HRP20041220A2 - Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja - Google Patents

Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja

Info

Publication number
HRP20041220A2
HRP20041220A2 HR20041220A HRP20041220A HRP20041220A2 HR P20041220 A2 HRP20041220 A2 HR P20041220A2 HR 20041220 A HR20041220 A HR 20041220A HR P20041220 A HRP20041220 A HR P20041220A HR P20041220 A2 HRP20041220 A2 HR P20041220A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
thiophene
methylsulfanyl
compound
sulfonyl
Prior art date
Application number
HR20041220A
Other languages
English (en)
Inventor
Subashinghe Nalin
Khalil Ehab
Leonard Kristi
Ali Farah
Rae Hufnagel Heather
M. Travins Jeremy
K. Ballentine Shelley
T. Wilson Kenneth
D. Cummings Maxwell
Pan Wenxi
Gushue Joan
Meegalla Sanath
Wall Mark
Chen Jinsheng
Jonathan Rudolph M.
Huang Hui
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals
Publication of HRP20041220A2 publication Critical patent/HRP20041220A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Otkriven je postupak za liječenje simptoma akutnog ili kroničnog poremećaja posredovanog klasičnim putem komplementne kaskade, koji obuhvaća davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapeutski djelotvorne količine spoja Formule (I) ili njegova solvata, hidrata ili farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu su Rl, R2, R3, R9 i R7 definirani u specifikaciji, Z je SO ili S02, a Ar je aromatska ili heteroaromatska skupina kako je ovdje definirana.

Description

Polje izuma
Ovaj izum pripada polju medicinske kemije. Posebno, izum je usmjeren na nove heterocikličke amidine i njihovu uporabu za inhibiranje enzima C1s, proteaze u klasičnom putu sustava komplementa i primjeni te inhibicije za liječenje ili ublažavanje akutnih ili kroničnih poremećaja u sisavaca.
Srodna znanja
Imunološki sustav ljudskog tijela opremljen je s nekoliko obrambenih mehanizama za odgovor na bakterijske, virusne ili parazitske infekcije i ozljede. Jedan takav obrambena mehanizam obuhvaća sustav komplementa. Komplement se sastoji od složenog niza od približno 30 plazmatskih i membranskih proteinskih komponenti, od kojih su mnoge proteinaze. Kad je jednom aktiviran, taj sustav enzima nespecifično komplementira imunološki specifične učinke ili antitijela modulirajući imunološki odgovor, lizijom ciljne stanice, podražavajući vaskularne i druge stanice glatkih mišića, omogućavajući prijenos imunoloških kompleksa, proizvodeći anafilatoksine koji uzrokuju degranulaciju matičnih stanica i otpuštanje histamina, potičući kemotaksu (migraciju) leukocita prema području aktivnosti komplementa, aktivirajući B limfočite i makrofage te potičući fagocitozu i liziju stanica (Eisen, H. N., Immunology, Harper & Row Publishers, Inc., Hagerstown, Md., str. 512 (1974); Roitt, I. et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, str. 7.1-7.14 (1985); U.S. Patent Nos. 5,472,939 i 5,268,363).
Komplementni sustav djeluje kao "kaskada". Enzimske kaskade iniciraju se kad se aktiviraju neaktivne molekule prethodnika enzima, putem ograničene proteolize, enzimima vezanim uz membranu. Mali fragment gubi se iz prethodnika enzima i otkriva se mjesto vezanja uz membranu koje je u nastajanju. Glavni fragment tada se veže uz membranu kao sljedeći funkcionalno aktivni enzim komplementne kaskade. Kako je svaki enzim sposoban za aktivaciju mnogo prethodnika enzima, sustav oblikuje amplificirajuću kaskadu, nalik na. reakcije koje se vide kod zgrušavanja krvi i fibrinolize (Roitt,I. et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, pp. 7.1-7.14(1985)).
Proteini sustava komplementa oblikuju dvije međusobno povezane kaskade enzima, nazvane klasični i alternativni put. Klasični put obično je iniciran kompleksom antigen-antitijelo, dok je alternativni put aktiviran specifičnim polisaharidima, koji se često nalaze na staničnim površinama bakterija, virusa i parazita. Klasični put se sastoji od komponenti C1-C9, dok se alternativni put sastoji od komponenti C3-C9 (isključujući C4) i nekoliko faktora, kao što su Faktor B, Faktor D, i Faktor H.
Slijed događaja koji sačinjavaju klasični komplementni put sastoji se od tri etape: prepoznavanje, enzimatska aktivacija i membranski napad koji dovodi do stanične smrti. Prva faza aktivacije komplementa započinje s C1. C1 je sastavljen od tri različita proteina: podjedinice za prepoznavanje, C1q, i podkomponenti serinske proteinaze, C1r i C1s, koje su zajedno povezane u tetramerni kompleks ovisan o kalciju, C1r2S2. Intaktni C1 kompleks nužan je kako bi došlo do fiziološke aktivacije C1. Aktivacija nastupa kada se intaktni Cl kompleks veže na imunoglobulin u kompleksu s antigenom. To vezanje aktivira C1s koji tada cijepa oba proteina C4 i C2 kako bi proizveo C4a i C4b, kao i C2a i C2b. C4b i C2a fragmenti kombiniraju se kako bi oblikovali C3 konvertazu, koaj sa svoje strane cijepa C3 kako bi oblikovala C3a i C3b (Makrides, Pharmacol. Rev. 50: 59-87(1998); i U.S.Patent No. 5,268,363). I klasični i alternativni put sposobni su pojedinačno potaknuti proizvodnju C3 konvertaze za pretvaranje C3 u C3b, čije je generiranje centralni događaj komplementnog puta. C3b veže se na receptore C3b koji su prisutni na neutrofilima, eozinofilima, monocitima i makrofagima, time aktivirajući terminalnu sekvencu lizije komplementa, C5-C9 (Roitt, I. et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, str. 7.1-7.14 (1985)).
Komplement je oblikovan tako da suzbija infekcije i ozljede; međutim, taj isti mehanizam, ako je neprimjereno aktiviran, može uzrokovati značajnu količinu upale i oštećenja tkiva kao rezultat brze i agresivne aktivnosti enzima. Komplementom inducirana upala i oštećenje tkiva dovedeni su u vezu s mnogim bolesnim stanjima, uključujući: crijevnu upalu u Crohnovoj bolesti kojoj je svojstvena limfoidna infiltracija mononuklearnih i polimorfonuklearnih leukocita (Ahrenstedt et al., New Engl. J. Med. 322: 1345-9 (1990)), termalnu ozljedu (opekotine, ozebline) (Gelfand et al., J. Clin. Invest. 70: 1170 (1982); Demling et al., Surgery 106: 52-9(1989)), hemodijaliza (Deppisch et al., Kidney Inst. 37: 696-706 (1990); Kojima et al., Nippon Jenzo Gakkai Shi 31:91-7(1989)), post purop sindrom u kardiopulmonarnoj premosnici (bypass) (Chenoweth et al., Complement. Inflamm. 3: 152-165 (1981); Chenoweth et al., Complement 3: 152-165(1986); Salama et al., N. Engl. J. Med. 318:408-14(1988)), i ishemija (Huang et al., Science 285:595 (1999); Naka et al., Transplantation 64:1248 (1997); Pemberton et al., J.Iimunol. 150:5104 (1993); Chavez-Cartaya et al., Transplantation 59:1047 (1995); Hill et al., J. Immunol. 149:1723 (1992); Weisman et al., Science 249: 146(1990)). Izvješćuje se kako su i komplement i leukociti uključeni u patogenezu respiratornog distres sindroma u odraslih (Zilow et al., Clin. Exp. Immunol. 79:151-57 (1990); Langlois et al., Heart Lung 18: 71-84(1989)). Ukazuje se kako je aktivacija sustava komplementa uključena u razvitak fatalnih komplikacija u sepsi (Hack et al., Am. J. Med. 86: 20-26 (1989)) i uzrokuje oštećenja tkiva u životinjskim modelima autoimunih bolesti kao što su imunim kompleksom inducirani vaskulitis (Cochrane, Springer Seminar Immunopathol. 7:263 (1984)), glomerulonefritis (Couser et al., Kidney Inst. 29:879 (1985)), type II kolagenom inducirani artritis tipa II (Watson & Townes, J. Exp. Med. 162:1878 (1985)), i eksperimentalni alergijski neuritis (Feasbv et al., Brain Res. 419:97 (1987)).
Sustav komplementa također ima ulogu u hiperakutnom odbacivanju alografta i hiperakutnom odbacivanju ksenografta (Knechtle et al., J. Heart Transplant 4(5):541(1985); Guttman, Transplantation 17:383 (1974); Adachi et al.. Trans. Proc. 19(1):1145 (1987)). Aktivacija komplementa tijekom imunoterapije s rekombinantnim IL-2 čini se da uzrokuje tešku toksičnost i nuspojave promatrane s liječenja pomoću IL-2 (Thijs et al., J. Immunol. 144:2419 (1990)).
Nađeno je da su fragmenti komplementa koji su generirani klasičnim dijelom komplementne kaskade prisutni u imunim kompleksima oblikovanim protiv autohtonog tkiva u autoimunim bolestima. Takve bolesti obuhvaćaju, ali nisu ograničene na: Hashimotov tiroiditis, glomerulonefritis i kutane lezije sistemskog lupusa eritematosusa, ostale glomerulonefritide, bulozni pemfigoid, dermatitis herpetiformis, Goodpastureov sindrom, Gravesovu bolest, miasteniju gravis, otpornost na inzulin, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopenijsku purpuru i reumatoidni artritis (Biesecker et al. J. Exp. Med. 154:1779 (1981); Biesecker et al., W. Engl. J Med. 306: 264 (1982); Falk et al., Clin. Research 32: 503A (Abstract) (1984); Falk et al., J. Clin. Invest. 72: 560 (1983); Dahl et al., J. Invest. Dermatol. 82: 132 (1984); Dahl etal., Arch. Dermatol. 121:70 (1985); Sanders et al., Clin. Research 33: 388A (Abstract) (1985); i U.S. Patent Nos. 5,268,363 i 4,722,890).
Spojevi koji snažno i selektivno inhibiraju komplement imat će terapeutske primjene u nekoliko akutnih i kroničnih imunoloških i neimunoloških poremećaja, te nizu neurodegenerativnih bolesti. Nalazi i iz ljudskih i životinjskih studija pokazuju kako je aktivacija klasičnog komplementnog puta primarno uklj učena u neurodegenerativne bolesti centralnog nervnog sustava (CNS). Autoimune bolesti u kojima će ovi inhibitori sustava kaskade komplementa biti terapeutski korisni obuhvaćaju miasteniju gravis (MG), reumatoidni artritis i sistemski lupus eritematosus. Neurodegenerativne bolesti u koj ima će inhibitori sustava kaskade komplementa biti terapeutski korisni obuhvaćaju multiplu sklerozu s demijelinizacijskim poremećajem (MS), neuropatije Guillain- Barreova sindroma (GBS) i Miller-Fisherova sindroma (MFS), Alzheimerovu bolest (AD), i bolesti povezane s prionom (varijanta Creutzfeld-Jacobove bolesti).
Ostale bolesti i stanja obuhvaćaju hereditarni i stečeni angioedem {u koj em manjak u komplementno inhibicijskom proteinu dovodi do aktivnog trošenja komplementa i ponovljenih epizoda angioedema opasnog po život), septički šok, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, odbacivanje organa (transplantacija), opekotine (liječenje rana), moždanu traumu, traumu mekog tkiva, astmu, pohranjivanje trombocita, hemodijalizu, ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu i kardiopulmonarnu opremu za premosnicu (bypass) (Makrides, Pharmacol. Rev. 50:59-87 (1998); Spiegel et al., Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases u: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (ed.)., Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Poglavlje 5, str. 129-176; i U.S. Patent No. 4,916,219).
Niz strategija bio je predložen za inhibiciju prvenstveno klasičnog komplementnog puta. Pokušaji da se izravno inhibira aktivacija komplementa usredotočili su se na kemijske spojeve koji inhibiraju komponente komplementa kao što su C1r i C1s. Mali peptidni inhibitori konvertaze, kao što su C3 i C5 konvertaze, također su opisani {Liszewski and Atkinson, Exp. Opin. Invest. Drugs 7: 323-332 (1998)). Zasad najbolje proučeni "dizajnerski" inhibitor komplementa za liječenje poremećaja CNS je topljivi rekombinantni humani komplementni receptor Tip 1 (sCrl). SCR1 se pokazao djelotvornim u životinjskim modelima bolesti CNS i pod istraživanjem je za uporabu u čovjeka (Fearon, Clin. Exp. Immunol. 86 (Suppl. 1):43-46 (1991)). Međutim, ima nekoliko loših strana kod uporabe sCRl u poremećajima CNS: sredstvo je skupo, mora se davati sistematski i ima kratak poluživot in vivo. Sljedeća generacija inhibitora komplementa vjerojatno će riješiti mnoge od tih nedostataka (Spiegel et al., Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases u: Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Wood (ed.)., Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Poglavlje 5, str. 129-176).
I dalje postoji potreba za nepeptidnim spojevima koji su snažni inhibitori komplementa, specifično C1s, i koji imaju veću biodostupnost i manje nuspojava nego trenutačno dostupni inhibitori C1s. Prema tome, novi inhibitori C1s, karakterizirani snažnom inhibicijskom sposobnošću, potencijalno su vrijedna terapeutska sredstva za raznovrsna stanja.
Sažetak izuma
Ovaj izum pruža novi razred tienil amidina. Tienil amidi Formule I inhibiraju enzim C1s, proteazu u klasičnom putu komplementnog sustava, i stoga mogu biti upotrijebljeni za komplementom posredovane akutne ili kronične poremećaj e u sisavaca.
Stoga, prvi aspekt ovog izuma usmjeren je na spojeve Formule I.
U drugom ostvarenju, ovaj izum pruža farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik ili razrjeđivač.
Ovaj izum nadalje pruža postupak za liječenje akutnih i kroničnih poremećaja povezanih s aktivacijom klasičnog puta komplmentnog sustava davanjem sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapeutski djelotvorne količine spoja Formule I. Ta akutna i kronična stanja uzrokovana su ili u cjelini ili djelomično upalom i oštećenjem tkiva koji proizlaze iz devijantne aktivacije komplementne kaskade.
U jednom ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati sisavcu za liječenje komplementom posredovane upale i oštećenja tkiva.
Primjeri stanja koja se mogu liječiti obuhvaćaju crijevnu upalu u Crohnovoj bolesti, termalne ozljede (opekotine, ozebline), post pump sindrom u kardiopulmonarnoj premosnici (bypass), i ishemiju (udar, miokardijalni infarkt, ishemijski kolitis, hemoragijski šok, trauma, post-operativna ozljeda tkiva te zakašnjela ili oslabljena funkcija organa ili grafta nakon transplantacije).
Komplementni sustav aktivira se u hiperakutnom odbacivanju alografta i hiperakutnom odbacivanju ksenografta, i u akutnom humoralnom odbacivanju posredovanom antitijelima specifičnima za darovatelja. Stoga, u još jednom ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati sisavcu prije, za vrijeme ili nakon transplantacije organa ili grafta kako bi se ublažilo odbacivanje takvog organa ili grafta od sisavca. Graftovi mogu obuhvaćati alograft ili ksenograft.
Čini se kako aktivacija komplementa tijekom imunoterapije s rekombinantnim IL-2 uzrokuje akutni sindrom vaskularnog curenja koji rezultira teškom toksičnošću i nuspojavama opaženima s liječenja pomoću IL-2 i drugih stanja kao što je transplantacija koštane srži i akutni pankreatitis. U još jednom ostvarenju ovog izuma, spoj Formule I daje se sisavcu prije, za vrijeme ili nakon liječenja spomenutog sisavca pomoću IL-2, transplantacije koštane srži ili nastupa pankreatitisa, u količini djelotovornoj da smanji sindrom vaskularnog curenja koji uzrokuje toksičnost i nuspojave povezane s liječenjem ili poremećajima.
U drugom ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati sisavcu kako bi se liječila komplementom posredovana ozljeda tkiva povezana s autoimunim bolestima. Primjeri autoimunih bolesti koje se mogu liječiti u skladu s ovim izumom obuhvaćaju Hashimotov tiroiditis, Addisonovu bolest, glomerulonefritis i kutane lezije sistemskog lupusa eritematosusa, druge glomerulonefritide, bulozni pemfigoid, pemfigus, Goodpastureov sindrom, Gravesovu bolest, imunim kompleksom inducirani vaskulitis, hemolitičku anemiju, miasteniju gravis, alergijski neuritis, dijabetes melitus tipa I, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopenijsku purpuru, kolagenom inducirani artritis tipa II i reumatoidni artritis. Autoimune bolesti povoljnije za liječenje pomoću inhibitora iz ovog izuma obuhvaćaju miasteniju gravis (MG), reumatoidni artritis i sistemski lupus eritematosus.
Još jedno ostvarenje ovog izuma usmjereno je na davanje terapeutski djelotvorne količine spoja Formule I sisavcu kojem je dijagnosticirana neurodegenerativna bolest.
Neurodegenerativne bolesti u kojima će inhibitori komplementnog kaskadnog sustava biti terapeutski korisni obuhvaćaju multiplu sklerozu s demijelinizacijskim poremećajem (MS), neuropatije Guillain-Barreova sindroma (GBS) i Miller-Fisherova sindroma (MFS), Alzheimerovu bolest (AD) i varijantu Creutzfeldt-Jakobove bolesti.
U drugom ostvarenju, spojevi iz ovog izuma mogu se davati sisavcu radi liječenja komplementom posredovanih komplikacija u sepsi ili simptoma respiratornog distres simptoma u odraslih.
Ostale bolesti i stanja koja se mogu liječiti obuhvaćaju hereditarni i stečeni angioedem, paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju, moždanu traumu i druge traume mekog tkiva, astmu i hemodijalizu.
Spojevi Formule I također se mogu upotrebljavati in vitro za pohranjivanje ljudskih organa i graftova kao i za pohranjivanje trombocita.
Detaljni opis povoljnih ostvarenja
Spojevi korisni u ovom izumu imaju opću Formulu I:
[image]
ili su njihovi solvati, hidrati ili farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu:
Z je -S(O)- ili -S(O2)-;
R1 je C1-4alkil, halo, amino, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C1-6alkoksi, trifluorometil, metilsulfonil ili benziltio; poželjno halo, C1-4alkiltio ili C2-4alkeniltio;
Ar je fenil, naftil, piridil, imidazolil, tiazolil, furanil, tienil, benzotiazolil, pirazolil, pirimidinil, benzimidazolil, benzofuranil, indolil, benzotiofenil ili benzo[c]kromenil, od kojih svaki može biti supstituiran;
R2, R3 i R4 su nezavisno vodik, C1-4alkil, C6-10aril, C1-4hidroksialkil, C1-4aminoalkil, monoC1-4alkilamino (C2-6) alkil, di(C1-4)alkilamino(C2-6)alkil, karboksi (C1-4) alkil, cijano, amino, nitro, C1-4alkoksi ili hidroksi, ili -CO2RW, pri čemu
Rw je vodik, hidroksi, C1-4alkoksi, cijano, C1-4alkoksikarbonil, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, fenil, benzil.
[image]
pri čemu su Rd i Re nezavisno vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil,
Rf je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil,
Rg je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil, i
Rh je C6-10ar(C1-4) alkil ili C1-6alkil; i
R7 je vodik, kloro, fluoro ili amino.
Prva povoljna skupina spojeva koji spadaju u doseg ovog izuma obuhvaća spojeve Formule I u kojima je Ar naftil ili fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6 alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, fenila, fenoksi, amino ili fenilamino. Korisne vrijednosti Ar u ovom aspektu izuma obuhvaćaju 2-fenilfenil, naft-2-il, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-klorofenil, 2-broraofenil, 3,4-dimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-bromofenil, 4-etilfenil, 4-bromofenil, 4-fenilfenil, 3,4-dimetoksifenil, 2-izopropilfenil, 3,5-diklorofenil, 3-hidroksifenil, 2-metil-5-t-butilfenil, 4-t-butilfenil, 3-bromo-5-t-butoksifenil, 3-bromo-5-hidroksifenil, 3-bromo-5-metoksifenil, 3-bromo-5-viniloksifenil, 3-fenoksifenil,5-bromo-3-metilfenil i 2-aminofenil.
Još jedna skupina spojeva koji spadaju u doseg ovog izuma obuhvaća spojeve Formule I u kojima je Ar fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, fenila, fenoksi, amino, fenilamino, hidroksitetrahidropiranila, (C1-4alkoksi)-tetrahidropiranila, hidroksipiperidinila, hidroksi-N-(C1-4alkil)-piperidinila, hidroksi-piridinil-(C1-4) alkila ili (C1-4alkoksi) karbonil (C2-6)alkenila. Dodatne korisne vrijednosti Ar u ovom aspektu izuma obuhvaćaju 4-amino-3-bromofenil, 3-(4-hidroksitetrahidropiran-4-il)-fenil, 3-{4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)-fenil, 3-(4-metoksitetrahidropiran-4-il)-fenil, 3-(hidroksi-piridin-2-il-metil)-fenil, 3-(1-etoksikarbonil-propen-2-il)-fenil, 3-kloro-4-fluorofenil i 3-jodofenil.
Još jedna skupina spojeva koji spadaju u doseg ovog izuma obuhvaća spojeve Formule I u kojima Ar je piridil, imidazolil, furanil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzimidazolil ili benzo[c]kromenil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, amino, fenila, fenoksi ili tolila. Korisne vrijednosti Ar u ovom aspektu izuma obuhvaćaju pirid-2-il, pirid-3-il, imidazol-2-il, 1-metilimidazol-2-il, 2-metilfuran-2-il, tien-2-il, tiazol-2-il, 4-feniltiazol-2-il, 5-etoksibenzotiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-1-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-2-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-1H-benzoimidazolil, 6-bromo-benzimidazolil, pirol-2-il i piperdin-2-il. Još jedna korisna vrijednost Ar u ovom aspektu izuma je 6H-benzo[c]kromen-2-il.
Korisne vrijednost Ar u ovom aspektu izuma također obuhvaćaju one s of Formulom IA:
[image]
u kojoj:
Rx je halo ili fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila ili (C1-4alkil) oksi (C1-4) alkila pri čemu jedan od C1-4alkil dijelova može biti supstituiran s karboksi;
Ry je vodik, amino, halo, fenoksi ili C1-6alkilamino pri čemu alkilni dio može biti supetituiran s jednim od fenila, piridila, tetrahidrofuranila, imidazolila, morfolinila, (C1-4haloalkil)-piridila, sulfonamidofenila, hidroksi, (C1-4alkil-tienila ili aminopirimidinila; i
Rz je vodik, halo ili C1-4alkil.
Korisne vrijednosti Rx obuhvaćaju 2-metilfenil, 2-karboksimetoksimetil-6-metilfenil i bromo.
Korisne vrijednosti Ry obuhvaćaju vodik, kloro, amino, fenoksi, benzilamino, izopropilamino, pirid-3-ilmetilamino, pirid-4-ilmetilamino, pirid-2-ilmetilamino, tetrahidrofuran-2-ilmetilamino, 3-(1Midazol-1-il)-propilamino, 2-metil-2-(morfolin-4-il)-propilamino, 6-trifluorometil-pirid-3-ilmetilamino, 2-(3H-imidazol-1-il)-etilamino, 4-sulfamoilbenzilamino, 2,2-dimetil-3-hidroksipropilamino, 3-metiltien-2-ilmetilainino i 4-aminopirimidin-5-ilmetilamino.
Korisne vrijednosti Rz obuhvaćaju vodik, metil ili etil.
Povoljne vrijednosti Rx uključuju bromo. Povoljne vrijednosti Ry uključuju moguće supstituirani C1-6alkilamino. Povoljne vrijednosti Rz uključuju vodik.
Korisne vrijednosti Ar u ovom aspektu izuma također obuhvaćaju one s Formulom IB:
[image]
u kojoj:
R13 i R14 su nezavisno vodik, halo ili C1-4alkil;
R15 je vodik, halo ili tolil;
R17 je vodik ili C1-4alkil; i
jedan od R16 i R18 je elektronski par, a drugi je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil, ciklopropilmetil, fenil, benzil, 1-feniletil, piridilmetil ili izoksazolilmetil koji može biti supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine, pri čemu je spomenuti benzil nesupstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva od halo, nitro, amino ili (2-karboksietil)-sulfanilacetilamino.
Korisne vrijednosti R13 i R14 obuhvaćaju vodik, metil i etil.
Korisne vrijednosti R15 obuhvaćaju vodik, bromo, kloro i o-tolil.
Korisne vrijednosti R16 obuhvaćaju vodik, metil i etil.
Korisne vrijednosti R16 i R18, različite od elektronskog para, obuhvaćaju vodik, metil, ciklopropilmetil, alil, 3-metilbut-2-enil, pirid- 2-ilmetil, 3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetil, fenil, 1-feniletil, benzil, 2,6-diklorobenzil, 2,5-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2-fluoro- 5-nitrobenzil, 2-fluoro-4-nitrobenzil, 2-fluoro-5-aminobenzil i 5-[(2-karboksietil)-sulfanilacetilamino]-2-fluorobenzil.
Poželjni R13 uključuje vodik. Poželjni R14 uključuje vodik. Poželjni R15 uključuje bromo i kloro. Poželjniji je bromo. Poželjni R17 uključuje vodik. Poželjni R16 i R18, različiti od elektronskog para, obuhvaćaju vodik, fenil, 1-feniletil, benzil i benzil supstituiran s jednim ili dva, poželjno dva, od halo, amino ili nitro. Poželjniji su benzil i benzil supstituiran s dva od fluoro, kloro, amino ili nitro.
U još jednom aspektu izuma, Ar je supstituirana fenilna skupina koja ima traženi supstituent na 3-položaju fenilnog prstena i može imati još jedan supstituent na nekom od ostalih položaja fenilnog prstena. Dakle, ovaj aspekt izuma usmjeren je na spojeve ukupne Formule II:
[image]
ili njihove solvate, hidrate ili farmaceutski prihvatijive soli; pri čemu:
R1, R2, R3, R4, R i Z su definirani kao iznad, id R5 je fenil, naftil, tienil, furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, benzotienil, benzofuranil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, pirazinil, piperidinil ili piperazinil, od kojih bilo koji može biti supstituiran i;
R6 je vodik, C1-4alkil, hidroksi, C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, fenoksi, benziloksi, halo, amino ili nitro.
U jednom ostvarenju R5 je naftil, fenil ili fenil supstitutiran s jednom do pet, poželjno jednom ili dvjema skupinama nezavisno izabranima iz skupine koju čine C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4 alkenil, (C1-4alkil) karbonil, cijano, amino, mono(C1-4) alkilamino, di(C1-4)alkilamino, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, halo (C1-4alkoksi) karbonil, fenil, fenoksi, fenoksifenil, bifenil, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, nitro, metilendiokso (-O-CH2-O-), etilendiokso, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkiltio, hidroksi, amino karbonil, mono (C1-4alkil) aminokarbonil, di (C1-4alkil) aminokarbonil i halogenirani C1-4hidroksialkil.
Korisne vrijednosti R5 u ovom ostvarenju obuhvaćaju fenil, 2-metoksifenil, 2-metilfenil, 2-vinilfenil, 2-hidroksimetilfenil, 2-(1-hidroksietil) fenil, 2-trifluorometilfenil, 2-formilfenil, 2-hidroksifenil, 2-klorometilfenil, 2-amino, 2-klorofenil, 3-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-formilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 3-aminofenil, 3-izopropilfenil, 3-etoksifenil, 3-etoksikarbonilfenil, 3-metilkarbonilfenil, 3-karboksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-dimetilaminokarbonilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksikarbonilfenil, 4-vinilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 4-metoksikarbonilfenil, 4-metilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-cijanofenil, 4-etoksifenil, 4-dimetilaminofenil, bifenil, 4-fenoksifenil, 4-klorometil, 4-metilsulfonilfenil, 4-hidroksifenil, 4-fluorofenil, 2,5-dimetilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,5-diklorofenil, 3,5-diklorofenil, 3-hidroksi-4-fenilfenil, 3,5-bistrifluorometilfenil, 2-hidroksi-5-fenilfenil, 4-metil-3-nitrofenil, 3,4-metilendioksofenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 2-6toksi-6-metilfenil, 3-izopropoksikarbonil-2-metilfenil, 3-fluoro-4-fenilfenil, 4-formilfenil, 2-karboksi-6-metilfenil, 3-formil-2-metilfenil, 3-hidroksi-6-metilfenil, 3-formil-6-metilfenil, 3-formil-6-hidroksifenil, 3-formil-6- metoksifenil,2-amino-6-metilfenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-[(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi)etil]fenil, 4-nitrofenil, 2-fluoro-4-fenilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 4-hidroksi-3-formilfenil, 2-tolil-5-morfolinfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksiaminometil fenil, 4-fenil-acetamid, 4-benzamid, 2,6-dimetilfenil, fenoksifenil, 2-metil-6-hidroksimetil fenil, 2-metil-5-hidroksimetil fenil, 2-hidroksi-3-fenilfenil, naftil i 4-etoksikarbonilfenil. Dodatna korisna vrijednost R5 je 6-metil-3,4-metilendioksofenil.
U još jednom ostvarenju R5 je fenil supstituiran s jednom do tri skupine nezavisno izabrane iz skupine koju čine C1-4 alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, (C1-4alkil) karbonil, cijano, amino, mono (C1-4) alkilamino, di (C1-4) alkilamino, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, halo (C1-4alkoksi) karbonil, fenil, fenoksi, fenoksifenil, bifenil, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, nitro, metilendiokso(-O-CH2-O-), etilendiokso, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkiltio, hidroksi, aminokarbonil, mono (C1-4alkil) aminokarbonil, di (C1-4alkil) aminokarbonil, halogenirani C1-4hidroksialkil, karboksi (C1-4) alkoksi (Ca-4) alkil, karboksi (C1-4)alkoksi, C1-4alkiltio (C1-4) alkil pri čemu alkilni dio u C1-4alkiltio može biti supstituiran s jednom do dvjema karboksi skupinama, fosfono (C2-4) alkenil, fosfono (C1-4) alkilamino, C1-4haloalkilsulfonilamino, fosfono (C1-4) alkoksi, C1-4alkilsulfonilamino, karboksi(C1-4)alkilamino, morfolinil (C1-4) alkil, morfolinil, morfolinil (C1-4)alkilaminokarbonil, piperazinil (C1-4) alkil ili piperazinil pri čemu bilo koji od spomenutih piperazinil(C1-4)alkila ili piperazinila može biti N-supstituiran metilom ili etilom, f ormilamino, morfolinil (C1-4) alkilamino, moguće supstituirani alkilkarbonilamino, moguće supstituirani ureido i moguće supstituirani gvanidino.
Korisne alkilkarbonilamino skupine koje mogu biti supstituirane imaju formulu -N(H)-C(O)-C(H) (W1)-Yla-X1-Y1b-Z1, pri čemu:
W1 je vodik ili amino;
Yla je izravna kovalentna veza ili α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10 alkana;
X1 je O ili S, ili izravna kovalentna veza;
Y1b je a, α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10 alkana, moguće supstituiran karboksi skupinom ili amino skupinom; i
Z1 je karbamoil, karboksi, C1-6alkilsulfonil, (C1-6alkoksi) karbonil, C2-6alkanoilamino, sulfo, fosfono, fenil, aminosulfonil, amino, C1-6haloalkilsulfonilamino, formilamino, C1-6alkilamino, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino ili 2-okso-heksahidro-tieno[3,4-d]imidazol-6-il-C1-6alkil) karbonilamino;
ili, W1 je vodik i Yla-X1-Y1b-Z1 predstavlja vodik, halo, amino ili tri-(C1-4alkil)amonio;
uz uvjet da, ako je Yla izravna kovalentna veza i X je O ili S, onda je W vodik.
Korisne ureido skupine koje mogu biti supstituirane imaju formulu -N(L1)-C{O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z2, pri čemu:
L1 i L2 oba su vodik, ili L1 i L2 zajedno predstavljaju etilen ili trimetilen; Y2a je izravna kovalentna veza ili α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10alkana;
X2 je O ili S, ili izravna kovalentna veza;
Y2b je α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10alkana, moguće supstituiran s karboksi skupinom; i
Z2 je karboksi, (C1-6alkoksi) karbonil, fenoksi, karboksifenoksi, C1-6alkilsulfonil, fenil, benziloksikarbonilamino, amino, C1-4alkilamino, halofenil, indolil, difenilmetil, fenilsulfonilamino, N' -(karboksi (C1-4) alkil)ureido, tetrazolil, fosfono ili fenilamino;
ili, Y2a-X2-Y2b-Z2 predstavlja C1-4alkilsulfonil ili -(CH2CH2-O-)m-(CH2)n-C(O)OR pri čemu je m cijeli broj od 2 do 6, n je cijeli broj od 2 do 4, i R je vodik ili C1-4alkil.
Korisne gvanidino skupine koje mogu biti supstituirane imaju formulu –N(L3)-C (=NL4)-N (L5)-Z3, pri čemu:
L3 je vodik ili C1-4alkil;
L4 i L su oba vodik, ili L4 i L5 zajedno predstavljaju etilen; i
Z3 je vodik, C1-6alkil, fenil (C1-6) alkil, karboksi (C1-6) alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil) karbonil ili C1-4alkilsulfonil (C1-6)alkil.
Jedna skupina povoljnih spojeva u ovom ostvarenju su oni u kojima je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom i na 4'-položaju gvanidinom koji može biti supstituiran. Povoljnija skupina spojeva u ovom ostvarenju obuhvaća one u kojima je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom, na 4'-položaju gvanidinom koji može biti supstituiran, i na 6'-položaju alkilkarbonilaminom koji može biti supstituiran ili ureidom koji može biti supstituiran. Još jedna skupina povoljnih spojeva u ovom ostvarenju obuhvaća one u koj ima je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom, i na 6'-položaju alkilkarbonilaminom koji može biti supstituiran ili ureidom koj i može biti supstituiran. Unutar tih povoljnih skupoina, R je poželjno metiltio, R2, R3, R4, R6 i R7 su poželjno vodik i Z je poželjno -SO2-.
Korisne vrijednosti R u ovom ostvarenju također obuhvaćaju one koji imaju Formulu IIA:
[image]
u kojoj:
R8 je vodik ili metil;
R9 je vodik, formilamino ili karbamoil;
R10 je metoksi, hidroksi, karboksimetoksi, fosfonometilamino, trifluorometansulfonilamino, fosfonometoksi, karboksimetilamino, amino, kloro, fluoro, 2-(morfolin-4-il)-etilamino, karboksi, karbamoil, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilacetilamino, karboksimetoksiacetilamino, 4-amino-4-karboksibutirilamino, 6-[5-(2-okso-heksahidro-tieno[3,4-d]imidazol-6-il)-pentanoilamino]-heksanoilamino, bromoacetilamino, 2-amino-4-karboksibutirilamino, trietilamonioacetilamino, 2-amino-4-metansulfonilbutirilamino, aminoacetilamino, karbamoilmetilsulfanilacetilamino, 3-fosfonopropionilamino, ureido, N'-(5-karboksipentil)-ureido, N'-(etoksikarbonilpentil)-ureido, N'-(metansulfonilpropil)-ureido, gvanidino, N'-(fenilpropil)-gvanidino, N'-(2-feniletil)-gvanidino, N'-(metilbutil)-gvanidino, N'-acetilgvanidino, N'-(4-metansulfonilbutil)-gvanidino, N'-(3-metansulfonilpropil)-gvanidino, N'-(6-metansulfonilheksil)-gvanidino, N'-(metansulfonilpentil)-gvanidino, N'-metoksi gvanidino, N-metilgvanidino, N'-heksilgvanidino, N'-(5-karboksipentil)-gvanidino ili 4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino;
R11 je vodik, 3-(morfolin-4-il)-propilaminokarbonil ili karboksimetoksimetil; i
R12 je karboksimetoksimetil, 2-karboksietoksimetil, nitro, amino, metil, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilmetil, 2-fosfonovinil, morfolin-4-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-ilmetil, morfolin-4-il, formilamino, metansulfonilamino, karboksimetilamino, 3-(morfolin-4-il)-propilaminokarbonil, kloro, acetilamino, karbamoilmetilsulfanilacetilamino, (2-karboksietil)-sulfanilacetilamino, 4-metansulfonilbutirilamino, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilacetilamino, metoksikarbonilmetoksiacetilamino, karboksimetoksiacetilamino, bromoacetilamino, 4-karboksibutirilamino, karbamoilmetoksiacetilamino, (2-acetilamino-2-karboksi-1,1-dimetiletil)-sulfanilacetilamino, metansulfonilacetilamino, 6-metansulfonilheksanoilamino, 3-metansulfonilpropioni1amino, 2-metansulfonilpropioni1amino, benzilsulfanilacetilamino, 4-aminosulfonilbutirilamino, 11-aminoundekanoilamino, 4-trifluorometansulfonilaminobutirilamino, 5-karboksivalerilamino, karboksiacetilamino, 3-karboksipropionilamino, 11-karboksiundekanoilamino, 5-metoksikarbonilvalerilamino, N'-etoksikarbonilmetilureido, N'-karboksimetilureido, N'-[5-(4-karboksifenoksi)-pentil]-ureido, N'-(2-metansulfoniletil)-ureido, N'-(5-karboksipentil)-ureido, N'-(2-[2-{2-(2-karboksietoksi)-etoksi}-etoksi]-etoksietil)-ureido, N'-metansulfonilureido, N'-(4-metansulfonilbutil)-ureido, N'-(3-fenilpropil)-ureido, N'-benzilureido, N'-(1-karboksi-2-feniletil)-ureido, N'-(5-benziloksikarbonilamino-5-karboksipentil)-ureido, N'-(2-feniletil)-ureido, N'-(5-amino-5-karboksipentil)-ureido, N'-[2-(4-bromofenil)-etil]-ureido, N'-[2-(1Ndol-3-il)-etil]-ureido, N'-(3,3-difenilpropil)-ureido, N'-(2-fenilsulfonilaminoetil)-ureido, N'-(2-metansulfonilaminoetil)-ureido, N'-[2-(N'-karboksimetilureido)-etil]-ureido, N'-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-ureido, N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido, N'-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pentil]-ureido, N'-(5-fosfonopentil)-ureido, N'-(5-etoksikarbonilpentil)-ureido, N'-(3-metansulfonilpropil)-ureido, N'-(2-fenilaminoetil)-ureido ili 2-okso-imidazolidin-1-il.
Jedna povoljna skupina spojeva u ovom ostvarenju obuhvaća one u kojima je R8 metil, a R9 i R11 su oba vodik. Još jedna povoljna skupina spojeva u ovom ostvarenju obuhvaća one u kojima je R8 metil, a R9, R11 i R12 su svi vodik. Još jedna povoljna skupina spojeva u ovom ostvarenju obuhvaća one u kojima je R8 metil, a R9, R10 i R11 su svi vodik.
U jednom dodatnom ostvarenju, R5 je tienil, furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, indolil ili pirazinil, koji mogu biti supstituirani jednom ili dvjema skupinama nezavisno izabranima iz skupine koju čine C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, fenil, C1-4alkilfenil, fenoksi, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, hidroksi, nitro, amino, C1-4alkilsulfonil(C1-4alkil) ureido, sulfo (C1-4) alkil, trimetilsilanil (C1-4) alkoksi (C1-4) alkil i C1-4alkoksi (C1-4) alkil.
Tamo gdje je R5 heteroarilna skupina, korisne vrijednosti obuhvaćaju tien-3-il, kinolin-7-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-klorotien-2-il, pirid-3-il, pirimidin-4-il, kinolin-3-il, benzotien-2-il, benzofuran-2-il, furan-2-il, furan-3-il, 4-metilpirid-3-il, 3-metilpirid-2-il, 6-metilbenzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il, l-metil-4-(2'-metilfenil)benzimidazol-6-il, 2-metil-4-(2'-metilfenil)benzimidazol-6-il, dibenzofuran-2-il, 2-metilimidazolil, 6-etoksi-benzotiazolil, 6-metil-pirid-3-il, 6-kloro-pirid-3-il i 3-kloro-pirid-2-il.
Tamo gdje je R5 heteroarilna skupina, korisne vrijednosti također obuhvaćaju 3-metil-5-nitropirid-2-il, 5-amino-3-metilpirid-2-il, 4-metilpirimidin-5-il, 3-metilpirid-2-il, 2-kloropirid-3-il, 6-formilpirid-2-il, 3-metil-5-[N'-(3-metansulfonilprop-1-il)]-ureidopirid-2-il, 3-metil-pirid-4-il, 3-amino-5-metil-pirid-4-il, 3-kloro-5-trifluorometilpirid-2-il, 1H-benzimidazol-2-il, l-metil-1H-benzimidazol-2-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 1-etil-1H-benzimidazol-2-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, 1-(3-sulfoprop-1-il)-1H-benzimidazol-2-il, 3-metilpirazin-2-il, 5-metil-1-{2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzimidazol-4-il, 5-metil-1H-benzimidazol-4-il, 1-metil-1H-benzimidazol-5-il, 2-metoksimetil-6-metil-1H-benzimidazol-5-il, 2,6-dimetil-1H-benzimidazol-5-il i 1,6-dimetil-1H-benzimidazol-5-il.
U dodatnom ostvarenju, R5 je -NRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno C1-6alkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten koji se bira iz skupine koju čine piperidinil, pirolidinil, piperazinil, imidazolinil, pirazolidinil i morfolinil, pri čemu spomenuti prsten može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-4alkilne skupine. U tom ostvarenju, korisne vrijednosti R5 obuhvaćaju piperidin-1-il i 4-metilpiperazin-1-il.
Korisne vrijednosti R6 obuhvaćaju vodik, metil, halo, amino, metoksi, etoksi, viniloksi, hidroksi i benziloksi.
Za svako ostvarenje iznad, povoljne vrijednosti R1 obuhvaćaju bromo, metiltio, etiltio ili prop-2-en-1-iltio, povoljnije bromo ili metiltio, najpovoljnije metiltio.
Jedna korisna vrijednost Z je SO2. Jedna dodatna vrijednost Z je SO.
Povoljne vrijednosti R2, R3 i R4 su nezavisno vodik, C1-6alkil, amino, cijano, d-4alkoksi ili hidroksi, a povoljno su sve vodik.
Korisne vrijednosti R2, R3 i R4 obuhvaćaju vodik, metil, etil, propil, n-butil, hidroksi, metoksi i etoksi.
Dodatne povoljne vrijednosti R2, R3 i R4 u Formuli I također obuhvaćaju predlijekove kao što je -CO2RW, pri čemu je Rw, u svakom primjeru, poželjno jedan od C1-4alkila, C4-7cikloalkila ili benzila. Prikladne vrijednosti R2, R3 i R4 obuhvaćaju vodik, metil, etil, propil, n-butil, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 i -CO2CH2CH2CH3.
Također prikladna kod R2, R3 i R4 je skupina -CO2RW, gdje je Rw jedan od
[image]
pri čemu su Rd-Rh definirani kao iznad. Kada su R2, R3 i R4 -CO2RW, pri čemu je RW jedna od tih skupina, rezultirajući spojevi su predlijekovi koji posjeduju poželjne značajke formulacije i biodostupnosti. Povoljna vrijednost za svaki od Rd, Re i Rg je vodik, povoljni Rf je metil, a povoljne vrijednosti za Rh obuhvaćaju benzil i tert-butil.
Specifični spojevi za uporabu u postupku ovog izuma obuhvaćaju spojeve opisane u primjerima, kao što su sljedeći:
4-(4'-hidroksi-[1,1;3',1"]terfenil-3"-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-metoksimetoksi-[1,1';3',1"]terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-3-karboksilne kiseline izopropil ester
trifluoroacetat,
trifluoroacetat 3' -(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline,
trifluoroacetat 4-(6'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin,
4-(3'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(5'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksaraidin trifluoroacetat,
4-(5'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksainidin trif luoroacetat,
4-[3-{2-kloro-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(3-metil-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-aliloksi-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-bromo-5-metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid,
4-(5-aliloksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(5-benziloksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid,
4-{2'-kloro-5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiof en-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiof en-2-karboksamidin trifluoroacetat, 5-bromo-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-amino-4-{2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-kloro-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-bromo-4-{2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-formil-4'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline,
5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(6-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat,
N-hidroksi-4-[3-(6-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat,
4-[2'-(1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[4'-(1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
trifluoroacetat 3'-{5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-3-karboksilne kiseline,
4-(5'-formil-2'-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(5'-formil-2'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
trifluoroacetat N-[3'-{5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-3-il]-formimidne kiseline,
4-(3'-formilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metil-sulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4-tert-butil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(l-metil-1H-imidazole-2-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3,5-dikloro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksarnidin trifluoroacetat,
5-bromo-4-(2-metoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(naftalen-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2',4'-dimetoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-metoksi-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3',4'-dimetoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-{3'-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-'metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3',5'-dikloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-benzofuran-2-il-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-benzo[b]tiofen-2-il-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-metil-3'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
4-(4'-kloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(4'-trifluorometoksi-bifenil-3-sulfonil)-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(4'-fenoksi-bifenil-3-sulfonil)-2-karboksamidin trifluoroacetat,
tert-butil ester 5-metilsulfanil-{imino-[4-(4'-metansulfonil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline,
trifluoroacetat 4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-il-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-kinolin-7-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-amino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-hidroksimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-([l,1';3',1"]terfenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-dibenzofuran-4-il-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2- karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-{2'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-hidroksimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-{2'-kloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-piridin-3-il-3-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-pirimidin-5-il-3-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-{3-furan-3-il-3-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-kinolin-3-il-3-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
metil ester 3'-{karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-4-karboksilne kiseline,
4-(3',5'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-furan-2-il-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-tiofen-3-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-formil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-fluoro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-fluoro-[1,1';4',1"]terfenil-3"-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-hidroksimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-cijano-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-{4'-acetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-dimetilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil--tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(2'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(4'-etoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-naftalen-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(5-kloro-tiofen-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2'-formil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(4'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-etoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2',6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3'-izopropil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2', 3' -dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2',3'-dikloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-{3'-acetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
etil ester 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-3-karboksilne kiseline,
dimetilaraid 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil}-bifenil-3-karboksilne kiseline,
amid 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-3-karboksilne kiseline,
N-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-3-il]-acetamid,
4-(2'-amino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-[3-(1H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(2-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(2-metil-furan-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
5-metilsulfanil-4-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksaraidin hidroklorid,
4-(6-etoksi-benzotiazol-2-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksaraidin hidroklorid,
4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
4-(3-metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid,
5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid, i
4-(bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi predlijekovi.
Definacije
Pojam "alkil" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na radikale i ravnog i razgranatog lanca od najviše do 12 ugljika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil.
Pojam "alkenil" ovdje se rabi u značenju radikala ravnog ili razgranatog lanca od 2-20 ugljikovih atoma, osim ako duljina lanca nije ograničena, pri čemu postoji barem jedna dvostruka veza između dva ugljikova atoma u lancu, uključujući, ali bez ograničenja na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, i slično. Povoljno je da alkenilni lanac ima duljinu od 2 do 10 ugljikovih atoma, povoljnije od 2 do 8 ugljikovih atoma, najpovoljnije duljinu od 2 do 4 ugljikova atoma.
U svim slučajevima ovdje, gdje postoj i alkenilni član kao supstitucijska skupina, poželjno je da nezasićena veza, tj. vinilenska veza, ne bude izravno vezana na dušikovu, kisikovu ili sumporovu skupinu.
Pojam "alkiltio" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na radikal ravnog ili razgranatog lanca od 1 do 20 ugljikovih atoma, osim ako duljina lanca nije ograničena, vezan na atom sumpora, uključujući, ali ne ograničavajući se na metiltio, etilthio, n-propiltio, izopropiltio, i slično. Povoljno je da alkiltio lanac ima duljinu od 1 do 10 ugljikovih atoma, povoljnije duljinu od 1 do 8 ugljikovih atoma.
Pojam "alkoksi" kako se ovdje rabi, bilo sara ili kao dio druge skupine, odnosi se na radikal ravnog ili razgranatog lanca od 1 do 20 ugljikovih atoma, osim ako duljina lanca nije ograničena, koji je vezan na kisikov atom, uključujući, ali ne ograničavajući se na metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, i slično. Povoljno je da alkoksi lanac ima duljinu od 1 do 10 ugljikovih atoma, još povoljnije da ima duljinu od 1 do 8 ugljikovih atoma.
Pojam "cikloalkil" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na cikloalkilne skupine koje sadrže 3 do 9 ugljikovih atoma. Tipični primjeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i ciklononil.
Pojmovi "halogen" ili "halo" kako se ovdje rabe, bilo sami ili kao dio druge skupine, odnose se na klor, brom, fluor ili jod, pri čemu je najpovoljniji klor.
Pojam "monoalkilamin" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na amino skupinu koja je supstituirana jednom alkil skupinom koja ima od 1 do 6 ugljikovih atoma.
Pojam "dialkilamin" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na amino skupinu koja je supstituirana dvjema alkil skupinama od kojih svaka ima od 1 do 6 ugljikovih atoma.
Pojam "aril" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na monocikličke ili bicikličke aromatske skupine koje sadrže od 6 do 14 ugljika u prstenastom dijelu, povoljno 6-10 ugljika u prstenastom dijelu, kao što je fenil, naftil ili tetrahidronaftil.
Pojam "aralkil" ili "arilalkil" kako se ovdje rabi, bilo sam ili kao dio druge skupine, odnosi se na C1-6alkil skupine kakve su raspravljane iznad koje imaju arilni substituent, kao što je benzil, feniletil ili 2-naftilmetil.
Pojmovi "heterociklički", "heterociklo" ili "heterocikl" kako se ovdje rabe, bilo sami ili kao dio druge skupine, odnose se na zasićeni ili potpuno ili djelomično nezasićeni 3-7 člani monociklički, ili 7-10 člani biciklički prstenasti sustav, koji se sastoji od ugljikovih atoma i od jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih iz skupine koju čine 0, N i S, pri čemu heteroatomi dušika i sumpora mogu biti oksidirani, dušik može biti kvaterniran, i koji obuhvaćaju bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore definiranih heterocikličkih prstenova fuzioniran na benzenov prsten, i pri čemu heterociklički prsten može biti supstituiran na ugljikov ili na dušikov atom ako je rezultirajući spoj stabilan. Posebno su korisni prsteni koji sadrže jedan kisik ili sumpor, jedan do tri dušikova atoma ili jedan kisik ili sumpor kombiniran s jednim ili dva dušikova atoma. Primjeri takvih heterocikličkih skupina uključuju piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, isoksazolil, isoksazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, kvinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, benzimidazolil, tiadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, benzofuranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, i oksadiazolil. Morfolino je isto što i morfolinil.
Pojam "heteroatom" ovdje se rabi tako da znači kisikov atom ("O"), sumporov atom ("S") ili dušikov atom ("N"). Uzet će se u obzir da kada je heteroatom dušik, taj može oblikovati NRyRz skupinu, pri čemu su Ry i Rz, nezavisno jedan od drugog, vodik ili C1 do C8 alkil, ili zajedno s dušikom na koji su vezani oblikuju zasićeni ili nezasićeni 5-, 6-, ili 7-člani prsten.
Pojam "heteroaril" kako se ovdje rabi odnosi se na skupine koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu; 6, 10 ili 14 n elektrona koji su zajednički u cikličkom rasporedu; i koje sadržavaju ugljikove atome i 1, 2 ili 3 kisikova, dušikova ili sumporova heteroatoma (gdje su primjeri heteroarilnih skupina: tienil, benzo[b]tienil, nafto [2,3-b]tienil, tiantrenil, furil, benzofuranil, piranil, izobenzofuranil, benzoksazolil, kromenil, ksantenil, fenoksatiinil, 2H-pirolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, indolil, indazolil, puvinil, 4H-kinolizinil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinazolinil, cinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, izotiazolil, fenotiazinil, izoksazolil, furazanil i fenoksazinil skupine).
Izraz "predlijek" označava derivat poznatog lijeka koji izravno djeluje, pri čemu taj derivat ima poboljšana svojstva otpuštanja i terapeutsku vrijednost u usporedbi s lijekom, i koji se pretvara u aktivni lijek enzimatskim ili kemijskim procesom. Korisni predlijekovi su oni u kojima R2, R3 i/ili R4 su -CO2RW, pri čemu je Rw definiran iznad. Vidi U.S. Patent No. 5,466,811 i Saulnier et al., Bioorg Med. Chem.Lett. 4: 1985-1990 (1994).
Pojam "supstituirani" kako se ovdje rabi znači da je jedan ili više kisika u određenoj skupini zamijenjen izborom iz naznačene skupine, uz uvjet da nije premašena normalna valencija niti jednog atoma i da supstitucija rezultira stabilnim spojem. Kada je supstituent keto (tj. =O), onda se zamjenjuju 2 vodika vezana uz atom iz skupine.
Pod "stabilnim spojem" ili "stabilnom formulom" ovdje se misli spoj koji je dostatno izdržljiv da preživi izolaciju do korisnog stupnja čistoće iz reakcijske smjese i formulaciju u djelotovorno terapeutsko sredstvo.
Kad se bilo koja varijabla pojavi više nego jedanput u bilo kojem sastojku ili bilo kojoj Formuli, njezina definicija pri svakoj pojavi nezavisna je od njezine pojave u bilo kojoj drugoj pojavi. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su ako i samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim spojevima.
Postupci uporabe
Ovaj izum donosi postupak za liječenje akutnih i kroničnih poremećaja povezanih s aktivacijom klasičnog puta sustava komplementa tako da se sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje daje terapeutski djelotvorna količina spoja Formule I.
Ta akutna i kronična stanj a obuhvaćaj u upalu i oštećenj a tkiva koja nastaju kao rezultat brze i agresivne enzimske aktivnosti kaskade komplementa. Komplementom posredovana upala i oštećenje tkiva koje rezultira njme dovedene su u vezu s brojnim bolesnim stanjima uključujući sljedeće: 1) ishemijsko/ reperfuzijsko oštećenje, kakvo nastupa poslije miokardijalnog infarkta, post transplantacijski, postoperativno i u hemoragijskom šoku; 2) stanja posredovana antitijelima kao što su hiperakutna odbacivanja alografta i ksenografta, odbacivanje transplantiranog organa i autoimune bolesti; i 3) ostala bolesna stanja, kao što su toplinska ozljeda, trauma, respiratorni distres sindrom u odraslih (ARDS), sepsa i prionska bolest.
Za spojeve iz ovog izuma vjeruje se kako inhibiraju proteazno djelovanje C1s. Ova aktivnost inhibiranja proteaze rezultira inhibiranjem ili blokiranjem niza komplementom posredovanih imunoloških funkcija. Stoga, spojevi Formule I
mogu se upotrebljavati za ublažavanje brojnih bolesnih stanja induciranih komplementom posredovane upale i oštećenja tkiva.
Pojam "liječenje upale" podrazumijeva davanje spojeva iz ovog izuma u svrhe koje mogu obuhvaćati profilaksu, ublažavanje, sprječavanje ili liječenje upalnog odgovora. Takvo liječenje ne mora nužno u potpunosti ublažiti upalni odgovor. Nadalje, takvo liječenje može se primijeniti u sprezi s drugim tradicionalnim postupcima za smanjivanje upalnog stanja koji su poznati osobama vičnim struci.
Pod "djelotvornom razinom" pripravka iz izuma razumijeva se razina na kojoj je pruženo olakšanje pacijentu koji prima liječenje. Pojam "abnormalnog" upalnog stanja kod primatelja znači razinu upale u subjekta koj a prelazi normu za zdravo medicinsko stanje subjekta ili prelazi željenu razinu. Pod "sekundarnim" oštećenjem tkiva ili toksičnim učincima misli se oštećenje tkiva ili toksični učinci koji se javljaju kod inače zdravih tkiva, organa i stanica u njima, zbog prisutnosti upalnog odgovora, uključujući kao rezultat "primarnog" upalnog odgovora drugdje u tijelu.
"Životinje" koje se ovdje navode poželjno su sisavci i najviše poželjno ljudska bića, iako izum nije predviđen tako da bude ograničen na njih.
U jednom ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati sisavcu radi liječenja komplementom posredovane upale i oštećenja tkiva koje je posljedica ishemijske/reperfuzijske ozljede. Dakle, inhibitori C1s iz ovog izuma mogu se primijeniti za sprječavanje ili barem ublažavanje upale i oštećenja tkiva koj i prolaze iz udara, miokardijalnog infarkta, hemoragijskog šoka i kirurškog zahvata. Posebno, spojevi Formule I mogu se primijeniti za sprječavanje upale transplantiranog tkiva i organa.
Spojevi Formule I mogu se također pružiti kao "preventivno" liječenje prije otkrivanja upalnog stanja, tako da se spriječi njegov razvoj u pacijenata za koje je to osobito riskantno, kao što su, na primjer, pacijenti kod transplantacije.
Spojevi Formule I mogu se upotrebljavati za liječenje kronične ili akutne upale koja je rezultat reakcije posredovane antitijelima, kao što su hiperakutno odbacivanje alografta i ksenografta, odbacivanje transplantiranog organa i autoimune bolesti, što uključuje artritis, reumatoidni artritis, multipla skleroza (MS), dijabetes tipa I, crijevna upala iz Crohnove bolesti, sistemski lupus eritematosus (lupus), imunim kompleksom inducirani vaskulitis, restenoza i psorijaza.
Sustav komplementa aktivira se u hiperakutnom odbacivanju alografta i niperakutnom odbacivanju ksenografta te u akutnom humoralnom odbacivanju posredovanom antirijelima specifičnim za donatora. U drugom ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati sisavcu prije, tijekom ili poslije transplantacije organa ili grafta kako bi se ublažilo odbacivanje takvog organa ili grafta od strane sisavca.
Pacjenti transplantacije organa i grafta podvrgavaju se istovremenoj imunoterapiji. Čini se da aktivacija komplementa tijekom imunoterapije s rekombinantnim IL-2 uzrokuje akutni sindrom vaskularnog curenja koji rezultira teškom toksičnošću nuspojavama opaženim s liječenja pomoću IL-2 te druga stanja kao što su transplantacija koštane srži i akutni pankreatitis. Dakle, u daljnjem ostvarenju ovog izuma, spoj Formule I daje se sisavcu prije, tijekom ili poslije liječenja s IL-2, transplantacije koštane srži ili nastupa pankreatitisa, u količini djelotvornoj da smanji sindrom vaskularnog curenja koji uzrokuje toksičnost i nuspojave povezane s liječenjem ili s poremećajima.
Još jedno ostvarenje ovog izuma usmjereno je na davanje terapeutski djelotovornog spoja Formule I sisavcu kojem je dijagnosticirana autoimuna bolest. Autoimune bolesti koje se mogu liječiti u skladu s ovim izumom obuhvaćaju Addisonovu bolest, dijabetes melitus tipa I, Hashimotov tiroiditis, glomerulonefritis i kutane lezije sistemskog lupusa eri tema to suša, ostale glomerulonefritide, bulozni peraf igoid, dermatitis herpetiformis, Goodpastureov sindrom, Gravesovu bolest, miasteniju gravis, otpornost na inzulin, autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopenijsku purpuru, imunim kompleksom inducirani vaskulitis glomerulonefritis, kolagenom inducirani artritis tipa II, reumatoidni artritis i alergijski neuritis.
Autoimune bolesti koje su povoljnije za liječenje pomoću inhibitora iz ovog izuma obuhvaćaju miasteniju gravis (MG), reumatoidni artritis i sistemski lupus eritematosus.
Još jedno ostvarenje ovog izuma usmjereno je na davanje terapeutski djelotovornog spoja Formule I sisavcu kojem je dijagnosticirana neurodegenerativna bolest.
Neurodegenerativne bolesti u kojima će biti korisni inhibitori sustava kaskade komplementa obuhvaćaju multiplu sklerozu s demijenilizacijskim poremećajem (MS), neuropatije Guillain-Barrova sindroma (GBS) i Miller-Fisherova sindroma (MFS), Alzheimerovu bolest (AD) i varijantu Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJD).
U još jednom ostvarenju, djeotvorne razine inhibitora C1s iz izuma daju se kako bi se pružila terapeutska korist protiv štetnih sekundarnih učinaka upale.
U dodatnom ostvarenju, spojevi iz ovog izuma mogu se davati sisavcu koji pati od simptoma ARDS. ARDS je kompleksni pulmonarni poremećaj koji pogađa 150,000 ljudi u SAD godišnje sa stopom smrtnosti od 50%. Leukociti, trombociti i proteolitički putevi koagulacije i komplementa posreduju ARDS. ARDS obuhvaća aktivaciju kontaktnog aktivacijskog puta i prorjeđivanje inhibitora Cl i može biti induciran bilo sepsom ili traumom. Sepsom inducirani ARDS rezultira težom Diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (dIC) i fibrinolizom, s više produkata raspadanja fibrina i smanjenim ATIII razinama u usporedbi s traumom induciranim ARDS (Carvalho et al., J. Lab. Clin. Med. 112: 270-277 (1988)).
U daljnjem ostvarenju, spojevi Formule I mogu se davati osobi u septičkom šoku. Septički šok je najuobičajeniji uzrok smrti ljudi u jedinicama intenzivne njege SADE (Parillo et al., Ann. Int. Med. 113: 227-242 (1990); Schmeichel C. J. & McCormick D., BioTechnol. 10: 264-267 (1992)). Posljednjih godina terapija agresivnom infuzijom fluida prihvaćeno je kao primarno sredstvo liječenja septičkog šoka.
Povećanje srčane proizvodnje i vazodilatacije u septičkom šoku pripisuje se djelovanju upalnih posrednika. U septičkom šoku, komponente kaliikrein-kinin sustava se prorjeđuju, ukazujući na aktivaciju toga sustava. To nije slučaj u kardiogenom šoku, što ukazuje da kallikrein-kinin sustav ima ključnu ulogu u septičkom šoku (Martinez-Brotons F. et al., Thromb. Haemostas. 58: 709-713 (1987)). Dok stvarni događaji koji dovode do septičkog šoka, DIC i hipotenzije nisu ustanovljeni, poznate interakcije između različitih komponenti mnogih fizioloških sustava ukazuju da aktivacija kontaktnog puta može dovesti do stanja septičkog šoka, višestrukog zatajenja organa, i smrti (Bone, R. C, Arch. Intern. Med. 152: 1381-1389 (1992); Colman, R. W., New Engl. J. Med. 320: 1207-1209 (1989)). Put kontaktne aktivacije također je uključen i u taloženje fibrina i liziju, kao i u okidanje (triggering) aktivacije neutrofila, aktivaciju komplementa i moduliranje krvnog tlaka.
Očekuje se da inhibiranje kaskade komplementa vodi do downstream sustava povezanih s kontaktnim sustavom koagulacije i sustava komplementa. Ta interakcija između komponenti komplementa i sustava koagulacije na površini krvnih trombocita i endotelija može generirati upalne i kemotaktičke peptide na mjestima oblikovanja vaskularnih tromba i može doprinijeti alteriranoj hemostazi povezanoj sa stanjima imune bolesti. Dodatno, imune reakcije koje utječu na krvne trombocite i endotelij mogu dovesti do nakupljanja trombocita, lučenja proteolitičkih enzima i vazoaktivnih amina iz granula za pohranu trombocita, i povećati prianjanje trombocita i leukocita na endotelnu stijenku krvnih žila.
Ostale bolesti i stanja koja se mogu liječiti sa spojevima Formule I uključuju nasljedni angioedem, paroksizmalnu nokturnu hemoglobinuriju, zacijeljivanje rana, ozljedu mozga, astmu, hemodijalizu, infekciju, dermatozu, upalnu bolest crijeva, osteoporozu, osteoartritis, termalne ozljede (opekline i ozebline), hemolitičku anemiju i post pump sindrom u kardiopulmonarnoj premosnici.
Pokazalo se da se membransko prihvaćanje C3b i C5b-9 proteina može pojaviti spontano tijekom inkubacije trombocita u citriranoj plazmi. Aktivacija komplementa također se može zbiti tijekom skupljanja krvi kao rezultat izlaganju plastičnim površinama što podupire reakciju C3-konvertaze. Dok implikacije aktivacije komplementa tijekom skupljanja krvi i pohrane in vitro radi transfuzije nisu izravno naslovljeni, ipak je poznato da razine koagulacijskih faktora V i VIII u plazmi rapidno padaju u pohranjenim koncentratima trombocita brzinom koja je značajno brža od njihova raspada u plazmi bez stanica, što ukazuje na gubitak uslijed potrošnje. Nadalje, skupljanje trombocita i pohrana povezana je s povišenjem mikročestica vezikularne plazmatske membrane, produktu izlučivanja trombocita započetim s C5b-9. Te fiziološke i enzimatske promjene uvelike smanjuju potencijalni rok trajanja pohranjenih trombocita, posebno koncentrata plazme bogatih s trombocitima koji se koriste za transfuzije, što je općenito u najboljem slučaju samo 72 sata. Nadalje, to međudjelovanje aktiviranih C5b-9, trombocita, i faktora koagulacije u pohranjenim koncentratima trombocita štetno će utjecati na hemostatičku djelotvornost tih jedinica kada se daju infuzijom.
Spontana aktivacija sustava komplementa također negativno utječe na in vitro pohranjivanje ljudskih organa i tkiva te preživljavanje transplantiranog grafta, što rezultira membranskim umetanjem C5b-9 proteina u vaskularni endotelij. Aktivacija C5 u C5a i C5b može se katalizirati plastičnim i drugim sintetičkim membranama koje su nužne za održavanje perfuzije vaskularnih slojeva tijekom in vitro pohranjivanja tkiva i organa. Dodatno, membransko taloženje C5b-9 in vivo dovedeno je u vezu s akutnim odbacivanjem presađenog tkiva zbog imune aktivacije primateljevog sustava komplementa plazme protiv endotelnih stanica unutar organa donatora.
Aktivacija trombocita i endotelnih stanica od strane C5b-9 također ima posljedice u autoimunim poremećajima i ostalim bolesnim stanjima. Važnost spontane aktivacije komplementa i rezultirajuče izlaganje trombocita i endotela aktiviranim C5b-9 u razvijanju vazo-okluzivne bolesti je naglašeno smatranjem da a) infiltracija leukocita subendotela, za koju je poznato da se poj avijuj e u područjima ateromatozne degeneracije i ukazuje da je lokalizirano nastajanje C5a na stijenki krvnih žila, potencijalno katalizirano prianjajućim trombocitima; i b) lokalna intravaskularna aktivacija komplementa što rezultira taloženjem C5b-9 kompleksa u membrani prati okluziju koronarne žile i može utjecati na konačni doseg miokardijalnog oštećenja povezanog s infarktom.
Prema tome je aspekt predloženog izuma dati sredstva i postupak za modulaciju i inhibiciju komplementom posredovane aktivacije trombocita i endotelnih stanica in vivo i in vitro.
Dalje je aspekt predloženog izuma dati sredstva i postupak za povećanje opstanka i terapeutske djelotvornosti trombocita i tkiva ili organa skupljenih ili pohranjenih in vitro.
Poželjno je da postupci liječenja iz izuma daju C1s inhibitor bilo dovođenjem u kontakt stanica životinje s C1s inhibitorom opisanim iznad ili davanjem životinji C1s inhibitora opisanog iznad.
Inhibitori se mogu upotrijebiti in vitro ili in vivo. Mogu se davati bilo kojim od poznatih načina, uključujući oralno, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intratrahealno, površinsko, transdermalno, i infuzijom (Platt et al., U.S. Patent No. 4,510,130; Badalamente et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 5983-5987 (1989); Staubli et al., Brain Research 444: 153-158 (1988)) i općenito će se davati u kombinaciji s fiziološki prihvatljivim prijenosnikom (npr., fiziološkom slanom otopinom) ili razrjeđivačem. Djelotvorna količina danog inhibitora odredit će se empirijski i bazirat će se na tome koji koji je određeni inhibitor upotrijebljen, stanju pojedinca, i veličini i težini pojedinca. Treba očekivati će da opći raspon doze biti od 0.01 do 100 mg po kg dnevno, poželjno 0.1 do 75 mg po kg dnevno za djelotvorni terapeutski učinak.
Količine i režimi davanja C1s inhibitora i pripravaka iz izuma mogu jednostavno odrediti osobe vične kliničkoj struci liječenja poremećaja povezanih s upalom kao što je artritis, ozljeda tkiva i odbacivanje tkiva. Općenito, doziranje pripravka iz izuma varirat će ovisno o razmatranjima kao što su: tip upotrijebljenog farmaceutskog pripravka; dob; zdravstveno stanje; medicinska stanja koja se liječe; vrsta istovremenog liječenja, ako takvo postoj i; učestalost liječenja i priroda željenog učinka; doseg oštećenja tkiva; spol; trajanje simptoma; i kontraindikacije, ako postoje, i ostale varijable koje pojedini liječnik može podesiti. Željena doza može se davati u jednom ili više puta kako bi se dobili željeni rezultati. Farmaceutski pripravci koji sadrže C1s inhibitore iz izuma mogu se dati u jediničnim oblicima doziranja.
U jednom ostvarenju, doziranje će biti intravenoznom injekcijom ili kratkotrajnom infuzijom. U daljnjem ostvarenju, C1s inhibitori iz predloženog izuma dat će se oralno, u obliku tablete, pilule, pastile, "bombona" (troche) ili kapsule. Kako bi se postigao optimalni terapeutski učinak, može biti potrebno održavano doziranje. Takvo održavano doziranje može biti dano opetovano tijekom danaprimjerice, ponovljenim pojedinačnim injekcijama, ponovljenim oralnim doziranjem, ili uvođenjem neprekidne drip-infuzije. Djelotvorne doze osoba vična struci može jednostavno odrediti rutinskim ispitivanjima kojima se uspostavljaju krivulje doze-odgovora.
Farmaceutski pripravci
Farmaceutski pripravci za liječenje komplementom-posredovanog bolesnog stanja, obuhvaćaju spoj formule I u količini djelotvornoj da bi se inhibirala funkcija C1s proteaze u sisavca i farmaceutski prihvatljiv prijenosnik i razrjeđivač, nalaze se unutar dosega predloženog izuma.
Farmaceutski pripravci koji se sastoje od djelotvorne količine C1s inhibitora iz izuma, u kombinaciji s bilo kojim uobičajenim farmaceutski prihvatijivim prijenosnikom ili razrjeđivačem, uključeni su u predloženi izum.
Za medicinsku primjenu, povoljne su one soli farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli, u kojima anion značajno ne doprinosi toksičnosti ili farmakološkoj aktivnosti organskog kationa. Kiselinske adicijske soli dobivene su bilo reakcijom organske baze Formule I s organskom ili anorganskom kiselinom, poželjno kontaktom u otopini, ili bilo kojim standardnim postupcima koji su detaljno opisani u literaturi dostupnoj bilo kojem praktičaru vičnom struci. Primjeri korisnih organskih kiselina su karboksilne kiseline kao što je maleinska kiselina, octena kiselina, vinska kiselina, propan kiselina, fumarna kiselina, izetionska kiselina, jantarna kiselina, ciklaminska kiselina, pivalinska kiselina i slično; korisne anorganske kiseline su halovodične kiseline kao što je HC1, HBr, i HI; sulfatna kiselina; fosfatna kiselina i slično.Povoljne kiseline za oblikovanje kiselinskih adicijskih soli uključuju HCl i octenu kiselinu.
Farmaceutski pripravci iz izuma mogu se davati bilo kojoj životinji koja može iskusiti blagotvorne učinke spojeva iz izuma. Medu životinjama jeu prvom redu čovjek, iako svrha izuma nije tako ograničavajuća.
farmaceutski pripravci iz predloženog izuma mogu se davati bilo kojim načinima kojima se može postići željena svrha. Na primjer, davanje može biti parenteralno, subkutano, intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno, transdermalno, na usta ili okularno. Alternativno, ili istovremeno, davanje može biti oralnim načinom. Doza koja se daje ovisit će o dobi, zdravstvenom stanju i težini primatelja, vrsti istovremenog liječenja, ako postoj i, učestalosti liječenja i prirodi željenog učinka.
Uz farmakološki aktivne spojeve, novi farmaceutski pripravci mogu sadržavati prikladne farmaceutski prihvatljive prijenosnike koji se sastoje od ekscipijensa i pomoćnih tvari koje olakšavaju procesiranje aktivnih spojeva u pripravcima koji se mogu farmaceutski upotrijebiti.
Farmaceutski pripravci iz predloženog izuma proizvedeni su na način koji je, za sebe, poznat, primjerice, uobičajenim procesima miješanja, granuliranja, pripravljanja dražeja, otapanja, ili liofilizacije. Prema tome, farmaceutski pripravci za oralnu primjenu mogu se dobiti kombinacijom aktivnih spojeva s čvrstim ekscipijensima, moguće drobljenjem rezultirajuće smjese i obradom smjese granula, nakon dodavanja prikladnih pomoćnih tvari, ako se želi ili ako je potrebno, kako bi se dobile tablete ili dražejne jezgre.
Prikladni ekscipijensi su, posebno, punila, kao što su saharidi, primjerice, laktoza ili sukroza, manitol ili sorbitol, celulozni pripravci i/ili kalcijevi fosfati, primjerice, trikalcijev fosfat ili kalcijev hidrogen fosfat, kao i veziva, kao što je škrobna pasta, koristeći primjerice kukuruzni škrob, pšenični škrob, rižin škrob, krumpirov škrob, želatinu, tragacanth, metilcelulozu, hidroksipropilmetil celulozu, natrijevu karboksimetilcelulozu, i/ili polivinil pirolidon. Ako se želi, mogu se dodati sredstva za razgradnju, kao što su, gore spomenuti škrobovi i također karboksimetil-škrob, poprečno vezani polivinil pirolidon, agar, ili alginička kiselina ili njezina sol, kao što je natrijev alginat. Pomoćne tvari su, iznad svega, sredstva za regulaciju protoka i lubrikanti, na primjer, silikagel, talk, stearinska kiselina ili njezine soli, kao što je magnezijev stearat ili kalcijev stearat, i/ili polietilenglikol. Dražejne jezgre su dane s odgovarajućim oblogama, koje su, ako se želi otporne na želučane sokove. Za te svrhe, mogu se upotrijebiti koncentrirane otopine šaharida, koje mogu sadržavati gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, polietilen glikol, i/ili titanov dioksid, otopine za lakiranje i odgovarajuća organska otapala ili smjese otapala. Kako bi se proizvela obloga otporna na želučane sokove, upotrijebljene su otopine odgovarajućih celuloznih pripravaka, ako što je aceti1celuloza ftalat ili hidroksipropilmetil celuloza ftalat. Sredstva za bojanje ili pigmenti mogu se dodati tabletama ili oblogama dražeja, primjerice, radi prepoznavanja ili kako bi se karakterizirale kombinacije doza aktivnih spojeva.
Ostali farmaceutski pripravci koji se mogu upotrijebiti oralno uključuju push-fit kapsule načinjene od želatine, kao i mekane, zataljene kapsule načinjene od želatine i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Push-fit kapsule mogu sadržavati aktivne spojeve u obliku granula koje se mogu pomiješati s punilima kao što je laktoza, vezivima kao što su škrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijev stearat i, moguće stabilizatorima. U mekanim kapsulama, aktivni spojevi su poželjno otopljeni ili suspendirani u odgovarajućim tekućinama, kao što su, masna ulja ili tekući parafin. Uz to, mogu se dodati stabilizatori.
Prikladne formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene otopine aktivnih spojeva u obliku topljivom u vodi, primjerice, soli topljive u vodi, alkalne otopine i kompleksi ciklodekstrinskih inkluzija. Naročito povolje soli su klorovodične ili acetatne soli. Jedan ili više modificiranih ili nemodificiranih ciklodekstrina može se upotrijebiti kako bi se stabilizirala i povisila topliivost spojeva iz predloženog izuma u vodi. Korisni ciklodekstrini za te svrhe izneseni su u U.S. Patentu Br. 4,727,064, 4,764,604, i 5,024,998.
Uz to, mogu se davati suspenzije aktivnih spojeva kao odgovarajuće uljne injekcijske suspenzije. Prikladna liofiIna otapala ili vehikli uključuju masna ulja, primjerice, sezamovo ulje, ili estere sintetičkih masnih kiselina, na primjer, etil oleat ili trigliceride ili polietilen glikol-400 (spojevi su topljivi u PEG-400). Vodene injekcijske suspenzije mogu sadržavati tvari koje povisuju viskoznost suspenzije, na primjer, natrijevu karboksimetil celulozu, sorbitol i/ili dekstran. Moguće, suspenzija također može sadržavati stabilizatore.
Kada se koriste kao inhibitori trombina, spojevi iz predloženog izuma mogu se davati u djelotvornoj dozi iunutar raspona doze od oko 0.1 do oko 500 mg/kg, poželjno između oko 0.1 i oko 10 mg/kg tjelesne težine, režimom jednostruke ili 2-4 podijeljenih doza.
Postupci pripravljanja
Mnogi postupci sinteze upotrijebljeni kako bi se oblikovali spojevi iz predloženog izuma općenito uključuju oblikovanje amidina iz derivata karboksilne kiseline, kao što je ester. Lewisova kiselina, kao što je trimetilaluminj, dodana je u procesu izvornom amonijaku kao što je amonijev klorid, u aprotičnom otapalu, kao što je toluen, u inertnoj atmosferi (npr., u atmosferi dušika ili argona) na temperaturi između -15°C i 5°C, poželjno na 0°C. Smjesi je dodan odgovarajući derivat karboksilne kiseline i smjesa zagrijavana na refluksu prethodno određeni vremenski period, poželjno između 1 sat i 24 sata, i najpovoljnije između 1 sat i 4 sata. Rezultirajuća otopina ostavljena je da se ohladi do sobne temperature i amidinski produkt izoliran poznatim postupcima.
[image]
Shema 1 ilustrira opći pristup spojevima formule I gdje X = O ili S, i R1 = alkiltio, aralkiltio, ariltio, alkiloksi, aralkiloksi ili ariloksi. Počevši s heterociklom gdje je X = O ili S prikladno supstituiranim s izlaznom skupinom, izlazne skupine mogu se sekvencijalno premjestiti odgovarajućim tiolom kako bi se proizveli 4-supstituirani heterocikli. U nekim slučajevima disulfid i redukcijsko sredstvo kao što je trifenilfosfin može se upotrijebiti za in situ stvaranje tiola. Primjeri izlaznih skupina uključuju klor, brom ili jod. Rezultirajući sulfid je oksidirao, bilo u sulfoksid ili sulfon s odgovarajućim oksidacijskim sredstvom kao što je meta-kloroperoksibenzojeva kiselina ili vodikov peroksid u octenoj kiselini. Kada je 4-supstituent sulfon, nitro skupina može se zatim premjestiti s odgovarajućim nukleofilom (poželjno anionom skupine R1 kojeg se treba supstituirati) kako bi se proizveo 5-supstituirani heterocikl. Poželjni nukleofili uključju anione tiola ili alkohola koji kao protuion imaju alkalijski ili zemnoalkalijski metal kao što je natrij, litij, kalij, magnezij ili cezij.
