UA80131C2 - Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions - Google Patents

Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions Download PDF

Info

Publication number
UA80131C2
UA80131C2 UA20041209867A UA20041209867A UA80131C2 UA 80131 C2 UA80131 C2 UA 80131C2 UA 20041209867 A UA20041209867 A UA 20041209867A UA 20041209867 A UA20041209867 A UA 20041209867A UA 80131 C2 UA80131 C2 UA 80131C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
sulfonyl
thiophene
differs
methylsulfanyl
Prior art date
Application number
UA20041209867A
Other languages
English (en)
Inventor
Nalin Subasinghe
Ehab Khalil
Kristi Leonard
Farah Ali
Heather Rae Hufnagel
Jeremy M Travins
Shelley K Ballentine
Kenneth T Wilson
Maxwell D Cummings
Wenxi Pan
Joan Gushue
Sanath Meegalla
Mark Wall
Jinsheng Chen
M Jonathan Rudolph
Hui Huang
Original Assignee
Dimensional Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dimensional Pharm Inc filed Critical Dimensional Pharm Inc
Publication of UA80131C2 publication Critical patent/UA80131C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до області медичної хімії. Зокрема, винахід стосується нових гетероциклічних 2 амідинів та їх застосування для інгібування ферменту С15, протеази в класичному шляху системи комплементу; та застосування цього інгібування для лікування або послаблення симптомів гострих або хронічних захворювань у ссавців.
Імунна система тіла людини забезпечена декількома захисними механізмами для того, щоб реагувати на бактеріальну, вірусну, або паразитну інфекцію та ушкодження. Один з таких механізмів захисту включає систему комплементу. Комплемент складається зі складного ряду приблизно 30 плазменних і мембранних ферментних компонентів, багато з яких являють собою протеїнази. Після активації, ця система ферментів неспецифічно доповнює імунологічно специфічні ефекти антитіла, модулюючи імунну відповідь, розчиняючи цільові клітини, стимулюючи судинні й інші гладкі міоцити, полегшуючи транспортування імунних комплексів, виробляючи анафілатоксини, які викликають дегрануляцію мастоцитів і вивільнення гістаміну, стимулюючи хемотаксис 12 (міграцію) лейкоцитів до області активності комплементу, активуючи В лімфоцити й макрофаги, і викликаючи фагоцитоз і лізис клітин (Еівеп, Н.М., Іттипоіоду, Нагрег 5 Ком Рибіїзпегв, Іпс., Надегвіомуп, Ма., стор.512 (1974); Коїй, І. та інші, Іттипоіоду, Соуег Меадіса! Рибіїзпіпо, Гопдоп, Мем МогК, стор.7.1-7.14 (1985);
Патент США Мо5,472,939 та 5,268,3631.
Система комплементу функціонує як "каскад". Ферментні каскади ініціюються, коли активуються неактивні молекули прекурсору ферменту, через обмежений протеоліз, мембранозв'язаними ферментами. Малий фрагмент втрачається з прекурсору ферменту та виявляються мембранні місця зв'язування, які з'являються.
Головний фрагмент тоді прикріплюється до мембрани як наступний функціонально активний фермент тоді комплементу. Так як кожен фермент здатний активувати багато прекурсорів ферменту, система формує посилюючий каскад, подібний до реакцій, що спостерігаються при згортанні крові й фібринолізі |Коїк, І. та с |інші, Іттипоіоду, Сожег Меаіса! Рибіїзпіпо, Гопдоп, Мем Могк, стор.7.1-7.14 (1985)). Ге)
Протеїни системи комплементу формують два взаємозалежних ферментні каскади, що називаються класичний й альтернативний шляхи. Класичний шлях звичайно ініціюється комплексами антиген-антитіло, у той час як альтернативний шлях активується певними полісахаридами, що часто знаходять на поверхнях бактеріальних, вірусних, і паразитних клітин. Класичний шлях складається з компонентів С 41-Со, у той час як -- альтернативний шлях складається з компонентів С 5-Со (крім С) і декількох факторів, таких як Фактор В, со
Фактор 0, і Фактор Н.
Послідовність подій, що включають класичний шлях комплементу складається із трьох стадій: розпізнавання, - ферментативна активація, і дія на мембрану, що веде до смерті клітини. Перша фаза активації комплементу Га») починається С1. С1 складається із трьох різних протеїнів: підгрупа розпізнавання, С1д, та субкомпоненти 3о протеїнази серіну, Сіг та С15, які зв'язані разом в кальцій-залежному тетрамірному комплексі, С1г 28». Інтактний со
С1 комплекс необхідний для фізіологічної активації С1, щоб отримати результат. Активація відбувається, коли інтактний С1 комплекс прикріплюється до імуноглобуліну, що утворює комплекс з антигеном. Це прикріплення активує С15, що згодом розщеплює як С4, так і С2 протеїни з утворенням С4а й С4Бб, так само як Са й С2Б. «
Фрагменти С4р і С2а поєднуються для сформування СЗ конвертази, яка у свою чергу розщеплює СЗ з З 50 утворенням СЗа й СЗЬ |Макгідез, Рпагтасої. Кем.50: 59-87 (1998); та Патент США Мо5,268,363). Як класичні, так с і альтернативні шляхи здатні до індивідуального стимулювання вироблення СЗ конвертази з перетворенням СЗ
Із» до СЗр, генерування якої являє собою головний випадок шляху комплементу. СЗЬ прикріплюється до СЗ3р рецепторів, що присутні на нейтрофілах, еозинофілах, моноцитах і макрофагах, таким чином активуючи граничну літичну послідовність комплементу, С5-С9 |Коїй, І. та інші, Іттипоіоду, Сожег Медіса! Рибіїзпіпод, І опаоп,
Мем Могк, стор.7.1-7.14 (1985). бо Комплемент призначений для боротьби проти інфекції та ушкодження; однак, цей той самий механізм, якщо ав! невчасно активований, може викликати значне запалення й ушкодження тканини в результаті швидкої й з агресивної активності ферменту. Комплемент-викликане запалення й ушкодження тканини задіюється в безлічі хворобливих станів, включаючи: кишкове запалення хвороби Крона, що характеризується лімфоїдною со 20 інфільтрацією одноядерних і поліморфноядерних лейкоцитів (АНгепзіеді та інші, Мем Епаї. У. Мед. 322: 1345-9 щ (19903), термічне ушкодження (опіки, відмороження) |СеМапа та інші, 9. Сп. Іпмеві 70: 1110 (1982); "7 Оетіїпд та інші, Зигдегу 106: 52-9(1989)), гемодіаліз (Оеррізсп! та інші, Кідпеу Іпві. 37: 696-706 (1990);
Кота та інші, Мірроп депго СакКкаї пі 31: 91-1 (1989)), після-насосний синдром при екстракорпоральному кровообігу |(СпПепомей та інші, Сотріетепі. Іпатт. 5: 152-165 (1981); Спепомжмефй та інші, Сотріетепі 3: 29 152-165 (1986); Заіїата та інші, М. Епоі. У. Меа. 375:408-14 (1988)), та ішемія |(Ниапуд та інші, Зсіепсе 285:
ГФ) 595 (1999); МаКа та інші, Тгапзріапіайоп 64: 1248 (1997); Ретбрегпоп та інші, 9. Іттипо! 150: 5104 (1993);
Спаме:-Сапауа та інші, Тгапзріапіайоп 59: 1047 (1995); НІЇЇ та інші, У. Іттипої. 149: 1723 (1992); М/еівтап о та інші, Зсіепсе 249: 146 (1990)). Повідомляють, що комплемент й лейкоцити залучаються в патогенез респіраторного дистрес-синдрому у дорослих |(іом та інші, Сіїп. Ехр. Іттипої. 79: 151-57 (1990); І апдіоів та 60 інші, Неаг І ипд 18: 71-8.4 (1989)). Припускають, що активація системи комплементу задіюється при розвиненні фатальних ускладнень при сепсисі ІНаскК та інші, Ат. .). Мед. 86: 20-26 (1989))| та спричиняє ураження тканини у тваринних моделей автоімунних хвороб, таких як васкуліт, викликаний імунним комплексом |Соснгапе, Зргіпдег
Зетіпаг ІттипораїйоїЇ. 7: 263 (1984)), гломерулонефрит |Соизег та інші, Кідпеу Іпві 29: 879 (1985), колаген-викликаний артрит типу І! (М/аївоп 5 Том/пев, у). Ехр. Мей. 162: 1878 (1985)), та експериментальний бо алергійний неврит (Реазру та інші, Вгаійп Кевз. 419:97 (1987) Система комплементу також задіюється при гіпергострому алотрансплантатному та гіпергострому ксенотрансплантатному відторгненні |КпеспЦе та інші, 4.
Неагі Тгапзріапі 4(5): 541 (1985); Сийтап, Тгапзріапіайоп 17: 383 (1974); Адаснпі та інші, Тгапв. Ргос. 19(1): 1145 (1987)). Активація комплементу в процесі імунотерапії з рекомбінантним 1-2, здається, викликає важку токсичність і побічні ефекти, що спостерігаються при 1/-2 лікуванні |ТНіїз та інші, У. Іттипої. 144: 2419 (1990)).
Фрагменти комплементу, викликані класичною частиною каскаду комплементу, як було знайдено, присутні в імунних комплексах, які утворюються проти місцевої тканини при автоімунних хворобах. Такі хвороби включають, але не обмежуються ними: тиреоїдит Хашимото, гломерулонефрит та шкірні ураження системної еритематозної 7/0 вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, синдром Гудпасчера (Соодразіигез зупдготе), хворобу Грейва (ОСгамевз' дізеазе), бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоїмунну гемолітичну анемію, автоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, і ревматоїдний артрит
ІВіезесКег та інші, 9). Ехр. Мей. 154: 1779 (1981); ВіезесКег та інші, М. Епаі. У. Меа. 306: 264 (1982); Раїк та інші, Сіїп. Кезеагспй 32: 5ОЗА (Арзігас) (1984); РаіК та інші, У. Сп. Іпмеві. 72: 560 (1983); Бані та інші, У. Іпмеві. Юегптаїйо!І. 82: 132 (1984); ЮБанпі та інші, Агсй. Юептаїйо! 121: 70 (1985); Запдеге та інші,
Сіїп. Кезеагсі 33: З88А (Арзігасі) (1985); апа О.5. Райфепі Мов. 5,268,363 та 4,722,890).
Сполуки, які сильно і селективно інгібують комплемент, будуть мати терапевтичні застосування при декількох гострих та хронічних імунологічних і неімунологічних захворюваннях, і ряді нейродегенеративних хвороб. Дані досліджень на людині та тваринах показують, що активація класичного шляху комплементу го насамперед задіюється в нейродегенеративних хворобах центральної нервової системи (ЦНС). Автоімунні хвороби, при яких ці інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають бульбоспінальний параліч (МО), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (М5), невропатії синдрому Гійєна-Барре (285) і синдром сч об Міллера-Фішера (МЕ), хворобу Альцгеймера (АЮ), і пріон-зв'язану хворобу (варіант хвороби
Якоба-Крейтцфельдта). і)
Інші хвороби і стани включають спадковий й придбаний ангіоневротичний набряк (при якому дефіцит у комплементному інгібіторному протеїні веде до активної витрати комплементу й повторних приступів небезпечного для життя ангіоневротичного набряку), септичний шок, пароксизмальну нічну гемоглобінурію, «- зо Відторгнення органу (трансплантація), опіки (загоєння рани), мозкову травму, травму м'якої тканини, астму, накопичення тромбоцитів, гемодіаліз, ішемія-реперфузійне ушкодження, і обладнання екстрапульмонального о кровообігу (|МакКгідез, РІаптасої. Кему. 50: 59-87 (1998); Зрієде! та інші, Зі(гафедіев ог ппірйоп ої де
Сотріетепі Асіїмайоп іп (Ше Тгеайтепі ої Мецйгодедепегаїйме Оізеазев іп: МейгоіїпПаттайоп: Меспапізтв апа
Мападететпі, Ууоса (вид.), Нитапа Ргезв, Іпс., Тома, МУ, Глава 5, стор.129-176; та Патент США Мо4,916,219). о
Багато стратегій було запропоновано для інгібування насамперед класичного шляху комплементу. Зусилля со безпосередньо інгібувати активацію комплементу зосередили на хімічних сполуках, які інгібують компоненті комплементу такі як С1іг ії С15. Малі пептидні інгібітори конвертаз, такі як СЗ й С5 конвертази, були також описані (І ізгемувКі та АїКіпзоп, Ехр. Оріп. Іпуевзі. ЮОгидз 7: 323-332 (1998)). До сих пір, найкраще вивченим "дизайнерським" інгібітором комплементу для лікування захворювань ЦНС є розчинний рекомбінантний рецептор «
Комплементу людини типу 1 (зСКІ). Те, що 8СКІ є ефективним, доведено на тваринних моделях хвороб ЦНСі пла) с досліджується для використання людиною (Реагоп, Сіїп. Ехр. Іттипої. 86 (Доп.1): 43-46 (1991)). Однак, є кілька недоліків використання зСКІ при захворюваннях ЦНС: агент є дорогим, повинен застосовуватися ;» системно, і має короткий період напіврозкладу іп мімо. Наступне покоління інгібіторів комплементу, імовірно, повинно усунути багато із цих недоліків (Зріеде! та інші, Зігагедіез їог Іппібйоп ої Сотріетепі Асіїмайоп д5 п їте Ттеаітепі ої Мепгодедепегаїйме Оізеазез іп: Мешгоіїпаттацйоп: Меспапізтз апа Мападетепі, Ууоса (вид.),
Го! Нитапа Ргеззв, Іпс., Тоїоула, МУ, частина 5, стор. 129-176).
Продовжує існувати потреба у непептидних сполуках, які є сильними інгібіторами комплементу, особливо о Ст15, і які мають більше біонакопичення і меншу кількість побічних ефектів, ніж інгібітори С15, доступні у цей час. - Відповідно, нові інгібітори С15, що характеризуються сильною інгібіторною здатністю, є потенційно цінними терапевтичними засобами для ряду станів. о Даний винахід забезпечує новий клас амідинів тієнілу. Аміди тієнілу Формули | інгібують фермент Ст15,
Кк протеазу в класичному шляху системи комплементу, і таким чином, можуть використовуватися для лікування або послаблення симптомів комплемент-опосередкованих гострих або хронічних захворювань у ссавців.
Таким чином, перший аспект даного винаходу спрямований на нові сполуки Формули І.
У другому втіленні, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку Формули І та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Ф) Крім того, даний винахід забезпечує спосіб лікування гострих й хронічних захворювань, пов'язаних з ка активацією класичного шляху системи комплементу, застосовуючи до ссавця при потребі такого лікування терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І. Ці гострі й хронічні стани викликані, або повністю або бор частково, запаленням та ушкодженням тканини, що є результатом аномальної активації каскаду комплементу.
В одному втіленні, сполуки Формули !/ можу застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого запалення й ушкодження тканини. Приклади станів, які можуть лікуватися, включають кишкове запалення хвороби Крона, термічне ушкодження (опіки, відмороження), після-насосний синдром при екстракорпоральному кровообігу, і ішемії (інсульт, інфаркт міокарда, ішемічний коліт, 65 Геморрагічний шок, травма, післяопераційне ушкодження тканини та відстрочена або послаблена функція органу або трансплантата після пересаджування).
Система комплементу активується при гіпергострій алотрансплантатній та гіпергострій ксенотрансплантатній реакції відторгнення, і при гострому гуморальному відторгнені, опосередкованому донор-специфічними антитілами. Таким чином, у ще одному втіленні, сполуки Формули | можуть застосовуватися до ссавця перед, протягом або після трансплантації органу або трансплантата для зниження реакції відторгнення такого органу або трансплантату ссавцем. Трансплантати можуть включати алотрансплантат або ксенотрансплантат.
Активація комплементу протягом імунотерапії з рекомбінантним 1-2, здається, викликає синдром гострої судинної недостатності, що приводить до важкої токсичності й побічних ефектів, що спостерігаються при 1-2 лікуванні та інших станах, таких як трансплантація кісткового мозку й гострий панкреатит. В іншому втіленні 7/о даного винаходу, сполуку Формули | вводять ссавцю перед, протягом або після лікування вказаного ссавця з
І/-2, трансплантації кісткового мозку, або початку панкреатиту, у кількості, ефективній для зниження синдрому судинної недостатності, що викликає токсичність і побічні ефекти, пов'язані з лікуванням або захворюваннями.
В іншому втіленні, сполуки Формули !/ можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого ураження тканини, пов'язаного з автоїмунними хворобами. Приклади автоїмунних хвороб, які піддаються лікуванню відповідно до даного винаходу, включають тіреоїдит Хашимото, хворобу
Аддісона, гломерулонефрит і шкірні ураження системної еритематозної вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, пемфігус, синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, васкуліт, викликаний імунним комплексом, гемолітичну анемію, бульбоспінальний параліч, алергійний неврит, астенічний бульбарний параліч, цукровий діабет Типу І, автоїмунну гемолітичну анемію, автоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, колаген-викликаний 2о артрит типу Її, та ревматоїдний артрит. Автоїмунні хвороби, що найбільше підходять для лікування інгібіторами даного винаходу включають бульбоспінальний параліч (МО), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку.
Інше втілення даного винаходу спрямовано на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули | до ссавця, якому був поставлений діагноз - нейродегенеративна хвороба. Нейродегенеративні с хвороби, у яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (М5), невропатії синдрому Гійєна-Барре (285) і синдром і)
Міллера-Фішера (МЕ5), хворобу Альцгеймера (АБ), і варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта.
В іншому втіленні, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого ускладнення при сепсисі, або симптомів респіраторного дистрес-синдрому «- зо дорослих.
Інші хвороби й стани, які можуть лікуватися, включають спадковий й придбаний ангіоневротичний набряк, о пароксизмальну нічну гемоглобінурію, травму мозку та травму інших м'яких тканин, астму і гемодіаліз. «-
Сполуки Формули І можуть також використовуватись іп міго для зберігання органу та трансплантату людини, так само як і накопичення тромбоцитів. о
Сполуки, корисні в даному винаході, мають загальну Формулу І: со
І: -Ат в й « нії 5
МІ І - - або їх сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у яких: "» 7 являє собою -5(0)- або -5(05)-;
В' являє собою С 4.4 алкіл, галоген, аміно, С..6 алкілтіо, Сов алкенілтіо, С-є алкокси, трифторметил, метилсульфоніл, або бензилтіо; бажано галоген, С..4 алкілтіо або Со. алкенілтіо; (о) Аг являє собою феніл, нафтил, піридил, імідазоліл, тіазоліл, фураніл, тієніл, бензотіазоліл, піразоліл, о піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, індоліл, бензотіофеніл або бензо|сІхроменіл, кожен з яких необов'язково заміщений; - 22, ВЗ та К7 являють собою незалежно водень, С 4.4 алкіл, Свло арил, Сі.4 гідроксіалкіл, С-.4 аміноалкіл, 2) 20 моно(Сі 4)алкіламіно(С» в)алкіл, ди(Сі-4)алкіламіно(Со-в)алкіл, карбокси(Сі 4)алкіл, ціано, аміно, нітро, Сі4 що алкокси, або гідрокси, або -СО", в якому
КМУ являє собою водень, гідрокси, С 4.4 алкокси, ціано, С4.4 алкоксикарбоніл, С. алкіл, Сзв циклоалкіл, феніл, бензил,
В 2:
Ф. л 5» о о ВЕ ко М. -7-а о у п 60 КЕ КЕ жо Кк о де КЗ та КЕ? являють собою незалежно водень, С С..в алкіл, Со. б алкеніл або феніл,
В! являє собою водень, С-.в алкіл, Со.вб алкеніл або феніл,
КУ являє собою водень, С. .в алкіл, Со в алкеніл або феніл, та 65 В" являє собою Се 1о ар(С. д)алкіл або С. в алкіл; та
ВЕ являє собою водень, хлор, фтор або аміно.
Перша краща група сполук, що підпадає під обсяг даного винаходу, включає сполуки Формули І, в якій Аг являє собою нафтил або феніл, заміщений одною або двома групами: С 4.6 алкіл, С-.6 алкокси, Сов алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або феніламіно. Кращі значення Аг в цьому аспекті винаходу включають 2-фенілфеніл, нафт-2-ил, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3,4-диметилфеніл,
З-метоксифеніл, З-бромфеніл, 4-етилфеніл, 4-бромфеніл, 4-фенілфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2-ізопропілфеніл, 3З,5-дихлорфеніл, З-гідроксифеніл, 2-метил-5-трет-бутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, З-бром-5-трет-бутоксифеніл,
З-бром-5-гідроксифеніл, З-бром-5-метоксифеніл, З-бром-5-вінілоксифеніл, З-феноксифеніл, 70. 5-бром-З-метилфеніл та 2-амінофеніл.
Інша група сполук, що попадає в область даного винаходу, включає сполуки Формули І, у якій Аг являє собою феніл, заміщений одною або двома групами: С.і.6 алкіл, Сі. 6 алкокси, Сов алкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно, феніламіно, гідрокситетрагідропіраніл, (С..алкокси)-тетрагідропіраніл, гідроксипіперидиніл, гідрокси-М-(С..4алкіл)-піперидиніл, гідрокси-піридиніл-( С.і)алкіл або (С..алкокси)карбоніл(С» в)алкеніл. 75 Додаткові кращі значення Аг в цьому аспекті винаходу включають 4-аміно-3З-бромфеніл, 3-(4-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-феніл, 3-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-ил)-феніл, 3-(4-метокситетрагі дропіран-4-ил)-феніл, З-(гідрокси-піридин-2-ил-метил)-феніл, 3-(1-етоксикарбоніл-пропен-2-іл)-феніл,
З-хлор-4-фторфеніл та 3З-йодфеніл.
Інша група сполук, що попадає в область даного винаходу, включає сполуки Формули І, у якій Аг являє собою Піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, бензімідазоліл або бензо|сІхроменіл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома групами:
С..валкіл, Сі. 6 алкокси, Со б алкеніл, галоген, гідрокси, аміно, феніл, фенокси або толіл. Кращі значення Аг в цьому аспекті винаходу включають пірид-2-ил, пірид-3-ил, імідазол-2-іл, 1-метилімідазол-2-іл, 2-метилфуран-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, 5-етоксибензотіазол-2-іл, бензімідазол-2-іл, Га 7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-1-метил-1Н-бензоімідазоліл, 4-бром-2-метил-1Н-бензоімідазоліл, о 4-бром-1Н-бензоімідазоліл, б-бром-бензімідазоліл, пірол-2-іл, та піперидин-2-іл. Додатковим корисним значенням Аг в цьому аспекті винаходу є 6Н-бензо|сІхромен-2-іл.
Кращі значення Аг в цьому аспекті винаходу також включають ті сполуки Формули ІА: «- з М х Я що і со
Би у - ' з
Е іт ІА | «в) с у якій:
КХ являє собою галоген, або феніл, заміщений одною або двома групами С 46 алкіл або (С. алкіл)окси(С, Далкіл, у якому одна з С..4 алкільних частин необов'язково заміщена на карбокси; «
КУ являє собою водень, аміно, галоген, фенокси або С 4 валкіламіно, у якому алкільна частина необов'язково - заміщена на одну з груп: феніл, піридил, тетрагідрофураніл, імідазоліл, морфолініл, (Сі с галогеналкіл)-піридил, сульфонамідофеніл, гідрокси, (С..4 алкіл)-тієніл або амінопіримідиніл; і "» ВЕ являє собою водень, галоген або С. алкіл. щі . . .
Кращі значення ВХ включають 2-метилфеніл, 2-карбоксиметоксиметил-б-метилфеніл та бром.
Кращі означення ЖК У включають водень, хлор, аміно, фенокси, бензиламіно, ізопропіламіно, о пірид-З-илметиламіно, пірид-4-илметиламіно, пірид-2-илметиламіно, тетрагідрофуран-2-ілметиламіно,
З-(імідазол-1-іл)-пропіламіно, 2-метил-2-(морфолін-4-іл)у-пропіламіно, б-трифторметил-пірид-З-илметиламіно, («в») 2-(ЗН-імідазол-1-іл)-етиламіно, 4-сульфамоїлбензиламіно, 2,2-диметил-3-гідроксипропіламіно, - З-метилтієн-2-ілметиламіно та 4-амінопіримідин-5-ілметиламіно.
Кращі значення К7 включають водень, метил або етил. о Кращі значення К Х включають бром. Кращі значення К У включають необов'язково заміщений С 4.6 -. й алкіламіно. Кращі значення К7 включають водень.
Кращі значення Аг в цьому аспекті винаходу також включають ті сполуки Формули ІВ:
І 4 (Ф) й їх І" й хо) М -- в щ бо ЕЗ М В?
Ех
ІВ, у якій: 65 ВЗ та К"" являють собою незалежно водень, галоген або С. 4 алкіл;
В "5 являє собою водень, галоген або толіл;
В" являє собою водень або С. алкіл; і одна з груп КЗ та КЗ являє собою електронну пару та друга являє собою водень, С /.4 алкіл, Сов алкеніл, циклопропілметил, феніл, бензил, 1-фенілетил, піридилметил або ізоксазолілметил, необов'язково заміщений одною або двома метильними групами, де вказаний бензил незаміщений або заміщений однією або двома групами: галоген, нітро, аміно або (2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно.
Кращі значення В З та КЕ"? включають водень, метил та етил.
Кращі значення В "З включають водень, бром, хлор та о-толіл.
Кращі значення ВЕ" включають водень, метил та етил. то Кращі значення 275 та К"8. інші ніж електронна пара, включають водень, метил, циклопропілметил, аліл,
З-метилбут-2-еніл, пірид-2-илметил, 3,5-диметилізоксазол-4-ілметил, феніл, 1-фенілетил, бензил, 2,6-дихлорбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 2-фтор-5-нітробензил, / 2-фтор-4-нітробензил, 2-фтор-5-амінобензил та 5-((2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно|-2-фторбензил.
Кращі значення Б З включають водень. Кращі значення Б 7 включають водень. Кращі значення В 79 включають бром та хлор. Більш кращим значенням є бром. Кращі значення К "7" включають водень. Кращі значення ЕК 79 та В"8. інші ніж електронна пара, включають водень, феніл, 1-фенілетил, бензил та бензил, заміщений одною або двома групами, краще двома групами галогену, аміно або нітро. Більш кращими значеннями є бензил та бензил, заміщений двома групами фтору, хлору, аміно або нітро.
В ще одному аспекті винаходу, Аг являє собою заміщену фенільну групу, що має необхідний замісник в
З-положенні фенільного кільця та необов'язковий замісник в одному з положень фенільного кільця, що залишилися. Таким чином, цей аспект винаходу відноситься до сполук загальної Формули ІІ: 5 с
В 7 о т
Км ї як М зо К Мв: и со , «- або їх сольвату, гідрату або фармацевтично прийнятної солі; у яких: Б 7", ВК, КЗ, Кк, В та 7 приймають значення, які вказані вище, та Кк З являє собою феніл, нафтил, тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, - ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, с піразиніл, піперидиніл або піперазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений; та 2? являє собою водень, С 1-4 алкіл, гідрокси, Сі. алкокси, Со. алкенілокси, фенокси, бензилокси, галоген, аміно або нітро. «
В одному втіленні ВО являє собою нафтил, феніл або феніл, заміщений від однієї до п'яти групами, переважно однією або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С. алкіл, С4.4 алкокси, Сі. т с гідроксіалкіл, С. галогеналкіл, Сол алкеніл, (С-4.4 алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно(С. л)алкіламіно, дис "» С..4)алкіламіно, форміл, (С4.4 алкокси)карбоніл, галогенам алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, " біфеніл, галоген, Сі. галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-0О-СН.-О-), етилендіоксо, Су алкілсульфоніл, С. алкілсульфініл, С. алкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С.4.лалкіл)ламінокарбоніл, ди(С.4.алкіл)амінокарбоніл та галогенований С... гідроксіалкіл. со Кращі значення БК З в цьому втіленні включають феніл, 2-метоксифеніл, 2-метилфеніл, 2-вінілфеніл, о 2-гідроксиметилфеніл, 2-(1-гідроксіетил)феніл, 2-трифторметилфеніл, 2-формілфеніл, 2-гідроксифеніл, 2-хлорметилфеніл, 2-аміно, 2-хлорфеніл, З-метоксифеніл, З-метилфеніл, З-формілфеніл, З-гідроксиметилфеніл, - З-амінофеніл, З-ізопропілфеніл, З-етоксифеніл, З-етоксикарбонілфеніл, З-метилкарбонілфеніл, З-карбоксифеніл, 2) 20 З-гідроксифеніл, З-нітрофеніл, З-диметиламінокарбонілфеніл, З-трифторметилфеніл,
З-трифторметоксикарбонілфеніл, 4-вінілфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4-метоксикарбонілфеніл, 4-метилфеніл, -6ь 4-гідроксиметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-етоксифеніл, 4-диметиламінофеніл, біфеніл, 4-феноксифеніл, 4-хлорметил, 4-метилсульфоніл)феніл, 4-гідроксифеніл, 4-фторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,5-дихлорфеніл, З,5-дихлорфеніл, З-гідрокси-4-фенілфеніл, 22 З3,Б-бістрифторметилфеніл, 2-гідрокси-5-фенілфеніл, 4-метил-З-нітрофеніл, З,4-метилендіоксофеніл,
ГФ) З,5-диметилфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2-етокси-6-метилфеніл, З-ізопропоксикарбоніл-2-метилфеніл,
З-фтор-4-фенілфеніл, 4-формілфеніл, 2-карбокси-6-метилфеніл, З-форміл-2-метилфеніл, де З-гідрокси-б6-метилфеніл, З-форміл-б-метилфеніл, З-форміл-б-гідроксифеніл, З-форміл-б-метоксифеніл, 2-аміно-б6-метилфеніл, 3З,4-диметоксифеніл, 3-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси)етилі|феніл, 4-нітрофеніл, 60 2-фтор-4-фенілфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 4-гідрокси-3-формілфеніл, 2-толіл-б--морфолінфеніл, 4-метоксифеніл,
З-гідроксиамінометил феніл, 4-феніл-ацетамід, 4-бензамід, 2,6-диметилфеніл, феноксифеніл, 2-метил-б-гідроксиметилфеніл, 2-метил-5-гідроксиметил феніл, 2-гідрокси-3-фенілфеніл, нафтил та 4-етоксикарбоніл феніл. Додатковим корисним значенням ЕК? є б-метил-3,4-метилендіоксофеніл.
В іншому втіленні В? являє собою феніл, заміщений від однієї до трьох групами, незалежно вибраними з 65 групи, що включає: С. алкіл, Сі-лалкокси, С.-4 гідроксіалкіл, Сі, галогєналкіл, Сол алкєніл, (Су алкіл)укарбоніл, ціано, аміно, моно-(С..л)алкіламіно, ди(С..4)алкіламіно, форміл, (Сі алкокси)карбоніл, галогенам алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, Сі. галогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-0О-СН.-О-), етилендіоксо, С. алкілсульфоніл, С. алкілсульфініл, С. алкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С. 4алкіл)ламінокарбоніл, ди(С..алкіл)яамінокарбоніл, галогенований /-С..4 гідроксіалкіл, карбокси(С..4)алкокси-(С.. д)алкіл, карбокси(С..4)алкокси, С..лалкілтіо(С.4.л)алкіл, у якому алкільна частина С..-алкілтіо необов'язково заміщена на одну або дві карбокси групи, фосфоно(С 4.4)алкеніл, фосфоно(С 4 д)алкіламіно, С. лгалогеналкілсульфоніламіно, фосфоно(С. )алкокси, Сі. алкілсульфоніламіно, карбокси(С 4.4)алкіламіно, морфолініл(С..д)алкіл, морфолініл, морфолініл(С..4)алкіламінокарбоніл, 7/0 піперазиніл(С..д)залкіл або піперазиніл, де або вказаний піперазиніл(С..4)алкіл або піперазиніл необов'язково
М-заміщений на метил або етил, форміламіно, морфолініл(С..4)алкіламіно, необов'язково заміщений алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщену уреїдо групу та необов'язково заміщену гуанідино групу.
Придатні необов'язково заміщені алкілкарбоніламіногрупи мають формулу -М(Н)-С(03-С(НІМУ 7)-У719-Х1-У15.21, у якій:
М/! являє собою водень або аміно;
Уа являє собою прямий ковалентний зв'язок або А,о-дирадикал С..410 прямого або розгалуженого алкану;
Х' являє собою О або 5, або прямий ковалентний зв'язок;
М являє собою А, о-дирадикал С4.40 прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбокси групою або аміногрупою; та 7 являє собою карбамоїл, карбокси, С 46 алкілсульфоніл, (Сі.6 алкокси)карбоніл, Сов алканоїламіно, сульфо, фосфоно, феніл, аміносульфоніл, аміно, С.і.8 галогенАлкілсульфоніламіно, форміламіно, С4.68 алкіламіно, Сів алкіламіносульфоніл, С. валкілсульфоніламіно або 2-оксо-гексагідро-тієно|З,4-4|імідазол-б-іл-(С 4.4 алкіл)-карбоніл-аміно; сч або, М/! являє собою водень та група УМх-У-27 1 являє собою водень, галоген, аміно або три-(С 44 алкіл)амоніо; і) при умові, що якщо У 72 являє собою прямий ковалентний зв'язок та Х являє собою О або 5, тоді МУ! являє собою водень.
Придатні необов'язково заміщені уреїдо групи мають формулу -М(. 7)-С(03-М(І.2)-у2а-Х2-у 25-72. у якій: -
І" таІ/? обидва являють собою водень, або І " та І 7? разом являють собою етилен або триметилен; со уга являє собою прямий ковалентний зв'язок або А,о-дирадикал Сі.19 прямого або розгалуженого алкану;
Х2 являє собою О або 5, або прямий ковалентний зв'язок; -
У25 являє собою А,о-дирадикал Сі.1о прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбокси С зв Групою; та со 7? являє собою карбокси, (С 416 алкокси)карбоніл, фенокси, карбоксифенокси, Сі.6 алкілсульфоніл, феніл, бензилоксикарбоніламіно, аміно, С..4 алкіламіно, галогенфеніл, індоліл, дифенілметил, фенілсульфоніламіно,
М'-(карбокси(С 4.4)алкіл)уреїдо, тетразоліл, фосфоно або феніламіно; або, у7а-Х-у-7 являє собою С. .4 алкілсульфоніл або « --снН2СНно-о-)и-(СНо)-С(ООК, в якому т являє собою ціле число від 2 до 6, п являє собою ціле число від 2 - с до 4, та К являє собою водень або С. у алкіл. и Придатні необов'язково заміщені гуанідино групи мають формулу -М(І.3)-С(-МІ-73-М(І-9)-73, у якій: » ІЗ являє собою водень або С. 4 алкіл;
І" та І 5 обидва являють собою водень, або І "7 та І 5 разом являють собою етилен; та со 75 73 являє собою водень, (Фі. 1-6 алкіл, феніл(С. в)алкіл, карбокси(С. в)алкіл, Сіл алкокси, (С-.4 алкіл)карбоніл або Сі. лалкілсульфоніл(С 4. в)алкіл. («в) Одна група кращих сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких КЕ? являє собою феніл, заміщений у - 2-положенні на метил та у 4"-положенні на необов'язково заміщену гуанідино групу. Більш краща група сполук в во цьому втіленні включає ті сполуки, у яких КУ являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні на метил, у о 4-положенні на необов'язково заміщену гуанідино групу та у б-положенні на необов'язково заміщену щкч алкілкарбоніламіно або необов'язково заміщену уреїдо групу. Інша група кращих сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких ЕК? являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні на метил та у б'--положенні на необов'язково заміщену алкілкарбоніламіно або необов'язково заміщену уреїдо групу. В цих кращих групах, В! являє собою переважно метилтіо, В 2, КЗ, К7, ЕК? та К" являють собою переважно водень, та 7 являє собою переважно -505-. о Кращі значення КЕ в цьому втіленні також включають ті сполуки Формули ІА: о ЕЗ ЕІ! бо Й їх ї- ро б5 Що у якій:
ВЗ являє собою водень або метил;
В? являє собою водень, форміламіно або карбамоїл;
ВО являє собою метокси, гідрокси, карбоксиметокси, фосфонометиламіно, трифторметансульфоніламіно, фосфонометокси, карбоксиметиламіно, аміно, хлор, фтор, 2-(морфолін-4-ил)-етиламіно, карбокси, карбамоїл, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, 4-аміно-4-карбоксибутириламіно, 6-(5-(2-оксо-гексагідро-тієно|3,4-д4|імідазол-б-ил)-пентаноїламіно)|-гексаноїламіно, бромацетиламіно, 2-аміно-4-карбоксибутириламіно, триетиламоніоацетиламіно, 2-аміно-4-метансульфонілбутириламіно, аміноацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, З-фосфонопропіоніламіно, уреїдо, 70. М'«(5-карбоксипентил)-уреїдо, М'-(5-етоксикарбонілпентил)-уреїдо, М'«(З-метансульфонілпропіл)-уреїдо, гуанідино, М'-(З-фенілпропіл)-гуанідино, М'-(2-фенілетил)-гуанідино, М'-(З-метилбутил)-гуанідино,
М'-ацетилгуанідино, М'«(4-метансульфонілбутил)-гуанідино, М'-(З-метансульфонілпропіл)-гуанідино,
М'-(б6-метансульфонілгексил)-гуанідино, М'-(5-метансульфонілпентил)-гуанідино, М'-метоксигуанідино,
М'-метилгуанідино, М'-гексилгуанідино, М'-(5-карбоксипентил)-гуанідино або 4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно;
В" являє собою водень, 3-(морфолін-4-іл)-пропіламінокарбоніл або карбоксиметоксиметил; та
В"? являє собою карбоксиметоксиметил, 2-карбоксіетоксиметил, нітро, аміно, метил, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілметил, 2-фосфоновініл, морфолін-4-илметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, морфолін-4-іл, форміламіно, метансульфоніламіно, карбоксиметиламіно, З3-(морфолін-4-іл)-пропіламінокарбоніл, хлор, ацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, (2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, 4-метансульфонілбутириламіно, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метоксикарбонілметоксіацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, бромацетиламіно, 4-карбоксибутириламіно, карбамоїлметоксіацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбокси-1,1-диметилетил)-сульфанілацетиламіно, (2-сульфоетил)-сульфанілацетиламіно, (2-метоксикарбонілетил)-сульфанілацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, с метансульфонілацетиламіно, б-метансульфонілгексаноїламіно, З-метансульфонілпропіоніламіно, (У 2-метансульфонілпропіоніламіно, бензилсульфанілацетиламіно, 4-аміносульфонілбутириламіно, 11-аміноундеканоїламіно, 4-трифторметансульфоніламінобутириламіно, 5-карбоксивалеріламіно, карбоксіацетиламіно, З-карбоксипропіоніламіно, 11-карбоксиундеканоїламіно, 5-метоксикарбонілвалеріламіно,
М'-етоксикарбонілметилуреїдо, М'-карбоксиметилуреїдо, М'-(5-(4-карбоксифенокси)-пентил/і-уреїдо, -
М'(2-метансульфоншетил)-уреїдо, М'-(5-карбоксипентил)-уреїдо, со
М'-(2-(2-42-(2-карбоксіетокси)-етокси)-етокси|-етоксіетил)-уреїдо, М'-метансульфонілуреїдо,
М'-(4-метансульфонілбутил)-уреїдо, М'-(З-фенілпропіл)-уреїдо, М'-бензилуреїдо, --
М'-(1-карбокси-2-фенілетил)-уреїдо, М'-(5-бензилоксикарбоніламіно-5-карбоксипентил)-уреїдо, ав
М'-(2-фенілетил)-уреїдо, М'-(5-аміно-5-карбоксипентил)-уреїдо, М'-(2-(4-бромфеніл)-етилі-уреїдо,
Зо М'-(2-(індол-3З-ил)-етил)і-уреїдо, М'-(3,3-дифеніл пропіл)-уреїдо, М'-(2-фенілсульфоніламіноетил)-уреїдо, со
М'«(2-метансульфоніламіноетил)-уреїдо, М'-(2-(М'-карбоксиметилуреїдо)-етил/і-уреїдо,
М'-(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етилі|-уреїдо, М'-І(4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутилі-уреїдо,
М'-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-пентил|-уреїдр, М'-(5-фосфонопентил)-уреїдо, М'-(5-етоксикарбонілпентил)-уреїдо, «
М'«(З-метансульфонілпропіл)-уреїдо, М'-(2-феніламіноетил)-уреїдо або 2-оксо-імідазолідин-1-іл. - 70 Одна краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких КЗ являє собою метил, та ВЗ та В"! с обидва являють собою водень. Інша краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких К З являє ;» собою метил, та КУ, ЕК"! та КЕ"? всі являють собою водень. Інша краща група сполук в цьому втіленні включає ті сполуки, у яких КЗ являє собою метил, та БУ, ВО та В"! всі являють собою водень.
В додатковому втіленні, В? являє собою тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, (ее) піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або о піразиніл, необов'язково заміщений одною або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С 4.4 алкіл, С4.4 алкокси, С.4.4 гідроксіалкіл, С4.4 галогеналкіл, С.і.4 алкеніл, форміл, (Сі. алкокси)карбоніл, феніл, С. - алкілфеніл, фенокси, галоген, Сід галогеналкокси, карбокси, гідрокси, нітро, аміно, сю 50 Сі алкілсульфоніл(С. далкіл)уреїдо, сульфо(С. д)алкіл, триметилсиланіл(С.. )алкокси(С. л)алкіл та
Сі далкокси(С 4. д)залкіл. "6 Коли БК? являє собою гетероарильну групу, корисні значення включають тієн-3-іл, хінолін-7-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 5-хлортієн-2-іл, пірид-3-ил, піримідин-4-іл, хінолін-3-іл, бензотієн-2-іл, бензофуран-2-іл, фуран-2-іл, фуран-з3-іл, 4-метилпірид-3-ил, З-метилпірид-2-ил, б-метилбензімідазол-5-іл, бензімідазол-б-іл, 1-метил-4-(2'і--метилфеніл)бензімідазол-б-іл, 2-метил-4-(2'-метилфеніл)бензімідазол-б-іл,
Ге! дибензофуран-2-іл, 2-метилімідазоліл, б-етокси-бензотіазоліл, б-метилпірид-З-ил, б-хлорпірид-З-ил, та
З-хлорпірид-2-ил. де Коли КЕ? являє собою гетероарильну групу, корисні значення також включають З3З-метил-5-нітропірид-2-ил, 5-аміно-З-метилпірид-2-ил, 4-метилпіримідин-5-іл, З-метилпірид-2-ил, 2-хлорпірид-З-ил, б-формілпірид-2-ил, 60 З-метил-5-(М'«(З-метансульфонілпроп-1-іл)|-уреїдопірид-2-ил, З-метил-пірид-4-ил, З-аміно-5-метил-пірид-4-ил,
З-хлор-5-трифторметилпірид-2-ил, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл,
З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1-метил-1Н-імідазол-2-іл, 1-етил-1Н-бензімідазол-2-іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1-(3-сульфопроп-1-іл)-1Н-бензімідазол-2-іл, З-метилпіразин-2-іл, 5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензімідазол-4-іл, 5-метил-1Н-бензімідазол-4-іл, бо /1-метил-1Н-бензімідазол-5-іл, 2-метоксиметил-б-метил-1Н-бензімідазол-б-іл, 2,6-диметил-1Н-бензімідазол-5-іл та 1,6-диметил-1Н-бензімідазол-5-іл.
В додатковому втіленні, КЕ? являє собою -МК 2, у якому ВК? та ЕР являють собою незалежно С. 6 алкіл, або
В2 та КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені утворюють кільце, вибране з групи, що включає: піперидиніл, піролдиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл та морфолініл, де зазначене кільце необов'язково заміщене одною або двома С 344 оалкільними групами. В цьому втіленні, кращі значення КЕ? включають піперидин-1-іл та 4-метилпіперазин-1-іл.
Кращі значення К включають водень, метил, галоген, аміно, метокси, етокси, вінілокси, гідрокси та бензилокси.
Для кожного втілення, зазначеного вище, кращі значення К 1 включають бром, метилтіо, етилтіо або проп-2-ен-1-ілтіо, більш переважно бром або метилтіо, найбільш переважно метилтіо.
Одним з корисних значень 2 є ЗО». Додатковим значенням 7 є ЗО.
Кращі значення 22, ВЗ та 7 являють собою незалежно водень, С 1-в алкіл, аміно, ціано, Сіл алкокси або гідрокси, та всі являють собою переважно водень. Кращі значення 22, З та Е7 включають водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси та етокси.
Додаткові кращі значення 2 вЗтакїв Формулі | також включають проліки, такі як -СООВМ, де КУ, в кожному випадку, являє собою переважно одну з груп: Си алкіл, С4-7 циклоалкіл або бензил. Придатні значення 22, ВЗ та В? включають водень, метил, етил, пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси, етокси, ціано, -СОоСнНз, -СО,СН.СН»з та -СОСНЬСНоСН».
Також придатними для 2, З тав є групи -СО2К"У, де К" являє собою одну з
Ко -о зв и о ФВ сч ; ло о вв аво ВО у яких К9-К" приймають значення, які вказані вище. Коли К?, КЗ та К" являють собою -«СО2А М, де КУ являє де зо собою одну з цих частин, отримувані сполуки являють собою проліки, що мають бажану композицію та характеристики біонакопичення. Кращими значеннями для кожного з Б.З, Бе та ВЗ є водень, кращим К/ є метил, о та кращі значення для К включають бензил та трет-бутил. «-
Особливі сполуки для використання в способі винаходу включають сполуки, описані в Прикладах, такі як наступні: о 4-(4-пдрокси-І1,1:3",1"Чгтерфеніл-3"-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, с 4-(2'-метоксиметокси-|1,1:3,1")гтерфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-З-карбонової кислоти « ізопропіловий складний ефір трифторацетат, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти - с трифторацетат, ц 4-(6'-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину "» трифторацетат, 4-(3'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (ее) трифторацетат, 4-(5'і-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-І3--4-метил-піридин-3-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, - 4-І3-(2-хлор-піридин-3-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-І3-(З3-метил-піридин-2-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину о біс-трифторацетат, - М 4-(3-алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-бром-5-метокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(5-алілокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
Ф, 4-(5-бензилокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, ко 4-(2'-хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, во 5-бром-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, 5-аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-хлор-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-бром-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 65 4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-форміл-4"-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-иліІ-імінометил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір, 5-метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3'-(2,2,2-трифтор-ацетил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-І3-(б6-метил-ЗН-бензоімідазол-5-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин-біс-трифт орацетат, 70 М-гідрокси-4-ІЗ-(б-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-арбоксамідин у трифторацетат, 4-(2'-(1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-І4-(1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3-(5-карбамімідаїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти трифторацетат, 4-(5'і-форміл-2'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(5'і-форміл-2"-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
ІМ-ІЗ'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-ил|-формімідинової кислоти 2о трифторацетат, 4-(3'-форміламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метил-сульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-трет-бутил-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, 4-(1-метил-1Н-імідазол-2-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3,5-дихлор-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, сч 5-бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, і) 4-(2'4-диметокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3,4-диметокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, «- зо 4-(3'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-(3,5'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, «- 4-(2,5'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3,5'-біс-трифторметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, о 4-(3-бензофуран-2-ил-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, со 4-(3-бензо|б|гіофен-2-ил-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, 4-(4-метил-3'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, « 5-метилсульфаніл-4-(4-трифторметил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, з с 5-метилсульфаніл-4-(4-трифторметокси-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, . 5-метилсульфаніл-4-(4"-фенокси-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, и?» 5-метилсульфаніл-ііміно-(4-(4'-метансульфоніл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір, 4-(3-бензо|1,3|діоксол-5-іл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
Го! 5-метилсульфаніл-4-(3-хінолін-7-іл-бсензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсул ьфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, - 4-(3'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3'-трифторметил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, о 4-(3'-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, як 5-метилсульфаніл-4-(11,1":31"Чгерфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-дибензофуран-4-ил-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2і-трифторметил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, 4-(2'-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
Ф) 5-метилсульфаніл-4-(З-піридин-3-ил-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, ка 5-метилсульфаніл-4-(З-піримідин-5-ил-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-фуран-3-іл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, во 5-метилсульфаніл-4-(3-хінолін-3-іл-бсензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-4-карбонової кислоти метиловий складний ефір, 4-(3,5'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-фуран-2-ил-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 65 5-метилсульфаніл-4-(З-тіофен-3-іл-бсензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат,
4-(4-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-фтор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-фтор-І(1,1541"Чтгерфеніл-3"-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-гідроксиметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-ціано-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4"-ацетил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-диметиламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 70 5-метилсульфаніл-4-(2'-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(4-етокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-І3-(3,5-диметил-ізоксазол-4-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(З-нафтален-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-ІЗ3-(5-хлор-тіофен-2-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2'і-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4"-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-етокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2,6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(3-ізопропіл-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2,3'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2,3'-дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, сч 4-(3'-ацетил-біфеніл-3-сульфоніл)-5 -метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3З3-карбонової кислоти етиловий складний і) ефір, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3З-карбонової кислоти диметиламід, 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-З-карбонової кислоти амід, «- зо ІМ-ІЗ'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-ил|-ацетамід, 4-(2'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-ІЗ3-(1Н-бензоїмідазол-5-ил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, «- 4-(7-бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину со трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(3З-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину « трифторацетат, з с 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, . 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, и?» 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, 4-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид,
Го! 4-(6-етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о 4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, - 5-метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид, та 4-(біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат, о а також їх фармацевтично прийнятні солі, або їх проліки. як Термін "алкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до радикалів як з прямим так і з розгалуженим ланцюгом з кількістю атомів вуглецю до 12, таких як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил.
Термін "алкеніл" використовується в цьому описі в значенні радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з (Ф, 2-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, у якому є принаймні ка один подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю у ланцюгу, включаючи, але не обмежуючись ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, та подібні. Переважно, алкенільний ланцюг бо Включає 2-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 2-8 атомів вуглецю у довжину, найбільш переважно 2-4 атомів вуглецю у довжину.
У всіх випадках в цьому описі, де є алкенільна частина як група-замісник, ненасичений зв'язок, тобто вініленовий зв'язок, переважно не прямо прикріплений до азотної, кисневої або сіркової частини.
Термін "алкілтіо", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься 65 до радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, прикріпленому до атому сірки, включаючи, але не обмежуючись ними, метилтіо,
етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, та подібні. Переважно алкілтіо ланцюг включає 1-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 1-8 атомів вуглецю у довжину.
Термін "алкокси", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до радикалу з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-20 атомами вуглецю, за виключенням того випадку, коли довжина ланцюга обмежується, прикріпленому до атому кисню, включаючи, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, та подібні. Переважно алкокси ланцюг включає 1-10 атомів вуглецю у довжину, більш переважно 1-8 атомів вуглецю у довжину.
Термін "циклоалкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи 7/о Відноситься до циклоалкільних груп, що включають 3-9 атомів вуглецю.
Типовими прикладами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та циклононіл.
Терміни "галоген" або "гало", як використовуються в цьому описі, самі по собі або як частина іншої групи відносяться до хлору, брому, фтору або йоду, при цьому хлор вважається кращим.
Термін "моноалкіламін", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до аміногрупи, яка заміщена на одну алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Термін "диалкіламін", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до аміногрупи, яка заміщена на дві алкільні групи, кожна з яких містить від 1 до 6 атомів вуглецю.
Термін "арил", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до Моноциклічних або біциклічних ароматичних груп, що містять від б до 14 атомів вуглецю в кільцевій частині, переважно 6-10 атомів вуглецю в кільцевій частині, таких як феніл, нафтил або тетрагідронафтил.
Термін "аралкіл" або "арилалкіл", як використовується в цьому описі, сам по собі або як частина іншої групи відноситься до С 46 алкільних груп, як описано вище, що мають арильний замісник, такий як бензил, фенілетил або 2-нафтилметил. сч
Терміни "гетероциклічний, "гетероцикло" або "гетероцикл", як використовуються в цьому описі, самі по собі або як частина більшої групи відносяться до насиченої або повністю або частково ненасиченої 3-7 членної (8) моноциклічної, або 7-10 членної біциклічної кільцевої системи, яка складається з атомів вуглецю та з від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що включає: О, М, та 5, де азотні та сіркові гетероатоми можуть бути необов'язково окислені, атом азоту може бути необов'язково кватернізований, та «-
Зо Включає будь-яку кількість біциклічних груп, у яких будь-яке з зазначених вище гетероциклічних кілець приєднане до бензольного кільця, та у якому гетероциклічне кільце може бути заміщене на атомі вуглецю або на і, атомі азоту, якщо сполука, що отримують, є стабільною. Особливо придатними є кільця, що містять один атом «- кисню або сірки, від одного до трьох атомів азоту, або один атом кисню або сірки в комбінації з одним або двома атомами азоту. Приклади таких гетероциклічних груп включають піперидиніл, піперазиніл, о 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопиролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, со піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, тіадіазоїл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, « бензофураніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, та п) с оксадіазоліл. Морфоліно значить те ж саме, що і морфолініл. . Термін "гетероатом" використовується в цьому описі в значенні атому кисню ("0"), атому сірки ("5") або "» атому азоту ("М"). Це буде очевидно, що коли гетероатом являє собою атом азоту, він може утворювати МК УК- частину, у якій КУ та К- представляють, незалежно один від одного, водень або С .4-Сва алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють насичене або ненасичене 5-, 6-, або 7--ленне кільце. (ее) Термін "гетероарил", як використовується в цьому описі, відноситься до груп, що включають 5-14 кільцевих о атомів; 6, 10 або 14 хх електронів, розподілених у циклічній структурі; та що містять атоми вуглецю та 1, 2 або
З кисневі, азотні або сіркові гетероатоми (де примерами гетероарильних груп є: тієніл, бензо|Б|гієніл, -й нафтої|2,3-Б)гієніл, тіантреніл, фурил, бензофураніл, піраніл, ізобензофураніл, бензоксазоліл, хроменіл, сю 50 ксантеніл, феноксатіїніл, 2Н-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, ЗН-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, ізохіноліл, - хіноліл, фталазиніл, нафтіридиніл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4Н-карбазоліл, карбазоліл,
В-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, ізоксазоліл, фуразаніл та феноксазиніл групи).
Вираз "проліки" означає похідну сполуку відомого безпосередньо діючого лікарського засобу, похідне якого о має покращені характеристики доставки та терапевтичне значення у порівнянні з цим лікарським засобом, та перетворюється у активний лікарський засіб з допомогою ферментних або хімічних процесів. Придатними ю проліками є ті, у яких 2, 23 та/або ЕВ" являють собою -СОУ, де КУ приймає значення, зазначені вище. Дивись
Патент США Мо5,466,811 та 5аціпіег та інші, Вісогд. Мед. Спет. І ейї. 4: 1985-1990 (1994). бо Термін "заміщений," як використовується в цьому описі, означає, що один або більше атомів водню певної частини замінюють з вибором зі вказаних груп, при умові, що нормальна валентність атому підвищується, та що заміщення приводить до стабільної сполуки. Коли замісник являє собою кето групу (тобто -О), тоді заміщуються 2 водневих атома, прикріплених до атому цієї частини.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною формулою" в контексті даного опису розуміють сполуку, що бо достатньо стабільна для того, щоб перенести виділення до зручного ступеня чистоти з реакційної суміші та формулювання в ефективний терапевтичний агент.
Коли будь-яка зміна відбувається більше ніж один раз у будь-якій із складових або у будь-якій Формулі, це визначення у кожному випадку є незалежним від визначення при кожному іншому випадку. Також, комбінації замісників та/або змінних допускаються тільки якщо такі комбінації приводять до одержання стабільних сполук.
Даний винахід забезпечує спосіб лікування гострих та хронічних захворювань, пов'язаних з активацією класичного шляху системи комплементу застосовуючи до ссавця при потребі такого лікування терапевтично ефективну кількість сполуки Формули |.
Ці гострі та хронічні стани включають запалення та ураження тканини, що з'являється як результат швидкої та енергійної активності ферменту комплементного каскаду. Комплемент-опосередковане запалення та 7/0 ураження тканини, що відбувається у результаті, входить в багато хворобливих станів, що включають: 1) ішемія-реперфузійне ушкодження, таке як відбувається після міокардіального інфаркту, після трансплантації, після хірургічної операції та при геморагічному шоці; 2) антитіло-опосередковані стани, такі як гіпергостра алотрансплантатна та ксенотрансплантатна реакція, відторгнення транстплантантного органу та автоімунні хвороби; та 3) інші хворобливі стани, такі як термічне ушкодження, травма, респіраторний дистрес-синдром у 7/5 дорослих (АКО5), сепсис та пріон-зв'язана хвороба.
Сполуки даного винаходу, як передбачається, інгібують функціонування активності протеази С15. Ця протеаза-інгібуюча активність приводить до інгібування або блокування багатьох комплемент-опосередкованих імунологічних функцій. Тому, сполуки Формули І можуть використовуватися для зниження інтенсивності багатьох хворобливих станів, спричинених комплемент-опосередкованим запаленням та ураженням тканини.
Термін "лікування запалення" або "обробка запалення", як передбачають, включає застосування сполук даного винаходу до об'єкту з метою, яка може включати профілактику, покращення стану, попередження або лікування запальної реакції. Таке лікування не має необхідності повністю усунути запальну реакцію. Більш того, таке лікування може використовуватися в поєднанні з іншими традиційними методами лікування для поліпшення запального стану, відомими спеціалістам, кваліфікованим у даному рівні техніки. сч
Під "ефективним рівнем" композиції винаходу розуміють рівень, при якому деяке полегшення досягається у пацієнта, який є реципієнтом лікування. Під "хворобливим" запальним станом організму-хазяїна розуміють рівень і) запалення у пацієнта на ділянці, яка перевищує норму для здорового медичного стану пацієнта, або перевищує бажаний рівень. Під "вторинним" ураженням тканини або токсичними ефектами розуміють ураження тканини або токсичні ефекти, які зустрічаються у нездорових тканинах, органах, та клітинах, завдяки наявності запальної «- зо реакції, включаючи як результат "первинного" запалення реакцію в іншому місці тіла. "Тварини", як посилаються у даному описі, являють собою переважно ссавців та найбільш переважно людей, о хоча винахід не передбачає такого обмеження. «-
В одному втіленні, сполуки Формули | можуть застосовуватися до ссавця для лікування комплемент-опосередкованого запалення та ураження тканини, що є результатом ішемія/реперфузійного о з5 ушкодження. Таким чином, С15 інгібітори даного винаходу можуть використовуватися для попередження, або со принаймні зменшення інтенсивності, запалення та ураження тканини, що виникає після інсульту, інфаркту міокарда, геморагічного шоку, та хірургічної операції. Зокрема, сполуки Формули | можуть використовуватися для попередження запалення трансплантованих тканин та органів.
Сполуки Формули | також можуть застосовуватися як "превентивне" лікування до визначення запального « 70 стану, для того, щоб запобігти його розвиненню у пацієнтів при високому ризику запального процесу, таких як, в с наприклад, трансплантатні пацієнти.
Й Сполуки Формули | можуть використовуватися для лікування хронічного або гострого запалення, що є и?» результатом антитіло-опосередкованої реакції, такої як гіпергостре алотрансплантатне та ксенотрансплантатне відторгнення, відторгнення трансплантатного органу та автоімунні хвороби, які включають артрит, прогресуючий деформуючий артрит, розсіяний склероз (М5), діабет типу І, інтестінальне запалення хвороби Крона, системну о еритематозну вовчанку (вовчанка), васкуліт, викликаний імунним комплексом, рестеноз та псоріаз.
Система комплементу активується при гіпергострому алотрансплантатному та ксенотрансплантатному о відторгненні, та при гострому гуморальному відторгненні, опосередкованому донор-специфічними антитілами. В - іншому втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до ссавця перед, протягом або після трансплантації органу або трансплантату для зменшення відторгнення такого органу або трансплантату ссавцем. о Пацієнтам трансплантації органів та трансплантатів проводять супутню імунотерапію. Активація комплементу як в процесі імунотерапії рекомбінантним 1-2, здається, спричиняє синдром гострої судинної недостатності, що приводить до важкої токсичності та побічних ефектів, що спостерігаються при 1-2 лікуванні та інших станах, таких як пересадка кісткового мозку та гострий панкреатит. Таким чином, в додатковому втіленні даного ов Винаходу, сполуку Формули | вводять ссавцю перед, протягом або після лікування зазначеного ссавця з 1-2, пересадки кісткового мозку, або проявів панкреатиту, у кількості, ефективній для зниження синдрому судинної
Ф) недостатності, що спричиняє токсичність та побічні ефекти, пов'язані з лікуванням або захворюваннями. ка Друге втілення даного винаходу направлене на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули І до ссавця, якому був поставлений діагноз - автоїмунна хвороба. Автоімунні хвороби, які піддаються во лікуванню відповідно до даного винаходу, включають хворобу Аддісона, цукровий діабет Типу 1, тіреоідит
Хашимото, гломерулонефрит і шкірні ураження системної еритематозної вовчанки, інші види гломерулонефриту, булезний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоїмунну гемолітичну анемію, автоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, васкуліт, викликаний імунним комплексом, гломерулонефрит, колаген-викликаний артрит типу ІїЇ, ревматоїдний 65 артрит, та алергійний неврит. Автоіїмунні хвороби, що найбільше підходять для лікування інгібіторами даного винаходу, включають бульбоспінальний параліч (МО), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку.
Друге втілення даного винаходу направлене на застосування терапевтично ефективної кількості сполуки
Формули | до ссавця, якому був поставлений діагноз - нейродегенеративна хвороба. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають бульбоспінальний параліч (МО), ревматоїдний артрит, та системну еритематозну вовчанку. Нейродегенеративні хвороби, при яких інгібітори каскадної системи комплементу будуть терапевтично корисні, включають деміелінізуюче захворювання розсіяного склерозу (М5), невропатії синдрому Гійєна-Барре (285) і синдром
Міллера-Фішера (МЕ5), хворобу Альцгеймера (А) та варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта (Су).
В іншому втіленні, ефективні рівні С15 інгібіторів відповідно до винаходу застосовують для того, щоб /о забезпечити терапевтичний ефект проти вторинних шкідливих запальних ефектів запалення.
В додатковому втіленні, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися до ссавця, що страждає від симптомів АКО5. АКОЗ являє собою комплексне пульмональне захворювання, що впливає на 150,000 людей в
США щорічно з 5095 смертельним результатом. Лейкоцити, тромбоцити та протеолітичні шляхи коагуляції та комплемент опосередковують АКО5. АКО5 включає активацію контактного активаційного шляху та вичерпання 75... С1 інгібітору та може бути викликаний або сепсисом або травмою. Сепсис-викликаний АКОЗ приводить до більш важкого синдрому дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції (0ІС) та фібринолізу, більшої кількості продуктів розкладу фібрину та знижених АТШ рівнів, в порівнянні з травма-викликаним АКОЗ (СагмаїНо та інші,
У. Гарб. Сііп. Мед. 112: 270-277 (1988)).
В ще одному втіленні, сполуки Формули І можуть застосовуватися до людини з септичним шоком. Септичний 2о шок являє собою найбільш розповсюджений випадок смерті людей у відділеннях інтенсивної терапії у
Сполучених Штатах |Рагійо та інші, Апп. Іпї Мей. 113: 227-242 (1990); ЗсптеїіснеІ С.). 5 МесСогптіск 0.,
ВіоТесппо!ї 10: 264-267 (19923|Ї. В останні роки терапія інтенсивної інфузії рідини прийнята як перший засіб лікування септичного шоку.
Підвищення у хвилинному викиді серця та вазодилатація при септичному шоку відноситься до дії медіаторів сч ов Запалення. При септичному шоку, комплементи калікреїн-кінінової системи вичерпуються, викликаючи активацію цієї системи. Це не є випадком у кардіогенному шоку, припускаючи, що калікреїн-кінінова система являє собою і) ключовий момент у септичному шоку |Мапіпе2-Вгоїопе Р. та інші, Тиготр. Наетовіавз. 58: 709-712, (198731. В той час, як події, що ведуть до септичного шоку, ІС та гіпотензії, не були встановлені, відомі взаємодії між різними компонентами багатьох фізіологічних систем передбачають, що активація контактного шляху може «- зо привести до стану септичного шоку, недостатності відразу багатьох органів, та смерті (|Вопе, К.С, Агсй.
Іпіегп. Мей. 152: 1381-1389 (1992); СоІтап, К.МУ., Мем ЕпаоіІ. 9У. Мей. 320: 1201-1209 (1989)). Шлях, що о активується контактно, також задіюється як при осадженні фібрину, так і у лізисі, так само як запуск «- активації нейтрофілу, активація комплементу й модуляція кров'яного тиску.
Інгібування каскаду комплементу, як очікується, веде до веде до залучення подальших систем, пов'язаних з о
Зз5 Контактною системою коагуляції й системою комплементу. Ця взаємодія між компонентами комплементу й со системами коагуляції на поверхні тромбоцитів крові й ендотелія може призвести до запалення й хемотактичних пептидів на ділянках утворення судинного тромбу й може внести вклад у змінений гемостаз, пов'язаний з імунними хворобливими станами. Крім того, імунні реакції що впливають на тромбоцити крові й ендотелій, можуть призвести до агрегації тромбоцитів, секреції протеолітичних ферментів і вазоактивних амінів з гранул « зберігання тромбоцитів, і збільшити адгезію тромбоцитів і лейкоцитів до ендотелі«ального покриву кровоносних пла) с судин.
Й Інші хвороби й стани, які можуть лікуватися з допомогою сполук Формули І, включають спадкоємну хворобу и?» Квінке (ангіоневротичний набряк), пароксизмальную нічну гемоглобінурію, загоєння рани, травму мозку, астму, гемодиаліз, інфекцію, дерматоз, запальну хворобу кишок, остеопороз, остеоартрит, термальне ушкодження (опіки й відмороження), гемолітичну анемію й після-насосний синдром при екстракорпоральному кровообігу.
Го! Було показано, що мембранне поглинання СЗЬ й С5Б-9 білків може відбуватися спонтанно протягом інкубації тромбоцитів в нормальній плазмі. Активація комплементу може також відбуватися протягом взяття крові в о результаті контакту з пластмасовими поверхнями, що підтримують реакцію СЗ-конвертази. У той час як до - значення активації комплементу протягом взяття крові й іп міго зберігання для переливання безпосередньо не 5р звертаються, однак відомо, що рівні плазми факторів коагуляції М й МІ швидко знижуються у концентратах о тромбоцитів, що зберігаються, зі швидкістю значно вище, ніж їх розпад у безклітинній плазмі, що означає як руйнівну втрату. Більш того, збирання та зберігання тромбоцитів пов'язані із збільшенням везикулярних плазмових мембранних мікрочастинок, продукту С5Б-9 ініційованої секреції тромбоцитів. Ці фізіологічні й ферментативні зміни значно знижують потенційний термін придатності тромбоцитів, що зберігають, особливо багатих тромбоцитами плазмових концентратів, що використовуються для переливань, який становить взагалі тільки 72 години в найкращому разі. Крім того, ця взаємодія активованого С5рБ-9, тромбоцитів, і факторів (Ф, коагуляції в тромбоцитарних масах, що зберігають, буде несприятливо впливати на гемостатичну ефективність ка цих одиниць при інфузії.
На іп мійго зберігання органу та тканини людини й приживання пересадженого трансплантата також бо несприятливо впиває спонтанна активація системи комплементу, приводячи до мембранного введення С5р-9 білків у ендотелій судин. Активація С5 до Сба та С5Ь може каталізуватися пластичними масами й іншими синтетичними мембранами, необхідними для підтримування перфузії судинного ложа протягом іп міїго зберігання тканини та органу. Крім того, мембранне введення С5бБ-9 іп мімо задіяне у гострому відторгнені пересадженої тканини, внаслідок імунної активації плазмової системи комплементу реципієнта, проти ендотеліальних клітин у 65 Ддонорському органі.
Активація тромбоцитів й ендотеліальних клітин з С5р0-9 також має відгалуження в автоїмунних хворобах й інших хворобливих станах. Важливість спонтанної активації комплементу й результуючого впливу тромбоцитів й ендотелію активованим С50Б-9 до розвинення вазо-оклюзійної хвороби підкреслюється міркуванням, що а) інфільтрація лейкоцитів субендотелію, що, як відомо, зустрічається в областях атероматозного переродження та пропонує локалізоване генерування Сб5а у стінці судини, потенційно каталізується адгезійними тромбоцитами; і
Б) локальна внутрішньосудинна активація комплементу, що призводить до мембранного введення С5р-9 комплексів, супроводжує коронарну оклюзію судини й може впливати на остаточний розмір міокардіального ушкодження, пов'язаного з інфарктом.
Тому, аспект даного винаходу забезпечує засіб та спосіб модуляції й інгібування опосередкованої 7/0 Комплементом іп мімо й іп міго активації тромбоцитів й ендотеліальних клітин.
Ще один аспект даного винаходу забезпечує засіб та спосіб для збільшення приживання й терапевтичної ефективності тромбоцитів і тканин або органів, що збираються і зберігаються іп міїго.
Переважно, способи лікування даного винаходу доставляють С15 інгібітор або шляхом приведення клітин тварини у контакт з інгібітором С15, описаним вище, або шляхом застосування до тварини Ст15 інгібітору, /5 описаним вище.
Інгібітори можуть використовуватися іп міо або іп мімо. Вони можуть застосовуватися будь-якою кількістю відомих шляхів, включаючи перорально, внутрівенно, внутришньом'язово, підшкірно, внутришньооболонково, місцево, трансдермально, і інфузією |Ріай та інші, Патент США Мо4,510,130; Вадаіатепіе та інші, Ргос. Маї).
Асад. Зсі. О.5.А. 86: 5983-5987 (1989); (ації та інші, Вгаіїп Кезеагспй 444: 153-158 (1988)) і будуть взагалі 2о застосовуватися в комбінації з фізіологічно прийнятним носієм (наприклад, фізіологічним розчином) або розріджувачем. Ефективну кількість даного інгібітору буде визначено емпірично, й вона буде базуватися на таких міркуваннях, як специфічний використовуваний інгібітор, стан окремої людини, і розмір й вага людини.
Очікується, що загальний остаточний діапазон доз буде становити приблизно від 0,01 до 100Омг на кг на добу, переважно від 0,1 до 75мг на кг на добу для ефективного терапевтичного ефекту. сч
Кількості та режими для призначення Ст15 інгібіторів і композицій винаходу можуть бути легко визначені спеціалістами зі звичайною кваліфікацією у клінічному рівні техніки лікування захворювань, пов'язаних із і) запаленням, таких як артрит, ураження тканини й відторгнення тканини. Взагалі, дозування композиції винаходу буде змінюватися залежно від міркувань, таких як: тип використовуваної фармацевтичної композиції; вік; стан здоров'я; медичні стани, що необхідно лікувати; вид паралельного лікування, якщо використовується; частота «- зо лікування і бажаний характер ефекту; розмір ушкодження тканини; стать; тривалість симптомів; і протипоказання, якщо такі взагалі є, і інші змінні, які регулюються індивідуальним лікарем. Бажане дозування о може застосовуватися в один або більше прийомів для одержання бажаних результатів. Фармацевтичні «- композиції, що містять інгібітори С15 відповідно до винаходу, можуть бути представлені у одиничних дозувальних формах. о
В одному втіленні, дозування буде введене внутрішньовенною ін'єкцією або короткочасною інфузією. У ще со одному втіленні, С15 інгібітори даного винаходу будуть застосовуватися перорально, у формі таблетки, пігулки, ромбовидної таблетки або капсули. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту, можливо необхідне підтримування дози. Таке підтримування дози можна ввести неодноразово протягом дня, наприклад, шляхом повторних індивідуальних ін'єкцій, повторних пероральних дозувань, або введенням безперервної крапельної « інфузії. Ефективні дозування можуть бути легко визначені спеціалістом зі звичайною кваліфікацію у рівні з с техніки шляхом звичайних випробувань, що встановлюють динамічні характеристики дози.
Фармацевтичні композиції для лікування комплемент-опосередкованого хворобливого стану, що включають ;» сполуку Формули І! у кількості, ефективній для інгібування функції С15 протеази у ссавці, та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, знаходяться в межах області даного винаходу.
Фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість С15 інгібіторів відповідно до винаходу, у о комбінації з будь-яким звичайним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, включені в даний винахід. о Для лікарського застосування, кращими є фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, ті солі, у яких - аніон не робить значного вкладу в токсичність або фармакологічну активність органічного катіону. Солі 5ор приєднання кислот отримують або реакцією органічної основи Формули | з органічною або неорганічною о кислотою, краще контактом у розчині, або будь-яким зі стандартних методів, детально описаних у літературі, як доступних будь-якому практикуючому спеціалісту, кваліфікованому в даному рівні техніки. Приклади прийнятних органічних кислот включають карбонові кислоти, такі як малеїнова кислота, оцтова кислота, винна кислота, пропіонова кислота, фумарова кислота, ізетинова кислота, бурштинова кислота, цикламінова кислота, півалінова дв Кислота й т.п.; прийнятні неорганічні кислоти включають галогеноводневі кислоти, такі як НСІ, НВг, і НІ; сірчану кислоту; фосфорну кислоту та подібні. Кращі кислоти для утворення солей приєднання кислот
Ф) включають НОСІ й оцтову кислоту. ка Фармацевтичні композиції винаходу можуть застосовуватися до будь-якої тварини, що може випробувати корисні ефекти сполук винаходу. Передовими серед таких тварин є люди, хоча винахід не передбачає такого бо обмеження.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть застосовуватися будь-яким способом, який досягає їх призначеної мети. Наприклад, призначення може бути введене парентеральним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, трансдермальним, щічним, або очними шляхами. Альтернативно, або одночасно, призначення може бути введене пероральним шляхом. Застосовуване дозування буде залежати 65 від віку, стану здоров'я, та ваги реципієнта, виду паралельного лікування, якщо такі взагалі є, частоти лікування, і характеру бажаного ефекту.
На додаток до фармакологічно активних сполук, нові фармацевтичні композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні носії що включають інертні наповнювачі й допоміжні засоби, які полегшують перетворення активних сполук у композиції, які можуть використовуватися фармацевтично.
Фармацевтичні композиції даного винаходу зроблені за способом, що сам по собі відомий, наприклад, за допомогою звичайного змішування, гранулювання, створення драже, розчинення, або ліофілізаційних процесів.
Таким чином, фармацевтичні композиції для перорального використання можуть бути отримані, комбінуючи активні сполуки із твердими інертними наповнювачами, необов'язково розмелюючи результуючу суміш і оброблюючи суміш гранул, після додавання прийнятних допоміжних засобів, якщо бажано або необхідно, з 7/0 одержанням таблеток або ядер драже.
Прийнятними інертними наповнювачами є, зокрема, наповнювачі, такі як сахариди, наприклад, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, целюлозні композиції й/або кальцій фосфати, наприклад, трикальцію фосфат або кальцію гідрофосфат, так само як зв'язуючі компоненти, такі як крохмальний клейстер, використовуючи, наприклад, маїсовий крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, /5 трагакант, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, та/або полівінілпіролідон. Якщо бажано, можуть бути додані розкладаючі агенти, такі як вищезгадані крохмалі й також карбоксиметил-крохмаль, перехресно-зв'язаний полівінілпіролідон, агар-агар, або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. Допоміжні засоби є, насамперед, регулюючими потік агентами і лубрікантами, наприклад, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, го таїабо поліетиленгліколь. Ядра драже забезпечуються прийнятними покриттями, які, якщо бажано, є стійкими до шлункових соків. Для цієї мети можуть використовуватися концентровані сахаридні розчини, що можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, та/або двооксид титану, розчини лаку й прийнятні органічні розчинники або суміші розчинників. Щоб зробити покриття, стійкі до шлункових соків, використовуються розчини прийнятних композицій целюлози, таких як фталат адцетилцелюлози с або фталат гідроксипропілметилцелюлози. Барвники або пігменти можуть бути додані до покриттів таблеток або драже, наприклад, для ідентифікації або для охарактеризування комбінації доз активних сполук. і)
Інші фармацевтичні композиції, які можуть використовуватися перорально, включають капсули з щільною посадкою, зроблені з желатину, так само як м'які, герметизовані капсули, зроблені з желатину й пластифікатора, типу гліцерину або сорбіту. Капсули з щільною посадкою можуть містити активні сполуки у де зо формі гранул, які можуть бути змішані з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язуючими компонентами, такими як крохмалі, та/або лубрікантами, такими як тальк або стеарат магнію і, необов'язково, стабілізаторами. У о м'яких капсулах, активні сполуки краще розчинити або суспендувати у прийнятних рідинах, таких як, нелетучі «- рідкі масла або медичне парафінове масло. Крім того, можуть бути додані стабілізатори.
Прийнятні композиції для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у о водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі, лужні розчини й комплекси включення циклодекстрину. со
Особливо кращі солі являють собою гідрохлорид й ацетатні солі. Один або більше модифікованих або немодифікованих циклодекстринів можуть бути використані для стабілізації й збільшення водорозчинності сполук даного винаходу. Корисні для цієї мети циклодекстрини розкриті в патенті США Мо4,727,064, 4,764,604, та 5,024,998. «
Крім того, можуть застосовуватися суспензії активних сполук як прийнятні масляні ін'єкційні суспензії. з с Прийнятні олеофільні розчинники або зв'язуючі речовини включають нелетучі рідкі масла, наприклад, кунжутне . масло, або синтетичні складні ефіри жирної кислоти, наприклад, олеат етилу, або тригліцериди або поліетилен и?» гликоль-400 (сполуки розчинні у РЕС-400). Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, наприклад, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, сорбіт, та/або декстран. Необов'язково, буспензія може також містити стабілізатори.
Го! При використанні як інгібітори тромбіну, сполуки даного винаходу можуть застосовуватися в ефективній кількості в межах діапазону дозування приблизно від 0,1 приблизно до 50Омг/кг, переважно між приблизно 0,1 і о приблизно 1Омг/кг ваги тіла, при режимі в одну або 2-4-розділені добові дози. - Багато синтетичних методів, що використовуються для утворення сполук даного винаходу, в основному 5р Включають формування амідину з похідного карбонової кислоти, такого як складний ефір. У цьому процесі і кислоту Льюіса, таку як триметилалюміній, додають до джерела аміаку, такого як хлористий амоній, в як апротонному розчиннику, такому як толуол, в інертній атмосфері (наприклад, в атмосфері газів азоту або аргону) при температурі між -159С та 592С, краще при 02С. Прийнятне похідне карбонової кислоти додають до суміші, і суміш нагрівають з оберненим холодильником протягом визначеного періоду часу, краще між 1 годиною 5в та 24 годинами, і найбільше краще між 1 годиною та 4 годинами. Отриманому розчину дозволяють остудитися до о кімнатної температури, і амідиновий продукт виділяють відомими способами. іме) 60 б5
Єхігна Ї рее дІЗН й . ость г й зво о МогвА реа 1 ост 2 НІНО й з. ' хаво,8О
І: у со їж ВО, ї 4
Хз2о,5 ж СМ, О0ОМ, ООННЬ, СОЦАЕ
І:
Схема 1 ілюструє загальний підхід до одержання сполук Формули І, у якій Х-О або 5, та К 1алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. Починаючи з гетероциклу, у якому Х-О або 5, прийнятно заміщеного відхідною групою, відхідні групи можуть бути послідовно заміщені прийнятним тіолом для одержання 4-заміщених гетероциклів. У деяких випадках дисульфід та відновлюючий агент, такий як трифенілфосфін, можуть використовуватися для іп зіш генерування тіолу. Приклади відхідних груп включають Га 285 хлор, бром або йод. Отриманий сульфід окислюють або до сульфоксиду або до сульфону відповідним окислювачем, таким як мета-хлорпероксибензойна кислота або перекис водню в оцтовій кислоті. Коли і) 4-заміщеним є сульфон, тоді нітрогрупа може бути заміщена прийнятним нуклеофілом (краще, щоб аніон групи К! був заміщений) для одержання 5-заміщеного гетероциклу. Кращі нуклеофіли включають аніони тіолів або спиртів, що мають як протидіючий іон лужний або лужноземельний метал, такий як натрій, літій, калій, - магній або цезій. с
Схема 2 «- ' | «в) с . г) " «
ОНИ масн, «о м о) с Кость сода жен ни пе Шен рмжно | пбнькявія, врня, приткіл нен кон
І» він вісн чні | АН г ЯЙВИЧН ери Кп) тошуса / 0 1 1 Е в ІДИ ди тодувл го І («в) Ах жан в Ше "на й | те Є, -
Схема 2 ілюструє підходи до одержання амідинової (КзКАМ)СМК») функціональної групи сполуки Формули І, о у якій Х-О або 5, та В -галоген, алкіл, алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. В щкч залежності від природи групи Му у сполуці 4, декілька способів можуть бути використані при перетворенні М до (ЗКАЮМСМЕ».
Коли МУ у сполуці 4 являє собою ціаногрупу (СМ), первинний амід (СОМН 5) або складний ефір (СОУ), пряме перетворення до незаміщеного амідину 6 (тобто Формула І, у якій В 2, КЗ, Б7-Н) може бути зроблене обробкою реактивом, що складається з кислоти Льюїса, що утворює комплекс з аміаком. Цей комплекс і) отримують шляхом обробки аміаку або солі амонію, краще галогеніду амонію й найкраще хлориду амонію або ко броміду амонію, прийнятною кислотою Льюїса, краще триалкілалюмінієм і найкраще триметил-або триетилалюмінієм у розчиннику, інертному до використовуваної кислоти Льюїса. Наприклад, коли 60 триалкілалюмінієва кислота Льюїса використовується з галогенідом амонію, реакція відбувається із втратою одного еквівалента алкану з одержанням диалкілгалогеналюмінієвого комплексу аміаку |див., наприклад, Зіаег,
О.К., і інші, У. Огд. Спет., 59: 1231 (19943). Приклади прийнятних розчинників включають ненасичені вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилоли, або мезитилен, переважно толуол, або галогеновані вуглеводні, такі як дихлоретан, хлорбензол або дихлорбензол. Реакція амідинування взагалі проводиться при підвищених 65 температурах, краще при 40-2002С, більш краще при 80-1402С, і найкраще при температурі флегми розчинника в діапазоні 80-1202С. Коли МУ являє собою ціаногрупу (СМ), пряме перетворення до моно- або двозаміщеного амідину 6 також можливе обробкою реактивом, що складається з кислоти Льюїса, краще триалкілалюмінію, що утворює комплекс з моно- або двозаміщеним аміном НоМе? або НМЕЗВ" ІСагідірай, Б., Тейапедгоп ей. 31: 1969 (1990)). Альтернативно подібне додавання моно- або дизаміщеного аміну може бути каналізоване сіллю
Міді, такою як Сц(І) хлорид |(Коигзеїйеї, О., та інші, Те(гапедгоп Гей. 34: 6395 (1993).
Коли МУ у сполуці 4 являє собою карбоксильну групу (СО2Н), непряме перетворення до незаміщеного амідину б може бути проведене початковою естерифікацією до утворення сполуки 5 будь-яким з великої кількості відомих дегідратуючих агентів (наприклад, дициклогексилкарбодіїмід) зі спиртом (КЗОН). Більш переважно сполука 5 може бути зроблена початковим формуванням хлорангідриду кислоти обробкою сполуки 4 будь-яким з 70 великої кількості ангідридів НС! та іншої кислоти, такої як хлористий тіоніл, РОСІ з, РСІз, РСіІ5, або більш переважно хлорангидрид щавлевої кислоти, з або без доданого каталізатора, такого як М,М-диметилформамід (ОМРЕ), що супроводжується спиртом ЕЗОН. Перетворення до незаміщеного амідину 6 (27, 23, Е7-Н) може бути проведене обробкою кислотою Льюїса, що утворює комплекс з аміаком.
Амідини 6 можуть також бути отримані побічно перетворенням сполуки 4 (М/-СМ) до іміноетерів 7, шляхом його піддавання дії сильної кислоти, такої як галогеноводень, НВЕ4 або інша ненуклеофільна кислота, переважно газоподібний НСІ у присутності спирту ВЗОН (Б-алкіл, розгалужений алкіл або циклоалкіл, переважно Ме або ЕЮ) і найбільш переважно зі спиртом як розчинником. Альтернативно, коли МУ-СОМНІ2, перетворення до іміноетеру може бути проведене обробкою триалкілоксонієвою сіллю (сіль Меєрвейна). У кожному разі, обробка іміноетеру аміаком (КЗ, К7-Н) або моно- або двозаміщеним аміном (НМЕЗВ7) забезпечує одержання відповідних незаміщених або заміщених амідинів 6 (тобто за класичним синтезом Піннера: Ріппег, А.,
Оіе ІтіпоадевїНег шипа іпге Оегіма(е, Мегіад К. Орреппеїт, Вегіїп (1892)).
Перетворення до заміщеного амідину 6 (27, ВЗ-Н та В"-ОН) може бути досягнуто, нагріваючи зі зворотним холодильником в етиловому спирті незаміщений амідин б (62, в, В-н), гідроксиламін, та основу, переважно сч дв Триетиламін. о
Схеми З «- "виь БО, Зв, Фо
Ї він нинй гній АР Аг ж о АВЗН - 1 -в'є 1 12 о ук со
Схема З ілюструє один підхід до одержання арильних тіолів, які можуть використовуватися у Схемі 1, коли такі арилтіоли комерційно недоступні. Починаючи з арилгалогеніду з достатньою стабільністю до сильних нуклеофілів, арилгалогенід може бути введений у реакцію з лужноземельним металом в інертному ефірному « розчиннику, такому як діетиловий ефір, зі зворотним холодильником, з одержанням реакційноздатних З 70 металорганічних часток. Кращі метали включають літій, магній, і натрій, у той час як галогенідом може бути с арилиодид або - бромід. Альтернативно, арил-металеві частки можуть бути отримані шляхом обміну "» метал-галоген з іншим металорганічним реактивом при низькій температурі у ефірному розчиннику. Корисні п У . ша ша . ач . металорганічні реагенти включають будь-який з ізомерних бутиллітіїв й ізопропілмагній бромід або хлорид. У цьому випадку, арилгалогенід повинен бути арил-бромідом або йодидом і бути стійким до сильних нуклеофілів.
Арил-металевий реактив далі може бути введений у реакцію з елементарною сіркою для одержання суміші со арилтіолу (12) і продуктів окислювання дисульфіду (11). Дисульфід може бути введений у реакцію з відновником, ав! таким як борогідрид натрію, дитіотреїтол, або трифенілфосфін, з одержанням арилтіолу (12). - Схема 4 о 50 - 1. МемОі Но
АГА; снами ле о Дг-биБАГ т 0 дон
Ге) з. Кон ко Схема 4 ілюструє інший підхід до одержання арилтіолів, які можуть використовуватися у Схемі 1, коли такі арилтіоли комерційно недоступні. Ариламін 13 може бути перетворений в сіль діазонію та введений у реакцію з бо калієвою сіллю О-етилксантинової кислоти (Аагісп Спетісаї Сотрапу) з одержанням
О-етил-5-арилдитіокарбонату, який далі може бути гідролізований до арилтіолу 15. В деяких випадках гідроліз може забезпечити одержання суміші арил-тіолу (15) та продуктів окислення дисульфіду (14). Дисульфід може бути введений у реакцію з відновлюючим агентом, таким як натрію боргідрід, дитіотреїтол, або трифенілфосфін, з одержанням арилтіолу (15). б5
Схема 7 їх нідновлення нн дн а т, на ї 10 . 8 76 1
ІЙ ліззотування со и пий М 17
Хек,
Ж з СН, СОСН,СОННь СодЙ 52-80, 80,
Кі ж сшюгон
Схема 5 ілюструє загальний підхід до одержання сполук Формули І, у якій Х-О або 5, та БВ "-галоген. Га
Нітрогетероцикл 3, отриманий способом, описаним у Схемі 1, відновлюють до аміногетероциклу 16. Прийнятні реагенти для того, щоб впливати на відновлення нітрофункціональної групи, включають газ водню в присутності і9) каталізатора, такого як паладій або платиновий метал, нанесений на вуглець або сульфат барію у будь-якій кількості розчинників, таких як метанол, етанол, етилацетат, ОМЕ, або ТНЕ. Олова (ІІ) хлорид може бути використаний як відновник у розчиннику, такому як метанол або етанол. Альтернативно, також можуть «- використовуватися метали, такі як цинк або залізо (Зіапецу, Р. та Кгетзіейпег, М., Не(егосусієв 48: 259 (1998)). Більш переважно, титану (ІП) хлорид у НС |див. Но, МУУопо, Зупіпевзіз, 45 (19743) може о використовуватися як відновлюючий реагент. Аміногетероцикл 16 потім може бути перетворений на галогенід 17 ч- шляхом діазотування. Коли Х-СіІ або Вг, цю реакцію проводять шляхом обробки аміногетероциклу 16 мрет-бутилнітритом й міді (ІІ) хлоридом або бромідом як описано у реакції Зандмейєра (Запатеуег) див. Юоуїе; о Зіедітієа; Оеїагіа, 3. Огу. Спет. 42: 2426 (1977). с
Схема БА
І и ; Р - с я о щи вчоб І с ьч м дов п ій і чн нні
Т топуєдли ий | оснава :
Ой чека ! со о -Вх 16 о | І їз а ВЕ Ї каталіз перехідним металом каталіз перехідним п'є
НЕТ
(95) - І свй, Ма, -- ОН тегрод і й
Ге! Сн, ко нн; 23 60 22 21
Еч що, дл, ВН
Ж с, 1 й ялкій 65 Схема ба ілюструє підходи до одержання барил-функціональних груп, що присутні у сполуках Формули ЇЇ, у якій Е? може бути заміщеним ароматичним або гетероароматичним кільцем (арил або гетероарил). Починаючи з будь-якого з двох арилбромідів, метилкарбоксилату 18 або Вос-амідину 20, реакція перехресного сполучення, каталізована перехідними металами, може відбуватися використовуючи відповідно заміщену арилборну кислоту, арилцинкат, або арилстанан при умовах Сузукі |Міуацга, М.; Зи2иКі, А., Спет. Кем. 95: 2457 (1995)), умовах Негіши |Медівпі, Е. та інші, У. Огу. Спет. 42: 1821 (1977)), або умовах Стіла (ЗШЩШІе, /.К. Апдем. Спет.,
Іпї. Еа. Епаї. 25: 508 (1986), та посилання, що містяться у ньому), відповідно.
Реакція перехресного сполучення типу Стіла (З(Ше) відбувається в інертній атмосфері між арилстананом та арилгалогенідом, що опосередковується каталізатором, таким як палладій тетракіс-трифенілфосфін. Реакція звичайно виконується при температурах у межах від кімнатної температури до 15023 в апротонному розчиннику 7/0 З прийнятною точкою кипіння, такому як тетрагідрофуран, толуол, або диметилформамід. В деяких випадках, допоміжні речовини, такі як літію хлорид (Сигтап, О.Р. та інші, У. Огу. Спет. 61: 6480 (1996)) або міді йодид
ІШебезКіпа, 1/.5.; Репаоі, К.МУ., У. Огд. Спет. 55: 5359 (1990) можуть полегшити проходження реакції перехресного сполучення.
Краще реакція перехресного сполучення арилбромідів 18 та 20 відбувається при умовах Негіші (Медівпії), 75 використовуючи реактив арил-цинку. Реактив арилцинку може бути отриманий шляхом трансметалювання арил-грін'ярового або ариллітієвого реактиву цинк галогенідною сіллю, або краще, безпосередньо отриманий з арилгалогеніду та активованого цинку |Кеїке, К.О., Тейапедгоп 55: 1925 (1997)) В основному, реакція перехресного сполучення відбувається при температурах від 60 до 100 «С у ТНЕ або ТНЕ/суміш полярних апротонних спів-розчинників. Паладій тетракіс (трифенілфосфін) являє собою найбільш широко використовуваний каталізатор, хоча нові каталізатори, такі як паладій ди-трет-бутилфосфін |Оаї, С; Ри, О.С,
УАт. Спет. ос. 123: 2719 (2001)), можуть запропонувати покращені реакційні можливості.
Самі кращі й широко застосовувані біарил-утворюючі умови реакції для арилбромідів 18 та 20 відбуваються за умов Сузукі.
Багато умов реакції можуть бути використані для підтримання реакції перехресного сполучення типу Сузукі. Га
Вони включають прийнятні комбінації безводних або водовмісних розчинників, прийнятних основ, таких як метал о карбонати, фосфати, і фториди, і каталізатор з перехідного металу. Для синтезу біарилсульфонів 21 й 23, найбільш універсальні умови реакції складаються з введення в реакцію арилброміду 18 або 20 з арилборною кислотою або арилборонатним складним ефіром (наприклад, пінаколборонат) у біфазній системі розчинників: толуол/етиловий спирт/водний карбонат натрію. Паладій тетракіс-трифенілфосфін використовується як -- каталізатор у цих водних умовах. При безводних умовах, нові каталізатори, такі як палладій ди-трет-бутилфосфін Шнке, А.Б. та інші, У.Ат. Спет. ос. 122: 4020 (20003) та о біс(о--(дициклогексилфосфіно)біфеніл)іпаладій (МуоМе, УР. та інші, УАт. Спет. бос. 121: 9550 (1999)), можуть (ж: запропонувати кращі реакційні можливості при більш низьких кількостях каталізатору. о г) ші с ;» (ее) («в) - о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Схема Б
ВЕ Е
1. ІРеМОСЯ ;
Ї нія «ці т 170 2. "ВОШІ '
Ни - Ви тв й 1. іРпмосі з 2. пвшії
З, ОМ Есе КОТ
І2-діамін . и Я се щі 6) н ве 5 - 21 со 1 і .
Ех (ОВО, ВПК, - тес о
І - відхідна група со
Схема 65 описує альтернативний шлях одержання сполуки Формули ІІ, у якій Б У являє собою арил, або гетероарил. Вос-захищений амідин 20 перетворюють на борорганічну або стананорганічну сполуку 66, яку потім вводять у реакцію з прийнятним галогенідом або трифлатом у присутності паладієвого каталізатора з « отриманням сполуки 21, яку перетворюють на амідин 22, як описано в Схемі ба. Кращим методом синтезу сполуки 66, коли Е являє собою частки бору або олова, є спосіб, при якому спочатку оброблюють сполуку 20 т с основою, такою як ізопропілмагнійхлорид, що супроводжується літіюванням прийнятним реагентом, таким як ч» н-бутиллітій, далі проводять реакцію з електрофілом, таким як триметилборат або хлорид трибутилолова. " Іншим підходом для введення гетероароматичних сполук є одержання сполуки 67. Це досягається шляхом обробки літійорганічних часток, отриманих як виділено вище, прийнятним електрофілом, таким як М,М-диметилформамід. (ее) Перетворення сполуки 67 на сполуку 21 потім може бути досягнуто, використовуючи діамінові реактиви, такі о як 1,2-фенілдиамін, з одержанням 2-заміщених бензімідазолів або ацетату амонію та гліоксалю з одержанням 2-заміщених імідазолів, які перетворюють на амідин 22 як описано у Схемі ба. - Схема 67 о 50
Щ ЕЕ ї щ-о і дя 1 РА м ли й нний б | ди з.п Я 3. 2 ни о Думи Ж н «же іме) то ва 60 вита викіл. ори, гехсроврид, пресія
Схема бс описує способи введення алкільних груп у фенільне кільце Формули І. Сполуку 20 оброблюють основою, такою як ізопропілмагній хлорид, що супроводжується літіюванням прийнятним реагентом, таким як н-бутиллітій, далі проводять реакцію з електрофілами, такими як альдегіди та кетони з одержанням сполуки 68 (МУакейеіа, В.). Те Спетівігу ої Огдапоїйнпішт Сотроцпав; Регдатоп: Ожхога, 1974; МУУаКейеїйд, В.). бо Огдапоїйпічт Меїпоад»; Асадетіс: зап Оіедо, 1990), яку перетворюють на амідин 22, як описано у Схемі ба.
Яхема 6 ї
В вись ВАР "де г я Сл нн нн з Совосьь палуби м то те то Я. п-ва тест кт й йе 2. т, тво-а Вій 8 й в! т щя рії та
ВР реж плкія, трня, гетерощркя, примія
Схема ба описує підхід для одержання сполуки Формули !, у якій Аг радикал заміщений амінами у сч об Мета-положенні. Сполучення броміду 69 з амінами, каналізоване перехідним металом, використовується для синтезу ариламіну 70. Приклади прийнятного каталізатору з перехідного металу включають сполуки паладію (0) і) або паладію (І), такі як Ра (І) ацетат(Ра(ОАс) 5), дипаладій тріс(дибензилідинацетон)Разава)»з), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (РАзР)зРа), нікель (І) біс(1,5-циклооктадієн) /(М(СОБ)»), або (1,1-біс(дифенілфосфіно)фероценіл нікель дихлорид, в присутності або відсутності координуючого ліганду та у - п зо присутності прийнятної основи та розчинника. Кращий каталізатор включає РаЯ(ОАс)» та Рад(ава)з. Приклади координуючих лігандів включають три-трет-бутилфосфін, 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР), о 2,2'-біс(дитолілфосфіно)-1,1-бінафтил ((0І-ВІМАР), 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен (ОРРЕ), «-- біс(2-дифенілфосфінофеніл)етер (ОРЕРрпоз), 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфеніл (ОВРВ), 2-(ди-диклогексилфосфіно)біфеніл (ОСРВ), 2-дициклогексилфосфіно-2,-(М,М-диметиламіно)біфеніл (ОСОМВ). о
Кращі ліганди для паладій-каталізованих реакцій включають ВІМАР, ОВРВ, ОСРВ, та ОСОМВ. Кращі ліганди со для нікель-каталізованих реакцій включають ОРРЕ або 1,10-фенантролін. Приклади прийнятних основ включають трет-бутоксиц, натрію, трет-бутоксид калію, карбонат цезію, карбонат калію, фосфат калію або фторид цезію, серед яких трет-бутоксид натрію, фосфат калію або карбонат цезію є кращими в залежності від інших функціональних груп, присутніх у сполуці 70 та аміну, що сполучаються. Прийнятні розчинники включають « ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, або ксилени; прості ефіри, такі як диметоксиетан (ОМЕ) або з с 1,4-діоксан; або аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід або М-метилпіролідінон. Кращі . розчинники включають толуол, ОМЕ та 1,4-діоксан. Реакція сполучення може бути виконана при температурі и?» 20-1602С, переважно 20-1002С, та найбільш переважно при найнижчій можливій температурі, що забезпечує час реакції менше, ніж 24 години. Репрезентативні методики, каталізатори, приклади умов та огляди цих типів паладій-каталізованих реакцій сполучення дивись у: 9У.Р. МуоМе, та інші, Асе. Спет. Кез., 31: 805-18(1998), о С.О. Егові, та інші, У. Спет. бос, Регкіп Тгапе 1, 2615-23 (1998) та О.Р. ММоМе, У. Огд. Спет., 65: 1158-74 (1998). Наприклади нікель-каталізованих реакцій дивись у 9).Р. МУоМе та 5. ВиспулаІід, У. Ат. Спет. 5ос, о 119:6054-58 (1997). Нітрил 70 може бути перетворений на ВОС-захищений амідин шляхом обробки літійованим - трет-бутилкарбаматом (Аїадгіспй Спетіса! Сотрапу, МІ, ОБ5А). Амідин 72 отримують обробкою сполуки 71 з ТРА.
Після закінчення формування біарильних часток, амідин 22 отримують або шляхом амідинування о метилкарбоксилату 23 (Схема 2), або шляхом зняття захисту з Вос-амідину 21 за допомогою трифтороцтової - кислоти або соляної кислоти у органічному розчиннику, такому як діоксан.
Ф) іме) 60 б5
Схема 7 де РАСІДЕР о) 4.4,5.3-Топраметня 1.3 Лліюксаборояан.