[image]
Shema 2 ilustrira pristupe pribavljanja amidin ((R3R4N)CNR2) funkcionalnosti spojeva formule I gdje X = O ili S, i R1 = halo, alkil, alkiltio, aralkiltio, ariltio, alkiloksi, aralkiloksi ili ariloksi. Ovisno o prirodi skupine W u 4, u transformaciji W u (R3R4N)CNR2 može se upotrijebiti nekoliko postupaka.
Kada je W u 4 cijano skupina (CN), primarni amid (CONH2) ili ester (CO2R9), može se izvesti izravno pretvaranje amidina 6 (tj., formule I gdje je R2, R3, R4 = H) obradom s reagensom kojeg čini Lewisova kiselina kompleksirana u amonijak. Taj kompleks proizveden je obradom amonijaka ili amonijeve soli, poželjno amonijeva halida i najpovoljnije amonijeva klorida ili bromida, s odgovarajućom Lewisovom kiselinom, poželjno trialkilaluminijem i najpovoljnije trimetil- ili trietilaluminijem u otapalu koje je inertno za upotrijebljenu Lewisovu kiselinu. Na primjer, kada je upotrijebljena Lewisova kiselina trialkilaluminij s amonijevim halidom, reakcija se pojavljuje s gubitkom jednog ekvivalenta alkana kako bi se proizveo dialkilhaloaluminijev kompleks amonijaka (vidi, na primjer, Sidler, D.R., et al., J. Org. Chem., 59: 1231 (1994)). Primjeri odgovarajućih otapala uključuju nezasićene ugljikovodike kao što je benzen, toluen, ksileni, ili mezitilen, poželjno toluen, ili halogenirane ugljikovodike kao što je dikloroetan, klorobenzen ili diklorobenzen. Reakcija amidiranja je općenito izvedena na povišenim temperaturama, poželjno 40-200°C, još povoljnije 80-140°C, i najpovoljnije na refluksnoj temperaturi otapala u rasponu od 80-120°C. Kada je W cijano skupina (CN), izravno pretvaranje u mono- ili disupstituirani amidin 6 također j e moguće obradom s reagensom kojeg čini Lewisova kiselina, poželjno trialkilaluminij, kompleksiran u mono- ili disupstituirani amin H2NR3 ili HNR3R4 (Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31: 1969 (1990)).
Alternativno isto dodavanje mono- ili disupstituiranog amina može se katalizirati bakrovom soli kao što je Cu(I)klorid (Rousselet, G., et al., Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)).
Kada je W u 4 karboksilna skupina (CO2H), izravno pretvaranje u nesupstituirani amidin 6 može se izvesti početnom esterifikacijom u 5 bilo kojim od brojnih dobro poznatih dehidracijskih sredstava (na primjer, dicikloheksilkarbodiimidom) s alkoholom (R8OH). Još povoljnije 5 se može načiniti početnim oblikovanjem kiselinskog klorida obradom 4 s bilo kojim od brojnih anhidrida HC1 i drugom kiselinom, kao što je tionil klorid, POCl3, PCl3, PCl5, ili još povoljnije oksalil klorid, sa ili bez dodanog katalizatora kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), a zatim s alkoholom RSOH. Pretvaranje u nesupstituirani amidin 6 (R2, R3, R4 = H) može se izvesti obradom s Lewisovom kiselinom kompleksiranom u amonijak.
Amidini 6 također se neizravno mogu proizvesti pretvaranjem 4 (W = CN) u iminoetere 7 izlaganjem jakoj kiselini kao što je vodikov halid, HBF4 ili druga nenukleofiIna kiselina, poželjno plinoviti HCl u prisutnosti alkohola ROH(R = alkil, razgranati alkil ili cikloalkil, poželjno Me ili Et) i najpovoljnije s alkoholom kao otapalom. Alternativno, kada je W = CONH2, pretvaranje u iminoeter može se izvesti obradom s trialkiloksonijevom soli (Meerweinove soli). U bilo kojem slučaju, obrada iminoetera s amonijakom (R3, R4 = H) ili mono-iii đisupstituiranim aminom (HNR3R4) daje odgovarajuće nesupstituirane ili supstituirane amidine 6 (tj., putem klasičen Pinnerove sinteze: Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Derivate, Verlag R. Oppenheim, Berlin (1892)).
Pretvaranje u supstituirani amidin 6 (R2, R3 = H i, R4 = OH) može se postići refluksiranjem u etanolu nesupstituiranog amidina 6 (R2, R3, R4 = H), hidroksilamina, i baze, poželjno trietilamina.
[image]
Shema 3 ilustrira jedan pristup aril tiolima, koji se može primijeniti u shemi 1 kada takvi aril tioli nisu tržišno dostupni. Počevši s aril halidima s dovoljnom stabilnošću prema jakim nukleofilima, aril halid može reagirati sa zemnoalkalijskim metalom u inertnom eternom otapalu kao što je dietileter, na refluksu, dajući reaktivne organometalne vrste. Povoljni metali uključuju litij, magnezij, i natrij, dok halid može biti aril jodid ili bromid. Alternativno, arilne-metalne vrste mogu nastati izmjenom metalnog-halogena s drugim organometalnim reagensom na niskoj temperaturi u eternom otapalu. Korisni organometalni reagensi uključuju bilo koji od izomernih butillitija i izopropilmagnezijeva bromida ili klorida. U tom primjeru, aril halid mora biti aril bromid ili jodid i stabilan prema jakim nukleofilima.
Aril-metalni reagens može zatim reagirati s elementarnim sumporom kako bi se dobila smjesa aril tiola (12) i disulfidnih oksidacijskih produkata (11). Disulfid može reagirati s redukcijskim sredstvom kao što je natrijev borohidrid, ditiotreitol, ili trifenilfosfin, kako bi se dobio aril tiol (12).
[image]
Shema 4 ilustrira drugi pristup aril tiolima, koji se može primijeniti u shemi 1 kada takvi aril tioli nisu tržišno dostupni. Arilamin 13 može se pretvoriti u diazonijevu sol i reagirati s kalijevom soli O-etilksantne kiseline (Aldrich Chemical Company) kako bi se dobio O-etil-S-aril ditiokarbonat, koji se može dalje hidrolizirati u aril tiol 15. U nekim slučajevima hidroliza može dati smjesu aril tiola (15) i disulfidne oksidacijske produkte (14). Disulfid može reagirati s redukcij skim sredstvom kao što j e natrij ev borohidrid, ditiotreitol, ili trifenilfosfin, kako bi se dobio aril tiol (15).
[image]
Shema 5 ilustrira opći pristup spojevima formule I gdje je X = O ili S, i R = halo. Nitroheterocikl 3 dobiven na način opisan u shemi 1 reduciran je u aminoheterocikl 16. Odgovarajući reagensi kako bi se izvela redukcija nitro funkcionalnosti uključuju plin vodik u prisutnosti katalizatora kao što je metal paladij ili platina na ugljikovom ili barijevom sulfatu u bilo kojem broju otapala kao što je metanol, etanol, etil acetat, DMF, ili THF. Kao reducens može se upotrijebiti kositar(II)klorid u otapalu kao što je metanol ili etanol. Alternativno, također se mogu upotrijebiti metali kao što je cink ili željezo (Stanettv, P. i Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)). Još povoljnije, kao redukcijski reagens može se upotrijebiti titan(III)klorid u HCl (vidi Ho, Wong, Synthesis, 45 (1974)). Aminoheterocikl 16 može se zatim pretvoriti u halid 17 dijazotizacijom. Kada je X = Cl ili Br, ova reakcija je izvedena obradom aminoheterocikla 16 s t-butil nitritom i bakar(II)kloridom ili bromidom kako je opisano u Sandmeverovoj reakciji (vidi Doile; Siegfried; Dellaria, J. Org. Chem. 42: 2426 (1977)).
[image]
Shema 6a ilustrira pristupe pribavljanja biarilne funkcionalnosti prisutne u spojevima formule II, gdje R5 može biti supstituirani aromatski ili heteroaromatski prsten (aril ili heteroaril). Počevši s bilo kojim od dva aril bromida, metil karboksilatom 18 ili Boc-amidinom 20, može doći do reakcije poprečnog vezanja katalizirane prijelaznim metalom pomoću odgovarajuće supstituirane arilboronske kiseline, arilcinkata, ili arilstanana u redom Suzukijevim (Miyaura, N.; Suzuki, A., Chem. Rev. 95: 2457 (1995)), Negishi (Negishi, E. et al., J. Org. Chem. 42: 1821 (1977)), ili Stilleovim uvjetima (Stille, J. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25: 508 (1986), i reference sadržane u njima).
Reakcija poprečnog vezanja Stilleovog tipa zbiva se u inertnoj atmosferi između arilstanana i aril halida posredovana katalizatorom kao što je paladijev tetrakis-trifenilfosfin. Reakcija se obično izvodi na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 150°C u aprotičnom otapalu odgovarajućeg vrelišta kao što je tetrahidrofuran, toluen, ili dimetilformamid. U nekim slučajevima, dodaci kao što je litijev klorid (Curran, D.P. et al., J. Org. Chem. 61: 6480 (1996)) ili bakar jodid (Liebeskind, L.S.; Fengl, R.W., J Org. Chem. 55: 5359 (1990) mogu olakšati reakciju poprečnog vezanja.
Još povoljnija reakcija poprečnog vezanja aril bromida 18 i 20 zbiva se u Negishijevim uvjetima, uz korištenje aril cinkova reagensa. Aril cinkov reagens može se pripraviti transmetalacijom aril grignardovog ili aril litijeva reagensa s cink halidnom soli, ili još povoljnije, izravno pripraviti iz aril halida i aktiviranog cinka (Reike, R.D., Tetrahedron 53: 1925 (1997). Reakcija poprečnog vezanja općenito se zbiva na temperaturama između 60 i 100°C u THF ili smjesama THF/polarnog aprotičnog ko-otapala. Paladijev tetrakis (trifenilfosfin) je katalizator koji se najšire koristi, premda novi katalizatori kao što je paladijev di-tert-butilfosfin (Dai, C; Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc. 123: 2719 (2001)) mogu poboljšati reaktivnosti.
Najpovoljniji i široko primjenjivi reakcijski uvjeti nastajanja biarila za aril bromide 18 i 20 zbivaju se u Suzuki uvjetima. Kako bi se pospješile reakcije poprečnog vezanja Suzuki tipa mogu se primijeniti mnoge skupine reakcijskih uvjeta. One uključuju odgovarajuće kombinacije bezvodnih otapala i otapala koja sadrže vodu, odgovarajuće baze kao što su metalni karbonati, fosfati, i fluoridi, i prijelazni metal kao katalizator. Za sintezu biarilsulfona 21 i 23, najopćenitiji reakcijski uvjeti obuhvaćali su reakciju aril bromida 18 ili 20 s arilboronskom kiselinom ili arilboronatnim esterom (npr. pinakolboronatom) u dvofaznom sistemu otapala toluen/etanol/vodena otopina natrijeva karbonata. U tim vodenim uvjetima kao katalizator korišten je paladijev tetrakis-trifenilfosfin. U bezvodnim uvjetima, novi katalizatori kao što je paladij di-tert-butilfosfin (Littke, A.F. et al., J Am. Chem. Soc. 122: 4020 (2000)) i bis (o-(dicikloheksilfosfino)bifenil)paladij (Wolfe, J.P. et al., J. Am. Chem. Soc. 121: 9550 (1999)) može omogućiti poboljšanu reaktivnost pri nižim punjenjima katalizatora.
[image]
Shema 6b opisuje alternativan način dobivanja spojeva formule II u kojima R5 je aril, ili heteroaril. Boc-zaštićeni amidin 20 pretvoren je u organoboron ili organostanan 66, koji je zatim reagirao s odgovarajućim halidom ili triflatom u prisutnosti paladijeva katalizatora kako bi se dobio 21, koji je zatim pretvoren u amidin 22 kako je opisano u shemi 6a. Povoljan postupak za sintezu 66 u kojem je E borova ili kositrova vrsta je najprije obrada 20 s bazom kao što je izopropil magnezijev klorid, a zatim litijacija s odgovarajućim reagensom kao što je n-butillitij, zatim reakcija s elektrofilom kao što je trimetil borat ili tributilkositar klorid.
Drugi pristup uvođenja heteroaromatskih spojeva je pripraviti 67. To se postiže obradom s organolitijevim vrstama, pripravljenim kako je prikazano iznad, s odgovarajućim elektrofilom kao što je N,N-dimetilformamid.
Pretvaranje 67 do 21 može se zatim postići pomoću diaminskih reagensa kao što je 1,2-fenildiamin čime su dobiveni 2-supstituirani benzimidazoli ili amonijev acetat i glioksal čime je dobiven 2-supstituirani imidazol, koji je zatim pretvoren u amidin 22 kako je opisano u shemi 6a.
[image]
Shema 6c opisuje postupke za uvođenje alkilnih skupina u fenilni prsten formule I. Spoj 20 obrađen je s bazom kao što je izopropil magnezijev klorid, zatim litijacijom s odgovarajućim reagensom kao što je n-butillitij, zatim reakcijom s elektrofilima kao što su aldehidi i ketoni čime je dobiven 68 (Wakefield, B.J. The Chemistry of Organolithium Spojs; Pergamon: Oxford, 1974; Wakefield, B.J. Organolithium Methods; Academic: San Diego, 1990}, koji je pretvoren amidin 22 kako j e opisano u shemi 6a.
[image]
Shema 6d opisuje pristup spojevima formule I, gdje je Ar dio supstituiran s aminima na meta-poziciji. Vezanje bromida 69, uz prijelazni metal kao katalizator, s aminima korišteno je kako bi se sintetizirao arilamin 70. Primjeri odgovarajućeg prijelaznog metala kao katalizatora uključuju paladij (0) ili paladij (II) spojeve kao što je Pd (II) acetat (Pd(OAc)2), dipaladij tris(dibenzilidinaceton) (Pd2 (dba)3), tetrakis (trifenilfosfin)paladij (0) (Ph3P)3Pd), nikal(II)bis(1,5-ciklooktadien) (Ni(COD)2), ili (1,1'-bis(difenilfosfino) ferocenil nikal diklorid, u prisutnosti ili odsutnosti koordinativnog liganda i u prisutnosti odgovarajuće baze i otapala. Povoljni katalizator uključuje Pd(OAc)2 i Pd2(dba)3. Primjeri koordinativnog liganda uključuju tri-t-butilfosfin, 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,1'-binaftil (BINAP), 2,2'-bis(ditolilfosfino)-1,1'binaftil (tol-BINAP), 1,1'-bis (difenyilfosfino)ferocen (DPPF), bis(2-difenilfosfino feniljeter (DPEfos), 2-(di-t-butilfosfino)bifenil (DBPB), 2-(di-cikloheksilfosfino)bifenil (DCPB), 2-dicikloheksilfosfino-2,-(N,N-dimetilamino)bifenil (DCDMB). Povoljni ligandi za reakcije uz paladij kao katalizator uključuju BINAP, DBPB, DCPB, i DCDMB. Povoljni ligandi za reakcije katalizirane niklom uključuju DPPF ili 1,10-fenantrolin. Primjeri odgovarajućih baza uključuju natrijev t-butoksid, kalijev t-butoksid, cezijev karbonat, kalijev karbonat, kalijev fosfat ili cezijev fluorid, povoljno s natrijevim t-butoksidom, kalijevim fosfatom ili cezijevim karbonatom ovisno o drugoj funkcionalnosti koja je prisutna u 70 i aminu koji se veže. Prikladna otapala uključuju aromatske ugljikovodike kao što je benzen, toluen, ili ksileni; etere kao što je dimetoksietan (DME) ili 1,4-dioksan; ili amide kao što je N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidinon. Povoljna otapala uključuju toluen, DME i 1,4-dioksan. Reakcija vezanja može se izvesti na temperaturi od 20-160°C, povoljno 20-100°C, i najpovoljnije na najnižoj mogućoj temperaturi koja daje vremena reakcije od manje od 24 sata. Za reprezentativne postupke, katalizatore, primjere stanja i osvrte na ove tipove reakcija vezanja kataliziranih paladijem vidi: J. P. Wolfe, et al., Acc. Chem. Res., 31: 805-18 (1998), CG. Frost, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2615-23 (1998) i J.P. Wolfe, J. Org. Chem., 65: 1158-74 (1998). Za primjere reakcija kataliziranih niklom vidi J.P. Wolfe i S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 119: 6054-58 (1997). Nitril 70 može se pretvoriti u BOC-zaštićeni amidin obradom s tert-butilkarbamatom koji je podvrgnut litijaciji (Aldrich Chemical Company, WI, USA). Amidin 72 dobiven je obradom 71 s TFA. Dovršenjem biarilnih vrsta, amidin 22 dovršen je bilo amidiranjem metil karboksilata 23 (shema 2), ili deprotektiranjem Boc-amidina 21 s trifluoroctenom kiselinom ili klorovodičnom kiselinom u organskom otapalu kao što je dioksan.
[image]
Kada nisu tržišno dostupne, arilboronske kiseline formula 25 i 26, u kojima je Ar fenil, naftil, ili heterocikl, bilo koje su moguće supstituirane, mogu se sintetizirati postupcima ilustriranim u shemi 7. Kada je Y Br, I, ili Cl i Ar nije osjetljiv na jako bazične i/ili nukleofilne uvjete, povoljni postupak uključuje izmjenu litija/halogena s n-BuLi zatim obradu s trimetil boratom, triizopropil boratom, ili trietilboratom kako bi se dobili spojevi formule 26 u kojima je R10 Me, Et, iPr, ili H. Alternativno, regioselektivna metalacija 24 može se izravno postići n-BuLi ili t-BuLi kada je Y H i orto usmjeravajuća skupina prisutna u Ar. U takvim slučajevima, obrada metaliranih vrsta s trimetil boratom triizopropil boratom, ili trietil boratom dovodi so spojeva formule 26 u kojima je R10 Me, Et, iPr ili H. Primjeri orto usmjeravajućih skupina prikladnih za ovu transformaciju uključuju, ali nisu ograničeni na OCH2OCH3, SO2NR2, CONR2, CONHR, NHCOR, NHCOR, i CSNHR (Mark, R., et al.r J. Org Chem. 47: 2101 (1982); Townsend, C, et al., Tetrahedron Lett. 3923 (1981)). Kada Ar sadrži funkcionalne skupine koje su osjetljive na bazu i/ili nukleofile, pretvaranje 24, gdje je Y Br, I, Cl, ili OTf u arilboronske kiseline formule 25 može se izvesti pomoću jednog od nekoliko postupaka koji uključuju paladijem (0)-posredovanu boronaciju arilhalida (Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 60: 7508 (1995)). Primjeri ove transformacije uključuju, ali nisu ograničeni na obradu 24 s: 1) Pd(PPh3)4, (PPh3)2PdCl2, ili PdCl2 (dppf), pinakolboranom, i Et3N u dioksanu na 100°C (Murata, M., et al., J. Org. Chem. 65: 164 (2000)); 2) Pd(OAc)2, (2'-Dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-aminom, bis(pinakolato)diborom, i K3PO4 u toluenu na 95°C (Old, D. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998)); 3) PdCl2 (dppf), bis(pinakolato)diborom, i KOAc u DMSO (Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 60: 7508 (1995)). Prikladna vremena reakcije za ovu transformaciju su 12-24 sata.
[image]
Shema 8 ilustrira alternativni pristup spojevima formule I u kojima je X = O ili S, i R1 = halo, alkiltio, aralkiltio, ariltio, alkiloksi, aralkiloksi ili ariloksi. Heterocikl 27 odgovarajuće supstituiran s izlaznom skupinom L može se supstituirati s anionom R1 kako bi se dobio intermedijar 28. Kada je L = halo, halid se može ostaviti kako bi se dobio R1 = halo. Amin 29 zatim je dobiven redukcijom nitro skupine. Odgovarajući reagensi koji izazivaju redukciju nitro funkcionalnosti uključuju plin vodik u prisutnosti katalizatora kao što je metal paladij ili platina istaložen na ugljiku ili barijevom sulfatu u bilo kojem od otapala kao što je metanol, etanol, etil-acetat, DMF, ili THF. Još povoljnije, kao reducens može se upotrijebiti kositar(II)klorid u otapalu kao što je metanol ili etanol. Alternativno, također se mogu upotrijebiti metali kao što je cink ili željezo (Stanetty, P. i Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)). Kada je R1 halo, povoljan redukcijski reagens je titan(III)klorid u HCl (vidi Ho, Wong, Synthesis 45 (1974)). Amin 29 može se zatim pretvoriti u sulfonil klorid 30 dijazotizacijom u prisutnosti sumporova dioksida i bakar(II)klorida (Ramsay, G.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 1166-1171 (1971), Europski Patent EP 983982). Sulfonil klorid 30 može se zatim obraditi s natrijevim sulfitom i natrijevim hidrogenkarbonatom kako bi se dobio natrijev sulfinat 31 (Field L. i Clark. R.D., Organic Synthesis Collective Vol. IV, 674-677, John Wiley i Sons, Inc. 1963). Sulfinat 31 može se pretvoriti u sulfon 32 reakcijom sulfinata 31 s alkilnom ili arilnom skupinom prikladno supstituiranom s izlaznom skupinom u otapalu kao što je etanol (Field L. i Clark. R.D., Organic Synthesis Collective Vol. IV, 674-677, John Wiley i Sons, Inc. 1963).
Shema 9 ilustrira specifični primjer postupka prikazanog u shemi 8. Sulfinat 33 može se dobiti obradom metil estera 4-nitro-5-bromo-thiofen-2-karboksilne kiseline (Dell'Erba, C. i Spinelli, D., Tetrahedron 21: 1061 (1965); Dell'Erba, C. et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans 2, 1779 (1989)) prema shemi 8. Sulfinat 33, može se obraditi s 34 (Hazelton, C.J. et al., Tetrahedron, 51: 5597 (1995)) u otapalu kao što je vodeni etanol s octenom kiselinom kao katalizatorom kako bi se dobio sulfon 35. Sulfon 35 obrađen je s natrijevim ditionatom u vodenom etanolu kako bi se dobio 36 (Hazelton, C.J. et al., Tetrahedron, 51: 5597 (1995)), koji zatim može biti poprečno vezan na ariIni dio primjenom postupaka opisanih u shemi 6 kako bi se dobili spojevi formule 37. Oba spoja 36 i 37 mogu se obraditi s vrućom mravljom kiselinom kako bi se redom dobili spojevi 42 i 38. Benzimidazoli 38 i 42 mogu se zatim alkilirati kako bi se redom dobili 39-41 i 43-44. Ovi esteri mogu se pretvoriti u njihove amidine postupcima opisanim u shemi 2.
[image]
[image]
Shema 9b ilustrira pristupe prema l-alkil-5-sulfonil-benzimidazolima spojeva formule X, u kojima je R = H, halo, alkil, alkiloksi, i R1 = alkil ili aril. Odgovarajuće supstituirani sulfinat može se pripraviti iz odgovarajućeg sulfonil klorida na način sličan onom opisanom u shemi 11. Reakcija odgovarajuće supstituiranog arilsulfinata 74 s bromo-nitro-thiofenom, 1 daje smjesu mono- i bis-sulfonskih adukata. Dodavanje tiometoksida na -78°C kemoselektivno se zbiva na poziciji 5 tiofena za oba adukta, dajući intermedijar 75. Anilin 75 pretvoren je u arilhalid 76 u Sandmeyerovim uvjetima dijazotizacije (Doile, M.P. et al. J. Org. Chem. 42, 2426 (1977)). Zagrijavanje ovog halo-nitroarena s aminom ili arilaminom na 60-80°C u prisutnosti baze (NaOAc ili DIEA) daje supstituirani anilin 77. Redukcija nitro skupine (npr. Fe/AcOH u etanolu}, a zatim zagrijavanje u mravljoj kiselini daje benzimidazol 78, koji se zatim može pretvoriti u amidin 79 kako je opisano u shemi 2.
[image]
Sinteza spojeva formula 48 i 49, koji imaju dvije meta-supstitucije na fenilnom prstenu s obzirom na sulfon opisana je u shemi 10. tert-Butil fenol eter u spoju 45 može se deprotektirati obradom s jakom kiselinom kao što je TFA ili HCl u DCM ili dioksanu, redom. Slobodni fenol kao u spoju 46 može se alkilirati u standardnim uvjetima s alkil halidom i bazom, poželjno Cs2CO3 u acetonu, kako bi se dobili spojevi opisani formulom 47. Primjeri alkilacijskih sredstava (R11) uključuju, ali nisu ograničeni na alil bromid, benzil bromid, metil jodid, 2-bromoacetat, i 2-bromoacetamid. Ester karboksilne kiseline formule 47 može se izravno pretvoriti u amidin ili maskirani amidin kako je opisano u shemi 2 kako bi se dobili spojevi formule 48. Alternativno, 47 se može poprečno vezati s mnoštvom arilboronskih kiselina i heterocikličkim boronskim kiselinama kako je prikazano u shemi 6, a zatim amidirati kako je prethodno opisano kako bi se dobili spojevi sadržani u formuli 49.
[image]
Shema 11 ilustrira j oš j edan pristup spoj evima formule I u kojima je X = O ili S, R1 = halo, alkiltio, aralkiltio, ariltio, alkiloksi, aralkiloksi ili ariloksi. Sulfonil klorid 50, u kojem je Ar aril ili heteroaril, obrađen je s natrijevim sulfitom i natrijevim hidrogenkarbonatom kako bi se dobio natrijev sulfinat 51 (Field L. i Clark. R.D., Organic Synthesis Collective Vol. IV, str. 674-677, John Wiley i Sons, Inc. (1963)). Sulfinat 51 može se pretvoriti u sulfon 3 reakcijom sulfinata 51 s 1. Sulfon 3 može se zatim obraditi kako je opisano u shemi 1 kako bi se dobio intermedijar 4, koji je zatim pretvoren u amidin postupcima opisanim u shemi 2.
[image]
Shema 12 ilustrira specifični primjer postupka prikazanog u shemi 11. Piridilsulfonilklorid (Aldrich), 52 pretvoren je u sulfinsku kiselinu te je reagirao s tiofen esterom 54 kako bi se dobio sulfon, 55. Sulfon (55) zatim je obrađen kako je opisano u shemi 1 kako bi se dobio intermedijar 56. Intermedijar 56 može se obraditi s amonijakom ili cinkovim prahom u octenoj kiselini (Krutosikova, A.; Sleziak, R. Collect. Czech. Chem. Commun. (1996) 61, 1627-1636) kako bi se redom dobili spojevi 58 ili 59. Amid 58 može se pretvoriti u biarilni spoj 60 pomoću postupaka opisanih u shemi 6.
Spojevi 56, 58, 59, i 60 mogu se pretvoriti u odgovarajuće araidine 57, 61, 62, i 63 redom, kako je opisano u shemi 2.
[image]
Shema 13 ilustrira opći način do spojeva formule I u kojima je Ar supstituirani 3-piridil (kada A = N) i spojeva formule II u kojima fenilsulfonska skupina ima amino skupinu na poziciji 4 (A = N, C). Sulfon 56 pripravljen je kako je opisano u shemi 12 i zatim obrađen kako je opisano u shemi 1 kako bi se dobio odgovarajući amidin, koji je BOC-zaštićen kako bi se dobio intermedijar 64. Cl skupina u intermedijaru 64 može se premjestiti s aminom kako bi se dobio supstituirani aminopiridin, koji obradom s trifluoroctenom kiselinom daje spoj 65. Intermedijar 56 može se zatim obraditi s Zn prahom (Krutosikova, A.; Sleziak, R. Collect. Czech. Chenu Commun. (1996) 61, 1627-1636} kako bi se dobio dehalogenirani produkt 59, koji se također može pretvoriti u amidin 63. Halogen Y u intermedijaru 56 (kada je A = N ili C) također se može supstituirati s amonijakom kako bi se dobio 58, koji se zatim može pretvoriti u amidin 62. Alternativno, 58 se može pretvoriti u biarilni spoj 60 pomoću postupaka opisanih u shemi 6.
[image]
Shema 14 ilustrira opći pristup sintezi spojeva formule II, u kojima je R5 2-aminofenil ili 2-amino-4-piridil i amino skupine su dalje supstituirane. Biarilni intermedijar 80 može se pripraviti bilo obradom 20 s odgovarajuće supstituiranim arilboronatom ili boronskom kiselinom primjenom uvjeta sličnih onim opisanim u shemi 6a ili obradom 66 s odgovarajuće supstituiranim arilhalidom ili triflatom primjenom uvjeta sličnih onim opisanim u shemi 6b. Intermedijar 2 može se pretvoriti u odgovarajuće supstituirane uree 81 primjenom uvjeta kao što je p-nitrofenilkloroformat u prisutnosti baze kao što je piridin, zatim dodavanjem supstituiranog amina, zatim obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina. U alternativnom pristupu intermedijar 80 može se obraditi s reagensima kao što su supstituirani izocijanati u prisutnosti baze kao što je trietilamin, zatim obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina kako bi se dobile odgovarajuće supstituirane uree 81. Intermedijar 2 također se može pretvoriti u odgovarajuće amide 82 pomoću reagensa kao što su supstituirane kiseline u prisutnosti reagensa za vezanje kao što je EDCI i HOBt, zatim obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina. Intermedijar 80 također se može pretvoriti u odgovarajuće amide ili sulfonamide 82 obradom s kiselinskim kloridima, sulfonil kloridima, anhidridima, ili aktiviranim esterima u prisutnosti baze kao što je trietilamin, zatim obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina.
[image]
Shema 15 ilustrira opći pristup sintezi spojeva formule II, u kojima je R5 2,4-diaminofenil i amino skupine su dalje supstituirane. Intermedijar 83 može se sintetizirati na način sličan opisanom u shemi 14. Kada je R23 maskirani amin kao što je nitro, ili trimetilsililetil karbamat (Teoc), orto-anilin može se funkcionalizirati s mnoštvom reagensa kao što su kiselinski kloridi, sulfonil kloridi, aktivirani karboksilni esteri, i izocijanati kako bi se dobio spoj 84. Kada je R23 iz spoja 84 nitro-skupina može se reducirati u amino-skupinu u blagim uvjetima pomoću željezovog praha u etanolnom vodenom amonijevom kloridu (R1 = NO2) i dalje reagirati s reagensima kao što su kiselinski kloridi, sulfonil kloridi, aktivirani karboksilni esteri, izocijanati, gvanidinilirajući reagensi, alkil ha1idi, i aldehidi (reduktivna aminacija) kako bi se dobio spoj 86. Kada je R23 zaštićeni anilin on se može deprotektirati. Na primjer Teoc skupina je uklonjena s izvorom fluoridnog aniona kao što je tetrabutilamonijev fluorid u THF kako bi se dobio spoj 85. Ovo se može dalje funkcionalizirati na način opisan iznad.
[image]
Shema 16 ilustrira pristupe pribavljanja arilgvanidinske funkcionalnosti spojeva formule II gdje je R5 supstituirana fenilna skupina s 4-amino funkcionalnosti. Ovisno o prirodi skupine R, može se primijeniti nekoliko postupaka u gvanidinilaciji anilina 87 u spojeve 89, 90 ili 92. Kada je R1 H ili alkil, nesupstituirani ili N,N'-bis-supstituirani arilgvanidin 90, može se sintetizirati reakcijom anilina s diprotektiranom S-alkil izotioureom (npr. bis-Boc-SMe- izotiourea). Ova reakcija općenito se može pospješiti bilo kojim od dva reakcijska uvjeta; 1) živina sol (npr. HgCl2) s trietilaminom na 50°C [WO-99/206208] ili 2) octena kiselina na 40°C [Tetrahedron Lett., 43, 6563-6566 (2000)]. Kada je R1 skupina koja snažno privlači elektrone (npr. nitro), ili sadrži drugu funkcionalnost osjetljivu na kiselinu, povoljan je živin reagens. Kada R31 je ili sadrži amino skupinu, selektivna gvanidinilacija na 4-amino skupini može se postići primj enom uvj eta octene kiseline/metanola. Monosupstituirani N'-arilgvanidini 89 can mogu se sintetizirati reakcijom anilina (R1 = H, alkil) sa supstituiranom diprotektiranom S-alkil izotioureom (npr. alkilN(Boe)-C(SMe)=NBoc). Odabrani postupak za ovu transformaciju je reakcijski uvjet octene kiseline u metanolu. Monoalkil izotiourea početni materijali mogu se sintetizirati alkilacijom bis-Boc-SMe-izotiouree s hidridnom bazom/alkil halidom [J. Med. Chem., 36, 2956-2963 (1993)] ili Mitsunobu reakcijom [J. Med. Chem., 43, 2362-2370 (2000)].
Alternativno, arilgvanidini mogu se pripraviti iz odgovarajućih tioureinih intermedijara 91 i 94. Pripravljanje 91 postignuto je reakcijom anilinskog kostura s izotiocijanatom. Alternativno, anilinski kostur može se pretvoriti u izotiocijanat [J. Org. Chem., 51, 2613-2615 (1986)] a zatim reagirati s alkilaminom, anilinom, hidrazidom, ili alkoksilaminom kako bi se dobio 94. Tiourea se zatim može pretvoriti u gvanidin pomoću živina oksida u prisutnosti suviška amina (npr. amonijaka, metilamina, itd.) [J. Chem. Soc, 475, 479 (1949)].
[image]
Shema 17 ilustrira opći pristup sintezi spojeva formule II, predstavljenih primjerima 213-214. Alkohol 95 može se pretvoriti u odgovarajući mezilat 98 u prisutnosti metansulfonil klorida i baze kao što je trietilamin, u otapalu kao što je diklorometan. Mezilat 98 može se obraditi s mnoštvom supstituiranih nukleofila u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu kao što je diklorometan, a zatim obraditi s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina kako bi se dobio odgovarajući produkt 99. Alternativno, spoj 95 može se pretvoriti u odgovarajući aldehid 96 u prisutnosti oksidacijskog sredstva kao što je manganov dioksid. Aldehid 96 može se zatim obraditi s različitim fosforovim spojevima kako bi se dobio odgovarajući olefin, (vidi Paterson, I., et al., Org. Lett. 5 (1): 35-38 (2003)), a zatim obraditi s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina kako bi se dobio 100. Na primjer, aldehid 96 obrađen je s dietil esterom (dietoksi-fosforilmetil)-fosfonske kiseline u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid u otapalu kao što je tetrahidrofuran, a zatim obraditi s trimetilsilil jodidom i otapalom kao što je diklorometan kako bi se dobio spoj 97 (vidi Ruzziconi, R. et al., J. Org. Chem. 68 (3): 736-742 (2003)).
Sljedeći primjeri su ilustrativni, ali ne ograničavajući, za postupak i pripravke iz predloženog izuma. Ostale prikladne modifikacij e i prilagodbe mnoštva uvj eta i parametara na koj e se normalno nailazi i koji su očiti osobama vičnim struci nalaze se unutar duha i dosega izuma.
PRIMJERI
Primjer 1
4-(4'-Hidroksi-[l,1';3',1']terfenil-3'-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-Matoksimetoksi-bifenil
U tikvicu osušenu u pećnici koja je sadržavala štapić za miješanje dodan je 4-hidroksibifenil (1.70 g, 10 mmol), toluensulfonska kiselina (190 mg, 1.1 mmol), diklorometan (DCM, 5 mL), i dimetoksipropan (5 mL). Otopina je zagrijavana i miješana na 40°C 48 h. Dodan je čvrsti NaHCO3 (200 mg), zatim EtOAc (100 mL) i NaOH (1N, 20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj dalje ekstrahiran s NaOH (1N, 12 x 20 mL), lugom (30 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (385 mg, 18%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3); δ 7.56 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
b) 4-Metoksimetoksi-bifenil-3-il-boronska klsalina
Butillitij (2.5M, 1.44 mL, 3.6 mmol) dodavan je preko 5 min u miješanu otopinu 4-metoksimetoksi-bifenila (iz prethodnog koraka 385 mg, 1.8 mmol) u Et2O (18 mL) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se ugrije do rt te je miješana 2 h. Otopina je ohlađena do -78°C te je brzo dodan trimetilborat (1.23 mL, 10.8 mmol) u THF (10 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana do rt preko 1 h i miješana 1 h na rt, za koje je vrijeme je postala mutna te se pojavio talog nalik želatini. Dodani su EtOAc (70 mL) i voda (30 mL) zajedno s HCl (1N, 1 mL). Dvofazna otopina miješana je 10 min i slojevi odvojeni. Organski sloj je dalje ekstrahiran s HCl (0.1 N, 3 x 20 mL), lugom (60 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo, a zatim kromatografijom taloga (20-4 0% EtOAc u heksanu) dobiven je spoj iz naslova (135 mg, 29%) kao svijetlosmeđa krutina. Spoj iz naslova postoji kao smjesa boronskih kiselina i anhidrida u CDCl3, prema tome prikazani NMR signali predstavljaju parove ili skupine povezanih signala. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.60 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
c) tert-Butil ester {imino-[4-(4'-metoksimatoksi-[1,1';3',1']terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-
metil}-karbaminske kiseline
2-dramska fijala sa zatvaračem s pregradom napunjena je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol), 4-metoksimetoksi-bifenil-3-il-boronskom kiselinom (iz prethodnog koraka 103 mg, 0.4 mmol), vodenim Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanolom (0.8 mL) i toluenom (1.6 mL). Dodan je štapić za miješanje, fijala začepljena, na otopinu je 10 min puštan argon, te je dodan Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol). Dvofazna otopina je snažno miješana u inertnoj atmosferi na 80°C 16 h, zatim ohlađena do rt. Dodani su EtOAc (20 mL) i voda (10 mL) te su slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3 (2 x 10 mL), lugom (10 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo, zatim preparativnom TLC (25% EtOAc u heksanu) taloga dobiven je spoj iz naslova (15 mg, 24%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.27 (t, 1H, J - 1.9), 7.99 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.6, 7.9 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.84 (dt, 1H, J = 1.4, 7.9 Hz), 7.57 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. Za C31H32N2O6S3: 624.8; pronađeno: 624.9.
d) 4-(4'-Hidroksi-[1,1';3',l']torfeail-3'-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {imino-[4-(4'-metoksimetoksi-[1,1';3',1']terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-metil-3-karbaminske kiseline ((primjer 1: korak c) 15 mg, 0.024 mmol) otopljen je u DCM (5 mL), dodana je voda (3 kapi), zatim trifluoroctena kiselina (5 mL). Otopina je miješana 2 h na rt i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću HPLC (C18-kolona, 10-70% CH3CN preko 30 min) što je dalo spoj iz naslova kao bijelu krutinu (11 mg, 73%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.66 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.71 (s, 3H). ESI- MS (m/z): izrač. za C24H20N2O3S3: 481.6 (M+H); pronađeno: 481.3.
Primjer 2
4-(2'-Metoksimetoksi-[1,1';3',l']terfenil-3'-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoracetat
[image]
a) 2-Metoksimetoksi-bifenil
Procedura kao u primjeru 1: korak a je slijedio pomoću 2-hidroksibifenila (1.70 g, 10 mmol), p-toluensulfonske kiseline (190 mg, 1.1 mmol), DCM (5 mL), i dimetoksipropana (5 mL). Analogna vodena obrada dala je spoj iz naslova (225 mg, 11%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.12 (dt, 1H, J = 1.2, 7.4 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
b) 4-Metoksimetoksi-bifenil-3-il-boronska kiselina
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak b je slijedio pomoću 2-metoksimetoksi-bifenila ((primjer 2: korak a) 225 mg, 1.05 mmol), butillitija (2.5M, 1.44 mL, 3.6 mmol), i trimetilborata (1.23 mL, 10.8 mmol). Analogna vodena obrada i 3iO2 flash kromatografija dala je spoj iz naslova (123 mg, 45%) kao svijetlosmedu krutinu. Spoj iz naslova postoji kao smjesa boronskih kiselina i anhidrida u CDCl3; prema tome prikazani NMR signali predstavljaju parove ili skupine srodnih signala. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.53 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.96 (s, 3H).
c) tert-Butil ester {imino-[4-(2'-metoksimetoksi-[1,1';3',1'] terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiselina
Procedura kao u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), 2-metoksimetoksi-bifenil-3-il-boronske kiseline ((primjer 2: korak b) 103 mg, 0.4 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 ml, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanola (0.8 mL), i toluena (1.6 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (18 mg, 29%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR(CDCl3): δ 8.24 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.95 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.86 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.60 (t, 1H.. J - 7.9 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.2-7.45 (m, 6H), 4.22 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C31H32N2O6S3: 624.8; pronađeno: 624.9.
d) 4-(2'-Metoksimetoksi-[1,1';3',l']terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {imino-[4-(2'-metoksimetoksi-[1,1';3',1'] terfenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil)-karbaminske kiseline ((primjer 2: korak c) 18 mg, 0.029 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova kao bijelu krutinu (17 mg, 94%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.99 (ddd, 1H, J - 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.92 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 7.9 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 0.5, 7.9 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m,2H), 7.26 (ddd, 2H, J = 1.7, 3.5, 7.2 Hz), 7.07 (t, 1H, J - 7.9 Hz), 2.71 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H20N2O3S3 (M+H): 481.6; pronađeno: 481.2.
Primjer 3
Izopropil Ester trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-thiofen-3-sulfonil)-2-metil- bifenil-3-
karboksilne kiseline
[image]
a) Izopropil ester 3-bromo-2-metil-benzojeve kiseline
Tionil-klorid (6 mL) dodavan je tijekom 1 min u 0°C suspenziju 3-bromo-2-metil benzojeve kiseline (2.15 g, 10 mmol) u DCM (10 mL). Nakon 30 min miješanja, dodan je THF (5 mL) kako bi se izazvalo otapanje. Sada homogena otopina je miješana 24 h na rt i volatilna komponenta uklonjena in vacuo. Dio sirovog kiselinskog klorida je otopljen u suhom izopropil alkoholu (10 mL) te je dodan piridin (2 mL). Nakon 4 h miješanja na rt, volatilne komponente su uklonjene in vacuo. Ostatak je razdijeljen između EtOAc (70 mL) i HCl (1M, 30 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran s HC1 (1M, 10 mL), NaHCO3 (3 x 20 mL), vodom (30 mL), lugom (30 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova kao svijetložuto ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.1H-NMR (CDCl3): δ 7.69 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.26 (heptet, 1H, J = 6.3 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.39 (d, 6H, J = 6. 3 Hz).
b) Izopropil ester 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline
2-dram-ska fijala sa zatvaračem s pregradom sa štapićem za miješanje napunjena je s izopropil esterom 3-bromo-2-metil-benzojeve kiseline ((primjer 3: korak a) 257 mg, 1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (42 mg, 0.06 mmol), dioksanom (4 mL), i
trietilaminom (420 μL, 3 mmol). Nakon otapanja, dodan je 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (220 μL, 1.5 mmol) te je otopina snažno miješana 16 h na 100°C. Nakon hlađenja do rt, dodani su EtOAc (30 mL) i voda (10 mL) (razvijanje plina!) te su slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran s NaHCO3 {2 x 10 mL), lugom (10 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo, a zatim SiO2 flash kromatografijom taloga dobiven je spoj iz naslova 8130 mg, 43%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.86 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 5.26 (heptet, 1H, J = 6.3 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.37 (m, 18 H).
c) Izopropil ester 3'-[5-(tert-butoksikarabonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-3-karboksilne kiselina
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), izopropil estera 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline ((primjer 3: korak b) 92 mg, 0.3 mmol), Na2CO3 (2M, 0.4 mL, 0.8 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanola (0.4 mL) i toluena (0.8 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (2 9 mg, 4 9%) kao bezbojno staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.98 (dt, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.53 (dt, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.27 (heptet, 1H, J = 6.2 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (d, 1H, J= 6.2 Hz). E5I-MS (m/z): izrač. za C28H32N2O6S3: 588.8; pronađeno 588.9.
d) Izoprapil ester trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-3-karboksilne
kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću izopropil estera 3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-3-karboksilne kiseline ((primjer 3: korak c) 29 mg, 0.049 mmol). Analogno pročišćavanje s HPLC dalo je spoj iz naslova (25 mg, 3%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (dt, 1H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.78 (m, 1H), 7.70 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.22 (heptet, 1H, J = 6.3 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)K 1.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H24N2O4S3: 489.7 (M+H); pronađeno: 489.2.
Primjer 4
Trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline
[image]
a) tert-Butil ester 2-jodo-3-metil-benzojeve kiseline
100 mL-ska RB tikvica napunjena je s 2-jodo-3-metilbenzojevom kiselinom (1.1 g, 4.2 mmol), dodan je štapić za miješanje, Et2O (15 mL) i DCM (35 mL) te je smjesa ohlađena do -78°C u atmosferi argona. Preko 30 sek. dodavana je trifluorometansulfonska kiselina (250 uL) te je u otopinu u mjehurićima pušten izobutilen (sve dok otopina nije postala mutna) pomoću 8"/20 baždarne čelične igle. Reakcija je miješana 6 h između -78 i -20°C. Dodan je čvrsti NaHCO3 (250 mg) te je otopina uz miješanje ostavljena da se ugrije do rt.
Nakon 20 min, otopina je ulivena u lijevak za ekstrahiranje koji je sadržavao DCM (50 mL) i Na2CO3 (2M, 20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran s Na2CO3 (2M, 2 x 10 mL), vodom (20 mL), lugom (30 mL) i isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (1.05 g, 78%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.62 (m, 9H).
b) tert-Butil ester 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiselina
Procedura primijenjena u primjeru 3: korak b je slijedio pomoću tert-butil estera 2-jodo-3-metil-benzojeve kiseline ((primjer 4: korak a) 960 mg, 3 mmol), PdCl2(PPh3)2 (126 mg, 0.18 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9 mmol), i 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (660 μL, 4.5 mmol) u dioksanu (12 mL) na reakcijskoj temperaturi od 80°C. Analogna vodena obrada i pročišćavanje SiO2 flash kromatografijom dala je spoj iz naslova (618 mg, 64%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.67 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (m, 9H), 1.4 4 (m, 12H).
c) tert-Butil ester 3' -[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline
Procedura primijenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metil sulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), tert-butil estera 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzojeve kiseline ((primjer 4: korak b) 127 mg, 0.4 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanola (0.8 mL) i toluena (1.6 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (35 mg, 58%) kao
svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.01 (ddd, 1H, J - 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.83 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, 1H, J - 7.8 Hz), 7.43 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.36 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C29H34N2O4S3: 602.8; pronađeno 602.9.
d) Trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-Sulfonil)-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera 3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline ((primjer 4, korak o) 29 mg, 0.048 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova (23 mg, 70%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.99 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.83 (m, 1H, J = 0.5,. 1.9 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J = 0.5, 1.4, 7.7 Hz), 7.63 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 4.9 Hz), 7.49 (ddd, 1H, J = 0.7, 1.4, 7.7 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESI-MS tm/z): izrač. za C20H18N2O4S3 (M+H): 447.6; pronađeno: 447.1.
Primjer 5
4-(6'-Hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) (2-Jodo-3-metil-fenil)-metanol
Tionil-klorid (6 mL) dodavan je preko 1 min u 0°C otopinu 2-jodo-3-metil-benzojeve kiseline (3.0 g, 11.4 mmol) u DCM (10 mL). Otopina je miješana 24 h na rt i volatilne komponente uklonjene in vacuo. Dio sirovog kiselinskog klorida (955 mg) otopljen je u THF (15 mL) te je dodan NaBH4 (380 mg, 10 mmol). Nakon 90 min miješanja, TLC analizom su bile vidljive višestruke točke. Reakcijska smjesa je ohlađena do -78°C te je dodan čvrsti LiAlH4 (300 mg, 7.91 mmol). Reakcija je miješana 30 min, nakon čega je TLC pokazala jednu glavnu točku. Reakcija je prekinuta dodatkom EtOAc (10 mL) i polagano ulivena u snažno miješanu otopinu HCl (1M, 30 mL). Dodan je EtOAc (70 mL), slojevi odvojeni, i organski sloj ispran s NaHCO3 (3 x 15 mL), vodom (15 mL), lugom (40 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjenjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (752 mg, 89%) kao gusto ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): 5 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.0 (br s, 1H).
b) 7-Metil-3H-benzo[c][1,2]oksaborol-1-ol
Butillitij (2.5 M, 2.91 mL, 7.3 mmol) dodan je kap po kap u -78°C otopinu aril halida ((primjer 5: korak a) 723 mg, 2.91 mmol) u Et2O (12 mL). Otopina je miješana na -78°C 2 h te je u jednom obroku dodan trimetilborat (3.3 mL, 29.1 mmol). Otopina je zagrijavana do rt preko 15 min i miješana 1 h na rt (pojava ppt nalik želatini). Dodani su EtOAc (80 mL) i HC1 (0.1 N, 30 mL) te je dvofazna otopina miješana 15 min. Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran s HCl (0.1N, 2 x 10 mL), vodom (10 mL), lugom (30 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracijom otopine in vacuo dobivena je uljasta krutina koja je dalje očvrsnula trituriranjem s heksanom. Sirovi spoj iz naslova (kontaminiran s butilboronatnim produktima) je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja, i postojao je kao smjesa cikličkog poluestera i slobodne boronske kiseline. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 3H), 5.23 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
c) tert-Butil ester {[4-(6'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}- karboksilne kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), 7-metil-3H-benzo[c][1,2] oksaborol-1-ola ((primjer 5: korak b) 59 mg, 0.4 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanola (0.8 mL) i toluena (1.6 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (40% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (21 mg, 40%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.96 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 3H), 4.53 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H28N2O5S3: 532.7; pronađeno: 532.9.
d) 4-(6' -Hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(6'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((primjer 5, korak c) 21 mg, 0.039 mmol). Analogno pročišćavanje s C18-HPLC dalo je spoj iz naslova (19 mg, 86%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.04 (ddd, 1H, J - 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.71 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz), 7.57 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 7.7 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N2O3S3 (M+H): 433.6; pronađeno: 433.1.
Primjer 6
4-(3'-formil-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 3-Bromo-N-metoksi-2,N-dimetil-benzamid
Tionil-klorid (6 mL) dodavan je preko 1 min u 0°C otopinu 2-jodo-3-metil benzojeve kiseline (3.0 g, 11.4 mmol) u DCM (10 mL). Otopina je miješana 24 h na rt i volatilne komponente uklonjene in vacuo. Obrok sirovog kiselinskog klorida (1.56 g, 6.7 mmol) otopljen je u suhom DCM (15 mL). Dodan je N,O-dimetilhidroksilamin (814 mg, 8. 35 mmol) i potom trietilamin (2.80 mL, 20.1 mmol). Nakon miješanja 18 h na rt otapala su uklonjena in vacuo. Pošto je talog razdijeljen između EtOAc (60 mL) i vodene HCl (1N, 20 mL), organski sloj je dalje ekstrahiran s HCl (1N, 10 mL), NaOH(1N, 3x10 mL), vodom (10 mL), lugom (20 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (1.58 g, 92%) koji je upotrijebljen u sljedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.57 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.39 (br s, 3H), 3.35 {br s, 3H), 2.36 (s, 3H).
b) 3-Bromo-2-metil-benzaldehid
Litij aluminij hidrid (201 mg, 5.31 mmol) dodan je u jednom obroku otopini na -78°C 3-bromo-N-metoksi-2,N-dimetil-benzamida ((primjer 6: korak b) 1.1 g, 4.24 mmol) u THF (25 mL). Nakon miješanja 1 h na -78°C, hidridni reagens je zaustavljen s EtOAc (10 mL), i otopina polagano ulivena u snažno miješanu smjesu limunske kiseline (10%, 30 mL) i EtOAc (50 mL). Nakon razdvajanja slojeva, organski sloj je ispran s NaHCO3 (3 x 20 mL), vodom (20 mL), i lugom (30 mL). Otopina je isušena (natrijev sulfat) i otapalo uklonjeno in vacuo, dajući spoj iz naslova {813 mg, 96%) kao bezbojno ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 2.78 (s, 3H).
c) 1-Bromo-3-dimetoksimotil-2-metil-benzen
3-Bromo-2-metil-benzaldehid ((primjer 6: korak c) 813 mg, 4.08 mmol) otopljen je u suhom MeOH (50 mL) i trimetilortoformatu (8 mL). Dodana je toluensulfonska kiselina (100 mg) te je otopina miješana 6 h na rt. Dodan je čvrsti NaHCO3 (200 mg), otopina je miješana 30 min, i volatilne komponente uklonjene in vacuo. Ostatak je otopljen u suhom EtOAc (10 mL), otopina je profiltrirana (45 mikronski filter), i otapalo uklonjeno in vacuo. 1H NMR analiza sirovog materijala (918 mg, 92%) otkrila je približno 90% pretvaranje početnog materijala u spoj iz naslova, koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.47 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 0.9, 7.9 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 5.37 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
d) 2-Formil-1-metil-fenilboronska kiselina
1-Bromo-3-dimetoksimetil-2-metil-benzen ((primjer 6: korak c) 500 mg, 2 mmol), butillitij (2.5 M, 1 mL, 2.5 mmol), i trimetilborat (2.3 mL, 20 mmol) reagirali su kao u primjeru 5: koraku b. Nakon vodene obrade, ostatak je otopljen u acetonu (18 mL) i HCl (1N, 2 mL). Nakon miješanja 18 h na rt, volatilne komponente su uklonjene in vacuo i ostatak pročišćen s SiO2 flash kromatografijom (25-40% EtOAc u heksanu) čime je dobiven spoj iz naslova {126 mg, 38%). Spoj iz naslova postoji kao smjesa boronskih kiselina i anhidrida u CDCl3, prema tome, prikazani NMR signali predstavljaju parove ili skupine srodnih signala. 1H-NMR (CDCl3): δ 10.44 (s, J.H), 8.38 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.12 (s, 3H).
e) tert-Butil ester [4-(3'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}- karbaminske kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), Pd(PPh3), (29.4 mg, 0.025 mmol), 2-formil-1-metil-fenilboronske kiseline ((primjer 6: korak d) 65 mg, 0.4 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanola (0.8 mL) i toluena (1.6 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (30 mg, 56%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 10.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (ddd, 1H, J = 1.4, 1.9, 7.7 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 3.0, 6.3 Hz), 7.60 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz), 7.54 (dt, 1H, J - 1.5, 7.7 Hz), 7.43 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI- MS(m/z): izrač. za C25H26N2O5S3: 530.7; pronađeno: 530.9.
f) Trifluoroacetat 4-(3' -formil-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3'- formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((primjer 6: korak e) 30 mg, 0.056 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova (22 mg, 73%) kao bijelu krutinu. Aldehid je hidriran prema protonskoj NMR analizi. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J = 1.4, 1.9, 7.7 Hz), 7.98 (t, 1H,J = 1.5 Hz), 7.72 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz), 7.67 (dt, 1H, J - 1.5, 7.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 (dd, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz), 5.56 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H18N2O3S3: 431.6 (M+H); pronađeno: 431.3, 448.2 (M+H2O).
Primjer 7
4-(5'-Hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 3-Hidroksimetil-2-metil-fenilboronske kiseline
Butillitij (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), 3-jodo-4-metil-benzil alkohol (1 g, 4 mmol), i trimetilborat {6 mL, 53 mmol) reagirali su kao u primjeru 5: koraku b. Vodena obrada i pročišćevanje SiO2 flash kromatografijom (40-50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (180 mg, 27%). Spoj iz naslova postoji kao smjesa boronskih kiselina i anhidrida u CDCl3, prema tome, prikazani NMR signali predstavljaju parove ili skupine srodnih signala. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.06-7.30 (m, 3H), 4.56 (s, 3H), 4.16 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H).
b) tert-Butil ester {[4-(5'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (100 mg, 0.2 mmol)), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol), 3-hidroksimetil-2-metil-fenilboronske kiseline ((primjer 7: korak a) 105 mg, 0.63 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanola (0.8 mL) i toluena (1.6 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala SiO2 flash kromatografijom (25-50%% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (72 mg, 67%) kao svijetložuto staklo. ^-NMR (CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (dt, 1H, J = 2.1, 4.4 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 4.68 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
c) 4-(5'-Hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(3'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((primjer 7: korak b) 15 mg, 0.028 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova (12 mg, 80%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.29 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.21 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N2O3S3 (M+H): 433.6; pronađeno: 433.1.
Primjer 8
4-(5' -Formil-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(5'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminska kiselina
tert-Butil ester {[4-(5'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((primjer 7: korak b) 30 mg, 0.056 mmol) otopljen je u smjesi DMSO (1 mL) i DCM(1 mL) i ohlađen do 0°C. Dodani su trietilamin (12 μL, 0.084 mmol) i sumpor trioksid-piridin kompleks (11 mg, 0.068 mmol) te je otopina miješana 1 h na 0°C. Pomoću TLC ustanovij eno j e djelomično pretvaranj e. Dodano je još trietilamina (20 μL, 0.14 mmol) i sumpor trioksid-piridin kompleksa (18 mg, 0.11 mmol) te je otopina miješana 3 h na rt. Dodan je izopropanol (250 μL), reakcijska smjesa je miješana 15 min te je dodan EtOAc (40 mL). Otopina EtOAc je ekstrahirana s limunskom kiselinom (2 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL), vodom (5 x 10 mL), i lugom (20 mL), i isušena preko natrijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo dalo je spoj iz naslova (26 mg, 87%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD): δ 10.00 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H, J = 1.6 7.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.7 Hz}, 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
b) 4-(5'-Formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(5'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline ((primjer 8: korak b) 15 mg). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova (12 mg, 80%) kao bijelu krutinu. Aldehid je vidljivo 80% hidriran prema protonskoj NMR analizi. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.39 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H18N2O3S3 (M+H): 431.6; pronađeno: 431.2.
Primjer 9
4-[3-(4-Metil-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester (imino-{4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil)-karbaminske kiseline
Butillitij (2.5 M, 1.88 mL, 4.5 mmol) dodan je kap po kap otopini na -78°C od 3-bromo-4-metilpiridina (645 mg, 3.75 mmol) u Et2O (15 mL). Otopina je miješana na -78°C 1 h te je u jednom obroku dodan trimetilborat (5 mL, 44 mmol). Otopina je zagrijavana do rt preko 15 min i miješana 2 h na rt. Volatilne komponente su uklonjene in vacuo i čvrsti talog sušen u visokom vakuumu 2 h. Obrok čvrste krutine (81 mg, 0.4 mmol) reagirao je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)}, Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanolom (0.8 mL) i toluenom (1.6 mL) prema proceduri primjenjenoj u primjeru 1: koraku c. Analogna vodena obrada i pročišćavanje sirovog materijala preparativnom TLC (50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (36 mg, 71%) kao svijetložuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (d 1H, J = 5.1 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.24 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H25N3O4S3: 503.7; pronađeno: 503.8.
b) 4-13-(4-Metil-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera (imino-{4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 9: korak a) 36 mg, 0.071 mmol). Analogno pročišćavanje s C18-HPLC (10-40% CH3CN preko 30 min) dalo je spoj iz naslova (22 mg, 49%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.74 (br s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.85 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). E5I-MS(m/z): Izrač. za C18H17N3O2S3 (M+H): 404.5; pronađeno: 404.1.
Primjer 10
4-[3-(2-Kloro-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin; bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester ({4-[3-(2-kloro-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil)-karbaminske kiseline
Butillitij (2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol) dodan je kap po kap u otopinu na -78°C od 3-bromo-2-kloropiridina {384 mg, 2.0 mmol) u Et2O (10 mL). Otopina je miješana na -78°C 1 h te je u jednom obroku dodan trimetilborat {2.3 mL, 20 mmol). Otopina je zagrijavana do rt preko 15 min i miješana 2 h na rt. Volatilne komponente su uklonjene i čvrsti materijal isušen u visokom vakuumu 2 h. Obrok sirove krutine (105 mg, 0.63 mmol) reagirao je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (Primjer 27 (50 mg, 0.1 mmol)), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanolom (0.8 mL) i toluenom (1.6 mL) prema proceduri primjenjenoj u primjeru 1: koraku c. Analogna vodena obrada i pročišćavanj e sirovog materij ala preparativnom TLC (50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova {31 mg, 58%) kao svijetložuto staklo.
b) 4-[3-(2-Kloro-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin; bis-trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera ({4-[3-(2-kloro-piridin-3-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 10: korak b) 31 mg, 0.059 mmol). Analogno pročišćavanje s C18-HPLC (10-40% CH3CN preko 30 min} dalo je spoj iz naslova (29 mg, 74%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.45 (dd, 1H, J = 1.9, 4.9 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.12 (ddd, IH, J = 1.2, 1.9, 7.7 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 1.9, 7.7 Hz), 7.83 (dt, IH, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.75 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 4.9, 7.7 Hz), 2.73 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C17H14ClN3O2S3 (M+H): 424.0; pronađeno: 424.1.
Primjer 11
4-[3-(3-Metil-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
2-dram-ska fijala sa zatvaračem s pregradom napunjena je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (Primjer 27 (100 mg, 0.2 mmol)) i Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.025 mmol). Dodan je tetrahidrofuran, a zatim 3-metil-2-piridilcink bromid (Aldrich Chemical Company) (0.5 M u THF, 800 μL, 0.4 mmol). Reakcija je zagrijavana do 80°C 1 h i obrađena je kao u primjeru 1: koraku c. Flash kromatografija (SiO2) sirovog materijala (25-50% EtOAc u heksanu) dala je svijetložuto staklo (74 mg,73%) koje je obrađeno s trifluorooctenom kiselinom i pročišćeno s C18-HPLC (10-40% CH3CN preko 30 min) kao u primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova (46 mg, 61%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.59 (dd, 1H, J = 0.9, 5.1 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H, J = 0.7, 1.4, 7.9 Hz), 7.92 (ddd, IH, J = 0.5, 1.1, 7.7 Hz), 7.82 (dt, 1H, J - 0.7, 7.7 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 5.4, 7.9 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H17N3O2S3 (M+H): 404.5; pronađeno: 404.1.
Primjer 12
4-(3-Aliloksi-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
a) 1,3-Dibromo-5-tert-butoksi-benzen
Snažno promiješanoj otopini od 1,3-dibromofenilboronic kiseline (4.5 g, 16.1 mmol) u MeOH (50 mL) i THF (50 mL) naizmjenično je dodan (kap po kap) vodeni vodik peroksid (30%, 10 mL) i NaOH(lM, 20 mL) (kap po kap), održavajući pH-10. Otopina je postala mutna te je miješana 30 min [pH se održavao na - 10 pomoću 10 N NaOH). Dodani su EtOAc (200 mL) i zasićeni NaHCO3 (50 mL) te su slojevi odvojeni. Organski sloj je ekstrahiran s NaHCO3 (50 mL), vodom (20 mL), lugom (50 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak otopljen u DCM (80 mL). Nakon hlađenja do -78°C, dodan je izobutilen (-20 mL) zatim trifluorometansulfonska kiselina (300 μL). Mutna otopina je miješana 15 min na -78°C i Ih na -20 do -10°C. Dodano je još izobutilena (- 10 mL) i trifluormetansulfonske kiseline (200 μL) te je otopina miješana 1 h. Pažljivo je dodan čvrsti K2CO3 (1 g), otopina je miješana 10 min na rt, te je dodan NaOH (1N, 30 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj dalje ekstrahiran s NaOH (1N, 5 x 10 mL), vodom (10 mL), i lugom (30 mL). Nakon sušenja i uklanjanja otapala in vacuo, ostatak je pročišćen SiO2 flash kromatografijom (2- 5% EtOAc u heksanu) čime je dobiven spoj iz naslova (3.80 g, 77%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.38 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 1.36 (s, 9H).
b) Metil-ester 4-(3-bromo-5-tert-butoksi-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Butillitij (2.5 M, 3.25 mL, 8.13 mmol) dodan je kap po kap u otopinu na -78°C od 1,3-dibromo-5-tert-butoksi-benzena ((Primjer 12: korak a) 2.4 g, 7.71 mmol) u Et2O (80 mL). Otopina je miješana na -78CC 2 h te je u jednom obroku dodan sumpor (310 mg, 9.69 mmol). Otopina je zagrijavana do rt preko 30 min i miješana 2 h na rt. Dodani su EtOAc (50 mL) limunska kiselina (5%, 30 mL) te su slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran s NaHCO3 (2 x 30 mL), vodom (10 mL) i lugom (30 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak ponovo otopljen u THF (40 mL). Dodani su trifenilfosfin (2.03 g, 7.74 mmol), metil-ester 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 2.13 g, 8. 0 mmol), voda (1 mL), i DMAP-smola (7.0 g, 10 mmol) te je smjesa miješana 18 h na rt. Otopina je profiltrirana, krutine isprane s DCM, i otapalo uklonjeno in vacuo. Ostatak je djelomično pročišćen s SiO2 flash kromatografijom (25% EtOAc u heksanu) čime je dobivena smjesa spoja iz naslova i početnog materijala metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline. Sirovi materijal je ponovo otopljen u DCM (60 mL), dodan je mCPBA {77%, 6.04 g, 27.1 mmol), te je otopina miješana 5 h na 40°C. Dodani su DCM (50 mL) i vodena otopina natrijeva tiosulfata (egzotermna), i slojevi odvojeni. Organski sloj je ekstrahiran s Na2CO3 (2M, 6 x 30 mL), lugom (50 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracijom otapala in vacuo, a zatim SiO2 flash kromatografijom (25-75% DCM u heksanu) dobiven je spoj iz naslova kao bezbojno staklo (2.85 g, 77%). lH-NMR (CDCl3): δ 8.28 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
c) Metil-ester 4-(3-bromo-5-tart-butoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Natrijev tiometoksid (1M u EtOH, 4.4 mL, 4.4 mmol) dodan je kap po kap solution na -78°C metil-estera 4-(3-bromo-5-tert-butoksi-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (1.91 g, 4.0 mmol) u THF (40 mL). Otopina je miješana 30 min na -78°C te je dodana ledena octena kiselina (1 mL). Otopina je razrijeđena s EtOAc (60 mL), ekstrahirana s NaHCOa (2 x 30 mL), vodom (2 x 20 mL), lugom (30 mL), i isušena preko natrijeva sulfata. Koncentracija otopine in vacuo, zatim SiO2 flash kromatografija taloga dala je spoj iz naslova (1.48 g, 76%). hl-NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, 1H, J= 0.5 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
d) Metil ester 4-(3-bromo-5-hidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofon-2-karboksilne kiseline
Trifluorooctena kiselina (5 mL) dodana je otopini metil-estera 4-(3-bromo-5-tert-butoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 12: korak c) 240 mg, 0.5 mmol) u DCM (5 mL). Otopina je miješana na rt 2 h i otapala uklonjena in vacuo, dajući 214 mg ulja (kvantitativno) koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
e) Metil ester 4-(3-aliloksi-5-bromo-benzensulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Cezijev karbonat (33 mg, 0.1 mmol) i alilbromid (30 μL, 0.35 mmol) dodani su otopini metil-estera 4-(3-bromo-5-hidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 12: korak d) 30 mg, 0.71 mmol) otopljenog u suhom DMF (3 mL). Nakon 16 h miješanja na rt, otopina je ulivena u smjesu vode (20 mL) i EtOAc (30 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj ekstrahiran s vodom (5x5 mL), lugom (20 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova, koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
f) 4-(3-Aliloksi-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
1M Štok otopina dimetilaluminijeba amida svježe je pripravljena pažljivim dodavanjem trimetilaluminija (2M u toluenu, 10 mL) suspenziji NH4Cl {1.08 g, 11 mmol) u toluenu (10 mL). Metil-ester 4-(3-aliloksi-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (33 mg, 0.07 mmol) obrađen je s otopinom dimetilaluminijeva amida (2 mL, 20 mmol) i zagrijavan do 100°C 2 h, za koje vrijeme je nastao talog. Otopina je ulivena u snažno miješanu smjesu SiO2 (20 g) u CHCl3 (70 mL). Tikvica je isplahnuta s metanolom (10 mL) i SiO2 smjesa miješana 10 min. Otopina je profiltrirana kroz fritiranu kolonu i SiO2 eluiran s 15% MeOH u DCM (150 mL). Koncentracijom eluensa i pročišćavanjem ostatka preparativnom TLC (10% MeOH u DCM) dobiven je spoj iz naslova (15 mg, 44%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 6.03 (m, 1H), 5.41 (ddd, 1H, J = 1.6, 3.3, 17.2 Hz), 5.29 (ddd, 1H, J = 1.4, 2.8, 10.5 Hz), 4.64 (dt, 2H, J = 1.6, 5.4 Hz), 2.74 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C15H15BrN2O3S3: 447.4; pronađeno: 447.1.
Primjer 13
4-(3-Bromo-5-matoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
Slijedeći proceduru za primjer 12: korak e, etil-ester 4-(3-bromo-5-hidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 12: korak d) 30 mg, 0.71 mmol) alkiliran je pomoću cezijeva karbonata (33 mg, 0.1 mmol) i metiljodida (44 μL, 0.71 mmol). Nakon analogne obrade, ostatak je podvrgnut uvjetima amidiranja kao u primjeru 12: koraku f. Analognim procedurama pročišćavanja dobiven je spoj iz naslova (17 mg, 53%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
Primjer 14
4-(5-Hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
a) Etil aster 4-(5-tert-butoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću benzenboronske kiseline (42 mg, 0.35 mmol), metil estera 4-(3-bromo-5-tert-butoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 12: korak c) (83 mg, 0.17 mmol)), Na2CO3 (2M, 1.4 mL, 2.8 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol), toluena (5.6 mL), i etanola (2.8 mL). Analogna vodena obrada i SiO2 flash kromatografija (20% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (55 mg, 65%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J - 2.0 Hz), 7.57 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.33 (q, 2H, J - 7.2 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
b) Etil ester 4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Etil ester 4-(5-tert-butoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (55 mg, 0.11 mmol) otopljen je u 1:1 TFA/DCM (10 mL) te je smjesa miješana 1 h. Uklanjanje otapala in vacuo dalo je spoj iz naslova (48 mg, 98%), koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
c) 4-(5-Hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulianil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
Etil ester 4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 14: korak b) 12 mg, 0.028 mmol) obrađen je s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL, 2 mmol) kao u primjeru 12: koraku f. Analogan prekid reakcije, obrada, i procedure pročišćavanja dali su spoj iz naslova (10 mg, 89%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.36; pronađeno: 421.1.
Primjer 15
4-(5-Matoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
Slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku e, etil-ester 4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 14: korak b) 12 mg, 0.028 mmol) alkiliran je pomoću cezijeva karbonata (13.5 mg, 0.041 mmol) i jodometana (9 μL, 0.138 mmol) u DMF (1.2 mL). Nakon analogne obrade, ostatak je obrađen s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL) slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku f. Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (10 mg, 86 %) nakon preparativnog TLC pročišćavanja (15% MeOH u DCM). lH-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za Cl3H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
Primjer 16
4-(5-Aliloksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku e, etil-ester 4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 14: korak b) 12 mg, 0.028 mmol) alkiliran je pomoću cezijeva karbonata (13.5 mg, 0.041 mmol) i allil bromida (12 μL, 0.138 mmol) u DMF (1.2 mL). Nakon analogne obrade, ostatak je obrađen s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL) slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku f. Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (10 mg, 81 %) nakon preparativnog TLC pročišćavanja {15% MeOH u DCM). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.63 (m, 2H), (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.45 (ddd, 1H,J= 1.6, 3.3, 17.2 Hz), 5.31 (ddd, 1H, J - 1.4, 2.8, 10.5 Hz), 4.64 (dt, 2H, J = 1.6, 5.1 Hz), 2.75 (s, 3H).
Primjer 17
4-(5-Benziloksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanill-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
Slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku e, etil-ester 4-(5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 14: korak b) 12 mg, 0.028 mmol) alkiliran je pomoću cezijeva karbonata (13.5 mg, 0.041 mmol) i benzil bromida (17 μL, 0. 138 mmol) u DMF (2 mL). Nakon analogne obrade, ostatak je obrađen s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL) slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku f. Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (9 mg, 66 %) nakon preparativnog TLC pročišćavanja (15% MeOH u DCM). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.82 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H), 5.26 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
Primjer 18
4-(2'-Kloro-5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(3-bromo-5-hidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil- tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru i obradu u primjeru 14: koraku f, metil ester 4-(3-bromo-5-tert-butoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 12: korak c) 1.48 g, 3.1 mmol) pretvoren je u amidin (40 mL dimetilaluminij amidnog reagensa) uz istovremeno uklanjanje tert-butil etera. Dio sirovog amidina (800 mg) otopljen je u DMF te su dodani di-tert-butil dikarbonat (436 mg, 2 mmol), diizopropiletilamin (350 μl, 2 mmol), i DMAP (50 mg). Nakon 16 h miješanja, otopina je ulivena u EtOAc (60 mL) i limunsku kiselinu (20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj dalje ekstrahiran s limunskom kiselinom (10 mL), NaHCO3 (2 x 20 mL), vodom (5 x 10 mL), i lugom (30 mL). Nakon sušenja preko natrijeva sulfata i uklanjanja otapala in vacuo, ostatak je otopljen u MeOH te je dodan čvrsti K2CO3. Smjesa je miješana preko noći, otopina profiltrirana, i otapalo uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje ostatka SiO2 flash kromatografijom dalo je spoj iz naslova (80 mg, 0.158 mmol).
b) tert-Butil ester {[4-(2'-kloro-5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1: koraku c, tert-butil ester {[4-{3-bromo-5-hidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (80 mg, 0.158 mmol) reagirao je s 2-klorofenilboronskom kiselinom (98.6 mg, 0.631 mmol), Na2CO3 (134 mg, 1.26 mmol), i Pd(PPh3)4 {45.5 mg, 0.039 mmol). Vodena obrada, a zatim SiO2 flash kromatografija dala je spoj iz naslova (20 mg, 24 %).
c) 4-(2'-Kloro-5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(2'- kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (10 mg, 0.0185 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću C18-HPLC dalo je spoj iz naslova (4 mg, 50%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 7.40 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz), 2.73 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
Primjer 19
4-(2'-Kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(2' -Kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminake kiseline
Jodometan (3 μL, 0.045 mmol) i tetrabutilamonijev fluorid {1 M u THF, 14 μL, 0.014 mmol) dodan je otopini tert-butil estera {[4-(2'-kloro-5-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 19: korak b) 5 mg, 0.009 mmol) u THF. Nakon 2 sata miješanja, otopina je razrijeđena s EtOAc (20 mL). Organski sloj je ispran s vodom (2x4 mL) i lugom (5 mL), i isušen preko MgSO4. Uklanjanjem otapala in vacuo, a zatim pročišćavanjem ostatka (preparativna TLC; 30% EtOAc u heksanu) dobiven je spoj iz naslova (3.1 mg, 62%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 2.6 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (dd, 1H, J = 1.6, 2.6 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
b) 4-(2'-Kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura primjenjena u primjeru 1: korak d je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(2'-kloro-5-metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (3.1 mg, 0.008 mmol). Analogno pročišćavanje s C18-HPLC dala je spoj iz naslova {1.8 mg, 50%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J- 1.4, 2.6 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H, J- 1.4, 2.6 Hz), 3.93 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H13BrN2O3S3: 421.4; pronađeno: 421.1.
Primjer 20
5-Bromo-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(3-bromo-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kisaline
Metil ester 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 1 g, 3.75 mmol) i Et3N (523 μL, 3.75 mmol) u tikvici okruglog dna sa štapićem za miješanje otopljeni su u THF (10 mL). K tome je uz miješanje dodan 3-bromotiofenol (467 pl, 4.51 mmol). Reakcijska mjesa je postala mutna te je stoga dodano još THF (12 mL). Reakcija je miješana na rt 12 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i zatim otopljena u EtOAc. Organski sloj je nekoliko puta ispran sa zasićenim NaHCO3 i lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (1.40 g, kvantitativni donos), koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.79 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.54-7.85 (m, 1H), 7.37-7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 1H).
b) Metil ester 4-(3-Bromo-benzansulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(3-bromo-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (1.40 g, 4 mmol) i m-CPBA (6.1 g, 20 mmol) otopljeni su u DCM (25 mL) uz zagrijavanje na 40°C 2 sata. Reakcija u smjesi je prekinuta dodatkom zasićenog natrijeva tiosulfata, a zatim vodenom obradom s lugom i zasićenim NaHCO3. Kombinirani organski slojevi su isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (1.60 g, kvantitativni donos) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.12-8.14 (t, 1H, J= 1.9 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.44-7.50 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.01 (s, 3H).
c) Metil ester 5-Amino-4-(3-bromo-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (407 mg, 1.0 mmol, Primjer 20: korak b) otopljen je u EtOH {6 mL). U to je dodan amonijev klorid (535 mg, 10 mmol) otopljen u vodi (3 mL). Ta je smjesa zagrijavana do 50°C u2 miješanje te je dodano željezo (277 mg, 5 mmol). Reakcija je zatim zagrijavana do 80°C uz miješanje 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (Celite) i isprana s 10% DCM/MeOH. Uklanjanje otapala in vacuo dalo je spoj iz naslova (598 mg, kvantitativni donos) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.02 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C12H10BrNO4S2z: 375.9 (M+H); pronađeno: 376.1.
d) Metil ester 5-amino-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću metil estera 5-amino-4-{3-bromo-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (754.2 mg, 2 mmol, Primjer 20: korak e), 3-formil fenil boronske kiseline (599.7 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (462.2 mg, 0.4 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 8 mL, 16 mmol), etanola (8 mL) i toluena (16 mL). Pročišćavanje ostatka flash kolonskom kromatografijom (Biotage Flash Sistem-40 MSiO2 kolona) (25% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (317 mg, 40%) kao smeđu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.10-8.17 (m,
2H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.82-7.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.58-7.70 (m, 3H), 6.05 {br s, 2H), 3.80 (s, 3H).
e) Metil ester 5-bromo-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Suha tikvica s 3 grla opremljena s dodatnim lijevkom, kondenzatorom i zatvaračem s pregradom očišćena je s argonom. U toj tikvici t-butilnitrit (121 μL, 1.58 mmol) i bakar(II)bromid {36.8 mg, 1.58 mmol) otopljeni su s acetonitrilom (2 mL) i zagrijavani do 60°C. Dodana je kap po kap otopina metil estera 5-amino-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (317.2 mg, 0.79 mmol, Primjer 20: korak d) u acetonitrilu (2 mL), a miješanje i zagrijavanje se nastavilo 1.5 sati. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo, a zatim flash kolonska kromatografija ostatka (Biotage Flash™ Sistem-40 M SiO2 kolona) (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (128 mg, 34%) kao smeđu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.08-8.16 (m, 2H) 8.01-8.06 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 3H), 7.64-7.70 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 3.90 (s, 3H).
f) 5-Bromo-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1M otopina dimetilaluminjeva amida pripravljena je kombinacijom NH4Cl (426 mg, 8 mmol), AlMe3 (2M otopina toluena, 4 mL, 8 mmol) i toluena (4mL). Ta je otopina zatim zagrijavana do 80°C 15 minuta i zatim ostavljena da se ugrije do rt. 1M otopina dimetilaluminijeva amida zatim je dodana suhoj tikvici koja je sadržavala metil ester 5-bromo-4-(3'-formil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (128 mg, 0.28 mmol) te je reakcija zagrijavana na 90°C 2 sata. Reakcija je prekinuta dodatkom silikagela (1 g) otopini uz miješanje, a zatim filtracijom i eluiranjem s 10% MeOH u DCM. Koncentracija filtrata in vacuo, a zatim pročišćavanje s C18-HPLC (10-80% CH3CN preko 25 min} dala je spoj iz naslova (49 mg, 38%) kao sivobijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD i CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.17-8.18 (t, 1H, J= 1.39 Hz), 8. 04-8.10 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H13BrN2O3S2: 448.9 (M+H); pronađeno: 449.2.
Primjer 21
5-Amino-4-(2'-metil-bifenil-S-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Metil ester 5-amino-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline pripravljen je slijedeći proceduru kao u primjeru 1: koraku c pomoću metil estera 5-amino-4-{3-bromo-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (598.9 mg, 1.6 mmol) (Primjer 20: koraci a-c), o-tolil-fenil boronske kiseline (435.6 mg, 3.2 mmol), Pd(PPh3)4 (366.6 mg, 0.32 mmol), vodene otopine Na2CO3 (2M, 6.4 mL, 12.8 mmol), etanola (6.4 mL) i toluena (12.8 mL). Pročišćavanje ostatka flash kolonskom kromatografijom (Biotage Flash Sistem- 40 MSiO2 kolona) (25% EtOAc u heksanu} dalo je adukt (137 mg, 23%) kao svijetlosmeđu krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H17NO4S2: 387.02; pronađeno: 388.3. Metil ester 5-amino-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (61 mg, 16 mmol) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (6 mg, 10 %) kao svijetlosmeda krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.96-7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H17N3O2S2: 372.0 (M+H); pronađeno: 372.2.
Primjer 22
5-Kloro-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 5-kloro-4-(2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiselina
Procedura kao u primjeru 20: korak e je slijedio pomoću t-butilnitrita (104 μL, 88 mmol) i bakar(II)klorida (118.5 mg, 0.88 mmol), acetonitrila (2 mL) i metil estera 5-amino-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (170.2 mg, 0.43 mmol, Primjer 21) u acetonitrilu (2 mL). Pročišćavanje ostatka flash kolonskom kromatografijom (Biotage Flash™ Sistem-12 M SiO2 kolona) (25% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (128 mg, 34%) kao smeđu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 7.92-7.98 (3H, m), 7.56-7.60 (2H, m) 7.28-7.32 (3H, m), 3.90 (3H, s), 2.24 (3H, s).
b) 5-Kloro-4-(2' -metil-bifanil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 5-kloro-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (36 mg, 0.09 mmol) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (7.1 mg, 20 %) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.19-7.21 (d, 1H, J = 6.74 Hz), 2.24 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H15ClN2O2S2: 391.0 (M+H); pronađeno: 391.2.
Primjer 23
4-(2'-Metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Metil ester 4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (4.0 mg, 0.01 mmol) izoliran je kao nusprodukt iz primjera 22: koraka a. Molekula je zatim pretvorena u amidin i pročišćena kako je opisano u primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (0.9 mg, 25%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.25-8.26 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.17-7.21 (n, IH), 2.24 (s, 3H). ESI- MS (m/z): izrač. za C18H16N2O2S2: 357.0 (M+H); pronađeno: 357.3.
Primjer 24
5-Bromo-4-(2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 5-Kloro-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u primjeru 20: korak e je slijedio pomoću t-butilnitrita (10 μL, 0.05 mmol) i bakar(Il)bromida (11 mg, 0.05 mmol) i metil estera 5-amino-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (9.1 mg, 0.03 mmol, Primjer 21) u acetonitrilu (1 mL). Pročišćavanje ostatka flash kolonskom kromatografijom (Biotage Flash™ Sistem-12 M SiO2 kolona) (25% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (5.1 mg, 42%) kao sivobijelu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H) 7.29-7.30 (m, 3H), 7.19-7.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
b) 5-Bromo-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 5-bromo-4-(2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (5.1 mg, 0.01 mmol, Primjer 24: korak a) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (1.1 mg, 21%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H) 7.71-7.73 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H13BrN2O2S2: 434.0, pronađeno: 437.1.
Primjer 25
4-(2'-Amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 2-Bromo-3-metil-fenilamin
Procedura kao u primjeru 20: korak c je slijedio pomoću 2-bromo-1-metil-3-nitro-benzena (1 g, 4.6 mmol otopljeno u 12 mL EtOH, Aldrich Chemical Company), amonijeva klorida (2.5 g, 46 mmol otopljeno u 6 mL H2O) i željeza (1.3 g, 23 mmol). Dobiven je spoj iz naslova (1.0 g, kvantitativni donos) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 6.95-7.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.60-6.65 (dd, 2H, J = 8.1, 4.4 Hz), 4.10 {br s, 2H), 2.35 (s, 3H).
b) 3-Metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenilamin
Procedura opisana u primjeru 3: korak b je slijedio pomoću 2-bromo-3-metil-fenilamina (185 mg, 1.0 mmol, Primjer 25: korak a), PdCl2 (PPh3)2 {70.2 mg, 0.1 mmol), dioksana (3 mL), i Et3N (729 uL, 6 mmol), 4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolana (453 μL, 3 mmol). Pročišćavanje ostatka preparativnom SiO2 TLC (25% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (94 mg, 40%) kao žutu krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C13H20BNO2: 234.1 (M+H) pronađeno: 234.1.
c) tert-Butil ester {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Procedura opisana u primjeru 1: korak c je slijedio pomoću 3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (95 mg. 0.41 mmol. Primjer 25: korak b), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100.7 mg, 0.21 mmol, Primjer 27: korak c), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanola (0.8 mL) i toluena (1.6 mL). Pročišćavanje ostatka preparativnom SiO2 TLC (33% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (30 mg, 28%) kao sivobijelu krutinu. ESI- MS (m/z): izrač. za C24H27N3O4S3: 517.2; pronađeno: 517.8.
d) 4-(2'-Amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonfl)-5-metilsulfanil- tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (30 mg, 0.058 mmol, Primjer 25: korak c) deprotektiran je i pročišćen kao u primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu (28.1 mg, 94%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8. 08-8.12 (m, 1H), 7.96 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76-7.80 (t, 1H, J = 7. 6 Hz), 7.60-7.64 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.22-7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.98-7.03 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19Hl9N3O2S3: 418.1 (M+1); pronađeno: 418.1.
Primjer 26
4-(3'-Formil-4'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-Bromo-2-dimetoksimetil-fenol
U otopinu 5-bromo-2-hidroksi-benzaldehida (1 g, 4.9 mmol, Aldrich Chemical Company) u MeOH (25 mL) na 0°C, polagano je uz miješanje dodan natrijev borohidrid (226 mg, 5.9 mmol). Nakon dodavanja, reakcija je ostavljena da se ugrije do rt i miješa dodatni sat. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom (20 mL x 2). Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (1.2 g, kvantitativno) kao žuto ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.35 (m, 2H), 6.75-6.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.55 (s, 1H), 3.33 (s, 6H).
b) tart-Butil ester {[4-(3'-dimetoksimetil-4'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
2-Dimetoksimetil-4-hidroksil fenilboronska kiselina (212 mg. 1.0 mmol) pripravljena je pomoću procedure opisane u Primjeru 1: koraku b pomoću butillitija (2.5 M, 2.8 mL, 7 mmol), trimetilborata (0.812 mL, 5.6 mmol), 4-bromo-2-dimetoksimetil-fenola (685 mg, 2.8 mmol, Primjer 26: korak a) u THF (5 mL) i upotrijebljena u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. Procedura opisana u primjeru 1: koraku c je slijedila pomoću tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.21 mmol, Primjer 27: korak c), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanola (0.8 mL), toluena (1.6 mL) i 2-dimetoksimetil-4-hidroksi-fenilboronske kiseline (212 mg, 1.0 mmol). Pročišćavanje ostatka preparativnom SiO2 TLC (33% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (37 mg, 28%) kao bijelu krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C26H30N2O7S3: 579.1 (M+1); pronađeno: 579.9.
c) 4-(3'-Formil-4'-hidroksi-bifanil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {[4-(3'-dimetoksimetil-4'-hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (37 mg) (Primjer 26: korak b) deprotektiran je i pročišćen kao u primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu (5 mg, 14%). 1H-NMR (CD3OD): δ 10.34 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 3H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H16N2O4S3: 433.0 (M+1); pronađeno: 433.2.
Primjer 27
tart-Butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiseline
[image]
a) Metil ester 4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (5.9 g, 0.015 mol, Primjer 20: korak b) otopljen je u 40 mL THF i ohlađen do -78°C. U to je kap po kat jedan sat dodavan natrijev tiometoksid (1M, 15 mL, 0.015 nimol, u EtOH). Reakcija je prekinuta s octenom kiselinom (878 μL, 0.015 mol) te je reakcijska smjesa koncentrirana in vacuo. Ostatak je otopljen u EtOAc i ispran sa zasićenim otopinama NaHCO3 i luga. Organski sloj je osušen preko natrijeva sulfata uklanjanje otapala in vacuo i zatim flash kolonska kromatografija SiO2 (25% EtOAc u heksanu) ostatka dala je spoj iz naslova (3.0 g, 50%) kao žutu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.14 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.38-7.42 (t, 1H, J - 7.9 Hz), 7.26 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.62 (s, 1H).
b) 4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (1.9 g, 0.004 mol) pretvoren je u amidin i pročišćen kako je opisano u primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (1.9 g, kvantitativni donos). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.8 6-7.90 (m, 1H), 7.52-7.57 (t, 1H, J = 7.9Hz), 2.74 (s, 3H).
c) tert-Butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline
4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin {1.9 g, 0.0048 mol. Primjer 27: korak b) uz ultrazvučnu obradu otopljen je u DMF (35 mL). Tome je dodana DIEA (1.67 mL, 0.0096 mol) i di-tert-butil-dikarbonat (1.27 g, 0.0058 mol) te je reakcija miješana na rt 16 sati. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s 20% limunskom kiselinom i zatim s lugom. Organski sloj je isušen preko Na2SO4 i koncentriran in vacuo. Preostali dio je trituriran s heksanom kako bi se izolirao spoj iz naslova (1.84 g, 76%).:H-NMR (CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 8.13-8.14 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.4 8-7.52 (t, 1H, J - 7.9 Hz), 7.19-7.21 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ES1-MS (m/z): Izrač. za C17H19BrN2O4S3: 492.4 (M+1); pronađeno: 4 92.6.
Primjer 28
5-Metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 1-(3-Bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon
U suhu tikvicu okruglog dna, metil ester 3-bromo-benzojeve kiseline (2 g, 9.3 mmol, Aldrich Chemical Company) i trimetil (trifluorometil)silan (1.72 mL, 11.6 mmol, Aldrich Chemical Company) otopljeni su u suhom toluenu (50 mL). Hlađenjem otopine do -78°C, dodan je TBAF(232 μL, 0.23 mmol) te je reakcija ostavljena preko noći da se polagano ugrije do rt. Nakon 20 sati miješanja, dodani su 2N HCl (50 mL) i EtOAc (100 mL), slojevi su odvojeni, i vodeni sloj ekstrahiran s drugim dijelom EtOAc. Kombinirane organske frakcije su isušene (MgSO4), koncentrirane in vacuo, i rezultirajuće sirovo ulje pročišćeno pomoću SiO2 flash kromatografije {elucija: 5-20% EtOAc u heksanu) čime je dobiveno 1.5 g (65%) spoja iz naslova kao svijetložutog ulja. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (br s, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H). 19F-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ-72.06 (s).
b) 2,2,2-Trifluoro-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenilj-etanol
U tikvicu okruglog dna osušenu u pećnici opremljenu sa štapićem za miješanje i gumenom pregradom dodan je l-(3-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon (560 mg, 2.2 mmol, kako je pripravljen u primjeru 28, koraku a), 4,4,5,5-tetrametil-[1,3, 2]dioksaborolan (0.96 mL, 6.6 mmol, Aldrich Chemical Company), (PPh3)2PdCl2 (93 mg, 0.132 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), i Et3N (1.8 mL, 13.2 mmol). Reakcijska smjesa je ispražnjena, očišćena s argonom, i zatim suspendirana u dioksanu (16 mL). Nakon 18 sati miješanja na 95°C, reakcija je ostavljena da se ohladi i zatim profiltrirana kroz Celite®; Filtrat je koncentriran in vacuo i ostatak pročišćen kromatografijom (SiO2, flash elucija: 5% EtOAc u heksanu) čime je dobiveno 350 mg (53%) ulja koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja.
c) tert-Butil ester (imino-{5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il} -metil)-karbaminske kiselina
Slijedeći istu proceduru u primjeru 1, koraku c, reakcija 2,2,2-trifluoro-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-etanola (123 mg, 416 mmol, kako je pripravljen u primjeru 28, koraku b), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.2 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (59 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 {800 μL, 2M vodeni), i smjese toluena/EtOH (2:1, 2.4 mL) dala je nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu) 100 mg (85%) spoja iz naslova kao bijele pjene. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) 8 8.20 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.94-7. 99 (m, 2H), 7.77-7. 81 (m, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.27-7. 34 (m, 1H), 7.15-7. 21 (m, 2H), 5.11 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.49 (s,9H). 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ-78.51 (d, J = 6.9 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H25F3N2O5S3: 586.7; pronađeno: 586.7.
d) 5-Metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-ksrboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester (imino-{5-metilsulfanil-4-[3'-{2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (25 mg, 0.043 mmol, kako je pripravljen u primjeru 28, koraku c) obrađivan je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (10-80% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) kako bi se dobilo 18 mg (86%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.30 (t, 1H, J = 1.7), 7.97-8.05 (m, 2H), 7.91 {br s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 2H), 5.15 (q, 1H, J= 7. 0 Hz), 2.74 (s, 3H). 19F-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ -80.09 (d, J = 6.9 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H17F3N2O3S3: 487.6 (M+H); pronađeno:487.3.
Primjer 29
5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester (imino-{5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-ll}-metil)-karbaminske kiseline
U reakcijskoj fijali otopljeni su tert-butil ester (imino-5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (30 mg, 0.051 mmol, kako je pripravljen u primjeru 28, koraku c) i 1,1,1-triacetoksi-l,1-dihidro-l,2-benziodoksol-3(1H)-on (31 mg, 0.072 mmol, Lancaster Synthesis, Windham, NH) u DCM (2 mL). U tu otopinu, polagano je štrcaljkom dodan mokar DCM (1 mL, 4 uL H2O). Nakon 1 sat miješanja na rt, reakcija je uparena i ostatak razdijeljen između Et2O (30 mL) i 10% Na2S2O3-zasićenog NaHCO3 (1:1, 15 mL). Vodeni sloj je ispran s dodatnim obrokom Et2O. Kombinirane organske faze su isušene s MgSO4 i koncentrirane in vacuo čime je dobiveno 30 mg (kvantitativni donos) spoja iz naslova koji je upotrijebljen bez pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.28 (br s, 1H), 8.26 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (s,9H). 19F-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ-84.93 (s). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H23F3N2O5S3: 487.6 (M+H); pronađeno: 487.2.
b) 5-Metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester (imino-{5-metilsulfanil-4-[3'-(2,2,2-trifluoro-acetil)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (30 mg, 0.051 mmol, kako je pripravljen u primjeru 29, koraku a) obrađen je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 hr na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (20-60% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) čime je dobiveno 20 mg (80%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.98-8.07 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 7.60 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 2.77 (s, 3H). 19F-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ -84.99 (s). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15F3N2O3S3: 485.5 (M+H); pronađeno: 485.3, 503.3 (M+H2O), 517.3 (M+CH3OH).
Primjer 30
4-[3-(6-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester 5-kloro-6-metil-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline i tert-Butil ester 5-kloro-6-metil-benzoimidazol-3-karboksilne kiseline
4-Kloro-5-metil-benzen-1,2-diamin (560 mg, 3.6 mmol, Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK) otopljen je u mravljoj kiselini (10 mL) i otopina refluksirana na 100°C 18 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi i zatim uparena do suhog in vacuo čime je dobiven 5-kloro-6-metil-1H-benzoimidazol kao svijetlosmeda krutina (kvantitativni donos) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. Krutina dobivena iznad {410 mg, 2.4 mmol), di-tert-butil dikarbonat (1.6 g, 7.4 mmol), i DMAP (29 mg, 0.24 mmol) otopljeni su u CH3CN (20 mL). U smjesu je dodan DIEA(1.3 mL, 7.4 mmol) te je reakcija miješana 18 sati na rt. Otapala su uparena in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc (100 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3 (75 mL). Vodeni sloj je odvojen i ispran s EtOAc (100 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni s MgSO4 i koncentrirani in vacuo. Sirovi ostatak je pročišćen pomoću flash SiO2 kromatografije (20% EtOAc u heksanu) čime je dobiveno 620 mg (97%) spoja iz naslova kao smjese regioizomera 1:1 koji su upotrijebljeni bez razdvajanja. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 1:1 smjesa izomera): δ S.35 i 8.36 (s, 1H), 7.89 i 7.99 (s, 1H), 7.62 i 7.75 (s, 1H), 2.48 i 2.50 (s, 3H), 1.698 i 1.700 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H15ClN2O2: 266.7; pronađeno: 266.9, 167.2 (M-Boc).
b) tert-Butil ester 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoImidazol-1-karboksilne kiseline i tert-Butil ester 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-11)-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline
U suhu reakcijsku fijalu opremljenu sa štapićem za miješanje i Teflon® zatvaračem, dodana je smjesa tert-butil estera 5-kloro-6-metil-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline i tert-butil estera 5-kloro-6-metil-benzoimidazol-3-karboksilne kiseline (150 mg, 0.56 mmol, kako je pripravljeno u primjeru 30, koraku a), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2'] bi [[1,3,2] dioksaborolanil] (284 mg, 1.12 mmol, Aldrich Chemical Company), (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amin f17.7 mg, 0.045 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Pd(OAc)2 (6.7 mg, 0.03 mmol. Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), i K3PO4 (238 mg, 1.12, mmol). Fijala je zaćepljena, očišćena s argonom, i zatim suspendirana u toluenu (3 mL). Nakon 18 sati miješanja na 95°C, reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi i zatim profiltrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentriran in vacuo i ostatak pročišćen pomoću preparativne tankoslojne kromatografije (1:3 EtOAc/heksan, 2000 μ SiO2 ploča) čime je dobiveno 100 mg (50%) spoja iz naslova (1:1 smjesa regioizomera) kao žuto ulje. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H27BN2O4: 358.2; pronađeno: 303.2 (M-tBu), 259.3 (M-Boc).
c) 4-13-(6-Metil-3H-benzoImidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 1, koraku c, tert-butil ester 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline i tert-butil ester 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline (90 mg, 0.25 mmol, kako je pripravljen u primjeru 30, koraku b), tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline (62 mg, 0.126 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (37 mg, 0.032 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), Na2CO3 {400 L, 2M vodeni), i smjesa toluena/EtOH (2:1, 1.2 mL) reagirali su čime je dobiveno 170 mg svijetlosmeđe pjene. Taj sirovi materijal je odvojen pomoću preparativne tankoslojne kromatografije (1:2 EtOAc/heksan, 2000 u SiO2 ploča). Od nekoliko traka koje su izolirane i analizirane pomoću ESI-MS, dvije trake pokazale su opaženu masu u skladu s redom produktima di-Boc (7 mg) i mono-Boc (47 mg). Oba ta spoja su kombinirana i zatim obrađena s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (15-35% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) čime je dobiveno 8 mg (15%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 9.34 (s, 1H), 8.34 (s,1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.79 (br s, 1H), 7.74-7.75 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H18N4O2S3: 443.6 (M+H); pronađeno: 443.1, 223.3 (M++).
Primjer 31
N-Hidroksi-4-[3-(6-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) N-Hidroksi-4-[3-(6-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
4-[3-(6-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat (5 mg, 7.5 mmol, kako je pripravljen u primjeru 30, koraku c), hidroksilamin hidroklorid (50 mg, 720 mol), i Et3N (139 uL, 1 mmol)) suspendirani su u EtOH (3 mL). Reakcijska smjesa je refluksirana 2 sata kada je tankoslojna kromatografija pokazala postpuni nestanak početnog materijala. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (10-50% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 20 min) čime je dobiveno 4.9 mg (kvantitativni donos} spoja iz naslova kao higroskopne bijele krutine. 'h-NMR (CD3OD): δ 9.38 (s, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.70 {br s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H18N4O3S3: 459.6 (M+H); pronađeno: 459.2.
Primjer 32
4-[2'-(1-Hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(2'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil} -karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru prikazanu za primjere 41-107, reakcija 2-vinil-fenilboronske kiseline (30 mg, 0.20 mmol, Aldrich Chemical Company), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.1 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), Na2CO3 (400 μL, 2M vodeni), i smjese toluena/EtOH (2:1, 1.2 mL) dala je 25 mg (50%) nakon pročišćavanja (1:3 EtOAc/heksan, 2000 u SiO2 ploča) spoja iz naslova kao bijele pjene.
b) 4-[2'-(1-Hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(2'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (25 mg, 0.05 mmol) obrađivan je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i zatim zalužena s 1 MNaOH do pH 8 i ostavljena stajati 10 min. Otopina je zatim ponovo zakiseljena s TFA i pročišćavana pomoću C18-HPLC (10-80% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 30 min) kako bi se dobilo 7 mg (331) spoja iz naslova kao bijele krutine (Rt: 12.3 min). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 4.75 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.5 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N2O3S3: 433.6 (M+H); pronađeno: 433.1.
Primjer 33
4-[4'-(1-Hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(4'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil)-karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1, koraku c, reakcija 4-vinil-fenil-boronske kiseline (181 mg, 1.22 mmol), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (300 mg, 0.61 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis (trifenilfosfin)paladija(0) (141 mg, 0.122 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), Na2CO3 (2.4 mL, 2M vodena), i smjese toluena/EtOH (2:1, 7.2 mL) dala je 138 mg (45%) spoja iz naslova kao bijele staklaste krutine nakon SiO2 flash kromatografije (1:3 EtOAc/heksan). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.21 (t, 1H, 1.7 Hz), 8.00 (brs, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.48-7.58 (m,5H), 6.75 (dd, 1H, J - 17.7, 10.9 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 17.5), 5.31 (d, 1H, J - 10.9 Hz), 2.54 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
b) 4-[4'-(1-hidroksi-etil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {{imino-[5-metilsulfanil-4-{4'-vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (14 mg, 0.027 mmol, kako je pripravljen u primjeru 33, koraku a) obrađivan je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i zatim dovedena do pH 8 s 1 M NaOH i ostavljena 10 min. Otopina je zatim ponovo zakiseljena s TFA i pročišćena pomoću C18-HPLC (10-80% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 30 min) čime je dobiveno 9 mg (81%) spoja iz naslova kao bijele krutine (Rt: 11.8 min). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, 1H, 1.7 Hz), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 2H), 4.89 (q, 1H, J = 6.5 Hz), 2.73 (s, 3H), 1.47 (d, 3H, J = 6.5 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N2O3S3: 433.6 (M+H); pronađeno: 433.2.
Primjer 34
4-(2'-Hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-(2'-Metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoracetat
Slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1, koraku c, reakcija 2-metoksi-fenil-boronske kiseline (181 mg, 1.22 mmol), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.2 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis (trifenilfosfin)paladija(0) (141 mg, 0.122 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA), Na2CO3 (800 μL, 2M vodena), i smjese toluena/EtOH (2:1, 2.4 mL) dala je 100 mg (96%) spoja bijele staklaste krutine nakon SiO2 flash kromatografije (1:3 EtOAc/heksan). Taj materijal je obrađivan s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt i sirovi produkt pročišćen pomoću C18-HPLC čime je dobiveno 65 mg (80%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 8.02 (brd, 1H, J- 7.9 Hz), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.54 (t, 1H, J - 8. 0 Hz), 6.88-7.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H18N2O3S3: 419.5 (M+H); pronađeno: 419.3.
b) 4-(2' -Hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
4-(2'-Metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (46 mg, 0. 086 mmol, kako je pripravljen u primjeru 34, koraku a) obrađivan je s BBr3 (1 M u DCM) 18 sati na rt. Reakcija je prekinuta s MeOH na 0°C i zatim koncentrirana in vacuo u krutinu. Pročišćavanje te krutine pomoću C18-HPLC (10-804 CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) dalo je 34 mg (77%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.89-7.96 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.19-7.2-4 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H16N2O3S3: 405.5 (M+H); pronađeno: 405.2.
Primjer 35
4-(3'-Hidroksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamlđin trifluoroacetat
[image]
4-(3'-Metoksi-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (1.4 mg, 3.3 μmol, kako je pripravljen u primjeru 44) obrađivan je s BBr3 (1 M u DCM) 18 hr na rt. Reakcija je prekinuta s MeOH na 0°C i zatim koncentrirana in vacuo u krutinu. Pročišćavanje ove krutine pomoću C18-HPLC (10-80% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) dalo je 1.0 mg (77%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (t, 1H, J= 1. 6 Hz), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C18H16N2O3S3: 405.5 (M+H); pronađeno: 405.2.
Primjer 36
5-Bromo-4-(2-metoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin triflouroacetat
[image]
Procedura kao u primjeru 20: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 200 mg, 0.75 mmol) i 2-metoksi-benzentiola {109 μL, 1.25 mmol, Aldrich Chemical Company) kako bi se izolirao metil ester 4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline. Metil ester 4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (200 mg, 0.61 mmol) zatim je obrađen s TiCl3 (20% vod. Otopina HCl, 5 mL, 6.1 mmol) u THF (6 mL). Reakcija je miješana 20 minuta na rt. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo i zatim otopljena u EtOAc. Organski sloj je nekoliko puta ispran sa zasićenim NaHCO3. Kombinirani organski slojevi su isušeni preko natrijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo dalo je metil ester 5-amino-4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjeru 20: korak e je slijedio pomoću metil estera 5-amino-4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (160 mg, 0.54 mmol), t-butilnitrita (96 μl, 0.81 mmol), i bakar(II)bromida (112.6 mg, 0.65 mmol) što je rezultiralo metil esterom 5-bromo-4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjeru 20: korak b je slijedio pomoću metil estera 5-bromo-4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (18 mg, 0.05 mmol) i m-CPBA (32 mg, 0.25 mmol) što je rezultiralo metil esterom 5-bromo-4-(2-metoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjer 20: korak f je slijedio pomoću metil estera 5-bromo-4-(2-metoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (45 mg, 11 mmol) i dimetil aluminijeva amida (1M, 0.57 mL, 0.55 mmol) što je rezultiralo spojem iz naslova 5-bromo-4-(2-metoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidinom (4 mg, 13%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 8.12-8.14 (d od d, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
Primjer 37
5-Metilsulfanil-4-(naftalen-2-sulfonil)-tiofen-2- karboksamidin triflouroacetat
[image]
U suspenziju NaH (30 mg, 1.24 mmol) u DMF polagano je kap po kap dodan naftalen-2-tiol (199 mg, 1.24 mmol, Aldrich Chemical Company) u DMF na rt. Ta bistra otopina zatim je dodana kap po kap u otopinu metil-estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 300 mg, 1.27 mmol) u DMF na rt. Vodena obrada rezultirala je izolacijom metil estera 4-(naftalen-2-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjeru 20: korak b je slijedio pomoću metil estera 4-(naftalen-2-ilsulfanil)-5- nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (194 mg, 0.56 mmol) i m-CPBA (354.4 mg, 1.2 mmol) rezultirajući metil esterom 4-(naftalen-2-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjeru 27: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-(naftalen-2-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (32 mg, 0.085 mmol) natrijeva tiometoksida (7.55 mg, 0.94 mmol) rezultirajući metil esterom 5-metilsulfanil-4-(naftalen-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline. Procedura kao u primjeru 20: korak f je slijedio pomoću metil estera 5-metilsulfanil-4-(naftalen-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (29 mg, 0.77 mmol) i dimetil aluminijeva amida (0.39 mL, 0.39 mmol) rezultirajući spojem iz naslova 5-metilsulfanil-4-(naftalen-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin triflouroacetatom {19 mg, 70%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.67 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 7.95-8.01 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.90-7.95 (d od d, J = 6.7, 2.0 Hz), 7.65-7.75 (m, 2H), 2.70 (s, 3H).
Primjer 38
4-(7-Bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-klorosulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina
U otopinu na -5°C metil estera 4-amino-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Illig et al. US 6,291,514, 24 g, 0.12 mol) u metilen-kloridu:metanolu (2:1, 40 mL), dodan je CuCl2-2H2O (6.04 g, 0.035 mol), i koncentrirana HCl (19.7 mL, 0.24 mol). Suvišak SO2 je kondenziran u reakcijsku smjesu. U tu smjesu dodan je kap po kap t-butil nitrit {27.6 mL, 0.24 mol) na -5°C i zatim miješan na istoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa ostavljena je da se ugrije do sobne temperature, i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je razrijeđen u metilen-kloridu (500 mL), ispran s vodom {100 mL) i lugom (50 mL), i isušen preko Na2SO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen flash kromatografijom u 30-50% etil-acetatu u heksanu čime je dobiven metil ester 4-klorosulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao krutina {12 g, 35%).
b) Natrijeva sol metil estera. 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-karboksilne kiselina
U otopinu Na2SO3 (7.51 g, 0.06 mol) i NaHCO3 {5.22 g, 0.06 mol) u vodi (27 mL) na 75°C dodan je metil ester 4-klorosulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak a) 12 g, 0.05 mol), u obrocima preko 3 sata i zatim mij ešan dodatni sat. Voda j e uklonj ena in vacuo, i ostatak otopljen u vrućoj vodi (10 mL). Ta je otopina hlađena u hladnjaku 1 tjedan kada se istaložio produkt. Ta krutina je profiltrirana, isprana s hladnom vodom i isušena čime je dobiveno 12 g (87 %) natrijeve soli metil estera 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-karboksilne kiseline. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.64 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
c) Metil ester 4-(7-bromo-spiro[benzoimidazol-2,l'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu 4,6-dibromo-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloneksan] (200 mg, 0.58 mmol, pripravljenu prema Hazelton et al., Tetrahedron: 51: 5597 (1995)) u etanolu (15 mL) dodana je vodena otopina natrijeve soli metil estera 5-metilsulfanil-4-
sulfino-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak b) 175 mg, 0.64 romol, 15 mL H2O) i octene kiseline (40 μL, 0.70 mmol). Ta smjesa je miješana 2.5 sata na sobnoj temperaturi i ulivena u mulj leda-vode. Rezultirajuća vodena otopina je ekstrahirana s metilen-kloridom (100 mL, 3x). Organski sloj je odvojen, ispran s lugom (25 mL), i isušen preko MgSO4. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven metil ester 4-(7-bromo-spirotbenzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđa krutina (200 mg, 67 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.08 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.00-1.24 (m, 10H).
d) Metil ester 4-(3,4-diamino-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu metil estera 4-{7-bromo-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak c) 200 mg, 0.39 mmol) u 1:1 etanolu:vodi (30 mL) dodan je natrijev ditionit (159 mg, 0.78 mmol) i zagrijavan do 80°C 45 minuta. Otopina je ohlađena do sobne temperature i ulivena u mulj leda-vode. Ta vodena smjesa je ekstrahirana s metilen-kloridom (50 mL, 3x). Organski sloj je odvojen, ispran s lugom (25 mL), i isušen preko MgSO4. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiveno 170 mg metil ester 4-(3,4-diamino-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđeg ulja. To je upotrijebljeno u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
e) Metil ester 4-(7-bromo-3H-benzaiinidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(3,4-Diamino-5-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak d) 170 mg, 0.39 mmol) otopljen je u mravljoj kiselini (2.5 mL) i zagrijavan do 100°C 2 sata. Rezultirajuća otopina ohlađena je do sobne temperature, preliven preko mulja leda-vode, i zalužen do pH 8 s NaHCO3. Ta vodena otopina je ekstrahirana s etil-acetatom (75 mL, 3x). Organski sloj je odvojen i ispran s vodom, lugom, i isušen preko MgSO4. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiveno 100 mg (57 %) metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđeg ulja. ESI-MS (m/z): izrač. za C14H11BrN2O4S3: 447 (m+H); pronađeno: 447.1 i 449.1.
f) 4-(7-Bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1 štok otopina dimetilaluminij amidnog reagensa načinjena je dodavanjem otopine AlMe3 (2M u toluenu, 5 mL, 10 mmol) u suspenziju NH4Cl (0.54 g, 10 mmol) u toluenu (5 mL) u inertnim uvjetima, i zatim zagrijavana do 80°C 5 minuta. Ta otopina {2.5 mL, 2.5 mmol) dodana je metil esteru 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak e) 15 mg, 0.034 mmol) i zatim zagrijavana do 100°C 2 sata. Rezultirajuća otopina ohlađena je do sobne temperature i dodana mulju silikagela u metilen-kloridu (15 g silikagela u metilen-kloridu 120 mL), i miješana 30 minuta. Mulj je profiltriran i silikagel ispran s metanolom. Filtrat i metanolne frakcije su kombinirani i upareni in vacuo. Ostatak je pročišćen pomoću HPLC (C18-kolona, 10-70% CH3CN preko 30 min) čime je dobiveno 3.0 mg (21%) 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetata kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 1.6), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, IH, J = 1.6), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H11BrN4O2S3: 430.92 (M+H); pronađeno 431.2 i 433.1.
Primjeri 39-40
4-(7-Bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(7-
Bromo-1-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil ester 4-(7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu metil-estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (kako je pripravljen u primjeru 38, koraku e) {100 mg, 0.22 mmol) u dimetilforraamidu (2 mL) dodan je Mel (13.9 μL, 0.22 mmol) i K2CO3 (61.8 mg, 0.45 mmol), zatim je otopina miješana na sobnoj temperaturi. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak razrijeđen s etil-acetatom (100 mL). Etil-acetatni sloj je ispran s vodom (15 mL) i lugom (25 mL), i isušen preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiveno 20 mg (19 %) metil estera 4-(7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil estera 4-(7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smjese. Ta smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
b) 4-(7-Bromo-3-metil-3H-benzoImidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(7-Bromo-3-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1M štok otopina dimetilaluminij amidnog reagensa načinjena je dodavanjem otopine AlMe3 (2M u toluenu, 5 mL, 10 rtutiol) u suspenziju NH4Cl (0.54 g, 10 mmol) u toluenu (5 mL) u inertnim uvjetima, i zatim zagrijavana do 80°C 5 minuta. U gornju smjesu ((Primjeri 39-40, korak a) 20 mg, 0.043 mmol) dodan je dimetilaluminij amidni reagens (2.5 mL, 2.5 mmol), i zatim zagrijavan do 100°C 2 sata. Ta otopina ohlađena je do sobne temperature, dodana u 15 g mulja silikagela i metilen-klorida (120 mL), i miješana 30 minuta. Mulj je profiltriran i ispran s metanolom. Otapala su uklonjena in vacuo, i sirovi materijal pročišćen pomoću HPLC (C18-kolona, 10-70% CH3CN preko 30 min) čime je dobiven 4-(7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat, 39 (4.5 mg) i 4-(7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat, 40 {2.5 mg).
Primjer 39: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 1.6), 8.06 (d, 1H, J = 1.6), 4.01 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C14H13BrN4O2S3: 445 (M+H); pronađeno 445.1 i 447.1.
Primjer 40: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 1.4), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.2), 4.21 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C14H13BrN4O2S3: 445 (m+H); pronađeno 445.1 i 447.1.
Primjeri 41-107
Spojevi u primjerima 41 do 107 (vidi tablicu 1} sintetizirani su na paralelni način kako slijedi: U suhe 2-dramske fijale,
svaka je opremljena sa štapićem za miješanje i Teflon® zatvaračem dodan je tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.1 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), odgovarajuća boronska kiselina (0.2 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.025 mmol). Svaka fijala dvaput je obrađena s ciklusom čišćenja/uklanjanja argona i zatim štrcaljkom napunjena sa smjesom toluena/EtOH (2:1, 1.2 mL) i 2 M Na2CO3 (0.4 mL). Fijale su stavljene u uljnu kupelj na 80°C i miješane preko noći. U ohlađene reakcijske smjese dodan je EtOAc (4 mL), organski sloj je profiltriran (1-g silikagel SPE kolona), i filtrat uparen in vacuo. Rezultirajući dio je pročišćen pomoću preparativne TLC (SiO2) čime je dobiven Boc-zaštićeni amidinski produkt. Nakon obrade ovog materijala s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt, otapala su uklonjena in vacuo i ostatak pročišćen pomoću HPLC (tipični HPLC postupak: 10% do 80 % CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) čime je dobiven željeni spoj. Primjer 94 je pripravljen na identični način osim uklanjanja Boc zaštitne skupine koje je postignuto obradom s 4 N HCl u dioksanu 1 sat na rt. Za to je pronađeno da minimizira sporedne reakcije uključujući vinilnu skupinu (vidi Primjer 32).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjeri 108-110
5-Metilsulfanil-4-(3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat, 5-Metilsulfanil-4-(2-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin i 5-Metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) Metil ester 4-(7-bromo-1,3-dihidro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(7-bromo-spiro[benzoimidazol-2,1' -cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38, korak c) 300 mg, 0.58 mmol) u otopini etanola: vode (1:1, 60 mL) obrađen je s natrijevim ditionitom (203 mg, 1.16 mmol) kao u primjeru 38, koraku d. Dodatkom natrijeva ditionita nastao je smeđi talog. Taj talog je profiltriran i isušen in vacuo čime je dobiveno 163.6 mg metil estera 4-(7-bromo-1,3-dihidro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe krutine. Ta krutina je upotrijebljena u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
b) Metil ester 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-l,3-dihidro-spiro [benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline i Etil ester 5-metilsulfanil-4-4-(7-o-tolil-1,3-dihidro-spiro [benzoimidazol-2,1' -cikloheks]e-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
U suhu tikvicu dodan je metil ester 4-(7-bromo-l,3-dihidro-spiro [benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (129 mg, 0.249 mmol) iz koraka a iznad, o-tolil boronska kiselina (136 mg, 0.779 mmol), vodeni Na2CO3 (2M, 1 mL, 43 mmol), etanol (1 mL), i toluen (2 mL). Tikvica je isprana s argonom, te je dodan Pd(PPh3)4 (72 mg, 0.062 mmol). Reakcijska smjesa je miješana i zagrijavana na 80° 18 sati, i zatim ohlađena do sobne temperature. Otapala su uklonjena in vacuo. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (150 mL), ispran s vodom (20 mL) i lugom (20 mL), i zatim isušen preko MgSO4. Etilacetat je uklonjen in vacuo i ostatak pročišćen preparativnom TLC (20-30% etilacetat/heksan) Čime je dobivena smjesa metil estera 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-l,3-dihidro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil estera 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-l,3-dihidro-spiro [benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smedeg ulja (130 mg). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H28N2O4S3 i C27H30N2O4S3: 529.12 (M+H); pronađeno 529.3 i 543.3.
c) Metil i etil esteri 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Smjesa metil i etil estera 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-l,3-dihidro-spiro [benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (130 mg) iz koraka b iznad obrađena je mravljom kiselinom kao u Primjeru 38: korak e, zatim analognom obradom kako bi se dobila sirova smjesa metil i etil estera 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđeg ulja (100 mg). Ta smjesa je upotrijebljena u sljedećm koraku bez daljnjeg pročišćavanja. MS(m/z): izrač. za C21H18N2O4S3: 459.04 (M+1); pronađeno 459.2 i 473.2.
d) 5-Metilsulfanil-4-(3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat, 5-Metilsulfanil-4-(2-metil-7-o-tolil-3H-benzoImidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 5-Metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa metil i etil estera 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.22 mmol) iz koraka c iznad obrađena je s metiljodidom (13.6 μL, 0.22 mmol) i K2CO3 {60.2 mg, 0.44 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) kao u primjeru 39: koraku a, zatim analognom obradom kako bi se dobilo 40 mg sirove smjese. Ta smjesa obrađena je s dimetilaluminij amidnim reagensom (5 mL, 5 mmol) kao u primjeru 39: koraku b. Nakon 1 sat, dodano je još dimetilaluminij amidnog reagensa (5 mL, 5 mmol). Nakon 1.5 sati, reakcija je prekinuta kao u primjeru 39: koraku b, a zatim pročišćevanjem pomoću HPLC (Cis-kolona, 10-70% CH3CN preko 30 min) kako bi se dobio 5-metilsulfanil-4-(3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (108), 5-metilsulfanil-4-(2-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (109) i 5-metilsulfanil-4-(7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (110). 108: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). 109: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). 110::H-NMR (CD3OD): 5 8.56 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Primjer 111
4-(2-Metil-furan-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
a) Metil ester 4-(2-metil-furan-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-kazboksilne kiseline
Metil ester 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((primjer 114, korak c) 532 mg, 2 mmol), 2-metil-furan-3-tiol (600 mg, 5.26 mmol), i DMAP-polistirenska smola {2 g, 2.86 mmol) miješani su u THF (10 mL) 12 h na rt. Smola je profiltrirana i isprana s nekoliko obroka DCM (ukupni volumen 100 mL). Filtrat je koncentriran in vacuo i žuti dio (480 mg, 80%) upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
b) Metil ester 4-(2-metil-furan-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
m-Kloroperbenzojeva kiselina (276 mg, 4 mmol) i metil ester 4-(2-metil-furan-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (117 mg, 0.39 mmol) otopljeni su u DCM (15 mL) i miješani 6 h na 40°C. Dodani su DCM (50 mL) i vodeni natrijev tiosulfat (egzotermno), te su slojevi odvojeni. Organski sloj je ekstrahiran s Na2CO3 (2M, 6 x 30 mL), lugom (50 mL), i isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracija otapala in vacuo, zatim SiO2 flash kromatografija (25-75% DCM u heksanu) dala je sulfonski spoj (85 mg, 66%) koji je ponovo otopljen u THF (5 mL). Procedura u primjeru 12: koraku c je slijedila pomoću 275 μL (0.275 mmol) natrijeva tiometoksida. Analogna vodena obrada i pročišćavanje s SiO2 flash kromatografijom dala je spoj iz naslova (72 mg, 85%) kao bezbojnu krutinu.
c) 4-(2-Metil-furan-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
Slijedeći proceduru primjenjenu u primjeru 12: koraku f, metil ester 4-(2-metil-furan-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (26 mg, 0.078 mmol) pretvoren je u amidin pomoću 3 mL dimetilaluminj amidnog reagensa. Spoj iz naslova je izoliran kao bijela krutina (16 mg, 58%) nakon preparativnog TLC pročišćavanja (15% MeOH u DCM). lH-NMR (CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C11H12N2O3S3 (M+H): 317.4; pronađeno: 317.2.
Primjer 112
5-Metilsulfanil-4-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
a) Metil ester 5-nitro-4-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura u primjeru 111: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 532 mg, 2 mmol), 4-fenil-tiazol-2-tiola (483 mg, 2.5 mmol), i DMAP-polistirenske smole (2 g, 2.86 mmol) u THF (10 mL). Analogna obrada dala je sirovi sulfid koji je obrađen s m-kloroperoksibenzojevom kiselinom (1.38 g, 8 mmol) u DCM (30 mL) kao u primjeru 111: koraku b. Analogna obrada i pročišćavanje SiO2 flash kromatografijom (25-50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (245 mg, 30%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.98 (s, 3H).
b) 5-Metilsulfanil-4-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
Slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku c, metil ester 5-nitro-4-(4-fenil-tiazol-2-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline (110 mg, 0.27 mmol) reagirao je s natrijevim tiometoksidom (1M u EtOH, 325 μL, 0.325 mmol) u THF (5 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje SiO2 flash kromatografijom dala je tiometilirani intermedijar (82 mg, 75%) kao bijelu krutinu. Obrok krutine (52 mg, 0.126 mmol) je obrađen s dimetilaluminij amidnim reagensom (5 mL) kao u primjeru 12: koraku f. Analogna obrada i pročišćavanje preparativnom TLC (15% MeOH u DCM) rezultirali su spojem iz naslova (21 mg, 38%) kao bijelom krutinom. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 2.76 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač, za Cl5H13N3O2S4 (M+H): 396.6; pronađeno: 396.1.
Primjer 113
4-(6-etoksi-benzotiazol-2-sulfonil)-S-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
[image]
a) Metil ester 4-(6-etoksi-benzotiazol-2-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura u primjeru 111: korak a je slijedio, pomoću metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline {((Primjer 114, korak c) 266 mg, l mmol), 6-etoksi-benzotiazol-2-tiola {264 mg, 1.25 mmol), i DMAP-polistirenske smole (0.75 g, 1.05 mmol) u THF (6 mL). Analogna obrada dala je sirovi sulfid, koji je obrađen s m-kloroperoksibenzojevom kiselinom (692 mg, 4 mmol) u DCM (30 mL) kao u Primjeru 111: koraku b. Analogna obrada i pročišćavanje SiO2 flash kromatografijom (25-50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (250 mg, 58%) kao bezbojno staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J = 7.0 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C15H12N2O7S3 (M+H): 429.5; pronađeno: 42 9.1.
b) 4-(6-Etoksl-benzotiazol-2-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid
Slijedeći proceduru u primjeru 12: koraku c, metil ester 4-(6-etoksi-benzotiazol-2-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (65 mg, 0.15 mmol) reagirao je s natrijevim tiometoksidom (1M u EtOH, 175 μL 0.175 μmol) u THF (5 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje SiO2 flash kromatografijom dali su tiometilni intermedijar (53 mg, 82%) kao bezbojno staklo. Dio materijala (41 mg, 0.10 mmol) je obrađen s. dimetilaluminij amidnim reagensom (3 mL) kao u Primjeru 12: koraku f. Analogna obrada i pročišćavanje preparativnom TLC (15% MeOH u DCM) dali su poj iz naslova (18 mg, 42%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.74 (s, 3H), 1.44 (t, 3H, J = 7.0 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C15H15N3O3S4 (M+H): 414.6; pronađeno: 414.1.
Primjer 114
4-(3-Metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin hidroklorid HCl
[image]
a) 4-Bromotiofen-2-karboksilna kiselina
U tikvicu opremljenu s mehaničkim štapićem za miješanje dodano je 25 g (130 mmol) 4-bromotiofen-2-karbaldehida (Aldrich Chemical Company), acetonitrila (200 mL), i 4.5 g (37.5 mmol) natrijeva dihidrogen fosfata otopljenog u 35 mL vode. Nakon hlađenja te smjese na ledeno-slanoj kupelji, dodano je 15 mL (169 mmol) 35% vodikova peroksida i 15.3 g (169 mmol) natrijeva klorita, i smjesa je miješana 1 h- Reakcijska smjesa zatim je miješana na sobnoj temperaturi 3 h. Otapalo je uklonjeno in vacuo, i krutina suspendirana u smjesi vode (175 mL) i 1 N klorovodične kiseline (4 mL) te miješana 10 min na rt. Krutina je skupljena na Buchnerov lijevak i isprana s vodom (2 x 150 mL) čime je dobiveno 26 g (97%) 4-bromotiofen-2-karboksilne kiseline, koja je upotrijebljena u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
b) Metil Ester 4-bromotiofen-2-karboksilne kiseline
U suhu tikvicu pod N2 sa štapićem za miješanje dodano je 6 g (29.1 mmol) 4- bromotiofen-2-karboksilne kiseline (kako je pripravljena u prethodnom koraku) i suhi metanol (100 mL). Otopina je ohlađena u ledeno-slanoj kupelj i 15 min te je preko 15 min dodavano 2.55 mL (34.9 mmol) tionil-klorida, održavajući temperaturu < -5°C. Reakcijska smjesa je miješana na ledeno-slanoj kupelji dodatnih 15 min, zatim 1 h na rt, i konačno refluksirana 8 h pod N2. Rezultirajuća otopina je ohlađena i koncentrirana do 6.7 g blijedog jantarnog ulja. Ulje je propušteno kroz 150 g silikagela s -600 mL CH2Cl2 (odbačeno prvih 120 mL koji su sadržavali manje nečistoće i bez estera). Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiveno 6.11 g (95% donos) spoja iz naslova kao bezbojne krutine, koja je upotrijebljena u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
c) Metil eatar 4-bromo-5-nitrotiofen-2-karboksilne kiseline
Nitrirajuća smjesa (HNO3 d = 1.42, 2 mL; koncentrirana H2SO4, 6 mL) polagano je uz miješanje dodana, na -5 do -10°C, u metil ester 4-bromotiofen-2-karboksilne kiseline (3 g, 13.57 mmol) otopljen u koncentriranoj H2SO4 (10 mL). Nakon održavanja na -5 do -10°C 30 min smjesa je prelivena preko razmrvljenog leda. Čvrsti talog je odvojen filtracijom i ispran s vodom i isušen preko P2O5 čime je dobiveno 3.7 g metil estera 4-bromo-5-nitrotiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe krutine, koja je upotrijebljena u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
d) Metil ester 4- (3-metokai-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina
U ohlađenu (ledena kupelj) otopinu metil estera 4-bromo-5-nitrotiofen-2-karboksilne kiseline (0.5 g, 1.88 mmol) iz koraka c iznad, u dimetilformamidu (DMF) dodan je 3-metoksibenzentiol (0.29 g, 2.1 mmol) i CS2CO3 (0.67 g, 2.1 mmol). Rezultirajuća smjesa je zagrijavana na 50°C 3 h. DMF je uklonjen in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc i 10 % HCl. EtOAc sloj je ispran s lugom, isušen preko Na2SO4 i koncentriran in vacuo čime je dobiveno ulje. To ulje je pročišćeno silikagel kolonskom kromatografijom (EtOAc:heksan) čime je dobiveno 0.56 g (91 %) metil estera 4-(3-metoksi-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline. Taj ester je otopljen u CH2Cl2 (6 mL) i obrađen s m-kloroperoksibenzojevom kiselinom (MCPBA, 1.1 g) i zagrijavan na refluksu 6 h. Rezultirajuća smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 (10 mL) i isprana sa zas. Natrijevim tiosulfatora, 1N NaOH i lugom. Organski sloj je isušen preko Na2SO4 i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen silikagel kolonskom kromatografijom (EtOAc:heksan) čime je dobiveno ulje. To ulje otopljeno je u DMF (5 mL) i ohlađeno u ledenoj kupelji. U tu otopinu dodan je natrijev tiometoksid (126 mg, Aldrich Chemical Company) te je smjesa miješana 5 h. Reakcija je prekinuta s 10% HC1 i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je otopljen u EtOAc, ispran s lugom i iususen preko Na2SO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom čime je dobiven 171 mg metil estera 4-(3-metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline, koja je izravno upotrijebljena u sijedećem koraku.
e) 4-(3-Metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Metil ester 4-(3-metoksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline iz koraka d iznad (171 mg, 0.48 mmol) obrađen je s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL) kao u primjeru 12: koraku f. Analogna obrada i pročišćavanje preparativnom TLC (15% MeOH u DCM) dala je spoj iz naslova (50 mg, 30%) kao bijelu krutinu.1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.24 (široki s, 4H), 8.43 (s, 1H), 7.64-7.51 (m,2H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C13H14N2O3S3 (M+H): 343.0; pronađeno: 343.2.
Primjer 115
4-(6-Metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 6-Metil-bifenil-3-ilamin
U suhu tikvicu dodan je 3-bromo-4-metil-fenilamin (1 g, 5.37 mmol), fenil boronska kiselina (2.62 g, 21.5 mmol), vodeni Na2CO3 {2M, 21.5 mL, 43 mmol), etanol (21.5 mL), i toluen (43 mL). Tikvica je očišćena s Ar te je dodan Pd(PPh3)4 (1.55 g, 1.34 mmol). Reakcijska smjesa je miješana i zagrijavana na 80° 18 sati, zatim ohlađena do sobne temperature. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak otopljen u etilacetatu. Organski sloj je ispran s vodom i lugom, zatim isušen preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen kolonskom kromatografijom (SiO2, 5% DCM/heksan) čime je dobiveno žuto ulje (463 mg, 47%). To je izravno upotrijebljeno u sljedećem koraku.
b) 6-Metil-bifenil-3-tiol
U ohlađenu otopinu 6-metil-bifenil-3-ilamina (463 mg, 2.53 mmol) iz koraka a iznad, u otopini klorovodika (0.42 mL konc. HCl u 0.5 mL H2O, 5 mmol) dodana je kap po kap otopina NaNO2 (Aldrich, 0.18 g u 0.3 mL H2O, 2.6 mmol) na -2°C. Rezultirajuća otopina diazonijeva iona miješana je 20 min i dodana otopini KS2COEt u H2O (0.61 g u 0.8 mL H2O, 3.81 mmol) uz miješanje. Rezultirajuća smjesa je zagrijavana do 80°C nekoliko minuta, zatim ohlađena do sobne temperature i ekstrahirana s dietil eterom. Eter je uklonjen in vacuo i ostatak obrađen s otopinom kalijeva hidroksida (0.5 g u 1.5 mL u etanolu, 8.91 mmol, 3.56 ekv.) i zagrijavan na refluksu 8 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s H2O, i zakiseljena s HCl do pH-3. Ta otopina je ekstrahirana s Et2O i organski sloj ispran s H2O i lugom, zatim isušen preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiveno žuto ulje (510 mg, 100%). To je izravno upotrijebljeno u sljedećem koraku.
c) Metil ester 4-(6-Metil-bifenil-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu trifenilfosfina (0. 67 g, 2. 55 minol), metil estera 4-bromo-5- nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 1 g, 3.76 mmol) i 4-(dimetil)aminopiridinske smole (1 ekv.) u THF dodan je 6-metil-bifenil-3-tiol iz koraka b iznad. Ta smjesa je miješana 3 sata. Reakcijska smjesa je profiltrirana i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (SiO2, 15% etilacetat/heksan) čime je dobiveno žuto staklo (600 mg, 61%), koje je upotrijebijeno u sijedećem koraku.
d) Metil ester 4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu metil estera 4-(6-metil-bifenil-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.6 g, 1.56 mmol, 1 ekv.) iz koraka c iznad, u DCM dodana je 3-kloroperoksibenzojeva kiselina (1.04 g, 3.42 mmol, 2.2 ekv.). Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa 2 sata, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija u smjesi prekinuta je sa zasićenom otopinom Na2S2O3, zatim isprana sa zasićenom otopinom Na2CO3, vodom, lugom, te je isušena preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobivena žuta krutina (170 mg, 26%), koja je uzeta za sljedeći korak.
e) Metil ester 4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu metil estera 4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (170 mg, 0.41 mmol) iz koraka d iznad, u bezvodnom THF na -78°C dodana je kap po kap 1M otopina NaSMe u etanolu (0.4 mL, 0.41 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata na - 1B°C, prekinuta s octenom kiselinom (23 μl, 0.41 mmol), i zagrijana do sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrijeđena s etilacetatom, isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2x), vodom, i lugom. Organski sloj je isušen preko MgSO4 i uklonjen in vacuo. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom (SiO2, 15% DCM/heksan) čime je dobiveno žuto staklo (130 mg, 76%).
f) 4-(6-Metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
U osušenoj tikvici suspendiran je NH4Cl (Aldrich, 1.08 g, 20 mmol) u bezvodnom toluenu (10 mL) pod argonom. U tu suspenziju dodana je 2M otopina AlMe3 u toluenu (10 mL, 20 mmol). Ta smjesa zagrijavana je do 100°C nekoliko minuta. Taj dimetilaluminij amidni reagens (5 mL, 5 mmol) dodan je metil esteru 4-(6-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (130 mg, 0.31 mmol) iz koraka e iznad, pod Ar. Ta reakcijska smjesa zagrijavana je do refluksa 1.5 h zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija u smjesi prekinuta je ulijevanjem smjese u mulj silikagela u CHCl3. Mulj je miješan 30 minuta, i zatim profiltriran s 10% MeOH/DCM i MeOH. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak otopljen u 10% MeOH/DCM, i profiltriran kroz štrcaljku s filterom. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen preparativnom HPLC čime je dobivena bež krutina (5 mg, 4 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.39 (bs, 1H), 8.96 (bs, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.52-7.35 (m, 5H). Izrač. za C19H18N2O2S3: 402.05; pronađeno: 403.2.
Primjer 116
Klorovodična sol 5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2- karboksamidina
[image]
a) 3-Fenoksi-benzentiol
U ohlađenu otopinu 3-fenoksianilina (2 g, 0.01 mol) u otopini klorovodika (1.69 mL konc. HCl u 2 mL H2O, 0.02 mol) dodana je kap po kap otopina NaNO2 (Aldrich, 0.8 g u 2 mL H2O, 0.01 mol) na 0-2°C. Rezultirajuća otopina diazonijeva iona miješana je 20 min i zatim dodana otopini KS2COEt u H2O (2.6 g u 4 mL H2O, 0.02 mol) uz miješanje. Ta smjesa zagrijavana je do 80°C 20 minuta, zatim ohlađena do sobne temperature, i ekstrahirana s dietil-eterom. Eterni sloj je ispran s vodom, lugom i isušen preko Na2SO4. Eter je uklonjen in vacuo i ostatak stavljen u etanol i obrađen s otopinom natrijeva hidroksida (12 N, 0.04 mol, 3.56 ekv.) i zagrijavan na refluksu 8 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s H2O, i zakiseljena s H2SO4 do pH -3. Ta otopina je ekstrahirana s Et2O i organski sloj ispran s H2O i lugom, i zatim isušen preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiveno žuto ulje koje je pročišćano silikagel kolonskom kromatografijom kako bi se dobila smjesa 3-fenoksi-benzentiola i odgovarajućeg disulfida (1.2 g). To je izravno upotrijebljeno u sljedećem koraku.
b) Metil ester 5-nitro-4-(3-fanoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Smjesa iz koraka a iznad (171 mg, 0.48 mmol) obrađena je s trifenilfosfinom (1.98 g, 7.52 mmol), metil esterom 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114, korak c) 0.5 g, 1.88 mmol) i 4-(dimetil)aminopiridinskom smolom (1 ekv.) u THF (25 mL). Ta smjesa je miješana 18 h. Reakcijska smjesa je profiltrirana i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je pročišćen silikagel kolonskom kromatografijom čime je dobiveno žuto staklo (420 mg), koje je upotrijebljeno u sljedećem koraku.
c) Metil ester 5-nitro-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2- karboksilne kiseline
U otopinu metil estera 5-nitro-4-(3-fenoksi-fenilsulfanil)-tiofen-2-karboksilne kiseline {420 mg, 1.1 mmol) iz koraka b iznad, u DCM dodana je 3-kloroperoksibenzojeva kiselina (1.31 g, 4.34 mmol, 4 ekv.). Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa 18 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakcija u smjesi prekinuta je sa zasićenom otopinom Na2S2O3, zatim smjesa isprana s 1N otopinom NaOH, lugom, i isušena preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak uzet za sljedeći korak.
d) Metil ester 5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
U otopinu metil estera 5-nitro-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline iz koraka c iznad, u bezvodnom THF na -78°C dodana je kap po kap 1M otopina NaSMe u etanolu (1.06 mL, 1.08 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 5 h na -78°C, prekinuta s octenom kiselinom (61 μL, 1.08 mmol), i zagrijana do sobne temperature. Reakcijska smjesa je razrijeđena s etil-acetatom, isprana s 10% HC1, zasićenom otopinom NaHCO3 (2x), vodom, i lugom. Organski sloj je isušen preko Na2SO4 i uklonjen in vacuo. Ostatak je pročišćen silikagel kolonskom kromatografijom čime je dobiveno 250 mg (55 %) metil estera 5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline.
e) Klorovodična sol 5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidina
Metil ester 5-metilsulfanil-4-(3-fenoksi-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline iz koraka d iznad (200 mg, 0.48 mmol) obrađen je s dimetilaluminij amidnim reagensom (2 mL) kao u primjeru 12: koraku f. Analogna obrada i pročišćavanje preparativnom TLC (10% MeOH u DCM) dala je spoj iz naslova (120 mg, 62 %) kao bijelu krutinu: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.46 (bs, 2H), 9.20 (bs, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.2 i 7.4 Hz), 7.1 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 2.68 (s, 3H). Izrač. za C18H16N2O3S3: 405.03 (M+H); pronađeno: 405.2.
Primjer 117
4-(Bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamldin trifluoroacetat
[image]
U suhu 2-dram-sku fijalu, opremljenu sa štapićem za miješanje i Teflon® zatvaračem dodan je tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.2 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), fenilboronska kiselina (0.3 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.025 mmol). Svaka fijala dvaput je obrađena ciklusom čišćenja/uklanjanja argona i zatim štrcaljkom napunjena sa smjesom toluena/EtOH (2:1, 2.4 mL) i 2 M Na2CO3 (0.8 mL). Fijale su stavljene u uljnu kupelj na 80°C i miješane preko noći. U ohlađenu reakcijsku smjesu dodan je EtOAc (4 mL), organski sloj je profiltriran (1-g silikagel SPE kolona), i filtrat uparen in vacuo. Rezultirajući dio pročišćen je preparativnom TLC (SiO2) čime je dobiven Boc-zaštićeni amidinski produkt. Nakon obrade ovog materijala s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 sat na rt, otapala su uklonjena in vacuo i ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (20% do 100 % CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 15 min) čime je dobiveno 10 mg (13 %) 4-(bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetata: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 2.72 (s, 3H). Izrač. za C18H16N2O2S3: 389.04 (M+H); pronađeno: 389.2.
Primjer 118
4-(5-Bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-S-metilsolfanil-tiofen-2 – karboksamidin
[image]
a) 5-Bromo-6-kloro-piridin-3-sulfenska kiselina
5-Bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil klorid (2.5 g, 8.6 mmol), natrijev sulfit (2.0 g, 16.1 mmol), i natrijev hidrogenkarbonat (1.4 g, 16.9 mmol) otopljeni su u vodi (8 mL) i EtOH (3 mL). Reakcijska smjesa ostavljena je da se miješa na RT 12 sati. TLC analiza pokazala je gubitak SM i nastanak jako polarne nove točke. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo rezultirajući bijelom krutinom i upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS (m/z): Izrač. za C5H3BrClNO2S: 255.8 (M+H); pronađeno: 256.0. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.55 (m, 1H), 8.29 (m, 1H).
b) Metil ester 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (5.0 g, 19.9 mmol) otopljen je u DMF (20 mL) i ohlađen do 0°C. U to je kap po kap 2 sata dodavana otopina 5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfenske kiseline (Primjer 118, korak a) (1.8 g, 6.6 mmol) u DMF (20 mL). Reakcija je zatim zagrijana do RT i ostavljena miješati dodatna 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo i pročišćena SiO2 flash kolonskom kromatografijom (Biotage-40 M, 25 % EtOAc u heksanu). Produkt je izoliran kao bijela krutina (2.5 g, 48%). ESI-MS (m/z): izrač. za C11H6BrClN2O6S2: 440.8 (M+H); pronađeno: 441.0.
c) Metil ester 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-B-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 21, a slijedila je pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (3.5 g, 8.10 mmol, Primjer 118, korak b) i natrijeva tiometoksida (560 mg, 8.10 mmol kao 1M otopina u EtOH). Reakcija je ostavljena miješati 2.5 sata te je reakcija prekinuta s octenom kiselinom. Rezultirajuća smjesa otopljena je u EtOAc, i vodena obrada s lugom i zasićenim NaHCO3 rezultirala je izolacijom smjese. Ta smjesa je pročišćena SiO2 flash kolonskom kromatografijom (Biotage-40 M, 100 % heksan do 25 % EtOAc u heksanu). Produkt je izoliran kao žuta krutina (750 mg, 21 %). ESI-MS (m/z): izrač. za C12H10BrClNO4S3: 441.8 (M+H); pronađeno: 442.1. 1H-NMR (CD3OD + CDCl3): δ 8.93 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8. 06 (s, 1H), 3.91 (m, 3H), 2.67 (m, 3H).
d) 4-(5-Bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Procedura kao u Primjeru 20, f slijedila je pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (14 mg, 0.03 mmol, Primjer 118, korak c) dimetilaluminijeva amida (1M, 5 mL). Reakcija je miješana 3 sata na 90°C i TLC analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakcija je prekinuta s SiO2 i profiltrirana. Rezultirajući filtrat je koncentriran in vacuo, zatim pročišćen s C18-HPLC (10-70% CH3CN preko 30 minuta). Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (6.4 mg, 46%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H9BrClN3O2S3: 425.9 (M+H); pronađeno: 426.1. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.76 (s, 3H).
Primjer 119
4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2 - karboksamidin
[image]
a) Amid 4-(6-amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Za pripravljanje spoja iz naslova upotrijebljena je amonijakova bomba. Plin amonijak (5 mL) je kondenziran u Teflonsku® jezgru metalne bombe sa štapićem za miješanje i metil esterom 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (321 mg, 0.73 mmol, Primjer 118, korak c). Teflonska® jezgra održavana je na -78°C tijekom dodavanja reagensa. Nakon dodavanja reagensa, bomba je sastavljena i zatim čvrsto zatvorena rukom i nakon toga učvršćena djelovanjem ključa. Zatvorena bomba provjerena je na propuštanje pomoću pH papira. Bomba je zatim dodana uljnoj kupelji i zagrijana na 80° C preko noći sa štitom na mjestu. Idućeg dana bomba je ostavljena da se rashladi na sobnu temperaturu i zatim je dalje rashlađena na -78°C u kupki suhog leda/acetona. Rashlađena posuda tada je otvorena i preostali amonijak pušten je da ispari. Dobivena crvena krutina upotrijebljena je bez daljnjeg pročišćavanja (306 mg, 95%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H10BrN3O3S3: 407.9 (M+H); pronađeno: 408.1. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.56 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.72 (s, 3H).
b) 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Slijedila se procedura kao u Primjeru 20, f uporabom amida 4-(6-amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (14 mg, 0.03 mmol, Primjer 119, korak a) dimetilaluminijeva amida (1M, 5 mL). Reakcija je miješana 3 sata na 90° C i TLC analiza je pokazala da je reakcija u potpunosti završena. Reakcija je ugašena pomoću SiO2 i profiltrirana. Rezultirajući filtrat koncentriran je in vacuo nakon čega je pročišćena s C18-HPLC (10-70 % CH3CN kroz 30 minuta). Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (4.9 mg, 39%). ESI-MZ (m/z): Izrač. za C11H11BrN4O2S3: 407.9 (M+H); pronađeno: 408.1. lH-NMR (CD3OD): δ 8.54 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 2.74 (s, 3H).
Primjer 120
4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) Metil ester 4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Tikvica s metil esterom 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (25 mg, 0.06 mmol, Primjer 118, korak c) i cinkovim prahom (4 mg, 0.06 mmol) otopljena je s 1 mL octene kiseline i zagrijavana na 50° C kroz 4 sata. TLC analiza ukazala je na oblikovanje nove točke. Reakcijska smjesa koncentrirana je in vacuo i pročišćena eluiranjem kroz Celite® upotrebljavajući 10%-tni MeOH u DCM. Sirovi produkt je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS (m/z): Izrač. za C12H10BrNO4S3: 407.9 (M+H); pronađeno: 4 08.1.
b) 4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Slijedila se procedura kao u Primjeru 20, f upotrebljavajući metil ester 4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (5 mg, 0.01 mmol, Primjer 120, korak a) dimetilaluminijeva amida (1M, 5 mL). Reakcija je miješana 3 sata na 90° C i TLC analiza pokazala je da je reakcija u potpunosti završena. Reakcija je ugašena pomoću SiO2 i profiltrirana. Rezultirajući filtrat koncentriran je in vacuo nakon čega je pročišćen s C18-HPLC (10-70 % CH3CN kroz 30 minuta). Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (4.6 mg, 92%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H10BrN3O2S3: 391.9 (m+H); pronađeno: 392.1. 1H-NMR (CD3OD):δ 9.14 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.76 (m, 3H).
Primjer 121
4-(6-Amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) Amid 4-(6-Amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Slijedila se procedura kao u Primjeru 1: korale c upotrebljavajući amid 4-(6-amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (25 mg, 0.06 mmol. Primjer 120: korak a), o-tolil fenil boronske kiseline (33 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.01 mmol), vodenu Na2CO3 (2M, 0.4 mL), etanol (0.4 mL) i toluen (0.8 mL). Pročišćavanje taloga preparativnom SiO2 kromatografijom (25% EtOAc u heksanu) dalo je spoj iz naslova (7.4 mg, 32%) kao smeđu krutinu. ESI-MS (m/z): Izrač. za C18H17N3O3S3: 420.0 (M+H); pronađeno: 420.2.
b) 4-(6-Amino-S-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Slijedila se procedura kao u Primjeru 20: f upotrebljavajući amid 4-(6-amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline amide (7.4 mg, 0.02 mmol, Primjer 121, korak a) dimetilaluminijeva amida (1M, 5 mL). Reakcija je miješana 3 sata na 90° C i TLC analiza pokazala je da je reakcija u potpunosti završena. Reakcija je ugašena pomoću SiO2 i profiltrirana. Rezultirajući filtrat koncentriran je in vacuo nakon čega je pročišćen s Cl8-HPLC (10-70 % CH3CN kroz 30 minuta). Spoj iz naslova izoliran je kao bijela krutina (2.6 mg, 35%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C18H18N4O2S3: 419.0 (M+H); pronađeno: 419.1. 1H-NMR (CD3OD):5 8.6 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36 (ra, 3H), 7.16 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.13 (m, 3H).
Primjer 122
4-(6'-Metil-2' -morfolin-4-il-bifenil-3-sitlfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbaksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-butil ester {imino-[4-(6'-metil-2'-morfolin-4-il-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil} -karbaminske kiseline
Tert-butil ester {[4-(2'-Amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
(20 mg, 0.04 mmol, Primjer 25: korak c). K2CO3 (8 mg, 0.06 mmol), 2,6-lutidin (8 mg, 0.08 mmol) i 2-bromoetil eter (18 mg, 0.08 mmol) otopljeni su u acetonitrilu (1 mL) i zagrijani na 80° C uz miješanje pod argonom. Nakon 6 sati, dodan je Et3N (8 μl, 0.06 mmol) i reakcija se dalje miješala 20 sati. Pročišćavanje taloga preparativnom SiO2 TLC (50% EtOAc u heksanudalo je spoj iz naslova (7.5 mg, 32%) kao žutu krutinu. ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H33N3O5S3: 588.2 (M+1); pronađeno: 588.0.
b) 4-(6'-Metil-2'-morfolin-4-il-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Tert-butil ester fimino-[4-(6'-meti1-2'-morfolin-4-il-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (7.5 mg, 0.013 mmol, Primjer 122: korak a) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d, dajući spoj iz naslova kao bistro staklo (2.2 mg, 35%). 1H-NMR (CD3OD): 5 8.34 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.94-7.92 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.66-7.70 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61-7.64 (m, 1H, J= 7.9 Hz), 7.23-7.28 (t, 1H, J= 7.67 Hz), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 4H), 2.05 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C2tf.2^3S,i: 488.1 (M+1); pronađeno: 488.3.
Primjer 123
4-(6-Bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 6-Bromo-5-kloro-piridin-3-natrij sulfonat
Natrijev sulfit (794 mg, 6.3 mmol) i natrijev bikarbonat (554 mg, 6.6 mitiol) otopljeni su u vodu (4 mL) uz toplinu (70° C). 6-Bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil klorid (1000 mg, 3.4 mmol) dodavan je polagano kao krutina kroz jedan sat. Reakcija je zagrijana na 70° C dodtna dva sata i zatim je stajala na sobnoj gtemperaturi preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja ili karakterizacije.
b) Metil ester 4-(6-Bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline {2.6 g, 10.2 mmol, Primjer 21: korak c) otopljen je u DMF (15 mL) i 6-Bromo-5-kloro-piridin-3-natrij sulfonat (94 6 mg, 3.4 mmol. Primjer 123: korak a) djelomično je otopljen u DMF (15 mL). Otopina metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline rashlađena je na -20° C i tome je dodana otopina 6-bromo-5-kloro-piridin-3-natrij sulfonata, kap po kap kroz jedan sat. Reakcijska smjesa održavana je na -20° C uz miješanje tri sata. Otapala su uklonjena in vacuo nakon čega je slijedilo pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (Biotage Flash System-40 M SiO2 kolona) (30% EtOAc u heksanu) koja je dala spoj iz naslova (430 mg, 29%) kao bijelu krutinu. ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H6BrClN2O2S2: 440.9(M+1); pronađeno: 441.1.
c) Metil ester 4-(6-bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Slijedila se procedura opisana u Primjeru 21: korak a upotrebljavajući metil ester 4-(6-bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (63 mg, 0.14 mmol, Primjer 123: korak b) i natrijev tiometoksid (0.5 M u EtOH, 0.18 mmol, 360 μL). Reakcija je zaustavljena octenom kiselinom (10 μL, 0.18 mol) nakon čega je slijedila koncentracija in vacuo. Talog je zatim otopljen u EtOAc i ispran otopinama zasićenog NaHCO3 i luga. Organski sloj evi su isušeni (Na2SO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje preparativnom SiO2 TLC {30% EtOAc u heksanu) čime je dobiven spoj iz naslova (14.2 mg, 23%) kao žuta krutina. ESI-MS (m/z): Izrač. za C12H9BrClNO4S3: 441.9(M+1) pronađeno: 442.0.
d) 4-(6-Bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-(6-Bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 123: korak c) tada je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: korak f kako bi s eizolirao spoj iz naslova (6.4 mg, 50%). 1H-NMR (CD3OD): δ: 8.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H9BrClN3O2S3: 425.9(m+1) pronađeno: 426.1.
Primjer 124
4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen- 2- karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(6-amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin kiseline
Plin amonijak je kondenziran u Teflonsku jezgru bombe od nehrđajućeg čelika. Približno 5 mL tekućeg amonijaka je skupljeno i održavano na -7 8°C. U to je dodan metil ester 4-(6-bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (15 mg, 0.034 mmol, Primjer 123: korak c). Reakcijska posuda je začepljena, zataljena i zagrijavana do 80°C preko noći zaštićena štitom. Reakcijska bomba je ohlađena do RT zatim do -78°C prije otvaranja. Preostala smjesa amonijaka je ostavljena da upari do suhog rezultirajući spojem iz naslova i amidom 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (14 mg, 98%). ESI-MS (m/z): izrač. za C12H11BrN2O4S3: 422.9(M+1) pronađeno: 423.0.
b) 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa metil estera 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i amida 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 124: korak a) zatim je pretvorena u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (4.9 mg, 36%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C11H11BrClN4O2S3: 406.9 (M+1) pronađeno: 407.1.
Primjer 125
4-(6-imino-5-o-tolil-piridine-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(6-amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil- tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 1: korak c je slijedio pomoću metil estera 4-(6-Amino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (25 mg, 0.06 mmol, Primjer 124: korak a), 2-metil fenil boronske kiseline (33 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.01 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 400 μL, 0.5 mmol), etanola (400 μl) i toluena (800 μL). Reakcija je zagrijavana do 80°C 12 sati. Ostatak je otopljen u EtOAc i ispran s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je preparativno SiO2 TLC pročišćavanje (20% MeOH u DCM) koje je dalo spoj iz naslova (7.4 mg, 29%) kao bijelu krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H18N2O4S3: 420.0 (M+1) pronađeno: 420.2.
b) 4-(6-Amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-(6-amino-5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 125: korak a) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: korak f kako bi se izolirao spoj iz naslova (2.6 mg, 35%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8. 14 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H, J = 2.74 Hz) 7.36 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H, J= 8.14 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). ESI- MS(m/z): izrač. za C18H18N4O2S3: 419.0 (M+1) pronađeno: 419.1.
Primjer 126
4-(5-Bromo-6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(5-bromo-6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(6-bromo-5-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (110 mg, 0.24 mmol, Primjer 123, korak c), cezijev karbonat (156 mg, 0.48 mmol), fenol (180 mg, 1.92 mmol), bakar(II) trifluorometansulfonat benzenski kompleks (4 mg, 0.006 mmol) i EtOAc (1.0 mg, 0.02 mmol) otopljeni su u toluenu (10 mL) i zagrijavani do 110°C 12 sati. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonom SiO2 (30% EtOAc u heksanu) koje je dalo spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C18H14BrNO5S3: 599.9 (M+1) pronađeno: 500.1.
b) 4-(5-Bromo-6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen.-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-(5-bromo-6-fenoksi-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 126: korak a) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova (1.0 mg). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.66-8.65 (m, 1H), 8.59-8.58 <m, IH), 8.33 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C17H14BrN3O3S3: 483.9 (M+1) pronađeno: 484.1.
Primjer 127
4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Di-5-bromo-3-piridil disulfid
2,4-dibromopiridin (2000 mg, 8.4 mmol) otopljen je u eteru (10 mL) na RT. Reakcijska smjesa je ohlađena do -78°C te je kap po kap dodan n-butillitij (2.5M, 3.4 mL, 8.4 mmol). Reakcija je miješana na -78°C jedan sat nakon čega je slijedilo prekidanje reakcije sa sumporom (269 mg, 8.4 mmol). Reakcija je ostavljena da se ugrije do RT preko 2 sata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonom SiO2 (30% EtOAc u heksanu). Produkt je upotrijebljen bez daljnje karakterizacije ili pročišćavanja.
b) Metil ester 4-(5-Bromo-piridin-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Di-5-bromo-3-piridil disulfid (600 mg, 1.6 mmol. Primjer 127: korak a), Et3N (223 pL, 1.6 mmol), trifenilfosfin (419 mg, 1.6 mmol) i metil ester 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (427 mg, 1.6 mmol. Primjer 114: korak c) otopljeni su u THF (5 mL) i miješani na RT 3 dana. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonom SiO2 (25% EtOAc u heksanu) kako bi se izolirao spoj iz naslova (200 mg, 33%). ESI-MS (m/z): izrač. za C11H7BrN2O4S2: 374.9 (M+1) pronađeno: 377.1.
c) Metil ester 4-(5-broma-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(5-Bromo-piridin-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (126 mg, 0.33 mmol, Primjer 127: korak b) i m-CPBA (438 mg, 1.67 mmol, 77%) otopljeni su u DCM (10 mL) i uz miješanje zagrijavani do 38°C 2 sata. Reakcija je prekinuta s Na2S2O3, otopljena u DCM i isprana s NaHCO3. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo nakon čega je slijedilo pročišćavanje flash kolonom SiO2 (25% EtOAc u heksanu) kako bi se izolirao spoj iz naslova {151 mg, 99%) kao žuta krutina. ESI-MS (m/z): izrač. za C11H7BrN2O6S2: 406.9 (M+1) pronađeno: 407.1
d) Metil ester 4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-5-karboksilne kiseline
Procedura opisana u Primjeru 27: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline (151 mg, 0.37 mmol. Primjer 127: korak c) i natrijeva tiometoksida (1.0 M u EtOH, 26.3 mg, 0.37 mmol). Reakcija je prekinuta s octenom kiselinom (21 μL, 0.37 mol) i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je zatim otopljen u EtOAc i ispran sa zasićenim otopinama NaHCO3 i luga. Organski sloj je isušen (Na2SO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonom SiO2 (30% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C12H10BrNO4S3: 4 07.9 (M+1) pronađeno: 4 08.1.
e) 4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-{5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 121: korak d) zatim je pretvoren u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: koraku f kako bi se izolirao spoj iz naslova {2.7 mg). 1H-NMR (CD3OD): δ 9.15 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.77 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C11H10BrN3O2S3: 391.9 (M+1) pronađeno: 392.2.