ЕОМ, діоксан , 1000
Ма Бе, с, СЕ 25 чн 1. яви, ЕСО, «в 2. ВІОВ,
АНЩОВИО), їв о -: алюл, Н
Коли вони комерційно не доступні, арил-борні кислоти Формул 25 та 26, у яких Аг являє собою феніл, нафтил, або гетероцикл, любий з яких необов'язково заміщений, можуть бути синтезовані способами, проілюстрованими у Схемі 7. Коли М являє собою Вг, І, або СІ та Аг переносить сильну основу та/або нуклеофільні умови, кращий спосіб включає обмін літій/галоген з н-«Ви!іЇ, що супроводжується обробкою сч триметил-боратом, триізопропіл-боратом, або триетил-боратом з одержанням сполуки Формули 26, у якій (о)
ВО являє собою Ме, Еї, ІРг, або Н. Альтернативно, регіоселективне металювання сполуки 24 може бути прямо досягнуто з н-»ВШ і або т-Виїі, коли М являє собою Н та орто направляюча група присутня в Аг. В таких випадках, обробка метальованих часток триметил-боратом, триізопропіл-боратом, або триетил-боратом «- зо приводить до сполуки Формули 26, у якій К 79 являє собою Ме, Еї, іРг або Н. Приклади орто направляючих груп, прийнятних для цієї трансформації, включають, але не обмежуються ними, ОСН 2ОСН»з, 502МК», СОМ», о
СОМНЕ, МНСОК, МНСОЖ, та С5МНЕ Мак, К., та інші, У. Огу. Спет. 47: 2101 (1982); Том/пзепа, С. та інші, «-
Темнгапедгоп Гек 3923 (1981)). Коли Аг містить функціональні групи, що є чутливими до основ та/або нуклеофілів, на претворения сполуки 24, у якій ХМ являє собою Вг, І, СІ, або ОТ, у арил-борні кислоти Формули о 25 можна впливати використовуючи один з декількох методів, що включають паладій(О)-опосередковане со боронування арилгалогенідів (ІзПпіуата, Т., та інші, У. Ог4. Спет. 60: 7508 (1995)) Приклади таких трансформацій включають, але не обмежуються ними, обробку сполуки 24 з: 1) РЯ(РРИ 5)4, (РРПИз)2Расі», або
Расі(даррі), пінаколборан, та ЕБМ в діоксані при 1002С |Мигаїа, М., та інші, У. Огд. Спет. 65: 164 (2000)); 2)
РаЯ(ОАсС)», (2'і-дициклогексилфосфаніл-біфеніл-2-іл)у-диметил-амін, біс(пінаколато)дибор, та КРО, у толуолі при « о 959С |ОІЯ, ОМУ., та інші, У.Ат. Сет. БЗос. 120: 9722 (1998)); 3) РаСІ(аррі), біс(пінаколато)дибор, та КОАс у У с ОМ5О (Ізпіуата, Т., та інші, У. Огу. Спет. 60: 7508 (1995)). Прийнятний час реакції для цієї трансформації ц становить 12-24 годин. ,» Сини Я (ее) 1 я ' ко . - си; г ц відпалявиня
Ф сг у сення -ВЕ - трат Булсювеернт сю 70 її Ко 2 м 1 1 - М Мазвов ЗОНа ропи чич - 5 ж мансоь а з
ГФ) Хо, 5 юю ж ас соон, сонна со ж г во Схема 8 ілюструє альтернативний підхід для одержання сполуки Формули І, у якій Х-О або 5, та
В -галоген, алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. Гетероцикл 27, відповідно заміщений відхідною групою І, може бути заміщений аніоном радикалу ЕК! з одержанням проміжної сполуки 28.
Коли І -галоген, галогенід може бути залишений один з одержанням К ТЕгалоген. Потім амін 29 отримують з відновлення нітрогрупи. Прийнятні реагенти для того, щоб впливати на відновлення нітрофункціональної групи, б5 Включають газ водню в присутності каталізатора, такого як паладій або платиновий метал, нанесений на вуглець або сульфат барію, у будь-якому з розчинників, таких як метанол, етанол, етилацетат, ОМЕ, або ТНЕ. Більш переважно, хлорид олова (ІЇ) може бути використаний як відновник у розчиннику, такому як метанол або етанол.
Альтернативно, метали, такі як цинк або залізо (Зіапецу, Р. та Кгетзіейпег, М., Ней(егосусіев 48: 259 (1998)). Коли К' являє собою галоген, титану (І) хлорид у НСІ |див. Но, Ууопо, Зупійезів, 45 (1974)) є
Кращим відновлюючим реагентом. Потім амін 29 може бути перетворений на сульфонілхлорид ЗО шляхом диазотування у присутності диоксиду сірки та хлориду міді (ІІ) |Катзау, О.С. та інші, У.Ат. Спет. ос. 93: 1166-1171 (1971), Європейський патент ЕР 983982). Потім сульфонілхлорид 30 може бути оброблений сульфітом натрію та бікарбонатом натрію з одержанням сульфінату натрію 31 |Рієїа Ї. та Сіагк. К.О., Огдапіс
Зупіпезіз Загальний том ІМ, 674-677, допйп УМіІеу апа 5опв, Іпс. 1963). Сульфінат 31 може бути перетворений на 70 сульфон 32 введенням у реакцію сульфінату 31 з алкільною або арильною групою, відповідно заміщеною відхідною групою у розчиннику, такому як етанол (Ріеій І. та Сіагк. К.О., Огдапіс Зупіпевзіз Загальний том М, 674-677, допп У/іеу апа 5опв, Іпс. 1963).
Схема 9 ілюструє специфічний приклад способу, показаного у Схемі 8. Сульфінат 33 може бути отриманий обробкою 4-нітро-5-бром-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (ОеїГЕгра, С. та ЗріпеїїЇ, 75 0., Темйапедгоп 21: 1061 (1965); ОеїЕгра, С. та інші, ). Спет. Зос, Регкіп Тгапз 2, 1779 (1989)| відповідно до Схеми 8. Сульфінат 33 може бути оброблений сполукою 34 |Нагеноп, С.9). та інші, Темйгапедгоп, 51: 5597 (1995)) у розчиннику, такому як водний етанол з оцтовою кислотою як каталізатором з одержанням сульфону 35.
Сульфон 35 оброблюють дитіонітом натрію у водному етанолі з одержанням сполуки 36 ІНагеїюп, С.). та інші,
Теїгапейдгоп, 51: 5597 (1995)), яка може бути перехресно сполучена з арильним радикалом, використовуючи способи, описані у Схемі б з одержанням сполуки формули 37. Як сполука 36 так і сполука 37 можуть бути оброблені гарячою мурашиною кислотою з одержанням сполук 42 та 38 відповідно. Бензімідазоли 38 та 42 потім можуть бути алкільовані з одержанням сполук 39-41 та сполук 43-44, відповідно. Ці складні ефіри можуть бути перетворені на їх амідини з допомогою способів, описаних у Схемі 2.
Яхена й сч кт що й ше, що о ол т мк: 05 зо п їж а і: і -т. с вч . Ї й Н Г. Ж, В о ас: 9 гот ре. з: пі ла й (ее)
У и на НИ т М с Й ви ЯВНЬ Я ДИ « пн ЯН сс вия НЕ. Де шині оп іо ей ПН еВ, З ' та. Еокічінт йилектіерату м: й о 1 я: бо й б же о . : А. і бо ред ее я: а шій р я уко ку ув моєпінічня; Еш ші н й у. й
Їй Кя й т соя і, стві ч ді з зу о сш -Маш Ох щи о еф ай Мав й бе ще й й ЩІ; «НЕ: ве, Й й (З й й Б. се це пі в В Й й вк. Ж я, претни: под й, і сини лк Що ше ОМ. жан. ся дві. Й не У о і а В: НЕ в - б5
Єхема 95 . Енн щі Ї тя і « : с і: А Є о с 12 в'я а Н, зикіл, галотен. Хна та тв їж Сов ям вно 50 врна в; окр нашою ; ; кн, сн тва, Аесниве ННЯ спон Ж сл Р--к ни». НИМИ і Ре зрна, зякія че вносьн. кос х»а їх ' 7 7 с о
Мезмния С - я - си Ка «- т дя золуся пт | дек, о те т ч-
Схема 96 ілюструє підходи до одержання 1-алкіл-5--сульфоніл-бензімідазолів сполук Формули Х, у якій К-Н, | «в) галоген, алкіл, алкілокси, та К.і-алкіл або арил. Прийнятно заміщений сульфінат може бути отриманий з со відповідного сульфонал-хлориду способом, подібним до описаного у Схемі 11. Реакція прийнятно заміщеного арилсульфінату 74 з бром-нітро-тіофеном, 1 приводить до одержання суміші моно- та біс-сульфонових адуктів.
Додавання тіометоксиду при - 782 хемоселективно відбувається у 5-положення тіофену для обох адуктів з одержанням проміжної сполуки 75. Анілін 75 перетворюють на арилгалогенід 76 при умовах диазотування « 20 Сандмеєра |Ооуїе, М.Р. та інші, У. Огд. Спет. 42, 2426 (1977)). Нагрівання цього галоген-нітроарену з аміном - с або ариламіном при 60-802С у присутності основи (МаОдАс або ПІЕА) приводить до одержання заміщеного аніліну . 77. Відновлення нітрогрупи (наприклад, Ре/АсОН у етанолі), що супроводжується нагріванням у мурашиній и? кислоті, приводить до одержання бензімідазолу 78, який може бути перетворений на амідин 79, як описано у
Схемі 2.
Схена ІЙ (ее) (ав) Ва і сь скати нк ШИ сводуним. о ти т п-я «В - З б т-8И83И3ИИИННННЇСН о ; и ШЕ НІ нд; щі: з в ;
Алея ННІ,
Ф) роман, ОС, іме) її и в | «ні «ні б5
З за
Синтез сполук Формул 48 та 49, що мають два мета-заміщення на фенільному кільці по відношенню до сильфону, описаний у Схемі 10. трет-Бутилфеноловий ефір у сполуці 45 може бути знятий використовуючи обробку сильною кислотою, такою як ТЕА або НСІ у ОСМ або діоксані, відповідно. Вільний фенол як у сполуці 46
Може бути алкільований при стандартних умовах з допомогою алкілгалогеніду та основи, переважно Св2СО»з в ацетоні, з одержанням сполук, описаних Формулою 47. Приклади алкілюючих агентів (Б) включають, але не обмежуються ними, алілбромід, бензилбромід, метилиодид, 2-бромацетат, та 2-бромацетамід. Складний ефір карбонової кислоти в формулі 47 може бути прямо перетворений на амідин або замаскований амідин, як описано у Схемі 2, з одержанням сполуки формули 48. Альтернативно, сполука 47 може бути перехресно 70 сполучена з багатьма арилборними кислотами та гетероциклічними борними кислотами, як показано у Схемі 6, що супроводжується амідинуванням, як описано раніше, з одержанням сполук, що містяться у формулі 49.
Єхема 11 нас с.
Мали ча вача
Я нюеюн Ї, КТВМЕ нн
ДГ ос нь пининннний Кі ь 4 в то ві Що. хзБО, тав, хо, 8 чі х СН, СОчНя СО?
Кк в
Схема 11 ілюструє ще один підхід до одержання сполуки Формули І, у якій Х-О або 5, Кк ТЕ галоген, алкілтіо, аралкілтіо, арилтіо, алкілокси, аралкілокси або арилокси. Сульфоналхлорид 50, у якому Аг являє собою арил с або гетероарил, оброблюють сульфітом натрію та бікарбонатом натрію з одержанням сульфіната натрію 51 о
ІРієїй СГ. та Сіаж. К.О., Огдапіс Зупійезіз Загальний том ІМ, стор.674-677, допйп УМПеу апа Зопв, Іпс. (1963)). Цей сульфінат 51 може бути перетворений на сульфон З реакцією сульфіната 51 зі сполукою 1. Сульфон
З потім може бути оброблений як описано у Схемі 1 з одержанням проміжної сполуки 4, яка може бути перетворена на амідин з допомогою методів, описаних у Схемі 2. ч со «- «в) г) - с . и? (ее) («в) - о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Схема ЇЇ , Ман що» щі воно 9 сій ва . же
Ти КТ. ОМЕ ! 52 І. «М наве 55 ї я т ням ліс. ННІ і. Ріве. 90 2 «З Ї, ння Я и ве де 657 к дп пнл, СНЬШОЮВН ню во дв є . ДРТ Ма, С " с й онтозія-фенія-борив кислоти, " с
В ОН, РЕМ 90 5 зле о) 1 ї й : . їх я, що ве т е А Егитія Я їх я че і х- й в ва З : - Фу ЩЕЕч со
Ні нн, н -
Рама, 909 Рів, 00 Ре, ОС | г)
У
- с НІ
В - о « тут "ду як - ад, У, в . » Ку ре п г . б1 ва ;
Схема 12 ілюструє специфічний приклад способу, показаного у Схемі 11. Піридилсульфонілхлорид (Аїагісн),
Го! сполуку 52 перетворюють на сульфінову кислоту та вводять у реакцію з тіофеновим складним ефіром 54 з одержанням сульфону 55. Сульфон (55) потім оброблюють як описано в Схемі 1 з одержанням проміжної о сполуки 56. Проміжна сполука 56 може бути оброблена аміаком або цинковим пилом у оцтовій кислоті - ІКтшозікома, А.; Зіеліак, К. СоПесі. Слеспи. Спет. Соттип. (1996) 61, 1627-1636) з одержанням сполук 58 або 99, відповідно. Амід 58 може бути перетворений на біарильну сполуку 60 використовуючи способи, описані у о Схемі 6. шк Сполуки 56, 58, 59, та 60 можуть бути перетворені на відповідні амідини 57, 61, 62, та 63 відповідно, як описано у Схемі 2.
Ф) іме) 60 б5
Схема ІЗ " щу ; 1 лев у (З ма 1. НН САН, У. ЗА "РМжівиючо СИ 0оотнввоч, о й (восьО, Ом ду 0 аТРАЮСИ з ЧИ ха ть К . - ГЯ ві в Кк о: дес,н ка "ШИ
Жива аг і ме ДМ, МНС. - 2 і й Рій, ке до питні пани фа ня не де М ші о уз г в Н «- й ; со на ву " б ЗМ а ЛЬ: ВИ У дини - ся ! дало о «й у К ц со а «де не 2 «
Ран. Незбоз, 70 о-жетюн фенів бр кислота, як с РШМ ;» о т. і . сх ск н Й чи ; С о сх | міна то У пе щі 6 т мні вп -КН, м і -6ь Схема 13 ілюструє загальний шлях одержання сполук Формули І, у якій Аг являє собою заміщений З-піридил (коли А-М), та сполук Формули ІІ, у якій фенілсульфонова частина має аміногрупу у 4-положенні (А-М, С).
Сульфон 56 приготовлюють як описано у Схемі 12 та потім оброблюють як описано у Схемі 1 з одержанням 29 відповідного амідину, який ВОС-захищають з одержанням проміжної сполуки 64. СІ група у проміжній сполуці 64 може бути заміщена аміном з одержанням у результаті реакції заміщеного амінопіридину, який після обробки
Ф! б і і і її і інопі й пі броб трифтороцтовою кислотою дає сполуку 65. Проміжна сполука 56 може бути оброблена цинковим пилом о ІКтгшовзікома, А. ЗіІеліак, К. СоПесі Слесп. Спет. Соттип. (1996) 61, 1627-1636| з одержанням дегалогенованого продукту 59, який також може бути перетворений на амідин 63. Галоген МУ у проміжній сполуці 60 56 (коли А-М або С) також може бути заміщений аміаком з одержанням сполуки 58, яка може бути перетворена на амідин 62. Альтернативно, сполука 58 може бути перетворена на біарильну сполуку 60, використовуючи способи, описані у Схемі 6. б5
Схема 14 ч- : | де т-В т ща тай ля | й й Ф зн І че ше пи ' я шо
СІ ЕВ зризьгалогеніши. кре и лено
РОН єм наго,
ВАНЬ» , ОН, толуст 2 МОН, толуси КИЙ, дечндкй ВоиС тод
ЩО, 13 гох я Ї с щі 6) : 80 «- й й со 1. пи 1: НСС ло Вся, ТЕКА, ОСМ -яоОм ч- 2. ТРА, ОСМ 2. ВОК МН, ТЕХ. о
З. ТЕА, ВОМ г) ї не дну дя ко й щен
Ше: я з г2 "фе се й Я ще з їх ч ч я. я ч ча
Із» ми В вад а "сон 82 егні
І
(ее) клен, СВУ -ь га о коли Аеу, ВИН, ОН МОЗ ННСОЮНЬЗКОНЬ» - коди де, Ва вільна юри слектромій о 20 Схема 14 ілюструє загальний підхід до синтезу сполуки Формули ІІ, у якій В? являє собою 2-амінофеніл або 2-аміно-4-піридил та аміногрупи додатково заміщені. Біарил-проміжна сполука 80 може бути приготовлена або "6 обробкою сполуки 20 прийнятно заміщеним арилборонатом або борною кислотою, використовуючи умови, подібні до описаних у Схемі ба або обробкою сполуки 66 прийнятно заміщеним арилгалогенідом або трифлатом, використовуючи умови, подібні до описаних у Схемі 60. Проміжна сполука 2 може бути перетворена на 22 відповідно заміщені сполуки сечовини 81, використовуючи умови, такі як и-нітрофенілхлорформіат у присутності о основи, такої як піридин, що супроводжується додаванням заміщеного аміну, після чого проводять обробку кислотою, такою як трифтороцтова кислота. У альтернативному підході проміжна сполука 80 може бути де оброблена реагентами, такими як заміщені ізоціанати у присутності основи, такої як триетиламін, що супроводжується обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота з одержанням відповідно заміщених 60 сполук сечовини 81. Проміжна сполука 2 також може бути перетворена на відповідні аміди 82, використовуючи реагенти, такі як заміщені кислоти у присутності сполучних агентів, таких як ЕОСІ та НОВІ, що супроводжується обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Проміжна сполука 80 також може бути перетворена на відповідні аміди або сульфонаміди 82 обробкою хлоридами кислот, сульфонілхлоридами, ангідридами, або активованими складними ефірами у присутності основ, таких як триетиламін, що супроводжується обробкою б5 кислотою, такою як трифтороцтова кислота.
Ж но са
БИ, Но;
ЩЕ кі» Й ї тк я г і у! ЛА тки сей ій г 0 а содіннее
М Її с я ш-. - то - я ре піде ншке кв стели нан нн ЙО ГО кий я КН о тьсННЯ ОЖВЕ ! : - і й й, ЩЕ же т «- н С. - і: со й - с ; . "» ; сх МИ со І 4 СЯ ре ще : гр сій - пні кй я зв: Тв ее півня
НД ки й
АЙ в. ОД ИщИ
Га Не очі.
Ще І-Й - й й
Схема 15 ілюструє загальний підхід до синтезу сполуки Формули ІІ, у якій В? являє собою 2,4-диамінофеніл та аміногрупи додатково заміщені. Проміжна сполука 83 може бути синтезована способом, подібним до описаного у Схемі 14. Коли КЗ являє собою замаскований амін, такий як нітро, або триметилсилілетил-карбамат о (Теос), орто-анілін може бути функціоналізований з допомогою багатьох реагентів, таких як хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди, активовані карбоксильні складні ефіри, та ізоціанати з одержанням сполуки 84. Коли де ВЗ сполуки 84 являє собою нітро-груп, вона може бути відновлена до аміно-групи при помірних умовах, використовуючи порошок заліза у етанольному водному хлористому амонії (К'-МО2), та далі введена у 60 реакцію з реагентами, такими як хлорангідриди кислот, сульфонілхлориди, активовані карбоксильні складні ефіри, ізоціанати, гуанідинілюючі реагенти, алкіл галогеніди, та альдегіди (відновлююче амінування) з одержанням сполуки 86. Коли КЗ являє собою захищений анілін, цей захист може бути знятий. Наприклад, Теос група видаляється обробкою джерелом фторид-аніонів, таким як тетрабутиламоній фторид у ТНЕ з одержанням сполуки 85. Вона далі може бути функціоналізована способом, описаним вище. б5
Схема 16 да Вл т МАМ» ін й век яакін, ос, СО. зо рат алкія а що ак сс ЦІЙ ньо я Бо й носі, ЯКА - ? ін из й в: (У - З й шт
КН, апкія в паоЇомнх й і се
БІ мон, мон Її во сч т. кдд
Б ах ОК. нлкіл. НН. ЩНСОВ, ННОСННА ГО ноде о «- со
КИ я ядкія, ОК, НІНСОВ, МНСОМНЕ
І - феСян-н? вай о з ще в ЦИ у со й й « ває. й о) - й. з» рий й Й пд Ї
А. що меон
Ї ння п нннінінння, (ав) СІ Б а Н, докія, Сналюя ва - дз НМ я Н, злюій їн
Схема 16 ілюструє підходи до одержання арилгуанідинової функціональної групи сполуки Формули ЇЇ, у якій К "6 5 являє собою заміщену фенільну групу 4-аміно функціональною групою. В залежності від природи групи Б, декілька способів можуть бути використані у гуанідинуванні аніліну 87 до сполук 89, 90 або 92. Коли К являє собою Н або алкіл, незаміщені або М,М'-біс-заміщені арилгуанідини 90 можуть бути синтезовані реакцією аніліну з З-алкіл ізотіосечовиною зі знятим захистом (наприклад, біс-Вос-ЗМе-ізотіосечовина). В основному ця реакція
Ге! може бути промотована будь-якою з двох умов реакції: 1) сіль ртуті (наприклад, НОСІ») з триетиламіном при
БОС М/О-99/2062081 або 2) оцтова кислота у метанолі при 402С |Теіганеагоп І ей, 43, 6563-6566 (2000)). Коли В! ді являє собою сильну електрон-акцепторну групу (наприклад, нітро), або містить іншу функціональну групу, чутливу до кислоти, реагент ртуті є кращим. Коли КЗ! являє собою, або, містить аміно-групу, може бути 60 проведене селективне гуанідинування при 4-аміногрупі, використовуючи умови: оцтова кислота/метанол.
Монозаміщені М'-арилгуанідини 89 можуть бути синтезовані реакцією аніліну (К'-Н, алкіл) з заміщеною дизахищеною 5-алкіл ізотіосечовиною (наприклад, алкілм(Вос)-С(ЗМе)-МВос). Умови реакції: оцтова кислота у метанолі - метод вибору для цієї трансформації. Вихідні матеріали моноалкілізотіосечовини можуть бути в синтезовані міа алкілування біс-Вос-ЗМе-ізотіосечовини з допомогою гідрид основи / алкілгалогеніду |У. Мей.
Спет., 36, 2956-2963 (1993)) або реакцією Мітсунобу (Міїзипови) |У. Мед. Спет., 43, 2362-2370 (2000).
Альтернативно, арилгуанідини можуть бути отримані з відповідних проміжних сполук тіосечовини 91 та 94.
Одержання сполуки 91 досягається реакцією сполуки аніліну з ізотіоцианатом. Альтернативно, сполука аніліну може бути перетворена на ізотіоцианат (У. Огуд. Спет., 51, 2613-2615 (1986)), що супроводжується реакцією з алкіламіном, аніліном, гідразіном, або алкоксиламіном з одержанням в результаті реакції сполуки 94.
Тіосечовина потім може бути перетворена на гуанідин, використовуючи оксид ртуті у присутності надлишку аміну (наприклад, аміаку, метиламіну тощо) |У. Спет. ос, 475, 479 (1949)).
Схема 17 в Че 8 к пл
Е (й - т шкі я і Ши вк н Ц фе Н о т й
І і Ес. 1, тва, ОСМ об, вомКт а.теА, ом (М-ва с та Й | що | д ад Ф Ге) шо ще й зо де -к нів М - розчнинне Фе
Я ТРА, ОСИ -- т. В, квоБотьСНЬ й и Га»)
ТНЕ, КТ. ІЗ год Шо. ШИ с фльуосМ Кт, га «(її со й і 1 ой Ше шщ с шия на р . и? І;
Схема 17 ілюструє загальний підхід до синтезу сполуки Формули ІІ, представленої прикладами 213-214.
Спирт 95 може бути перетворений на відповідний мезилат 98 у присутності метансульфонілхлориду та основи, (ее) такої як триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан. Мезилат 98 може бути оброблений різними о заміщеними нуклеофілами у присутності основи, такої як триетиламін у розчиннику, такому як дихлорметан, що супроводжується обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота, з одержанням відповідного продукту 99. - Альтернативно, сполука 95 може бути перетворена на відповідний альдегід 96 у присутності окислювача, такого с 50 як диоксид марганцю. Альдегід 96 потім може бути оброблений різними фосфорілідами з одержанням відповідного олефіну |див. Раїегзоп, І, та інші, Ого. Гей. 5(1): 35-38 (2003)), що супроводжується обробкою -. й кислотою, такою як трифтороцтова кислота, з одержанням сполуки 100. Наприклад, альдегід 96 оброблюють (диетокси-фосфорилметил)-фосфонової кислоти діетиловим складним ефіром у присутності основи, такої як натрію гідрид, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, що супроводжується обробкою триметилсиліл йодидом та розчинником, таким як дихлорметан, з одержанням сполуки 97 |див. Киггісопі, К. та інші, 9). Огд. Спет. о 68(3): 736-742 (2003).
Наступні приклади ілюструють, але не обмежують, спосіб та композиції даного винаходу. Інші придатні іме) модифікації та пристосування багатьох умов та параметрів, що звичайно зустрічаються та є зрозумілими спеціалістам, кваліфікованим у даному рівні техніки, є сутністю та областю винахіду. бо Приклади
Приклад 1 4-(2-Гідрокси-(1,1";3'.1герфеніл-3'-сульфоніп)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
Ся УМГ сне а) 4-Метоксиметокси-біфеніл
У висушену в сушильній шафі колбу, що містить мішалку, внесли 4-гідроксибіфеніл (1,70г, 1Оммоль), толуолсульфонову кислоту (190мг, 1,їммоль), дихлорметан (ДХМ, бмл), і диметоксипропан (мл). Розчин то нагрівали і перемішували при 402С протягом 48 годин. Додали твердий Мансо з (200мг), і після цього ЕЮАс (100мл) ї Маон (ТМ, 20мл). Шари розділили і органічний шар далі екстрагували Маон (1М, 12х20мл), солевим розчином (ЗОмл), і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масцо привело до одержання заплавної сполуки (385мг, 1895), яку застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІв); 5 7,56 (т, 4Н), 757,44 (т, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 5,24 (в, 2Н), 3,54 (в, ЗН). р) 4-Метоксиметокси-біфеніл-3-іл-борна кислота
Бутиллітій (2,5М, 1,44мл, 3З,бммоль) протягом 5 хвилин додавали до перемішуваного розчину 4-метоксиметокси-біфенілу (з попередньої стадії З85мг, 1,9ммоль) в ЕББО (18мл) при 02С. Реакційній суміші дозволили найтися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Розчин охолодили до -78 9С і швидко додали триметилборат (1,2Змл, 10,бммоль) в ТГФ (1О0мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і перемішували 1 годину при кімнатній температурі, протягом якої вона стала мутною і з'явився желатино-подібний осад. Е(ОАс (7Омл) і воду (ЗОмл) додали разом з НСІ (1М, Тмл). Двофазний розчин перемішували протягом 10 хвилин і шари розділили. Органічний шар далі екстрагували НОСІ (0,1М,
Зх20мл), солевим розчином (бОмл), і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масо з с послідуючим хроматографуванням залишку (20-4095 Е(ОАс в гексанах) привело до одержання заплавної сполуки (135мг, 29905) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Заглавна сполука знаходиться у вигляді суміші о борних кислот і ангідридів в СОСІз, тому зареєстровані ЯМР сигнали представляють пари або групи пов'язаних сигналів. "Н-ЯМР (СОСІї): 5 8,07 (а, 1Н, 9-2,6Гц), 7,60 (т, ЗН), 7,42 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 7,19 (а, тн, -8,6Гу), 6,20 (8, 1Н), 5,32 (8, 2Н), 3,77 (8, 1Н), 3,53 (в, ЗН). - с) со
Яміно-І4-(4"-метоксиметокси-І1,1":3".1герфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінов ої кислоти трет-бутиловий складний ефір --
Пробірку (на 2 драхми) з закруткою, що містить мембрану, заповнили ду 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (Приклад 27 (5Омг, О0,1ммоль)), 4-метоксиметокси-біфеніл-3-іл-борною кислотою (з попередньої 09 стадії 10Змг, О4ммоль), водним Ма»СО»з (2М, 0,вмл, 1,бммоль), етанолом (0,8мл) і толуолом (1,бмл). Заклали мішалку, пробірку закрили, розчин барботували аргоном протягом 10 хвилин, і додали РаЯ(РР 5)4. (29,4мг, 0,025ммоль). Двофазний розчин енергійно перемішували в інертній атмосфері при 802 протягом 16 годин, « потім охолодили до кімнатної температури. Додали Е(Ас (20мл) і воду (1Омл), і шари розділили. Органічний шар промили насиченим МансСО»з (2х10мл), солевим розчином (1О0мл) і висушили над сульфатом натрію. о) с Видалення розчинників іп масо з послідуючою перпаративною ТШХ (25956 ЕЮАс в гексанах) залишку, привело "з до одержання заглавної сполуки (15мг, 2496) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 " 8,27 (Б МН, -1,93, 7,99 (даа, їн, 9-1,2, 1,6, 7,9Гц), 7,96 (в, 1Н), 7,84 (а ЯН, 2-14, 7,9Гц), 7,57 (т, 5Н), 7,45 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,30 (т, 71Н), 5,18 (в, 2Н), 3,41 (в, ЗН), 2,59 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н). ЕБІ-М5 35 (т/2): Розраховано С34На32МоОб5з: 624,8; знайдено: 624,9.
Ме а) 4-(4-Гідрокси-|1,1;3.1герфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ав) Яміно-І4-(4"-метоксиметокси-І1,1":3".1герфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбам -3з інової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 1: стадія с) 15мг, 0,024ммоль) розчинили в ДХМ (5мл), додали воду (З краплини), з послідуючим додаванням трифтороцтової кислоти (бмл). Розчин перемішували о 20 протягом 2 годин при кімнатній температурі і розчинники видалили іп масо. Залишок очистили з допомогою х ВЕРХ (С.д-колонка, 10-7095 СНЗСМ протягом 30 хвилин), що привело до одержання заглавної сполуки у вигляді 7 білої твердої речовини (11мг, 7395). ТН-ЯМР (20500): 5 8,34 (Б 1Н, 9-1,6Гц), 8,32 (в, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,66 (Б 1Н, 2-7,9ГЦ), 7,58 (т, 2Н), 7,53 (й, 1Н, 9-2,1Гц), 7,50 (аа, їн, 2-2,3, 8,4ГЦ), 7,41 (т, 2Н), 7,29 (т, 1Нн), 7,02 (а, 1Н, 2-8,4Гцу), 2,71 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со4НооМ2ОзЗа: 481,6 (МАН); знайдено: 481,3.
ГФ) Приклад 2 г 4-(2'-Метоксиметокси-І1,1":3",1терфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат во ФІ. «уре 65 а) 2-Метоксиметокси-біфеніл
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи 2-гідроксибіфеніл (1,70ОГг,
1О0ммоль), п-толуолсульфонову кислоту (190мг, 1,1ммоль), ДХМ (5мл), і диметоксипропан (мл). Аналогічна водна обробка приводить до одержання заглавної сполуки (225мг, 1195), яку застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОС): 5 7,58 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,25 (ад, 1Н, 9-12, 8иИГщ), 7,12 (6 1Н,0-1,2, 7,4ГЦ), 5,14 (85, 2Н), 3,42 (в, ЗН). в) 4-Метоксиметокси-біфеніл-3-іл-борна кислота
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія б, виконували, застосовуючи 2-метоксиметокси-біфеніл (Приклад 2: стадія а) 225мг, 1,05ммоль), бутиллітій (2,5М, 1,44мл, З, бммоль), і триметилборат (1,2Змл, 10,вммоль). Аналогічна водна обробка і 5іОо флеш хроматографія привели до одержання заглавної сполуки 70 (12Змг, 4590) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Заглавна сполука знаходиться у вигляді суміші борної кислоти і ангідриду в СОСІ5; тому зареєстровані ЯМР сигнали представляють пари або групи пов"язаних сигналів. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,53 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,12 (т, ЗН), 7,05 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 4,28 (в, 2Н), 3,51 (в, 1Н), 2,96 (в, ЗН). с) 15. міно-І4-(2'-метоксиметокси-|1,1":3"1герфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінов ої кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 27 (5Омг, О,Тммоль)), 2-метоксиметокси-біфеніл-3-іл-борну кислоту (Приклад 2: стадія ву 103Змг, О4ммоль), Мао» (2М, 0,вмл, 1,бммоль), РІ(РРАз)4 (29,4мг, 0,025ммоль), етанол (0,8мл), і толуол (1,бмл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (25950 ЕАс в гексанах) привела до одержання заплавної сполуки (18мг, 2990) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОС): 5 8,24 (Б ІН, 9-1,7Ггц), 8,06 (з, 1Н), 7,95 (ада, їн, 9-1,2, 1,9, 7,9Гц), 7,86 (дБ ЯН, 0-14, 7,7Ггщ), 7,60 (Б ЯН, 0-7,9ГЩ), 7,56 (т, 2Н), 7,2-7,45 (т, 6Н), 4,22 (в, 2Н), 2,60 (в, ЗН), с 29 2,47 (в, ЗН), 1,48 (5, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С34Наз»2МоОвЗз: 624,8; знайдено: 624,9. Ге) 9) 4-(2'-Метоксиметокси-І1,1":3",1терфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідинутрифторацетат
Процедуру, використану у Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи
Яміно-І4-(2'-метоксиметокси-|1,1":3.1герфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінов -- ої кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 2: стадія с) 18мг, 0,029ммоль). Аналогічна очистка шляхом со
ВЕРХ привела до одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (17мг, 9496). "Н-ЯМР (СО300): 5 8,32 (в, 1), 8,27 (Б МН, 9-1,7Гц), 7,99 (ада, їн, 9-1,2, 1,9, 7,9Гц), 7,92 (даа, ЯН, 9-12, 1,6, 7,9Гу), - 7,66 (а ЯН, 0-05, 7,9ГЦ), 7,52 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,26 (ааа, 2Н, 0-1,7, 3,5, 72Гц), Ф 7,07 (Б 1Н, 92-7,9Гц), 2,71 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С24Н2оМ2ОзЗз (МАН): 481,6; знайдено: 481,2. со
Приклад З 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-З-карбонової кислоти ізопропіловий складний ефір трифторацетат я у. « о Фу чу: щи на З с | вх че й и : СЕ. гу А ач тн а) 3-Бром-2-метил-бензойної кислоти ізопропіловий складний ефір с. ш я со Тіонілхлорид (бмл) додавали протягом 1 хвилини до 02С суспензії З-бром-2-метил-бензойної кислоти (2,15Гг, 10ммоль) в ДХМ (1Омл). Після ЗО хвилин перемішування, додали ТГФ (5мл), щоб викликати розчинення. Після о цього гомогенний розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і летючий компонент - видалили іп масо. Частину сирого хлорангідриду кислоти розчинили в сухому ізопропіловому спирті (1Омл) і 5р додали піридин (2мл). Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі, летючі компоненти о видалили іп масцо. Залишок розділили між ЕЮАс (7Омл) і НСІ (1М, ЗОмл), і шари розділили. Органічний шар ще промили НОСІ (1М, 1Омл), МансСоО» (З3х2Омл), водою (ЗОмл), солевим розчином (ЗОмл), і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника іп масо привело до одержання заплавної сполуки у вигляді світло-жовтого масла, яке застосовували без додаткового очищення. ТН-яЯМР (СОС): 5 7,69 (а, 2Н, 9-7,7Гц), 7,11 (6 тн, 57 ,9ГЦ), 5,26 (гептет, 1Н, У-6,3Гц), 2,63 (в, ЗН), 1,39 (а, 6Н, 9У-6,3Гц). в) 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти ізопропіловий складний ефір іФ) В пробірку (на 2 драхми) з закруткою, що містить мембрану, внесли мішалку, З-бром-2-метил-бензойної ко кислоти ізопропіловий складний ефір (Приклад 3: стадія а) 257мг, їІммоль), РасіІ 4(РРз)» (42мг, 0,Обммоль), діоксан (мл), і триетиламін (420Мл, Зммоль). Після розчинення, додали бо 4,А5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан (220Мл, 1,5ммоль) і розчин енергійно перемішували протягом 16 годин при 10020. Після охолодження до кімнатної температури, додали Е(ОАс (ЗОмл) і воду (1Омл) (виділення газу!), і шари розділили. Органічний шар промили МансСО»з (2х1О0мл), солевим розчином (1Омл), і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масцо з послідуючою 5іОо флеш хроматографією залишку привело до одержання заплавної сполуки (13Омг, 4395) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 65 7,86 (аа, ЯН, 0-14, 7,4Гц), 7,80 (аа, ЯН, 0-1,6, 7,7Гщ, 7,23 (Б МН, 9-1,1Гц), 5,26 (гептет, 1Н, У-6,3ГЦ), 2,75 (в, ЗН), 1,37 (т, 18Н).
с) 3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-2-метил-біфеніл-3-карбоно вої кислоти ізопропіловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 27 (5Омг, О,Тммоль)), 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти ізопропіловий складний ефір (Приклад 3: стадія Б) 92мг, О,Зммоль), Ма»СО» (2М, О4мл, О,вммоль), РЯ(РРз)4 (29,4мг, 0,025ммоль), етанол 7/0. (О,4мл) і толуол (0,8мл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (2590
ЕЮАс в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (29мг, 4990) у вигляді безбарвної склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,98 (40 ЯН, 9-1,6, 7,6ГЦ), 7,93 (т, 2), 7,79 (5 МН, 9У-1,7гц), 7,58 (Б, МН,
У-7,6Гц), 7,53 (а ЯН, 0-1,6, 7,6Гцщ), 7,36 (в, 1Н), 7,30 (а, ЯН, 9-4,5ГЦ), 5,27 (гептет, 1Н, 9У-6,2Гц), 2,58 (85, ЗН), 2,35 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,39 (а, 1 Л, У-6,2Гц). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для Со8Нзобі»2Об8з3: 588,8; 75 знайдено: 588,9. а) 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти ізопропіловий складний ефір трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-3-карбоно вої кислоти ізопропіловий складний ефір (Приклад 3: стадія с) 29мг, 0,049ммоль). Аналогічна очистка шляхом
ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (25мг, 8395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20300): 65 8,32 (в, 1Н), 8,05 (а ЛН, 9-1,7, 7,7Гщ), 7,95 (Б 1Н, 9-1,7Гц), 7,78 (т, 1Н), 7,70 (6 тн,
У-7,7Гц), 7,66 (а ЯН, 0-14, 7,7Гц), 7,36 (8, 1Н), 7,35 (а, ЯН, 92-1,2ГЦ), 5,22 (гептет, 1Н, У-6,3Гц), 2,71 (5, ЗН), 2,31 (8, ЗН), 1,38 (а, 1Н, 9У-6,3Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С23НодМ2Оу5з: 489,7 (М.Н); знайдено: с 489,2. о
Приклад 4 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тюфен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти трифторацетат б щи ій пот -
ССО зонооя й и. м й и - і «в) а) 2-Йод-З-метил-бензойної кислоти трет-бутиловий складний ефір с
У 100-мл круглодонну колбу заклали 2-йод-3-метилбензойну кислоту (1,1г, 4,2ммоль), мішалку, ЕБО (15мл) і
ДХМ (З5мл) та охолодили до -782С у атмосфері азоту. Трифторметансульфонову кислоту (250Мл) додавали протягом 30 секунд і ізобутилен барботували в розчині (до помутніння розчину), застосовуючи стальну голку розміру 8"/20. Реакційну суміш перемішували протягом б годин у діапазоні між -78 і -202С. Додали твердий «
Мансо» (25Омг) і розчину дозволили нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні. Через 20 хвилин, й с розчин вилили в екстракційну лійка, що містить ДХМ (5Омл) і Ма»гСО»з (2М, 20мл). Шари розділили і органічний й шар промили Ма»СО» (2М, 2х10мл), водою (20мл), солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію. "» Видалення розчинника іп масцо привело до одержання заглавної сполуки (1,05г, 7890), яку застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОСІ»): 5 7,25 (т, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 1,62 (т,9Н). в) 4-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-І1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти трет-бутиловий складний ефір (ее) Процедуру, використану в Прикладі 3: стадія Б виконували, застосовуючи 2-йод-3-метил-бензойної кислоти о трет-бутиловий складний ефір (Приклад 4: стадія а) 9бОмг, Зммоль), Расі «(РРНз)» (126бмг, 0,18ммоль), триетиламін (1,25мл, Уммоль) і 4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан (660Мл, 4,5ммоль) в діоксані (12мл) - при температурі реакції 802С. Аналогічна водна обробка і очищення шляхом 5ЗіОо флеш хроматографії привели
Га 20 до одержання заглавної сполуки (618мг, 6495). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,67 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 2,43 (в, ЗН), 1,57 (т, 9Н), 1,44 (т, 12Н). - с) 3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-біфеніл-2-карбоно воїкислоти трет-бутиловий складний ефір 29 Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи (ФІ 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 27 (5Омг, О,Тммоль)), о 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензойної кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 4: стадія Б) 127мг, О4ммоль), Ма»СО» (2М, 0О,вмл, 1,бммоль), РЯ(РРН»)4 (29,4мг, О0,025ммоль), етанол бо (0О,вмл) і толуол (1,бмл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (2595
ЕЮОАс в гексанах) привели до одержання заглавної сполуки (З5мг, 58905) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,01 (дача, їн, 9-1,2, 1,9, 7,9Гц), 7,92 (в, 1Н), 7,83 (5 МН, 9-1,7Гц), 7,65 (т, 13, 7,56 (Б МН, 9-7,8Гц), 7,43 (а НН, 0-14, .7,7Гц), 7,36 (т, 2Н), 2,58 (в, ЗН), 2,00 (8, ЗН), 1,51 (в, в 9Н). ЕБІ-М5 (ті/лх): Розраховано для СгеНзаМ2ОвЗз: 602,8; знайдено: 602,9. | | Й а) 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-карбоно вої кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 4, стадія с) 29мг, 0,048ммоль). Аналогічна очистка шляхом
ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (2З3мг, 7095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20300): 5 8,28 (в, 1Н), 7,99 (ааа, 1Н,1,2, 1,9, 7,9ГЦ), 7,83 (т, 1Н,О-0,5, 1,9Гц), 7,76 (ааа, 1нН,-о,5, 1,4, 7,7Гц), 7,63 (а ЯН, 0-05, 7,7Гц), 7,50 (ааа, тн, 9-12, 1,6, 49Гу), 7,49 (ааа, ян, У-0,7, 1,4, 7,7Гц), 7,40 (Б 1Н, о0-7,7Гщ), 2,72 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 20Ні8М2ОЗз3 (МН): 70 447,6; знайдено: 447,1.
Приклад 5 4-(6-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Не "ЄРУсон а) (2-Йод-3-метил-феніл)-метанол
Тіонілхлорид (бмл) додавали протягом 1 хвилини до 02С розчину 2-йод-3-метил бензойної кислоти (З,Ог, 11,4ммоль) в ДХМ (1Омл). Розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і летючі компоненти видалили іп масцо. Частину сирого хлорангідриду кислоти (955мг) розчинили в ТГФ (15мл) і додали
Ммавн, (зв8Омг, тОммоль). Після перемішування протягом 90 хвилин, з допомогою ТШХ аналізу було виявлено Ге множину плям. Реакційну суміш охолодили до -789С і додали твердий ГІАІН, (З0Омг, 7,91ммоль). Реакційну о суміш перемішували протягом 30 хвилин, після чого з допомогою ТШХ аналізу було виявлено одну значну пляму. Реакцію зупинили шляхом додавання Е(Ас (10мл) і повільно вилили у інтенсивно перемішуваний розчин
НС (1М, ЗОмл). Додали ЕІЮАс (7Омл), шари розділили, і органічний шар промили МансСоО» (З3хі15мл), водою (15мл), солевим розчином (40мл), та висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника іп масо привело ж" до одержання заплавної сполуки (752мг, 8995) у вигляді густого масла, яке застосовували без додаткового со очищення. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,27 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 4,74 (т, 2Н), 2,50 (в, ЗН), 2,0 (Бг 5, 1Н). в) 7-Метил-ЗН-бензої|сі(1,2)оксаборол-1-ол --
Бутиллітій (2,5М, 2,91мл, 7,3ммоль) додали по краплинах до -78еС розчину арилгалогеніду (Приклад 5: «з стадія а) 723мг, 2,91ммоль) в ЕБ2О (12мл). Розчин перемішували при -782С протягом 2 годин і однією порцією додали триметилборат (3,Змл, 29,1ммоль). Розчин нагріли до кімнатної температури протягом 15 хвилин і со перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі (виникнення желатиноподібного осаду). Додали
ЕЮАс (8Омл) і НС (0,1М, ЗОмл), після цього двофазний розчин перемішували протягом 15 хвилин. Шари розділили і органічний шар промили НОСІ (0,1М, 2х1Омл), водою (1Омл), солевим розчином (ЗОмл), і висушили над « дю сульфатом натрію. Концентрування розчину іп масо привело до одержання маслянистої твердої речовини, яка з далі затверділа при розтиранні з гексанами. Сиру заглавну сполуку (забруднену бутилборонатними сполуками) с застосовували без додаткового очищення, у вигляді суміші циклічного напів-складного ефіру і вільної борної :з» кислоти. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,1-7,4 (т, ЗН), 5,23 (т, 2Н), 2,57 (в, ЗН). с)
Л4-(6-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової со кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи о 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий - складний ефір (Приклад 27 (5Омг, О,Тммоль)), 7-метил-ЗН-бензо|сІ(1,2)оксаборол-1-ол ((Приклад 5: стадія б) 5Омг, О4ммоль), Ма».СОз (2М, О,вмл, 1,бммоль), Ра(РРАз)4 (29,4мг, 0,025ммоль), етанол (0,8мл) і толуол і (1,бмл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (4095 ЕАс в - М гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (2імг, 4090) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,96 (т, 2Н), 7,86 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,18-7,38 (т, ЗН), 4,53 (д, 1Н, 2-13,3Гц), 4,45 (д, 1Н, 9У-13,9Гу), 2,54 (в, ЗН), 1,96 (в, ЗН), 1,49 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНовМоОБЗз: 532,7; знайдено: 532,9. а) 4-(6-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин о Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи ко 114-(6-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 5, стадія с) 21мг, 0,039ммоль). Аналогічна очистка шляхом 60 Сі86-ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (19мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20.00): 5 8,33 (в, 1Н), 8,04 (ада, тн, 91,2, 1,9, 7,9Гц), 7,88 (т, 1Н), 7,71 (а тн, 9-05, 7,7Гу), 7,57 (аа, їн, 0-1,2, 1,6, 7,7ГЦ), 7,42 (т, 1Н), 7,34 (Б НН, 90-1,1Гц), 7,26 (т, 71Н), 4,20 (в, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 1,99 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНооМ2Оз5з (М.Н): 433,6; знайдено: 433,1.
Приклад 6 б5 4-(3'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат сно пед орои пені м І ; н "ово а) 3-Бром-М-метокси-2,М-диметил-бензамід 70 Тіонілхлорид (бмл) додавали протягом 1 хвилини до 02С розчину 2-йод-З-метил-бензойної кислоти (З,ОГг, 11,4ммоль) в ДХМ (1Омл). Розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і летючі компоненти видалили іп масцо. Частину сирого хлорангідриду кислоти (1,56г, б,/ммоль) розчинили в сухому ДХМ (15мл). Додали М,О-диметилгідроксиламін (814мг, 8,35ммоль) і після нього триетиламін (2,80мл, 20,1ммоль).
Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі розчинники видалили іп масцо. Після 7/5 розподілення залишку між ЕЮАс (бОомл) і водним НСІ (1М, 20мл), органічний шар далі екстрагували НСІ (1М, 1О0мл), Маон (1М, Зх1Омл), водою (1Омл), солевим розчином (20мл), і висушили над сульфатом натрію.
Видалення розчинника іп масио привело до одержання заплавної сполуки (1,58г, 92905), яку застосовували в подальших реакціях без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 6 7,57 (аа, 1Н, 9-1,2, 7,9Гц), 7,21 (а, тн,
У-7,4Гу), 7,08 (ї, 1Н, 9-7,7Гу), 3,39 (Бг в, ЗН), 3,35 (Бг в, ЗН), 2,36 (в, ЗН). в) 3-Бром-2-метил-бензальдегід
Алюмогідрид літію (201мг, 5,31мМммоль) додали однією порцією до -1896 розчину
З-бром-М-метокси-2,М-диметил-бензаміду ((Приклад б: стадія Б) 1,1г, 4,24ммоль) в ТГФ (25мл). Після перемішування протягом 1 години при -78 2С, гідридний реагент зупинили з допомогою ЕЮдАс (10мл), і розчин повільно вилили у інтенсивно перемішувану суміш лимонної кислоти (1095, ЗОмл) і ЕЮАс (5Омл). Після с розділення шарів, органічний шар промили Мансо» (З3х2Омл), водою (2Омл), і солевим розчином (ЗОмл). Розчин о висушили (сульфат натрію) і розчинник видалили іп масо, з одержанням заплавної сполуки (81З3мг, 9690) У вигляді безбарвного масла, яке застосовували без додаткового очищення. Н-ЯМР (СОСІв): 5 10,28 (в, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 2,78 (в, ЗН). с) 1-Бром-3-диметоксиметил-2-метил-бензол -
З-бром-2-метил-бензальдегід ((Приклад 6: стадія с) 813мг, 4,08ммоль) розчинили в сухому Меон (5Омл) і со триметил ортоформіаті (дмл). Додали толуолсульфонову кислоту (100мг) і розчин перемішували протягом б годин при кімнатній температурі. Додали твердий Мансо» (200мг), розчин перемішували протягом 30 хвилин, і -- летючі компоненти видалили іп масо. Залишок розчинили в сухому Е(ОАс (1Омл), розчин відфільтрували (45 «є мікронний фільтр), і розчинник видалили іп масию. "Н-ЯМР аналіз сирого матеріалу (918мг, 9296) показав приблизно 9095 перетворення вихідної речовини в заглавну сполуку, яку застосовували без додаткового со очищення. 'Н-ЯМР (СОСІЩ): 5 7,47 (аа, ян, 9у-1,2, 81Ггц), 7,44 (аа, ян, 9-0,9, 7,9Гц), 6,99 (ї, МН,
У-7,9ГЦ), 5,37 (8, 1Н), 3,25 (в, 6Н), 2,37 (8, ЗН). а) 2-Форміл-1-метил-фенілборна кислота « 1-бром-3-диметоксиметил-2-метил-бензол ((Приклад 6: стадія с) 50Омг, 2ммоль), бутиллітій (2,5М, тТмл, 2 2,5ммоль), і триметилборат (2,3мл, 20ммоль) вводили в реакцію як в Прикладі 5: стадія б. Після водної с | ! : ! це обробки, залишок розчинили в ацетоні (18мл) і НСІ (1М, 2мл). Після стояння протягом 18 годин при кімнатній з температурі, летючі компоненти видалили іп масо і залишок очистили шляхом 5іО о флеш хроматографії (25-4095 ЕЮАс в гексанах) з одержанням заглавної сполуки (12бмг, 3895). Заглавна сполука знаходиться у вигляді суміші борної кислоти і ангідриду в СОСІз, тому зареєстровані ЯМР сигнали представляють пари або о групи пов'язаних сигналів. ТН-яЯМР (СОС): 5 10,44 (85, 1Н), 8,38 (аа, л1Н, 9-1,4, 7,4Гу), 7,49 (ї, МН,
У-7,5ГЦ), 3,12 (в, ЗН). о е). І4-(3і-Форміл-2'--метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової - кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи
Мамі 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий - й складний ефір (Приклад 27) Б5Омг, О,Тммоль), РЯ(РРНз)4 (29,4мг, 0,025ммоль), 2-форміл-1-метил-фенілборну кислоту ((Приклад б: стадія а) б5мг, О4ммоль), Ма 20203 (2М, О,вмл, 1,бммоль), етанол (0,вмл) і толуол (1,бмл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (25950 ЕАс в гексанах) привели до одержання заглавної сполуки (ЗОмг, 5695) у вигляді світло-жовтої склоподібної о речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 10,36 (в, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,99 (аа, ЯН, 9-14, 1,9, 7,7Гц), 7,93 (ї, 1Н,
У-1,6Гуц), 7,87 (ад, тн, 0-30, 63Гц), 7,60 (а нн, 00,5, 7,7Гцу), 7,54 (а ЯН, 0-1,5, 7,7ГЦ), 7,43 (т, їмо) 2Н), 2,57 (8, ЗН), 2,49 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНобМоО»вЗз: 530,7; знайдено: 530,9.
У 4-(3-Форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 60 Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи
Я4-(3'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 6: стадія е) ЗОмг, О,05бммоль). Аналогічна очистка з допомогою ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (22мг, 73905) у вигляді білої твердої речовини. Згідно протонному ЯМР аналізу альдегід є гідратованим. ТН-ЯМР (СбО050О0): 5 8,36 (в, 1Н), 8,07 (ада, їн, 9У-1,4, 1,9, 7,7Гц), 7,98 (ї, бо 4Н, 0-1,5Гц), 7,72 (а ЯН, 9-05, 7,7гц), 7,67 (а ЯН, 90-1,5, 7,9Гц), 7,63 (а, ЯН, 9-14, 7,7Гц), 7,33 (ї,
1Н, 9-7,7Гц), 7,22 (аа, 1Н, 9У-1,4, 7,4Гу), 5,56 (в, 1Н), 2,76 (в, ЗН), 2,22 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
СгоНівМ2Оз53: 431,6 (МАН); знайдено: 431,3, 448,2 (М.-Н2О).
Приклад 7 4-(5-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат че, і -- У о "ом ля но епос а) 3-Гідроксиметил-2-метил-фенілборна кислота
Бутиллітій (2,5М, 4мл, 1Оммоль), 3-йод-4-метил-бензиловий спирт (1г, 4ммоль), і триметилборат (бмл, 72 БЗммоль) вводили в реакцію як описано в Прикладі 5: стадія 5. Водна обробка і очищення з допомогою 510 » флеш хроматографії (40-50906 ЕЮОАс в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (180мг, 2790).
Заглавна сполука знаходиться у вигляді суміші борної кислоти і ангідриду в СОСЬ, тому зареєстровані ЯМР сигнали представляють пари або групи пов'язаних сигналів. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,06-7,30 (т, ЗН), 4,56 (з,
ЗН), 4,16 (Бг 5, 1Н), 2,32 (8, ЗН). 5)
Я4-(5-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий с складний ефір (Приклад 27 (10Омг, О,2ммоль)), РЯЦРРНз)А (5Омг, О,Обммоль), (У
З-гідроксиметил-2-метил-фенілборну кислоту (Приклад 7: стадія а) 105мг, О0,бЗммоль), Ма 2СО»з (2М, 0,вмл, 1,б6ммоль), етанол (0,8мл) і толуол (1,бмл). Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу з допомогою
ЗіІО» флеш хроматографії (25-5095 Е(Ас в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (72мг, 67905) У 20 вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. ТН-ЯМР (СОС): 5 8,00 (в, 1), 7,96 (а МН, 9-21, 44Гу), -- 7,93 (т, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,18 (й, 1Н, 9-1,4Гу), 4,68 (85, 2Н), 2,54 (в, ЗН), 2,20 (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н). о с) 4-(5-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину «- трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи («в»)
Я4-(3'-форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти со трет-бутиловий складний ефір (Приклад 7: стадія Б) 15мг, 0,028ммоль). Аналогічна очистка з допомогою ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (12мг, 80965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО8О0): 5 8,32 (8, 1Н), 8,02 (т, 71Н), 7,99 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,29 (а, 2Н, 9-1,8ГЦ), 7,21 (Бг 8, 1Н), 4,61 (в, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 2,22 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНгоМ2ОзЗ»з (МНН): 433,6; знайдено: 433,1. «
Приклад 8 - с 4-(5'-Форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
І» о, о
Со Нн о "РО -й а). 44-(5-Форміл-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іп|-іміно-метил)-карбамінової сю 50 кислоти трет-бутиловий складний ефір
Я4-(5-Гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбаміново -з ї кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 7: стадія Б) ЗОмг, 0,05бммоль) розчинили в суміші ОМ5О (Імл) і ДХМ (мл) і охолодили до 02С. Додали триетиламін (12Мл, О,084ммоль) і комплекс триоксид сірки-піридин (11мг, 0,0б68ммоль) і розчин перемішували протягом 1 години при 02С. Часткове перетворення доведено з 229 допомогою ТШХ. Додали додаткові кількості триетиламіну (20Мл, 0,14Мл) і комплексу триоксид сірки-піридин
ГФ) (1вмг, 0,11ммоль) і розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Додали ізопропанол (250Мл), реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин, і додали Е(ОАс (40мл). Е(Ас розчин екстрагували де лимонною кислотою (2х10мл), МансСоО»з (2х1Омл), водою (5х1Омл), і солевим розчином (20мл), після цього висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника іп масо привело до одержання заплавної сполуки 60 (26мг, 8795), яку застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 10,00 (з, 1Н), 7,99 (т, ЗН), 7,81 (аа, НН, 0-16, 7,7ГЦ), 7,72 (9, 1Н, 90-7,7ГЦ), 7,59 (т, 2Н), 7,46 (а, їн, 9У-7,7Гц), 2,58 (в, ЗН), 2,30 (ЗН), 1,51 (5,9Н). в) 4-(5-Форміл-2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія 4, виконували, застосовуючи 414-(5'-форміл-2'-метил-біфеніл-3 бо -сульфоніл)-5--метилсул ьфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
((Приклад 8: стадія Б) 15мг). Аналогічна очистка з допомогою ВЕРХ привела до одержання заглавної сполуки (12мг, 80905) у вигляді білої твердої речовини. Згідно протонному ЯМР аналізу альдегід є гідратованим ймовірно на 8095. "Н-ЯМР (СО53О0): 5 8,33 (в, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,26 (а, 1Н, 9-1,6ГЦ), 5,39 (в, 1Н), 2,73 (в, ЗН), 2,24 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2оНіявМ2ОзЗаз (МН-Н): 431,6; знайдено: 431,2.
Приклад 9 4-(3--4-Метил-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат - сети Мн, сРсю а). (Іміно-14-І3-(4-метил-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Бутиллітій (2,5М, 1,8вмл, 4,5ммоль) додали по краплинах до -782С розчину 3-бром-4-метилпіридину (645мг,
З,75ммоль) в ЕБО (15мл). Розчин перемішували при -782С протягом 1 години і однією порцією додали триметилборат (5мл, 44ммоль). Розчин нагріли до кімнатної температури за 15 хвилин і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Летючі компоненти видалили іп масцо і твердий залишок висушували у високому вакуумі протягом 2 годин. Частину сирої твердої речовини (8їмг, О04ммоль) ввели в реакцію з 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складний ефіром (Приклад 27 (5Омг, О0,Тммоль)), РЯІ(РРА»)4 (29мг, 0,025ммоль), Ма»СО» (2М, 0,в8мл, 1,бммоль), етанолом (0,8мл) і толуолом (1,бмл) відповідно до процедури, застосованої у Прикладі 1: стадія с. Аналогічна се водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (50950 ЕАс в гексанах) привели до о одержання заплавної сполуки (Збмг, 7195) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,50 (а тн, 2-51Гц), 8,42 (в, 1Н), 8,07 (в, 1Н), 7,99 (т, 2Н), 7,45-7,70 (т, 5Н), 7,24 (а, тн, 9У-51Гу), 2,59 (в, ЗН), 2,27 (8, ЗН), 1,52 (в, 9Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СозНо5Ма3ОуЗз: 503,7; знайдено: 503,8. в). 4-І(3--4-Метил-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину - біс-трифторацетат со
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи (іміно-14-І3-(4-метил-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-метил)-карбамінової - кислоти трет-бутиловий складний ефір ((Приклад 9: стадія а) Збмг, 0,071ммоль). Аналогічна очистказдопомогою (ду
Сі8-ВЕРХ (10-4095 СНЬСМ протягом 30 хвилин) привела до одержання заплавної сполуки (22мг, 49905) у вигляді
Зо білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СбО0500): 5 8,74 (Бг 85, 2Н), 8,37 (в, 1Н), 8,19 (т, 2Н), 8,01 (а, 1н, со 5,6ГуЦ), 7,85 (т, 2Н), 2,74 (в, ЗН), 2,55 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/72): Розраховано для С 48Н47М53О253 (МН): 404,5; знайдено: 404,1.
Приклад 10 « дю 4-І3-(2-Хлор-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин; біс-трифторацетат з - 2» не й 1 н сн (ее) о а). Ч4-І3-(2-Хлор-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір - Бутиллітій (2,5М, 1,0мл, 2,5ммоль) додали по краплинах до -782С розчину 3-бром-2-хлорпіридину (З84мгГ,
Ге) 20 2,0ммоль) в ЕБО (1Омл). Розчин перемішували при -782С протягом 1 години і однією порцією додали щк триметилборат (2,3мл, 20ммоль). Розчин нагріли до кімнатної температури за 15 хвилин і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Летючі компоненти видалили і твердий матеріал висушували при високому вакуумі протягом 2 годин. Частину сирої твердої речовини (105мг, О,бЗммоль) ввели в реакцію з 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим 25 складний ефіром (Приклад 27 (5Омг, О0,Тммоль)), РЯІ(РРА»)4 (29мг, 0,025ммоль), Ма»СО» (2М, 0,в8мл, 1,бммоль),
ГФ) етанолом (0,8мл) і толуолом (1,бмл) відповідно до процедури, яку застосовували у Прикладі 1: стадія с. юю Аналогічна водна обробка і очистка сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (5095 ЕАс в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (З1мг, 5895) у вигляді світло-жовтої склоподібної речовини. в). 4-І3-(-2-Хлор-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 60 біс-трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи (4-І3-(2-хлор-піридин-3-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 10: стадія Б) Зімг, О0,059ммоль). Аналогічна очистка шляхом С 8-ВЕРХ (10-4095 СНУСМ протягом ЗО хвилин) привела до одержання заплавної сполуки (29мг, 7490) у вигляді білої 65 твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,45 (аЯ, МН, 9-1,9, 4,9Гц), 8,36 (в, 1Н), 8,16 (5 МН, 9У-1,5Гц), 8,12
(ааа, їн, 0-1,2, 1,9, 7,7Гц), 7,90 (да, ян, 0О0-1,95 7,7Гщ), 7,83 (аб ян, 01,5, 7,Игщ), 7,75 (а тн, 0-05, 7,7), 7,53 (аа, Ш, 9У-4,9, 7,7ГЦ), 2,73 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/27): Розраховано для С .44Н44СІМ53О»оЗа3 (МН): 424,0; знайдено: 424,1.
Приклад 11 4-І3-(3-Метил-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат ф З о ня о "сврсн
Пробірку (на 2 драхми) з закруткою, що містить мембрану, заповнили трет-бутиловим складним ефіром 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти (Приклад 27 75. (100мг, О0,2ммоль)) і РЯ(РРН)4 (59мг, О0,025ммоль). Додали тетрагідрофуран з послідуючим додаванням броміду
З-метил-2-піридилцинку (Аїагісй Спетіса! Сотрапу) (0,5М в ТГФ, 800Мл, О,4ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 1 години і піддали обробці, як описано у Прикладі 1: стадія с. З допомогою флеш хроматографії (505) сирого матеріалу (25-5095 ЕМЮОАс в гексанах) привело до одержання світло-жовтої склоподібної речовини (74мг, 7390), яку обробили трифтороцтовою кислотою і очистили з допомогою С418-ВЕРХ (10-4095 СНЗСМ протягом 30 хвилин), як описано у Прикладі 1: стадія а, з одержанням заплавної сполуки (4бмг, 6195) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,59 (аа, тн, 9у-0,9, 5,1Гц), 8,34 (в, 1Н), 8,22 (т, 2), 8,16 (аад, ЯН, 9-0,7, 1,4, 7,9Гц), 7,92 с(ада, тн, 0-05, 1,1, 7,7гц3), 7,82 (а ЯН, 00-0,7, 7,7Гц), 7,68 (да9, 1Н, 9У-5,4, 7,9ГЦ), 2,73 (в, ЗН), 2,39 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 8Н47М3О0553 (МН): 404,5; знайдено: 404,1. с
Приклад 12 о 4-(3-Алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид о тА ве м - «па н со ак ІЙ а) 1,3-Дибром-5-трет-бутокси-бензол о
До інтенсивно перемішуваного розчину 1,3-дибромфенілборної кислоти (4,5г, 16,1ммоль) в МеОН (5Омл)і «з
ТГФ (5Омл) були почергово додані (по краплинах) водний пероксид водню (3095, 1Омл) і Маон (1М, 20мл) (по краплинах), підтримуючи рН--10. Розчин помутнів і його перемішували протягом 30 хвилин (рН підтримували при -0 застосовуючи 10М Маон). Додали Е(ОАс (200мл) і насич. МансСо» (5Омл), після цього шари розділили.
Органічний шар екстрагували з допомогою Мансо» (5Омл), води (20мл), солевого розчину (5Омл), і висушили « над сульфатом натрію. Розчинник видалили іп масцо і залишок розчинили в ДХМ (8Омл). Після охолодження до Шу с -182С, додали ізобутилен (20мл), після чого додали трифторметансульфонову кислоту (ЗО0Мл). Мутний розчин й перемішували протягом 15 хвилин при -782С і протягом 1 години при температурі від -20 до -1092С. Додали "» додаткові кількості ізобутилену (1Омл) і трифторметансульфонової кислоти (200Мл) і розчин перемішували протягом 1 години. Обережно додали твердий К»СОз (1г), розчин перемішували протягом 10 хвилин при
Кімнатній температурі, і додали Маон (ІМ, ЗОмл). Шари розділили і органічний шар далі екстрагували Ммаон (1М, (ее) 5Х1Омл), водою (1Омл), і солевим розчином (ЗОмл). Після висушування і видалення розчинника іп масио, залишок о очистили з допомогою 5іОо флеш хроматографії (2-5956 ЕЮАс в гексанах) з метою одержання заплавної сполуки (3,80г, 77965). "Н-"ЯМР (СОСІ»в): 5 7,38 (Ї, 1Н, 9-1,6Гц), 7,09 (а, 2Н,9-1,6Гц), 1,36 (з, 9Н). - в) 4-(3-Бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір о 20 Бутиллітій (2,5М, 3,25мМл, 8,1З3ммоль) додали по краплинах до -ї8г6 розчину 1,3-дибром-5-трет-бутокси-бензолу (Приклад 12: стадія а) 2,4г, 7,71ммоль) в ЕБО (8Омл). Розчин перемішували -З при -782С протягом 2 годин і однією порцією додали сірку (З1Омг, 9,69ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом ЗО хвилин і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додали ЕЮАс (5Омл) і лимонну кислоту (595, ЗОмл), після чого шари розділили. Органічний шар промили Мансо з (2хЗОмл), водою (10мл) і солевим розчином (ЗОмл), і висушили над сульфатом натрію. Розчинник видалили іп масио і
ГФ) залишок знову розчинили в ТГФ (40мл). Додали трифенілфосфін (2,03г, 7,74ммоль), метиловий складний ефір 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти ((Приклад 114, стадія с) 2,13г, 8,Оммоль), воду (мл), і ді ОМАР -полімер (7,0г, ТОммоль) і суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчин відфільтрували, твердий залишок промили ДХМ, і розчинник видалили іп хасцо. Залишок був частково очищений 60 з допомогою 5іО» флеш хроматографії (2595 ЕОАс в гексанах) з метою одержання суміші заплавної сполуки і вихідної речовини метилового складний ефіру 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти. Сирий матеріал знову розчинили в ДХМ (бОмл), додали м-СРВА (7790, 6,04г, 27,1ммоль), і розчин перемішували протягом 5 години при 402. Додали ДХМ (5Омл) і водний тіосульфат натрію (екзотермічна реакція), після чого шари розділили. Органічний шар екстрагували з допомогою Ма»СОз (2М, бхЗОмл), солевим розчином (5Омл), і бо висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника іп масо з послідуючою БІО 5 флеш хроматографією (25-7596 ДХМ в гексанах) привело до одержання заплавної сполуки у вигляді безбарвної склоподібної речовини (2,85г, 77905). ТН-ЯМР (СОС): 5 8,28 (а, тн, 9-0,5ГщЩ), 7,71 (Б 1Н, 9У-1,6Гц), 7,68 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 4,00 (в, ЗН), 1,42 (в, 9Н). с) 4-(3-Бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Тіометоксид натрію (1М в БЕН, 44мл, 44ммоль) додали по краплинах до -7892С0 розчину 4-(3-бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складний ефіру (1,91г, 4сО0ммоль) в ТГФ (40мл). Розчин перемішували протягом 30 хвилин при -7892С і додали льодяну оцтову 70 кислоту (1мл). Розчин розбавили з допомогою ЕЮАс (бОмл), екстрагували МансСо» (2хЗОмл), водою (2х20мл), солевим розчином (ЗОмл), і висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину іп масцо з послідуючою 8іО» флеш хроматографією залишку привели до одержання заплавної сполуки (1,48г, 7695). "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 8,01 (а, 1Н, 9У-0,5Гц), 7,74 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 3,99 (в, ЗН), 2,48 (в, ЗН), 1,41 (в, 9Н). а) 4-(3-Бром-5-гідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий 75 складний ефір
Трифтороцтову кислоту (Бмл) додали до розчину 4-(3-бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складний ефіру (Приклад 12: стадія с) 240мг, О0,бммоль) в ДХМ (бмл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і розчинники видалили іп масо, одержавши 214мг масла (кількісний вихід), яке 20 застосовували без додаткового очищення. е) 4-(3-Алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Карбонат церію (ЗЗмг, ОМ ммоль) і алілбромід (ЗОМл, 0,3бБммоль) додали до розчину 4-(3-бром-5-гідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складний с 29 ефіру (Приклад 12: стадія 4) ЗОмг, 0,71ммоль) розчиненого в сухому ДМФА (Змл). Після перемішування ге) протягом 16 годин при кімнатній температурі, розчин вилили в суміш води (20мл) і ЕЮ6Ас (ЗОмл). Шари розділили і органічний шар екстрагували з допомогою води (5х5мл), солевого розчину (20мл), і висушили над сульфатом натрію. Розчинник видалили іп масцо з метою одержання заглавної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення. - 30 т) 4-(3-Алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид со
Свіжий 1М стандартний розчин диметилалюмінійаміду був приготовлений шляхом обережного додавання триметилалюмінію (2М в толуолі, їОмл) до суспензії МНАСІ (1,08г, 1їммоль) в толуолі (1Омл). Метиловий (77 складний ефір 4-(3-алілокси-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти (З3З3мг, «3 0,07ммоль) обробили розчином диметилалюмінійаміду (2мл, 20ммоль) і нагрівали при 1002 протягом 2 годин,
Зо під час якого утворився осад. Розчин вилили в інтенсивно перемішувану суміш 510» (20г) в СНСІз (7Омл). Колбу со промили метанолом (1Омл) і суміш БІО» перемішували протягом 10 хвилин. Розчин відфільтрували через фритову колонку і Біо елюювали з допомогою 1595 МеонН в ДХМ (15Омл). Концентрування елюенту і очищення залишку шляхом препаративної ТШХ (1090 МеоН в ДХМ) привели до одержання заглавної сполуки (15мг, 4495) у « вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,27 (в, 1Н), 7,69 (Б 1Н, 9-1,6Гу), 7,52 (аа, їн, 9-1,6, з 79 2,3Гц), 7,44 (да, НН, 0-1,6, 2,3ГЦ), 6,03 (т, 71Н), 541 (ада, тн, 2-16, 3,3, 17,2Гуц), 5,29 (ада, тн, 9-14, с 2,8, 10,5Гц), 4,64 (а 2Н, 2-1,6, 54ГЦ), 2,74 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С .45Н45ВгМ2Оз53: 447 4; :з» знайдено: 447,1.
Приклад 13 4-(3-Бром-5-метокси-бензолсульфоніл)-5-метіллсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид (ее) о Не а к НС о 50 н ть Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 12: стадія е, 4-(3-бром-5-гідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір ((Приклад 12: стадія а) ЗОмг, 0,71ммоль) піддали алкілуванню, застосовуючи карбонат церію (ЗЗмг, О,Тммоль) і метилйиодид (44Мл, 0,71ммоль). Після аналогічної обробки, залишок піддали умовам амідинування як описано у (ФІ Прикладі 12: стадія 7. Аналогічні процедури очищення привели до одержання заплавної сполуки (17мг, 5390) у т вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,27 (в, 1Н), 7,69 (Б 1Н, 9-1,6Гу), 7,52 (аа, їн, 9-1,6, 2,3Гщ), 7,37 (аа, 1Н, 9У-1,6, 2,3ГЦ), 3,87 (в, ЗН), 2,72 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 453Н.4з3ВгМ2ОзЗз3: во 421,4; знайдено: 421,1.
Приклад 14 4-(5-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид б5 тей ше г я
Ге ИЙ що й дк ща В й й сна" жука: й В " Ж,
Ж: а) 4-(5-трет-Бутокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний 70 ефір
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія 4, виконували, застосовуючи бензолборну кислоту (42мгГ,
О,ЗБммоль), 4-(3-бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 12: стадія с) (8Змг, 0,17ммоль)), Ма»СО» (2М, 1,4мл, 2,вммоль), РЯ(РР з) (48мг, О,04ммоль), толуол (5,бмл), і етанол (2,8мл). Аналогічна водна обробка і ЗіОо флеш хроматографія (2090 75 ЕЮАс в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (55мг, 6590). 7"Н-ЯМР (СОСІВв): 5 8,03 (в, 1Н), 7,91 (Б ОН, 0О0-1,6Гц), 7,63 (6 ЯН, 90-2,0Гщ), 7,57 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 4,33 (а, 2Н, 9-7 2Гу), 2,60 (в, ЗН), 1,42 (в, 9Н), 1,36 (ї, ЗН, 9-7,2Гц). в) 4-(5-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір 4-(5-трет-Бутокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір (55мг, 0,11ммоль) розчинили в суміші 1:11 ТЕА/ДХМ (1Омл) і перемішували протягом 1 години. Видалення розчинника іп масцо привело до одержання заплавної сполуки (48мг, 9895), яку застосовували без додаткового очищення. с) 4-(5-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид Ге 4-(5-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір ((Приклад 14: стадія Б) 12мг, 0,028ммоль) обробили диметилалюмінійамідним реагентом (2мл, 2ммоль), як о описано у Прикладі 12: стадія Її. Аналогічні процедури погашення, обробки, і очищення привели до одержання заглавної сполуки (10мг, 8995) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,30 (в, 1Н), 7,69 (ї, 1Н, 9у-1,6Гщ), 7,59 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 2,74 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/72): Розраховано для ьо
С4і8Н13ВгМ2Оз535: 421,36; знайдено: 421,1. со
Приклад 15 4-(5-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид «- о (ав) г) "на ре р «
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія е, - с 4-(5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір "» (Приклад 14: стадія Б) 12мг, 0,028ммоль) піддали алкілуванню, застосовуючи карбонат церію (13,5мгГ, " 0,041ммоль) і йодметан (9Мл, 0,13в8ммоль) в ДМФА (1,2мл). Після аналогічної обробки, залишок обробили диметилалюмінійамідним реагентом (2мл), слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія Її. Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (1Омг, 8695) після очищення з допомогою препаративної ТШХ
Со (1595 МеоН в ДХМ). "Н-ЯМР (СО30О0): 5 8,32 (в, 1Н), 7,82 (Б ІН, 9-1,6Гц), 7,65 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,53 ав | (аа, 1нН, 9-16, 2,3Гц), 7,46-7,50 (т, ЗН), 7,41 (т, 1Н), 3,93 (в, ЗН), 2,74 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для
Сіз3Н4ЗВгМ2Оз55: 421,4; знайдено: 421,1. - Приклад 16 со 20 4-(5-Алілокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин - Фу п я
ТОД
Е ЩІ; в. "НИ ло с ні І
Ф) Б іме)
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія е, бо 4-(5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір (Приклад 14: стадія Б) 12мг, 0,028ммоль) піддали алкілуванню, застосовуючи карбонат церію (13,5мг, 0,041ммоль) і алілбромід (12Мл, 0,13вммоль) в ДМФА (1,2мл). Після аналогічної обробки, залишок піддали взаємодії з диметилалюмінійамідним реагентом (2мл), слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія Її.
Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (1Омг, 8190) після очищення з допомогою бо препаративної ТШХ (1595 МеоН в ДХМ). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,32 (8, 1Н), 7,82 (Б МН, 9-1,6Гц), 7,63 (т,
2), (аа, ЯН, 0-16, 2,3ГЦ), 7,48 (т, ЗН), 7,42 (т, 1Н), 6,08 (т, 1), 5,45 (даа, тн, 0-1,6, 3,3, 17,2Гу), 5,31 (ада, 1нН, 9-1,4, 2,8, 10,5Гц), 4,64 (а, 2Н, 9-1,6, 5,1Гу), 2,75 (в, ЗН).
Приклад 17 4-(5-Бензилокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид
Ом а то а нн на о
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія се, 4-(5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метил 75 сульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір ((Приклад 14: стадія 5) 12мг, 0,028ммоль) піддали алкілуванню застосовуючи карбонат церію (13,5мг, 0,041ммоль) і бензилбромід (17Мл, 0,138ммоль) в
ДМФА (2мл). Після аналогічної обробки, залишок піддали взаємодії з диметилалюмінійамідним реагентом (2мл), слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія ї. Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (Омг, 6695) після очищення з допомогою препаративної ТШХ (1595 МеОН в ДХМ). "Н-ЯМР (СО35О0): 5 8,26 (в, 1Н), 7,82 (Б ЯН, 20-1,6Гц), 7,62 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,30-7,50 (т, 8Н), 5,26 (в, 2Н), 2,70 (в,
ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С43Н43ВгМ2Оз5з: 421,4; знайдено: 421,1.
Приклад 18 4-(2'-Хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат с с о, т о
Бех нь ' т со - то Он со а). 14-(3-Бром-5-гідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової -- кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі і обробці, описаним в Прикладі 14: стадія Ї, о 4-(3-бром-5-трет-бутокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний о ефір (Приклад 12: стадія с) 1,48г, З, ммоль) перетворили в амідин (40мл диметилалюмінійамідного реагенту) з наступним видаленням трет-бутилового ефіру. Частину сирого амідину (800мг) розчинили в ДМФА і додали ди-трет-бутилдикарбонат (43бмг, 2ммоль), диізопропілетиламін (З35О0Мл, 2ммоль), і ОМАР (5Омг). Після « перемішування протягом 16 годин, розчин вилили в Е(Ас (бОмл) і лимонну кислоту (20мл). Шари розділили і органічний шар далі екстрагували лимонною кислотою (1О0мл), МансСоО»з (2х20мл), водою (5Хх1Омл), і солевим - с розчином (ЗОмл). Після висушування над сульфатом натрію і видалення розчинника іп масо, залишок розчинили ц в Меон і додали твердий К»еСОз. Суміш перемішували протягом ночі, розчин відфільтрували, і розчинник ,» видалили іп масо. Очищення залишку з допомогою 5ІОо флеш хроматографії привело до одержання заплавної сполуки (8Омг, 0,158ммоль). в). 44-(2'-Хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової (ее) кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 1: стадія с, о 14-(3-бром-5-гідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти - трет-бутиловип складний ефір (8Омг, 0,158ммоль) ввели в реакцію з 2-хлорфенілборною кислотою (98,бмг, 0,631ммоль), Ма»СО» (134мг, 1,2бммоль), і РІ(РРН»)х (45,5мг, 0,039ммоль). Водна обробка з послідуючою 510» о флеш хроматографією привели до одержання заглавної сполуки (2Омг, 2496). - М с) 4-(2'-хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи
Я4-(2'-хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (1Омг, 0,0185ммоль). Аналогічна очистка шляхом С 486-ВЕРХ привела до о одержання заглавної сполуки (4мг, 50965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,28 (в, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,44 (аа, тн, 9-16, 2,3ГЦ), 7,40 (т, 2Н), 7,38 (т, ЗН), 7,13 (да, ЯН, 9У-1,6, 2,9ГЦ), 2,73 (в, о ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С43Н43ВгМ2Оз5з: 421,4; знайдено: 421,1.
Приклад 19 60 4-(2'і-Хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину щ трифторацетат б5 я й "сво а). 44-(2'-Хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової 70 кислоти трет-бутиловий складний ефір
Йодметан (ЗМл, 0,045ммоль) і фторид тетрабутиламонію (1М в ТГФ, 14Мл, 0,014ммоль) додали до розчину
Я4-(2'-хлор-5-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складний ефіру (Приклад 19: стадія Б) 5мг, О0,009ммоль) в ТГФ. Після перемішування протягом 2 годин, розчин розбавили з допомогою ЕЮАс (20мл). Органічний шар промили водою (2х4мл) і солевим 79 розчином (Б5мл), і висушили над Ма5О). Видалення розчинника іп масо з послідуючим очищенням залишку (препаративна ТШХ; 3095 ЕАс в гексанах) привели до одержання заглавної сполуки (3,1мг, 6295). "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 7,84 (85, 1Н), 7,64 (Б 1Н, 0-1,6Гщ), 7,53 (аа, їн, 9-1,6, 2,6ГЦ), 7,47 (т, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,21 (аа, 1нН, 0-1,6, 2,6Гуц), 3,89 (в, ЗН), 2,60 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С .43Н43ВгМ2Озз: 421,4; знайдено: 421,1. в) 4-(2'і-хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія а, виконували, застосовуючи
Я4-(2'-хлор-5-метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (3,1мг, О0,008ммоль). Аналогічна очистка шляхом С18-ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (1,8мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,32 (в, 1Н), 7,64 (ї, 1Н, с
У-1,6Гуц), 7,59 (да, їн, 9-14, 2,6ГЦ), 7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,13 (аа, 1Н, 2-14, 2,6Гц), 3,93 (в, ЗН), (о) 2,75 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С45Н413ВГМ»ОзЗз: 421,4; знайдено: 421,1.
Приклад 20 5-Бром-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат «-
Н со нм 8 - "СЕН о
Н г) а) 4-(3-Бром-бензолсульфоніп)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ч 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 114, стадія с) г, т с 3З,75ммоль) і ЕБМ (523Мл, 3,75ммоль) розчинили в ТГФ (1Омл) у круглодонній колбі з мішалкою. До цієї суміші "» при перемішуванні додали З-бромтіофенол (467Мл, 4,51ммоль). Реакційна суміш помутніла, тому додали " додаткову порцію ТГФ (12мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин.
Реакційну суміш сконцентрували іп масцо і потім розчинили в Е(ЮАс. Органічний шар промили декілька разів насиченим Мансо» і соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію. Видалення со розчинників іп масо привело до одержання заглавної сполуки (1,40г, кількісний вихід), яку застосовували без о додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОС): 85 7,79 (Б МН, 90-1,8ГЦ), 7,67-7,70 (т, 1Н), 7,54-7,85 (т, 1Н), 7,37-7,41 (Б 1Н, 2-7,9ГЦ), 6,87 (8, 1Н), 3,88 (в, 1Н). - в) 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір со 20 Метиловий складний ефір 4-(3-бром-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти (1,40г, 4ммоль) і щ м-СРВА (6,1г, 20ммоль) розчинили в ДХМ (25мл) з нагріванням при 402С протягом 2 годин. Реакцію зупинили " шляхом додавання насиченого тіосульфату натрію з послідуючою водною обробкою солевим розчином і насиченим Мансоз. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп хасцо привело до одержання заплавної сполуки (1,60г, кількісний вихід) яку застосовували без додаткового 25 очищення. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,31 (в, 1Н), 8,12-8,14 (Б МН, 9-1,9Гц), 8,02-8,05 (т, 1Н), 7,78-7,82 (т, 1Н), (Ф. 7,44-7,50 (Б, 1Н, 2-7,9Гу), 4,01 (в, ЗН).
ГІ с) 5-Аміно-4-(3-бром-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (407мг, во 1,0ммоль, Приклад 20: стадія В) розчинили в ЕЮН (бмл). До одержаного розчину додали хлорид амонію (535мг, 10ммоль), розчинений у воді (Змл). Цю суміш нагріли до 502С при перемішуванні і після цього додали залізо (277мг, 5ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали при 802С при перемішуванні протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш відфільтрували через СеїШе? і промили 1095 ДХМ/Меон. Видалення розчинників іп масо привело до одержання заплавної сполуки (598мг, кількісний вихід), яку застосовували без додаткового 65 очищення. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,05 (в, 1Н), 7,84-7,86 (т, 1Н), 7,70-7,75 (т, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 6,02 (Бг 5, 2Н), 3,85 (85, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С42НоВгМО 5»: 375,9 (М.Н); знайдено: 376,1.
а) 5-Аміно-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 5-аміно-4-(3-бром-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (754,2мг, 2ммоль,
Приклад 20: стадія е), З-формілфенілборну кислоту (599,7мг, 4ммоль), РЯ(РРА з)4 (462,2мг, О,4ммоль), водний
Ма»Со» (2М, мл, 1бммоль), етанол (8мл) і толуол (1бмл). Очищення залишку з допомогою колоночної флеш хроматографії (Віоїаде БРіазітм Зувіет - 40М 5іО5» колонка) (2596 Е(ОАс в гексанах) привело до одержання заплавної сполуки (317мг, 4095) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 10,10 (в, 1Н), 8,10-8,17 (т, 2Н), 7,92-7,95 (т, 2Н), 7,82-7,89 (ї, 2Н, У-8,1Гу), 7,58-7,70 (т, ЗН), 6,05 (Бг 5, 2Н), 3,80 (в, ЗН). е) 5-Бром-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Висушену З-горлову колбу, додатково обладнану лійкою, холодильником і мембранною насадкою, очистили аргоном. У цій колбі в ацетонітрилі (2мл) розчинили трем-бутилнітрит (121Мл, 1,58ммоль) і бромід міді (ІІ) (36,вмг, 1,58ммоль), і нагріли до 602С. Розчин 5-аміно-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складний ефіру (317 ,2мг, 0,79ммоль, Приклад 20: стадія 4) в ацетонітрилі (2мл) додали по 75 Ккраплинах з безперервним перемішуванням і нагріванням протягом 1,5 годин. Реакційну суміш розчинили в
ЕЮДАс і промили соляним розчином. Органічний шар висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масцо з послідуючою колоночною флеш хроматографією (Віоїаде Ріазптм Зувіет - 4ОМ ЗіО» колонка) (2590
ЕЮАс в гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (128мг, 34905) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 10,10 (в, 1Н), 8,26-8,28 (т, 1Н), 8,08-8,16 (т, 2Н) 8,01-8,06 (т, 1Н), 7,86-7,89 (т, ЗН), 7,64-7,70 (ї, 2Н, У-8,1Гц), 3,90 (в, ЗН).
У 5-Бром-4-(3'і-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 1М диметилалюмінійамідний розчин приготували шляхом змішування МН СІ (42бмг, вммоль), АІМез (2М розчин в толуолі, 4мл, вммоль) і толуолу (4мл). Потім цей розчин нагрівали при 802С протягом 15 хвилин і після цього залишили охолоджуватись до кімнатної температури. Потім ТМ розчин диметилалюмінійаміду додали у с висушену колбу, що містила 5-бром-4-(3'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий (У складний ефір (128мг, 0,28ммоль) і реакційну суміш назвали 902 протягом 2 годин. Реакцію зупинили додаванням силікагелю (1г) до розчину при перемішуванні з послідуючим фільтруванням та елююванням 10905
Меон в ДХМ. Концентрування фільтрату іп масцо з послідуючим очищенням шляхом С .8-ВЕРХ (10-8095 СНЗСМ - зо упродовж 25 хвилин) привели до одержання заглавної сполуки (49мг, 3890) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3ОО та СОСІз): 5 10,10 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 8,31-8,33 (т, 1), 8,17-8,18 (5 ЯН, у-1,39Гц), 8,04-8,10 (т, 2Н), 7,96-7,99 (т, 2Н), 7,75-7,77 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для «-
СівНізВгМ2Оз5»: 448,9 (М.Н); знайдено: 449,2.
Приклад 21 о 5-Аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат со
Н нм «
МНь - с 2» "бер 5-Аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір був со 15 одрежаний, слідуючи процедурі, аналогічній описаній в Прикладі 7: стадія с, застосовуючи 5-аміно-4-(3-бром-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (598,9мг, 1,бммоль) (ав) (Приклад 20: стадії а-с), о-толіл-феніл борну кислоту (435,бмг, З,2ммоль), Ра(РРНз) (366,бмг, 0,32ммоль), - водний Ма»СО» (2М, б,4мл, 12,8ммоль), етанол (б,4мл) і толуол (12,8мл). Очищення з допомогою колоночної флеш хроматографії (Віоїаде Ріазитм Бувіет - 40М 5іО» колонка) (25906 Е(ОАс в гексанах) залишку привело до (95) 50 одержання адукту (137мг, 2390) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Е5І-М5 (т/7): Розраховано для щ СіеНі-;МО,5»: 387,02; знайдено: 388,3. 5-Аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (б1імг, 1бммоль) після цього перетворили в амідин і очистили як описано в Прикладі 20: стадія ї з метою виділення заплавної сполуки (бмг, 1095) у вигляді світло-коричневої твердої св речовини. ТН-ЯМР (СО3О0): 5 7,96-7,99 (т, ІН), 7,95 (в, 1Н), 7,93-7,94 (т, 1Н), 7,63-7,69 (т, ЗН), 7,18-7,32 (т, ЗН), 2,22 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Н.7МаО»з»: 372,0 (МАН); знайдено: 372,2. (Ф) Приклад 22 ка 5-Хлор-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 60 б5 -БО0-
ни "СЕгССН а) 5-Хлор-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія е, виконували, застосовуючи трет-бутилнітрит (104Мл, 88ммоль) і хлорид міді (І) (118,5мг, О,8в8ммоль), ацетонітрил (2мл) і 5-аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (170,2мг, й й . шоп
О,4Зммоль, Приклад 21) в ацетонітрилі (2мл). Очищення з допомогою колоночної флеш хроматографії (Віоїаде
Ніавзпитм Бувіет - 12М 5іО» колонка) (2596 Е(ОАс в гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (128мг, 3495) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОС): 5 8,26 (1Н, 5), 7,92-7,98 (ЗН, т), 7,56-7,60 (2Н, т), 7,28-7,32 (ЗН, т), 3,90 (ЗН, в), 2,24 (ЗН, в). в) 5-Хлор-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 5-Хлор-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Збмг,
О,бОммоль) після цього перетворили в амідин і очистили як описано в Прикладі 20: стадія ї з метою виділення заглавної сполуки (7,1мг, 2095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,35 (в, 1Н), 8,03-8,06 (т, 1), 7,95-7,97 (т, 71Н), 7,71-7,74 (т, 2Н), 7,30-7,33 (т, 2Н), 7,25-7,30 (т, 1Н), 7,19-7,21 (0, їн, с 4-6,7АГЦ), 2,24 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Ні5СІМ2О»5»: 391,0 (М.Н); знайдено: 391,2. о
Приклад 23 4-(2'-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ни ій ; со «- 0,8 о зв 0 "СЕОН со 4-(2'-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (4,Омг, О,0їммоль) був виділений як побічний продукт з Прикладу 22: стадія а. Молекулу після цього перетворили в амідин і « очистили, як описано в Прикладі 20: стадія Її, з метою виділення заглавної сполуки (0,9мг, 2590). ТН-ЯМР шщ с (20300): 5 8,80 (в, 1Н), 8,25-8,26 (4, 1Н, У-1,6Гц), 8,02-8,05 (т, 1Н), 7,95-7,96 (т, 2Н), 7,68-7,71 (т, а 2Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 2,24 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Ні6М2О»з»: 357,0 (МАН); знайдено: 357,3. "» Приклад 24 5-Бром-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
ІТ
(ее) («в) - о 50 тя "СгУСОН 59 а) 5-Хлор-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Ф! Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія е, виконували, застосовуючи трет-бутилнітрит (10Мл,
О,Обммоль) і бромід міді (І) (11мг, О,Обммоль) та о 5-аміно-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (9,1мг,
О,ОЗммоль, Приклад 21) в ацетонітрилі (їІмл). Очищення з допомогою колоночної флеш хроматографії (Віоїаде 60 Ріавітм бувіет - 12М 510» колонка) (2595 ЕОАс в гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (Биїмг, 42965) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,08 (в, 1Н), 7,92-7,98 (т, 2Н), 7,59-7,61 (т, 2Н), 7,29-7,30 (т, ЗН), 7,19-7,21 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 2,24 (в, ЗН). в) 5-Бром-4-(2'-метил-біфеніл-3-сульфоніп)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 5-Бром-4-(2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (5,1мг, бо О,0Іммоль, Приклад 24: стадія а) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20:
стадія Її, з метою виділення заглавної сполуки (1,1мг, 21905). ТН-ЯМР (СбО05О0): 5 8,33 (в, 1Н), 8,04-8,07 (т, 1Н), 7,98-7,99 (т, 1Н), 7,71-7,73 (т, 2Н), 7,30-7,32 (т, ЗН), 7,25-7,30 (т, 1Н), 7,19-7,21 (т, 1Н), 2,24 (в,
ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Н./зВгМ»О»5»: 434,0 знайдено: 437,1.
Приклад 25 4-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат н
З
Ме "єгаСЬН а) 2-Бром-З-метил-феніламін
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія с, виконували, застосовуючи 2-бром-1-метил-З-нітро-бензол (1г, 4,бммоль, розчинений в 12мл ЕН, Аїагіспй Спетіса! Сотрапу), хлорид сч амонію (2,5г, 4бммоль, розчинений в бмл НО) і залізо (1,3г, 23ммоль). Одержали заглавну сполуку (1,О0г, кількісний вихід), яку застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 6,95-7,00 ( 1Н, 9-7,6Гу), і) 6,60-6,65 (ад, 2Н, 9-81, 4,4Гц), 4,10 (рг 5, 2Н), 2,35 (в, ЗН).
Б) 3-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|)діоксаборолан-2-іл)-феніламін
Процедуру, описану у Прикладі З: стадія Ю, виконували, застосовуючи 2-бром-3-метил-феніламін (185мг, --
М, Оммоль, Приклад 25: стадія а), РасіІ 4(РРНз)» (70,2мг, О,Тммоль), діоксан (Змл), і ЕБМ (729Мл, бммоль), 4,4,5,5,-тетраметил-|1,3,2|-діоксаборолан (453мМл, Зммоль). Очищення шляхом препаративної БІО 5 ТШХ (2590 Шк
ЕЮАс в гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (94мг, 40905) у вигляді жовтої твердої «- речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С4153Н2оВМО»: 234,1 (М.Н); знайдено:234,1. с). 14-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової о
Кислоти трет-бутиловий складний ефір ее)
Процедуру, описану у Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи
З-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніламін (95мг, 0,41ммоль, Приклад 25: стадія б), 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий « складний ефір (100,7мг, 0,21ммоль, Приклад 27: стадія с), РЯ(РРА з)4 (47мг, О,04ммоль), водний Ма»СоО» (2М,
О,Вмл, 1,бммоль), етанол (0,8мл) і толуол (1,бмл). Очищення шляхом препаративної БІО 5 ТШХ (3395 ЕОАс в й с гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (ЗОмг, 2890) у вигляді брудно-білої твердої ц речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Со4Но;М3Оу5з: 517,2; знайдено: 517,8. "» а) 4-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфонт)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
З 44-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової
Кислоти трет-бутилового складний ефіру (ЗОмг, О0,058ммоль, Приклад 25: стадія с) зняли захисну групу і (о очистили як у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини о (28,1мг, 9496). "Н-ЯМР (СО35О0): 5 8,36 (в, 1Н), 8,08-8,12 (т, 1Н), 7,96 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,76-7,80 (ї, 1Н,
У-7,6Гуц), 7,60-7,64 (аа, тн, 90-1,6, 7,6ГЦ), 1,22-125 (Б 1Н, 9-7,9Гц), 6,98-7,03 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 1,97 - (5, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С19Н419М53О»253: 418,1 (М.-1); знайдено: 418,1. сю 50 Приклад 26 4-(3'-Форміл-4-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метшісульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат - і щ! в нан
Ф) о 0» бо чен н б5 он а) 4-Бром-2-диметоксиметил-фенол
До розчину 5-бром-2-гідрокси-бензальдегіду (1г, 4,9ммоль, АїЇагісп Спетіса! Сотрапу) в Меон (25мл) при 02 повільно при перемішуванні додали боргідрид натрію (226бмг, 5,9ммоль). Після закінчення додавання, реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом додаткової години.
Реакційну суміш розчинили в Е(Ас і промили солевим розчином (20мл х 2). Органічний шар висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масо привело до одержання заплавної сполуки (1,2г, кількісний вихід) у вигляді жовтого масла, яке застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 7,35 (т, 2Н), 6,75-6,77 (а, 1Н, 9-7,2ГцЦ), 5,55 (8, 1Н), 3,33 (в, 6Н).
Б)
Я4-(3-"Диметоксиметил-4"-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбаміново ї кислоти трет-бутиловий складний ефір 2-Диметоксиметил-4-гідрокси-фенілборна кислота (212мг, 1,0ммоль) була одержана з застосуванням процедури, описаної у Прикладі 1: стадія 0, застосовуючи бутиллітій (2,5М, 2,вмл, 7ммоль), триметилборат (0,812мл, 5,бммоль), 4-бром-2-диметоксиметил-фенол (685мг, 2,8ммоль, Приклад 26: стадія а) в ТГФ (5мл), і застосовувалася на наступній стадії без очищення. Процедуру, описану у Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи Л4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (100мг, О0,21ммоль, Приклад 27: стадія с), РІ(РРА 5)4 (47мг, О,04ммоль), водний
Ма»СОЗ (2М, О,вмл, 1,бммоль), етанол (0,8мл), толуол (1,бмл) і 2-диметоксиметил-4-гідроксифенілборну кислоту (212мг, 1,0ммоль). Очищення шляхом препаративної ЗІО» ТШХ (3395 ЕОАс в гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (З37мг, 2890) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СобНзоМ2О75з: 579,1 (М.-1); знайдено: 579,9. с) 4-(3-Форміл-4"-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
З с 4|Д-(3'-диметоксиметил-4"-гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбаміново о ї кислоти трет-бутилового складний ефіру (37мг) (Приклад 26: стадія Б) зняли захисну групу і очистили як у
Прикладі 1: стадія ад, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (5мг, 1496). "Н-ЯМР (С0О500): 5 10,34 (в, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,25-8,27 (т, 1Н), 7,89-7,94 (т, ЗН), 1,12-1,15 (т, 1Н), 7,13-7,16 (т, 1Н), 2,49 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С419Н416М2О4з: 433,0 (М'-1); знайдено: 433,2. --
Приклад 27 со
Я4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір - «в)
Е г)
НИ ру змо
Баш оз « - с а) 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір й 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (5,9г, 0,015моль, и? Приклад 20: стадія В) розчинили в 4Омл ТГФ і охолодили до -782С. До одержаного розчину додавали тіометоксид натрію (1М, 15мл, 0,015ммоль, в ЕН) по краплинах упродовж 1 години. Реакцію зупинили з допомогою оцтової
Кислоти (878Мл, 0,015моль) і реакційну суміш сконцентрували іп масо. Залишок потім розчинили в ЕЮАс і (ее) промили насиченим Мансо» і солевим розчинами. Органічний шар висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масо з послідуючою колоночною флеш хроматографією 5іОо (2596 ЕЮАс в гексанах) залишку о привели до одержання заглавної сполуки (3,0г, 50965) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІя): 5 8,14 -й (Б ОН, 0-1,8ГЦ), 8,02 (в 1Н), 7,94-7,96 (т, 1Н), 1,12-1,14 (т, 1Н), 7,38-7,42 (Б МН, 9-7,9ГЦ), 7,26 (в 1Н), сю 50 3,88 (з 1Н), 2,62 (в 1Н). в) 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен 2-карбоксамідину трифторацетат -. 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (1,9Гг,
О,0б04моль) перетворили в амідин і очистили як описано в Прикладі 20: стадія ї з метою виділення заглавної сполуки (1,9г, кількісний вихід). 1Н-ЯМР (СбО0500): 5 8,31 (в, 1Н), 8,16 (5 1Н,-1,8Гц), 8,01-8,04 (т, 1Н), 22 7,86-7,90 (т, 1Н), 7,52-7,57 (ї, 1Н, 9-7,9Гц), 2,74 (в, ЗН).
ГФ) с). 14-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбаміновоїкислоти трет-бутиловий складний ефір ді 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин (1,9г, 0,0048моль, Приклад 27: стадія
Б) розчинили в ДМФА (Збмл) при обробці ультразвуком. До одержаного розчину додали ОІЕА (1,67мл, 60 0,009бмоль) і ди-трет-бутил-дикарбонат (1,27г, 0,0058моль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розчинили в Е(ОАс і промили 2095 розчином лимонної кислоти і після цього соляним розчином. Органічний шар висушили над Ма 2504 і сконцентрували іп масцо. Залишок розтерли з гексаном з метою виділення заглавної сполуки (1,84г, 7695). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,15 (в, 1Н), 8,13-8,14 (Б МН, 9-1,6ГЦ), 7,95-7,99 (т, 71Н), 7,79-7,84 (т, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,48-7,52 ( МН, У-7,9Гу), бо 7,19-7,21 (т, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 1,51 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 47Н498гМ2Оу4За3: 492,4 (М'н1);
знайдено: 492,6.
Приклад 28 5-метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат о, ; : та. 8
Нам н а) 1--3-Бром-феніл)-2,2,2-трифтор-етанон
В сухій круглодонній колбі, 3З-бром-бензойної кислоти метиловий складний ефір (2г, 9,Зммоль, АЇїагісп
Спетіса! Сотрапу) та триметил(трифторметил)силан (1,72мл, 11,бммоль, Аїагісп Спетіса! Сотрапу) розчинили в сухому толуолі (ббмл). При охолоджені розчину до -782С, додали ТВАЕ (232Мл, 0,2З3ммоль), та реакційній суміші дозволили нагрітися повільно до кімнатної температури протягом ночі. Після перемішування протягом 20 годин, додали 2М НСЇІ (5Омл) і ЕЮ6Ас (100мл), шари розділили, і водний шар екстрагували з допомогою іншої порції ЕЮАс. Об'єднані органічні фракції висушили (М950,), сконцентрували іп масо, та отримане сире масло очистили, використовуючи 5іОо флеш хроматографію (елюювання: 5-2095 ЕЮАс в гексанах) з одержанням 1,5г (6596) заплавної сполуки у вигляді світло-жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІвз; 40ОМГц) 5 8,18 (рг 8, 1Н), 7,98-8,00. С (т, 1Н), 7,82-7,85 (т, 1Н), 7,42-7,46 (т, 1Н). Е-ЯМР (СОСІ»5; 40ОМГЦ) 5 - 72,06 (в). о в) 2,2,2-Трифтор-1-І3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніл-етанол
У круглодонну колбу, висушену у сушильній шафі, оснащену мішалкою та резиновою перегородкою, додали 1-(3-бром-феніл)-2,2,2-трифтор-етанон (56бО0мг, 2,2ммоль, як отримано у Прикладі 28, стадія а), 4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан (0,9бмл, б,бммоль, АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу), (РРАз)»Расі» (9Змг, -- 0132ммоль, бігет Спетісаї!в, Іпс., Мем'бигурогі, МА), та ЕБМ (1,вмл, 13,2ммоль). Реакційну суміш відкачали, со очистили аргоном, і потім суспендували в діоксані (1бмл). Після перемішування протягом 18 годин при 95 2С, реакцію залишили для охолодження і потім відфільтрували через Сеїйет?. Фільтрат сконцентрували іп масцо і - залишок очистили хроматографією (5105, флеш елюювання: 595 ЕЮАс в гексанах) з одержанням З5Омг (5390) о масла, що застосовували без додаткового очищення. с) (ее) (Іміно--5-метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-ілу-метил)-карбам інової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи тій же процедурі, що описана у Прикладі 1, стадія с, реакція « 2,2,2-трифтор-1-І3-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніл|-етанолу (123мг, 416бммоль, як отримано у Прикладі 28, стадія в), З с 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового "» складного ефіру (100мг, О,2ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) " (59мг, О,О05ммоль, Зігет СПетісаів Іпс, Мем'ригурогі, МА), Ма»СО» (800цл, 2М водний), і суміші толуол/ЕЮН (271, 2,4мл) привела до одержання 1ООмг (8595) після очищення (5іОо, рлеш елюювання: 30906 ЕЮАс в гексанах) заглавної сполуки у вигляді білої піни. ТН-яЯМР (СОС; 400МГЦ) 65 8,20 (6 1Н, 9-1,7Гц), 7,94-7,99 (т, 2Н), со 7,77-1,81 (т, 7), 7,67 (рг 8, 1), 7,57 (т, 71Н), 7,27-7,34 (т, 1Н), 7,15-7,21 (т, 2Н), 5,11 (4, МН, о 4-6,8Гц), 2,51 (в, ЗН), 1,49 (в, 9Н). "УЕ-ЯМР (СОСІ»; 400МГЦ) 5 - 78,51 (9, У-6,9Гц). ЕВІ-М5 (т/2): Розраховано - для СоБНоБЕРзМоОБОз: 586,7; знайдено: 586,7. 9) і 5-Метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідинутрифтора щкч цетат (Іміно--5-метилсульфаніл-4-І3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-ілІу-метил)-ка рбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (25мг, 0,04З3ммоль, як отримано у Прикладі 28, стадія с) 5Б обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) у продовж 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масио і отриманий залишок очистили, використовуючи Сі8-ВЕРХ (10-8095 СНЗСМ у НО іФ) (0,196 ТЕА) понад 25 хвилин) з одержанням 18мг (8695) заглавної сполуки у вигляді білої твердої ко речовини. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц) 5 8,33 (в, 1Н), 8,30 (Б МН, 9-1,7), 7,97-8,05 (т, 2Н), 7,91 (рг в, 1Н), 7,68-7,74 (т, 2Н), 7,53-7,56 (т, 2Н), 5,15 (д, 1Н, 9-7,0Гц), 2,74 (в, ЗН). ""Г-ЯМР (СО300; 400МГЦ) 5 - 80,09 (а, бо 4д-6,9Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2оН4і7ЕзМ2Оз5з: 487,6 (МАН); знайдено: 487,3.
Приклад 29 5-Метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-ацетил)-біфеніл-3-сульфонілі|-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5 -Б4-
Ок ес . вх
ТВА. ВЗ ит з пн--
І а) (Іміно--5-метилсульфаніл-4-І3-(2,2,2-трифтор-ацетил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
У реакційній пробірці, (іміно--5-метилсульфаніл-4-|3'-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-іл)-метил)-карбам інової кислоти трет-бутиловий складний ефір (ЗОмг, 0,05їммоль, як отримано у Прикладі 28, стадія с) та 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-З3(1Н)-он (Зімг, 0,072ммоль, І апсазіег Зупіпезіз, Муіпанат, МН) розчинили в ДХМ (2мл). До цього розчину, повільно додали вологий ДХМ (мл, 4Мл НО) через шприц. Через 1 годину перемішування при кімнатній температурі, реакційну суміш випарили і залишок розділили між Еї2О (ЗОмл) і 1095 Ма»зЗоОз-насиченим МансСоО»з (1:11, 15мл). Водний шар промили додатковою порцією ЕБО.
Об'єднані органічні промивні розчини висушили з допомогою Мод5О, і сконцентрували іп масцо з одержанням
ЗОмг (кількісний вихід) заглавної сполуки, що використовували без очищення. "Н-ЯМР (СОСІ5; 400МГц) 5 8,28 (бго8, 1), 8,26 (Б МН, 9-1,7Гц), 8,08-8,13 (т, 1Н), 7,99-8,04 (т, ІН), 7,96 (в, 1Н), 7,91-7,95 (т, 1Н), Є 7,82-7,86 (т, 1Н), 7,62-7,71 (т, 2Н), 2,59 (в, ЗН), 1,51 (з, 9Н). "УБ-ЯМР (СОСІв; 400МГц) 5 - 84,93 (в). ЕВІ-МЗ ге) (т/2): Розраховано для СоБНозЕзМоОБвоз: 487,6 (МАН); знайдено: 487,2. р) 5-Метилсульфаніл-4-|3'-(2,2,2-трифтор-ацетил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат (Іміно--5-метилсульфаніл-4-І(3'-(2,2,2-трифтор-ацетил)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-іл)у-метил)-карбаміново -- її кислоти трет-бутиловий складний ефір (ЗОмг, 0,051ммоль, як отримано у Прикладі 29, стадія а) обробляли со трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масцо та отриманий залишок очистили застосовуючи Сі8-ВЕРХ (20-6095 СНЗСМ в НО (0,190 --
ТЕА) понад 25 хвилин) з одержанням 20мг (8095) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ав) (20500; 400МГц) 5 8,35 (в, 1Н), 8,33 (Б М1Н, 9У-1,7Гц), 7,98-8,07 (т, 2Н), 7,90-7,93 (т, 1Н), 7,68-7,78 (т, со
ЗН), 7,60 (Б, 1Н, 9У-7,8Гу), 2,77 (в, ЗН). "Р-ЯМР (СОСІ»; 400МГЦ) 5 - 84,99 (в). ЕБІ-М5 (т/зг): Розраховано для
СооНі5РзМ2ОзЗз: 485,5 (МАН); знайдено: 485,3, 503,3 (М'-Н2О), 517,3 (МАСНЗОН).
Приклад 30 « 4-І3-(6-Метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат - с :з» Шк:
ЛЕД» (ее) о н - а) 5-Хлор-6-метил-бензоімідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір та о 5-хлор-6-метил-бензоімідазол-3-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір щкч 4-Хлор-5-метил-бензол-1,2-диамін (56бОмг, З,бммоль, Маубгідде Спетіса! Со. Ца., Согпула!ї, ОК) розчинили у мурашиній кислоті (ЛОмл) та розчин назвали зі зворотним холодильником при 10022 протягом 18 годин.
Реакційну суміш залишили для охолодження і потім випарили досуха іп масцо з одержанням 5-хлор-б6-метил-1Н-бензоїмідазолу у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (кількісний вихід), що застосовували без додаткового очищення. Тверду речовину, отриману вище (410Омг, 2,4ммоль),
Ф) ди-трет-бутилдикарбонат (1,6г, 7,4ммоль), та ОМАР (29мг, 0,24ммоль) розчинили в СНУСМ (20мл). До суміші ка додали ОІЕА (1,Змл, 7,4ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Розчинники випарили іп масцо та залишок розділили між ЕОАс (100мл) і насиченим водний МансСо»з (75мл). во Водний шар відділили і промили ЕЮАс (100мл). Об'єднані органічні шари висушили Мо50О, і сконцентрували іп масцо. Сирий осад очистили, застосовуючи флеш 5іОо хроматографію (20956 ЕЮАс в гексанах) з одержанням 620мг (9795) заплавної сполуки у вигляді 1:1 суміші регіоїзомерів, що використовували без розділення. "Н-ЯМР (СОСІз; 400МГЦ, 1:11 суміш ізомерів) 5 8,35 та 8,36 (в, 1Н), 7,89 і 7,99 (в, 1Н), 7,62 і 7,75 (в, 1Н), 2,48 і 2,50 (в, ЗН), 1,698 і 1,700 (з, 9Н). ЕБ5І-М5 (т/2): Розраховано для С.45Н.5СІМ»О»: 266,7; знайдено: 266,9, 167,2 65 (М-Вос).
Б) 5-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензоіїмідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір та 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензоімідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір
У суху реакційну пробірку, оснащену мішалкою та Тейоп?Ф - покритою кришкою з різьбою, додали суміш 5-хлор-6-метил-бензоімідазол-1-карбонової кислоти трет-бутилового складного ефіру і 5-хлор-6-метил-бензоімідазол-З-карбонової кислоти трет-бутилового складного ефіру (150мг, О,5бммоль, як отримано у Прикладі 30, стадія а), 4,4,5,544,5,5'-октаметил-|(2,261(1,3,2)діоксабороланіл| (284мг, 1,12ммоль, АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу), (2'-дициклогексилфосфаніл-біфеніл-2-іл)у-диметил-аміну (17,7мг, 70 О,О045ммоль, Зігет СПетісаів Іпс, Мемжмригурогі, МА), РЯА(ОАс)» (6б,7мг, О0Зммоль. Бігет СпПетісаїів пс,
Мем'ригурогі, МА), і КРО, (238мг, 1,12ммоль). Пробірку закрили, очистили аргоном, і потім суспендували в толуолі (Змл). Після перемішування протягом 18 годин при 952С, реакційну суміш залишили для охолодження і потім відфільтрували через Сеїйея. Фільтрат сконцентрували іп масио та залишок очистили застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію (1:3 Е(Ас/гексани, 2000М 5105» пластинка) з одержанням 100мг 75 (5075) заглавної сполуки (1:11 суміш регіоїзомерів) у вигляді жовтого масла. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
СліеНоВМоО,: 358,2; знайдено: 303,2 (М-Ви), 259,3 (М-Вос). с) 4-І3-(6-Метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідинубіс-трифтора цетат
Слідуючи тій же процедурі, що описана у Прикладі 1, стадія с, у реакцію ввели 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензоімідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір та 5-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензоіїмідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловт складний ефір (9Омг, 0,25ммоль, як отримано у Прикладі 30, стадія Б), 114-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий су складний ефір (62мг, 0,12бммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) о (37мг, 0,032ммоль, Зігет СпПетісаї!в5, Іпс., Мем/ригурогі, МА), Ма».СО»з (400Мл, 2М водний), і суміш толуол/!Е ОН (21, 1,2мл) з одержанням 17Омг жовто-коричневої піни. Цей сирий матеріал відділили, застосовуючи препаративну тонкошарову хроматографію (1:22 ЕЮДАс/гексани, 2000М 5іО» пластинка). З декількох шарів, що виділили та проаналізували з допомогою Е5І-М5, два шари показують виміряну масу, що узгоджується зди-Вос че (7мг) і моно-Вос (47мг) продуктами, відповідно. Ці обидві сполуки об'єднали та потім обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масцо і о отриманий залишок очистили, застосовуючи С/8-ВЕРХ (15-3596 СНЗСМ у НьО (0,190 ТРА) понад 25 хвилин) 3 же одержанням В8мг (15965) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 9,34 (в, 1Н), о 8,34 (в, 1Н), 8,04-8,10 (т, 2Н), 7,79 (Бг в, 1), 7,74-7,75 (т, 2Н), 7,67 (Бг 8, 1Н), 2,72 (в, ЗН), 2,37 (в,
ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНівіМ4О»5а: 443,6 (МАН); знайдено: 443,1, 222,3 (М). со
Приклад 31
М-Гідрокси-4-(3-(б6-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин у трифторацетат « - с тех. ;» н (ее) а) ші М-Гідрокси-4-(3-(б-метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину -й трифторацетат 4-І3-(6-Метил-ЗН-бензоімідазол-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину о біс-трифторацетат (5мг, 7,5Ммоль, як отримано у Прикладі 30, стадія с), гідроксиламін гідрохлорид (5Омг, -М 720Ммоль), та ЕБМ (139Мл, Іммоль)) суспендували у ЕЮН (Змл). Реакційну суміш назвали зі зворотним холодильником протягом 2 годин до того часу, поки тонкошарова хроматографія не показувала повне зникнення вихідного матеріалу. Реакційну суміш сконцентрували іп масцо і залишок очистили застосовуючи Сі85-ВЕРХ дво (10-5095 СНЗСМ у Н2О (0,195 ТРА) понад 20 хвилин) з одержанням 4,9мг (кількісний вихід) заплавної сполуки у вигляді гігроскопічної білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СО053О0): 5 9,38 (в, 1Н), 8,08-8,12 (т, 2Н)з 8,05-8,07 (т, і) 1Н), 7,82 (Ббг в, 1Н), 7,73-7,77 (т, 2Н), 7,70 (Бг 8, 1Н), 2,70 (в, ЗН), 2,38 (5, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для ко СгоНівМАаОз5з: 459,6 (М.Н); знайдено: 459,2.
Приклад 32 60 4-(2'-(1-Гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5 -58в-
в р
ТЕКА: он нн то а) Лміно-(5З-метилсульфаніп-4-(2'-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тюфен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі, описаній для Прикладів 41-107, реакція 2-вініл-фенілборної кислоти (ЗОмг, О0,20ммоль,
Аїагісп Спетісаї Сотрапу), 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового т складного ефіру (5Омг, О,1ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (29мг, 0,025ммоль, Зігет Спетісаїв, Іпс., Мем/ригурогі, МА), Ма»-СО»з (400Мл, 2М водний), і суміші толуол/ЕЮН (21, 1,2мл) привела до одержання 25мг (5095) після очищення (1:3 Е(ЮАс/гексани, 2000М 5іО 5» пластинка) заглавної сполуки у вигляді білої піни. в) 4-(2-(1-Гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Лміно-(5З-метилсульфаніл-4-(2'-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (25мг, О0,05ммоль) обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масицо і потім обробили лугом 1М Маон до рН 8 та залишили стояти протягом 10 хвилин. Потім розчин знов підкислили з допомогою ТЕА та очистили, застосовуючи Сі8-ВЕРХ (10-8095 СНаУСМ у НьО (0,195 ТЕА) протягом ЗО хвилин) з одержанням 7мг (33905) сч » заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (К,: 12,3хвил.). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,32 (в, 1Н), 8,01-8,05 (о) (т, 7), 7,98-8,00 (т, 1Н), 7,64-7,71 (т, ЗН), 7,44-7,49 (т, 1Н), 7,32-7,36 (т, 1Н), 7,16-7,18 (т, 1Н), 4,75 (а, 1Н, 9У-6,5Гц), 2,72 (в, ЗН), 1,28 (а, ЗН, У-6,5ГЦ). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для Со0НооМоОзЗа: 433,6 (МАН); знайдено: 433,1. «- зо Приклад 33 4-І4-(1-Гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат і)
Он - за | «в) | г)
ТЕА- « - с а) Лміно-(З-метилсульфаніл-4-(4"-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти ц трет-бутиловий складний ефір ,» Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 1, стадія с, реакція 4-вініл-феніл-борної кислоти (181мг, 1,22ммоль), Я4-(3-бром-бензолсульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловото складного ефіру (ЗО0Омг, 0,їммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), (ее) тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (141мг, 0,122ммоль, Зігет СпПетісаІ5, Іпс., Мем'ригурог, МА), Ма»СОз о (2,4мл, 2М водний), і суміші толуол/!ЕЮН (2:11, 7,2мл) привела до одержання 138мг (45905) заглавної сполуки у вигляді білої склоподібної твердої речовини після ЗО о флеш хроматографії (1:3 ЕЮАс/гексани). "Н-ЯМР -й (СОСІЩУ): 6 8,21 (Б ЛН, 1,7Гщ), 8,00 (рго8, 1Н), 7,92-7,95 (т, 1Н), 7,79-7,81 (т, 1Н), 7,48-7,58 (т, 5Н), с 20 6,75 (ад, 1Н, 9-17,7, 10,9Гуц), 5,82 (д, 1Н, 9-17,5), 5,31 (а, 1Н, 9У-10,9Гц), 2,54 (в, ЗН), 1,50 (в, 9Н). в). 4-І2-(1-Гідрокси-етил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат -З Лміно-(5З-метилсульфаніл-4-(4"-вініл-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (14мг, 0,027ммоль, як отримано у Прикладі 33, стадія а) обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш го сконцентрували іп масио і потім довели до рН 8 з допомогою 1М Маон і залишили стояти протягом 10 хвилин.
ГФ! Розчин потім знов підкислили з допомогою ТРА і очистили, застосовуючи Сі8-ВЕРХ (10-8095 СНЗСМ у Н2О (0,190
ТЕА) протягом 30 хвилин) з одержанням Умг (8195) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (К о 11,8хвил.). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,33 (в, 1Н), 8,25 (5 МН, 1,7Гц), 7,95-8,01 (т, 2Н), 7,61-7,71 (т, ЗН), 7,49-7,53 (т, 2Н), 4,89 (а, 1Н, 9-6,5Гц), 2,73 (в, ЗН), 1,47 (а, ЗН, 9-6,5Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для 60 СоонооМ»Оз8»: 433,6 (МН); знайдено: 433,2.
Приклад 34 4-(2'-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
Чо
КУ
ТРА- МН а) 4-(2'-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 1, стадія с, реакція 2-метокси-феніл-борної кислоти (181мг, 1,22ммоль), Я4-(3-бром-бензолсульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (10Омг, 0,2ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), 7/5 Тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (141мг, 0,122ммоль, Зігет Спетісаїв, Іпс., Мем/ригурогі, МА), Ма»СОз (800Мл, 2М водний), і суміші толуол/ЕЮН (2:11, 2,4мл) привела до одержання 100мг (9690) білої склоподібної твердої речовини після 5іОо флеш хроматографії (1:3 ЕІЮАс/гексани). Цей матеріал обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДЖХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі і сирий продукт очистили, використовуючи Сі8-ВЕРХ з одержанням ббмг (8095) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,29 (в, 1Н), 8,12 (рів, 1Н), 8,02 (рга, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,86-7,90 (т, 1Н), 7,54 (Б, тн, 2-8,0Гц), 6,88-7,36 (т, 4Н), 3,30 (в, ЗН), 2,73 (8, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сл9НівМ2Оз5з (МН); знайдено: 419,3. в) 4-(2-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тюфен-2-карбоксамідину трифторацетат 4-(2'Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат (4бмг,), С 0,08бммоль, як отримано у Прикладі 34, стадія а) обробляли ВВг з (1М в ДХМ) протягом 18 годин при кімнатній о температурі. Реакцію зупинили з допомогою МеоОН при 09С і потім сконцентрували іп масо до твердої речовини. Очищення цієї твердої речовини, використовуючи С.8-ВЕРХ (10-8095 СНЗСМ у НоО (0,195 ТЕА) понад 25 хвилин) привело до одержання З4мг (77965) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20300): 65 8,30 (в, 1Н), 8,27 (Б ТН, уУ-1,9Гц), 7,89-7,96 (т, 2Н), 7,61 (Б 1Н, уУ-7,9Гц), 7,26-7,30 (т, 1Н), - 7,19-7,24 (т, 1Н), 6,90-6,95 (т, 2Н), 2,70 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/72): Розраховано для С.8Ні6Мо2ОзЗа: 405,5 (МАН); со знайдено: 405,2.
Приклад 35 -- 4-(3-Гідрокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат о - г) р-Я ши « ном - с
ТА» ;» " 4-(3'-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат (1,4мг,
З,ЗМмоль, як отримано у Прикладі 44) обробляли ВВгз (1М в ДХМ) протягом 18 годин при кімнатній температурі. со 45 Реакцію зупинили з допомогою Меон при 02С і потім сконцентрували іп масцо до твердої речовини. Очищення цієї твердої речовини, застосовуючи Сі--ВЕРХ (10-8090 СНЬЗСМ у НО (0,190 ТЕА) понад 25 хвилин) привело до («в одержання 1,Омг (7795) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,33 (в, 1Н), - 8,23 (Б ЛН, 9-1,6ГЦ), 7,98-8,01 (т, 71Н), 7,92-7,95 (т, 7Н), 7,68 ( тн, -7,8ГЦ), 7,31 (5 МН, 9У-7,8Гу), 20 7,05-7,12 (т, 2Н), 6,84-6,87 (т, 1Н), 2,74 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/72): Розраховано для С.8Ні6Мо2ОзЗа: 405,5 (МАН); о знайдено: 405,2. щкч Приклад 36 5-Бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
ОоМме о і іме) 60 ни "СЕЗСОЖН
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія а, виконували, застосовуючи 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 114, стадія с) 20ООмг, бо 0,75ммоль) і 2-метокси-бензолтіол (109Мл, 1,25ммоль, АїЇдгісн Спетіса! Сотрапу) з виділенням у результаті реакції 4-(2-метокси-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. 4-(2-Метокси-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (200мг, О0,б1ммоль) потім обробили з допомогою ТіСіз (20956 водний НС розчин, 5мл, б,їммоль) в ТГФ (бмл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масио і потім розчинили в ЕАс. Органічний шар промили декілька разів насиченим МанНсСО»з. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масцо привело до одержання 5-аміно-4-(2-метокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія є, виконували, застосовуючи 70 5-аміно-4-(2-метокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (16бОмг,
О,Баммоль), трет-бутилнітрит (9бМл, 0,8їммоль), і бромід міді (І) (112,б6мг, О0,ббммоль), що привело до одержання 5-бром-4-(2-метокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру.
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія Б, виконували, застосовуючи 5-бром-4-(2-метокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (18мг, О,Обммоль) і м-СРВА (З2мг, О,25ммоль), що привело до одержання 5-бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія Ї, виконували, застосовуючи 5-бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (45мг, 11ммоль) і диметил алюміній амід (1М, 0,57мл, 0,5бммоль), що привело до одержання заплавної сполуки 5-бром-4-(2-метокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину (4мг, 1395). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,30 (в, 1Н), 8,12-8,14 (ад, 9-61, 1,8Гц, 1), 7,70-7,74 (т, 1Н), 7,16-7,24 (т, 2Н), 3,79 (в, ЗН).
Приклад 37 5-Метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат с о ; «- і со на Н СЕзООЬН -
До суспензії Ман (ЗОмг, 1,24ммоль) в ДМФА повільно додали по краплинах нафтален-2-тіол (199мг, о 1,24ммоль, АїІагіся Спетіса! Сотрапу) в ДМФА при кімнатній температурі. Цей прозорий розчин потім додали по со краплинах до розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 114, стадія с) З0Омг, 1,27ммоль) в ДМФА при кімнатній температурі. Водна обробка привела до виділення 4-(нафтален-2-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія Б, виконували, використовуючи « 4-(нафтален-2-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (194мг, О,5бммоль)і 73 с м-СРВА (354 4мг, 1,2ммоль), що привело до одержання 4-(нафтален-2-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 27: стадія а, виконували, з використовуючи 4-(нафтален-2-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (32мг,
О,О85ммоль), тіометоксид натрію (7,55мг, О,94мМмоль), що привело до одержання 5-метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. о Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 20: стадія Її, виконували, використовуючи 5-метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (29мг, о 0,77ммоль) і диметил алюміній амід (0,39мл, 0,39ммоль), що привело до одержання заглавної сполуки - 5-метилсульфаніл-4-(нафтален-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (19мг, 7095). "Н-ЯМР 5о (СО3зО0): 5 8,67 (т, 1Н), 8,37 (85, 1Н), 8,05-8,15 (т, 2Н), 7,95-8,01 (а, 9-7,21Гц, 1Н), 7,90-7,95 (аа, 9У-6,7,
Мн 2,0Гц), 7,65-7,75 (т, 2Н), 2,70 (в, ЗН). - М Приклад 38 4-(7-Бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Вг о ' Мн юю Е й "Сг 2СООН
М
60 н а) 4-Хлорсульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До -52С розчину 4-аміно-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Під та інші, ОЗ 6,291,514, 24г, 0,12моль) в суміші метиленхлорид: метанол (2:11, 40мл) додали СисСі».2НьЬО (6б,04г, 65 0,035моль) та концентровану НС (19,7мл, 0,24моль). Надлишок 505 сконденсували у реакційну суміш. До цієї суміші по краплинах додали трет-бутилнітрит (27,бмл, 0,24моль) при -59С і потім перемішували при тій же температурі протягом 2 годин. Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури, і розчинники видалили іп масцо. Залишок розбавили в метиленхлориді (500мл), промили водою (1ООмл) і солевим розчином (5бмл), і висушили над Ма»зО). Розчинник видалили іп масо та залишок очистили з допомогою флеш хроматографії у 30-5090 етилацетаті в гексанах Кк) одержанням 4-хлорсульфоніл-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді твердої речовини (12г, 3595). р) Натрієва сіль 5-метилсульфаніл-4-сульфіно-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру 70 До розчину Ма»зО»з (7,51г, О0бмоль) та МансСоО»з (5,22г, ООбмоль) у воді (27мл) при 7592 додавали 4-хлорсульфоніл-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 38, стадія а) 12г, О,О5моль) порціями протягом З годин і потім перемішували протягом ще однієї години. Воду видалили іп масцо, та залишок розчинили в гарячій воді (1Омл). Цей розчин охолоджували у холодильнику протягом 1 тижня, за цей час продукт випав в осад. Цей твердий продукт відфільтрували, промили холодною водою і висушили з 75 одержанням 12г (8790) натрієвої солі 5-метилсульфаніл-4-сульфіно-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. "Н-ЯМР (0М50О-й5): 5 7,64 (в, 1Н), 3,78 (з, ЗН), 2,57 (в, ЗН). с). 4-(7-Бром-спіро|бензоіїмідазол-2,1"-циклогекс|іе-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину 4,6-дибром-спіро|бензоімідазол-2,1'-циклогексан)| (200мг, О,5в8ммоль, отриманому відповідно до Наейюп та інші, Тетрапедгоп: 51: 5597 (1995)) в етанолі (15мл) додали водний розчин натрієвої солі 5-метилсульфаніл-4-сульфіно-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 38, стадія Б) 175мг, О,б4ммоль, 15мл Н2О) та оцтову кислоту (40Мл, 0,7Оммоль). Цю суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі і вилили у суспензію лід-вода. Отриманий водний розчин екстрагували з допомогою метиленхлориду (10Омл, Зх). Органічний шар відділили, промили солевим розчином (25мл), і висушили над. Се
Мазо,. Розчинники видалили іп масо З одержанням о 4-(7-бром-спіроІбензоімідазол-2,1'-циклогексІіве-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневої твердої речовини (20Омг, 6790). а) 4-(3,4-диаміно-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір --
До розчину со 4-(7-бром-спіроІбензоімідазол-2,1'-циклогексІіве-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 38, стадія с) 200мг, О,3У9ммоль) у 1:1 суміші етанол : вода (ЗОмл) додали «- натрію дитіоніт (159мг, 0,78ммоль) і нагрівали при 802 протягом 45 хвилин. Розчин охолодили до кімнатної о температури і вилили у суспензію лід-вода. Цю водну суміш екстрагували з допомогою метиленхлориду (5Омл,
Зх). Органічний шар відділили, промили солевим розчином (25мл), і висушили над МаЗО.». Розчинники видалили 99 іп мУуасцо з одержанням у результаті 17Омг 4-(3,4-диаміно-5-бром-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневого масла. Воно було використано на наступній стадії без додаткового очищення. « е) /4-(7-Бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір З с 4-(3,4-Диаміно-5-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий "» складний ефір ((Приклад 38, стадія а) 17Омг, 0,39ммоль) розчинили у мурашиній кислоті (2,5мл) і нагрівали при " 1002С протягом 2 годин. Отриманий розчин охолодили до кімнатної температури, вилили на суспензію лід-вода, і підлужили до рН 8 з допомогою МансСоО»з. Цей водний розчин екстрагували з допомогою етилацетату (75мл, ЗХ).
Органічний шар відділили і промили водою, соляним розчином, і висушили над Ма95о,. Розчинники видалили іп со мУуасцо з одержанням у результаті 100мг (5790) о 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневого масла. ЕБЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С 44Н44ВгМ2О,5а: 447 (МАН); знайдено: - 447 1 та 44941. 2) 20 У 4-(7-Бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 1М вихідний розчин реагенту диметилалюмінійаміду отримали шляхом додавання АІМе з розчину (2М в -6ь толуолі, бмл, 1Оммоль) до суспензії МНАСІ (0,54г, ТОммоль) в толуолі (бмл) при інертних умовах, і потім нагрівали при 809 протягом 5 хвилин. Цей розчин (2,бмл, 2,бммМмоль) додали до 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного 29 ефіру ((Приклад 38, стадія е) 15мг, 0,034ммоль) і потім нагрівали при 1002С протягом 2 годин. Отриманий розчин
ГФ) охолодили до кімнатної температури і додали до суспензії силікагелю у метиленхлориді (15г силікагелю у юю метиленхлориді 120мл), і перемішували протягом ЗО хвилин. Суспензію відфільтрували і силікагель промили метанолом. Фільтрат і метанольні фракції об'єднали та випарили в вакуумі. Залишок очистили з допомогою
ВЕРХ (Сід-колонка, 10-7096 СНаСМ протягом З0 хвилин) з одержанням у результаті З,Омг (21965) 60 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,51 (в, 1Н), 8,36 (а, 1Н, 9-1,6), 8,33 (в, 1Н), 8,05 (а, 1нН, 4-1,6), 2,72 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С.453Н414ВгМАО»Заз: 430,92 (М.Н); знайдено 431,2 та 433,1.
Приклади 39-40 ве 4-(7-Бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат чно ну й У в "стзбооН 1 1 ч 9 Ма «сон
І
2 а) 4-(7-Бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір та 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину / 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (як отримано у Прикладі 38, стадія е) (10Омг, О,22ммоль) в диметилформаміді (2мл) додали Ме! (13,9Мл, 0,22ммоль) та КСО» (61,8мг, 0,45ммоль), потім перемішували протягом ночі при кімнатній с температурі. Розчинники видалили іп масцо та залишок розбавили з допомогою етилацетату (100мл). (3
Етилацетатний шар промили водою (15мл) і солевим розчином (25мл), і висушили над М950,у. Розчинник видалили іп мУуасцо Кк) одержанням у результаті 20мг (19960) 4-(7-бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру і /4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової -- 3о кислоти метилового складного ефіру у вигляді суміші. Цю суміш використовували безпосередньо у наступній со стадії. в). 4-(7-Бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину -- трифторацетат та 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (3 трифторацетат м пимдки г) 1М вихідний розчин реагенту диметилалюмінійаміду отримали шляхом додавання АІМез розчину (2М в толуолі, бмл, 1Оммоль) до суспензії МНАСІ (0,54г, ТОммоль) в толуолі (бмл) при інертних умовах, і потім нагрівали при 802 протягом 5 хвилин. До суміші, описаної вище (Приклади 39-40, стадія а) 20мг, 0,043ммоль), додали диметилалюмінійамідний реагент (2,5мл, 2,5ммоль), і потім нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Цей « 70 Розчин охолодили до кімнатної температури, додали до нього суспензію 15г силікагелю та метиленхлориду 7 с (120мл), і перемішували протягом ЗО хвилин. Суспензію відфільтрували і промили метанолом. Розчинники видалили іп масцо, та сирий матеріал очистили з допомогою ВЕРХ (Св-колонка, 10-7096 СНУСМ протягом 30 ; т хвилин) З одержанням у результаті 4-(7-бром-3-метил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату, 39 (4,5мг) і 0/0 4-(7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину оо трифторацетату, 40 (2,5Ммг).
Приклад 39: "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,48 (в, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,33 а, 1Н, 9-1,6), 8,06 (а, 1Н, 9-1,6), 4,01 ші (5, ЗН), 2,72 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С.45Н.зВгМАО»за: 445 (М.Н); знайдено: 445,1 та 447 1. - Приклад 40: "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,39 (в, 1Н), 8,34 (а, 1Н, 2-14), 8,33 (в, 1Н), 8,07 (9, М1Н, 9У-1,2), сю 50 4,21 (в, ЗН), 2,72 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.45Н4153ВгМАО»зЗзаз: 445 (М.Н); знайдено: 445,1 та 4471.
Приклади 41-107 - Сполуки в Прикладах від 41 до 107 (дивись таблицю 1) синтезували аналогічними паралельними способами, як описано нижче: У сухі реакційні пробірки (на 2 драхми), кожна з яких оснащена мішалкою та ТейопФ-покритою кришкою Кк! різьбою, додали
Ц4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий о складний ефір (0,1ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), відповідну борну кислоту (0,2ммоль), і тетракіс(трифенілфозін)паладій(0) (0,025ммоль). Кожну пробірку двічі обробили з допомогою циклу їмо) продування/видалення аргону і потім наповнили сумішшю толуол/ЕЮН (271, 1,2мл) і 2М Ма СО» (О4мл) через шприц. Пробірки поставили у масляну баню при 802 і перемішували протягом ночі. До охолоджених реакційних 60 сумішей додали ЕАс (4мл), органічний шар відфільтрували (1-г кремнеземна ЗРЕ колонка), і фільтрат випарили іп масцоюо. Отриманий осад очистили використовуючи препаративну ТШХ (505) з одержанням у результаті Вос-захищених амідинових продуктів. Після обробки цього матеріалу трифтороцтовою кислотою (5090 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі, розчинники видалили іп масо та залишок очистили використовуючи Сі8-ВЕРХ (типовий ВЕРХ метод: 1095 до 8096 СНЬЗСМ у НЬЮ (0,195 ТЕА) понад 25 хвилин) з 65 одержанням у результаті бажаної сполуки. Приклад 94 був отриманий тим же самим шляхом, за винятком видалення Вос захисної групи, що досягається обробком з допомогою 4М НОСІ в діоксані протягом 1 години при кімнатній температурі. Було знайдено, що це зводить до мінімуму побічні реакції, що задіюють вінільну групу (дивись Приклад 32).
Пр. Реагент Сполука Фформуна Розрах. | Знай 41 2,4-диметоксифенія- 4-(2А-Диметокси-біфсніл-3-сульфоніл)- | Со Нові» О463 449,5 449,2 борна кислота 5-метилсульфаніл-тіофен-2- «Дт тн Ітят тя не 42 | 4-метоксифенілборна | 4-(4-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5- Сто М»О35 419,5 41952 ре пістилсульфаніл-тіюфен-2-карбоксамідин Б 43 3,4 диметоксифеніл- 4-4 -Диметокси-біфеніл-3-сульфоніл)- | СН» О453 449,5 4493 9 борна кислота 5-метилеульфаніл-тісфей-2- карбоксамідни 44 З-метокси-фенілборна | 4-(3'-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СтНівМ20585 419,5 419.3
ЕН ем ШО 45 | 2-метоксифенінпборна | 4-(2-Метокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СіюНь Мазі 419,5 419.3 ше о ОЙ с о «- со «- (ав) со « о, с ;» (ог) (ав) - о 50 -ь (Ф, ко 60 б5
Пр. Реагент Сполука Формула Розрах. | Знай
ИН МИ По КОСУ 46 | 3,5-дихлорфенілборна | 4-435-Дихлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СуНІіСЬМ»Оо5 | 457,4 457,2 ше о п НИ ОЇ 47 | 2,5-дихлорфенілборна | 4-(2,5-Дихлор-біфенін-3-сульфонілі|-53- СівНіасСі»чао5 | 457,4 4572 70 МР метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин пожщ 48 | 3,5- 4-(375-Біс-трифторметил-біфеніл-3- СоПіаБеМоО)5. | 525,5 525,2 ди(трифторметил)- сульфоаніл)-5-метилеульфаніл-тісфен-2- феніл-борна кислота карбоксамідин 9» Га 2-Бензофуранборна 4-(3-Бензофуран-2-іл-бензолсульфоніл)- СНівЇМ2О551 429,5 429,3 кислота 5-метилсульфаніл-пофен-2- карбоксаміднн 50 | 2-Бензотіофенборна 48-43-Бензо|В)гіофен-2-іл- СНО 445,6 445,2 кислота бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл- тіофен-2-карбоксамідин 51 4-метил-3-нітро- 4-(4-Метил-3-нітро-біфеніл-3- СівНіз МО 448,5 АК с щі фенілборна кислота сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- о карбоксамідин 52 | а-метил-фенілборна | 4-44-Метип біфевіл-3-сульфоніл)-5- СюоНієМаО»5 403,5 | 4033 - шрРешЙ метилеульфаніл-тізфен-2-карбоксамідин Ша со 53 а-Хлор-фенілборна 4-(4-Хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-3- СіНісСІМ2О»5х 1 423,95 4233 «-
ЩІ кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин ШО о 54 | 4-Трифторметил- 3-Метилсульфаніл-4-44-трифторметил- СіНЬьЕЗМ.О»53 | 457,5 457,2 со фенілборна кислота біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-
Шов ШИ 35 | 4-трифторметоксн- 5-Метилесульфаніл-4-(4-трифторметокси- | СуеНізЕзМ»О53 | 473,5 473,2 ч - - - - - т с фенілбория кислота біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2- :» ож и 56 ) 4-фенокен-феніл- 5-Метилсульфаніл-4-(2-фенокси-біфеніл- | Са НоМ»О55 481,6 451,3
ДЕ ен І В ШИ ША со 57 | 4-метансульфоніл Пміно-|4-(4'-метансульфоніл-біфенія-3- Са НУМО 467,06 4673 о фенілборна кислота сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- т іл|-метилі-карбаміпопої кислоти /-трет-
ФО бутиловий складний ефір ть ЗЕ Бензої 1,3 |діоксолп-5- 4-(3-Бензо| І, зідіоксоп-3-17- СіоНівіч»О451 433,5 433,3 борна кислота бензолсеульфоніл)-3-метилсульфаніл- 59 тіофен-2-карбоксамідин
Ф) 59 Хінолін-7-борна 5-Метилесульфаніл-4-(3-хінолін-7-іл- Са Ніч Оз5 4405 440,1 де кислота бензолеульфоніл)-тіофен-2- во карбоксамідни б5
Пр. Реагент Спелука.уГ 00000000 Формула Розрах. | Знай 60 | З-толілфенідборна 4-(3'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СіеНівМаьо» 403,5 403,2 ше и 3З-формілфеніліюрна 4а-(3-Форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СНО 417,5 17,2 ю РУШ метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин и 62 3з-аміпофенілборна АД У-Аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СіеНМ5Ох5у 404,5 4042 ше метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин шо 63 | х-трифторметилфеніл | 5-Метилсульфаніл-4-(3-трифторметил- СіоНіхЕзМ2О,5 | 457,5 457,2 12 борна кислота біфеніл-3-сульфопіл)-тіофен-2- карбоксамідин 64 | З-гідроксиметилфеніл | 4-(У-Гідроксиметил-біфеніл-3- СіоНівМ20553 419,5 419,2
Я сосні свй М карбоксаміднн 65 | Біфеніл-3-борна 5-Метилсульфаніл-4-(11,1531")терфеніл- / Сх НМ» ОО» 53 465.6 465,3 шен І » 66 | 4-дибензофуранборна ) 4-(3-Дибензофуран-4-іл- С НівМа3 оно 4796 4793 (о) кислота бензолеульфоніл)-5-метилеульфаніл- тіофен-2-карбоксамідин - 7 | 2-трифторметилфеніл | 5-Метилесульфаніл-4-(2-трифторметил- СіоНі5Е3М2О0,53 | 457,5 457,2 со борна кислота біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2- - зе 2-гідроксиметил- 442-Гідроксиметил-біфеніл-3- СеНівМаО58 419,5 4191 со феніл борна кислота сульфоніл )-5-метилесульфаніл-тіофен-2- й карбоксамідин ЩО Щ 69 | 2-хлорфенілборна 4-(2-Хлор-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СівНІУ СМ» ОЬ 5 | 423,9 4232 « т0 кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин 8 - 7 З-придин-борна 5-Метилсульфаніл-4-(3-піридин-3-іл- СяНі«МаОві 390,5 Зі що кислота бензолеульфоніл)-тіофен-2- карбоксамідин со 71 Піримілин-5-борна 5-Метилсульфаніл-4-(3-піриміднн-5-іл- СібНі3М«О253 391,5 391,2 о кислота бензолоульфопіл)-тіофен-2- су 70 72 | Фуран З-борна | 4-(3-Фуран-3-1л-бензолеульфоніл)-5- СіеНіаМ» Оз 379,5 379,2 "6 ше метилсульфаніп-тіофен-2-карбоксамідин ши 73 | З-хінолін-борна 5-Метилсульфаніл-4-(3-Хінолін-3-іл- Си Ні7М3О»5 440,5 4402 кислота бензолсульфоніл )-тіофен-2-
ГФ) карбоксамідин ко 60 б5
Пр. Рездагент Сполука Формула Розрах. | Знай 74 | 4-метоксикарбоніл- 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл- СН яМ2О46х 447,5 447,2 феніл-борна кислота тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-4- 70 ефір 75 3,5-диметил-феніл- 4-03 5-Диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-- Соч 2055х 417,5 417,3 й борна кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин и ЩО 76 | 2-Фуран-2-і1-4,4,5,5- г а-(3-«рРуран-2-іл-бензолсульфоніл )»3- СуНіаМ;О,; вх 379,5 3792 тетраметнил- метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин ня й 77 | Зліофен борна / 5-Метилесульфаніл-4-(3-тіофен-3-1л- що СіНіаМаОз я 195,5 395,2 й кислота бензолсульфоніл)-тіофен-2- ЩІ карбоксамідин 78 | З-нітро-феніл-борна | 5-Метилсульфаніл-4-(3-нітро-біфеніл-3- СізНізМ3Ох53 434,5 4342 рен сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин ши с 2 Гт9 1 алідрокси-феніл- 4-(4-Гідрокси-біфеніл-З-сульфонія)-5- | СоНиМ із 505,5 13052) (ЦО
С вшеяюю метилоульфанія-тісфен-2-карбоксамідни ши ре 4-(4-Форміл-біфеніл-3-сульфаніл)-5- 4173 - кислота метилсульфанія-тіофен-2-карбоксамідин с 4-фторфеніл-борна 4-(4«Фтор-біфеніл-3-сульфеніл)-5- СіаНіЗЕМ»О,5і | 407,5 407,3 - реч метилоульфаніл-тіофен-2-карбоксамідий т о 82 | (2-Фтор-біфеніл-4-4л)- | 4-(2-ртор-П 141 "терфеніп-3"- С»НіЕМ2О», | 453,6 483,0 со диметил-борна сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- 83 | 4 гідроксиметип- 4-(4-гідроксиметил-біфеніл-3- СтоНієМОз55 4193 « 70 феніл- борна кислота ! сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- не - карбоксамідин й 84 | 4-шано-феніл-борна 4-4 ціано-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СуеНізМ50555 414,5 4142 кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин а бо 55 4-ацетнл-феніл-борна 4-(4--ацетил-біфепіл-3-сульфопіл)-5- Со Ні МаО5 431,6 4312 ші кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин Шш - 4-диметиламіно- 4-(4-диметиламіно-біфеніл-3-сульфоніл)- | СоНоі МаО»Яз | 432,60 | 4322 о) 70 феніл- борна кислота | 5-метилсульфаніл-тіофен-2- -з й карбоксамідин ши 87 | 2-вініл-феніл-борна 0 5-метилсульфаніл-4-(2-вініл-біфеніл-3- 0 СНієМ.Ог53 415,6. | 152
ЩІ кислота сульфопілІ-пофен-2-карбвоксамідин 7 (Ф; Я | 4-етокси-феніл-борна | 4-(2-стокси-біфеніл-3-сульфонія)-5- СзеНзоМ»Оз53 433,6 4332 во іж 0 неннннюннюжн 60 б5
Пр. Реагент Сполука Формула Розрах. | Знай ни а ЕТ 3,5-диметил- 4-(3-(3,5-диметил-їзоксазол-4-і1л)- СІНОМ а05,5 4082 ізоксазол-4-порна бензолсульфошл/)-5-метилсульфаніл- кислота тіофен-2-карбоксамідин " кислота метилсульфаніп-тіофен-2-карбоксамідин 1-нафтил-борна 8-метилсульфаніл-4-(3-вафтален- 1-ід- Со НівМ2О253 439,6 439,3 кислота бензолсульфоніл)-тіюфен-2- карбоксамідин 92) 5-хлор-тіофен-2- 4-І3-(5-Хлор-тіофен-2-1л)- СіНІОазСІМ»»е. | 430,0 429,2 борна кислота бензолеульфаніл |-5-метилеульфаніл- 431, тпофен-2-карбоксамідин 93 ) 2-форміл-феніл-борна | 4-(2'-форміл-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СюНіеМ2О5 417,5 417,2 ее метилесульфаніл-пофен-2-карбоксамідини Й 94 | 4-вініл-феніл-борна 5-метилсульфапіл-4-(4"- вініл-біфенія-3- Си НівМ2025, 415,6 415,2 сч 7 шроЙ сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин п о 95 | З-етокси-феніл-борна / 4-(3'-етокси-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СаНооїМ20554 433,6 413,3 ше ее ШИ ШО 2,6-диметил-феніл- 4-(2,6'-диметин-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СоНїМаьв 417,6 417,2 с речей метилеульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин нин «- 97 | З-метил-феніл-борна 4-(У-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5- СіеНьмМ»О»5, 403,6 403,2 о реч метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідини п со 98 | Злзопропіл-феніл- 4-(3зопропіл-біфеніл-3-сульфоніл)-5- Се. Н»МоО», 431,6 431,3 с борна кислота метилсульфаніл-тіхфен-2-карбоксамідин з» 2,3-дихлор-феніл- 4-(2У«-дихлор-біфеніл-3-сульфопіл)-5- СівНі-СТ,М»В | 45854 457,2 боріпа кислота метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідии о | з , 459,2 (ог) 461, ї-о 2 т 50 4-(3'-ацетил-біфеніл-3-сульфоніл)- 5- 431,2 мні кислота метилеульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
З 102 | З-стоксикарбоніл- 3У-(5-карбамімідоїл-2-метилеульфанія- СН, 461,6 461,2 феніл- борна кислота | тіофен-3-сульфоніл)-біфепіл-3- 99 карбонової кислоти етиловий складний о сдіпр ді 103 | 3-М,-диметил- У-(5-карбамімідоїл-2-метилоульфаніл- Са Нім Он: 460,6 460,3 во апетамідо-феніл- тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3- борна кислота карбонової кислоти диметиламід б5
Пр. Реагент Сполука Формула Розрах, | Знай
М: (МАН) | дено 3-карбамоїл-феніл- 3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл- СН м О55 432,6 4323 борна кислота тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3- карбонової кислоти амід 105 | З-ацетамідо-феніл- М-(3-(5-карбамімідоїл-2-метилоульфаніл- | СеоНі МіО 53 432,6 412,3 борна кислота пофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-іл|- ацетамід 5-(4,4,5,5-тетраметия- | 4413441 Н-бензоїмілазол- 5-іл)- СіоНівМаО 5 429,6 4293 19 (1,3,2Ідіоксаборолан- | бензолсульфоніл|-5-метилсульфанія- 2-1іп)-бензоімідазол-!- | тіофен-2- карбоксумідин карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір 107 дтрет 4-(2-аміно-біфеніл-3-сульфонілу 5-- СьНьМ:Оз51 404,5 404,2 бутоксикарбоніламі! ЕЕ метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин с 25 . о- феніл-борна о кислота
Приклади 108-110 ч 5-Метилсульфаніл-4-(3-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину с трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин та 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин -- «в) 5 с нач Фо о Не і у 5 о "СЕОСН. 2 щ х 5 ї» А со - о Но
Гн; - Ми й су 2 рі е СсЕСЖООН -М і!
В у о 5й юю нам о ше , З Йо зсвуююн
І З о 8 н с б5 а)
4-(7-Бром-1,3-дигідро-спіро(бензоімідазол-2,1"-циклогекс|Іе-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(7-Бром-спіро|бензоімідазол-2,1'-циклогексІе-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 38, стадія с) З0Омг, О,58ммоль) в розчині і етанол:вода (1:1, бОмл) обробили з допомогою натрію дитіоніту (20Змг, 1,1бммоль), як у Прикладі 38, стадія а. Коричневий осад утворився при додаванні натрію дитіоніту. Цей осад відфільтрували і висушили в вакуумі з одержанням 163,бмг 4-(7-бром-1,3-дигідро-спіро|Ібензоімідазол-2,1'"-циклогекс|Ііе-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневої твердої речовини. Цю тверду речовину 7/0 Використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Б) 5-Метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-1,3-дигідро-спіроІ(бензоімідазол-2,1'-циклогекс|ве-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоново ї кислоти метиловий складний ефір та 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-1,3-дигідро-спіро(бензоіїмідазол-2,1"-циклогекс|е-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоново 7/5 Її кислоти етиловий складний ефір
До висушеної колби налили 4-(7-бром-1,3-дигідро-спіро|Ібензоімідазол-2,1'"-циклогекс|Ііе-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (129мг, 0,249ммоль), отриманий у стадії а, зазначеній вище, о-толіл борну кислоту (13бмг, 0,779ммоль), водний Ма»СОзЗ (2М, їмл, 4Зммоль), етанол (1мл), і толуол (2мл). Колбу пробарботували аргоном, і додали Ра(РРПз)4 (72мг, 0,062ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 802 протягом 18 годин, і потім охолодили до кімнатної температури. Розчинники видалили іп масою. Залишок розчинили в етилацетаті (15О0мл), промили водою (2О0мл) і солевим розчином (20мл), і потім висушили над
МаЗО,). Етилацетат видалили іп масцо та залишок очистили з допомогою препаративної ТШХ (20-3090 етилацетати/гексани) з одержанням суміші с З-Метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-1,3-дигідро-спіро|бензоімідазол-2,1'-циклогекс|е-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоново ї кислоти метилового складного ефіру і о 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-1,3-дигідро-спіро(бензоіїмідазол-2,1"-циклогекс|е-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоново ї кислоти етилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (13Омг). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
СовНовМ2О453 та С27НазоМ2О4з: 529,12 (МАН); знайдено 529,3 та 543,3. че с) 5-Метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий та етиловий складні ефіри і.
Суміш «-- 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-1,3-дигідро-спіро(бензоіїмідазол-2,1"-циклогекс|е-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоново
Її кислоти метилового і етилового складних ефірів (13О0мг), отриману на стадії рю, описаній вище, обробили -
Зз5 Мурашиною кислотою, як у Прикладі 38: стадія е, з послідуючою аналогічною обробкою з одержанням у Ге) результаті сирої суміші 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового і етилового складних ефірів у вигляді коричневого масла (100мг) Цю суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. М5 (т/727): Розраховано для С 24Н/8М2О4з3: 459,04 (М.41); знайдено 459,2 та 473,2. « а) 5-Метилсульфаніл-4-(3-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину шщ с трифторацетат, 5-метилсульфаніл-4-(2-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину й трифторацетат та 5-метилсульфаніп-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину «» трифторацетат
Суміш 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти Метилового і етилового складних ефірів (100мг, 0,22ммоль) отриману на стадії с, описаній вище, обробили о метилиодидом (13,6Мл, 0,22ммоль) та КоСО»з (60,2мг, 0,44ммоль) в диметилформаміді (2мл), як описано у
Прикладі 39: стадія а, з послідуючою аналогічною обробкою з одержанням у результаті 4Омг сирої суміші. Цю о суміш обробили диметилалюмінійамідним реагентом (5мл, 5ммоль) як у Прикладі 39: стадія Б. Через 1 годину, - додали додаткову кількість диметилалюмінійамідного реагенту (бмл, бммоль). Через 1,5 години, реакцію Зупинили, як описано у Прикладі 39: стадія Б, з послідуючим ВЕРХ (С ів-колонка, 10-7095 СНУСМ протягом ЗО о хвилин) очищенням Кк! одержанням у результаті - М 5-метилсульфаніл-4-(3-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (108), 5-метилсульфаніл-4-(2-метил-7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (109) і 5-метилсульфаніл-4-(7-о-толіл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину бв трифторацетату (110). 108: "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,63 (в, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н),
Ге! 7,38-7,26 (т, 4Н), 4,08 (в, ЗН), 2,72 (8, ЗН), 2,09 (в, ЗН). 109: "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,41 (т, 1Н), 8,35 (в, 1Н), юю 7,73 (т, 1Н), 7,46-7,28 (т, 4Н), 3,32 (в, ЗН), 2,70 (в, ЗН), 2,02 (з, ЗН). 110: "Н-ЯМР (СО5О0) С: 5 8,56 (в, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,44-7,27 (т, 4Н), 2,71 (8, ЗН), 2,10 (в, ЗН).
Приклад 111 60 4--2-Метил-фуран-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид б5
Й
Ше! то а) 4--2-Метил-фуран-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 114, стадія с) 532мгГ, 2ммоль), 2-метил-фуран-З-тіол (бООмг, 5,бммоль), і ЮМАР-полістироловий полімер (2г, 2,8бммоль) перемішували в ТГФ (1Омл) протягом 12 годин при кімнатній температурі. Полімер відфільтрували і промили декількома порціями ДХМ (100мл загальний об'єм). Фільтрат сконцентрували іп масо та жовтий осад (480мг, то 8095) застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,46 (а, їн, о0-1,9ГЦ), 7,05 (в, 1Н), 6,43 (9, 1Н, У-1,9ГЦ), 3,90 (8, ЗН), 2,38 (в, ЗН). в) 4--2-Метил-фуран-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір м-Хлорпербензойну кислоту (276бмг, 4ммоль) і 4-(2-метил-фуран-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової го Кислоти метиловий складний ефір (117мг, О0,39ммоль) розчинили в ДХМ (15мл) та перемішували протягом 6 години при 402. Додали ДХМ (5Омл) і водний тіосульфат натрію (екзотермічна реакція), і шари розділили.
Органічний шар екстрагували з допомогою Ма»СО»з (2М, бхЗОмл), солевим розчином (5Омл), і висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчинника іп масцо з послідуючою БІО 5 флеш хроматографією (25-7590
ДХМ в гексанах) привело до одержання сульфонової сполуки (85мг, 6ббУо), яку знов розчинили у ТГФ (5мл). с
Процедурі, описаній у Прикладі 12: стадія с, слідували, застосовуючи 275Мл (0,275ммоль) натрію тіометоксиду.
Аналогічна водна обробка і очищення з допомогою 5іОо флеш хроматографії привела до одержання заглавної і) сполуки (72мг, 85905) у вигляді безбарвної твердої речовини. с) 4--2-Метил-фуран-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид
Слідуючи процедурі, застосованій в Прикладі 12: стадія Ї, - зо 4-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (2бмг, 0,07в8ммоль) перетворили в аміди, використовуючи З мл диметилалюмінійамідного реагенту. Заглавну сполуку і, виділили у вигляді білої твердої речовини (1бмг, 5895) після очищення з допомогою препаративної ТШХ (1590 «-
Меон в ДХМ). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,26 (в, 1Н), 7,49 (а, їн, 9-2,1Гуц), 6,69 (а, їн, 9-2,1Гц), 2,74 (в, ЗН), 2,63 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С44Н412М2О535з (М.Н): 317,4; знайдено: 317,2. о
Приклад 112 (оо) 5-Метилсульфаніл-4-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-тюфен-2-карбоксамідину гідрохлорид « - с Не :з» НО
Мн а) 5-Нітро-4-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоновоїкислоти метиловий складний ефір со Процедурі, описаній у Прикладі 111: стадія а, слідували, застосовуючи 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової о кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 114, стадія с) 532мг, 2ммоль), 4-феніл-тіазол-2-тіол (483мг, 2,5ммоль), та ОМАР-полістироловий полімер (2г, 2,86бммоль) в ТГФ (1Омл). Аналогічна обробка привела до - одержання сирого сульфіду, який обробили м-хлорпероксибензойною кислотою (1,38г, вммоль) в ДХМ (ЗОмл) як с 20 описано у Прикладі 111: стадія Б. Аналогічні обробка і очищення шляхом 5іО о» флеш хроматографії (25-5095 щ ЕЮОАс в сгексанах) привели до одержання заглавної сполуки (245мг, 3090) у вигляді білої твердої 7" речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,25 (в, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 7,75 (в, 1Н), 7,34-7,44 (т, ЗН), 7,05 (з, 1Н), 643 (9, 1Н, 92-1,9Гу), 3,98 (в, ЗН).
Б) 5-Метилсульфаніл-4-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія с,
ГФ) Б-нітро-4-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (11Омг, т 0,27ммоль) ввели в реакцію з тіометоксидом натрію (1МЬ ЕЮН, 325Мл, 0,325ммоль) в ТГФ (5мл). Аналогічна водна обробка і очищення шляхом ЗіО» флеш хроматографії привели до одержання тіометильованої проміжної сполуки (82мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини. Частину твердої речовини (52мг, 0,12бммоль) обробили 60 диметилалюмінійамідним реагентом (бмл) як описано у Прикладі 12: стадія Її. Аналогічні обробка і очищення шляхом препаративної ТШХ (1595 Меон в ДХМ) в результаті привели до одержання заплавної сполуки (21мг, 3895) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СО0500): 5 8,38 (в, 1Н), 8,91 (в, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 7,36-7 46 (т, ЗН), 2,76 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С45Н.4з3Ма3О25, (МАН): 396,6; знайдено: 396,1. 65 Приклад 113 4-(6-Етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид ни на
Й мае
М а) 4-(6-Етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5-нітротіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедурі, описаній у Прикладі 111: стадія а, слідували, застосовуючи 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 114, стадія с) 266бмг, Тммоль), б-етокси-бензотіазол-2-тіол (264мг, 1,25ммоль), і ОМАР-полістироловий полімер (0,75г, 1,05ммоль) в ТГФ (бмл). Аналогічна обробка привела до одержання сирого сульфіду, який обробили м-хлорпероксибензойною кислотою (692мг, 4ммоль) в ДХМ (ЗОмл), як описано у Прикладі 111: стадія Б. Аналогічні обробка і очищення з допомогою ЗО 5 флеш хроматографії 79 (25-5095 ЕОАс в гексанах) привели до одержання заплавної сполуки (250мг, 5895) у вигляді безбарвної склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,40 (в, 1), 7,94 (4, 1Н, 9У-9,1Гц), 7,38 (а, 1Н, 9У-2,6Гц), 7,17 (аа, 1Н, 00-2,6, 9,1Гу), 4,13 (да, 2Н, 9-7,0Гу), 4,00 (в, ЗН), 1,47 (Її, ЗН, 9У-7,0Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
Сі5БН4І2М2075з3 (МАН): 429,5; знайдено: 429,1. в) 4-(6-Етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія с, 4-(б-етокси-бензотіазол-2-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (б5мг,
О,15ммоль) ввели в реакцію з тіометоксидом натрію (1М в ЕЮН, 175Мл, 0,175Ммоль) в ТГФ (5мл). Аналогічна водна обробка і очищення з допомогою ЗІО о» флеш хроматографії привели до одержання тіометильованої проміжної сполуки (5Змг, 8295) у вигляді безбарвної склоподібної речовини. Частину матеріалу (41мг, О,1Оммоль) с 29 обробили диметилалюмінійамідним реагентом (Змл), як описано у Прикладі 12: стадія Її. Аналогічні обробка і Ге) очищення шляхом препаративної ТШХ (1595 МеонН в ДХМ) в результаті привели до одержання заплавної сполуки (18мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,37 (в, 1Н), 7,96 (й, 1Н, 9У-91Гц), 7,62 (9, їн, 2-2,6ГЦ), 7,22 (да, ян, 2-26, 9,1Гц), 4,14 (а, 2Н, 9У-7,0ГЦ), 2,74 (в, ЗН), 1,44 (ї ЗН, «- зо 3-7,0Гуц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С45Н45М53О5354 (МАН): 414,6; знайдено: 414 1.
Приклад 114 со 4-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлорид НСІ «- «в) зб и Ме о- со « 20 а) 4-Бромтіофен-2-карбонова кислота з с У колбу, оснащену механічною мішалкою, ввели 25г (13О0ммоль) 4-бромтіофен-2-карбальдегіду (Аїагісп
Спетіса! Сотрапу), ацетонітрил (200мл), і 4,5г (37,5ммоль) натрію дигідрофосфату, розчиненого в З5мл води. :з» Після охолодження цієї суміши на льодосоляній бані, додали 15мл (169ммоль) 3595 пероксиду водню і 15,3г (169ммоль) хлориту натрію, і суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник видалили іп масцо, та тверду речовину суспендували в суміші оо води (175мл) та 1М соляної кислоти (4мл) та перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі.
Тверду речовину зібрали на воронці Бюхнера і промили водою (2х15О0мл) з одержанням у результаті 26г (97965) о 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. - в) 4-Бромтіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
У суху колбу з Мо та мішалкою ввели бг (29,1ммоль) 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти (як отримано у о попередній стадії) і сухий метанол (100мл). Розчин охолоджували на льодо-соляній бані протягом 15 хвилин і щк 2,55мл (34,9ммоль) тіонілхлориду додавали протягом 15 хвилин, підтримуючи температуру «-590. Реакційну суміш перемішували на льодо-соляній бані протягом ще 15 хвилин, потім протягом 1 години при кімнатній температурі, і врешті-решт нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин у атмосфері Мо. Отриманий в ДВозчин охолодили і сконцентрували до 6,7г блідо-жовтого масла. Це масло пропустили через 150г кремнезему з - б0Омл СНоСІ» (відкинули перші 120мл, які включають небагато домішок та не містять складного ефіру). (Ф) Розчинник видалили іп масо з одержанням у результаті 6б,11г (9595 вихід) заплавної сполуки у вигляді ка безбарвної твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. с) 4-Бром-5-нітротіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір Нітруючу суміш (НМО»з а-1,42, 2мл; бо концентрована НьБоО,, бмл) повільно додали при перемішуванні, при -52 до -102С, до 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Зг, 13,57ммоль), розчиненого в концентрованій НоЗО, (1Омл). Після витримування при -5 до -102С протягом 30 хвилин, суміш вилили на подрібнений лід. Твердий осад відділили фільтрацією і промили водою і висушили над Ро»О5 з одержанням 3,7г 4-бром-5-нітротіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді жовто-коричневої твердої речовини, яку використовували на 65 наступній стадії без додаткового очищення. а) 4-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен 2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До охолодженого (льодяна баня) розчину 4-бром-5-нітротіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (0,5г, 1,8вммоль), отриманого на стадії с, описаній вище, в диметилформаміді (ОМЕ) додали
З-метоксибензолтіол (0,29г, 2,1ммоль) та С8в»СО»з (0,67г, 2,1ммоль). Отриману суміш нагрівали при 509 протягом З годин. ДМФА видалили у вакуумі і залишок розділили між ЕЮАс і 1095 НСІ. Шар ЕЮАс промили соляним розчином, висушили над Ма»зО), і сконцентрували іп масцо з одержанням масла. Це масло очистили з допомогою силікагелевої колоночної хроматографії (Е(ОАссгексан) з одержанням 0,56бг (91965) 4-(3-метокси-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. Цей складний ефір розчинили в СНоСі» (бмл) та обробили м-хлорпероксибензойною кислотою (МСРВА, 1,1г) та нагрівали зі 7/0 зворотним холодильником протягом 6 годин. Отриману суміш розбавили з допомогою СН»Сі» (1Омл) і промили насиченим тіосульфатом натрію, 1М МаонН і соляним розчином. Органічний шар висушили над Ма 2550, і сконцентрували іп масо. Залишок очистили з допомогою силікагелевої колоночної хроматографії (ЕоАс:гексан) з одержанням масла. Це масло розчинили в ДМФА (5мл) і охолодили у льдяній бані. До цього розчину додали тіометоксид натрію (12бмг, Аідгісп Спетіса! Сотрапу) і суміш перемішували протягом 5 годин. Реакцію зупинили 75 З Допомогою 1095 НСІ і розчинники видалили іп масцо. Залишок розчинили в ЕІОАс, промили солевим розчином і висушили над Ма»ЗО). Розчинник видалили іп масо та залишок очистили препаративною тонко-шаровою хроматографією з одержанням 171мг 4-(3-метокси-бензолсульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру, який безпосередньо використовували у наступній стадії. е). 4-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин 4-(3-метокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (171мг, 0,4в8ммоль), отриманий на стадії 4, описаній вище, обробили диметилалюмінійамідним реагентом (2мл), як описано у Прикладі 12: стадія Її. Аналогічні обробка і очищення шляхом препаративної ТШХ (1595 Меон в
ДХМ) привели до одержання заглавної сполуки (5Омг, 3095) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (0МО-а,): 5 9,24 (шир. в, 4Н), 8,43 (в, 1Н), 7,64-7,51 (т, 2Н), 7,44 (в, 1Н), 7,31 (а, їн, У-9,3Гц), 383 «м (в, ЗН), 2,70 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С43Н44М2ОзЗ»з (МАН): 343,0; знайдено: 343,2. о
Приклад 115 4-(6-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат «-
Н с " СЕУСООН чажиь ч-
І (ав) о М: - г) а) 6-Метил-біфеніл-3-іламін
У висушену колбу ввели 3-бром-4-метил-феніламін (1г, 5,37ммоль), фенілборну кислоту (2,62г, 21,5мМмоль), « 20 водний Ма»СО» (2М, 21,5мл, 4Зммоль), етанол (21,5мл), та толуол (43мл). Колбу пробарбатували Аг, і додали -в с РЯА(РРз)4 (1,55г, 1,34ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 802 протягом 18 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Розчинник видалили іп масцо та залишок розчинили в етилацетаті. :з» Органічний шар промили водою і соляним розчином, потім висушили над Мо5О»4. Розчинник видалили іп масо і залишок очистили через колоночну хроматографію (5іО», 596 ДХМ/гексан) з одержанням у результаті жовтого
Масла (46Змг, 47965). Його безпосередньо використовували у наступній стадії. о в) 6-Метил-біфеніл-3-тіол
До охолодженого розчину б-метил-біфеніл-3З-іламіну (463мг, 2,53ммоль), отриманого на стадії а, описаній о вище, і гідрохлоридного розчину (0,42мл конц. НСІ в О,бмл НоО, 5ммоль) додали по краплинах розчин Мамо» - (Аіагісн, О,18г у О,Змл НоО, 2,бммоль) при -22С. Отриманий розчин іону діазонію перемішували протягом 20
Хвилин та додали до розчину КБАСОєЕсКу НО (0,61г в О,вмл НС, З,81ммоль) при перемішуванні. Отриману суміш і нагрівали при 802 протягом декількох хвилин, потім охолодили до кімнатної температури і екстрагували - М діетиловим ефіром. Ефір видалили іп масио і залишок обробили розчином гідроксиду калію (0,5г у 1,5мл в етанолі, 8,9їммоль, З3,5бекв.) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили з НО, і підкислили з допомогою НСІ до рН-З3. Цей розчин екстрагували з допомогою ЕСО і органічний шар промили Н2оО і соляним розчином, потім висушили над Мо5зО».
Розчинник видалили іп масцо з одержанням у результаті жовтого масла (51Омг, 10095). Його безпосередньо
Ф) використовували у наступній стадії. ко с) 4-(6-Метил-біфеніл-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину трифенілфосфіну (0,67г, 2,55ммоль), 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового бо складного ефіру (Приклад 114, стадія с) 1г, З,/бммоль) і 4--(диметил)амінопіридинового полімеру (Текв.) в ТГФ додали б-метил-біфеніл-3-тіол, отриманий на стадії Ю, описаній вище. Цю суміш перемішували протягом З годин.
Реакційну суміш відфільтрували і розчинники видалили іп масцо. Залишок очистили з допомогою колоночної хроматографії (5іО», 15906 етилацетат/гексан) з одержанням у результаті жовтої склоподібної речовини (бООмг, 6190), яку використовували у наступній стадії. 65 а) 4-(6-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину 4-(б-метил-біфеніл-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (0,6г, 1,5бммоль, Текв.), отриманого на стадії с, описаній вище, в ДХМ додали З-хлорпероксибензойну кислоту (1,04г, 3,42ммоль, 2,2екв.). Реакційну суміш назвали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Реакцію у суміші зупинили з допомогою насиченого розчину
Ма»52Оз, потім промили насиченим розчином Ма»СОз, водою, соляним розчином, і висушили над Мо5зО4.
Розчинник видалили іп масо з одержанням у результаті жовтої твердої речовини (17Омг, 26905), яку використовували у наступній стадії. е) 4-(6-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 70 До розчину 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (170мг, 0,41ммоль), отриманого на стадії а, описаній вище, в безводному ТГФ при -782С додали по краплинах 1М розчин МазМе в етанолі (0,4мл, 0,41ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -782С7, реакцію зупинили оцтовою кислотою (23Мл, 0,41ммоль), і суміш нагріли до кімнатної температури.
Реакційну суміш розбавили з допомогою етилацетату, промили насиченим розчином МанНсо» (2х), водою, і 75 соляним розчином. Органічний шар висушили над МозО), і видалили іп масцо. Залишок очистили з допомогою колоночної хроматографії (505, 15906 ДХМ/гексан) з одержанням у результаті жовтої склоподібної речовини (13Омг, 7696). 7 4-(6-Метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
У висушеній колбі суспендували МНАСІ (Аїагіси, 1,08г, 20ммоль) в безводному толуолі (ЛОмл) в атмосфері 2о аргону. До цієї суспензії додали 2М розчин АЇІМез в толуолі (1Омл, 20ммоль). Цю суміш нагрівали при 1002С протягом декількох хвилин. Цей диметилалюмінійамідний реагент (бмл, бммоль) додали до 4-(6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (130мг, 0,3їммоль), одержаного на стадії є, описаній вище, в атмосфері аргону. Цю реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 години, потім охолодили до кімнатної температури. Реакцію зупинили СМ виливанням суміші у суспензію силікагелю в СНСЇ з. Суспензію перемішували протягом 30 хвилин, і потім о відфільтрували з допомогою 1096 МеоОн/ДХМ та Меон. Розчинники видалили іп масцо та залишок розчинили в 1096 МеОн/ДХМ, і відфільтрували через шприцевий фільтр. Розчинник видалили іп масцо і залишок очистили з допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням у результаті бежевої твердої речовини (5мг, 495). "Н-ЯМР (0М5О-ав): 5 9,39 (р5, 71Н), 8,96 (рев, 2Н), 8,41 (5, 1Н), 7,88 (аа, 1), 7,74 (т, 71), 7,61 (т, 71), - 7,52-7,35 (т, 5Н). Розраховано для С19Н.8М2О»5а: 402,05; знайдено: 403,2. со
Приклад 116 5-Метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлоридна сіль -- о, | «в) г) о Бі «на ? с ц а) З-Фенокси-бензолтіол "» До охолодженого розчину З-феноксианіліну (2г, О,01моль) в розчині і гідрохлориду (1,69мл конц. НСІ у 2мл
НО, 0,02моль) додали по краплинах розчин Мамо» (Аїагісп, 0,8г у 2мл НО, О,01моль) при 0-20. Отриманий розчин іону діазонію перемішували протягом 20 хвилин та потім додали до розчину КСО у НО (2,6г у 4мл (ее) НьО, 0,02моль) при перемішуванні. Цю суміш нагрівали при 809 протягом 20 хвилин, потім охолодили до о кімнатної температури, і екстрагували діетиловим ефіром. Ефірний шар промили водою, солевим розчином і висушили над Ма»5О). Ефір видалили іп масцо і залишок перенесли в етанол і обробили розчином гідроксиду -й натрію (12М, 0,04моль, З3,5бекв.) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Реакційну суміш сю 50 охолодили до кімнатної температури, розбавили НО, і підкислили з допомогою НьЗО,; до рН-З. Цей розчин екстрагували з допомогою ЕСО і органічний шар промили НоО і соляним розчином, і потім висушили над -з МБО). Розчинник видалили іп масцо з одержанням у результаті жовтого масла, яке очистили з допомогою силікагелевої колоночної хроматографії з одержанням суміші З3-фенокси-бензолтіолу і відповідного дисульфіду (1,2г). Його безпосередньо використовували у наступній стадії. в) 5-Нітро-4-(3-фенокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір о Суміш (171мг, 048ммоль), отриману на стадії а, описаній вище, обробили трифенілфосфіном (1,98Гг, 7,52ммоль), 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловим складним ефіром (Приклад 114, стадія с) ко О,5г, 1,8в8ммоль) і 4--диметил)амінопіридиновим полімером (Текв.) в ТГФ (25мл). Цю суміш перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш відфільтрували і розчинники видалили іп масцо. Залишок очистили за 60 допомогою силікагелевої колоночної хроматографії з одержанням у результаті жовтої склоподібної речовини (420мг), яку використовували у наступній стадії. с) 5-Нітро-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину 5-нітро-4-(3-фенокси-фенілсульфаніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (420мг, 1,1ммоль), отриманого на стадії б, описаній вище, в ДХМ додали З-хлорпероксибензойну кислоту (1,31г, 65 4,34ммоль, 4екв.). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш зупинили з допомогою насиченого розчину Ма»52Оз, потім промили
1М розчином Маон, соляним розчином, і висушили над МазО 4. Розчинник видалили іп масо і залишок перенесли у наступну стадію. а) 5-Метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До розчину 5-нітро-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру, одержаного на стадії с, описаній вище, в безводному ТГФ при -782С додали по краплинах 1М розчин
МазмМе в етанолі (1,0бмл, 1,08ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 години при -782С, реакцію зупинили оцтовою кислотою (61Мл, 1,08ммоль), і нагріли до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавили з допомогою етилацетату, промили 1095 НС, насиченим розчином Мансоз (2х), водою, і соляним розчином. 70 Органічний шар висушили над Ма»5О, і видалили іп масо. Залишок очистили з допомогою силікагелевої колонОчНоЇї хроматографії Кк) одержанням у результаті 250мМг (5590) 5-метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру. е) 5-Метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину гідрохлоридна сіль 5-метилсульфаніл-4-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 75 (200мг, 0,48ммоль), одержаний на стадії 4, описаній вище, обробили диметилалюмінійамідним реагентом (2мл) як описано у Прикладі 12: стадія Її. Аналогічні обробка і очищення шляхом препаративної ТШХ (1095 Меон в
ДХМ) привели до одержання заглавної сполуки (120мг, 6295) у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (0МО-а,): 6 9,46 (рев, 2Н), 9,20 (рев, 2Н), 8,43 (в, 1Н), 7,71-7,63 (т, 2Н), 7,49,7,43 (т, ЗН), 7,35 (й, 1Н,
У-7,9Гуц), 7,24 (Б ЯН, 0-72 і 7,4Гщ), 7,1 (9, 2Н, 9У-7,7Гу), 2,68 (в, ЗН). Розраховано для С 8Ні6М2ОзЗа: 405,03 (МН); знайдено: 405,2.
Приклад 117 4-(Біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат в. а сем п - є ч о -й ь, ві «- зо "ТА
У суху пробірку (на 2 драхми), оснащену мішалкою та ТепПйоп?Ф-покритою кришкою з різьбою, ввели - 114-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий «3 складний ефір (100мг, О,2ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), фенілборну кислоту (0,Зммоль), і тетракіс(трифенілфозін)паладій(0) (0,025ммоль). Кожну пробірку двічі обробили з допомогою циклу со продування/видалення аргону і потім наповнили сумішшю толуол/ЕЮН (271, 2,4мл) і 2М Ма СО» (0О,вмл) через шприц. Пробірки поставили у масляну баню при 802 і перемішували протягом ночі. До охолоджених реакційних сумішей додали ЕАс (4мл), органічний шар відфільтрували (1-г силікагелева ЗРЕ колонка), і фільтрат « випарили іп масиоюо. Отриманий осад очистили, застосовуючи препаративну ТШХ (5105) з одержанням у -о 70 результаті Вос-захищеного амідинового продукту. Після обробки цього матеріалу трифтороцтовою кислотою с (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі, розчинники видалили іп масцо і залишок очистили :з» застосовуючи Сі8-ВЕРХ (2095 до 10095 СНЗСМ у НО (0,195 ТЕА) понад 15 хвилин) з одержанням у результаті 1Омг (13965) 4-(біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату:; "Н-ЯМР (0М5О-ав): 6 8,32 (в, 1Н), 8,25 (т, 2Н), 8,02-7,95 (т, 2Н), 7,72-7,63 (т, ЗН), 7,52-7,47 (т, 2Н), 7,44-7,39 со (т, 1Н), 2,72 (в, ЗН). Розраховано для Сі8Ні6М2О»5з: 389,04 (М.Н); знайдено: 389,2.
Приклад 118 о 4-(5-Бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин - ни о 50 - Не
Вг
Ф) о а во а) 5-Бром-6-хлор-піридин-3-сульфенова кислота 5-Бром-б-хлор-піридин-З-сульфонілхлорид (2,5г, 8,бммоль), натрію сульфіт (2,0г, 16,1ммоль), і натрію бікарбонат (1,4г, 16,Оммоль) розчинили у воді (в8мл) і ЕЮН (Змл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. ТШХ аналіз показав зникнення вихідного матеріалу та утворення дуже полярної нової плями. Реакційну суміш сконцентрували іп масио, що привело до одержання білої твердої речовини, яку б5 Застосовували без додаткового очищення. ЕБЗІ-М5 (пт/2): Розраховано для С 5НазВгСІМО5: 255,8 (МН); знайдено: 256,0. "Н-ЯМР (СО500): 5 8,55 (т, 1Н), 8,29 (т, 1Н).
в) 4-(5-Бром-6б-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (5,0г, 19, 9ммоль) розчинили в ДМФА (2О0мл) і охолодили до 02С. До одержаного розчину додавали розчин 5-бром-6б-хлор-піридин-3-сульфенової
Кислоти (Приклад 118, стадія а) (1,8г, б,бммоль) в ДМФА (20мл) по краплинах протягом 2 годин. Реакційну суміш потім нагріли до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом додаткових 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували іп масо та очистили з допомогою ЗіОо колоночної флеш хроматографії (Віоїаде - 40ОМ, 2590 ЕЮОАс в гексанах). Продукт виділили у вигляді білої твердої речовини (2,5г, 4895). ЕБІ-М5 (ті/тх):
Розраховано для С.4НеВгСІМ»Ов5»: 440,8 (М.Н); знайдено: 441,0. 70 с) 4-(5-Бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 27, стадія а, виконували, використовуючи 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (3З,5г, 8,1О0ммоль, Приклад 118, стадія Б) та тіометоксид натрію (56Омг, 8,10ммоль як 1М розчин в ЕЮН). Реакційну 75 суміш залишили перемішуватися протягом 2,5 годин і зупинили з допомогою оцтової кислоти. Отриману суміш розчинили в Е(Ас, і водна обробка солевим розчином і насиченим МансСоО» привела до виділення суміші. Цю суміш очистили з допомогою 5іІО»о колоночної флеш хроматографії (Віоїаде - 4ОМ, 10095 гексани до 25956 ЕОАс в гексанах). Продукт виділили у вигляді жовтої твердої сполуки (750мг, 2190). ЕЗІ-М5 (т/27): Розраховано для
С2НІоВгСІМОЗ5: 441,8 (МАН); знайдено: 442,1. "Н-ЯМР (С0О5300-СОСІ5): 5 8,93 (т, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,06 (в, 1Н), 3,91 (т, ЗН), 2,67 (т, ЗН). а). 4-(5-Бром-6б-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 20, стадія ї виконували, використовуючи 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (14мг, О,0Зммоль, Приклад 118, стадія с) диметилалюміній амід (1М, бмл). Реакційну суміш перемішували см протягом З годин при 902С і ТШХ аналіз показав, що реакція була закінчена. Реакцію зупинили з допомогою 5102 (5) і відфільтрували. Отриманий фільтрат сконцентрували іп масо з послідуючим очищенням з допомогою
Сів-ВЕРХ (10-70956 СНУСМ протягом 30 хвилин). Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (б,4мг, 4696). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С44НоВгСІМа50»55: 425,9 (МАН); знайдено: 426,1. "Н-ЯМР (СО500): 5 8,96 (в, 1Н), 8,65 (8, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 2,76 (в, ЗН). -
Приклад 119 со 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин «- «в)
БЬМ (ее) « - с ;» а) 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід
Для одержання заплавної сполуки використали балон з аміаком. Газ аміак (мл) стиснули у ТейопФ середину
Со металевого балону з мішалкою і 4-(5-бром-б-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової о кислоти метиловим складним ефіром (321мг, 0,7Зммоль, Приклад 118, стадія с). Тейоп?У середину підтримували при -7862С протягом додавання реагентів. Після додавання реагентів, балон змонтували і потім щільно - запечатали руками та потім підтягнули загвринчуючим рухом. Запечатаний балон перевірили на протікання, оз 20 використовуючи рН папір. Балон потім помістили у масляну баню і нагрівали до 802 протягом ночі з захистом у щ цьому місці На наступний день балон залишили охолоджуватися до кімнатної температури і потім ще охолоджували до -782С в сухій бані лід/ацетон. Охолоджену посудину потім відкрили, і дозволили випаруватися аміаку, що залишився. Одержану тверду червону речовину застосовували без додаткового очищення (ЗОбмг, 9596). ЕВІ-М5 (т/2): Розраховано для С14Н.оВгМ3Оз5аз: 407,9 (М.Н); знайдено: 408,1. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,56 (т, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,07 (в, 1Н), 2,72 (в, ЗН). (Ф. в). 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин ка Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 20, стадія ї виконували, використовуючи 4-(6-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (14мг, О,0Зммоль, 60 Приклад 119, стадія а), диметилалюміній амід (1М, 5мл). Реакційну суміш перемішували протягом З годин при 9022 і ТШХ аналіз показав, що реакція була закінчена. Реакцію зупинили з допомогою 5іО» і відфільтрували.
Отриманий фільтрат сконцентрували іп масцо з послідуючим очищенням з допомогою С418-ВЕРХ (10-70956 СНЗСМ протягом ЗО хвилин). Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (4,9мг, 3995). ЕБІ-М5 (ті/лз):
Розраховано для С .44Н448гМАО»За: 406,9 (МАН); знайдено: 407,1. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,54 (т, 1Н), 8,26 (т, 65 1Н), 8,15 (т, 1Н), 2,74 (в, ЗН).
Приклад 120
4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Ма а) 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
У колбі 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (25мг, О,О0бммоль, Приклад 118, стадія с) і цинковий пил (4мг, О0,0бммоль) розчинили в їмл оцтової кислоти і нагрівали при 5023 протягом 4 годин. ТШХ аналіз показав утворення нової плями. Реакційну суміш сконцентрували іп масицо і очистили з допомогою елюювання через Сеїйе, застосовуючи 1095 МеОН в ДХМ.
Сирий продукт використовували далі без додаткового очищення. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для 20. С12НіоВгМО 55: 407,9 (МАН); знайдено: 408,1. в) 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 20, стадія ї виконували, використовуючи 4-(5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метил сульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (5мг, 0О,О01ммоль, Приклад 120, стадія а), диметилалюміній амід (1М, 5мл). Реакційну суміш перемішували протягом З Ге годин при 9090 і ТШХ аналіз показав, що реакція була закінчена. Реакцію зупинили з допомогою 5іО»5 і о відфільтрували. Отриманий фільтрат сконцентрували іп хасцо з послідуючим очищенням з допомогою С"-ВЕРХ (10-7095 СНЬСМ протягом 30 хвилин). Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (4,бмг, 9290).
Е8І-М8 (т/2): Розраховано для С 44Н40ВгМаО»За: 391,9 (МН); знайдено: 392,1. "Н-ЯМР (СО3500): 5 9,14 (т, 1Н), 8,97 (т, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 2,76 (т, ЗН). --
Приклад 121 со 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин «-
Не «в) 5 нм г) « - с М: ;» но а) 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 71, стадія с, виконували, використовуючи бо 4-(6-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (25мг, О,0бммоль, ав | Приклад 120: стадія а), о-толілфенілборну кислоту (ЗЗмг, 0,25ммоль), Ра(РРИ з)4 (14мг, О,01ммоль), водний
Ма»СОз (2М, О4мл), етанол (04мл) і толуол (0,8мл). Очищення залишку шляхом препаративної ЗіО 5 - хроматографії (2596 ЕМЮОАс в гексанах) привело до одержання заплавної сполуки (7,4мг, 32905) у вигляді со 20 коричневої твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Н47М3О5з: 420,0 (МАН); знайдено: 420,2. щ в). 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин "7 Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 20, стадія ї виконували, використовуючи 4-(6-аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (7, Амг, 0,02ммоль, Приклад 121, стадія а), диметилалюміній амід (1М, 5мл). Реакційну суміш перемішували протягом З 29 годин при 902 і ТШХ аналіз показав, що реакція була закінчена. Реакцію зупинили з допомогою 5іО»5 і
ГФ) відфільтрували. Отриманий фільтрат сконцентрували іп масцо з послідуючим очищенням з допомогою Сі8-ВЕРХ з (10-7095 СНЬСМ протягом 30 хвилин). Заглавну сполуку виділили у вигляді білої твердої речовини (2,бмг, 3590).
ЕВІ-М8 (т/г2): Розраховано для С 8Ні8М4О»За: 419,0 (М.Н); знайдено: 419,1, "Н-ЯМР (СО83О0): 5 8,6 (т, 1Н), во 8,28 (8, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,36 (т, ЗН), 7,16 (т, 1Н), 2,74 (т, ЗН), 2,13 (т, ЗН).
Приклад 122 4-(6'-Метил-2'-морфолін-4-іл-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
0 " шиті СУ "спсОжм а)
Яміно-І4-(6'-метил-2'-морфолін-4-іл-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової 7/5 Кислоти трет-бутиловий складний ефір 14-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (20мг, О0,04ммоль, Приклад 25: стадія с), К»СОз (8мг, О,Обммоль), 2,6-лутидин (8мг, О,08ммоль) і 2-брометиловий ефір (18мг, О,08ммоль) розчинили в ацетонітрилі (мл) і нагрівали до 809 при перемішуванні в атмосфері аргону. Через б годин, додали ЕБМ (8Мл, 0,Обммоль) і реакційну суміш продовжували перемішувати протягом 20 годин. Очищення залишку з допомогою препаративної
ІО» ТШХ (5095 ЕОАс в гексанах) привело до одержання заплавної сполуки (7,5мг, 32905) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для СовНаззМзОБ5зз: 588,2 (М.-1); знайдено: 588,0. в). 4-(6-Метил-2-морфолін-4-іл-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат Га
З о
Яміно-І4-(6'-метил-2'-морфолін-4-іл-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (7,5мг, О0,01Зммоль, Приклад 122: стадія а) зняли захисну групу і очистили, як описано у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді прозорої склоподібної речовини (2,2мг, 3595). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,34(5, 1Н), 8,02-8,05 (т, 1Н), 7,94-7,р92 (Б МН, 9-1,6ГЦ), «- 7,66-7,70 (Б МН, О-7,2ГЦ), 7,61-7,64 (т, 7Н, У-7,9ГЦ), 7,23-7,28 (5 МН, -7,67Гц), 6,98-7,05 (т, 2Н), с 3,13-3,27 (т, 4Н), 2,71 (в, ЗН), 2,63-2,67 (т, 4Н), 2,05 (5, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 253Но5М43О5За3: 488,1 (М--1); знайдено: 488,3. -
Приклад 123 о 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат меб 0» г) і « | - с ! чі МН "СЕЗОН а) 6-Бром-5-хлор-піридин-З-натрію сульфонат
Натрію сульфіт (794мг, б,Зммоль) і натрію бікарбонат (554мг, б,бммоль) розчинили в воді (4мл) при о нагріванні (7022). 6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфонілхлорид (100Омг, З,4ммоль) повільно додавали у вигляді твердої речовини протягом однієї години. Реакційну суміш нагрівали при 709 протягом ще додатково двох о годин з послідуючим стоянням при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видалили іп уасцо з - одержанням заплавної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення або ідентифікації. о 50 в) 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (2,6г, 10,2ммоль, Приклад 27: стадія - й с) розчинили в ДМФА (15мл) і б-бром-5-хлор-піридин-3-натрію сульфонат (946бмг, З3,4ммоль, Приклад 123: стадія а) частково розчинили у ДМФА (15мл). Розчин 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру охолодили до -202С і до одержаного розчину додавали розчин 6-бром-5-хлор-піридин-3-натрію сульфонату, по краплинах протягом однієї години. Реакційну суміш підтримували при -202С при перемішуванні
Ге! протягом З годин. Розчинники видалили іп масио з послідуючим очищенням з допомогою колоночної флеш хроматографії (Віоїаде Ріазпй Зувзіет - 4ОМ 5іО» колонка) (3096 ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання ко заплавної сполуки (43Омг, 2990) у вигляді білої твердої речовини. Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для
С44НеВгСІМ2О0»5»: 440,9 (М.-1); знайдено: 441,1. 60 с) 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 27: стадія а, виконували, використовуючи 4-(6-бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (бЗмг,
О,14ммоль, Приклад 123: стадія Б) і тіометоксид натрію (0,5М в ЕН, 0,18ммоль, ЗбОМл). Реакцію зупинили з б5 допомогою оцтової кислоти (10Мл, 0,18моль) з послідуючим концентруванням іп масо. Залишок потім розчинили в ЕЮАс і промили насиченим Мансо» і солевим розчинами. Органічні шари висушили (Ма»зоО),) і видалення розчинників іп масцо супроводжувалось очищенням з допомогою препаративної ЗО 5 ТШХ (3090
ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки (14,2мг, 23905) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С42НоВгСІМО 53: 441,9 (М--1); знайдено: 442,0. а) 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 123: стадія с) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20: стадія ї, з метою виділення заплавної сполуки (б,4мг, 50905). ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,97 (в, 1Н), 8,66 (в, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 2,76 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/7): Розраховано для С.44НоВгСІМаО»Заз: 425,9 (М.-1); знайдено: 426,1.
Приклад 124 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 0. -- ВІ "ЕОМ ми,
Ньм ни а) 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Газоподібний аміак стиснули з допомогою хладопроводу у тефлонову середину балону, зробленого з нержавіючої сталі. Приблизно бмл рідкого аміаку зібрали і підтримували при -782С. До одержаного розчину додали 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий в складний ефір (15мг, 0,034ммоль, Приклад 123: стадія с). Реакційну посудину закрили, запечатали і нагрівали сч до 802 протягом ночі з використанням захисного пристрою. Реакційний балон охолодили до кімнатної Го) температури, потім до -789С перед відкриванням. Суміші аміаку, що залишилась, дозволили випаруватися досуха у витяжній шафі з одержанням заплавної сполуки і 4-(6-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти аміду (14мг, 9890). «- зо Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С.42Н.44ВгМ2О455: 422,9 (М'-1); знайдено: 423,0. в) 4-(6-Аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат о
Суміш 4-(6б-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового «-- складного ефіру і 4-(б-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти аміду (Приклад 124: стадія а) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20: стадія Її, з («в»)
Зз5 метою виділення заглавної сполуки (4,9мг, 36905). ТН-ЯМР (СбО05О0): 5 8,55 (в, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,14 (в, 1Н), Ге) 2,74 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С44Н.4ВГСІМАО»заз: 406,9 (М--1); знайдено: 407,1.
Приклад 125 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат « о ші с й хз» Шк "стю м сн, я НН (ее) а) 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий о складний ефір - Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 71: стадія с, виконували, використовуючи 4-(6-аміно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний о ефір (25мг, О,0бммоль, Приклад 124: стадія а), 2-метилфенілборну кислоту (ЗЗмг, О0,25ммоль), РЯ(РРАз)4 (14мг, - М О,О1ммоль), водний Ма»СОз (2М, 400Мл, 0О,5ммоль), етанол (400Мл) і толуол (800Мл). Реакційну суміш нагрівали до 802 протягом 12 годин. Залишок розчинили в Е(ЮАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мазо),) і видалення розчинників іп масцо супроводжувалось очищенням препаративною 5іО 5 ТШХ (2095 МеонН в ДХМ), що привело до одержання заплавної сполуки (7 4мг, 2995) у вигляді білої твердої речовини.
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сл9Н8М2ОуЗз: 420,0 (М--1); знайдено: 420,2.
ІФ) в) 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ко 4-(6-Аміно-5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 125: стадія а) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20: б6О стадія ї з метою виділення заплавної сполуки (2,бмг, 35905). ТН-ЯМР (203500): 5 8,60 (8, 1Н), 8,28 (в, 1Н), 8,14 (в, 1), 7,74-7,73 (а, ЯН, 0-2,74Гц) 7,36 (8, 1Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 7,16-7,14 (а, їн, 9-8,14Гу), 2,74 (5, ЗН), 2,13 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С8НівМиО»зз: 419,0 (М--1), знайдено: 4191.
Приклад 126 4-(5-Бром-6-фенокси-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
Ме5 ; ча н 7 чЕжоВ а) 4-(5-Бром-6б-фенокси-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(6-Бром-5-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний т ефір (ПОмг, 0,24ммоль, Приклад 123, стадія с), карбонат церію (15б6мг, О0,48ммоль), фенол (18Омг, 1,92ммоль), міді (І) трифторметансульфонатбензольний комплекс (4мг, 0,00бммоль) і ЕАс (1,0мг, 0,02ммоль) - все розчинили в толуолі (1Омл) і нагрівали до 1109 протягом 12 годин. Реакційну суміш розчинили в Е(Ас і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (МозО ;) і видалення розчинників іп масио супроводжувалось очищенням з допомогою флеш колоночної 5іО» хроматографії (3096 ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/7): Розраховано для С 48Н3АВІМО553: 599,9 (Мн), знайдено: 500,1. в) 4-(5-Бром-6б-фенокси-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 4-(5-Бром-6б-фенокси-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий сч ре складний ефір (Приклад 126: стадія а) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20: стадія Її, з метою виділення заглавної сполуки (1,Омг). 1Н-ЯМР (СбО050О0): 5 8,66-8,65 (т, 1М), 8,59-8,58 (т, (о) 1Н), 8,33 (8, 1Н), 7,48-7,44 (т, 2Н), 7,33-7,29 (т, 1Н), 7,18-7,15 (т, 2Н), 2,76 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/х):
Розраховано для С.7Н414ВгМ53Оз5з: 483,9 (М.-1); знайдено: 484,1.
Приклад 127 - зо 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат со м 0» -
В. з о з | "СРО со а) Ди-5-бром-3-піридил дисульфід - с 2,4-дибромпіридин (2000мг, 8,4ммоль) розчинили в ефірі (1Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш и охолодили до -782С і додали по краплинах и-бутиллітій (2,5М, З,4мл, 8,4ммоль). Реакційну суміш перемішували я при -782С протягом однієї години з послідуючим перериванням реакції з допомогою сірки (269мг, 8,4ммоль).
Реакційній суміші дозволили нагріватися до кімнатної температури протягом 2 годин. Видалення розчинників іп масцо супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою флеш колоночної ЗО о хроматографії (3090 бо ЕЮАс в гексанах). Продукт використовували без додаткової ідентифікації або очищення. о в) 4-(5-Бром-піридин-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Ди-5-бром-З-піридил дисульфід (б0Омг, 1,бммоль, Приклад 127: стадія а), Еї зМ (223Мл, 1,бммоль), - трифенілфосфін (419мг, 1,бммоль) і 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір с 250 (427мг, 1,бммоль, Приклад 114: стадія с) розчинили в ТГФ (Бмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Видалення розчинників іп масио супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою флеш "6 колоночної ЗІО»о хроматографії (2595 ЕМЮОАс в гексанах) з метою виділення заглавної сполуки (200мг, 33905).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С.44НВгМ2Оу45»: 374,9 (М'ї1); знайдено: 377,1. с) 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(5-Бром-піридин-3-ілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (126бмг,
Ге) 0О,ЗЗммоль, Приклад 127: стадія Б) і м-СРВА (4З8мг, 1,67ммоль, 7795) розчинили в ДХМ (1Омл) і нагрівали при 382 при перемішуванні протягом 2 годин. Реакцію зупинили з допомогою Ма»52Оз, розчинили в ДХМ і промили о Мансо»з. Органічні шари висушили (Ма5О)) і розчинники видалили іп масо з послідуючим очищенням з допомогою флеш колоночної 5іО»о хроматографії (2595 Е(ОАс в гексанах) з метою виділення заплавної сполуки бо (151мг, 9995) у вигляді жовтої твердої речовини. Е5І-М5 (т/7): Розраховано для С 44Н7ВгМоОвз»о: 406,9 (М'-1); знайдено: 407,1. а) 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Процедуру, описану у Прикладі 21. стадія а, виконували, застосовуючи 4-(5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (151мг, бо О,37ммоль, Приклад 127: стадія с) і тіометоксид натрію (1,0М в ЕЮН, 26,Змг, 0,37ммоль). Реакцію зупинили з допомогою оцтової кислоти (21Мл, 0,37моль) і розчинники видалили іп масцо. Залишок потім розчинили в ЕЮоАс і промили насиченим МанНсСО»з і солевим розчинами. Органічний шар висушили (Ма»5О)) і видалення розчинників іп масо супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою флеш колоночної 5іО 29 хроматографії (30906 Е(Ас в гексанах) з метою одержання заплавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/7): Розраховано для
С412Н410ВгМО 55: 407,9 (Мт); знайдено: 408,1. е) 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 127: стадія а) після цього перетворили в амідин і очистили, як описано в Прикладі 20: стадія ї з 70 метою виділення заплавної сполуки (2,7МгГ). "Н-ЯМР (СО5300): 5 9,15 (т, 1Н), 9,00 (т, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,35(85, 1Н), 2,77 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С44НіоВгМ53О»5з: 391,9 (М.-1); знайдено: 392,2.
Приклад 128 5-Метилсульфаніл-4-(5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Моз о; "СЕСОН » о а) Я4-(5-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір с 4-(Б-Бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин (З0Омг, 0,77ммоль, Приклад 127: (У стадія є) розчинили в ДМФА (1Омл). До одержаного розчину додали СІЕА (267Мл, 1,53ммоль) і (Вос) 20 (201,б6мг, 0,92ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчинники видалили іп масцо і залишок розчинили в ДХМ і промили 2095 лимонною кислотою і соляним розчином. Органічні шари висушили (Ма5зО)) і розчинники видалили іп масцио з послідуючим очищенням з допомогою флеш - колоночної зіОо хроматографії (50965 ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання заглавної сполуки. Е5БІ-М5 со (т/2): Розраховано для Сі6Н/8ВгМз3О453: 491,9 (М.-1); знайдено: 491,1.