Primjer 128
5-Metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metil3sulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiseline
4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin (300 mg, 0.77 mmol, Primjer 121: korak e) otopljen je u DMF (10 mL). U to je dodana DIEA (267 μL mg, 1.53 mmol) i (Boc)2O (201.6, 0.92 mmol). Reakcija je miješana na RT 12 sati. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak otopljen u DCM i ispran s 20% limunskom kiselinom i lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo nakon čega je slijedilo pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom SiO2 (50% EtOAc u heksanu) koje je rezultiralo spojem iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C16H18BrN3O4S3: 491.9 (M+1) pronađeno: 4 91.1.
b) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline
Procedura opisana u Primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(5-Bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.08 mmol), 2-metil fenil boronske kiseline (23 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 800 μL, 0.4 mmol), etanola (800 pL) i toluena (1600 μL). Reakcija je zagrijavana do 80°C 12 sati. Ostatak je otopljen u EtOAc i ispran s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i uklanjanje otapala in vacuo rezultiralo je sirovom smjesom produkta koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja ili karakterizacije.
c) 5-Metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridin-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (127 mg, Primjer 128: korak b) je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu {8 mg, 8 %). 1H-NMR (CD3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.36 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H17N3O2S3: 404.1 (M+1); pronađeno: 404.1
Primjer 129
4-(2'-Formilamino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2- karboksamidin trifluoroacetat
[image]
tert-Butil ester {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (58 mg, 0.11 mmol, Primjer 25: korak c) je otopljen u mravljoj kiselini (3 mL, 96%) i zagrijavan do 100°C 24 sata. Otapala su uklonjena in vacuo rezultirajući željenim produktom uz uklanjanje tert-butil zaštitne skupine. Rezultirajući spoj je pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu (11 mg, 22%). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H19N3O3S3: 446.1 (M+1); pronađeno: 446.1.
Primjer 130
[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilamino]-octena kiselina
[image]
tert-Butil ester {[4-(2'-Amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (75 mg, 0.15 mmol. Primjer 25: korak c), tert-butil bromoacetat (43 ul, 0.29 mmol), kalijev karbonat (29 mg, 0.21 mmol) i 2,6-lutidin (33 μL, 0.29 mmol) otopljeni su u toluenu (2 mL). Reakcija je miješana i zagrijavana do 80°C 12 sati. Reakcijskoj smjesi dodan je Et3N (41 μL, 0.3 mmol) i još 12 sati zagrijavan do 80°C. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4), otapala uklonjena in vacuo za čim je slijedilo pročišćavanje preparativnom SiO2 TLC (20% MeOH u DCM) rezultirajući tert-butil esterom {3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilamino}-octene kiseline. ESI-MS (m/z): izrač. za C30H37N3O6S3: 632.2 (M+1) pronađeno: 631.9. tert-Butil ester {3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilamino}-octene kiseline je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao smeđu krutinu {1.7 mg). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H, J= 8.83 Hz), 7.77 (t, 1H, J= 7.44 Hz, J- 7.67 Hz), 7.63-7.61 (d, 1H, J= 7.67 Hz), 7.16 (t, 1H, J - 7.91 Hz, J= 7.91 Hz), 7.05-6.68 (d, 2H, J= 7.67 Hz), 6.52-6.50 (d, 1H, J= 8.14 Hz), 3.81 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H21N3O4S3: 476.1 (M+1); pronađeno 476.1.
Primjer 131
{2-[5-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfonil-tiofen-3-sulfonil)-piridin-3-il]-3-metil-bemiloksi} –octena kiselina
[image]
a) 2-Jodo-3-metil-benzoil klorid
2-Jodo-3-metil benzojeva kiselina (1310 mg, 5 mmol) i tionil-klorid {730 μL, 10 mmol) otopljeni su u THF (10 mL) i miješani na RT 4 dana. Otapala su uklonjena in vacuo i rezultirajući dio otopljen u EtOAc, ispran s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo rezultirajući uljem koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja i karakterizacije.
b) (2-Jodo-3-metil-fenil) –metanol
2-Jodo-3-metil-benzoil klorid (1360 mg, 4.86 mmol, Primjer 131: a) otopljen je u THF (2 mL) i ohlađen do -78°C. U to je polagano dodan mulj litij aluminij hidrida (184.3 mg, 4.86 mmol) koji je pažljivo odvagan u suhu tikvicu i ohlađen do 78°C, prije je dodan THF (2 mL). Reakcija je polagano zagrijana do RT i miješana sat. Reakcija je prekinuta ponovnim hlađenjem do -78°C i dodavanjem 200 μL vode, 200 μL 15% NaOH, 600 μL vode i zatim izlivena preko dijatomejske zemlje i profiltrirana s THF. Spoj iz naslova dobiven je kao žuta krutina. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.21-7.19 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H,), 4.61 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
c) tert-Butil ester (2-jodo-3-metil-benziloksi)-octene kiseline
(2-Jodo-3-metil-fenil)-metanol (1608 mg, 6.8 mmol. Primjer 131: korak b) otopljen je u DMF (10 mL). Otopina je ohlađena do 0°C. U to je u jednom obroku dodan natrijev hidrid te se reakcijska smjesa nastavila miješati na 0°C 30 minuta. U ohlađenu otopinu dodan je t-butilbromoacetat (1.3 mL, 8.9 mmol) i zatim je reakcija zagrijana do RT i zatim zagrijavana do 50°C 4 sata. Otapala su uklonjena in vacuo i rezultirajući dio otopljen u EtOAc i ispran s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapalo uklonjeno in vacuo rezultirajući spojem iz naslova (1.29 g, 53%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. lH-NMR (CDCl3): δ 7.28-7.13 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
d) tert-Butil ester [3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksabozolan-2-il)-benziloksi-octene kiseline
tert-Butil ester (2-jodo-3-metil-benziloksi)-octene kiseline (360 mg, 1.46 mmol, Primjer 131: korak c), trans-diklorobis (trifenilfosfin)paladij (II) (102 mg, 0.15 mmol) i Et3N (1.2 mL, 8.76 mmol) otopljeni su u dioksanu (10 mL). D to je polagano dodan 4,4,4,5,5,5-tetrametildioksaborolan (423 μL, 2.91 mmol) i reakcija zagrijavana do 80°C 2 sata. Dodane su katalitičke količine 4,4,4,5,5,5-tetrametildioksaborolana i diklorobis(trifenilfosfin)paladija (II) te je reakcija nastavljena zagrijavajući na 50°C preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak otopljen u EtOAc, zatim ispran s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo. Sirova reakcijska smjesa je pročišćena flash kolonskom kromatografijom (30% EtOAc/heksan) dajući spoj iz naslova (335 mg, 63 %) kao smeđe ulje. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.23-7.06 (m, 3H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (m, 12H), 1.38 (s, 9H).
e) tert-Butil ester (2-{5-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-piridin-3-il}-3-metil-benziloksi)-octena kiseline
Procedura kao u Primjeru 1: korak c je slijedio pomoću tert-butil estera [3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline (252.2 mg, 0.62 mmol, Primjer 131: korak d), tert-butil estera {[4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (75.9 mg, 0.15 mmol, Primjer 128: korak a), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 1 mL), etanola (1 mL) i toluena (2 mL). Reakcija je zagrijavana do 80°C 2 4 sata. Reakcij ska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (SiO2) (30% EtOAc u heksanu) što je dalo spoj iz naslova (460 mg) kao smeđe ulje. ESI-MS (m/z): izrač. za C30H37N3O7S3: 648.2 (M+1) pronađeno: 647.9.
f) {2-[5-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-piridin-3-il]-3-metil-benziloksi} -octena kiselina.
tert-Butil ester (2-{5-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-piridin-3-il}-3-metil-benziloksi)-octene kiseline (127 mg) (Primjer 11: korak e) je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 25: koraku d, dajući spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H21N3O5S3: 492.1 (M+1); pronađeno: 4 92.1.
Primjer 132
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-malonamska kiselina
[image]
a) Metil ester N-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-malonamske kiseline
tert-Butil ester ([4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline {22 mg, 0.04 nunol. Primjer 25: korak c) je otopljen u THF (1 mL) i u to je dodan metil ester klorokarbonil-octene kiseline (9 μL, 0.085 mmol). Reakcija je zagrijavana do 50°C 5 sati i zatim ostavljena da se miješa na RT 48 sati. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje preparativnom TLC (SiO2) (30% EtOAo u heksanu) koje je dalo spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C28H31N3O7S3: 618.1 (M+1) pronađeno: 617.9.
b) N-{3'-[5-(tert-Butokaikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-malonamska kiselina
Metil ester N-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-malonamske kiseline (20 mg, 0.03 mmol. Primjer 132: korak a) i NaOH (1M, 90 μL, 0.09 mmol) otopljeni su u MeOH (1.5 mL). Reakcija je miješana 2 sata. Dodan je LiOH (1.0 mg, 0.05 mmol) te je reakcija miješana na RT preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo i upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): izrač. za C21H29N3O7S3: 604.1 (M+1); pronađeno: 504.0 (gubitak boc).
c) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsiafanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-malonamske kiseline
N-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-malonamska kiselina (Primjer 132: korak b) je deprotektirana i pročišćena kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao staklastu krutinu. 'h-NMR (CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), B.07-8.05 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, 1H, J = 7.67 Hz,J = 7.90 Hz), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 2H). ESI- MS (m/z): izrač. za C22H21N3O5S3: 504.1 (M+1); pronađeno: 503.9.
Primjer 133
Trifluoroacetat N-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-monoamid jantarna kiseline
[image]
a) Etil ester N-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-monoamid jantarne kiseline
tert-Butil ester {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (38.5 mg, 0.07 mmol. Primjer 25: korak c) i etil ester 3-klorokarbonil-propan kiseline (13 μL, 0.09 mmol) otopljeni su u THF (1 mL) i zagrijavani do 50°C jedan sat. Reakcija je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni, (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo. Pročišćavanje preparativnom TLC (30% EtOAc/heksan) dalo je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C30H35N3O7S3: 646.2 (M+1); pronađeno: 645.8.
b) N-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfonil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-monoamid jantarne kiseline
Etil ester N-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-monoamid jantarne kiseline (Primjer 133: korak a) i LiOH otopljeni su u MeOH i miješani na RT 2 sata. Otapala su uklonjena in vacuo dajući spoj iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja ili karakterizacije.
c) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfonil-tiofen-3-sulfonil)-6- metil-bifenil-2-il]-malonamic kiselina trifluoroacetat
N-{3'-[5-{tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-monoamid jantarne kiseline (Primjer 133: korak c) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d, dajući spoj iz naslova kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 8. 07-8.05 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.90 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.37-7.35 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J - 7.67 Hz), 7.29-7.21 (m, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H23N3O5S3: 518.1 (M+1); pronađeno: 518.1.
Primjer 134
4-(4'-Amino-2'-kloro-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester ([4-(2'-kloro-6'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiselina
2-Bromo-1-kloro-3-metil-5-nitro-benzen (45 mg, 0.219 mmol), tert-butil ester ([4-(3-Boranil-dihidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline (50 mg, 0.11 mmol, Primjer 140: korak a) i Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol) kombinirane su u vodenom Na2CO3 (2M, 500 μL), etanolu (500 μL) i toluenu (1 mL). Reakcija je zagrijavana do 80°C preko noći. Rezultirajući dio je otopljen u EtOAc i ispran s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapalo uklonjeno in vacuo 2a čim je slijedilo pročišćavanje preparativnom TLC (30% EtOAc/heksan) koje je dalo spoj iz naslova (20 mg, 29%). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H21ClN3O6S3: 582.1 (M+1); pronađeno: 582.1.
b) tert-Butil ester {[4-(4'-Amino-2'-kloro-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
tert-Butil ester {[4-{2'-Kloro-6' -metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (20 mg, 0.034 mmol. Primjer 134: korak a) otopljen je u EtOH (2 mL). U to je dodan amonijev klorid (18 mg, 0.34 mmol) otopljen u vodi (4 mL). Reakcija je zagrijavana do 50°C te je dodano željezo (9.6 mg, 0.34 mmol). Reakcija je zatim zagrijavana do 80°C 12 sati za čim je slijedila filtracija kroz dijatomejsku zemlju s metanolom i EtOAc. Otapala su uklonjena in vacuo rezultirajući željenim produktom koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja ili karakterizacije.
c) 4-(4'-Amino-2'-kloro-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {[4-(4'-amino-2' -kloro-6' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (Primjer 134: korak b) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d, dajući spoj iz naslova kao tamnožutu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.70-7.66 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.67 Hz), 7.54-7.52 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H18N3O2S3: 452.0 (M+1); pronađeno: 452.1.
Primjer 135
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-kloro-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid
trifluoroacetat
[image]
a) 4-bromo-3-metil-5-nitro-fenilamin
tert-Buti1 ester {4-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (1000 mg, 2.9 mmol) otopljen je u DCM (10 mL). U to je dodana TFA (10 mL) te je reakcija miješana na RT 1 sat. pH je podešen do 8 s 1 N NaOH i otapala uklonjena in vacuo. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i slojevi odvojeni. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo rezultirajući spojem iz naslova (756 mg, kvantitativno) kao smeđim uljem. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.05 (s, 3H).
b) 2-Bromo-5-kloro-1-metil-3-nitro-benzen
Tikvica s 3-grla opremljena s pregradom, lijevkom za dodavanje i kondenzatorom napunjena je s t-butilnitritom (966 μ, 8.12 mmol) i bakar(II)kloridom (1090 mg, 8.12 mmol) u acetonitrilu (10 mL). 4-Bromo-3-metil-5-nitro-fenilamin (756 mg, 4.06 mmol, Primjer 135: korak a) otoplje je u acetonitrilu (6 mL) i polagano dodan u lijevak za dodavanje dok se zagrijavao do 60°C. Reakcija je prekinuta s EtOAc i isprana s vodom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo rezultirajući spojem iz naslova kao smeđom krutinom (721 mg, 72%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.54 (d, 1H, J= 2.33), 7.44 (d, 1H, J= 2.56 Hz), 2.55 (s, 3H).
c) 2-Bromo-5-kloro-3-metil-fenilamin
2-Bromo-5-kloro-1-metil-3-nitro-benzen (721 mg, 3.5 mmol. Primjer 135: korak b) otopljen je u EtOH (6 mL). U to je dodan amonijev klorid (1.9 g, 35 mmol) otopljen u vodi (10 mL). reakcija je zagrijavana do 50°C, dodano je željezo (9.6 mg, 0.34 mmol) te je reakcija zatim zagrijavana do 80°C 12 sati. Reakcijska smjesa je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (celite), isprana s metanolom i EtOAc i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je otopljen u EtOAc i ispran s lugom kako bi se uklonile soli. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo rezultirajući spojem iz naslova (595 mg, 78%) kao smeđom krutinom.1H-NMR (CDCl3): δ 6.63-6.61 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
d) 5-Kloro-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il) –fenilamin
2-Bromo-5-kloro-3-metil-fenilamin (595 mg, 2.7 mmol. Primjer 135: korak c), Pd(OAc)2 (30.3 mg, 0.14 mmol), 2-(dicikloheksil fosfino)bifenil (189.2 mg, 0.54 mmol) i Et3N (1.5 mL, 10.8 mmol) otopijeni su u dioksanu (10 mL). U to je polagano dodan 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan (1.2 mL, 8.1 mmol). Reakcija je zagrijavana do 80°C preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo i rezultirajući dio otopljen u EtOAc i ispran s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i uklanjanje otapala in vacuo rezultiralo je smjesom spoja iz naslova i 3-metil-2,5-bis-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenilamina koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja.
e) tert-Butil ester {[4-(2'-Amino-4'-kloro-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbamlnake kiseline
Procedura kao u Primjeru 1: korak c je slijedio pomoću 5-kloro-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (663 mg, 2.5 mmol. Primjer 135, korak d), tert-butil estera {[4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (1.2 g, 2.5 mmol, Primjer 27: korak c), Pd(PPh3)4 (577 mg, 0.5 mmol), vodenog Na2CO3 (2M, 10 mL), etanola (10 mL) i toluena (20 mL). Reakcija je zagrijavana do 80°C 24 sata. Reakcijska smjesa je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedilo je pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (Si.02) (30% EtOAc u heksanu) koje je dalo spoj iz naslova kao smeđe ulje. ESI-MS (m/z): izrač. za C24H26ClN3O4S3: 552.1 (M+1) pronađeno: 551.7.
f) tert-Butil aster ({4-[4'-kloro-2' -(4-metansulfonil-batizilamino)-6' -metil- bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil)-karbaminske kiseline
tert-Butil ester {[4-(2'-Amino-4'-kloro-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (120 mg, 0.22 mmol, Primjer 135, e) i Et3N (0.91 uL, 0.65 mmol) otopljeni su u DCM (4 mL). U to je dodan (4-metansulfonil-butiril klorid (0.144 M, 3.1 mL, 0.44 mmol, Primjer 209: a) te je reakcija miješana na RT preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo za čim je slijedilo pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (20% EtOAc/heksan) koje je dalo spoj iz naslova kao narančasta krutina (124 mg, 81%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C29H34ClN3O7S4: 700.1 (M+1) pronađeno: 700.1.
g) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-kloro-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansolfonil-butiramid trafluoroacetat
tert-Butil ester ({4-[4'-kloro-2'-(4-metansulfonil-butirilamino)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline (124 mg, 0.18 mmol, Primjer 135: korak f je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao bistro staklo (70 mg, 65%). 1H-NMR (CD3OD): 5 8.32 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H, J - 10.00 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.71 (t, 1H, J= 7.91 Hz, J= 8.61 Hz), 7.56-7.54 (d, 1H, J = 9.07), 7.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J = 7.91 Hz, J = 7.67 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.21 (t, 2H, J = 5.35 Hz, J - 7.91 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.82-1.73 (m,
2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H26ClN3O5S4: 600.1 (M+1); pronađeno: 600.1.
Primjer 136
4-[4'-(N'-Heksil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacatat
[image]
a) tert-Butil ester ({4-[4'-(3-heksil-tioureido)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
4-{4'-Amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin (26 mg, 0.05 mol, Primjer 220: korak b) je otopljen u EtOH. U to je dodan heksilizotiocijanat (30 μL) te je reakcija zagrijavana 4 sata na 80°C. Otapalo je uklonjeno in vacuo i reakcijska smjesa pročišćena preparativnom TLC rezultirajući spojem iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja ili karakterizacije.
b) tert-Butil ester ({4-[4'-(N'-Heksil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminska kiselina
tert-Butil ester ({4-[4'-(3-heksil-tioureido)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (33 mg,.14 mmol. Primjer 136: korak a) otopljen je u amonijaku u metanolu (2.0 M, 4 mL). U to je dodan živa(II)oksid (33.9 mg, 0.16 mmol) te je reakcija miješana na RT 2 sata. Dodano je još živa(II) oksida (154 mg, 0.08 mmol) te je reakcija zagrijavana do 40°C preko noći. Reakcija je profiltrirana s 0.2 μM diskom i isprana s EtOAc za čira je slijedilo uklanjanje otapala in vacuo koje je dalo spoj iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja (30 mg). ESI-MS (m/z): izrač. za C31H41N5O4S3: 64 4.2 (M+1); pronađeno: 64 4.1.
c) 4-[4'-(N'-Heksil-gvanidino)-2' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester ((4-[4'-(N'-heksil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (30 mg, Primjer 136: korak b) je deprotektiran i pročišćen kao u primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao žuto staklo (11.5 mg, 43%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 6H). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H33N5O2S3: 544.2 (M+1); pronađeno: 544.1.
Primjer 137
Trifluoroacetat 5-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-pentan kiseline
[image]
a) Metil ester 5-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil} -pentan kiseline
tert-Butil ester {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
(100 mg, 0.19 mmol, Primjer 25: korak c) otopljen je u THF (3 mL). u to je dodan metil ester 5-klorokarbonil-pentan kiseline (41.5 mg, 0.23 mmol) te je reakcija miješana na RT 2 sata. Reakcija je otopljena u EtOAc i isprana s lugom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) za čim je slijedilo uklanjanje otapala in vacuo što je rezultiralo spojem iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS (m/z): izrač. za C31H37N3O7S3: 660.2 (M+1); pronađeno: 660.8.
b) 5-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2- ilkarbamoil}-pentan kiselina
Metil ester 5-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-pentan kiseline (125 mg, 0.19 mmol, Primjer 137: korak a) i LiOH (12.5 mg, 0.54 mmol) otopljeni su u MeOH (3 mL) i zagrijavani do 60°C 12 sati. Reakcija je otopljena u EtOAc i isprana s 20 % limunskom kiselinom. Vodeni slojevi su zakiseijeni s octenom kiselinom (pH 3) i ekstrahirani s EtOAc. Organski slojevi su kombinirani i isušeni (MgSO4) za čim je slijedilo uklanjanje otapala in vacuo. Rezultirajući materijal je pročišćen preparativnom RP-HPLC (0-100% voda/acetonitril-oba otapala su bila slobodna od TFA, 45 minuta, k = 245 nm). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.95-7.93 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.81-7.78 (d, 1H, J - 7.91 Hz), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.55-7.53 (t, 1H, J = 8.35, Hz, J = 7.59 Hz), 7.38-7.36 (d, 1H, J = 9.35 Hz), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, 1H, J= 7.07 Hz), 6.78 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2. 15-2.12 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
c) Trifluoroacetat 5-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-pentan kiseline
5-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-pentan kiselina (Primjer 137: korak b) je deprotektirana i pročišćena kao u Primjeru 1: koraku d, dajući spoj iz naslova kao bijelo staklo. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.67 HZ, J = 8.84 Hz), 7.54-7.52 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.18-7.16 (d, 1H, J = 7.67 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H27N3O5S3: 546.1 (M+H); pronađeno: 546.1.
Primjer 138
4-[3-(3-Metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-Bromo-3-metil-piridin-1-ol
Acetil bromid (5 mL) ohlađen je do 0°C. Održavajući temperaturu, u to je u obrocima dodan 4-nitro-3-metil-piridin-1-ol (1000 mg, 6.48 mmol). Nakon završetka dodavanja, reakcija je zagrijavana do 50°C i miješana 2 sata. Reakcija je zatim ohlađena do 0°C, prekinuta s ledom i neutralizirana s čvrstim Na2CO3 (pH = 8). Neutralna vodena reakcijska smjesa ekstranirana je u DCM. Organski sloj je isušen (MgSO4), otapala uklonjena in vacuo rezultirajući spojem iz naslova kao žutom krutinom (1.05 mg, 86%). ESI-MS (m/z): izrač. za C6H6BrNO: 188.0 (M+1); pronađeno: 188.0.
b) 4-Bromo-3-metil-piridin
4-Bromo-3-metil-piridin-1-ol (1050 mg, 5.6 mmol, primjer 138: korak a) otopljen je u DCM (10 mL) i ohlađen do -20°C. U to je polagano dodan PCl3 te je reakcija miješana na -20°C 15 minuta. Reakcija je zatim zagrijana do RT 15 minuta. Reakcija je zatim prekinuta s voodm (5 mL) nakon ponovnog hlađenja do -20°C. Reakcija je zatim zagrijana do RT i prekinuta s NaOH (246 mg, 1.1 mmol) u vodi (5 mL). Reakcijska smjesa je odvojena i organski slojevi isprani s lugom. Vodeni sloj je podešen s 10N NaOH na pH = 10. Vodeni sloj zatim je ekstrahiran s DCM i EtOAc, svi organski slojevi su kombinirani i isušeni s (MgSO4) i otapala su uklonjena in vacuo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8 26 (s, 1H), 8.08-8.06 (d,lH, J = 5.14 Hz), 7.30-7.29 (d, 1H,J = 5.35 Hz), 2.21 (s, 3H).
c) tert-butil ester (imino-{4-[3-(3-metil-piridin-4-il)-bonzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline tert-butil ester
4-Bromo-3-metil-piridin (100 mg, 0.219 mmol, Primjer 138: korak b), tert-butil ester {[4-(3-boranil-dihidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (266 mg, 0.58 mmol, Primjer 140: korak a) i Pd(PPh3)4 (134 mg, 0.12 mmol) kombinirani su u vodenom NaHO3 (2M, 2 mL), etanolu (2 mL) i toluenu (4 mL) i zagrijani na 80° C preko noći. Reakcijska smjesa otopljena je u EtOAc i isprana lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapalo je uklonjeno in vacuo. Pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (10%DCM/MeOH) dalo je spoj iz naslova (120 mg, 41%). ESI-MS(m/z): Izrač. za C23H25N3O4S3: 504.1 (M+1); pronađeno: 503.7.
d) 4-[3-(3-Metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Tert-butil ester (imino-{4-[3-(3-metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5- metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (Primjer 138: korak c) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d, dajući spoj iz naslova kao bijelo staklo. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 8.78-8.76 (d, 1H, J = 5.78 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izra za CiBHnN302S3: 404.1 (M+1); pronađeno: 404.1.
Primjer 139
4-[3-(3-Amino-5-metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Tert-butil ester (5-metil-piridin-3-il) –karbaminske kiselina
5-metil-nikotinska kiselina (2g, 14.6 mmol) otopljena je u t-butanol (59 mL). Tome je dodan N,N-diizopropiletilamin (7.6 mL, 43.8 mmol) i difenilfosforil azid {3.8 mL, 17.5 mmol). Reakcija je zagrijana na 80° C preko noći u tikvici opremljenoj pregradom i linijom za argon. Otapala su uparena in vacuo i rezultirajući talog otopljen je u EtOAc, ispran zasićenim NaHCO3 i vodom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala su uklonjena in vacuo. Talog je pročišćen flash kolonom (SiO2) (50% EtOAc u heksanu) čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (2.03 g, 67%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.22 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
b) Tert-butil ester (4-jodo-5-metil-piridin-3-il)-karbaminske kiseline
Tert-butil ester (5-metil-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (255 mg, 1.2 mmol, Primjer 139: korak a) i trimetiletilendiamin (905 μL, 6.0 mmol) otopljeni su u THF (4 mL) i ohlađeni na -78° C. Tome je dodan n-butillitij (2.5 M, 2.4 mL, 6.0 mmol). Reakcija je miješana na -78° C kroz 30 minuta i zatim zagrijana na sobnu temperaturu kroz 30 minuta. Jod (1.5 g, 6.0 mmol) je otopljen u THF (4 mL) i polagano dodan reakcijskoj smjesi na -78° C. Reakcija je zagrijavana na sobnu temperaturu 1 sat i otapala su uklonjena in vacuo. Talog je otopljen u EtOAc te ispran lugom i vodom. Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala su uklonjena in vacuo nakon čega je provedeno pročišćavanje flash kolonom (SiO2) (50% EtOAc u heksanu) koje je dalo spoj iz naslova kao žutu krutinu (55 mg, 14%). 1H-NMR (CDCl3): 68. 91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.81 (br s,lH), 2.44 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). ESI-MS(m/z): Izrač. za C11H15IN2O2: 335.0(M+1); pronađeno: 334.9.
c) Tert-butil ester ({4-[3-(3-amino-5-metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Tert-butil ester (4-Iodo-5-metil-piridin-3-il)-karbaminske kiseline (106 mg, 0.32 mmol, Primjer 139: korak b), tert-butil ester {[4-(3-boranil-dihidroksi-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (145 mg, 0.32 mmol, Primjer 140: korak a.) i Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.06 mmol) kombinirani su u vodenom Na2CO3 (2M, 1.2 mL), etanolu (1.2 mL) i toluenu (2.4 mL) i zagrijavani na 80° C preko noći. Reakcijska smjesa otopljena je u EtOAc i isprana lugom. Organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala su uklonjena in vacuo. Pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (40% EtOAc/heksani) dalo je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H34N4O6S3: 619.2(m+1); pronađeno: 618.8.
d) 4-[3-(3-Amino-5-metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Tert-butil ester {{4-[3-(3-Amino-5-metil-piridin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (Primjer 139: korak c) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d, dajući spoj iz naslova kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H, J = 8.84 Hz), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.44 Hz), 7.71-7.68 (d, IH, J = 7.67 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C18H18N4O2S3: 419.1(M+1); pronađeno: 419.1.
Primjer 140
4-[3-(2,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
a) Tert-butil ester {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofena-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline.
Otopina 2M i-PrMgCl u THF (1.1 mL, 2.2 mmol) dodana je kap po kap na 0°C tert-butil esteru {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.5 g, 1.0 mmol) (Primjer 27c) u 5.0 mL THF. Otopina je miješana 20 minuta na 0°C, zatim ohlađena do -78°C te je dodana otopina 2.5 M n-BuLi u heksanu (0.6 mL, 1.5 mmol). Smjesa je miješana 5 minuta, zatim je dodan trimetilborat (0.35 mL, 3.3 mmol) na -78°C te je smjesa ostavljena da postigne RT. Reakcija je prekinuta sa zas. NH4Cl (10 mL) i ekstrahirana s EtOAc (3 x 20 mL), isušena preko Na2SO4 i uparena. Sirova krutina je pročišćena elucijom od 5 g SPE s 10% MeOH/DCM čime je dobiveno 0.45 g (95%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHZ, CD3OD) δ 8.28 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C17H21BN2O6S3 456.1, pronađeno 456.7 (M+H).
Opća procedura za Suzuki vezanje:
U tikvicu napunjenu s 0.50 g (1.1 mmol) tert-butil estera {[4-(3-dihidroksi boranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline, 0.22 g (1 mmol) 5-jodo-2,4-dimetil-1H-imidazola i 0.006 g Pd(PPh3)4 (5 mol %) dodano je 8 ml toluena, 4 mL EtOH, i 4 mL 2 M Na2CO3. Smjesa je ponovo napunjena s argonom i zatim zagrijavana na 80°C 4 sata. Smjesa je razrijeđena s vodom (10 mL) i produkt ekstrahiran s EtOAc (3 x 10 mL), isušen (Na2SO4), profiltriran i uparen. Sirovi produkt je pročišćen flash kromatografijom čime je dobiven spoj iz naslova kao BOC-zaštićeni amidin. BOC-zaštićeni amidin je miješan na 25°C 1 sat u 2 mL 50% TFA/DCM, i zatim su otapala uparena i sirovi produkt pročišćen RP-HPLC, eluirajući s linearnim gradijentom 10% CH3CN do 50% CH3CN u 0.1% TFA/H2O preko 30 minuta čime je dobiveno 0.39 g (75%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C17H18N4O2S3 406.1, pronađeno 407.1 (M+H).
Primjer 141
4-[3-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-bonzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Pripravljen prema općoj proceduri u Primjeru 140. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C16H16N4O2S3 392.1, pronađeno 393.1 (M+H).
Primjer 142
4-[3-(l-Metil-1H-imidazol-2-il)-beuzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Pripravljen prema općoj proceduri u Primjeru 140. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C16H16N4O2S3 392.1, pronađeno 393.1 (M+H).
Primjer 143
4-13-(l-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-13-formil-benzansulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminske kiseline
Otopina 2 M i-PrMgCl u THF (1.1 mL, 2.2 mmol) dodana je kap po kap na 0°C tert-butil esteru {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.5 g, 1.0 mmol) (Primjer 27c) u 5.0 mL THF. Otopina je miješana 20 minuta na 0°C, zatim ohlađena do -78°C te je dodana otopina 2.5 M n-BuLi u heksanu (0.6 mL, 1.5 mmol). Smjesa je miješana 5 minuta zetim je dodan N,N-dimetilformamid (0.30 mL, 3.8 mmol) na -78°C te je smjesa ostavljena da dosegne RT. Reakcija je prekinuta sa zas. NH4Cl (10 mL) i ekstrahirana s EtOAc (3 x 20 mL), isušena preko Na2SO4 i uparena. Sirova krutina je pročišćena ulucijom 20 g SPE s 50% EtOAc/heks. čime je dobiveno 0.33 g (75%) spoja iz naslova kao žute krutine: Pripravljen prema općoj proceduri u Primjeru 140. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H20N2O5S3 440.1, pronađeno 440.8 (M+H). Aldehid iznad (0.026 g, 0.06 mmol) i N-metil-l,2-fenilendiamin (0.014 g, 0.12 mmol) u 0.2 mL etanola zagrijavan je na 80°C 12 sati. Otapalo je upareno i ostatak umiješan u 1 mL 50% TFA/DCM i miješan 30 minuta na 25°C. Otapalo je upareno i sirovi produkt pročišćen s RP-HPLC, eluirajući s linearnim gradijentom 10% CH3CN u 0.1% TFA/H2O do 50% CH3CN preko 30 minuta, čime je dobiveno 0.028 g (87 %) spoja iz naslova kao crvene krutine: lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C20H18N4O2S3 442.1, pronađeno 443.1 (M+H).
Primjer 144
4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Ovaj spoj je pripravljen prema primjeru 143 pomoću 1,2-fenilendiamina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C19H16N4O2S3 428.0, pronađeno 429.1 (M+H).
Primjer 145
4-[3-(l-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Smjesa koja sadrži tert-butil ester ({4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (pripravljen u primjeru 144) (25 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (13 mg, 0.10 mmol), i jodoetan (12 mg, 0.08 mmol) u 0.5 mL acetona zagrijavana je do 60°C 2 sata. Smjesa je profiltrirana zatim koncentrirana, i ostatak otopljen u 0.5 ml 50% TFA/DCM i miješana na 25°C 30 minuta. Otapalo je upareno i sirovi produkt pročišćen s RP-HPLC, eluirajući s linearnim gradijentom 10% CH3CN u 0.1% TFA/H2O do 50% CH3CN preko 30 minuta, čime je dobiveno 26 mg (93%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (m, 1H), 8.4 4 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.59 (t, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C21H20N4O2S3 456.1, pronađeno 457.1 (M+H).
Primjer 146
Trifluoroacetat 3-{2-[3-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-fenil]-benzoimidazol-1-il}-propan-1-
sulfonske kiseline
[image]
Ovaj spoj pripravljen je na način sličan Primjeru 145 pomoću 1,3-propan sultona u DMF. lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 4.72 (t, 2H), 2.7 9 (t, cH), 2.77 (s, 3H),2.32 (m, 2H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C22H22N4O5S4 550.1, pronađeno 550.1 (M+H).
Primjer 147
4-[3'-(Hidroksi-piridin-2-il-metil)-benzensulfenil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin tiifluoroacetat
[image]
Otopina 2 M i-PrMgCl u THF (0.16 mL, 0.36 mmol) dodana je kap po kap na 0°C tert-butil esteru {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.08 g, 0.16 mmol) (Primjer 27c) u 0.75 mL THF. Otopina je miješana 20 minuta na 0°C, zatim ohlađena do -78°C te je dodana otopina 2.5 M n-BuLi u heksanu (0.084 mL, 0.21 mmol). Smjesa je miješana 5 minuta zatim je dodan 2-piridinkarboksialdehid (0.023 mL, 0.24 mmol) na -78°C te je smjesa ostavljena da dosegne RT. Reakcija je prekinuta sa zas. NH4Cl (5 mL) i ekstrahirana s EtOAc (3 x 10 mL), isušena preko Na2SO4 i uparena. Sirova krutina je pročišćena flash kromatografijom čime je dobiven spoj iz naslova kao BOC-zaštićeni amidin, koji je deprotektiran u 2 mL 50% TFA/DCM (25°C, 1 sat) čime je dobiveno 0-035 g (40%) spoja iz naslova kao žute krutine:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H17N3O3S3 419.0, pronađeno 420.0 (M+H).
Primjer 148
4-[3-(4-Hidroksi-1-metil-piperidin-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Pripravljen na način sličan Primjeru 147 pomoću l-metil-4-piperdona. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1. 98 (m, 2H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H23N3O3S3 425.1, pronađeno 426.1 (M+H).
Primjer 149
4-13-(4-Hidroksi-tetrahidro-piran-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Pripravljen na način sličan Primjeru 147 pomoću tetrahidro-4H-piran-4-ona. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.63 (m, 2H). Maseni spektar (ESI,m/z) izrač. za C17H20N2O4S3 412.1, pronađeno 413.0 (M+H).
Primjer 150
4-13-(4-Metoksi-tatrahidro-piran-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
U otopinu BOC-zaštićenog amidina (46 mg, 0.09 mmol) (pripravljenog u primjeru 149) u 0.2 mL DMF na 25°C dodan je NaH (60% uljna disperzija, 5.7 mg, 0.14 mmol). Reakcija je ostavljena miješati 20 minuta zatim je dodan jodometan (6 uL, 0.09 mmol) te je reakcija miješana dodatnih 12 sati. Otapalo je upareno i sirovi materijal pročišćen flash kromatografijom čime je dobiven spoj iz naslova kao BOC zaštićeni amidin, koji je deprotektiran u 2 mL 50% TFA/DCM (25°C 1 sat) čime je dobiven spoj iz naslova (11.5 mg, 20%) kao žuta krutina: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.02 (m, 4H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H22N2O4S3 426.1, pronađeno 427.1 (M+H).
Primjer 151
4-(3-Furan-2-il-benzeosulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Otopina koja je sadržavala 50 mg (0.10 mmol) tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (pripravljenog u primjeru 27c), 54 mg (0.15 mmol) 2-tributilstanilfurana, i 12 mg (10 mol%) Pd(PPh3)4 u 0.5 mL THF zagrijavan je na 80°C pod argonom 10 sati. Reakcija je prekinuta s NH4Ac (5 mL), ekstrahirana s EtOAc (3x5 mL), isušena preko Na2SO4 i koncentrirana pod smanjenim tlakom. Sirovi materijal je miješan u 1 mL 50 % TFA/DCM 1 sat na 25°C i zatim koncentriran i pročišćen pomoću RP-HPLC čime je dobiveno 19 mg (50%) spoja iz naslova kao žute krutine:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 2.75 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C16H14N2O3S3 378.0, pronađeno 379.1 (M+H).
Primjer 152
Etil ester trifluoroacetat 3-[3-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-fenil]-but-2-en kiseline
[image]
a) tert-Butil ester imino-[5-metilsulfanil-4-(3-tributilstananil-benzensulfonil)-tiofen-2-il]-metil} -karbaminske kiselina
Otopina 2 M i-PrMgCl u THF (1.1 mL, 2.2 mmol) dodana je kap po kap na 0°C u tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.5 g, 1.0 mmol) (Primjer 27c) u 5.0 mL THF. Otopina je miješana 20 minuta na 0°C, zatim ohlađena do -78°C te je dodana otopina 2.5 M n-BuLi u heksanu (0.6 mL, 1.5 mmol). Smjesa je miješana 5 minuta zatim je dodan tributilkositar klorid (0.65 g, 2.0 mmol) na -78°C i smjesa ostavljena da postigne RT. Reakcija je prekinuta sa zas. NH4Cl (10 mL) i ekstrahirana s EtOAc (3 x 20 mL), isušena preko Na2SO4 i uparena. Sirova krutina je pročišćena flash kromatografijom čime je dobiveno 0.35 g (50%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.51 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.11 (m, 6H), 0.89 (m, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C29H46N2O4S3Sn 702.2, pronađeno 702.7 (M+H). Smjesa koja je sadržavala 42 mg (0.06 mmol) tert-butil estera {imino-[5-metilsulfanil-4-(3-tributilstananil-benzensulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline, 21 mg (0.09 mmol) etil cis-3-jodokrotonata, 3 mg (5 mol%) Pd(PPh3)4 i 1 mg (10 mol%) CuI u 0.3 mL DMF zagrijavana je pod argonom na 100°C 12 sati. DMF je uparen i sirovi materijal miješan u 1 mL 50% TFA/DCM 1 sat na 25°C. Otapala su uparena i sirovi produkt pročišćen s RP-HPLC čime je dobiveno 7 mg (23%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.90 (q, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.02 (t, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H20N2O4S3 424.1, pronađeno 425.1 (M+H).
Primjer 153
4-[3-(1H-Imidazol-2-il)-banzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Smjesa koja je sadržavala 20 mg (0.04 mmol) tert-butil estera {[4-(3-formil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline (Primjer 143a), 10 μL (0.06 mmol) 40% vodenog glioksala, i 65 mg (0.84 mmol) NH4Ac zagrijavana je na 80°C 12 sati u metanolu. Otapala su uparena i ostatak miješan u 1 mL 50% TFA/DCM 1 sat na 25°C. Otapala su ponovo uparena i sirovi materij al pročišćen RP-HPLC čime j e dobiveno 4 mg (18%) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C15H14N4O2S3 378.0, pronađeno 379.1 (M+H).
Primjer 154
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-bifenil-2-il]-acetamid trifluoroacetat
[image]
Otopina koja sadrži 30 mg (0.06 mmol) tert-butil estera {[4-(2'-amino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (pripravljenog prema općoj poceduri za Suzuki vezanje u Primjer 140 pomoću 2-aminofenil boronske kiseline), 10 mg (0.09 mmol) 2,6-lutidina, i 7 mg (0.07 mmol) octenog anhidrida miješana je u 2 mL DCM na 25°C 12 sati. Sirovi materijal je pročišćen flash kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova kao BOC zaštićeni amidin koji je deprotektiran miješanjem na 25°C 1 sat u 1 mL 50% TFA/DCM. Otapalo je upareno i sirovi materijal pročišćen s RP-HPLC čime je dobiveno 20 mg (60 %) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z} izrač. za C20H19N3O3S3 445.1, pronađeno 446.1 (M+H).
Primjer 155
4-(2'-Metansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacatat
[image]
Otopina koja sadrži 30 mg (0.06 iranol) tert-butil estera {[4-(2'-amino-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (pripravljenog prema općoj poceduri za Suzuki vezanje u Primjer 140 pomoću 2-aminofenil boronske kiseline), 10 mg (0.09 mmol) 2,6-lutidina, i 8 mg (0.07 mmol) metansulfonil klorida miješana je u 2 mL DCM na 25°C 12 sati. Sirovi materijal je pročišćen flash kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova kao BOC zaštićeni amidin koji je deprotektiran miješanjem na 25°C 1 sat u 1 mL 50% TFA/DCM. Otapalo je upareno i sirovi materijal pročišćen s RP-HPLC čime je dobiveno 25 mg (70 %) spoja iz naslova kao žute krutine: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). Mass spectrum (ESI, m/z) izrač. za C19H19N3O4S4 481.0, pronađeno 482.1 (M+H).
Primjer 156
4-[5-Bromo-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-[5-bromo-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
U fijalu koja sadrži štapić za miješanje dodan je metil ester 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), 3-imidazol-1-il-propilamin (0.018 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamin (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.50 mL], DMF [0.50 mL]. Reakcijska posuda je zataljena i otopina zagrijavana do 80°C 18 sati. Uklanjanje otapala in vacuo zatim kromatografija (5% MeOH/DCM) dali su spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.10 (d, 1H J = 2.1 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s IH), 5.70 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.17 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H19BrN4O4S3: 532.5 (M+H); pronađeno 530.9, 532.9.
b) 4-[5-Bromo-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Trimetil aluminij [2M u toluenu], (1.12 mL, 2.26 mmol) polagano je dodan tikvici koja je sadržavala štapić za miješanje i amonijev klorid (0.120 g, 2.26 mmol). Ta otopina je stavljena u uljnu kupelj na 90°C 5 minuta pod argonom. Otopina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Ta otopina zatim je dodana u metil ester 4-[5-Bromo-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.22 mmol) koji je otopljen u toluenu [2 mL]. Reakcija je zagrijavana na 80°C dva sata. Reakcijska smjesa dodana je mulju silikagela u DCM. Mulj je profiltriran pomoću 15% MeOH/DCM. Uklanjanje otapala in vacuo zatim HPLC reverznih faza na ostatku [acetonitril/voda (0.01% TFA)] dali su spoj iz naslova. lH-NMR (MeOH): δ 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.26 (S,1H), 8.12 (d, 1H, J = 2.3 Hz}, 7.68 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.56 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 4.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 6.7 Hz}, 2.72 (s, 3H), 2.24 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C17H19BrN6O2S3: 515.47 (M+H); pronađeno 515.1, 517.0.
Primjer 157
4-[5-Bromo-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-[5-bromo-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksllns kiselina
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), 2-metil-2-morfolin-4-il-propilamina (0.023 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL], DMF [0.5mL]. Kromatografija taloga (25%-50% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J- 2.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 6.82 (t, 1H, J = 4.1), 3.90 (s, 3H), 3.76 (t, 4H, J = 4.1), 3.37 (d, 2H, J = 4.1), 2.64 (s, 3H), 2.57 (t, 4H, J= 4.5), 1.59 (s, 3H), 1.13 (s, 6H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C20H26BrN3O5S3: 565.54 (M+H); pronađeno 564.0, 565.9.
b) 4-[5-Bromo-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-prapilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.194 mL, 0.389 mmol), amonijeva klorida (0.021 g, 0.389 mmol), metil estera 4-[5-bromo-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.022 g, 0.039 mmol), toluena [1 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS(m/z): izrač. za C19H26BrN5O3S3: 549.54 (M+H); pronađeno 547.9, 549.9.
Primjer 158
4-{5-Bromo-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-lljmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil)-5-metilstilfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-{5-bromo-6-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-aminoj -piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), 3-aminometil-6-trifluorometil piridina (0.026 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL], DMF [0.5 mL]. Kromatografija ostatka (25%-50% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H15BrN3O4S3: 583.44 (M+H); pronađeno 582.0, 583.9.
b) 4-{5-Bromo-6-I(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridine-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.463 mL, 0.927 mmol), amonijeva klorida (0.049 g, 0.927 mmol), metil estera 4-{5-bromo-6-[(6-trifluorcmetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.054 g, 0.093 mmol), toluena [1 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS(m/z): izrač. za C18H15BrF3N5O2S3: 567.44 (M+H); pronađeno 566.0, -567,9.
Primjer 159
4-{S-Bromo-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-pžridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-{5-bromo-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), 2-(3H-imidazol-4-il)-etilamina (0.027 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL], DMF [0.5mL]. Kromatografija taloga (0%-6% MeOH/DCM) dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C17H17BrN4O4S3: 518.44 (M+H); pronađeno 517.0, 519.
b) 4-{5-Bromo-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.773 mL, 1.546 mmol), amonijeva klorida (0.082 g, 1.546 mmol), metil estera 4-{5-bromo-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.080 g, 0.155 mmol), toluena [2 mL]. HFLC je dala spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C17H17BrN4O4S3: 501.45 (M+H); pronađeno 502.2, 504.2.
Primjer 160
4-[5-Bromo-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-kai&oksamidln trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-[5-bromo-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksllxi& kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), 4-aminometil-benzensulfonamida (0.033 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL], DMF [0.5 mL]. Kromatografija taloga (0%-5% MeOH/DCM) dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H18BrN3O6S4: 592.53 (M+H); pronađeno 592.0, 593.9.
b) 4-[5-Bromo-6-(4-sulfamoil-benzilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.773 mL, 1.546 mmol), amonijeva klorida (0.082 g, 1.546 mmol), metil estera 4-{5-bromo-6-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.080 g, 0.155 mmol), toluena [2 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C17H17BrN4O4S3: 501.45 (M+H); pronađeno 502.2, 504.2.
Primjer 161
4-(6-Benzilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(6-benzilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina
U fijalu koja sadrži štapić za miješanje dodan je metil ester 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.020 g, 0.045 mmol), (Primjer 2: korak c), benzilamin (0.005 g, 0.407 mmol), MeOH [2.0 mL]. Reakcijska posuda je zataljena i zagrijavana do 50°C 72 sata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je kromatografija taloga (10%-20% EtOAc/Heks) i dala spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H17BrN2O4S3: 514.45 (M+H); pronađeno 513.2, 515.1.
b) 4-(6-Benzilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.120 mL, 0.253 mmol), amonijeva klorida (0.014 g, 0.253 mmol), metil estera 4-(6-benzilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.013 g, 0.0253 mmol), toluena [2 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H18BrN3O2S3: 497.47 (M+H); pronađeno 497.3, 499.1.
Primjer 162
4-(5-Bromo-6-izabutilamino-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(5-bromo-6-izopropilamino-piridin-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
U fijalu koja sadrži štapić za miješanje dodan je metil ester 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.100 g, 0.226 mmol), (Primjer 2: korak c), izopropilamin (0.012 g, 0.204 mmol), THF [2.0 mL]. Reakcij ska posuda je zataljena i zagrijavana do 7 0°C 72 sata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je kromatografija taloga (0%-15% EtOAc/Heks) i dala spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C15H17BrN2O4S3: 466.41 (M+H); pronađeno 466.9.
b) 4-(5-Bromo-6-lzobutilamino-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.620 mL, 1.247 mmol), amonijeva klorida (0.067 g, 1.247 mmol), metil estera 4-(5-bromo-6-izopropilamino-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.058 g, 0.125 mmol), toluena [2 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C14H17BrN4O2S3: 450.41 (M+H); pronađeno 449.1, 451.0.
Primjer 163
4-{5-Bromo-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) etil ester 4-{5-bromo-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 162: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.100 g, 0.226 mmol), (Primjer 2: korak c), 3-aminometil piridina (0.046 g, 0.430 mmol), THF [4.0 mL]. Kromatografija taloga (25%-50% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C18H16BrN3O4S3: 515.44 (M+H); pronađeno 514.1, 516.0.
b) 4-{5-Bromo-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiafen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.710 mL, 1.439 mmol), amonijeva klorida (0.077 g, 1.439 mmol), metil estera 4-{5-bromo-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.074 g, 0.1439 mmol), toluena [2 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C17H16BrN5O2S3: 499.44 (M+H); pronađeno 499.1, 501.0.
Primjer 164
4-{5-Bromo-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-(5-Bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Trimetilaluminij [2M u toluenu], (0.850 mL, 1.694 mmol) polagano je dodan tikvici koja je sadržavala amonijev klorid (0.091 g, 1.694 mmol) i štapić za miješanje. Ta otopina stavljena je u uljnu kupelj na 90°C 5 minuta pod argonom. Otopina je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Ta otopina zatim je dodana metil esteru 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.075 g, 0.1694 mmol), (Primjer 2: korak c), koji je otopljen u toluenu [1 mL]. Reakcija je zagrijavana na 80°C dva sata. Reakcija je dodana mulju silikagela u DCM. Mulj je profiltriran pomoću 15% MeOH/DCM. Sirovi materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): Izrač. za C11H9BrClN3O2S3: 427.76 (M+H); pronađeno 426.0, 428.0.
b) tert-Butil ester {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline
U tikvicu koja je sadržavala štapić za miješanje dodan je 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-etilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin (0.96 g, 2.25 mmol), di-tert-butil dikarbonat (0.74 g, 3.39 mmol), diizopropilamin (1.16 g, 9.03mmol), DMF (60.0 mL). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je kromatografija (10%-15% EtOAc/Heks). Spoj je sadržavao preostali di-tert-butil dikarbonat. Spoj je otopljen u heksanu, zagrijavan do 40°C 1 sat. Otopina je profiltrirana kako bi se dobio spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C11H9BrClN3O2S3: 527.76 (M-tH); pronađeno 426.0, 428.0.
c) tert-Butil ester [(4-{5-bromo-6-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline
U posudu koja je sadržavala štapić za miješanje dodan je tert-butil ester {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.035 g, 0.066 mmol), 4-aminometilpiridin (0.015 g, 0.133 mmol), THF [3 mL]. Reakcijska posuda je zataljena i zagrijavana do 70°C 18 sati, ohlađena do sobne temperature i koncentrirana in vacuo. Sirovi talog je otopljen u otopini kloroforma/trifluorooctene kiseline (1/1) [2 mL] i ostavljen miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo za čim je slijedilo HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA) ] čime je dobiven spoj iz naslova. ESI-MS(m/z): Izrač. za C17H16BrN5O2S3: 499.44 (M+H); pronađeno 498.0, 500.0.
Primjer 165
4-{5-Bromo-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-{5-Bromo-6-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin tri fluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 164: korak c, pomoću tert-butil estera {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.035 g, 0.066 mmol), (primjer 164: korak b), 2-aminometilpiridina (0.014 g, 0.133 mmol), THF [3 mL], zatim je slijedio kloroform/TFA (1:1) kako bi se dobio spoj iz naslova ESI-MS (m/z): Izrač. za C17H16BrN5O2S3: 499.44 (m+H); pronađeno 499.1, 501.0.
Primjer 166
4-{6-[(4-Amino-pirimidin-5-ilmetil)-amino]-5-bromo-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfonil--tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 164: korak c, pomoću tert-butil estera {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.035 g, 0.067 mmol), 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina (0.018 g, 0.135 mmol), THF [2 mL], zatim je slijedio DCM/TFA (1:1) i HPLC reverznih faza kako bi se dobio spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C18H19BrN6O2S3: 528.48 (M+H); pronađeno 528.0, 529.9.
Primjer 167
4-[5-Bromo-6-(3-hidroksi-2,2-dimetil-propilamino)-piridin-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacstat
[image]
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 164: korak c, pomoću tert-butil estera {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfcnil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.035 g, 0.066 mmol), 3-amino-2,2-dimetilpropanola (0.013 g, 0.133 mmol), THF [2 mL], zatim je slijedio DCM/TFA (1:1) i HPLC reverznih faza kako bi se dobio spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): Izrač. za C17H22BrN3O3S3: 493.48 (M+H); pronađeno 493.1, 495.0.
Primjer 168
4-{5-Bromo-6-[(3-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
U posudu koja je sadržavala štapić za miješanje dodan je tert-butil ester {[4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.035 g, 0.066 mmol), 3-metiltiofen-2-metilamin (0.016 g, 0.133 mmol), THF [2 mL]. Reakcijska posuda je zataljena i zagrijavana cio 70°C 18 sati, ohlađena do sobne temperature i koncentrirana in vacuo. Kromatografija sirovog materijala (10%-25% EtOAC/Heks) dala je intermedijar koji je otopljen u otopini kloroforma/trifluorooctene kiseline (1/1) [2 mL] i ostavljena miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo zatim je slijedilo HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] kako bi se dobio spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C18H19BrN3O2S4: 517.52 (M+H); pronađeno 516.9, 518.9.
Primjer 169
4-{5-Bromo-6-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamid
trifluoroacetat
[image]
a) Metil Ester 4-{5-bromo-6-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak a, pomoću metil estera 4-(5-bromo-6-kloro-piridin-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.050 g, 0.113 mmol), (Primjer 2: korak c), c-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (0.015 g, 0.146 mmol), diizopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL], DMF [0.5 mL]. Kromatografija taloga (10%-35% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C17H19BrN2O5S4: 508.45 (M+H); pronađeno 507.1, 509.0.
b) 4-{5-Bromo-6-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 156: korak b, pomoću trimetilaluminija [2M u toluenu], (0.443 mL, 0.867 mmol), amonijeva klorida (0.046 g, 0.867 mmol), metil estera 4-{5-bromo-6-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.044 g, 0.087 mmol), toluena [1 mL]. HPLC reverznih faza je dala spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C16H19BrN4O3S3: 492.45 (M+H); pronađeno 491.1, 493.0.
Primjer 170
4-{4'-[N'-(4-Metansulfonil-butil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfanil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 2-metil-1-(4-metansulfonil-butil)-1,3-bis(karbaminske kiseline-tert-butilester)-izotzourea
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak b, pomoću 4-metansulfonil-butilamina (0.058 g, 0.378 mmol), 2-metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1, 3-bis(karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiouree (0.100 g, 0.344 mmol), trifenilfosfina (0.098 g, 0.378 mmol), THF [6 mL]. U to je dodan diizopropil azodikarboksilat (0.076 g, 0.378 mmol). Kromatografija taloga (50% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova.
b) tert-Butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(4-metansulfonil-butil)-N',N"-(karbaminske kiseline tert-bubil ester)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak c, pomoću tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.025 g, 0.480 mmol), (Primjer 120: korak b), 2-metil-1-(4-metansulfonil-butil)-1, 3-bis (karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiouree (0.101 g, 0.240 mmol), MeOH [2 mL], octene kiseline (0.029 g, 0.480 mmol). Kromatografija (10%-20% EtOAc/Heks). Spoj je otopljen u trifluoroctenoj kiselini/diklorometanu (1:1). [4 mL]. Otapalo je uklonjeno in vacuo zatim je slijedila HPLC reverznih faza čime je dobiven spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C25H31N5O4S4: 594.81 (M+H); pronađeno 594.1.
Primjer 171
4-{4'-[N'-(3-Metansulfonil-propil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 3-Metansulfonil-propan-1-ol
3-bromo-propan-1-ol otopljen je u EtOH [2 mL], metan sulfinska kiselina otopljena je u H2O [2 mL]. Dvije otopine su spojene zajedno i zagrijavane do 50°C 18 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature spoj ekstrahiran s EtOAc, isušen pomoću natrijeva sulfata, i otapalo uklonjeno in vacuo.
Kromatografijom taloga (1%-7% MeOH/DCM) dobiven je spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3): δ 3.69 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.02 (m, 2H).
b) 2-Metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1,3-bis(karbaminske kiselina-tert-butil ester)-izotioarea
Pod argonom, tikvica koja je sadržavala štapić za miješanje napunjena je s 3-metansulfonil-propan-1-olom (0.059 g, 0.362 mmol), 2-metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1,3-bis(karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiouree (0.123 g,0. 329 mmol), trifenilfosfinom (0.112 g, 0.362 mmol), THF [8 mL]. U to je dodan diizopropil azodikarboksilat (0.093 g, 0.362 mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otapalo je uklonjeno in vacuo zatim je slijedila kromatografija (0%-25% EtOAc/Heks) čime je dobiven spoj iz naslova (0.089 g). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.75 (t, 2H, J - 6.7 Hz), 3.14 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
c) tert-Butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(3-metansulfonil-propil)-N',N"-(karbaminske kiseline tert-butil ester)-gvanidino]-2' -metil-bifanil-3-stilfonil} -5-metilsolfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline
Tikvica koja je sadržavala štapić za miješanje napunjena je s 2-metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1,3-bis(karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotioureom (0.089 g, 0.217 mmol), tert-butil esterom {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.022 g, 0.043 mmol), (Primjer 120: korak b), MeOH [2 mL]. U to je dodana octena kiselina (0.026 g, 0.434 mmol) i otopina zagrijavana do 40°C 18 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, otapalo uklonjeno in vacuo, i ostatak kromatografiran (101-20% EtOAc/DCM) dajući spoj iz naslova (0.026 g, 68%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C39H53N5O10S4: 881.13 (M+H); pronađeno 879.8, 880.8.
d) 4-(4'-[N'-(3-Metansulfonil-propil)-gvanidino]-2'-metil-hifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(3-metansulfonil-propil)-N',N''-{karbaminske kiseline tert-butil ester)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline (0.026 g, 0.029 mmol) otopljen je u 1:1 otopine trifluoroctene kiseline:diklorometana [1.5 mL:1.5mL]. Otopina je ostavljena miješati na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo, zatim je slijedila HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.017 g). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H29N5O4S4: 580.78 (M+H); pronađeno 580.1.
Primjer 172
4-{4'-[N'-(6-Metansulfonil-heksil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 6-Metansulfonil-heksan-1-ol
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak a, pomoću 6-bromo-heksan-1-ola (0.300 g, 1.660 mmol), metan sulfinske kiseline, (0.844 g, 8.280 mmol), EtOH [2 mL], H2O, [2mL]. Kromatografija taloga (l%-5% MeOH/DCM) dala je spoj iz naslova (0.141 g 48%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.67 (t, 2H, J -6.2 Hz), 3.03 (t, 2H, J - 8.0 Hz), 2.92 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (m, 4H).
b) 2-metil-1-(6-metansolfonil-heksil)-1,3-bis (karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiourea
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak b, pomoću 6-metansulfonil-heksan-1-ola (0.141 g, 0.782 mmol), 2-metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1,3-bis(karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiouree (0.206 g, 0.711 mmol), trifenilfosfina (0.205 g, 0.782 mmol), THF [5 mL]. U to je dodan diizopropil azodikarboksilat (0.158 g, 0.782 mmol). Kromatografija taloga (0%-100% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova (0.213 g, 66%) ESI-MS (m/z): izrač. za C19H36N2O6S2: 453.63 (M+H); pronađeno 253.1.
c) tert-Butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(6-metansulfonil-hekall)-N',N"-(karbaminske kiseline tert-butil ester)-gvanidinol]-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak c, ponoću 2-imetil-1-(6-metansulfonil-heksil)-1, 3-bis (karbaminske kiseline-tert-butil ester}-izotiouree (0.213 g, 0.471 mmol), tert-butil estera ([4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.081 g, 0.157 mmol), (Primjer 120: korak b), MeOH [4 mL], octene kiseline (0.094 g, 1.570 mmol). Kromatografija (0%-20% EtOAc/Heks) dala je spoj iz naslova (0.086 g 60%). ESI-MS (m/z): izrač. za C42H59N5O10S4: 923.21 (M+H); pronađeno 921.8.
d) 4-{4'-[N'-(6-Metansulfonil-heksil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak d, pomoću tert-butil estera imino-(4-{4'-[N'-(6-metansulfonil-heksil)-N',N''-(karbaminske kiseline tert-butil ester)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline (0.086 g, 0.093 mmol), trifluoroctene kiseline [2 mL], DCM [2 mL]. HPLC reverznih faza dala je spoj iz naslova (0.021 g, 38%). ESI-MS (m/z): izrač. za C27H35N5O4S4: 622.86 (M+H); pronađeno 622.2.
Primjer 173
4-{4'-[N'-(5-Metansulfonil-pentil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 1-Kloro-5-metansulfonil-pentan
Reakcija je provedena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak a, pomoću l-bromo-5-kloro-pentana (0.400 g, 2.150 mmol), metansulfinske kiseline, (1.090 g, 10.75 mmol), EtOH [3 mL], H2O, [3 mL]. Kromatografija taloga (0%-25% MeOH/DCM) dala je spoj iz naslova (0.213 g 53%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.55 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.91 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H)
b) 2-metil-1-(5-metansulfonil-pentil)-1,3-bis (karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiourea
1-kloro-5-metansulfonil-pentan (0.021 g, 1.153 mmol), natrijev jodid (0.086 g, 5.765 mmol), aceton [5 mL] zagrijavani su do 50°C 1 sat. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, ekstrahirana s EtOAc, i koncentrirana in vacuo. Ta krutina je umiješana u DMF [1 mL] i dodana otopini natrijeva hidrida (0.020 g, 0.865 mmol) i 2-metil-1-(3-metansulfonil-propil)-1,3-bis(karbaminske kiseline-tert-butil ester)-izotiouree (0.016 g, 0.576 mmol) u DMF [3 mL] na 0°C. U to je dodan natrijev jodid (0.864 g, 5.765 mmol) te je reakcija zagrijavana na 50°C 18 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana čime je dobiven spoj iz naslova (0.124 g, 491). ESI-MS (m/z): izrač. za C18H34N2O6S4: 439.60 (M+H); pronađeno 239.2.
c) tert-butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(6-metansulfonil-heksil)-N',N"-(tert-butil ester karbaminske kiseline)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline
Reakcija je vođena slijedeći proceduru za Primjer 171: korak c, upotrebljavajući 2-metil-1-(5-metansulfonil-pentil)-1,3-bis (tert-butil ester karbaminske kiseline)-izotioureu (0.124 g, 0.283 mmol), tert-butil ester ([4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.048 g, 0.094 mmol), (Primjer 120: korak b), MeOH [4 mL], octenu kiselinu (0.057 g, 0.942 mmol). Kromatografija (5%-40% EtOAc/Hx) dala je spoj iz naslova (0.049 g, 18%). ESI-MS(m/z): Izrač. za C41H57N5O10S4: 909.18 (M+H); pronađeno 907.8, 908.9.
d) 4-{4'-[N'-(5-Metansulfonil-pentil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Tert-butil ester [imino-(4-{4'-[N'-(6-metansulfonil-heksil)-N',N"-(tert-butil ester karbaminske kiseline)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline (0.049 g, 0.054 mmol) otopljen je u 1:1 otopini trifluorooctena kiselina: diklorometan [3 mL: 3 mL]. Otopina je puštena da se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo nakon čega je slijedila HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] kako bi se dobio spoj iz naslova (0.030 g, 92%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C26H33N5O4S4: 603.84 (M+H); pronađeno 608.2.
Primjer 174
Trifluoroacetat (5-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido-pentil)-
fosfonske kiseline
[image]
a) Dietil ester [5-(1,3-diokso-l,3-dihidro-i.zoindol-2-il)-pentil]-fosfonske kiseline
Bromoftalamid (0.400 g, 1.351 mmol) i trimetilfosfit (0.900 mL, 5.250 mmol) dodani su zajedno u tikvicu koja sadrži štapić za miješanje. Reakcija se zagrijava na 80° C kroz 18 sati. Reakcija je rashlađena na sobnu temperaturu nakon čega je slijedila kromatografija (50%-100% EtOAc/Hx) čime je dobiven spoj iz naslova (0.300 g, 62%). ESI-MS(m/z): Izrač. za C21H24NO5P: 354.35 (M+H); pronađeno 354.1.
b) Dietil ester (5-amino-pentil)-fosfonske kiseline
Dietil ester [5-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-pentil]-fosfonske kiseline (0.300 g, 0.849 mmol) otopljen je u THF [2 mL], IPA [4 mL]. Hidrazin (0.081 g, 2.540 mmol) je dodan toj otopini i miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Bijeli talog je odfiltriran i ispran diklorometanom. Uklanjanjem otapala in vacuo dobiven je spoj iz naslova (0.136 g, 72%). 1H-NMR (CDCl3): δ 4.07 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J=6.74 Hz), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.31 (m, 6H).
c) [5-(3-{3'-[S-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il} -ureido)-pentil]-fosfonska kiselina
Tert-butil ester ([4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline (0.100 g, 0.204 mmol), (Primjer 25: korak c), 4-nitrofenilkloroformat (0.041 g, 0.204 mmol), piridin (0.018 g, 0.224 mmol), DCM [3 mL] doidani su u tikvicu sa štapićem za miješanje. Ta otopina miješana je na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Toj otopini dodan je dietil ester (5-amino-pentil)-fosfonske kiseline (0.136 g, 0.611 mmol) i trietilamin (0.062 g, 0.611 mmol). Ta otopina miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcija je koncentrirana in vacuo nakon čega je slijedila kromatografija (50%-100% EtOAc/Hx) kojom je dobiven spoj iz naslova (0.138 g, 88%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C31H47N4O8PS3: 767.93(M+H); pronađeno 667.1.
d) (5-{3-[3' -(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido)-pentil)-eosfonska kiselina
[5-(3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-ureido)-pentil]-fosfonska kiselina (0.058 g, 0.076 mmol), trimetilsilil jodid (0.162 g, 0.756 mmol) i DCM [5 mL] dodani su u tikvicu i zagrijavani na 40° C 10 minuta. Reakcija je uklonjena s toplinske kupelji i puštena da se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. H2O [56 μL] je dodana toj otopini i miješana je 1 sat. Reakcija je koncentrirana in vacuo. MeOH [2 mL] i 20 tež. % HC1 (aq. ) [84 μL] dodani su koncentratu i ostavljen je da se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcija je koncentrirana in vacuo nakon čega je slijedila HPLC reverzne faze [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova. ESI-MS (m/z): Izrač. za C25H31N4O6PS3: 611.71 (M+H); pronađeno 611.0.
Primjer 175
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramide hidroklorid
[image]
a) Tert-butil ester (imino-{4-[6'-(4-metansulfonil-butrilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil)-karbaminske kiseline
Tert-butil ester {[4-(6'-Amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.500 g, 2.020 mmol), (Primjer 25: korak c), trietilamin (0.153 g, 3.030 mmol), i DCM [30 mL] dodani su u tikvicu sa štapićem za miješanje. 4-Metansulfonil-butiril klorid (0.013 g, 0.611 mmol) dodavan je polagano dok se pratila reakcija. Reakcija je koncentrirana in vacuo nakon čega je slijedila kromatografija (50%-80% EtOAc/Hx). Materijal je otopljen u otopini trifluorooctene kiseline/diklorometana (1:1), [4mL]. Ta otopina miješana je na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je koncentrirana in vacuo nakon čega je slijedila HPLC reverzne faze [acetonitril/vodar (0.01% TFA) ] čime je dobiven spoj iz naslova (0.138 g, 88%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C24H27N3O5S4: 566.75; pronađeno 566.1.
Primjer 176
{[3'-(5-Karbamlmidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilamino]-metil}-fosfonska kiselina
[image]
a) Dietil ester ({3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-ilamino}-metil)-fosfonske kiseline
Smjesi tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (30 mg, 58.0 mol), pripravljene u skladu s procedurom u koraku b iz Primjera 120, cezijeva karbonata (19 mg, 58 pmol), i N,N-dimetilacetamida (0.4 mL) dodana je otopina dietoksi-fosforilmetil estera trifluoro-metansulfonske kiseline (18 mg, 58 urr.ol) (Xu, Y. et al, J. Org. Chem., 7697 (1996); Phillion, D. et al, Tetrahedron Lett. 27, 1477 (1986)), i zagrijavana je na 50° C 48 sati. Dodano je još dietoksi-fosforilmetil estera trifluoro-metansulfonske kiseline {18 mg, 58 μmol). Smjesa je zagrijavana na 50° C dodatna 24 h. Otapalo je upareno. Rezultirajuća smjesa razdijeljena je između DCM i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran s DCM. Svi DCM slojevi su kombinirani, isprani s H2O i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani, i flash kromatografirani na silikagel koloni, eluirajući s EtOAc/DCM (20 i 30 %) čime je dobiven spoj iz naslova {38 mg, 98 % donos) kao narančasto ulje. 1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.56-6.53 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 4H), 3.56 (d, 2H, J= 12.5 Hz), 2.43 (S, 3H), 2.16 (S, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (t, 6H, J= 7.0 Hz). ESI-MS (m/z): Izrač. za C29H39N3O7PS3: 668.2 (M+H); pronađeno: 667.8.
b) {[3'- (5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-avilfonil)-2-metil-bifenil-4-ilami.no]-metil}-fosfonska kiselina
Otopini dietil estera {{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-ilamino}-metil) fosfonske kiseline (38 mg, 0.05V mmol) u DCM (1.2 mL) na 0°C dodan je jodotrimetilsilan (25 μL) kroz period od 3 minute. Nakon 1 h na 0°C, H2O dodana je H2O. Smjesa je miješana 30 minuta, i zatim koncentrirana čime je dobivena smeđa krutina. Krutina je otopljena u MeOH (1.32 mL), dodana j e 20 % HCl, i mij ešana na temperaturi okoline 3h. Smjesa je koncentrirana čime je dobivena smeđa krutina. Toj krutini dodan je TFA/DCM (1: 1,3 mL) i miješana je na temperaturi okoline 40 minuta. Reakcijska smjesa tada je koncentrirani i pročišćena s HPLC (C18 kolona, 10-70 % CH3CN kroz 30 minuta) čime je aobiven spoj iz naslova (11 mg, 38 % donos) kao bijela krutina.
ESI-MS (m/z): Izrač. za C20H23N3O5PS3: 512.1 (M+H); pronađeno: 512.1.
Primjer 177
5-Metilsulfanil-4-(2'-metil-4'-trifluorometansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroaceta.t
[image]
a) Tert-butil estar {imlna-[5-metilsulfanil-4-(2'-metil-4'-trifluorametansulfonilamino-bifanil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbamlnske kiseline
Otopini tert-butil estera {[4-{4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline {34 mg, 66 mol), pripravljenoj u skladu s procedurom koraka b u Primjeru 120, i DIEA (28 μL, 0.16 mmol) u DCM (1.0 mL) u kupelji led-H2O dodan je trifluorometansulfonski anhidrid (12 μL, 72 uraol) uz miješanje. Nakon što je ledena kupelj završena, nastavljeno je miješanje smjese na temperaturi okoline 16 h, i zatim je izlivena u zasićenu NaHCO3, te ekstrahirana s EtOAc (2 x). Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O i lugom, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani, i flash kromatografirani na silikagel koloni, eluirajući s EtOAc/heksanom (20 do 40 %) čime je dobiven spoj iz naslova (9 mg, 21% donos) kao ulje. ESI-MS (m/z): Izrač. za C25H27F3N3O6S4: 650.1 (M+H); pronađeno: 649.6.
b) 5-Metilsulfanil-4-(2' -metil-4'-trifluorometansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa tert-butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-{2'-metil-4-trifluorometansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (9 mg, 14 umol) u TFA/DCM (1: 1,3 mL) miješana je na temperaturi okoline 40 min. Smjesa je koncentrirana i flash kromatografirana na silikagel koloni, eluirajući s MeOH/DCM {5 do 8%) čime je dobiven spoj iz naslova {5 mg, 54% donos) kao blijedožuta krutina.:H NMR (CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), ESI-MS (m/z): Izrač. za C20H19F3N3O4S4: 550.0 (M+H); pronađeno: 550.0.
Primjer 178
3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-propanska kiselina
[image]
a) Etil ester 3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino- metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi}-propanske kiseline
Suspenziji NaH (2.7 mg, 68 mol, 60% uljna disperzija) u DMF (0.1 mL) dodana je otopina tert-butil estera {[4-{2'-hidroksimetil-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -JcarbainiRske kiseline (30 mg, 56.4 umol) u DMF (0.1 mL), pripravljenoj u skladu s procedurom koraka b u Primjeru 213. Smjesa je miješana na temperaturi okoline 30 min, i zatim stavljena u ledeno-vodenu kupelj. Nakon 20 min, otopina etil 3-bromopropionata (8.6 uL, 67.0 umol) u DMF (0.05 mL) dodana je jedanput. Ledeno-vodena kupelj je uklonjena, i smjesa je miješana 16 h. Dodana je H2O i smjesa je ekstrahirana s EtOAc (3x). Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani, i flash kromatografirana na silikagelu, eluirajući s EtOAc/DCM (15 %) te zatim s EtOAc/heksanom {40%) čime je dobiven spoj iz naslova (9 mg, 25% donos) kao ulje.:H NMR(CDCl3): δ 7.99 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.44 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7 4 Hz), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.78 {bs, 2H), 2.67 {t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz). ESI-MS (m/z): Izrač. za C30H37N2O7S3: 633.2 (M+H); pronađeno: 632.9.
b) 3-(3'-(5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-imetil-bifenil-2-ilmetoksi}-propanska kiselina
Otopini etil estera 3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi}-propanske kiseline (7.0 mg, 11 umol) u THF (0.5 mL) i MeOH (0.25 mL) dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (0.56 mg, 13 umol) u H2O (50 mL). Smjesa je obrađena mikrovalovima na 80° C kroz 150 sekundi, zakiseljena s 0.25 N HCl do -pH 3, ekstrahirana s EtOAc/DCM (1:1, 3x). Ekstrakti su kombinirani, isprani s H2O, isušeni preko Na2SO4, koncentrirani, i flash kromatografirani na silikagel koloni, eluirajući s MeOH/DCM (2 do 4%) čime je dobiven spoj iz naslova (5.1 ng, 76% donos) kao bijela krutina. 1H NMR (CDCl3): δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H33N2O7S3: 605.1 (M+H); pronađeno: 604.8.
c) 3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-propanska kiselina
Smjesa 3-(3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi}-propanske kiseline (5.1 mg, 8.4 mol) u TFA/DCM (1:1,1.5 mL) miješana je na temperaturi okoline 1 h. Smjesa je koncentrirana i flash kromatografirana na silikagelu, eluirajući s MeOH/DCM (5 do 12 %) čime je dobiven spoj iz naslova (3,0 mg, 69 % donos) kao bijela krutina. 1H NMR (CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.88 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J- 7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.64 (t, 2H, J= 6.1 Hz). 2.69 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J- 6.0 Hz), 1.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C23H21N2O2S3: 505.1 (M+H); pronađeno: 505.1.