Б) Лміно-(З-метилсульфаніл-4-(5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти (7 трет-бутиловий складний ефір ав
Процедуру, описану у Прикладі 1: стадія с, виконували, використовуючи
Зо Я4-(5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти со трет-бутиловий складний ефір (5Омг, 0, 08ммоль), 2-метилфенілборну кислоту (23мг, 0,17ммоль), РІ(РРАз)4 (19мг, О0,02ммоль), водний Ма»гСО»з (2М, 800Мл, 0,4ммоль), етанол (800Мл) і толуол (1600Мл). Реакційну суміш нагрівали при 802 протягом 12 годин. Залишок розчинили в Е(Ас і промили соляним розчином. Органічні шари « дю висушили (МаЗО)) і видалення розчинників іп масо привело до одержання сирої суміші продукту, що далі - застосовували без додаткового очищення або ідентифікації. с с) 5-Метилсульфаніл-4-(5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ; з» З Лміно-(З-метилсульфаніл-4-(5-о-толіл-піридин-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (127мг, Приклад 128: стадія б) зняли захисну групу і очистили, як описано у
Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (Змг, 895). "Н-ЯМР о (С0О500): 5 9,15 (в, 1Н), 8,84 (85, 1Н), 8,37 (т, 2Н), 8,36 (т, 4Н), 2,75 (в, ЗН), 2,56 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (ті/лх):
Розраховано для Сі8Н.7МаО»за: 404,1 (М.н1); знайдено: 404,1. о Приклад 129 - 4-(2-Форміламіно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат о 50 а МеУ о, Ф й ше у
Ф) ; ! з "бЕЗОо 60 14-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (58мг, О0,11ммоль, Приклад 25: стадія с) розчинили у мурашиній кислоті (Змл, 9690) і назвали при 1002 протягом 24 годин. Розчинники видалили іп масо з одержанням бажаного продукту зі знятою трет-бутильною захисною групою. Отриману сполуку очистили як описано у Прикладі 1: стадія а, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (11мг, 2290). ЕБІ-М5 (т/з): 62 Розраховано для СооНіоМ3ОзЗ4: 446,1 (М--1); знайдено: 446,1.
Приклад 130
ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іламіно|-оцтова кислота нших в нм "сеусо;н но о 14-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової /5 КИСЛОТИ трет-бутиловий складний ефір (75мг, О,15ммоль, Приклад 25: стадія с), трет-бутилбромацетат (43Мл, 0,29ммоль), карбонат калію (29мг, 0,21ммоль) і 2,6-лутидин (З33Мл, 0,29ммоль) розчинили в толуолі (2мл).
Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 802С протягом 12 годин. ЕВМ (41Мл, О,Зммоль) додали до реакції і нагрівати при 802 протягом ще 12 годин. Реакційну суміш розчинили в Е(ОАс і промили соляним розчином.
Органічні шари висушили (Ма5О)), розчинники видалили іп масцо, що супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою препаративної ЗО 5 хроматографії (20960 МеонН в ДХМ), що привело до одержання 13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іламіно) -оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сз0На»Мз3ОвЗаз: 632,2 (М); знайдено: 631,9. З
ТУ-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іламіно) Га б -оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: о стадія а, одержавши заглавну сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,7мг). "Н-ЯМР (СО500): 5 8,35 (5, 1), 8,08-8,06 (а, їн, 9-8,83ГцЦ), 7,77 (Б Л1Н, 9У-7,44ГЦц, 9-7,67Гц), 7,63-7,61 (а, їн, 9-7,67Гщ), 7,16 (6 1Н, 9-7,91Гц, 9У-7,91Гц), 7,05-6,68 (90, 2Н, 9-7,67Гц), 6,52-6,50 (а, їн, 9У-8,14ГЦ), 3,81 (в, 1Н), 2,72 (в,
ЗН), 2,17 (5, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С24Н24М53О4а3: 476,1 (М--1); знайдено: 476,1. «--
Приклад 131 со 12-І5-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3-метил-бензилокси)-оцтова кислота | «-
Ммез о, о
Бей со ; ОН « н, о -
МНО сен - а) 2-Йод-3-метил-бензоїл хлорид "» 2-йод-З-метилбензойну кислоту (1310мг, 5ммоль) і тіонілхлорид (730Мл, 1Оммоль) розчинили в ТГФ (1Омл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинники видалили іп масо і отриманий осад розчинили в ЕЮАс, промили соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили (Моз0о у) і розчинники
Ге | видалили іп масио з одержанням масла, яке застосовували далі без додаткового очищення або ідентифікації.
В) (2-Йод-3-метил-феніл)-метанол ші 2-Йод-3-метил-бензоїл хлорид (136бОмг, 4,8бммоль, Приклад 131: стадія а) розчинили в ТГФ (2мл) і - охолодили до -7892С. До цієї суміші повільно додали суспензію алюмогідриду літію (184,Змг, 4,8бммоль), яку точно зважили у сухій колбі, Її охолодили до -782С, перед додаванням ТГФ (2мл). Реакційну суміш повільно о нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом години. Реакцію зупинили шляхом охолодження - знову до -782С і додаючи 200Мл води, 200Мл 1595 Маон, б6о0о0Мл води і потім вилили на целіт і відфільтрували з допомогою ТГФ. Одержали заглавну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,21-7,19 (т, 2Н), 7,14-7,11 (т, 1Н,), 4,61 (85, 2Н), 2,43 (в, ЗН). с) (2-Йод-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
ГФ) (2-Йод-3-метил-феніл)-метанол (1608мг, 6,8ммоль, Приклад 131: стадія В) розчинили в ДМФА (1Омл). Розчин охолодили до 09С. До одержаного розчину додали гідрид натрію однією порцією і реакцію продовжували о перемішувати при 09 впродовж ЗО хвилин. До охолодженого розчину додали трет-бутилбромацетат (1,3мл, 8,9ммоль) і потім реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, а потім назвали при 502С протягом 4 годин. 60 Розчинники видалили іп масцо і отриманий осад розчинили в Е(Ас і промили соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили (Мао5зО),) і розчинник видалили іп масцо з одержанням заглавної сполуки (1,29г, 5390), яку використовували далі без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОСІв): 65 7,28-7,13 (т, ЗН), 4,63 (в, 2Н), 4,07 (8, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,47 (в, 9Н). 65 а) (З-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|- оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
(2-Йод-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір (ЗбОмг, 1,4бммоль, Приклад 131: стадія с), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!) (102мг, О,15ммоль) і ЕОМ (1,2мл, 8,7бммоль) розчинили в діоксані (1Омл). До цієї суміші повільно додали 4,4,4,5,5,5-тетраметилдіоксаборолан (423Мл, 2,91ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 80гС протягом 2 годин. Каталітичні кількості 4,4,4,5,5,5-тетраметилдіоксаборолану і дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(!!) додали і реакційну суміш продовжували нагрівати при 5023 протягом ночі. Розчинники видалили іп масцо і залишок розчинили в ЕЮАс з послідуючим промиванням соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили (Мо95О )) і розчинники видалили іп масцо. Сиру реакційну суміш очистили з допомогою колоночної флеш хроматографії (3095 70 ЕЮдАс/гексани), одержавши заглавну сполуку (3З5мг, 6395) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,23-7,06 (т, ЗН), 4,72 (8, 2Н), 4,09 (в, 2Н), 2,42 (в, ЗН), 1,45 (т, 12Н), 1,38 (в, 9Н). е) (2-15-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-піридин-3-ілІі-3-метил-бе нзилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру виконували аналогічно описаній у Прикладі 1: стадія с, застосовуючи
ІЗ-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір (252 2мг, 0О,6б2мМмоль, Приклад 131: стадія 9),
Я4-(5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиповий складний ефір (75,9мг, 0,15ммоль, Приклад 128: стадія а), РЯІ(РРЬБ»з)4 (З5мг, О,0Зммоль), водний Ма»СО»з (2М, Імл), етанол (Імл) і толуол (2мл). Реакційну суміш нагрівали при 809С протягом 24 годин.
Реакційну суміш розчинили в ЕФОАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мо50 )/) і видалення розчинників іп масцо супроводжувалося послідуючим очищенням залишку з допомогою колоночної флеш хроматографії (5іО5) (3096 ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки (46Омг) у вигляді коричневого масла. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СзоНа»М3О075з: 648,2 (М.-1); знайдено: 647,9. с
У 32-І5-6"5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-піридин-3-іл|-3-метил-бензилокси)-оцтова о кислота
З
(2-15-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-піридин-3-ілІі-3-метил-бе нзилокси)-оцтової кислоти трем/-бутилового складного ефіру (127мг) (Приклад 11: стадія є) зняли захисну групу -ї7 і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої со речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 9,05 (в, 1Н), 8,65 (в, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 7,28-7,24 (т, ЗН), 4,12 (8, 2Н), 3,67 (85, 2Н ), 2,63 (в, ЗН), 1,92 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 24Н24М3О55з3: 492,1 (М'н1); - знайдено: 492,1. Га»)
Приклад 132
Зо ІМ-ІЗ'-(5-Карбамтідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-моноамід-малонова со кислота
Ме5 о, « " - с ;»
Н . 4 "СЕурОгН со о а) о М-13'-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл)-м - оноамід-малонової кислоти метиловий складний ефір 114-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової
Мамі кислоти трет-бутиловий складний ефір (22мг, О,04ммоль, Приклад 25: стадія с) розчинили в ТГФ (мл) і до -ь одержаного розчину додали хлоркарбоніл-оцтової кислоти метиловий складний ефір (9Мл, 0,085ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 5092С протягом 5 годин і потім залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш розчинили в Е(Ас і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (М9505) і видалення розчинників іп масио супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою препаративної ТШХ (505) (3095 ЕЮАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки. о Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СовНаз4М50755: 618,1 (М--1); знайдено: 617,9. іме) Б)
ІМ-43-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іл)-м бо оноамід-малонова кислота
М-43-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іл -моноамід-малонової кислоти метиловий складний ефір (20мг, О0,0Зммоль, Приклад 132: стадія а) і маон (мМ, 9О0Мл, 0,09ммоль) розчинили в Меон (1,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Додали ГіОН (1,О0мг, О,Обммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники 65 видалили іп масо і використовували далі на наступній стадії без додаткового очищення. Е5І-М5 (т/п):
Розраховано для С27НооМаО755: 604,1 (М'-1); знайдено: 504,0 (втрата Вос групи).
с) М-ІЗ3'5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-моноамід-малонова кислота
З
800 МА8-5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл)-м оноамід-малонової кислоти (Приклад 132: стадія Б) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді склоподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,28 (з, 1Н), 8,07-8,05 (т, 71Н), 7,85 (в, 1Н), 7,72-7,68 (Б МН, 2-7,67Гц, 9У-7,90Гц), 7,57-7,55 (т, 1Н), 7,43-7,26 (т,
ЗН), 2,74 (8, ЗН ), 2,07 (в, ЗН), 2,05 (в, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С22Н21М30553: 504,1 (М); 70 знайдено: 503,9.
Приклад 133
ІМ-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфент-2-іл|-сукцинамінової кислоти трифторацетат о,
З ни
Не чи "СезСОзН он см в) о
М-43-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-і-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл)-су кцинамінової кислоти етиловий складний ефір 14-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової «-
Зо Кислоти трет-бутиловий складний ефір (38,5мг, О0,07ммоль, Приклад 25: стадія с) і З-хлоркарбоніл-пропіонової кислоти етиловий складний ефір (13Мл, О0,09ммоль) розчинили в ТГФ (мл) і нагрівали при 502 протягом і) однієї години. Реакційну суміш розчинили в Е(ОАс і промили соляним розчином. Об'єднані органічні шари - висушили (Ма5О)) і розчинники видалили іп масцио. Очищення шляхом препаративної ТШХ (3095 Е(ОАс/гексани) привело до одержання заглавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С з50На5Ма3О7За: 646,2 (Мн); о знайдено: 645,8. со
Б)
ІМ-43'-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іл)-су кцинамінова кислота
М-43-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іл « І-сукцинамінової кислоти етиловий складний ефір (Приклад 133: стадія а) і ШОН розчинили в Меон і шщ с перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинники видалили іп хасио, одержавши заглавну . сполуку, що використовували далі без додаткового очищення або ідентифікації. а с). М-І3'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-моноамід-малонової кислоти трифторацетат
З
Го) ІМ-43'-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-іл)-су кцинамінової кислоти (Приклад 133: стадія с) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія о 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,31 (в, 1Н), 8,07-8,05 - (т, 1), 7,85 (в, 1Н), 7,72-7,68 (Б МН, 9-7,67Гц, 9У-7,90ГЦ), 7,56-7,53 (т, 1Н), 7,37-7,35 (Б МН, 9У-7,67 Гц, о 50. ЩеТ,67Гуц), 7,29-7,21 (т, 1Н), 3,96 (в, АН), 2,74 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН). Е5І-М5 (пт/2): Розраховано для С2зНозМ3О5з: 518,1 (Мт); знайдено: 518,1. - З Приклад 134 4-(4-Аміно-2'-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
КН. о о: іме)
С
60
Мн а) 14-(2і-Хлор-6'-метил-4"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової бо кислоти трет-бутиловий складний ефір 2-Бром-1-хлор-3-метил-5-нітро-бензол (45мг, 0,219ммоль),
Я4-(3-бораніл-дигідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти мрет-бутиловий складний ефір (5Омг, 0,1їммоль, Приклад 140: стадія а) та РЯ(РРБ 5)4 (25мг, 0,02ммоль) змішали у водному Ма»2СО» (2М, 500Мл), етанолі (500Мл) та толуолі (мл). Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом ночі. Отриманий осад розчинили в Е(ЮАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мо9О,) та розчинник видалили іп масио з послідуючим очищенням перпаративною ТШХ (30956 ЕЮАс/гексани), що привело до одержання заплавної сполуки (20мг, 29965). Е5БІ-М5 (т/727): Розраховано для С 24Н24«СІМаОвЗз: 582,1 (Мт); знайдено: 582,1.
Б) 70. Д4-(4-Аміно-2'-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Л4-(2'-Хлор-6'-метил-4"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбаміново ї кислоти трет-бутиловий складний ефір (20мг, 0,034ммоль, Приклад 134: стадія а) розчинили в ЕЮН (2мл). До одержаного розчину додали хлорид амонію (18мг, О0,З4ммоль), розчинений у воді (4мл). Реакційну суміш нагріли 75 до 502С і додали залізо (9,бмг, 0,34ммоль). Потім реакційну суміш назвали при 809С протягом 12 годин з послідуючим фільтруванням через целіт з допомогою метанолу і ЕЮОАс. Розчинники видалили іп масио, отримуючи в результаті бажаний продукт, який використовували без додаткового очищення або ідентифікації. с). 4-(4-Аміно-2'-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
З
114-(4-аміно-2'-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 134: стадія Б) зняли захисну групу і очистили як описано у
Прикладі 1: стадія ад, одержавши заглавну сполуку у вигляді темно-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО300): 5 8,33 (85, 1Н), 8,03-8,00 (т, 1Н), 7,85-7,84 (т, 1Н), 1,10-1,66 (Б МН, 9-7,67ГЦ, 9У-7,67ГЦ), 7,54-7,52 (т, 1Н), С 6,94 (в, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 2,70 (в, ЗН), 1,99 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.9Ні8М3О»зЗа: 452,0 (М); о знайдено: 452,1.
Приклад 135
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамтідот-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-хлор-б-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл- бутираміду трифторацетат «--
Зо | со
Оз - «в) щи ни г) вно того « 50 а) 4-Бром-3-метил-5-нітро-феніламін З с (4-Бром-3-метил-5-нітро-феніл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (100Омг, 2,9ммоль)
Із» розчинили в ДХМ (1О0мл). До одержаного розчину додали ТРА (1Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. рН розчину довели до 8, використовуючи 1М Маон, та розчинники видалили іп масцо. Реакційну суміш розчинили в ЕЮАс і шари розділили. Органічні шари висушили (Мо5О,) і розчинники видалили іп масцо з одержанням заплавної сполуки (756мг, кількісний вихід) у вигляді коричневого со масла. "Н-ЯМР (СОСІ»5): 5 8,44 (з, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,61 (в, 1Н), 3,05 (в, ЗН). («в) в) 2-Бром-5-хлор-1-метил-З3-нітро-бензол - З-горлу колбу, оснащену перегородкою, додатковою лійкою та холодильником, заповнили трет-бутилнітритом (966Мл, 8,12мМмМмоль) та хлоридом міді (І) (109Омг, 8,12мМммоль) в ацетонітрилі (1Омл). (95) 50 4-Бром-3-метил-5-нітро-феніламін (75бмг, 4,0бммоль, Приклад 135: стадія а) розчинили в ацетонітрилі (бмл) і щ повільно додали через додаткову воронку в процесі нагрівання при 602С. Реакцію зупинили з допомогою ЕЮАс і промили водою. Органічні шари висушили (МаЗО,) і розчинники видалили іп масо з одержанням заплавної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (721мг, 7296). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,54 (д, 1Н, 9-2,33), 7,44 (а,
ЗН, 9У-2,56ГЦ), 2,55 (8, ЗН). с) 2-Бром-5-хлор-3-метил-феніламін іФ) 2-Бром-5-хлор-1-метил-З3-нітро-бензол (721мг, З,5ммоль, Приклад 135: стадія 5) розчинили в ЕЮН (бмл). До ко одержаного розчину додали хлорид амонію (1,9г, Збммоль), розчинений у воді (1Омл). Реакційну суміш нагріли до 502С, додали залізо (9,бмг, 0,34ммоль) і потім реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 12 годин. бо Реакційну суміш відфільтрували через Сеїйе, промили метанолом і Е(Ас і розчинники видалили іп масио.
Залишок розчинили в Е(Ас і промили солевим розчином для видалення солей. Органічні шари висушили (Мо95О,) і розчинники видалили іп масио з одержанням заплавної сполуки (595мг, 7895) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 6,63-6,61 (т, 2Н), 2,33 (в, ЗН). а) 5-Хлор-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|)діоксаборолан-2-іл)-феніламін 65 2-Бром-5-хлор-3-метил-феніламін (595мг, 2,/7ммоль, Приклад 135: стадія с), РЯА(ОАс) о (30,Змг, О,14ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (189,2мг, 0,54ммоль) та ЕБМ (1,5мл, 10,вммоль) розчинили в діоксані (1Омл).
До одержаного розчину повільно додали 4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан (1,2мл, 8,1ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом ночі. Розчинники видалили іп масио та отриманий осад розчинили в ЕЮАс і промили соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили (МоЗО4) і видалення розчинників іп масо привело до одержання суміші заплавної сполуки і
З-метил-2,5-біс-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніламіну, які використовували без додаткового очищення. е)
Я4-(2'-Аміно-4"-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової 70 кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі, аналогічній описаній у Прикладі 7: стадія с, в реакцію ввели
Б-хлор-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніламін (6бЗмг, 2,бммоль, Приклад 135, стадія а), 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (1,2г, 2,5ммоль, Приклад 27: стадія с), РЯ(РРИ з)4 (577мг, 0О,бммоль), водний 75 Ма»СО»з (2М, 1Омл), етанол (1Омл) і толуол (20мл). Реакційну суміш нагрівали при 8092 протягом 24 годин.
Реакційну суміш розчинили в ЕЮОАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мо5зО4) і видалення розчинників іп масио супроводжувалося послідуючим очищенням з допомогою колоночної флеш хроматографії (5іО2) (3096 Е(ОАс в гексанах) що привело до одержання заплавної сполуки у вигляді коричневого масла. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С24НовСІМзОу4За: 552,1 (М--1); знайдено: 551,7.
У
(4-(4-Хлор-2-(4-метансульфоніл-бутириламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-ім іно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Д4-(2'-Аміно-4-хлор-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбаміново ї кислоти трет-бутиловий складний ефір (120мг, 0,22ммоль, Приклад 135, стадія є) та ЕЇзМ (0,91Мл, 0,б5ммоль) се розчинили в ДХМ (4мл). До одержаного розчину додали 4-метансульфоніл-бутирил хлорид (0,144М, З, мл,
О,44ммоль, Приклад 209: стадія а) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. і)
Розчинники видалили іп масцо з послідуючим очищенням з допомогою колоночної флеш хроматографії (2090
ЕАс/гексани), що привело до одержання заплавної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини (124мг, 81905). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНзаСІМа3О 75: 700,1 (М--1); знайдено: 700,1. «- 9) со
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-хлор-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл-бу тираміду трифторацетат --
З
(4-4 -хлор-2-(4-метансульфоніл-бутириламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-ім о іно-метил)-карбамінової кислоти треот-бутилового складного ефіру (124мг, 0,18ммоль, Приклад 135: стадія М ее зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія а, одержавши заглавну сполуку у вигляді прозорої склоподібної речовини (7Омг, 6595). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,32 (з, 1Н), 8,08-8,06 (а, 1Н, У-10,00Гц), 7,87 (т, 1), 7,71 (Б тн, 9-7,91Гц, 9У-8,61Гц), 7,56-7,54 (й, ЯН, -9,07), 7,33 (т, 2Н), 2,92 (в, ЗН), 2,85 « (Б О2Н, 0-7,91Гц, 9У-7,67ГЦ), 2,73 (8, ЗН), 2,21 (Б 2Н, 9-5,35Гц, 9У-7,91ГЦ), 2,07 (в, ЗН), 1,82-1,73 (т, 2Н).
ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Со/НовСІМаОвзи: 600,1 (М--1); знайдено: 600,1. т с Приклад 136 м 4-І4(М'-Гексил-гуанідино)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину я трифторацетат м о 5 о - о 50 нь - "СЕКОН а) (4-(4Ї-(3-Гексил-тіоуреїдо)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін іФ) ової кислоти трет-бутиловий складний ефір ко 4-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин (2бмг, О,О5ммоль,
Приклад 220: стадія Б) розчинили в ЕЮН. До одержаного розчину додали гексилізотіоцианат (ЗОМл) і реакційну бо суміш нагрівали протягом 4 годин при 8020. Розчинник видалили іп масио і реакційну суміш очистили шляхом препаративної ТШХ з одержанням заглавної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення або ідентифікації. 2)
Ц4-(2-(М'-Гексил-гуанідино)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамі 65 Нової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Ц4-І4-(3-Гексил-тіоуреїдо)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карб амінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (ЗЗмг, 14ммоль. Приклад 136: стадія а) розчинили в аміаку в метанолі (2,0М, 4мл). До одержаного розчину додали ртуті (Ії) оксид (33,9мг, 0,1бммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додали додаткову кількість ртуті (ІЇ) оксиду (154мг, 0О,Овммоль), і реакційну суміш нагрівали при 402С протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували з допомогою 0, 2ММ пластини і промили Е(ЮАс з послідуючим видаленням розчинників іп масо, що привело до одержання заплавної сполуки, яку використовували без додаткового очищення (ЗОмг). Е5БІ-М5 (т/727): Розраховано для
С34Н41М5О,у з: 644,2 (Мт); знайдено: 6441. с). 4-4-(М'-Гексил-гуанідино)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 70 трифторацетат
З
(4-(4-(М'-Гексил-гуанідино)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамі нової кислоти трет-бутилового складного ефіру (ЗОмг, Приклад 136: стадія б) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді жовтої склоподібної речовини (11,5мг, 75 4395). "ЯН-ЯМР (СО5О0): 5 8,34 (в, 1Н), 8,03-8,00 (т, 2), 7,73-7,67 (т, 2Н), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,24-7,18 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 2,72 (8, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 1,69-1,62 (т, 2Н), 1,44-1,33 (т, 6Н). ЕБІ-М5 (т/г):
Розраховано для СобНазМь5О»за: 544,2 (М.н1); знайдено: 5441.
Приклад 137 5-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-пентанової кислоти трифторацетат бо : с
НМ. о на | СА, ма тро В а) - 5-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-ілкар Ге) бамоїл)-пентанової кислоти метиловий складний ефір - 114-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (100мг, 0,19ммоль, Приклад 25: стадія с) розчинили в ТГФ (Змл). До (ав) одержаного розчину додали 5-хлоркарбоніл-пентанової кислоти метиловий складний ефір (41,5мг, 0,2З3ммоль) і со реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розчинили в Е(ОАс і промили соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушили (Мо950),) з послідуючим видаленням розчинників іп масою, що привело до одержання заплавної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення. ЕБЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С34На7М3О075з: 660,2 (М.-1); знайдено: 660,8. « в) пи ще ! п ші 5-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілкар с бамоїл)-пентанова кислота ; з» 5-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл карбамоїл)-пентанової кислоти метиловий складний ефір (125мг, 0,19ммоль, Приклад 137: стадія а) та ГІОН (12,5мг, О0,54ммоль) розчинили в Меон (Змл) і нагрівали при 602С протягом 12 годин. Реакційну суміш розчинили о 175 в ЕЮАс і промили 2095 лимонною кислотою. Водні шари підкислили з допомогою оцтової кислоти (рН 3) і екстрагували Е(ЮАс. Органічні шари об'єднали і висушили (М950,) з послідуючим видаленням розчинників іп («в») масцо. Отриманий матеріал очистили з допомогою препаративної ОФ-ВЕРХ (0-10095 вода/ацетонітрил - обидва - розчинники не містять ТЕА, 45 хвилин, 5Х-245нм). ТН-яЯМР (СОСІв): 5 7,95-7,93 (а, 1Н, 9У-9,3Гц), 7,81-7,78 (а, 5ро НН, 9-7,91ГЦ), 7,63-7,59 (т, 1Н), 7,55-7,53 (Б 1Н, -8,35Гц, 9У-7,59Гц), 7,38-7,36 (а, НН, -9,35Гу), о 7,25-71,21 (т, 1Н), 7,07-7,05 (ад, ЯН, 9-7,07ГЦ), 6,78 (в, 1Н), 3,55 (в, 2Н), 2,51 (в, ЗН), 2,15-2,12 (т, 2Н), - 1,96-1,95 (т, 2Н), 1,93 (в, ЗН). с) 5-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-пентанової кислоти трифторацетат
З
5-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілкар
Ф) бамоїл)-пентанової кислоти (Приклад 137: стадія 5) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: ко стадія а, одержавши заглавну сполуку у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,29 (в, 1Н), 8,06-8,04 (т, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,68 (Б НН, 9-7,67Гц, 9У-8,84ГЦ), 7,54-7,52 (а, 1Н, 9У-7,91Гц), 7,38-7,29 (т, 60о 2Н), 7,18-7,16 (а, 1нН, 9-7,67ГЦ), 2,75 (в, ЗН), 2,11-2,09 (т, 2Н), 2,08 (в, ЗН), 2,03-1,91 (т, 2Н), 1,27-1,08 (т, 4Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНо;МзО5Зз: 546,1 (М.-1); знайдено: 546,1.
Приклад 138 4-І3-(3-Метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
Ме о, ой МН "СЕОоЖн а) 4-Бром-3-метил-піридин-1-ол
Ацетил бромід (бмл) охолодили до 09С. До одержаного розчину порціями додали 4-нітро-3-метил-піридин-1-ол (100Омг, 6,48ммоль), підтримуючи температуру. Після закінчення додавання, реакційну суміш нагрівали при 502С і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш потім охолодили до 09С, реакцію зупинили льодом і нейтралізували твердим Ма»СОз (рН-8). Нейтральну водну реакційну суміш екстрагували у ДХМ. Органічний шар висушили (М950,), розчинники видалили іп масцо з одержанням заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (1,05мг, 8696). Е5БІ-М5 (т/7): Розраховано для С НеВИМО: 188,0 (М'-1); знайдено: 188,0. 5) 4-Бром-З-метил-піридин 4-Бром-3-метил-піридин-1-ол (105Омг, 5,бммоль, Приклад 138: стадія а) розчинили в ДХМ (1Омл) і охолодили до -202С. До цієї суміші повільно додали РеСіз і реакційну суміш перемішували при -202С протягом 15 хвилин.
Реакційну суміш потім нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хвилин. Реакцію потім зупинили водою (бБмл) після охолодження знову до -20 «С. Реакційну суміш потім нагріли до кімнатної температури і реакцію зупинили з допомогою Маон (246мг, 1,1ммоль) у воді (5мл). Реакційну суміш відділили і органічні шари промили - щ їй й 6 Є ря соляним розчином. Водний шар з допомогою 10М Маон довели до рН-10. Водний шар потім екстрагували ДХМ і
Ес, всі органічні шари об'єднали і висушили з допомогою Мо5О) і розчинники видалили іп масо. "Н-ЯМР о) (СОСІ»): 5 8,26 (в, 1Н), 8,08-8,06 (а, 1Н, 9У-5,14Гу), 7,30-7,29 (а, 1Н, У-5,35ГЦ), 2,21 (в,ЗН). с). (Іміно-14-І3-(3-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір «- зо 4-Бром-3-метил-піридин (10Омг, 0,219ммоль, Приклад 138: стадія Б),
Я4-(3-бораніл-дигідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти о трет-бутиловий складний ефір (26бмг, 0,58ммоль, Приклад 140: стадія а) та РЯ(РРИА 3)4 (134мг, 0,12мМмоль) "де об'єднали у водному Ма»2СО»з (2М, 2мл), етанолі (2мл) і толуолі (4мл) і нагрівали при 8092 протягом ночі.
Реакційну суміш розчинили в ЕФОАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мо50 )/) і -
Зз5 розчинник видалили іп масцоюо. Очищення з допомогою колоночної флеш хроматографії (10906 ДХМ/МЕеОН) с привело до одержання заплавної сполуки (120мг, 4195). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С 23Но5Ма3О4За: 504,1 (М-1); знайдено: 503,7. а) 4-(3-"3-Метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
З (іміно-(4-ІЗ3-(З-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової «
Кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 138: стадія с) зняли захисну групу і очистили як описано у шщ с Прикладі 1: стадія да, одержавши заплавну сполуку у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 а 8,85 (в, 1Н), 8,78-8,76 (а, 1Н, 9-5,78ГцЦ), 8,38 (85, 1Н), 8,24-8,21 (т, 2Н), 7,92-7,84 (т, ЗН), 2,75 (в, ЗН), "» 2,47 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Н47Ма3О»з: 404,1 (М--1); знайдено: 404,1.
Приклад 139 4-І(3-(3-Аміно-5-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (ее) трифторацетат -
З
(95) - ;
На "сгзСоНн
ГФ) а) (5-Метил-піридин-3-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
ГФ 5-Метил-нікотинову кислоту (2г, 14,бммоль) розчинили в трет-бутанолі (б9мл). До одержаного розчину додали М,М-диізопропілетиламін (7,бмл, 43,8ммоль) і дифенілфосфорил азид (3,вмл, 17,5ммоль). Реакційну во суміш нагрівали при 802 протягом ночі в колбі, оснащеній перегородкою та подачею аргону. Розчинники випарили іп масцо і отриманий осад розчинили в Е(ОАс, промили насиченим МанНсСОз і водою. Об'єднані органічні шари висушили (Ма5О),) і розчинники видалили іп масцо. Залишок очистили з допомогою колоночної флеш хроматографії (5105) (5095 ЕАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (2,03г, 67905). ТН-ЯМР (СОС): 5 8,22 (т, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,88 (Бг 5, 1Н), 6,58 (бБг в, 65 1Н), 2,34 (8, ЗН), 1,55 (в, 9Н). в) (4-Мод-5-метил-піридин-3-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
(5-Метил-піридин-3-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (255мг, 1,2ммоль, Приклад 139: стадія а) і триметилетилендиамін (905Мл, б,Оммоль) розчинили в ТГФ (4мл) і охолодили до -78 90. До одержаного розчину додали н-бутиллітій (2,5М, 2,4мл, б,О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Йод (1,5г, 6б,Оммоль) розчинили в ТГФ (4мл) і повільно додали до реакційної суміші при -782С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 години і розчинники видалили іп масою. Залишок розчинили в ЕЮАс і промили солевим розчином і водою. Об'єднані органічні шари висушили (МаЗО)) і розчинники видалили іп масцо з послідуючим очищенням з допомогою колоночної флеш хроматографії (5іО 2) (5096 ЕЮАс в гексанах), що 70 привело до одержання заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (55мг, 14965). "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 8,91 (8, 1Н), 8,07 (в, 1Н), 6,81 (Брг 5, 1Н), 2,44 (в, ЗН), 1,56 (5, 9Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С44Н.і5ІМ2О»: 335,0 (М--1); знайдено: 334,9. с) (4-І3-(3-Аміно-5-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової 715 кислоти трет-бутиловий складний ефір (4-Йод-5-метил-піридин-3-іл)у-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (10бмг, 0,32ммоль,
Приклад 139: стадія Б),
Я4-(3-бораніл-дигідрокси-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (145мг, 0,32ммоль, Приклад 140: стадія а) і РаЯ(РРА 5)4 (74мг, 0,0бммоль) об'єднали у водному МабСО»з (2М, 1,2мл), етанолі (1,2мл) і толуолі (2,4мл) і нагрівали при 802С протягом ночі.
Реакційну суміш розчинили в ЕФОАс і промили соляним розчином. Органічні шари висушили (Мо50 )/) і розчинники видалили іп масою. Очищення з допомогою колоночної флеш хроматографії (4095 Е(ОдАс/гексани) привело до одержання заглавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С о8НзаМаОвЗа: 619,2 (Мн); знайдено: 618,8. с а). 4-І3-(3-Аміно-5-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину г) трифторацетат
З
(4-І3-(З-аміно-5-метил-піридин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 139: стадія с) зняли захисну групу і очистили як описано у --
Прикладі 1: стадія а, одержавши заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,37 со (5, 71), 8,18-8,16 (а, МН, -8,84ГЦ), 8,06-8,05 (т, 2Н), 7,99 (в, 1Н), 7,87 (5 МН, 9У-7,67ГцЦ, 9-7,44Гу), 7,71-7,68 (а, 1нН, 9У-7,67Гу), 2,73 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/27): розраховано для С8НівМАО»заз: 419,1 (М'н1); -- знайдено: 419,1. ав!
Приклад 140
Зо 4-І3--2,5-Диметил-1Н-імідазол-4-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину со трифторацетат а). 44-(3-Дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір. «
Розчин 2М І-РІМОСІ в ТГФ (1,їмл, 2,2ммоль) додали по краплинах при 09С до 44-(3З-бром-бензол 7 то сульфоніл)-5-метил сульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру с (0,5г, 1,Оммоль) (Приклад 27: стадія с) у 5.Омл ТГФ. Розчин перемішували протягом 20 хвилин при 02С, потім :з» охолодили до -782С і додали розчин 2,5М н-Виї і в гексанах (0,бмл, 1,5ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додали триметилборат (0,35мл, З,Зммоль) при -782С і суміш залишили до досягнення кімнатної теаператури. Реакцію зупинили з допомогою насич. МНАСІ (10мл) і екстрагували Е(ОАс (Зх20мл), висушили над
Го! Ма»зО, і випарили. Сирий твердий осад очистили з допомогою елюювання з 5г ЗРЕ з 10965 МеОн/ДХМ з одержанням 0,45г (9596) заглавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СОзО0) 5 8,28 о (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 2,66 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н). Мас-спектр (Е5І, т/7) розраховано -- для С47Н248М2Ов65з: 456,1; знайдено: 456,7 (М.Н). с 50 Зазальна процедура для Сузукі сполучення:
У колбу, заповнену О,5Ог (1,Тммоль) - М Л4-(З-дигідроксиборанілбензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру, 0,22г (Іммоль) 5-йод-2,4-диметил-1Н-імідазолу і 0,00бг РЯА(РРНз)А4 (б5мол.оо), додали мл толуолу, 4мл ЕТОН, і 4мл 2М Ма»СОз. Суміш заповнили аргоном і потім нагрівали при 802С протягом 4 годин. Суміш розбавили водою (1Омл) і продукт екстрагували ЕЮАс (З3Хх1Омл), висушили (Ма»зО)), о відфільтрували і випарили. Сирий продукт очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням заглавної сполуки у вигляді Вос-заміщеного амідину. Вос-заміщений амідин перемішували при 252 протягом 1 години у де 2мл 5095 ТЕРА/ДХМ, і потім розчинники випарили і сирий продукт очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи з лінійним градієнтом від 1096 СНУСМ до 50956 СНЗСМ у 0,196 ТЕА/НЬО протягом 30 хвилин з одержанням 0,39г 60 (7596) заглавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СО5300): 5 8,37 (в, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,14 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,63 (85, 1Н), 2,74 (в, ЗН), 2,68 (85, ЗН), 2,49 (в, ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/27) розраховано для С44Ні8МАаО»5з: 406,1; знайдено: 407,1 (МАН).
Приклад 141 4-І3-(3-Метил-ЗН-імідазол-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5 зть а то Мн. стро
Отримали відповідно до загальної процедури, описаної у Прикладі 140. "Н-ЯМР (400МГц, СО500): 5. 9,08 (5, 1), 8,38 (85, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 7,96 (т, 71Н), 7,85 (т, 1Н), 7,81 (8, 71Н), 3,92 (в, ЗН), 2,75 (в, ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/7): Розраховано для С.6Ні6М4аО»зз: 392,1; знайдено: 393,1 (МАН).
Приклад 142 т 4-Ї3-(1-Метил-1Н-імідазол-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат - чу
Її
Мн СРзСОН сч о
Отримали відповідно до загальної процедури, описаної у Прикладі 140. Н "Н-ЯМР (400МГц, СО500): 5. 8,37 (5, 1), 8,25 (т, 71Н), 8,14 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 7,81 (т, 7Н), 2,74 (в, ЗН), 2,68 (в, ЗН), 2,49 (в, ЗН).
Мас-спектр (ЕІ, т/2): Розраховано для С16Ні6МаО»зЗаз: 392,1; знайдено: 393,1 (М--Н).
Приклад 143 -- 4-І3--1-Метил-1Н-бензоімідазол-2-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину со трифторацетат «- . | «в) -
Ху со « ші с мн. 0 ОРІОН . ни а) Я4-(3-Форміл-бензолсульфоніл)-5-метшісульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин /2М ІРІМОСІ во ТГФоО (Т1їмл, 2,2ммМоль) додали по краплинах при 0 до со 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового о складного ефіру (0,5г, 1,0ммоль) (Приклад 27: стадія с) у 5,О0мл ТГФ. Розчин перемішували протягом 20 хвилин при 09С, потім охолодили до -782С і додали розчин 2,5М н-Вші в гексанах (0,бмл, 1,5ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додали М,М-диметилформамід (0,3Омл, З,Зммоль) при -789С і суміш оз 20 залишили до досягнення кімнатної температури. Реакцію зупинили з допомогою насич. МН СІ (1Омл) і ах екстрагували ЕЮАс (З3х20мл), висушили над Ма»зОо, і випарили. Сирий твердий осад очистили, елююючи з 20г 7 ЗРЕ з 5096 ЕІОАс/гексан з одержанням 0,33Зг (7595) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СОС»): 5 10,06 (85, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,10 (т, 71Н), 8,06 (в, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 2,50 5 (85, ЗН), 1,51 (з, 9Н). Мас-спектр (ЕІ, т/27): Розраховано для С8Но2оМоОвзЗз: 440,1; знайдено: 440,8 (МАН).
Зазначений вище альдегід (0,026бг, О,О0бммоль) і М-метил-1,2-фенілендиамін (0,014г, О0,12ммоль) у 0,2мл (Ф) етанолу нагрівали при 802 протягом 12 годин. Розчинник випарили і залишок перенесли у Тїмл 5095 ТЕА/ДХМ і
ГІ перемішували протягом ЗО хвилин при 25290. Розчинник випарили і сирий продукт очистили з допомогою
ОФ-ВЕРХ, елююючи з лінійним градієнтом від 1095 СНЗСМ у 0,195 ТЕА/НоО до 5095 СНЬУСМ протягом 30 хвилин, з бо одержанням 0,028г (87705) заплавної сполуки у вигляді червоної твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 8,62 (т, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 8,28 (т, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 4,13 (в, ЗН), 2,76 (в, ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/7) розраховано для С2оНівМ4О»Зз: 442,1; знайдено: 443,1 (М.Н).
Приклад 144 4-ІЗ-(1Н-Бензоімідазол-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
Ху" і; | ;
Не нн СЕсОН
Цю сполуку одержали відповідно до Прикладу 143, застосовуючи 1,2-фенілендиамін. "Н-ЯМР (400МГЦ,
С0300): 5 8,85 (т, 1Н), 8,44 (т, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,33 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 7,56 (т, 2Н), 752.14 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/27) розраховано для С419Н6МаО»5з: 428,0; знайдено: 429,1 (М.Н).
Приклад 145 4-І3-(1-ЕЄтил-1Н-бвнзоімідазол-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метшісульфаніл-тіофен-2-карбиксамідину трифторацетат р о с ро о) не сСЕДОН
Суміш, що містить - (А-ІЗ3-(1н-бензоімідазол-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової с кислоти трем/-бутиловий складний ефір (отриманий у Прикладі 144) (25мг, ООбБммоль), КоСО»з (1Змг,
О,1Оммоль), і йодетан (12мг, О,08ммоль) у О,бмл ацетону, нагрівали при 6б09С протягом 2 годин. Суміш -- відфільтрували, потім сконцентрували, і залишок розчинили в О,5мл 5095 ТЕА/ДХМ і перемішували при 2590 Га») протягом 30 хвилин. Розчинник випарили і сирий продукт очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ, елююючи з лінійним
Зо градієнтом від 1096 СНУСМ у 0,195 ТЕА/НЬО до 5095 СНЗУСМ протягом 30 хвилин, з одержанням 2бмг (93965) со заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,58 (т, 1Н), 8,44 (т, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 4,55 (а, 2Н), 2,75 (в, ЗН), 1,59 (5
ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/2): розраховано для С24НооМаО»зз: 456,1; знайдено: 457,1 (МАН). « 20 Приклад 146 -о с 3-2-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфанш-тіофен-3-сульфоніл)-феніл|-бензоімідазол-1-ілу-пропан-1-сульфон ової кислоти трифторацетат 2» бо ш- М («в) - І Га ю- СЕН о чне. З зо, -
Цю сполуку одержали способом, подібним до Прикладу 145, застосовуючи 1,3-пропансультон у
ОМЕ. "Н-ЯМР (400МГЦц, СО5300): 5 8,58 (т, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 8,36 (з, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 4,72 (ї 2Н), 2,79 (Її, сн), 2,77 (в, ЗН), 2,32 (т, 2Н). Мас-спектр (Е5І, о т/2): розраховано для Со2Но»МаОвбад: 550,1; знайдено: 550,1 (М'-Н).
Приклад 147 їмо) 4-ІЗ-«Гідрокси-піридин-2-іл-метил)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 60 б5
/ он
МНе СОС;
Розчин 2М і-РІМОСІ в ТГФ о (01бмл, 0,Збммоль) додали по краплинах при 0 до 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,08г, О0,1бммоль) (Приклад 27: стадія с) у О0,/5мл ТГФ. Розчин перемішували протягом 20 хвилин при 02С, потім охолодили до -782С та додали розчин 2,5М н-Виїі в гексанах (0,084мл, 0,21ммоль). Суміш 75 перемішували протягом 5 хвилин, потім додали 2-піридинкарбоксиальдегід (0,02Змл, 0,24ммоль) при -789С і суміш залишили до досягнення кімнатної температури. Реакцію зупинили з допомогою насич. МН СІ (5мл) і екстрагували ЕІЮАс (З3х1О0мл), висушили над Ма»зО, і випарили. Сирий твердий осад очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням заплавної сполуки у вигляді Вос-заміщеного амідину, з якого зняли захисну групу у 2мл 5095 ТЕА/ДХМ (252С, 1 година) з одержанням 0,035г (4095) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: ТН-ЯМР (400МГц, СОС): 5 8,79 (т, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 8,33 (85, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 7,97 (т, ЗН), 7,86 (т, 1), 7,67 (т, 1Н), 6,32 (8, 1Н), 2,50 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/72) розраховано для
СівН47М3Оз5з3: 419,0; знайдено: 420,0 (М'-Н).
Приклад 148 4-І3-(4-Гідрокси-1-метил-піперидин-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину с трифторацетат о оп чини ьо со «- ну со і
Мне г)
Одержали способом, подібним до Прикладу 147, застосовуючи 1-метил-4-піперидон. ТН-яЯМР (400МГЦц,
С03О0): 5 8,34 (в, 1Н), 8,28 (т, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 3,48 (т, 4Н), 2,96 (в, ЗН), 2,73 (в, ЗН), 2,38 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н). Мас-спектр (Е5І, т/7): розраховано для С8Н2зМаОзЗз: 425,1; знайдено: « 426,1 (Мн).
Приклад 149 - с 4-І3-(4-Гідрокси-тетрагідро-піран-4-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину а трифторацетат "» .
Ша - чу й со о ее й - я о ННООнННІ Сен
З Одержали способом, подібним до Прикладу 147, застосовуючи тетрагідро-4Н-піран-4-он. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СО3О0): 5 8,30 (5, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 2,71 (в, ЗН), 2,12 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н). Мас-спектр (ЕІ, т/2): розраховано для С.47НооМ2Оу4 За: 412,1; знайдено: 413,0 (М.Н). 25 Приклад 150
ГФ) 4-І3--4-Метокси-тетрагідро-піран-4-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину т трифторацетат бо ни сен, сезСОН
До розчину Вос-заміщеного амідину (4бмг, 0О0,09ммоль) (отриманий у Прикладі 149) у О0,2мл ДМФА при 2590 додали Ман (6095 масляна дисперсія, 5,7мг, О0,14ммоль). Реакційну суміш залишили перемішуватися протягом 20 хвилин, потім додали йодметан (бМл, 0,09ммоль) і реакційну суміш перемішували додатково протягом 12 годин. Розчинник випарили і сирий матеріал очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням заплавної сполуки у вигляді Вос-захищеного амідину, з якого зняли захисну групу у 2мл 5095 ТЕА/ДХМ (25 2С, 1 година) з одержанням заплавної сполуки (11,5мг, 20965) у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СО8О0): 5 8,34 (85, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,80 (т, 71Н), 7,66 (т, 71Н), 3,89 (т, 4Н), 3,00 (в, ЗН), 2,74 (в,
ЗН), 2,02 (т, 4Н). Мас-спектр (ЕІ, т/7) розраховано для Сі8Но2М2Оу5з3: 426,1; знайдено: 4271 (М'-Н).
Приклад 151 4-(3-Фуран-2-іл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 5 до м ММ ЯН; сезсон
Розчин, що містить 5Омг (0,1Оммоль) 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (отриманий у Прикладі 27: стадія с), 54мг (0,15ммоль) 2-трибутилстанілфуран, та 12мг (1Омол.Оо)
РЯ(РРИз)4 У О,бмл ТГФ, нагрівали при 802С в атмосфері аргону протягом 10 годин. Реакцію зупинили з се 29 допомогою МН.АС (Бмл), екстрагували ЕЮАс (Зхб5мл), висушили над Ма»5О, і сконцентрували при зниженому о тиску. Сирий матеріал перемішували у їмл 5095 ТРА/ДХМ протягом 1 години при 252С і потім сконцентрували і очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ з одержанням 19мг (5095) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини:
ТН-ЯМР (400МГц, СО53О0): 5 8,35 (з, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 2,75 (8, ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/2) розраховано для С 46Н44МоОзЗа: 378,0; -- знайдено: 379,1 (М.Н). со
Приклад 152 3-ІЗ--5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти етиловий складний - ефір трифторацетат ав) с ій « - с 00 НМ МН; свои а) Іміно-(З-метилсульфаніл-4-(З-трибутилстананіл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової
КИСЛОТИ трет-бутиловий складний ефір о Розчин /2М ІРІМОСІ во ТГФоО (Т1їмл, 2,2ммМоль) додали по краплинах при 0 до 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового - складного ефіру (0,5г, 1,0ммоль) (Приклад 27: стадія с) у 5,О0мл ТГФ. Розчин перемішували протягом 20 хвилин - при 09С, потім охолодили до -782С і додали розчин 2,5М н-Вші в гексанах (0,бмл, 1,5ммоль). Суміш о 50 перемішували протягом 5 хвилин, потім додали трибутилолова хлорид (0,65г, 2,0ммоль) при -789С і суміш залишили до досягнення кімнатної температури. Реакцію зупинили з допомогою насич. МН СІ (1Омл) і - екстрагували ЕІЮАс (3х20мл), висушили над Ма»зО, і випарили. Сирий твердий осад очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням 0,35г (5095) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СОСІв): 5 8,14 (т, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 2,59 (в, ЗН), 1,53 22 (в, 9Н), 1,51 (т, 6Н), 1,34 (т, 6Н), 1,11 (т, 6ЄН), 0,89 (т, 9Н). Мас-спектр (Е5І, т/2): розраховано для
Ге! СооНавМ2О4535п: 702,2; знайдено: 702,7 (МНН).
Суміш, що містить 42мМг (0,0бммоль) де Яміно-ІЗ-метилсульфаніл-4-(З-трибутилстананіл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру, 21мг (0,09ммоль) етил цис-З-йодкротонат, Змг (бмол.Уо) Ра(РРНз)и та мг 60 (1Омол.бб) Си! у О,Змл ДМФА, нагрівали в атмосфері аргону при 10023 протягом 12 годин. ДМФА випарили і сирий матеріал перемішували у тїмл 5095 ТРА/ДХМ протягом 1 години при 2520. Розчинники випарили і сирий продукт очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ з одержанням 7мг (23905) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,30 (в, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 6,05 (в, 1Н), 3,90 (а, ЗН), 2,78 (8, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 1,02 (І, ЗН). Мас-спектр (ЕІ, т/2): розраховано для Сі8НооМ2ОдЗа: 424,1; бо знайдено: 425,1 (М.Н).
Приклад 153 4-ІЗ3-(1Н-Імідазол-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ; чо
МН». СЕзсТьН
Суміш, що містить 20мМг (0,04ммоль)
Я4-(3-форміл-бензолсульфоніл-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 143: стадія а), 10Мл (0,0бммоль) 4095 водного розчину гліоксалю, і б5мг (0,84ммоль) МНААС, нагрівали при 802 протягом 12 годин у метанолі. Розчинники випарили і залишок перемішували у тїмл 5095 ТЕРА/ДХМ протягом 1 години при 2520. Розчинники знову випарили і сирий матеріал очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ з одержанням 4мг (1895) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0): 5 8,64 (т, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,63 (в, 1Н), 2,73 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/2): розраховано для С45БНІАМАО»зз: 378,0; знайдено: 379,1 (М.Н).
Приклад 154
ІМ-ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-2-іл|І-ацетаміду трифторацетат
В; о д сч шк о й. «- юн нн, сеюФн Фо
Розчин, що містить ЗОмг (ООбммоль) -«ижни
Я4-(2'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (отриманого відповідно до загальної процедури для Сузукі сполучення, о
Зз5 описаного у Прикладі 140, застосовуючи 2-амінофенілборну кислоту), 1Омг (0,09ммоль) 2,б-лутидину, і /7мг соб (0,07ммоль) оцтового ангідриду перемішували у 2мл ДХМ при 252С протягом 12 годин. Сирий матеріал очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням заглавної сполуки у вигляді Вос-захищеного амідину, з якого зняли захисну групу шляхом перемішування при 25 «С протягом 1 години у їмл 5095 ТЕА/ДХМ. Розчинник « випарили і сирий матеріал очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ з одержанням 2Омг (6095) заглавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: 1Н-ЯМР (400МГц, 20500): 5 8,31 (8, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 7,76 - с (т, 71), 7,71 (8, 1Н), 7,47 (т, 4Н), 2,82 (в, ЗН), 2,74 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/72) розраховано для "» СооНіоМаОз5з: 445,1; знайдено: 446,1 (М.Н). " Приклад 155 4-(2-Метансульфоніламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат дв
ОА ав) п ач, ня . о і ні о 50 -ь .
МНа СезоСьн
Розчин, що містить ЗОмг (0,0бммоль) 59 Я4-(2'-аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти
ГФ) мирет-бутилового складного ефіру (отриманого відповідно до загальної процедури для Сузукі сполучення, т описаного у Прикладі 140, застосовуючи 2-амінофенілборну кислоту), 1Омг (0,09ммоль) 2,6б-лутидину, і 8мг (0,07ммоль) метансульфонілхлориду перемішували у 2мл ДХМ при 2592С протягом 12 годин. Сирий матеріал во очистили з допомогою флеш хроматографії з одержанням заглавної сполуки у вигляді Вос-захищеного амідину, з якого зняли захисну групу шляхом перемішування при 252 протягом 1 години у Тмл 5095 ТЕА/ДХМ. Розчинник випарили і сирий матеріал очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ з одержанням 25мг (7095) заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: ТН-ЯМР (400МГц, 20500): 5 8,29 (в, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,42 (т, 4Н), 2,73 (в, ЗН), 1,96 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/2): розраховано для С 19Н419М430454: 481,0; 65 знайдено: 482,1 (МАН).
Приклад 156
4-І5-Бром-6-(3-імідазол-1-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-арбоксамідину трифторацетат н 2 ше о "сесо а). 4-І-(5-Бром-6-(3-імідазол-1-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
У пробірку, що містить мішалку, додали 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний т ефір (0,050г, 0,11З3ммоль), (Приклад 2: стадія с), З-імідазол-1-іл-пропіламін, (0,018г, 0,14бммоль), диізопропілетиламін (0,073г, О0,5б5ммоль), ТГФ (О,5Омлі|, ДМФА (|0,5Омл)/. Реакційну посудину запечатали і розчин нагрівали при 802С протягом 18 годин. Видалення розчинників іп масцо з послідуючим хроматографуванням (590
Меон/дхХМ) привело до одержання заглавної сполуки. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,69 (9, 1Н, 9-2,1Гуц), 8,10 (а, 1Н 2о 4-21 гц), 8,03 (в, 1Н), 8,02 (8, 71Н), 7,57 (в, 1Н), 7,10 (в, 1Н), 6,97 (в 71Н), 5,70 (6 1Н, 9У-5,8Гц), 4,06 (Б 2Н, 2-6,8ГЦ), 3,89 (8, ЗН), 3,57 (т, 2Н), 2,97 (в, 2Н), 2,90 (в, 2Н), 2,64 (в, ЗН), 2,17 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Нл9ВгМаО4За: 532,5 (МАН); знайдено 530,9, 532,9.
Б) 4-І5-Бром-6-(3-імідазол-1-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину с ов трифторацетат
Триметил алюміній (2М в толуолі|, (1,12мл, 2,2бммоль) повільно додали до колби, що містить мішалку і і) хлорид амонію (0,120г, 2,2бммоль). Цей розчин помістили у масляну баню при 902С на 5 хвилин в атмосфері аргону. Розчин залишили охолодитися до кімнатної температури. Цей розчин потім додали до 4-І5-бром-6-(3-імідазол-1-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти «- метилового складного ефіру (100мг, 0,22ммоль), який розчинили в толуолі (2мл)|. Реакційну суміш нагрівали при 802С протягом двох годин. Реакційну суміш додали до суспензії силікагелю в ДХМ. Суспензію відфільтрували о застосовуючи 1595 Меон/дхмМ. Видалення розчинників іп масо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ залишку (те
Іацетонітрил/вода (0,01956 ТЕА)| привело до одержання заплавної сполуки. "Н-ЯМР (МеонН): 5 8,96 (в, 1Н), о 8,62 (а, їн, 9У-2,0ГЦ), 8,26 (8, 71Н), 8,12 (а, ЯН, 9-2,3ГЦ), 7,68 (Б Л1Н, 9-1,7Гц), 7,56 (Б МН, 9У-1,6Гу), 4,32 (5 2Н, 0-7,2Гц3), 3,60 (Б 2Н, 9-6,7Гщ), 2,72(8, ЗН), 2,24 (т, 2Н). Е5І-М5Б (т/2): розраховано для (ее)
С47Н19ВгМеО»заз: 515,47 (МАН); знайдено 515,1,517,0.
Приклад 157 4-(5-Бром-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокс « амідину трифторацетат - с . "» в н- ; о Мн, з / у УВ свв с ву 8. («в) а) - 4-(5-Бром-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової со 20 кислоти метиловий складний ефір ах Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія а, застосовуючи 7" 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,050г, О0,11З3ммоль), (Приклад 2: стадія с), 2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіламін (0,023г, 0,14бммоль), диізопропілетиламін (0,073г, О0,565ммоль), ТГФ (О,5млі|, ДМФА (0,5мл)|. Хроматографування залишку (2595-5090
ЕЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,70 (4, 1Н, У-2,1Гц), 8,08(4, 1Н, (Ф) У-2,1Гц), 8,02 (8, 1Н), 6,82 (Б ЛН, 9-41), 3,90 (в, ЗН), 3,76 (5 4Н, 2-41), 3,37 (0, 2Н, 2-41), 2,64 (в,
Ге ЗН), 2,57 (Ії, 4Н, 9-45), 1,59 (в, ЗН), 1,13 (в, 6Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С2оНобВгМаО5Зз: 565,54 (МН); знайдено 564,0, 565,9.
Б) бо 4-(5-Бром-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамі дину трифторацетат
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил алюміній (гм в толуоліЇ, (0,194мл, О,389ммоль), хлорид амонію (0,021г, О,389ммоль), в5 4-(І5-бром-6-(2-метил-2-морфолін-4-іл-протламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,022г, 0,039ммоль), толуол (мл). Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/2): розраховано для С 19Но6ВгМ5ОзЗз: 549,54 (МАН); знайдено 547,9, 549,9.
Приклад 158 4-05-Бром-6-(б-трифторметил-піридин-3З-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ка рбоксамідину трифторацетат . Мн ьЕ
Ї а МА 5 о "СЕСОН а) 4-(5-Бром-6-(б-трифторметил-піридин-3-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбо нової кислоти метиловий складний ефір
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія а, застосовуючи 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний 2о ефір (0,050г, 0,11Зммоль), (Приклад 2: стадія с), З-амінометил-б6-трифторметил-піридин (0,026г, 0,146бммоль), диізопропілетиламін (0,073г, О0,565ммоль), ТГФ (О,5млі|, ДМФА (0,5мл)|. Хроматографування залишку (2595-5090
ЕЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. ЕБІ-МЗ (т/2): розраховано для С 49Н458гМ3О4Зз3: 583,44 (МАН); знайдено 582,0, 583,9.
Б) с 4-(5-Бром-6-(б-трифторметил-піридин-3-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфонш)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбо ксамідину трифторацетат і)
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія б, застосовуючи триметилалюміній |(2М в толуолі!), (0,46Змл, 0,927ммоль), хлорид амонію (0,049г, 0,927ммоль), 4-(5-бром-6-((б-трифторметил-піридин-3-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбо «-
Зо Нової кислоти метиловий складний ефір (0,054г, 0,09Зммоль), толуол (мл). Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (пт/2): розраховано для С «8Н45ВгЕзЗМ5О»оЗа: 567,44 (МАН); знайдено о 566,0, 567,9. «-
Приклад 159 4-(5-Бром-6-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етиламіно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин о зв У трифторацетат со г о «
М і уд
Н 5 о, с "со ;» а). 4--5-Бром-6-(2-(ЗН-імідазол-4-іп)-етиламіно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір бо 15 Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія а, застосовуючи 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метил сульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний (ав) ефір (0,050г, 0,11З3ммоль), (Приклад 2: стадія с), 2-(ЗН-імідазол-4-іл)уетиламін (0,027г, 0,14бммоль), - диізопропілетиламін (0,073г, 0,5б5ммоль), ТГФ (0О,5мл)|, ДМФА (0,5млі)|. Хроматографування залишку (095-690 мМеон/дхм) привело до одержання заплавної сполуки. ЕЗІ-М5 (т/2): розраховано для С 47Н.7ВгМАОдЗа: 518,44 о 070 (Ман); знайдено 517,0, 519. щ в) 4-(5-Бром-6-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етиламіно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил 59 алюміній (гм в толуоліЇ, (0,77Змл, 1,54бммоль), хлорид амонію (0,082г, 1,54бммоль),
ГФ) 4-(5-бром-6-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етиламіно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової 7 кислоти метиловий складний ефір (0,080г, 0,155ммоль), толуол (2мл|. ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/2): розраховано для С.47Н.47ВгМАОуЗз: 501,45 (М.Н); знайдено 502,2, 504,2.
Приклад 160 60 4-(5-Бром-6-(4-сульфамоїл-бензиламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5 ці ; вані У і м ІЗ не чі І о о ве "сво а). 4-І-5-Бром-6-(4-сульфамоїл-бензиламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія а, застосовуючи 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,050г, 0,11Зммоль), (Приклад 2: стадія с), 4-амінометил-бензолсульфонамід (0,033г, 0,14бммоль), 72 диізопропілетиламін (0,073г, 0,5б5ммоль), ТГФ (0,5млі|, ДМФА (|0,5мл). Хроматографування залишку (096-596 мМеон/дхм) привело до одержання заплавної сполуки. ЕЗІ-М5 (т/2): розраховано для С 9Н8ВгМзОвбЗи: 592,53 (МАН); знайдено 592,0, 593,9. в). 4-(5-Бром-6-(4-сульфамоїл-бензиламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 20 Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил алюміній (гм в толуоліЇ, (0,77Змл, 1,54бммоль), хлорид амонію (0,082г, 1,54бммоль), 4-(5-бром-6-(2-(ЗН-імідазол-4-іл)-етиламіно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,080г, 0,155ммоль), толуол (2мл). Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/2): розраховано для С 47Н47ВгМАОу5з: 501,45 (МН); знайдено 502,2, с 25 5ОД2. о
Приклад 161 4-(6-Бензиламіно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат мн «- 30 о. мно о
Ш т
С о "СЕСОзН о 35 Вг В со а) 4-(6-Бензиламіно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
У пробірку, що містить мішалку, додали « дю 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний з ефір (0,020г, 0,045ммоль), (Приклад 2: стадія с), бензиламін (0,005г, 0,407ммоль), Меон (|2,Омл). Реакційну с посудину запечатали і нагрівали при 502 протягом 72 годин. Видалення розчинників іп масо з послідуючим :з» хроматографуванням залишку (1095-2095 ЕЮАс/гексан) привело до одержання заглавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/2): розраховано для С415Н47ВгМ»Оу5з: 514,45 (М.Н); знайдено 513,2; 5151. в) 4-(6-Бензиламіно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат со Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил алюміній (гм в толуоліЇ, (0,120мл, 0,253ммоль), хлорид амонію (0,014г, 0,253ммоль), (ав) 4-(6-бензиламіно-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий - складний ефір (0,013г, 0,025З3ммоль), толуол (2мл)|. Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/2): розраховано для С4159Н18ВГгМ53О0»253: 497,47 (М.Н); знайдено 497,3; 499,1. (95) Приклад 162 ще 4-(5-Бром-6-ізобутиламіно-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат н -Щ| О ду "МН
Ф) 60 З а) 4-(5-Бром-6-ізопропіламіно-піридин-3-сульфонш)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
У пробірку, що містить мішалку, додали 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний 65 ефір (0,100г, 0,22бммоль), (Приклад 2: стадія с), ізопропіламін (0,012г, О0,204ммоль), ТГФ (|2,Омл). Реакційну посудину запечатали і нагрівали при 7092 протягом 72 годин. Видалення розчинників іп масо з послідуючим хроматографуванням (0950-1595 ЕОАс/гексан) привело до одержання заглавної сполуки. ЕЗІ-М5 (ті/з): розраховано для С415Н47ВГМ»Оу5з: 466,41 (М.Н); знайдено 466,9. в). 4-(5-Бром-6-ізобутиламіно-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил алюміній (гм в толуоліЇ, (0,620мл, 1,247ммоль), хлорид амонію (0,067г, 1,247ммоль), 4-(5-бром-6-ізопропіламіно-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,058г, 0,125ммоль), толуол |2мл|. Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання заглавної 7/0 бполуки. Е5І-М5 (т/2): розраховано для С44Н.47ВГгМАО»зз: 450,41 (М.Н); знайдено 449,1, 451,0.
Приклад 163 4-(5-Бром-6-(піридин-3-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат кн нн. х
С о "СтСЬН
М 5. а). 4-(5-Бром-6-К(піридин-3З-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 162: стадія а, застосовуючи с 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний о ефір (0,100г, 0,22бммоль), (Приклад 2: стадія с), З-амінометил піридин (0,046г, 0,4ЗОммоль), ТГФ (Ц4,Омлі.
Хроматографування залишку (2595-5090 Е(ЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. Е5І-М5 (т/з):
Розраховано для Сі8НіВгНазОу5з: 515,44 (МАН); знайдено 514,1, 516,0. в). 4-(5-Бром-6-К(піридин-3З-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину -- трифторацетат
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил о алюміній (гм в толуоліЇ, (0,710Омл, 1,43О0ммоль), хлорид амонію (0,077г, 143ОмМмМмоль) же 4-(5-бром-6-(піридин-3-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,074г, 0,143Оммоль), толуол (2мл). Оберненої-фази ВЕРХ привело до одержання о заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.7Н.6ВгМ5О»5а: 499,44 (М.Н); знайдено: 499,1, 501,0. (ее)
Приклад 164 4-(5-Бром-6-К(піридин-4-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат «
МН о с я -9 н п фай 5 -4 о "сРСОЖН (ее) са а). 4-(5-Бром-6б-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин («в) км : : .
Триметил алюміній (2М в толуоліЇ, (0,850мл, 1,694ммоль) додали повільно до колби, що містить хлорид - амонію (0,091г, 1,694ммоль) та мішалку. Цей розчин помістили у масляну баню при 909 на 5 хвилин в сю 50 атмосфері аргону. Розчин потім залишили охолонути до кімнатної температури. Цей розчин потім додали до 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного -. ефіру (0,075г, 0,1694ммоль), (Приклад 2: стадія с), який розчинили в толуолі (мл). Реакційну суміш назвали при 802С протягом двох годин. Реакційну суміш додали до суспензії силікагелю в ДХМ. Суспензію відфільтрували застосовуючи 1595 Меон/дхХМ. Отриманий сирий матеріал використали на наступній стадії.
ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С.44НоВгСІМаО»заз: 427,76 (МАН); знайдено: 426,0; 428,0. о в). 44-(5-Бром-6б-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метшісульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір де До колби, що містить мішалку, додали 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-етилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин (0,96г, 2,25мММОлЬ), 60 ди-трет-бутилдикарбонат (0,74г, 3З,3Оммоль), диізопропіламін (1,1б6г, 9, 0Зммоль), ДМФА (60,Омл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Видалення розчинників іп масо супроводжувалося послідуючою хроматографією (1095-1596 Е(Ас/гексан). Сполука містила залишковий ди-трет-бутил-дикарбонат.
Сполуку розчинили в гексанах, нагрівали при 4092С протягом 1 години. Розчин відфільтрували з метою одержання заплавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С 44Но9ВгСІМа3О»заз: 527,76 (МАН); знайдено 426,0, бо 428,0. с)
К4-5-Бром-6-(піридин-4-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метиліІ-карб амінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
У пробірку, що містить мішалку, додали
Я4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,035г, 0,0б6бммоль), 4-амінометилпіридин (0,015г, 0,13Зммоль), ТГФ |Змлі.
Реакційну посудину запечатали і нагрівали при 702 протягом 18 годин, охолодили до кімнатної температури і сконцентрували іп масо. Сирий осад розчинили в розчині хлороформ/трифтороцтова кислота (1/1) (2млі і залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували іп масо 7/0 З послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТРА)) з одержанням заплавної сполуки. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С47Н4і6ВгМ5О»зз: 499,44 (М.Н); знайдено: 498,0; 500,0.
Приклад 165 4-(5-Бром-6-(піридин-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат н чех є "СвзСО»Н а). 4--5-Бром-6-(піридин-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину Ге трифторацетат о
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 164: стадія с, застосовуючи
Я4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,035г, 0,0ббммоль), (Приклад 164: стадія Б), 2-амінометилпіридин (0,014г,
О,13Зммоль), ТГФ ІЗмліу, з послідуючою хлорформ/ТРА (1:1) ВЕРХ з метою одержання заглавної сполуки. ЕБІ-МБ ж (т/х2х): Розраховано для С.47Ні6ВгМ5О»5з: 499,44 (М.Н); знайдено 499,1, 501,0. с
Приклад 166 4-6-(4-Аміно-піримідин-5-ілметил)-аміно|-5-бром-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокса - мідину трифторацетат о
Мн г) ву « « о ; з Мне У «сЕзСОзН з с з» Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 164: стадія с, застосовуючи
Я4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,035г, 0,06б7ммоль), 4-аміно-5-амінометил-2-метилпіримідин /(0,018Гг, 0,135ммоль), ТГФ (2млі, з послідуючою ДХМ/ТРА (1:11) і оберненої-фази ВЕРХ з метою одержання заплавної со сполуки. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С18НлоВгМеО»зз: 528,48 (М.Н); знайдено 528,0, 529,9. о Приклад 167 4-І5-Бром-6-(3-гідрокси-2,2-диметил-пропіламіно)-піридин-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокса - мідину трифторацетат о 50 - о Мн. 7 з
ВН Й й о "ССО ко Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 164: стадія с, застосовуючи
Я4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти 60о трет-бутиловий складний ефір (0,035г, 0,0б6бммоль), 3-аміно-2,2-диметилпропанол (0,013г, 0,13Зммоль), ТГФ (2млі, з послідуючою ДХМ/ТРА (1:1) і оберненої-фази ВЕРХ з метою одержання заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/2):
Розраховано для С.7Но2ВгМа3Оз5а3: 493,48 (МАН); знайдено: 493,1, 495,0.
Приклад 168 4-(5-Бром-6-(З-метил-тіофен-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамід 65 ину трифторацетат
М. - мі;
М
Х "сСЕЖОН
З
У пробірку, що містить мішалку, додали то Я4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,035г, О,0б6бммоль), З-метилтіофен-2-метиламін (0,016г, 0,13Зммоль), ТГФ І2млі.
Реакційну посудину запечатали і нагрівали при 702С протягом 18 годин, охолодили до кімнатної температури і сконцентрували іп масою. Хроматографування сирого матеріалу (1095-2596 Е(АС/гексан) привело до одержання проміжної сполуки, яку розчинили в розчині хлороформ/трифтороцтова кислота (1/1) |(2мл)| і залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували іп масо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА))| з одержанням заплавної сполуки. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Ні8ВгМ3О»5у: 517,52 (М.Н); знайдено 516,9; 518,9.
Приклад 169 4-(5-Бром-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокса мідину трифторацетат
Н с н не «- а) со 4-5-Бром-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір -
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія а, застосовуючи о 4-(5-бром-6-хлор-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (0,050г, 0,11З3ммоль), (Приклад 2: стадія с), с-(тетрагідро-фуран-2-іл)у-метиламін (0,015г, 0,14бммоль), со диізопропілетиламін (0,073г, О0,565ммоль), ТГФ (О,5млі|, ДМФА (0,5мл)|. Хроматографування залишку (1095-3590
ЕЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/7): Розраховано для С 47Н419ВгМ2О5Зи: 508,45 (МАН); знайдено: 507,1; 509,0. «
Б) З 4-(5-Бром-6-(тетрагідро-фуран-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди с ну трифторацетат з» Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 156: стадія Б, застосовуючи триметил алюміній (гм в толуоліЇ, (0,44Змл, О,867ммоль), хлорид амонію (0,046г, О,867ммоль), 4-(5-бром-6-((тетрагідро-фуран-2-ілметил)-аміно|-піридин-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової 49 кислоти метиловий складний ефір (0,044г, О,087ммоль), толуол (мл). Оберненої-фази ВЕРХ привела до со одержання заплавної сполуки. Е5БІ-М5 (т/7): Розраховано для С 156Н4198ГгМАОз5з: 492,45 (М.Н); знайдено: 491,1; о 493,0.
Приклад 170 - 4-(4-(М'«4-Метансульфоніл-бутил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карб
Ге) 20 оксамідину трифторацетат - і в
Ф) юю - 60 | МН "СРО о
Я р-н о в5 а) 2-метил-1-(4-метансульфоніл-бутил)-1,3-біс (карбамінової кислоти-трет-бутилового складного ефіру)-ізотіосечовина
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія б, застосовуючи 4-метансульфоніл-бутиламін (0,058г, 0,378ммоль), 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс (карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,100г, 0,344ммоль), трифенілфосфін (0,098Гг, 0,37в8ммоль), ТГФ |бмл)|. До одержаного розчину додали диізопропіл азодикарбоксилат (0,076бг, 0,378ммоль).
Хроматографу вання залишку (5095 ЕЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. в) Пміно-(4-4-|М'Є«4-метансульфоніл-бутил)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір 70 Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія с, застосовуючи
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,025г, 0,48О0ммоль), (Приклад 120: стадія Б), 2-метил-1-(4-метансульфоніл-бутил)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0101г, 0,240ммоль), МеоН (|2млі|, оцтову кислоту (0,029г, 0,48Оммоль). Хроматографування (1095-2090 7/5 ЕМОАс/гексан). Сполуку розчинили в розчині трифтороцтова кислота/дихлорметан (1:1). |(4мл). Розчинник видалили іп масцо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ з метою одержання заплавної сполуки. ЕБІ-М5 (т/зг):
Розраховано для СоБНаіІМ5О4 54: 594,81 (МАН); знайдено 5941.
Приклад 171 4-4-(М'3-Метансульфоніл-пропіл)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-кар боксамідину трифторацетат
М
Гу мн. с в і ; . - а «- » о й сво ій » й «в) 35 а) 3-Метапсульфоніл-пропан-1-ол со
З-бром-пропан-1-ол розчинили в ЕН (2мл), метансульфінову кислоту розчинили в НоС (2мл). Два розчини об'єднали і нагрівали при 502 протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і сполуку екстрагували з допомогою ЕАс, висушили застосовуючи сульфат натрію, і розчинник видалили іп « масцо. Хроматографування залишку (196-796 Меон/дхм) привело до одержання заплавної сполуки. "Н-ЯМР 40 (СОСІ»): 5 3,69 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 2,91 (в, ЗН), 2,02 (т, 2Н). - с в) 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний и ефір)-ізотіосечовина ,» в атмосфері аргону, З-метансульфоніл-пропан-1-ол (0,059г, 0О,362ммоль), 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовина 45 (0,123г, 0,329ммоль), трифенілфосфін (0,112г, О,362ммоль), ТГФ (|Вмл) внесли у колбу, що містить мішалку. До (ее) одержаного розчину додали диізопропіл азодикарбоксилат (0,095г, 0,362ммоль). Реакційну суміш перемішували о при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видалили іп масо з послідуючим хроматографуванням (0956-2596 ЕОАс/гексан) з метою одержання заглавної сполуки (0,089 г). "Н-ЯМР (СОСІв): 85 3,75 (Б 2Н, - -6,7Гу), 3,14 (т, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 2,42 (8, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 1,52 (8, 9Н), 1,50 (в, 9Н). с 20 с) Пміно-(4-4-ІМ'ЄЗ-метансульфоніл-пропіл)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти "-ь трет-бутиловий складний ефір 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,089г, 0,217ммоль),
Ц4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти
Ф! трет-бутиловий складний ефір (0,022г, 0,04З3ммоль), (Приклад 120: стадія Б), Меон (2мл) внеси у колбу, що містить мішалку. До одержаного розчину додали оцтову кислоту (0,026бг, 0,4З34ммоль) і розчин нагрівали при о 402С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розчинник видалили іп масио, і осад хроматографували (1095-2096 ЕЮДАсС/ДХМ) з одержанням заплавної сполуки (0,026бг, 6890). Е5І-М5 (ті/з): 60 Розраховано для СззНьзМ5ОчозЗаи: 881,13 (М.Н); знайдено: 879,8; 880,8. а) 4-(4-(М'(3-Метансульфоніл-пропіл)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок самідину трифторацетат
Пміно-(4-4-|М'ЄЗ-метансульфоніл-пропіл)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний бо ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,026бг, 0,029ммоль) розчинили в 1:1 розчині трифтороцтова кислота: дихлорметан (1,5мл:1,5мл). Розчин залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакційну суміш сконцентрували іп масцо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (Іацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)| з одержанням заплавної сполуки (0,017г). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С 24НооМ5О45и: 580,78 (МАН); знайдено 5801.
Приклад 172 4-(4-(М'(6-Метансульфоніл-гексил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-кар боксамідину трифторацетат 70 н 8 Шо й 0 5 ни у--нн "сво а НН --ї ї а) 6-Метансульфоніл-гексан-1-ол сч 29 Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія а, застосовуючи Ге) б-бром-гексан-1-ол (0,300г, 1,660ммоль), метансульфінову кислоту, (0,844г, 8,280ммоль), ЕЮН (2млі, НО (2млі). Хроматографування залишку (195-596 Меон/дхМм) привело до одержання заплавної сполуки (0,141г, 48905). "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 3,67 (5 2Н, 9-6,2Гц), 3,03 ( 2Н, 9У-8,0Гц), 2,92 (в, ЗН), 1,89 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), «- зо 1,46 (т, 4Н). в) 2-Метил-1-(б-метансульфоніл-гексил)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ФО ефір)-ізотіосечовина «-
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія б, застосовуючи б-метансульфоніл-гексан-1-оюл (0,141г, 0,782ммоль), 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс(карбамінової о
Зв КИСЛОТИ трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,206бг, 0,711ммоль), трифенілфосфін (0,205Гг, со 0,782ммоль), ТГФ |бмл)|. До одержаного розчину додали диізопропіл азодикарбоксилат (0,158г, 0,782мМмоль).
Хроматографування залишку (090-10090 Е(Ас/гексан) привело до одержання заплавної сполуки (0,213г, 6690;
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С9НзвМоОвЗ»: 453,63 (М.Н); знайдено 253,1. с) Пміно-(4-4-|М'Є(б-метансульфоніл-гексил)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний « ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніп)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти 2 с трет-бутиловий складний ефір
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія с, застосовуючи з 2-метил-1-(6-метансульфоніл-гексил)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,213г, 0,471ммоль),
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти о трет-бутиловий складний ефір (0,081г, 0,157ммоль), (Приклад 120: стадія Б), Меон (4млі, оцтову кислоту (0,094г, 1,570ммоль). Хроматографування (0956-2095 ЕЮАс/гексан) привело до одержання заплавної сполуки. о (0,086г, 6095) ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СлоНьоМ5ОчоЗаи: 923,21 (М.Н); знайдено 921,8. - а) 4-(4-(М'(6-Метансульфоніл-гексил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок і самідину трифторацетат ке Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія а, застосовуючи іміно-(4-14-ЇМ'Є(б-метансульфоніл-гексил)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,086г, 0,09З3ммоль), трифтороцтову кислоту (2млі, ДХМ (2млі. Оберненої-фази
ВЕРХ привело до одержання заплавної сполуки (0,021г, 38965). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С 27На5М5О454:
Ф) 622,86 (МАН); знайдено 622,2. ко Приклад 173 4-(4-ІМ'(5-Метансульфоніл-пентил)-гуанідино)|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-кар во боксамідину трифторацетат б5 о нн. ва і с: ніч й Т-ма "СБЗБОН а) 1-Хлор-5-метансульфоніл-пентан
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія а, застосовуючи 1-бром-5-хлор-пентан (0,400г, 2,150ммоль), метансульфінову кислоту (1,090г, 10,75ммоль), ЕЮН |Змлі, НО
ІЗмл)|. Хроматографування залишку (0950-2596 Меон/дхмМ) привело до одержання заплавної сполуки (0,213Г, 2 5395). "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 3,55 (ї, 2Н, У-6,3ГЦ), 3,03 (ї, 2Н, У-8,0ГЦ), 2,91 (в, ЗН), 1,85 (т, 4Н), 1,63 (т, 2Н). в) 2-метил-1-(5-метансульфоніл-пентил)-1,3-біс-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовина 1-хлор-5-метансульфоніл-пентан (0,021г, 1,153ммоль), йодид натрію (0,086г, 5,765ммоль), ацетон (бмл| с нагрівали при 502 протягом 1 години. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, екстрагували
ЕОАс, і сконцентрували іп масцо. Цю тверду речовину потім перенесли в ДМФА Пмлі і додали до розчину гідрид і) натрію (0,020г, О,8б5ммоль) і 2-метил-1-(3-метансульфоніл-пропіл)-1,3-біс (карбамінової кислоти-шрет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,016бг, 0,57бммоль) в ДМФА ІЗмл)| при 090. До одержаного розчину додали йодид натрію (0,864г, 5,765ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 502С протягом 18 / де годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і відфільтрували з одержанням заглавної сполуки (0,124г, 4995). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8НааМоОвзаи: 439,60 (МАН); знайдено: 239,2. о с) Пміно-(4-4-|М'Є(б-метансульфоніл-гексил)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний че ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір о
Реакцію проводили, слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 171: стадія с, застосовуючи о 2-метил-1-(5-метансульфоніл-пентил)-1,3-біс(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір)-ізотіосечовину (0,124г, О,283ммоль),
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти «
ММіоем-бутиловий складний ефір (0,048г, О,094ммоль), (Приклад 120: стадія Б), Меон (4млі, оцтову кислоту 70 (0,057г, 0,942ммоль). Хроматографування (5956-4096 Е(Ас/гексан) привело до одержання заплавної сполуки - с (0,049г, 1895). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.4НьУМ5ОчоЗаи: 909,18 (М.Н); знайдено: 907,8, 908,9. а) ; » 4-(4-(М'(5-Метансульфоніл-пентил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок самідину трифторацетат
Пміно-(4- т4-ІМ'Є(б-метансульфоніл-гексил)-М',М"-(карбамінової кислоти трет-бутиловий складний (ее) ефір)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,049г, 0,054ммоль) розчинили в 1:1 розчині трифтороцтова кислота : о дихлорметан |Змл:Змл|. Розчин залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. - Реакційну суміш сконцентрували іп масцо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (Іацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)| з одержанням заплавної сполуки (0,030г, 9295). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С о6НазМ5О5: 608,84 (МН); о знайдено: 608,2. -ь Приклад 174 (5-13-І3'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніп-2-іл|-уреїдо)-пентил)-фосф онової кислоти трифторацетат
Ф) іме) 60 б5
Н о шов й що у «стуСФН
Нн (и дних лен о он а) І15-(1,3-Діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-пентил|-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір т У колбу, що містить мішалку, додали бромфталамід (0,400г, 1,351ммоль) та триметилфосфіт (0,90Омл, 5,250ммоль). Реакційну суміш назвали при 802С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури з послідуючим хроматографуванням (50950 - 100956 ЕЮАс/гексан) з метою одержання заплавної сполуки (0,300г, 6295). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С24НоМОБР: 354,35 (М.Н); знайдено: 3541. в) (5-Аміно-пентил)-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір
І5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-пентил|-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір (0,300Гг,
О,849ммоль) розчинили в ТГФ (|2млі, ІРА (мл). Гідразин (0,081г, 2,540ммоль) додали до цього розчину і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Білий осад відфільтрували і промили дихлорметаном. Видалення розчинника іп масио привело до одержання заглавної сполуки (0,136г, 7296) "Н-ЯМР с ов (СОС): 5 4,07 (т, 4Н), 2,68 (6 2Н, 9У-6,74Гц), 1,72 (т, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,43 (т, 4Н), 1,91 (т,6Н). с) і)
І5-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл -уреїдо)-пентил|-фосфонова кислота 14-(6-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової -
Зо Кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,100г, 0,204ммоль), (Приклад 25: стадія с), 4-нітрофеніл хлорформіат (0,041г, 0,204ммоль), піридин (0,018г, 0,224ммоль), ДХМ |Змлі ввели у колбу, що містить мішалку. Цей розчин і, перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. До цього розчину додали - (5-аміно-пентил)-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір (0,136бг, 0,611ммоль) і триетиламін (0,062г, 0,611ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш о
Зз5 сконцентрували іп масио з послідуючим хроматографуванням (5096-10095 ЕЮАс/гексан) з метою одержання со заглавної сполуки (0,138г, 88905). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Сз4НА7МаОвР За: 767,93 (МН-Н); знайдено: 667,1. а) (5-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пентил)-фосфоно ва кислота «
І5-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-біфеніл- шщ с 2-іл)-уреїдо)-пентил|-фосфонову кислоту (0,058г, 0,07бммоль), триметилсиліл йодид (0,162г, 0,75бммоль) і ДХМ . (бмлі ввели у колбу і нагрівали при 402 протягом 10 хвилин. Реакційну суміш вийняли з теплої бані і залишили "» перемішуватися при кімнатній температурі протягом 71 години. Н 20 (|5бмл| додали до цього розчину і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш сконцентрували іп масцо. Меон (2мл) і 20мас.бо НС (водн.) |84Мл)| додали до концентрату і залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Ге | Реакційну суміш сконцентрували іп масцо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (Іацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)| з метою одержання заглавної сполуки. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С о5БНзіМАОвРЗз: 611,71 (МАН); знайдено: о 611,0. - Приклад 175
ІМ-ІЗ'(5-Карбамтідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл-бутира о міду гідрохлорид - й нн ше нн, 5 о о ще н "на бо : а) (Іміно-(4-(6'(4-метансульфоніл-бутириламіно)-2'-метил-біфеніл-З3-сульфоніп|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-мети бо л)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
14-(6-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,500г, 2,020ммоль), (Приклад 25: стадія с), триетиламін (0,153Гг, 3,03Оммоль), і ДХМ |ЗОмл| додали до колби, що містить мішалку. 4-Метансульфоніл-бутирилхлорид (0,013Гг, 0,611ммоль) повільно додавали одночасно контролюючи проходження реакції. Реакційну суміш сконцентрували ій масцо з послідуючим хроматографуванням (5095-8095 ЕЮАрс/гексан). Матеріал розчинили в розчині трифтороцтова кислота/дихлорметан (1:1) |(4мл). Цей розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували іп масцо з послідуючою оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0190
ТЕА))| з метою одержання заплавної сполуки (0,138г, 88905). ЕБІ-М5 (т/7): Розраховано для С 24Н27МаО5Зи: 70 566,75; знайдено: 566,1.
Приклад 176 113-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іламіно|-метил)-фосфонова кислота ів но он
Мо ві й
Н а) ((3'-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-2-метил-біфеніл-4-іламіно с у метил)-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір о
До суміші
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (ЗОмг, 58,0Ммоль), отриманого відповідно до процедури, описаної в стадії р
Прикладу 120, карбонату церію (19мг, 58Ммоль), і М,М-диметилацетаміду (0,4мл) додали розчин «7 трифтор-метансульфонової кислоти диетокси-фосфорилметилового складного ефіру (18мг, 58Ммоль) |Хи, У. та інші, У. Огд. Спет. 61, 7697 (1996); РПпйШіоп, О. та інші, Тетрапеадгоп Гей. 27, 1477 (1986)), і нагрівали при 502С о протягом 48 годин. Додали додаткову кількість трифтор-метансульфонової кислоти - диетокси-фосфорилметилового складного ефіру (18мг, 58мМмоль). Суміш нагрівали при 502 додатково 24 о години. Розчинник випарили. Отриману суміш розділили між ДХМ та Н.О. Водний шар відділили і екстрагували
ДХМ. Всі ДХМ шари об'єднали, промили НоО і соляним розчином, висушили над Ма»5О,, сконцентрували, і 00 флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою ЕАСсС/ДХМ (20 і 3095) з одержанням заглавної сполуки (ЗЗмг, 9895 вихід) у вигляді оранжевого масла. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,23 (в, 1Н), 7,92-7,88 (т, 2Н), 7,53-7,46 (т, 2Н), 6,98 (а, ІН, 9У-8,0Гц), 6,56-6,53 (т, 2Н), 4,23-4,15 (т, 4Н), 3,56 (й, 2Н, «Х 9-12,5ГЦ), 2,43 (в, ЗН), 2,16 (8, ЗН), 1,52 (в, 9Н), 1,35 (Б 6Н, 9У-7,0Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для З
СооНзаМзО,РЗ»: 668,2 (МАН); знайдено: 667,8. с в) 13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іламіно|-метил)-фосфонова з» кислота
До розчину ((3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-2-метил-біфеніл-4-іламіно | метил)фосфонової кислоти діетилового складного ефіру (Звмг, О0,057ммоль) в ДХМ (1,2мл) при 02С додавали со йодтриметилсилан (25Мл) протягом З хвилин. Через 1 годину при 02С, додали Н»О. Суміш перемішували (ав) протягом З0 хвилин, і потім сконцентрували з одержанням коричневої твердої речовини. До твердої речовини в - Меон (1,32мл) додали 2095 НСЇ, і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш сконцентрували з одержанням коричневої твердої речовини. До цієї твердої суміші додали ТЕРА/ДХМ (1:11, Змл) і (95) 50 перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Реакційну суміш потім сконцентрували і очистили з ще допомогою ВЕРХ (Сів колонка, 10-7095 СНЗСМ протягом 30 хвилин) з одержанням заглавної сполуки (11мг, 3890 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СооНозМаОБР аз: 512,1 (МАН); знайдено: 512,1.
Приклад 177 5-Метилсульфаніл-4-(2'-метил-4-трифторметансульфоніламіно-біфеніл-3-сульфоніл-тіофен-2-карбоксамідин
ГФ) у трифторацетат іме) 60 б5
Н о М. 2-- ОБ 70 ММ Но " СЕ ДЮН а)
Яміно-(З-метилсульфаніл-4-(2'-метил-4"-трифторметансульфоніламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-к арбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До розчину
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (З4мг, 66Ммоль), отриманого відповідно до процедури, описаної в стадії р
Прикладу 120, і СОІЕА (28Мл, О,1бммоль) в ДХМ (1,0мл) у бані лід-НоО додали трифторметансульфоновий ангідрид (12Мл, 72Ммоль) при перемішуванні. Після розставання льодяної бані, суміш продовжували 2о перемішувати при кімнатній температурі протягом 16 годин, і потім вилили у насичений розчин Мансо у, і екстрагували ЕЮАс (2х). Екстракти об'єднали, промили НоО і соляним розчином, висушили над Ма 550,, сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою Е(ЮдАс/гексан (від 20 до 4095) з одержанням заглавної сполуки (Умг, 2195 вихід) у вигляді масла. Е5БІ-М5 (т/7): Розраховано для
СоБНо/РзМзОв5а: 650,1 (МАН); знайдено: 649,6. сч
Б) 5-Метилсульфаніл-4-(2'-метил-4"-трифторметансульфоніламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину і) трифторацетат
Суміш
Яміно-(З-метилсульфаніл-4-(2'-метил-4"-трифторметансульфоніламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-к «- зо арбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Умг, 14Ммоль) у ТРА/ДХМ (1:11, Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Суміш сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій о колонці, елююючи з допомогою Меон/дхм (від 5 до 895) з одержанням заглавної сполуки (5мг, 5490 вихід) у - вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОС): 6 8,32 (8, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,96-7,95 (т, 1Н), 7,68-7,66 (т, 2Н), 7,17 (т, ЗН), 2,72 (8, ЗН), 2,21 (в, ЗН), Е5І-М5 (т/27): Розраховано для СооНлоРзМа3ОдЗа: 550,0 о (МАН); знайдено: 550,0. о
Приклад 178 3-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-пропіонова кислота « о ,л0 - с ся ;» со нн о а) -з 3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-ілмето кси)-пропіонової кислоти етиловий складний ефір
Ге) 50 До суспензії Ман (2,7мг, б8Ммоль, 6095 масляна дисперсія) в ДМФА (0,мл) додали розчин щ Д4-(2'-гідроксиметил-б'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (ЗОмг, 56,4Ммоль) в ДМФА (0,мл), отриманого відповідно до процедури, описаної в стадії б Прикладу 213. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, і потім помістили льодяну баню. Через 20 хвилин, розчин етил 3-бромпропіонат (8,6Мл, 67,0Ммоль) в 25 ДМФА (0,05мл) додали один раз. Баню лід-вода убрали, і суміш перемішували протягом 16 годин. Додали НО,
ГФ) і суміш екстрагували з допомогою ЕТАс (Зх). Екстракти об'єднали, промили НьО, висушили над Ма»зо,, т сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою суміші ЕЮАдс/ДХМ (15905), а потім суміші ЕЮдАбс/гексан (4095), з одержанням заплавної сполуки (Умг, 25905) вихід) у вигляді бо Масла. "Н-ЯМР (СОС): 5 7,99 (8, Ш, 9-7,7ГЦ), 7,88 (з, 1Н), 7,68 (в, 1Н), 7,60-7,56 (т, 1Н), 7,44 (4, МН,
У-7,6Гуц), 7,38 (а, тн, 9-7,4Гц), 7,34-7,30 (т, 1Н), 7,23 (а, тн, 9У-7,3Гц), 4,27-4,09 (т, 4Н), 3,78 (рев, 2Н), 2,67 (І, 2Н, 9-5,9Гц), 2,57 (8, ЗН), 2,02 (8, ЗН), 1,47 (в, 9Н), 1,28 (ї, ЗН, 9У-7,1Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
СзоНаз»М20753: 633,2 (МАН); знайдено: 632,9.
Б) 65 3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілмет окси)-пропіонова кислота
До розчину 3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілмет окси)-пропіонової кислоти етилового складного ефіру (7,О0мг, 11м,моль) в ТГФ (0,5мл) і Меон (0,25мл) додали
ВОЗчЧИН літію гідроксиду моногідрату (0,5бмг, 13МмМмоль) у НьО (5Омл). Суміш піддавали мікрохвильовому опромінюванню при 8092 протягом 150 секунд, підкислили з допомогою 0,25М НСІЇ до рН 3, екстрагували
ЕЮАС/ДХМ (1:11, Зх). Екстракти об'єднали, промили НьО, висушили над Ма»5О,, сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою суміші МеоОн/дхм (від 2 до 495) з одержанням заплавної сполуки (5,1мг, 7695 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 8,03-8,00 70 (т, 1Н), 7,88-7,87 (т, 1Н), 7,70 (р5, 1Н), 7,57 (Б 1Н, 90-7,7Гц), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,36-7,28 (т, 2Н), 7,23 (04, 1нН.О-6,9Гц), 4,28-4,15 (т, 2Н), 3,65-3,75 (т, 2Н), 2,65 (5 2Н, 2-6,0ГЦ), 2,58 (8, ЗН), 2,01 (в, ЗН).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СовНаззМ2О75з: 605,1 (М.Н); знайдено: 604,8. с). 3-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-пропіонова кислота
Суміш 3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілмет окси)-пропіонової кислоти (5,1мг, 8,4Ммоль) у суміші ТРА/ДХМ (1:11, 1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш сконцентрували і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою Меон/дхм (від 5 до 1295) з одержанням заглавної сполуки (З,Омг, 6990 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ТН-яЯМР (СбО050О0): 5 8,18 (5, 1Н), 8,03-8,00 (т, 1), 7,88 (Б МН, 9У-1,6Гуц), 7,68 (ї, 1Н, у-7,8ГЦ), 7,54-7,52 (т, 71), 7,41 (а, тн, О-7,6Гц), 7,33 (5 ЯН, 9-7,6Гц), 7,24 (а, МН, 9-7 ,4Гу), 4,23-4,16 (т, 2Н), 3,64 (ї, 2Н, 9-6,1ГцЦ), 2,69 (в, ЗН), 2,54 (5 2Н, 2-6,0ГЦ), 1,99 (в, ЗН). Е5І-М5 (ті/х):
Розраховано для СозНоМоОвЗз: 505,1 (М.Н); знайдено: 505,1.
Приклад 179 с 5-Метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карб о оксамідину трифторацетат о 1/о -
Н | со
НМ. М н -
Но І (ав) з5 "СЕзСООН со а). 5-(1,3-Діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-пентаннітрил
До розчину 5-бромвалеронітрил (5,12г, ЗО, Оммоль) в ДМФА (40мл) додали калію фталімід (6,00г, 32,4ммоль).
Зазначену вище суспензію нагрівали при 602С протягом 16 годин, сконцентрували, і розділили між НО і ДХМ. « ДХМ шар відділили, промили Н2О (Зх) і соляним розчином, висушили над Ма 250), і сконцентрували з Ще с одержанням заглавної сполуки (6,84г, кількісний вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 а 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 3,73 (5 2Н, 9-61Гщ), 243 (5 2Н, -7,1ГЦ), 1,89-1,82 (т, 2Н), ,» 1,74-1,67 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.43Н4зМ2О»: 229,1 (М.Н); знайдено: 229,1. в). 2-(І4--2нН-Тетразол-5-іл)-бутил|-ізоіндол-1,3-дион
До розчину 5-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)у-пентаннітрилу (6,84г, ЗОммоль) і азидотриметилсилану (ее) (14мл, 108ммоль) в толуолі (40мл) додали дибутилосоло оксид (2,1г, б,О0ммоль). Суміш нагрівали при 1002 о протягом 48 годин, сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою
ЕЮАС/ДХМ (30 і 6090), а потім метанол/дхМ (2,5 і 595), з одержанням заплавної сполуки (6,72г, 8390 вихід) у - вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (0М50): 5 7,86-7,80 (т, 4Н), 3,59 (5 2Н, 9У-6,8Гц), 2,90 (ї, 2Н,
Га 20 У-7,1Гу), 1,74-1,58 (т, 4Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.3НАМьО»: 272,1 (МАН); знайдено: 272,0. с) 2-І4-(2-Тритіл-2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-ізоіндол-1,3-дион "З До розчину /2-І4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутилі|-ізоїндол-1,3-дион (4,07г, 15,О0ммоль) і диізопропілетиламін (7,вмл, 45,0ммоль) в ДХМ (бОмл) додали тритілхлорид (5,86г, 21,0ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин, і сконцентрували. Отриманий осад розділили між ЕЮАС/ДХМ (3:1) їі Н 250. 22 Органічний шар відділили, промили НО і соляним розчином, висушили над Ма250,у, сконцентрували, і флеш
ГФ) хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою ДХМ/гексану (40, 80, і 10095), а потім з
ЕЮАС/ДХМ (1 і 2965), з одержанням заплавної сполуки (5,08г, 6695 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. о "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,87-7,82 (т, 2Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,36-7,31 (т, 9Н), 7,12-7,09 (т, 6Н), 3,71 (ї, 2Н,9-7,и1Гц), 2,99 (6 2Н, 9У-7,2Гц), 1,89-1,71 (т, 4Н). бо а) 4-(2-Тритіл-2Н-тетразол-5-іл)-бутиламін
До розчину 2-І4-(2-тритіл-2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-ізоїіндол-1,3-дион (175мг, 0,31З3ммоль) у 2-пропанол/тГФ (271, З,Омл) додали гідразин (ЗОмл, 0,939ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Білий твердий осад відфільтрували і промили ДХМ (5х). Фільтрат і промивні розчини об'єднали, сконцентрували, розчинили в ДХМ, промили НьО (2х) і соляним розчином, висушили над Ма 2550,, і 65 Й , до. 1 сконцентрували з одержанням заплавної сполуки (131мг, 9790 вихід) у вигляді блідо-жовтого масла. "Н-ЯМР
(СОСІ5): 5 7,36-7,28 (т, 9Н), 7,12-7,09 (т, 6Н), 2,93 (5 2Н, 2-7,6ГЦ), 2,69 (5 2Н, 9-7,0Гцщ), 1,84-1,77 (т, 2Н), 1,52-1,45 (т, 2Н). е) міно-(5-метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-(4-(2-тритіп-2Н-тетразол-5-іл)-бутил)-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)- тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До розчину
Я4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (бОмг, 0,11бммоль), отриманого відповідно до процедури, описаної в стадії с 70 Прикладу 25, і піридину (1Омг, 0,128ммоль) в ДХМ (1,їмл) додали 4-нітрофеніл хлороформіат (2Змг, 0,11бммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. До зазначеної вище суміші додали розчин 4-(2-тритіл-2Н-тетразол-5-іл)-бутиламін (б5мг, 0,151ммоль) в ДХМ (0,65мл), і перемішували протягом 48 годин. Суміш сконцентрували і очистили на препаративній ТШХ пластині (Л1000Мм), елююючи з Е(ФАСсС/ДХМ (5 та 2090) з одержанням заплавної сполуки (15мг, 1495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "'Н-ЯМР (СОСІї): 5 7,95 (9, МН, 9-7,93ГЦ), 7,88 (Б МН, 9-1,6Гц), 7,74 (в, 1), 7,56 (5 МН, 9-7,7Гу), 7,44-7,42 (т, 1), 7,35-7,28 (т, 13 НН), 7,23-7,19 (т, МН), 7,11-7,08 (т, 7Н), 4,94 (5 МН, У-55Гу), 3,26-3,16 (т, 2Н), 2,91 (Б 2Н, 9-7,3ГЦ), 2,62 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН), 1,80-1,72 (т, 2Н), 1,56-1,44 (т, 1Н).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сл9НьіМаО»вЗз: 927,3 (М.Н); знайдено: 926,8.
У
5-Метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-(3-І4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбокса мідину трифторацетат
Розчин
Яміно-І(З-метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І4-(2-тритіл-2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)- тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (15мг, 16ммМоль) у ТЕА/ДХМ (1:11, сі 2,0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш сконцентрували, і флеш (5) хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою Меон/дхм (від З до 7,595, що містить 0,195
ТЕА) з одержанням заплавної сполуки (5мг, 4595 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
ТНА-ЯМР (СОС): 5 8,29 (в, 1Н), 8,02-8,00 (т, 1Н), 7,88 (5 МН, 9-1,7гц), 7,67 (5 МН, 9-7,7Гу), 7,56-7,53 (т, 71), 7,42 (а, їн, 20-7,8Гц), 7,28 (Б ЯН, 0-7,7Гщ), 7,12 (а, їн, 0-7,5Гц3), 3,05 (6 2Н, т дк6б4АгЦ), 2,92 (Б 2Н, 9-7,5ГЦ), 2,70 (в, ЗН), 2,92 (в, ЗН), 1,73-1,65 (т, 2Н), 1,44-1,36 (т, 2Н) Е5І-М5 со (т/2): Розраховано для СоБНооМаОвоз: 585,1 (МАН); знайдено: 585,0.
Приклад 180 -- 5-Метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І5-(2Н-тетразол-5-іл)-пентил|-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-кар о боксамідину трифторацетат г) х н
Ак, ї о с нн.
І» "СЕСООН
Заглавна сполука була одержана з б-бромгексаннітрилу відповідно до процедур, описаних у Прикладі 179. со 45 Т'НА-ЯМР (СО50О0): 5 8,30 (з, 1Н), 8,05-8,02 (т, 1), 7,89 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,69 (5 МН, 9-7,8Гц), 7,56-7,54 (т, 1), 7,42 (а, тн, О-7,8Гц), 7,28 (Б НН, 0-7,68Гщ, 7,11 (а, ЯН, 20О-7,5Гц), 3,00 (ї 2Н, (ав) У-6,5ГЦ), 2,93 (Б 2Н, 9-7,5Гцщ), 2,70 (в, ЗН), 1,99 (в, ЗН), 1,78-1,71 (т, 2Н), 1,42-1,34 (т, 2Н), 1,30-1,25 з (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СобНазіМаОзЗз: 599,2 (М.Н); знайдено: 599,0.
Приклад 181 (4) 50 5-Метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етилІ-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбо га ксамідину трифторацетат чо ; пк н
По) ї | МА нм Мн, ев бо «сЕзСООН а)
ЯІміно-(З-метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етиліІ-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-і л|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір в5 Суміш
К4-(2-І3-(2-ціано-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил/|-кар бамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Зімг, 51Ммоль), який отримано з
Я4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру і З-амінопропіонітрилу відповідно до процедури стадії є Прикладу 179, азидотриметилсилану (40Мл, 0,ЗОммоль), дибутилолова оксиду (3,5мг, 10Ммоль), і толуолу (1,5мл) нагрівали при 702 протягом 16 годин та 802 протягом 4 годин. Суміш сконцентрували і очистили з допомогою флеш хроматографування на силікагелі, елююючи з допомогою Е(ФАСсС/ДХМ (50, 10095), а потім МеоОн/ДХМ (5, 10965), з одержанням заплавної сполуки (14мг, 4295 вихід) у вигляді безбарвного масла.
ТНА-ЯМР (СОСІв): 5 8,00 (в, 1Н), 7,75-7,71 (т, 2Н), 7,34-7,29 (т, ЗН), 7,21 (5 МН, 9-7,8Гц), 7,10-1,01 70 (т, 2Н), 6,58 (рев, 1Н), 6,00 (р5, 1Н), 3,60 (рев, 2Н), 3,04 (Б5, 2Н), 2,52 (в, ЗН), 1,93 (в, ЗН), 1,49 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СовНазМаО»вЗз: 657,2 (М.Н); знайдено: 656,8.
Б) 5-Метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етилІ-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксам ідину трифторацетат
Розчин
Яміно-І(З-метилсульфаніл-4-(6'-метил-2'-13-І(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етилІ-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-і л|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (1Омг, 15,03Ммоль) у ТЕА/ДХМ (2,0мл, 1:1) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакційну суміш сконцентрували досуха, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою 1095 Меон/дхм, що містить 0,195 ТРА, з одержанням заглавної сполуки (4,7мг, 46905 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
Т'НА-ЯМР (СО50О0): 5 8,29 (зв, 1Н), 8,03-8,01 (т, 1), 7,86 (5 ЛН, 9-1,6Гц), 7,68 (5 МН, 9-7,8Гц), 7,52-7,50 (т, 1Н), 7,42 (а, 1н, 00-7,9Гщ, 7,28 (Б ЯН, 0-7,7Гц), 7,12 (а, МН, 9-7,5Гуц), 3,48-3,41 (т, 2Н), 3,00 (5 2Н, 9-6,7ГЦ), 2,70 (в, ЗН), 1,99 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/72): Розраховано для С 23Но5МаОзЗа: 557,1 (МН); знайдено: 557,0. с
Приклад 182 о 5-Метилсульфаніл-4-(2'-метил-4-13-І4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутил|-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карб оксамідину трифторацетат зо | о тиме "Мн со -м - «в) г)
МН» "СЕ;СООН
Відповідно до процедур, описаних у Прикладі 179, заглавну сполуку синтезували з 14-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти « трет-бутилового складного ефіру, який був одержаний, застосовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 120. -о с ТН-ЯМР (СО3О0): 5 8,32 (в, 1Н), 8,00-7,95 (т, 2Н), 7,66-7,65 (т, 2Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,10 (а, 1Н, ц уУ-8,3Гу), 3,26 (ї, 2Н, 9У-6,8Гц), 3,00 (ї, 2Н, 9-7,5ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 1,90-1,82 (т, 2Н), 1,64-1,57 (т, 2Н). "» ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Со5НооМаО»вЗаз: 585,1 (М.Н); знайдено: 585,0.
Приклад 183 4-І4-(М'-Ацетил-гуанідино)-2'--метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (ее) трифторацетат р н й : Мой - А оз 7 ту й -
НМ СМН «сгсСооН 99 а) 1-Ацетил-1,3-біс-трет-бутоксикарбоніліміно-2-метил-ізотіосечовина
ГФ) До розчину 1,3-біс-трет-бутоксикарбоніліміно-2-метил-ізотіосечовини (2,33г, 8, Оммоль) у дихлорметані т (ДХМ) (8,Омл) додали диізопропілетиламін (ОІЕА) (2,79мл, 16б,0ммоль) і ацетилхлорид (0,бОмл, 8,4ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додали додаткові ОІЕА (2,79мл, 16,Оммоль) і ацетилхлорид (0,бОмл, 8,4ммоль). Через 1 годину суміш сконцентрували досуха, розділили між дихлорметаном і 60 насиченим МансСоО»з, органічний шар відділили, промили НьО і соляним розчином, висушили над Ма 550,, сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою суміші ДХМ/гексан (4095, 100965) з одержанням заплавної сполуки (2,60г, 97965 вихід) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІВв): 5 2,48 (в, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н), 1,47 (в, 9Н). 65 в). 4-(4-(М'-Ацетил-гуанідино)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
До розчину
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (бомг, О,11бммоль), який синтезували з
Я4-(4-аміно-2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру, застосовуючи процедуру стадії р Прикладу 120, і 1-ацетил-1,3-біс-трет-бутоксикарбоніліміно-2-метил-ізотіосечовини (19З3мг, 0,58ммоль) в метанолі (4,Омл) додали оцтову кислоту (66Мл, 1,1бммоль) і нагрівали при 402С протягом 16 годин. Додали триетиламін (0,25мл).
Суміш сконцентрували досуха з послідуючою флеш хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи з 7/0 допомогою суміші етилацетат/дХхМ (5, 10, 1595) з одержанням гуанідинованого продукту (бОмг) У вигляді жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину обробляли сумішшю трифтороцтової кислоти/ДЖМ (бмл, 1:1) при кімнатній температурі протягом 1 години, і сконцентрували досуха. Отриманий осад очистили з допомогою ВЕРХ (Сів-колонка, 20-6596 СНЗСМ понад 25 хвилин) з одержанням заплавної сполуки (ЗЗмг, 4995 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО500): 5 8,32 (в, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,96 (в, 1Н), 7,67-7,66 (т, 2Н), 7,50-7,48 (т, 2Н), 7,15 (49, 1Н, 2-8,0Гц), 2,72 (8, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 2,14 (в, ЗН).
Приклад 184 4-4 -Гуанідино-2'-І3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфенгл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіоф ен-2-карбоксамідину трифторацетат
Н
Га) Мне ло с-о СУ МН 1! с ан я о
НМ чн, "СЕСООН - а) со 4-4 -Аміно-2'-(3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-і - л)-іміно-метилі|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До розчину а о 13-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-І3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6-метил-біфе 35, | . ! ! - г) ніл-4-ілу'карбамінової кислоти 2-триметил силаніл-етилового складного ефіру (148мг, 0,17З3ммоль), який отримано з 4-метансульфоніл-бутиламіну Істадія с Прикладу 202) і (2-аміно-3(5-карбамоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-4-іл|-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру (стадія с Прикладу 294), застосовуючи процедуру стадії е « дю Прикладу 179, в ТГФ (5,0мл), додавали розчин тетрабутиламоній фториду в ТГФ (0,87мл, 0,87ммоль, 1,0М) - протягом 5 хвилин. Суміш потім нагрівали при 50 С протягом З0 хвилин, сконцентрували, і флеш с хроматографували на силікагелевій колонці, елююючи з допомогою ЕАс, а потім суміші метанол/дх М (2,5, 595) :з» з одержанням заплавної сполуки (10Омг, 8290 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Т'НА-ЯМР (СО50О0): 5 8,16 (з, 1Н), 7,98-7,95 (т, 1), 7,85 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,64 (Б МН, 9-7,8Гц), 450 7,50-7,А8 (т, 1Н), 6,82 (й, 1Н, У-2,2Гц), 6,49-6,48 (т, 1Н), 3,11-3,02 (т, 4Н), 2,94 (в, ЗН), 2,65 (в, ЗН),
Го) 1,90 (в, ЗН), 1,73-1,67 (т, 2Н), 1,51-1,46 (т, 1Н). 2) о К4-(4-(М',М"-Ди-трет-трет-бутоксикарбоніл-гуанідино)-2'-(3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфені - л-З-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До суміші о 4-4-аміно-2'-І3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-і - М л)-іміно-метилі|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (10Омг, 0,141ммоль), 1,3-біс-трет-бутоксикарбоніліміно-2-метил-ізотіосечовини (205мг, 0,7О05ммоль), і метанолу (5,00мл) додали оцтову кислоту (0,081мл, 1,41ммоль), і нагрівали при 402 протягом 16 годин. Додали триетиламін (0,Змл).
Суміш сконцентрували, і флеш хроматографували на силікагелевій колонці елююючи з допомогою суміші
ЕЮАС/ДХМ (0 до 4095) з одержанням у результаті заглавної сполуки (110Омг, 8290 вихід) у вигляді брудно-білої
Ф, твердої речовини. іме) ТНА-ЯМР (СО3О0): 5 8,19 (з, 1Н), 8,04-8,02 (т, 1Н), 7,87 (Б МН, 2-1,6Гц), 7,70 (Б МН, 9У-7,9Гц), 7,63 (р5, 1), 7,51-7,54 (т, 7Н), 7,35 (р5, 1Н), 3,11-3,04 (т, 4Н), 2,93 (в, ЗН), 2,64 (85, ЗН), 1,98 (в, ЗН), бо 0 1,76-1,68 (т, 2Н), 1,58 (рве, 9Н), 1,54-1,46 (т, 20Н). с) 4-4 -Гуанідино-2'-І3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2 -карбоксамідину трифторацетат
До колби, заповненої 65 (4-4 -(М'М"-ди-трет-бутоксикарбоніл-гуанідино)-2'-І(3-(4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-су льфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром
(110мг, 0,11бммоль), додали розчин трифтороцтової кислоти в ДХМ (З3,Омл, 5095) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш сконцентрували, і очистили з допомогою ВЕРХ (С .в-колонка, 5-5090
СНЗСМ у НоО протягом 15 хвилин) з одержанням заглавної сполуки (бЗмг, 6290 вихід) у вигляді білої твердої
Дечовини.
ТНА-ЯМР (СО53О0): 5 8,34 (в, 1), 8,08-8,05 (т, 1), 7,91 (5 МН, 9-1,7Ггц), 7,76 (5 МН, 9-7,9Гу), 7,57-71,52 (т, 2Н), 7,00 (й, ЯН, -1,7ГЦ), 3,13-3,10 (т, 4Н), 2,95 (8, ЗН), 2,71 (в, ЗН), 2,00 (в, ЗН), 1,78-1,71 (т, 2Н), 1,57-1,50 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (тіх): Розраховано для СобНзаМ7Овбаи: 652,1 (МАН); знайдено: 652,1.
Приклади 185-186 70 4-(7-Хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
НЬМ Х / 8 сі . ну, ; с
Е о 4-(7-Хлор-1-(2,6-дитор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат а) Натрієвої солі 5-метилсульфаніл-4-сульфіно-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір - 4,6-Дихлор-спіро|бензоіїмідазол-2,1'-циклогексані 4-(7-Хлор-спіроІбензоімідазол-2,1'-циклогексІіве-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти о метиловий складний ефір «-
Розчин 4,6б-дихлор-спіро|бензоімідазол-2,1-циклогексан| (отриманий відповідно до способу приготування, описаного в літературі: Нагейоп, С.). та інші, Тетрапейгоп, 51: 5597 (1995)) 0,200г, 0,729ммоль) у о абсолютному етанолі (бмл) обробили натрієвою сіллю 5-метилсульфаніл-4-сульфіно-тіофен-2-карбонової с кислоти метилового складного ефіру (Приклад 38: стадія 5) 0,200г, 0,729ммоль) у вигляді розчину у суміші водагетанол (2:1, З,Змл). Додали оцтову кислоту і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 21,5 годин. Реакційну суміш вилили у льодяну воду та етанол видалили іп масцо. Отриману водну « суміш екстрагували з допомогою СНоСі» (4х25мл). Об'єднані органічні шари промили солевим розчином і 70 висушили над Ма»5О,. Розчинники видалили іп масо з одержанням у результаті продукту - с 4-(7-хлор-спіро(бензоіїмідазол-2,1-циклогекс|е-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти ч метилового складного ефіру (0,307г, 8995) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 8,051 (а, 1Н, ня У-1,2Гу), 8,038 (в, 1Н), 7,381 (а, 1Н, 2-1,2Гу), 3,908 (в, ЗН), 2,662 (8, ЗН), 1,964 (т, 10ОН).
Б) 4-(3,4-Диаміно-5-хлор-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір со Розчин 4-(7-хлор-спіро|(бензоімідазол-2,1"-циклогексІіе-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової о кислоти метилового складного ефіру (з описаної вище стадії а, 0,307г, 0,652ммоль) в суміші етанол:вода (1:1, б,4мл) обробили Ма»520О, і нагрівали при 802С протягом 1,5 години. Суміш охолодили, вилили у льодяну воду, і - екстрагували з допомогою СНоСІ» (4х25мл). Об'єднані органічні шари промили солевим розчином і висушили над с 20 Ма»5О,. Розчинники видалили іп мУуасцо з одержанням у результаті продукту 4-(3,4-диаміно-5-хлор-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного -6ь ефіру (0,224г, 8795) у вигляді коричневого масла. Додали мурашину кислоту (4,5мл) і отриманий розчин охолодили для зберігання протягом ночі через нестабільність вільного диаміну. с) 4-(7-Хлор-1нН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий 22 складний ефір
Ф! Охолоджений розчин 4-(3,4-диаміно-5-хлор-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру ((з описаної вище стадії 5) 0,224г, 0,570ммоль) у мурашиній кислоті о (4,5мл), описаний вище, залишили повільно нагріватися до кімнатної температури і потім нагрівали зі зворотним холодильником (11022) протягом З годин. Суміш охолодили до кімнатної температури і вилили на лід. рн 60 розчину довели до рН 8 обережним додаванням твердого Мансо» порціями при перемішуванні. Водний розчин екстрагували з допомогою Е(Ас (2х15Омл). Об'єднані органічні шари промили солевим розчином і висушили над Ма»ЗО»,. Розчинник видалили іп мУуасцо з одержанням у результаті продукту 4-(7-хлор-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (0,201г, 8790) у вигляді коричневої пінистої твердої речовини. Сирий матеріал використовували бо безпосередньо у наступній реакції.
а). 4-(7-Хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(7-Хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової
Кислоти метиловий складний ефір
Розчин 4-(7-хлор-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру ((з3 описаної вище стадії с) 0,201г, 049О9ммоль) в ДМФА (4мл) обробили а-бром-2,6-дифтортолуолом (0,114г, 0,549ммоль) і твердим КоСО»з (0,152г, 1,1Оммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин, розбавили ЕЮдАс і добре промили водою (5х15О0мл). 70 Органічний шар висушили над Мо950, і сконцентрували іп масцо. Силікагелеве хроматографування (296 МеОнН з 2М МНз у СНСІ») привело до одержання продуктів 4-Г7-хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру і 4-Г(7-хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти 7/5 Метилового складного ефіру (0,102г, 38790). Ці ізомери не розділяли з допомогою силікагелевої хроматографії, але взяли їх разом у наступну реакцію. е) 4-(7-Хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідинутри фторацетат 4-(7-Хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Розчин 4-Г7-хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру і сч 4-Г(7-хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру ((з описаної вище стадії 4) 0,101г, О0,191ммоль) у сухому толуолі (5мл) обробили і) завчасно приготовленим диметилалюміній амідом і нагрівали при 1002 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали порціями до кремнезему, суспендованого у СН Сі». Суспензію перемішували протягом 20 хвилин, потім відфільтрували через фрітову воронку з тонкими порами. Кремнезем «-- промили з допомогою 1075 МеОН у СНЬьСЇІ» (1000мл), і фільтрат сконцентрували іп масо. Препаративна ВЕРХ (10-5595 ацетонітрилу у 195 ТЕРА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання продуктів і. 4-Г7-хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину «-- трифторацетату (0,006г, боб) і 4-Г7-хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину - з5 трифторацетату (0,007г, 790) у вигляді білих твердих речовин. с
Приклад 185 4-Г7-хлор-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат « 7ТН-ЯМР (МеО0): 5 8,479 (в, 1Н), 8,348 (а, 1Н, 4-1,6Гц), 8,341 (в, 1Н), 7,931 (0, їн, 9-1,6Гц), 7,460 (т, 1Н), 7,049 (1, 2Н, 2-8,4Гц), 6,004 (в, 2Н), 2,736 (в, ЗН). СооНі5СІР2М4О»5з: 513,00 (М'41); знайдено: 513,10. - с Приклад 186 и 4-Г7-хлор-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину ,» трифторацетат "НА-ЯМР (МеОр): 5 9,001 (з, 1Н), 8,384 (4, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,372 (в, 1Н), 7,984 (а, МН, 9-1,6Гц), 7,532 (т, 1Н), 7,141 (ї, 2Н, 2-8,0Гц), 5,825 (в, 2Н), 2,674 (в, ЗН). СооНі5СІЄ»М4О»5з: 513,00 (М-Н1); знайдено: 513,10. со Приклад 187-188 о 4-(7-Бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну трифторацетат - с» 70 НИ -. Ве " нм й й вв ЕКСОсВ" о, у
Ф) М Е іме) 60 4-(7-Бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди бо ну трифторацетат щи нвюою б, гзССОюНе з «/ |; че Мо; то а) 4-(7-Бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(7-Бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Розчин 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 38: стадія е) 2,19г, 4, 9О0ммоль) у сухому толуолі (20мл) обробили розчином 2М АІМез т (39,Омл, 78,О0ммоль) та МНАСІ (4,21г, 78,7ммоль) у сухому толуолі (ЗОмл), як описано у Прикладі 20: стадія ї.
Сирий матеріал (2,11г, 10095) використовували безпосередньо у наступній реакції.
Б) 4-Бром-6-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-бензоімідазол-1-кар бонової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин /4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину ((з описаної вище стадії а) 2,11г, 4,869ммоль) у сухому ДМФА (ЗОмл) обробили ди-трет-бутилдикарбонатом (4,27г, 19,бммоль) та М,М-диізопропілетиламіном (3,4Омл, 19,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, і розчинники видалили іп масо. Силікагелеве хроматографування (30-5090 ЕЮАс в гексанах промивали З 590 зростанням) привела до одержання продукту сч 4-бром-6-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-бензоімідазол-1-кар Го) бонової кислоти трет-бутилового складного ефіру (1,30г, 4295) у вигляді коричневого масла. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,675 (т, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,16 (а, 1Н, У-1,6Гц), 7,89 (в, 1Н), 2,56 (в, ЗН), 1,73 (8, 9Н), 1,52 (в, 9Н). с). 44-(7-Бром-ЗН-беніоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової «- зр Кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин і 4-бром-6-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-бензоімідазол-1-кар «- бонової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((з описаної вище стадії Б) 1,00г, 1,58ммоль) у МеОнН (1Омл) обробили водним Ма»СО»з (0,340г, 3,17ммоль у 2мл води). Реакційну суміш перемішували при кімнатній о температурі протягом 30 хвилин, і розчинники видалили іп масо. Залишок перенесли в Е(ОАс і промили водою со (Іх5Омл) і солевим розчином (1х50О0мл). Органічний шар висушили над Мо95О, і сконцентрували іп масио з одержанням у результаті продукту 44-(7-бром-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,755г, 90965) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,48 « (8, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,20 (в, 1Н), 8,03 (0, 1Н, У-1,6ГЦ), 2,63 (в, ЗН), 1,48 (в, 9Н). - с 9) ц (4-(7-Бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) "» -карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір т4-(7-Бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-мет
Мл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (оо) Розчин 414-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((з описаної вище стадії с) 0,132г, 0,248ммоль) у сухому ДМФА (Змл) о обробили 2-фтор-5-нітробензилбромідом (0,087г, 0,37Зммоль) і диізопропіламіном (0,07Омл, 0,497ммоль) і - нагрівали при 402С протягом 24 годин. Розчин розбавили з допомогою Е(Ас і добре промили водою (4х35мл). о 50 Органічний шар висушили над Мо5О) і сконцентрували іп масо з одержанням у результаті продуктів (4-(7-бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) - й -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру і (4-(7-бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) -карбамінової кислоти трет-бутплового складного ефіру (0,015г, 990) у вигляді коричневої твердої речовини.
СоБНозВГЕМьОвЗ»: 684,00 (М--1); знайдено 684,60. е) о 4-(7-Бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину іме) трифторацетат 4-(7-Бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди бо ну трифторацетат
Розчин (4-(7-бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру і (4-(7-бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) 65 -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((з описаної вище стадії а) 0,015г, 0,022ммоль) у СНЬСІ» (Імл) охолодили до 09С і обробили з допомогою 2595 трифтороцтової кислоти у СНоСі» (1,0О0мл). Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 3,2 годин. Розчинники видалили іп масцо. Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 195 ТЕРА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання продуктів 5000 4-(7-бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (0,002г, 4790) і 4-(7-бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (0,002г, 4790) у вигляді білих твердих речовин.
Приклад 187 70 4-(7-бром-3-(2-фтор-5-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну трифторацетат "НА-ЯМР (МеО0б): 5 8,728 (з, 1Н), 8,355 (т, 2Н), 8,309 (в, 1Н), 8,286 (9, їн, У-1,6Гц), 8,060 (а, 1Н,
У-1,6Гу), 7,468 (І, 1Н, 92-9,6ГцЦ), 5,832 (в, 2Н), 2,623 (8, ЗН). СгоНі5ВгЕМ5О 5: 583,95 (М'-1); знайдено 585,0.
Приклад 188 15 4-(7-бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну трифторацетат 7ТН-ЯМР (МеО0): 5 8,636 (з, 1Н), 8,455 (а, 1Н, 9У-1,6Гц), 8,337 (в, 1Н), 8,295 (т, 1Н), 8,098 (й, 1 Н, -2,0Гуц), 7,610 (аа, 1н, 9-6,4Гц, 9-2,8Гц), 7,468 (Її, 1Н, 9У-8,8Гц), 6,054 (в, 2Н), 2,722 (в, ЗН). СгоНіБВГЕМ5ОХ55: 583,95 (М.-1); знайдено 585,0. 20 Приклад 189 4-(7-Бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну трифторацетат ни 8 с щі ня й о гССОЮН" 7 со «- «в) г) а) (4-(7-Бром-1-(2-фтор-4-нітро-бензил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) « -карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (4-(7-Бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфипіл-тіофен-2-іл)-іміно-ме - с тил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір ц Розчин 414-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової "» кислоти трет-бутилового складного ефіру ((Приклад 187-188: стадія с) 0,097г, 0,183ммоль) в ДМФА (Змл) обробили 2-фтор-4-нітробензилбромідом (0,064г, 0,274ммоль) і диізопропіламіном (0,051мл, 0,3б5ммоль) і нагрівали при 402С протягом 24 годин. Розчин розбавили з допомогою ЕЮАс і добре промили водою (4х35мл). (ее) Органічний шар висушили над Мо950О, і сконцентрували іп масцо з одержанням у результаті продуктів о (4-(7-бром-1-(2-фтор-4-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)- карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру і - (4-(7-бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл-5-меіїилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)- с 50 карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,012г, 1095) у вигляді коричневої твердої речовини.
СоБНозЗВГЕМ5О 5» 684,00 (М'-1); знайдено 684,50. - Б) 4-(7-Бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Розчин ((4-(7-бром-1-(2-фтор-4-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) о -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру і іме) (4-(7-бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (і описаної вище стадії а) 0,005г, О0,007ммоль) у СНоСі» бо (мл) охолодили до 092 і обробили з допомогою 2595 трифтороцтової кислоти у СНоСі» (1,00мл). Суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Розчинники видалили іп масио.
Препаративне ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 190 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привело до одержання продукту 4-Г(7-бром-3-(2-фтор-4-нітро-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетагу (0,002г, 4795) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,714 (в, 1Н), 8,308 (в, бо 1н), 8,231 (а, 1Н, у-1,6Гц), 8,106 (т, 2Н), 8,047 (40, їн, 9-0,8Гц), 7,556 ( ЯН, 9У-8,4ГЦ), 5,854 (в, 2Н),
2,630 (в, ЗН). СооНіБВГЕМ5ОХ5з: 583,95 (М--1); знайдено 585,05.
Приклад 190 4-(1-(5-Аміно-2-фтор-бензил)-7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамід
Мну трифторацетат
Нн
Злив ; Е н, х х 10 . гассОоН о? м
НН. т5 Розчин (4-(7-бром-1-(2-фтор-5-нітро-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил) -карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 187-188: стадія 4) 0,030г, О,044ммоль) в ЕЮН (Змл) обробили МНАСІ (0,023г, 0,43в8ммоль) як водний розчин і нагріли до 502С. Додали порошок заліза (0,012г, 0,219ммоль) і реакційну суміш назвали при 802С протягом 4 годин. Суміш охолодили і відфільтрували через
Сеїйе. Осад на фільтрі промили з допомогою ЕН, і ЕЮН видалили іп масцо. Водний розчин, що залишився, підлужили до рН 10 насиченим водний МанНсСО»з і екстрагували ЕЮАс (2х25мл). Об'єднані органічні шари висушили над МозО, і сконцентрували іп масою. Залишок перенесли у СНоСІ» (Змл) і обробили з допомогою трифтороцтової кислоти (0,75мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, і сч ов розчинники видалили іп масо. Препаративна ВЕРХ (10-5095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання продукту о 4-І3-(5-аміно-2-фтор-бензил)-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетату (0,014г, 49965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,714 (в, 1Н), 8,308 (в, 1Н), 8,231 (а, 1Н, 9-1,6Гц), 8,106 (т, 2Н), 8,047 (й, 1Н, У-0,8Гц), 7,556 (ї, 1Н, 9У-8,4Гц), 5,854 (в, 2Н), 2,630 (в, ЗН). «--
Приклад 191 3-(13-І4-Бром-6-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-бензоіїмідазол-1-ілметилі|-4-фтор-фе о нілкарбамоїл)-метилсульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетат «-- ни о ; 5 со яр у єзСоООН" о н « о | в. як с ;» (ее) о НН. - о 50 а) щ К4-17-Бром-3-(5-(2-бром-ацетиламіно)-2-фтор-бензил|-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен- "7 2-іл)-іміно-метилі|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин (4-Ї3-(5-аміно-2-фтор-бензил)-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил 29 )-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 190) 0,012г, 0,018ммоль) у СНосСі» (Змл)
ГФ) обробили бромацетилбромідом (0,007г, 0,037ммоль) і триетиламіном (0,00бмл, 0,04бммоль) і перемішували при юю кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СН Сі» і промили водою (2х10мл). Органічний шар висушили над Мо5О, і сконцентрували іп масцо з одержанням у результаті продукту (4-177-бром-3-(5-(2-бром-ацетиламіно)-2-фгор-бензил|-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2 60 -іл)-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,014г, 9295) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Со7НобВгоЕМь5ОБвзз: 773,94 (М.41); знайдено 774,10.
Б) 3-((3--4-Бром-6-15-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-бензоіїмідазо л-1-ілметил)-4-фтор-фенілкарбамоїл)-метилсульфаніл|-пропіонової кислоти метиловий складний ефір бо Розчин
4-177-бром-3-(5-(2-бром-ацетиламіно)-2-фтор-бензил|-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен- 2-іл)-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((Приклад 191: стадія а) 0,014г, 0,017ммоль) у СНЗСІ» (2мл) обробили метил З-меркаптопропіонатом (2,50Мл, 0,025ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СН Сі» і промили водою (1х1оОмл). Органічний шар висушили над Мо5О, і сконцентрували іп масцо з одержанням продукту 3-((3--4-бром-6-(5-(трет-бутоксикарбопіламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-бензоіїмідазол -1-їілметил)-4-фтор-фенілкарбамоїл)-метилсульфаніл|-пропіонової кислоти метилового складного ефіру (0,011г, 8590) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. С341НаззВгЕМ5ОвЗаи: 814,04 (М.-1); знайдено 814,70. с) т 3-(13-І4-Бром-6-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-бензоімідазол-1-ілметиліІ-4-фтор-фенілк арбамоїл)-метилсульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетат
Розчин 3-((3--4-бром-6-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-бензоіїмідазол -1-їілметил)-4-фтор-фенілкарбамоїл)-метилсульфаніл|-пропіонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 191: стадія Б) 0,011г, О,014ммоль) в Меон!:Н 20 (2:11, Змл) обробили ГІОН (1,61мг, 0,07Оммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинники випарили іп масца і залишок перенесли у СНоСі» (Змл). Додали трифтороцтову кислоту (0,75Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Розчинники випарили іп масио. Препаративна ВЕРХ (10-5095 го ацетонітрилу у 7190 ТРА/вода проїягом 30 хвилин) привела до одержання продукту 3-(13-І4-бром-6-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-бензоімідазол-1-ілметил/|-4-фтор-фенілк арбамоїл)-метилсульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетату (0,004г, 43905) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (Меор): 5 8,691 (з, 1Н), 8,140 (з, 1Н), 8,068 (в, 1Н), 8,018 (з, 1Н), 7,647 (т, 1Н), 7,547 (аа, їн, 9-64ГуЦ, 9-24ГЦ), 7,176 (Б М1Н, 9У-9,6ГЦ), 5,692 (в, 2Н), 3,498 (квінтет, ІН, 9У-1,6Гц), 3,148. СЯ (квінтет, 1Н, 9У-1,6Гу), 2,875 (а, 2Н, 90-7,2Гц), 2.651 (а, 2Н, 9У-12Гц), 2,529 (в, ЗН). Со5НозВгЕМ5О5зА: 699,97 о (М--1); знайдено 700,90.
Приклад 192
ІЗ-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової кислоти трифторацетат «- з со «- т і й 5.8 і о Свв
ЕССООНУ од и - ці ур ч 70 а) 2-Бром-5-метокси-1,3-диметил-бензол н- с Розчин 4-бром-3,5-диметилфенолу (1,00г, 4,97ммоль) в ацетоні (40мл) обробили твердим СзСО»з (1,17г, :з» 4,97ммоль) і метилиодидом (0,310мл, 4,97ммоль) і нагрівали при 409С протягом З годин. Додатковий метилйиодид (0,310мл, 4,97ммоль) додавали у процесі реакції для замкнення тої кількості метилиодиду, що була 15 втрачена при випаровуванні. Ацетон видалили іп ухасцо. Отриманий білий твердий осад розділили між водою та со СНоСІ». Шари розділили і водний шар далі екстрагували СНоСІ» (2х25мл). Об'єднані органічні шари промили водою (1х25мл) і висушили над Ма95О). Розчинник видалили іп масцо з одержанням у результаті продукту (ав) 2-бром-5-метокси-1,3-диметил-бензолу (1,01г, 9495) у вигляді безбарвного масла, яке повільно затвердівало при - стоянні. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 6,644 (з, 2Н), 3,762 (з, ЗН), 2,382 (з, 6Н).
В) 2-Бром-1-бромметил-5-метокси-3-метил-бензол о Розчин 2-бром-5-метокси-1,3-диметил-бензолу (Приклад 192: стадія а) 1,01г, 4,7/0ммоль) у ССІ ; (5Омл) -М обробили М-бромсукцинамідом і АІВМ (каталітична кількість) і нагрівали при 752С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СНоСі»о і промили насиченим водним МанНсСО»з. Органічний шар висушили над
Ма95ОХ і сконцентрували іп масцо З одержанням у результаті продукту 2-бром-1-бромметил-5-метокси-З3-метил-бензолу (1,27г, 9295) у вигляді блідо-оранжевої твердої о речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 6,641 (в, 2Н), 4,601 (з, 2Н), 3,760 (в, ЗН), 2,380 (5, ЗН). с) (2-Бром-5-метокси-3-метил-феніл)-метанол їмо) Розчин 2-бром-1-бромметил-5-метокси-3-метил-бензол ((Приклад 192: стадія Б) 10,8г, 36,7ммоль) у суміші діоксан:вода (1:1, 200мл) обробили СасСоз і нагрівали зі зворотним холодильником (1 102С) протягом 18 годин. 60 Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і відфільтрували дією сили тяжіння для видалення твердих солей. Діоксан видалили іп масцо. Додали розбавлену НСІ (10мл), і суміш екстрагували з допомогою СНоСі» (2х15О0мл). Об'єднані органічні шари висушили над М950,. Розчинники видалили іп масио з одержанням у результаті блідо-оранжевого масла, яке повільно затвердівало при стоянні. Силікагелеве хроматографування (2596 ЕОАс в гексанах) привело до одержання продукту (2-бром-5-метокси-3-метил-феніл)-метанолу (1,03Гг, бо 1295) у вигляді жовтого масла. ТН-ЯМР (СОС): 5 6,905 (а, 1нН, 9У-3,2Гц), 6,746 (а, 1нН, 9-32Гущ), 4,720 (а,
2Н, 9-3,6Гц), 3,798 (в, ЗН), 2,390 (в, ЗН). а) (2-Бром-5-метокси-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин (2-бром-5-мсюкси-3З-метил-феніл)-метанолу (Приклад 192: стадія с) 0,800г, 34бммоль) в ДМФА (1Омл) охолодили до 02С і обробили з допомогою Ман (0,100г 9595 дисперсія, 4,15ммоль) і залишили нагрітися до кімнатної температури на 30 хвилин. Суміш потім обробили з допомогою трет-бутилбромацетату (0,614мл, 4,15ммоль) і перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Реакційну суміш розбавили з допомогою води і екстрагували ЕЮАс (2х125мл). Об'єднані органічні шари добре промили водою (З3х30О0мл), висушили над
Ма5О,), і сконцентрували іп масо з одержанням продукту (2-бром-5-метокси-3-метил-бензилокси)-оцтової 70 кислоти трет-бутилового складного ефіру (1,19г, 9895) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 6,967 (а, 1Н, -2,8Гу), 6,745 (а, 1Н, У-3,2ГцЦ), 4,683 (в, 2Н), 4,086 (в, 2Н), 3,794 (8, ЗН), 2,380 (в, ЗН), 1,496 (в, 9Н). е) (5-Метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин (2-бром-5-метокси-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти отрето-бутилового складного ефіру 75 ((Приклад 192: стадія а) 1,19г, 3,4бммоль) в діоксані (ЛОмл) обробили з допомогою Расіз(РРз)» (0,242г, 0,345ммоль) і триетиламіну (2,8в8мл, 20,7ммоль). 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,00мл, 6,89ммоль) додали повільно і суміш нагрівали при 802С протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою Ес і промили солевим розчином (2х50мл). Органічний шар висушили над Мо5О, і сконцентрували іп масио.
Силікагелеве хроматографування (25956 Е(ОАс в гексанах) привело до одержання продукту |б-метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|- оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,793г, 5895) у вигляді коричневого масла. Сирий матеріал використовували безпосередньо у наступній реакції. 9 3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-б6-метил-біфеніл се -2-ілметокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір о
Розчин (б-метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 192: стадія е) 0,790г, 2,01ммоль) у суміші толусл:ЕОН (2:1. 15мл) обробили 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил/|-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (Приклад 27: стадія с) 0,247г, 0,50З3ммоль), водним Ма2СОз (2М, 2,0їмл, ж 4,0Зммоль), і РІ(РРН»)4 (0,116г, 0,101ммоль). Суміш нагрівали при 802 протягом 16,3 годин. Реакційну суміш со розбавили з допомогою Е(Ас і промили солевим розчином (2х25мл). Органічний шар висушили над Моз, і сконцентрували іп масо. Силікагелеве хроматографування (5906-6095 ЕОАс в гексанах, промивали з 590 -- зростанням) привела до одержання продукту о 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-4-метокси-б6-метил-біфеніл-
Зо 2-ілметокси)-оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,107г, 3195) у вигляді брудно-білої твердої со речовини. "Н-ЯМР (СОСІз): 5 8,013 (с1, ІН, 9-7,6Гц), 7,961 (в, 1Н), 7,934 (Б їн, 9-1,6Гц), 7,570 (Б МН,
У-7,6Гуц), 7,440 (а, тн, 2-2,0Гу), 6,896 (а, тн, 2-24Гу), 6,832 (а, 1Н, 9-24ГЦ), 4,200 (в, 2Н), 3,876 (в,
ЗН), 3,868 (5, 2Н), 2,630 (зв, ЗН), 2,036 (з, ЗН), 1,585 (в, 9Н), 1,540 (в, 9Н). СзоНіоМоОвЗа: 677,19 (М-1); знайдено «ХК 676,90. о) ші с ІЗ-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової
Із» кислоти трифторацетат
Розчин 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-4-метокси-6-метил-біфеніл- 2-ілметокси)-оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 192: стадія Її) 0,107г, 0,158ммоль) у
Ме СНоСІЬ (10мл) обробили 5095 розчином трифтороцтової кислоти у СНоСІ» (1Омл) і перемішували при кімнатній ав! температурі протягом 4 годин. Розчинники випарили іп масцо. Препаративна ВЕРХ (5-5095 ацетонітрилу у 190 з ТЕА/вода протягом Зо хвилин) привели до одержання продукту
ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової (95) 50 кислоти трифторацетату (0,080г, 97965) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,345 (в, 1Н), щ 8,047 (а, їн, 0-8,8Гцщ), 7,848 ( МН, О-1,6Гц), 7,692 (5 1 НН, 9-7,6Гц), 7,554 (а, ЯН, 9-7,6Гц), 6,992 (а, 1Н, 9У-2,0Гц), 6,871 (а, їн, 9-2,0Гц), 4,202 (0, 2Н, 2-56ГЦ), 3,852 (в, ЗН), 3,818 (й, 2Н, 9-2,4Гц), 2,736 (5, ЗН), 1,999 (в, ЗН). СозНо«МоОвзз: 521,08 (М.41); знайдено 521,00. 5 Приклад 193 а) (Ф) ІЗ-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гідрокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової г) кислоти трифторацетат
Розчин во ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової кислоти ((Приклад 192: стадія до) 0,077г, 0,014в8ммоль) у сухому СН»-СІі» (1Омл) охолодили до 02С і обробили з допомогою ВВгз (0,592мл, 0,592ммоль) по краплинах. Реакційну суміш перемішували при 09 протягом 30 хвилин, потім дозволили нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 27 годин. Реакційну суміш охолодили до 02 і реакцію зупинили з допомогою Меон. Спостерігалося виділення деякої кількості НВг. Всі б5 розчинники випарили іп масо, і залишок перенесли в ЕЮАс (100мл) і промили водою (1х/5мл) і солевим розчином (2х5О0мл). Органічний шар висушили над МозО, і сконцентрували іп масо. Препаративне ВЕРХ (5-50965 ацетонітрилу у 1956 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привело до одержання продукту
ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гідрокси-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|-оцтової кислоти трифторацетату (0,039г, 52965) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,344 (в, 1Н), 8,090 (а, їн, у-8,0Гц), 7,877 (Б ЯН, 9О-2,0ГЦ), 7,721 (Б 1Н, 9-7,6Гц), 7,572 (а, тн, О-7,6Гц), 6,778 (а, тн, -2,8Гу), 6,735 (й, 1Н, 9У-2,0Гц), 2,710 (в, ЗН), 2,028 (в, 2Н), 1,935 (в, ЗН), 1,254 (І, 2Н, У-7,6ГЦ).
Приклад 194 4-2'-Ї3--2-Бензолсульфоніламіно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфашл-тіофен-2-ка рбоксамідину трифторацетат
І їй 8, шу нор у / нн нн тв єЮбООВ о си н м, гай
І о а) (4-2'-(3--2-Аміпо-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил/|-карб 20 амінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин 1Ц|4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 25: стадія с) 0,150г, 0,290ммоль) у сухому СН Сі» (1Омл) обробили піридином (0,02бмл, 0,319моль) і п-нітрофенілхлороформатом (0,064г, 0,319ммоль) і перемішували протягом 1,7 години. Реакційну суміш обробили етилендиаміном (0,194мл, 2,90ммоль) і триетиламіном (0,485мл, СМ 25 ЗАвммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавили з Ге) допомогою СН»есСі» і промили водою (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над М950, і сконцентрували іп масо Кк! одержанням у результаті продукту
К4-(2-І3-(2-аміно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метилі|-кар бамінової кислоти отрет-бутилового складного ефіру (0,145г, 8295) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. - 30 Н-яЯМР (МеОб): 5 8,195 (в, 1Н), 8,057 (9, 1 Н, у-8,0Гц), 7,902 (5 МН, 20-1,6Гц), 7,718 (5 МН, У-8,0Гц), со 7,554 (а, їн, у-8,0ГЦ), 7,511 (а, їн, уУ-8,0Гц), 7,289 (5 ЯН, 9-7,6ГцЦ), 7,119 (а, їн, 9У-7,2Гц), 3,099 (т, 2Н), 2,676 (8, ЗН), 2,621 (т, 2Н), 2,007 (в, ЗН), 1,511 (в, 9Н). Со7НаззМБО»взЗз: 604,16 (Мн); знайдено 603,90. -- в) о 4-(2'-І(3--2-Бензолсульфоніламіно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок 35 самідину трифторацетат со
Розчин
К4-12'-І3-(2-аміно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метиліІ-кар бамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 194: стадія а) 0,060г, 0,099ммоль) у СН 5Сі5 « (1Омл) обробили фенілсульфонілхлоридом (0,015мл, 0,119ммоль) і триетиламіном (0,03Змл, 0,238ммоль) і З перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СН Сі» і промили водою (2хХ25мЛл). с Органічний шар висушили над Мо950О), і сконцентрували іп масцо. Залишок перенесли у СНоСі» (1Омл), обробили "з з допомогою трихлороцтової кислоти (2мл), і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години.
Розчинники випарили іп масцо. Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання продукту 4-2'-(3--2-бензолсульфоніламіно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок со самідину трифторацетату (0,026г, 4195) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеО0): 5 8,292 (в, 1Н), («в) 8,036 (а, 1 нн, у-8,0Гц), 7,878 (5 л1Н, 9-1,6Гц), 7,820 (а, 2Н, 9-6,8Гц), 7,534 (Б МН, 9У-1,6Гц), 7,694 (ї - 1Н, 9У-8,0Гц), 7,616 (т, 1Н), 7,562 (а, 2Н, 2-7,6Гц), 7,438 (й, тн, 0-7,6Гщ), 7,276 (Б МН, 9-7,6Гц), 7,212 (ад, тн, 20-7,2Гу), 3,075 (ад, 2Н, 9У-4,8Гц), 2,448 (ді, 2Н, 9У-6,0Гц, 9-2,4Гцу), 2,710 (в, ЗН), 2,003 (в, ЗН). (95) Приклад 195 -х а) 4-22'-І(3--2-Метансульфоніламіно-етил)-уреїдо)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок самідину трифторацетат
Розчин
К4-12'-І3-(2-аміно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл-іміно-метил|-карб (Ф) амінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 194: стадія а) 0,050г, О08Зммоль) у СНоСіІ» (1Омл) г обробили метилсульфонілхлоридом (9,50Мл, 0,099ммоль) і триетиламіном (27,7Мл, 0,199ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СН Сі» і промили водою во (І1х5Омл). Органічний шар висушили над Мо95О,, сконцентрували іп масцо, перенесли у СНоСІі» (вмл), обробили з допомогою трифтороцтової кислоти (0,4мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Розчинники випарили іп масцо. Препаративна ВЕРХ (10-5095 ацетонітрилу у 196 ТЕ А/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання продукт 4-(2'-І3--2-метансульфоніламіно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокс 65 амідину трифторацетату (0,023г, 48965) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,305 (в, 1Н), 8,052 (й, їн, 2-9,2Гц), 7,887 (Б ЯН, 92-1,6ГЦ), 7,719 (Б 1Н, 9-1,6Гц), 7,571 (а, тн, 9-7,2Гц), 7,450 (а, тн,
У-7,2Гуц), 7,284 (Б 1Н, 9-8,0Гц), 7,13 1 (а, їн, 9-7,6ГЦ), 3,140 (т, 2Н), 3,040 (т, 2Н), 2,898 (в, ЗН), 2,718 (5, ЗН), 2,005 (в, 311). СозНо7М5ОвБ5а: 582,09 (М--1); знайдено 582,00.
Приклад 196
І3-(2-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-етил)-уре їдо|-оцтової кислоти трифторацетат
МН ви 8. (до нн 70 Ї а й - он
ЕССООН! у: хи МНН с "з а) 13-(2-(3-(3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2 -іл)-уреїдо)-етиліІ-уреїдо)-оцтової кислоти метиловий складний ефір
Розчин
К4-12'-І3-(2-аміно-етил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл-іміно-метил|-карб амінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 194: стадія а) О0,030г, О05Оммоль) у СНоСіІ» (1Омл) обробили етилізоцианатоацетатом (6,70Мл, 0,0бОммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СНоСіо і промили водою (1х15мл). Органічний шар висушили над М4оа5О, і сконцентрували іп масио з одержанням у результаті продукту 43-(2-(3- 13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл)-уреї до)-етил|-уреїдо)-оцтової кислоти метилового складного ефіру (0,031г, 8690) у вигляді брудно-білої твердої с ов речовини. СзоНаоМеОвЗз 733,21 (Мт); знайдено 732,90. в) і) 13-(2-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2 -іл)-уреїдо)-етил|-уреїдо)-оцтова кислота
Розчин «- зо ІЗ-(2-(3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метил-сульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл- 2-іл)-уреїдо)-етил|-уреїдо)оцтової кислоти метилового складного ефіру ((Приклад 197: стадія а) 0,031г, о 0,042ммоль) в суміші МеОН:вода (2:11, 15мл) обробили Маон (ТОМ, 0,042мл, 0,420ммоль) і перемішували при - до кімнатній температурі протягом 18 годин. МеонН випарили іп масио і водний розчин, що залишився, підкислили до рН 5 з допомогою льодяної оцтової кислоти. Розчин екстраї ували з допомогою СНоСдо (Зх5Омл). Об'єднані о органічні шари висушили над Мо5зО, і випарили іп масо з одержанням у результаті продукту со 13-(2-(3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2 -іл)-уреїдо)-етил|-уреїдо)-оцтової кислоти (0,025г, 8395) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Сирий матеріал безпосередньо використовували у наступній реакції. с) «
І3-(2-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілІ|-уреїдо)-етил)-уреїдоЇ з с -оцтової кислоти трифторацетат
Суспензію ; » 13-(2-(3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2 -ілу-уреїдо)-етиліІ-уреїдо)-оцтової кислоти ((Приклад 196: стадія Б) 0,025г, 0,035ммоль) у СНоСІ» (1Омл) обробили трифтороцтовою кислотою (1,00мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,2 години. Розчинники
Го) видалили іп масцо. Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привели до одержання продукт о І3-(2-13-І3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-етил)-уреїдо) - -оцтової кислоти трифторацетату (0,013г, 60965) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОЗСМ): 5 8,099 (в, 1Н), 8,048 (0, тн, 2О-96ГЦ), 7,815 (Б МН, 9-1,6Гцщ), 7,709 (5 лН, 2-8,0Гуц), 7,575 (а, тн, -7,6Гу), мні 7,498 (9, їн, 2-8,0Гцщ), 7,295 (Б НН, 9-7,6Гц), 7,161 (а, ЯН, У-8,0ГЦ), 3,756 (в, 2Н), 2,979 (в рг, 4Н), - 2,681 (8, ЗН), 2,079 (в, ЗН).
Приклад 197 а) Б5-метилсульфаніл-4-|б'-метил-2'-(М'-метинсульфонілуреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіофен-2-карбоксамідин
Розчин 1|4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової о кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 25: стадія с) 0,050г. 0,097ммоль) у СН Сі» (мл) обробили піридином (8,6Мл, 0,10бммоль) і п-нітрофенілхлороформатом (0,021г, 0,10бммоль) і перемішували протягом 2 ко годин. Суміш обробили метансульфонамідом (0,018г, 0,193ммоль) і триетиламіном (0,108мл, 0,77Зммоль) і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою СН Сі» і промили водою (2хХ25мЛл). бо Органічний шар висушили над МозоО, і сконцентрували іп масцо. Залишок перенесли у СНоСІ» (5мл), обробили з допомогою трифтороцтової кислоти (1,00мл), і перемішували 1 годину. Розчинники випарили іп масио.
Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання заплавної сполуки (0,015г, 57905) у вигляді білої склоподібної речовини. ТН-ЯМР (МмеОб): 5 8,359 (в, 1Н), 8,123 (а, 1Н, 5-9,6ГЦ), 7,993 (Б ЯН, 9-1,6Гщ), 7,790 (5 ЯН, 2-8,4Гщ), 7,625 (4, ЯН, 2-7,6Гщ), 7,370 (5 МН, 9У-8,0Гу), бо 7,244 (а, 1н, 9-7,2Гц), 7,170 (а, 1Н, 92-7,2Гу), 3,008 (в, ЗН), 2,722 (в, ЗН), 2,003 (в, ЗН). Со4НооМаОБЗи: 539,05 (М--1); знайдено 538,90.
Приклад 198 4-|Д-Метокси-6'-метил-2'-(2-оксо-імідазолідіп-1-іл)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбок самідину трифторацетат і |: ій в, 70 се -й ї- вюсосн ДИ Кн о а) 2-Бром-5-метокси-3-метил-бензойна кислота
Розчин (2-бром-5-метокси-3-метил-феніл)-метанолу (Приклад 192: стадія с) 7,85г, 34, О0ммоль) у ацетоні (З00мл) нагріли до 602С і обробляли понад 25 хвилин з допомогою КМпо , (12,6г, 79,8ммоль) у вигляді водного розчину (175мл). Суміш нагрівали при 602 протягом додаткових 35 хвилин. Насичений водний розчин Манзоз додавали поки розчин не сіав бежевого кольору. Концентрований МНАОН додавали до одержання рН 10 і івердий осад відфільтрували через фрітову воронку з середніми порами. Фільтрат підкислили до рН 4 з допомогою концентрованої НОСІ, і розчин екстрагували і доїомоїою ефіру (2х200мл). Об'єднані органічні шари висушили над М95О4 і осконцен оірували іп масцо з одержанням у результаті продукту 2-бром-5-метокси-3-метил-бензойної кислоти (4,15г, 50965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (МеО0б): 5 6,968 (а, 1Н, 9У-2,8Гц), 6,775 (а, 1 Н, 2-3,2Гу), 3,776 (в, ЗН), 2,352 (8, ЗН). с в) (2-Бром-5-метокси-3-метил-феніл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір Ге)
Розчин 2-бром-5-метокси-3-метил-бензойної кислоти ((Приклад 198: стадія а) 3,39г, 13,вммоль) у сухому трет-бутанолі обробили з допомогою ОРРА (3,5в8мл, 16б,бммоль) по краплинах і перемішували протягом 5 хвилин. Розчин обробили диізопропілеш.іаміпом (2,89мл, 16,бммоль) і наїрівали при 802С протягом 17,5 годин.
Трет-бутанол видалили іп масцо. Залишок перенесли в ЕІОАс і промили насиченим водний Мансо, (2 Х б(Омл) і - водою (1хбоОмл). Об'єднані органічні шари висушили над Мо95О, і сконцен і рували іп масо. Силікагелеве «9 хроматографування (1090 ЕЮАсС в гексанах) привело до одержання продукту (2-бром-5-метокси-3-метил-феніл)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (3,05г, 7090) у вигляді - безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОСІя): 5 7,701 (а, 1Н, 9-1,6Гц), 7,146 (з, МН), 6,517 (а, 1Н, 9-3,2Гц), 3,797. «Ф (5, ЗН), 2,360 (в, ЗН), 1,534 (в, 9Н). со с) 2-Бром-5-метокси-3-метил-феніламін
Розчин (2-пром-5-меюкси-3-метил-феніл)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 198: стадія Б) 3,00г, 94Оммоль) у СН Сі» (5о0мл) обробили трифтороцтовою кпслоїою (7,00мл) по краплинах.
Розчин перемішували при кімнатній температурі проїягом 1,3 годин. Розчинники випарили іп хасио з метою « 70 одержання продукту 2-бром-5-мсюкси-3-метил-феніламіну (2,04г, 6590) у вигляді жовтої твердої сполуки з трифторацегатпої солі. Сиру суміш безпосередньо використовували у наступній реакції. с а) 5-Метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніламін :з» Розчин 2-бром-5-метокси-3-метил-феніламіну (Приклад 198: стадія с) 2,04г, 6,18ммоль) у сухому діоксані (100мл) обробили триетиламіном (5,2бмл, 37,7ммоль), 2--(дициклогексилфосфіно)біфенілом (0,662г, 1,89ммоль), і РКОАс)» (0,106г, 0,472ммоль). 4,4,5,5-тетрамсгил-1,3,2-диоксаборолан (4,09мл, 28,3ммоль) додали повільно і о суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Діоксан випарили іп масо. Залишок перенесені в ЕАс і промили водою (2х7Ббмл). Органічний шар відфільтрували дією сили тяжіння для видалення о паладієвого осаду, висушили над Мо5О)у і сконцентрували іп масою. Силікагелеве хроматографування (10-2590 - ЕЮОАс в о гексанахо промивали з 0595 зростанням) привело до одержання продукту 5-метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетрамсійл-(1,3,2)диоксаборолан-2-іл)-феніламін (1,61г, 9890) у вигляді і світло-коричневої твердої речовини. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,361 (а, їн, 9-7,6Гу), 7,279 (а, 1нН, 9У-8,0Гу), 3,815 - (8, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 1,356 (5, 12Н). е)
Д4-(2'-Аміно-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфонілу)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбаміново 5Б кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин Я4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти іФ) трет-бутилового складного ефіру (Приклад 27: стадія с) 1,50г, 3, 0бммоль) в суміші толуол:ЕЇОН (2:11, 45мл) ко обробили 5-метокси-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)диоксаборолан-2-іл)-феніламіном ((Приклад 198: стадія а) 1,61г, 6,11ммоль), водним Ма»бСО»з (2М, 12,2мл, 24 4ммоль) і РІ(РРНз)4 (0,706г, 0,611ммоль). Суміш нагрівали бо при 802С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили Е(ЮАс, промили солевим розчином (1х75бмл) і водою (2х75мл), висушили над Ма5О,у і сконцентрували іп масцо. Силікагелеве хроматографування (2595, потім 3595, а потім 5095 ЕОАс в гексанах) привели до одержання продукту
Я4-(2'-аміно-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбаміноїюї кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,680г, 40965) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР 65 (МеОр) 5 8,223 (в, 1Н), 8,001 (а, тн, у-7,2ГЦ), 7,879(6 НН, -1,6Гц), 7,698 (Б НН, 9-8,0Гц), 7,549 (а, 1Н, 9У-8,0Гц), 6,287 (аа, 2Н, 9-7,2Гц, 9У-2,4ГЦ), 3,770 (в, ЗН), 2,669 (з, ЗН), 1,900 (в, ЗН), 1,510 (в, 9Н).
СоБНооМзОБ5з: 548,13 (М--1); знайдено 547,70. 4-|Д-Метокси-6'-метил-2'-(2-оксо-імідазоліаіп-1-іл)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамі дину трифторацетат
Розчин
Я4-(2'-аміно-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 198: стадія е) 0,050г, О0,091ммоль) у сухому СНоСд»о (1Омл) обробили брометилізоцианатом (0,010мл, 0,110ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 7/0 один. Додатковий брометилізоцианат (0,010мл, 0,110ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш промили водою (1х15мл), висушили над МозО,, і сконцентрували іп масцо. Залишок перенесли у СНЬСІ» (10мл), обробили з допомогою трифтороцтової кислоти (1,0Омл), і перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Розчинники випарили іп масио. Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 1956 ТЕА/вода протягом З0 хвилин) привели до одержання продукту 4-І4-метокси-6'-метил-2"-(2-оксо-імідазолідин-1-іл)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамі дину трифторацетату (0,010г, 2195) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,354 (зв, 1Н), 8,032 (а, їн, 2-7,6ГЦ), 7,946 (в, 1Н), 7,733 ( ЯН, 9У-7,6Гц), 7,574 (а, їн, 92-8,0ГЦ), 7,059 (в, 1Н), 6,967 (5, 1Н), 3,877 (в, ЗН), 2,730 (в, ЗН), 2,101 (в, ЗН), 3,841 (а, 4Н, 2-8,8Гц, 9-2,4Гуц). СозНодМаОдЗз: 517,10 (М); знайдено 517,10.
Прилад 199
М-(3'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-б6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульф оніл-бутираміду трифторацетат о сч ; Н о нт В -- ни -- зо васОООН" 5. Ф Як оо - о | «в)
Розчин 09
Я4-(2'-аміно-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 198: стадія с) 0,050г, 0,091ммоль) у СНьЬСІ» (1Омл) обробили триетиламіном (38,0Мл, 0,274ммоль) і 4-метансульфоніл-бутирил хлоридом (0,025г, 0,137ммоль) у вигляді « розчину у СНоСІ» (Змл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш промили 7
Ме : насиченим водним МансСо» (1х15мл). Органічний шар висушили над МозО, і додали трифтороцтову кислоту с (О,5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі 1 годину і розчинники видалили іп масцо. Препаративна :з» ВЕРХ (10-5095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом ЗО хвилин) привели до одержання продукт
ІМ-ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл -бутираміду трифторацетату (0,013г, 2496) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,309 (в, о 1), 8,032 (а, їн, у-8,8ГцЦ), 7,868 (ї НН, 9-1,6Гц), 7,684(, МН, 9У-8,0Гц), 7,543 (а, їн, У-8,0Гуц), 6,871 (в, 1Н), 6,817 (й, їн, 9У-2,4ГЦ), 3,841 (85, 311), 2,922 (в, ЗН), 2,822 (Б 2Н, 9-7,6Гщ), 2,742 (в, ЗН), 2,202 (ї, о 2Н, 9-6,8Гц), 2,063 (8, ЗН), 1,765 (т, 2Н). СоБНооМаОвЗаи: 596,09 (М'-1); знайдено 596,10. - Приклад 200 а) о 4-(2'-І(3--2-Метансульфоніл-етил)-уреїдо|-4-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-к щк арбоксамідину трифторацетат
Розчин
Я4-(2'-аміно-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метиліІ-карбамінової вв КИСЛОТИ трет-бутилового складного ефіру (Приклад 198 стадія с) 0,070 і, 0,128ммоль) у сухому СН Сі» (Змл) обробили 1-ізоцианато-2-метансульфоніл-етаном (0,019г, 0,128ммоль) у вигляді розчину у СН Сі» (2мл) і (Ф) перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш промили насиченим водним Мансо»з (1х25мл). Органічний
ГІ шар висушили над Мо950О, і сконцентрували іп масиоюо. Залишок перенесли у СНоСіІ» (1Омл) і обробили з допомогою трифтороцтової кислоти (2,00мл), перемішуючи при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. во Розчинники видалили іп масио. Препаративна ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 190 ТЕРА/вода протягом 30 хвилин) привела ю одержання продукту 4-(2'-І(3--2-метансульфоніл-етил)-уреїдо|-4"-метокси-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ка рбоксамідину трифторацетат у (0,040г, 5395) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,300 (в, 1), 8,031 (а, тн, 0-8,0Гуц), 7,865 (Б МН, 9О-1,6Гц), 7,688 (Б ЯН, 9-7,6Гц), 7,568 (а, їн, У-8,0Гц), 7,063 бвБ (Я, лТН, 9-1,6Гц), 6,730 (й, 1Н, 9-1,6Гц), 3,818 (в, ЗН), 3,507 (5 2Н, 9-64Гц), 3,171 (6 2Н, 9-6,0Гу), 2,928 (8, ЗН), 2,725 (8, ЗН), 2,315 (в, ЗН). СоаНовМа Ов: 597,09 (М--1); знайдено 597,00.
Приклад 201 4-(2'-І(3--4-Метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокс амідину трифторацетат їй с
Нам Ї й А ня М ю жвЮюСсООН! ФУ й вх Н о а) 2-(4-Мети.ісу.іьфаніл-бутші)-іошдол-1,3-дион
Розчин 2-(4-бром-бутил)-ізоіїіндол-1,3-диону (1,00г, 3, 54ммоль) в Меон (бОмл) обробили тіометоксидом 75 натрію (0,298г, 4,25ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 8 годин. Розчинник випарили іп масцо і залишок розділили між Е(Ас і водою. Но ший шар далі екстрагували Е(ЮАс (1х75мл). Органічні шари висушили над Мо5О, і сконцентрували іп масцо з одержанням у результаті продукту 2-(д-метилсульфаніл-бутил)-ізоїндол-1,3-диону (0,803г, 91965). "Н-ЯМР (МеОб): 5 7,844 (т, 4Н), 3,704 (ї, 2Н,
У-7,2Гу), 2,549 (І, 2Н, 2-7 ,2Гу), 2,063 (в, ЗН), 1,792 (квінтет, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,731 (квітет, 2Н, 9-7,2Гц).
Ь) 2-(4-Метансульфоніл-бутил)-ізоіндол-1,3-дион
Розчин 2-(4-метилсульфаніл-бутил)-ізоіндол-1,3-диону (Приклад 201: стадія а) 1,35г, 5,42ммоль) у СН Сі» (5БОмл) обробили З-хлорпербензойною кислотою (м-СРВА, 3.03г, 13,5ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Розчин промили водним Ма»з2О»з (2х40мл) і водою (1х4Омл). Органічний шар висушили над Мо5О, і оскопнен оірували іп масио з одержанням у результаті продукту с 2-(д-метансульфоніл-бутил)-ізоїндол-1,3-диону (0,866бг, 5795). "Н-ЯМР (МеОб): 5 7,827 (т, 4Н), 3,732 (Б 2Н, Ге)
У-6,4Гу), 3,193 (, 2Н, 9-7,2Гц), 2,939 (в, ЗН), 1,843 (т, 4Н). с) 4-Метансульфоніл-бутиламін
Розчин 2-(4-метансульфоніл-бутил)-ізоїндол-1,3-диону (Приклад 201: стадія 5) 0,866бг, З, 0вммоль) в ЕЮН (ЗОмл) обробили гідразином і перемішували при кімнатній температурі проїяюм 18 годин. Твердий осад відділили - фільтруванням і фільтрат сконцентрували іп масцо. Для видалення будь-якого надлишку гідразину, отриманий со воскоподібний осад відтитрували з допомогою толуолу і ТГФ і поставили під високий вакуум на ніч і одержанням продукту (0,400г, 8695) у вигляді воскоподібної, брудно-білої твердої речовини. "Н-ЯМР (Меоб): 5 3,153 (аа, -- 2Н, 2-8,8Гц, 9-0,ОГц), 2,962 (в, ЗН), 2,582 (да, 2Н, У-7,6Гц, У-0,0Гц), 1,811 (т, 2Н), 1,747 (т,2Н). (ав) в) (ее) 4-(2'-(3--4-Метансульфоніл-бутиіл)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамі дину трифторацетат
Розчин 1Ц|4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 25: стадія с) 0,100г, 0,193ммоль) у СНьСІ» (1О0мл) обробили « 20 піридином (0,017мл, 0,21З3ммоль) і п-нітрофенілхлороформіатом (0,043г, 0,21З3ммоль) і перемішували 2 години. -о
Розчин обробили 4-метансульфонілбутиламіном (Приклад 201: стадія с, 0,035г, 0,232ммоль) і трпешламіном с (0,215мл, 1,54ммоль) і перемішували 2 години. Суміш розбавили з допомоюю СНесСі» і промили водою (1х5Омл). :з» Органічний шар висушили над МазО, і відфільтрували. СНоСі»о розчин, що залишився, обробили трифтороцтовою кислотою (1,00мл) і перемішували протягом 1,5 години. Розчинники випарили іп масио.
Препаративна ВЕРХ (10-5095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода протягом 30 хвилин) привела до одержання прогукгу о 4-(2'-І(3--4-метансульфоніл-бутил)-уреїдо|-6'--метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамід ину трифторацетату (0,022г, 19965) у вигляді білої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,326 (в, 1Н), о 8,069 (а, тн, 9У-8,0Гц), 7,917(6 ЯН, 9У-1,6Гц), 7,740 ( тн, 9-8,0Гц), 7,586 (а, їн, 9-7,6Гц), 7,441 (а, мн, - У-7,2Гц). 7,305 (5 ЯН, 2-8,0Гцщ), 7,151 (а, їн, у-8,0Гц), 3,116 (аа, 2Н, 2-8, Гц, У-64Гуц), 3,069 (ї, 2Н, с 5ро -6,8Гц), 2,962 (в, ЗН), 2,739 (в, ЗН), 2,025 (в, ЗН) 1,732 (квінтет, 2Н, 9У-7,6Гц), 1,506 (квінтет, 2Н, 9У-7,6ГЦ).
Со5НазоМаОвза: 595,11 (М--1); знайдено 595,10. - М Приклади 202-208
Розчин 1Ц|4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 25: стадія с) 1,00г, 1,9З3ммоль) у сухому СН Сі» (20мл) обробили піридином (0,172мл, 2,1Зммоль) і п-нітрофенілхлороформіатом (0,428г, 2,1Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин отриманого карбамату,
Ф) 13-І5-"(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-іл|-карб ко амінової кислоти 4-нітро-фенілового складного ефіру, розділили у пробірки і обробили З допомогою наступних амінів (1,1 еквівалента) і триетиламіну (8,0 еквівалентів). во Приклад 202 2-(4-Бром-феніл)-етиламін)
Приклад 203 (3-Феніл-пропіламін)
Приклад 204 65 (Бензиламін)
Приклад 205
(2-Аміно-3-феніл-пропіонова кислота)
Приклад 206 (6-Аміно-2-трет-бутоксикарбоніламіно-гексанова кислота)
Приклад 207 (2-(1Н-індол-3-іл)-етиламін)
Приклад 208 (3,3-Дифеніл-пропіламін)
Реакційні суміші перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчини промили нодою і 7/о органічні шари висушили над МозоО, і сконцентрували іп масою. Осади перенесли у СНоСі» (1мл) і обробляли з допомогою трифтороцтової кислоти (0,25мл) протягом 2 годин. Розчинники випарили іп масцо. Препаративна
ВЕРХ (10-8095 ацетонітрилу у 195 ТЕА/вода проіїягом 30 хвилин) привела до одержання продуктів, показаних у
Прикладах 203-208. Всі продукти були білими склоподібними речовинами.
Приклад 202 4-(2'-43-І2-(4-Бром-феніл)-етилі|-уреїдо)-6'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксам ідину трифторацетат
МН
5. -8 о на х
ЕзсССсООНе р х/ ц. "У "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,299 (в, 1 Н), 8,075 (а, ІН, уУ-8,4Гц), 7,894 (Б МН, 9-1,6Гц), 7,708 (Б МН, 9У-8,0ГЦ, с 29 7,529 (а, їн, уУ-84Гц), 7,376 (а, 2Н, юу-84Гц), 7,834 (Б МН, у-84ГЦ), 7,279 (5 1 Н, 2-7,6Гц), 7,134 (а, 0 1Н, 9-1,6Гц), 6,957 (а, 2Н, 9-7,6Гц), 3,20 (т, 2Н), 2,656 (в, ЗН), 2.555 (т, 2Н), 1,995 (в, ЗН).. СовНо7ВгМаОзЗз: 643,04 (М.41); знайдено 643,00.
Приклад 203 4-(6'-Метил-2'-ІЗ3-(З-феніл-пропіл)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину - трифторацетат со кий -
З о о
Неї / - і НА (ее)
Е М сосни уд н « ші с "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,293 (з, 1Н), 8,056 (а, 1Н, У-8,0Гц), 7,916 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,715 (5 МН, 9У-7,6Гц), з» 7,592 (4, тн, -7,6Гц), 7,449 (а, тн, 2-7,6Гц), 7,308 (Б ЯН, 90-7,6Гц), 7,255 (а, 2Н, 9-7,2Гц), 7,166 (ї 2Н,
У-7,2ГцЦ), 7,147 (а, 2Н, 2-8,0Гц), 3,021 (5 2Н, 2-6,4ГЦ), 2.697 (в, ЗН), 2,515 (5 2Н, 9У-7,6Гц), 2,026 (в,
ЗН), 1,638 (квінтет, 2Н, 9У-7,6Гц). СооНзоМаОзЗз: 579,15 (М--1); шайдено 579,10. со 45 Приклад 204 4-(2'-(3-Бензіл-уреїдо)-6'--метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-кирбоксимідину ав) трифторацетат - МН
Фо» шо: о
Руссоон» (її че Н о
Ф) їмо) "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,243 (в, 1Н), 8,073 (0, 1Н, 9-9,2Гц), 7,951 (Б МН, 9У-1,6Гц), 7,685 (ї, 1Н, У-8,0Гу), 7,558 (4, тн, 2-7,6Гц), 7,406 (а, тн, О-8,8ГЦ), 7,301 (Б ЛН, 9У-8,0ГЦ), 7,232 (т, 411), 6,977 (а, 2Н, бо 4д-8,4ГЦ), 4,137 (а, 2Н, У-16Гц), 2,649 (в, ЗН), 2,029 (в, ЗН). Со7НовМАаОз5а: 551,2 (М--1); знайдено 551,10.
Приклад 205 2-(3-І3'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніт-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілІ-уреїдо)-3-феніл-пропі онової кислоти трифторацетат б5
МН
АД 8 в. оо нм У
НИ І вессоон --еєо Я о 70 ТНА-ЯМР (СО5ЗСМ): 5 10,027 (з бг; 1Н), 8,083 (в, 1Н), 7,875 (в, 1Н), 7,807 (в, 1), 7,729 (Б 1Н,
У-7,525ГЦ), 7,525 (й, тн, 9-6,8Гц), 7,429 (т, 1Н), 7,272 (т, 5Н), 7,101 (т, 2Н), 5,446 (ї, 1Н, 9-10,4Гу), 3,077 (т, 2Н), 2,674 (в, ЗН), 2,018 (в, ЗН). СооНовМаО»вЗз: 609,12 (М--1); знайдено 609,10.
Приклад 206 2-Аміно-6-(3-І3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гекса 75 нової кислоти трифторацетат 8. (і о ну - й нм
ЕСООН: "в «и х тел оо МН.
ТНА-ЯМР (СО5СМ): 5 8,135 (в, 111), 8,037 (а, 1Н-1,6ГЦ), 7,839 (в, 1Н), 7,702 (Б МЛН, 9-7,6Гц), 7,566 с 2 (а, їн, 9-8,0Гц), 7,413 (а, їн, 9-8,0Гц), 7,297 (Б 1Н, 9-7,6Гц), 7,186 (а, 1Н, 9У-7,2ГЦ), 3,951 (в г, МН), о 2,939 (І, 2Н, 9У-1,6Гц), 2,674 (в, ЗН), 2,043 (в, ЗН), 1,854 (т, 2Н), 1,311 (т, 4Н). СобНазіМь5ОвЗа: 590,15 (М1); знайдено 590,10.
Приклад 207 4-(2'-43-І2-(1Н-індол-3-іл)-етилі|-уреїдо)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокса -- мідину трифторацетат со
Н -
З о нм / й Ж МН о
НМ пан о УЛ в й г чи Н в) ! « "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,270 (з, 1Н), 8,069 (а, 1Н, У-8,0Гц), 7,901 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,661 (5 МН, 9У-7.2Гц), в с 7,467 (1, 2Н, 20-8,8Гщ), 7,351 (5 2Н, 9-6,8ГЦ), 7,296 (Б МН, 2-7,6Гц), 7,163 (а, їн, 9-8,0Гц), 7,103 (ї, 1Н, з» У-7,2Гуц), 6,991 (ї, 1Н, У-6,8Гц), 6,855 (в, 1Н), 3,428 (т, 211), 2,712 (Б 2Н, у2-8,8Гц), 2,575 (в, ЗН), 2,028 (в, ЗН).
СзоНооМ5Оз5з: 604,14 (М--1); знайдено: 604,10.
Приклад 208 4-(2'-І3-(3,3-Дифеніл-пропіл)-уреїдо|-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди со ну трифторацетат о МН - г 50 ни ж - я
ЕжсеоСОоНн ря н бо (Ф. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,263 (з, 1Н), 8,022 (а, їн, У-8,8ГЦ), 7,913 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,679 (5 МН, 9У-7,6Гц), ко 7,585 (а, НН, У-7,6Гц), 7,416 (а, тн, 00-7,416ГЦ), 7,253 (т, 9Н), 7,163 (ї ЗН, 9У-6,8Гц), 3,878 (ї, МН,
У-7,6Гуц), 2,944 (а 2Н, У-6,8Гц, 9У-2,4Гц), 2,689 (в, ЗН), 2,081 (ад, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,032 (в, ЗН). Сз5НзаМлОзЗз: бо 655,18 (Мт); знайдено 655.10.
Приклад 209
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл-бутир аміду трифторацетат б5
06. о гу -й ле, МН ; "СЕЗОН о о а) 4-Метансульфоніл-бутирил хлорид 4-Метилсульфаніл-масляної кислоти метиловий складний ефір (0,50г, 3,37ммоль) у дихлормечані (|бмлі дочали по краплинах до розчину м-СРВА (1,57г, 9,1О0ммоль) у дихлорметайі (15мл) при кімнатній температурі і потім нагрівали зі зворотним холодильником проіїніом 1 години. Розчин потім охолодили до кімнатної температури і додали твердий сульфіт натрію. Реакційну суміш відфільтрували, промили 1М Маон, солевим 79 розчином і висушили з допомогою сульфату магнію і випарили. Сирий осад потім розчинили в суміші
ТГФ/метанол/вода (|2/1/0 мл) і додали гідроксид літію (0,18г, 4,3вммоль). Реакційну суміш нагрівали при 502С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і додали 1М НОЇ і продукт екстрагували з допомогою етилацетату, висушили з допомогою сульфату магнію з одержанням продукту (0,12г, 2196). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 3,20 (6 2Н, 90-7,6ГЦ), 2,98 (в, ЗН), 2,52 (Б 2Н, 9-7,2ГЦ), 2,09 (т, 2Н). Кислоту розчинили в дихлормегані (Змл| і додали тіонілхлорид (бмл)|. Реакційну суміш перемішу палі при кімнатній температурі протягом З годин, випарили і безпосередні,о використовували на наступній стадії. 2) (Іміно-(4-(2'(4-менитилсульфоніл-бутириламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-м етил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір сч 4-Метансульфоніл-бутирил хлорид (0,333г, 1,8їммоль) (Приклад 209, стадія а| додали до розчину Го) (4-(2'-аміно-6'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,468г, 0,905ммоль) (Приклад 25, стадія с| і триетиламіну (1,83г, 18,1ммоль) у дихлорметані при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин і потім випарили. -
Колоночна хроматографія (2596 ЕЮАс в гексанах) залишку привела до одержання заглавної сполуки (0,520Гг, 7890) у вигляді твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНз5МаО754: 665,14; знайдено: 665,8. Ге) с)
М-(3'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфоніл-бутирамі -- ду трифторацетат | «в)
Розчин дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) Пмлі додали до со (іміно-(4-(2(4-метансульфоніл-бутириламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-мети л)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,011г, 0,017ммоль) |Приклад 209, стадія Бі) при кімнатній температурі і перемішували протягом 71 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТІА)| з одержанням заплавної сполуки (0,004г, 3690) у вигляді « 20 твердої речовини. ТН-ЯМР (МеОбр): 5 8,29 (в, 1Н), 8,04 (та, 1Н, 9-6,4Гщ), 7,87 (Б 1Н, 9-2,0Гц), 7,69 (ї, з с 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,54 (та, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,34 (Б НН, 9-7,6Гц), 7,28 (а, ЯН, 0-7,2Гщ), 7,18 (а, тн, 9-7,2Гц), 2,91 (в, ЗН), 2,78 (Б 2Н, 9У-7,6ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 2,18 (5 2Н, 20-7,6ГЦ), 2,07 (8, 311), 1,74 (т, 211). з Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С24Но;МазО5Зи: 566,1; знайдено: 566,8.
Приклад 210
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-сульфамоїл-бутирамід о у трифторацетат а) о (Іміно-14-І(б'-метил-2'-(4-сульфамоїл-бутириламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-к - арбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір 14-(2'-Аміно-6-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової і кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,013г, 0,025ммоль) (Приклад 25, стадія с| додали до розчину шк 4-сульфамоїл-масляної кислоти (0,011г, О0,0б8ммоль), ЕОСІ (0,013 і, О,0бвммоль) і НОВІ (0,009г, О,0б8ммоль) в
ДМФА |(0,5мл) при кімнатній температурі Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин і потім випарили.
Колоночна хроматографія (2596 ЕЮАс в гексанах) залишку привела до одержання заглавної сполуки (0,010Гг, 6090) у вигляді твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для СовНзи МАО 754: 666,13; знайдено: 666,8. 2) (Ф) ІМ-ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-сульфамоїлбутираміду ко трифторацетат
Розчин дихдорметан/трифтороцтова кислота (1/1) Пмлі додали до 60 (іміно-14-Іб6' -метил-2'-(4-сульфамоїл-бутириламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-к арбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,010г, 0,015ммоль) (Приклад 210, стадія а) при кімнатній температурі і перемішували протягом 71 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)| з одержанням заглавної сполуки (0,005г, 3690) у вигляді твердої речовини. ТН-ЯМР (МеОбр): 5 8,30 (в, 1Н), 8,04 (та, 1Н, 2-7,6Гщ), 7,88 (Б 1Н, 9-1,6Гц), 7,70 (6 65 ЛН, 9-7,6ГЦ), 7,54 (та, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,36 (5 МН, 9-7,6Гц), 7,29 (а, їн, уУ-6,8Гц), 7,19 (а, тн, у-8,0Гу), 2,77-2,12 (т, 5Н), 2,16 (Її, 2Н, 9У-7,2Гц), 2,09 (в, ЗН), 1,76 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/27): Розраховано для С23НовМаО»вЗ:
566,08; знайдено: 567,1.
Приклад 211 11-Аміно-ундеканової кислоти
ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-аміду бістрифторацетат я
Мне
На, сити взая "сг уюьЬН а а) (10-3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-біфеніл-2-ілка рбамоїл)-децил)-карбамінової кислоти 9УН-флуорен-9-ілметиловий складний ефір
Тіонілхлорид (0,8бмл, 2,3бммоль) додали до розчину 11-(9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніламіно)-ундеканової кислоти (0,086бг, 0,194ммоль) у суміші дихлорметан/оМЕ |Імл/1 крапля| і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш випарили, розчинили в дихлорметані І|бмлі, додали по краплинах до розчину
Я4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,050г, 0,097ммоль) (Приклад 25, стадія с| і триетиламіну (0,0Змл,
О,1о9ммоль) у дихлорметані (Змл| при кімнатні температурі і перемішували протягом декількох годин. Сиру реакційну суміш випарили, і колоночна хроматографія (2595 ЕАс в гексанах) залишку привела до одержання заглавної сполуки (0,042г, 4795) у вигляді твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/27): Розраховано для С 50Нь8вМаО7За: 922,35; знайдено: 923,0. с
Б) (4-(2'(11-Аміно-ундеканоїламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-ка і) рбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин БО піперидину в ДМФА Пмлі додали до (10-33-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілка «- зо рбамоїл-децил)-карбамінової кислоти З9Н-флуорен-9-ілметилового складного ефіру (0,040г, 0,04З3ммоль)
ІПриклад 211, стадія а| і перемішували протягом 0,5 години, з послідуючим випарюванням. Колоночна о хроматографія (1095 МеОН у дихлорметані) залишку привела до одержання заплавної сполуки (0,024г, 77905) у - вигляді твердої речовини. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Сз5НавМаОБвЗз: 700,28; знайдено: 701,0. с) 11-Аміно-ундеканової кислоти Ф
ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|І-амід бістрифторацетат со
Розчин дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) Пмлі додали до (4-(2'(11-аміно-ундеканоїламіно)-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-ка рбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,005г, О0,007ммоль) (Приклад 211, стадія Б) при кімнатній температурі і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази «
ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0196 ТРА)| з одержанням заплавної сполуки (0,003г, 7690) у вигляді твердої шщ с речовини. "Н-ЯМР (МеО0): 5 8,28 (в, 1Н), 8,02 (9, 1Н, 9-7,2Гц), 7,87 (т, 1Н), 7,66 (5 1Н, 9У-8,0Гц), 7,53 а (а, ян, 0-80), 7,34 (Б ЯН, 2О-7,6Гц), 7,27 (а, їн, 2-7,6Гц), 2,91 (6 2Н, 9-8,0ГЦ), 2,71 (в, ЗН), 2,03 (в, ,» ЗН), 1,96 (а, 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,65 (т, 2Н), 1,41-1,12 (т, 14Н). ЕБІ-М5 (т/72). Розраховано для С з0НаоМаОзЗз: 600,23; знайдено: 601,2.
Приклад 212 (ее) М-(3'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-трифторметансульфоні о ламіно-бутираміду трифторацетат - яти ою с -з к..8 іх В «ог ЮСЬН зт МН
Е м
Е о а) 4-Трифторметансульфоніламіно-масляної кислоти метиловий складний ефір
ГФ) Трифторметансульфонілхлорид (0,2З3мл, 2,1бммоль) додали по краплинах до розчину 4-аміно-масляної 7 кслоти метилового складного ефіру гідрохлориду (0,30г, 1,9бммоль) і триетиламіну (0,6в8мл, 4,9О0ммоль) у дихлорметані і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. 1М НСІЇ додали і продукт екстрагували з допомогою дихлорметану, висушили за допомогою сульфату магнію і випарили з одержанням 50 заглавної сполуки (0,42г, 8590). ТН-ЯМР (СОСІз): 65 4,89 (8, 1Н), 3,12 (Б 2Н, 92-7,2ГЦ), 2,94 (в, ЗН), 2,А1 (ї, 2Н,9-7,2Гц), 1,84 (т, 2Н, У-7,2ГЦ). в) 4-Трифторметансульфоніламіно-бутирил хлорид 4-Трифіорметансульфоніламіно-масляної кислоти метиловий складний ефір (0,42г, 1,77ммоль) (Приклад 212, 65 стадія а) перенесли у метанол (2мл)/ і додали 1М Маон (2,6бмлі і перемішували протягом 2 годин. Додали 1М НСІ і продукт екстрагували з допомогою етилацетату, висушили з допомогою сульфату магнію і випарили. Сирий продукт (0,13г, 0,57ммоль) розчинили в суміші дихлорметан/оМЕ |мл/1 крапля) і додали тіонілхлорид (0,08мл, 1,14ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім випарили і безпосередньо використовували на наступній стадії. с) (Іміно--5-метилсульфаніл-4-Іб'-метил-2'-(4-трифторметансульфоніл-аміно-бутириламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіо фен-2-іл)-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий склдний ефір
Розчин 4-трифторметансульфоніламіно-бутирил хлориду (0,015г, О0,058ммоль) (Приклад 212, стадія Б) у дихлорметані Пмлі додали до розчину 70 Я4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,025г, 0,049ммоль) (Приклад 25, стадія с| у дихлорметан (млі при кімнатній температурі при енергійному перемішуванні протягом 0,5 години. Реакційну суміш випарили, і колоночне хроматографування (2590 Е(ОАс в гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (0,020г, 57905) У вигляді твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНззЕзМаО75аи: 734,12; знайдено: 734,7. а) 9 ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-4-трифторметинсульфоніла міно-бутираміду трифторацетат
Розчин дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) (2млі додали до (іміно--5-метилсульфаніл-4-І6'-метил-2-(4--рифторметансульфоніламінобутириламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-тіо фен-2-іл)-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,020г, 0,027ммоль) (Приклад 212, стадія с| при кімнатній температурі і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)) з одержанням заглавної сполуки (0,009г, 5490) у вигляді твердої речовини. ТН-ЯМР (меОб): 5 8,29 (в, 1Н), 8,03 (та, 1Н, 92-8,4Гц), 7,87 (т, 1Н), 7,68 (І, 1Н, 9У-7,6ГЦ), 7,53 (та, ЯН, 9У-7,6Гу), 7,34 (Б МН, 9У-7,6Гу), 7,28 (а, їн, 0-7,2Гц), 7,19 (а, їн, 9-72Гщ), 2,98 с (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), 2,05 (56 2Н, 2-7,6ГЩ), 1,48 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для о
Со НоБЕзМаОБоаи: 634,07; знайдено: 635,1.
Приклад 213
Е/27-12-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-вініл)-фосфонової кислоти трифторацетат «- о 0 о і Кк ч:
СУ неон : до 5 я. со
У Бен о « а) (2-Йод-3-метил-феніл)-метанол - с Тіонілхлорид (бмл)| додали до 2-йод-3-метил-бензойної кислоти (2,00г, 7,6Зммоль) при кімнатній температурі ц і нагрівали при 5092 протягом 1 години. Розчин потім охолодили і випарили. Сирий осад розчинили в ,» етилацетаті, промили солевим розчином і висушили з допомогою сульфату магнію. Сирий продукт потім розчинили в ТГФ Ібмл) і додали 1М розчин алюмогідриду літію (10,7мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 71 години. Воду (О,їмл| і 1595 Маон (0,їмл| додали з послідуючим випарюванням. Колоночна (ее) хроматографія (5090 ЕЮАс в гексанах) залишку привела до одержання заплавної сполуки (0,50г, 26905) у вигляді о твердої речовини. ТН-ЯМР (СОСІ»): 5 3,20 (6 2Н, 9-1,6Гцу), 2,98 (в, ЗН), 2,52 (0, 2Н, 2-7,2Гц), 2,09 (т, 2Н).
Б) - 14-(2-Гідроксиметил-6б'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової со 20 кислоти трет-бутиловий складний ефір н-Бутиллітій (2,5М) (4,0З3мл| додали до розчину (2-йод-3-метил-феніл)-метанолу (1,00г, 4,04мл) (Приклад "-ь 213, стадія а) в ефірі (2Омлі при -782С і перемішували протягом 0,5 години. Триметилборат (|1,1Змл, 10,1ммоль) додали і розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, з послідуючим випарюванням. Сирий осад розчинили в суміші етанол/толуол (1/2) |(ЗОмл| і 2М розчині натрію карбонату |16,2мл| з послідуючим 22 додаванням Л4-(3З-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти
Ф! трет-бутияовото складного ефіру (0,49г, 1,01ммоль) (Приклад 27, стадія с). Розчин барботували аргоном і потім додали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,18г, 0,1бммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним о холодильником протягом З годин і потім охолодили до кімнатної температури. Етилацетат додали і сиру реакційну суміш промили соляним розчином, висушили над сульфатом магнію і випарили. Колоночна 60 хроматографія (5095 ЕОАсС в гексанах) залишку привела до одержання заглавної сполуки (0,40г, 7496) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со5НовМоОвЗ»з: 532,12; знайдено: 532,7. с)
Е/2-(2-13-І5-«трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-і л)-вініл)-фосфонової кислоти діетиловий складний ефір бо Марганцю диоксид (0,041г, 0,47Оммоль) додали до розчину
(14-(2'-гідрокси-метил-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,025г, 0,047ммоль) (Приклад 213, стадія Б) у дихлорметані |5млі і нагрівали з оберненим холодильником протягом З годин. Реакційну суміш відфільтрували через Сеїе і випарили. Сирий осад розчинили в безводному -ТГФ (2млі і додали до розчину (диетокси-фосфорилметил)-фосфонової кислоти діетилового складного ефіру (0,011г, 0,0біммоль) і гідриду натрію (0,003г, О,05бммоль) в ТГФ |2млі при кімнатній температурі і перемішували протягом 0,5 години. Додали
ІМ розчин Маон/мМеон (1/1) |(1Омл)/) і сирий продукт екстрагували з допомогою ефіру, висушили з допомогою сульфату магнію і випарили. Колоночна хроматографія (5095 ЕЮАс в гексанах) залишку привела до одержання /о Заглавної сполуки (0,019г, 5790) у вигляді твердої речовини. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С з0Н37М2О7РЗз: 664,15; знайдено: 664,8. а)
Е/27-12-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-вініл)-фосфонової кислоти трифторацетат
Триметилсиліл йодид (0,058гГ, 0,271ммоль) додали по краплинах до розчину
Е/27-(2-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-2-і л/І-вініл)у-фосфонової кислоти діетилового складного ефіру (0,018г, 0,027ммоль) |Приклад 213, стадія с| У дихлорметані |Змл) і нагрівали при 459 протягом З годин. Реакцію зупинили з допомогою води (|0,025млі, перемішували протягом 0,5 години і випарили. Сирий осад розчинили в метанолі і додали 2095 НОСІ (0,02Омлі, го перемішували протягом 1 години і сконцентрували. Реакційну суміш очистили через оберненої-фази ВЕРХ
Іацетонітрил/'вода (0,01950 ТЕА)| з одержанням заглавної сполуки (0,005г, 28905) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (МеОб): 5 8,28 (в, 1Н), 8,04 (Б МН, 9-7,6ГЦ), 7,83 (в, 1Н), 7,71 (5 МН, 9-7,6Гц), 7,63 (т, 7), 7,52 (т, 71Н), 7,38 (т, 1), 7,26 (т, 71Н), 7,18 (Б 1Н, 9-7,2ГЦ), 6,92 (Б МН, 9-17,6Гщ), 6,34 (ї, 1Н, уУ-18,0Гу), 2,74 (в, ЗН), 2,02-1,95 (а, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С24Н24М2О5РЗа: 508,04; знайдено: см 5091.
Приклад 214 о 2-ІЗ-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметилсульфаніл|-янтарної кислоти трифторацетат «- зо Фф о, о я н., - "у " СесОьН о
К- Мн а г) о он « а) Метансульфонової кислоти - с 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілметил а овий складний ефір "» Метансульфонілхлорид (0,027г, 0,241ммоль) додали до розчину
Д4-(2'-гідроксиметил-б'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,100г, 0,188ммоль) (Приклад 213, стадія Бі і триетиламіну (0,048Гг, (ее) 0,47О0ммоль) в ТГФ ІЗмл| при кімнатній температурі і перемішували протягом 18 годин. Колоночне о хроматографування (2595 ЕЮАс в гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (0,017г, 1490).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со5НазоМ2О75,у: 610,09; знайдено: 611,8. - о) сю 50 2-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметилсульфаніл|-янтарної кислоти трифторацетат -. й 2-Меркапто-янтарну кислоту (0,004г, 0,028ммоль) додали до розчину метансульфонової кислоти 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-2-ілметил ового складного ефіру (0,017г, 0,028ммоль) (Приклад 214, стадія а| і триетиламіну (0,009г, 0,0в84ммоль) у дихлорметані (О,5мл| при 402, перемішували протягом 2 годин і потім випарили. Сиру реакційну суміш о розчинили в суміші дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) (2мл| і перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)) з одержанням де заплавної сполуки (0,005г, 4295) у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (МеОбр): 5 8,31 (з, 1Н), 8,06 (ї, 1Н,
У-8,0Гц), 7,83 (а, їн, 0-16,8Гц), 7,70 (а, 1Н, 9У-6,8Гщ), 7,57 (Б ЯН, 9-7,2ГЦ), 7,29-7,21 (т, ЗН), 3,60-3,48 60 (т, 1Н), 3,54 (в, ЗН), 3,37-3,34 (т, 1Н), 2,70 (в, ЗН), 2,68-2,57 (т, 1Н), 2,31-2,14 (т, 1Н), 1,97 (в, ЗН).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со4НоМоОв5и: 564,05; знайдено: 565,1.
Приклад 215
ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2,6-диметил-біфеніл-4-ілокси|-оцтової кислоти трифторацетат б5 о в ; : і бро й : є і ССО а) т 13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2,6-диметил-біфеніл-4-іло кси)-оцтовоїкислоти трет-бутиловий складний ефір
Бром-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір (0,01Змл, 0,085ммоль) додали по краплинах до розчину
Д4-(4-гідрокси-2,6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-імінометил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,050г, 0,077ммоль) Приклад 124, стадія Б) і карбонату калію (0,021г, О,154ммоль) у ацетоні (мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш випарили і колоночне хроматографування (2596 Е(ОАс в гексанах) залишку привело до одержання заплавної сполуки (0,011г, 2890) у вигляді твердої речовини. ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С 3з4На8М207з3: 646,18; знайдено: 646,8. 5) І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2,6-диметил-біфеніл-4-ілокси|-оцтової сч кислоти трифторацетат Го)
Розчин дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) (2млі додали до 13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-2,6-диметил-біфеніл-4-ілок си)-оцтової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,020г, 0,03Оммоль) (Приклад 215, стадія а| при - кімнатній температурі і перемішували протягом 71 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕРА)) з одержанням заплавної сполуки (0,011г, 7595) у вигляді со твердої речовини. ТН-яЯМР (МеОб): 5 8,36 (8, 1Н), 8,01 (та, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,81 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,51 «- (0, їн, 00-7,6Гщ), 7,26 (а, їн, 9-8,0Гц), 6,74 (в, 2Н), 4,67 (85, 2Н), 2,73 (8, ЗН), 1,96 (в, 6Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со2НооМоОБвзз: 490,07; знайдено: 491,2. о
Приклад 216 со 4-4 -Гуанідино-6б'-метил-2'-ІЗ3--2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- карбоксамідину трифторацетат
Н «
НМ М й
Те Ф ку о - с м н
ОСА ЮК сснсон ва ? мн н о (ее) а) (ав) 4-4-Аміно-6'-метил-2'-ІЗ3-(2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-ім -з іно-метил/|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір 4-Нітрофенілхлорформіат (0,047г, 0,232мМмоль) додали до розчину (95) 50 12-аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-4- щ іл)у"'карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру (0,150г, 0,222ммоль) (Приклад 294, стадія Я і піридину (0,018г, 0,232ммоль) у дихлорметані (Змл| і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. М-1-Феніл-етан-1,2-диамін (0,060г, 0,444ммоль) додали і реакційну суміш перемішували протягом ще однієї години. Реакційну суміш випарили, і колоночне хроматографування (5095 ЕЮАс в гексанах) 59 залишку привело до одержання заплавної сполуки (0,150г, 8195) у вигляді твердої речовини. Цю тверду
ГФ) речовину розчинили в ТГФ (мл) і додали тетрабутиламоніум фторид (0,53бмл). Реакційну суміш нагрівали при т 502С і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш випарили і колоночне хроматографування (5095 ЕоАс в гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (0,079г, 6495) у вигляді твердої речовини. Е5БІ-М5 во (т/2): Розраховано для СззНзаМеОБ5Зз: 694,21; знайдено: 694,9.
Б)
К4-4-(М'М"-ди-трет-бутоксикарбоніл-гуанідино)-6'-метил-2"-ІЗ-(2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфон іл)-'5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метиліІ-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір 1,3-Біс-трет-бутоксикарбоніл-2-метил-2-тіоспсевдосечовину (0,033г, 0,114ммоль) додали до розчину 4-14-аміно-6'-метил-2'-ІЗ3-(2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-ім 65 іно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 216, стадія а) в метанолі (млі і 1 краплі оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і випарили.
Реакційну суміш випарили і колоночне хроматографування (2595 ЕОАс в гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (0,072г, 6895) у вигляді твердої речовини. ЕБЗІ-МЗ (т/2): Розраховано для 500 СлаНьоМеОезЗз: 936,33; знайдено: 936,9. с) 4-4 -Гуанідино-6'-метил-2'-ІЗ3--2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карб оксамідину бістрифторацетат
Розчин дихлорметан/трифтороцтова кислота (1/1) Пмлі додали до 70 К4-(4А(М'М"-ди-трет-бутоксикарбоніл-гуанідино)-6'-метил-2"-ІЗ-(2-феніламіно-етил)-уреїдо|-біфеніл-3-сульфон іл)-'5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (0,007тг, 0,007ммоль) (Приклад 216, стадія Б) при кімнатній температурі і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш випарили і очистили через оберненої-фази ВЕРХ (|ацетонітрил/вода (0,0195 ТЕА)| з одержанням заплавної сполуки у вигляді твердої речовини. ТН-ЯМР (МеОб): 5 8,35 (8, 1Н), 8,05 (та, 1Н, 9У-8,0Гц), 7,95 (т, 1Н), 15. 7,73 (Б МН, 0-8,0ГЦ), 7,57 (т, 71Н), 7,39 (т, 2Н), 7,14 (т, ЗН), 7,05 (т, 71Н), 3,37 (т, 4Н), 2,71 (в, ЗН), 2,03 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНзоМаКОзЗз: 636,18; знайдено: 637,1.
Приклад 217 4-(3--Форміламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
У Н ї Н с "ТКА о а) 44-(3'-Аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір --
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 1, стадія с, реакція З-аміно-фенілборної кислоти (27мгГг, со
О,2ммоль), Я4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (5Омг, ОО, ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), -- тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) (29мг, 0,025ммоль, Зігет Спетісаі!в Іпс, Мем/бигурогі, МА), Ма»-СО» (400Мл, о 2М), і суміші толуол/!ЕЮН (2:11, 1,2мл) привели до одержання З5мг (7095) після очищення (5іО 5, флеш
Зо елюювання: 3095 ЕАс в гексанах) заплавної сполуки у вигляді білої піни. ЕВІ-М5 (т/2): Розраховано для со
СозНобМа3Оу53: 503,6; знайдено: 503,9, 404,1 (М-Вос). в) 4-(3і-Форміламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 44-(3'-Аміно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти « трет-бутиловий складний ефір (ЗОмг, О,О0бммоль, як отримано у Прикладі 217, стадія а) розчинили у мурашиній кислоті (бмл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Мурашину кислоту о) с видалили іп масцо і залишок обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній "» температурі. Суміш сконцентрували іп масцо і отриманий залишок очистили, застосовуючи Сі8-ВЕРХ (10-8090 " СНЗУСМ у НЬО (0,196 ТРА) понад 25 хвилин), з одержанням заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,34 (5, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 8,29 (ї 1Н, 9-1,6Гц), 8,11-8,13 (т, 1Н), со 395 7,96-8,03 (т, 2Н), 7,70 (Б ЯН, 9-1,1Гц), 7,42-7,50 (т, ЗН), 2,75 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для
С19Н47М53О553: 432,1 (МАН); знайдено: 432,1. (ав) Приклад 218 - 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-біфеніл-3-карбонової кислоти амід
Не 50 трифторацетат «а . не
Нн о о роОлтА іме)
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 1: стадія с, реакція З-карбамоїл-фенілборної кислоти 60 (ЗЗмг, О,2ммоль), Я4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (5Омг, О,/ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) (29мг, 0,025ммоль, Зігет Спетіса!в Іпс, Мемж'рбигурогі, МА), Ма»2СОЗ (400 цл, 2М), і суміші толуол/ЕЮН (2:11, 1,2мл) привели до одержання 38 мг (7295) після очищення (5іО 5, флеш елюювання: 3095 ЕТОАс в гексанах) білої піни, маса якої відповідала Вос-захищеній заглавній проміжній бо речовині. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24Но5МаО5За: 531,7; знайдено: 531,9, 432,1 (М-Вос). Обробка цієї проміжної речовини трифтороцтовою кислотою (50956 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі і очищення застосовуючи Сі8-ВЕРХ (10-659565 СНЗСМ у НО (0,195 ТЕА) протягом 30 хвилин) забезпечила заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини (25мг, 6695). "Н-ЯМР (СО530О0; 400МГц): 5 8,34 (в, 1Н), 8,33 (ї, 1Н, у1,9ГЦ), 8,19 (Б МН, 9-1,9Гц), 8,00-8,05 (т, 2Н), 7,85-7,88 (т, 2Н), 7,73 (Б НН, 9-7,8Гщ), 7,62 (Б 1Н,
У-7,8Гу), 2,74 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С19Н47Ма3ОзЗз: 432,2 (МАН); знайдено: 432,2.