Primjer 179
5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-(3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido)-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) 5-(l,3-Dioxo-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-pentannitril
Otopini 5-bromovaleronitrila (5.12 g, 30.0 mmol) u DMF (40 mL) dodan je kalijev ftalimid (6.00 g, 32.4 mmol). Gornja suspenzija zagrijavana je na 60° C 16 sati, koncentrirana je, i razdijeljena između H2O i DCM. DCM sloj je odvojen, ispran s H2O (3x) i lugom, isušen preko Na2SOa, i koncentriran čime je dobiven spoj iz naslova (6.84 g, kvantitativni donos) kao bijela krutina. 1H NMR(CDCl3): δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 3.73 (t, 2H, J- 6.1 Hz), 2.43 (t, 2H, J- 7.1 Hz), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.74-1. 67 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C13H13N2O2:229.1 (M+H); pronađeno: 229.1.
b) 2-[4-(2H-Tetrazol-5-il)-butil]-izoindol-l,3-dion
Otopini 5-(l,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-pentannitrila (6.84 g, 30 mmol) i azidotrimetilsilana (14 mL, 108 mmol) u toluenu {40 mL) dodan je dibutilkositar oksid (2.1 g, 6.0 mmol). Smjesa je zagrijavana na 100°C 48 h, koncentrirana, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s EtOAc/DCM (30 i 60 %) zatim s metanolom/DCM (2.5 i 5%) čime je dobiven spoj iz naslova (6.72 g, 83 % donos) kao bijela krutina. 1H NMR (DMSO): δ 7.86-7.80 (m, 4H), 3.59 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.74-1.58 (m, 4H). ESI-MS (m/z): izrač. za C13H14N5O2: 272.1 (M+H); pronađeno: 272.0.
c) 2-[4-(2-Tritil-2H-tetrazol-5-il)-butil]-izoindol-l,3-dion
Otopini 2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-izoindol-l,3-diona (4.07 g, 15.0 mmol) i diizopropiletilamina (7.8 mL, 45.0 mmol) u DCM (60 mL) dodan je tritil klorid (5.86 g, 21.0 mmol). Otopina je miješana na temperaturi okoliša 14 h, i koncentrirana. Rezultirajući dio je razdijeljen između EtOAc/DCM (3:1) i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran s H2O i lugom, isušen preko Na2SO4, koncentriran, i flash kromatografirana na silikagelu, eluirajući s DCM/heksanom (40, 80, i 100 %) zatim s EtOAc/DCM (1 i 2%) čime je dobiven spoj iz naslova (5.08 g, 66% donos) kao blijedožuta krutina. 1H NMR(CDCl3): δ 7.87-7.82 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 9H), 7.12-7.09 (m, 6H), 3.71 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.89-1.71 (m, 4H).
d) 4-(2-Tritil-2H-tetrazol-5-il)-butilamin
Otopini 2-[4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-butil]-izoindol-1,3-diona (175 mg, 0.313 mmol) u 2-propanol/THF (2:1, 3.0 mL) dodan je hidrazin (30 mL, 0.939 mmol). Otopina je miješana na temperaturi okoliša 16 h. Bijela krutina je odfiltrirana i isprana s DCM (5x). Filtrat i rezultati ispiranja su kombinirani, koncentrirani, otopljeni u DCM, isprani s H2O (2x) i lugom, isušeni preko Na2SO4, i koncentrirani čime je dobiven spoj iz naslova (131 mg, 97 % donos) kao blijedožuto ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 7.36-7.28 (m, 9H), 7.12-7.09 (m, 6H), 2.93 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.69 (t, 2H, J - 7.0 Hz), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H).
e) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-[4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido}-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline
Otopini tert-butil estera {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-lmino-metil}-karbaminske kiseline (60 mg, 0.116 mmol), pripravljenoj u skladu s procedurom iz koraka c Primjera 25, i piridina (10 mg, 0.128 mmol) u DCM (1.1 mL) dodan je 4-nitrofenilkloroformat (23 mg, 0.116 mmol), i miješana na temperaturi okoliša 4 h. U gornju smjesu dodana je otopina 4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-butilamina (65 mg, 0.151 mmol) u DCM (0.65 mL), i miješana 48 h. Smjesa je koncentrirana i pročišćena na preparativnoj TLC ploči (1000 μm), razvijajući s EtOAc/DCM (5 i 20 %) čime je dobiven spoj iz naslova (15 mg, 14 % donos) kao žuta krutina. % NMR(CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J = 7.93 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.56 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.44-7.42 (m, 1H), 7. 35-7.28 (m, 13H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 7H), 4.94 (t, 1H, J= 5.5 Hz), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J - 7.3 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 1H).
ESI-MS (m/z): Izrač. za C49H51N8O5S3: 927.3 (M+H); pronađeno: 926.8.
f) 5-Metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido}-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera {imino-[5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-[4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido)-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (15 mg, 16 gmol) u TFA/DCM (1:1, 2.0 mL) miješana na temperaturi okoliša 1 h. Smjesa je koncentrirana, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s MeOH/DCM (3 do 7.5 % uz 0.1 % TFA) čime je dobiven spoj iz naslova (5 mg, 45% donos) kao bijela krutina. 1H NMR(CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.88 (t, 1H, J- 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J- 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J- 7.5 Hz), 3.05 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.92 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.73-1. 65 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H) ESI-MS (m/z): Izrač. za C25H29N8O5S3: 585.1 (M+H); pronađeno: 585.0.
Primjer 180
5-Metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pentil]-ureido}-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Spoj iz naslova pripravljen je iz 6-bromoheksannitrila u skladu s procedurama u Primjeru 179. 1H NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.89 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.28 (t,lH, J= 7.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 3.00 (t, 2H, J-6.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J= 7.5 Hz}, 2.70 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C26H31N8O3S3: 599.2 (M+H); pronađeno: 599.0.
Primjer 181
5-Metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-12-(2H-tetrazol-5-il)-etili-ureidol-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-13-12-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-ureido}-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil} -karbaminske kiseline
Smjesa tert-butil estera [(4-{2'-[3-(2-cijano-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (31 mg, 51 μmol), kako je pripravljen iz tert-butil estera {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline i 3-aminopropionitrila prema proceduri iz koraka e iz Primjera 179, azidotrimetilsilana (40 μL, 0.30 mmol), dibutiltin oksida (3.5 mg, 10 mol), i toluena (1.5 mL) zagrijavana je na 70°C 16 h i 80°C 4h. Smjesa je koncentrirana i pročišćena flash kromatografijom na silikagelu, eluirajući s EtOAc/DCM (50, 100 %) zatim s MeOH/DCM (5, 10 %) čime je dobiven spoj iz naslova (14 mg, 42 % donos) kao bezbojno ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.21 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10-1.01 (m, 2H), 6.58 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.60 (bs, 2H), 3.04 (bs, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H33N8O5S3: 657.2 (M+H); pronađeno: 656.8.
b) 5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-(3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-ethil]-ureido-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera {imino-[5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2'-{3-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-ureido)-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il]-metil)-karbaminske kiseline (10 mg, 15.3 umol) u TFA/DCM (2.0 mL, 1:1) miješana na temperaturi okoliša 1.5 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana do sugog, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s 10% MeOH/DCM koji je sadržavao 0.1 % TFA čime je dobiven spoj iz naslova (4.7 mg, 46 % donos) kao bijela krutina. 1H NMR(CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.86 (t, 1H, J= 1. 6 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J-7.9 Hz), 7.28 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.00 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.70 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrao. za C23H25N8O3S3: 557.1 (M+H); pronađeno: 557.0.
Primjer 182
5-Metilsulfanil-4-(2'-metil-4'-{3-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido}-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Prema proceduri iz Primjera 179, spoj iz naslova sintetiziran je iz tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline, koji je pripravljen pomoću procedure iz koraka b iz Primjera 120.1H NMR(CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.66-7.65 (m, 2H),7.31-7.27 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H) ESI-MS(m/z): Izrač. za C25H29N8O5S3: 585.1 (M+H); pronađeno: 585.0.
Primjer 183
4-[4'-(N' -Acetil-gvanidino)-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 1-Acetil-l,3-bd.a-tert-butoksikarbonilimino-2-metil-izotiourea
Otopini 1, 3-bis-tert-butoksikarbonilimino-2-imetil-izotiouree (2.33 g, 8. 0 mmol) u diklorometanu (DCM) (8.0 mL) dodan je diizopropiletilamin (DIEA) (2.79 mL, 16.0 mmol) i acetil klorid (0.60 mL, 8.4 mmol) te je miješana na temperaturi okoliša 2 sata. Dodano je još DIEA (2.79 mL, 16.0 mmol) i acetil klorida (0.60 mL, 8.4 mmol). Nakon 1 sat smjesa je koncentrirana do suhog, razdijeljena između diklorometana i zasićenog NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran s H2O i lugom, isušen preko Na2SO4, koncentriran, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s DCM/heksanom (40 %, 100 %) čime je dobiven spoj iz naslova (2.60 g, 97% donos) kao žuto ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).
b) 4-[4'-(N' -Acetil-gvanidino)-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopini tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (60 mg, 0.116 mmol), kako je sintetiziran iz tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3- sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline pomoću procedure iz koraka b iz Primjera 120, i 1-acetil-l,3-bis-tert-butoksikarbonilimino-2-metil-izotiouree (193 mg, 0. 58 mmol) u metanolu (4.0 mL) dodana je octena kiselina (66 μL, 1.16 mmol) i zagrijavana na 40°C 16 h. Dodan je trietilamin (0.25 mL). Smjesa je koncentrirana do suhog i zatim flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s etilacetatom/DCM (5, 10 15%) čime je dobiven gvanidinirani produkt (60 mg) kao žuta krutina. Ta krutina je obrađena s trifluoroctenom kiselinom/DCM (6 mL, 1:1) na temperaturi okoliša 1 h, i koncentrirana do suhog. Rezultirajući dio pročišćen je pomoću HPLC (C18-kolona, 20-65% CH3CN preko 25 min) čime je dobiven spoj iz naslova (33 mg, 49 % donos) kao bijela krutina. 1H NMR(CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Primjer 184
4-{4'-Gvanidino-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester [(4-{4'-Amino-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-11)-imino-metil]-karbaminske kiseline
Otopini a) 2-trimetil silanil-etil estera {3'-(5-karbaminidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline (14 8 mg, 0.17 3 mmol), kako je pripravljen iz 4-metansulfonil-butilamina (korak c iz primjera 202) i 2-trimetilsilanil-etil estera [2- amino-3'-(5-karbamoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-4-il]-karbaminske kiseline (korak c iz Primjera 294) pomoću procedure iz koraka e iz Primjera 17 9, u THF (5.0 mL) dodana je otopina tetrabutilamonijeva fluorida u THF (0.87 mL, 0.87 mmol, 1.0 M) tijekom perioda od 5 minuta. Smjesa je zatim zagrijavana na 50°C 30 minuta, koncentrirana, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s EtOAc zatim s metanolom/DCM (2.5, 5%) čime je dobiven spoj iz naslova (100 mg, 82% donos) kao žuta krutina. 1H NMR(CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.85 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.49-6.48 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 1H).
b) tert-Butil ester t(4-{4'-(N',N''-di-tert-tert- butoksikarbonil-gvanidino)-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline
U smjesu tert-butil estera [(4-{4'-amino-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (100 mg, 0.141 mmol), 1,3-bis-tert-butoksikarbonilimino-2-metil-izotiouree (205 mg, 0.705 mmol), i metanola (5.0 mL) dodana je octena kiselina (0.081 mL, 1.41 mmol), i zagrijavana na 40°C 16h. Dodan je trietilamin (0.3 mL). Smjesa je koncentrirana, i flash kromatografirana na koloni silikagela, eluirajući s EtOAc/DCM (0 do 40%) čime je dobiven spoj iz naslova (110 mg, 82% donos) kao sivobijela krutina. 1H NMR(CD3OD): δ 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.87 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.63 (bs, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.35 (bs, 1H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58 (bs, 1H), 1.54-1.46 (m, 20H).
c) 4-[4'-Gvanidino-2'-13-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
U tikvicu napunjenu s tert-butil esterom [(4-{4'-(N',N"-di-tert-tert-butoksikarbonil-gvanidino)-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (110 mg, 0.116 mmol) dodana je otopina trifluoroctene kiseline u DCM (3.0 mL, 50%) i miješana na temperaturi okoline 1h. Smjesa je koncentrirana, i pročišćena s HPLC (C18-kolona, 5-50% CH3CN u H2O preko 15 min.) čime je dobiven spoj iz naslova (63 mg, 62% donos) kao bijela krutina.
1H NMR(CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.91 (t, 1H, J - 1.7 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C26H34N7O5S4: 652.1 (M+H); pronađeno: 652.1.
Primjeri 185-186
4-[7-Kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-banzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
4-[7-Kloro-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-banzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
a) Natrijeva sol metil estera 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-karboksilne kiseline
4,6-Dikloro-spiro[benzoimidazol-2,1' -cikloheksan]
Metil ester 4-(7-kloro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Otopina 4,6-dikloro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheksana] (načinjena- u skladu s pripravom iz literature: Hazelton, C.J. et al., Tetrahedron, 51:5597(1995)) 0.200 g, 0.729 mmol) u apsolutnom etanolu (5 mL) obrađena je s natrijevom soli metil estera 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38: korak b) 0.200 g, 0.729 mmol) kao otopina u vodi:etanolu (2:1, 3.3 mL). Dodana je octena kiselina i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 21.5 sata. Reakcijska smjesa izlivena je preko ledene vode i etanol je uklonjen in vacuo. Rezultirajuća smjesa ekstrahirana je s CH2Cl2 (4 x 25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su lugom i isušeni preko Na2SO4. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven produkt metil ester 4-(7-kloro-spiro [benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.307 g, 89%) kao smeđe ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 8.051 (d, 1H,J= 1.2 Hz), 8.038 (s, 1H), 7.381 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 3.908 (s, 3H), 2.662 (s, 3H), 1.964 (m,10H).
b) Metil ester 4-(3,4-diamino-5-kloro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Otopina metil estera 4-(7-kloro-spiro[benzoimidazol-2,1'-cikloheks]e-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (iz koraka a iznad, 0.307 g, 0.652 mmol) u etanolu: vodi (1: 1,6. 4 mL) obrađena je s Na2S2O4 i zagrijavana na 80° C 1.5 h. Smjesa je rashlađena, ilivena preko ledene vode, i ekstrahirana s CH2Cl2 (4 x 25 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su lugom i isušeni preko Na2SO4. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven produkt metil ester 4-(3,4-diamino-5-kloro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.224 g, 87%) kao smeđe ulje. Dodana je mravlja kiselina (4.5 mL) i dobivena otopina ohlađena je za pohranjivanje preko noći zbog nestabilnosti slobodnog diamina.
c) Metil ester 4-(7-Kloro-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina
Ohlađena otopina metil estera 4-(3,4-diamino-5-kloro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((iz koraka b iznad) 0,224 g, 0.570 mmol) u mravljoj kiselini (4.5 mL) iz prethodnog puštena je da se polagano zagrije na sobnu temperaturu i zatim je zagrijavana do refluksa (110° C) 3 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena preko leda. Zatim je pH podešen na pH 8 pažljivim dodavanjem krutog NaHCO3 u obrocima uz miješanje. Vodena otopina ekstrahirana je s EtOAc (2 x 150 mL). Kombinirani organski slojevi isprani su s lugom i isušeni preko Na2SO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo i tako je dobiven produkt metil ester 4-(7-kloro-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.201 g, 87%) kao smeđa pjenasta krutina. Sirovi materijal upotrijebljen je izravno u sljedećoj reakciji.
d) Metil ester 4-[7-kloro-3-(2, 6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-[7-kloro-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-S-sulfonil]-5-metilBxilfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Otopina metil estera 4-(7-kloro-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((iz koraka c iznad) 0.201 g, 0.499 mmol) u DMF (4 inL) obrađena je s a-bromo-2,6-difluorotoluen (0.114 g, 0.549 mmol) i krutim K2CO3 (0.152 g, 1.10 mmol). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 17 h, razrijeđena s EtOAc i dobro isprana vodom (5 x 150 mL). Organski sloj isušen je preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Kromatografijom na silikagelu (2% MeOH s 2 M NH3 u CH2Cl2) dobiveni su produkti metil ester 4-[7-kloro-3-{2,6-difluoro--benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil ester 4-[7-kloro-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (0.102 g, 38%). Ovi izomeri nisu bili separabilni kromatografijom na silikagelu, nego su preneseni zajedno u sljedeću reakciju.
e) 4-[7-Kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
4-[7-Kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfazlll-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina metil estera 4-[7-kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil estera 4-[7-kloro-1-(2, 6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((iz koraka d iznad) 0.101 g, 0.191 mmol) u suhom toluenu (5 mL) obrađena je s prethodno oblikovanim dimetilaluminij amidom i zagrijavana na 100° C 2.5 h.
Reakcijska smjesa rashlađena je na sobnu temperaturu i dodana u obrocima siliciju suspendiranom u CH2Cl2. Suspenzija je miješana 20 min. i zatim profiltrirana kroz fritirani lijevak sitne poroznosti lijevak. Silicij je ispran s 10% MeOH u CH2Cl2 (1000 mL), i filtrate je koncentriran in vacuo. Preparativnom HPLC (10-55% acetonitril u 1% TFA/vodi kroz 30 min.) dobiveni su produkti 4-[7-kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulf onil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.006 g, 6%) i 4-[7-kloro-3-(2, 6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.007 g, 7%) kao bijele krutine.
Primjer 185
4-[7-kloro-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1H NMR (MeOD): δ 8.479 (s, 1H), 8.348 (d, 1H, J- 1.6 Hz), 8.341 (s, 1H), 7.931 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.460 (m, 1H), 7.049 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 6.004 (s, 2H), 2.736 (s, 3H). C20H15ClF2N4O2S3: 513.00 (M+1) pronađeno: 513.10.
Primjer 186
4-[7-kloro-3-(2, 6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacatat
1H NMR (MeOD): δ 9.001 (s, 1H), 8.384 (d, 1H, J- 2.0 Hz), 8.372 (s, 1H), 7.984 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.532 (m, 1H), 7.141 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 5.825 (s, 2H), 2.674 (s, 3H). C20H15ClF2N4O2S3: 513.00 (M+1) pronađeno: 513.10
Primjer 187-188
4-[7-Bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoi mi dazol -5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
4-[7-Bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-[7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
4-[7-Bromo-3S-benzoimi.da.zol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Otopina metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 38: korak e) 2.19 g, 4.90 mmol) u suhom toluenu (20 mL) obrađena je s otopinom 2M AlMe3 (39.0 mL, 78.0 mmol) i NH4C1 (4.21 g, 78.7 mmol) u suhom toluenu (39 mL) kako je opisano u primjeru 20: koraku f. Sirovi materijal (2.11 g, 100%) je izravno upotrijebljen u sljedećoj reakciji.
b) tert-Butil ester 4-bromo-6-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline
Otopina 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidina ((iz koraka a iznad) 2.11 g, 4.89 mmol) u suhom DMF (30 mL) obrađena je s di-tert-butil dikarbonatom (4.27 g, 19.6 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (3.40 mL, 19.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana, i otapala uklonjena in vacuo. Silikagel kromatografija (30-50% EtOAc u heksanu povećano u 5% koracima) dala je produkt tert-butil ester 4-bromo-6-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline (1.30 g, 42%) kao smeđe ulje. lH NMR(CDCl3): δ 8.675 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.52 (s, 9H).
c) tert-Butil ester {[4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera 4-bromo-6-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-karboksilne kiseline ((iz koraka b) iznad 1.00 g, 1. 58 mmol) u MeOH (10 mL) obrađena je s vodenim Na2CO3 (0.340 g, 3.17 mmol u 2 mL vode). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 30 min., i otapala uklonjena in vacuo. Ostatak je umiješan u EtOAc i ispran s vodom (1 x 50 mL) i lugom (1 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo kako bi se dobio produkt tert-butil ester {[4-{7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.755 g, 90%) kao smeđa krutina.1H NMR (MeOD): δ 8.48 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
d) tert-Butil ester ({4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil}-5-metilsvafanil-tiofen-2-il-imino}-metil)-karbaminske kiseline
tart-Butil ester {4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-iitd.no-metil)-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera {[4-(7-bromo-3H-benzoiinidazoi-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ({iz koraka c iznad) 0.132 g, 0.248 mmol) u suhom DMF (3 mL) obrađena je s 2-fluoro-5-nitrobenzilbromidom (0.087 g, 0.373 mmol) i diizopropilaminom (0.070 mL, 0.497 mmol) i zagrijavana do 40°C 24 h. Otopina je razrijeđena s EtOAc i dobro isprana s vodom (4x35 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo kako bi se dobili produkti tert-butil ester ({4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-iinino-metil)-karbaminske kiseline i tert-butil ester ({4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (0.015 g, 9%) kao smeđa krutina. C25H23BrFN5O6S3: 684.00 (M+1) pronađeno 684.60.
e) 4-[7-Bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3S-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilszilfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
4-[7-Bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-berazll)-1H-benzoimidnzol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbokstimidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera ({4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H- benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline i tert-butil estera ({4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline ((iz koraka d iznad) 0.015 g, 0.022 mmol) u CH2Cl2 (1 mL) ohlađena je do 0°C i obrađena s 25% trifluorooctenom kiselinom u CH2Cl2 (1.00 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je 3.2 h. Otapala su uklonjena in vacuo. Preparativna HPLC {10-80% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkte 4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.002 g, 47%) i 4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.002 g, 47%) kao bijele krutine.
Primjer 187
4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1H NMR (MeOD): δ 8.728 (s, 1H), 8.355 (m, 2H), 8.309 (s, 1H), 8.286 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.060 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.468 (t, 1H, J= 9.6 Hz), 5.832 (s, 2H), 2.623 (s, 3H). CsoHisBrFNsCUSa: 583.95 (M+1) pronađeno 585.0.
Primjer 188
4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
1H NMR (MeOD): δ 8.636 (s, 1H), 8.455 (d, 1H, J- 1.6 Hz), 8.337 (s, 1H), 8.295 (m, 1H), 8.098 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.610 (dd, 1H, J= 6.4 Hz, J = 2.8 Hz), 7.468 (t, 1H, J= 8. 8 Hz), 6.054 (s, 2H), 2.722 (s, 3H). C20H15BrFN5O4S3: 583.95 (M+1) pronađeno 585.0.
Primjer 189
4-[7-Bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil aster ({4-[7-Bromo-1-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiselina
tert-Butil ester {4-[7-bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera {[4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 187-188: korak c) 0.097 g, 0.183 mmol) u DMF (3 mL) obrađena je s 2-fluoro-4-nitrobenzilbromidom (0.064 g, 0.274 mmol) i diizopropilaminom (0.051 mL-,0. 365 mmol) i zagrijavana do 40°C 24 h. Otopina je razrijeđena EtOAc i dobro isprana s vodom (4 x 35 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo čime su dobiveni produkti tert-butil ester {{4-[7-bromo-1-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline i tert-butil ester ({4-[7-bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline (0.012 g, 10%) kao smeđa krutina. C25H23BrFN5O6S3: 684.00 (M+1) pronađeno 684.50.
b) 4-[7-Bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera ({4-[7-bromo-1-(2-fluoro-4-nitro-benzil}-1H- benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline i tert-butil estera ({4-[7-bromo-3-{2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline ((iz koraka a iznad) 0.005 g, 0.007 mmol) u CH2Cl2 {1 mL) ohlađena je do 0°C i obrađena s 25% CH2C12 trifluoroctene kiseline (1.00 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješana 3 h. Otapala su uklonjena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vode preko 30 min.) dala je produkt 4-[7-Bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-benzil)-3H- benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.002 g, 47%) kao bijelu krutinu.1H NMR (MeOD): δ 8.714 (s, 1H), 8.308 (s, 1H), 8.231 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.106 (m, 2H), 8.047 (d, 1H, J= 0.8 Hz), 7.556 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 5.854 (s, 2H), 2.630 (s, 3H). C20H15BrFN5O4S3: 583.95(M+1) pronađeno 585.05.
Primjer 190
4-[l-(5-Amino-2-fluoro-benzil)-7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
Otopina tert-butil estera ({4-[7-bromo-1-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 187 korak d) 0.030 g, 0.044 mmol) u EtOH (3 mL) obrađena je s NH4Cl (0.023 g, 0.438 mmol) kao vodena otopina i zagrijavana do 50°C. Dodan je željezov prah (0.012 g, 0.219 mmol) i reakcija zagrijavana do 80°C 4 h. Smjesa je ohlađena i profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (Celite). Filterski kolač je isplahnut s EtOH, i EtOH uklonjen in vacuo. Preostala vodena otopina je zalužena do pH 10 sa zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahirana s EtOAc (2 x 25 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 (3 mL) i obrađen s trifluoroctenom kiselinom (0.75 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1.5 h, i otapala uklonjena in vacuo. Preparativna HPLC (10-50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt 4-[3-(5-amino-2-fluoro-benzil)-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.014 g, 49%) kao bijelu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.714 (s, 1H), 8.308 (s, 1H), 8.231 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.106 (m, 2H), 8.047 (d, 1H, J= 0.8 Hz), 7.556 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 5.854 (s, 2H), 2.630 (s, 3H).
Primjer 191
Trifluoroacetat 3-({3-[4-bromo-6-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-benzoimidazol-1-ilmetil]-4-fluoro-fenilkarbamoil}-metilsulfanil)-propan kiseline
[image]
a) tert-Butil ester [(4-{7-bromo-3-[5-(2-bromo-acetilamino)-2-fluoro-benzil]-3H-benzoinidazol-5-sulfonil}-5-metilsulfinil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminake kiseline
Otopina tert-butil estera ({4-[3-(5-amino-2-fluoro-benzil)-7-bromo-3H- benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 190) 0.012 g, 0.018 mmol) u CH2Cl2 (3 mL) obrađena je s bromoacetilbromidom (0.007 g, 0.037 mmol) i trietilaminom (0.006 mL, 0.046 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2C12 i isprana s vodom (2 x 10 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo kako bi se dobio produkt tert-butil ester [(4-{7-bromo-3-[5-(2-bromo-acetilamino)-2-fluoro-benzil]-3H-benzoimidazol-5-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (0.014 g,92%) kao svijetlosmeđa krutina. C21H26Br2FN5O4S3: 773.94 (M+1) pronađeno 774.10.
b) Metil ester 3-[(3-{4-[7-bromo-6-[5-(tei:t-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-ilmetil} -4-fluoro-fenilkarbamoil} -metilsulfanil]-propan kiseline
Otopina tert-butil estera [(4-{7-brorno-3-[5-(2-bromo-acetilamino)-2-fluoro-benzil]-3H-benzoimidazol-5-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline ((primjer 191: korak a) 0.014 g, 0.017 mmol) u CH2Cl2 (2 mL) obrađena je s metil 3-merkaptopropionoatom (2.50 uL, 0.025 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakcija je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (1 x 10 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo kako bi se dobio produkt metil ester 3-[{3-{4-bromo-6-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-ilmetil}-4-fluoro-fenilkarbamoil)-metilsulfanil]-propan kiseline (0.011, 85%) kao svijetlosmeđa krutina. C31H33BrFN5O8S4: 814.04 (M+1) pronađeno 814.70.
c) Trifluoroacetat 3-({3-[4-bromo-6-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil)-benzoimidazol-1-ilmetil]-4-fluoro-fenilkarbamoil} -metilsulfanil)-propan kiseline
Otopina metil estera 3-[(3-{4-bromo-6-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-benzoimidazol-1-ilmetil}-4-fluoro-fenilkarbamoil)-metilsulfanil]-propan kiseline ((Primjer 191: korak b) 0.011 g, 0.014 mmol) u MeOH:H2O (2:1, 3 mL) obrađena je s LiOH {1.61 mg, 0.070 mmol) i reakcija miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otapala su uparena in vacuo i ostatak umiješan u CH2Cl2 (3 mL). Dodana je trifluoroctena kiselina (0.750 mL) i reakcija miješana na sobnoj temperaturi 4 5 min. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt trifluoroacetat 3-{{3-[4-bromo-6-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-benzoimidazol-1-ilmetil]-4-fluoro-fenilkarbamoil}-metilsulfanil)-propan kiseline (0.004 g, 43%) kao bijelu krutinu. 1H NMR (MeOD): 5 8.691 (s, 1H), 8.140 (s, 1H), 8.068 (s, 1H), 8.018 (s, 1H), 7.647 (m, 1H), 7.547 (dd, IH, J= 6.4 Hz, J= 2.4 Hz), 7.176 (t, 1H, J= 9.6 Hz), 5.692 (s, 2H), 3.498 (kvint, 1H, J = 1,6 Hz), 3.148 (kvint, 1H, J= 1.6 Hz), 2.875 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 2.651 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 2.529 (s, 3H). C25H23BrFN5O5S4: 699.97 (M+1) pronađeno 700.90.
Primjer 192
Trifluoroacetat [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi] -octene
kiselina
[image]
a) 2-Bromo-5-metoksi-1, 3-dimetil-benzen
Otopina 4-bromo-3,5-dimetilfenola (1.00 g, 4.97 mmol) u acetonu (40 mL) obrađena je s čvrstim CsCO3 (1.17 g, 4.97 mmol) i metiljodidom (0.310 mL, 4.97 mmol) i zagrijavana do 40°C 3 h. Tijekom reakcije dodavano je još metiljodida (0.310 mL, 4.97 mmol) kako bi se zamijenio gubitak zbog uparavanja. Aceton je uklonjen in vacuo. Rezultirajući bijeli čvrsti dio je razdijeljen između vode i CH2Cl2. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj dalje ekstrahiran s CH2Cl2 (2 x 25 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani s vodom (1 x 25 mL) i isušeni preko MgSO4. Otapalo je uklonjeno in vacuo čime je dobiven produkt 2-bromo-5-metoksi-l,3-dimetil-benzen (1.01 g, 94%) kao bezbojno ulje, koje je stajanjem polagano očvrsnuto. 1H NMR(CDCl3): δ 6.644 (s, 2H), 3.762 (s, 3H), 2.382 (s, 6H).
b) 2-Bromo-1-bromometil-5-metoksi-3-metil-benzen
Otopina 2-bromo-5-metoksi-l,3-dimetil-benzena ((Primjer 192: korak a) 1.01 g, 4.70 mmol) u CCl4 (50 mL) obrađena je s N-bromosukcinamidom i AIBN (katalitička količina) i zagrij avana do 75°C 3.5 h. Reakcija je razrijeđena s CH2CI2 i isprana sa zasićenom vodenom NaHCO3. Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo kako bi se dobio produkt 2-bromo-1-bromometil-5-metoksi-3-metil-benzen (1.27 g, 92%) kao blijedonarančasta krutina. 1H NMR(CDCl3): δ 6.641 (s, 2H), 4.601 (s, 2H), 3.760 (s, 3H), 2.380 (s, 3H).
c) (2-Bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-metanol
Otopina 2-bromo-1-bromometil-5-metoksi-3-metil-benzen ((Primjer 192: korak b) 10.8 g, 36.7 mmol) u dioksanu:vodi (1:1, 200 mL) obrađena je s CaCO3 i zagrijavana do refluksa (110°C) 18 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i profiltrirana gravitacijski kako bi se uklonile čvrste soli. Dioksan je uklonjen in vacuo. Dodana je razrijeđena HC1 (10 mL), i smjesa ekstrahirana s CH2Cl2 (2 x 150 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni preko MgSO4. Otapala su uklonjena in vacuo kako bi se dobilo blijedonarančasto ulje, koje je stajanjem polagano očvrsnulo. Silikagel kromatografija (25% EtOAc u heksanu) dala je produkt (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-metanol (1.03 g, 12%) kao žuto ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 6.905 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.746 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.720 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 3.798 (s, 3H), 2.390 (s, 3H).
d) tert-Butil ester (2-bromo-5-metoksi-3-metil-benziloksi)-octene kiseline
Otopina (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-metanola ([Primjer 192: korak c) 0.800 g, 3.46 mmol) u DMF (10 mL) ohlađena je do 0°C i obrađena s NaH (0.100 g 95% disperzije, 4.15 mmol) i ostavljena da se ugrije do sobne temperature 30 min. Smjesa je zatim obrađena s tert-butil bromoacetatom (0.614 mL, 4.15 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je razrijeđena s vodom i ekstrahirana s EtOAc (2 x 125 mL). Kombinirani organski slojevi su dobro isprani s vodom (3 x 300 mL), isušeni preko MgSO4, i koncentrirani in vacuo čime je dobiven produkt tert-butil ester (2-bromo-5-metok:si-3-metil-benziloksi)-octene kiseline (1.19 g, 98%) kao žuto ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 6.967 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.745 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 4.683 (s, 2H), 4.086 (s, 2H), 3.794 (s, 3H), 2.380 (s, 3H), 1.496 (s, 9H).
e) tert-Butil ester [5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi-octene kiseline
Otopina tert-butil estera (2-bromo-5-metoksi-3-metil-benziloksi)-octene kiseline ((Primjer 192: korak d) 1.19 g, 3.45 mmol) u dioksanu (10 mL) obrađena je s PdCl2(PPh3)2 (0.242 g, 0.345 mmol) i trietilaminom (2.88 mL, 20.7 mmol). Polagano je dodan 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan (1.00 mL, 6.89 mmol) te je smjesa zagrijavana do 80°C 15 h. Reakcija je razrijeđena s EtOAc i isprana s lugom (2 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Silikagel kromatografija (25% EtOAc u heksanu) dala je produkt tert-butil ester [5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline (0.793 g, 58%) kao smeđe ulje. Sirovi materijal je izravno upotrijebljen u sljedećoj reakciji.
f) tert-Butil ester [5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline
Otopina tert-butil estera [5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi-octene kiseline ((Primjer 192: korak e) 0.790 g, 2.01 mmol) u toluenu:EtOH (2:1, 15 mL) obrađena je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline ((primjer 27: korak c) 0.247 g, 0.503 mmol), vodenim Na2CO3 (2M, 2.01 mL, 4.03 mmol), i Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.101 mmol). Smjesa je zagrijavana do 80°C 16.3 h. Reakcija je razrijeđena s EtOAc i isprana s lugom (2 x 25 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Silikagel kromatografija (5%-60% EtOAc u heksanu povećavano u 5% koracima) dala je produkt tert-butil ester 3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil]-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi}-octene kiseline (0.107 g, 31%) kao sivobijelu krutinu. 1H NMR(CDCl3): δ 8.013 (d, 1H, J - 7.6 Hz), 7.961 (s, 1H), 7.934 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.570 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.440 (d, 1H, J - 2.0 Hz), 6.896 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.832 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.200 (s, 2H), 3.876 (s, 3H), 3.868 (s, 2H), 2.630 (s, 3H), 2.036 (s, 3H), 1. 585 (s, 9H), 1.540 (s, 9H). C32H40N2O8S3: 677.19 (M+1) pronađeno 676.90.
g) Trifluoroacetat [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline
Otopina tert-butil estera [5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline ((Primjer 192: korak f) 0.107 g, 0.158 mmol) u CH2Cl2(10 mL) obrađena je s 50% trifluoroctenom kiselinom u CH2Cl2 (10 mL) i miješana na sobnoj temperaturi 4h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (5-50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt trifluoroacetat [3'-{5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline (0.080 g, 97%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR(MeOD): δ 8.345 (s, 1H), 8.047 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.848 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.692 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.554 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.992 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.871 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.202 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.852 (s, 3H), 3.818 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 2.736 (s, 3H), 1.999 (s, 3H). C23H24N2O6S3: 521.08 (M+1) pronađeno 521.00.
Primjer 193
a) Trifluoroacetat [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-hidroksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline
Otopina [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline ((Primjer 192: korak g) 0.077 g, 0.0148 mmol) u suhom CH2Cl2 (10 mL) ohlađena je do 0°C i kap po kap obrađena s BBr3 (0.592 mL, 0.592 mmol). Reakcija je miješana na 0°C 30 min. zatim ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješa 27 h. Reakcijska smjesa je ohlađena do 0°C i reakcija prekinuta s MeOH. Opaženo je razvijanje nešto HBr-a. Sva otapala su uparena in vacuo, i ostatak umiješan u EtOAc (100 mL) i ispran s vodom (1 x 75 mL) i lugom (2 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Preparativna HPLC (5-50% acetonitril u 1% TFA/vode preko 30 min.) dala je produkt trifloroacetat [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-hidroksi-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline (0.039,52%) kao bijelu staklastu krutinu.
1H NMR (MeOD): δ 8.344 (s, 1H), 8.090 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.877 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 7.721 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.572 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.778 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.735 (d, 1H, J- 2.0 Hz), 2.710 (s, 3H), 2.028 (s, 2H), 1.935 (s, 3H), 1.254 (t, 2H, J= 7.6 Hz).
Primjer 194
4-{2'-[3-(2-Benzensulfonilamino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester (4-{2'-[3-(2-amino-etil)-ureido]-6'- metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiselina
Otopina tert-butil estera [4-(2' -amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 25: korak c) 0.150 g, 0.290 mmol) u suhom CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s piridinom (0.026 mL, 0.319 mol) i p-nitrofenilkloroformatom (0.064 g, 0.319 mmol) i miješana 1.7 h. Reakcijska smjesa je obrađena s etilen diaminom (0.194 mL, 2.90 mmol) i trietilaminom (0.485 mL, 3.48 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (3 x 50 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo čime je dobiven produkt tert-butil ester (4-{2'-[3-(2-amino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (0.145 g, 82%) kao svijetlosmeđa krutina.:H NMR (MeOD): δ 8.195 (s, 1H), 8.057 (d, 1H, J- 8.0 Hz), 7.902 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.718 (t, 1H, J= 8.0 Hz),7.554 (d, 1H, J= 8. 0 Hz), 7.511 (d, 1H, J- 8.0 Hz), 7.289 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.119 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 3.099 (m, 2H), 2.676 (s, 3H), 2.621 (m, 2H), 2.007 (s, 3H), 1.511 (s, 9H). C27H33N5O5S3: 604.16 (M+1) pronađeno 603.90.
b) 4-{2'-[3-(2-Benzensulfonilamino-etil)-ureido] -6'-metil-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera [(4-{2'-[3-(2-amino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonill-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline ((Primjer 194: korak a) 0.060 g, 0.099 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s fenilsulfonil kloridom (0.015 mL, 0.119 mmol) i trietilaminom (0.033 mL, 0.238 irnnol) i miješana 16 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (2 x 25 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 (10 mL), obrađen s trifluoroctenom kiselinom (2 mL), i miješan na sobnoj temperaturi 1.5 h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt 4-{2'-[3-(2-benzensulfonilamino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.026 g, 41%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.292 (s, 1H), 8.036 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.878 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.820 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.534 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.694 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.616 (m, 1H), 7.562 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.438 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.276 (t,IH, J - 7.6 Hz), 7.212 (d, 1H, J - 7.2 Hz), 3.075 (q, 2H, J = 4.8 Hz), 2.448 (dt, 2H, J = 6.0 Hz, J - 2.4 Hz), 2.710 (s, 3H), 2.003 (s, 3H).
Primjer 195
a) 4-{2' -[3-(2-Metansulfonilamino-etil)-ureido]-6' -metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsultanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera [(4-(2'-[3-(2-amino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline ((Primjer 194: korak a) 0.050 g, 0.083 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s metilsulfonilkloridom (9.50 μL, 0.099 mmol) i trietilaminom (27.7 μL, 0.199 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 7 h. Reakcija je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (1 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4, koncentriran in vacuo, umiješan u CH2Cl2 (8 mL), obrađen s trifluoroctenom kiselinom (0.4 mL) i miješan na sobnoj temperaturi 2 h. Otapala su uparena in vacuo, Preparativna HPLC (10- 50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt 4-{2'-[3-(2-metansulfonilamino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.023 g, 48%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.305 (s, 1H), 8.052 (d, 1H, J= 9.2 Hz), 7.887 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.719 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.571 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.450 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.284 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.131 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 3.140 (m, 2H), 3.040 (m, 2H), 2.898 (s, 3H), 2.718 (s, 3H), 2.005 (s, 3H). C23H21N5O5S4: 582.09 (M+1) pronađeno 582.00.
Primjer 196
Trifluoroacetat [3-(2-{3-[3' -(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-etil)-
ureido]-octene kiseline
[image]
a) Metil ester {3-[2-(3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-etil]-ureido}-octene kiseline
Otopina tert-butil estera [(4-{2'-[3-{2-amino-etil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline ((Primjer 194: korak a) 0.030 g, 0.050 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s etil izocijanatoacetatom (6.70 [iL, 0.060 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 35 min. Reakcija je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (1 x 15 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo čime je dobiven produkt metil ester {3-[2-{3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-etil]-ureido}-octene kiseline (0.031 g, 86%) kao sivobijela krutina. C32H40N6O8S3: 733.21 (M+1) pronađeno 732.90.
b) {3-[2-(3-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-etil]-ureido}-octena kiselina.
Otopina metil estera {3-[2-(3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonil amino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-etil]-ureido}-octene kiseline ((Primjer 197: korak a) 0.031 g, 0.042 mmol) u MeOH:vodi (2:1, 15 mL) obrađena je s NaOH (10 N, 0.042 mL, 0.420 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 18 h. MeOH je uparen in vacuo i preostala vodena otopina zakiseljena do pH 5 s ledenom octenom kiselinom. Otopina je ekstrahirana s CH2Cl2 (3 x 50 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni preko MgSO4 i upareni in vacuo čime je dobiven produkt (3-[2-(3-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-etil]-ureido}-octena kiselina (0.025 g, 83%) kao sivobijela krutina. Sirovi materijal je izravno upotrijebljen u sljedećoj reakciji.
c) Trifluoroacetat [3-(2-(3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureida}-etil)-ureido]-octene kiselina
Suspenzija {3-[2-(3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-ureido)-etil]-ureido(-octene kiseline ((Primjer 196: korak b) 0.025 g, 0.035 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s trifluoroctenom kiselinom (1.00 mL) i miješana na sobnoj temperaturi 1.2 h. Otapala su uklonjena in vacuo, Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt trifluoroacetat [3-(2-(3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-etil)-ureido]-octene kiseline (0.013 g, 60%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (CD3CN): δ 8.099 (s, 1H), 8.048 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 7.815 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.709 (t, 1H, J= 8. 0 Hz), 7.575 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.498 (d, 1H, J -8.0 Hz), 7.295 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.161 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 3.756 (s, 2H), 2.979 (s br, 4H), 2.681 (s, 3H), 2.079 (s, 3H).
Primjer 197
a) 5-metilsulfanil-4-[6' -metil-2'-(N'-metansulfonilureido)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-karboksamidin
Otopina tert-butil estera [4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 25: korak c) 0.050 g, 0.097 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) obrađena je s piridinom (8.6 μL, 0.106 mmol) i p-nitrofenilkloroformatom (0.021 g, 0.106 mmol) i miješana 2 h. Smjesa je obrađena s metan sulfonamidom (0.018 g, 0.193 mmol) i trietilaminom (0.108 mL, 0.773 mmol) i miješana 2 h. Reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (2 x 25 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 (5 mL), obrađena s trifluoroctenom kiselinom (1.C0 mL), i miješana 1 h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vode preko 30 min.) dala je spoj iz naslova (0.015 g, 57%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.359 (s, 1H), 8.123 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.993 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.790 (t, 1H, J= 8. 4 Hz), 7.625 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.370 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.244 (d, 1H, J= 7. 2 Hz), 7.170 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.008 (s, 3H), 2.722 (s, 3H), 2.003 (s, 3H). C21H22N4O5S4: 539.05 (M+1) pronađeno 538.90.
Primjer 198
4-(4'-Metoksi-6'-metil-2'-(2-okso-imidazolidin-1-il)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) 2-Bromo-5-metoksi-3-metil-benzojeva kiselina
Otopina (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-metanola ((Primjer 192: korak c) 7.85 g, 34.0 mmol) u acetonu (300 mL) zagrijavana je do 60°C i 25 min. obrađivana s KMnO4 (12.6 g, 79.8 mmol) kao vodenom otopinom (175 mL). Smjesa je zagrijavana do 60°C dodatnih 35 min. Dodavana je zasićena vodena otopina NaHSO3 sve dok otopina nije postala bež boje. Dodavan je koncentrirani NH4OH do pH 10 i krutine profiltrirane kroz fritirani lijevak srednje poroznosti. Filtrat je zakiseljen do pH 4 s koncentriranom HCl, i otopina ekstrahirana s eterom (2 x 200 mL). Kombinirani organski slojevi su isušeni preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo kako bi se dobio produkt 2-bromo-5-metoksi-3-metilbenzojeva kiselina (4.15 g, 50%) kao bijela krutina. 1H NMR (MeOD): δ 6.968 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.775 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 3.776 (s, 3H), 2.352 (s, 3H).
b) tert-Butil ester (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-karbaminske kiseline
Otopina 2-bromo-5-metoksi-3-metil-benzojeve kiseline ((Primjer 198: korak a) 3.39 g, 13.8 mmol) u suhom tert-butanolu obrađena je s DPPA (3.58 mL, 16.6 mmol) kap po kap i miješana 5 min. Otopina je obrađena s diizopropiletilaminom {2.89 mL, 16.6 mmol) i zagrijavana do 80°C 17.5 h. Tert-butanol je uklonjen in vacuo. Ostatak je umiješan u EtOAc i ispran sa zasićenom vodenom NaHCO3 (2 x 60 mL) i vodom (1 x 60 mL). Kombinirani organski slojevi osušeni su preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo. Silikagel kromatografija (10% EtOAc u heksanu) dala je produkt tert-butil ester (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-karbaminske kiseline (3.05 g, 70%) kao bezbojno ulje. 1H NMR(CDCl3): δ 7.701 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.146 (s, NH), 6.517 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 3.797 (s, 3H), 2.360 (s, 3H), 1.534 (s, 9H).
c) 2-Bromo-5-metoksi-3-metil-fenilamin
Otopina tert-butil estera (2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenil)-karbaminske kiseline ((Primjer 198: korak b) 3.00 g, 9.49 mmol) u CH2Cl2 (50 mL) obrađena je kap po kap s trifluoroctenom kiselinom (7.00 mL). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi 1.3 h. Otapala su uparena in vacuo čime se dobio produkt 2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenilamin (2.04 g, 65%) kao žuta, čvrsta trifluoroacetatna sol. Sirova smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećoj reakciji.
d) 5-Matoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksa borolan-2-il)-fenilamin
Otopina 2-bromo-5-metoksi-3-metil-fenilamina ((Primjer 198: korak c) 2.04 g, 6.18 mmol) u suhom dioksanu (100 mL) obrađena je s trietilaminom (5.26 mL, 37.7 mmol), 2- (dicikloheksil fosfino)bifenilom (0.662 g, 1.89 mmol), i Pd(OAc)2 (0.106 g, 0.472 mmol). Polagano je dodan 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolanom (4.09 mL, 28.3 mmol) i smjesa zagrijavana do refluksa 1 h. Dioksan je uparen in vacuo. Ostatak je umiješan u EtOAc i ispran s vodom (2 x 75 mL). Organski sloj je profiltriran gravitacijom kako bi se uklonio paladijev dio, isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Silikagel kromatografija (10-25% EtOAc heksanu povišeno u 5% koracima) dala je produkt 5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (1.61 g, 98%) kao svijetlosmedu krutinu. 1H NMR(CDCl3): δ 7.361 (d, 1H, J - 7.6 Hz), 7.279 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 3.815 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.356 (s, 12H).
e) tert-Butil ester {[4-(2'-amino-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera {[4-{3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ([Primjer 27: korak c) 1.50 g, 3.05 mmol) u toluenu:EtOH (2:1, 45 mL) obrađena je s 5-metoksi-3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilaminom {((Primjer 198: korak d) 1.61 g, 6.11 mmol), vodenim Na2CO3 (2 M, 12.2 mL, 24.4 mmol) i Pd(PPh3)4 (0.706 g, 0.611 mmol). Smjesa je zagrijavana do 80°C 4 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s EtOAc, isprana s lugom (1 x 75 mL) i vodom (2 x 75 mL), isušena preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo. Silikagel kromatografija (25% zatim 35% zatim 50% EtOAc u heksanu) dala je produkt tert-butil ester ([4-(2' -amino-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.680 g, 40%) kao žuto-smeđu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.223 (s, 1H), 8.001 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.879 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.698 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.549 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.287 (dd, 2H, J = 7.2 Hz, J = 2.4 Hz), 3.770 (s, 3H), 2.669 (s, 3H), 1.900 (s, 3H), 1.510 (s, 9H). C25H29N3O5S3: 548.13 (M+1) pronađeno 547.70.
f) 4-[4'-Matoksi-6'-metil-2'-(2-okso-imidazolidin-1-il)-bifenil-3-sulfonil]-S-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera {[4-(2'-amino-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 198: korak e) 0.050 g, 0.091 mmol) u suhom CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s bromoetilizocijanatom (0.010 mL, 0.110 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 4 h. Dodano je još bromoetilizocijanata (0.010 mL, 0.110 mmol) i reakcija miješana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakcijska smjesa je isprana s vodom (1 x 15 mL), isušena preko MgSO4, i koncentrirana in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 (10 mL), obrađen s trifluoroctenom kiselinom (1.00 mL), i miješan na sobnoj temperaturi 1 h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vode preko 30 min.} dala je produkt 4-[4'-metoksi-6'-meti1-2'-(2-okso-imidazoliđin-1-il)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.010 g,21%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.354 (s, 1H), 8.032 (d, 1H, J- 7.6 Hz), 7.946 (s, 1H), 7.733 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.574 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.059 (s, 1H), 6.967 (s, 1H), 3.877 (s, 3H), 2.730 (s, 3H), 2.101 (s, 3H), 3.841 (dt, 4H, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz). C23H24N4O4S3: 517.10 (M+1) pronađeno 517.10.
Primjer 199
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfoiiil-butiramid
trifluoroacetat
[image]
Otopina tert-butil estera {[4-(2'-amino-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 198: korak e) 0.050 g, 0.091 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s trietilaminom (38.0 μL, 0.274 mmol) i 4-metansulfonil-butiril kloridom (0.025 g, 0.137 mmol) kao otopinom u CH2Cl2 (3 mL) i miješana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcijska smjesa je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3 (1 x 15 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 te je dodana trifluoroctena kiselina (0.5 mL). Otopina je mij ešana na sobnoj temperaturi 1 h i otapala uklonj ena in vacuo. Preparativna HPLC (10-50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt N-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid trifluoroacetat (0.013 g, 24%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.309 (s, 1H), 8.032 (d, 1H,J = 8.8 Hz), 7.868 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7. 684 (t, 1H, J-= 8.0 Hz), 7.543 (d, IH, J= 8. 0 Hz), 6.871 (s, 1H), 6.817 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 3.841 (s, 3H), 2.922 (s, 3H), 2.822 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.742 (s, 3H), 2.202 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 2.063 (s, 3H), 1.765 (m, 2H). C25H29N3O6S4: 596.09 (M+1) pronađeno 596.10.
Primjer 200
a) 4-{2'-[3-(2-Metansulfonil-etil)-ureido]-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-svafonil}-5-metilsulfanil-tiofen-3-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera {[4-(2'-amino-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 198: korak e) 0.070 g, 0.128 mmol) u suhom CH2Cl2 (3 mL) obrađena je s 1-izocijanato-2-metansulfonil-etana (0.019 g, 0.128 mmol) kao otopine u CH2Cl2 (2 mL) i miješana 20 min. Reakcijska smjesa je isprana sa zasićenim vodenim NaHCO3 (1 x 25 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 (10 mL) i obrađen s trifluoroctenom kiselinom (2.00 mL), miješajući na sobnoj temperaturi 30 min. Otapala su uklonjena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt 4-{2'-[3-(2-Metansulfonil-etil)-ureido]-4'-metoksi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-3-karboksamidin trifluoroacetat (0.040 g, 53%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.300 (s, 1H), 8.031 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.865 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.688 (t, 1H, J» 7.6 Hz), 7.568 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.063 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 6.730 (d, 1H, J- 1.6 Hz), 3.818 (s, 3H), 3.507 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 3.171 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.928 (s, 3H), 2.725 (s, 3H), 2.315 (s, 3H). C21H28N4O6S4: 597.09 (M+1) pronađeno 597.00.
Primjer 201
4-{2'-[3-(4-Metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonill -5-metilsulfanil - tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) 2-(4-Metilsulfanil-butil)-izoindol-l,3-dion
Otopina 2-(4-bromo-butil)-izoindol-l,3-diona (1.00 g, 3.54 mmol) u MeOH (60 mL) obrađena je s natrijevim tiometoksidom (0.298 g, 4.25 nunol) i zagrijavana do refluksa 18 h. Otapalo je upareno in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je dalje ekstrahiran s EtOAc (1 x 75 mL). Organski slojevi osušeni su preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo čime je dobiven produkt 2-(4-metilsulfanil-butil)-izoindol-1,3-dion (0.803 g, 91%). 1H NMR (MeOD) 7.844 (m, 4H), 3.704 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.549 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.063 (s, 3H), 1.792
(kvint, 2H, J = 7.2 Hz), 1.731 (kvint, 2H, J - 7.2 Hz).
b) 2-(4-Metansulfonil-butil)-izoindol-1,3-dion
Otopina 2-(4-metilsulfanil-butil)-izoindol-l,3-diona ((Primjer 201: korak a) 1.35 g, 5.42 mmol) u CH2Cl2 (50 mL) obrađena je s 3-kloroperbenzojevom kiselinom (mCPBA, 3.03 g, 13.5 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 17 h. Otopina je isprana sa vodenim Na2S2O3 (2 X 40 mL) i vodom (1 x 40 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentrirana in vacuo čime je dobiven produkt 2-(4-raetansulfonil-butil)-izoindol-1,3-dion (0.866 g,57%). 1H NMR (MeOD): δ 7.827 (m, 4H), 3.732 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.193 (t, 2H, J - 7.2 Hz), 2.939 (s, 3H), 1.843 (m, 4H).
c) 4-Metansulfonil-butilamin
Otopina 2-(4-metansulfonil-butil)-izoindol-1,3-diona ((Primjer 201: korak b) 0.866 g, 3.08 mmol) u EtOH (30 mL) obrađena je s hidrazinom i miješana na sobnoj temperaturi 18 h. Čvrsti talog je uklonjen filtracijom i filtrat koncentriran in vacuo. Kako bi se uklonio suvišak hidrazina, rezultirajuća voštana krutina je titrirana s toluenom i s THF i stavljena u visoki vakuum preko noći kako bi se dobio produkt (0.400 g, 86%) kao voštana, sivobijela krutina. 1NMR (MeOD): δ 3.153 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J - 0.0 Hz), 2.962 (s, 3H), 2.582 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, J = 0.0 Hz), 1.811 (m, 2H) 1.747 (m, 2H).
d) 4-{2'-[3-(4-Metansulfonil-butil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Otopina tert-butil estera [4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 25: korak c) 0.100 g, 0.193 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) obrađena je s piridinom (0.017 mL, 0.213 mmol) i p-nitrofenilkloroformatom (0.043 g, 0.213 mmol) i miješana 2 h. Otopina je obrađena s 4-metansulfonilbutilaminom (Primjer 201: korak c, 0.035 g, 0.232 mmol) i trietilaminom (0.215 mL, 1.54 mmol) i miješana 2 h. Smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom (1 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i profiltriran. Preostala CH2Cl2 otopina je obrađena s trifluoroctenom kiselinom (1.00 mL) i miješana 1.5 h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-50% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkt 4-[2'-[3-(4-Metansulfonil-butil)-ureido]-6' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat (0.022 g, 19%) kao bijelu staklastu krutinu. 1H NMR (MeOD): δ 8.326 (s, 1H), 8.069 (d, 1H, J - 8. 0 Hz), 7.917 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.740 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.586 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.441 (d, 1H, J- 7.2 Hz), 7.305 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.151 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 3.116 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 6.4 Hz), 3.069 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.962 (s, 3H), 2.739 (s, 3H), 2.025 (s, 3H) 1.732 (kvint, 2H, J = 7.6 Hz), 1.506 (kvint, 2H, J = 7.6 Hz). C25H30N4O5S4: 595.11 (M+1) pronađeno 595.10.
Primjeri 202-208
Otopina tert-butil estera [4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 25: korak c) 1.00 g, 1.93 mmol) u suhom CH2Cl2 (20 mL) obrađena je piridinom (0.172 mL, 2.13 mmol) i p-nitrofenilkloroformatom (0.428 g, 2.13 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 h. Otopina rezultirajućeg karbamata, 4-nitro-fenil estera {3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-karbaminske kiseline, podijeljena je u fijale i obrađena sa sljedećim aminima (1.1 ekvivalent) i trietilaminom (8.0 ekvivalenata).
Primjer 202
2-((4-Bromo-fenil)-etilamin)
Primjer 203
(3-Fenil-propilamin)
Primjer 204
(Benzilamine)
Primjer 205
(2-Amino-3-fenil-propan kiselina)
Primjer 206
(6-Amino-2-tert-butoksikarbonilamino-heksan kiselina)
Primjer207
(2-(1H-Indol-3-il)-etilamin)
Primjer 208
(3,3-Difenil-propilamin)
Reakcijske smjese miješane su na sobnoj temperaturi 4 h. Otopine su isprane s vodom i organski slojevi isušeni preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo. Ostaci su umiješani u CH2Cl2 (1 mL) i obrađeni s trifluoroctenom kiselinom (0.25 mL) 2 h. Otapala su uparena in vacuo. Preparativna HPLC (10-80% acetonitril u 1% TFA/vodi preko 30 min.) dala je produkte prikazane u Primjerima 203-208. Svi su bili bijele staklaste krutine.
Primjer 202
4-{3-[2-(4-Bromo-fenil)-etil]-ureido)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
1H NMR (MeOD): δ 8.299 (s, 1H), 8.075 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.894 t, IH, J= 1.6 Hz), 7.708 (t, 1H, J- 8.0 Hz), 7.529 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.376 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.834 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 7.279 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.134 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.957 (d, 2H, J- 7.6 Hz), 3.20 (m, 2H), 2.656 (s, 3H), 2.555 (m, 2H), 1.995 (s, 3H). C28H27BrN4O3S3: 643.04 (M+1) pronađeno 643.00.
Primjer 203
4-{6'-Metil-2'-[3-(3-fenil-propil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
1H NMR (MeOD): δ 8.293 (s, 1H), 8.056 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.916 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.715 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.592 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.449 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.308 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.255 (d, 2H, J- 7.2 Hz), 7.166 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.147 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.021 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.697 (s, 3H), 2.515 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.026 (s, 3H), 1.638 (kvint, 2H, J - 7.6 Hz). C29H30N4O3S3: 579.15 (M+1) pronađeno 579.10.
Primjer 204
4-[2'-(3-Benzil-ureido)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
1H NMR (MeOD): δ 8.243 (s, 1H), 8.073 (d, 1H, J- 9.2 Hz), 7.951 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.685 (t, 1H,J= 8. 0 Hz), 7.558 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.406 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.301 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.232 (m, 4H), 6.977 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 4.137 (q, 2H, J - 16 Hz), 2.649 (s, 3H), 2.029 (s, 3H). C27H26N4O3S3: 55.12 (M+1) pronađeno 551.10.
Primjer 205
Trifluoroacetat 2-(3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido} -3-tenil-
propan kiseline
[image]
1H NMR (CD3CN): δ 10.027 (s br, IH), 8.083 (s, 1H), 7.875 (s, 1H), 7.807 (s, 1H), 7.729 (t, 1H, J= 7.525 Hz), 7.525 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.429 (m, 1H), 7.272 (m, 5H), 7.101 (m, 2H), 5.446 (t, 1H, J = 10. 4 Hz), 3.077 (m, 2H), 2.674 (s, 3H), 2.018 (s, 3H). C29H28N4O3S3: 609.12 (M+1) pronađeno 609.10.
Primjer 206
Trifluoroacetat 2-amino-6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-heksan kiseline
[image]
1H NMR(CD3CN): δ 8.135 (s, 1H), 8.037 (d, 1H, J- 7.6 Hz), 7.839 (s, 1H), 7.702 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.566 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.413 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.297 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.186 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.951 (s bi, IH), 2.939 (t, 2H, J- 1.6 Hz), 2.674 (s, 3H), 2.043 (s, 3H), 1.854 (m, 2H), 1.311 (m, 4H). C26H31N5O5S3: 590.15 (M+1) pronađeno 590.10.
Primjer 207
4-(2'-{3-12-(1H-Indol-3-il)-etil]-ureido)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
1H NMR (MeOD): δ 8.270 (s, 1H), 8.069 (d, 1H, J- 8.0 Hz), 7.901 (t, 1H, J =1.6 Hz), 7.661 (t, 1H, J- 7.2 Hz), 7.467 (t, 2H, J-8.8 Hz), 7.351 (t, 2H, J- 6.8 Hz), 7.296 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.163 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.103 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 6.991 (t, 1H, J= 6.8), 6.855 (s, 1H), 3.428 (m, 2H), 2.712 (t, 2H,J= 8.8 Hz), 2.575 (s, 3H), 2.028 (s, 3H). C30H29N5O3S3: 604.14 (M+1) pronađeno 604.10.
Primjer 208
4-{2'-[3-(3,3-Difenil-propil)-ureido]-6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
1H NMR (MeOD): δ 8.263 (s, 1H), 8.022 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.913 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.679 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.585 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.416 (d, 1H, J = 7.416 Hz), 7.253 (m, 9H), 7.163 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 3.878 (t, 1H,J = 7.6 Hz), 2.944 (dt, 2H, J= 6.8 Hz, J= 2.4 Hz), 2.689 (s, 3H), 2.081 (q, 2H, J= 7.6 Hz), 2.032 (s, 3H). C35H34N4O3S3: 655.18 (M+1) pronađeno 655.10.
Primjer 209
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid trifluoroacetat
[image]
a) 4-Metansulfonil-butiril klorid
Metil ester 4-metilsulfanil-maslačne kiseline (0.50 g, 3.37 mmol) u diklorometanu [5 mL] dodan je kap po kap otopini mCPBA (1.57 g, 9.10 mmol) u diklorometanu [15 mL] na sobnoj temperaturi i zatim refluksiran 1 sat. Otopina je zatim rashlađena na sobnu temperaturu i dodan je kruti natrijev sulfit. Reakcija je profiltrirana, isprana s 1N NaOH, lugom i isušena s magnezijevim sulfatom te uparena. Sirovi talog zatim je otopljen u THF/metanol/vodi [2/1/0.1 mL] i dodan je litijev hidroksid (0.18 g, 4.38 mmol). Reakcija je zagrijavana na 50° C 24 sata. Reakcija je rashlađena na sobnu temperaturu i dodan je 1N HCl i produkt je ekstrahiran s etil acetatom, isušen s magnezijevim sulfatom čime je dobiven produkt (0.12 g, 21%).
1H-NMR (CDCl3): δ 3.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.52 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.09 (m, 2H). Kiselina je otopljena u diklorometanu [5 mL] i dodan je tionil klorid [5mL]. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata, uparena i izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
b) Tert-butil ester (imino{4-[2'-(4-metansulfonil-butirilamino)-6' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline
4-Metansulfonil-butiril klorid (0.333 g, 1.81 mmol) [primjer 209, korak a] dodan je otopini tert-butil estera {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.468 g, 0.905 mmol) [primjer 25, korak c] i trietilamina (1.83 g, 18.1 mmol) u diklorometanu na sobnoj temperaturi. Reakcija je miješana 24 sata i tada uparena. Kromatografijom na koloni (25% EtOAc u heksanu) taloga dobiven je spoj iz naslova (0.520 g, 78%) kao krutina. ESI-MS (m/z): Izrač. za C29H35N3O7S4. 665.14; pronađeno: 665.8.
c) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bipenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid trifluoroacetat
Otopini diklorometana/trifluorooctene kiseline (1/1) [1 mL] dodan je tert-butil ester (imino-{4-[2'-{4-metansulfonil-butirilamino)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (0.011 g, 0.017 mmol) [primjer 209, korak b] na sobnoj temperaturi i miješana je 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA) ] čime je dobiven spoj iz naslova (0.004 g, 36%) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (md, IH, J- 6.4 Hz), 7.87 (t, 1H, J- 2.0 Hz), 7.69 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.54 (md, IH, J=7.6 Hz), 7.34 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.18 (d, 1H,J= 7.2 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J- 7.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.18 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.74 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C24H27N3O5S4: 566.1; pronađeno: 566.8
Primjer 210
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-4-sulfamoil-butiramie trifluoroacetat
a) tert-Butil ester (imino-{4-[6'-metil-2'-(4-sulfamoil-butirilamino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -metil)-kaibaminske kiseline
tert-Butil ester ([4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.013 g, 0.025 mmol) [primjer 25, korak c] dodan je otopini 4-sulfamoil-maslačne kiseline (0.011 g, 0.068 mmol), EDCI (0.013 g, 0.068 mmol) i HOBt (0.009 g, 0.068 mmol) u DMF [0.5 mL] na sobnoj temperaturi. Reakcija je miješana 24 sata i tada uparena. Kromatografijom taloga na koloni (25% EtOAc u heksanu) dobiven je spoj iz nasipa (0.010 g, 60%) kao krutina. ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H34N1O7S4: 666.13; pronađeno: 666.8.
b) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-4-sulfamoilbutiramid trifluoroacetat
Otopina diklorometana/trifluoroctene kiseline (1/1) [1 mL] je dodana tert-butil esteru (imino-{4-[6'-metil-2'-(4-sulfamoil-butirilamino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline 0.010 g, 0.015 mmol) [primjer 210, korak a] na sobnoj temperaturi i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA) ] čime je dobiven spoj iz naslova (0.005 g, 36 %) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.30 (S,1H), 8.04 (md, IH, J- 7.6 Hz), 7.88 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.54 (md, IH, J= 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 2.77-2.72 (m, 5H), 2.16 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.09 (s, 3H), 1.76 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C23H26N4O5S4: 566.08; pronađeno: 567.1.
Primjer 211
13'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-amid bis trifluoroacetat 11-amino-undekan
kiseline
[image]
a) 9H-fluoren-9-ilmetil ester (10-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil)-decil)-karbaminske kiseline
Tionil klorid (0.86 mL, 2.36 nunol) dodan je otopini 11-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-undekan kiseline (0.086 g, 0.194 mmol) u diklorometanu/DMF [1 mL/1 kap] te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijska smjesa je uparena, otopljena u diklorometanu [5 mL] kap po kap dodana otopini tert-butil estera ([4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.050 g, 0.097 mmol) [primjer 25, korak c] i trietilamina (0.03 mL, 0.19 mmol) u diklorometanu [3 mL] na sobnoj temperaturi i miješana nekoliko sati. Sirova reakcijska smjesa je uparena i kolonska kromatografija (25% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.042 g, 47 %) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C50H58N4O7S3: 922.35; pronađeno: 923.0.
b) tert-Butil ester ({4-[2'-(11-amino-undakanoilamino)-6'-metil-bifenil-3- sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Otopina 50% piperidina u DMF [1 mL] dodana je 9H-fluoren-9-ilmetil esteru (10-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-decil)-karbaminske kiseline (0.040 g, 0.043 mmol) [primjer 211, korak a] i smjesa miješana 0.5 sati, zatim uparena. Kolonska kromatografija (10% MeOH u diklorometanu} taloga dala je spoj iz naslova (0.024 g, 77 %) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C35H48N4O5S3: 700.28; pronađeno: 701.0.
c) [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-amid bistrifluoroacetat 11-Amino-undekan kiseline
Otopina diklorometana/trifluoroctene kiseline (1/1) [1 mL] dodana je tert-butil esteru ({4-[2'-{11-amino-undekanoilamino)-6'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (0.005 g, 0.007 mmol) [primjer 211, korak b] na sobnoj temperaturi i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena pomoću HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01 % TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.003 g, 76 %) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7. 34 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 1.65 (m,2H), 1.41-1.12 (m, 14H). ESI-MS (m/2): Izrač. za C30H40N4O3S3: 600.23; pronađeno: 601.2.
Primjer 212
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metilbifenil-2-il]-4-trifluorometansulfonilamino-butiramid
trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-trifluorometansulfonilamino-maslačne kiseline
Trifluorometansulfonil klorid (0.23 mL, 2.16 mmol) dodan je kap po kap otopini metil ester hidroklorida 4-amino-maslačne kiseline (0.30 g, 1.96 mmol) i trietilamina (0.68 mL, 4.90 mmol) u diklorometanu i smjesa miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodan je 1N HC1 i produkt ekstrahiran s diklorometanom, isušen s magnezijevim sulfatom i uparen čime je dobiven spoj iz naslova (0.42 g, 85 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 4.89 (s, 1H), 3.12 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.84 (m, 2H, J= 7.2 Hz).
b) 4-Trifluorometansulfonilamino-butiril klorid
Metil ester 4-trifluorometansulfonilamino-maslačne kiseline (0.42 g, 1.77 mmol) [primjer 212, korak a] umiješan je u metanol [2 mL] te je dodan 1N NaOH [2.66 mL] i smjesa miješana 2 sata. Dodan je 1N HCl i produkt ekstrahiran s etil acetatom, isušen s magnezijevim sulfatom i uparen. Sirovi produkt (0.13 g, 0.57 mmol) je otopljen u diklorometanu/DMF [1 mL/1 kap] i dodan je tionil klorid (0.08 mL, 1.14). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim uparena i izravno upotrijebljena u sijedećem koraku.
c) tert-Butil ester (imino-{5-metilsulfanil-4-[6'-metil-2'-(4-trifluorometansulfonilaminobutirilamino)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il-metil)-karbaminske kiseline
Otopina 4-trifluorometansulfonilamino-butiril klorida (0.015 g, 0.058 mmol) [primjer 212, korak b] u diklorometanu [1 mL] dodana je otopini tert-butil estera {[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.025 g, 0.049 mmol) [primjer 25, korak c] u diklorometanu [1 mL] na sobnoj temperaturi uz snažno miješanje 0.5 sati. Reakcijska smjesa je uparena i kolonska kromatografija (25% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.020 g, 57%) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C29H33F3N4O7S4: 734.12; pronađeno: 734.7.
d) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-4-trifluorometansulfonilamino-butiramid trifluoroacetat
Otopina diklorometana/trifluoroctene kiseline (1/1) [2 mL] dodana je tert-butil esteru (imino-{5-metilsulfanil-4-[6'-metil-2'-(4-trifluorometansulfonilaminobutirilamino)-bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (0.020 g, 0.027 mmol) [primjer 212, korak c] na sobnoj temperaturi i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena pomoću HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.009 g, 54%) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (md, IH, J= 8.4 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.53 (md, 1H, J= 7.6 Hz), 7.34 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J=-7.2 Hz), 2.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (t, 2H, J- 7.6 Hz), 1.48 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izraz, za C24H25F3N4O5S4: 634.07; pronađeno: 635.1.
Primjer 213
Trifluoroacetat E/Z-{2-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsultanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-vinil}-fosfonske kiseline
[image]
a) (2-Jodo-3-metil-tenil)-metanol
Tionil klorid [5 mL] dodan je 2-jodo-3-metil-benzojevoj kiselini (2.00 g, 7.63 mmol) na sobnoj temperaturi i zagrijavan do 50°C 1 sat. Otopina je zatim ohlađena i uparena. Sirovi talog je otopljen u etilacetatu, ispran s lugom i isušen s magnezijevim sulfatom. Sirovi produkt je zatim otopljen u THF [5 mL] te je na sobnoj temperaturi dodana 1M otopina litij aluminij hidrida [10.7 mL] i miješana 1 sat. Nakon dodavanja vode [0.1 mL] i 15% NaOH [0.1 mL] slijedilo je uparavanje. Kolonska kromatografija taloga (50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (0.50 g, 26 %) kao krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 3.20 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.98 (s, 3H), 2.52 (t, 2H, J- 7.2 Hz), 2.09 (m, 2H).
b) tert-Butil ester ([4-(2'-hidroksimetil-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminske kiseline
n-Butillitij (2.5M) [4.03 mL] dodan je otopini (2-jodo-3-metil-fenil)-metanola (1.00 g, 4.04 mL) [primjer 213, korak a] u eteru [20 mL] na -78°C i smjesa miješana 0.5 sati. Dodan je trimetil borat [1.13 mL, 10.1 mmol) i otopina miješana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim uparena. Sirovi talog je otopljen u etanolu/toluenu (1/2) [30 mL] i 2M natrijevom karbonatu [16.2 mL] zatim je dodan tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.49 g, 1.01 mmol) [primjer 27, korak c]. U otopinu je u mjehurićima propušten argon i zatim je dodan tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (0.18 g, 0.15 mmol). Reakcija je refluksirana 3 sata i zatim ohlađena do sobne temperature. Dodan je etilacetat i sirova reakcija isprana s lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i uparena. Kolonska kromatografija taloga (50% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (0.40 g, 74 %) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C25H28N2O5S3: 532.12; pronađeno: 532.7.
c) Dietilester E/Z-(2-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-vinil)-fosfonske kiseline
Manganov dioksid (0.041 g, 0.470 mmol) dodan je otopini tert-butil estera {{[4-{2'-hidroksimetil-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.025 g, 0.047 mmol) [primjer 213, korak b] u diklorometanu [5 mL] i smjesa refluksirana 3 sata. Reakcija je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (Celite) i uparena. Sirovi talog je otopljen u bezvodnom THF [2 mL] i dodan otopini dietil estera (dietoksi-fosforilmetil)-fosfonske kiseline (0.011 g, 0.061 mmol) i natrijeva hidrida (0.003 g, 0.056 mmol) u THF [2 mL] na sobnoj temperaturi te je smjesa miješana 0.5 sati. Dodana je otopina 1N NaOH/MeOH (1/1) [10 mL] i sirovi produkt ekstrahiran s eterom, isušen s magnezijevim sulfatom i uparen. Kolonska kroraatografija (50% EtOAc u heksanu) ostatka dala je spoj iz naslova (0.019 g, 57%) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C30H37N2O7PS3: 664.15; pronadeno: 664.8.
d) Trifluoroacetat E/Z-{2-[3'-(S-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-vinil}-fosfonska kiseline
Trimetilsilil jodid (0.058 g, 0.271 mmol) dodan je kap po kap otopini dietilestera E/Z-(2-{3-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il)-vinil)-fosfonske kiseline (0.018 g, 0.027 mmol) [primjer 213, korak c] u diklorometanu [3 mL] i zagrijavan do 45°C 3 sata. Reakcija je prekinuta s vodom [0.025 mL], miješana 0.5 sati i uparena. Sirovi talog je otopljen u metanolu te je dodan 20% HCl [.020 mL], smjesa miješana 1 sat i koncentrirana. Reakcijska smjesa je pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.005 g, 28%) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.28 (s, 1H), 8.04 (t, 1H,.J= 7.6 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, 1H, J- 7.6 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 6.92 (t, 1H, J= 17.6 Hz), 6.34 (t, 1H, J- 18.0 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.95 (d, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H21N2O5PS3: 508.04; pronađeno: 509.1.
Primjer 214
Trifluoroacetat 2-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetilsulfanil]-jantarne kiseline
[image]
a) 3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetil ester metansulfonske kiseline
Metansulfonil klorid (0.027 g, 0.241 mmol) dodan je otopini tert-butil estera {[4-(2'-hidroksimetil-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.100 g, 0. 188 mmol) [primjer 213, korak b] i trietilamina (0.048 g, 0.470 mmol) u THF [3 mL] na sobnoj temperaturi i smjesa miješana 18 sati. Kolonska kromatografija (25% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.017 g, 14%). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H30N2O7S4: 610.09; pronađeno: 611.8.
b) Trifluoracetat 2-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetilsulfanil]-jantarne kiseline
2-Mercapto-jantarna kiselina (0.004 g, 0.028 mmol) dodana je otopini 3'-[5-{tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetil estera metansulfonske kiseline (0.017 g, 0.028 mmol) [primjer 214, korak a] i trietilamina (0.009 g, 0.084 mmol) u diklorometanu [0.5 mL] na 40°C, miješana 2 sata i zatim uparena. Sirova reakcijska smjesa otopljena je u otopini diklorometana/trifluoroctene kiseline (1/1) [2 mL] i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.005 g, 42 %) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.31 (S,1H), 8.06 (t, 1H, J- 8.0 Hz), 7.83 (d, 1H,J= 16.8 Hz), 7.70 (q, 1H, J= 6.8 Hz), 7.57 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 7.29-7.21 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.97 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H24N2O6S4: 564.05; pronađeno: 565.1.
Primjer 215
Trifluoroacetat {3' -(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2, 6-dimetil-bifenil-4-iloksi]-octene kiseline
[image]
a) tert-Butil ester {3' -[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2, 6-dimetil-bifenil-4-iloksi-octene kiseline
tert-Butil ester bromo-octene kiseline (0.013 mL, 0.085 mmol) dodan je kap po kap otopini tert-butil estera {[4-{4'-hidroksi-2',6'-dimetil-hifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.050 g, 0.077 mmol) [primjer 124, korak b] i kalijeva karbonata (0.021 g, 0.154 mmol) u acetonu [1 mL] na sobnoj temperaturi i smjesa miješana 18 sati. Reakcija je uparena i kolonska kromatografija taloga (25% EtOAc u heksanu) dala je spoj iz naslova (0.011 g, 28%) kao krutinu. ESI-MS (m/z): izrač. za C31H38N2O7S3: 646.18; pronađeno: 646.8.
b) Trifluoroacetat [3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi]-octene kiseline
Otopina diklorometana/trifluoroctene kiseline (1/1) [2 mL] dodana je tert-butil esteru {3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2, 6-dimetil-bifenil-4-iloksi-octene kiseline (0.020 g, 0.030 mmol) [primjer 215, korak a] na sobnoj temperaturi i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova (0.011 g, 75%) kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ B.36 (s, 1H), 8.01 (md, IH, J= 7.6 Hz), 7.81 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). ESI-MS (m/z): izrač. za C22H22N2O5S3: 490.07; pronađeno: 491.2.
Primjer 216
4-{4'-Gvanidino-6'-metil-2'-[3-(2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsolfanil-tiofen-2-karboksamidin
trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester [(4-{4'-Amino-6'-metil-2'-[3-(2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline
4-Nitrofenilkloroformat (0.047 g, 0.232 mmol) dodan je otopini 2-trimetilsilanil-etil estera {2-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il)-karbaminske kiseline (0.150 g, 0.222 mmol) [primjer 294, korak f] i piridina (0.018 g, 0.232 mmol) u diklorometanu [5 mL] i smjesa miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je N-1-Fenil-etan-1,2-diamin (0.060 g, 0.444 mmol) i reakcija miješana dodatni sat. Reakcija je uparena i kolonska kromatografija (50% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.150 g, 81%) kao krutinu. Ta krutina je otopljena u THF [1 mL] te je dodan tetrabutilamonijev fluorid [0.536 mL]. Reakcija je zagrijavana do 50°C i miješana 2 sata. Reakcija je uparena i kolonska kromatografija (50% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.079 g, 64%) kao krutinu. ESI-MS(m/z): izrač. za C33H38N6O5S3: 694.21; pronađeno: 694.9.
b) tert-Butilester [(4-{4'-(N',N"-di-tert-butoksikarbonil-gvanidino)-6'-metil-2'-[3-(2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline
1, 3-Bis-t-butoksikarbonil-2-metil-2-tiopseudourea (0.033 g, 0.114 mmol) dodan je otopini tert-butil estera [(4-{4'-amino-6'-metil-2'-[3-(2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline [primjer 216, korak a] u metanolu [1 mL] i 1 kapi octene kiseline. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat i uparena. Reakcija je uparena i kolonska kromatografija (25% EtOAc u heksanu) taloga dala je spoj iz naslova (0.072 g, 68%) kao krutinu. ESI-MS (m/z): Izrač. za C44H56N8O9S3: 936.33; pronađeno: 936.9.
c) 4-{4'-Gvanidino-6'-metil-2'-[3-(2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
Otopina diklorometan/trifluoroctene kiseline {1/1) [1 mL] dodana je tert-butilesteru [(4-{4'-(N',N''-di-tert-butoksikarbonil-gvanidino)-6'-metil-2'-[3-{2-fenilamino-etil)-ureido]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil]-karbaminske kiseline (0.007 g, 0.007 mmol) [primjer 216, korak b] na sobnoj temperaturi i miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je uparena i pročišćena putem HPLC reverznih faza [acetonitril/voda (0.01% TFA)] čime je dobiven spoj iz naslova kao krutina. 1H-NMR (MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (md, 1H, J- 8.0 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.73 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C29H32N8O3S3: 636.18; pronađeno: 637.1.