Приклад 219 4-(4-Фтор-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Е
", а, й с і а "ТЕА о
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 1, стадія с, реакція 4-фтор-2-метил-фенілборної кислоти (ЗБмг, О,2ммоль), Я4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової го Кислоти трет-бутилового складного ефіру (5Омг, 0О,їммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) (29мг, 0,025ммоль, Зігет Спетіса!в піе, Мем/бигурогі, МА), Ма»-СО» (400Мл, 2М), ї суміші толуол/ЕБТОН (2:11, 1,2мл) привели до одержання після очищення (Препаративна ТШХ, 1:3
ЕЮАс/гексани, 2000мМ ОО» пластинка) б2мг
Д4-(4-фтор-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти с трет-бутилового складного ефіру у вигляді жовто-коричневого масла. ЯМР (СОСІ»з; 400МГц): 5 8,02 (в, 1Н), 7,91-7,97 (т, 2Н), 7,51-7,57 (т, 2Н), 7,14 (аа, їн, 2-84, 5,8Гц), 6,92-7,00 (т, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 2,20 (в, о
ЗН), 1,51 (85, 9Н). Обробка цієї проміжної речовини трифтороцтовою кислотою (5095 в ДХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі і очищення застосовуючи С.18-ВЕРХ (20-70956 СНУСМ у НьО (0,195 ТРА) протягом 30 хвилин) забезпечила заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини (ЗОмг, 6095). "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 «- 8,32 (в, 1Н), 8,03 (а тн, 9У-7,0, 1,9Гц), 7,94-7,96 (т, 1Н), 7,64-7,70 (т, 2Н), 7,22 (да, їн, 3-86, 5,8Гу), 6,98-7,09 (т, 2Н), 2,72 (8, ЗН), 2,22 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 49Н47ЕМ2О»о5а: 421,2 (МН); Шк знайдено: 421,2. ч-
Приклад 220 4-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат о
Мн, (ге) - о су « "ТЕХ З с ;» а) 3-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|диоксаборолан-2-іл)-феніламін о У круглодонну колбу, висушену у сушильній шафі, оснащену мішалкою, додали 4-бром-3-метиланілін (5,7г,
Зммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (13,Змл, 92ммоль, Аїадгісн Спетіса! Сотрапу), і РасІх(РРБУ)» о (2,2г, Зммоль, Зігет Спетісаів 1Нс, Мем/бигурогі, МА). Колбу запечатали резиновою мембраною, очистили - аргоном, і потім заповнили сухим діоксаном (100мл) і триетиламіном (2бмл). Реакційну суміш перемішували енергійно при 952С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, діоксан видалили іп масио і о залишок розділили між ЕЮАс (200мл) і водою (100мл). Органічний шар промили насиченим МансСоз (2х75мл), - М солевим розчином (5О0мл), і висушили над Ма95О). Видалення розчинників іп масо з послідуючою флеш хроматографією залишку привело до одержання продукту (3,3г, 4695) у вигляді жовто-коричневого масла. "Н-ЯМР (СОСІЗ; 400МГц): 5 7,61-7,64 (т, 1Н), 6,48-6,58 (т, 2Н), 3,60-3,90, (рг 8, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 1,34 (в, 12Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С413Н2оВМО»: 234,1 (МАН); знайдено: 234 2. в). 44-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової о кислоти трет-бутиловий складний ефір іме) Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 1, стадія с, реакція
З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніламіну (432мг, 1,8бммоль, як отримано у Прикладі 60 220, стадія а), 44-(3-бром-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (61Омг, 1,24ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) (215мг, 0,18бммоль, Зігет Спетісаів Іпс, Мем'бигурогі, МА), Ма»СО»з (5мл, 2М), і суміші толуол/Е(ОН (2:11, 15мл) привели до одержання 403 мг (63905) після очищення (5іО 5, флеш елюювання: від 3095 до 5095 Ас в гексанах) заплавної сполуки у вигляді білої піни. "Н-ЯМР (СОСІ»; 400МГЦ): 5 бо 8,00 (в, 1Н), 7,87-7,92 (т, 2Н), 7,47-7,55 (т, 2Н), 6,98 (й, їн, 9-7,9Гц), 6,55-6,61 (т, 2Н), 3,65-3,82 (Бг 8, 2Н), 2,53 (8, ЗН), 2,15 (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С 245Но;М3Оу45аз: 517,7; знайдено:
517,7, 418,1 (М-Вос). с) 4-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат т4-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової
КИСЛОТИ трет-бутиловин складний ефір (32мг, О0,0бммоль, як отримано у Прикладі 220, стадія 5) обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДЖХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі і очистили застосовуючи Сі8-ВЕРХ (20-7096 СНЗСМ у НЬО (0,196 ТЕА) протягом 30 хвилин), що привело до одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (20мг, 5595). "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,35 (в, 1Н), 7,99-8,05 (т, 2Н), 7,67-7,73 (т, 2Н), 7,28 (а, 1Н, 9У-8,1ГЦ), 7,10-7,17 (т, 2Н), 2,74 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН). 70 ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С19Н419М3О»53: 418,1 (МАН); знайдено: 418,1.
Приклад 221 4-(2-Метил-4-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат "гТЕА ще ни чно а) (4-Бром-З-метил-феніл)-(2-морфолін-4-іл-етил)-амін с 4-Бром-3-метиланілін (0,96г, 5,14ммоль), 4-(2-хлор-етил)-морфолін (1г, 5,4ммоль), КоСОз (1,5г, 10,8ммоль), (9 і Ма! (0,81г, 54ммоль) суспендували у ОМ5БО (1Омл) і суміш перемішували енергійно зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Суміш охолодили, розбавили ЕОАс, і промили насиченим Мансо з.
Органічний шар промили іншою порцією МансСоз»з, солевим розчином (5Омл), і висушили над Мо95О,. Видалення розчинників іп масо з послідуючою флеш хроматографією залишку (Віоїаде Ріазп Зузіет - 40М 5іО» колонка, - 10956 БЕ(ОАс в сгексанах до 10095 ЕЮОАс) привело до одержання продукту (500мг, 3195) у вигляді со жовто-коричневого масла. ТН-ЯМР (СОС; 400МГц): 5 7,36 (а, їн, о-8,6Гц), 6,61 (а, їн, 9-2,8Гц), 6,43 (аа, «- 1Н, а, 8,6, 2,8Гц), 4,36 (рг 5, 1), 3,80 (ї 4Н, 2-4,6Гц), 3,20 (5 2Н, 2О-5,08Гц), 2,69 (5 2Н, 9У-6,0Гу), 2,54 (І, АН, 2-4,4ГЦ), 2,40 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С45Н49ВгМ20: 299,2; знайдено: 299,1; 301,1. | «в) в). 4-(2-Метил-2-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин со
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 220, стадія а, реакція (4-бром-3-метил-феніл)-(2-морфолін-4-іл-етил)-аміну (44Омг, 1,9ммоль, як отримано у Прикладі 221, стадія а), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (13,3мл, 92ммоль, АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу), РасіІхдРРПз)» (2,2г,
З, ммоль, Зігет СПетісаів Іпс, Мемж/ригурої, МА), ЕБМ (1,бмл, 11,4ммоль), і діоксану (мл) привели до « 0 одержання 520мг (7990) після очищення (5102, флеш елюювання: 3096 ЕЮАс в гексанах) жовто-коричневого - с масла. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С19Нз1ВМ»2Оз: 347,3 (М.Н); знайдено: 347,2. Зазначений вище боронатний складний ефір (520мг, 1,5ммоль) ввели у реакцію відповідно до Процедури, яку застосовували у Прикладі 1, :з» стадія с, з 4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (36б8мг, 0,75ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладієм(0) (217мг, О,19ммоль, Зігет СПетісаІв Іпс, Мем/бигурогі, МА), Ма»СО»з (Змл, оо 2М)5 ії сумішшю /- толуол/!Є(ЮН (21, Омл) з одержанням у результаті 400мг (85965) (іміно-14-(2'-метил-4-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-метил)-к о арбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру після очищення (ЗО 5, флеш елюювання: ЕЮАс в - гексанах). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С з0НзаМАаОвОа: 630,8; знайдено: 630,9, 531,1 (М-Вос). Обробка цієї проміжної речовини трифтороцтовою кислотою і очищення застосовуючи С48-ВЕРХ (як описано у Прикладі 220, о стадія с) забезпечило 312мг (7895) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО500; -З 40ОМГЦ): 5 8,31 (8, 1Н), 7,90-7,95 (т, 2Н), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,04 (а, тн, 2у-8,1Гц), 6,61-6,66 (т, 2Н), 3,95 (Бг 85, 4Н), 3,61 (ї, 2Н, 2-6,3Гуц), 3,41 (т, 6Н), 2,71 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
СоБНаоМаОз558: 531,2 (МАН); знайдено: 531,1, 266,2 (М). 5Б Приклад 222 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-карбонової кислоти о трифторацетат іме) 60 б5
- 8 о, о он "ТРА
Не
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 220, стадія а, реакція 4-бром-3-метил-бензойної кислоти метилового складного ефіру (1,75г, 7,бммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (3,Змл, 2Зммоль,
Аїдгісн Спетіса! Сотрапу), РасІіхРРНз)» (53Омг, 0,7бммоль, Зігет Спетісаїв Іпс, Мем/бБигурогі, МА), ЕБМ (б,Змл, 75 46бммоль), і діоксану (ЗОмл) привели до одержання 1,2г прозорого масла (7995) після очищення (ЗО 5, флеш елюювання: 3095 Е(Ас в гексанах). Зазначений вище боронатний складний ефір (220мг, О,8ммоль) ввели в реакцію відповідно до Процедури, яку застосовували у Прикладі 1, стадія с, з 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (100мг, О,вммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладієм(0) (58мг, О05ммоль, Бігет СПетісаів Іпс, Мемригурогі, МА), Ма»СО»з (1,бмл, 2М), і сумішшю толуол/Е(Н (2:71, 2,4мл) з одержанням у результаті 3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4-карбоно вої кислоти метилового складного ефіру після очищення (препаративна ТШХ, 1:3 Е(ОАс/гексани, 2000ОМ 50 5 пластинка). ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С о6НовМоОвЗз: 560,7; знайдено: 461,1 (М-Вос). Зазначений вище «М метил-бензоат (45мг, О0,08ммоль) обробили 1М Маон в меон (1:11) і перемішували при 502 протягом ночі. о
Реакційну суміш нейтралізували оцтовою кислотою, розчинники видалили іп масо, і залишок піддали ТЕА обробці з послідуючим Сі18-ВЕРХ очищенням як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО50О0; 400МГц): 5 8,35 (в, 1Н), 8,06-8,11 (т, 1Н), 8,00-8,03 (т, 2Н), 7,95 (т, 1Н), 1,12-1,16 (т, 2Н), 7,35 (а, 1Н, 9-1,9ГЦ), 2,75 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН). 7-7
ЕВІ-М8 (т/2): Розраховано для СгоНівМ»О49а: 447,1 (М.Н); знайдено: 4471. с
Приклад 223 2-Аміно-М-І|3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-ацетаміду - трифторацетат о н г)
М. Ф гу
МН, « 20 "ЛА 2 - нн нн. и?
До розчину 14-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти
Го) трет-бутилового складного ефіру (8Омг, 0,15ммоль, як отримано у Прикладі 220, стадія Б) в ДХМ (2,2мл) додали
Вос-діу-М-гідроксисукцинімідний складний ефір (12бмг, О,5ммоль), і триетиламін (69Мл, 0,5ммоль). Реакційну - суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі (16 годин). Реакційну суміш потім розбавили ЕЮАс - і екстрагували водою і насиченим МанНсСоО»з. Відділений органічний шар висушили з допомогою Мазо»,, Відфільтрували, і сконцентрували іп масцо з одержанням осаду, який очистили застосовуючи препаративну ТШХ о (1:3 ЕЮАс/гексани, 1000М 510» пластинка) з одержанням 10Омг (9995) жовто-коричневої склоподібної речовини. - М Е8І-М5 (т/2): Розраховано для С 54На8МаО7За: 674,8 (М"); знайдено: 674,8, 575,0, 519,0, 475,1. Обробка цієї проміжної речовини трифтороцтовою кислотою і очищення застосовуючи С48-ВЕРХ (як описано у Прикладі 220, стадія с) забезпечила одержання заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини з 78956 виходом. "Н-ЯМР (С203500; 400МГцЦ): 5 8,34 (8, 1Н), 7,99-8,05 (т, 2Н), 7,67-7,72 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,22 (а, тн, у-81Гу, о 3,90 (в, 2Н), 2,74 (в, ЗН), 2,25 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С24Но2М4ОзЗа: 475,1 (МАН); знайдено: 475,1.
Приклад 224 іме) 4-(2-Гідрокси-2",6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 60 б5 ом
Н ТРА а) 3,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-фенол
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 220, стадія а, реакція 4-бром-3,5-диметил-фенолу (1,5г, 7 ,бммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (3,Змл, 2З3ммоль, АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу), Расіх(РРАз)» (53Омг, О,7бммоль, 5ігет Спетісаїв Іпс, Мем/бигурогі, МА), ЕЇЗМ (634Мл, 4бммоль), і діоксану (ЗОмл) привели до одержання 3,4г жовто-коричневої склоподібної твердої речовини після хроматографії (50г, силікагелева 5РЕ 19 колонка), яку застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІв; 40ОМГц): 5 6,4 (в, 2Н), 2,3 (в, 6Н), 1,4 (в, 12Н). 2) 114-(4-Гідрокси-2,6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 1, стадія с, реакція 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-фенолу (355мг, О,вммоль, приблизний кількісний вихід Кк! Прикладу 224, стадія а), 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (10О0мг, О,2ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) с 29 (58мг, О,05ммоль, Зігет СПпетісаІв Іпс, Мем'бигурогї, МА), Ма»СОз (0,вмл, 2М), і суміші толуол/ЕЮН (2:71, Ге) 2,А4мл) привели до одержання З5мг (1395) після очищення (РТШХУ) заглавної сполуки у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со5НовМоОвЗаз: 532,7; знайдено: 532,8; 477,0; 433,1 (М-Вос). с) 4-(4-Гідрокси-2,6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат -
Д4-(42-Гідрокси-2",6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбаміново со ї кислоти трет-бутиловий складний ефір (15мг, О0,0Зммоль, як отримано у Прикладі 224, стадія с) обробляли трифтороцтовою кислотою (5095 в ДЖХМ) протягом 1 години при кімнатній температурі і очистили, - застосовуючи Сі8-ВЕРХ (10-6095 СНЗСМ у НоО (0,195 ТЕА) протягом 30 хвилин), одержуючи заглавну сполукуу («З вигляді білої твердої речовини (8мг, 53905). ТН-ЯМР (Сб0500; 400МГЦ): 5 8,35 (в, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,80 (ї, со 1Н, 9У-1,6Гц), 7,68 (Б НН, 90-7,7Гц), 7,50 (т, 1Н), 6,58 (в, 2Н), 7,67-7,73 (т, 2Н), 7,28 (а, їн, 9У-8и1Гу), 7,10-7,17 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 1,91 (в, 6Н). ЕБІ-М5 (т/7): Розраховано для С 20Н24М2ОзЗа: 433,1 (МН); знайдено: 433,1.
Приклад 225 « 20 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-карбонової кислоти аміду З с трифторацетат о ;» вд Ф Мн, (ее) о «ТЕА - о 50 МН -З Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 220, стадія а, реакція 4-бром-3-метил-бензаміду (200Омг, 0,9Зммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (0,41мл, 2,вммоль, Аїдгіспй Спетіса! Сотрапу), РасІхРРАз)» (б5мг, О0,09З3ммоль, Зігет Спетісаї!з Іпс, Мем'бигурогі, МА), ЕБМ (700Мл, 4бммоль), і діоксану (5мл) привела до одержання 140мг коричневого масла (5895) після очищення (502, флеш елюювання: 3095 Е(Ас в гексанах). о Зазначений вище боронатний складний ефір (14Омг, О0,54ммоль) ввели в реакцію відповідно до Процедури, яку застосовували у Прикладі 1, стадія с, Кк! ю 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (88мг, О0,18ммоль, як отримано у Прикладі 27, стадія с), тетракіс(трифенілфозін)паладієм(0) бо (52мг, 0,О5ммоль, Зігет СПпетісаів Іпс, Мем/бигурогі, МА), Ма»СО» (0,7мл, 2М)5 і сумішшю толуол/ЕЮН (271, 2,мл) з одержанням у результаті
Д4-(4-карбамоїл-2'--метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутияового складного ефіру після очищення (препаративна ТШХ, 1:3 Е(ЮАс/гексани, ЗХ1Л000ОМ 5ІіО 2 пластинка). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С о5Н2;МзО5Заз: 545,7; знайдено: 446,1 (М-Вос). Зазначений вище бо бензамід (44мг, О0,08ммоль) піддали ТРА обробці з послідуючим С18-ВЕРХ очищенням, як описано у Прикладі
220, стадія с, з одержанням у результаті 2бмг (5996) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20500; 400МГЦц): 65 8,33 (в, 1), 8,04-8,08 (т, 1Н), 7,99-8,01 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,70-7,73 (т, 2Н), 7,32 (а, 1Н, 9У-7,9Гц), 2,72 (в, ЗН), 2,29 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2о0Н4іоМ3Оз5з: 446,1 (МАН); знайдено: 446,1.
Приклад 226 12-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-етил)-фосфон ової кислоти трифторацетат
Н
З ЛЕА о нн
Но
Тіонілхлорид (1,7мл, 23,0ммоль) додали по краплинах до суспензії З-(діегилфосфоно)пропанової кислоти (0,5г, 2,Зммоль, Ерзйроп Спітіє, Вгеві, Егапсез в ДХМ (2мл) при 09. Реакційна суміш стала прозорою при додаванні хлорангідриду кислоти. Льодяну баню видалили і перемішування продовжували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники видалили іп масцо та отриману тверду речовину зберігали у високому вакуумі до подальшого використання. Хлорангідрид кислоти (5Змг, 0,232ммоль), отриманий вище, перенесли у розчин т4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти Ге трет-бутилового складного ефіру (40мг, 0,077ммоль, як отримано у Прикладі 220, стадія Б) і ЕК »М (900Мл, (5) 0,62ммоль) в ДХМ (2мл). Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі і потім додали ще 4Омг хлорангідриду кислоти. Після перемішування протягом «12 годин, леткі речовини видалили і залишок розділили між ЕОАс і водою. Органічний шар промили іншою порцією води і насиченим МансСоО»з, висушили над
Мао, і відфільтрували. Сирий продукт хроматографували (РТШХ 1000М пластинка) з одержанням ЗЗмг (6190) же: бажаного (діетилфосфоно)пропанаміду. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Сзін4оМзО8РБЗ3: 709,8 (М"); знайдено: со 709,8, 610,1 (М-Вос).
Застосовуючи модифікацію процедури, описаної 2йапо, 2.-М., та інші, М. Мей. Спет., 1999, 42: Дж 3199-3202), зазначений вище (діетилфосфоно)пропанамід (ЗЗмг, 0,04бммоль) у ДХМ (2мл) обробляли о йодтриметилсиланом (20Мл, 0,14ммоль) при 02С протягом 1 години. Воду додали для зупинення реакції. Після
Зо перемішування протягом 20 хвилин, до реакційної суміші додали 2,0М НОЇ (2мл) і МеонН (2мл). Після додавання со реакційна суміш стала прозорою. Перемішування продовжували протягом З годин при кімнатній температурі.
Розчинники видалили іп масцо, і отриманий осад обробили ТРА і очистили застосовуючи Сі8-ВЕРХ, як описано у
Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті 12мг (5090) заплавної сполуки у вигляді білої твердої « речовини. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 7,61-7,69 (т, ЗН), 6,95-7,27 (т, 4Н), 6,55 (а, 1Н, У-8,6Гц), 2,41-2,50 З 70 (т, 2Н), 2,19 (в, ЗН), 1,76 (в, ЗН), 1,58-1,63 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/7): Розраховано для Со2НоМзОвР За: 554,1 (МАН); с знайдено: 554,1. "з Приклад 227 113-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-метокси)-оцтово ї кислоти трифторацетат
Н
Со М Н 8 - те - с) 70 -ТЕА - и но
До розчину т4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти (Ф) гарет-бутилового складного ефіру (25мг, 0,048ммоль, як отримано в Прикладі 220, стадія Б) і ЕС ЗМ (З33Мл, ко 0,24ммоль) в ДХМ (мл) додали дигліколевий ангідрид (17мг, О0,144ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники видалили іп масио і залишок обробили ТЕА (як описано у во Прикладі 220, стадія с). Очищення застосовуючи Сі8-ВЕРХ привело до одержання 17мг (68905) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (Сб05300; 400МГц): 5 8,32 (в, 1Н), 7,96-8,03 (т, 2Н), 7,65-7,70 (т, 2Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,19 (0, ІН, 9У-8,6ГцЦ), 4,31 (в, 2Н), 4,24 (в, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 2,23 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СозНозМзОв5з: 534,1 (МАН); знайдено: 534,1.
Приклад 228 65 5-Метилсульфаніл-4-(2'-метил-4-уреїдо-біфеніл-3-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Н
М. АН т: «дя Фф Ж щу: с о
СОЯ тех
Мн;
Відповідно до процедури, описаної Кіміег та іншими |У. Мей. Спет. 2001, 44, 453-467), триметилсиліл ізоцианат (45Мл, О,29мМмоль) додали до розчину т4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (43мг, О0,08З3ммоль, як отримано в Прикладі 220, стадія Б) в ДМФА (0,2мл). 72 Реакційну суміш перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. ДМФА видалили іп масцо і залишок обробили ТЕА (як описано у Прикладі 220, стадія с, за виключенням того, що у суміш для зняття захисту додали 195 м-крезол). Сиру реаакційну суміш сконцентрували до маслянистого осаду, який розтерли з допомогою ЕГО для видалення м-крезолу. Очищення застосовуючи С 38-ВЕРХ привело до одержання 10мг (25905) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО53О0; 400МГц): 5 8,34 (з, 1Н), 7,96-8,04 (т, 2Н), 7,65-7,70 (т, 2Н), 7,31-738 (т, 2Н), 7,13 (а, НН, 2О-7,9ГЦ), 2,74 (в, ЗН), 2,22 (8, ЗН). Е5І-М5 (т/г):
Розраховано для С2оН2гоМаОз2Зз5: 461,1 (М.Н); знайдено: 461,1.
Приклад 229 2-Аміно-4-І3'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-маслян в ої кислоти біс-трифторацетат с н о)
М
- 0 о он - "МЛЕА со «- ни о
РІ г)
Слідуючи тій же процедурі, описаній для Прикладу 223, але заміщуючи Вос-1-40І0О5Щ)-ОїВи на
Вос-діу-М-гідроксисукцинімідний складний ефір, отримали заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини з 7595 виходом. "Н-ЯМР (С0О50О0; 400МГц): 5 8,34 (в, 1Н), 7,97-8,03 (т, 2Н), 7,66-7,71 (т, 2Н), 7,52-7,56 (т, « 2), 7,18 (а, тн, 0-8,1ГЦ), 4,12 (Б лН, 92-6,5ГЦ), 2,73 (в, ЗН), 2,71-2,75 (т, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 2,24-2,38 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со4НобМаОвЗз: 547,1 (МАН); знайдено: 547,1. о, с Приклад 230 "» 6-(5--2-Оксо-гексагідро-тієно|3,4-4|імідазол-б-іл)-пентаноїламіно|-гексанової кислоти " ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-аміду, трифторацетат
Н нн («в) ї о о - "ТА. а о 50 -х Мне ик - й
Слідуючи тій же процедурі, описаній для Прикладу 223, але заміщуючи М-(ж)-біотиніл-б-амінокапронової о кислоти М-сукциніміділовий складний ефір на Вос-діу-М-гідроксисукцинімідний складний ефір, одержали їмо) заплавну сполуку у вигляді білої твердої речовини з 1196 виходом. "Н-ЯМР (СО3О00; 400МГц): 5 8,33 (в, 1Н), 7,99-8,02, (т, 1Н), 7,95-7,97 (т, 1Н), 7,66-7,69 (т, 2Н), 7,49-7,53 (т, 2Н), 7,17 (а, їн, уУ-8,4Гц), 4,47 (аа, бо 1Н, 0-7,9, 42ГЦ), 4,27 (ад, ян, 2-78, 4,2ГЦ), 3,15-3,22 (т, 4Н), 2,91 (да, ян, 9У-12,6, 4,9ГЦ), 2,73 (в,
ЗН), 2,41 (5, 2Н, 9У-7,6Гц), 2,23 (в, ЗН), 2,19 (ї, 2Н, 9-7,4ГцЦ), 1,35-1,80 (т, 12Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
Сз5НАаа МОБ: 757,2 (МАН); знайдено: 757,3.
Приклад 231 4-Аміно-4-І3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-маслян 65 ої кислоти біс-трифторацетат нон ! вик
Тени, "2ТЕА ; о н Не
Слідуючи тій же процедурі, описаній для Прикладу 223, але заміщуючи Вос-1-здіІ(Ої8цщ)-О5Зи на
Вос-діу-М-гідроксисукцинімідний складний ефір, одержали заглавну сполуку у вигляді білої твердої речовини з 6495 виходом. "Н-ЯМР (С0О50О0; 400МГц): 5 8,34 (в, 1Н), 7,99-8,05 (т, 2Н), 7,67-7,73 (т, 2Н), 7,56-7,61 (т, т 233, 7,23 (а, ян, 0О0-81Гц), 4,10 (5 лН, О-6,0ГЦ), 2,74 (в, ЗН), 2,58 (5 2Н, -74Гц), 2,26 (в, ЗН), 2,20-2,35 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Со4НовМаОвЗз: 547,1 (М.Н); знайдено: 547,1.
Приклад 232 2-Аміно-М-І3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-4-метансульфоні л-бутираміду біс-трифторацетат но МН; н -5 сч ще о "ЧЕКА «- й со
У сцинтиляційній пробірці Вос-1-метіонін сульфон (124мг, 0,44ммоль, Спет-Ітрех, Іпіегпайопаї!, ІМС., Ууоса
Оаїе, І) розчинили в ДМФА (2мл). До розчину додали НВТИ (159мг, 0,42ммоль), НОВТ (бОмг, 0,44ммоль), і СІЕА - (400Мл, 2,1ммоль). Через 10 хвилин енергійного перемішування (розчин став світло-жовтим), суміш перенесли у о реакційну пробірку, забезпечену мішалкою, і наповнену
Зо 14-(4'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти со трет-бутиловим складним ефіром (7Змг, 0,14ммоль, як отримано в Прикладі 220, стадія Б). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Обробка, аналогічна описаній для Прикладу 223, з послідуючою ТЕА обробкою і ОФ-ВЕРХ забезпечила одержання 58мг (72906) заплавної сполуки у вигляді « біс-трифторацетатної солі. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,33 (в, 1Н), 7,97-8,03 (т, 2Н), 7,66-7,71 (т, 2Н), З 70 7,57-1,62 (т, 2), 7,23 (й, тн, 9-8,1Гщ), 4,24 (Б МІН, 2-64ГЦ), 3,25-3,39 (т, 2Н), 3,06 (в, ЗН), 2,72 (в, ,2,40-2,56 (т, ,2,25(в, . - т/2): Розраховано для Со4НовМаО55у: ,; НН); знайдено: 0. с ЗН), 2,40-2,56 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Р. Со4НовМаОББаи: 581,1 (МАН) Й 581,0 "з Приклад 233 4-І4-(4,5-Дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно)-2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокса мідину біс-трифторацетат ій нн - Я (Я; о 50 г» "ЗТЕА н, (Ф) а) 2-Метилсульфаніл-4,5-дигідро-імідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір
ГІ 4,5-Дигідро-2-метилтіоіїмідазол гідройодид (Зг, 12ммоль, Аїагіснп Спетісаї Сотрапу), ди-трет-бутил-дикарбонат (5,4г, 24,8ммоль), ЕБМ (5мл, Збммоль), і ОМАР (7Омг, 0,57ммоль) розчинили в ДХМ во (Зб5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин потім розбавили додатковим
ДХМ Її промили водою і насиченим МансСоз. Органічний шар висушили (Мо5зО,), відфільтрували, і випарили іп масо з одержанням г (3895) заплавної сполуки у вигляді білої кристалічної речовини. "Н-ЯМР (СОСІ»; 40ОМГЦц): 5 3,82-3,86 (т, 4Н), 2,39 (в, ЗН), 1,51 (5, 9Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СоНібМоО»з: 217,1 (МНН); знайдено: 216,8; 161,0; 117,2 (М-Вос). 65 Б) 4-І4-(4,5-Дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну біс-трифторацетат
Відповідно до процедури, описаної Мипаа та іншими (ПГетрапедгоп Гек. 2000, 41, 6563-6566), т4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (18мг, 0,035ммоль, як отримано у Прикладі 220, стадія Б) і 2-метилсульфаніл-4,5-дигідро-імідазол-1-карбонової кислоти трет-бутиловий складний ефір (2Змг, О,Тммоль, як отримано у Прикладі 233, стадія а) розчинили в суміші МеОН/оцтова кислота (10:1, їмл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 552С і потім сконцентрували досуха. Отриманий осад обробили ТРА і очистили застосовуючи Сі8-ВЕРХ, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті 12мг (7095) заглавної 70 сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (20300; 400МГц): 5 8,00-8,05 (т, 2Н), 7,66-7,73 (т, 2Н), 7,19-7,33 (т, ЗН), 3,84 (в, 4Н), 2,72 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 22НозМ5О»Заз: 486,1 (МАН); знайдено: 486,1.
Приклад 234 2-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-метилсульфан 75 іл)-ацетаміду трифторацетат ше щу. гук і» ще - о
Й с "мн "ТА Го) а) (4-(4-(2-Бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін ової кислоти трет-бутиловий складний ефір «- т14-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової с кислоти трет-бутиловий складний ефір (11Омг, 0,21ммоль, як отримано у Прикладі 220, стадія Б), бромацетил бромід (19МмМл, 0,21ммоль), ЕБМ (З33Мл, 0,2Зммоль) розчинили в хлороформі (2мл) і реакційну суміш 2 перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Як показало ТШХ невелика кількість аніліну о залишилася у реакційній суміші, додали 4Мл бромацетил броміду і реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин. Леткі речовини видалили іп масцо і залишок розділили між Е(ОАс і 2095 лимонною кислотою. Органічний (ее) шар промили насиченим МанНсСо»з, водою, і соляним розчином, потім висушили (Мо5О /), і сконцентрували іп масцо з одержанням 135мг (10095) сирого продукту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Очищення цього матеріалу застосовуючи РТШХ (1:11 ЕЮАс/гексани, 2х1500М 5іО» пластинка) забезпечило одержання « заплавної сполуки з 8995 виходом у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ5; 400МГЦ): 5 8,24 (в, 1Н), 8,00 (а МН, 9-73, 1,8Гц), 7,96 (Бг 8, 1), 7,92 (т, 1), 7,55-7,62 (т, 2Н), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,19 З с (а, тн, 9-81), 4,09 (в, 2Н), 2,52 (в, ЗН), 2,25 (в, ЗН), 1,54 (в, 9Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со/Но/Ма3О4з: "» 517,7; знайдено: 517,7, 418,1 (М-Вос). и в) 2-(3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-метилсульфаніл)- ацетаміду трифторацетат со До розчину о (4А-(4-(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін ової кислоти трет-бутилового складного ефіру (44мг, 0,069ммоль, як отримано у Прикладі 234, стадія а) в Меон - (О,бмл) додали 2-меркапто ацетамід (100Мл 1095 метанольного розчину, Маубгідде ріс) і ЕБМ (ЗОМл, О,21ммоль). с 20 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години і потім сконцентрували іп масио.
Залишок обробили ТРА і очистили застосовуючи С/8-ВЕРХ як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням
З За2мг (8495) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,32 (в, 1Н), 7,99-8,02 (т, 1Н), 7,95-7,97 (т, 1Н), 7,66-7,68 (т, 2Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,17 (а, їн, У-8,1Гц), 3,48 (в, 2Н), 3,37 (8, 2Н), 2,72 (8, ЗН), 2,23 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/27): Розраховано для Со4НоБМзОвЗи: 664,1 (МАН); знайдено: 59 Б5БА1.
ГФ) Приклад 235 т 2-(3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-"метилсульфан іл)у-'янтарної кислоти трифторацетат 60 б5
Н
М озмАХГУ оон. "ТРА
Мн,
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 234, стадія Б, реакція (4А-(4-(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін /5 вої КИСЛОТИ трет-бутилового складного ефіру (17мг, 0,027ммоль, як отримано у Прикладі 234, стадія а), меркаптосукцинату (бмг, О,04ммоль), ЕБМ (12Мл, 0О,Овммоль), і МеонН (Змл) привела до одержання 12мг (75905) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ОФ-ВЕРХ очищення. "Н-ЯМР (СО500; 400МГц): 5 8,34 (5, 7), 7,99-8,00-8,05 (т, 1Н), 7,97-7,99 (т, 1Н), 7,68-7,70 (т, 2Н), 7,54-7,58 (т, 2Н), 7,19 (а, 1нН,
У-7,9Гц), 3,85 (ад, 1Н, 9-9,5, 5,6ГцЦ), 3,56 і 3,69 (АВ квартет, 2Н, 9У-15,1Гц), 2,97 (аа, їн, 2-17,2, 9,8ГЦ), 2,16 (аа, 1Н, 9-17,0, 5,6Гу), 2,74 (в, ЗН), 2,25 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С о5Но5Ма3О75: 608,1 (МАН); знайдено: 608,1.
Приклад 236 4-(4-Гуанідино-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат Ге
Н о
М. МН. о їв 1 «-
Мо; со «- «ТЕХ о г) а) 14-(4-Аміно-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір «
Слідуючи процедурі, використаній для Прикладу 295, стадія п, реакція 4-бром-3-метил-5-нітро-феніламіну 7 : : (З35Омг, 1,5ммоль, як отримано у Прикладі 135, стадія а), с Л4-(3З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти з трет-бутилового складного ефіру (1,0г, 2,27ммоль, як отримано у Прикладі 140, стадія а), тетракіс(трифенілфозін)паладію(0) (43Змг, О,375ммоль, Зігет СПетісаІв Іпс, Межмригурогі, МА), Ма»СО»з (бмл, 2М), і суміші толуол/ЕЮН (2:1, 18мл) при 8093 протягом 24 годин привели до одержання 25Омг (3095), після со 35 очищення (505, рлеш елюювання: від 595 до 5095 ЕЮАс в гексанах), заглавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Со4НовМаОвоЗз: 563,1 (М.Н); знайдено: 562,8, 463,1 (М-Вос). («в) Б) - (А-(4-(М,М'-Біс-трет-бутоксикарбоніл)-гуанідино-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіоф ен-2-іл/-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (95) 50 Відповідно до процедури, опублікованої раніше ІВегдегзоп та інші, У. Огу. Спет. 1987, 52, 1700-1703; МО ще 99/20608)|, ртуті (І) хлорид (19О0мг, 0,/ммоль) додали однією порцією до перемішуваної суміші
Я4-(4-аміно-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (13О0мг, 0,2Зммоль, як отримано у Прикладі 236, стадія а),
М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-5-метилізотіосечовини (20Змг, 0,7ммоль, АїЇдгісй СПпетіса! Сотрапу), і ЕБМ 59 (173Мл, 1,15ммоль) в ДХМ (Змл). Суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і потім
ГФ) очистили застосовуючи флеш хроматографію (Віоїаде Ріазп Зувіет - 40М 510» колонка, від 1095 до 30956 ЕЮАс в з гексанах) з одержанням у результаті 145мг (78905) заглавної сполуки у вигляді прозорого масла. ЕЗІ-М5 (ті/з):
Розраховано для Сз5НАаМеОч1о5з: 805,2 (М.Н); знайдено: 804,7, 704,9, 604,9, 505,1 (М-3хВос). во с) 4-(4-Гуанідино-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат (А-4-(М,М'-Біс-трет-бутоксикарбоніл)-гуанідино-2'-метил-6'-нітро-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл- тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (1Омг, 12,4Ммоль, як отримано у
Прикладі 236, стадія 5) обробили ТРА і очистили застосовуючи С.48-ВЕРХ, як описано у Прикладі 220, стадія с, дб З одержанням у результаті 1,1мг (1795) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО8О0О; 40ОМГцЦ): 6 8,34 (85, 1Н), 8,04 (ааа, їн, 0-7,9, 1,991,2ГЦ), 7,92-7,94 (т, 1Н), 7,72-7,79 (т, 2Н), 7,62 (аада,
1Н, 0-7,7, 1,6, 1,2Гц), 7,60 (да, тн, 9-21, 0,7Гу), 2,72 (в, ЗН), 2,18 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/27): Розраховано для
СооНооМеО45з: 505,1 (МАН); знайдено: 505,1.
Приклад 237 4-(6'-Аміно-4-гуанідино-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Н
М. МН 7 ва їх
Мн. т НМ "МЕА а) 44-(2'4-Диаміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір 20 12-Аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-біфені л-4-іл)-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір (100Омг, 1,48ммоль, Приклад 294, стадія У розчинили в ТГФ (25мл). До одержаного розчину додали ТВАЕ (1М, 1,62мл, 1,62ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 402С при перемішуванні протягом З годин. Додаткову кількість ТВАЕ (1,48мл, 1,48ммоль) додали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видалили іп масио, с 29 залишок розчинили в ЕАс і промили водою декілька разів (5 промивів). Об'єднані органічні шари висушили (У (М9504) і розчинники видалили іп масо з одержанням заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (В0Омг, 10096). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 8,03 (в, 1Н), 7,95-7,93 (т, 1), 7,89-7,88 (т, 1Н), 7,59 -7,53 (т, 2Н), 6,08 (т, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 2,55 (8, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н). - 2) 30 4-4 -(М',М"-Біс(трет-бутоксикарбоніл)І)-4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2 Ге) -ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір - 44-(2'4-Диаміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (342мг, О,б4ммоль, Приклад 237, стадія а) розчинили в Меон (4мл) і (ав) оцтовій кислоті (200Мл). До одержаного розчину додали со 35 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (20Змг, 0,7О0ммоль) повільно як суспензію в Меон і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники видалили іп масцо з послідуючим очищенням колоночною флеш хроматографією (50 2) (4095 Е(ОАс в гексанах), що привело до одержання заплавної сполуки (235мг, 4790) у вигляді білої твердої речовини. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для « дю СзвНаєМеОвЗз: 775,3 (МАТ); знайдено: 774,8. | | шо | - с) 4-(6-Аміно-4"-гуанідино-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину с біс-трифторацетат ; з» 4-4 -(М',М"-Біс(трет-бутоксикарбоніл)І)-4-(2'-аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіоф ен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (1Омг, 12,9Ммоль, як отримано у
Прикладі 237, стадія 5) обробили ТРА і очистили застосовуючи С.8-ВЕРХ, як описано у Прикладі 220, стадія с, со з одержанням у результаті Змг (5095) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5О0; 400МГЦ): 5 8,35 (в, 1), 8,04 (даай, тн, 0-7,9, 1,95 1,1Гц), 7,92-7,95 (т, 71Н), 7,75 (Б МН, 9У-7,8Гц), 7,58 о (аб лн, тив, 1,1Гу), 6,65-6,63 (т, 2Н), 2,71 (8, ЗН), 1,94 (85, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С20Но2Ме6О»Зз: - 475,1 (М.Н); знайдено: 4751.
Приклад 238 і 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїлі|-ме шк тилсульфаніл)-пропіонової кислоти метиловий складний ефір біс-трифторацетат
М М
-в ос а; ф б Не
Ф) З ч МН
Ше з З фі нм уз о 60 - не щу, тА о Си а)
Ц4-І6-(2-Гідрокси-ацетиламіно)-2'-метил-4-нітро-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-ме бо тил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До розчину
Я4-(6'-аміно-2'-метил-4'"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (216бмг, 0,384ммоль, як отримано у Прикладі 295, стадія М) в ДХМ (2мл) додали ПІЕА (212Мл, 1,15ммоль) і ацетоксіацетил хлорид (54мл, О0,5ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавили з допомогою Е(Ас і промили насиченим Мансо з, водою, і соляним розчином. Органічний шар висушили над Ма5О,, відфільтрували, і сконцентрували іп умасцо з одержанням 256бмг сирого масла, яке застосовували без додаткового очищення. ЕБЗІ-М5 (т/27): Розраховано для С о8НзоМаОоЗа: 663,1 (МН); знайдено: 662,7, 563,0 (М-Вос). До розчину сирої проміжної сполуки, 7/0 отриманої вище, в МеОН (2,5мл) додали 1М Маон (2,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин, у цей час ТШХ показала відповідність закінченню перетворення. Реакційну суміш нейтралізували оцтовою кислотою, сконцентрували іп масо, і залишок розділили між ЕАс і насиченим
МансСоОз. Органічний шар промили водою і соляним розчином, висушили над Моазо ), відфільтрували, і сконцентрували іп масцо з одержанням 220мг (9295, сирий вихід після двох стадій) заплавної сполуки, яку /5 застосовували без додаткового очищення. ЕЗІ-МЗ (т/2); Розраховано для С о26НовМаОвЗз: 621,1 (МН); знайдено: 620,7, 521,0 (М-Вос).
Б) (А-(4Ї-(М,М'-Біс-трет-бутоксикарбоніл)-гуанідино-6'-(2-гідрокси-ацетиламіно)-2'--метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5- метилсульфаніл-тіофен-1-іл/-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До розчину (А-І16-(2-гідрокси-ацетиламіно)-2'-метил-4"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-ме тил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (220мг, З5аммоль, як отримано у Прикладі 237, стадія а) в ЕЮН (2,2мл) додали розчин МН СІ (1,їмл, 3,2М, 3,54ммоль). Суміш перемішували енергійно при 502 протягом 30 хвилин. Порошок заліза (10Омг, 1,77ммоль) додали і суміш нагрівали при 802 протягом 3,5 с годин. Реакційну суміш відфільтрували (0,2М, МУпеап шприцевий фільтр) і фільтрат сконцентрували до утворення твердого осаду, який розділили між ЕЮАс та 1М Ма 2СО53. Органічний шар промили іншою порцією і)
Ма»СОз, висушили (Ма9504), відфільтрували, і сконцентрували з одержанням сирого бажаного продукту.
Очищення застосовуючи РТШХ (4х1500М пластинка, 5956 МеонН в ДХМ) привело до одержання 58мг бажаного аніліну. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СовбНзоМаОвЗз: 591,1 (МАН); знайдено: 591,0, 491,0 (М-Вос). До розчину (че цього аніліну (55мг, О,09ммоль) в меон/Асон (1071, бмл) додали
М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-З-метилізотіосечовину (78мг, 0,27ммоль, АїЇагісй Спетіса! Сотрапу). Реакційну о суміш нагріли до 402С і перемішували протягом З годин. Суміш сконцентрували іп масо до утворення твердого -- осаду, який очистили на РТШХ (2Х1000М пластинка, 1:11 Е(ЮАс/гексан и) з одержанням 45мг (6095) заплавної о сполуки у вигляді прозорого масла "Н-ЯМР (СОСІз; 400МГц): 5 11,60 (в, 1Н), 10,27 (в, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 8,04 (й, ЯН, 9-6,7ГЦ), 7,90 (рг в, 1Н), 7,64 (5 ІН, 9-7,8Гц), 7,40-7,45 (т, 2Н), 4,42 (Бг в, 1), 3,84 та 00 3,99 (АВ квартет, 2Н, 9У-15,4ГЦ), 2,55 (8, ЗН), 1,93 (в, ЗН), 1,57 (з, 9Н), 1,53 (в, 9Н), 1,48 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С37НавМеОч1о5з: 833,2 (МАН); знайдено: 832,8, 732,8, 632,9, 533,1. с) Метансульфонова кислота « 13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|/|-4-|М,М'-біс-трет-бутоксика рбоніл)-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл)-метилового складного ефіру З с До розчину "» Ц4-І4-(М,М'-біс-трет-бутоксикарбоніл)-гуанідино-6'-(2-гідрокси-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5- " метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ/-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (4Омг, 48Ммоль, як отримано у Прикладі 238, стадія Б) і диїзопропілетиламіну (Т00Мл, 192Ммоль) в ДХМ (мл) при 02С додали метансульфонілхлорид (10Мл, 130Ммоль). Розчин перемішували при 02С протягом 30 хвилин і потім бо залишили нагрітися та перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш о сконцентрували іп масцо і залишок хроматографували (РТШУХ, 1:11 ЕЮдАс/гексани, 1000М ЗіО» пластинка) з одержанням у результаті 4Омг (97905) бажаної заглавної сполуки у вигляді склоподібної твердої речовини. Е5І-М5 - (т/2): Розраховано для СзаНьоМеОч125а4: 911,2 (МАН); знайдено: 910,7, 810,8, 710,8, 611,1. ов 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метил ть сульфаніл)-пропіонової кислоти метиловий складний ефір біс-трифторацетат
Метил З-меркапто пропіонат (великий мольний надлишок) додали до розчину метансульфонової кислоти 13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-4-(М,М'-біс-трет-бутоксика 29 рбоніл)-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл)-метилового складного ефіру (7мг, 7,7Ммоль, як отримано у (ФІ Прикладі 238, стадія с) і ЕСЗМ (20Мл), в ДХМ (200Мл). Розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, потім сконцентрували іп масцо. Отриманий осад обробили ТРА і очистили застосовуючи Сі8-ВЕРХ, о як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті Змг (4595) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (205300; 400МГцЦ): 5 8,32 (в, 1), 8,08 (ада, їн, 9-8,0, 2,0, 1,2Гц), 7,92 (Б 1Н, бо У-1,6Гц), 7,74 (Б МН, 2-80), 7,57 (а НН, 0-76, 1,6Гу), 7,45 (а, їн, 9У-2,3ГЦ), 7,20 (аа, тн, 9-23, 0,7Гц), 3,67 (з, ЗН), 3,05 та 3,10 (АВ квартет, 2Н, 9У-15,5ГцЦ), 2,73 (в, ЗН), 2,40-2,44 (т, 2Н), 2,27-2,33 (т, 2Н), 2,08 (8, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СобНаоМеОвЗа: 635,1 (М.Н); знайдено: 635,1.
Приклад 239 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїлі|-ме 65 тилсульфаніл)-пропіонової кислоти біс-трифторацетат
Нн ' М. КН. - о. Т,
У ч нн
НИ
70 "КА Ті нн Нн 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїлі|-ме тилсульфаніл)-пропіонової кислоти метиловий складний ефір біс-трифторацетат (5,7мг, 6,3Ммоль, як отримано у
Прикладі 238, стадія а), розчинений в Меон (200Мл), обробляли 1М Маон (200Мл) при кімнатній температурі 79 протягом 2 годин. Реакційну суміш підкислили з допомогою оцтової кислоти і сирий продукт очистили, застосовуючи С48-ВЕРХ, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням 4мг (7595) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (205300; 400МГц): 65 9,67 (Бг 8, 1Н), 9,44 (рг в, 2Н), 8,36 (в, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 8,12 (даа, тн, 0-81, 1,95 1,1гщ), 7,88 (Б МН, 9-1,6ГЦ), 7,75-7,81 (т, ЗН), 7,55 (а 1Н, 9-7,7, 1,5Гц), 7,10 (а, ЯН, 9У-1,9Гц), 6,84 (Бг 5, 4Н), 3,01 та 3,08 (АВ квартет, 2Н, У-16,2Гц), 2,69 (в, ЗН), 2,24-2,36 (т, 4Н), 2,04 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНовМеО»вза: 621,1 (М.Н); знайдено: 621,0.
Приклад 240 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти трифторацетат с до о н ни -
Но СТРА «-
До розчину о
Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти со трет-бутилового складного ефіру (23мг, 0,044ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с) і ЕС ЗМ (50Мл, 0О,Збммоль) в ДХМ (2мл) додали б-ізоцианато-гексанової кислоти етиловий складний ефір (40Мл, 0,22ммоль) і суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили з допомогою ЕЮАс і потім промили водою і насиченим МанНсСоОз. Органічний шар висушили над Мозо,, відфільтрували, і « сконцентрували іп масцо. Отриманий сирий продукт перенесли в МеоН (Змл) і обробляли з допомогою 1М Масон /- (Змл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш підкислили з допомогою оцтової кислоти, с сконцентрували іп масцо, і залишок піддали ТРА обробці з послідуючим С4і8-ВЕРХ очищенням, як описано у . «» Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20500; 400МГцЦ): 5 8,30 (5, 71Н), 8,05 (адча, ЯН, -7,9, 1,95 1,2Гц), 7,89 (Б МН, 2О-1,6Гц), 7,71 (Б МН, чУт7,8ГЦ), 7,54-7,58 (т, 1Н), 7,43 (а, МН, 9-7,7Гц), 7,28 (Б МН, 9-7,8Гц), 7,10-7,14 (т, 71Н), 2,97 (а, 2Н, (ее) У-6,8, 22ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 2,26 (5 2Н, -74ГЦ), 2,00 (85, ЗН), 1,51-1,59 (т, 2Н), 1,19-1,36 (т, 4Н). о Е5І-М5 (т/2): Розраховано для Со5НзоМаОвЗз: 575,1 (М.Н); знайдено: 575,1.
Приклад 241 - 3-(2-12-І(2-(2-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-е с 50 токси)-етокси|-етокси)-етокси)-пропіонової кислоти трифторацетат - о. С) льне
Н о о моб, тА 60 як описано у Прикладі 194, стадія а,
Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти 65 трет-бутиловий складний ефір (75мг, 0,145ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с), п-нітрофеніл хлороформіат (Зімг, 0,152ммоль), піридин (40Мл, 0,435ммоль) в ДХМ (мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До суміші додали аміно-дРЕС ,-тм-трет-бутиловий складний ефір (9Змг, 0,29ммоль, Оцапіа Віодезідп, РоугеїЇ, Опіо) і реакційну суміш перемішували протягом ще 16 годин при кімнатній температурі. Суміш сконцентрували і залишок піддали ТРА обробці з послідуючим Сі86-ВЕРХ очищенням, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті 25мг (2495) заглавної сполуки у вигляді склоподібної твердої речовини. ТН-ЯМР (205300; 400МГЦ): 5 8,31 (в, 1Н), 8,07 (ааа, їн, 9-7,9, 1,9, 11Гу), 7,87-7,90 (т, 1Н), 7,72 (Б МІН, 9-7,8ГЦ), 7,55-7,58 (т, 71Н), 7,45 (а, ЯН, 9-8,1Гцщ), 7,28, (Б ЛН, 9У-7,8Гу), 7,12 (а, ян, 00-7,3Гу), 3,68 (5 2Н, У-6,3ГЦ), 3,50-3,62 (т, 12Н), 3,39 (5 2Н, -52ГЦ), 3,16 (Б 2Н, у5,3ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 2,50 (6 2Н, 9-6,3Гц), 2,00 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С 34НаоМаОоЗа: 709,2 70. (МяН); знайдено: 709,2.
Приклад 242 4-(2'і-Метил-6-(3-фенетил-уреїдо)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат -- о
Н ій вв
До розчину с дв М4-(6-аміно-2-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (ЗОмг, О0,058ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с) і ОІЕА (100Мл, о 0О,57ммоль) в ДХМ (1,5мл) додали (2-ізоцианато-етил)-бензол (100Мл, 0,б8ммоль) і суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили з допомогою ЕЮАс і потім промили водою і насиченим МансСоОз. Органічний шар висушили над Ма5зО,, відфільтрували, і сконцентрували іп Хасцо. -де зо Отриманий осад піддали ТРА обробці з послідуючим Сі8-ВЕРХ очищенням, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті 20мг (6295) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОЗО0О; о 40ОМГЦ): 5 8,30 (в, 1), 8,08 (аа, тн, 0-7,951,95 1,1Гу), 7,90 (Б НН, 900-164), 7,71 (6 МН, 9О-7,8ГЦ), -- 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,36-7,39 (т, 1Н), 7,22-7,30 (т, ЗН), 7,12-7,19 (т, 2Н), 7,02-7,06 (т, 2Н), 3,14-3,24 (т, 2Н), 2,64 (в, ЗН), 2,52-2,62 (т, 2Н), 2,00 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С о8НовМаОзЗа: 565,1 (МНН); о знайдено: 565,1. Ге
Приклад 243 13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілІ-уреїдо)-оцтової кислоти етиловий складний ефір трифторацетат « - со -6Д6006 Й ;»
НМ. лЛІН у бо ни "ТРА («в) - До розчину
Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти і трет-бутилового складного ефіру (15мг, 0,029ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с) і ЕС ЗМ (20Мл, шк 0О,15ммоль) в ДХМ (1,О0мл) додали ізоцианато-оцтової кислоти етиловий складний ефір (10Мл, 0,087ммоль) і суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавили з допомогою ЕЮАс і потім промили водою і насиченим МанНсСоОз. Органічний шар висушили над Мозо,, відфільтрували, і в сконцентрували іп масцо. Отриманий сирий продукт розділили на дві однакові частини. Одну частину піддали
ТЕА обробці з послідуючим Сі4-ВЕРХ очищенням, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у іФ) результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5300; 400МГц): 5 8,31 (в, 1Н), 8,07 ко (ааа, тн, 0-79, 1,95 1,2), 7,90 (Б НН, 90-16Гщ), 7,72 (Б МН, 9-78), 7,56-7,60 (т, 1Н), 7,46-7,50 (т, 13, 7,30 (Б НН, 9-7,8ГЦ), 7,12-7,16 (т, 71Н), 4,16 (а, 2Н, 9У-7,2Гц), 3,76 (а, 2Н, 9-4,2ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 60 2,01 (в, ЗН), 1,26 ( ЗН, 9У-7,2Гц). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для Со4НобМаО»вЗз: 547,1 (М.Н); знайдено: 547 1.
Приклад 244 13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілІ-уреїдо)-оцтової кислоти трифторацетат б5
-а о о
Р "он нн "ТЕА о ю о У
Іншу частину сирого етилового складного ефіру, отриманого у Прикладі 244, омоляли обробкою з допомогою суміші МеОоН/1 М Маон (1:1, 2мл) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Сиру реакційну суміш підкислили з допомогою оцтової кислоти, сконцентрували іп масцо, і залишок піддали ТРА обробці з послідуючим Сі18-ВЕРХ 72 очищенням, як описано у Прикладі 220, стадія с, з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5О0; 400МГц): 5 8,31 (з, 1Н), 8,07 (ада, їн, 9У-7,9, 1,9, 1,2Гц), 7,88 (ї, 1Н,
У-1,8ГЦ), 7,72 (Б НН, 9У-7,8Гц), 7,56-7,60 (т, 71Н), 7,47-7,51 (т, 1), 7,30 (5 ЯН, 9-7,9ГЦ), 7,12-7,15 (т, 1Н), 3,68-3,80 (т, 2Н), 2,72 (8, ЗН), 2,01 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 22Но2МаО55з: 519,1 (МАН); знайдено: 519,1.
Приклад 245 113-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метокси)-оцтово ї кислоти трифторацетат с ом ) о . - я і не Н - со "ТРА а
МН - «в)
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 227, реакція
Зо Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти со трет-бутилового складного ефіру (28мг, 0, 054ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с), ЕС ЗМ (45Мл, 0,32ммоль), і дигліколевого ангідриду (20мг, 0,1бммоль) в ДХМ (2мл) з послідуючою аналогічною обробкою і очищенням, забезпечила одержання заплавної сполуки (5095 вихід після двох стадій). "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГЦ): « 20 5 8,28 (5, 1Н), 8,08 (ааа, тн, О-7,9,5 1,95 12Г3), 7,85 (5 НН, 9-15), 7,72 (Б 1Н, 9У-7,8Гу), з с 7,56-7,60 (т, 1Н), 7,53 (а, МН, 0-8,1Гщ), 7,36 (Б ЯН, 2-7,8Гц), 7,26 (а, тн, 9-7,7ГЦ), 3,70-3,91 (т, 4Н), 2,72 (в, ЗН), 2,08 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СозНозМазОвЗа: 534,1 (МАН); знайдено: 5341. :з» Приклад 246 2-(3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-"метилсульфан іл)-ацетаміду трифторацетат (ее) о Є т в 00 не - нм р, "ТРА Мне ,
Ф) а) юю (4-(6(2-Бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін ової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Слідуючи процедурі, подібній описаній у Прикладі 234, стадія а, реакція 60 Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (137мг, 0,265ммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с), бромацетил броміду (28Мл, 0,32ммоль), і ОІЕА (70Мл, 0,4Оммоль) у хлороформі (Змл) привела до одержання 129мг (7695) заглавної сполуки у вигляді жовтої пінистої твердої речовини після хроматографування (РТШХ, 1095 ЕЮАс в ДХМ, в 2х1500М 8іО» пластинка). "Н-ЯМР (СОСІв; 400МГц): 5 8,05-8,10 (т, 1Н), 7,85-7,95 (т, 2Н), 7,65-7,73 (т, 2Н), 7,46-7,51 (т, 7), 7,35 (Б МН, 9У-7,9ГЦ), 7,16 (9, ЯН, 9У-7,7Гц), 3,64 та 3,74 (АВ квартет, 2Н, 9У-14,0Гц),
2,60 (8, ЗН), 2,03 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С »26НовВгМзОвЗа: 637,0 (М.Н); знайдено: 637,8, 639,8, 538,0, 540,0 (М-Вос).
Б) 2-(3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метилсульфаніл)- ацетаміду трифторацетат
До розчину (А-16(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метил сульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Умг, 0,014ммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а) в Меон (0,1мл) додали 2-меркапто ацетамід (20Мл 1095 метанольного /о розчину, Маубгіаде ріс) Її ЕБМ (бМл, 0,042ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години і потім сконцентрували іп масцо. Залишок обробили ТЕА як описано у Прикладі 220, стадія с, і потім очистили застосовуючи С/8-ВЕРХ (10-6095 СНЗСМ у НоО з 0,195 ТЕА) з одержанням у результаті 8,7мг (9495) заглавної сполуки у вигляді прозорої склоподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,30 (5, 1), 8,09 (даай, тн, 0-1,95 1,95 1,2Гц), 7,88 (Б НН, 90-1,6Гщ), 7,72 (Б ЯН, 9-7,9Гщ), 7,57-7,60 (т, 1Н), 75 7,35-7,40 (т, 2Н), 7,27-7,31 (т, 1Н), 3,05 та 3,11 (АВ квартет, 2Н, 9У-14,9Гц), 2,78 та 2,85 (АВ квартет, 2Н, -14,9ГЦц), 2,74 (в, ЗН), 2,08 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СозНоМаО5аи: 549,1 (МАН); знайдено: 549,1.
Приклад 247 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метилсульфан іл)-пропіонової кислоти трифторацетат о.
НИ см
І
(8) нн МН "ТЕА ди сон
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 246, стадія Б, реакція «- зо (А-І6(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін ової кислоти трет-бутилового складного ефіру (15,2мг, 0,029ммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а), і)
З-меркаптопропіонату (ВМл, 0,09ммоль), ЕМ (20Мл, 0,12ммоль), в МеОН (мл) протягом 1! години привела до - пд одержання Омг (5695) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТЕА обробки і ОФ-ВЕРХ очищення. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,28 (з, 1Н), 8,06-8,09 (т, 1), 7,88 (Б МН, 9-1,9Гц), 7,70 (ї, 1Н, - чЧЕт7,8ГЦ), 7,53-7,57 (т, 1Н), 7,33-7,38 (т, 2Н), 7,25-7,29 (т, 1Н), 2,95 та 3,04 (АВ квартет, 2Н, 9-15,4Гц), со 2,73 (в, ЗН), 2,31-2,36 (т, 2Н), 2,16-2,20 (т ,2Н), 2,04 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 24Но5МзО5З: 564,1 (МАН); знайдено: 564,1.
Приклад 248 « 2-(3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-"метилсульфан іл)-'янтарної кислоти трифторацетат - - о . т М ль, со нк о
Н «ТРА ХЕ Сон - о 20 Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 246, стадія Б, реакція х (А-І6(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін 7" ової кислоти трет-бутилового складного ефіру (15,3мг, О,0Зммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а), меркаптосукцинату (14мг, О0,09ммоль), ЕБМ (20Мл, О0,12ммоль), і Меон (Імл) протягом 2 годин привела до одержання 12мг (6795) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТРА обробки і ОФ-ВЕРХ 59 очищення. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГЦ, (5) і (-) енантіомери проявляються як два окремих діастереомери на ЯМР
ГФ) можливо завдяки конформаційній перебудові навколо о-метил-біфенільної кільцевої системи): 5 8,27 (в, 1Н),
Ге 8,04-8,09 (т, 1Н), 7,84-7,88 (т, 1Н), 7,66-7,73 (т, 1Н), 7,53-7,57 (т, 1Н), 7,32-7,44 (т, 2Н), 7,27 (ї, 1Н, 3У-6,7ГЦ), 3,38-3,42 (т, 0,5Н), 3,09-3,29 (т, 2Н), 2,62-2,79 (т, 2,5Н), 2,75 (в, ЗН), 2,44-2,50 (т, 0,5Н), во 2,22-2,28 (т, 0,5Н), 2,06 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Со5НобМаО75и: 608,1 (М.Н); знайдено: 608,1.
Приклад 249 2-Бром-М-І3'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілІ-ацетаміду трифторацетат б5 а . ни СА 9 (А-І6(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карб амінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (22мг, 0,034ммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а) перемішували у суміші ТЕА/ДХМ (1:11, 4мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш сконцентрували іп масио і отриманий осад очистили, застосовуючи ОФ-ВЕРХ (10-50956 СНУСМ у НоО з 0,195 ТРА 79 протягом 30 хвилин) з одержанням у результаті 15мг (6895) заплавної сполуки у вигляді прозорої склоподібної твердої речовини (чистота 299,995 з допомогою аналітичної ОФ-ВЕРХ). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
С24НооВгМаОз5а: 538,0 (МАН); знайдено: 538,0 та 540,0.
Приклад 250 2-Ацетиламіно-3-113'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|і -метилсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти трифторацетат за ХІІ с о (й нн о
НЕ "ТЕА ; ЦУу 85 - ни со
С --
М-Ацетил-пеніциламін (3,О0мг, О,0154ммоль, рацемічний) та ОІЕА (7Мл, 0,04ммоль) розчинили в ЮОМ5О о (223Мл) і потім перенесли у розчин о 2-бром-М-І|3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-ацетаміду трифторацетату (20т7М у ЮОМ5О, 230Мл, 0,004бммоль, одержаному з заплавної сполуки, описаної у Прикладі 249). Реакційну суміш змішували в шейкері протягом 1 години при кімнатній температурі. Бромметилову смолу «
Ванга (1бмг, 1,47ммоль/г) додали для видалення надлишок тіолу. Через 2 години зтрушування, полімер відфільтрували і фільтрат прямо очистили, застосовуючи ОФ-ВЕРХ, як попередньо описано у Прикладі 246, - с стадія 6, з одержанням у результаті 1,5мг (5095, один пік на аналітичній ОФ-ВЕРХ) заплавної сполуки у вигляді а склоподібної твердої речовини. Е5ЗІ-М5 (т/2): Розраховано для СовНазоМаОвбаи: 649,1 (МАН); знайдено: 649,1. ,» Приклад 251 2-Ацетиламіно-3-113'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|і -метилсульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетат (ее) («в) - (2х) но
Що ТЕА т
Он ни
Ф) іме) й й но . й .
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 246, стадія Б, реакція во (А-І6(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін ової кислоти трет-бутилового складного ефіру (1Омг, 0,01бммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а), (О-М-ацетилцистеїну (22мг, 0,135ммоль), ЕБМ (50Мл, 0,12ммоль), і ДХМ (0,5мл) протягом 2 годин привела до одержання 7мг (71965) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТРА обробки і ОФ-ВЕРХ очищення. "Н-ЯМР (СО3О0; 400МГц): 5 8,30 (з, 1Н), 8,06-8,09 (т, 1Н), 7,87 (Б 1Н, 9У-1,6Гц), 7,68-7,73 (т, в5 1Н)У, 7,54-7,59 (т, 1Н), 7,34-7,39 (т, 2Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 4,41-4,48 (т, 1Н), 2,94-3,10 (т, 2Н), 2,74 (в,
ЗН), 2,59-2,64 (т ,1Н), 2,43-2,49 (т, 1Н), 2,06 (в, ЗН). 2,00 (а, ЗН, 2,1 2-2,1Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
СовНовМаОви: 621,1 (МАН); знайдено: 621,1.
Приклад 252 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-мет илсульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетат -858 й о ша 1
Ба ТЕА. он а)
Ц4-І6-(2-Бром-ацетиламіно)-4-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-мети л)-карбамінової кислоти трет-бутшіовий складний ефір
Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 234, стадія а, реакція
МД4-(6'-аміно-4'-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (204мг, 0,37ммоль, як отримано у Прикладі 198, стадія є), бромацетил-броміду (39Мл, 0,45ммоль), і ЕБМ (77Мл, О,5бммоль) в ДХМ (мл) привела до одержання 17Омг (6995) заплавної сполуки у вигляді жовтої пінистої твердої речовини після хроматографії (РТШХ, 5090 ЕЮАс в гексанах, 4Х1000М ЗіО» пластинка). ТН-яЯМР (СОС; 400МГц): 5 8,02-8,05 (т, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,87 (ї, 1Н, Га -1,6Гц), 7,73 (рг 8, 1), 7,63-7,67 (т, 2Н), 7,45-7,49 (т, 1Н), 6,69 (а, 1Н, 9-2,1Гц), 3,85 (5, ЗН), 3,69 та о 3,74 (АВ квартет, 2Н, 9-14,1Гц), 2,59 (в, ЗН), 2,00 (в, ЗН), 1,52 (в, 9Н). Е5БІ-М5 (т/27): Розраховано для
С27НзоВгМа3Ов5з: 668,0 (МАН); знайдено: 669,6, 667,6, 570,0, 568,0 (М-Вос).
Б) 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метилс - ульфаніл)-пропіонової кислоти трифторацетат
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 246, стадія Б, реакція о (А-(6(2-бром-ацетиламіно)-4"-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-мети - л)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (12мг, О,018ммоль, як отримано у Прикладі 252, стадія а), З-меркаптопропіонату (8Мл, О,09ммоль), ЕБМ (20Мл, 0,12ммоль), в Меон (мл) протягом 1 години привела о до одержання 9,Змг (62905) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТРА обробки і ОФ-ВЕРХ (ее) очищення. 'Н-ЯМР (С0О5О0; 400МГцЦ): 5 8,29 (в, 1Н), 8,07 (ааа, їн, уУ-7,9, 1,9, 1,2Гц), 7,87 (5 1Н,
У-1,6Гц), 7,70 (Б МН, 2-7,8ГЦ), 7,53-7,57 (т, 71Н), 7,05 (а, ЯН, -2,5Гц), 6,84 (а, 71Н, 9-2,5Гц), 3,83 (в,
ЗН), 2,98 та 3,06 (АВ квартет, 2Н, 9У-154ГЦ), 2,73 (в, ЗН), 2,32-2,36 (т ,2Н), 2,19-2,23 (т ,2Н), 2,02 (в, «
ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНо;МазОвЗаи: 594,1 (МАН); знайдено: 594,0.
Приклад 253 ші с 3-13-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-мет "» илсульфаніл)-пропіонової кислоти метиловий складний ефір трифторацетат п
З со . - ох - 50 . :
Ф Мо ТРА в е-Соме -
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 246, стадія Б, реакція (А-(6(2-бром-ацетиламіно)-4"-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-мети л)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (22мг, 0,04ммоль, як отримано у Прикладі 252, стадія а), метил З-меркаптопропіонату (Л10Мл, 0,09ммоль), ЕБМ (20Мл, 0,12ммоль), в Меон (мл) протягом 1 години (Ф) привела до одержання заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТРА обробки і ОФ-ВЕРХ ка очищення. 'Н-ЯМР (С0О5О0; 400МГцЦ): 5 8,31 (в, 1), 8,07 (ааа, їн, уУ-7,9, 1,9, 1,2Гц), 7,87 (5 1Н,
У-1,6Гц), 7,70 (Б МН, О-7,8ГЦ), 7,53-7,57 (т, 71Н), 7,06 (а, ЯН, 9-2,4Гц), 6,85 (а, 71Н, 9-2,4Гц), 3,84 (в, 6во ЗН), 3,68 (5, ЗН), 3,00 та 3,07 (АВ квартет, 2Н, 9У-15,4Гц), 2,74 (в, ЗН), 2,39-2,42 (т, 2Н), 2,23-2,27 (т, 2Н), 2,03 (8, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СобНооМаОвзЗа: 608,1 (М.Н); знайдено: 608,1.
Приклад 254
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-іл|-2-метансульф оніл-ацетаміду трифторацетат б5
-
Не 70 о
Слідуючи процедурі, описаній у Прикладі 251, реакція (А-(6(2-бром-ацетиламіно)-4"-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-мети л)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (37мг, О,0б5ммоль, як отримано у Прикладі 252, стадія 7/5 8) | натрію метансульфінату (25мг, 0,195ммоль, Аїагісн Спетіса! Сотрапу) у ЕЮН/СНЗСМ (1:1,2мл) привела до одержання 29мг (6695) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТРА обробки і ОФ-ВЕРХ очищення. 'Н-ЯМР (СО53О0; 400МГЦ): 5 8,30 (в, 1), 8,03 (ача, ЯН, 9-7,951,9,5 1,2Гц), 7,84 (Б 1Н,
У-1,6Гц), 7,66 (Б НН, 9-7,8Гц), 7,51-7,54 (т, 1Н), 6,99 (а, 1Н, 9-2,6Гц), 6,84 (а, 1Н, 9-2,6ГцЦ), 3,89 та 3,93 (АВ квартет, 2Н, .)-14,1ГЦ), 3,82 (в, ЗН), 2,86 (5, ЗН), 2,72 (в, ЗН), 2,01 (8, ЗН). ЕБ5І-М5 (ті/г):
Розраховано для СозНо5МаОв5у: 568,1 (М.Н); знайдено: 568,0.
Приклад 255 6-Метансульфоніл-гексанової кислоти
ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-іл|-амід. трифторацетат о о. й :; о при
І ну ТРА о со
Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 234, стадія а, реакція -
Я4-(6'-аміно-4"-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової ав) кислоти трет-бутилового складного ефіру (бОмг, 0,1їммоль, як отримано у Прикладі 198, стадія є),
Зо б-бром-гексаноїл хлориду (26Мл, 0,17ммоль), Її Е6М (79Мл, 0,55ммоль) в ДХМ (мл) привела до одержання со заглавної сполуки у вигляді сирого масла після водної обробки. Е5БІ-МБ (т/7): Розраховано для
С34Нз8ВгМаОвЗа: 724,1 (МАН); знайдено: 626,1, 624,1 (М-Вос). Сиру бромідну проміжну речовину, отриману як описано вище, суспендували у суміші ЕЮоН-вода (1:1, Змл) та до суміші додали натрію метансульфінат (45мг, «
О,ЗЗммоль, АїЇагісй Спетіса! Сотрапу). Реакційну суміш нагрівали при 509С протягом 48 годин і потім 7 то сконцентрували іп масою. Залишок обробили ТРА як описано у Прикладі 220, стадія с, і потім очистили с застосовуючи С48-ВЕРХ (10-6095 СНУСМ у Но з 0,196 ТЕА) з одержанням у результаті 12мг (18905 з аніліну) :з» заглавної сполуки у вигляді прозорої склоподібної твердої речовини. "Н-ЯМР (СОЗОО; 400МГц): 5 8,30 (в, 1Н), 8,02 (аад, ян, 0-7,9541,9, 1,1Гу), 7,86 (Б МН, 9-1,6Гц), 7,67 (Б МН, 2-7,9Гу), 7,52 (а тн, 9О-7,7, 1,2Гу), 58,85 (4, 1Н, 9У-2,5ГЦЩ), 6,77 (й, 1Н, 9-2,5ГЦ), 3,82 (в, ЗН), 2,98-3,04 (т, 2Н), 2,96 (в, ЗН), 2,72 (8, ЗН), о 1,99-2,04 (т, 2Н), 2,03 (в, ЗН), 1,57-1,66 (т, 2Н), 1,05-1,25 (т, 4Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
С27НаззМзОв5и: 624,1 (МАН); знайдено: 624,1. о Приклад 256 - ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-метокси-6-метил-біфеніл-2-іл|-3-метансульф оніл-пропіонаміду трифторацетат (95) - 7 ни о б 3 о НМ «ТА о о 60
Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 234, стадія а, реакція
Я4-(6'-аміно-4"-метокси-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (бОмг, 0,11ммоль, як отримано у Прикладі 198, стадія е), акрілоїл хлориду (22Мл, 0,22ммоль), і ЕБМ (80Мл, 0,55ммоль) в ТГФ (мл) привела до одержання заглавної сполуки у 65 вигляді сирого масла після водної обробки. ЕБІ-МЗ (т/7): Розраховано для С о8Нз1Ма3ОвЗа: 602,1 (МН); знайдено: 601,9, 502,1 (М-Вос). Сиру акріламідну проміжну сполуку, отриману як описано вище, суспендували у суміші ЕЮН-вода (1:11, Змл) і до суміші додали натрію метансульфінат (45мг, О,ЗЗммоль, АїЇагіспй Спетісаї!
Сотрапу). Реакційну суміш нагрівали при 5092 протягом 48 годин і потім сконцентрували іп масо. Залишок обробили ТЕА як описано у Прикладі 220, стадія с, і потім очистили застосовуючи С 8-ВЕРХ (10-6095 СНзСМ у
НоО з 0,195 ТЕА) з одержанням 15мг (2395 з аніліну) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20500; 400МГцЦ): 5 8,30 (5, 71Н), 8,03 (адча, ЯН, -7,9, 1,95 1,1Гц), 7,83 (5 МН, 2-1,6Гц), 7,67 (Кф 1Н,
У-7,8Гц), 7,54 (а ЯН, 0О0-7,7, 1,3Гц), 6,84-6,87 (т, 2Н), 3,82 (в, ЗН), 3,07 (Б 2Н, 2-7,8Гц), 2,86 (в, ЗН), 2,73 (в, ЗН), 2,44-2,51 (т, 2Н), 2,06 (85, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24Но;МзОвбЗи: 582,1 (МНН); знайдено: 582,1.
Приклад 257
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-2-метансульфоніл-ацета міду трифторацетат - Я б 15 . де "ТЕА го М МНь | о
До розчину (А-І6(2-бром-ацетиламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамін с ов оВОЇї кислоти трет-бутилового складного ефіру (8мг, 0,0125ммоль, як отримано у Прикладі 246, стадія а) в ЕЮН (1О0мл) додали натрію метан сульфінат (1Змг, 0,127ммоль, АїЇдгісй СпетісаІ Сотрапу) і реакційну суміш і) перемішували протягом ночі та контролювали з допомогою М5 і ТШХ. Через - 16 годин при кімнатній температурі, вихідний матеріал зникнув і реакційну суміш сконцентрували іп масио з одержанням масла.
Обробка цієї проміжної речовини трифтороцтовою кислотой протягом 2 годин з послідуючим ОФ-ВЕРХ - зо очищенням привела до одержання 5,2мг (78965) заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (20300; 400МГц): 5 8,31 (85, 1Н), 8,05 (ааа, їн, 9-7,9, 1,95 1,2Г3), 7,87 (Б НН, 9У-1,6Гу), 7,68 (Б НН, Шк
У-8,0ГЦ), 7,53-7,56 (т, 1Н), 7,33-7,37 (т, 2Н), 7,26-7,30 (т, 71Н), 3,85-3,94 (т, 2Н) 2,84 (в, ЗН), 2,72 (8, «-
ЗН), 2,04 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для Со2НозМзОБвЗи: 538,0 (МАН); знайдено: 538,0. о
Приклад 258
ІМ-ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-2-метансульфоніл-пропіо (ее) наміду трифторацетат - ки ни "»
НМ "А я мно а (ее) о а) (4-І6(2-Бром-пропіоніламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карба - мінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Га 50 Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 234, стадія а, реакція
Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти "З трет-бутилового складного ефіру (бб5мг, 0,12бммоль, як отримано у Прикладі 25, стадія с), рацемічного 2-бром-пропіоніл броміду (19Мл, 0,189ммоль), і ЕБМ (52Мл, 0,378ммоль) в ДХМ (2мл) привела до одержання 55мг (6790) заплавної сполуки у вигляді склоподібної твердої речовини після хроматографування (РТШХ, 1090 22 БЕЮДАс в ДХМ, 2х1500М 51025 пластинка). ЕБІ-МЗ (т/2): Розраховано для С 57НаоВгМаО5За: 652,0 (МН);
ГФ) знайдено: 653,6, 651,7, 553,9, 552,0 (М-Вос).
Б) ді ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-іл|-2-метансульфоніл-пропіона міду трифторацетат 60 Слідуючи процедурі, описаній для Прикладу 251, реакція (А-16(2-бром-пропіоніламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карба мінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (ЗОмг, О0,04бммоль, як отримано у Прикладі 258, стадія а) і натрію метансульфінату (48мг, 0,4бммоль, АїЇагіся Спетіса! Сотрапу) в ЕН (мл) привела до одержання 18мМг (7295) заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини після ТЕА обробки і ОФ-ВЕРХ очищення. "Н-ЯМР бо (20.00; 400МГц, (8 ї (5) енантіомери показують два окремих діастереомери на ЯМР можливо завдяки конформаційній перебудові навколо о-метил-біфеніл кільцевої системи): 5 8,32, 8,31 (2х5, 1Н), 8,05-8,08 (т, 1Н), 7,87-7,88 (т, Ш), 7,69 ( 1Н, 2-7,8ГЦ), 7,52-7,55 (т, 1Н), 7,27-7,39 (т, ЗН), 3,67-3,74 (т, 1Н), 2,78, 2,124, 2,718, 2,16 (4х8в, 6Н), 2,06, 2,03 (2х8, ЗН), 1,30, 1,28, 1,17, 1,15 (4хв, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
Со3зНоБМазОвЗи: 552,1 (МАН); знайдено: 652,0.
Приклад 259 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанова кислота н
СЕЖО НУ р 8 й ча ий ч . на су я Зав! ол м (А щі
М. нн Са : нй хх о
НН МНУ Сг а) 6-13-І3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-тримети лсиланіл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір
Розчин 12-аміно-3'-(5-(іміно-метоксикарбоніламіно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл-4-іл)-к арбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру (Приклад 294: стадія У) 0,020г, О0,03Оммоль) у сухому СНоСІ» (Змл) обробили б-ізоцианато-гексанової кислоти етиловим складним ефіром (5,30Мл, с 0,0З3Оммоль) і перемішували при кімнатній температурі 40 хвилин. Реакційну суміш розбавили з допомогою (3
СНЬСІ» і промили водою (1х15мл). Органічний шар висушили над Мо950О, і сконцентрували іп масо з одержанням у результаті продукту: 6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триметил силаніл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-ілІ-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір (0,025г, 9896) у. вигляді брудно-білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,217 (в, 1Н), 8,062 (а, їн, 9-8,0Гц), 7,920 (ї, со 1Н, 9У-1,6Гц), 7,718 (Б ЯН, 9-8,0Гц), 7,647 (а, ЯН, 9-1,6Гц), 7,556 (а, їн, 9У-7,6ГЦ), 7,282 (в, 1Н), 4,292 - (аа, 2н, у-84Гц, 9У-1,6ГцЦ), 3,063-3,002 (т, 2Н), 2,699 (в, ЗН), 2,327 (Б 2Н, 9-7,2Гц), 2,011 (в, ЗН), 1,604 (квінтет, 2Н, 9У-7,2ГЦ), 1,538 (в, 9Н), 1,403-1,362 (т, 2Н), 1,124 (аа, 2Н, 9-72Гц, 9-1,6Гц), 1281 ( ЗН, Ф
У-7,2Гуц). ЕВІ-М5 (т/2): Розраховано для СзоНь5МьОовзі і (М--Н): 862,3; знайдено 861,90. со
Б) 6-13-І3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-тримети лсиланіл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-ілІ-уреїдо)-гексанова кислота
Розчин « дю 6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триметил - силаніл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етилового складного ефіру ((Приклад с 259: стадія а) 0,437г, 0,507ммоль) в суміші ТГФ:вода (2:11, 15мл) обробили твердим ГІОН (0,097г, 4,0бммоль) і :з» перемішували при кімнатній температурі протягом 18,5 годин. ТГФ видалили іп масцо, і водний розчин, що залишився, підкислили до рН 5 з допомогою льодяної оцтової кислоти. Розчин екстрагували з допомогою СНоСі» (З3х5Омл). Об'єднані органічні шари висушили над Мо5О, і сконцентрували іп масио з одержанням у результаті со 35 заглавної сполуки (0,4222г, 9995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
Са37НьІМ5О9535і (МАН): 834,3; 834 2. (ав) с) - 6-(3-14-Аміно-3'-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфе ніл-2-іл|-уреїдо)-гексанова кислота о) 70 Розчин ще 6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триметил силаніл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти ((Приклад 259: стадія Б) 0,422г, 0О,5Обммоль) у сухому ТГФ (20мл) обробили тетрабутиламоніум фторидом (1М Б гексанах, 3,39мл, 3,39ммоль) і перемішували при 402 протягом 4 годин. Розчинники випарили іп масцо. Залишок перенесли у СН 2Сі» і промили водою (4х50мл). Органічний шар висушили над Мо95О, і сконцентрували іп масо. Силікагелеве (Ф) хроматографування (4960 меон у сн 2Сі») привело до одержання продукту: г 6-(3-14-аміно-3'-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфе ніл-2-іл)-уреїдо)-гексанова кислота (0,200г, 5795) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Матеріал змішали з во 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовиною (0,252г, 0,87О0ммоль) і оцтовою кислотою (0,5мл) в
Меон (ТОмл) і перемішували при 409С протягом 2 годин. Розчинник видалили іп масцо. Силікагелеве хроматографування (495 МеонН у СН»Сі», потім 10956 МеОН у СНЬСІ») привело до одержання заглавної сполуки (0,215г, 8095) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО050О0): 5 8,22 (в, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,66 (в, ЗН), 2,27 (Б 2Н, 7,4Гц), 1,97 65 (8, ЗН), 1,57 (т, 2Н), 1,54 (в, 18Н), 1,51 (в, 9Н), 1,37 (т, 2Н), 1,27 (т, 2Н). а)
6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти біс-трифторацетат
Умови реакції що використовувалися у Прикладі 1: стадія 4, виконували застосовуючи 6-(3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл1|-4-(М,М'-біс-трет-буто ксикарбоніл-гуанідино)-6-метил-біфеніл-2-ілі-уреїдо)-гексанову кислоту ((Приклад 259: стадія с) 8Омг, 0,ов8бммоль). Аналогічна очистка шляхом ВЕРХ привела до одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (7Омг, 9595). "Н-ЯМР (СО5СМ/020): 5 8,23 (в. 1Н), 8,04 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,55 (т, 7), 7,48 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 2,66 (в, ЗН), 2,24 (Ії, 2Н, 7,4Гц), 1,95 (в, ЗН), 1,48 (т, 70... 2Н), 1,27 (т, 2Н), 1,25 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С27НазМ7О5Зз (МАН): 632,2; знайдено: 632,1.
Приклад 260
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансуль фоніл-бутираміду біс-трифторацетат н
Ме й свои НН ) ник иа но тов с а) (о) (4-(4-Аміно-6-(4-метансульфоніл-бутириламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-і міно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, описану в Прикладі 261: стадія Ю, виконували, застосовуючи 4-метансульфоніл-бутирил хлорид "Приклад 209: стадія а (5Змг, О,29ммоль)), ч-
Ч4-(6'-аміно-2'-метил-4-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 295: стадія п) 13Омг, О,2Зммоль), і ЕБ6М (192Мл, 1,38ммоль) в о
ДХМ (5мл). Після перемішування протягом 1 години, вихідний матеріал залишився і додали додаткові 20мг ч- хлорангідриду кислоти. Розчин розділили між ЕЮАс (7Омл) і водним МНАСІ (ЗОмл) і шари розділили. Органічний шар промили МансСОз (20мл) і солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію. Розчин о сконцентрували і залишок очистили з допомогою ЗіОо колоночної флеш хроматографії з метою одержання 12бмг с амідного продукту. Залишок розчинили в ЕН (5мл). Додали насичений водний МНАСІ (1,5мл), а потім порошок заліза (110мг, 2ммоль). Суміш енергійно перемішували при 802 протягом 30 хвилин. Розчин відфільтрували через 0,22Мм фільтр і потім розділили між ЕЮАс (7Омл) і водою (20мл). Шари розділили, органічний розчин « висушили над сульфатом натрію, і розчин сконцентрували з одержанням сирої заглавної сполуки, яку застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,99 (в, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 7,57 - с (БОТН, 0-7,9Гц), 7,43 (а ЯН, 0-1,3, 7,7Гц), 7,10 (Бг 85, 1Н), 7,04 (Бг 5, 1Н), 6,43 (рг 85, 1Н), 3,85 (Брг в, "» 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,88 (8, ЗН), 2,56 (в, ЗН), 2,20 (І, 2Н, 2-6,7Гц), 1,98 (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 1,50 (в5,9Н). и в)
ІМ-ІЗ'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-іл|-4-метансульфон іл-бутираміду біс-трифторацетат со Оцтову кислоту (500Мл) додали до розчину о (4А-(4-аміно-6(4-метансульфоніл-бутириламіно)-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-і міно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((Приклад 260: стадія а) 13бмг, 0,2ммоль) і - 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (145мг, О,бммоль) в МеонН (1Омл). Розчин с 20 перемішували протягом 16 годин при 402С, потім розділили між ЕЮАс (8Омл) і водою (4Омл). Шари розділили і органічний шар промили водним Мансо» (2х3Омл) і солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію. ть Після концентрування, залишок очистили з допомогою препаративної ТШХ. Залишок обробили 1:1 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія с, і аналогічно очистили з допомогою ВЕРХ з метою одержання заглавної сполуки (47мг, 2395) у вигляді білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО05О0): 5 8,39 (в, 1Н), 8,09 (аада, 1нН, 9У-0,9, 1,9, 59 8,1Ггцщ), 7,92 (Б МН, 9О-1,6Гц), 7,74 (Б ЯН, 9-7,7ГЦ) 7,58 (т, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 2,86 (ї, 2Н,
ГФ) У-7,7Гу), 2,76 (в, ЗН), 2,24 (т, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 1,80 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/7): Розраховано для С 25НзоМеО5ЗА 7 (МАН): 623,1; знайдено: 623,1.
Приклад 261 5-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-пен 60 танової кислоти біс-трифторацетат б5 нан. овюод" ї нориці о ше
Н но а) 5-4-Аміно-3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл -2-ілкарбамоїл)-пентанової кислоти метиловий складний ефір
До розчину
Я4-(6'-аміно-2'-метил-4'"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 295: стадія М) 13Омг, 0,2Зммоль), і ЕБМ (192Мл, 1,3в8ммоль) в ДХМ (бмл) при 02С додали 5-хлоркарбоніл-пентанової кислоти метиловий складний ефір (5Змг, 0,29ммоль).
Після перемішування протягом 1 години, розчин розділили між ЕЮАс (7Омл) і водним МН СІ (ЗОмл) і шари розділили. Органічний шар промили МансСоО»з (20мл) і солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію. Розчин сконцентрували і залишок очистили з допомогою ЗіОо колоночної флеш хроматографії з метою одержання Збмг амідного продукту. Залишок розчинили в ЕН (мл). Додали насичений водний МН 4сСІ (1,5мл), а потім порошок заліза (110мг, 2ммоль). Суміш енергійно перемішували при 802 протягом ЗО хвилин.
Розчин відфільтрували через 0,22Мм фільтр і потім розділили між Е(Ас (7Омл) і водою (20мл). Шари розділили, сч 29 органічний розчин висушили над сульфатом натрію, і розчин сконцентрували з одержанням сирої заглавної (9 сполуки, яку застосовували без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОСІв): 6 8,0 (т, 2Н), 7,84 (в, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,59 (Б МН, 9-7,7Гц), 7,43 (т, 1Н), 7,23 (рг в, 1Н), 6,86 (рг в, 1Н), 6,45 (рг 5, 1Н), 3,85 (рг в, 2Н), 3,65 (в, ЗН), 2,60 (т, ЗН), 2,35 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), 1,67 (т, 2Н), 1,90 (8, ЗН), 1,53 (в, 9Н). «-
Б)
Зо 5-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-пентан со ової кислоти біс-трифторацетат «-
Оцтову кислоту (500Мл) додали до розчину 5-4-аміно-3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфеніл- | «в) 2-ілкарбамоїл)-пентанової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 260: стадія Б) 13бмг, О,2ммоль) і со 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (145мг, О,бммоль) в МеонН (1Омл). Розчин перемішували протягом 16 годин при 402С, потім розділили між Е(ОАс (8Омл) і водою (40мл). Шари розділили і органічний шар промили водним Мансо» (2хЗОмл) і солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію.
Після концентрування, залишок очистили шляхом препаративної ТШХ. Залишок розчинили в Меон (1Омл) і « 0 додали 1М Маон (400Мл, 0,4ммоль). Після перемішування протягом б годин, розчин нейтралізували з - с допомогою АСОН (100Мл) і розчинник видалили іп масо. Залишок обробили 1:1 ТЕРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія ад, і аналогічно очистили з допомогою ВЕРХ з метою одержання заплавної сполуки (12мг, 1990) у вигляді ;з» білої твердої речовини. ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,30 (в, 1Н), 8,09 (ада, їн, 9У-1,2, 2,1, 7,9Гц), 7,88 (ї, 1Н,
У-1,6Гц), 7,70 (6 ЯН, 9-7,7Гц) 7,52 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,17 (т, 71Н), 2,72 (в, ЗН), 2,12 (т, 2Н), 2,08 (8, ЗН), 2,02 (т, 2Н), 1,25 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СобНзоМеО5Зз (М.Н): 603,1; знайдено: 603,2. (ее) Приклад 262 4-(2'і-Метил-4-(М-метил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину о біс-трифторацетат - о 50 ни що - : "СвСОзн ю мн; СРО во а) (4-Бром-3-метил-феніл)-метил-амін
Розчин 4-бром-3-метиланіліну (3,72г, 20ммоль) у мурашиній кислоті (15мл) нагрівали при 1002С протягом 8 годин. Розчинник видалили іп масо та залишок розділили між ЕЮАс (100мл) і водним МансСо»з (5Омл). Шари розділили і органічні шари висушили (Ма»зО)) і сконцентрували. Залишок розчинили в ТГФ (8Омл) і охолодили до 02С. Алюмогідрид літію (1,52г, 4АОммоль) додавали порціями протягом 10 хвилин. Суміш перемішували при б5 Кімнатній температурі протягом 8 годин і додали додатковий еквівалент ГАН (75Омг). Через 16 годин, реакцію в суміші зупинили з допомогою ЕЮАс і Меон і твердий осад відфільтрували. Матеріал очистили з допомогою ЗО»
колоночної флеш хроматографії з метою одержання заглавної сполуки (2,56г, 6490) у вигляді безбарвного масла. "Н-ЯМР (СОС): 5 7,29 (8, їн, уУ-8,6Гц), 6,33 (44, 1Н, 9У-2,8Гц), 7,29 (9, МН, ю-2,8, 8,6Гц), 3,66 (з, 2Н), 2,81 (а, 1Н, 2-54Гу), 2,33 (в, ЗН).
Б)
Лміно-І(4-(2'-метил-4"-метиламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, описану в Прикладі 294: стадія е, виконували, застосовуючи (4-бром-3-метил-феніл)-метил-амін ((Приклад 262: стадія а) б0Омг, Зммоль), паладій ацетат (З4мг, 0,15ммоль), і 2--(дициклогексилфосфіно)біфеніл 70 (210мг, О,бммоль) в діоксані (2О0мл). Аналогічна обробка привела до одержання сирого пінаколборонатного складного ефіру (72Омг, 9895), який застосовували без додаткового очищення. Слідуючи процедурі, описаній в
Прикладі 294: стадія Ї, сирий боронат (54Омг, 2,18ммоль) ввели в реакцію з 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим складним ефіром (Приклад 27: стадія с) 715мг, 14бммоль), водним Ма 2СО»з (2М, 4,4мл, 75 8,вмл), і РЯ(РРН»)у (407мг, 0,37ммоль) у етанолі (4,4мл) і толуолі (8,8мл). Аналогічна обробка і 5іОо колоночна флеш хроматографія привели до одержання заглавної сполуки (482мг, 6290) у вигляді жовтої склоподібної речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,0 (в, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,90 (т, 1), 7,55 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,53 (т, 2Н), 2,9 (в, ЗН), 2,56 (8, ЗН), 2,56 (в, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 1,52 (в, 9Н). с) 4--2-Метил-42-(М-метил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Процедуру, описану у Прикладі 314, виконували, застосовуючи
Яміно-І(4-(2'метил-4"-метиламіно-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 262: стадія 5) 10бмг, 0,2ммоль), НасІі 5 (109мг, О,4ммоль), 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (116мг, О0,4ммоль), і ОІЕА (350Мл, 2ммоль) в ДМФА СМ (Змл) при 5020. Після аналогічної обробки і очищення шляхом 5ІО 5 флеш колоночної хроматографії, матеріал о обробили 1:11 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,35 (в, 1Н), 8,04 (т, 2Н), 7,72 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 3,40 (в, ЗН), 2,72 (8, ЗН), 2,29 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С24НозМ5О23 (Мен): 474,1; знайдено: 474.1. -
Приклад 263 со 6-7М'-І(3'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-гуанідино)-гексанова кислота - «оон В Ф
Н М. г) но н - « - с ї сесоьн ;» " а). 1,3-біс-(трет-Бутоксикарбоніл)-1--триметилсилілетил-б-гексаноат)-2-метил-2-тіопсевдосечовина
Диізопропілкарбодиїмід (1,72мл, 11ммоль) додали по краплинах до 02С розчину б-бромгексанової кислоти (1,95г, 10ммоль), триметилсилілетанолу (2,4г, 20ммоль), і ОМАР (122мг, їммоль) в ДХМ (20мл). Суміш нагрівали со при кімнатній температурі протягом 1 години і залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 о годин. Розчинник видалили іп масо, залишок розчинили в Е(Ас (1О0Омл), і розчин відфільтрували. Розчин екстрагували з допомогою 595 лимонної кислоти (З3х20мл), МансСоО» (Зх2Омл), і солевого розчину (ЗОмл), потім - висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину іп масио привело до одержання ТМ5Е складного оз 250 ефіру у вигляді нев'язкого масла (2,25г, 7695), яке застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 га 4,16 (т, 2Н), 2,41 (8, ЗН), 3,41 (ї, 2Н, 2-6,75Гц), 2,30 (І, 2Н, 2-6,75ГЦ), 1,88 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н).
Гідрид натрію додали до 09С розчину 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (581мГг, 2ммоль) в ДМФА (1Омл). Після перемішування протягом З0 хвилин при 0 об, додали розчин 2-триметилсилілетил-б-бромгексаноату (738мг, 2,5ммоль) і реакційну суміш нагріли до кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, при 602С протягом 1 години, потім (Ф) при 802С протягом 18 годин. Розчин розділили між Е(ОАс (12Омл) і водою (5Омл) і шари розділили. Органічний ка шар екстрагували з допомогою води (8хЗОмл) і солевого розчину (5Омл), потім висушили над сульфатом натрію.
Концентрування розчину з послідуючою ЗіІО 2 колоночною флеш хроматографією привело до одержання бо заплавної сполуки (526бмг, 52905). ТН-ЯМР (СОС): 5 4,13 (т, 2Н), 2,41 (в, ЗН), 2,30 (5 2Н, 9У-7,4Гу), 1,69 (т, 4Н), 1,53 (в, 9Н), 1,50 (в, 9Н), 1,34 (т, 4Н), 1,00 (т, 2Н). 2) 6-1М'-І(3'(5-Карбамімідоїл-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілІ|-гуанідино)-гексанова кислота 65 Оцтову кислоту (0,бмл) додали до розчину
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 220: стадія Б) 13Омг, О,25ммоль) і 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-1--триметилсилілетил-б-гексаноат)-2-метил-2-тіопсевдосечовини ((Приклад 263: стадія а) 245мг, О,5ммоль) в МеонН (1Омл). Розчин нагрівали при 402С протягом 24 годин. Розчинник видалили іп масцо і залишок очистили шляхом ЗіО о» колоночної флеш хроматографії з метою одержання захищеного гуанідину (112мг, 4690). Частину матеріалу (15мг) обробили 1:1 ТРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія а.
Очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки (9,Змг, 7590) у вигляді білої твердої речовини.
ТНА-ЯМР (СО3О0): 5 8,36 (в, 1Н), 8,04 (т, 2Н), 7,71 (т, 28), 7,35 (а, їн, 9-81Гц), 7,27 (а, тн,
У-1,9ГЦ), 7,22 (аа, ЯН, 9-1,9, 8,1ГцЦ), 3,34 (т, 2Н), 2,74 (в, ЗН), 2,36 (ї, 2Н, 9-7,4ГцЦ), 2,29 (в, ЗН), 1,70 70. (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СобНаііМ5ОдЗз (МН): 574,2; знайдено: 574,2.
Приклад 264
Чо. : Й в т і. т я а) 4-(4-Аміно-3-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Натрію сульфіт (1,5г, 11,9ммоль) та МансСоО»з (1,12г, 13,3ммоль) розчинили у воді (ЗОмл) і додали 4-ацетиламіно-3-нітро-бензолсульфонілхлорид (1,94г, 7ммоль). Додали етанол (1Омл) і суміш перемішували С протягом б годин при кімнатній температурі. Додали водний Маон (ТОМ, бмл, бОммоль) і реакційну суміш (5) нагрівали при 802 протягом 2 годин. Розчин довели до рН - 8 концентрованою НОСІ, і розчинник видалили іп уасцо. Додали ДМФА (15мл), суміш перемішували протягом 15 хвилин, і потім суміш залишили для осадження неорганічних солей. ДМФА видалили через шприц, солі промили другою порцією ДМФА (1Омл), і об'єднаний
ДМФА розчин повільно додали до 09С розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового (ж7- складного ефіру (Приклад 114, стадія с) 931мг, З, 5ммоль) в ДМФА (15мл). Розчин перемішували при 02 со протягом 1 години, потім протягом ночі при кімнатній температурі. ДМФА видалили іп масицо і залишок розділили між ЕЮАс (100мл) їі водним МансСоО» (ЗОмл). Шари розділили і органічний шар промили водним МансСоОз -- (2х20мл), водою (ЗОмл), і солевим розчином (ЗОмл), потім висушили над сульфатом натрію. Розчин су сконцентрували і залишок розчинили в ТГФ (20Омл) і охолодили до -782С. По краплинах додали розчин натрію метоксиду в метанолі (1М, 7мл, 7ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додали оцтову со кислоту (500Мл), а потім ЕЮАс (100мл). Розчин промили МансСоО»з (ЗхЗОмл), солевим розчином (4Омл), і висушили над сульфатом натрію. Концентрування і хроматографування залишку привело до одержання заплавної сполуки (381мг, 2895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 10,56 (Бг в, 2Н), 9,04 « (9, тн, у-8,8Гцу), 8,89 (а, 1Н, 9У-2,3Гц), 8,22 (ад, 1Н, 9У-2,3, 9,1Гу), 8,04 (8, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 2,64 (8, ЗН), 2,35 (в, ЗН). з с то в). 4-(4-Бром-3-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ; з» Процедуру, використану в Прикладі 318: частина с, виконували, застосовуючи 4-(4-аміно-3-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 15 (Приклад 264: стадія а) 100мг, 0,2бммоль), СиВг» (7Змг, 0,31ммоль), і трет-бутилнітрит (46Мл, 0,39ммоль) в со ацетонітрилі (Змл загальний). Заглавну сполуку (118мг, 10095) застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 8,46 (т, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,94 (а, 1Н, У-8,4Гц), 3,90 (в, ЗН), 2,65 (з, ЗН). о с) 5-Метилсульфаніл-4-/З-нітро-4-(піридин-2-ілметил)-аміно|-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти - метиловий складний ефір
Піридин-2-іл-метиламін (боМл), СІЕА (175Мл, ммоль), і і 4-(4-бром-3-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір шк ((Приклад 264: стадія Б) 5бмг, 0,12ммоль) нагрівали при б609С в ТГФ (Змл) протягом ЗО хвилин. Розчинник видалили іп масцо і залишок очистили з допомогою ЗіОо колоночної флеш хроматографії з метою одержання заглавної сполуки (41мг, 69905). ТН-ЯМР (СОС): 5 9,46 (т, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 8,64 (т, 1), 8,01 (а, тн,
ЦдЕ2,6ГЦ), 7,94 (т, 1Н), 8,03 (т, 2Н), 7,71 (а тн, 9-1,9,5 7,7ГЦ), 7,28 (т, 2Н), 6,95 (а, тн, 9У-9,0Гу), 4,67 (9, 1Н, У-5,1ГцЦ), 3,87 (8, ЗН), 2,60 (в, ЗН). о а) 5-Метилсульфаніл-4-(1-піридин-2-ілметил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти іме) метиловий складний ефір
Процедуру, описану у Приклад 318: частина є, виконували, застосовуючи 60 5-метилсульфаніл-4-(3З-нітро-4-Кпіридин-2-ілметил)-аміно|-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 264: стадія с) 41мг, О,Овммоль), залізо (110мг, 2ммоль), і ЕЮоН/водн.
АсСОН, з послідуючою обробкою мурашиною кислотою з метою одержання заглавної сполуки. "Н-ЯМР (СО500): 5 8,50 (т, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 8,08 (т, 1), 7,97 (а, 1нН, 9-2,5ГЦ), 7,85 (т, 1Н), 7,72 (т, 1), 7,71 (а; тн, 9-1,9, 7,7ГЦ), 7,57 (т, 1Н), 7,29 (т, 1), 7,22 (а, тн, 2-7,8Гуц), 6,95 (а, їн, 9У-9,0ГЦ), 5,57 (в, 2Н), 3,82 бо (в, ЗН), 2,56 (в, ЗН). е) 5-Метилсульфаніл-4-(1-піридин-2-ілметил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Процедуру, описану у Приклад 12: стадія Ї, виконували, застосовуючи 5-метилсульфаніл-4-(1-піридин-2-ілметил-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 264: стадія 4) Збмг) і 5мл (ммоль) диметилалюмінійамідного розчину.
Аналогічні обробка і очищення привели до одержання заплавної сполуки (13,2мг, 2395) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,63 (ада, їн, 4-0,9, 1,6, 5,35Гц), 8,58 (т, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 8,19 (а, МН, -1,6, 7,8Гцщ), 8,08 (аа, їн, 0О-1,6, 8,7Гц), 7,85 (а, тн, 9О-8,7ГЦ), 7,69 (т, 71Н), 7,66 (т, 1Н), 5,98 (в, 1Н), 2,72 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С19Н47М5О»2»з (М.Н): 444,1; знайдено: 4441.
Приклади 265-266 4-(3-Бензил-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат і 4-(1-бензил-7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
ОО зовков г 255 с й С й «- 5 Є со «- «в) ста з "бро со
Ве
Ма | ші с ;» а) 4-(3-Бензил-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти бо метиловий складний ефір і о 4-(1-бензил-7-бром-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір - Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 39: стадія а, виконували, застосовуючи со 20 4-(7-бром-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (20мг, 44,7Ммоль, Приклад 38: стадія е), бензилбромід (5,3Мл, 44,7Ммоль), К»СО»з (12,4мг, 89,4Ммоль), і -З ДМФА (1,5мл). Видалення розчинників іп масо з послідуючою перпаративною ТШХ (2-495 2,0М МН з у суміші метанол/СНосІ») привело до одержання у результаті суміші 4-(3-бензил-7-бром-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового го складного ефіру і 4-(1-бензил-7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової
ГФ! кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (27,7мг, кількісний вихід). Цю суміш використовували безпосередньо у наступній стадії. Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С24Н47ВгМ»О,5а: 536 (М1); ю знайдено: 538,9. в). 4-(3-Бензил-7-бром-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 60 трифторацетат та 4-(1-бензил-7-бром-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Суміш з Прикладів 265-266: стадія а (27,7мг, 44,7/Ммоль) перетворили в амідин і очистили, як описано у
Прикладах 39-40: стадія а, з одержанням у результаті 2 регіоїзомерів: З-бензил (1,б6мг, бежева тверда речовина) і 1-бензил (2,0мг, біла тверда речовина). "Н-ЯМР (СО5О0, З-бензил): 5 9,08 (з, 1Н), 8,27 (в, 1Н), бо 8,23 (8, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 7,35-7,45 (т, 5Н), 5,70 (в, 2Н), 2,58 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для
СгоНн47ВгМаО»за: 521,0 (МТ); знайдено: 523,0. ТН-яЯМР (СО53О00, 1-бензил): 5 8,73 (8, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 8,32 (85, 1Н), 8,10 (в, 1Н), 1,21-1,31 (т, ЗН), 7,06-7,11 (т, 2Н), 5,93 (в, 2Н), 2,72 (8, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2гоН4і7ВгМАаО»за: 521,0 (М.-1); знайдено: 523,0.
Приклад 267-268 4-(3-Аліл-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та 4-(1-аліл-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат "В. 9 "сгжож щі
М - ВЕ 2 ф чем с м о т сто -
Вг со 258 жим М и ль о , що , шо . г) а) 4-(3-Аліл-7-бром-ЗН-беюосімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір і 4-(1-Аліл-7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір «
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 39: стадія а, виконували, застосовуючи 2 с 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (20мг, 44,7Ммоль, Приклад 38: стадія є), алілбромід (3, 9Мл, 44,7Ммоль), К»СО» (12,4мг, 89,4Ммоль), і з ДМФА (1,5мл). Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (2-495 2,0М МН» у суміші метанол/СНоСі»о). з одержанням у результаті суміші 4-(3-аліл-7-бром-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового о складного ефіру їі 4-(1-аліл-7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (22,4мг, кількісний вихід). Цю суміш о використовували безпосередньо у наступній стадії. Е5БІ-М5 (т/27): Розраховано для С 47Н45ВІМ»ОЗз: 486,9 - (М--1); знайдено: 488,9. в). 4-(3-Аліл-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину і трифторацетат та 4-(3З-аліл-7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину ке трифторацетат
Суміш з Прикладу 267-268: стадія а (22,4мг, 44,7Ммоль) перетворили в амідин і очистили, як описано в
Прикладі 20: стадія Б, з одержанням у результаті 2 регіоізомерів: 3З-аліл (1,0мг, бежева тверда речовина) і 5Б 1-аліл (2,5мг, бежева тверда речовина). ТН-ЯМР (СОЗО0, З-аліл): 5 8,54 (8, 1Н), 8,31-8,34 (т, 2Н), 8,04-8,05 (т, 71), 6,05-6,14 (т, 1Н), 5,33-5,36 (т, 1Н), 5,21-5,26 (т, 1Н), 5,05-508 (т, 2Н), 2,71 (в, ЗН). Е5БІ-М5 о (т/2): Розраховано для С16Н45ВгМаО»95а: 471,0 (М--1); знайдено: 473,0. "Н-ЯМР (СО8О0, 1-аліл): 5 8,31-8,55 (т, їмо) ЗН), 8,05-8,11 (т, 1Н), 6,10-6,22 (т, 1Н), 4,92-5,32 (т, 4Н), 2,72 (в, ЗН). ЕБ5І-М5 (т/2): Розраховано для
Сі6Ні5ВгМАО»за: 471,0 (МАТ); знайдено: 473,0. 6о0 Приклад 269 4-(7-Бром-3-феніл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат б5
НМ / "СЕСО гу а) 4-(7-Бром-3-феніл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір 4-(7-Бром-3-феніл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір одержали відповідно до літератури (ат, Р. М. З. та інші, Тетрапедгоп І еЦегвз, 42: 3415 (2001)), застосовуючи 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (20мг, 44,7Ммоль, Приклад 38: стадія е), фенілборну кислоту (11,4мг, 93,5Ммоль),
СЩОАс)» (8,5мг, 46,8Ммоль), піридин М-оксид (4,7мг, 49,2Ммоль), триетиламін (13мМл, 93,3Ммоль), і СНьЬСІ» (1,5мл) у слабозакритій пробірці (на 1 драхму). Реакційну суміш розчинили у СНоСі» і промили водою і соляним розчином. Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо з послідуючою перпаративною ТШХ привело до одержання заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (12мг, 5195). ЕБІ-М5 с 28 (т/2): Розраховано для СооНі5ВгМ2ОдЗа: 522,9 (МА); знайдено: 525,0. в). 4-(7-Бром-3-феніл-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину і) трифторацетат 4-(7-Бром-3-феніл-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (12мг, 22,9Ммоль) перетворили в амідин і очистили як описано в Прикладі 20: стадія ї з «- зо одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1,бмг, 1495). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,80 (в, 1Н), 8,13-8,32 (т, ЗН), 7,63-7,74 (т, 5Н), 2,73 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 419Н458гМ4О29з: о 507,0 (Мт); знайдено: 509,0. «-
Приклад 270-271 о 4-(7-Бром-3-циклопропілметил-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та (ее) 4-(7-бром-1-циклопропілметил-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат 10 на З с ;» ' » сесьн ве о 27: («в) жМ - о 50 -ь нн ! .
Ф) іме)
Вб ом 60 65 а). 4-(7-Бром-3-циклопропілметил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 39: стадія а, виконували, застосовуючи 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфеніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір (100мг, 0,217ммоль, Приклад 38: стадія е), (бромметил)циклопропан (21Мл, 0,217ммоль), К»СО»з (бомг, 0О,4З4ммоль), і ДМФА (Змл). Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (2-495 2,0М МН з у суміші метанол/СНосІ») з одержанням у результаті суміші 4-(7-бром-3-циклопропілметил-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етилового складного ефіру і 4-(7-бром-1-циклопропілметил-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти 7/0 етилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (72мг, 64965). Цю суміш використовували безпосередньо у наступній стадії. ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для Сі8Н.47ВгМ»ОуЗз: 515 (М--1); знайдено: 516,9. в). 4-(7-Бром-3-циклопропілметил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та 4-(7-бром-1-циклопропілметил-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 7/5 трифторацетат нм /
Ше ка Ша
Г с зв 270
Н (8) - «- : со не 4 «- г) о « СТаСОзН. - ДШХ ч ші - ни й рх бо 15 Суміш з Прикладів 270-271: стадія а (72мг, 0,14ммоль) перетворили в амідин і очистили як описано в
Прикладах 39-40: стадія Б з одержанням у результаті 2 регіоїзомерів: З-дциклопропілметил (3-СРМ) (2,8мг, о бежева тверда речовина) і 1-циклопропілметил (1-СРМ) (3,Змг, бежева тверда речовина). "Н-ЯМР (СО500, - З-СРМ): 5 8,63 (в, 71Н), 8,40 (а, ІН, О-1,40ГЦ), 8,35 (в, 1), 8,05 (а, тн, 9-140Гу), 427 (а, ген, у-7,21Гц), 2,72 (в, ЗН), 1,35-1,42 (т, 1Н), 0,68-0,73 (т, 2Н), 0,5-0,54 (т, 2Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для о С.7Н47ВИМ,О»5а: 485,0 (М-1); знайдено: 487,0. "Н-ЯМР (СОЗО0, 1-СРМ): 5 8,55 (з, 1Н), 8,37-8,38 (т, 1Н), - 8,34 (85, 1Н), 8,10-8,11 (т, 71Н), 4,52 (а, 2Н, 9-7,21ГЦ), 2,72 (в, ЗН), 1,43-1,51 (т, 1Н), 0,62-0,67 (т, 2Н), 0,47-0,52 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.47Н.47ВгМАО»5з: 485,0 (М.-1); знайдено: 487,0.
Приклади 272-273 4-(7-Бром-3-(2,6-дихлор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та о 4-(7-бром-1-(2,6-дихлор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину ко трифторацетат 60 б5 й но щу о "Сезон що 212 і ік ни 2 є
М, . г вай сво сч і. ї у У о 273 "і «- зо ік. со «- а). 4-(7-Бром-3-(2,6-дихлор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової (ав) кислоти етиловий складний ефір і со 4-(7-бром-1-(2,6-дихлор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 39: стадія а, виконували, застосовуючи 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний « ефір (100мг, 0,217ммоль, Приклад 38: стадія е), 2-бромметил-1,3-Дихлор-бензол (52мг, 0,217ммоль), К 2СО3 з 70 (бОмг, 0,434ммоль), і ДМФА (Змл). Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (2-495 2,0М МН» у суміші с метанол/СНосІ») з одержанням у результаті суміші :з» 4-(7-бром-3-(2,6-дихлор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етилового складного ефіру і 4-(7-бром-1-(2,6-дихлор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти бо 15 етилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (7Омг, 52,290). Цю суміш використовували безпосередньо у наступній стадії. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24Н./5ВгСІ2М2О,53: 618,9 (М--1); знайдено: («в) 620,9. щ в) 4-(7-Бром-3-(2,6-дихлор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (95) 50 трифторацетат та з 4-(7-бром-1-(2,6-дихлор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трфторацетат
Суміш з Прикладів 272-273: стадія а (7/Омг, 0,11ммоль) перетворили в амідин і очистили як описано в
Прикладах 39-40: стадія Б з одержанням у результаті 2 регіоізомерів: 3-(2,6-дихлорбензил) (3-ЮСВ) (2,5мг, бежева тверда речовина) і 1-(2,6-дихлорбензил) (1-0ОСВ) (2,2мг, бежева тверда речовина). "Н-ЯМР (СО500,
Ф) 3-0СВ): 5 8,58 (85, 1Н), 8,30-8,33 (т, 2Н), 8,00 (й, 1Н, 9-1,63ГЦ), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 5,90 ко (8, 2Н), 2,64 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С29Н./5ВгСІ2МО»заз: 588,9 (М'-1); знайдено: 590,9. ТН-ЯМР (С0О300, 1-0С8): 5 8,34-8,40 (т, 2Н), 8,16-8,18 (т, 1Н), 7,86-7,90 (т, 1Н), 7,46-7,60 (т, ЗН), 6,22 (в, 2Н), 6о 2,64 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2оН4і5ВгСі2МаО»заз: 588,9 (М--1); знайдено: 590,9.
Приклади 274-275 4-(7-Бром-3-(2,5-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та 4-(7-бром-1-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 65 трифторацетат а СЕС в
Мем 15 Е
Н
20 З і вм і - с й в 2 СЕЗСО,Н о г
ММ б
Е со «- «в) г) а). 4-(7-Бром-3-(2,5-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний ефір і 4-(7-бром-1-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти « етиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 39: стадія а, виконували, застосовуючи - с 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етиловий складний а ефір (100мг, 0,217ммоль, Приклад 38: стадія е), 2-бромметил-1,4-дифтор-бензол (28мМл 0,217ммоль), К»СОз "» (бОмг, 0,434ммоль), і ДМФА (Змл). Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (2-495 2,0М МН» у суміші метанол/СНосІ») з одержанням у результаті суміші
А-(7-бром-3-(2,5-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти (ее) етилового складного ефіру і о 4-(7-бром-1-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти етилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (7Омг, 5595). Цю суміш безпосередньо використовували - на наступній стадії. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С24Н415ВГР2М2Оу5з: 586,0 (М.-1); знайдено: 588,9. сю 50 Б) 4-(7-Бром-3-(2,5-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину - трифторацетат та 4-(7-бром-1-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Суміш з Прикладів 274-275: стадія а (7/Омг, 0,12ммоль) перетворили в амідин і очистили як описано в о Прикладах 39-40: стадія Б з одержанням у результаті 2 регіоізомерів: 3-(2,5-дифторбензил) (3-ОЕВ) (З3,Омг, біла тверда речовина) і 1-(2,5-дифторбензил) (1-ОЕВ) (3,2мг, біла тверда речовина). "Н-ЯМР (СО5О0, 3-ОЕВ): 5 о 8,58 (85, 1Н), 8,30-8,33 (т, 2Н), 8,00 (а, 1Н, 9У-1,63ГЦ), 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,44-7,49 (т, 1Н), 5,90 (в, 2Н), 2,64 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С2оНі5ВгСІоМ4О»За: 588,9 (М'-1); знайдено: 590,9. "Н-ЯМР (СО5О0О, 60 4-ОЕВ): 5 8,57 (в, 1Н), 8,41-8,45 (т, 1Н), 8,32-8,36 (т, 1Н), 8,07-8,11 (т, 1Н), 7,05-7,27 (т, 2Н), 6,43-6,54 (т, 1Н), 5,94 (8, 2Н), 2,72 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 20Ні5ВГгСІ2МАО»озЗа: 588,9 (М--1); знайдено: 590,9.
Приклади 276-277 4-(7-Бром-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину бо трифторацетат та
4-(7-бром-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Н
І є
М ю "стю с ій 216
Е Мн
Е
:
НМ / - сч о : а СЕзСОБН мні - со
Е - «в) г) а). 4-(7-Бром-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір та 4-(7-бром-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти « 70 Метиловий складний ефір в роцедуру, аналогічну описаній в рикладі : стадія а, виконували, застосовуючи с п Ї їй п і 39 і . 4-(7-бром-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний а ефір (5Омг, 0,11ммоль, Приклад 38: стадія е), 2-бромметил-1,3-дифтор-бензол (23мг, 0,11ммоль), КСО» (З1мг, 0,22ммоль), і ДМФА (1,5мл). Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (2-4956 2,0М МН з у суміші
Мметанол/СНоСі») з одержанням у результаті суміші
Го! 4-Г7-бром-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру і о 4-(7-бром-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти - метилового складного ефіру у вигляді коричневого масла (6б7мг, кількісний вихід). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СНІВ М2 Ода: 572,9 (Ма); знайдено: 574,9. ко 4-(7-Бром-3-(2,6-дифтор-бензил)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат та 4-(7-бром-1-(2,6-дифтор-бензил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину дв трифторацетат
Суміш з Прикладів 276-277: стадія а (б7мг, 0,11ммоль) перетворили в амідин і очистили як описано в
Ф) Прикладах 39-40: стадія а з одержанням у результаті 2 регіоізомерів: 3-(2,6-дифторбензил) (3-ОЕВ) (3,5мг, ко бежева тверда речовина) і 1-(2,6-дифторбензил) (1-ОЕВ) (1,6мг, біла тверда речовина). "Н-ЯМР (СО3О0, 3-ОРВ): 5 8,64 (85, 1Н), 8,31-8,35 (т, 2Н), 8,02 (в, 1Н), 7,45-7,54 (т, 1Н), 7,08-7,14 (т, 2Н), 5,74 (в, 2Н), 60 2,65 (в, ЗН). Е5БІ-М5 (т/г2): Розраховано для С 2о0Н4і5ВгР»М4О»29а: 556,0 (М'-1); знайдено: 559,0. "Н-ЯМР (СО5О0, 1-ОЕВ): 5 8,42 (в, 1Н), 8,35-8,37 (т, 1Н), 8,32 (в, 1Н), 7,39-7,48 (т, 1Н), 6,99-7,06 (т, 1Н), 7,03 (ї, 2Н, 4-8,34), 6,02 (в, 2Н), 2,71 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНі5Вг2МиО»заз: 556,0 (М--1); знайдено: 559,0.
Приклад 278 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-(4-карбокси-бутириламіно)-б-метил-біфені 65 л-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти трифторацетат нн
Й ж а о ох ! не "ССО о а) 6-І3--4-Бром-3-метил-5-нітро-феніл)-уреїдо|-гексанової кислоти етиловий складний ефір 6-Ізоцианато-гексанової кислоти етиловий складний ефір (370Мл, 2,1бммоль) додали до розчину 4-бром-3-метил-5-нітро-феніламіну (25Омг, 1,08ммоль, Приклад 135: стадія а) у СН СІ» (5мл, безводний) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім розчинили в ЕАс і промили насиченим розчином МНАСІ, водою, і соляним розчином. Органічний шар висушили над сульфатом магнію.
Видалення розчинників іп масо проводили з послідуючою флеш хроматографією (50-7595 ЕЮдАс/гексани) з сч » одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (162мг, 3695). "Н-ЯМР (СОСІВ5): 57,59 о (0, 1Н, 20-2,56ГЦ), 7,42-7,48 (т, 1Н), 4,10-4,17 (т, 2Н), 3,20-3,28 (т, 2Н), 2,39 (в, ЗН), 2,29-2,35 (т, 2Н), 1,47-1,68 (т, 4Н), 1,23-1,41 (т, 5Н).
Б) «- зо 6-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-2-нітро-біфен іл-4-іл)-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір і)
У 25мл круглодонну колбу внесли 6-І3-(4-бром-3-метил-5-нітро-феніл)-уреїдо|-гексанової кислоти етиловий «- складний ефір (11Омг, 0,264ммоль, Приклад 278: стадія а),
Л4-(3З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти о трет-бутиловий складний ефір (234мг, 0,529ммоль, Приклад 140: стадія а), водний Ма 2СО3 (2М, 1,0бмл, с 2,12ммоль), етанол (1,0бмл, безводний) і толуол (2,11мл, безводний). Додали мішалку, розчин дегазовували протягом 10 хвилин, і додали РЯ(РРБ з)4 (7бмг, 65,8Ммоль). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Аг при 8092С протягом 5 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Розчинники видалили іп масо. Залишок розчинили в Е(ЮАс, промили соляним розчином, і висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп « масио, проведене з послідуючою перпаративною ТШХ (50-100956 Е(Ас/гексани), привело до одержання шщ с заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (74мг, 3790). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С з33НА«М5О9з: . 748,2 (М.-т); знайдено: 747,8. и? с) 6-(3-42-Аміно-3'-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфе
Ніл-4-іл)-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір
Го) 6-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-2-нітро-б іфеніл-4-іл/-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір (74мг, 98,9Ммоль, Приклад 278: стадія Б) в - ЕЮН (5мл) відновили як описано у Прикладі 20: стадія с, застосовуючи Ге (28мг, 0,5О0ммоль) і водний розчин - МНАСІ (5Омг, 0,9Зммоль, 10мл). Розчинники видалили з фільтрату іп масо. Сирий осад розчинили в ЕОАс і 5р промили водою і соляним розчином. Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Розчинники видалили іп о масцо з метою одержання заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (70,8мг, кількісний вихід). Е5БІ-М5 -М (т/2): Розраховано для СззНазМ5О7За3: 718,2 (М--1); знайдено: 718,1. 9) 6-13-І3'-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-(4-метоксикарбоніл- дв бутириламіно)-б-метил-біфеніл-4-іл)|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір 4-Хлоркарбоніл-масляної кислоти метиловий складний ефір (20,4Мл, 0,148ммоль) додали до розчину (Ф, 6-(3-12-аміно-3'-І5-(треот-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біф ка еніл-4-іл)-уреїдо)-гексанової кислоти етилового складного ефіру (70,8мг, 96,4Ммоль, Приклад 278: стадія с) |і триетиламіну (41,2Мл, 0,29бммоль) у СНоСі» (мл, безводний) при кімнатній температурі. Реакційну суміш бо перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім розчинили в Е(ЮАс, промили водою і соляним розчином, і висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо з послідуючою флеш хроматографією (75-10095 ЕЮАс/гексани) привело до одержання заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (45,5мг, 54,596). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СзоН5ьіМь5Очо5з: 846,3 (М.-1); знайдено: 845,9. е) 65 8-13-І3-(5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-(4-карбокси-бутирил аміно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанова кислота
Гідроксид літію (53,8Мл, 0,215ммоль, АМ водний) додали до розчину 6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-(4-метоксикарбоніл- бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етилового складного ефіру (45,5мг, 53,8Ммоль,
Приклад 278: стадія 4) в Меон/н о (1Омл, 2:1) при 02С. Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчинники видалили іп масо з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (5Омг, кількісний вихід). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С з6Нла5М5Очо5з: 804,2 (Мат); знайдено: 803,9. 9 70... 8-13-(3'-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-З-сульфоніл)-2-(4-карбокси-бутириламіно)-б-метил-біфеніл-4-і л|-уреїдо)-гексанової кислоти трифторацетат
З
6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-(4-карбокси-бутирил аміно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти (43,2мг, 53,7Ммоль, Приклад 278: стадія е) зняли 7/5 захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія а з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (15мг, 40905). ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,27 (в, 1Н), 8,00-8,04 (т, 1Н), 7,87-7,89 (т, 1Н), 7,63-7,71 (т, 1Н), 7,49-7,54 (т, 1Н), 7,32-7,35 (т, 1Н), 7,25-7,26 (т, 1), 3,22 (5 2Н, 9-6,98Гуц), 2,73 (85, ЗН), 2,34 (Б 2Н, -744ГЦ), 2,05 (в, ЗН); 1,88-2,03 (т, 4Н), 1,54-1,71 (т, 4Н), 1,34-1,48 (т, 4Н).
Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С541На7М5ОвЗз: 704,2 (М--1); знайдено: 7041.
Приклад 279 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-(4-метансульфоніл-бутириламіно)-6-метил -біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти трифторацетат
НЕ дв І З й рек! см
АН. о /. " о у й - ї
С й «- "СЕ. н зс0»Н с-0 о г)
З я я « - с а) и 6-13-І3'-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-2-(4-метансульфоніл- ,» бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 278: стадія 4, виконували, застосовуючи 6-43-І3-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-2-(4-метансульфоніл- (ее) бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір (ЗОмг, 54,3Ммоль, о Приклад 278: стадія Б), триетиламін (22,7Мл, 0,163ммоль), 4-метансульфоніл-бутирил хлорид (15мг, 81,5Ммоль,
Приклад 209: стадія а), і СНьЬСІі» (Змл, безводний). Реакційну суміш розчинили в Е(Ас, промили водою і соляним - розчином, і висушили над сульфатом магнію. Розчинники видалили іп масо з одержанням у результаті сю 50 заплавної сполуки у вигляді коричневого масла (48мг, кількісний вихід). ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для
СзвНьІМ5Оч1о54: 866,3 (М 'ї1); знайдено: 865,8. - о) 6-13-І3'-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-2-(4-метансульфоніл- бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанова кислота
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 278: стадія е, виконували, застосовуючи о 6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-2-(4-метансульфоніл- бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір (48мг, 54,3Ммоль, іме) Приклад 279: стадія а) у розчині МеОНн/НОО (21) і 4М ПОН (54,3Мл, 0,217ммоль). Сирий осад використовували безпосередньо на наступній стадії. Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СзбНА7М5ОчоЗаи: 838,2 (М.-1); знайдено: 837,8. 6о0 с) 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-(4-метансульфоніл-бутириламіно)-6-метил-бі феніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти трифторацетат
З
6-13-(3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-2-(4-метансульфоніл- 65 бутириламіно)-6-метил-біфеніл-4-ілІ-уреїдо)-гексанової кислоти (45,5мг, 54,3ммМоль, Приклад 279: стадія б) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4 з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1Омг, 2595). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,30 (в, 1Н), 8,01-8,05 (т, 1Н), 7,86-7,89 (т, 1), 7,68 (Б 1Н, 9-7,91ГЦ), 7,52-7,57 (т, 1Н), 7,23-7,37 (т, 2Н), 3,23 (5 2Н, 2-6,98Гцщ), 2,92 (85, ЗН), 2,80 (Б 2Н, 2-7,68ГЦ), 2,74 (в, ЗН), 2,34 (Б 2Н, 3У-7,44ГЦц), 2,18 (5 2Н, 9-7,21ГЦ), 2,05 (в, ЗН), 01,72-1,79 (т, 2Н), 1,63-1,71 (т, 2Н), 1,54-1,62 (т, 2Н), 1,39-1,47 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/27): Розраховано для
С34НзоМ5Ови: 738,2 (М); знайдено: 738,1.
Приклад 280 4-(22'-Метил-4'-ІМ'-(3-феніл-пропіл)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксаміди ну бістрифторацетат у а Щі "сс прий й ше ря нн, а) 1,3-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-3-(3-фенілпропіл)-2-метил-2-тіопсевдосечовина
Гідрид натрію (95,8мг, 2,4Оммоль, бОбо дисперсія у мінеральному маслі) додали до розчину 1,3-біс(дарет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (580мг, 2,0ммоль) в ДМФА (4мл, безводний) при баб двома порціями. Реакційну суміш перемішували протягом 710 хвилин при 0 оС, потім додали «І (3-бром-пропіл)-бензол (607Мл, 3,99ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 602 протягом 16 годин. Реакційну о суміш охолодили до кімнатної температури, розчинили в ЕТОАс, і промили водою і соляним розчином.
Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо проводили з послідуючою препаративною ТШХ (5-1095 Е(ОдАс/гексани) з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (31Омг, 38905). ТН-ЯМР (СОС): 5 7,16-7,30 (т, 5Н), 3,53-3,58 (т, 2Н), 2,62-2,66 (т, 2Н), - 2,38 (5, ЗН), 1,95-2,05 (т,2Н), 1,5 (8, 9Н), 1,46 (в, 9Н). со
Б) 4-4 А(М',М"-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-М'-(З-феніл-пропіл)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-М-метил-5- -- метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин ав 44-(4-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (40мг, 77,3Ммоль, Приклад 220: стадія В) і со 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-3-(3З-фенілпропіл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (бЗмг, 0,154ммоль, Приклад 280: стадія а) розчинили в 595 розчині оцтової кислоти/мМеон (1,5мл) і нагрівали до 402С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розчинники видалили іп масою. Сирий осад очистили шляхом « препаративної ТШХ (5-1095 Е(Ас/СНьоСіІ») з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді червоного 7 с 70 масла (26,9мг, 4095). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.АНьвМеОвоЗз: 878,3 (М.-1); знайдено: 877,9. с) ; з» 4-2'-Метил-4'-ІМ'-(3-фенілпропіл)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат
З со 75 4-(4-ІМ,М"-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-М'-(3З-феніл-пропіл)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-М-метил-5-м етилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (26,9мг, 30,6Ммоль, Приклад 280: стадія Б) зняли захисну групу і (ав) очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4 з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої - твердої речовини (11мг, 6290). ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,34 (5, 1Н), 8,00-8,04 (т, 2Н), 7,69-7,73 (т, 2Н), 7,17-7,34 (т, 8Н), 3,30-3,34 (т, 2Н), 2,71-2,76 (т, 5Н), 2,27 (в, ЗН), 1,93-2,02 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/г): о Розраховано для СооНазіМьО»за: 578,2 (М.'н1); знайдено: 578,2. щк Приклад 281 4-(2'-Метил-4-(М'-фенетил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат
Ф) іме) 60 б5 ці. "ОовДюєьн а) 1,3-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-3-(3-фенілетил)-2-метил-2-тіопсевдосечовина
Процедуру, аналогічну описаній у Прикладі 280: стадія а, виконували, застосовуючи 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (580мг, 2,0ммоль), Ман (95,8мг, 2,40Оммоль, 6095 дисперсія у мінеральному маслі), (2-йод-етил)-бензол (578Мл, 3,99ммоль), і ДМФА (4мл, безводний). Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розчинили в ЕТОАс, і промили водою і соляним розчином.
Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо проводили з послідуючою о, Я - : с в препаративною ТШХ (5-1095 ЕОАбс/гексани) з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (146бмг, 19905). ТН-ЯМР (СОС): 5 7,18-7,33 (т, 5Н), 3,71-3,75 (т, 2Н), 2,96-3,01 (т, 2Н), о 2,37 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 1,49 (в,9Н). 2) (4-43-(М',М"-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-М'-фенетил-гуанідино)-2'--метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл «- зо -тіофен-2-іл/-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 280: стадія б, виконували, застосовуючи і)
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти «- трет-бутиловий складний ефір (40мг, 77,3ЗМмоль, Приклад 220: стадія Б), 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(З-фенілетил)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (бімг, 0,155ммоль, Приклад 281: о стадія а), і 595 розчин оцтової кислоти/Меон (1,5мл). Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, со потім сконцентрували іп масо. Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (5-10956 ЕІЮАсС/СН Сі). з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді червоного масла (31,5мг, 4790). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СазНьзМ5Овоз: 864,3 (М.-1); знайдено: 863,9. с). 4-(2-Метил-4-(М'-фенетил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину « 20 бістрифторацетат - с З (4-(4-(М'М"-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М'-фенетил-гуанідино)2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл- з тіофен-2-іл)-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (31,5мг, 36,5Ммоль, Приклад 281: стадія Б) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4 з одержанням у результаті Ззаглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (14,2мг, 68,9965). ТН-ЯМР (СО5300): 5 8,34 (в, 1Н), 7,99-8,05 (ее) (т, 2Н), 7,65-7,72 (т, 2Н), 7,24-7,39 (т, б6Н), 7,03-7,09 (т, 2Н), 3,60 (5 2Н, -7,02Гщ), 2,96 (ї, 2Н, о У-7,02ГЦ), 2,72 (8, ЗН), 2,23 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для СовНооМ5О»за: 564,2 (М.-1); знайдено: 564,2.
Приклад 282 - 4-2'-Метил-4'-ІМ'(3-метил-бутил)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин бістрифторацетат сю 20 У бістр фторац ! у кн
ГФ) . іме) о, 600000 ни Шуть: "ССО й б5 НМ СМНе а) 1,3-біс(трет-Бутоксикарбоніл)-3-(3-фенілетил)-2-метил-2-тіопсевдосечовина
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 280: стадія а, виконували, застосовуючи 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (580мг, 2,0ммоль), Ман (95,8мг, 2,40Оммоль, 6095 дисперсія у мінеральному маслі), 1-йод-3-метил-бутан (528Мл, 3,99ммоль), і ДМФА (4мл, безводний). Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розчинили в ЕТОАс, і промили водою і соляним розчином.
Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо проводили з послідуючою препаративною ТШХ (5-1095 Е(ОдАс/гексани) з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді блідо-жовтого масла (235мг, 33905). ТН-ЯМР (СОС): 5 3,49-3,56 (т, 2Н), 2,39 (в, ЗН), 1,52-1,60 (т, ЗН), 1,51 70 (8, 9Н), 1,48 (в, 9Н), 0,89-0,94 (т, 6Н).
Б) 4-4 -(М',М"-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М'-(3-метил-бутил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-М-трет-бут оксикарбоніл-3-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Процедуру, аналогічну описаній в Прикладі 280: стадія б, виконували, застосовуючи 15. (4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловии складний ефір (4Омг, 77,ЗМмоль, Приклад 220: стадія Б), 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-1-(3-метилбутил)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (5бмг, О0,155ммоль, Приклад 282: стадія а), і 595 розчин оцтової кислоти/Меон (1,5мл). Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, потім сконцентрували іп масо. Сирий осад очистили шляхом препаративної ТШХ (5-10956 ЕІЮАсС/СН Сі). з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді червоного масла (29,2мг, 4695). ЕБІ-М5 (т/:2): Розраховано для СлоНь5М5Овоз: 830,3 (М.-1); знайдено: 829,9. с) 4-(2'-Метил-4'-ІМ'-(3-феніл-пропіл)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину бістрифторацетат Ге
З о 4-4-(М',М"-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М'-(3-метил-бутил)-гуанідино|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-М-трет-буто ксикарбоніл-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (29,2мг, 35,2Ммоль, Приклад 282: стадія Б) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія 4 з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (13,бмг, 73905). ТН-ЯМР (СбО050О0): 5 8,34 (з, 1Н), 8,00-8,05 (т, 2Н), 7,67-7,73 «- (т, 2Н), 7,1,8-7,34 (т, ЗН), 3,30-3,34 (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 2,27 (в, ЗН), 1,66-1,79 (т, 1Н), 1,52-1,59 (т, со 2Н), 0,99 (а, ЄН, У-6,64Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СоБНазіМ5О»5з: 530,2 (М.-1); знайдено: 530,2.
Приклад 283 ьо 4-(5-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо о -пентилокси)-бензойної кислоти бістрифторацетат ян МЕ, г)
МН
"сво ч 40. - ; т с І Н
І» й рр со 45 сон о а) 4-І5-(1,3-Діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-пентилокси|-бензойної кислоти метиловий складний ефір
Суміш 4-гідрокси-бензойної кислоти метилового складного ефіру (3,01г, 19, вммоль), - 2-(5-бром-пентил)-ізоіндол-1,3-диону (3,9г, 13,2ммоль), і КоСО»з (1,82г, 13,2ммоль) у ацетоні (150мл) нагрівали с 20 зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розчинники видалили іп масиоюо. Сирий осад розчинили в Е(ОАс і промили 1М Маон їі соляним розчином. -З Органічний шар висушили над сульфатом натрію. Розчинники видалили іп масо. Сирий осад перекристалізували з Е(ОАс з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (4г, 8396). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,95-7,98 (т, 2Н), 7,83-7,86 (т, 2Н), 7,70-7,73 (т, 2Н), 6,86-6,89 (т, 2Н), 4,00 (ї, 25 2Н,)-6,22ГЦ), 3,88 (в, ЗН), 3,73 (5, 2Н, 9-7,29ГЦ), 1,82-1,89 (т, 2Н), 1,73-1,81 (т, 2Н), 1,50-1,57 (т, 2Н).
ГФ) в) 4-(5-Аміно-пентилокси)-бензойної кислоти метиловий складний ефір Суспензію 4-І5-(1,3-Діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілу-пентилокси|-бензойної кислоти метилового складного ефіру (г, о 2,72ммоль, Приклад 283: стадія а) і гідразину (98,4 цл, З,1Зммоль) в суміші МеОНн:НоО (1Омл, 4:1) нагрівали при 659 протягом 2 годин. Додатковий гідразин (171Мл, 5,44ммоль) додали до реакційної суміші при кімнатній 60 температурі. Реакційну суміш нагрівали при 7092 протягом 2 годин, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Карбонат калію (ЗОмл, 1М водний) і метиленхлорид (200мл) додали до реакційної суміші.
Органічний шар висушили над сульфатом магнію. Розчинники видалили іп масо з одержанням у результаті заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (50Омг, 7795). "Н-ЯМР (СОСІЩ): 5 7,95-8,00 (т, 2Н), в5 6,88-6,92 (т, 2Н), 4,02 (ї, 2Н, 2-6,43ГЦ), 3,88 (в, ЗН), 2,71-2,76 (т, 2Н), 1,79-1,86 (т, 2Н), 1,49-1,56 (т, 4Н). с)
4-(5-13-І3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триме тилсиланіл-етоксикарбонітаміно)-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пентилокси)-бензойної кислоти метиловий складний ефір 4-Нітрофеніл хлороформіат (99,2мг, О,49ммоль) додали до розчину 12-аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфеніл-4- ілу-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру (ЗОЗмг, 0,45ммоль, Приклад 294: стадія
ТУ) і піридину (39,8Мл, 0,49Уммоль) у метиленхлориді (бмл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. 4-(5-Аміно-пентилокси)-бензойної кислоти метиловий складний ефір (117мг, 049ммоль, Приклад 283: стадія Б) і триетиламін додали до реакційної суміші і /о перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розчинили в Е(Ас, промили водою і соляним розчином, і висушили над сульфатом магнію. Видалення розчинників іп масо проводили з послідуючою флеш хроматографією (50-6095 Е(ОАс/гексани) з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (280мг, 66,5905). ЕЗІ-М5 (т/2): Розраховано для С.4НьМ5Оч0538і: 940,3 (М.-1); знайдено: 939,9. а) 4-(5-13-І3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триме тилсиланіл-етоксикарбонтаміно)-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пентилокси)-бензойна кислота
Гідроксид літію (45,вмг, 2,08ммоль) додавали до розчину 4-(5-13-І3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триме тилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-ілІ-уреїдоз-пентилокси)-бензойної кислоти метилового складного 2о ефіру (280мг, 0,298ммоль, Приклад 283: стадія с) у суміші 1,4-діоксан:вода (1Омл, 2:1) протягом 2 днів при кімнатній температурі. Розчинники видалили іп масцо. Залишок розчинили у воді, підкислили до рН-5 оцтовою кислотою, і екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промили солевим розчином і висушили над сульфатом магнію.
Розчинники видалили іп масо з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (276мг, кількісний вихід). "Н-ЯМР (СОСІ/СОзО0): 5 7,93-7,99 (т, ЗН), 7,83-7,86 (т, 2Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), с 7,15-7,20 (т, 2Н), 6,85-6,89 (т, 2Н), 4,21-4,26 (т, 2Н), 3,99 (6 2Н, 2-643ГцЦ), 3,13-3,24 (т, 2Н), 2,61 (в, о
ЗН), 2,02 (8, ЗН), 1,75-1,83 (т, 2Н), 1,43-1,56 (т, 1З3Н), 1,02-1,08 (т, 2Н), 0,07 (в, 9Н). е) 4-І5-(3--4-Аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-бі феніл-2-іл)-уреїдо)-пентилокси|-бензойна кислота -
Розчин тетрабутиламоніум фториду (2,38мл, 1М в ТГФ) додавали до розчину 4-(5-13-І3-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-4-(2-триме о тилсиланіл-етоксикарбоніламіно)-біфеніл-2-ілІ-уреїдоз-пентилокси)-бензойної кислоти (27бмг, 0,298мМмоль, че
Приклад 283: стадія 4) в ТГФ (1Омл) протягом 2 днів при 35 «С. Розчинники видалили іп масо. Залишок розчинили в ЕТОАс, промили водою і соляним розчином, і висушили над сульфатом магнію. Розчинники о видалили іп масо з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (З0Омг, (ее) кількісний вихід). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С37НАааМ5ОвЗз: 782,2 (МН); знайдено: 781,8. 9 4-(5-13-І3-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл/|-4-(М',М"-біс-трет- « бутоксикарбоніл)-гуанідино)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пентилокси)-бензойна кислота 1,3-біс-(трет-Бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовину (43З3мг, 1,4Уммоль) додавали до розчину - с 4-І5-(3-4-аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)|-б-метил-бі и феніл-2-іл)-уреїдо)-пентилокси|-бензойної кислоти (23Змг, 0,298ммоль, Приклад 283: стадія у) у 5905 розчині ,» АсОон/Меон (1Омл) протягом 2 днів при 3520. Розчинники видалили іп масио і залишок очистили з допомогою флеш хроматографії (1-69о6о МеОН/метиленхлорид) з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (7Омг, 2395). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для С.вНеїМ70О425з3: 10244 (Мт); знайдено: 10240. бо 9) о 4-(5-13-І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пе нтилокси)-бензойної кислоти бістрифторацетат - З сю 50 А-(5-13-І3-І(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-4-(М',М"-біс(трет- бутоксикарбоніл)-гуанідино)-6-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-пентилокси)-бензойної кислоти (15мг, 14,6Ммоль, -з Приклад 283: стадія Її) зняли захисну групу і очистили як описано у Прикладі 1: стадія й з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (4,2мг, 39,695). "Н-ЯМР (СО5СМ/020): 5 8,19 (в, 1Н), 7,98-8,03 (т, 1Н), 7,90-7,95 (т, 2Н), 7,80-7,83 (т, 1Н), 7,69-7,74 (т, 1Н), 7,49-7,55 (т, 2Н), 6,93-6,97 22 (т, ЗН), 4,01 (5 2Н, У-643ГЦ), 2,88-3,03 (т, 2Н), 2,64 (в, ЗН), 1,94-1,97 (т, ЗН), 1,66-1,73 (т, 2Н),
Ф! 1,29-1,37 (т, 4Н). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СззНа»М7ОвЗаз: 724,2 (М--1); знайдено: 724,2.
Приклад 284 о 4-(4-Аміно-3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин 60 б5 сезсоьн" о
НМ "Ккна "сс
Умови реакції, описані у Прикладі 12: стадія Ї, виконували, застосовуючи 4-(4-аміно-3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (Приклад 319: стадія а) 5Омг, 0,12ммоль) і диметилалюмінійамідний реагент (5мл). Аналогічні обробка і ВЕРХ очищення привели до одержання заглавної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (2бмг, 3495). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,23 (в, 1), 7,96 (а, ян, 9-2,1Гц), 7,67 (аа, ЯН, 0-21, 8,6Гц), 6,85 (а, 1Н, У-8,6Гц), 2,71 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/лх):
Розраховано для С42Н42ВгМ3О»25з (МАН): 405,9; знайдено: 405,9, 407,9 (т2).
Приклад 285
ІЗ'(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2,6-диметил-біфеніл-4-ілоксиметил|-фосфонова кислота фон ь од он с
Шк о со
До колби, що містить
Д4-(4-гідрокси-2,6'-диметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової - кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 224: стадія 5) 23Змг, 0,42ммоль), додали Св 2СО3 (137мгГ, 0,42ммоль), ДМФА (2мл), і трифтор-метансульфонової кислоти диетокси-фосфорилметиловий складний ефір о (200мг, О,б7ммоль, |Хи, М. та інші, У. Огд. Спет. 61, 7697 (1996); РиШіоп, ЮО. та інші, ТеГрапеадгоп Гей. Ге 27, 1477 (1986)| і нагріли до 5020. Цю суміш нагрівали і перемішували протягом 18 годин у атмосфері Аг. ДМФА видалили у вакуумі і залишок перенесли в Е(ЮАс і промили водою і насиченим Масі. Е(Ас шар відділили, висушили над Ма»зО, і випарили у вакуумі з одержанням масла. Масло очистили з допомогою препаративної « тонко-шарової хроматографії (ЕЮАс/гексан) Кк) одержанням 94мМг (3390) 13-(5-«трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2,6-диметил-біфеніл-4-ілок - с симетил)-фосфонової кислоти діетилового складного ефіру у вигляді білої твердої речовини. Цю тверду и речовину розчинили в дихлорметані (2мл), і охолодили у льдяній бані. До цієї суміші додали йодтриметилсилан ,» (Аіагісн Спетіса! Сотрапу, бОМл) і суміш перемішували протягом 1 години, впродовж якої дихлорметан видалили і залишок перенесли в МеонН і обробили з допомогою ЄМ НОСІЇ. Цю суміш перемішували протягом З годин і розчинники видалили у високому вакуумі. До цього осаду додали 5095 розчин ТРА у дихлорметані і суміш (ее) перемішували протягом 1 години. ТЕА і дихлорметан видалили в вакуумі і залишок очистили з допомогою о препаративної ВЕРХ (обернено-фазна, ацетонітрил/вода), що привело до одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (ЗОмг, 3395). ТН-ЯМР (СбО0500): 85 7,8-7,7 (т, 2Н), 7,62 (в, 1Н), 7,5-7,3 (т, - 2Н), 6,7 (в, 2Н), 3,77 (а, 2Н, у2-9,8Гу), 2,44 (в, ЗН), 1,74 (в, 6Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С24НозМоОвР з: о 20 527,1 (М.Н); знайдено: 527,1.
Приклад 286 "-ь 5-Метилсульфаніл-4-(3З-піперидин-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин де о ЩІ
М
ГФ) ах а ху шо а) 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбальдегід
Розчин нітрату калію (110г, 1,09моль) у НьБзО, (550мл, конц.) додавали до розчину 4-бром-тіофен-2-карбальдегіду (207,бг, 1,08моль) у НьЗО, (1,1л, конц.) у СНоСІ» (Бмл, безводний) при 09С 65 протягом 45 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2 годин, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили на лід, відфільтрували, і промили водою і гексаном. Жовтий твердий осад висушили протягом ночі з одержанням у результаті заглавної сполуки (251,4г, 98,696). "Н-ЯМР (0М50-й 5): 5 9,90 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н). в) 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбальдегіду оксим
Гідроксиламін гідрохлорид (85г, 1,2моль) додавали до розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбальдегіду (234мг, 0,529ммоль, Приклад 286: стадія а) в ЕН (7,5мл, 200 підтверджено-безводний): піридин (11Омл, безводний) при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолодили до кімнатної температури. Розчинники видалили іп масо, що привело до 70 одержання твердого осаду, який промили водою і відфільтрували. Твердий осад висушували протягом ночі у високому вакуумі з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (225г, 88905).
Твердий осад використовували на наступній стадії без додаткового характеризування. с) 4-Бром-5-нітро-тіофен-2-карбонітрил
Суміш 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбальдегіду оксиму (216г, О,8бмоль, Приклад 286: стадія 5) та оцтового 75 ангідриду (1л, 10,бмоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і розчинники видалили іп масо. Сиру реакційну суміш розчинили в метиленхлориді і промили водою. Органічний шар висушили над сульфатом магнію і сконцентрували іп масо, що привело до одержання осаду, який перемішували у суміші діетиловий ефір/гексани і відфільтрували з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (170,2г, 8595). "Н-ЯМР (ОМ5О-ав): 5 8,25 (в, 1Н). а) 4-(3-Бром-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонітрил
Триетиламін (104мл, 0,75моль) повільно додавали до розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонітрилу (165г, 0,708моль, Приклад 286: стадія с) і З-бром-бензолтіол (7/8мл, 0,7бммоль) в ТГФ (1,2л) при кімнатній температурі протягом 2 днів. Розчинники видалили іп масо і отриманий осад розчинили в Е(Ас, промили насиченим розчином Ма»СОз, і висушили над сульфатом магнію. Розчинники видалили іп масо і залишок. СМ перемішали у суміші діетиловий ефір:гексани (1:5) і відфільтрували з одержанням у результаті заплавної о сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (232,7г, 96905). ТН-ЯМР (0М5О-ав): 5 7,88-7,92 (т, 1Н), 7,65-7,81 (т, 2Н), 7,48-7,54 (т, 1Н), 7,22 (в, 1Н). е). 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонітрил
Розчин мМ-СРВА (26,3г, 11,7моль, 7790) у 1,2-дихлоретані додавали до розчину - 4-(3-бром-фенілсульфаніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонітрилу (10г, 29,Зммоль, Приклад 286: стадія а) у со 1,2-дихлоретані (200мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин, потім охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш промили 0,5М --
Маон і водою і органічні шари висушили над сульфатом магнію. Розчинники видалили іп масо. Залишок «3 перемішували у діетиловому ефірі, відфільтрували, і висушили у високому вакуумі з одержанням у результаті заплавної сполуки у вигляді жовтої твердої сполуки (6б,9г, 6395). "Н-ЯМР (0М5О-йв): 5 8,53 (в, 1Н), 8,14-8,16 со (т, 1Н), 7,98-8,05 (т, 2Н), 7,62-7,67 (т, 1Н).
У 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метшісульфаніл-тіофен-2-карбонітрил
Розчин тіометоксиду натрію (1,87г, 26,ммоль) в БЕН (26,8мл, безводний) додали до суспензії « 20 4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-нітро-тіофен-2-карбонітрилу (10г, 26,8ммоль, Приклад 286: стадія е) в ТГФ (б7мл, з безводний) порціями при -782С. Температуру реакції підтримували при -789С при перемішуванні протягом 1 с години. Реакцію зупинили з допомогою оцтової кислоти (2мл, 34, 9ммоль) при -782С з послідуючим нагріванням з реакційної суміші до кімнатної температури і потім відфільтрували. Жовтий твердий осад промили у діетиловому ефірі і зберігали. Фільтрат сконцентрували іп масо, що привело до одержання осаду, який суспендували у діетиловому ефірі і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Твердий осад відфільтрували з о суспензії. Об'єднаний жовтий твердий осад висушили у високому вакуумі з одержанням у результаті заплавної сполуки (8,77г, 87,495). "Н-ЯМР (0М50О-йв): 5 8,45 (в, 1Н), 7,97-8,16 (т, ЗН), 7,62-7,67 (т, 1Н), 2,71 (в, ЗН). о 9) 5-Метилсульфаніл-4-(3З-піперидин-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонітрил - Суміш 4-(3-Бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонітрилу (Приклад 286: стадія ї, 20Омг, с 50 0,534ммоль), піперидину (обмг, О,ба4ммоль), РЯ(ОАс)» (24мг, О,11ммоль), ВІМАР (1о0мг, О,1бммоль) і Св»СО»з У 2мл толуолу у атмосфері Аг перемішували при 150927 протягом 16 годин, потім охолодили до кімнатної -. й температури. Суміш очистили безпосередньо шляхом РТШХ (3095 Е(Ас/гексан) з одержанням 2Омг продукту у вигляді світло-жовтого масла: "Н-ЯМР (СОС; 400МГц): 8 7,68 (т, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,54-7,52 (т, 1Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 3,16-3,12 (т, 4Н), 2,45 (в, ЗН), 1,64-1,59 (т, 4Н), 1,55-1,50 (т, 2Н). Мас-спектр (Е5І, 29 т/х): Розраховано для С.47Ні8М2О»5аз: 379,1 (МАН), знайдено: 379,3.
ГФ! Р). Лміно-(З-метилсульфаніл-4-(З-піперидин-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір о До розчину карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (8мг, 0,0б9ммоль, АїЇагіспй Спетіса
Сотрапу) у Тмл ТГФ при -782С додали З5Мл н-Виї і у атмосфері Аг. Суміш перемішували при -782С протягом 15 60 хвилин. Додали розчин Б5-метилсульфаніл-4-(3-піперидин-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбонітрилу (2Омг, 0,05З3ммоль, Приклад 286: стадія 9) у їмл ТГФ. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім при 509 протягом ночі. Охолодили до кімнатної температури, суміш очистили безпосередньо шляхом РТШХ (2095 Е(Ас/гексан) з одержанням 1Омг (3895) продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (СОС; 400МГц): 5 8,42 (в, 1Н), 7,74 (аа, їн, 9-1,6, 1,6Гц), 7,67 (з, 1Н), 7,62 (аад, 1Н, 65 9У-7,5, 1,6, 1,6Гщ), 7,57 (а, тн, -7,5, 1,6, 1,6ГЦ), 7,52 (да, їн, 9-7,5,7,5), 3,42-3,40 (т, 4Н), 2,54 (в,
ЗН), 1,64 (Брг 5, 6Н), 1,61 (в, 9Н). Мас-спектр (Е5І, т/27): Розраховано для С22НооМаОу45з, 496,1 (М.Н), знайдено 495,9. ї) 5-Метилсульфаніл-4-(3З-піперидин-1-іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідин
До розчину Б5-метилсульфаніл-4-(З-піперидин-1 -іл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-карбоксамідину (1Омг, 0,02О0ммоль, Приклад 286: стадія М) у Тмл СНоСі» у атмосфері Аг при 02С додали 5 краплин (7200Мл) ТРА. Суміш перемішували при 09 протягом 1 години. Видалення розчинника при зниженому тиску з послідуючою флеш хроматографією залишку на силікагелі (590 Меон/СнНесСіг) привело до одержання 7,5мг (7790) продукту у вигляді безбарвного масла: ТН-ЯМР (20300; 400МГцЦ): 5 8,25 (в, 1Н), 7,76 (аа, їн, 90-1,6, 1,6Гц), 7,62 (ада, тн, 70. д-7,5, 1,6, 1,6Гу), 7,56 (ада, тн, 0-7,5, 1,6, 1,6Гц), 7,51 (аа, ЯН, 0-7,5, 7,5ГЦ), 3,31-3,30 (т, 4Н), 2,54 (5, ЗН), 1,57-1,56 (т, 6Н). Мас-спектр (Е5І, т/2): Розраховано для С47Н24Ма3О»2з: 396,1 (МАН), знайдено: 396,2.
Приклад 287 5-Метилсульфаніл-4-(3-(5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-бензолсульфоніл -тіофен-2-карбоксамідин / дод
НН нн а) 4-Йод-5-метил-1Н-бензоімідазол с
Розчин 5-метил-1Н-бензоімідазолу (132мг, 1,0ммоль) і МІЗ (248мг, 1,1Оммоль) у їмл ТРА нагрівали зі (9 зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолодили до кімнатної температури. Обробили з допомогою ЗОмл Е(ФАс, суміш нейтралізували з допомогою насич. розчину МанСО»з. Органічний шар промили
Н»О (1Омл), солевим розчином (1Омл) і висушили (Ма»-зО)). Видалення розчинника при зниженому тиску з послідуючою флеш хроматографією залишку на силікагелі (590 Меон/СНьЬсСіІ») привело до одержання 78 мг -- 3о (3095) продукту у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (СОСІї; 400МГц): 5 8,07 (4, 1), 7,57 (бг 8, 1), со 7,22 (а, 1Н, уУ-8,4Гу), 2,59 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/7): Розраховано для СвН/М»о, 259,0 (МАН), знайдено 259,2. - в) 4-ИЙИод-5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол
До розчину 4-йод-5-метил-1Н-бензоімідазолу (100мг, О,39ммоль, Приклад 287: стадія а) і 5ЕМСІ (71мг (ав) 0,4Зммоль) у 2мл ДМФА у атмосфері Аг додали Ман (11мг, 04Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній со температурі протягом 4 годин і очистили прямо шляхом РТШХ (2595 Е(ОАс/гексан) з одержанням 122мг (81965) продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (СОСІЗ; 400МГцЦ): 5 7,95 (в, 1Н), 7,37 (9, ІН, уУ-8,4Гц), 7,21 (04, їн, 2-8,4ГЦ), 548 (в, 2Н), 347 (Б 2Н, 2-8,3ГЦ), 2,59 (в, ЗН), 0,89 (5 2Н, 2У-8,3Гц), -0,06 (в, 9Н).
Мас-спектр (Е5І, т/2): Розраховано для С.445НоІМоО5і: 389,1 (М'А-Н), знайдено: 389,0. « с) о, с Пміно-(5-метилсульфаніл-4-13-(5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоіїмідазол-4-іл|-бензолсульфо
Й ніл)-тіофен-2-іл)-метиліІ|-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір и?» Суміш 44-(3-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (20мг, 0,044ммоль, Приклад 140: стадія а), 4-йод-5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазолу (21мг, 0,054ммоль, Приклад 287: стадія Б) і
Го! РЯІ(РРИз)4 У 1,2 мл 1:12 ЕЮН/2М Ма»СОз/толуол перемішували при 902 протягом 5 годин, охолодили до кімнатної температури. Обробили з допомогою Змл НоО, суміш екстрагували з допомогою ЕЮАс (ЗхХ5мл). о Видалення розчинника при зниженому тиску з послідуючою флеш хроматографією залишку на силікагелі (3090 - ЕЮАс/гексан) привело до одержання 21мг (71965) продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини: "Н-ЯМР сю 50 (СОСІз; 400МГцЦ): 6 8,42 (в, 1Н). 8,08 (в, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 8,01 (дад, ЯН, 0-7,2, 1,8, 1,7Гуц), 7,71-7,67 (т, 2), 7,57 (а, їн, у-84ГЦ), 7,39 (й, їн, -8,7ГЦ), 5,64 (в, 2Н), 3,57 (Б 2Н, 2У-8,3ГЦ), 2,61 (в, ЗН), 2,33 - (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н), 0,95 (Б 2Н, 9-8,3), -0,03 (5, 9Н). Мас-спектр (ЕІ, т/2): Розраховано для С 54Н4а0МаО55381І: 673,2 (МАН), знайдено: 672,9. 9) 5-Метилсульфаніл-4-13-(5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-бензолсульфоніл)-ті о офен-2-карбоксамідин
До розчину іме) (іміно-(5-метилсульфаніл-4-(3-І5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-бензолсульфо ніл)-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (7мг, О0,0їммоль, Приклад 287: бо стадія с) у О0,7мл СНЬСІ» додали О,Змл ТЕА. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Видалення розчинника при зниженому тиску з послідуючою флеш хроматографією залишку на силікагелі (5-10956 Меон/СнНьсІі») привело до одержання бмг (8495) продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (СО5О0; 400МГц): 5 8,84 (в, 1Н). 8,32 (в, 1Н), 8,14 (адча, їн, 9-7,6, 1,6, 1,6Гц). 8,08 (в, 1Н), 7,83-7,77 (т, ЗН), 7,52 (а, їн, 0-84ГЦ), 5,79 (в, 2Н), 3,65 (5 2Н, 2-8,0ГЦ), 2,72 (8, ЗН), 2,29 (в, бо ЗН), 0,93 (6 2Н, 9У-8,0Гу), -0,04 (в, 9Н). Мас-спектр (Е5І, т/27): Розраховано для С о26На»2М.Оз5азі: 573,1 (МАН),
знайдено: 573,0.
Приклад 288 4-І3-(5-Метил-1Н-бензоімідазол-4-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
Розчин (іміно-(5-метилсульфаніл-4-(3-І5-метил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-бензолсульфо ніл)-тіофен-2-іл)-метил|-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (14мг, 0,021ммоль, Приклад 287: стадія с) у Тмл ТЕА нагрівали при 502 протягом 2 годин у атмосфері Аг, охолодили до кімнатної температури.
Видалення розчинника при зниженому тиску з послі дуючою флеш хроматографією залишку на силікагелі 70. (10-1595 МеОнН/СНьоСІ») привело до одержання 14мг (10095) продукту у вигляді безбарвного масла: "Н-ЯМР (20.00; 400МГц): 65 9,28 (8, 1Н), 8,95 (в, 1Н), 8,20 (й, 1Н, 9-7,6Гц), 8,11 (в, 1Н), 7,86 (аа, 1Н, 9-77, 7,7Гуц), 7,80 (т, 2Н), 7,63 (а, 1Н, У-8,6Гц), 2,72 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН). Мас-спектр (Е5І, т/27): Розраховано для
СгоНівМАаО»5з, 443,1,00 (М.Н), знайдено 443,1.
Приклад 289 4-І3-(3-Метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин. ТЕА сіль а) (Іміно-14-ІЗ3-(З-метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілу-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин 414-(З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (00058ммоль, 40Омг, Приклад 140: стадія а), 2-йод-З-метил-5-нітропіридину (0О0,08ммоль, 21,1мг), Си! (0,0їммоль, 2,2мг) і (РАзР)Ра (0,00бммоль) в ДМФА (О,бмл) нагрівали при 1002С у атмосфері Аг протягом З годин. Реакційну суміш залишили охолонути до кімнатної температури і вилили у воду (2О0мл). Продукт екстрагували з допомогою СНоСі» (3х1Омл). СНьоСі» екстракти об'єднали, висушили (Ма»5О,) і сконцентрували іп массио. Отриманий осад очистили на кремнеземі (3095 СМ ЕЮАс:гексан) Кк! одержанням о (іміно-(4-(І3-(3-метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)у-метил)-карбамінової кислоти трет-бутпового складного ефіру. Вихід: 4896; "Н-ЯМР (СОСІвз): 5 9,36 (Бг, 1), 8,37 і 8,25 (в, 1Н
Кожний), 8,1 і 7,8 (а, 9-2,4Гц, 1Н кожний), 7,93 (в, 1Н), 7,74 (і, 9-6,8ГцЦ, 1Н), 2,7 і 2,5 (в, ЗН кожний), 1,35 (з, 9Н). в). 4-І(3-(3-Метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин. ТРА сіль -- (Іміно-(4-ІЗ-(З-метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамін со ової кислоти трет-бутиловий складний ефір (20мг, Приклад 289: стадія а) потім розчинили в 1:1 суміші СН Сі» і
ТРА (Імл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і сконцентрували іп -- масцо з одержанням продукту у вигляді жовтого масла, яке висушили у високому вакуумі. Потім додали ефір о (1Омл) і утворений осад зібрали, використовуючи фільтрацію з водяним насосом, з метою одержання
Зо 4-ІІ3-(3-метил-5-нітро-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину, ТЕА солі. со
Вихід: 7896; "Н-ЯМР (0М50): 5 9,36 (Б, 2), 9,31 (ай, 9-24 ГЦ, 71Н), 8,75 (Бг5, 8), 8,65 (9, 9-2,4ГЦ, 1Н), 8,45 (85, 1Н), 8,20 (т, 71Н), 8,13 і 8,06 (а, 2-6,6ГЦ, 1Н кожний), 7,84 (5 9У-6,7ГЦ, 1Н), 2,7 і 24 (в, ЗН кожний); М5 448,03 (М") розраховано для Сі8Ні6М4О455; знайдено: 449,1 (М -1). « 20 Приклад 290 - с 4-І3-(5-Аміно-3-метил-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл)|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин. ТРА сіль :» 4
ЛЕА со на ме о МН а . с 50 но га Розчин 414-(З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (00058ммоль, 40Омг, Приклад 140: стадія а), 2-йод-3-метил-5-нітропіридину (0,08ммоль, 21,1мг), Си! (0,01ммоль, 2,2мг) і (РізР)АРа (0, 00бммоль) в ДМФА (О,бмл) нагрівали при 1002С у атмосфері Аг протягом З годин. Реакційну суміш залишили охолонути до кімнатної температури і вилили у воду (20мл). Продукт екстрагували з допомогою СНоСі» (Зх1Омл). СНоСі» екстракти
ГФ) об'єднали, висушили (Ма»5О)) і сконцентрували іп масо. Отриманий осад очистили на кремнеземі (3090 7 ЕЮОАс:гексан) з одержанням очікуваного продукту сполучення. Продукт (54,8мг, О,1ммоль) суспендували у суміші
ЕЮН:вода (2:1, 10мл) і МНАСІ (53,5мг, Тммоль) і додали порошок Ре (28мг, О0,5ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і вилили у 60 насичений розчин Ма»СО» і продукт екстрагували з допомогою СНоСіІ» (3Х1О0мл). СНоСіо екстракти об'єднали, висушили (Ма»зО)) і сконцентрували іп масцо з одержанням коричнево-жовтого масла. Цю сполуку (29мг) потім розчинили в суміші 1:1 СНЬоСІі» і ТРА (мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і сконцентрували іп массцо з одержанням продукту у вигляді жовтого масла, яке висушили у високому вакуумі. Потім додали ефір (1Омл) і утворений осад зібрали використовуючи фільтрування з водяним насосом з 65 одержанням заплавної сполуки.
Вихід: 2896; "Н-'ЯМР (0М50): 5 9,37 (р, 2Н), 9,07 (Бг, 2Н), 8,4 (в, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,9 (а, 9У-2,6Гу, 1Н), 7,85 (т, 2Н),7,74 (ї, 9-6,7ГцЦ, 1Н), 7,1 (в, 1Н), 2,6 і 2,2 (в, ЗН кожний); М5 418,06 (М") розраховано для
С.вН.вМаО2з; знайдено: 419,1 (М 1).
Приклад 291 4-І3-(3-Метил-піразин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину. ТЕА сіль
Н а) (Іміно-4--3-(З-метил-піразин-2-іл)у-бензолсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
До колби, що містить
Яміно-ІЗ-метилсульфаніл-4-(З-трибутилстананіл-бензолсульфоніл)-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти Ге трет-бутиловий складний ефір (22,3мг, 0О,03їммоль, Приклад 152: стадія а), метил-йодпіразин (8,Змг, о 0О,0З3вммоль), РЯ(РРАз)и (1Омольн.оо, З,бмг), і Си! (2О0мольн.бю, 1,2мг) додали О,5мл ОМЕ. Колбу наповнили аргоном, і потім нагрівали до 1002 протягом 16 годин у масляній бані. Отриманий продукт сконцентрували іп масцо і очистили шляхом препаративної ТШХ (80906 ЕЮАс-гексани) з одержанням 7,2мг (46965) продукту у вигляді жовтої твердої сполуки, що містить як домішку невелику кількість олова. Мас-спектр (ЕІ, т/7) Розраховано для --
СооНо«МаО48а: 505,1 (МАН), знайдено 405,1 (МАН-ВОС). "Н-ЯМР (СОСІв; 400МГц): 5 1,53 (з, 9Н), 2,60 (в, ЗН), с 2,65 (в, ЗН), 7,70 (ї, 1Н, 2-8,8Гц), 7,87-7,89 (т, 2Н), 8,10 (й, 1Н, У-8,8Гц), 8,25 (в, 1Н), 8,53 (т, 2Н). в). 4-І(3-(3-Метил-піразин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину. ТЕА сіль --
До розчину 7мМг (іміно--4-43-(3-метил-піразин-2-іл)-бензолсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової су кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 291: стадія а) у О,Змл СН»оСіо при 02С додали 0,Змл ТРА, що 32 містить 10Мл НО. Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури. Через 1 годину, розчин со сконцентрували іп масо з азеотропічним вилученням, застосовуючи толуол (2х5мл). Оранжево-коричневий твердий осад обробили сумішшю 0,2мл гексан/0бмл СНсСІз і тонко розділили застосовуючи обробку ультразвуком. Над осадочну рідину видалили з допомогою піпетки. Твердий осад висушили з одержанням 4,8мг « (7195) 4-І3-(З-метил-піразин-2-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину ТЕА солі у З7З 70 вигляді жовтої плівки. с Мас-спектр (ЕБІ, т/27) Розраховано для С 47Н46МаО»5аз: 404,5, (МАН), знайдено 405,1; ТН-яЯМР (сб0500; :з» 40ОМГцЦ): 6 2,62 (8, ЗН), 2,74 (в, ЗН), 7,79 (Б 1Н, 9У-8,9ГЦ), 7,99-8,01 (т, 1Н), 8,17-8,19 (т, 1Н), 8,29 (ї, 1Н, 9-1,7Гу), 8,35 (в, 1Н), 8,56-8,58 (т, 2Н).
Приклад 292 о 4-І(3-(4-Піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин («в) - о 50 й -
Ф) іме) 60 а). 4-І3-(4-Метил-піперазин-1-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонітрил
До колби, що містить 0,15г (О04ммоль) 4-(3-бром-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонітрилу (Приклад 286: стадія ї), 44,1м;мл (0,4ммоль) М-метилпіпіразин, 4,5мг (О0,02ммоль) РаЯ(ОАс) 5, 24,8мг (0,04ммоль)
ВІМАР, їі 195мг (0,бммоль) СеСО»з додали 2,5мл толуолу. Колбу наповнили аргоном, і нагрівали при 1002 протягом 16 годин. Реакційну суміш потім сконцентрували іп масо і очистили шляхом препаративної ТШХ бо (5095-Е(ОАс-гексан), виділяючи матеріал з низьким К ., який знову піддали препаративній ТШХ (1096
Меон-сСнНе»з) Кк) одержанням 15,5мг (1090 вихід)
4-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонітрилу з більше ніж 9890 чистотою.
Мас-спектр (ЕІ, т/2) Розраховано для С 47Н419Ма5ОоЗаз: 394,06 (МАН), знайдено 394,1; ТН-ЯМР (СОСІ»; 40О0МГц): 5 2,36 (в, ЗН), 2,57-2,59 (т, 4Н), 2,62 (в, ЗН), 3,29 (т, 4Н), 7,11-7,13 (т, 1Н), 7,38-7,40 (т, 2Н), 7,49 (а, 1Н, 2-1,2Гу), 7,84 (в, 1Н).
Б) 4-(3--4-Метил-піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксимідинової кислоти метиловий складний ефір
До колби, що містить 15мг (0,0З3ммоль) 70. 4-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метил-сульфаніл-тіофен-2-карбонітрилу (Приклад 292: стадія а) додали їмл Меон і отриманий розчин обробили тТмл 2М МаОМе в Меон (2ммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівали при 502 протягом 2 годин. Після цього часу, суміш охолодили до кімнатної температури і додали 2 краплини НО. Концентрування суміші іп масцо з послідуючим очищенням з допомогою препаративної ТШХ (590 меон-снНеї») привело до одержання 12мг (7490) 75. 4-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксимідинової кислоти метилового складного ефіру у вигляді жовтої твердої речовини.
Мас-спектр (ЕІ, т/2) Розраховано для С «8НозМаОзЗаз: 426,09 (МАН), знайдено 426,2; ТН-ЯМР (СОСІ»; 400МГцЦ): 5 2,36 (8, ЗН), 2,56-2,58 (т, 7 Н), 3,27-3,30 (т, 4Н), 3,88 (в, ЗН), 7,09-7,11 (т, 1Н), 7,35-7,43 (т, 2Н), 7,54 (в, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,71 (в, 1Н). с). 4-І3--4-Піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин 4-І3--4-Метил-піперазин-1-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксимідинової кислоти метиловий складний ефір (1Омг, 0,02Зммоль, Приклад 292: стадія Б)), МН.ОАс (1Омг, О,бммоль) і тїмл 2М МНз в
Меон назвали у запечатаній пробірці при 602 протягом З годин. Реакційну суміш потім сконцентрували іп масцо і очистили шляхом препаративної ТШХ (1095 Меон-СНеЇї 5-насич. МНаз) з одержанням 8,7мг (9496) с 29 А-І3-(4-піперазин-1-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину у вигляді жовтої твердої ге) речовини.
Мас-спектр (ЕБІ, т/27) Розраховано для С 8НозМ3Оз5з: 411,09 (МАН), знайдено 411,2, ТН-ЯМР (сб03о0; 40О0МГц): 5 2,36 (в, ЗН), 2,61-2,64 (т, 4Н), 2,67 (в, ЗН), 3,28-3,31 (т, 4Н), 7,24-7,27 (т, 1Н), 7,42-7 44 (т, 2Н), 7,54 (а, 1Н, 9У-1,3Гц), 8,00 (в, 1Н). --
Приклад 293 Гео) 4-І3--4-Метил-піримідин-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин - : | «в) й с . й « ч сте «Я, 2 с Пе, щі й їі з со їх («в) | - а па о 50 а) (Іміно-(4-(3-(4-метил-піримідин-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)-метил)-карбамінової -6ь кислоти трет-бутиловий складний ефір
До колби зі зворотним холодильником в атмосфері аргону додали 5-бром-4-метил-піримідин (Омг, 0,044ммоль), отриманий відповідно до процедури МатапаКка, ЗаКкатоїйо, Мівзпітига, і Заді, Спет. РВагт. 2о ВиИЇ.З5(8), 3119-3126 (1987).
ГФ) Я4-(3-Дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (20мг, 0,044ммоль, Приклад 140: стадія а), Ма»СО»з (2М, 0,220мл, 0,44ммоль), де РЯ(РРИз)4 (8мг, 0,007ммоль), етанол (0,220мл) і толуол (0,440Омл) змішали. Додали РасіІХ(РРАз)» (42мг,
О,Обммоль), діоксан (4мл), і триетиламін (420Мл, Зммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин 15 хвилин при 60 9020. Після охолодження до кімнатної температури, додали Е(Ас (2мл) і Мансо з (насичений, 2мл) і шари розділили. Органічний шар сконцентрували іп масо з послідуючим очищенням сирого матеріалу шляхом препаративної ТШХ (595 метанол у дихлорметані) з метою одержання заглавної сполуки (19мг, 8790) у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (СОС): 5 9,12 (8, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,10-7,29 (т, 7Н), 2,59 (в, ЗН), 2,50 (8, ЗН), 1,51 (з, 9Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для СооНоМаОуЗаз: 504,1 (М-ВОО НН; знайдено: 405,1. 65 в). 4-І3--4-Метил-піримідин-5-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
(Іміно-14-І3--4-метил-піримідин-5-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл)у-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір ((Приклад 293: стадія а) 15мг, О,0Зммоль) розчинили в дихлорметані (Імл), додали воду (1 крапля), а потім додали трифтороцтову кислоту (мл). Розчин перемішували протягом 1 години 40 хвилин при кімнатній температурі. Розчинники видалили іп масо, залишок со-випарили з дихлорметаном і метанолом, потім очистили шляхом препаративної ТШХ (1095 метанол у дихлорметані), що привело до одержання заглавної сполуки у вигляді блідо-жовтої склоподібної речовини (4мг, 3295). "Н-ЯМР (20300): 6 9,05 (в, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 8,13-8,08 (т, 2Н), 8,04 (в, 1Н), 7,78-7,76 (т, 2Н), 2,66 (в, ЗН), 2,49 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С47Н416М4О»з: 404,5 (МАН); знайдено: 405,1. 70 Приклад 294 4-(4,6'-Біс-ІЗ3-(3-метансульфоніл-пропіл)-уреїдо|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2- карбоксамідину трифторацетат а) 4-Бром-5-метил-3-нітробензойної кислоти метиловий складний ефір 4-Бром-3З-метилбензойної кислоти метиловий складний ефір (10,13г, 44ммоль) розчинили в суміші Н»ЗОХ 75. (120мл) і ТРА (1Б5мл) при кімнатній температурі. Розчин охолодили на льодяній бані і протягом 30 хвилин додавали порціями КМО з (4,65г, 4бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, під час цього перемішування суміш нагрілася до кімнатної температури. ТШХ аналіз (після міні водної обробки) показав повне зникнення вихідного матеріалу (3095 ЕАс/гексан). Розчин вилили на лід і водну суспензію екстрагували з допомогою ЕЇАс (З3х15Омл). Органічний шар промили 595 Ма»СО»з (З3х75мл), МансСо»з (Зх5Омл), водою (2х100мл), солевим розчином (10Омл), і потім висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину привело до одержання жовтуватої речовини у вигляді твердий осад/гель (11,6г), яка показувала одну пляму на
ТШХ. "НО ЯМР аналіз показав два (основних) продукти у - 2:1 співвідношенні, що відповідає о- та м-нітробензоатним похідним. Матеріал перенесли у наступну стадію без додаткового очищення. в) 4-Бром-5-метил-З-нітробензойна кислота 4-Бром-5-метил-З-нітробензойної кислоти метиловий складний СМ ефір (Приклад 294: стадія а (11,6г, 42,3ммоль) розчинили в Меон (40Омл) при кімнатній температурі і 2м маон о (4Змл) додавали по краплинах протягом 30 хвилин через додавальну воронку. Розчин перемішували протягом 12 годин, протягом цього часу з'явився осад, і зник вихідний матеріал (ТШХ показує тільки пляму базової лінії у ЗО096 ЕОАс). рН довели до « 2 з допомогою концентрованої НОСІ і метанол видалили іп масцо. Е(ОАс (ЗООмл) додали до водної суспензії і шари розділили. Водний шар екстрагували з допомогою ЕЮАс (2х50мл) і потім ж7- відкинули. ТШХ аналіз об'єднаних органічних екстрактів показав два продукти (4095 Е(Ас в гексанах, 495 АСОН). со
Об'єднані органічні екстракти промивали з допомогою 3:1 розчину О0,5М МаноРоО//0,5М МаоОдАс (- ЗОх5Омл порції) до повного видалення о-нітробензойної кислоти (нижча пляма на ТШХ, 4095 ЕАс у гексаніх, 495 АсонН). -
Органічний шар потім промили солевим розчином і висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину о привело до одержання 5,4г (4796) білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО300): 5 8,10 (т, 2Н), 2,54 (в, ЗН). с) (4-Бром-3-метил-5-нітро-феніл)-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір со
Дифенілфосфорилазид (4,31мл, 2ОмМмоль) додали до перемішуваного розчину 4-бром-3-метил-5-нітро-бензойної кислоти (Приклад 294: стадія Б (5,2г, 20ммоль)) і диізопропілетиламіну (3,6бмл, 21ммоль) у 1,4-діоксані (ВОмл) при кімнатній температурі. Через 30 хвилин при кімнатній температурі, « реакційну суміш нагрівали при 902С протягом 5 хвилин. Триметилсилілетанол (5,7З3мл, 4О0ммоль) додали і розчин З т0 перемішували протягом 16 годин при 959С. Розчинники видалили іп масцо і залишок розділили між ЕЮАс с (100мл) і водою (ЗОмл). Органічний шар далі екстрагували з допомогою водної лимонної кислоти (ЗхЗОмл), :з» Мансо», (2х3Омл) і солевим розчином (5Омл). Очищення шляхом колоночної хроматографії (9:11 гексан/ЕЮю Ас) привело до одержання заглавної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 7,73 (а, МН, -2,4Гу), 7,41 (Бг а, 1Н, 9У-1,7ГЦ), 7,01 (8, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 2,43 (8, ЗН), 1,02 (т, 2Н), 0,04 (з, 9Н). со а) (3-Аміно-4-бром-5-метил-феніл)-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір
Порошок заліза (6б,1г, 109ммоль) додали до суспензії (4-бром-3-метил-5-нітро-феніл)-карбамінової кислоти о 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру (Приклад 294: стадія с (4,1г, 10,ЮОммоль)) і МН СІ (5,84г, - 109ммоль) в ЕЮН (27мл) і води (54мл). Реакційну суміш нагрівали при 8593 протягом 14 годин. Охолоджену буміш відфільтрували через Сеїке і твердий залишок промили з допомогою 1:11 ЕЮАс/Меон (200мл). Фільтрат о сконцентрували іп масцо та залишок розділили між Е(ЮАс (100Омл) і НО (ЗОмл). Органічний розчин промили як водою (ЗОмл), і солевим розчином (5Омл). Висушування і концентрування розчину привело до одержання заглавної сполуки (3,24г, 8690) у вигляді коричневої твердої речовини, яку застосовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІз): 5 6,96 (в, 1Н), 6,54 (в, 1Н), 6,39 (в, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,16 (в, 2Н), 2,35 (зв,
ЗН), 1,06 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н). е) ІЗ-Аміно-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-феніл|-карбамінової кислоти
ІФ) 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір ко Паладію ацетат (1обмг, О,47ммоль), 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (658мг, 1,8вммоль), (3-аміно-4-бром-5-метил-феніл)-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір (Приклад 294: 60 стадія а (3,24г, 9,3вммоль)) об'єднали у колбі і поставили у атмосферу азоту. Додали п-діоксан (4Омл), а потім триетиламін (5,23мл, Звммоль) і пінаколборан (4,0вмл, 28ммоль). Розчин перемішували при 802С протягом 1 години, за цей час з'явився осад. Розчинник видалили іп масо та залишок розділили між ЕЮАс (10Омл) і водним МНАСІ (5Омл). Органічний шар далі екстрагували МН,СІ (2х3Омл), МансСо» (ЗОмл), і солевим розчином (5БОмл). Органічний шар висушили (Мо5О)), сконцентрували іп масо, та залишок очистили шляхом 510 25 65 колоночної флеш хроматографії (8:2 гексан/ЕЮюАс) з одержанням у результаті продукту (2,44г, 669) у вигляді коричневої твердої речовини. ТН-яЯМР (СОСІв): 5 6,77 (в, 1Н), 6,38 (в, 1Н), 6,28 (а, 1Н, 9У-1,9Гц), 4,91 (в,
2Н), 4,23 (т, 2Н), 2,42 (8, ЗН), 1,32 (в, 12Н), 1,03 (т, 2Н), 0,05 (в, 9Н). т16-Лміно-3'-І(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4 -у|-карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етиловий складний ефір
Колбу з мішалкою наповнили
ІЗ-аміно-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|)діоксаборолан-2-іл)-феніл|-карбамінової кислоти 2-триметилсиланілетиловим складним ефіром ((Приклад 294: стадія е) 2,34г, 5,9бммоль), 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим /0 бкладним ефіром (Приклад 27: стадія с) 2,93г, 5,9бммоль), водним Ма»СО» (2М, 11,9мл, 23,8ммоль), етанолом (12мл) і толуолом (24мл). Розчин пробарбатували аргоном протягом 10 хвилин і додали РЯ(РРИ 5)4 (689Ммг, 0О,бммоль). Двофазний розчин енергійно перемішували в інертній атмосфері при 802С протягом 16 годин, потім охолодили до кімнатної температури. ЕЮАс (8Омл) і воду (20мл) додали і шари розділили. Органічний шар промили насиченим Мансо)» (2х20мл), солевим розчином (20мл) і висушили над сульфатом натрію. Видалення 75 розчинників іп масо з послідуючою колоночного хроматографією (85:15 ДХМ/ЕЮАс) залишку привело до одержання заплавної сполуки (2,24г, 5596) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,98 (ада, тн, 0-1,3, 1,9, 7,8Гщ), 7,89 (т, 2Н), 7,61 (Б МН, 9У-7,7ГЦ), 7,5 (Й ЛН, 9-1,3, 7,7Гц), 6,88 (в, 1Н), 6,55 (й, тн, 9-1,7Гц), 6,47 (в, 1Н), 426 (т, 2Н), 3,42 (8, 2Н), 2,56 (в, ЗН), 1,9 (в, ЗН), 1,52 (в,
ОН), 1,06 (т, 2Н), 0,08 (в, 9Н). 9) 44-(46-Диаміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин тетрабутиламоніум фториду (1М в ТІФ, 1мл, 1Т1ммоль) додали до розчину т6-аміно-3'-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4- Ге іл)карбамінової кислоти 2-триметилсиланіл-етилового складного ефіру ((Приклад 294: стадія 7 д8бмг, (5)
О,11ммоль) в ТГФ (мл). Розчин нагрівали при 502 протягом 12 годин, потім розчин розділили між ЕЮАс (5Омл) і водою (20мл). Шари розділили і органічний шар далі екстрагували водою (5х1Омл) і солевим розчином (2Омл).
Розчин висушили над сульфатом натрію і сконцентрували іп масцо з одержанням заплавної сполуки (71мг, 8490), яку застосовували без додаткового очищення. Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 24НовМаОд5з (МЕН): 533,1; ж знайдено: 532,7. с п) 4-(4,6'-Біс-ІЗ3-(3-метансульфоніл-пропіл)-уреїдо|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карб «- оксамідину трифторацетат о
Процедуру, описану у Прикладі 296, виконували, застосовуючи
Ч4А-(46'-диаміно-2'і-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової г) кислоти трет-бутиловий складний ефір (7їмг, О0,1Зммоль), дифенілфосфорил азид (250Мл, ммоль), 4-метансульфоніл-масляну кислоту (16бмг, тммоль), і ОІЕА (183Мл, 1,05ммоль) в діоксані (4мл). Аналогічна обробка сирої проміжної сполуки з допомогою ТЕА/ДХМ і ВЕРХ очищення привела до одержання продукту (8мгГ, « 795). "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,30 (в, 1Н), 8,04 (дда, їн, 9-11, 2,1, 8,1Гц), 7,90 (5 МН, 9-1,6Гц), 7,73 (ї МН, д-7,9ГЦ), 7,58 (т, 1Н), 7,49 (т, 1), 7,23 (да, їн, 9-0,6, 2,1Ггц), 3,38 ( 2Н, 9-6,8Гц), 3,20 (т, 4Н), 3,0 не) с (т, 2Н), 3,01 (в, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 2,74 (в, ЗН), 2,05 (т, 2Н), 2,02 (в, ЗН), 1,87 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/лх): з» Розраховано для С27На2МаО455 (МН): 759,1; знайдено: 759,1, 781,1 (М--Ма).
Приклад 295 11-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїлі|-ун деканової кислоти біс-трифторацетат со н о НН. ИН й а - ого" Те є "у: а: пе лк ре: - Д ї
Кк "сгсеСНн чн, а) 8-Метил-1Н-бензо|41|(1,3|оксазин-2,4-дион
До розчину 2-аміно-3-метилбензойної кислоти (9,07г, бОммоль) в ТГФ (бОмл) додавали одночасно
Ф) диізопропілетиламін (20,9мл) і розчин трифосгену (5,94г, 20ммоль) у дихлорметані (бОмл) протягом ЗО хвилин. ко Після закінчення додавання, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Твердий осад відфільтрували і промили ефіром (2х1О0Омл) і НО (Зх5Омл), і висушили у високому вакуумі з одержанням у 60 результаті заплавної сполуки (10,02г, 9495 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ОМ50О): 5 11,02 (в, 1), 7,76 (а, їн, 20-7,7Гц), 7,57 (9, 1Н, У-7,5Гц), 7,17-7,13 (т, 1Н), 2,32 (8, ЗН). р) 8-Метил-6-нітро-1Н-бензо|4)(1,3|оксазин-2,4-дион
До колби, заповненої 8-метил-1Н-бензо|41|(1,3)оксазин-2,4-дионом ((Приклад 295: стадія а) 9,27г, 52,4ммоль), у бані лід-вода додавали концентровану НоЗО, (9Омл) протягом 5 хвилин. Після перемішування б5 протягом 10 хвилин, додавали паруючу НМО з (2,9мл) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хвилин у бані лід-вода, ЗО хвилин при кімнатній температурі, потім повільно вилили у лід при перемішуванні. Твердий осад зібрали, промили НоО (Зх5Омл), і висушили у високому вакуумі з одержанням заглавної сполуки (10,4г, 8995 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (0М50О): 5 11,65 (Бг в, 1Н), 8,46-8,43 (т, 2Н), 2,44 (в, ЗН). с) 2-Аміно-3-метил-5-нітро-бензойної кислоти метиловий складний ефір
До суспензії 8-метил-б-нітро-1Н-бензо|41(1,3)оксазин-2,4-диону (Приклад 295: стадія Б) 1,04г, 4,6в8ммоль) в метанолі (ЗОмл) додали розчин натрію метоксиду (0,5М, 0,94мл, 4,7ммоль) у метанолі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і нейтралізували шляхом додавання насиченого розчину МН СІ.
Метанол видалили при зниженому тиску і отриману суміш відфільтрували. Твердий залишок промили. НьО 70 (двічі), висушили у високому вакуумі з одержанням продукту (0,97г, 9995 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (ОМ50О): 5 8,48 (а, 1Н, 9-2,7Гцу), 8,02-8,01 (т, 1Н), 7,75 (рг 5, 2Н), 3,86 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН). а) 2-Бром-3-метил-5-нітро-бензойної кислоти метиловий складний ефір
До колби, заповненої бромідом міді (І) (7,40г, 33,1ммоль) додали розчин трет-бутилнітриту (4,5Омл, 37,9ммоль) в МесмМм (ЗОмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 5 хвилин, додали суспензію 2-аміно-3З-метил-5-нітро-бензойної кислоти метилового складного ефіру (Приклад 295: стадія с) 4,97г, 23,7ммоль) в Месм (5Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, при 659 протягом 20 хвилин, потім знов охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат сконцентрували з одержанням темно-коричневої твердої речовини. Твердий осад розтерли в порошок з допомогою гексану, відфільтрували, і промили гексаном (4х5Омл). Всі гексанові шари об'єднали і сконцентрували з одержанням заглавного продукту (5,7г, 8895 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 8,35 (а, 1Н, 9-2,5Гц), 8,21 (9, 1Н, У-2,9ГЦ), 3,99 (8, ЗН), 2,59 (в, ЗН). е) 2-Бром-3-метил-5-нітро-бензойна кислота
До розчину 2-бром-3-метил-5-нітро-бензойної кислоти метилового складного ефіру ((Приклад 295: стадія а) 5,04г) у етанолі (Хомл) додали водний розчин Маон (4М, 1,62г, 40,5ммоль) і перемішували при кімнатній с температурі протягом 16 годин. Отриманий розчин червоного кольору сконцентрували досуха, розчинили у. (9 мінімальній кількості НО, і підкислили з допомогою 1М НОЇ до рН 3-4. Твердий осад відфільтрували, промили
НО (З3х5Омл), висушили у високому вакуумі з одержанням у результаті заглавної сполуки (4,5г, 9495 вихід) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (0ОМ509): 5 8,36-8,35 (т, 1Н), 8,24-8,23 (т, 1Н), 2,53 (в, ЗН). «-
У (2-Бром-3-метил-5-нітро-феніл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Дифенілфосфорилазид (453Мл, 2,ммоль) додали до перемішуваного розчину 2-бром-3-метил-5-нітро-бензойної кислоти ((Приклад 295: стадія е) 520мг, 2ммоль) і триетиламіну (1,4мл, «- 2,ммоль) у трет-бутанолі (25мл) при кімнатній температурі. Через 15 хвилин, реакційну суміш нагрівали при 802С протягом 16 годин. Додали ЕІЮАс (100мл) і розчин екстрагували з допомогою розчинів лимонної кислоти о з5 (ЗхЗОмл), МансСО» (2хЗОмл) і солевим розчином (50мл). Очищення шляхом колоночної хроматографії привелодо (у одержання заглавної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,93 (й, 1Н, 9-2,6Гц), 7,77 (арр аа, 1Н, 9-0,7, 2,8Гц), 7,26 (рг 8, 1Н), 2,51 (8,3Н), 1,55 (5,9Н). 49) 2-Бром-3-метил-5-нітро-феніламін « 2-Бром-3-метил-5-нітро-феніл-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 295: стадія а) 70 4З5Ммг, 1,32ммоль) розчинили в 1Омл 1:1 суміші трифтороцтової кислоти і ДХМ (10мл, загальний об'єм). Після - с перемішування протягом 1 години, розчинник видалили іп масцио і жовтий твердий осад (З0бмг) застосовували ч» без додаткового очищення. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,46 (4, ІН, 9У-2,8Гц), 7,42 (д, ІН, 9-2,8Гц), 6,62 (Бг в, 2Н), " 2,42 (в, ЗН). п)
ЦА-(6-Аміно-2'-метил-4-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової бо кислоти трет-бутиловий складний ефір о Колбу з мішалкою заповнили
Л4-(3З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти - трет-бутиловим складним ефіром (Приклад 140: стадія а (752мг, 1,65ммоль), с 20 2-бром-3-метил-5-нітро-феніламіном ((Приклад 295: стадія 9) ЗОбмг, 1,32ммоль), водним Ма 25СО3 (2М, 4мл, ммоль), етанолом (4мл) і толуолом (мл). Розчин пробарбатували з допомогою аргону протягом 10 хвилин і -ь додали РЯ(РРПз)4 (294мг, 0,25ммоль). Двофазний розчин енергійно перемішували в інертній атмосфері при 8022 протягом 16 годин, потім охолодили до кімнатної температури. ЕЮАс (40мл) і воду (2О0мл) додали і шари розділили. Органічний шар промили насиченим МансСо» (2х20мл), солевим розчином (20мл) і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинників іп масио з послідуючою колоночного хроматографією (10-4095 ЕЮАс в
ГФ) гексанах) залишку привело до одержання заглавної сполуки (245мг, 3395) у вигляді жовтої твердої юю речовини. "Н-ЯМР (СОС): 5 8,03 (ааа, ЯН, 9-1,2, 2,1, 8,1Гц), 7,91 (в, 1Н), 7,90 (Б ЯН, 9-1,6Гц), 7,69 (, 1Н, 9-7,9ГЦ), 7,53 (арр аа, їн, 0Ш-0,7, 2,3Гцщ), 7,50 (0 1Н, 2-14, 7,7Гц), 7,44 (арр аа, їн, 9-0,5, 2,3ГЦ), о 3,70 (в, 2Н), 2,59 (в, ЗН), 2,00 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н).
І) 11-4-Аміно-3-І(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-6-метил-біфені л-2-ілкарбамоїл)-ундеканової кислоти метиловий складний ефір
Триетиламін (139Мл, ммоль) додали до розчину
Я4-(6'-аміно-2'-метил-4'"-нітро-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової 65 кислоти трет-бутипового складного ефіру ((Приклад 295: стадія п) 118мг, 0,21ммоль) в ДХМ (1Омл).
11-хлоркарбоніл-ундеканової кислоти етиловий складний ефір (7Змг, 0,2бммоль) додавали по краплинах протягом 5 хвилин. Через 30 хвилин перемішування, реакція була закінчена. Додаткові порції хлорангідриду кислоти (Зх1екв.) додавали подібним способом, до закінчення реакції. Додавання ЕЮАс (40мл) з послідуючою
ВОДНОЮ обробкою з допомогою Мансо» (2х20мл) і солевим розчином (ЗОмл) привело до одержання сирого аміду (206 мг) у вигляді склоподібної речовини. Залишок розчинили в ЕЮН (5мл) і додали 4М водн. МН.СІ (мл).
Додали порошок заліза (165мг, Зммоль) і реакційну суміш нагрівали при 7593 протягом 1 години. Охолоджену суміш відфільтрували через 0,22Мм фільтр і тверді частки промили мл порціями МеонН і ЕЮАс. Додали додаткову кількість Е(ЮАс (8Омл) і органічний розчин промили лимонною кислотою (2х20мл), МансСоО» (2х3Омл), 70 водою (ЗОмл), і солевим розчином (5О0мл). Висушування і концентрування розчину привело до одержання заглавної сполуки (165мг), яку застосовували без додаткового очищення. ) 11-(3-І(І5-«(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл1|-4-(М,М-біс-(трет-бутокс икарбоніламіно))-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл)-ундеканова кислота
Натрію гідроксид (М, мл) додали до розчину 11-(4-аміно-3-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-б-метил-біфені л-2-ілкарбамоїл)-ундеканової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 295: стадія ії) 122мг, 0,1бммоль) в
Меон (10мл). Розчин перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі, реакцію у розчині зупинили з допомогою АСОН (500Мл), і розчинник видалили іп масцо. Залишок розчинили в МеонН (1Омл), АСОН (500Мл), і додали М,М-біс(трет-бутоксикарбоніл)-5-метил-ізотіосечовину (145мг, О0,5ммоль). Розчин перемішували при 402С протягом 16 годин і розчинник видалили іп масо. Залишок розділили між ЕЮАс (5Омл) і водою (20мл) і органічний шар промили солевим розчином (20мл). Висушування і концентрування розчину привело до одержання осаду, який очистили з допомогою 5іО 5 колоночної флеш хроматографії (6:4 гексан/!Е(ОАс, потім 25:75:25 гексан/(Є(ОАс/Меон). Залишок додатково очистили з допомогою ОФ-ВЕРХ (Свд-колонка СНЗзСМ/Н»О) з с одержанням 115мг продукту. ТН-ЯМР (СбО50О0): 5 8,16 (в, 1Н), 8,01(ааа, їн, 9-1,2, 1,95 7,9Гц), 7,87 (Б 1Н, (5)
У-1,6Гц), 7,65 (5 1Н, 9-7,9ГЦ), 7,53 (т, 1), 7,50 (а ЯН, 0-1,4, 7,7ГЦ), 7,39 (т, 1Н), 2,66 (в, ЗН), 2,29 (Б 2Н, 2-7, 4ГЦ), 2,05 (в, ЗН), 1,93 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,53 (5, 18Н), 1,49 (в, 9Н), 1,0-1,40 (т, 12Н), 0,94 (т, 2Н). ю 11-(3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфант-тіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-ундек «-- анової кислоти біс-трифторацетат со
Процедуру, описану у Прикладі 260: стадія Б, виконували, застосовуючи 11-43-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл1|-4-(М,М-біс-(трет-бутокс «- икарбоніламіно))гуанідино-б-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-ундеканову кислоту ((Приклад 295: стадія |) 15мг, о 0О,015ммоль) і 1:11 ТЕА/ДХМ (1Омл). Очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання продукту (8,2мг, 55905) у
Зо вигляді мутної склоподібної речовини. ТН-ЯМР (СО05СМ/020): 5 8,16 (в, 1), 7,79 (аада, 9У-1,2, 21, 7,9Гу), со 7,82 (т, 1), 7,67 (Б МН, 9У-7,9ГЦ), 7,49 (т, 1Н), 7,18 (т, 71Н), 7,14 (т, 1Н), 2,65 (в, ЗН), 2,26 (5 2Н, у-7,4Гу), 2,02 (в, ЗН), 1,85 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 0,9-1,3 (т, 12Н), 0,80 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для
Сз2НА2МеО5оз (МН): 687,2; знайдено: 687,2. «
Приклад 296 4-(4-І(3--(3-Метансульфоніл-пропіл)-уреїдо|-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбокс но) с амідинутрифторацетат "з ! н и
МеОхб. ди и її - со : («в) -
ФУ ни нн, "СтСОН т Дифенілфосфорил азид (250Мл, Тммоль) додали до розчину 4-метансульфоніл-масляної кислоти (Приклад 209: частина а) 16бмг, тммоль) і ОІЕА (183Мл, 1,05ммоль) в діоксані (4мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім перемішували при 909 протягом З годин. Розчин охолодили, потім аліквоту (250Мл) додали до розчину (Ф) 14-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти
ГІ трет-бутилового складного ефіру (Приклад 220: стадія 5) 1бмг) в ДХМ (2мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і розчинник видалили іп масио. Залишок був частково очищений з допомогою ЗіО » флеш во колоночної хроматографії. Неочищену сечовину обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ як описано у Прикладі 1: стадія а ії очистили з допомогою ВЕРХ з метою одержання заглавної сполуки (Зімг, 1995). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,32 (8, 1Н), 8,0 (т, 7), 7,97 (т, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,13 (й, їн, 90-8,1Гщ), 3,37 (6 2Н, 9У-6,8Гц), 320 (т, 2Н), 3,0 (в, ЗН), 2,73 (в, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,05 (т, 2Н). Е5БІ-М5 (т/2): Розраховано для
СоаНовМаОБ5а (МН): 581,1; знайдено: 581,1. 65 Приклад 297 4-(2'і-Метил-6-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин у біс-трифторацетат "сво 70 о, НН " СЕзСеС
Метансульфонілхлорид (1о0о0Мл) додавали протягом 1 хвилини до 0 с розчину
Д4-(6-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової 719 кислоти трет-бутилового складного ефіру ((Приклад 5: стадія с) (ЗОмг, О,0бммоль) і диізопропілетиламіну (0,25мл) в ДХМ (1Омл). Розчин перемішували протягом 1 години при 02С і нагріли до кімнатної температури.