Primjer 217
4-(3'-Formilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) tart-Butil ester {[4-(3'-amino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-11]-imino-metil} -karbaminske kiseline Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 1, koraku c, reakcija 3-amino-fenil boronske kiseline (27 mg, 0.2 mmol), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.1 mmol, kako j e pripravljen u Primjeru 27, koraku c), tetrakis (trifenilfosfin)paladija(0) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (400 μL, 2M), i smjese toluena/EtOH (2:1, 1.2 mL) dala je 35 mg (70%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu) spoja iz naslova kao bijele pjene. ESI-MS (m/z): izrač. za C23H25N3O4S3: 503.6; pronađeno: 503.9, 404.1 (M-Boc).
b) 4-(3' -Formilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {[4-(3'-Amino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (30mg, 0.06 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 217, koraku a) otopljen je u mravljoj kiselini (5 mL) i reakcijska smjesa refluksirana preko noći. Mravlja kiselina je uklonjena in vacuo i ostatak obrađen s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 h na rt. Smjesa je koncentrirana in vacuo i dobiveni ostatak pročišćen pomoću C18-HPLC (10-80% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 25 min) čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8. 29 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 8.11-8.13 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.70 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.42-7.50 (m, 3H), 2.75 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H17N3O3S3: 432.1 (M+H); pronađeno: 432.1.
Primjer 218
Amid trifluoracetat 3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-blfonil-3-karboksilne kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 1: korak c, reakcija tert-butil estera 3-karbamoil-fenil boronske kiseline (33 mg, 0.2 mmol), {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline (50 mg, 0.1 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 27, koraku c), tetrakis (trifenilfosfin)paladija(0) {29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA}, Na2CO3 (400 μL, 2M), i smjese toluena/EtOH (2:1, 1.2 mL) dala je 38 mg (72%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu) bijele pjene čija je masa bila u skladu s Boc protektiranim intermedijarom iz naslova. ESI-MS (m/z): izrač. za C24H25N3O5S3: 531.7; pronađeno: 531.9, 432.1 (M-Boc). Obrada ovog intermedijara s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 h na rt i pročišćavanje pomoću C18-HPLC (10-65% CH3CN u H2O (0.1% TFA} preko 30 min) dala je spoj iz naslova kao bijelu krutinu (25 mg, 66%). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.34 (s, 1H), 8.33 (t, 1H, J= 1.9 Hz), 8.19 (t, 1H, J= 1.9 Hz), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.73 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.62 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 2.74 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H17N3O3S3: 432.2 (M+H); pronađeno: 432.2.
Primjer 219
4-(4'-Fluoro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 1, korak c, reakcija 4-fluoro-2-metil-fenil boronske kiseline {35 mg, 0.2 mmol), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (50 mg, 0.1 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, korak c), tetrakis(trifenilfosine)paladija(0) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (400 μL, 2M), i smjesa toluena/EtOH {2:1, 1.2 mL) dala je nakon pročišćavanja (Preparativna TLC, 1:3 EtOAc/heksana, 2000 μ SiO2 ploča) 62 mg tert-butil estera {[4-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline kao svijetlosmeđeg ulja. 1NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J= 8.4, 5.8 Hz), 6.92-7.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Obrada ovog intermedijara s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 h na rt i pročišćavanje pomoću HPLC (20-70% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 30 min) dala je spoj iz naslova kao bijelu krutinu (30 mg, 60%). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.03 (dt, 1H, J= 7.0, 1.9 Hz), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J= 8.6, 5.8 Hz), 6.98-7.09 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C19H17FN2O2S3: 421.2 (M+H); pronađeno: 421.2.
Primjer 220
4-(4'-Amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2- karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin
U tikvicu okruglog dna osušenu u pećnici opremljenu sa štapićem za miješanje dodan je 4-bromo-3-metilanilin (5.7 gm, 31 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan (13.3 mL, 92 mmol, Aldrich Chemical Company), i PdCl2(PPh3)2 (2.2 gm, 3.1 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport,MA). Tikvica je začepljena s gumenim čepom, očišćena s argonom, i zatim napunjena sa suhim dioksanom (100 mL) i trietilaminom (26 mL). Reakcijska smjesa snažno je miješana na 95°C 16 h. Nakon hlađenja do rt, dioksan je uklonjen in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc (200 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3 (2 x 75 mL), lugom (50 mL), i isušen preko MgSO4. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je flash kromatografija taloga čime je dobiven produkt (3.3 gm, 46%) kao svijetlosmeđe ulje. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.61-7.64 (m, 1H), 6.48-6.58 (m, 2H), 3.60-3.90, (br s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C13H20BNO2: 234.1 (M+H); pronađeno: 234.2.
b) tert-Butil ester {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsultanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiseline
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 1, korak c, reakcija 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina (432 mg, 1.86 mmol, kako je pripravljen u primjeru 220, korak a), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-imetilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (610 mg, 1.24 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (215 mg, 0.186 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (5 mL, 2M), i smjese toluena/EtOH (2:1, 15 mL) dala je 403 mg (63%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% do 50% EtOAo u heksanu) spoj iz naslova kao bijele pjene. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.55-6.61 (m, 2H), 3.65-3.82 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H21N3O4S3: 517.7; pronađeno: 517.7, 418.1 (M-Boc).
c) bis-Trifluoroacetat 4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil- tiofen-2-karboksamidin
tert-Butil ester {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (32 mg, 0.06 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 220, koraku b) obrađen je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 h na rt i pročišćen pomoću C18-HPLC (20-70% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 30 min) dajući spoj iz naslova kao bijelu krutinu (20 mg, 55%). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.10-7.17 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C19H19N3O2S3: 418.1 (M+H); pronađeno: 418.1.
Primjer 221
4-[2'-Metil-4'-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) (4-Bromo-3-metil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amin
4-Bromo-3-metilanilin (0.96 gm, 5.14 mmol), 4-(2-kloro-etil)-morfolin (1 gm, 5.4 mmol), K2CO3 (1.5 gm, 10.8 mmol), i Nal (0.81 gm, 5.4 mmol) suspendirani su u DMSO (10 mL) i smjesa snažno miješana na refluksu 12 h. Smjesa je ohlađena, razrjeđena s EtOAc, i isprana sa zasićenim NaHCO3. organski sloj je ispran s drugim obrokom NaHCO3, lugom (50 mL), i isušen preko MgSO4. Nakon klanjanja otapala in vacuo slijedila je flash kromatografija taloga (Biotage Flash System-40 M SiO2 kolona, 10% EtOAc u heksanu do 100% EtOAc) čime je dobiven produkt (500 mg, 31%) kao svijetlosmeđe ulje. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.43 (dd, 1H, d, 8.6, 2.8 Hz), 4.36 (br s, 1H), 3.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.54 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.40 (s, 3H). ESI- MS(m/z): izrač. za C13H19BrN2O: 299.2; pronađeno: 299.1, 301.1.
b) 4-[2'-Metil-4'-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 220, korak a, reakcija (4-bromo-3-metil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina {440 mg, 1.9 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 221, korak a), 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (13.3 mL, 92 mmol, Aldrich Chemical Company), PdCl2(PPh3)2 (2.2 gm, 3.1 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Et3N (1.6 mL, 11.4 mmol), i dioksana (5 mL) dala je 520 mg (79%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu) svijetlosmeđeg ulja. ESI-MS (m/z): izrač. za C19H31BN2O3: 347.3 (M+H); pronađeno: 347.2. Boronatni ester (520 mg, 1.5 mmol) reagirao je prema proceduri upotrijebljenoj u Primjeru 1, koraku c, s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (368 mg, 0.75 mmo 1, kako je pripravljen u Primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (217 mg, 0.19 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (3 mL, 2M), i smjesom toluena/EtOH (2:1, 9 mL) kako bi se dobilo 400 mg (85%) tert-butil estera (imino-{4-[2'-metil-4'-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: EtOAc u heksanu). ESI-MS (m/z): izrač. za C30H38N4O5S3: 630.8; pronađeno: 630.9, 531.1 (M-Boc). Obrada ovog intermedijara s trifluoroctenom kiselinom i pročišćavanje pomoću Cis-HPLC (kao u Primjeru 220, koraku c) dala je 312 mg (78%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 6.61-6.66 (m, 2H), 3.95 (br s, 4H), 3.61 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 3.41 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H30N4O3S3: 531.2 (M+H); pronađeno: 531.1, 266.2 (M2+).
Primjer 222
Trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-karboksilne kiselina
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 220, koraku a, reakcija metil estera 4-bromo-3-metil-benzojeve kiseline (1.75 gm, 7.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana {3.3 mL, 23 mmol, Aldrich Chemical Company), PdCl2(PPh3)2 (530 mg, 0.7 6 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Et3N (6.3 mL, 46 mmol), i dioksana (30 mL) dala je 1.2 gm bistrog ulja (79%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu). Boronatni ester iznad (220 mg, 0.8 mmol) reagirao je prema proceduri primjenjenoj u Primjeru 1, koraku c, s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (100 mg, 0.8 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 27, koraku c), tetrakis{trifenil fosfin)paladijem(0) (58 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (1.6 mL, 2 M), i smjesom toluena/EtOH (2:1, 2.4 mL) kako bi se dobio metil ester 3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-karboksilne kiseline nakon pročišćavanja (preparativna TLC, 1:3 EtOAc/heksan, 2000 u SiO2 ploča). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H28N2O6S3: 560.7; pronađeno: 461.1 (M-Boc). Gornji metil benzoat (45 mg. 0.08 mmol) obrađen je s 1 N NaOH u MeOH (1:1) i miješan na 50°C preko noći. Reakcijska smjesa je neutralizirana s octenom kiselinom, otapala uklonjena in vacuo, i talog podvrgnut TFA obradi zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c dalo je spoj iz naslova kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.35 (s, IH), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H18N2O4S3: 447.1 (M+H); pronađeno: 447.1.
Primjer 223
2-Amino-N-[3' -(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-acetamid trifluoroacetat
[image]
Otopini tert-butil estera {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (80 mg, 0.15 minol, kako je pripravljen u Primjeru 220, koraku b) u DCM (2.2 mL) dodan je Boc-gly-N-hidroksisukcinimidni ester (12 6 mg, 0.5 mmol), i trietilamin (69 μL, 0.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na rt preko noći (16 h). Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena s EtOAc i ekstrahirana s vodom i zasićenim NaHCO3- Odvojeni organski sloj je isušen s MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo kako bi se dobio talog koji je pročišćen pomoću preparativne TLC (1:3 EtOAc/heksan, 1000 μ SiO2 ploča) kako bi se dobilo 100 mg (99%) svijetlosmeđe staklaste krutine. ESI-MS (m/z): izrač. za C31H38N4O7S3: 674.8 (M+); pronađeno: 674.8, 575.0, 519.0, 475.1. Obrada ovog intermedijara s trifluoroctenom kiselinom i pročišćavanje pomoću C18-HPLC (kao u Primjeru 220, koraku c) dala je spoj iz naslova kao bijelu krutinu u 78% donosu. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) 5 8.34 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H22N4O3S3: 475.1 (m+H); pronađeno: 475.1.
Primjer 224
4-(4'-Hidroksi-2', 6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenol
Slijedeći proceduru opisanu u primjeru 220, koraku a, reakcija 4-bromo-3,5-dimetil-fenola (1.5 gm, 7.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (3.3 mL, 23 mmol, Aldrich Chemical Company), PdCl2(PPh3)2 (530 mg, 0.76 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Et3N (634 μL, 46 mmol), i dioksana (30 mL) dala je 3.4 gm svijetlosmeđe staklaste krutine nakon kromatografije (50 gm, silikagel SPE kolona) koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja, 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 6.4 (s, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.4 (s, 12H).
b) tert-Butil ester {[4-(4'-Hidroksi-2',6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 1, koraku c, reakcija 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetraraetii-[1,3,2]dioksaborolan-2-il}-fenola {355 mg, 0.8 mmol, pretpostavljajući kvantitativni donos iz Primjera 224, koraka a), tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline {100 mg, 0.2 mmol, kako je pripravljen u primjeru 27, koraku c), tetrakis(trifenil fosfin)paladijem(0) (58 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (0.8 mL, 2M), i smjese toluena/EtOH (2:1, 2.4 mL) dala je 35 mg (13%) nakon pročišćavanja (PTLC) spoj iz naslova kao svijetlosmeđu krutinu. ESI-MS(m/z): Izrač. za C25H28N2O5S3: 532.7; pronađeno: 532.8, 477.0, 433.1 (M-Boc).
c) 4-(4'-Hidroksi-2', 6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
tert-Butil ester {[4-(4'-hidroksi-2',6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (15 mg, 0.03 mmol, kako je pripravljen u primjeru 224, koraku c) obrađen je s trifluoroctenom kiselinom (50% u DCM) 1 h na rt i pročišćen pomoću C18-HPLC (10-60% CH3CN u H2O (0.1% TFA) preko 30 min) dajući spoj iz naslova kao bijelu krutinu (8 mg, 53%). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.50 (m, 1H), 6.58 (s, 2H),.67-7.7 3 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.10-7.17 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.91 (s, 6H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N2O3S3: 433.1 (M+H); pronađeno: 4 33.1.
Primjer 225
Amide trifluoroacetat 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-karboksilne kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u Primjeru 220, koraku a, reakcija 4-bromo-3-metil-benzamida (200 mg, 0.93mmol), 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (0.41 mL, 2.8 mmol, Aldrich Chemical Company), PdCl2(PPh3)2 (65 mg, 0.093 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA}, Et3N (700 uL, 46 mmol), i dioksana (5 mL) dala je 140 mg smeđeg ulja (58%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 30% EtOAc u heksanu. Boronatni ester iznad (140 mg, 0.54 mmol) reagirao je prema proceduri upotrijebljenoj u Primjeru 1, koraku c, s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-meti}-karbaminske kiseline (88 mg, 0.18 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 27, koraku c), tetrakis{trifenil fosfin)paladijem(O) (52 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (0.7 mL, 2 M), i smjesom toluena/EtOH (2:1, 2.1 mL) čime je dobiven tert-butil ester ([4-(4'-karbamoil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline nakon pročišćavanja (preparativna TLC, 1:3 EtOAc/heksan, 3 x 1000 u SiO2 ploča). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H27N3O5S3: 545.7; pronađeno: 446.1 (M-Boc). Benzamid iznad (44 mg. 0.08 mmol) podvrgnut je obradi s TFA zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 26 mg (59%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. 2a C20H19N3O3S3: 446.1 (M+H); pronađeno: 446.1.
Primjer 226
Trifluoroacetat {2-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-etil}-fosfonske kiseline
[image]
Tionil klorid (1.7 mL, 23.0 mmol) dodan je kap po kap suspenziji 3-(dietilfosfono)propan kiseline (0.5 gm, 2.3 mmol, Epsilpon Chimie, Brest, France) u DCM (2 mL) na 0°C. Dodatkom kiselinskog klorida reakcijska smjesa je postala bistra. Ledena kupelj je uklonjena i miješanje nastavljeno preko noći na rt. Otapala su uklonjena in vacuo i rezultirajuća krutina pohranjena i visokom vakuumu prije daljnje uporabe. Kiselinski klorid pripravljen iznad (53 mg, 0.232 mmol) prenesen je otopini tert-butil estera {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (40 mg, 0.077 mmol, kako je pripravljen u koraku 220, koraku b) i Et3N (900 μL, 0.62 mmol) u DCM (2 mL). Smjesa je miješana 4 h na rt i zatim je dodano još 40 mg kiselinskog klorida. Nakon miješanja -12 h, volatili su uklonjeni i talog razdijeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran s drugim obrokom vode i zasićenim NaHCO3, isušen preko MgSO4, i profiltriran. Sirovi produkt je kromatografiran (PTLC 1000 u ploča) čime je dobiveno 33 mg (61%) željenog (dietilfosfono)propanamida. ESI-MS (m/z): izrač. za C31H40N3O8PS3: 709.8 (M+); pronađeno: 709.8, 610.1 (M-Boc). Primjenjujući modifikaciju procedure koju je objavio Zhang, Z.-Y., et al., (J. Med.Chem., 1999, 42: 3199-3202), gornji (dietilfosfono)propanamid (33 mg, 0.046) u DCM (2 mL) obrađen je s jodotrimetilsilanom (20 μL, 0.14 mmol) na 0°C 1 h. Dodana je voda kako bi se prekinula reakcija. Nakon miješanja 20 minuta, reakcijskoj smjesi dodani su 2.0 NHCl (2 mL) i MeOH (2 mL). Nakon dodavanja reakcijska smjesa postala je bistra. Miješanje je nastavljeno 3 h na rt, otapala su uklonjena in vacuo, i rezultirajući talog obrađen s TFA i pročišćen pomoću C18-HPLC kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 12 mg (50%) spoja iz naslova kao bijele krutine. aH-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 7.61-7.69 (m, 3H), 6.95-7.27 (m, 4H), 6.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.58-1.63 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C22H24N3O6PS3: 554.1 (M+H); pronađeno: 554.1.
Primjer 227
Trifluoroacetat ([3'-(5-karbamimidoil-2-mietilsulfanil-tiofen-3-sulfonill-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil] -metoksi)-octene kiseline
[image]
Otopini tert-butil estera (4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminske kiseline (25 mg, 0.048 mmol, kako je pripravljen u primjeru 220, koraku b) i Et3N (33 L, 0.24 mmol) u DCM (1 mL) dodan je diglikolni anhidrid (17 mg, 0.144 mmol). Reakcija je miješana preko noći rt. Otapala su uklonjena in vacuo i ostatak obrađen s TFA (kao u primjeru 220, koraku c). Pročišćavanje pomoću C18-HPLC dalo je 17 mg (68%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.96-8.03 (m,2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 4.31 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C23H23N3O6S3: 534.1 (M+H); pronađeno: 534.1.
Primjer 228
5-Metilsulfanil-4-(2'-metil-4'-ureido-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Prema proceduri Rivier-a et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 453-467) trimetilsilil izocijanat (45 μL, 0.29 mmol) dodan je otopini tert-butil estera {4-(4'-Amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (43 mg, 0.083 mmol, kako je pripravljen u primjeru 220, koraku b) u DMF (0.2 mL). Reakcija je miješana 3 dana na rt. DMF je uklonjen in vacuo i ostatak obrađen s TFA (kao u Primjeru 220, koraku c, osim što je u smjesu za deprotektiranje dodan 1% m-cresol). Sirova reakcijska smjesa je koncentrirana u uljni talog koji je trituriran s Et2O kako bi se uklonio m-cresol. Pročišćavanje pomoću C18-HPLC dalo je 10 mg (25%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.31.738 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C20H20N4O3S3: 461.1 (M+H); pronađeno:4 61.1.
Primjer 229
Bis-trifluoroacetat 2-amino-4-(3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-maslačne kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru opisanu za Primjer 223, ali supstitucijom Boc-gly-N-hidroksisukcinimidnog estera s Boc-1-glu(OSu)-OtBu, dobiven je spoj iz naslova kao bijela krutina u 75% donosu. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.12 (t, 1H, J= 6.5 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24-2.38 (m, 2H). ESI-MS(m/z): Izrač. za C24H26N4O5S3: 547.1 (M+H); pronađeno: 547.1.
Primjer 230
[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-amid trifluoroacetat 6-[5-(2-okso-heksahiđro-tieno [3,4-d] imidazol-6-il)-pentanoilamino]-heksan kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru opisanu za Primjer 223, ali supstitucijom Boc-gly-N-hidroksisukcinimidnog estera s N-sukcinimidil esterom N-(+}-biotinil-6-aminokaproičnom kiseline, dobiven je spoj iz naslova kao bijela krutina u 11% donosu. 'H-NMR (CD3OD; 400 MHz) 5 8.33 (s, 1H), 7.99-8.02, (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J- 8.4 Hz), 4.47 (dd, 1H, J= 7.9, 4.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J- 7.8, 4.2 Hz), 3.15-3.22 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H, J= 12.6, 4.9 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.19 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.35-1.80 (ra, 12H). ESI-MS(m/z): izrač. za C35H44N6O5S,: 757.2 (M+H); pronađeno: 757.3.
Primjer 231
Bis-trifluoroacetat 4-amino-4-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-maslačne kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru opisanu za Primjer 223, ali supstitucijom Boc-gly-N-hidroksisukcinimidnog estera s Boc-1-glu(OtBu)-OSu, dobiven je spoj iz naslova kao bijela krutina u 64% donosu. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.10 (t, 1H, J- 6. 0 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.58 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 2H). ESI-MS(m/z): izrač. za C24H26N4O5S3: 547.1 (M+H); pronađeno: 547.1.
Primjer 232
Bis-trifluoroacetat 2-amino-N-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-4-metansulfonil-butiramid
[image]
U scintilacijskoj fijali, Boc-1-metionin sulfon (124 mg, 0.44 mmol, Chem-Impex, International, INC., Wood Dale, IL) otopljen je u DMF (2 mL). u otopinu je dodan HBTU (159 mg, 0.42 mmol), HOBT (60 mg, 0.44 mmol), i DIEA (400 μL, 2.1 mmol). Nakon 10 min snažnog miješanja (otopina je postala blijedožuta), smjesa je prenesena u reakcijsku fijalu u kojoj se nalazio štapić za miješanje i tert-butil ester {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (73 mg, 0.14 mmol, kako je pripravljen u primjeru 220, koraku b). Rezultirajuća smjesa je miješana preko noći na rt. Analogna obrada kako je opisano za Primjer 223 zatim obrada s TFA i RP-HPLC dala je 58 mg (72%) spoja iz naslova kao bis-trifluoroacetatne soli. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24 (t,IH, J = 6.4 Hz), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.40-2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H28N4O5S4: 581.1 (M+H); pronađeno: 581.0.
Primjer 233
4-[4'-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-
trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester 2-metilsulfanil-4,S-dihidro-imidazol-1-karboksilne kiselina
4,5-Dihidro-2-metiltioimidazol hidrojodid (3 gm, 12 mmol, Aldrich Chemical Company), di-tert-butil-dikarbonat (5.4 gm, 24.8 mmol), Et3N (5 mL, 36 mmol), i DMAP (70 mg, 0.57 mmol) otopljen je u DCM (35 mL). Reakcija je miješana na rt 16 h zatim razrijeđena s još DCM i isprana s vodom i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je isušen (MgSO4), profiltriran, i uparen in vacuo dajući 1 gm (381) spoja iz naslova kao bijele kristalne krutine. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 82-3.86 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS(m/z): izrač. za C9H16N2O2S: 217.1 (M+H); pronađeno: 216.8, 161.0, 117.2 (M-Boc).
b) 4-[4'-(4,5-Dihidro- 1H- imidazol-2-ilamino)-2' -metil-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
Prema proceduri Mundla et al. (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6563-6566), tert-butil ester {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (18 mg, 0.035 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 220, koraku b) i tert-butil ester 2-metilsulfanil-4,5-dihidro-imidazol-1-karboksilne kiseline (23 mg, 0.1 mmol, kako je pripravijen u primjeru 233, koraku a) otopijeni su u smjesi MeOH /octene kiseline (10:1, 1 mL). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na 55°C i zatim koncentrirana do suhog. Rezultirajući talog je obrađen s TFA i pročišćen pomoću C18-HPLC kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 12 mg (70%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.00-8.05 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C22H23N5O2S3: 48 6.1 (M+H); pronađeno: 486.1.
Primjer 234
2-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-acetamid trifluoroacetat
[image]
a) tart-butil ester ({4-[4'-(2-Bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
tert-Butil ester {4-(4'-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminske kiseline (110 mg, 0.21 mmol, kako je pripravljen u primjeru 220, koraku b), bromoacetil bromid (19 μL, 0.21 mmol), i Et3N (33 μL, 0.23 mmol) otopljeni su u kloroformu (2 mL) i reakcija miješana 3 h na rt. Kako je pokazala TLC mala količina anilina ostala je u reakcijskoj smjesi, dodano je 4 pL of bromoacetil bromida i reakcija miješana još 2 sata. Volatili su uklonjeni in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc i 20 % limunske kiseline. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3, vodom, i lugom, zatim isušen (MgSO4), i koncentriran in vacuo čime je dobiveno 135 mg (100%) sirovog produkta kao svijetlosmeđe krutine. Pročišćavanje ovog materijala pomoću PTLC (1:1 EtOAc/heksanu, 2 x 1500 u SiO2 ploča) dalo je spoj iz naslova u 89 % donosu kao blijedožutu krutinu. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (dt, 1H, J= 7.3, 1.8 Hz), 7.96 (br s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.09 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). E5I-MS (m/z): izrač. za C24H27N3O4S3: 517.7; pronađeno: 517.7, 418.1 (M-Boc).
b) 2-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-acetamid trifluoroacetat
Otopini tert-butil estera ({4-[4'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3- sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (44 mg, 0.069 mmol, kako je pripravljen u primjeru 234, koraku a) u MeOH (0.6 μL) dodan je 2-merkapto acetamid (100 μL 10% metanolne otopine, Maybridge plc) i Et3N (30 μL, 0.21 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na rt 0.5 h i zatim koncentrirana in vacuo. Ostatak je obrađen s TFA i pročišćen pomoću C18-HPLC kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 32 mg (84%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) 5 8.32 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.48 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS (iti/z): izrač. za C24H25N3O5S4: 664.1 (M+H); pronađeno: 564.1.
Primjer 235
Trifluoroacetat 2-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-jantarne kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru opisanu u Primjeru 234, koraku b, reakcija tert-butil estera (4-[4'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (17 mg, 0.027 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 234, koraku a), merkaptosukcinata (6 mg, 0.04 mmol), Et3N (12 μL, 0.08 mmol), i MeOH (3 mL) dala je 12 mg (75%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.99-8.00-8.05 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 3.85 (dd, 1H, J= 9.5, 5.6 Hz), 3.56 i 3.69 (AB kvartet, 2H, J - 15.1 Hz), 2.97 (dd, 1H, J= 17.2, 9.8 Hz), 2.76 (dd, 1H, J= 17.0, 5.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H25N3O7S4: 608.1 (M+H); pronađeno: 608.1.
Primjer 236
4-(4'-Gvanidino-2'-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(4'-amino-2'-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru primjenjenu za Primjer 295, korak h, reakcija 4-bromo-3-metil-5-nitro-fenilamina (350 mg, 1.5 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 135, koraku a), tert-butil estera {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline (1.0 gm, 2.27 mmol, kako je pripravljen u primjeru 140, koraku a), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (433 mg, 0.375 mmol, Strem Chemicals Ine, Newburyport, MA), Na2CO3 (6 mL, 2M), i smjese toluena/EtOH (2:1, 18 mL) na 80°C 24 h dala je 250 mg (30%) nakon pročišćavanja (SiO2, flash elucija: 5% do 50% EtOAc u heksanu) spoja iz naslova kao žute krutine. ESI-MS (m/z): izrač. za C24H26N4O6S3: 563.1 (M+H); pronađeno: 562.8, 463.1 (M-Boc).
b) tert-Butil ester ({4-[4'- (N,N'-Bis-tert-butokaikarbonil)-gvanidino-2'-metil-6'-nitro-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il-imino-metil)-karbaminske kiseline
Prema prethodno objavljenoj proceduri (Bergerson et al., J. Org Chem. 1987, 52, 1700-1703; WO 99/20608), živa(II)klorid {190 mg, 0.7 mmol) dodan je u jednom obroku miješanoj smjesi tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (130 mg, 0.23 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 236, koraku a), NN'-bis(tert-butoksikarbonil)-S-metilizotiouree (203 mg, 0.7 mmol, Aldrich Chemical Company), i Et3N (173 μL, 1.15 mmol) u DCM (3 mL). Smjesa je miješana 24 h na rt i zatim pročišćena pomoću flash kromatografije (Biotage Flash Svstem -40 MSiO2 kolona, 10% do 30 % EtOAc u heksanu) čime je dobiveno 145 mg (78%) spoja iz naslova kao bistrog ulja. ESI-MS (m/z): izrač. za C35H44N6O10S3: 805.2 (m+H); pronađeno: 804.7, 704.9, 604.9, 505.1 (M-3xBoc).
c) 4-(4'-Gvanidino-2'-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
tert-Butil ester ({4-[4'-(N,N'-Bis-tert-butoksikarbonil)-gvanidino-2'-metil-6'-nitro-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il-imino-metil)-karbaminske kiseline (10 mg, 12.4 μmol, kako je pripravljen u Primjeru 236, koraku b) obrađen je s TFA i pročišćen pomoću C18-HPLC kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiven 1.1 mg (17%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.62 (ddd, 1H, J - 7.7, 1.6, 1.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 2.1, 0.7 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H20N6O4S3: 505.1 (M+H); pronađeno 505.1.
Primjer 237
4-(6'-Amino-4'-gvanidino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofon-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester {[4-(2',4' -Diamino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
2-Trimetilsilaniletil ester {2-Amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline (1000 mg, 1.48 mmol, primjer 294, korak f) otopljen je u THF (25 mL). U to je dodan TBAF (1M, 1.62 mL, 1.62 mmol) te je reakcija uz miješanje zagrijavana do 40°C 3 sata. Dodano je još TBAF (1.48 mL, 1.48 mmol) te je reakcija miješana na rt preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo, ostatak otopljen u EtOAc i nekoliko puta ispran s vodom (5 ispiranja). Kombinirani organski slojevi su isušeni (MgSO4) i otapala uklonjena in vacuo rezultirajući spojem iz naslova kao žutom krutinom (800 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
b) tert-Butil ester 4-{4'-[N',N"-Bis (tert-butoksi karbonil)]-}-{[4-(2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiseline
tert-Butil ester {[4-(2',4'-diamino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline {342 mg, 0.64 mmol, Primjer 237, korak a) otopljen je u MeOH (4 mL) i octenoj kiselini (200 μL). U to je kao suspenzija u MeOH polagano dodana 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (203 mg, 0.70 mmol) i reakcija miješana na rt preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo zatim je slijedilo pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (SiO2) (40% EtOAc u heksanu) koje je dalo spoj iz naslova (235 mg, 47%) kao bijelu krutinu. ESI- MS (m/z): izrač. za C35H46N6O8S3: 775.3 (M+1); pronađeno: 774.8.
c) 4-(6' -Amino-4'-gvanidino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-ketrboksamidin bis-trifluoroacetat
tert-Butil ester 4-{4'-[N',N"-Bis (tert-butoksi karbonil)]-}-{[4-{2'-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (10 mg, 12.9 pmol, kako je pripravljen u Primjeru 237, koraku b) obrađen je s TFA i pročišćen pomoću C18-HPLC kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 3 mg (50%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.04 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (dt, 1H, J = 7.6, 1.1 Hz), 6.65-6.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H22N6O2S3: 475.1 (M+H); pronađeno: 475.1.
Primjer 238
Metil ester bis-trifluoroacetat 3-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil}-4- gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil} -propan kiseline
[image]
a) tert-Butil ester ({4-[6'-(2-hidroksi-acetilamino)-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Otopini tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (216 mg, 0.384 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 295, koraku h) u DCM (2 mL) dodana je DIEA (212 μL, 1.15 mmol) i acetoksiacetil klorid (54 mL, 0.5 mmol). Otopina je miješana na rt 3 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc i isprana sa zasićenim NaHCO3, vodom, i lugom. Organski sloj je isušen preko MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo čime je dobiveno 256 mg sirovog ulja koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja. ESI- MS (m/z): izrač. za C28H30N4O9S3: 663.1 (M+H); pronađeno: 662.7, 563.0 (M-Boc). Otopini sirovog intermedijara dobivenog iznad u MeOH (2.5 mL) dodan je 1N NaOH (2.5 mL) i smjesa miješana na rt 45 min kada je TLC bio u skladu s potpunim pretvaranjem. Reakcijska smjesa je neutralizirana s octenom kiselinom, koncentrirana in vacuo, i ostatak razdijeljen između EtOAc i zasićenog NaHCO3. Organski sloj je ispran s vodom i lugom, isušen preko MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo čime je dobiveno 220 mg (92%, sirovi donos u dva koraka) spoja iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS(m/z): izrač. za C26H28N4O8S3: 621.1 (M+H); pronađeno: 620.7, 521.0 (M-Boc).
b) tert-Butil ester ({4-[4'-(N,N'-Bis-tert-butoksikarboail)-gvanidino-6'-(2-hidioksi-acetilann.no)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Otopini tert-butil estera ({4-[6'-(2-hidroksi-acetilamino)-2'-metil-4'-nitro- bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil}- karbaminske kiseline (220 mg,.354 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 237, koraku a) u EtOH (2.2 inL} dodana je otopina NH4Cl (1.1 mL, 3.2 M, 3.54 mmol). Smjesa je snažno miješana na 50°C 30 min. Dodan je željezov prah (100 mg, 1.77 mmol) i smjesa zagrijavana do 80°C 3.5 h. Reakcijska smjesa je profiltrirana (0.2, Wheaton štrcaljka s filterom) i filtrat koncentriran u krutinu koja je razdijeljena između EtOAc i 1 N Na2CO3. Organski sloj je ispran s drugim obrokom Na2CO3, isušen (MgSO4), profiltriran, i koncentriran čime je dobiven sirovi željeni produkt. Pročišćavanje pomoću PTLC (4 x 1500 u ploča, 5% MeOH u DCM) dalo je 58 mg željenog anilina. ESI-MS (m/z): izrač. za C26H30N4O6S3: 591.1 (M+H); pronađeno: 591.0, 491.0 (M-Boc). Otopini ovog anilina (55 mg, 0.09 mmol) u MeOH/AcOH (10:1, 5 mL), dodana je N,N'-bis(tert-butoksikarbonil)-5-metilizotiourea (78 mg, 0.27 mmol, Aldrich Chemical Company). Reakcijska smjesa je zagrijana do 40°C i miješana 3 h. Smjesa je koncentrirana in vacuo u krutinu koja je pročišćena na PTLC (2 x 1000 u ploča, 1:1 EtOAc/heksan) čime je dobiveno 45 mg (60%) spoja iz naslova kao bistrog ulja. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 11.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J= 6.7 Hz), 7.90 (br s,lH), 7.64 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.40-7.45 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.84 i 3.99 (AB kvartet, 2H, J = 15.4 Hz), 2.55 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C37H18N6O10S3: 833.2 (M+H); pronađeno: 832.8, 732.8, 632.9, 533.1.
c) {3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4- (N,N'-bis-tert-butoksikarbonil)-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-metil ester metansulfonske kiseline
Otopini tert-Butil estera {{4-[4'-(N,N'-Bis-tert-butoksikarbonil)-gvanidino-6'-(2-hidroksi-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (40 mg, 48 ummol, kako je pripravljen u Primjeru 238, koraku b) i diizopropil etilamina (100 μL, 192 μmol) u DCM (1 mL) na 0°C dodan je metansulfonil klorid (10 uL, 130 umol). Otopina je miješana na 0°C 30 min. i zatim ostavljena da se ugrije i miješa na rt 5h. Reakcijslca smjesa je koncentrirana in vacuo i ostatak kromatografiran (PTLC, 1:1 EtOAc/heksan, 1000 μ SiO2 ploča) čime je dobiveno 40 mg (97%) željenog spoja iz naslova kao staklaste krutine. ESI-MZ (m/z): izrač. za C38H50N6O12S4: 911.2 (M+H); pronađeno: 910.7, 810.8, 710.8, 611.1.
d) Metil ester bis-trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-propan kiseline
Metil 3-merkapto propionat (veliki molarni suvišak) dodan je otopini (3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4-(N,N'-bis-tert-butoksikarbonil)-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-metil estera metansulfonske kiseline (7 mg, 7.7 μmol, kako je pripravljen u primjeru 238, koraku c) i Et3N (20 μL) u DCM (200 μL). Otopina je miješana 1 sat na rt zatim koncentrirana in vacuo. Rezultirajući dio je obrađen s TFA i pročišćen pomoću Cis-HPLC kako je opisano u primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 3 mg (45%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57 (dt, 1H, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 2.3, 0.7 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.05 i 3.10 (AB kvartet, 2H, J- 15.5 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C26H30N6O5S4: 635.1 (M+H); pronađeno: 635.1.
Primjer 239
Bis-trifluoroacetat 3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsultanil-tiofen-3-sulfonil)-i- gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil)-propan kiseline
[image]
Metil ester bis-trifluoroacetat 3-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-propan kiseline (5.7 mg, 6.3 mol, kako je pripravljen u Primjeru 238, koraku d), otopljen u MeOH (200 μl), obrađen je s 1N NaOH (200 μL) na rt 2 sata. Reakcija je zakiseljena s octenom kiselinom i sirovi produkt pročišćen pomoću HPLC-a kako je opisano u Primjeru 220, koraku c kako bi se dobilo 4 mg (75%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3CN; 400 MHz) δ 9.67 (br s, 1H), 9.44 (br s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (ddd, 1H, J = 8.1, 1.9, 1.1 Hz), 7.88 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.75-7.81 (m, 3H), 7.55 (dt, 1H, J - 7.7, 1.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.84 (br s, 4H), 3.01 i 3. 08 (AB kvartet, 2H, J - 16.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 4H), 2.04 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H28N6O5S): 621.1 (M+H); pronađeno: 621.0.
Primjer 240
Trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido)-heksan kiseline
[image]
Otopini tert-butil estera ([4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (23 mg, 0.044 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 25, koraku c) i Et3N (50 μL, 0.36 mmol) u DCM (2 mL) dodan je etil ester 6-izocijanato-heksan kiseline (40 μL, 0.22 mmol) i smjesa miješana 3 h na rt. Reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc i zatim isprana s vodom i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je isušen preko MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo. Rezultirajući sirovi produkt umiješan je u MeOH (3 mL) i obrađen s 1 N NaOH (3 mL) na rt 2 h. Reakcija je zakiseljena s octenom kiselinom, koncentrirana in vacuo, i ostatak podvrgnut TFA obradi zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c kako bi se dobio spoj kao bijela krutina. 'h-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (ddd, 1H, J - 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J - 7.8 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10-7.14 (m, 1H), 2.97 (td, 2H, J - 6.8, 2.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.26 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.00 (s, 3H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.19-1.36 (m, 4H). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H30N4O5S3: 575.1 (M+H); pronađeno: 575.1.
Primjer 241
Trifluoroacetat 3-(2-{2-[2-(2-{3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilanlfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-etoksi)-etoksi]-etoksi}-etoksi)-propan kiseline
[image]
Kako je opisano u Primjeru 194, koraku a, tert-butil ester {[4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (75 mg, 0.145 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 25, koraku c), p-nitrofenil kloroformat (31 mg, 0.152 mmol), piridin (40 μL, 0.435 mmol) u DCM (1 mL) miješani su na rt 3 h. U smjesu je dodan amino-dPEG4-™-t-butil ester (93 mg, 0.29 mmol, Quanta Biodesign, Powell, Ohio) i reakcija miješana dodatnih 16 h na rt. Smjesa je koncentrirana i ostatak podvrgnut TFA obradi zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiveno 25 mg (24%) spoja iz naslova kao staklaste krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J- 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.72 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J- 8.1 Hz), 7.28, (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J= 7.3 Hz), 3.68 (t, 2H, J- 6.3 Hz), 3.50-3.62 (m, 12H), 3.39 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 3.16 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.00 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C31H40N4O9S3: 709.2 (M+H); pronađeno: 709.2.
Primjer 242
4-12' -Metil-6'-(3-fenetil-ureido)-bifenil-3-sulfonill -5-metilsulfanil-tiofen-2-karbok3eimirijn trifluoroacetat
[image]
Otopini tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (30 mg, 0.058 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 25, koraku c) i DIEA (100 μL, 0.57 mmol) u DCM (1.5 mL) dodan je (2-izocijanato-etil)-benzen (100 μL, 0.68 mmol) i smjesa miješana 4 h na rt. Reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc i zatim isprana s vodom i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je isušen preko MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo. Rezultirajući talog podvrgnut je TFA obradi, zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c kako bi se dobilo 20 mg (62%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHZ) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C28H28N4O3S3: 565.1 (M+H); pronađeno: 565.1.
Primjer 243
Etil ester trifluoroacetat {3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-octene kiseline
[image]
Otopini tert-butil estera {[4-{6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (15 mg, 0.029 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 25, koraku c) i Et3N (20 μL, 0.15 mmol) u DCM (1.0 mL) dodan je etil ester izocijanato-octene kiseline (10 μL, 0.A87 mmol) i smjesa miješana 4 h na rt. Reakcijska smjesa je razrijeđena s EtOAc i zatim isprana s vodom i zasićenim NaHCO3. Organski sloj je isušen preko MgSO4, profiltriran, i koncentriran in vacuo. Rezultirajući sirovi produkt je podijeljen u dva jednaka obroka. Jedan obrok je podvrgnut TFA obradi zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.90 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.4 6-7.50 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.12-7.16 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.76 (d, 2H, J= 4.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J= 7.2 Hz). ESI-MS (m/z): izrač. za C24H26N4O5S3: 547.1 (M+H);. pronađeno: 547.1.
Primjer 244
Trifluoroacetat {3-[3'-(5-karbamimidoil-2- metilsulfanil -tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-octene kiseline
[image]
Drugi obrok sirovog etil estera dobivenog u Primjeru 244 je saponificiran obradom sa smjesom MeOH/lN NaOH (1:1, 2 mL) na rt 4 h. Sirova reakcijska smjesa je zakiseljena s octenom kiselinom, koncentrirana in vacuo, i ostatak podvrgnut TFA obradi zatim C18-HPLC pročišćavanju kako je opisano u Primjeru 220, koraku c čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.2 HZ), 7.88 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 7.72 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.30 (t, 1H, J-= 7.9 Hz), 7.12-7.15 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C22H22N4O5S3: 519.1 (M+H); pronađeno: 519.1.
Primjer 245
Trifluoroacetat {[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metoksi}-octene kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 227, reakcija tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline (28 mg, 0.054 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 25, koraku c), Et3N (45 μL, 0.32 mmol), i diglikolnog anhidrida (20 mg, 0.16 mmol) u DCM (2 mL) zatim analogna obrada i pročišćavanje dali su spoj iz naslova (50% donos u dva koraka). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.85 (t, 1H, J - 1.5 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J - 8.1 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J - 7.7 Hz), 3.70-3.91 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H23N3O6S3: 534.1 (M+H); pronađeno: 534.1.
Primjer 246
2-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-acetamid trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester ({4-[6'-(2-Bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-ll}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 234, koraku a, reakcija tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5- metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (137 mg, 0.265 mmol, kako je pripravljen u primjeru 25, koraku c), bromoacetil bromida (28 μL, 0.32 mmol), i DIEA (70 μL, 0.40 mmol) u kloroformu (3 mL) dala je 12 9 mg (76%) spoja iz naslova kao žute pjenaste krutine nakon kromatografije (PTLC, 10% EtOAc u DCN, 2 x 1500 u SiO2 ploča). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.05-8.10 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.9, Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 3.64 i 3.74 (AB kvartet, 2H, J = 14.0 Hz), 2.60 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H28BrN3O5Sd: 637.0 (M+H); pronađeno: 637.8, 639.8, 538.0, 540.0 (M-Boc).
b) 2-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-acetamid trifluoroacetat
Otopini tert-butil estera ({4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (9 mg, 0.014 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 246, koraku a) u MeOH (0.1 mL) dodan je 2-merkapto acetamid (20 μL 10% metanolne otopine, Maybridge plc) i Et3N (6 μL, 0.042 mmol). Reakcijska smjesa je miješana na rt 0.5 h i zatim koncentrirana in vacuo. Ostatak je obrađen s TFA kako je opisano u Primjeru 220, koraku c i zatim pročišćen pomoću C18-HPLC (10-60% CH3CN u H2O s 0.1% TFA) kako bi se dobilo 8.7 mg (94%) spoja iz naslova kao bistre staklaste krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (dđd, 1H, J- 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.88 (t, 1H, J=- 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J- 7.9 Hz), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 3.05 i 3.11 (AB kvartet, 2H, J - 14.9 Hz), 2.78 i 2.85 (AB kvartet, 2H, J= 14.9 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H24N4O4S4: 549.1 (M+H); pronađeno: 54 9.1.
Primjer 247
Trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil] -
metilsulfanil} -propan kisaline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 246, koraku b, reakcija tert-butil estera (( 4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (15.2 mg, 0.029 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 246, koraku a), 3-merkaptopropionata (8 μL, 0.09 mmol), Et3N (20 μL, 0.12 mmol), u MeOH (1 mL) 1 h dala je 9 mg (56%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 2.95 i 3.04 (AB kvartet, 2H, J = 15.4 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.31-2.36 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) ESI-MS (m/z): Izrač. za C24H25N3OSS4: 564.1 (M+H); pronađeno: 564.1.
Primjer 248
Trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkaibamoil]-metilsulfanil} -jantarne kiaeline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 246, koraku b, reakcija tert-butil estera ((4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2' metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-iminp-metil)-karbaminske kiseline (15.3 mg, 0.03 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 246, koraku a), merkaptosukcinata (14 mg, 0.09 mmol), Et3N (20 μL, 0.12 mmol), i MeOH (1 mL) 2 h dala je 12 mg (67%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz, (+) i (-) enantiomeri pojavljuju se kao dva različita dijastereomerna na NMR vjerojatno zbog konformacijskog ograničenja oko o-metil-bifenil prstenastog sustava) 5 8.27 (s, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J= 6.7 Hz), 3.38-3.42 (m,0.5H), 3.09-3.29 (m,2H), 2.62-2.79 (m, 2.5H), 2.75 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 0.5H), 2.22-2.28 (m, 0.5%), 2.06 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C25H25N3O7S4: 608.1 (M+H); pronađeno: 608.1.
Primjer 249
2-Bromo-N-[3' -(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-acetamid trifluoroacetat
[image]
tert-Butil ester (4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (22 mg, 0.034 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 246, koraku a) miješan je u smjesi TFA/DCM (1:1, 4 mL) 1 h na rt. Reakcija je koncentrirana in vacuo i rezultirajući dio pročišćen pomoću RP-HPLC (10-50% CH3CN u H2O s 0.1% TFA preko 30 min) kako bi se dobilo 15 mg (68%) spoja iz naslova kao bistre staklaste krutine (čistoća > 99.9% analitičkim RP-HPLC). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H20BrN3O3S3: 538.0 (M+H); pronađeno: 538.0 i 540.0.
Primjer 250
Trifluoroacetat 2-acetilamino-3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil] -metilsulfanil} -3-metil-maslačne kiseline
[image]
N-Acetil-penicilamin (3.0 mg, 0.0154 mmol, racemski) i DIEA (7 μL, 0.04 mmol) otopljeni su u DMSO (223 μL) i zatim premješteni u otopinu 2-bromo-N-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-acetamid trifluoroacetat (20 mM u DMSO, 230 μL, 0.0046 mmol) pripravljen iz spoja iz naslova opisanog u primjeru 249). Reakcija je miješana na tresilici 1h na rt. Dodana je bromometil wang smola (16 mg, 1.47 mmol/gm) kako bi se uklonio suvišak tiola. Nakon 2h tresenja, smola je profiltrirana i filtrat izravno pročišćen pomoću RP-HPLC kako je prethodno opisano u primjeru 246, koraku b, čime je dobiveno 1.5 mg (50%, jedan pik na analitičkom RP-HPLC) spoja iz naslova kao staklaste krutine. ESI-MS (m/z): Izrač. za C28H32N4O6S4 649.1 (M+H); pronađeno: 64 9.1.
Primjer 251
Trifluoroacetat 2-acetilamino-3-{[3'-5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil} -propan kiseline
[image]
Slijedeći istu proceduru kao u primjeru 246, koraku b, reakcija tert-butil estera ({4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline (10 mg, 0.016 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 246, koraku a), (L)-N-acetilcisteina (22 mg, 0.135 mmol), Et3N (50 μL, 0.12 mmol), i DCM (0.5 mT) 2 h dala je 7 mg (71%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 'h-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.87 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 2.94-3.10 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (d, 3H, 2.1 J= 2.1 Hz). ESI-MS (m/z): Izrač. za C26H28N„O6S,,: 621.1 (M+H); pronađeno: 621.1.
Primjer 252
Trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-solfonil)-4-metoksi-6-metil-bifanil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanilt-propan kiseline
[image]
a) tert-Butil ester ((4-[6'-(2-Bromo-acetilamino)-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil)-karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 234, korak a, reakcija tert-butil estera ([4-(6'-amino-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (204 mg, 0.37 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 198, koraku e), bromoacetil bromida (39 μL, 0.45 mmol), i Et3N (77 μL, 0.56 mmol) u DCM (5 mL) dala je 170 mg (69%) spoja iz naslova kao žute pjenaste krutine nakon kromatografije (PTLC, 50% EtOAc u heksanu, 4 x 1000 p SiO2 ploča). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.02-8.05 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.73 (br s, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J - 2.1 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.69 i 3.74 (AB kvartet, 2H, J - 14.1 Hz), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C27H30BrN3O6S3: 668.0 (M+H); pronađeno: 669.6, 667.6, 570.0, 568.0 (M-Boc).
b) Trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-propan kiseline
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 246, korak b, reakcija tert-butil estera {{4-[6'-{2-bromo-acetilamino)-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil-karbaminske kiseline (12 mg, 0.018 mmol, kako je pripravljen u primjeru 252, koraku a), 3-merkaptopropionata (8 μL, 0.09 mmol), Et3N (20 μL, 0.12 mmol), u MeOH (1 mL) 1h dala je 9.3 mg (62%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.87 (t, 1H, J-1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J- 2.5 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.98 i 3.06 (AB kvartet, 2H, J- 15.4 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.02 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H27N3O6S4: 594.1 (M+H); pronađeno: 594.0.
Primjer 253
Metil ester trifluoroacetat 3-[3'-(5-karbamimidoill-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksil-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-propan kiseline
[image]
Slijedeći proceduru kako je opisana za Primjer 246, korak b, reakcija tert-butil estera ({4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (22 mg, 0.04 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 252, koraku a), metil 3-merkaptopropionata (10 μL, 0.09 mmol), Et3N (20 μL, 0.12 mmol), u MeOH (1 mL) 1 h dala je spoj iz naslova kao bijelu krutinu nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 3. 84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.00 i 3.07 (AB kvartet, 2H, J = 15.4 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C26H29N3O6S4: 608.1 (M+H); pronađeno: 608.1.
Primjer 254
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metililsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-il]-2-metansulfonil-acetamid trifluoroacetat
[image]
Slijedeći istu proceduru kako je opisana u primjeru 257, reakcija tert-butil estera ({4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-iinino-metil)-karbaminske kiseline (37 mg, 0.065 mmol, kako je pripravljen u primjeru 252, koraku a) i natrijeva metansulfinata (25 mg, 0.195 mmol, Aldrich Chemical Company) u EtOH/CH3CN (1:1, 2 mL) dala je 29 mg (66%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (ddd, 1H, J- 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J- 1.6 Hz), 7.66 (t, 1H, J- 7.8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=2.6Hz), 6.84 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 3.89 i 3.93 (AB kvartet, 2H, J = 14.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C23H25N3O6S4: 568.1 (M+H); pronađeno: 568.0.
Primjer 255
6-Metansulfonil-heksan kiselina. [3'-(5-karbamimiđoll-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-il]-amid trifluoroacetat
[image]
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 234, korak a, reakcija tert-butil estera {[4-(6'-amino-4'-metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (60 mg, 0.11 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 198, korak e), 6-bromo-heksanoil klorida (26 μL, 0.17 mmol), i Et3N (79 μL, 0.55 mmol) u DCM (1 mL) dala je spoj iz naslova kao a sirovo ulje nakon vodene obrade. ESI-MS(m/z): Izrač. za C31H38BrN3O6S3: 724.1 (M+H); pronađeno: 626.1, 624.1 (M-Boc). Sirovi bromidni intermedijar, dobiven iznad, suspendiran je u smjesi EtOH-voda (1:1,3 mL) i smjesi je dodan natrijev metansulfinat (45 mg, 0.33 mmol, Aldrich Chemical Company). Reakcijska smjesa zagrijavana je na 50° C tijekom 48 h i zatim koncentrirana in vacuo. Talog je obrađen s TFA kako je opisano u Primjeru 22 0, korak c i onda pročišćen uporabom C18-HPLC (10-60% CH3CN u H2O s 0.1% TFA) čime je dobiveno 12 mg (18% od anilina) spoja iz naslova kao bistre staklaste krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.02 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.86 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (dt, 1H, J= 7.7, 1.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.99-2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C27H33N3O6S4: 624.1 (M+H); pronađeno: 624.1
Primjer 256
N-[3'-(S-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-metoksi-6-metil-bifenil-2-il]-3-metansulfonil-propionamid trifluoroacetat
[image]
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 234, korak a, reakcijom tert-butil estera {[4-(6'-amino-4' -metoksi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (60 mg, 0.11 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 198, korak e), akriloil klorida (22 μL, 0.22 mmol), i Et3N (80 μl, 0.55 mmol) u THF (1 mL) dobiven je spoj iz naslova kao sirovo ulje nakon vodene obrade. ESI-MS(m/z): Izrač. za C28H31N3O6S3: 602.1 (M+H); pronađeno: 601.9, 502.1 (M-Boc). Sirovi akrilamidni intermedijar dobiven iznad suspendiran je u smjesi EtOH-voda (1:1,3 mL) i smjesi je dodan natrijev metansulfinat (45 mg, 0.33 mmol, Aldrich Chemical Company). Reakcijska smjesa zagrijavana je na 50° C tijekom 48 h i onda koncentrirana in vacuo. Talog je obrađen s TFA kao što je opisano u Primjeru 220, korak c i zatim pročišćen primjenom C18-HPLC (10-60% CH3CN u H2O s 0.1% TFA) čime je dobiveno 15 mg (23% od anilina) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.83 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.54 (dt, 1H, J= 7.7, 1.3 Hz), 6.84-6.87 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.44-2.51 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač, za C24H27N3O6S4: 582.1 (M+H); pronađeno: 582.1.
Primjer 257
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-2-metansulfonil-acetamie trifluoroacetat
[image]
Otopini tert-butil estera {{4-[6'-(2-bromo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (8 mg, 0.0125 mmol, kako je pripravljen Primjer 246, korak a) u EtOH (1.0 mL) dodan je natrijev metansulfinat (13 mg, 0.127 mmol, Aldrich Chemical Company) i reakcija je miješana preko noći i praćena pomoću MS i TLC. Nakon -16 h na rt, početni materijal je nestao i reakcija koncentrirana in vacuo kako bi se dobilo ulje. Obrada ovog intermedijara s trifluoroctenom kiselinom 2 h zatim RP-HPLC pročišćavanje dalo je 5.2 mg (78%) spoja iz naslova kao bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (ddd, 1H, J= 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.87 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 1.68 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H) 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C22H23N3O5S4: 538.0 (M+H); pronađeno: 538.0.
Primjer 258
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-2-metansulfonil-propionamid trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester ({4-{6'-(2-bromo-propionilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 234, korak a, reakeija tert-butil estera {[4-(6'-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (65 mg, 0.126 mmol, kako je pripravljena u Primjeru 25, koraku c), racemskog 2-bromo-propionil bromida (19 μL, 0.189 mmol), i Et3N (52 μL, 0.378 mmol) u DCM (2 mL) nakon kromatografije dala je 55 mg (67%) spoja iz naslova kao staklaste krutine (PTLC, 10% EtOAc u DCM, 2 x 1500 p SiO2 ploča). ESI-MS (m/z): izrač. za C27H30BrN3O5S3: 652.0 (M+H); pronađeno: 653.6, 651.7, 553.9, 552.0 (M-Boc).
b) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-]-2-metansulfonil-propionamid trifluoroacetat
Slijedeći proceduru opisanu za Primjer 257, reakcija tert-butil estera ({4-[6'-(2-bromo-propionilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (30 mg, 0.046 mmol, kako je pripravljen u Primjeru 258, koraku a) i natrijeva metansulfinata (48 mg, 0.46 mmol, Aldrich Chemical Company) u EtOH (1 mL) dala je 18 mg (72%) spoja iz naslova kao bijele krutine nakon TFA obrade i RP-HPLC pročišćavanja.1H-NMR (CD3OD; 400 MHz, (+) i (-) enantiomeri pojavljuju se kao dva različita dijastereomerna na NMR vjerojatno zbog konformacijskog ograničenja oko o-metil-bifenil prstenastog sustava) 5 8.32, 8.31 (2 x s, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 7.87-7.88 (m, 1H), 7.69 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 2.78, 2.724, 2.718, 2.16 (4 x s, 6H), 2.06, 2.03 (2 x s, 3H), 1.30, 1.28, 1.17, 1.15 (4 x s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C23H25N3O5S4: 552.1 (M+H); pronađeno: 652.0.
Primjer 259
6-(3-(3' -(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-bifenil-2-il] -ureido-heksan kiselina
[image]
a) Etil ester 6-{3-13'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido-heksan kiselina
Otopina 2-trimetilsilanil-etil estera {2-amino-3'-[5-(imino-metoksikarbonilamino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline ((Primjer 294: korak J) 0.020 g, 0.030 mmol) u suhom CH2Cl2 (3 mL) obrađena je s etil esterom 6-izocijanato-heksan kiseline J.5.30 uL, 0.030 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 40 min. Reakcijska smjesa je razrijedena s CH2Cl2 i isprana s vodom (1 x 15 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo čime je dobiven produkt etil ester 6-{3-[3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido-heksan kiseline (0.025 g, 98%) kao sivobijela krutina. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz) δ 8.217 (s, 1H), 8.062 (d, 1H, J= 8. 0 Hz), 7.920 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.718 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.647 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.556 (d, 1H, J-7.6 Hz), 7.282 (s, 1H), 4.292 (dd, 2H, J- 8.4 Hz, J- 1.6 Hz), 3.063-3.002 (m, 2H), 2.699 (s, 3H), 2.327 (t, 2H, J- 7.2 Hz); 2.011 (s, 3H), 1.604 (kvint, 2H, J= 7.2 Hz), 1.538 (s, 9H), 1.403-1.362 (m, 2H), 1.124 (dd, 2H, J- 7.2 Hz, J= 1.6 Hz), 1.281 (t, 3H, J= 7.2 Hz). ESI-MS (m/z): Izrač. za C39H55N5O9S3Si (M+H): 862.3; pronađeno 861.90.
b) 6-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsailfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilailanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il)-ureido}-haksan kiselina
Otopina etil estera 6-(3-[3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido-heksan kiseline ((Primjer 259: korak a) 0.437 g, 0.507 mmol) u THF:vodi (2:1, 15 mL) obrađena je s čvrstim LiOH (0.097 g, 4.06 mmol) i miješana na sobnoj temperaturi 18.5 h. THF je uklonjen in vacuo, i preostala vodena otopina zakiseljena do pH 5 s ledenom octenom kiselinom. Otopina je ekstrahirana s CH2Cl2 (3 x 50 mL). Kombinirani organski slojevi osušeni su preko MgSO4 i koncentrirani in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova (0.4222 g, 99%) kao sivobijela krutina. ESI-MS (m/z): izrač. za C37H51N5O9S3Si (M+H): 834.3; 834.2.
c) 6-(3-{4-Amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-heksan kiselina
Otopina 6-{3-[3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido]-heksan kiseline ((Primjer 259: korak b) 0.422 g, 0.506 mmol) u suhom THF (20 inL) obrađena je s tetrabutilamonij fluoridom (1 M u heksanu, 3.39 mL, 3.39 mmol) i miješana na 40°C 4 h. Otapala su uparena in vacuo. Ostatak je umiješan u CH2Cl2 i ispran s vodom (4 x 50 mL). Organski sloj je isušen preko MgSO4 i koncentriran in vacuo. Silikagel kromatografija (4% MeOH u CH2Cl2) dala je produkt 6-(3-{4-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-heksan kiseline (0.200 g, 57%) kao sivobijelu krutinu. Materijal je kombiniran s 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudoureom (0.252 g, 0.870 mmol) i octenom kiselinom (0.5 mL) u MeOH (10 mL) i miješan na 40°C 2 h. Otapalo je uklonjeno in vacuo. Silikagel kromatografija (4% MeOH u CH2Cl2 zatim 10% MeOH u CH2Cl2) dale su spoj iz naslova (0.215 g, 80%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (t, 2H, 7.4 Hz), 1.97 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 18H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
d) Bis-trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-bifenil-2-il]-ureido]-haksan kiseline
Reakcijski uvjeti primjenjeni u Primjeru 1: koraku d slijedili su pomoću 6-{3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4-(N',N"-bis-tert-butoksikarbonil-gvanidino)-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-heksan kiseline ((Primjer 259: korak c) 80 mg, 0.086 mmol). Analogno pročišćavanje pomoću HPLC dalo je spoj iz naslova kao bijelu krutinu (70 mg, 95%). 1H-NMR (CD3CN/D2O): δ 8.23 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 2.92 (ra, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.24 (t, 2H, 7.4 Hz), 1.95 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.27(m, 2H), 1.25 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C27H33N7O5S3 (M+H): 632.2; pronađeno: 632.1.
Primjer 260
N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-Butil ester l{4-[4'-Amino-6'-(4-matansulfonil-butirilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil)-karbaminske kiseline
Procedura u Primjeru 261: korak b je slijedio pomoću 4-metansulfonil-butiril klorida (Primjer 209: korak a (53 mg, 0.29)), tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 295: korak la) 130 mg, 0.23 mmol), i Et3N (192 μL, 1.38 mmol) u DCM (5 mL). Nakon 1 h miješanja, ostao je početni materijal i te je dodano još 20 mg kiselinskog klorida. Otopina je razdijeljena između EtOAc (70 mL) i vod. NH4Cl (30 mL) i slojevi razdvojeni. Organski sloj je ispran s NaHCO3 (20 mL) i lugom (30 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je koncentrirana i talog pročišćen SiO2 flash kolonskom kromatografijom čime je dobiveno 126 mg amidnog produkta. Talog je otopljen u EtOH (5 mL). Dodana je zasićeni vodeni NH4Cl (1.5 mL), a zatim željezov prah (110 mg, 2 mmol). Smjesa je snažno miješana na 80°C 30 min. Otopina je profiltrirana kroz 0.22 pm filter i zatim razdijeljena između EtOAc (70 mL) i vode (20 mL). Slojevi su odvojeni, organska otopina isušena preko natrijeva sulfata, i otopina koncentrirana čime je dobiven sirovi spoj iz naslova koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. lH-NMR (CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.43 (dt, 1H, J= 1.3, 7.7 Hz), 7.10 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.85' (br s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
b) N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid bis-trifluoroacetat
Octena kiselina (500 μL) dodana je otopini tert-butil estera ({4-[4'-Amino-6' -(4-metansulfonil-butirilamino)-1'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 260: korak a) 136 mg, 0.2 mmol) i 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (145 mg, 0.5 mmol) u MeOH (10 mL). Otopina je miješana 16 h na 40°C, zatim razdijeljena između EtOAc (80 mL) i vode {40 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran s vod. NaHCO3 (2 x 30 mL) i lugom (30 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Nakon koncentracije, ostatak je pročišćen preparativnom TLC. Talog je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: koraku d i analogno pročišćen s HPLC kako bi se dobio spoj iz naslova (47 mg, 23%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.09 (ddd, 1H, J= 0.9, 1.9, 8.1 Hz), 7.92 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.7 Hz) 7.58 (m, 1H), 7.24 (m,2H), 2.94 (s, 3H), 2.86
(t, 2H, J-7.7 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (m, 2H). ESI-MS (m/z): -izrač. za C25H30N6O5S4 (M+H): 623.1; pronađeno: 623.1.
Primjer 261
Bis-trifluoroacetat 5-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-llkarbamoil]-
pentan kiseline
[image]
a) Motll ester 5-{4-Amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-pentan kiseline
Otopini tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 295: korak h) 130 mg, 0.23 mmol), i Et3N (192 μL, 1.38 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodan je metil ester 5-klorokarbonil-pentan kiseline (53 mg, 0.29). Nakon 1 h miješanja, otopina je razdijeljena između EtOAc (70 mL) i vod. NH4Cl (30 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran s NaHCO3 (20 mL) i lugom (30 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je koncentrirana i talog pročišćen s SiO2 flash kolonskom kromatografijom kako bi se dobilo 36 mg amidnog produkta. Ostatak je otopljen u EtOH (5 mL). Dodan je zasićeni vodeni NH4Cl (1.5 mL), zatim željezov prah (110 mg, 2 mmol). Smjesa je snažno miješana na 80cC 30 min. Otopina je profiltrirana kroz 0.22 μm filter i zatim razdijeljena između EtOAc (70 mL) i vode (20 mL). Slojevi su odvojeni, organska otopina isušena preko natrijeva sulfata, i otopina koncentrirana čime je dobiven sirovi spoj iz naslova koji jeupotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.0 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.59 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.60 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
b) Bis-trifluoroacetat 5-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoill-pentan kiselina
Octena kiselina (500 μL) dodana je otopini metil estera 5-{4-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-pentan kiseline ((Primjer 261: korak a) 136 mg, 0.2 mmol) i 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (145 mg, 0.5 mmol) u MeOH (10 mL). Otopina je miješana 16 h na 40°C, zatim razdijeljena između EtOAc (80 mL) i vode (40 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran s vod. NaHCO3 (2 x 30 mL) i lugom (30 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Nakon koncentracije, ostatak je pročišćen preparativnom TLC. Talog je otopljen u MeOH (10 mL) te je dodan 1N NaOH (400 μL, 0.4 mmol). Nakon 6h miješanja, otopina je neutralizirana s AcOH (100 μL) i otapalo uklonjeno in vacuo. Talog je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: koraku d i analogno pročišćen s HPLC kako bi se dobio spoj iz naslova (12 mg, 19%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (ddd, 1H, J= 1.2, 2.1, 7.9 Hz), 7.88 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J= 7.7 Hz) 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). ESI-MS(m/z): izrač. za C26H30N6O5S3 (M+H): 603.1; pronađeno: 603.2.
Primjer 262
4-[2'-Metil-4'-(N-metil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilanlfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) (4-Bromo-3-metil-fenil)-metil-amin
Otopina 4-bromo-3-metilanilina (3.72 g, 20 minol) u mravljoj kiselini (15 mL) zagrijavana je na 100°C 8 h. Otapalo je uklonjeno in vacuo i talog razdijeljen između EtOAc (100 mL) i vod. NaHCO3 (50 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je isušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je otopljen u THF (80 mL) i ohlađen do 0°C. Tijekom 10 min. u obrocima je dodavan litij aluminij hidrid (1.52 g, 40 mmol) 10 min. Smjesa je miješana na rt 8 h i dodan dodatni ekvivalent (750 mg) LAH. Nakon 16 h, reakcija u smjesi je prekinuta s EtOAc i MeOH i ktrutine profiltrirane. Materijal je pročišćen SiO2 flash kolonskom kromatografijom kako bi se dobio spoj iz naslova (2.56 g, 64%) kao bezbojno ulje.1H-NMR (CDCl3): δ 7.29 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.33 (dd, 1H, J= 2.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 2.8, 8.6 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.81 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 2.33 (s, 3H).
b) tert-Butil ester {imino-[4-(2'-metil-4'-metilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline
Procedura u Primjeru 294: koraku e slijedila je pomoću (4-bromo-3-metil-fenil)-metil-amina ((Primjer 262: korak a) 600 mg, 3 mmol), paladijeva acetata (34 mg, 0.15 mmol), i 2-(dicikloheksilfosfino)bifenila (210 mg, 0.6 mmol) u dioksanu (20 mL). Analogna obrada dala je sirovi pinakolboronatni ester (720 mg, 98%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. Slijedeći proceduru u primjeru 2 94: koraku f sirovi boronat (540 mg, 2.18 mmol) reagirao je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 27: korak c) 715 mg, 1.46 mmol), vod. Na2CO3 (2M, 4.4 mL, 8.8 mL), i Pd(PPh3)4 (407 mg, 0.37 mmol) u etanolu (4.4 mL) i toluenu (8.8 mL). Analogna obrada i SiO2 f lash kolonska kromatografija dala je spoj iz naslova (482 mg, 62%) kao žuto staklo. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.0 (s, 1H), 7.95 (m,IH), 7.90 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
c) 4-[2'-metil-4'-(N-metil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfnail-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
Procedura u Primjeru 314 je slijedila pomoću ter-butil estera {imino-[4-(2'-metil-4'-metilamino-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 262; korak b) 106 mg, 0.2 mmol), HgCl2 (109 mg, 0.4 mmol), 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (116 mg, 0.4 mmol), i DIEA (350 μL, 2 mmol) u DMF (3 mL) na 50°C. Nakon analogne obrade i pročišćavanja s SiO2 flash kolonskom kromatografijom, materijel je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: koraku d. Pročišćavanje s HPLC dalo je spoj iz naslova kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C21H23N5O2S3 (M+H): 474.1; pronađeno: 474.1.
Primjer 263
6-{N'-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-miltonil)-2-metil-bifenil-4-il]-gvanidino} -haksan kiselina
[image]
a) 1,3-Bis-(tert-butoksikarbonil)-1-(trimetilsililetil-6-heksanoat)-2-metil-2-tiopseudourea
Diizopropilkarbodiimid (1.72 mL, 11 minol} dodan je kap po kap otopini na 0°C 6-bromoheksan kiseline (1.95 g, 10 mmol), trimetilsililetanola (2.4 g, 20 mmol), i DMAP (122 mg, 1 mmol) u DCM (20 mL). Smjesa je zagrijana do rt preko 1 h i ostavljena miješati na rt 16 h. Otapalo je uklonjeno in vacuo, ostatak otopljen u EtOAc (100 mL), i otopina profiltrirana. Otopina je ekstrahirana s 5% limunskom kiselinom (3 x 20 mL), NaHCO3 (3 x 20 mL), i lugom (30 mL), zatim isušena preko natrijeva sulfata. Koncentracija otopine in vacuo dala je TMSE ester kao neviskozno ulje (2.25 g, 76%) koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 4.16 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.41 (t, 2H, J= 6.75 Hz), 2.30 (t, 2H, J- 6.75 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.47 (m, 2H). Natrijev hidrid dodan je otopini na 0°C 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (581 mg, 2 mmol) u DMF (10 mL). Nakon 30 min miješanja na 0°C, dodana je otopina 2-trimetilsilietil-6-bromoheksanoata (738 mg, 2.5 mmol) i reakcija zagrijana do rt. Reakcija je miješana na rt 2 h, na 60°C 1 h, zatim na 80°C 18 h. Otopina je razdijeljena između EtOAc (120 mL) i vode (50 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ekstrahiran s vodom (8 x 30 mL) i lugom (50 mL), zatim isušen preko natrijeva sulfata. Nakon koncentracije otopine slijedila je SiO2 flash kolonska kromatografija čime je dobiven spoj iz naslova (526 mg, 521). 1H-NMR (CDCl3): δ 4.13 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 1.69 (m, 4H), 1.53 #(s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (m, 4H), 1.00 (m, 2H).
b) 6-{N' -[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-gvanidino}-heksan kiselina
Octena kiselina (0.5 mL) dodana je otopini tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline ((Primjer 220: korak b) 130 mg, 0.25 mmol) i 1, 3-bis-(tert-butoksikarbonil)-1-(trimetilsililetil-6-heksanoat)-2-metil-2-tiopseudouree ((Primjer 263: korak a) 245 mg, 0.5 mmol) u MeOH (10 mL). Otopina je zagrijavana 24 h na 40°C. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen SiO2 flash kolonskom kromatografijom čime je dobiven zaštićeni gvanidin (112 mg, 46%). Dio materijala (15 mg) je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: koraku d. Pročišćavanje s HPLC dalo je spoj iz naslova (9.3 mg, 75%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.22 (dd, 1H, J= 1.9, 8.1 Hz), 3.34 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.48 (m,2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C26H31N5O4S3 (M+H): 574.2; pronađeno: 574.2.
Primjer 264
[image]
a) Metil ester 4-(4-amino-3-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Natrijev sulfit (1.5, g, 11.9 mmol) i NaHCO3 {1.12 g, 13.3 mmol) otopljeni su u vodi (30 mL) te je dodan 4-acetilamino-3-nitro-benzensulfonil klorid (1.94 g, 7 mmol). Etanol (10 mL) i smjesa miješani su 6 h na rt. Dodan je vodeni NaOH (10 N, 6 mL, 60 mmol) i reakcija zagrijavana do 80°C 2 h. Otopina je dovedena do pH-8 s konc. HCl, i otapalo uklonj eno in vacuo. Dodan je DMF (15 mL), smjesa miješana 15 min, i anorganske soli zatim ostavljene da se slegnu. DMF je uklonjen štrcaljkom, soli isprane s drugim obrokom DMF (10 mL), i kombinirana DMF otopina polagano dodana otopini na 0°C metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiselina ((Primjer 114, korak c) 931 mg, 3.5 mmol) u DMF (15 mL). Otopina je miješana na 0°C 1 h zatim preko noći na rt. DMF je uklonjen in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc (100 mL) i vod. NaHCO3 (30 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj ispran s vod. NaHCO3 (2 x 20 mL), vodom (30 mL), i lugom (30 mL), zatim isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je koncentrirana i talog otopljen u THF (20 mL) i ohlađen do -78°C. Kap po kap dodana je otopina natrijeva metoksida u metanolu (1M, 7 mL, 7 mmol) i reakcija miješana 30 min. Dodana je octena kiselina (500 gL), zatim EtOAc (100 mL). Otopina je isprana s NaHCO3 (3 x 30 mL), lugom (40 mL), i isušena preko natrijeva sulfata. Koncentracija i kromatografija taloga dala je spoj iz naslova (381 mg, 28%) kao žutu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): 5 10.56 (br s, 2H), 9.04 (d, 1H, J- 8.8 Hz), 8.89 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.22 (dd, 1H, J= 2.3, 9.1 Hz), 8.04 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
b) Metil ester 4-(4-Bromo-3-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilna kiseline
Procedura primjenjena u Primjeru 318: dijelu c slijedila je pomoću metil estera 4-(4-amino-3-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina ((Primjer 264: koraka a) 100 mg, 0.26 mmol), CuBr2 (73 mg, 0.31 mmol), i tert-butilnitrita (46(J. L, 0.39 mmol) u aoetonitrilu (8 mL ukupno). Spoj iz naslova (118 mg, 100%) upotrijebljen je bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.46 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
c) Metil ester 5-metilsulfanil-4-{3-nitro-4-[(piridin-2-ilmotil)-amino]- benzensulfonil} -tiofen-2-ketrboksilne kiseline
Piridin-2-il-metilamin (60 μL), DIEA (175 μL, 1 mmol), i metil ester 4-(4-bromo-3-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina ((Primjer 264: korak b) 56 mg, 0.12 mmol) zagrijavani su na 60°C u THF (3 mL) 30 min. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak pročišćen pomoću SiO2 flash kolonske kromatografije kako bi se dobio spoj iz naslova (41 mg, 69%). 1H-NMR (CDCl3): δ 9.46 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J - 2.6 Hz), 7.94 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.71 (dt, 1H, J - 1.9, 7.7 Hz), 7.28 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J -9.0 Hz), 4.67 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
d) Metil ester 5-metilsulfanil-4-(l-piridin-2-ilmetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura u Primjeru 318: dijelu e slijedila je pomoću metil estera 5- metilsulfanil-4-{3-nitro-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzensulfonil}-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 264: korak c) 41 mg, 0.08 mmol), željeza (110 mg, 2 mmol), i EtOH/vod. AcOH, zatim obradom s mravljom kiselinom kako bi se dobio spoj iz naslova. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.50 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.85 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.71 (dt, 1H, J= 1.9, 7.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 1H J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9.0 Hz4, 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
e) 5-metilsulfanil-4-(l-piridin-2-ilmetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksamidin bis-trifuoroacetat
Procedura u Primjeru 12: korak f je slijedio pomoću metil estera 5-metilsulfanil-4-(l-piridin-2-ilmetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 264: korak d) 36 mg) i 5 mL (5 mmol) otopine dimetilaluminij amida. Analogna obrada i pročišćavanje dalo je spoj iz naslova (13.2 mg, 23%) kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CD3OD) δ 8.63 (ddd, 1H, J = 0.9, 1.6, 5.35 Hz), 8.58 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dt, 1H, J.= 1.6, 7.8 Hz), 8.08 (dd, 1H, J = 1.6, 8.7 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C19H17N5O2S3 (M+H): 444.1; pronađeno: 444.1.
Primjeri 265-266
4-(3-Benzil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(1-Benzil-7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(3-benzil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil ester 4-(1-benzil-7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (20 mg, 44.7 μmol, Primjer 38: korak e), benzil bromida (5.3 μL, 44.7 μmol), K2CO3 (12.4 mg, 89.4 umol), i DMF (1.5 mL). Uklanjanjem otapala in vacuo zatim pripravljanjem preparativnom TLC (2-4 % 2.0 M NH3 u metanolu/CH2Cl2) dobivena je smjesa spoja metil estera 4-(3-benzil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil estera 4-(l-benzil-7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (27.7 mg, kvantitativno). Ta smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): izrač. za C21H17BrN2O4S3: 536 (M+1); pronađeno: 538.9.
b) 4-(3-Benzil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(1-Benzil-7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa iz Primjera 265-266: koraka a (27.7 mg, 44.7 μmol) pretvorena je u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjerima 39-40: koraku a kako bi se dobila 2 regioizomera: 3-benzil (1.6 mg, bež krutina) i 1-benzil (2.0 mg, bijela krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-benzil): δ 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 5.70 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). ESI-MZ (m/z): izrač. za C20H17BrN4O2S3: 521.0 (M+1) pronađeno: 523.0. 1H-NMR (CD3OD, 1-benzil): δ 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.06-7.11 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). ESI-MZ (m/z): izrač. za C20H17BrNiO2S3: 521.0 (M+1) pronađeno: 523.0.
Primjer 267-268
4-(3-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoioacetat i 4-(1-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(3-alil-7-bromo-3H-benzoinidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina i Metil ester 4-(l-alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (20 mg, 44.7 μmol, Primjer 38: korak e), alil bromida (3.9 μL, 44.7 mol), K2CO3 (12.4 mg, 89.4 umol), i DMF (1.5 mL). Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (2-4 % 2.0 MNH3 u metanolu/CH2Cl2) čime je dobivena smjesa metil estera 4-(3-alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i Metil ester 4-(l-alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđeg ulja (22.4 mg, kvantitativno). Ova smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. ESI- MS (m/z): izrač. za C17H15BrN2O4S3: 486.9 (M+1); pronađeno: 488.9.
b) 4-(3-Alil-7-bromo-3H-beazoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(1- Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksami riin trifluoroacetat
Smjesa iz primjera 267-268: koraka a (22.4 mg, 44.7 umol) pretvorena je u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjeru 20: koraku b čime su dobivena 2 regioizomera: 3-alil (1.0 mg, bež krutina) i 1-alil (2.5 mg, bež krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-alil): δ 8.54 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.04-8.05 (m, 1H), 6.05-6.14 (m, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 5.21-5.26 (m, 1H), 5.05-5.08 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C16H15BrN4O2S3: 471.0 (M+1); pronađeno: 473.0. 1H-NMR (CD3OD, 1-alil): δ 8.31-8.55 (m, 3H), 8.05-8.11 (m, 1H), 6.10-6.22 (m, 1H), 4.92-5.32 (m, 4H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C16H15BrN4O2S3: 471.0 (M+1); pronađeno: 473.0.