Додали 1-метилпіперазин (0,25мл) і розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Летючі компоненти видалили іп масо і залишок обробляли 1:11 ТЕРА/ДХМ (1Омл) протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалили іп масою. Залишок очистили шляхом препаративної ВЕРХ (С /в-колонка, 2010-7095 СНУСМ протягом 30 хвилин), що привело до одержання заглавної сполуки у вигляді мутної склоподібної речовини (8,2мг). "Н-ЯМР (СО530О0): 5 8,38 (в, 1Н), 8,02 (даЯ, 2Н, 9-1,2, 1,9, 7,9ГЦ), 7,98 (ї, 1Н, 9-1,6Гц), 7,12 (Б ЛН, 0О0-7,9Гщ), 7,57 (а тн, 0-14, 7,7Гц), 7,26-7,35 (т, ЗН), 3,39 (а, тн, 2-12,9Гщ), 3,21 (а, мн, у-12,9Гу), 3,20 (г в, 4Н), 2,87 (8, ЗН), 2,75 (в, ЗН), 2,50 (Брг в, 4Н), 1,98 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для сч
СоБНазоМаО»5аз (МН): 515,2; знайдено: 515,2.
Приклад 298 о 4-(2'-Метил-6'-морфолін-4-ілметил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин їх - в со
І «- «в) "бЕ.СО,Н со « СЕзСОБН МН»
Метансульфонілхлорид (1о0о0Мл) додавали протягом 1 хвилини до 0 с розчину «
Д4-(6-гідроксиметил-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової
Кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 5: стадія с) (ЗОмг)) і диїізопропілетиламіну (О0,25мл) в ДХМ - с (1Омл). Розчин перемішували протягом 1 години при 0 9С і нагріли до кімнатної температури. Додали а 4-метилморфолін (0,5мл) і розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Летючі компоненти "» видалили іп масио і залишок обробляли 1:11 ТЕА/ДХМ (1Омл) протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видалили іп масцо та залишок очистили з допомогою препаративної ВЕРХ (С.д-колонка, 10-7090 СНаУСМ протягом 30 хвилин), що привело до одержання заплавної сполуки у вигляді мутної склоподібної со речовини (б,8мг). "Н-ЯМР (СО5300): 5 8,40 (в, 1Н), 8,13 (дад, 1Н, 9-1,2, 1,9, 7,9Гц), 7,97 (Б МН, 9У-1,6Гц), о 7,82 (Б ЯН, 9-7,9ГЦ), 7,61 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 4,15 (а, ЯН, 9-13,5Гу), 4,07 (а, тн, 9У-13,5Гц), 3,82 (Бг 5, 4Н), 2,75 (8, ЗН), 2,18 (в, 2Н), 2,03 (в, ЗН), 1,31 (85, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 2454Н27Ма3ОзЗ3 (МН): - 502,1; знайдено: 502,1. о 20 Приклад 299
ІЗ(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|- оцтової кислоти -З трифторацетат 2-0 у
Ф) іме) бо СРУСОьН а а) (2-Йод-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Гідрид натрію (5Змг, 2,2ммоль) додали до 02 розчину 2-йод-3-метил-феніл-метанолу ((Приклад 5: стадія а) 65 492мг, 2ммоль) в ДМФА (20мл). Розчин перемішували при 02С протягом ЗО хвилин і додали трет-бутил бромацетат (0,4мл, 2,5ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хвилин і перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (8Омл) і воду (40мл) додали, шари розділили, і органічний шар промили водою (бх20мл), солевим розчином (ЗОмл), та висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину з послідуючою 5ІО» колоночною флеш хроматографією (5-1096 ЕЮАс в гексанах) привело до одержання Заплавної сполуки (0,571г, 7990) у вигляді масла. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,36 (ад, їн, 9У-1,4, 7,4Гц), 7,30 (ї, 1Н, 7,АГуц), 7,24 (аа, 1Н, 9-1,4, 7 4Гц), 4,72 (в, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 2,53 (в, ЗН), 1,56 (в, 9Н).
Б) ІЗ-Метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Процедуру, використану в Прикладі З: стадія Б, виконували, застосовуючи 70. (2-йод-3-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір ((Приклад 299: стадія а) 571мг, 1,бммоль), РасЬ(РРНз)» (55мг, О,Овммоль), триетиламін (1,25мл, 9 А4ммоль), і 4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан (0,9їмл, б,4ммоль) в діоксані (бмл) при температурі реакції 8096.
Аналогічна водна обробка і очищення шляхом 5іО о» колоночної флеш хроматографії привели до одержання заплавної сполуки, забрудненої продуктом, що утворився в результаті галогенідного відновлення (542мг, 95905).
Матеріал застосовували без додаткового очищення. ТН-яЯМР (СОС): 65 7,20 (Б 1Н, 7,4Гу), 7,11 са, тн,
У-1,4Гу), 7,07 (а, 1Н, 9-7 ,4Гц), 4,72 (в, 2Н), 3,86 (в, 2Н), 2,43 (8, ЗН), 1,46 (в, 9Н), 1,39 (в, 12Н). с) І3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфенілілметокси| оцтової кислоти трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 21. стадія с) 12Змг, О,25ммоль),
ІЗ-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 299: стадія с) 27Омг, О0,75ммоль), Ма 2СО»з (2М, 1,5мл, Зммоль), РЯ(РРН»з)4 (ббмг, О,Обммоль), етанол (1,5мл) і толуол (Змл). Аналогічна водна обробка привела до одержання 417мг сирого матеріалу, який с 29 обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Аналогічна очистка шляхом С 18-ВЕРХ о привела до одержання заплавної сполуки (26,8мг, 2295) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО8О0): 5 8,35 (85, 1Н), 8,07 (ааа, їн, 0-1,2, 1,9, 7,9Гц), 7,86 (Б НН, 9-1,6ГЦ), 7,71 (Б 1Н, 9-7,9Гц), 7,10-7,43 (т,
ЗН), 4,25 (т, 2Н), 4,07 (рг 8, 1Н), 3,78 (Бг 8, 1Н), 2,73 (в, ЗН), 2,35 (85, ЗН), 2,02 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/лх):
Розраховано для СооНо»оМоОвЗаз (МАН): 490,1; знайдено: 490,1. - 30 Приклад З00 со
ІЗ'5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-3-ілметокси|-оцтова кислота - «в) 35 у (ее) « 40 ни "СРС ші с - "» а) (3-Мод-4-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір " Процедуру, використану в Прикладі 299: стадія а, виконували, застосовуючи гідрид натрію (5Змг, 2,2мМмоль),
З-йод-4-метил-бензиловий спирт (992мг, 4ммоль), трет-бутил бромацетат (0,4мл, 2,5ммоль) в ДМФА (1Омл). 45 Аналогічна водна обробка і очищення шляхом 5іО 5 колоночної флеш хроматографії привели до одержання со заплавної сполуки (1,30г, 89905) у вигляді масла. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,84 (а, тн, 0-14Гщ, 7,27 (а, тн, ав) У-1,4Гу), 7,23 (а, 1Н, 9-1,1Гу), 4,55 (8, 2Н), 3,99 (в, 2Н), 2,44 (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н). з Б) (4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір оз 20 Процедуру, використану в Прикладі З: стадія Б, виконували, застосовуючи ах (3-йод-4-метил-бензилокси)-оцтової кислоти трет-бутиловий складний ефір ((Приклад 300: стадія а) бООмг, " 1,65ммоль), РасіХ(РРНз)» (5вмг, О,Овммоль), триетиламін (1,25мл, 9 А4ммоль), і 4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборолан (0,9їмл, б4ммоль) в діоксані (бмл). Аналогічна водна обробка і очищення шляхом 5іОо колоночної флеш хроматографії привели до одержання заглавної сполуки, забрудненої продуктом, що утворився в результаті галогенідного відновлення (56бО9мг, 9595). Матеріал застосовували без
ГФ) додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,73 (а, тн, 9-1,9Гц), 7,38 (аа, їн, 9-21, 7,9Гц), 7,18 (а, мн, г) у-7,9ГЦ), 4,61 (85, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 2,55 (в, ЗН), 1,50 (в, 9Н), 1,37 (в, 9Н). с). І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілметокси|- оцтової кислоти во трифторацетат
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиповий складний ефір (Приклад 21. стадія с) (239мг, О,24ммоль)), (4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензилокси|-оцтової кислоти трет-бутиловий складний в5 ефір (Приклад З00: стадія с) 53Омг, 1,4бммоль), Ма 2003 (2М, Змл, бммоль), РЯ(РРНз)4 (7Омг, О,Обммоль), етанол (Змл) і толуол (бмл). Аналогічна водна обробка привела до одержання 629мг сирого матеріалу, який обробили сумішшю 1:1 ТЕРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Аналогічна очистка шляхом С 48-ВЕРХ привела до одержання заглавної сполуки (47мг, 3895) у вигляді білої твердої речовини. ОФ-ВЕРХ (5 до 10090
АСМ протягом З хвилин) аналітична чистота «10095. ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 22Но2М2О55з3 (МН): 491,1; знайдено: 491,1.
Приклад 301 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-З-карбонової кислоти (З-морфолін-4-іл-пропіл)-аміду біс-трифторацетамід й САД «й "сон о
НІ Мна "сво а). 3-Йод-4-метил-М-(3З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід
Тіонілхлорид (5,бмл) додавали протягом 1 хвилини до 02С розчину 3-йод-4-метил бензойної кислоти (5г, 19,1ммоль) в ТГФ (ЗОмл). Розчин перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і летючі компоненти видалили іп масцо. Частину сирого хлорангідриду кислоти (1г, З,57ммоль) розчинили в ДХМ (1Омл) і охолодили до 09С. Додали диізопропілетиламін (0,78мл, 4,4бммоль), а потім З-морфолін-4-іл-пропіламін (0О0,52мл, 3,5бммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. ЕЮАс (вОмл) і водн. розчин МНАСІ (20мл) додали і шари розділили. Органічний шар промили водн. МНАСІ (2х1Омл), сч 29 Маон (1М, Зх2Омл), водою (20мл), солевим розчином (5Омл) і висушили над сульфатом натрію. Концентрування (У розчину і ЗІО»о колоночна флеш хроматографія залишку (0-10956 Меон в ДХМ) привели до одержання продукту (695мг, 5095) у вигляді жовтої склоподібної речовини. р). 4-Метил-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензамід
Процедуру, використану в Прикладі З: стадія Б, виконували, застосовуючи --
З-йод-4-метил-М-(3-морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід (Приклад 301: стадія а) бо5мг, 1,7У9ммоль), Расі 54(РРИз)» со (бЗ3мг, О,09ммоль), триетиламін (1,25мл, 94ммоль), та 4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан (0,91мл, б,4ммоль) в діоксані (мл). Аналогічна водна обробка і очищення шляхом 5іОо колоночної флеш хроматографії - (0-1409060 МеонН в ДХМ) привели до одержання заплавної сполуки, забрудненої продуктом, що утворився в о результаті галогенідного відновлення (65Змг, 9495). Матеріал застосовували без додаткового очищення. с) 3-(5-Карбамімідо'їл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-3-карбонової кислоти со (З-морфолін-4-іл-пропіл)-аміду біс-трифторацетамід
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий « складний ефір (Приклад 21. стадія с) (231мг, О,24ммоль)), З т0 4-метил-М-(3-морфолін-4-іл-пропіл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-бензамід ((Приклад 301: с стадія 5) 56Змг, 1,45ммоль), Ма 23СО»з (2М, Змл, бммоль), РЯ(РРз)4 (б7мг, О,Обммоль), етанол (Змл) і толуол "з (бмл). Аналогічна водна обробка з послідуючою 5іІО» колоночною флеш хроматографією (0-1096 Меон в ДХМ) привели до одержання бО5мг матеріалу, який обробили сумішшю 1:1 ТРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія а. Аналогічне очищення шляхом С .18-ВЕРХ привело до одержання заглавної сполуки (92мг, 48905) у вигляді білої 35 твердої речовини. ОФ-ВЕРХ (5 до 10095 АСМ протягом 8 хвилин) аналітична чистота -10095. ЕБІ-М5 (т/лх): со Розраховано для С27На2МО455 (МН): 573,2; знайдено: 573,2. ав | Приклад 302 -3з 3-(5-Карбамімідоїл-1-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти (З-морфолін-4-іл-пропіл)-аміду біс-трифторацетамід о 50 її -З сб) "стзСОгН і - тиці З ке «: (Ф) нн ю Га «сесо 60 а). 2-Йод-3-метил-М-(З-морфолін-4-іл-пропіл)-бензамід
Процедуру та об'єми речовин, використані у Прикладі 301: стадія а, виконували, застосовуючи 2-йод-3-метилбензойну кислоту. Концентрування розчину і Біо» колоночна флеш хроматографія залишку (0-1090
Меон в ДХМ) привели до одержання продукту (878мг, 6395) у вигляді жовтої склоподібної речовини.
Б) 3-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-карбонової кислоти 65 (З-морфолін-4-іл-пропіл)-аміду біс-трифторацетамід
Процедуру, використану в Прикладі 295: стадія В, виконували, застосовуючи
2-йод-З-метил-Н-(3З-морфолін-4-іл-пропіл)у-бензамід ((Приклад 302: стадія а) 15О0мг, 0,39ммоль),
Л4-(3З-дигідроксибораніл-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти тіоет-бутиловий складний ефір ((Приклад 140: стадія а (25мг, О,О05ммоль), Ма 20203 (2М, мл, 2ммоль),
РЯ(РРИз)4 (ЗОмг, О,0Зммоль), етанол (1мл) і толуол (2мл). Аналогічна водна обробка з послідуючою 5105 колоночною флеш хроматографією (0-1095 МеоОнН в ДХМ) привели до одержання бОмг матеріалу, який обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія а. Аналогічна очистка шляхом С 452-ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (22мг, 5596) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,35 (в, 1Н), 8,05 (аада, їн, 0-1,2, 1,95 7,9ГЦ), 7,96 (Б ЯН, 9-1,6ГЦ), 7,72 (Б лН, 9-7,9Гцщ), 7,66 (а лнН, 14, 7,7Гу), 70. 7,46 (т, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 1,75 (т, 2Н). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С 27На2М.О,З3 (МЕН): 573,2; знайдено: 573,2.
Приклад ЗОЗ 4-І3-(6-Форміл-піридин-2-іл)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин р й ї | о се в і т г.
ММ Не СРО» сч а) 2-Бром-б6-диметоксиметил-піридин Ге)
Процедуру, описану у Прикладі 6: стадія БЮ, виконували, застосовуючи б-бром-піридин-2-карбальдегід (бООмг,
З,2Зммоль), триметил ортоформіат (8мл), і толуолсульфонову кислоту (100мг) в Меон (5Омл). Аналогічна водна обробка привела до одержання продукту (74Змг), який застосовували без додаткового очищення. в). 4-ІЗ3-(6-Форміл-піридин-2-іп)-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин -
До суспензії КіеКе 7іпс (37Омг, 5,64ммоль) в ТГФ (7,4мл) додали розчин 2-бром-б6-диметоксиметил-піридину «о (400мг, 1,7ммоль) в ТГФ (2,бмл). Суспензію нагрівали при 6523 протягом 2 годин і розчин відфільтрували через 0,23Мм шприцевий фільтр у ТгФ розчин -- 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил/-карбамінової кислоти трет-бутилового (3 складного ефіру (Приклад 27: стадія с) (250мг, О,5ммоль)) і РЯ(РРА 5)4 (0,112мг, О,Тммоль). Реакційну суміш со нагрівали при 802С протягом ЗО хвилин, охолодили, і вилили у водний Мансо з, додали ЕІЮАс (7Омл) і шари розділили. Органічний шар промили МНАСІ (2х20мл), Мансо» (20мл) і солевим розчином (ЗОмл) і висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину з послідуючою 5ІО» колоночною флеш хроматографією залишку привели до одержання 200мг заплавної сполуки, яка була забруднена 2-диметоксиметил-піридином. Матеріал « 20 обробили сумішшю 1:11 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Аналогічна очистка шляхом С 48-ВЕРХ -о с привела до одержання заглавної сполуки (118мг, 3895) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО5О0) (альдегід існує у гідратованій формі (ацеталь)) 5 8,60 (т, 2Н), 8,44 (в, 1Н), 8,33 (а, 1Н, У-7,9Гц), 8,27 (а, ;» 1Н, 9у-7,7Гцу), 8,23 (а, їн, 9У-7,7Гц), 8,12 (а, їн, 9-7,9ГЦ), 7,9 (Б МН, 9У-7,7ГЦ), 5,82 (в, 1Н), 2,74 (в, ЗН).
Е5І-М5 (т/2) (зразок в МеонН): Розраховано для С/8Н4і5М53О35з (М.Н): 418,0; знайдено: 449,9 (меон адукт).
Приклад 304
Го) 4-І3-(6-Метил-бензо|1,3|діоксол-5-іл)у-бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину о трифторацетат - ША
ФО зе ч о
Е | що - А . ' о им мн. "СЕжЖОН о а) 5-бром-6-метил-бензо|1,3|)діоксол
Бром (3,36бг, 21ммоль) додали до розчину піперонального спирту (3З,0г, 20ммоль) у хлороформі (15мл). 60 Розчин назвали при 602С протягом 12 годин. Після охолодження додали ДХМ (бОомл) і розчин екстрагували з допомогою водного розчину МансСоО» (2х20мл), солевим розчином (20мл), і висушили над сульфатом натрію.
Після концентрування, залишок 5-бром-6-бромметил-бензо|1,3|діоксолу (5,88г, 10095), випав в осад при стоянні.
Частину сирої твердої речовини (2,44г, 8,3З3ммоль) розчинили в ТГФ і охолодили до -782С. Алюмогідрид літію (348мг, 9,1бммоль) додали і розчин перемішували протягом З годин. Додали додаткову порцію алюмогідриду 695 літію (вОмг, 2,0З3ммоль) і реакційну суміш перемішували ще одну годину. ЕЮАс обережно додали для усунення надлишку алюмогідриду літію, а потім додали МесонН (2Омл). Солі відфільтрували і фільтрат сконцентрували іп масцо, з одержанням заплавної сполуки (1,76г, 9995), яку застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОСІ»): 6 7,01 (в, 1Н), 6,73 (8, 1Н), 5,95 (в, 2Н), 2,32 (в, ЗН). в). 4-І(3-(6-Метил-бензо!|1,3|діоксол-5-іл)-бетолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Бутиллітій (2,5М, 2,4мл, бммоль) додали по краплинах до -782С розчину 5-бром-6-метил-бензо|1,3|діоксолу (Приклад 304: стадія а) б48мг, Зммоль) в Еб2О (12мл). Розчин перемішували протягом 4 годин, підтримуючи температуру у діапазоні між -20 і -409Сб. Розчин охолодили до -782С і однією порцією швидко додали 70 триметилборат (5мл, 44ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хвилин і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі (виникнення желатиноподібного осаду). Летючі компоненти видалили іп масо з одержанням сирої арилборної кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. Частину сирої арилборної кислоти (9Омг, О 4ммоль) з'єднали з 14-(3-бром-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловим 75 складним ефіром (Приклад 27: стадія с) (50мг, О,Т1ммоль)), водн. Ма 2203 (2М, О,вмл, 1,бммоль), етанолом (О,вмл), і толуолом (1,бмл). Процедуру, застосовану в Прикладі 1: стадія с, виконали, і аналогічні обробка привела до одержання продукту, який очистили шляхом препаративної ТШХ. Очищений матеріал обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія а. Аналогічна очистка шляхом С 452-ВЕРХ привела до одержання заплавної сполуки (25мг, 4596) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,32 (8, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 6,79 (в, 1Н), 6,68 (в, 1Н), 2,72 (в, ЗН), 2,12 (в, ЗН). Е8І-М5 (т/2): Розраховано для СооНівМ2Оу45з (МНН): 447,0; знайдено: 447 2.
Приклад 305-306 4-(7-Бром-3-(3З-метил-бут-2-еніл)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат с 25 . о «й ід
Н
А З нСЕзСОзН їй нь М «в) 4-(7-Бром-1-(3-метил-бут-2-еніл)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину со біс-трифторацетат
Суміш 44-(7-бром-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру (Приклад 187-188: стадія с) ЗОмг, 0,0біммоль), К»СО»з (1Омг, « 0,072ммоль), та 1-бром-3-метил-бут-2-ену (бОМл, О0,5ммоль) перемішували в ДМФА (2,5мл) протягом 16 годин при кімнатній температурі. ЕЮАс (5Омл) додали і органічний розчин промили водою (8х20мл) і солевим с розчином (20мл) і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчинника іп масо привело до одержання 22мМг й матеріалу, який обробили сумішшю 1:1 ТРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Аналогічна очистка шляхом «» Сів8-ВЕРХ (10-5595 СНЬСМ протягом 30 хвилин) привела до одержання заглавних сполук у вигляді білих твердих речовин. 4-(7-Бром-3-(3З-метил-бут-2-еніл)-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метил-сульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину (о) біс-трифторацетат. 1Н-ЯМР (СОС): 5 8,55 (85, 1Н), 8,34 (85, 1Н), 8,27 (т, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н), о 5,01 (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 1,96 (в, ЗН), 1,83 (5, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.8Н419ВгМО»зз (МН): 499,0; знайдено: 498,9, 500,9 (т2). - 4-(7-Бром-1-(3З-метил-бут-2-еніл)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метил-сульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину о 50 біс-трифторацетат. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,50 (рг в, 1Н), 8,37 (рг 5, 1Н), 8,32 (з, 1Н), 8,09 (в, 1Н), 543 (т, 1Н), 5,27 (т, 2Н), 2,72 (в, ЗН), 1,85 (в, ЗН), 1,77 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/2): Розраховано для С8Н9ВгМАО»зз (МНН): -ь 499,0; знайдено: 498,9, 500,9 (тк2).
Приклад 307-308 4-(3-Бензил-ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат 55 . о й іме)
МН бо "бЕСжОом ча що 4-(1-Бензил-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат б5 н 70 Го «СЕгСОо нн.
Процедуру, описану у Прикладі 318: стадія е, виконували, застосовуючи 75 4-(4-аміно-З-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 264: стадія а) 40мг, О0,1ммоль) з метою одержання бензімідазольної проміжної речовини, яку застосовували без додаткового очищення. Е5БІ-М5 (т/7); Розраховано для С 44Н42М2О,53 (МН): 369,00; знайдено: 369,1.
Процедуру, описану у Прикладі 305/306, виконували, застосовуючи 4-(ЗН-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір (Приклад 187-188: стадія с) 20мг, 0,037ммоль), К»СО»з (25мг, 0,18ммоль), і бензилбромід (ЗОмг, 0,175ммоль) в
ДМФА (2,5мл). Після аналогічної обробки, ізомерну суміш сполук обробили диметилалюмінійамідним реагентом (мл) слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 12: стадія ї. Аналогічні обробка і очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання заглавних сполук, кожна у вигляді білої твердої речовини. Ге!
З-бензиловий ізомер: ТН-ЯМР (СбО0500): 5 8,80 (Бг 5, 1Н), 8,26 (в, 1Н), 8,20 (рг 5, 1Н), 7,88 (в, 2Н), о 7,36 (т, 5Н), 5,66 (в, 2Н), 2,56 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 20НівМАО»за (МАН): 443,0; знайдено: 443,1. 1-бензиловий ізомер: 1Н-ЯМР (СбО0500): 5 8,62 (рг 5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,32 (рг в, 1Н), 7,94 (аа, тн, -1,6, 8,8ГцЦ), 7,88 (в, 2Н), 7,70 (а, їн, 2-8,8Гц), 7,34 (т, 5Н), 5,58 (в, 2Н), 2,72 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/лх): -
Розраховано для С2оНі8МаО»5»з (МАН): 443,0; знайдено: 443,1. со
Приклад 309 4-(7-Бром-1К-(1-феніл-етил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину - біс-трифторацетат о г)
ОН в, « о ші с . " о «СтСОН п
Шо З н,
Ме Процедури, використані у Прикладі 318: частини а виконували, застосовуючи ав) 4-(3-бром-4-хлор-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний -3з ефір ((Приклад 318: частина с) З5мг, 0,072ммоль), 1К-феніл-етиламін (5Омг), і СІЕА (100Мл). Всі інші кількості реагентів, умови реакції, і очищення були однаковими з Прикладом 318, частини а-ї. "Н-ЯМР (СО300): 5 о 8,86 (85, 1Н), 8,23 (в, 71Н), 8,01 (й, тн, 9-1,4Гц), 7,96 (а, ЯН, 9У-14ГЦ), 7,35 (т, 5Н), 5,95 (а, 1Н, ще У-7,2ГЦ), 2,56 (в, ЗН), 2,07 (а, зн, 9У-7,2ГЦ). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24Н498гМАОозаз (МН): 535,0; знайдено: 534,9, 536,9 (т2).
Приклад 310 4-(7-Бром-15-(1-феніл-етил)-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Ф) ю «Ср, 60
МН ну Свсозн б5
Процедури, використані у Прикладі 318: частини ат, виконували, застосовуючи 4-(3-бром-4-хлор-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 318: частина с) З5мг, 0,072ммоль), 75-феніл-етиламін (5Омг), і СІЕА (100Мл). Всі інші
Кількості реагентів, умови реакції, і очищення були однаковими з Прикладом 318, частини а-ї. 7"Н-ЯМР (СО3500): 5 8,86 (85, 1Н), 8,23 (в, 71Н), 8,01 (й, тн, 9-1,4Гц), 7,96 (а, ЯН, 9У-14ГЦ), 7,35 (т, 5Н), 5,95 (а, 1Н,
У-7,2ГЦ), 2,56 (в, ЗН), 2,07 (а, зн, 9У-7,2ГЦ). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24Н498гМАОозаз (МН): 535,0; знайдено: 534,9, 536,9 (т2).
Приклад 311 70 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір трифторацетат нн по - ох ре ї Ь ле й . СЕ мн СРС а) 6-(3-13-І5-(трет-Бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4-іл) -уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір с
Диізопропілетиламін (З35Мл, 0,2ммоль), 6б-ізоцианато-гексанової кислоти етиловий складний ефір (40Мл, (У
О,2ммоль), і 14-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір ((Приклад 220: стадія Б) 20мг, О,04ммоль) перемішували протягом 24 годин в ДХМ (Імл). Розчин розділили між Е(ЮАс (4Омл) і 0.1М НСІ (1Омл) і промили додатковою кількістю 0,1М НОЇ (2х1Омл), -
Мансо» (1Омл), і солевим розчином (20мл). Розчин висушили, сконцентрували іп масо, і очистили здопомогою с 8іОо препаративної ТШХ з метою одержання продукту (12мг, 4395). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,06 (в, 1Н), 7,94 (т, «- 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,23 (рг 5 ЯН, 9-5,4ГцЦ). 7,15 (т, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 5,32 (рг
БОЛТ), 4,15 (д, 2Н, 9У-7,2Гц), 2,40 (в, ЗН), 2,30 (5 2Н, 9-7,3ГЦ), 2,11 (8, ЗН), 1,54-1-70 (т, 4Н), 1,51 (з, Ф ши (т, 2Н), 1,25 (її, ЗН, 9-7,3Гц). со 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір трифторацетат
Слідуючи процедурі, описаній в Прикладі 1: стадія а, « 20 6-(3-13"-(5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4-іл з с 1-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір ((Приклад 311: стадія а) 12мг) обробили сумішшю 1:1 . ТЕА/ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання продукту (8,3мг) у вигляді білої твердої "» речовини. "Н-ЯМР (СО53О0): 5 8,31 (в, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,09 (т, 18), 410 (а, 2Н, 2-7,2Гщ), 3,20 (5 2Н, 9-7,0ГЦ), 2,71 (в, ЗН), 2,33 (Б 2Н, 9У-7,3ГЦ), 2,19 (в, ЗН), 1,65 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,23 (Б ЗН, 9У-7,2Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С 28НазаМаОвЗз (МН): о 603,2; знайдено: 603,2.
Приклад 312 о 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-уреїдо)-гексанової - кислоти трифторацетат нн нн п аа - о
Ф) ю свСОН во Водний гідроксид натрію (М, 0,75Мл) додали до розчину 6-(3-13-І5-(трет-бутоксикарбоніламіно-іміно-метил)-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл|-2-метил-біфеніл-4-іл) -уреїдо)-гексанової кислоти етилового складного ефіру (Приклад 311: стадія а) 52мг, О,07ммоль) в меон.
Розчин перемішували протягом 6 годин при кімнатній температурі, додали АСОН (100Мл) і розчинник видалили іп масою. Залишок обробили сумішшю 1:1 ТЕРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія д, та аналогічно очистили 65 Через ОФ-ВЕРХ з метою одержання білої твердої речовини (2бмг, 5495). "Н-ЯМР (СО500): 5 8,34 (з, 1Н), 8,00 (т, 7), 7,95 (т, 71Н), 7,67 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,11 (а, їн, у-84Гц), 3,24 (5 2Н, 9У-7,0ГЦц), 2,74 (в,
ЗН), 2,34 (Б 2Н, 9-7,93Гц), 2,22 (в, ЗН), 1,68 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для
СовНзоМаО55з (МН): 575,1; знайдено: 575,1.
Приклад 313 6-13-І3(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен-3-сульфоніл)-б-метил-біфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанової кислоти етиловий складний ефір трифторацетат во. иткит ин НН щі "сСЕЗСОН. ! | !
Процедуру, використану в Прикладі 311: стадія а, виконували, застосовуючи
Я4-(6'-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 25: стадія с) бОмг, 0,12ммоль), б-ізоцианато-гексанової кислоти етиловий складний ефір (28мг, 0,15ммоль), і ОІЕА (89Мл, О,5ммоль). Після аналогічної обробки і очищення, сирий матеріал обробили сумішшю 1:1 ТЕРА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4 Аналогічне ВЕРХ очищення привело до одержання продукту (20мг, 2496) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СО3О0): 5 8,31 (в, 1Н), 8,06 (ада, їн, 0-12, 1,95 7,9Гщ), 7,90 (Б ЯН, 2О-1,6ГЦ), 7,72 (Б МН, 9-7,9ГЦ), 7,13 (т, 1Н), 4,11 (4, 2Н,
У-7,2ГЦ), 2,99 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 2,29 (ї, 2Н, 2-7,4Гуц), 2,01 (в, ЗН), 1,65 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,35 (т, 2Н), 1,23 (її, ЗН, У-7,2Гц). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для СовНзаМАО5Зз (МН): 603,2; знайдено: 603,2. с
Приклад 314 4-(4-Гуанідино-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат (8) н з "фЙ - мно ЦІ - со - : ш- сво (ОЇ їй - о з5 2 «Свюон со
Н н.
ПСІЕА (89Мл, О,5ммоль) додали до розчину
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти « трет-бутилового складного ефіру (Приклад 220: стадія Б) 26мг, О,ОБбммоль), 1,3-біс-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метил-2-тіопсевдосечовини (29мг, 0,Тммоль) і НоСі» (27мг, О0,1ммоль) в ДМФА о) с (2мл). Розчин став мутним після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Розчин "» перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі і потім розділили між Е(ОАс (4Омл) і водою (2Омл). " Шари розділили і органічний шар екстрагували з допомогою лимонної кислоти (2х10мл), МанСО»з (20мл), водою (6бх1Омл), і солевим розчином (20мл). Після висушування (Ма»зО),) і концентрування іп масио залишок очистили шляхом препаративної ТШХ. Захищений гуанідин обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ як описано у Прикладі 1: бо стадія й. Аналогічне ВЕРХ очищення привело до одержання продукту (мг, 24905) у вигляді білої твердої о речовини. "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,35 (в, 1Н), 8,04 (т, 2), 7,71 (т, 28), 7,35 (а, 1Н, У-8,1Гц), 7,28 (а, 1Н, -3з 3-2,3ГЦщ), 7,23 (аа, 1нН, 9-23, 8,1Гу), 2,74 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН). Е5І-М5 (т/7): Розраховано для С 20Н243М502553 (МАН): 460,1; знайдено: 460,2, 2301 (т/2).
ОО 20 Приклад 315 х 4-(2'-Метил-4-(М'-метоксил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину 7" біс-трифторацетат н нм .
Ф Ї, 4 у т т ; 0 'бРзОЬН ; "СеСоН
НН нн, 65 а)
Лміно-І4-(4-ізотіоцианато-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір
Розчин 1,1-тіокарбонілди-2(1Н)-піридон в дхмМ (0,25М, ЗоОМл, 0,075ммоль) додали до
Я4-(4-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти трет-бутилового складного ефіру ((Приклад 220: стадія Б) 2бмг, 0,05ммоль) при кімнатній температурі.
Оранжевий колір тіосечовини зник після того, як додали реагент, і нова більш висока пляма заявилася на ТШХ.
Розчинник видалили іп масио та залишок очистили шляхом препаративної ТШХ з метою одержання 23Змг продукту. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,01 (рг в, 1Н), 7,96 (а, 1Н, 9-7,4ГЦ), 7,87 (в, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,10 (а, МН, -7,9Гу), 6,93 (Бг в, 1Н), 6,87 (й, 1Н, У-7,9ГЦ), 2,51 (8, ЗН), 2,17 (8, ЗН), 1,50 (5,9Н). 70 в). 4-(2-Метил-4-(М'-метоксил-гуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Метоксиламін-гідрохлорид (ЗОмг, О,Збммоль),
Яміно-(4-(4-ізотіоцианато-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-метил)-карбамінової кислоти трет-бутиловий складний ефір (Приклад 315: стадія а), 21мг, О,0З3вммоль), і триетиламін (100Мл) 75 Ззмішали в суміші ДХМ (2млусньісмМ (мл), та перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин розділили між ЕОАс (40мл) і водою (20мл) і шари розділили. Органічний шар екстрагували з допомогою лимонної кислоти (З3Хх1Омл), МанСО»з (20мл), і солевим розчином (20мл). Після висушування (Ма 550,4) і концентрування іп масо, залишок очистили шляхом препаративної ТШХ. Очищений матеріал розчинили в аміаку в МеонН (2М, 1Омл) і додали оксид ртуті (100мг). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та при 402С протягом З годин. Розчин відфільтрували і фільтрат сконцентрували іп масо. Залишок очистили шляхом препаративної ТШХ і продукт обробили сумішшю 1:1 ТЕА/ДХМ, як описано у Прикладі 1: стадія 4. Очищення шляхом ВЕРХ привело до одержання продукту (бмг, 23965) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СбО30О0): 5 8,36 (85, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 7,72 (т, 2Н), 7,30 (т, 1Н), 7,25 (ааа, тн, 2-0,45, 2,3, 81Гц), 7,36 (а, 1Н, 9-8,1Гц), 3,84 (з, ЗН), 2,74 (в, ЗН), 2,29 (в, ЗН). ЕВІ-М5 (т/2): Розраховано для С 24НозМ5Оз353 (МН); СМ 29 490,1; знайдено: 490,1. о
Приклад 316 4-(7-Бром-3-(3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметил)-ЗН-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ка рбоксамідину біс-трифторацетат «- со «- «в) і ес Вед т І «
Приклад 317 -о с 4-(7-Бром-1-(3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметил)-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ка рбоксамідину біс-трифторацетат ;» со Ве («в) . - с) 70 МН -з 9 » огзОО5Н нн
Процедуру, описану у Прикладі 305-306, виконували, застосовуючи (Ф) 44-(7-бром-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-ілІ|-іміно-метил)-карбамінової кислоти ка трет-бутиловий складний ефір (Приклад 187-188: стадія с) 20мг, 0,037ммоль), К»СО»з (25мг, 0,18ммоль), і 4-хлорметил-3,5-диметил-ізоксазол (25Мл, 0,15ммоль) в ДМФА (2,5мл). Заглавні сполуки виділили у вигляді во білих твердих речовин.
Приклад 316: "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 8,69 (з, 1Н), 8,33 (в, 1), 8,10 (а, їн, 9-1,6Гуц), 7,98 (9, 1Н, уУ-1,6Гц), 5,52 (в, 2Н), 2,67 (в, ЗН), 2,55 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С495Н/8ВгМ5Оз353 (МН): 540,0; знайдено: 540,0, 542,0 (т2).
Приклад 317: "Н-ЯМР (СОС): 5 8,43 (ргоз, 1), 8,40 (4, їн, 9-1,6Гц), 8,35 (з, 1Н), 8,13 (4, МН, б5 о дЕ1,6ГЦ), 5,73 (в, 2Н), 5,27 (т, 2Н), 2,73 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 2,03 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для
С9НівВгМ5Оз5з (МН): 540,0; знайдено: 540,0, 542,0 (т).
Приклад 318 4-(7-Бром-1-феніл-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат ) 70 я у в ї
С І І р. : Ду током
Ме а) 4-Аміно-3-бром-5-нітро-бензолсульфонілхлорид 4-Аміно-3-бром-5-нітробензолсульфонамід (ОЗ 3987199) 1г, 3,17ммоль) нагрівали при 9523 протягом З годин 20 у хлорсульфоновій кислоті (1Омл). Розчин охолодили, потім вилили на лід і потім відфільтрували. Твердий осад знову розчинили в ДХМ і висушили над сульфатом натрію. Видалення розчиннику привело до одержання продукту (96О0мг), який застосовували без додаткового очищення. в). 4-(4-Аміно-3-бром-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір с 25 Натрію сульфіт (643мг, 5,1ммоль) і МансСоО»з (480мг, 5,/ммоль) розчинили у воді (2Омл) і додали о 4-аміно-3-бром-5-нітробензолсульфонілхлорид ((Приклад 318: стадія 5) 940мг, Зммоль). Суспензію перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і додали 5 мл ЕН для того, щоб допомогти розчиненню. Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, протягом цього часу майже весь сульфонілхлорид розчинили і основна пляма на ТШХ була на базовій лінії. Розчинник видалили іп масцо та - 30 додали ДМФА (1Омл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин і залишили для осадження неорганічних солей. с
ДМФА видалили з допомогою щприца, солі промили другою порцією ДМФА (1Омл), і об'єднаний ДМФА розчин повільно додали до 09С розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру 7 ((Приклад 114: стадія с) 80Омг, Зммоль) в ДМФА (20мл). Розчин перемішували при 02 протягом 1 години, потім о протягом ночі при кімнатній температурі. ДМФА видалили іп масцо і залишок розділили між Е(Ас (10Омл) і водн. 35 Мансо» (ЗОмл). Шари розділили і органічний шар промили водн. МансСоО»з (2х20мл), водою (ЗОмл), і солевим со розчином (ЗОмл), потім висушили над сульфатом натрію. Розчин сконцентрували і залишок розчинили в ТГФ (20мл) і охолодили до -782С. Розчин натрію метоксиду в метанолі (1М, З,75мл, З,/5ммоль) додали по краплинах і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додали оцтову кислоту (500Мл), а потім ЕЮАс (10Омл). «
Розчин промили МансСоО»з (ЗхЗОмл), солевим розчином (4Омл) і висушили над сульфатом натрію. З
Концентрування і хроматографування залишку привели до одержання продукту (430мг). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,88 с (9, 1Н, 2-2,1Гу), 8,27 (а, 1Н, 9У-2,1Гц), 8,06 (в, 1Н), 3,93 (в, ЗН), 2,67 (в, ЗН). :з» с) 4-(3-Бром-4-хлор-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
До суміші СисСі» (142мг, 1,0бммоль), і трет-бутилнітриту (157Мл, 1,32ммоль) у СНзЗСМ (10мл) додавали розчин : й й НЯ . бо 4-(4-аміно-3-бром-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 318: стадія Б) 410мг, О,8в8ммоль) у СНЗСМ (10мл), по краплинах упродовж 5 хвилин. (ав) Через 1,5 години додали додатковий СисСі» (142мгГг), і трет-бутилнітрит (157Мл) і реакційну суміш перемішували - ще 1,5 години. Розчин охолодили, потім розділили між ЕЮАс (12Омл) і водою (50мл). Органічний шар промили водою (2х2Омл) і солевим розчином (ЗОмл), потім висушили над сульфатом натрію. Концентрування розчину з (95) 50 послідуючим хроматографуванням привело до одержання забрудненого продукту (285мг, 6895), який ще застосовували без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (СОС): 5 8,43 (а, тн, 90-2,1Гц), 8,34 (а, тн, 9У-2и1Гу), 8,02 (8, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 2,66 (в, ЗН). а) 4-(3-Бром-5-нітро-4-феніламіно-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір
Суміш аніліну (112мг, 1,35ммоль), (Ф. 4-(3-бром-4-хлор-5-нітро-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового ко складного ефіру (Приклад 318: стадія с) 5Змг, О,11ммоль), і натрію ацетату (16,5мг, О0,2ммоль) в діоксані (Змл) нагрівали при 802С протягом 24 годин. Суміш розділили між ЕЮАс (5Омл) і 0,5М НОЇ (1Омл) і органічний бр шар далі екстрагували 0,5М розчином НС (2х10мл), Мансеіз (10мл), і солевим розчином (20мл). Висушування розчину над сульфатом натрію з послідуючим концентруванням привело до одержання продукту (58мГг), який застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 8,04 (в, 1Н), 7,64 (а, тн, 0-21Гщ), 7,32 (а, 1Н,9-1,9Гу), 7,25 (т, 2Н), 6,95 (т, 1Н), 6,69 (т, 2Н), 5,70 (8, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 2,66 (в, ЗН). е) 4-(7-Бром-1-феніл-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти 65 метиловий складний ефір
Порошок заліза (11Омг, 2мМмоль) додали до розчину
4-(3-бром-5-нітро-4-феніламіно-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метилового складного ефіру (Приклад 318: стадія 4) в ЕЮН (4мл) і 5095 водного АсОН (мл). Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при 602С, протягом цього часу нова більш низька пляма була виявлена з допомогою ТШХ аналізу. ЕЮАс (10мл) додали і суміш відфільтрували через 0,22Мм поліпропіленовий шприцевий фільтр. Додали додаткову кількість ЕОАс (ЗОмл) і розчин екстрагували з допомогою водн. МансСоО» (З3х1Омл) і солевим розчином (20мл). Розчин висушили і сконцентрували іп масио. Половину залишку (2бмг) суспендували у мурашиній кислоті (Змл) і нагрівали при 959 протягом 4 годин. Мурашину кислоту видалили іп масо та залишок очистили хроматографією з метою одержання продукту (23мг). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,56 (а, 1Н, У-1,6Гц), 8,13 (в, 1Н), 70 8,07 (0, 1Н, У-1,6Гцу), 8,04 (в, 1Н), 7,55 (т, ЗН, 7,41 (т, 2Н), 3,87 (8, ЗН), 2,61 (в, ЗН).
У 4-(7-Бром-1-феніл-1Н-бензоімідазол-5-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат
Процедуру, описану у Прикладі 12: стадія Ї, виконували, застосовуючи 4-(7-бром-1-феніл-1Н-бензоіїмідазол-5-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий 75 складний ефір (Приклад 318: стадія є) 23мг, О0,044ммоль) і диметилалюмінійамідний реагент (5мл). Аналогічні обробка і очищення шляхом ВЕРХ привели до одержання заплавної сполуки у вигляді білої твердої речовини (16мг, 4995). "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,53 (в, 1Н), 8,47 (94, 1Н, 9-1,6Гц), 8,37 (в, 1Н), 8,10 (4, 1Н, 9У-1,6Гу), 7,53-7,65 (т, 5Н), 2,73 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/2): Розраховано для С.49Н45ВгМаО»зЗа (МН): 507,0; знайдено: 5071, 509,1 (те2).
Приклад 319 4-(6-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідин
К ; с 8-- 5)
Нм З «- | Мнь со «- а) 3-Бром-4-фтор-феніламін о
Натрію хлорит (6,78г, 75ммоль) і 4-фтор-3-бромбензальдегід (24,63ммоль) розчинили в суміші 1:11 ТГФ/вода (100мл) і перемішували енергійно при 502 протягом 5 годин. Додали Е(Ас (25Омл) і 1М НОЇ (5Омл) і шари (ее) розділили. Органічний шар промили водою (Зх5Омл), потім екстрагували з допомогою 0,5М Ма»СО»з (1Ох5Омл).
Об'єднані основні водні шари повільно підкислили з допомогою концентрованої НСІ при перемішуванні для осадження продукту карбонової кислоти. Твердий осад зібрали шляхом фільтрування і висушували у високому « вакуумі протягом ночі (4,93г, 9195). Порцію твердої карбонової кислоти розчинили в хлороформі (ЗОмл) і додали концентровану сірчану кислоту. Зворотний холодильник приєднали до колби та розчин нагріли до 5590. Натрію т с азид (2,36г, 36,45ммоль) додавали трьома порціями протягом 1 години. Через 4 години, додали додаткову "» кількість сірчаної кислоти (1Омл) і натрію азиду (1г) і реакційну суміш перемішували при 552С протягом 16 годин. " Суміш перенесли у велику охолоджену колбу і сірчану кислоту повільно нейтралізували з допомогою 5М натрію гідроксиду. Розчин довели до рН-8 і водний розчин екстрагували з допомогою ДХМ (5хЗОмл). Органічні екстракти висушили над сульфатом натрію і сконцентрували іп масо з одержанням темно-коричневого масла со (2,2г, 95905), яке затверділо при стоянні. ТН-ЯМР (СОС): 5 6,94 (Б 9У-8,4Гу), 6,88 (аа, 1нН, 92-28, 5,6Гц), 6,58 («в) (т, 1Н), 3,62 (5, 2Н). - в) 3-Бром-4-фтор-бензолсульфонілхлорид
Концентровану НСІ (1,9З3мл, 23,1бммоль) додали до розчину З3-бром-4-фтор-феніламіну (Приклад 265:
Ге) 50 частина а) 2,2г, 11,58ммоль) у 18мл суміші 2:1 ДХМ/Меон. З'явився осад і додали ще Омл суміші 21 ДХМ/МЕеОН. що Розчин охолодили до -52С і трет-бутилнітрат (2,71мл, 23,16бммоль) додавали по краплинах протягом 8 хвилин.
Після перемішування протягом 15 хвилин, діоксид сірки (у75мл) сконденсували у реакційну суміш, з послідуючим додаванням хлориду міді (Ії) (592мг, З,47ммоль) (виділення газу). Розчинник видалили іп масо і залишок в ОчИСТИлЛИ шляхом ЗО 5 колоночної флеш хроматографії з метою одержання заглавної сполуки (1,9г, 5996). "Н-ЯМР (СОСІЗв): 5 8,31 (да, 1Н, 9-2,3, 5,8Гц), 8,04 (ача, 1Н, -2,6, 4,1, 8,8Гц), 7,39 (ад, 1Н, 9-7,7, 8,8Гц).
Ф, с). 4-(3-Бром-4-фтор-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ко ефір
З3-Бром-4-фтор-бензолсульфонілхлорид ((Приклад 319: частина Б) 1,9г, 6б,8Зммоль) і натрію бікарбонат бо 0/(15г, 13,6бммоль) суспендували у 1бмл води при 7022. Розчин натрію сульфіту (1,64г, 1Зммоль) у 15мл води додавали трьома порціями протягом З годин. Суміш перемішували протягом 16 годин, і розчинник видалили іп масцо. ДМФА (15мл) додали, суміш перемішували протягом 15 хвилин, і потім суміш залишили стояти для осадження неорганічних солей. ДМФА видалили з допомогою щприца, солі промили другою порцією ДМФА (1Омл), і об'єднаний ДМФА розчин повільно додали до 02 розчину 4-бром-5-нітро-тіофен-2-карбонової кислоти 65 метилового складного ефіру (Приклад 114, стадія с) 931мг, З3,5ммоль) в ДМФА (15мл). Розчин перемішували протягом 092С протягом 1 години. ДМФА видалили іп масо і залишок розділили між Е(Ас (10Омл) і водн.
Мансо» (ЗОмл). Шари розділили і органічний шар промили водн. МансСоО»з (2х20мл), водою (ЗОмл), і солевим розчином (ЗОмл), потім висушили над сульфатом натрію. Розчин сконцентрували і залишок (1,42г) розчинили в
ТГФ (20мл) і охолодили до -782С. Розчин натрію метоксиду в метанолі (1М, 5мл, ммоль) додали по краплинах і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -782С. Додали оцтову кислоту (500Мл), а потім ЕЮАс (100мл). Розчин промили МансСоО»з (ЗхЗОмл), солевим розчином (40мл), і висушили над сульфатом натрію.
Концентрування і хроматографування залишку привело до одержання заплавної сполуки (502мг, 1790) у вигляді жовтої твердої речовини. ТН-ЯМР (СОС): 5 8,16 (аа, їн, 2-2,3, 6,3ГЦ), 7,94 (в, 1Н), 7,9,1 (ада, тн, 9-2,6, 4,4, 8,6Гц), 7,39 (аа, 1Н, 9-53, 8,6Гц). а) 4--4-Аміно-3-бром-бензолсульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід
Процедуру, описану у Приклад 124: стадія а, виконували, застосовуючи 4-(3-бром-4-фтор-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти метиловий складний ефір ((Приклад 319: частина с) 100Омг, 0,24ммоль). Через 24 години, аміаку дозволили випаруватися і твердий продукт застосовували без додаткового очищення. ТН-ЯМР (СОС): 5 7,73 (а, нн, 0-2,1Гц), 7,69 (в, 1Н), 7,42 (аа, 19. 1Н, 2-21, 8,6Гц), 6,57 (а, 1Н), 3,14 (5,2Н), 2,36 (в,3Н). е) 4-(6-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід
Процедуру, використану в Прикладі 1: стадія с, виконували, застосовуючи 4-(4-аміно-3-бром-бензолсульфоніл-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (Приклад 319: частина а) 44мг, 0,11ммоль), 2-метилфенілборну кислоту (54мг, О0,4ммоль), водн. Ма»-СОз (2М, 800Мл, 1,бммоль), і
РЯ(РРИз)4 (29мг, 0,025ммоль). Аналогічні обробка і очищення шляхом препаративної ТШХ привели до одержання заглавної сполуки (24мг, 56905). ТН-ЯМР (СОС): 5 7,97 (в, 1Н), 7,76 (аа, 1нН, 9-23, 8,6Гц), 7,67 (9, 1Н, 2-2,3ГЦ), 7,32 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,76 (а, 1Н, У-8,6Гц), 4,11 (8, 2Н), 2,58 (в, ЗН), 2,13 (в, ЗН). ту 4-(6-Аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат
Умови реакції, описані у Прикладі 12: стадія Ї, виконували, застосовуючи сч 4-(6-аміно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбонової кислоти амід (Приклад 319: (У частина е) 24мг, О,О0бммоль) і диметилалюмінійамідний реагент (бмл). Аналогічні обробка і ВЕРХ очищення привели до одержання заглавної сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (8,8мг, 2495). "Н-ЯМР (20.00): 5 8,24 (в, 1Н), 7,72 (аа, тн, 9-23, 8,8Гц), 7,52 (9, 1Н, 9У-2,3Гц), 7,33 (т, 2Н), 7,28 (т, 1Н), «- зо 7,12 (т, 1Н), 6,85 (а, 1Н, У-8,8Гц), 2,71 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН). ЕБІ-М5 (т/27): Розраховано для С49Н419М3О25з3 (МН): 418,1; знайдено: 418,1. і
Приклад 320 «- 4-(6'і-Метансульфоніламіно-2'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-карбоксамідину трифторацетат о | со
Ше
Ме о, їх | - с Ше: 2» ще н. со МН "сесоН о 114-(2'-Аміно-6'-метил-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфаніл-тіофен-2-іл|-іміно-метил)-карбамінової - кислоти трет-бутиловий складний ефір (20мг, 0,04ммоль, Приклад 25: стадія с) та метансульфонілхлорид (5мгГ, с 50 О,б04ммоль) розчинили в толуолі (мл) і нагрівали при 1002 протягом 48 годин. Розчинники видалили іп масио з одержанням бажаного продукту з втратою трет-бутилової захисної групи. Отриману сполуку очистили як описано -З у Прикладі 1: стадія 4, одержавши заглавну сполуку у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,3мг). "Н-ЯМР (20500): 5 8,29 (в, 1Н), 8,07-8,05 (а, тн, 20-7,21Гц), 7,90 (т, 1), 7,72-7,68 (5 МН, 9У-8,14Гц, 9У-7,67Гц), 7,57-7,55 (й, їн, 2-7,67Гц) 7,35 (т, 2Н), 7,26 (т, 71Н), 2,75 (в, ЗН), 2,50 (в, ЗН), 1,30 (в, ЗН). Е5БІ-М5 29 (т/2): Розраховано для СооНоїМа3Оз5а: 496,0 (М-41); знайдено: 496,1.
ГФ) Приклади 321-334 іме) 60 б5
Ме Сполука Формула
Прикл. Розрах. | Зкнайде
У 4-14-Фтор-3-(5-метил-пірилин-2-іл)-бензолеульфеніл|-5- Сів НЕМОВ 427,04 | 4221 шен ДИ ПОД ВИ Й / 322 4-(3-Хлор-4-фтор-бензолсульфоніл)-5-метилсульфаніл- СиНосСіЕМ»О»555 364,06 | 3651, тіофен-2-карбоксамідни 367,1
Ме Сполука шо Формула
Прикл. Розрах. | Знайде 323 | 445Н-Бензо|с)хромен-2-сульфоніл)-5-метилсульфаніл- СеНівМ2 553 417035 | 417,1 боже 324 | 4-43-42-Метоксиметил-б-метил- ІН-бензо)мідазол-5-іл)- СеНа»МаОз5 487,09 | 4871
ШЕ кави карбоксамідик о 325 4-43-4(3-Хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл)- СівНесС1взМ:О553 | 491,98 492 бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-тіофен-2- з карбоксамідин -- 326 4-(342,6-ЛДиметил- і Н-бензоімідазол- 5-1Д)- САНЧО» 5 457,07 457,1 о бензолсульфонілі-5-метилсульфаніл-тіофен-2- -- 327. | 443-(1,6-Диметип- 1Н-бензоїмідазоп-5-іл)- СиНюМО 85 4577 | 4571 со бензолсульфоніл|-5-метилсульфаніл-пофен-2- карбоксамідин « с 3-сульдюніл)-2-метил-біфеніл-4-іл|-ацетамід з 329 НУ (3-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл-тіофен- 3- Сином 5 360,19 | 560,0 сульфоніл)-2-метил-біфеніл-4-ілкарбамоїл|-метил) - со 75 триетил-амоніум : - сульфоніл)-6-метил-біфеніл-2-ілкарбамоїл|-метокся )- сю 70 оцтової кислоти метиловий складний ефір що 33 4-3-(1-Метил- | Н-бензоїмідазол-5-іл)-бензолсульфонія |- СообіеМа Оз 445,06 | 443,2 ше м По ПО ВО ря 337 2-41ГУ-(5-Карбамімідоїл-2-метилсульфаніл- тіофен-3- СзбН3аімО:сву3 533,09 | 535,1
НИ сс в Й ШІ кю ацетамід 3133 2-1(13-(5-Карбамімідоїл-2-метилеульфаніл-тіофен-3- С НаиЇМУОно» 630,05 630,0 60 сульфоніл)-4-метокси-б-метил-біфеніл-2-тлкарбамоїл|- шт 334 2-Бром-М-|3'-(5-карбамімідоїп-2-метилсульфаніл-тіофен- С»На.ВІМоО.85 568,00 568,0 «| фени | 11
Приклад 335
Приготування таблеток
Таблетки, що містять 25,0, 50,0 і 100,Омг, відповідно, активної сполуки отримують як показано нижче:
Таблетка для доз, що містять від 25-100мг активної сполуки
Кількість-мг
Активна сполука 25,0 50,0 100,00
Мікрокристалічна целюлоза 37,25 100,0 200,0 70 Модифікований харчовий кукурудзяний крохмаль 37,25 4,25 (8,5
Стеарат магнію 0,50 0,75 1,5
Активну сполуку, целюлозу та порідію кукурудзяного крохмалю - все змішують і гранулюють до 1095 пасти кукурудзяного крохмалю. Отриманий гранулят просіюють, висушують і змішують з кукурудзяним крохмалем, що залишився, та стеаратом магнію. Отриманий гранулят потім пресують у таблетки, що містять 25,0, 500, і т 100,Омг, відповідно, активного інгредієнту на таблетку.
Приклад 336
Приготування внутрішньо-венного розчину
Внутрішньо-венну дозувальну форму зазначених вище активних сполук готують наступним чином:
Активна сполука 0,5-10,Омг
Натрію цитрат 5-5ОмМг
Лимонна кислота 1-15мГг
Натрію хлорид 1-вВмг
Вода для інфекцій (ОР) к.д. до мл. с о
Використовуючи зазначені вище кількості, активну сполуку розчиняють при кімнатній температурі у завчасно приготовленому розчині натрію хлориду, лимонної кислоти, і натрію цитрату у воді для ін'єкцій (ОР, дивись стор. 1636 Опіей 5іаіїез Рпаптасореїа/Майопа! Богтиціагу за 1995, опубліковану Опіедї 5біа(ез РНагтасореїаї!
Сопумепійоп, Іпс., КоскуШе, Магуїапа (1994)). -
Приклад 337 со
Іп міго інгібування С15
Реагенти: Всі буферні солі отримані від бідта СПпетіса! Сотрапу (5Ї. Іоціб, МО), та мають найвищу 7" доступну чистоту. ОТМВ замовлено у Ріегсе (Коскіога, 1). 2-с1у-Агуд-5-В2І замовлено у Епгуте Зузіетз Ргодисів (3 (Пмегтоге, СА). Активований С15 людини замовлено у СаІріоспет (І а доїа, СА). 3о К; Визначення: Всі розрахунки засновані на здатності тестової сполуки інгібувати С15-каталізований со гідроліз субстрату 2-с1у-Ага-5-В71, який спостерігається через вторинну реакцію з 5,5'-дитіо-біс(2-нітробензойною кислотою) (ОТМВ). У типовому К, визначенні, субстрат отримують у ОМ5О, та розчиняють у тестовому буфері що містить 50мММ НЕРЕБ, 200мМ Масі, рН 7,5, 0,0590 « н-октил-п-ЮО-глюкопіранозид. Розчини субстратів отримують з концентрацією 45ММ (Кп-190ММ) з ОТМВ з концентрацією 200ММ у тестовому буфері. Тестові сполуки отримують як ЛОММ розчин у ОМ5О. Розчини З с отримують у ОМ5О з одержанням 7 кінцевих концентрацій, що представляють 700-кратний ряд концентрацій. "з Очищений активований С15 розчинили у тестовому буфері для одержання робочої концентрації ббнМ. " У типовому К; визначенні, у кожну чарунку 9б-чарункової планшетки налили піпеткою 280Мл розчину субстрату, 10Мл розчину тестової сполуки, і планшетку залишили для досягнення термічної рівноваги при 372 на 15 хвилин. Реакції ініціювали шляхом додавання 10Мл аліквоти ензиму, і підвищення абсорбції при 405нм бо постійно записували впродовж 15 хвилин у (Планшет рідер Моіесшаг ЮОемісев). Кінцева ОМ5О концентрація ав! становила 4,395. Кінцеві концентрації реагентів: |С185)-2,3нМ, 12-СІу-Аго-5-82Ц-45ММ, (ВТМвВІ-200ММ.
Відношення швидкості (швидкість зміни абсорбції як функція часу) для зразка, що не містить тестової сполуки, - ділять на швидкість зразка, що містить тестову сполуку, і виражають як функцію концентрації тестової сполуки. со 20 Дані відповідають лінійній регресії, та вираховують значення нахилу лінії. Обернення нахилу являє собою щ експериментально визначене К, значення. "7 Дані інгібування комплементу
Наступні сполуки мають К, значення в інтервалі від 0,006 до 0,023 мікромоль (ММ) для С15: Приклади 1-13, 15-20, 24-26, 28-30, 32-35, 37, 41-96, 98-110, 114-119, 121, 135-136, 171, 173, 184, 192, 194-195, 203, 207, 25 209-211, 219-220, 224, 228, 231, 233, 236-239, 240, 242, 246, 252, 254-263, 275, 280, 282, 294-296 та 314-315.
ГФ) Сполука Прикладу 11 має К, значення 0,023ММ для С15. Сполука Прикладу 61 має К; значення О0,006ММ для
С15. Результати показують, що сполуки даного винаходу є інгібіторами комплементу, особливо С18. о Маючи тепер повністю описаний винахід, буде зрозуміло спеціалістам, кваліфікованим у даному рівні техніки, що подібне може бути виконане у широкому і еквівалентному ряді умов, композицій, та інших параметрів 60 без впливу на область винаходу або будь-яке його втілення. Всі патенти та публікації, процитовані тут, повністю внесені тут як посилання у їх повноті.
Абревіаури: дхм дихлорметан б5 мансоз бікарбонат натрію масн гідроксид натрію
ЕОАс етилацетат тгФ тетрагідрофуран
Не соляна кислота
Ма?2СОз3 карбонат натрію
РЯ(РРНЗІМ тетракістрифенілфосфін Ра?
ЕБО діетиловий ефір рМБО диметилсульфоксид меон метанол
К?»Соз карбонат калію
ОМАР-полімер 4-диметиламінопіридин-модифікований полімер
СНеСЇІЗ хлороформ
М-СРВА м-хлорпербензойна кислота
Вос трет-бутилоксикарбоніл, також ІВос
ТВАРГ тетрабутиламоніумфторид
АІМез триметил алюміній
НгЗОХ сірчана кислота
Мазод сульфат магнію
С52СО3 карбонат цезію

Claims (1)

  1. Формула винаходу сч що о
    1. Сполука формули І: 7 І к 7-А - З І / х со й ч- ра М | 5 ді 4 (ав) Ком (ее) або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у якій: 7 являє собою -5(0)- або -5(05)-; В являє собою С 1-4алкіл, галоген, аміно, С. валкілтіо, Со валкенілтіо, Сі валкокси, трифторметил, « метилсульфоніл або бензилтіо; - Аг являє собою феніл, нафтил, піридил, імідазоліл, тіазоліл, фураніл, тієніл, бензотіазоліл, піразоліл, с піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, індоліл, бензотіофеніл або бензо|сІхроменіл, кожен з яких "з необов'язково заміщений;
    п . ' . . . . В, ВЗ та БК" являють собою незалежно водень, С 44алкіл, Свчоарил, С. лгідроксіалкіл, С. ламіноалкіл, моно(С..л)алкіламіно(Со в)алкіл, ді(С-.4)алкіламіно(Сов)алкіл, карбоксі(С-)алкіл, ціано, аміно, нітро,
    45 . со С..лдалкокси, гідрокси, або -СО2ВУ, в якому ЕМ являє собою водень, гідрокси, С 4.лалкокси, ціано, С.-.лалкоксикарбоніл, С. далкіл, Сз вциклоалкіл, феніл, о бензил, - Е" або , Й сю о о Е -х | о о 9 По) о ке де ВУ та Ве являють собою незалежно водень, С. валкіл, Со валкеніл або феніл, во 1-6 2-6 В' являє собою водень, С..валкіл, Со. валкеніл або феніл, КЗ являє собою водень, С..валкіл, Со. валкеніл або феніл, та В" являє собою Сь о ар(С- дзалкіл або С. валкіл; та ВЕ" являє собою водень, хлор, фтор або аміно. бо 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ" являє собою галоген, С. далкілтіо або Со лалкенілтіо.
    3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою нафтил або феніл, заміщений одною або двома групами: С..валкіл, С-.валкокси, Со валкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або феніламіно.
    4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою 2-фенілфеніл, нафт-2-ил, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 4-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3,4-диметилфеніл, З-метоксифеніл, З-бромфеніл, 4-етилфеніл, 4-бромфеніл, 4-фенілфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2-ізопропілфеніл, З,5-дихлорфеніл, З-гідроксифеніл, 2-метил-5-трет-бутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, З-бром-5-трет-бутоксифеніл, З-бром-5-гідроксифеніл, З-бром-5-метоксифеніл, З-бром-5-вінілоксифеніл, З-феноксифеніл, 5-бром-3-метилфеніл або 2-амінофеніл.
    5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою феніл, заміщений одною або двома 7/0 групами: С.івалкіл, С. валкокси, Совалкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно, феніламіно, гідрокситетрагідропіраніл, (Сі далкокси)-тетрагідропіраніл, гідроксипіперидиніл, гідроксі-М-(С 4. лалкіл)-піперидиніл, гідроксипіридиніл-(С..д)алкіл або (С..алкокси)карбоніл(С » в)алкеніл.
    6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою 4-аміно-3-бромфеніл, 3-(4-гідрокситетрагідропіран-4-іл)-феніл, 75 З-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-іл)-феніл, З-(4-метокситетрагідропіран-4-іл)-феніл, З-(гідроксипіридин-2-іл-метил)-феніл, 3-(1-етоксикарбонілпропен-2-іл)-феніл, З-хлор-4-фторфеніл або З-йодфеніл.
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл або бензімідазоліл, кожен з яких необов'язково заміщений однією або двома групами: С..валкіл, Сі валкокси, Со валкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси, аміно або толіл.
    8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою пірид-2-ил, пірид-З-ил, імідазол-2-іл, 1-метилімідазол-2-іл, 2-метилфуран-2-іл, тієн-2-іл, тіазол-2-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, Б-етоксибензотіазол-2-іл, бензімідазол-2-іл, 7-бром-1-метил-1Н-бензоімідазоліл, с 4-бром-1-метил-1Н-бензоїімідазоліл, 4-бром-2-метил-1Н-бензоїімідазоліл, 4-бром-1Н-бензоімідазоліл, б-бромбензімідазоліл, пірол-2-іл або піперидин-2-іл. (8)
    9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг являє собою бензо|сІхроменіл, необов'язково заміщений одною або двома групами: С. .валкіл, С. валкокси, С» валкеніл, галоген, гідрокси, феніл, фенокси або аміно.
    10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг має формулу ІА: «- - А / М со У ду - (ав) Е: ех (ее) у якій: ЕХ являє собою галоген або феніл, заміщений одною або двома групами: С валкіл або «
    (С. далкіл)оксі(С. Далкіл, у якому одна з С. .4алкільних частин необов'язково заміщена карбоксигрупою; - 70 КУ являє собою водень, аміно, галоген, фенокси або С 4 валкіламіно, у якому алкільна частина необов'язково с заміщена однією з груп: феніл, піридил, тетрагідрофураніл, імідазоліл, морфолініл, (С. лгалогеналкіл)-піридил, :з» сульфонамідофеніл, гідрокси, (С..далкіл)-тієніл або амінопіримідиніл; та КВ являє собою водень, галоген або С. далкіл.
    11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що КХ являє собою 2-метилфеніл, о 2-карбоксиметоксиметил-б-метилфеніл або бром.
    12. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що КУ являє собою водень, хлор, аміно, фенокси, бензиламіно, о ізопропіламіно, пірид-З-илметиламіно, пірид-4-илметиламіно, пірид-2-илметиламіно, - тетрагідрофуран-2-ілметиламіно, З-(імідазол-1-іл)-пропіламіно, 2-метил-2-(морфолін-4-іл)-пропіламіно, б-трифторметилпірид-З-илметиламіно, 2-(ЗН-імідазол-1-іл)-етиламіно, 4-сульфамоїлбензиламіно, о 2,2-диметил-3-гідроксипропіламіно, З-метилтієн-2-ілметиламіно або 4-амінопіримідин-5-ілметиламіно. - 13. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що В? являє собою водень, метил або етил.
    14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг має формулу ІВ: ; ІВ хі и Кк. но о ще т М ра " я -у з ї Е"! ї Е! В б5 Й у якій:
    ВЗ та Е"" являють собою незалежно водень, галоген або С. дзалкіл; В"? являє собою водень, галоген або толіл; В" являє собою водень або С. далкіл; та одна з груп КУ та К"З являє собою електронну пару та друга являє собою водень, С /4.далкіл, Со валкеніл, циклопропілметил, феніл, бензил, 1-фенілетил, піридилметил або ізоксазолілметил, необов'язково заміщений одною або двома метильними групами, де вказаний бензил незаміщений або заміщений однією або двома групами: галоген, нітро, аміно або (2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно.
    15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що КЗ та К"" являють собою незалежно водень, метил або етил. то 16. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що "З являє собою водень, бром, хлор або о-толіл.
    17. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що 2" являє собою водень, метил або етил.
    18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що один з К"5 та К'З являє собою електронну пару та другий являє собою водень, метил, циклопропілметил, аліл, З-метилбут-2-еніл, пірид-2-илметил, 3,5-диметилізоксазол-4-ілметил, феніл, 1-фенілетил, бензил, 2,6-дихлорбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 2-фтор-5-нітробензил, 2-фтор-4-нітробензил, 2-фтор-5-амінобензил або 5-(2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно|-2-фторбензил.
    19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має загальну формулу І: 5 ЇЇ еЕ 7 з І с неш о М щ ра 5 і Ком - 30 або її сольват, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль; у якій: о В", 82, 83, В, В та 7 приймають значення, вказані у п. 1; - В? являє собою феніл, нафтил, тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, о бензотієніл, бензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піразиніл, піперидиніл або піперазиніл, 35 кожен з яких необов'язково заміщений; та с являє собою водень, С 1-4алкіл, гідрокси, С-.лалкокси, Со.алкенілокси, фенокси, бензилокси, галоген, аміно або нітро.
    20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що ВЕ? являє собою нафтил, феніл або феніл, заміщений однією - « п'ятьма групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С 4алкіл, С.алкокси, С. лгідроксіалкіл, - т0 С. лгалогеналкіл, Со лалкеніл, (С. алкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно(С..4)алкіламіно, ді(С..л)залкіламіно, форміл, с (С..4 алкокси)карбоніл, галоген(С.і лалкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, з» Сі дгалогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-0-СН.-О-), етилендіоксо, С..алкілсульфоніл, С) далкілсульфініл, С. лалкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С..лалкіл)амінокарбоніл, ді(С--4алкіл)амінокарбоніл та галогенований С. лгідроксіалкіл. бо 75 21. Сполука за п. 20, яка відрізняється тим, що ВЗ являє собою феніл, 2-метоксифеніл, 2-метилфеніл, 2-вінілфеніл, 2-гідроксиметилфеніл, 2-(1-гідроксіетил)феніл, 2-трифторметилфеніл, 2-формілфеніл, (ав) 2-гідроксифеніл, 2-хлорметилфеніл, 2-аміно, 2-хлорфеніл, З-метоксифеніл, З-метилфеніл, З-формілфеніл, - З-гідроксиметилфеніл, З-амінофеніл, З-ізопропілфеніл, З-етоксифеніл, З-етоксикарбонілфеніл, З-метилкарбонілфеніл, З-карбоксифеніл, З-гідроксифеніл, З-нітрофеніл, З-диметиламінокарбонілфеніл, (95) 50 З-трифторметилфеніл, З-трифторметоксикарбонілфеніл, 4-вінілфеніл, 4-трифторметоксифеніл, ще 4-метоксикарбонілфеніл, 4-метилфеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4-ціанофеніл, 4-етоксифеніл, 4-диметиламінофеніл, біфеніл, 4-феноксифеніл, 4-хлорметил, 4-метилсульфонілфеніл, 4-гідроксифеніл, 4-фторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, | З-тідрокси-4-фенілфеніл, 3,5-бістрифторметилфеніл, | 2-гідрокси-5-фенілфеніл, 4-метил-З-нітрофеніл, 3,4-метилендіоксофеніл, З,5-диметилфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 2-етокси-6-метилфеніл, ГФ) З-ізопропоксикарбоніл-2-метилфеніл, З-фтор-4-фенілфеніл, 4-формілфеніл, 2-карбокси-6-метилфеніл, 7 З-форміл-2-метилфеніл, З-гідрокси-б6-метилфеніл, З-форміл-б-метилфеніл, З-форміл-б-гідроксифеніл, З-форміл-б-метоксифеніл, 2-аміно-б-метилфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3-(2,2,2-трифтор-1-гідроксі)етилІ|феніл, во 4-нітрофеніл, /2-«фтор-4-фенілфеніл, 2,4-диметоксифеніл, 4-гідрокси-З-формілфеніл, 2-толіл-5-морфолінфеніл, 4-метоксифеніл, З-гідроксіамінометилфеніл, 4-фенілацетамід, 4-бензамід, 2,6-диметилфеніл, феноксифеніл, 2-метил-б-гідроксиметилфеніл, 2-метил-5-гідроксиметилфеніл, 2-гідрокси-3-фенілфеніл, нафтил або 4-етоксикарбонілфеніл.
    22. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою феніл, заміщений однією - трьома групами, де незалежно вибраними з групи, яка включає: С 4лалкіл, С-лалкокси, С..лгідроксіалкіл, С. лгалогеналкіл, Со далкеніл, (С..лалкіл)карбоніл, ціано, аміно, моно-(С..4)алкіламіно, ді(С.4. л)алкіламіно, форміл,
    (Сі.лалкокси)карбоніл, галоген-(Сі.4 алкокси)карбоніл, феніл, фенокси, феноксифеніл, біфеніл, галоген, Сі лгалогеналкокси, карбокси, нітро, метилендіоксо (-0О-СН.-О-), етилендіоксо, С..лалкілсульфоніл, С) далкілсульфініл, С. лалкілтіо, гідрокси, амінокарбоніл, моно(С..лалкіл)амінокарбоніл, ді(С--4алкіл)амінокарбоніл, галогенований С. лгідроксіалкіл, карбоксі(С..4)алкоксі-(С 4.дзалкіл, карбоксі(С .4)алкокси, С. лалкілтіо(С..4)алкіл, де алкільна частина С..4 алкілтіо необов'язково заміщена однією або двома карбоксигрупами, фосфоно(С» л)алкеніл, фосфоно(С..л)алкіламіно, С..галогеналкілсульфоніламіно, фосфоно(С і л)алкокси, С..алкілсульфоніламіно, карбоксі(С4.4)алкіламіно, морфолініл(С. л)алкіл, морфолініл, морфолініл(С 4.4)алкіламінокарбоніл, піперазиніл(С. д)алкіл або піперазиніл, де або вказаний 7/0 піперазиніл(С..дзалкіл, або піперазиніл необов'язково М-заміщений метилом або етилом, форміламіно, морфолініл(С 4.4)алкіламіно, необов'язково заміщений алкілкарбоніламіно, необов'язково заміщену уреїдогрупу та необов'язково заміщену гуанідиногрупу, де вказана необов'язково заміщена алкілкарбоніламіногрупа має формулу -М(Н)-С(03-С(НІМУ 7)-У719-Х1-У15.21, у якій: М/! являє собою водень або аміно; Уа являє собою прямий ковалентний зв'язок або (Я, 03-- дирадикал Сі.о прямого або розгалуженого алкану; Х' являє собою О або 5, або прямий ковалентний зв'язок; Ж75 являє собою (Я, й3-- дирадикал С.і.1о прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного карбоксигрупою або аміногрупою; та 7! являє собою карбамоїл, карбокси, С 41 валкілсульфоніл, (С. валкокси)карбоніл, Со валканоїламіно, сульфо, фосфоно, феніл, аміносульфоніл, аміно, С. бгалогеналкілсульфоніламіно, форміламіно, С. валкіламіно, сч Сі-валкіламіносульфоніл, С. валкілсульфоніламіно або 2-оксогексагідротієно|З 44|імідазол-б-іл-(С 4 валкіл)-карбоніламіно; і) або МУ!" являє собою водень та група У 78-Х!-М15-7! являє собою водень, галоген, аміно або три-(С, далкіл)амоніо; за умови, що якщо У 2 являє собою прямий ковалентний зв'язок та Х являє собою О або 5, тоді МУ " являє -- собою водень; с де вказана необов'язково заміщена уреїдогрупа має формулу -МЩ(-73-С(03-МЩ(7)-у7а-Х2-у25.72, у якій: -- І" таІ/? обидва являють собою водень, або І " та І 7? разом являють собою етилен або триметилен; Га») уга являє собою прямий ковалентний зв'язок або (Я, 03-- дирадикал Сі4о прямого або розгалуженого со алкану; Х? являє собою О або 5, або прямий ковалентний зв'язок; У25 являє собою (Я, й3-- дирадикал С.і.ло прямого або розгалуженого алкану, необов'язково заміщеного « карбоксигрупою; та - с 7? являє собою карбокси, (С 4 6валкокси)карбоніл, фенокси, карбоксифенокси, С. валкілсульфоніл, феніл, ч» бензилоксикарбоніламіно, аміно, С.-.4алкіламіно, галогенфеніл, індоліл, дифенілметил, фенілсульфоніламіно, " М'-(карбоксі(С 4.л)алкіл)уреїдо, тетразоліл, фосфоно або феніламіно; або уга-Х2-у25.72 являє собою С 4.4 алкілсульфоніл або -««СНоСН»-О-)1-(СНо)-С(О)ОВ, в якому т являє собою ціле число від 2 до 6, п являє собою ціле число від 2 до 4, та В являє собою водень або С 1-алкіл; та де со вказана необов'язково заміщена гуанідиногрупа має формулу о -М(-3)-с(-МІ-73-МІ-5)-23, у якій: - ІЗ являє собою водень або С. далкіл; І" та І? обидва являють собою водень, або І " та І 5 разом являють собою етилен; та о 73 являє собою водень, С 4валкіл, феніл(С. в)алкіл, карбоксі(Сі в)алкіл, Сі далкокси, (Сі далкіл)карбоніл ко або Сі. лалкілсульфоніл(С 4. в)алкіл.
    23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні метилом та у 4-положенні необов'язково заміщеною гуанідиногрупою.
    24. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою феніл, заміщений у 2'- положенні метилом, у 4-положенні необов'язково заміщеною гуанідиногрупою та у б'-положенні необов'язково заміщеною о алкілкарбоніламіногрупою або необов'язково заміщеною уреїдогрупою. де 25. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою феніл, заміщений у 2'-положенні метилом та у б'-положенні необов'язково заміщеною алкілкарбоніламіногрупою або необов'язково заміщеною уреїдогрупою. 60 26. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що 22, ВЗ та В" являють собою водень.
    27. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що 25 являє собою водень.
    28. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що ВЕ" являє собою водень.
    29. Сполука за будь-яким з пп. 23-25, яка відрізняється тим, що 7 являє собою -505-. 65 30. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що Е? має формулу ІА:
    Е! 2 ЕЕ!!! ; ПА ї - 70 З - ДІ у якій: ВЗ являє собою водень або метил; ВЕ? являє собою водень, форміламіно або карбамоїл; ВО являє собою метокси, гідрокси, карбоксиметокси, фосфонометиламіно, трифторметансульфоніламіно, фосфонометокси, карбоксиметиламіно, аміно, хлор, фтор, 2-(морфолін-4-іл)у-етиламіно, карбокси, карбамоїл, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, 4-аміно-4-карбоксибутириламіно, 6-(5-(2-оксогексагідротієноїЗ,4-д|імідазол-б-іл)-пентаноїламіно)|-гексаноїламіно, бромацетиламіно, 2-аміно-4-карбоксибутириламіно, триетиламоніоацетиламіно, 2-аміно-4-метансульфонілбутириламіно, аміноацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, З-фосфонопропіоніламіно, уреїдо, М'-(5-карбоксипентил)-уреїдо, М'-(5-етоксикарбонілпентил)-уреїдо, М'-(З-метансульфонілпропіл)-уреїдо, гуанідино, М'-(З-фенілпропіл)-гуанідино, М'-(2-фенілетил)-гуанідино, М'-(3 -метилбутил)-гуанідино, М'-ацетилгуанідино, М'«(4-метансульфонілбутил)-гуанідино, М'-(З-метансульфонілпропіл)-гуанідино, М'-(б6-метансульфонілгексил)-гуанідино, М'-(5-метансульфонілпентил)-гуанідино, М'-метоксигуанідино,8 СМ М-метилгуанідино, М'-гексилгуанідино, М'-(5-карбоксипентил)-гуанідино або 4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно; о В" являє собою водень, 3-(морфолін-4-іл)-пропіламінокарбоніл або карбоксиметоксиметил; та 7? являє собою карбоксиметоксиметил, 2-карбоксіетоксиметил, нітро, аміно, метил, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілметил, / 2-фосфоновініл, морфолін-4-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, морфолін-4-іл, форміламіно, метансульфоніламіно, карбоксиметиламіно, 3-(морфолін-4-іл)-пропіламінокарбоніл, (7 хлор, ацетиламіно, карбамоїлметилсульфанілацетиламіно, (2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, с 4-метансульфонілбутириламіно, (1,2-дикарбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метоксикарбонілметоксіацетиламіно, карбоксиметоксіацетиламіно, бромацетиламіно, 4-карбоксибутириламіно, (7 карбамоїлметоксіацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбокси-1,1-диметилетил)-сульфанілацетиламіно, о (2-сульфоетил)-сульфанілацетиламіно, (2-метоксикарбонілетил)-сульфанілацетиламіно, (2-ацетиламіно-2-карбоксіетил)-сульфанілацетиламіно, метансульфонілацетиламіно, со б-метансульфонілгексаноїламіно, З-метансульфонілпропіоніламіно, 2-метансульфонілпропіоніламіно, бензилсульфанілацетиламіно, 4-аміносульфонілбутириламіно, 11-амінсундеканоїламіно, 4-трифторметансульфоніламінобутириламіно, 5-карбоксивалериламіно, карбоксіацетиламіно, « З-карбоксипропіоніламіно, 11-карбоксіундеканоїламіно, 5-метоксикарбонілвалериламіно, М'-етоксикарбонілметилуреїдо, М'-карбоксиметилуреїдо, З с М'-(5-(4-карбоксифенокси)-пентил/|-уреїдо, М'«(2-метансульфонілетил)-уреїдо, М'-(5-карбоксипентил)-уреїдо, "» М'-(2-(2-42-(2-карбоксіетоксі)-етоксі)-етоксі|-етоксіетил)-уреїдо, М'-метансульфонілуреїдо, " М'-(4-метансульфонілбутил)-уреїдо, М'-(З-фенілпропіл)-уреїдо, М'-бензилуреїдо, М'-(1-карбокси-2-фенілетил)-уреїдо, М'-(5-бензилоксикарбоніламіно-5-карбоксипентил)-уреїдо, М-(2-фенілетил)-уреїдо, М'-(5-аміно-5-карбоксипентил)-уреїдо, М'-(2-(4-бромфеніл)-етилі-уреїдо, со М'-(2-(індол-3-іл)-етилі|-уреїдо, М'-(3,3-дифенілпропіл)-уреїдо, М'-(2-фенілсульфоніламіноетил)-уреїдо, о М'«(2-метансульфоніламіноетил)-уреїдо, М'-(2-(М'-карбоксиметилуреїдо)-етил/і-уреїдо, М'-(2-(2Н-тетразол-5-іл)-етилі|-уреїдо, М'-І(4-(2Н-тетразол-5-іл)-бутилі-уреїдо, - М'-(5-(2Н-тетразол-5-іл)-пентил|-уреїдо, М'-(5-фосфонопентил)-уреїдо, М'-(5-етоксикарбонілпентил)-уреїдо, 2) 20 М-(3-метансульфонілпропіл)-уреїдо, М'-(2-феніламіноетил)-уреїдо або 2-оксоімідазолідин-1-іл. ах З1. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що В? являє собою тієніл, фураніл, імідазоліл, оксазоліл, " ізоксазоліл, піридил, піримідиніл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або піразиніл, необов'язково заміщений одною або двома групами, незалежно вибраними з групи, що включає: С.ідалкіл, Сідалкокси, С.44 гідроксіалкіл, С. лгалогеналкіл, Содалкеніл, форміл, 29 (Сі.лалкокси)карбоніл, феніл, Сі. лалкілфеніл, фенокси, галоген, С. .лгалогеналкокси, карбокси, гідрокси, нітро, ГФ) аміно, С. лалкілсульфоніл(С 4 лалкіл)ууреїдо, сульфо(С. л)алкіл, триметилсиланіл(С. л)алкоксі(С.- )алкіл та кю С. далкоксі(С 4. л)залкіл.
    32. Сполука за п. З1, яка відрізняється ТИМ, що КО являє собою тієн-З-іл, хінолін-7-іл, 3,5-диметилізоксазол-4-іл, 5-хлортієн-2-іл, пірид-3-ил, піримідин-4-іл, хінолін-3-іл, бензотієн-2-іл, 60 бензофуран-2-іл, фуран-2-іл, фуран-з3-іл, 4-метилпірид-3-ил, З-метилпірид-2-ил, б-метилбензімідазол-5-іл, бензімідазол-б-іл, 1-метил-4-(2'і--метилфеніл)бензімідазол-б-іл, 2-метил-4-(2'-метилфеніл)бензімідазол-б-іл, дибензофуран-2-іл, 2-метилімідазоліл, б-етоксибензотіазоліл, б-метилпірид-З-ил, б-хлорпірид-З-ил та З-хлорпірид-2-ил. 65 З3. Сполука за п. З1, яка відрізняється тим, що ВО являє собою З-метил-5-нітропірид-2-ил, 5-аміно-З-метилпірид-2-ил, 4-метилпіримідин-5-іл, З-метилпірид-2-ил, 2-хлорпірид-З-ил, б-формілпірид-2-ил,
    З-метил-5-|М'Є(З-метансульфонілпроп-1-іл)|-уреїдопірид-2-ил, З-метилпірид-4-ил, З-аміно-5-метилпірид-4-ил, З-хлор-5-трифторметилпірид-2-ил, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл, З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1-метил-1Н-імідазол-2-іл, 1-етил-1Н-бензімідазол-2-іл, 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1-(3-сульфопроп-1-іл)-1Н-бензімідазол-2-іл, З-метилпіразин-2-іл, 5-метил-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-бензімідазол-4-іл, 5-метил-1Н-бензімідазол-4-іл, 1-метил-1Н-бензімідазол-б5-іл, 2-метоксиметил-б-метил-1Н-бензімідазол-б5-іл, 2,6-диметил-1Н-бензімідазол-5-іл або 1,6-диметил-1Н-бензімідазол-5-іл.
    34. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою -МЕ 222, де КУ та КУ являють собою 70 незалежно С. валкіл, або К2 та КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють кільце, вибране з групи, що включає: піперидиніл, піролдиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл та морфолініл, де зазначене кільце необов'язково заміщене одною або двома С..алкільними групами.
    35. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що КЕ? являє собою піперидин-1-іл або 4-метилпіперазин-1-іл.
    36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою водень, метил, галоген, аміно, метокси, 72 етокси, вінілокси, гідрокси або бензилокси.
    37. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою бром, метилтіо, етилтіо або проп-2-ен-1-ілтіо.
    38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що В" являє собою бром або метилтіо.
    39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що В являє собою метилтіо.
    40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 являє собою 50».
    41. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 7 являє собою 50.
    42. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 2, ВЗ та В" являють собою незалежно водень, С 1-валкіл, аміно, ціано, нітро, Сі.лалкокси або гідрокси.
    43. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що 22, 23 та В всі являють собою водень. Га
    44. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що 2, З та Е7 являють собою незалежно водень, метил, етил, о пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси або етокси.
    45. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 2, ВЗ та Е7 являють собою -СО МУ де КУ, в кожному випадку, являє собою переважно один з С. .далкілу, Сі 7циклоалкілу або бензилу.
    46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що 2, ВЗ та 27 являють собою незалежно водень, метил, етил, - пропіл, н-бутил, гідрокси, метокси, етокси, ціано, с -СО2СН», -б05СНЬСНУ або -б05СНЬСНосСН».
    47. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ" являє собою водень. -
    48. Сполука, вибрана з групи, яка включає: ав 4-І4-(М'-гексилгуанідино)-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; со 4-(4-(М'(4-метансульфонілбутил)-гуанідино|-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбок самідину трифторацетат; 4-(4-(М'(З-метансульфонілпропіл)-гуанідино|-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбо « ксамідину трифторацетат; - 70 4-(4-(М'(б-метансульфонілгексил)-гуанідино|-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбо с ксамідину трифторацетат; : з» 4-(4-(М'5-метансульфонілпентил)-гуанідино|-2'--метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбо ксамідину трифторацетат; 4-І4-(М'-ацетилгуанідино)-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину трифторацетат; со 4-(4-гуанідино-2'-ІЗ-(4-метансульфонілбутил)-уреїдо|-6-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен- ав! 2-карбоксамідину трифторацетат; з 4-І4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно)-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамі дину біс-трифторацетат; оз 20 4-(4-гуанідино-2'-метил-6'-нітробіфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину ах біс-трифторацетат; 7" 4-(6'-аміно-4"-гуанідино-2'-метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5--метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; 3-13-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метилбіфеніл-2-ілкарбамоїл|-мет илсульфаніл)-пропіонової кислоти метиловий складний ефір біс-трифторацетат; ГФ) 3-13-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метилбіфеніл-2-ілкарбамоїл|-мет илсульфаніл)-пропіонової кислоти біс-трифторацетат; о 6-13-І3'-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідинобіфеніл-2-іл|-уреїдо)-гексанова кислота; 60 ІМ-ІЗ'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метилбіфеніл-2-іл|-4-метансульф онілбутираміду біс-трифторацетат; 5-І3(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метилбіфеніл-2-ілкарбамоїл|-пент анової кислоти біс-трифторацетат; 4-(2'і-метил-4-(М-метилгуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину бо біс-трифторацетат;
    6-7М'-(3'(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-2-метилбіфеніл-4-іл|-гуанідино)-гексанова кислота; 4-(2'-метил-4-(М'-(3З-фенілпропіл)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-(2'і-метил-4-(М'-фенетилгуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-(2'-метил-2-(М'«(З-метилбутил)-гуанідино|-біфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; 70 4-(5-13-І3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б-метилбіфеніл-2-іл|-уреїдо)- пентилокси)-бензойної кислоти біс-трифторацетат; 11-І3-(5-карбамімідоїл-2-метилсульфанілтіофен-3-сульфоніл)-4-гуанідино-б6-метилбіфеніл-2-ілкарбамоїліІ-Унд еканової кислоти біс-трифторацетат; 4-(4-гуанідино-2'--метилбіфеніл-3-сульфоніл)-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; 4-(2'і-метил-4-(М'-метоксилгуанідино)-біфеніл-3-сульфоніл|-5-метилсульфанілтіофен-2-карбоксамідину біс-трифторацетат; та їх фармацевтично прийнятні солі або їх проліки.
    49. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-48 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
    50. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за п. 19 та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
    51. Спосіб лікування симптомів гострого та хронічного захворювання, опосередкованого класичним шляхом каскаду комплементу, який відрізняється тим, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-48. сч
    52. Спосіб лікування симптомів гострого та хронічного захворювання, опосередкованого класичним шляхом каскаду комплементу, який відрізняється тим, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, і) терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 19.
    53. Спосіб за пп. 51 або 52, який відрізняється тим, що вказане гостре або хронічне захворювання являє собою запалення, ураження тканини або автоімунну хворобу. «- зо 54. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування комплементопосередкованої хвороби, вибраної з групи, що включає запалення, ураження тканини та їх і, комбінацію. «-
    55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що вказане запалення або ураження тканини з'являється після інсульту, інфаркту міокарда, геморагічного шоку або хірургічної операції, або їх комбінації. о
    56. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування со інтестинального запалення хвороби Крона, рестенозу або псоріазу.
    57. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю перед, протягом або після трансплантації органа або трансплантата для зменшення відторгнення такого органа або трансплантата ссавцем. «
    58. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю перед, протягом або після з с (1) лікування вказаного ссавця з І/-2, (2) пересадки кісткового мозку у вказаного ссавця або (3) проявів панкреатиту у вказаного ссавця, у кількості, ефективній для зниження токсичності та побічних ефектів 1-2 ;» лікування, пересадки кісткового мозку або панкреатиту.
    59. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано автоїмунну хворобу. Го! 60. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано хворобу Аддісона, цукровий діабет Типу 1, тиреоїдит Хашимото, гломерулонефрит і шкірні ураження системного о еритематозного вовчака, інші види гломерулонефриту, бульозний пемфігоїд, герпетиформний дерматит, - синдром Гудпасчера, хворобу Грейва, бульбоспінальний параліч, резистентність до інсуліну, автоіїмунну 5о гемолітичну анемію, автоїмунну тромбоцитопенічну пурпуру, викликаний імунним комплексом васкуліт, о гломерулонефрит, колагеновикликаний артрит типу Ії, ревматоїдний артрит та алергійний неврит. як 61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано бульбоспінальний параліч (МО), ревматоїдний артрит або системний еритематозний вовчак.
    62. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, у якого було діагностовано нейродегенеративну хворобу.
    63. Спосіб за п. 62, який відрізняється тим, що вказана нейродегенеративна хвороба являє собою розсіяний Ф) склероз (М5), синдром Гійєна-Барре (585) і синдром Міллера-Фішера (МЕ5), хворобу Альцгеймера (АБ) або ка варіант хвороби Якоба-Крейтцфельдта (хСуЮ).
    64. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, що страждає від симптомів бо респіраторного дистрес-синдрому дорослих.
    65. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю при септичному шоку.
    66. Спосіб за п. 52, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять ссавцю, який потребує лікування спадкового ангіоневротичного набряку, пароксизмальної нічної гемоглобінурії, загоєння рани, травми мозку, астми, гемодіалізу, інфекції, дерматозу, запальної хвороби кишок, остеопорозу, остеоартриту, термального 65 ушкодження (опіки та відмороження), гемолітичної анемії або післянасосного синдрому при екстракорпоральному кровообігу.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с
    (8) «- со «- «в) г) ші с ;»
    (ее) («в) - о 50 -
    Ф) іме) 60 б5
UA20041209867A 2002-05-28 2003-05-28 Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions UA80131C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38313002P 2002-05-28 2002-05-28
PCT/US2003/016888 WO2003099805A1 (en) 2002-05-28 2003-05-28 Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80131C2 true UA80131C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=29584510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041209867A UA80131C2 (en) 2002-05-28 2003-05-28 Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7138530B2 (uk)
EP (1) EP1549632A4 (uk)
JP (1) JP2005538953A (uk)
KR (1) KR20050009720A (uk)
CN (1) CN100412073C (uk)
AR (1) AR039891A1 (uk)
AU (1) AU2003251384B2 (uk)
BR (1) BR0311419A (uk)
CA (1) CA2484822A1 (uk)
CO (1) CO5640081A2 (uk)
HK (1) HK1081187A1 (uk)
HR (1) HRP20041220A2 (uk)
IL (1) IL164890A0 (uk)
MX (1) MX249034B (uk)
MY (1) MY137509A (uk)
NO (1) NO20045403L (uk)
NZ (1) NZ537346A (uk)
PL (1) PL372246A1 (uk)
RU (1) RU2359967C2 (uk)
TW (1) TW200406395A (uk)
UA (1) UA80131C2 (uk)
WO (1) WO2003099805A1 (uk)
ZA (1) ZA200408711B (uk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
CA2484822A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
SG10201809390QA (en) 2005-05-10 2018-11-29 Incyte Holdings Corp Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CA2607359C (en) * 2005-05-13 2011-08-09 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1971583B1 (en) * 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
MX335993B (es) * 2005-12-30 2016-01-07 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro.
EP1988779B1 (en) 2006-02-16 2015-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5319532B2 (ja) 2006-09-19 2013-10-16 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
BRPI0718915A2 (pt) 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
HUE026001T2 (en) 2007-02-05 2016-04-28 Apellis Pharmaceuticals Inc Compstatin analogues for use in the treatment of the inflammatory condition of the respiratory system
JO3396B1 (ar) * 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US8410277B2 (en) 2007-12-26 2013-04-02 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Method for manufacturing heterocycle substituted pyridine derivatives
CN102164902B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因塞特公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
JP6618682B2 (ja) 2011-06-22 2019-12-11 アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 補体阻害剤による慢性障害の治療方法
JP6397407B2 (ja) 2012-07-19 2018-09-26 ドレクセル ユニバーシティ 細胞タンパク質ホメオスタシスを調節するためのシグマ受容体リガンド
MX350575B (es) 2012-09-27 2017-09-11 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la preparación de fenil y piridil pirrolidinas opcionalmente sustituidas.
MY172725A (en) 2013-02-06 2019-12-11 Vetoquinol Sa Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
CA2912747C (en) 2013-06-27 2021-05-04 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
AR098343A1 (es) 2013-11-08 2016-05-26 Incyte Holdings Corp Proceso para la síntesis de un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa
EP3888749A1 (en) 2015-02-16 2021-10-06 The University of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
PL3661925T3 (pl) 2017-07-07 2022-02-28 Inflazome Limited Nowe związki sulfonamidowo karboksyamidowe
CN111093773A (zh) 2017-08-15 2020-05-01 英夫拉索姆有限公司 作为nlrp3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
TW201910314A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
WO2019089902A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
RU2020115098A (ru) 2017-11-09 2021-12-10 Инфлазоум Лимитед Соединения новых сульфонамидкарбоксамидов
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2021067526A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibitors for treating drug-induced complement-mediated response
WO2021231720A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Method of using extracellular vesicles to detect complement activation, and uses thereof to assess and/or monitor treatment of a complement-mediated disease
CN115884969A (zh) 2020-09-01 2023-03-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4510130A (en) * 1983-05-20 1985-04-09 Genetic Diagnostics Corporation Promoting animal and plant growth with leupeptin
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4916219A (en) * 1985-03-28 1990-04-10 University Of Iowa Research Foundation Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade
US4722890A (en) * 1985-08-27 1988-02-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Quantitative assay for human terminal complement cascade activation
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5256642A (en) * 1988-04-01 1993-10-26 The Johns Hopkins University Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof
US5268363A (en) * 1989-09-12 1993-12-07 The Beth Israel Hospital Association Method of treatment to inhibit the undesirable activation of the complement cascade with factor J, an inhibitor of complement C1
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
DE19650196A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag Thienylsulfonylamino(thio)carbonylverbindungen
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE19840319A1 (de) 1998-09-04 2000-03-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen oder heteroaromatischen Sulfonsäurechloriden
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3450724B2 (ja) * 1998-11-06 2003-09-29 キヤノン株式会社 画像形成装置
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
CA2360233A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating c1s-mediated diseases and conditions, and compounds and compositions therefor
JP2004509104A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 ジェネンテック・インコーポレーテッド セリンプロテアーゼのアミジンインヒビター
DE10112041A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-26 Aventis Pharma Gmbh p-Thienylbenzyl-Amide als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2484822A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04011671A (es) 2005-03-07
NZ537346A (en) 2006-12-22
WO2003099805A1 (en) 2003-12-04
US20050234081A1 (en) 2005-10-20
EP1549632A4 (en) 2005-11-09
HRP20041220A2 (hr) 2006-04-30
MY137509A (en) 2009-02-27
TW200406395A (en) 2004-05-01
US7109354B2 (en) 2006-09-19
US20040009995A1 (en) 2004-01-15
AU2003251384B2 (en) 2009-01-29
US7138530B2 (en) 2006-11-21
RU2359967C2 (ru) 2009-06-27
AR039891A1 (es) 2005-03-09
HK1081187A1 (en) 2006-05-12
CN1665800A (zh) 2005-09-07
JP2005538953A (ja) 2005-12-22
KR20050009720A (ko) 2005-01-25
ZA200408711B (en) 2006-10-25
MX249034B (es) 2007-09-14
NO20045403L (no) 2004-12-10
AU2003251384A1 (en) 2003-12-12
RU2004138787A (ru) 2005-07-10
PL372246A1 (en) 2005-07-11
IL164890A0 (en) 2005-12-18
CO5640081A2 (es) 2006-05-31
EP1549632A1 (en) 2005-07-06
BR0311419A (pt) 2005-04-05
CN100412073C (zh) 2008-08-20
CA2484822A1 (en) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80131C2 (en) Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
CN103002742B (zh) 核转运调节剂及其应用
CN101801949B (zh) 作为trpm8调节剂的磺酰胺类
ES2708211T3 (es) 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onas
CN101511797B (zh) Vr1的苯并咪唑类调节剂
UA123785C2 (uk) Сполуки піролотриазину як інгібітори tam
CN102300862A (zh) 用作atr激酶抑制剂的化合物
CZ20013424A3 (cs) Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
TW201838966A (zh) 取代的二氫茚－４－甲醯胺及其類似物以及其使用方法
KR20160029808A (ko) 치환된 벤조퓨라닐 및 벤즈옥사졸릴 화합물 및 이의 용도
UA121036C2 (uk) 2-(морфолін-4-іл)-1,7-нафтиридини
CN101743224A (zh) 7-取代的吲哚mcl-1抑制剂
TW200800899A (en) Novel compounds
CA2938198A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine comprising same
UA76798C2 (uk) Заміщені 1,4-бензодіазепіни та їх використання для лікування раку, фармацевтична композиція (варіанти) на їх основі та спосіб лікування захворювань (варіанти)
CZ156597A3 (en) Inhibitors or matrix metalloprotease
WO2020233641A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN103153995A (zh) 作为磷酸二酯酶(pdes)抑制剂的稠合杂环化合物
AU2006227778A1 (en) Novel thiophene sulfoximines for treating complement-mediated diseases and conditions
UA71906C2 (en) Meta-azacyclic compounds of aminobenzoic acid and derivatives thereof being integrin inhibitors
CN102036972A (zh) 杜兴氏肌营养不良的治疗
RU2303595C2 (ru) Силиконовые соединения и их применение (варианты)
KR20230041758A (ko) 보체 인자의 저해제 및 이의 용도
CN118026948A (zh) 三联芳环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2022222960A1 (zh) FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途