Primjer 269
4-(7-Bromo-3-fenil-3E-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-(7-bromo-3-fenil-3H-beazoimidazol-5-sulfonil-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Metil ester 4-(7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiselina pripravljen je prema literaturi (Lam, P. Y. S. et al., Tetrahedron Letters, 42: 3415 (2001)) pomoću metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (20 mg, 44.7 mol, Primjer 38: korak e), fenilboronske kiseline (11.4 mg, 93.5 μmol), Cu(OAc)2 (8.5 mg, 46.8 mol), piridin N-oksida (4.7 mg, 49.2 mol), trietilamina (13 μL, 93.3 mol), i CH2Cl2 (1.5 mL) u labavo začepljenoj 1-dramskoj fijali. Reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana s vodom i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo zatim preparativna TLC dali su spoj iz naslova kao smeđe ulje (12 mg, 51%). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrN2O4S3: 522.9 (M+1); pronađeno: 525.0.
b) 4-(7-Bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Metil ester 4-(7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (12 mg, 22.9 umol) pretvoren je u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 20: korak f kako bi se dobio spoj iz naslova kao bež krutina (1.6 mg, 14%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.13-8.32 (m, 3H), 7.63-7.74 (m,5H), 2.73 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C19H15BrN4O2S3: 507.0 (M+1); pronađeno: 509.0.
Primjer 270-271
4-(7-Bromo-3-ciklopropilmetil-3H-benzoimzdazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-(7-Bromo-l-ciklopropilmetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Etil ester 4-(7-bromo-3-ciklopropilmetil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću etil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.217 mmol, Primjer 38: korak e), (bromometil) ciklopropana (21 μL, 0.217 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), i DMF (3 mL). Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (2-4 % 2.0 MNH3 u metanolu/CH2Cl2) čime je dobivena smjesa etil estera 4-(7-bromo-3-cilclopropilmetil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil estera 4-(7-bromo-1-ciklopropiImetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (72 mg, 64 %). Ta smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): Izrač. za C18H17BrN2O4S3: 515 (M+1); pronađeno: 516.9.
b) 4-(7-Bromo-3-ciklopropilmetil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfonil-tiofen-2-karbokaamidia trifluoroacetat i 4-(7-Bromo-1-ciklopropilmetil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Smjesa iz Primjera 270-271: koraka a (72 mg, 0.14 mmol) pretvorena je u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjerima 39-40: koraku b kako bi se dobila 2 regioizomera: 3-ciklopropilmetil (3-CPM) (2.8 mg, bež krutina) i 1-ciklopropilmetil (1-CPM) (3.3 mg, bež krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-CPM): 6 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J- 1.40 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J - 1.40 Hz), 4.27 (d, 2H, J= 7.21 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, 1H), 0.68-0.73 (m, 2H), 0.5-0.54 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C17H17BrN4O2S3: 485.0 (M+1); pronađeno: 487.0. 1H-NMR (CD3OD, 1-CPM): δ 8.55 (s, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J= 7.21 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.43-1.51 !m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C17H17BrN4O2S3: 485.0 (M+1); pronađeno: 487.0.
Primjeri 272-273
4-[7-Bromo-3-(2,6-dikloro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,6-dikloro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin tlfluoroacetat
[image]
a) Etil ester 4-[7-bromo-3-(2,6-dikloro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil ester 4-[7-bromo-1-(2,6-dikloro-benzil)-1H-benzoimidazol -5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću etil ester 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.217 mmol, Primjer 38: korak e), 2-bromometil-l,3-dikloro-benzen (52 mg, 0.217 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), i DMF (3 mL). Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (2-4% 2.0 MNH3 u metanolu/CH2Cl2) čime je dobivena smjesa etil estera 4-[7-bromo-3-(2,6-dikloro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil estera 4-[7-bromo-1-(2,6-dikloro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulf onil]-5-metilsulfanil-tiof en-2-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (70 mg, 52.2 %). Ta smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): Izrač. za C21H15BrCl2N2O4S3: 618.9 (M+1); pronađeno: 620.9.
b) 4-[7-Bromo-3-(2,6-dikloro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-imetilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,6-dikloro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin tifluoroacetat
Smjesa iz Primjera 272-273: koraka a (70 mg, 0.11 mmol) pretvorena je u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjerima 39-40: koraku b čime su dobivena 2 regioizomera: 3-(2,6-diklorobenzil) (3-DCB) (2.5 mg, bež krutina) i l-(2,6-diklorobenzil) (1-DCB) (2.2 mg, bež krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-DCB): δ 8.58 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J- 1.63 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrCl2N4O2S3: 588.9 (M+1); pronađeno: 590.9. 1H-NMR (CD3OD, 1-DCB): δ 8.34-8.40 (m, 2H), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 3H), 6.22 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). ESI-MS(m/z): Izrač. za C20H15BrCl2N4O2Sd: 588.9 (M+1); pronađeno: 590.9.
Primjeri 274-275
4-[7-Bromo-3-(2,5-difluoro-benzil)-3M-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,5-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksomidin trifluoroacetat
[image]
a) Etil sster 4-(7-bromo-3-(2,5-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil ester 4-[7-bromo-1-(2,5-difluoro-benzil)-1S-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću etil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.217 mmol, Primjer 38: korak e), 2-bromometil-l,4-difluoro-benzena (28 μL, 0.217 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), i DMF (3 mL). Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (2-4% 2.0 MNH3 u metanolu/CH2Cl2) kako bi se dobila smjesa etil estera 4-(7-bromo-3-(2,5-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i etil estera 4- [7-bromo-1-(2,5-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (70 mg, 55 %). Ta smjesa je izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. ESI-MS (m/z): Izrač. za C21H15BrF2N2O4S3: 586.0 (M+1); pronađeno: 588.9.
b) 4-[7-Bromo-3-(2,5-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,5-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa iz Primjera 274-275: koraka a (70 mg, 0.12 mmol) pretvorena je u amidin i pročišćena kako je opisano u Primjerima 39-40: korak b kako bi se dobila 2 regioizomera: 3-(2,5-difluorobenzil) (3-DFB) (3.0 mg, bijela krutina) i 1-(2,5-difluorobenzil)(1-DFB) (3.2 mg, bijela krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-DFB): δ 8.58 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.00 (d, 1H, J= 1.63 Hz), 7.55-7.58 (m,2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrCl2N4O2S3: 588.9 (M+1); pronađeno: 590.9. 1H-NMR (CD3OD, 1-DFB): δ 8.57 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.05-7.27 (m, 2H), 6.43-6.54 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrCl2N4O2S3: 588.9 (M+1); pronađeno: 590.9.
Primjeri 276-277
4-[7-Bromo-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) Metil ester 4-[7-bromo-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline 1 Metil ester 4-[7-bromo-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Procedura kao u Primjeru 39: korak a je slijedio pomoću metil estera 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0.11 mmol, Primjer 38: korak e), 2-bromometil-l, 3-difluoro-benzen (23 mg, 0.11 mmol), K2CO3 (31 mg, 0.22 mmol), i DMF (1.5 mL). Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (2-4% 2.0 MNH3 u metanolu/CH2Cl2) kako bi se dobila smjesa metil estera 4-[7-bromo-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline i metil estera 4-[7-bromo-1-(2,6-difluoro-benzil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline kao smeđe ulje (67 mg, kvantitativno). ESI-MS (m/z): Izrač. za C21H15BrF2N2O4S3: 572.9 (M+1); pronađeno: 574.9.
b) 4-[7-Bromo-3-(2,6-difluoro-benzil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat i 4-[7-Bromo-1-(2,6-difluoro-benzil)-1B-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2- karboksamidin trifluoroacetat
Smjesa iz Primjera 276-277: koraka a {67 mg, 0.11 mmol) pretvoren je u amidin i pročišćen kako je opisano u Primjeru 39-40: koraku a kako bi se dobila 2 regioizomera: 3-(2,6-difluorobenzil) (3-DFB) (3.5 mg, bež krutina) i l-(2,6-difluorobenzil) (1-DFB) (1.6 mg, bijela krutina). 1H-NMR (CD3OD, 3-DFB): δ 8.64 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrF2N4O2S3: 556.0 (M+1); pronađeno: 559.0. 1H-NMR (CD3OD, 1-DFB): δ 8.42 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 2H, J- 8.34), 6.02 (s, 2H), 2.71 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C20H15BrF2N4O2S3: 556.0 (M+1); pronađeno: 559.0.
Primjer 278
Trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-(4-karboksi-butirilamino)-6-metil-
bifenil-4-il]-ureido} -heksan kiseline
[image]
a) Etil ester 6-[3-4-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)-ureido]-uraido]-heksan kiseline
Etil ester 6-izocijanato-heksan kiseline (370 μL, 2.16 mmol) dodan je otopini 4-bromo-3-metil-5-nitro-fenilamina (250 mg, 1.08 mmol. Primjer 135: korak a) u CH2Cl2 (5 mL, bezvodni) na rt. Reakcijska smjesa je miješana preko noći, zatim razrijeđena u EtOAc i isprana sa zasićenom otopinom NH4Cl, vodom, i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo, zatim flash kromatografija (50-75% EtOAc/heksan) dali su spoj iz naslova kao smeđe ulje (162 mg, 36%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59 (d, 1H, J =2.56 Hz), 7.42-7.48 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.23-1.41 (m, 5H).
b) Etil ester 6-(3-{3' -5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-2-nitro-bifenil-4-il}-ureido)-heksan kiseline
25 mL-ska tikvica okruglog dna napunjena je s etil esterom 6-[3-(4-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)-ureido]-heksan kiseline (110 mg, 0.264 mmol. Primjer 278: korak a), tert-butil esterom {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (234 mg, 0.529 mmol, Primjer 140: korak a), vodenim Na2CO3 (2M, 1.06 mL, 2.12 mmol), etanolom {1.06 mL, bezvodni) i toluenom (2.11 mL, bezvodni). Dodan je štapić za miješanje, otopina degazirana 10 min, te je dodan Pd(PPh3)4 (76 mg, 65.8 μmol). Reakcijska smjesa je miješana pod Ar na 80°C 5 sati, zatim ohlađena do rt. Otapala su uklonjena in vacuo. Ostatak je razrijeđen u EtOAc, ispran s lugom, i isušen preko magnezijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo zatim preparativna TLC (50-100% EtOAc/heksan) dali su spoj iz naslova kao smeđe ulje (74 mg, 37%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C33H41N5O9S3: 748.2 (M+1); pronađeno: 747.8.
c) Etil ester 6-(3-{2-amino-3'-[5-tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il-ureido)-heksan kiseline
Etil ester 6-(3-{3f-5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-2-nitro-bifenil-4-il}-ureido)-heksan kiseline {74 mg, 98.9 pmol, Primjer 278: korak b) u EtOH (5 mL) reduciran je kao u Primjeru 20: koraku c pomoću Fe (28 mg, 0.50 mmol) i vodene otopine NH4Cl (50 mg, 0.93 mmol, 10 mL). Otapala su uklonjena iz filtrata in vacuo. Sirovina je razrijeđena u EtOAc i isprana s vodom i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo kako bi se dobio spoj iz naslova kao smeđe ulje (70.8 mg, kvantitativno). ESI-MS (m/z): izrač. za C33H43N5O7S3: 718.2 (M+1); pronađeno: 718.1.
d) Etil ester 6-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-metoksikarbonil-lmtirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline
Metil ester 4-klorokarbonil-maslačne kiseline (20.4 μL, 0.148 mmol) dodan je otopini etil estera 6-(3-{2-amino-3'-[5-tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il-ureido)-heksan kiseline (70.8 mg, 96.4 mol, Primjer 278: korak c) i trietilamina (41.2 \iL, 0.296 mmol) u CH2Cl2 (5 mL, bezvodno) na rt. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na rt, zatim razrijeđena u EtOAc, isprana s vodom i lugom i isušena preko magnezijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo, zatim flash kromatografija (75-100% EtOAc/heksan) dobiven je spoj iz naslova kao smeđe ulje (45.5 mg, 54.5%). ESI-MS (m/z): Izrač. za C39H51N5O10S3: 846.3 (M+1); pronađeno: 845.9.
e) 6-{3-13'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-karboksi-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido)-heksan kiselina
Litijev hidroksid (53.8 μL, 0.215 mmol, 4N vodeni) dodan je otopini etil estera 6-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-metoksikarbonil-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline (45.5. mg, 53.8 μmol, Primjer 278: korak d) u MeOH/H2O (10 mL, 2:1) na 0°C. Reakcijska smjesa je zagrijana do rt i miješana preko noći. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutina (50 mg, kvantitativno). ESI-MS (m/z): izrač. za C36H45N5O10S3: 804.2 (M+1); pronađeno: 803.9.
f) Trifluoroacetat 6-(3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-(4-karboksi-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline
6-(3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-karboksi-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiselina (43.2 mg, 53.7 μmol, Primjer 278: korak e) deprotektiran je i pročišćen kao u Primjeru 1: korak d čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (15 mg, 40%). 1H-NMR (CD3OD, 3-DFB): δ 8.64 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C20H15BrF2N4O2S3: 556.0 (M+1); pronađeno: 559.0. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 3.22 (t, 2H, J- 6.98), 2.73 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J = 7.44 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.88-2.03 (m, 4H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.34-1.48 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C31H37N5O8S3: 704.2 (M+1); pronađeno: 704.1.
Primjer 279
Trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-(4-metansulfonil-butirilamino)-6-metil-
bifenil-4-il]-ureidol-heksan kiseline
[image]
a) Etil ester 6-{3-[3'-(5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-metansulfonil-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline
Procedura kao u Primjeru 278: korak d je slijedio pomoću etil estera 6-(3-{3'-5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-2-nitro-bifenil-4-il)-ureido)-heksan kiseline (39 mg, 54.3 μmol, Primjer 278: korak b). trietilamina (22.7 μL, 0.163 mol), 4-metansulfonil-butiril klorida (15 mg, 81.5 umol, Primjer 209: korak a), i CH2Cl2 (3 mL, bezvodni). Reakcijska smjesa je razrijeđena u EtOAc, isprana s vodom i lugom, i isušena preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj kao smeđe ulje (48 mg, kvantitativno). ESI-MS (m/z): Izračun, za C38H51N5O10S4: 866.3 (M+1); pronađeno: 865.8.
b) 6-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-metansulfonil-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido)-heksan kiselina
Slijedila se procedura kao u Primjeru 278: korak e uz uporabu etil estera 6-13-[3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-(4-metansulfonil-butirilamino)-6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline (4B mg, 54.3 pmol, Primjer 279: korak a) u otopini MeOH/H2O (2:1) i 4N LiOH (54.3 μL, 0.217 mmol). Sirova tvar izravno je prenesena u sljedeći korak. ESI-MS (m/z): Izrač. za O36H47N5O10S4: 838.2 (M+1); pronađeno: 837.8.
c) trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2 metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-(4-metansulfonil-butirilamino)-6metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline
6-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-{4-metansulfonil-butirilamino)-6- metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiselina (45.5 mg, 54.3 μmol, Primjer 279: korak b) deprotektirana je i pročišćena kao u Primjeru 1: korak d čime je dobiven spoj kao bež krutina (10 mg, 25%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J= 7.91 Hz), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.23-7.37 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J= 6.98 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.80 (t, 2H, J- 7.68 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J= 7.44 Hz), 2.18 (t, 2H, J= 7.21 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.63-1.71 (m,2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C31H39N5O8S4: 738.2(M+1); pronađeno: 738.1.
Primjer 280
4-{2'-Metil-4 '-[N'-(3-fenil-propil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
blstrifluoroacetat
[image]
a) 1,3-bis(tart-butoksikarbonil)-3-(3-fenilpropil)-2-metil-2-tiopseudourea
Natrijev hidrid (95.8 mg, 2.40 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) dodan je otopini 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (580 mg, 2.0 mmol) u DMF (4 mL, bezvodni) na 0°C u 2 obroka, Reakcijska smjesa je miješana 10 min. na 0°C, zatim je dodan (3-bromo-propil)-benzen (607 μL, 3.99 mmol) i reakcijska smjesa zagrijavana do 60°C 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, razrijeđena u EtOAc, i isprana s vodom i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Nakon uklanjanje otapala in vacuo slijedila je preparativna TLC (5-10% EtOAc/heksan) kako bi se dobio spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (310 mg, 38%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.16-7.30 (m,5H), 3.53-3.58(m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
b) 4-{4'-[N',N"-bis(tert-butoksikarbonil)-N'-(3-fenil-propil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-N-metil-5-metilsulfonil-tiofen-2-karboksamidin
tert-Butil ester {[4-{4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline
(40 mg, 77.3 μmol. Primjer 220: korak b) i 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-3-(3-fenilpropil)-2-metil-2-tiopseudourea (63 mg, 0.154 mmol, Primjer 280: korak a) otopljeni su u 5% otopini octene kiseline/MeOH (1.5 mL) i zagrijavani do 4 0°C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt i otapala uklonjena in vacuo. Sirovina je pročišćena preparativnom TLC {5-10 %EtOAc/CH2Cl2) čime je dobiven spoj iz naslova kao crveno ulje (26.9 mg, 40%). ESI- MS (m/z): izrač. za C44H55N5O8S3: 878.3 (M+1); pronađeno:877.9.
c) 4-{2' -Metil-4'-[N'-(3-fenilpropil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
4-{4'-[N',N"-bis(tert-butoksikarbonil)-N'-(3-fenil-propil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-N-metil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin (26.9 mg, 30.6 μmol. Primjer 280: korak b) je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (11 mg, 62%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 8H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.71-2.76 (m,5H), 2.27 (s, 3H), 1.93-2.02 (m, 2H). ESI-MS(m/z): Izrač. za C29H31N5O2S3: 578.2 (M+1); pronađeno: 578.2.
Primjer 281
4-[2'-Metil-4'- (N'-fenetil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
[image]
a) 1,3-bis (tert-butoksikarbonil)-3-(3-feniletil)-2-metil-2-tiopseudourea
Procedura kao u Primjer 280: korak a je slijedio pomoću 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (58 0 mg, 2.0 mmol), NaH (95.8 mg, 2.40 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), (2-jodo-etil)-benzena (578 μL, 3.99 mmol), i DMF (4 mL, bezvodni). Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, razrijeđena u EtOAc, i isprana s vodom i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je preparativna TLC (5-10% EtOAc/heksan) čime je dobiven spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (146 mg, 19%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.18-7.33 (m, 5H), 3.71-3.75 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
b) tert-Butil ester ({4-[4'-(N',N"-bis (tert-butoksikarbonil)-N'-fenetil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline
Procedura kao u Primjeru 280: korak bje slijedio pomoću tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (40 mg, 77.3 μmol. Primjer 220: korak b), 1,3-bis(tert-butoksikarboni1)-3-(3-feniletil)-2-metil-2-tiopseudouree (61 mg, 0.155 mmol, Primjer 281: korak a), i 5 % otopine octene kiseline/MeOH (1.5 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, zatim koncentrirana in vacuo. Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (5-10 %EtOAc/CH2Cl2) čime je dobiven spoj iz naslova kao crveno ulje (31.5 mg, 47%). ESI-MS (m/z): izrač. za C43H53N5O8S3: 864.3 (M+1); pronađeno: 863.9.
c) 4-[2'-Metil-4'-(N'-fenetil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5- metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
tert-Butil ester ({4-[4'-(N',N''-bis(tert-butoksikarbonil)-N'-fenetil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil)-karbaminske kiseline (31.5 mg, 36.5 umol. Primjer 281: korak b) je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (14.2 mg, 68.9%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 6H), 7.03-7.09 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J= 7.02 Hz), 2.96 (t, 2H, J= 7.02 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). ESI- MS (m/z): izrač. za C29H29N5O2S3: 564.2 (M+1); pronađeno: 564.2.
Primjer 282
4-{2'-Metil-4'-[N'-(3-metil-butil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
[image]
a) 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-3-(3-feniletil)-2-metil-2-tiopsendourea
Procedura kao u primjeru 280: korak a je slijedio pomoću 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree {580 mg, 2.0 mmol), NaH (95.8 mg, 2.40 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), l-jodo-3-metil-butana (528 μL, 3.99 mmol), i DMF (4 mL, bezvodni). Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, razrijeđena u EtOAc, i isprana s vodom i lugom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je preparativna TLC (5-10% EtOAc/heksan) čime je dobiven spoj iz naslova kao blijedožuto ulje (235 mg, 33%). 1H-NMR (CDCl3): δ 3.49-3.56 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 0.89-0.94 (m, 6H).
b) 4-[4'-[N',N''-bis (tert-butoksikarbonil)-N'-(3-metil-butil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-N-tert-butoksikarbonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Procedura kao u Primjeru 280: korak b je slijedio pomoću tert-butil estera {[4-{4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (40 mg, 77.3 umol, Primjer 220: korak b), 1,3-bis(tert-butoksikarbonil)-3-(3-metilbutil)-2-metil-2-tiopseudouree (56 mg, 0.155 mmol, Primjer 282: korale a), i 5 % otopine octene kiseline/MeOH (1.5 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena do rt, zatim koncentrirana in vacuo. Sirovina je pročišćena preparativnom TLC (5-10 %EtOAc/CH2Cl2) čime je dobiven spoj iz naslova kao crveno ulje (29.2 mg, 46%). ESI-MS (m/z): izrač. za C40H55N5O8S3: 830.3 (M+1); pronađeno: 829.9.
c) 4-{2'-Metil-4'-[N'-(3-metil-butil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat
4-[4'-[N',N"-bis(tert-butoksikarbonil)-N'-(3-metil-butil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-N-tert-butoksikarbonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin {29.2 mg, 35.2 mol, Primjer 282: korak b) je deprotektiran i pročišćen kao u Primjeru 1: koraku d čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (13.6 mg, 73%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 0.99 (d, 6H, J- 6.64 Hz). ESI-MS (m/z): Izrač. za C25H31N5O2S3: 530.2 (M+1); pronađeno: 530.2.
Primjer 283
Bistrifuoroacetat 4-(5-{3-[3'-(5-Karbnmimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-il]-uroido} -pentiloksi)-benzojeve kiseline
[image]
a) Metil ester 4-[5-(l,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-pentiloksi]-benzojeve kiseline
Smjesa metil estera 4-hidroksi-benzojeve kiseline (3.01 g, 19.8 mmol), 2-(5-bromo-pentil)-izoindol-1,3-diona (3.9 g, 13.2 mmol), i K2CO3 (1.82 g, 13.2 mmol) u acetonu (150 mL) zagrijavana je do refluksa 24 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt i otapala uklonjena in vacuo. Sirovina je razrijeđena u EtOAc i isprana s 1N NaOH i lugom. Organski sloj je isušen preko natrijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo. Sirovina je rekristalizirala iz EtOAc čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (4 g, 83%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.95-7.98 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.86-6.89 (m, 2H), 4.00 (t, 2H, J- 6.22 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J= 7.29 Hz), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H).
b) Metil ester 4-(5-amino-pentiloksi)-benzojeve kiseline
Suspenzija metil estera 4-[5-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-pentiloksi]-benzojeve kiseline (1 g, 2.72 mmol, Primjer 283: korak a) i hidrazina (98.4 μL, 3.13 mmol) u MeOH:H2O (10 mL, 4:1) zagrijavana je do 65°C 2 sata. Reakcijskoj smjesi je na rt dodano još hidrazina (171 μL, 5.44 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana do 70°C 2 sata, zatim je miješana preko noći na rt. Reakciji su dodani kalijev karbonat (30 mL, 1N vodeni) i metilen-klorid (200 mL). Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (500 mg, 77%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.95-8.00 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 4.02 (t, 2H, J= 6.43 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.71-2.76 (m,2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 4H).
c) Metil ester 4-(5-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilsmino)-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeve kiseline
4-Nitrofenil kloroformat (99.2 mg, 0.49 mmol) dodan je otopini 2-trimetilsilanil-etil estera {2-amino-3'-[5-(tert-
butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline (303 mg, 0.45 mmol, Primjer 294: korak f) i piridina (39.8 μL, 0.49 mmol) u metilen-kloridu (5 mL) na rt. Reakcijska smjesa je miješana 2 sata na rt. Reakcijskoj smjesi dodani su metil ester 4-(5-amino-pentiloksi)-benzojeve kiseline (117 mg, 0.49 mmol, Primjer 283: korak b) i trietilamin i miješani 2 sata na rt. Reakcijska smjesa je razrijeđena u EtOAc, isprana s vodom i lugom, i isušena preko magnezijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je flash kromatografija (50-60% EtOAc/heksan) čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutina (280 mg, 66.5%). ESI-MS (m/z): izrač. za C44H57N5O10S3Si: 940.3 (M+1); pronađeno: 939.9.
d) 4-(5-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeva kiselina
Litijev hidroksid (45.8 mg, 2.08 mmol) dodan je otopini metil estera 4-{5-{3-[3'-[5-(tert-butoksikarbonilarnino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-{2-trimetilsilanil-etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeve kiseline (280 mg, 0.298 mmol. Primjer 283: korak c) u 1,4-dioksanu:vodi (10 mL, 2:1) preko 2 dana na rt. Otapala su uklonjena in vacuo. Talog je razrijeđen u vodi, zakiseljen do pH -5 s octenom kiselinom, i ekstraniran s EtOAc. Organski sloj je ispran s lugom i isušen preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutina (276 mg, kvantitativno). 1H-NMR (CDCl3/CD3OD): δ 7.93-7.99 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 6.43 Hz), 3.13-3.24 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 13H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
e) 4-[5-(3-{4-Amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-ind.no-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-11}-ureido)-pentiloksi-benzojeva kiselina
Otopina tetrabutil amonijeva fluorida (2.38 mL, 1M u THF) dodavana je otopini 4-(5-{3-[3'-[5-{tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil- etoksikarbonilamino)-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeve kiseline (276 mg, 0.298 mmol, Primjer 283: korak d) u THF (10 mL) tijekom 2 dana na 35°C. Otapala su uklonjena in vacuo. Talog je razrijeđen u EtOAc, ispran s vodom i lugom, i isušen preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo čime je dobiven spoj iz naslova kao smeđa krutina {300 mg, kvantitativno). ESI-MS (m/z): izrač. za C37H44N5O8S3: 7 82.2 (M+I); pronađeno: 7 81.8.
f) 4-(5-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4-(N',N''-bis (tertbutoksi karbonil)-gvanidino)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeva kiselina
1,3-bis(tert-Butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea {433 mg, 1.49 mmol) dodavana je otopini 4-[5-(3-{4-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido)-pentiloksi-benzojeve kiseline (233 mg, 0.298 mmol, Primjer 283: korak e) u 5% AcOH/MeOH (10 mL) tijekom 2 dana na 35°C. Otapala su uklonjena in vacuo i talog pročišćen flash kromatografijom (1-6% MeOH/metilen-klorid) čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutlna (70 mg, 23%). ESI-MS (m/z): izrač. za C48H6iN7O12S3: 1024.4 (M+1); pronađeno: 1024.0.
g) Bistrifluoroacetat 4-(5-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-il]-ureido)-pentiloksi)-benzojeve kiseline
4-(5-{3-[3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4-(N',N''-bis(tertbutoksikarbonil)-gvanidino)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido]-pentiloksi)-benzojeva kiselina (15 mg, 14.6 umol, Primjer 283: korak f) je deprotektirana i pročišćena kao u Primjeru 1: koraku d čime je dobiven spoj iz naslova kao bijela krutina (4.2 mg, 39.6%). lH-NMR (CD3CN/D2O): δ 8.19 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.69-7.74 (m,IH), 7.49-7.55 (m,2H), 6.93-6.97 (m, 3H), 4.01 (t, 2H, J = 6.43 Hz), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.94-1.97 (m, 3H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 4H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C33H37N7O6S3: 724.2 (M+1); pronađeno: 724.2.
Primjer 284
4-(4-Amino-3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Reakcijski uvjeti u Primjeru 12: koraku f slijedili su pomoću amida 4-(4-amino-3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 319: korak d) 50 mg, 0.12 mmol) i dimetilaluminij amidnog reagensa (5 mL). Analogna obrada i HPLC pročišćavanje dali su spoj iz naslova kao sivobijelu krutinu (26 mg, 34%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J= 2.1, 8.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 2.71 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C12H12BrN3O2S3 (M+H): 405.9; pronađeno: 405.9, 407.9 (m+2).
Primjer 285
[3' -(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil-fosfonska kiselina
[image]
U tikvicu koja sadrži tert-butil ester {[4-(4'-hidroksi-2',6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline ((Primjer 224: korak b) 233 mg, 0.42 mmol), dodani su Cs2CO3 (137 mg, 0.42 mmol), DMF (2 mL), i dietoksifosforilmetil ester trifluoro-metansulfonske kiseline (200 mg, 0.67 mmol, (Xu, Y. et al. J. Org. Chem. 61, 7697 (1996); Phillion, D. et al. Tetrahedron Lett. 27, 1477(1986)) i zagrijavani do 50°C. Ta smjesa je zagrijavana i miješana 18 h u atmosferi Ar. DMF je uklonjen in vacuo i talog umiješan u EtOAc i ispran s vodom i zasićenim NaCl. EtOAc sloj je odvojen, isušen preko Na2SO4 i uparen pod vakuumom kako bi se dobilo ulje. To je pročišćeno preparativnom tankoslojnom kromatografijom (EtOAc/heksan) čime je dobiveno 94 mg (33 %) dietil estera {3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil}-fosfonske kiseline kao bijele krutine. Ta krutina je otopljena u diklorometanu (2 mL), i ohlađena u ledenoj kupelji. U to je dodan jodotrimetilsilan (Aldrich Chemical Company, 60 μL) i smjesa miješana 1h kada je diklorometan uklonjen i ostatak umiješan u MeOH i obrađen s 6N HCl. Ta smjesa je miješana 3 h i otapala uklonjena pod visokim vakuumom. U taj talog dodana je 50% otopina TFA u diklorometanu i smjesa miješana 1 h. TFA i diklorometan su uklonjeni pod vakuumom i talog pročišćen preparativnom HPLC (Rev. faze acetonitril/voda) što je dalo spoj iz naslova kao bijelu krutinu (30 mg, 33%). lH-NMR (CD3OD): δ 7.8-7.7 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 6.7 (s, 2H), 3.77 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). ESI-MS (m/z): izrač. za C21H23N2O6PS3: 527.1 (M+H); pronađeno: 527.1.
Primjer 286
5-Metilsulfanil-4-(3-piperidln-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-karbaldehid
Otopina kalijeva nitrata (110 g, 1.09 mol) u H2SO4 (550 mL, konc.) dodana je otopini 4-bromo-tiofen-2-karbaldehida (207.6 g, 1.08 mol) u H2SO4 (1.1 L, konc.) na CH2Cl2 (5 mL, bezvodni) na 0°C tijekom perioda od 45 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 0°C 2 sata, zatim miješana preko noći na rt. Reakcijska smjesa je prelivena preko leda, profiltrirana, i isprana s vodom i heksanom. Žuta krutina je isušena preko noći čime je dobiven spoj iz naslova (251.4 g, 98.6%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
b) 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-karbaldehid oksim
Hidroksilamin hidroklorid (85 g, 1.2 mol) dodan je otopini 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karbaldehida (234 mg, 0.529 mmol, Primjer 286: korak a) u EtOH (7.5 mL, 100% čisti-bezvodni): piridinu (100 mL, bezvodni) na rt preko 5 min. Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa preko noći, zatim ohlađena do rt. Otapala su uklonjena in vacuo rezultirajući čvrstim talogom koji je ispran s vodom i profiltriran. Krutina je isušena preko noći pod visokim vakuumom kako bi se dobio spoj iz naslova kao žuta krutina (225 g, 88%). Krutina je upotrijebljena za sljedeći korak bez daljnje karakterizacije.
c) 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-karbonitril
Smjesa 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karbaldehid oksima (216 g, 0.86 mol, Primjer 286: korak b) i octenog anhidrida (1 L, 10.6 mol) zagrijavana je do refluksa 4 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do rt i otapala uklonjena in vacuo. Sirova reakcijska smjesa je razrijeđena u metilen-kloridu i isprana s vodom. Organski sloj je isušen preko magnezijeva sulfata i koncentriran in vacuo rezultirajući talogom, koji je miješan u dietileteru/heksanu i profiltriran kako bi se dobio spoj iz naslova kao žuta krutina {170.2 g, 85%). 1H-NMR (DM3O-d6): δ 8.25 (s, 1H).
d) 4-(3-Bromo-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karbonitril
Trietilamin (104 mL, 0.75 mol) polagano je dodan otopini 4-bromo-5-ni-tro-tiofen-2-karbonitrila (165 g, 0.708 mol, Primjer 286: korak c) i 3-bromo-benzentiola (78 ml, 0.76 mmol) u THF (1.2 L) na rt 2 dana. Otapala su uklonjena in vacuo i rezultirajući talog razrijeđen u EtOAc, ispran sa zasićenom otopinom Na2CO3, i isušen preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo i talog miješan u dietileteru:heksanu (1:5) i profiltriran čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutina (232.7 g, 96%). lH-NMR (DMSO-d6): δ 7.88-7.92 (m, 1H), 7.65-7.81 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.22 (s, 1H).
e) 4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karbonitril
Otopina mCPBA (26.3 g, 11.7 mol, 77%) u 1,2-dikloroetanu dodana je otopini 4-(3-bromo-fenilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-karbonitrila (10 g, 29.3 mmol, Primjer 286: korak d) u 1,2-dikloroetanu (200 mL) na rt preko 30 min. Reakcijska smjesa je zagrijavana do refluksa 2.5 sata zatim ohlađena do rt. Reakcijska smjesa je isprana s 0.5 N NaOH i vodom i organski slojevi osušeni preko magnezijeva sulfata. Otapala su uklonjena in vacuo. Talog je miješan u dietileteru, profiltriran, i isušen pod visokim vakuumom čime je dobiven spoj iz naslova kao žuta krutina (6.9 g, 63%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H).
f) 4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbonitril
Otopina natrijeva tiometoksida (1.87 g, 26.8 mmol) u EtOH (26.8 mL, bezvodni) na -78°C u obrocima je dodana suspenziji 4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-nitro-tiofen-2-karbonitrila (10 g, 26.8 mmol, Primjer 286: korak e) u THF (67 mL, bezvodni). Temperatura reakcije je održavana na -78°C uz miješanje 1 sat. Reakcija je prekinuta s octenom kiselinom (2 mL, 34.9 mmol) na -78°C, zatim je reakcijska smjesa zagrijavana do rt i zatim profiltrirana. Žute krutine su isprane s dietileterom i pohranjene. Filtrat je koncentriran in vacuo što je rezultiralo talogom koji je suspendiran u dietileteru i miješana na rt preko noći. Krutine su profiltrirane iz suspenzije. Kombinirane žute krutine su isušene pod visokim vakuumom čime je dobiven spoj iz naslova (8.77 g, 87.4 %). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.97-8.16 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
g) 5-Metilsulfanil-4-(3-piperidin-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karbonitril
Smjesa 4-(3-Bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbonitrila (Primjer 286: korak f, 200 mg, 0.534 mmol), piperidina (56 mg, 0.64 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0.11 mmol), BINAP (100 mg, 0.16 mmol) i Cs2CO3 u 2 mL toluena pod Ar miješana je na 150°C 16 h, zatim ohlađena do RT. Smjesa je izravno pročišćena pomoću PTLC {30% EtOAc/heksan) čime je dobiveno 20 mg produkta kao svijetložutog ulja: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 7.68 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.4 5 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 2H). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C17H18N2O2S3, 379.1 (M+H), pronađeno 379.3.
h) tert-Butil ester {imino-[5-metilsulfanil-4-(3-piperidin-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline
Otopini tert-butil estera karbaminske kiseline (8 mg, 0.069 mmol, Aldrich Chemical Company) u 1 mL THF na -78°C dodano je 35 μL n-BuLi pod Ar. Smjesa je miješana na -78°C 15 min. Dodana je otopina 5-metilsulfanil-4-(3-piperidin-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karbonitrila (20 mg, 0.053 mmol, Primjer 286: korak g) u 1 mL THF. Rezultirajuća smjesa je miješana na RT 5 h, zatim na 50°C preko noći. Ohlađena do RT, smjesa je pročišćena izravno s PTLC (20% EtOAc/heksan) čime je dobiveno 10 mg (38%) produkta kao bezbojnog ulja: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J= 1.6, 1.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.5, 1.6, 1.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 7.5, 1.6, 1.6 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 7.5, 7.5), 3.42-3.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.64 (br s, 6H), 1.61 (s, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C22H29N3O4S3, 496.1 (M+H), pronađeno 495.9.
i) 5-Metilsulfanil-4-(3-piperidin-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin
Otopini 5-metilsulfanil-4-(3-piperidin-1-il-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin (10 mg, 0.020 mmol, Primjer 286: korak h) u 1 mL CH2Cl2 pod Ar na 0°C dodano je 5 kapi (-200 μl) TFA. Smjesa je miješana na 0°C 1 h. Nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom slijedila je flash kromatografija taloga na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) čime je dobiveno 7.5 mg (77%) produkta kao bezbojnog ulja: lH-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 1.6, 1.6 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 7.5, 1.6, 1.6 Hz), 7.56 (ddd, 1H, J =7.5, 1.6, 1.6 Hz), 7.51 (dd, 1H, J= 7.5, 7.5), 3.31-3.30 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.57-1.56 (m, 6H). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C17H21N3O2S3, 396.1(M+H), pronađeno 396.2.
Primjer 287
5-Metilsulfanil-4-(3-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzoimidazol-4-11]-benzensulfonil)-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) 4-Jodo-5-metil-1H-benzoimidazol
Otopina 5-metil-1H-benzoimidazola (132 mg, 1.0 mmol) i NIS (248 mg, 1.10 mmol) u 1 mL TFA refluksirana je 1 sat i zatim ohlađena do RT. Obrađena s 30 mL EtOAc, smjesa je neutralizirana sa zas. NaHCO3 otopinom. Organski sloj je ispran s H2O (10 mL), lugom (10 mL) i isušen (Na2SO4). Nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom slijedila je flash kromatografija taloga na silikagelu (5% MeOH/CH2Cl2) čime je dobiveno 78 mg (30%) produkta kao bijele krutine: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.07 (d, IH), 7.57 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.59 (s, 3H). Maseni spektar (ESI, m/z): Izrač. za C8H7IN2, 259.0 (m+H), pronađeno 259.2.
b) 4-Jodo-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H benzoimidazol
Otopini 4-Jodo-5-metil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.39 mmol, Primjer 287: korak a) i SEMC1 (71 mg 0.4 3 mmol) u 2 mL DMF pod Ar dodan je NaH (11 mg, 0.43 mmol). Smjesa je miješana na RT 4 h i izravno pročišćena pomoću PTLC (25% EtOAc/heksan) čime je dobiveno 122 mg (81 %) produkta kao bezbojnog ulja: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 5.48 (s, 2H), 3.47 (t, 2H, J = 8. 3 Hz), 2.59 (s, 3H), 0.89 (t,2H, J = 8. 3 Hz), -0.06 (s, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C14H21IN2OSi, 389.1 (M+H), pronađeno 389.0.
c) tert-Butil ester [imino-(5-metilsulfanil-4-{3-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil}-1H-benzoimidazol-4-il]-
benzensulfonil} -tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline
Smjesa tert-butil estera {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (20 mg, 0.044 mmol, Primjer 140: korak a), 4-jodo-5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzoimidazola (21 mg, 0.054 mol. Primjer 287: korak b) i Pd(PPh3)4 u 1.2 ml 1:1:2 EtOH/2MNa2CO3/toluena miješana je na 90°C for 5 h, zatim ohlađena do RT. Obrađena s 3 mL H2O, smjesa je ekstrahirana s EtOAc (3 x 5 mL)/nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom slijedila je flash kromatografija taloga na silikagelu (30% EtOAc/heksan) dobiveno je 21 mg (71%) produkta kao svijetložute krutine: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H). 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (ddd, 1H, J = 7.2, 1.8, 1.7 Hz), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.39 (d, 1H, J =8.7 Hz), 5.64 (s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 8. 3 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.95 (t, 2H, J = 8.3), -0.03 (s, 9H)). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C31H40N4O5S3Si, 673.2, (M+H), pronađeno 672.9.
d) 5-Metilsulfanil-4-(3-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzoimidazol-4-il]-benzensulfonil}-tiofen-2-karboksamidin
Otopini tert-butil estera [imino-(5-metilsulfanil-4-{3-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzoimidazol-4-il]-benzensulfonil}-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline (7 mg, 0.01 mmol, Primjer 287: korak c) u 0.7 mL CH2Cl2 dodano je 0.3 mL TFA. Rezultirajuća otopina je miješana na RT 1 h. Nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom slijedila je flash kromatografija taloga na silikagelu (5-10% MeOH/CH2Cl2) čime je dobiveno 6 mg (84%) produkta kao bezbojnog ulja:1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H). 8.32 (s, 1H), 8.14 (ddd, 1H, J - 7.6, 1.6, 1.6 Hz). 8.08 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.52 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 5.79 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J - 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.93 (t, 2H, J = 8.0 Hz), -0.04 (s, 9H). Maseni spektar (ESI, m/z): izrač. za C26H32N4O3S3Si, 573.1, (M+H), pronađeno 573.0.
Primjer 288
4-[3-(5-Metil-1H-benzoimidazol-4-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Otopina tert-butil estera [imino-(5-metilsulfanil-4-{3-[5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzoimidazol-4-il]-benzensulfonil}-tiofen-2-il)-metil]-karbaminske kiseline (14 mg, 0.021 mmol. Primjer 287: korak c) u 1 mL TFA zagrijavana je na 50°C 2 h pod Ar, ohlađena do RT. Nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom slijedila je flash kromatografija taloga na silikagelu (10-15% MeOH/CH2Cl2) čime je dobiveno 14 mg (100%) produkta kao bezbojnog ulja: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.28 (s, 1H). 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 8.11 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7), 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). Maseni spektar (ESI,m/z): izrač. za C20H18N4O2S3, 443.1.00 (M+H), pronađeno 443.1.
Primjer 289
4-[3-(3-Metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin. TFA sol
a) tert-Butil ester (imino-{4-[3-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5- metilsulfanil-tiofen-2-il)-metil)-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.058 mmol, 40 mg. Primjer 140: korak a), 2-jodo-3-metil-5-nitropiridina (0.08 mmol, 21.1 mg), CuI (0.01 mmol, 2.2 mg) i (Ph3P)4Pd (0.006 mmol) u DMF (0.6 mL) zagrijavana je na 100° pod Ar 3 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do RT te je ulivena u vodu (20 mL). Produkt je ekstrahiran s CH2Cl2 (3x10 mL). CH2Cl2 ekstrakti su kombinirani, isušeni (Na2SO4) i koncentrirani in vaccuo. Rezultirajući talog je pročišćen na silikagelu (30% EtOAc:heksan) čime je dobiven tert-butil ester {imino-{4-[3-(3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline. Donos: 48%; 1H-NMR (CDCl3): δ 9.36 (br, 1H), 8.37 i 8.25 (s, 1H svaki), 8.1 i 7.8 (d, J= 2.4 Hz, 1H svaki), 7.93 (s, 1H), 7.74 (t,. J= 6.8 Hz, 1H), 2.7 i 2.5 (s, 3H svaki), 1.35 (s, 9H).
b) 4-[3-(3-Metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin. TFA sol
tert-Butil ester (imino-{4-[3-{3-metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (20 mg, Primjer 289: korak a) zatim je otopljen u 1:1 smjesi CH2Cl2 i TFA (1 mL). Rezultirajuća otopina je miješana na RT 1 sat i koncentrirana in vaccuo kako bi se dobilo žuto ulje koje je isušeno u visokom vakuumu. Zatim je dodan eter (10 mL) i oblikovani talog skupljen filtracijom usisavanjem čime je dobiven 4-[3-(3-Metil-5-nitro-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin. TFA sol. Donos: 78%; lH NMR (DMSO) δ 9.36 (br, 2H), 9.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.75 (brs, s),8.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.13 i 8.06 (d, J= 6.6 Hz, 1H svaki), 7.84 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 2.7 i 2.4 (s, 3H svaki); MS 448.03 (M+) izračunato za C18H16N4O4S3; pronađeno 449.1 (M++1)
Primjer 290
4-[3-(5-Amino-3-metil-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamldin. TFA sol
[image]
Otopina tert-butil estera {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (0.058 mmol, 40 mg. Primjer 140: korak a), 2-jodo-3-metil-5-nitropiridina (0.08 ramol, 21.1 mg), CuI (0.01 mmol, 2.2 mg) i (Ph3P)dPd (0.006 mmol) u DMF (0.6 mL) zagrijavana je na 100° pod Ar 3 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do RT i ulivena je u vodu (20 mL). Produkt je ekstrahiran s CH2Cl2 (3x10 mL). CH2Cl2 ekstrakti su kombinirani, isušeni (Na2SO4) i koncentrirani in vaccuo. Rezultirajući talog je pročišćen na silikagelu (30% EtOAc:heksan) kako bi se dobio očekivani produkt za vezanje. Produkt (54.8 mg, 0.1 mmol) je suspendiran u EtOH:vodi (2:1, 10 mL) i dodani su NH4Cl (53.5 mg, 1 mmol) i Fe prah (28 mg, 0.5 mmol). Rezultirajuća smjesa zagrijavana je na refluksu 2 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena do RT i ulivena u std. otopinu NaHO3 i produkt ekstrahiran s CH2Cl2 (3x10 mL). CH2Cl2 ekstrakti su kombinirani, isušeni (Na2SO4) i koncentrirani in vaccuo čime je dobiveno smedkasto-žuto ulje. Taj spoj (29 mg) je zatim otopljen u 1:1 smjesi CH2Cl2 i TFA (1 mL). Rezultirajuća otopina je miješana na RT 1 sat i koncentrirana in vaccuo kako bi se dobilo žuto ulje koje je isušeno u visokom vakuumu. Zatim je dodan eter (10 mL) i oblikovani talog skupljen filtracijom usisavanjem kako bi se dobio spoj iz naslova. Donos: 28%; 1H-NMR (DMSO): δ 9.37 (br, 2H), 9.07 (br, 2H), 8.4 (s, IH), 8.05 (s, 1H), 7.9 (d, J= 2.6 Hz, IH), 7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J= 6.7 Hz, IH), 7.1 (s, IH), 2.6 i 2.2 (s, 3H svaki); MS 418.06 (M+) izračunato za C18H16N4O2S3; pronađeno 419.1 (M++1)
Primjer 291
4-[3-(3-Metil-pirazin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin TFA sol
[image]
a) tert-Butil ester (imino-{4-{3-(3-metil-pirazin-2-il)-benzensulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline
U tikvicu koja sadrži tert-butil ester (imino-[5-metilsulfanil-4-(3-tributilstananil-benzensulfonil)-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (22.3 mg, 0.031 mmol, Primjer 152: korak a), metil-jodopirazin (8.3 mg, 0.038 mmol), Pd(PPh3)) (10 mol%, 3.6 mg), i CuI (20 mol%, 1.2 mg) dodano je 0.5 mL DMF. Tikvica je očišćena s Ar, i zatim zagrijavana do 100°C 16 h u uljnoj kupelji. Rezultat je koncentriran in vacuo i pročišćen preparativnom TLC (80 % EtOAc-Hexanes) čime je dobiveno 7.2 mg (46%) produkta kao žute krutine kontaminirane s malom količinom kositra. Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C22H24N4O4S3, 505.1 (M+H), pronađeno 405.1 (M+H-BOC). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.70 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 7.87-7.89 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.53 (m, 2H);
b) 4-[3-(3-Metil-pirazin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin. TFA sol
Otopini 7 mg tert-butil estera (imino-{4-{3-(3-metil-pirazin-2-il)-benzensulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline (Primjer 291: korak a) u 0.3 mL CH2Cl2 na 0°C dodano je 0.3 mL TFA koja je sadržavala 10 μL H2O. Reakcija je ostavljena da se ugrije do temperature okoliša. Nakon 1 h, otopina je koncentrirana in vacuo uz azeotropno uklanjanje pomoću toluena (2x5 mL). Narančasto-smeđa krutina je obrađena s 0.2 mL heksana/0.5 mL CHCl3 i pomoću ultrazvuka fino podijeljena. Supernatant je uklonjen pipetom. Krutine su isušene dajući 4.8 mg (71%) 4-[3-(3-Metil-pirazin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin TFA sol kao žuti film. Masenl spektar (ESI, m/z) izrač. za C17H16N4O2S3, 404.5. (M+H), pronađeno 405.1; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.62 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 7.79 (t, 1H, J= 8.9 Hz), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.29 (t, 1H, J-1.7 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H);
Primjer 292
4-[3-(4-Piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsufanil-thiophefze-2-karbonitril
U tikvicu koja sadrži 0.15 g (0.4 mmol) 4-{3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbonitrila [Primjer 286: korak f), 44.1 μL (0.4 mmol) N-metilpipirazina, 4.5 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)2, 24.8 mg (0.04 mmol) BINAP, i 195 mg (0.6 mmol) CsCO3 dodano je 2.5 mL toluena. Tikvica je očišćena s Ar, i zagrijavana do 100° 16 h. Reakcija je zatim koncentrirana in vacuo i pročišćena preparativnom TLC (50%-EtOAc-heksan), izolirajući materijal niskog Rf, koji je ponovo podvrgnut preparativnoj TLC (10%-MeOH-CHCl3) čime je dobiveno 15.5 mg (10% donos) 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsufanil-tiofen-2-karbonitrila u više od 98% čistoći. Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C17H19N3O2S3, 394.06 (M+H), pronađeno 394.1; 'h-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.36 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.49 (d, 1H, J - 1.2 Hz), 7.84 (s, 1H).
b) Metil ester 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-kiseline
U tikvicu koja sadrži 15 mg (0.03 mmol) 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsufanil-tiofen-2-karbonitrila (Primjer 292: korak a) dodan je 1 mL MeOH i rezultirajuća otopina obrađena s 1 mL 2M NaOMe u MeOH (2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrijavana do 50°C 2 h. Tada je ohlađena do sobne temperature i dodane su 2 kapi H2O. Koncentracija smjese in vacuo zatim pročišćavanje preparativnom TLC (5% MeOH-CHCl3) dali su 12 mg (74%) metil estera 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidinske kiseline kao žute krutine. Maseni spektar (ESI, m/z) izrač. za C18H23N3O3S3, 426.09 (M+H), pronađeno 426.2; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.36 (s, 3H), 2.56-2.58(m, 7H), 3.27-3.30 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (s, 1H);
c) 4-[3-(4-Piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Metil ester 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksimidne kiseline (10 mg, 0.023 mmol, Primjer 292: korak b)), NH4OAc (10 mg, 0.6 mmol) i 1 mL 2M NH3 u MeOH zagrijavani su u zataljenoj cjevčici na 60°C 3 h. Reakcija je zatim koncentrirana in vacuo i pročišćena preparativnom TLC (10% MeOH-CHCl3-zas. NH3) čime je dobiveno 8.7 mg (94%) 4-[3-(4-Piperazin-1-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidina kao žute krutine. Maseni spektar (ESI, m/z) Izrač. za C15H23N3O3S3, 411.09 (M+H), pronađeno 411.2. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 2.36 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 4H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 8.00 (s, 1H);
Primjer 293
4-[3-(4-Metil-pirimidin-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
a) Tert-butil ester (imino-{4-[3-(4-metil-pirimidin-5-ll)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -metil)-karbaminske kiseline
U tikvicu s refluksnim kondenzatorom pod argonom dodan je 5-Bromo-4-metil-pirimidin (9 mg, 0.044 mmol), pripravljen prema proceduri Yamanaka, Sakamoto, Nishimura, i Sagi, Chem. Pharm. Buli. 35 (8), 3119-3126 (1987), tert-butil ester {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (20 mg, 0.044 mmol, Primjer 140: korak a), Na2CO3 (2M, 0.220 mL, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol), etanol (0.220 mL) i toluen (0.440 mL). PdCl2(PPh3)2 (42 mg, 0.06 mmol), dioksan (4 mL), i trietilamin (420 μL, 3 mmol) i smjesa je miješana 2 h 15 min na 90°C. Nakon nlađenja do rt, dodani su EtOAc (2 mL) i NaHCO3 (zasićeni, 2 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je koncentriran in vacuo zatim je sirovi materijal pročišćen preparativnom TLC (5% metanol u diklorometanu) kako bi se dobio spoj iz naslova (19 mg, 87%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 8-54 (s, 1H), 8.10-7.29 (m, 7H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS (m/z): izrač. za C22H24N4O4S3: 504.1 (M-BOCJ+H; pronađeno: 405.1.
b) 4-[3-(4-Metil-pirimidin-5-il)-banzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Tert-butil ester (imino-{4-[3-(4-metil-pirimidin-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-metil)-karbaminske kiseline ((Primjer 293: korak a) 15 mg, 0.03 mmol) otopljen je u diklorometanu (1 mL), dodana je voda (1 kap), zatim trifluoroctena kiselina (1 mL). Otopina je miješana 1 h 40 min na rt. Otapala su uklonjena in vacuo, talog je uparen zajedno s diklorometanom i metanolom, zatim pročišćen preparativnom TLC (10% metanol u diklorometanu) koji je dao spoj iz naslova kao blijedožuto staklo (4 mg, 32%). 1H-NMR (CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C17H16N4O2S3: 404.5 (M+H); pronađeno: 405.1.
Primjer 294
4-(4',6'-Bis-[3-(3-metansulfonil-propil)-ureido]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
a) Metil ester 4-bromo-5-metil-3-nitrobenzojeve kiseline
Metil ester 4-bromo-3-metilbenzojeve kiseline (10.13 g, 44 mmol) otopljen je u smjesi H2SO4 120 mL i TFA (15 mL) na sobnoj temperaturi. Otopina je ohlađena na ledenoj kupelji te je u obrocima dodavan KNO3 (4.65 g, 4 6 mmol) tijekom 30 min. Smjesa je miješana na temperaturi okoliša 4 sata za koje vrijeme se zagrijala do rt. TLC analiza (nakon mini vodene obrade) pokazala je potpuni nestanak početnog materijala (30% EtOAc/Hex). Otopina je izlivena na led i vodeni mulj ekstrahiran s EtOAc (3 x 150 mL). Organski sloj je ispran s 5% Na2CO3 (3 x 75 mL), NaHCO3 (3 x 50 mL), vodom (2 x 100 mL), lugom (100 mL), zatim isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracija otopine dala je žućkastu krutinu/gel tvar (11.6 g) koja je pomoću TLC predstavljala jednu točku. 1H NMR analiza pokazala je dva (glavna) produkta u omjeru -2:1, što je odgovaralo o- i m-nitrobenzoatnim derivatima. Materijal je upotrijebljen u sljedećem koraku.
b) 4-Bromo-5-metil-3-nitrobenzojeve kiselina
Metil ester 4-bromo-5-metil-3-nitrobenzojeve kiseline ((Primjer 294: korak a (11.6 g, 42.3 mmol) otopljen je u MeOH (400 mL) na rt te je kap po kap dodavan 2N NaOH (43 mL) preko 30 min lijevkom za dodavanje. Otopina je miješana 12 sati za koje vrijeme se pojavio talog, i sm nestao (TLC pokazuje samo točku na baznoj liniji u 30% EtOAc). pH je podešen do -2 s konc. HCl i metanol uklonjen in vacuo. Vodenom mulju dodan je EtOAc (300 mL) i slojevi odvojeni. Vodeni sloj ekstrahiran je s EtOAc (2 x 50 mL) i zatim odbačen. TLC analiza kombiniranih organskih ekstrakata pokazala je dva produkta (40% EtOAc u heksanu, 4% AcOH). Kombinirani organski ekstrakti su isprani s 3:1 otopinom 0.5 NNaH2PO4/0.5N NaOAc (obroci -30 x 50 mL) sve dok nije završeno uklanjanje o-nitrobenzojeve kiseline (niža točka na TLC, 40% EtOAc u heks, 4 AcOH). Organski sloj zatim je ispran s lugom i isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracija otopine dala je 5.4 g (47%) bijele krutine. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.10 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
c) 2-Trimetilsilanil-etil ester (4-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)-karbaminske kiseline
Difenilfosforilazid (4.31 mL, 20 mmol) dodan je miješanoj otopini 4-bromo-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline (Primjer 294: korak b (5.2 g, 20 mmol) ) i diizopropiletilamina (3.66 mL, 21 minol) u 1,4-dioksanu (80 mL) na rt. Nakon 30 minuta na rt, reakcija je zagrijavana do 90°C 5 min. Dodan je trimetilsililetanol {5.73 mL, 4 0 mmol) i otopina miješana 16 h na 95°C. Otapala su uklonjena in vacuo i talog razdijeljen između EtOAc (100 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je dalje ekstrahiran s vod. limunskom kiselinom (3 x 30 mL), NaHCO3, (2 x 30 mL) i lugom (50 mL). Pročišćavanje kolonskom kromatografijom {9:1 Heks/EtOAc) dalo je spoj iz naslova kao žutu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J= 1.7 Hz), 7.01 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
d) 2-Trimetilsilanil-etil ester (3-a3nlno-4-bromo-5-metil-fenil)-karbaminske kiseline
Željezov prah {6.1 g, 109 mmol) dodan je suspenziji 2-trimetilsilanil-etil estera {4-brpmo-3-metil-5-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (Primjer 294: korak c (4.1 g, 10.9 mmol)) i NH4Cl (5.84 g, 109 mmol) u EtOH (27 mL) i vodi (54 mL). Reakcija je zagrijavana na 85°C 14 h. Ohlađena smjesa je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju (celite) i krutine isprane s 1:1 EtOAc/MeOH (200 mL). Filtrat je koncentriran in vacuo i talog razdijeljen između EtOAc (100 mL) i H2O (30 mL). Organska otopina je isprana s vodom (30 mL), i lugom (50 mL). Sušenje i koncentracija otopine dali su spoj iz naslova (3.24 g, 86%) kao smeđu krutinu koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja. lH-NMR (CDCl3): δ 6.96 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
e) 2-Trimetilsilanil-etil ester [3-amino-5-metil-4-(4,4,5,5-totrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-karbaminske kiseline
Paladijev acetat {106 mg, 0.47 mmol), 2-(dicikloheksil fosfino)bifenil (658 mg, 1.88mmol), 2-trimetilsilanil-etil ester (3-amino-4-bromo-5-metil-fenil)-karbaminske kiseline (Primjer 294: korak d (3.24 g, 9.38 mmol)) kombinirani su u tikvici i stavljeni u atmosferu argona. Dodan je p-Dioksan (40 mL), zatim trietilamin (5.23 mL, 38 mmol) i pinakolboran (4.08 mL, 28 mmol). Otopina je miješana na 80°C 1h za koje vrijeme se pojavio talog. Otapalo je uklonjeno in vacuo i ostatak razdijeljen između EtOAc (100 mL) i vod. NH4Cl (50 mL). Organski sloj je dalje ekstrahiran s NH4Cl (2 x 30 mL), NaHCO3 (30 mL), i lugom (50 mL). Organski sloj je isušen (MgSO4), koncentriran in vacuo, i ostatarf pročišćen s SiO2 flash kolonskom kromatografijom (8:2 Heks/EtOAc) čime je dobiven produkt (2.44 g, 66%) kao smeđa krutina. 1H-NMR (CDCI3): 5 6.77 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 4.91 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.03 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
f) 2-Trimetilsilanil-etil ester [6-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline
Tikvica sa štapićem za miješanje napunjena je s 2-trimetilsilanil-etil esterora [3-amino-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il}-fenil]-karbaminske kiseline ((Primjer 294: korak e) 2.34 g, 5.96 mmol), tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline (Primjer 27: korak c) 2.93 g, 5.96 mmol), vodenim Na2CO3 (2M, 11.9 mL, 23.8 mmol), etanolom (12 mL) i toluenom (24 mL). Otopina je očišćena s argonom 10 min. i dodan Pd(PPh3)4 (689 mg, 0.6 mmol). Dvofazna otopina j e snažno mij ešana u inertnoj atmosferi na 80°C 16 h, zatim ohlađena do rt. Dodani su EtOAc (80 mL) i voda (20 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3 (2 x 20 mL), lugom (20 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Nakon uklanjanja otapala in vacuo slijedila je kolonska kromatografija (85:15 DCM/EtOAc) taloga dala je spoj iz naslova (2.24 g, 55%) kao svijetlosmeđu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.98 (ddd, 1H, J= 1.3, 1.9, 7.8 Hz), 7.89 (m, 2H), 7.61 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.5 (dt, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.06 (m, 2H), 0.08 (s, 9H).
g) tert-Butil ester {[4-(4',6'-diamino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il-imino-metil}-karbaminske kiseline
Otopina tetrabutilamonijeva fluorida (1M u THF, 1 mL, 1 mmol) dodana je otopini 2-trimetilsilanil-etil estera {6-amino-3'-[5-(-butoksikarbonilamino- imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-il}-karbaminske kiseline ((Primjer 294: korak f) 86 mg, 0.11 mmol) u THF (1 mL). Otopina je zagrijavana na 50°C 12 h, zatim je otopina razdijeljena između EtOAc (50 mL) i vode (20 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj dalje ekstraniran s vodom (5x10 mL) i lugom (20 mL). Otopina je isušena preko natrijeva sulfata i koncentrirana in vacuo kako bi se dobio spoj iz naslova {71 mg, 84%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS (m/z): izrač. za C24H28N4O4S3 (M+H): 533.1; pronađeno: 532.7.
h) 4-{ 4', 6' -Bis-[3-(3-metansulfonil-propil)-ureido]-2' -metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Procedura u primjeru 296 slijedila je pomoću ter-butil estera {[4-(4',6'-diamino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (71 mg, 0.13 mmol), difenilfosforil azida (250 μL, 1 mmol), 4-metansulfonil-maslačne kiseline (166 mg,l mmol), i DIEA(183 μL, 1.05 mmol) u dioksanu (4 mL). Analogna obrada sirovog intermedijara s TFA/DCM i HPLC pročišćavanje dali su produkt (8 mg, 7%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (ddd, 1H, J= 1.1, 2.1, 8.1 Hz), 7.90 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.73 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J= 0.6, 2.1 Hz), 3.38 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.20 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C27H32N4O4S3 (M+H): 759.1; pronađeno: 759.1, 781.1 (M+Na).
Primjer 295
bis-Trifluoroacatat 11-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil] -undekan kiseline
[image]
a) 8-Metil-1H-benzo[d] [1,3]oksazin-2,4-dion
Otopini 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline {9.07 g, 60 mmol) u THF (60 mL) istovremeno su dodani diizopropiletilamin (20.9 mL) i otopina trifosgena (5.94 g, 20 mmol) u diklorometanu (60 mL) tijekom perioda od 30 minuta. Nakon završetka dodavanja, smjesa je miješana na temperaturi okoliša 16 sati. Krutina je profiltrirana i isprana s eterom (2 x 100 mL) i H2O (3 x 50 mL), i isušena u visokom vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (10.02 g, 94 % donos) kao bijela krutina. 1H NMR (DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.17-7.13 (m, 1H), 2.32 (s, 3H).
b) 8-Metil-6-nitro-1H-benzo[d] [1,3]oksazin-2, 4-dion
U tikvicu 8-metil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona ((Primjer 295: korak a) 9.27 g, 52.4 mmol) u ledeno-vodenoj kupelji dodana je koncentrirana H2SO4 (90 mL) tijekom perioda od 5 minuta. Nakon 10 minuta miješanja, dodan je isparavajući HNO3 (2.9 mL) tijekom perioda od 15 minuta. Reakcij ska smjesa je miješana daljnj ih 30 minuta u ledeno-vodenoj kupelj i, 30 minuta na temperaturi okoliša, zatim polagano ulivena na led uz miješanje. Krutina je skupljena, isprana s H2O (3 x 50 mL), i isušena u visokom vakuumu čime je dobiven spoj iz naslova (10.4 g, 89% donos) kao žuta krutina. lH NMR (DMSO) δ 11.65 (br s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
c) Metil ester 2-amino-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline
U suspenziju 8-metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona ((Primjer 295: korak b) 1.04 g, 4. 68 mmol) u metanolu (30 mL) dodana je otopina natrijeva metoksida (0.5 M, 0.94 mL, 4.7 mmol) u metanolu. Smjesa je miješana na temperaturi okoliša 1 sat i neutralizirana dodatkom zasićenog NH4Cl. Metanol je uklonjen pod smanjenim tlakom i rezultirajuća smjesa profiltrirana. Krutine su isprane s H2O (dvaput), isušene u visokom vakuumu čime j e dobiven produkt (0.97 g, 99% donos) kao žuta krutina. 1H NMR (DMSO) δ 8.48 (d, 1H, J= 2.7 Hz}, 8.02-8.01 (m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 3.8 6 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
d) Metil ester 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline
U tikvicu napunjenu s bakar (II) bromidom (7.40 g, 33.1 mmol) dodana je otopina t-butil nitrita (4.50 mL, 37.9 mmol) u MeCN (30 mL) na temperaturi okoliša. Nakon 5 minuta miješanja, dodana je suspenzija metil estera 2-amino-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline ((Primjer 295: korak c) 4.97 g, 23.7 mmol) u MeCN (50 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoliša 15 minuta, 65°C 20 minuta, zatim ponovo ohlađena na temperaturu okoliša. Reakcija je profiltrirana i filtrat koncentriran čime je dobivena tamnosmeđa krutina. Krutina je triturirana s heksanom, odfiltrirana, i isprana s heksanom (4 x 50 mL). Svi heksanski slojevi su kombinirani i koncentrirani čime je dobiven produkt iz naslova (5.7 g, 88 % donos) kao blijedožuta krutina. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.21 (d, 1H, J= 2.9 Hz), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
e) 2-Bromo-3-metil-5-nitro-benzojeva kiselina
Otopini metil estera 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline ((Primjer 295: korak d) 5.04 g) u etanolu (50 mL) dodana je otopina vod. NaOH (4M, 1.62 g, 40.5 mmol) i miješana na temperaturi okoliša 16 h. Rezultirajuća crveno obojena otopina je koncentrirana do suhog, otopljena u minimalnoj količini H2O, i zakiseljena s 1 N HCl do pH 3-4. Krutina je profiltrirana, isprana s H2O (3 x 50 mL) isušena pod visokim vakuumom čime je dobiven spoj iz naslova (4.5 g, 94 % donos) kao blijedožuta krutina. 1H NMR (DMSO) δ 8.36-8.35 (m, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
f) tert-Butil ester (2-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)- karbaminske kiseline
Difenilfosforilazid (453 μL, 2.1 mmol) dodan je miješanoj otopini 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzojeve kiseline ((Primjer 295: korak e) 520 mg, 2 mmol) i trietilamina (1.4 mL, 2.1 mmol) u tert-butanolu (25 mL) na rt. Nakon 15 minuta, reakcija je zagrijavana do 80°C 16 h. Dodan je EtOAc (100 mL) i otopina ekstrahirana s otopinama limunske kiseline (3 x 30 mL), NaHCO3, (2 x 30 mL) i luga (50 mL). Pročišćavanje kromatografijom dalo je spoj iz naslova kao bijelu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.93 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.77 (app dd, 1H, J= 0.7, 2.8 Hz), 7.26 (br s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
g) 2-Bromo-3-metil-5-nitro-fenilamin
tert-Butil ester 2-bromo-3-metil-5-nitro-fenil)-karbaminske kiseline ((Primjer 295: korak d) 435 mg, 1.32 mmol) otopljen je u 10 mL 1:1 smjese trifluoroctene kiseline i DCM (10 mL total). Nakon 1 h miješanja, otapalo je uklonjeno in vacuo i žuti čvrsti talog (306 mg) upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.46 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.8Hz), 6.62 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H).
h) tert-Butil esfcer {[4-(6'-amino-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -karbaminske kiselina
Tikvica sa štapićem za miješanje napunjena je s tert-butil esterom {[4-(3-dihidroksiboranil-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 140: korak a (752 mg, 1.65 mmol), 2-bromo-3-metil-5-nitro-fenilaminom ((Primjer 295: korak g) 306 mg, 1,32 mmol), vodenim Na2CO3 (2M, 4 mL, 8 mmol), etanolom (4 mL) i toluenom (8 mL). Otopina je 10 min pročišćavana s argonom te je dodan Pd(PPh3)4 (294 mg, 0.25 mmol). Dvofazna otopina je snažno miješana u inertnoj atmosferi na 80°C 16 h, zatim ohlađena do rt. Dodani su EtOAc (40 mL) i voda (20 mL) i slojevi odvojeni. Organski sloj je ispran sa zasićenim NaHCO3 (2 x 20 mL), lugom (20 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Uklanjanje otapala in vacuo, zatim kolonska kromatografija (10-40% EtOAc u heksanu) taloga dali su spoj iz naslova (245 mg, 33%) kao žutu krutinu. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.03 (ddd, 1H, J = 1.2, 2.1, 8.1 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.90 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.53 (app dd, 1H, J = 0.7, 2.3 Hz), 7.50 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.44 (app dd, 1H, J = 0.5, 2.3 Hz}, 3.70 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
i) Metil ester 11-{4-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-undekan kiseline
Trietilamin (139 μL, 1 mmol) dodan je otopini tert-butil estera ([4-{6'-amino-2'-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 295: korak h) 118 mg, 0.21 mmol) u DCM (10 mL). Kap po kap je 5 min. dodavan etil ester 11-klorokarbonil-undekan kiseline (73 mg, 0.26 mmol). Na sličan način dodani su dodatni obroci kiselinskog klorida (3x1 ekv.), sve dok reakcija završena. Nakon dodavanja EtOAc (40 mL) slijedila je vodena obrada s NaHCO3 (2 x 20 mL) i lugom (30 mL) čime je dobiven sirovi amid (206 mg) kao staklo. Ostatak je otopljen u EtOH (5 mL) te je dodano 4M vod. NH4Cl {1 mL). Dodan je željezov prah (165 mg, 3 mmol) i reakcija zagrijavana na 75°C Ih. Ohlađena smjesa je profiltrirana kroz 0.22 um filter i krutine isprane s 5 mL obrocima MeOH i EtOAc. Dodano je još EtOAc (80 mL) i organska otopina isprana s limunskom kiselinom (2 x 20 mL), NaHCO3 (2 x 30 mL), vodom (30 mL), i lugom (50 mL). Sušenje i koncentracija otopine dali su spoj iz naslova (165 mg) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
j) 11-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-4-(N,N-bis-(tert-Butoksikarbonilamino))gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-undekan kiselina
Natrijev hidroksid (1M, 1 mL) dodan je otopini metil estera 11-{4-amino-3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-undekan kiseline ((Primjer 295: korak i) 122 mg, 0.16 mmol) u MeOH (10 mL). Otopina je miješana 18 h na rt, reakcija u otopini prekinuta je s AcOH (500 μL), i otapalo uklonjeno in vacuo. Talog je otopljen u MeOH (10 mL), AcOH (500 μL), te je dodana N,N-bis(tert-butoksikarbonil)-S-metil-izotiourea (145 mg, 0.5 mmol). Otopina je miješana na 40°C 16 h i otapalo uklonjeno in vacuo. Ostatak je razdijeljen između EtOAc (50 mL) i vode (20 mL) i organski sloj ispran s lugom (20 mL). Sušenje i koncentracija otopine dali su talog koji je pročišćen s SiO2 flash kolonskom kromatografijom (6:4 Heks/EtOAc, zatim 25:75:5 Heks/EtOAc/MeOH). Talog je dalje pročišćen s RP-HPLC (C-18 kolona, CH3CN/H2O) čime je dobiveno 115 mg produkta). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.16 (s, 1H), 8.01 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.87 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.50 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.39 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.05 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.53 (s, 18H), 1.49 (s, 9H), 1.0-1.40 (m, 12H), 0.94 (m, 2H).
k) Bis trifluoroacetat 11-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-undekan kiseline
Procedura u Primjeru 260: korak b je slijedila pomoću 11-{3'-[5-(tert-Butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-(N,N-bis-(tert-butoksikarbonilamino))gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil}-undekan kiseline ((Primjer 295: korak j) 15 mg, 0.015 mmol) i 1:1 TFA/DCM (10 mL). Pročišćavanje s HPLC dalo je produkt (8.2 mg, 55%) kao opako staklo. 1H-NMR (CD3CN/D2O): δ 8.16 (s, 1H), 7.79 (ddd, J= 1.2, 2.1, 7.9 Hz), 7.82 (m, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.02 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9-1.3 (m, 12H), 0.80 (m, 2H). ESI-MS (m/z): izrač. za C32H42N6O5S3 (M+H): 687.2; pronađeno: 687.2.
Primjer 296
4-{4'-[3-(3-Metansulfonil-propil)-ureido]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Difenilfosforil azid (250 μL, 1 mmol) dodan je otopini 4-metansulfonil-maslačne kiseline ((Primjer 209: dio a) 166 mg, 1 mmol) i DIEA {183 μL, 1.05 mmol) u dioksanu (4 mL). Otopina je miješana na rt 15 min, zatim miješana na 90°C 3 h. Otopina je ohlađena, zatim je alikvot (250 μL) dodan otopini {[4-{4'- amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 220: korak b) 76 mg) u DCM (2 mL). Reakcija je miješana preko noći i otapalo uklonjeno in vacuo. Talog je djelomično pročišćen s SiO2 flash kolonskom kromatografijom. Nečista urea je obrađena s 1:1 TFA/DCM kako je opisano u Primjeru 1: koraku d i pročišćena s HPLC čime je dobiven spoj iz naslova (31 mg, 19%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.20 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izrač. za C24H28N4O5S4 (M+H): 581.1; pronađeno: 581.1.
Primjer 297
4-[2'-Metil-6'-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroa.cetat
[image]
Metansulfonil-klorid (100 μL) dodavan je tijekom 1 min u otopinu na 0°C tert-butil estera {[4-(6'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-thiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 5: korak c) 30 mg, 0.06 mmol) i diizopropiletilamina (0.25 ml) u DCM (10 ml). Otopina je miješana 1h na 0°C i zagrijana do rt. Dodan je 1-metilpiperazin (0.25 mL) i otopina miješana 3h na rt. Volatilne komponente su uklonjene in vacuo i talog obrađen s 1:1 TFA/DCM (10 mL) 2h na rt. Otapalo je uklonjeno in vacuo, ostatak pročišćen preparativnom HPLC (C18-kolona, 10-70% CH3CN tijekom 30 minuta) što je dalo spoj iz naslova kac opako staklo (8.2 mg). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.02 (ddd, 2H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.98 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.57 (dt, 1H, J= 1.4, 7.7 Hz), 7.26-7.35 (m, 3H), 3.39 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 3.21 (d, 1H, J= 12.9 Hz), 3.20 (br s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 1.98 (s, 3H). ESI-MS (m/z): izrač. za C25H30N4O2S3 (M+H): 515.2; pronađeno: 515.2.
Primjer 298
4-(2'-Metil-6'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Metansulfonil klorid (100 μL) dodavan je tijekom 1 min otopini na 0°C tert-butil estera {[4-(6'-hidroksimetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (Primjer 5: korak c) (30 mg)) i diizopropiletilamina (0.25 mL) u DCM (10 mL). Otopina je miješana 1 h na 0°C i zagrijana do rt. Dodan je 4-metilmorfolin (0.5 mL) i otopina miješana 3 h na rt. Volatilne komponente su uklonjene in vacuo i talog obrađen s 1:1 TFA/DCM (10 mL) 2 h na rt. Otapalo je uklonjeno in vacuo i talog pročišćen preparativnom HPLC (C18-kolona, 10-70% CH3CN tijekom 30 min) što je dalo spoj iz naslova kao opako staklo (6.8 mg). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.97 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.82 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.15 (d, 1H, J= 13.5 Hz), 4.07 (d, 1H, J= 13. 5 Hz), 3.82 (br s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.31 (s, 2H). ESI-MS(m/z): izrač. za C24H27N3O3S3 (M+H): 502.1; pronađeno: 502.1.
Primjer 299
Trifluoroacetat 13'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-iljaetoksi]-octene kiselina
[image]
a) tert-Butil ester (2-Jodo-3-metil-benziloksi)-octene kiseline
Natrijev hidrid (53 mg, 2.2 mmol) dodan je otopini na 0°C 2-jodo-3-metil-fenil-metanola ((Primjer 5:korak a) 492 mg, 2 mmol) u DMF (20 mL). Otopina je miješana na 0°C tijekom 30 min i dodan je tert-butil bromoacetat (0.4 mL, 2.5 mmol). Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu tijekom 15 min i miješana 3 h na sobnoj temperaturi. Dodani su EtOAc (80 mL) i voda (40 mL), slojevi su razdvojeni i organski sloj ispran je vodom (6 x 20 mL), lugom (30 mL) i isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracijom otopine i zatim SiO2 flash kolonskom kromatografijom (5-10% EtOAc u heksanu) dobiven je spoj iz naslova (0.571 g, 79%) kao ulje. 1H-NMR(CDCl3): δ 7.36 (dd, IH, J= 1.4, 7.4 Hz), 7.30 (t, 1H, 7.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
b) tert-butil ester [3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 3: korak b uz uporabu tert-butil estera (2-jodo-3-metil-benziloksi)-octene kiseline ((Primjer 299: korak a) 571 mg, 1.6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (55 mg, 0.08 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (0.91 mL, 6.4 nunol) u dioksanu (5 mL) na reakcijskoj temperaturi od 80°C. Analognom vodenom obradom i pročišćavanjem pomoću SiO2 flash kolonske kromatografije dobiven je spoj iz naslova kontaminiran produktom koji je proizašao redukcijom halida (542 mg, 95%). Materijal je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.20 (t, 1H, 7.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 4.72 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
c) trifluoroacetat [3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenililmetoksi]-octene kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 1: korak c uz uporabu tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metilj-karbaminske kiseline ((Primjer 21: korak c) 123 mg, 0.25 mmol), tert-butil estera [3-metiI-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline ((Primjer 299: korak c) 270 mg, 0.75 mmol), Na2CO3 (2M, 1.5 mL, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.06 mmol), etanola (1.5 mL) i toluena (3 mL). Analogna vodena obrada dala je 417 mg sirovog materijala koji je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao što je opisano u Primjeru 1: korak d. Analognim pročišćavanjem pomoću C18-HPLC dobiven je spoj iz naslova (26.8 mg, 22%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.86 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.10-7.43 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). ESI-MS(m/z): izrač. za C22H22N2O5S3 (M+H): 490.1; pronađeno: 409.1.
Primjer 300
[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3'sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octena kiselina
[image]
a) tert-butil ester (3-jodo-4-metil-benziloksi)-octene kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 299: korak a uz uporabu natrijeva hidrida (53 mg, 2.2 mmol), 3-jodo-4-metil-benzil alkohola (992 mg, 4 mmol), tert-butil bromoacetata (0.4 mL, 2.5 mmol) u DMF (10 mL). Analognom vodenom obradom i pročišćavanjem pomoću SiO2 flash kolonskom kromatografijom dobiven je spoj iz naslova (1.30 g, 89%) kao ulje. 1H-NMR(CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 1.4 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
b) tert-butil ester [4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 3: korak b uz uporabu tert-butil estera (3-jodo-4-metil-benzilo)csi)-octene kiseline ((Primjer 300: korak a) 600 mg, 1.65 mmol), PdCl2(PPh3)2 (58 mg, 0.08 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol) i (4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolana (0.91 mL, 6.4 mmol) u dioksanu (5 mL). Analognom vodenom obradom i pročišćavanjem pomoću SiO2 flash kolonskom kromatografijom dobiven je spoj iz naslova kontaminiran produktom proizašlim iz redukcije halida (569 mg, 95%). Materijal je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J= 2.1, 7.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
c) trifluoroacetat [3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-ilmetoksi]-octene kiseline
Slijedila se procedura primij enjena u Primjeru 1: korak c uz uporabu tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 21: korak c) 239 mg, 0.24 mmol), tert-butil estera [4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benziloksi]-octene kiseline ((Primjer 300: korak c) 530 mg, 1.46 mmol), Na2CO3 (2M, 3 mL, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol), etanola (3 mL) i toluena (6 mL). Analogna vodena obrada dala je 629 mg sirovog materijala koji je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao što je opisano u Primjeru 1: korak d. Analognim pročišćavanjem pomoću C18-HPLC dobiven je spoj iz naslova (47 mg, 38%) kao bijela krutina. RP-HPLC (5 do 100% ACN kroz 8 min) analitička čistoća = 100%. ESI-MS (m/z): Izrač. za C22H22N2O5S3(M+H): 491.1; pronađeno: 491.1.
Primjer 301
(3-morfolin-4-il-propil)-amid bis trifluoroacetamid 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-3-karboksilne kiselina
[image]
a) 3-Jodo-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid
Tionil klorid (5.6 mL) dodavan je tijekom 1 min otopini na 0°C 3-jodo-4-metil benzojeve kiseline (5 g, 19.1 mmol) u THF (30 mL). Otopina je miješana 24 h na sobnoj temperaturi i plinovite komponente uklonjene su in vacuo. Dio sirovog kiselinskog klorida (1 g, 3.57 mmol) otopljen je u DCM (10 mL) i rashlađen na to 0°C. Dodan je diizopropiletilamin (0.78 mL, 4.46 mmol) i zatim 3-morfolin-4-il-propilamin (0.52 mL, 3.56 mmol) i reakcija je miješana 1 h na sobnoj temperaturi. Dodani su EtOAc (80 mL) i vodeni NH4Cl (20 mL) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran s vodenim NH4Cl (2 x 10 mL), NaOH (1N, 3 x 20 mL), vodom (20 mL), rasolom (50 mL) te je isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracija otopine i flash kromatografija taloga na koloni SiO2 (0-10% MeOH u DCM) dale su produkt (695 mg, 50%) kao žuto staklo.
b) 4-Metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 3: korak b uz uporabu 3-jodo-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida ((Primjer 301: korak a) 695 mg, 1.79 mmol), PdCl2(PPh3)2 (63 mg, 0.09 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolana (0.91 mL, 6.4 mmol) u dioksanu (5 mL). Analogna vodena obrada i pročišćavanje flash kromatografijom na koloni SiO2 (0-10% MeOH u DCM) dali su spoj iz naslova kontaminiran produktom koji nastaje redikcijom halida (653 mg, 94%). Materijal je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
c) (3-morfolin-4-il-propil)-benzamid bis trifluoroacetamid 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-3-karboksamidin kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 1: korak c upotrebljavajući tert-butil ester {[4-(3-bromo-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 27: korak c) (237 mg, 0.24 mmol)), 4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-{4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzamid ((Primjer 301: korak b) 563 mg, 1.45 mmol), Na2CO3 (2M, 3mL, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.06 mmol), etanol (3 mL) i toluen (6 mL). Analogna vodena obrada i zatim flash kromatografija na koloni SiO2 (0-10% MeOH u DCM) dale su 605 mg materijala koji je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao što je opisano u Primjeru 1: korak d. Analogno pročišćavanje pomoću C18-HPLC dalo je spoj iz naslova (92 mg, 48%) kao bijelu krutinu. RP-HPLC (5 do 100% ACN kroz 8 min) analitička čistoća = 100%. ESI-MS (m/z): Izrač. za C27H32N4O4S3 (M+H): 573.2; pronađeno: 573.2.
Primjer 302
(3-morfolin-4-il-propil)-amid bis trifluoroacetamid 3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline
[image]
a) 3-Jodo-3-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid
Slijedila se procedura i veličine koje su primijenjene u Primjeru 301: korak a, upotrebljavajući 2-jodo-3-metil-benzojevu kiselinu. Koncentracijom otopine i SiO2 flash kolonskom kromatografijom taloga (0-10% MeOH u DCM) dobiven je produkt (878 mg, 63%) kao žuto staklo.
b) (3-Morfolin-4-il-propil)-amid bis trifluoroacetamid 3'-(5-karbamimidoil-2-imetilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-karboksilne kiseline
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 295: korak h upotrebljavajući 2-jodo-3-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamid ((Primjer 302: korak a) 150 mg, 0.39 mmol), tert-butil ester {[4-(3-dihidroksiboranil-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 140: korak a (25 mg, 0.05 mmol), Na2CO3 (2M, 1 mL, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol), etanol (1 mL) i toluen (2 mL). Analognom vodenom obradom nakon koje je slijedila S1O2 flash kolonska kromatografija (0-10% MeOH u DCM) dobiveno je 60 mg materijala koji je obrađen s 1:1 TFA/DCM kako je opisano u Primjeru 1: korak d. Analognim pročišćavanjem pomoću C18-HPLC dobiven je spoj iz naslova (22 mg, 55%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.96 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.66 (dt, 1H, 1.4, 7.7 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.75 (m, 2H). ESI-MS(m/z): Izračun, za C27H32N4O4S3 (M+H):573.2; pronađeno: 573.2.
Primjer 303
4-[3-(6-Formil-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil- tiofen-2 –karboksamidin
[image]
a) 2-Bromo-6-dimetoksimetil-piridin
Slijedila se procedura iz Primjera 6: korak b upotrebljavajući 6-bromo-piridin-2-karbaldehid (600 mg, 3.23 mmol), trimetil ortoformat (8 mL) i toluensulfonsku kiselinu (100 mg) u MeOH (50 mL). Analognom vodenom obradom dobiven je produkt (743 mg) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
b) 4-13-(6-Formil-piridin-2-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Mulju Rieke cinka (370 mg, 5.64 mmol) u THF (7.4 mL) dodana je otopina 2-bromo-6-dimetoksimetil-piridina (400 mg, 1.7 mmol) u THF (2.6 mL). Suspenzija je zagrijavana na 65°C tijekom 2h i otopina je profiltrirana kroz filter sa štrcaljkom od 0.23 pm u THF otopinu tert-butil estera {[4-(3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 21: korak c) (250 mg, 0.5 mmol) ) i Pd(PPh3)4 (0.112 mg, 0.1 mmol). Reakcija je zagrijavana na 80°C kroz 30 min, rashlađena, i izlivena je u vodenu NaHCO3. Dodan je EtOAc (70 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran s NH4Cl (2 x 20 mL), NaHCO3 (20mL) i lugom (30 mL) i isušen je preko natrijeva sulfata. Koncentracijom otopine nakon čega je slijedila SiO2 flash kromatografija taloga dobiveno je 200 mg spoja iz naslova koji je kontaminiran s 2-dimetoksimetil-piridinom. Materijal je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao Što je opisano u Primjeru 1: korak d. Analognim pročišćavanjem s C18-HPLC dobiven je spoj iz naslova (118 mg, 38%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD) (aldehid postoji u hidratnom obliku (acetal)) δ 8.60 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 7.9), 8.27 (d, 1H, J = 7.7), 8.23 (d, 1H, J= 7.7), 8.12 (d, 1H, J = 7.9), 7.9 (t, 1H, J= 7.7), 5.82 (s, 1H), 2.74 (s, 3H). ESI-MS (m/z) {uzorak u MeOH): Izračun, za C18H15N3O3S3 (M+H): 418.0; pronađeno: 4 4 9.9 (MeOH adukt).
Primjer 304
4-[3-(e-Metil-benzo[l,3]dioksol-5-il)-benzensulfonil]-5-metilsulfanil- tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 5-bromo-6-metil-benzo[1,3]dioksol
Brom (3.36 g, 21 mmol) je dodan otopini piperonal alkohola (3.0 g, 20 mmol) u kloroformu (15 mL). Otopina je zagrijavana na 60°C tijekom 12 h. Nakon rashladivanja, dodan je DCM (60 mL) i otopina je ekstrahirana s aq NaHCO3 (2 x 20 mL), lugom (20 mL), i isušena je preko natrijeva sulfata. Nakon koncentriranja, istaloženi 5-bromo-6-bromometil-benzo[1,3]dioksol (5.88g, 100%) skrutnuo se stajanjem. Dio sirove krutine (2.44 g, 8.33 mmol) otopljen je u THF i rashlađen na -78°C. Dodan je litij aluminij hidrid (348 mg, 9.16 mmol) i otopina je miješana 3 h. Dodan je još jedan obrok LAH (80 mg, 2.03 mmol) i reakcija je miješana još jedan sat. Pažljivo je dodan EtOAc kako bi se ugasio višak LAH, nakon čega je dodan MeOH (20 mL). Soli su profiltrirane i filtrat je koncentriran in vacuo, čime je dobiven spoj iz naslova (1.76 g, 99%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.32 (S, 3H).
b) 4-[3- (6-Metil-benzo[1, 3]dioksol-5-il)-benzansulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
Butillitij (2.5 M, 2.4 mL, 6 mmol) dodan je kap po kap otopini 5-bromo-6-metil-benzo[l,3]dioksola ((Primjer 304: korak a) 648 mg, 3 mmol) u Et2O (12 mL) na -78°C. Otopina je miješana 4 h održavajući temperaturu između -20° i -40°C. Otopina je rashlađena na -78°C i brzo je dodan trimetilborat (5 mL, 44 mmol) u jednom obroku. Otopina je zagrijana na sobnu temperaturu kroz 15 min i miješana je 1 h na sobnoj temperaturi (pojava Želatini sličnog ppt). Plinovite komponente uklonjene su in vacuo čime je dobivena sirova arilboronska kiselina kao žuta krutina. Obrok sirove arilboronske kiseline (99 mg, 0.4 mmol) kombiniran je s tert-butil esterom {[4-(3-bromo-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 27: korak c) (50 mg, 0.1 mmol)), aq Na2CO3(2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanolom (0.8 mL), i toluenom (1.6 mL). Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 1: korak c, i analognom obradom dobiven je produkt koji je pročišćen preparativnom TLC. Pročišćeni materijal obrađen je s 1:1 TFA/DCM kako je opisano u Primjeru 1: korak đ. Analognim pročišćavanjem pomoću C18-HPLC dobiven je spoj iz naslova (25 mg, 45%) kao bijela krutina. lH-NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). ESI-MS(m/z): Izračun, za C20H18N2O4S3 (M+H):447.0; pronađeno: 447.2.
Primjer 305-306
Bis-trifluoroacetat 4-[7-bromo-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Bis-trifluoroacetat 4-[7-Bromo-1-(3-metil-but-2-enil)-1H-banzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
Smjesa tert-butil estera {[4-{7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 187-188: korak c) 30 mg, 0.061 mmol), K2CO3 {10 mg, 0.072 mmol) i l-bromo-3-metil-but-2-ena (60 μL, 0.5 mmol) miješana je u DMF (2.5 mL) 16 h na sobnoj temepraturi. Dodan je EtOAc (50 mL) i organska otopina isprana je vodom (8 x 20 mL) i lugom (20 mL) te isušena preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala in vacuo dobivena su 22 mg materijala koji je obrađen s 1:1 TFA/DCM kako je opisano u Primjeru 1: korak d. Analognim pročišćavanjem pomoću C18-HPLC (10-55% CH3CN kroz 30 min) dobiveni su spojevi iz naslova kao bijele krutine.
Bis-trifluoroacetat 4-[7-bromo-3-(3-metil-but-2-enil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.01 (m,2H), 2.72 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1. 83 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C18H19BrN4O2S3 (M+H): 499.0; pronađeno: 498.9, 500.9 (m+2).
Bis-trifluoroacetat 4-[7-Btromo-1-(3-metil-but-2-enil)-1B-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin.
lH-NMR (CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.27 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C18H19BrN4O2S3 (M+H): 499.0; pronađeno: 498.9, 500.9 (m+2).
Primjer 307-308
Bis-trifluoroacetat 4-(3-Benzil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Bis-trifluoroacetat 4-(l-benzil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-kaj:boksamidin
[image]
Slijedila se procedura iz Primjera 318: korak e uz uporabu metil estera 4-(4-amino-3-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 264: korak a) 40 mg, 0.1 mmol) čime je dobiven benzoimidazolni intermedijar koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. ESI-MS (m/z): Izračun, za C14H12N2O4S3 (M+H): 369.00; pronađeno: 369.1.
Slijedila se procedura iz Primjera 305/306 uz uporabu metil estera 4-{3H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 187-188: korak c) 20 mg, 0.037 itunol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol), i benzil bromida (30 mg, 0.175 mmol) u DMF (2.5 mL).
Nakon analogne obrade, izomerna smjesa spojeva obrađena je s dimetilaluminijevim amidnim reagensom (5 mL) slijedeći proceduru iz Primjera 12: korak f. Analognom obradom i pročišćavanjem pomoću HPLC dobiveni su spojevi iz naslova, svaki kao bijela krutina. 3-benzil izomer: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.80 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.36 (m, 5H), 5.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C20H18N4O2S3 (M+H): 4 43.0; pronađeno: 443.1.
1-benzil izomer: 1H-NMR (CD3OD): δ 8.62 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.88 (s, 2H), 7.70 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.34 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C20H18N4O2S3 (M+H): 44 3.0; pronađeno: 443.1.
Primjer 309
Bis-trifluoroacetat 4-[7-bromo-1R-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Slijedile su se procedure primijenjene u Primjeru 318: dijelovi d-f uz uporabu metil estera 4-(3-bromo-4-kloro-5-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 318: dio c) 35 mg, 0.072 mmol), 1R-fenil-etilamina (50 mg), i DIEA (100 μL). Sve druge količine reagensa, reakcijski uvjeti i pročišćavanja identični su onima iz Primjera 318 d-f. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.35 (m, 5H), 5.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.07 (d, 3H, J = 7.2 Hz). ESI-MS (m/z): Izračun, za C21H19BrN4O2S3 (M+H): 535.0; pronađeno: 534.9, 536.9 (m+2).
Primjer 310
Bis-trifluoroacetat 4-[7-Bromo-1S-(1-fenil-etil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5 metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin
[image]
Slijedile su se procedure primijenjene u Primjeru 318: dijelovi d-f uz uporabu metil estera 4-(3-bromo-4-kloro-5-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 318: dio c) 35 mg, 0.072 mmol), 1S-fenil-etilamina (50 mg), i DIEA (100 μL). Sve druge količine reagensa, reakcijski uvjeti i pročišćavanja identični su onima iz Primjera 318 d-f. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J - 1.4 Hz), 7.35 (m, 5H), 5.95 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.07 (d, 3H, J = 7.2 Hz). ESI-MS (m/z): Izračun, za C21H19BrN4O2S3 (M+H): 535.0; pronađeno: 534.9, 536.9 (m+2).
Primjer 311
6-{3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-ureido)-heksan kiselina etil ester trifluoroacetat
[image]
a) etil estar 6-(3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-il}-ureido)-heksan kiseline
Diizopropiletilamin (35 μL, 0.2 mmol), etil ester 6-izocijanato-heksan kiseline (40 μL, 0.2 mmol) i tert-butil estera {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 220: korak b) 20 mg, 0.04 mmol) miješani su 24 h u DCM (1 mL). Otopina je razdijeljena između EtOAc (40 mL) i 0.1 N HC1 (10 mL) i isprana s dodatnih 0.1 NHCl (2 x 10 mL), NaHCO3 (10 mL) i lugom (20 mL). Otopina je isušena, koncentrirana in vacuo, i pročišćena SiO2 preparativnom TLC čime je dobiven produkt (12 mg, 43%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (br t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.32 (br t, 1H), 4.15 (q, 2H, J- 7.2 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.30 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 9H) 1.35 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J- 7.3 Hz).
b) 6-{3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-solfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiselina etil ester trifluoroacetat
Slijedeći proceduru u Primjeru 1: korak d, etil ester 6-{3-{3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-il}-ureido)-heksan kiseline ((Primjer 311: korak a) 12 mg) obrađen je s 1:1 TFA/DCM. Pročišćavanjem pomoću HPLC dobiven je produkt (8.3 mg) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, 7.2Hz), 3.20 (t, 2H, 7.0 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J- 7.3 Hz), 2.19 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz). ESI-MS (m/z): Izračun, za C28H34N4O5S3 (M+H): 603.2; pronađeno: 603.2.
Primjer 312
Trifluoroacetat 6-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-ureido}-heksan kiseline
[image]
Vodeni natrijev hidroksid (1M, 0.75 μL), dodan je otopini etil estera 6-(3-(3'-[5-(tert-butoksikarbonilamino-imino-metil)-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2-metil-bifenil-4-il}-ureido)-heksan kiseline (Primjer 311: korak a) 52 mg, 0.07 mmol) u MeOH. Otopina je miješana 6 h na sobnoj temperaturi, dodan je AcOH (100 L} i otapalo je uklonjeno in vacuo. Talog je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: korak d i analogno pročišćen putem RP-HPLC čime je dobivena bijela krutina (26 mg, 54%).
1h-NMR (CD3OD): δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.24 (t, 2H, 7.0 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C26H30N4O5S3 (M+H): 575.1; pronađeno: 575.1.
Primjer 313
6-{3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il]-ureido}-heksan kiselina etil ester trifluoroacetat
[image]
Slijedila se procedura primijenjena u Primjeru 311: korak a uz uporabu tert-butil estera {[4-(6'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 25: korak c) 60 mg, 0.12 mmol), etil estera 6-izocijanato-heksan kiseline (28 mg, 0.15 mmol), i DIEA (89 L, 0.5 mmol). Nakon analogne obrade i pročišćavanja, sirovi materijal obrađen je s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: korak d. Analognim HPLC pročišćavanjem dobiven je produkt (20 mg, 24%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.90 (t, 1H, J - 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J - 7.9 Hz), 7.13 (m, 1H), 4.11 (q, 2H, 7.2 Hz), 2.99 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.01 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz). ESI-MS {ra/z): Izračun, za C28H34N4O5S3 (M+H): 603.2; pronađeno: 603.2.
Primjer 314
4-(4'-Gvanidino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoraacetat
[image]
DIEA (89 μL, 0.5 mmol) dodan je otopini tert-butil ester {[4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 220: korak b) 26 mg, 0.05 mmol), 1,3-bis-(tert-butoksikarbonil)-2-metil-2-tiopseudouree (29 mg, 0.1 mmol) i HgCl2 (27 mg, 0.1 mmol) u DMF (2 mL). Otopina je postala magličasta nakon miješanja 5 min na sobnoj temperaturi. Otopina je miješana 24 h na sobnoj temperaturi i vode (20 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ekstraniran s limunskom kiselinom (2 x 10 mL), NaHCO3 (20 mL), vodom (6 x 10 mL) i lugom (20 mL). Nakon isušivanja (Na2SO4) i koncentracije in vacuo talog je pročišćen preparativnom TLC. Protektirani gvanidin obrađen je s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: korak d. Analognim HPLC pročišćavanjem dobiven je produkt (8 mg, 24%) kao bijela krutina. lH-NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 2H),. 7.71 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J= 2.3, 8.1 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C20H21N5O2S3 (M+H): 460.1; pronađeno: 460.2, 230.1 (m/2).
Primjer 315
4-[2'-Metil-4' -(N'-metoksil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
a) tert-butil ester {imino-[4-(4'-izotiocijanato-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline
Otopina 1,1'-tiokarbonildi-2(1H)-piridona u DCM (0.25 M, 300 μL, 0.075 mmol) dodana je tert-butil esteru {4-(4'-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline ((Primjer 220: korak b) 26 mg, 0.05 mmol) na sobnoj temperaturi. Narančasta boja tiouree raspršivala se kako je dodavan reagens, i novi se viši spot pojavio na TLC. Otapalo je uklonjeno in vacuo i talog je pročišćen preparativnom TLC čime je dobiveno 23 mg produkta. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.01 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J= 7. 9 Hz), 6.93 (br s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
b) 4-[2' -Metil-4' -(N'-metoksil-gvanidin)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis- trifluoroacetat
Metoksilamin hidroklorid (30 mg, 0.36 mmol), tert-butil ester {imino-[4-(4'-izotiocijanato-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-metil}-karbaminske kiseline (Primjer 315: korak a), 21 mg, 0.038 mmol) i trietilamin (100 μL) miješani su u DCM (2 mL)/CH3CN (1 mL), miješano 1 h na sobnoj temperaturi. Otopina je razdijeljena između EtOAc (40 mL) i vode (20 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ekstrahiran s limunskom kiselinom (3 x 10 mL), NaHCO3 (20 mL) i lugom (20 mL). Nakon isušivanja (Na2SO4) i koncentracije in vacuo, talog je pročišćen preparativnom TLC. Pročišćeni materijal je otopljen u amonijaku u MeOH (2M, 10 mL) i dodan je živin oksid (100 mg). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi i 3h na 40°C. Otopina je profiltrirana i filtrat je koncentriran in vacuo. Talog je pročišćen preparativnom TLC i produkt je obrađen s 1:1 TFA/DCM kao u Primjeru 1: korak d. Pročišćavanjem pomoću HPLC dobiven je produkt (6 mg, 23%) kao bijela krutina. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (ddd, 1H, J= 0.45, 2.3, 8.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun. 2a C21H23N5O3S3 (M+H): 490.1; pronađeno: 490.1.
Primjer 316
4-[7-Bromo-3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis- trifluoroacetat
[image]
Primjer 317
4-[7-Bromo-1-(3,5-dimetil-lzoksazol-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
[image]
Slijedila se procedura u Primjeru 305-306 uz uporabu tert-butil estera {[4-(7-bromo-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil-karbaminske kiseline ((Primjer 187-198: korak c) 20 mg, 0.037 mmol), K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol), i 4-klorometil-3,5-dimetil-isoksazola (25 μL, 0.15 mmol) u DMF (2.5 mL). Spojevi iz naslova izolirani su kao bijele krutine.
Primjer 316: 1H-NMR (CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J - 1.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.52 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C19H18BrN5O3S3 (M+H): 540.0; pronađeno: 540.0, 542.0(m+2).
Primjer 317: 1H-NMR(CDCl3): δ 8.43 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H, J - 1.6 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 5.73 (s, 2H), 5.27 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ESI-MS(m/z): Izračun, za C19H18BrN5O3S3 (M+H): 540.0; pronađeno: 540.0, 542.0(m+2).
Primjer 318
4-(7-Bromo-1-fenil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat
[image]
a) 4-Amino-3-bromo-5-nitro-benzensulfonil klorid
4-Amino-3-bromo-5-nitrobenzensulfonamid ((US 3987199) 1 g, 3.17 mmol) zagrijavan je na 95°C tijekom 3 h u klorosulfonskoj kiselini (10 mL). Otopina je rashlađena, zatim izlivena na led te potom profiltrirana. Krutina je ponovno otopljena u DCM i isušena preko natrijeva sulfata. Uklanjanjem otapala dobiven je produkt (960 mg) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
b) Metil ester 4-(4-amino-3-bromo-5-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Natrijev sulfit (643 mg, 5.1 mmol) i NaHCO3 (480 mg, 5.7 mmol) otopljeni su u vodi (20 mL) i dodan je 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzensulfonil kloridu ((Primjer 318: korak b) 940 mg, 3 mmol). Suspenzija je miješana 1 h na sobnoj temperaturi i dodano je 5 mL EtOH da pospješi otapanje. Smjesa je miješana 4 h na sobnoj temperaturi, za koje vrijeme se gotovo sav sulfonil klorid otopio i glavni spot na TLC bio je na osnovnoj liniji. Otapalo je uklonjeno in vacuo i dodan je DMF (10 mL). Smjesa je miješana 15 min i anorganske soli ostavljene su da se slegnu. DMF je uklonjen pomoću štrcaljke, soli su isprane drugim obrokom DMF (10 mL), i kombinirana DMF otopina polagano je dodana otopini na 0° C metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 114: korak c) 800 mg, 3 mmol) u DMF (20 mL). Otopina je miješana 1h na 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. DMF je uklonjen in vacuo i ostatak je razdijeljen između EtOAc.(100 mL) i aq NaHCO3 (30 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran s aq NaHCO3 (2 x 20 mL), vodom (30 mL) i lugom (30 mL), zatim isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je koncentrirana i talog je otopljen u THF (20 mL) i rashlađen na -78°C. Otopina natrijeva metoksida u metanolu (1M, 3.75 mL, 3.75 mmol) dodana je kap po kap i reakcija je miješana 30 min. Dodana je octena kiselina (500 μL) i zatim EtOAc (100 mL). Otopina je isprana s NaHCO3 (3 x 30 mL), lugom (40 mL) i isušena preko natrijeva sulfata. Koncentracijom i kromatografijom taloga dobiven j e produkt (430 mg). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.88 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.27 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.06 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
c) Metil ester 4-(3-bromo-4-kloro-5-nitro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Smjesi CuCl2 (142 mg, 1.06 mmol), i tert-butilnitrita (157 μL, 1.32 mmol) u CH3CN (10 mL) dodana je otopina metil estera 4-{4-amino-3-bromo-5-nitro-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 318: korak b) 410 mg, 0.88 mmol) u CH3CN (10 mL), kap po kap kroz 5 min. Nakon 1.5 h, dodano je još CuCl2 (142 mg) i tert-butilnitrita (157 μL) i reakcija je miješana dodatnih 1.5 h. Otopina je rashlađena i zatim razdijeljena između EtOAc (120 mL) i vode (50 mL). Organski sloj ispran je s vodom (2 x 20 mL) i lugom (30 mL) te zatim isušen preko natrijeva sulfata. Koncentracijom otopine i zatim kromatografijom dobiven je nečisti produkt (285 mg, 68%) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.34 (d, 1H,J = 2.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
d) Metil ester 4-(3-bromo-5-nitro-4-fenilamino-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Smjesa anilina (112 mg, 1.35 mmol), metil estera 4-{3-bromo-4-kloro-5-nitro-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 318: korak c) 53 mg, 0.11 mmol), i natrijeva acetata (16.5 mg, 0.2 mmol) u dioksanu (3 mL) zagrijavana je na 80°C tijekom 24 h. Smjesa je razdijeljena između EtOAc (50 mL) i 0.5 N HCl (10 mL) i organski sloj dalje je ekstrahiran s 0.5 N HCl (2 x 10 mL), NaHCO3 (10 mL), i lugom (20 mL). Isušivanjem otopine preko natrijeva sulfata i zatim koncentriranjem dobiven je produkt (58 mg) koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 7.25 (m, 2H), 6.95 (m,IH), 6.69 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
e) Metil ester 4-(7-bromo-1-fenil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Željezov prah (110 mg, 2 mmol) dodan je otopini metil estera 4-(3-bromo-5-nitro-4-fenilamino-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline (Primjer 318: korak d) u EtOH (4 mL) i 50% vodene AcOH (1 mL). Reakcija je miješana 30 min na 60°C za koje vrijeme je novi niži spot postao očigledan pomoću TLC analize. Dodan je EtOAc (10 mL) i smjesa je profiltrirana kroz polipropilenski filter sa štrcaljkom od 0.22 μm. Dodano je još EtOAc (30 mL) i otopina je ekstrahirana s aq NaHCO3 {3 x 10 mL) i lugom (20 mL). Otopina je isušena i koncentrirana in vacuo. Polovica taloga (26 mg) suspendirana je u mravljoj kiselini (3 mL) i zagrijavana je na 95°C tijekom 4 h. Mravlja kiselina uklonjena je in vacuo i talog je pročišćen kromatografoijom čime je dobiven produkt (23mg). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.56 (d, IH, J= 1.6 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.55 (m, 3H, 7.41 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
f) 4-(7-Bromo-1-fenil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidine trifluoroacetat
Slijedila se procedura u Primjeru 12: korak f uz uporabu metil estera 4-(7-bromo-1-fenil-1H-benzoimidazol-5-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 318: korak e) 23 mg, 0.044 mmol) i dimetilaluminij amidnog reagensa (5 mL). Analognom obradom i pročišćavanjem pomoću HPLC dobiven je spoj iz naslova kao bijela krutina (16 mg, 49%). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.53-7.65 (m,5H), 2.73 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C19H15BrN4O2S3 (M+H): 507.0; pronađeno: 507.1, 509.1 (m+2).
Primjer 319
4-(6-Amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil- tiofen-2 -karboksamidin
[image]
a) 3-Bromo-4-fluoro-fenilamin
Natrijev klorit (6.78 g, 75 mmol) i 4-fluoro-3-bromobenzaldehid (24.63 mmol) otopljeni su u 1:1 THF/voda (100 mL) i snažno miješani na 50°C tijekom 5 h. EtOAc (250 mL) i 1N HCl (50 mL) dodani su i slojevi su razdvojeni. Organski sloj ispran je s vodom (3 x 50 mL), zatim je ekstrahiran s 0.5 M NasCO3 (10 x 50 mL). Kombinirani bazični vodeni slojevi polagano su zakiseljeni koncentriranom HCl uz miješanje, kako bi se istaložio karboksilno kiselinski produkt. Krutina je prikupljena filtracijom i isušena pod visokim vakuumom preko noći (4.93 g, 91%). Obrok krute karboksilne kiseline otopljen je u kloroformu (30 mL) i dodana je koncentrirana sumporna kiselina. Refluksni kondenzator pričvršćen je uz tikvicu i otopina je zagrijavana na 55°C. Natrijev azid (2.36 g, 36.45 mmol) dodan je u 3 obroka kroz 1 h. Nakon 4 h, dodano je još sumporne kiseline (10 mL) i natrijeva azida (1 g) i reakcija je miješana na 55°C tijekom 16 h. Smjesa je premještena u veliku rashlađivanu tikvicu i sumporna kiselina polagao je ugašena pomoću 5N natrijeva hidroksida. Otopina je podešena na pH-8 i vodena otopina je ekstrahirana s DCM (5 x 30 mL). Organski ekstrakti isušeni su preko natrijeva sulfata i koncentrirani in vacuo čime je dobiveno tamnosmeđe ulje (2.2 g, 95%) koje se skrutnulo stajanjem.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.94 (t, 8.4 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 2.8, 5.6 Hz), 6.58 (m, 1H), 3.62 (s, 2H).
b) 3-Bromo-4-fluoro-benzensulfonil klorid
Koncentrirana HC1 {1.93 mL, 23.16 mmol) dodana je otopini 3-bromo-4-fluoro-fenilamina ((Primjer 2 65: dio a) 2.2 g, 11.58 mmol) u 18 mL od 2:1 DCM/MeOH. Pojavio se talog i dodano je još 9 mL 2:1 DCM/MeOH. Otopina je rashlađena na -5°C i tert-butilnitrat (2.71 mL, 23.16 mmol) dodavan je kap po kap kroz 8 min. Nakon miješanja 15 min, sumporni dioksid (-5 mL) kondenziran je u reakciju, nakon čega su dodani bakar. (II) klorid (592 mg, 3.47 mmol) (razvijanje plina). Otapalo je uklonjeno in vacuo i talog je pročišćen SiO2 flash kromatografijom na koloni čime je dobiven spoj iz naslova (1.9 g, 59%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.31 (dd, 1H, J = 2.3, 5.8 Hz), 8.04 (ddd, 1H, J = 2.6, 4.1, 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=7.7, 8.8 Hz).
c) Metil ester 4-(3-Bromo-4-fluoro-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karbokailne kiseline
3-Bromo-4-fluoro-benzensulfonil klorid ((Primjer 319: dio b) 1.9 g, 6.83 mmol) i natrij bikarbonat (1.15 g, 13.66 mmol) suspendiran je u 16 mL vode na 70°C. Otopina natrijeva sulfita (1.64 g, 13 mmol) u 15 mL vode dodana je u 3 obroka tijekom 3 h. Smjesa je miješana 16 h, i otapalo je uklonjeno in vacuo. DMF (15 mL) je dodan, smjesa je miješana 15 min, i anorganske soli tada su ostavljene da se slegnu. DMF je uklonjen pomoću štrcaljke, soli su isprane s drugim obrokom DMF (10 mL) i kombinirana DMF otopina polagano je dodana otopini metil estera 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-karboksilne kiseline na 0°C ((Primjer 114, korak c) 931 mg, 3.5 mmol) u DMF (15 mL). Otopina je miješana na 0°C tijekom 1 h. DMF je uklonjen in vacuo i talog je razdijeljen između EtOAc (100 mL) i aq NaHCO3 (30 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran s aq NaHCO3 (2 x 20 mL), vodom (30 mL) i lugom (30 mL), zatim isušen preko natrijeva sulfata. Otopina je koncentrirana i talog (1.42 g) je otopljen u THF (20 mL) te rashlađen na -78°C. Otopina natrijeva metoksida u metanolu (1M, 5 mL, 5 mmol) dodana je kap po kap i reakcija je miješana 30 minuta na -78°C. Dodana je octena kiselina (500 μL) i zatim EtOAc (100 mL). Otopina je isprana s NaHCO3 (3 x 30 mL), lugom (40 mL), i isušena je preko natrijeva sulfata. Koncentracijom i kromatografijom taloga dobiven je spoj iz naslova (502 mg, 17%) kao žuta krutina. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.16 (dd, 1H, J= 2.3, 6.3 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.91 (ddd, 1H, J = 2.6, 4.4, 8.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 5.3, 8.6 Hz).
d) Amid 4-(4-amino-3-bromo-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Slijedila se procedura u Primjeru 124: korak a uz uporabu metil estera 4-{3-bromo-4-fluoro-benzenesulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 319: dio c) 100 mg, 0.24 mmol). Poslije 24 h, amonijak je pušten da se upari i kruti produkt je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz), 6.57 (d, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
e) Amid 4-(6-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline
Slijedila se procedura u Primjeru 1; korak c uz uporabu amida 4-(4-amino-3-bromo-benzensulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 319: dio d) 44 mg, 0.11 mmol), 2-metilfenilboronska kiselina (54 mg, 0.4 mmol), aq Na2CO3 (2M, 800 gel, 1.6 mmol), i Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol). Analognom obradom i pročišćavanjem pomoću preparativne TLC dobiven je spoj iz naslova (24 mg, 56%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.11 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
f) 4-(6-Amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat
Slijedilo se reakcijske uvjete u Primjeru 12: korak f uz uporabu amida 4-(6-amino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksilne kiseline ((Primjer 319: čio e) 24 mg, 0.06 mmol) i dimetilaluminij amidnog reagensa (5 mL). Analognom obradom i HPLC pročišćavanjem dobiven je spoj iz naslova kao sivobijela krutina (8.8 mg, 24 %). 1H-NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.72 (dd, IH, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.33 (m,2H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.8S (d, 1H, J = 8.8 Hz), 2.71 (s, 3H), 2.10 (s,3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C19Hl9N3O2S3 (M+H): 418.1; pronađeno: 418.1.
Primjer 320
4-(6' -Metansulfonilamino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2- karboksamidin trifluoroacetat
[image]
Tert-butil ester ([4-(2'-amino-61-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-karbaminske kiseline (20 mg, 0.04 mmol, Primjer 25: korak c) i metansulfonil klorid (5 mg, 0.04 mmol) otopljeni su u toluen (1 mL) i zagrijavani na 100°C tijekom 48 sati. Otapala su uklonjena in vacuo što je rezultiralo željenim produktom uz gubitak tert-butil zaštitne skupine. Dobiveni spoj pročišćen je kao u Primjeru 1: korak d, čime je spoj iz naslova dobiven kao sivobijela krutina (1.3 mg). 'H-NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H, J= 7.21 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.72-7.68 (t, 1H, J = 8.14 Hz, J = 7.67 Hz), 7.57-7.55 (d, 1H, J = 7.67 Hz) 7.35 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). ESI-MS (m/z): Izračun, za C20H21N3O3S4,: 496.0 (M+1); pronađeno: 496.1.
[image]
[image]
Primjer 335
Pripravljanje tableta
Tablete koje sadržavaju 25.0, 50.0 i 100.0 mg, redom, aktivnog spoja pripravljene su kako je ilustrirano ispod:
Tablete za doze koje sadrže od 25-100 mg aktivnog spoja
Aktivni spoj 25.0 50.0 100.00
Mikrokristalna celuloza 37.25 100.0 200.0
Modificirani jestivi
kukuruzni škrob 37.25 4.25 8.5
Magnezijev stearat 0.50 0.75 1.5
Sveukupni aktivni spoj, celuloza, i dio kukuruznog škroba pomiješani su i granulirani u 10%-tnu pastu kukuruznog škroba. Rezultirajuća granulacija prosijana je, isušena i pomiješana s ostatkom kukuruznog škroba i magnezijevim stearatom. Rezultirajuća granulacija zatim je stlačena u tablete koje sadrže 25.0, 50.0 i 100.0 mg, redom, aktivnog sastojka po tableti.
Primjer 336
Pripravljanje intravenozne otopine
Jedan intravenozni oblik doziranja aktivnih spojeva naznačenih iznad pripravlja se kako slijedi:
Aktivni spoj 0.5-10.0 mg
Natrijev citrat 5-50 mg
Limunska kiselina 1-15 mg
Natrijev klorid 1-8 mg
Voda za Injekciju (USP) q.s. do 1 ml
Primjenjujući gornje količine, aktivni spoj je otopljen na sobnoj temperaturi u prethodno pripravljenoj otopini natrijeva klorida, limunske kiseline i natrijeva citrata u Vodi za Injekciju (USP, vidi stranicu 1636 u United States Pharmacopeia/National Formulary za 1995, koju je objavila States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
Primjer 337
Inhibicija C1S in vitro
Reagensi: Sve puferske soli pribavljene su od Sigma Chemical Company (St.Louis, MO) i bile su najviše najviše dostupne čistoće. DTNB je pribavljen od Pierce (Rockford, IL). Z-Gly-Arg-Bzl pribavljen je od Enzvme Svstems Products (Livermore, CA). Aktivirani humani C1s pribavljen je od Calbiochem (La Jolla, CA).
Određivanja Ki: Sva ispitivanja zasnovana su na sposobnosti testiranog spoja da inhibira C1s-kataliziranu hidrolizu supstrata Z-Gly-Arg-S-Bzl, koja se promatra putem sekundarne reakcije s 5,5'-ditio-bis(2-nitrobenzojeve kiseline) (DINB). U tipičnom Ki određivanju, supstrat se pripravlja u DMSO i razrjeđuje se u pufer za ispitivanje koji se sastoji od 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7.5, 0.05% n-oktil-β-D-glukopiranozida. Supstratne otopine pripravljene su na koncentraciji od 45 μM (Km = 190 uM) s DTNB pri koncentraciji od 200 uM u puferu za ispitivanje. Testni spojevi pripravljeni su kao 10 uM otopina u DMSO. Razrjeđenja su pripravljena u DMSO tako da daju 7 krajnjih koncentracija koje obuhvaćaju 700-struki raspon koncentracija. Pročišćeni aktivirani C1s razrijeđen je u pufer za ispitivanje za radnu koncentraciju od 66 nM.
U tipičnom određivanju Ki, u svaki jažicu ploče s 96 jažica pipetirano je 280 μL supstratne otopine, 10 μL otopine testnog spoja i ploča je ostavljena da se termički uravnoteži na 37°C kroz 15 minuta. Reakcije su inicirane dodavanjem 10 μL alikvota enzima i povećanje apsorpcije pri 405 nm kontinuirano je bilježeno kroz 15 minuta u čitaču ploča Molecular Devices. Konačna koncentracija DMSO bila je 4.3 %. Konačne koncentracije reagensa bile su: [C1s] =2.3 nM, [Z-Gly-Arg-S-Bzl] = 45 μM. [DTNB] = 200 μM. Omjer brzine (stopa promjene u absorpciji kao funkciji vremena) za uzorak koji ne sadrži testni spoj podijeljen je s brzinom uzorka koji sadrži testni spoj i iscrtan je kao funkcija koncentracije testnog spoja. Podaci su podešeni za linearnu regresiju i izračunata je vrijednost nagiba pravca. Inverz nagiba je eksperimentalno određena vrijednost Ki.
Podaci o inhibiranju komplementa.
Sljedeći spojevi imaju vrijednosti Ki u rasponu od 0.006 do 0.023 mikromolara (μM) za C1s: Primjeri 1-13, 15-20, 24-26, 28-30, 32-35, 37, 41-96, 98-110, 114-119, 121, 135-136, 171, 173, 184, 192, 194-195, 203, 207, 209-211, 219-220, 224, 228, 231, 233, 236-239, 240, 242, 246, 252, 254-263, 275, 280, 282, 294-296 i 314-315.
Spoj iz Primjera 11 ima vrijednost Ki od 0.023 μM za C1s. Rezultati ukazuju da su spojevi iz ovog izuma inhibitori komplementa, specifično C1s.
Nakon što j e sada u potpunosti opisan ovaj izum, oni koj i su u uobičajenoj mjeri vični struci podrazumijevat će da se isto može izvesti unutar širokog i ekvivalentnog raspona uvjeta, formulacija i drugih parametara, a da se ne utječe na raspon izuma ili bilo koje njegvo ostvarenje. Svi ovdje citirani patenti i publikacije uključeni su ovdje u svojoj cjelini putem reference.
Kratice:
DCM diklorometan
NaHCO3 natrijev bikarbonat
NaOH natrijev hidroksid
EtOAc etil acetat
THF tetrahidrofuran
HCl klorovodična kiselina
NaCO3 natrijev karbonat
Pd(PPh3)4 tetrakisfenilfosfin Pd°
Et2O etil eter
DMSO dimetil sulfoksid
MeOH metanol
K2CO3 kalijev karbonat
DMAP-smola 4-dimetilaminopiridin-modificirana smola
CHCl3 kloroform
m-CPBA m-kloroperbenzojeva kiselina
Boc t-butiloksikarbonil, također tBoc
TBAF tetrabutil amonijev fluorid
AlMe3 trimetil aluminij
H2SO4 sumporna kiselina
MgSO4 magnezijev sulfat
Cs2CO3 cezijev karbonat

Claims (66)

1. Spoj, naznačen time, da ima Formulu I: [image] ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva sol; pri čemu: Z je -S(O)- ili -S(O2)-; R1 je C1-4alkil, halo, amino, C1-6alkiltio, C2-6alkeniltio, C1-6alkoksi, trifluorometil, metilsulfonil ili benziltio; poželjno halo, C1-4alkiltio ili C2-4alkeniltio; Ar je fenil, naftil, piridil, imidazolil, tiazolil, furanil, tienil, benzotiazolil, pirazolil, pirimidinil, benzimidazolil, benzofuranil, indolil, benzotiofenil ili benzo[c]kromenil, od kojih svaki može biti supstituiran; R2, R3 i R4 su nezavisno vodik, C1-4alkil, C6-10aril, C1-4hidroksialkil, C1-4aminoalkil, monoC1-4alkilamino(C2-6)alkil, di (C1-4)alkilamino (C2-6) alkil, karboksi (C1-4) alkil, cijano, amino, nitro, d-4alkoksi ili hidroksi, ili -CO2RW, pri čemu Rw je vodik, hidroksi, C1-4alkoksi, cijano, C1-4alkoksikarbonil, C1-4alkil, C3-8cikloalkil, fenil, benzil, [image] pri čemu su Rd i Re nezavisno vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil, Rf je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil, Rg je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil ili fenil, i Rh je C6-10ar(C1-4)alkil ili C1-6alkil; i R7 je vodik, kloro, fluoro ili amino.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 halo, C1-4 alkiltio ili C2-4 alkeniltio.
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar naftil ili fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6 alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, fenila, fenoksi, amino ili fenilamino.
4. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar 2-fenilfenil, naft-2-il, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 4-klorofenil, 2-bromofenil, 3,4-dimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-bromofenil, 4-etilfenil, 4-bromofenil, 4-fenilfenil, 3,4-dimetoksifenil, 2-izopropilfenil, 3,5-diklorofenil, 3-hidroksifenil, 2-metil-5-t-butilfenil, 4-t-butilfenil, 3-bromo-5-t-butoksifenil, 3-bromo-5-hidroksifenil, 3-bromo-5-metoksifenil, 3-bromo-5-viniloksifenil, 3-fenoksifenil,5-bromo-3-metilfenil ili 2-aminofenil.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, fenila, fenoksi, amino, fenil amino, hidroksitetrahidropiranila, (C1-4alkoksi)-tetrahidropiranila, hidroksipiperidinila, hidroksi-N-(C1-4alkil)-piperidinila, hidroksi-piridinil-(C1-4)alkila ili (C1-4alkoksi) karbonil(C2-6)alkenila.
6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar 4-amino-3-bromofenil, 3-{4-hidroksitetrahidropiran-4-il)-fenil, 3-(4-hidroksi-1-metilpiperidin-4-il)-fenil, 3-(4-metoksitetrahidropiran-4-il)-fenil, 3-{hidroksi-piridin-2-il-metil)-fenil, 3-(1-etoksikarbonil-propen-2-il)-fenil, 3-kloro-4-fluorofenil ili 3-jodofenil.
7. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar piridil, imidazolil, furanil, tienil, tiazolil, benzotiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzimidazolil ili benzofc]kromenil, od kojih bilo koji može biti supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, amino, fenila, fenoksi ili tolila.
8. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar pirid-2-il, pirid-3-il, imidazol-2-il, l-metilimidazol-2-il, 2-metilfuran-2-il, tien-2-il, tiazol-2-il, 4-feniltiazol-2-il, 5-etoksibenzotiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 7-bromo-1-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-1-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-2-metil-1H-benzoimidazolil, 4-bromo-1H-benzoimidazolil, 6-bromo-benzimidazolil, pirol-2-il i piperdin-2-il.
9. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Ar 6H-benzo[c]kromen-2-il koji može biti supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila, C1-6 alkoksi, C2-6 alkenila, halo, hidroksi, fenila, fenoksi ili amino.
10. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da Ar ima Formulu IA: [image] u kojoj: Rx je halo ili fenil supstituiran s jednim ili dva od C1-6alkila ili (C1-4alkil) oksi (C1-4) alkila pri čemu jedan od C1-4alkil dijelova može biti supstituiran s karboksi; Ry je vodik, amino, halo, fenoksi ili C1-6alkilamino pri čemu alkilni dio može biti supetituiran s jednim od fenila, piridila, tetrahidrofuranila, imidazolila, morfolinila, (C1-4haloalkil)-piridila, sulfonamidof enila, hidroksi, (C1-4alkil-tienila ili aminopirimidinila; i Rz je vodik, halo ili C1-4alkil.
11. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time, da je Rx 2-metilfenil, 2-karboksimetoksimetil-6-metilfenil ili bromo.
12. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time, da je Ry vodik, kloro, amino, fenoksi, benzilamino, izopropilamino, pirid-3-ilmetilamino, pirid-4-ilmetilamino, pirid-2-ilmetilamino, tetrahidrofuran-2-ilmetilamino, 3-(imidazol-1-il)-propilamino, 2-meti1-2-(morfolin-4-il)-propilamino, 6-trifluorometil-pirid-3-ilmetilamino, 2-(3H-imidazol-1-il)-etilamino, 4-sulfamoilbenzilamino, 2,2-dimetil-3-hidroksipropilamino, 3-metiltien-2-ilmetilamino i 4-aminopirimidin-5-ilmetilamino.
13. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time, da je Rz vodik, metil ili etil.
14. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da Ar ima Formulu IB: [image] u kojoj: R13 i R14 su nezavisno vodik, halo ili C1-4alkil; R15 je vodik, halo ili tolil; R17 je vodik ili C1-4alkil; i jedan od R16 i R18 je elektronski par, a drugi je vodik, C1-6alkil, C2-6alkenil, ciklopropilmetil, fenil, benzil, 1-feniletil, piridilmetil ili izoksazolilmetil koji može biti supstituiran s jednom ili dvije metilne skupine, pri čemu je spomenuti benzil nesupstituiran ili je supstituiran s jednim ili dva od halo, nitro, amino ili (2-karboksietil)-sulfanilacetilamino.
15. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, da su R13 i R14 nezavisno vodik, metil ili etil.
16. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, da je R16 vodik, bromo, kloro ili o-tolil.
17. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, da je R17 vodik, metil ili etil.
18. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, da je jedan od R16 i R18 elektronski par, a drugi je vodik, metil, ciklopropilmetil, alil, 3-metilbut-2-enil, pirid- 2-ilmetil, 3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetil, fenil, 1-feniletil, benzil, 2,6-diklorobenzil, 2,5-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2-fluoro- 5-nitrobenzil, 2-fluoro-4-nitrobenzil, 2-fluoro-5-aminobenzil ili 5-[(2-karboksietil)-sulfanilacetilamino]-2-fluorobenzil.
19. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da ima Formulu II: [image] ili njegov solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljiva sol; pri čemu: R1, R2, R3, R4, R i Z su definirani kao iznad, id R5 je fenil, naftil, tienil, furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, benzotienil, benzofuranil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, pirazinil, piperidinil ili piperazinil, od kojih bilo koji može biti supstituiran i; R6 je vodik, C1-4alkil, hidroksi, C1-4alkoksi, C2-4alkeniloksi, fenoksi, benziloksi, halo, amino ili nitro.
20. Spoj iz zahtjeva 19, naznačen time, da: R5 je naftil, fenil ili fenil supstitutiran s jednom do pet, poželjno jednom ili dvjema skupinama nezavisno izabranima iz skupine koju čine C1-4alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4 alkenil, (C1-4alkil) karbonil, cijano, amino, mono (C1-4) alkilamino, di (C1-4) alkilamino, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, halo(C1-4alkoksi) karbonil, fenil, fenoksi, fenoksifenil, bifenil, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, nitro, metilendiokso(-O-CH2-O-), etilendiokso, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkiltio, hidroksi, aminokarbonil, mono (C1-4alkil) aminokarbonil, di (C1-4alkil) aminokarbonil i halogenirani C1-4hidroksialkil.
21. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time, da: R5 je fenil, 2-metoksifenil, 2-metilfenil, 2-vinilfenil, 2-hidroksimetilfenil, 2-(1-hidroksietil) fenil, 2-trifluorometilfenil, 2-formilfenil, 2-hidroksifenil, 2-klorometilfenilr 2-amino, 2-klorofenil, 3-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-formilfenil, 3-hidroksimetilfenil, 3-aminofenil, 3-izopropilfenil, 3-etoksifenil, 3-etoksikarbonilfenil, 3-metilkarbonilfenil, 3-karboksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-dimetilaminokarbonilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksikarbonilfenil, 4-vinilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 4-metoksikarbonilfenil, 4-metilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-cijanofenil, 4-etoksifenil, 4-dimetilaminofenil, bifenil, 4-fenoksifenil, 4-klorometil, 4-metilsulfonilfenil, 4-hidroksifenil, 4-fluorofenil, 2,5-dimetilfenil, 2,3-diklorofenil, 2,3-dimetilfenil, 2,5-diklorofenil, 3,5-diklorofenil, 3-hidroksi-4-fenilfenil, 3,5-bistrifluorometilfenil, 2-hidroksi-5-fenilfenil, 4-metil-3-nitrofenil, 3,4-metilendioksofenil, 3,5-dimetilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 2-6toksi-6-metilfenil, 3-izopropoksikarbonil-2-metilfenil, 3-fluoro-4-fenilfenil, 4-formilfenil, 2-karboksi-6-metilfenil, 3-formil-2-metilfenil, 3-hidroksi-6-metilfenil, 3-formil-6-metilfenil, 3-formil-6-hidroksifenil, 3-formil-6-metoksifenil, 2-amino-6-metilfenil, 3,4-dimetoksifenil, 3-[{2,2,2-trifluoro-1-hidroksi)etil]fenil, 4-nitrofenil, 2-fluoro-4-fenilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 4-hidroksi-3-formilfenil, 2-tolil-5-morfolinfenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksiaminometil fenil, 4-fenil-acetaraid, 4-benzamid, 2,6-dimetilfenil, fenoksifenil, 2-metil-6-hidroksimetil fenil, 2-metil-5-hidroksimetil fenil, 2-hidroksi-3-fenilfenil, naftil i 4-etoksikarbonilfenil.
22. Spoj iz zahtjeva 19, naznačen time, da je R5 fenil supstituiran s jednom do tri skupine nezavisno izabrane iz skupine koju čine C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, (C1-4alkil) karbonil, cijano, amino, mono (C1-4) alkilamino, di (C1-4) alkilamino, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, halo (C1-4alkoksi) karbonil, fenil, fenoksi, fenoksifenil, bifenil, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, nitro, metilendiokso(-O-CH2-O-), etilendiokso, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkiltio, hidroksi, amino karbonil, mono (C1-4alkil) aminokarbonil, di (C1-4alkil) aminokarbonil, halogenirani C1-4hidroksialkil, karboksi (C1-4) alkoksi (C1-4) alkil, karboksi (C1-4) alkoksi, C1-4alkiltio (C1-4) alkil pri čemu alkilni dio u C1-4alkiltio može biti supstituiran s jednom do dvjema karboksi skupinama, fosfono (C2-4) alkenil, fosfono (C1-4) alkilamino, C1-4haloalkilsul foni lami no, fosfono (C1-4) alkoksi, C1-4alkilsulfonilamino, karboksi (C1-4) alkilamino, morfolinil (C1-4) alkil, morfolinil, morfolinil (C1- 4)alkilaminokarbonil, piperazinil(C1-4) alkil ili piperazinil pri čemu bilo koji od spomenutih piperazinil (C1-4) alkila ili piperazinila može biti N-supstituiran metilom ili etilom, formilamino, morfolinil(C1-4)alkilamino, moguće supstituirani alkilkarbonilamino, moguće supstituirani ureido i moguće supstituirani gvanidino, pri čemu spomenuti alkoksikarbonilamino koj i može biti supstituiran ima formulu -N(H)-C(O)-C(H) (W1)-Yla-X1-Ylb-Z1, u kojoj: W1 je vodik ili amino; IIa je izravna kovalentna veza ili a,ta-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10 alkana; X1 je O ili S, ili izravna kovalentna veza; Ylb je α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10alkana, moguće supstituiran karboksi skupinom ili amino skupinom; i Z1 je karbamoil, karboksi, C1-6alkilsulfonil, (C1-6alkoksi) karbonil, C2-6alkanoilamino, sulfo, fosfono, fenil, aminosulfonil, amino, C1-6haloalkilsulfonilamino, formilamino, C1-6alkilamino, C1-6alkilaminosulfonil, C1-6alkilsulfonilamino ili 2-okso-heksahidro-tieno[3,4-d]imidazol-6-il-C1-6alkil) karbonilamino; ili, W1 je vodik i Ila-X1-ilB-Z1 predstavlja vodik, halo, amino ili tri-(C1-4alkil) amonio; uz uvjet da, ako je IIa izravna kovalentna veza i X je O ili S, onda je W vodik; pri čemu spomenuti ureido koj i može biti supstituiran ima formulu -N(L1)-C(O)-N(L2)-Y2a-X2-Y2b-Z2, u kojoj: L1 i L2 oba su vodik, ili L1 i L2 zajedno predstavljaju etilen ili trimetilen; Y2a je izravna kovalentna veza ili α,ω-diradikal ravnog ili razgranatog C1-10alkana; X2 je O ili S, ili izravna kovalentna veza; Y2h je a, to-di radi kal ravnog ili razgranatog C1-10alkana, moguće supstituiran s karboksi skupinom; i Z2 je karboksi, (C1-6alkoksi) karbonil, fenoksi, karboksifenoksi, C1-galkilsulfonil, fenil, benziloksikarbonilamino, amino, C1-4alkil amino, halofenil, indolil, difenilmetil, fenilsulfonilamino, N'-(karboksi(C1-4) alkil)ureido, tetrazolil, fosfono ili fenilamino; ili, Y23-X2-Y2b-Z2 predstavlja C1-4alkilsulfonil ili -(CH2CH2-O-)m-(CH3)n-C(O)OR pri čemu je m cijeli broj od 2 do 6, n je cijeli broj od 2 do 4, i R je vodik ili C1-4alkil; i pri čemu gvanidino koji može biti supstituiran ima formulu -N(L3)-C(=NL4)-N(L5)-Z3, u kojoj: L3 je vodik ili C1-4alkil; L4 i L su oba vodik, ili L4 i L5 zajedno predstavljaju etilen; i Z3 je vodik, C1-6alkil, fenil (C1-4glalkil, karboksi (C1-6) alkil, C1-4alkoksi, (C1-4alkil) karbonil ili C1-4alkilsulfonil(C1-6)alkil.
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom i na 4'-položaju gvanidinom koji može biti supstituiran.
24. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom, na 4'-položaju gvanidinom koji može biti supstituiran, i na 6'-položaju alkilkarbonilaminom koji može biti supstituiran ili ureidom koji može biti supstituiran.
25. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da je R5 fenil supstituiran na 2'-položaju metilom, i na 6'-položaju alkilkarbonilaminom koji može biti supstituiran ili ureidom koji može biti supstituiran.
26. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 23-25, naznačen time, da su R2, R3 i R4 vodik.
27. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 23-25, naznačen time, da je R6 vodik.
28. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 23-25, naznačen time, da je R7 vodik.
29. Spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 23-25, naznačen time, da je Z -SO2-.
30. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da ima Formulu IIA: [image] u kojoj: R8 je vodik ili metil; R9 je vodik, formilamino ili karbamoil; R10 je metoksi, hidroksi, karboksimetoksi, fosfonometilamino, trifluorometansulfonilamino, fosfonometoksi, karboksimetilamino, amino, kloro, fluoro, 2-(morfolin-4-il)-etilamino, karboksi, karbamoil, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilacetilamino, karboksimetoksiacetilamino, 4-amino-4-karboksibutirilamino, 6-[5-(2-okso-heksahidro- tieno[3,4-d]imidazol-6-il)-pentanoilamino]-heksanoilamino, bromoacetilairiino, 2-amino-4-karboksibutirilamino, trietilamonioacetilamino, 2-amino-4-metansulfonilbutirilamino, aminoacetilamino, karbamoilmeti1sulfanilacetilamino, 3-fosfonopropionilamino, ureido, N'-(5-karboksipentil)-ureido, N'-(etoksikarbonilpentil)-ureido, N'-(metansulfonilpropil)-ureido, gvanidino, N'-(fenilpropil)-gvanidino, N'-(2-feniletil)-gvanidino, N'-(metilbutil)-gvanidino, N'-acetilgvanidino, N'-(4-metansulfonilbutil)-gvanidino. N'-{3-metansulfonilpropil)-gvanidino, N'-(6- metansulfonilheksil)- gvanidino, N'-(metansulfonilpentil)-gvanidino, N'-metoksi gvanidino, N-metilgvanidino, N' -heksilgvanidino, N'-(5-karboksipentil)-gvanidino ili 4,5-dihidro-1H-imidazol-2- ilamino; R11 je vodik, 3-(morfolin-4-il)-propilaminokarbonil ili karboksimetoksimetil; i R12 je karboksimetoksimetil, 2-karboksietoksimetil, nitro, amino, metil, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilmetil, 2-fosfonovinil, morfolin-4-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-ilmetil, morfolin-4-il, formilamino, metansulfonilamino, karboksimetilamino, 3-(morfolin-4-il)-propilaminokarbonil, kloro, acetilamino, karbamoilmetilsulfanilacetilamino, (2-karboksietil)-sulfanilacetilamino, 4-metansulfonilbutirilamino, (1,2-dikarboksietil)-sulfanilacetilamino, metoksikarbonilmetoksiacetilamino, karboksimetoksiacetilamino, bromoacetilamino, 4-karboksibutirilamino, karbamoilmetoksiacetilamino, (2-acetilamino—2-karboksi-l,1-dimetiletil)-sulfanilacetilamino, metansulfonilacetilamino, 6-metansulfonilheksanoilamino, 3-metansulfonilpropionilamino, 2-metansulfonilpropionilamino, benzi1sulfanilacetilamino, 4-aminosulfonilbutirilamino, 11-aminoundekanoilamino, 4-trifluorometansulfonilaminobutirilamino, 5-karboksivalerilamino, karboksiacetilamino, 3-karboksipropionilamino, 11-karboksiundekanoilamino, 5-metoksikarbonilvalerilamino, N'-etoksikarbonilmetilureido, N'-karboksimetilureido, N'-[5-(4-karboksifenoksi)-pentil]-ureido, N'-(2-metansulfoniletil)-ureido, N'-(5-karboksipentiD-ureido, N'-(2-[2-{2-(2-karboksietoksi)-etoksi}-etoksi]-etoksietil)-ureido, N'-metansulfonilureido, N'-(4-metansulfonilbutil)-ureido, N'-(3-fenilpropil)-ureido. N'-benzilureido, N'-{1-karboksi-2-feniletil)-ureido, N'-(5-benziloksikarbonilamino-5-karboksipentil)-ureido, N'-(2- feniletil)-ureido, N'-{5-amino-5-karboksipentil)-ureido, N'-[2-(4-bromofenil)-etil]-ureido, N'-[2-(1Ndol-3-il)-etil]-ureido, N'-(3,3-difenilpropil)-ureido, N' -{2- fenilsulfonilaminoetil}-ureido, N'-(2-metansulfonilaminoetil)- ureido, N'-[2-(N'-karboksimetilureido)-etil]-ureido, N'-[2-(2H-tetrazol-5-il)-etil]-ureido, N'-[4-(2H-tetrazol-5-il)-butil]-ureido, N'-[5-(2H-tetrazol-5-il)-pentil]-ureido, N'-{5-fosfonopentil)-ureido, N' -{5-etoksikarbonilpentil)-ureido, N'-(3-metansulfonilpropil)-ureido, N'-(2-fenilaminoetil)-ureido ili 2-okso-imidazolidin-1-il.
31. Spoj iz zahtjeva 19, naznačen time, da je R5 tienil, furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, indolil ili pirazinil, koji mogu biti supstituirani jednom ili dvjema skupinama nezavisno izabranima iz skupine koju čine C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4hidroksialkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, formil, (C1-4alkoksi) karbonil, fenil, C1-4alkilfenil, fenoksi, halo, C1-4haloalkoksi, karboksi, hidroksi, ni tro, amino, C1-4alkilsulfonil (C1-4alkil) ureido, sulfo(C1-4) alkil, trimetilsilanil (C1-4) alkoksi (C1-4) alkil i C1-4alkoksi (C1-4) alkil.
32. Spoj iz zahtjeva 31, naznačen time, da je R5 tien-3-il, kinolin-7-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-klorotien-2-il, pirid-3-il, pirimidin-4-il, kinolin-3-il, benzotien-2-il, benzofuran-2-il, furan-2-il, furan-3-il, 4-metilpirid-3-il, 3-metilpirid-2-il, 6-metilbenzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il, l-metil-4-(2'-metilfenil)benzimidazol-6-il, 2-metil-4-(2'-metilfenil)benzimidazol-6-il, dibenzofuran-2-il, 2-metilimidazolil, 6-etoksi-benzotiazolil, 6-metil-pirid-3-il, 6-kloro-pirid-3-il i 3-kloro-pirid-2-il.
33. Spoj iz zahtjeva 31, naznačen time, da je R5 3-metil-5-nitropirid-2-il, 5-amino-3-metilpirid-2-il, 4-metilpirimidin-5-il, 3-metilpirid-2-il, 2-kloropirid-3-il, 6-formilpirid-2-il, 3-metil-5-[N'-(3-metansulfonilprop-1-il)]-ureidopirid-2-il, 3-metil-pirid-4-il, 3-amino-5-metil-pirid-4-il, 3-kloro-5-trifluorometilpirid-2-il, lH-benzimidazol-2-il, 1-metil-1H-benzimidazol-2-il, 3-metil-3H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 1-6til-1H-benzimidazol-2-il, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il, l-(3-sulfoprop-1-il)-1H-benzimidazol-2-il, 3-metilpirazin-2-il, 5-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-benzimidazol-4-il, 5-metil-1H-benzimidazol-4-il, 1-metil-1H-benzimidazol-5-il, 2-metoksimetil-6-metil-1H-benzimidazol-5-il, 2,6-dimetil-1H-benzimidazol-5-il i 1,6-dimetil-1H-benzimidazol-5-il.
34. Spoj iz zahtjeva 19, naznačen time, da je R5 -NRaRb, pri čemu su Ra i Rb nezavisno C1-6alkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten koji se bira iz skupine koju čine piperidinil, pirolidinil, piperazinil, imidazolinil, pirazolidinil i morfolinil, pri čemu spomenuti prsten može biti supstituiran s jednom ili dvije C1-4alkilne skupine.
35. Spoj iz zahtjeva 34, naznačen time, da je R5 piperidin-1-il ili 4-metilpiperazin-1-il.
36. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R6 vodik, metil, halo, amino, metoksi, etoksi, viniloksi, hidroksi ili benziloksi.
37. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 bromo, metiltio, etiltio ili prop-2-en-1-iltio.
38. Spoj iz zahtjeva 37, naznačen time, da je R1 bromo ili metiltio.
39. Spoj iz zahtjeva 38, naznačen time, da je R1 metiltio.
40. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Z SO2.
41. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je Z SO.
42. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da su R2, R3 i R4 vodik, C1-6alkil, amino, cijano, C1-4alkoksi ili hidroksi.
43. Spoj iz zahtjeva 42, naznačen time, da su R2, R3 i R4 svi vodik-
44. Spoj iz zahtjeva 42, naznačen time, da su R2, R3 i R4 nezavisno vodik, metil, etil, propil, n-butil, hidroksi, metoksi ili etoksi.
45. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da su R2, R3 i R4 –CO2RW, pri čemu je Rw, u svakom primjeru, poželjno jedan od C1-9alkila, C1-4cikloalkila ili benzila.
46. Spoj iz zahtjeva 45, naznačen time, da su R2, R3 i R4 nezavisno vodik, metil, etil, propil, n-butil, hidroksi, metoksi, etoksi, cijano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 ili -CO2CH2CH2CH3.
47. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R7 vodik.
48. Spoj, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine: 4-[4'-(N'-Heksil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{4'-[N'-(4-metansulfonil-butil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{4'-[N'-(3-Metansulfonil-propil)-gvanidino]-2'-metil-bif enil-3-sulf onil}- 5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-4' -[N'-6-Metansulfonil-heksil)-gvanidino]-2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{4'-[N'-(5-Metansulfonil-pentil)-buanidino]-2'-metil-bif enil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[4'-(N'-Acetil-gvanidino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-{4'-Gvanidino-2'-[3-(4-metansulfonil-butil)-ureido]-6' -metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin trifluoroacetat; 4-[4'-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-2'-metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; 4-{4'-Gvanidino-2'-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; 4-(6'-Amino-4'-gvanidino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; metil ester bis-trifluoroacetat 3-{[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanil}-propanske kiseline; 3-{[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil}-4-bis-trifluoroacetat gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-metilsulfanilj-propanske kiseline; 6-{3-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-bifenil-2-il]-ureido}-heksanske kiseline; N-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-il]-4-metansulfonil-butiramid bis-trifluoroacetat; bis-trifluoroacetat 5-[3'-5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-pentanske kiseline; 4-[2'-Metil-4'-{N-metil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; 6-{N'-[3'-(5-Karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-2-metil-bifenil-4-il]-gvanidino}-heksanska kiseline; 4-{2'-Metil-4'-[N'-(3-fenil-propil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; 4-[2'-Metil-4'-(N'-fenetil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bistrifluoroacetat; 4-(2'-Metil-4'-[N'-(3-metil-butil)-gvanidino]-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; bis-trifluoroacetat 4-(5-{3-[3'-(5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-meti1-bifenil-2-il]-ureido}-pentiloksi)-benzojeve kiseline; bis-trifluoroacetat 11-[3'-{5-karbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-4-gvanidino-6-metil-bifenil-2-ilkarbamoil]-undekanske kiseline; 4-(4'-Gvanidino-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; 4-[2'-Metil-4'-(N1-metoksil-gvanidino)-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-karboksamidin bis-trifluoroacetat; i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili predlijekovi.
49. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-48 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik ili razrjeđivač.
50. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz zahtjeva 19 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik ili razrjeđivač.
51. Postupak za liječenje simptoma akutnog ili kroničnog poremećaja koji je posredovan klasičnim putem komplementne kaskade, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapeutski djelotvorne količine spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 1-48.
52. Postupak za liječenje simptoma akutnog ili kroničnog poremećaja koji je posredovan klasičnim putem komplementne kaskade, naznačen time, da obuhvaća davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapeutski djelotvorne količine spoja iz bilo kojeg od zahtjeva 19.
53. Postupak iz zahtjeva 51 ili 52, naznačen time, da je spomenuta akutna ili kronična bolest upala, oštećenje tkiva ili autoimuna bolest.
54. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu kojem je potrebno liječenje komplementom posredovane bolesti izabrane iz skupine koju čine upala, oštećenje tkiva i njihova kombinacija.
55. Postupak iz zahtjeva 54, naznačen time, da se spomenuta upala ili oštećenje tkiva javlja nakon udara, miokardijalnog infarkta, hemoragijskog šoka ili kirurškog zahvata, ili kao njihova kombinacija.
56. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spoj daje sisavcu kojem je potrebno liječenje crijevne upale kod Crohnove bolesti, restenoze ili psorijaze.
57. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu prije, za vrijeme ili poslije transplantacije organa ili grafta kako bi se ublažilo odbacivanje takvog organa ili grafta od strane sisavca.
58. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu prije za vrijeme ili nakon (1) liječenja spomenutog sisavca s IL-2, (2) transplantacije koštane srži u spomenutog sisavca ili (3) nastupa pankreatitisa u spomenutog sisavca, u količini djelotvornoj da smanji toksičnost i popratne učinke liječenja s IL-2, transplantacije koštane srži ili pankreatitisa.
59. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu kojem je dijagnosticirana autoimuna bolest.
60. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu kojem je dijagnosticirana Addisonova bolest, dijabetes melitus Tipa I, Hashimotov tiroiditis, glomerulonefritis i kutane lezije sistemskog lupusa eritematosusa, ostali glomerulonefritidi, bulozni pemfigoid, dermatitis herpetiformis, Goodpastureov sindrom, Gravesova bolest, miastenija gravis, otpornost na inzulin, autoimuna hemolitička anemija, autoimuna trombocitopenijska purpura, imunim kompleksom inducirani vaskulitis glomerulonefritis, kolagenom inducirani artritis tipa II, reumatoidni artritis ili alergijski neuritis.
61. Postupak iz zahtjeva 60, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu kojem je dijagnosticirana miastenija gravis (MG), reumatoidni artritis ili sistemski lupus eritematosus.
62. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se spomenuti spoj daje sisavcu kojem je dijagnosticirana neurodegenerativna bolest.
63. Postupak iz zahtjeva 62, naznačen time, da je spomenuta neurodegenerativna bolest multipla skleroza (MS), Guillain-Barreov sindrom (GBS), Miller-Fisherov sindrom (MFS), Alzheimerova bolest (AD) ili varijanta Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJD).
64. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se navedeni spoj daje sisavcu koji pati od simptoma respiratornog distres sindroma u odraslih.
65. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se navedeni spoj daje sisavcu u stanju septićkog šoka.
66. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time, da se navedeni spoj daje sisavcu kojem je potrebno liječenje hereditarnog angioedema, paroksizmalne noćne hemoglobinurije, liječenje rane, moždane traume, astme, hemodijalize/ infekcije, dermatoze, upalne bolesti crijeva, osteoporoze, osteoartritisa, termičke ozljede (opekotine i ozebline), hemolitičke anemije ili post pump sindromu u kardiopulmonarnoj premosnici (bypassu).
HR20041220A 2002-05-28 2004-12-28 Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja HRP20041220A2 (hr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38313002P 2002-05-28 2002-05-28
PCT/US2003/016888 WO2003099805A1 (en) 2002-05-28 2003-05-28 Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20041220A2 true HRP20041220A2 (hr) 2006-04-30

Family

ID=29584510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20041220A HRP20041220A2 (hr) 2002-05-28 2004-12-28 Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7138530B2 (hr)
EP (1) EP1549632A4 (hr)
JP (1) JP2005538953A (hr)
KR (1) KR20050009720A (hr)
CN (1) CN100412073C (hr)
AR (1) AR039891A1 (hr)
AU (1) AU2003251384B2 (hr)
BR (1) BR0311419A (hr)
CA (1) CA2484822A1 (hr)
CO (1) CO5640081A2 (hr)
HK (1) HK1081187A1 (hr)
HR (1) HRP20041220A2 (hr)
IL (1) IL164890A0 (hr)
MX (1) MX249034B (hr)
MY (1) MY137509A (hr)
NO (1) NO20045403L (hr)
NZ (1) NZ537346A (hr)
PL (1) PL372246A1 (hr)
RU (1) RU2359967C2 (hr)
TW (1) TW200406395A (hr)
UA (1) UA80131C2 (hr)
WO (1) WO2003099805A1 (hr)
ZA (1) ZA200408711B (hr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
CA2484822A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
SG10201809390QA (en) 2005-05-10 2018-11-29 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CA2607359C (en) * 2005-05-13 2011-08-09 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1971583B1 (en) * 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
MX335993B (es) * 2005-12-30 2016-01-07 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro.
EP1988779B1 (en) 2006-02-16 2015-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
BRPI0718915A2 (pt) 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
HUE026001T2 (en) 2007-02-05 2016-04-28 Apellis Pharmaceuticals Inc Compstatin analogues for use in the treatment of the inflammatory condition of the respiratory system
JO3396B1 (ar) * 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US8410277B2 (en) 2007-12-26 2013-04-02 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Method for manufacturing heterocycle substituted pyridine derivatives
CN102164902B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
JP6618682B2 (ja) 2011-06-22 2019-12-11 アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 補体阻害剤による慢性障害の治療方法
JP6397407B2 (ja) 2012-07-19 2018-09-26 ドレクセル ユニバーシティ 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド
MX350575B (es) 2012-09-27 2017-09-11 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas.
MY172725A (en) 2013-02-06 2019-12-11 Vetoquinol Sa Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
CA2912747C (en) 2013-06-27 2021-05-04 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
AR098343A1 (es) 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa
EP3888749A1 (en) 2015-02-16 2021-10-06 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
PL3661925T3 (pl) 2017-07-07 2022-02-28 Inflazome Limited Nowe związki sulfonamidowo karboksyamidowe
CN111093773A (zh) 2017-08-15 2020-05-01 英夫拉索姆有限公司 作为nlrp3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
TW201910314A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
WO2019089902A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
RU2020115098A (ru) 2017-11-09 2021-12-10 Инфлазоум Лимитед Соединения новых сульфонамидкарбоксамидов
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2021067526A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibitors for treating drug-induced complement-mediated response
WO2021231720A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Method of using extracellular vesicles to detect complement activation, and uses thereof to assess and/or monitor treatment of a complement-mediated disease
CN115884969A (zh) 2020-09-01 2023-03-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4510130A (en) * 1983-05-20 1985-04-09 Genetic Diagnostics Corporation Promoting animal and plant growth with leupeptin
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4916219A (en) * 1985-03-28 1990-04-10 University Of Iowa Research Foundation Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade
US4722890A (en) * 1985-08-27 1988-02-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Quantitative assay for human terminal complement cascade activation
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5256642A (en) * 1988-04-01 1993-10-26 The Johns Hopkins University Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof
US5268363A (en) * 1989-09-12 1993-12-07 The Beth Israel Hospital Association Method of treatment to inhibit the undesirable activation of the complement cascade with factor J, an inhibitor of complement C1
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
DE19650196A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE19840319A1 (de) 1998-09-04 2000-03-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen oder heteroaromatischen Sulfonsäurechloriden
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3450724B2 (ja) * 1998-11-06 2003-09-29 キヤノン株式会社 画像形成装置
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
CA2360233A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating c1s-mediated diseases and conditions, and compounds and compositions therefor
JP2004509104A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド セリンプロテアーゼのアミジンインヒビター
DE10112041A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-26 Aventis Pharma Gmbh p-Thienylbenzyl-Amide als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2484822A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04011671A (es) 2005-03-07
NZ537346A (en) 2006-12-22
WO2003099805A1 (en) 2003-12-04
US20050234081A1 (en) 2005-10-20
EP1549632A4 (en) 2005-11-09
MY137509A (en) 2009-02-27
TW200406395A (en) 2004-05-01
US7109354B2 (en) 2006-09-19
US20040009995A1 (en) 2004-01-15
AU2003251384B2 (en) 2009-01-29
US7138530B2 (en) 2006-11-21
RU2359967C2 (ru) 2009-06-27
AR039891A1 (es) 2005-03-09
HK1081187A1 (en) 2006-05-12
CN1665800A (zh) 2005-09-07
JP2005538953A (ja) 2005-12-22
KR20050009720A (ko) 2005-01-25
ZA200408711B (en) 2006-10-25
MX249034B (es) 2007-09-14
NO20045403L (no) 2004-12-10
AU2003251384A1 (en) 2003-12-12
RU2004138787A (ru) 2005-07-10
PL372246A1 (en) 2005-07-11
IL164890A0 (en) 2005-12-18
CO5640081A2 (es) 2006-05-31
EP1549632A1 (en) 2005-07-06
BR0311419A (pt) 2005-04-05
UA80131C2 (en) 2007-08-27
CN100412073C (zh) 2008-08-20
CA2484822A1 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20041220A2 (hr) Novi tiofen amidini, njihovi pripravci i postupci liječenja komplementom posredovanih bolesti i stanja
US6515002B2 (en) Compounds and compositions for treating C1s-mediated diseases and conditions
CA2049496C (en) Sulfonamide derivatives
CA2608890C (en) Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US9663460B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
ES2455142T3 (es) Nuevo derivado de 1-2-dihidroquinolina que tiene actividad de unión al receptor de glucocorticoides
JP2006518341A (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JPH07504411A (ja) ロイコトリエン拮抗物質としてのキノリルベンゾフラン誘導体
CA2564638A1 (en) Aryl sulfonamide and sulfonyl compounds as modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
ES2260479T3 (es) Isoindoles sustituidos y su uso.
MX2007011293A (es) Tiofenosulfoximinas novedosas para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por el complemento.
WO2006014405A2 (en) Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU2007333990A1 (en) Benzimidazole TRPV1 inhibitors
AU2666599A (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
WO2001023382A1 (en) Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP2297103A1 (en) Hydroxyphenylsulfonamides as antiapoptotic bcl inhibitors
CA2580690A1 (en) Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
JPH08208632A (ja) 新規スルホンアミド誘導体又はその塩及びこれを含有する血圧降下剤
CZ467099A3 (cs) Inhibitory urokinasy

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090518

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn