MXPA04011671A - Amidinas de tiofeno novedosas, composiciones de las mismas, y metodos para tratar enfermedades y condiciones mediadas por el complemento. - Google Patents

Amidinas de tiofeno novedosas, composiciones de las mismas, y metodos para tratar enfermedades y condiciones mediadas por el complemento.

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MXPA04011671A
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Abstract

Se describe un metodo para tratar los sintomas de un trastorno agudo o cronico mediado por la trayectoria clasica de la cascada de complemento, que comprende administra a un mamifero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la Formula (I)(ver formula I),o un solvato, hidrato o sal farmaceuticamente aceptable del mismo; en donde R1, R2, R3, R4 y R7 se definen en la especificacion, Z es SO o SO2 y Ar es un grupo aromatico o heteroaromatico como se define en la presente.

Description

AMIDINAS DE TIOFENO NOVEDOSAS, COMPOSICIONES DE LAS MISMAS, Y MÉTODOS PARA TRATAR ENFERMEDADES Y CONDICIONES MEDIADAS POR EL COMPLEMENTO Campo de la Invención La presente invención está en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se dirige a novedosas amidinas heterocíel icas y su uso para inhibir la enzima Cls, una proteasa en la trayectoria clásica del sistema de complemento; y el uso de esta inhibición para tratar o aliviar trastornos agudos o crónicos del mamífero.
Antecedentes de la Invenc ¦ió-n ' \ El sistema inmune del cuerpo humano se equipa con varios mecanismos de defensa para responder a una infección y lesión bacterial, viral o de parásito. Uno de tales mecanismos de defensa involucra el sistema de -complemento. El complemento consiste en una serie de complejo de aproximadamente 30 plasmas y componentes de proteína de membrana, muchos de los cuales son proteinasas. Una vez activado, este sistema de enzimas complementa no específicamente los efectos inmunológicamente específicos del anticuerpo al modular la respuesta inmune, células objetivo lisadas, estimular REF. : 159826 las células vasculares y otras del músculo liso, facilitar el transporte de complejos inmunes, producir anafilatoxinas que causan la desgranulación de las células madre y la liberación de histamina, estimulación de la quimiotaxis (migración) de leucocitos hacia el área de actividad de complemento, activar los linfocitos B y macrófagos, e inducir la fagocitosis y la lisis de la célula (Eisen, H. N . , Immunology, Harper & Row Publishers, Inc., Hagerstown, Md . , p. 512 (1974); Roitt, I. Et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, p . 7.1-7.14 (1985); patentes E.U.A Nos. 5 , 472 , 939 y 5 , 268 , 363) . El sistema de complemento funciona como una "cascada" . Las cascadas de enzima se inician cuando las moléculas precursoras de enzima inactivas se activan, a través de la proteólisis limitada, por las enzimas enlazadas a la membrana. Un fragmento pequeño se pierde del precursor de enzima y se revela un sitio de enlace en la membrana naciente. El fragmento mayor se enlaza entonces a la membrana como la siguiente enzima funcionalmente activa de la cascada del complemento. Ya que cada enzima es capaz de activar muchos precursores de enzima, el sistema forma una cascada, amplificada, re-ensamblando las reacciones observadas en la coagulación sanguínea y fibrinolisis (Roitt, I et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, p . 7.1-7.14 (1985) ) . Las proteínas del sistema de complemento forman dos cascadas de enzima interrelacionadas , llamadas las trayectorias clásicas y alternativas. La trayectoria alternativa . se inicia usualmente por los complejos antígeno-anticuerpo, mientras que la trayectoria alternativa se activa por polisacáridos específicos, frecuentemente encontrados en las superficies celulares bacteriales, virales, y parásitas. La trayectoria clásica consiste de los componentes C1-C9, mientras que la trayectoria alternativa consiste a de los componentes C3-C9 (excluyendo C4 ) y varios factores, tales como el factor B, factor D, y factor H. La secuencia de eventos comprende la trayectoria de complemento clásica que consiste de tres etapas: reconocimiento, activación enzimática, y ataque de membrana que lleva a la muerte celular. La primera fase de la activación de complemento inicia con Cl . Cl se hace de tres distintas proteínas: una sub-unidad de reconocimiento, Clq, y los subcomponerítes de serina proteinasa Clr y Cls, que se enlazan juntos en el complejo tetramérico dependiente del calcio, Clr2s2. Un complejo Cl intacto es necesario para que la activación fisiológica de Cl resulte. La activación se presenta cuando el complejo Cl intacto se enlaza a la inmunoglobulina en complejo con el antígeno. Este enlace activa los Cl que entonces se desdobla de las proteínas C4 y C2 para generar C4a y C4b, así como C2a y C2b. Los fragmentos C4b y C2a se combinan para formar la convertasa C3 , que de nuevo desdobla C3 para formar C3a y C3b ( akrides, Pharmacol . Rev. 50:59-87 (1998); y patente de E.U.A. No. 5,268,363) . Tanto las trayectorias clásica y alternativa son capaces de inducir individualmente la producción de la convertasa C3 para convertir C3 a C3b, la generación de la cual es un evento central de la trayectoria de complemento. C3b enlaza a los receptores C3b presentes en los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos, por ello activando la secuencia de complemento lítica terminal, C5-C9 (Roitt, I. Et al., Immunology, Gower Medical Publishing, London, New York, pp. 7.1-7.14 (1985) ) . El complemento se diseña para luchar contra la infección y la lesión; sin embargo, este mismo mecanismo, si se activa inapropiadamente , puede causar una cantidad importante de inflamación y daño al tejido como resultado de la actividad de la enzima rápida y agresiva. La inflamación inducida por el complemento y el daño al tejido se ha implicado en un número de estados de enfermedad, que incluyen: la inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn que se caracteriza por la infiltración linfoide de leucocitos mononucleares y pol imorfonucleares (Ahrenstedt et al., New Engl . J. ed. 322:1345-9 (1990)), lesión térmica (quemaduras, congelación) (Gelfand et al., J. Clin. Invest . 70:1170 (1982); Demling et al., Surgery 106:52-9(1989)), hemodiál isis (Deppisch et al., Kidney Inst . 37:696-706 (1990) ; Kojima et al., Nippon Jenzo Gakkai Shi 31:91-7 (1989)) , síndrome posterior al bombeo en cirugía cardiopulmonar (Chenoweth et al., Complement. Inflamm. 3:152-165 (1981) ; Chenoweth et al., Complement 3:152-165 (1986) ; Salama et al., N. Engl. J. Med. 318:408-14 (1988)), e isquemia (Huang et al., Science 285:595 (1999) ; Naka et al., Transplantat ion 64:1248 (1997); Pe berton et al., J. Immunol . 150:5104 (1993); Chavez-Cartaya et al., Transplantat ion 59:1047 (1995); Hill et al., J. Immunol. 149:1723 (1992); Weisman et al., Science 249:146 (1990) ) . Tanto el complemento como los leucocitos se reportan por estar implicados en la patogénesis del síndrome de distensión respiratoria adulta (Zilow et al., Clin. Exp. Immunol. 79:151-57 (1990); Langlois et al., Herat Lung 18:71-84 (1989)) . La activación del sistema de complemento se sugiere que está involucrado en el desarrollo de complicaciones fatales en sepsis (Hack et al., Am. J. Med. 86:20-26 (1989)) y causa la lesión al tejido en modelos animales de enfermedades autoinmunes tales como vasculitis inducida por el complejo inmune (Cochrane, Springer Seminar Immunopathol . 7:263 (1984)), glomerulonefritis (Couser et al., Kidney Inst . 29:879 (1985)) , artritis inducida por colágeno del tipo . II (Watson & Townes, J. Ex . Med . 162:1878 (1985)), y neuritis alérgica experimental (Feasby et al., Brain Res. 419:97 (1987)) . El sistema de complemento también está involucrado en el aloinjerto hiperagudo y rechazo del xenoinjerto hiperagudo (Knechtle et al., J. Herat Transplant 4(5) :541 (1985) ; Guttman, Transplantation 17:383 (1974); Adachi et al., Trans . Proc . 19(1) :1145 (1987)) . La activación del complemento durante la inmunoterapia con IL-2 recombinante aparece para causar la toxicidad severa y efectos colaterales observados del tratamiento con IL-2 (Thijs et al., J. Immunol . 144:2419 (1990) ) . Los fragmentos del complemento generados por la porción clásica de la cascada del complemento se han encontrado que están presentes en los complejos inmunes formados contra tejido nativo en enfermedades autoinmunes . Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas de lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefrit idas , pemfigoide buloso, dermatitis herpetiformis , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, miastenia gravis, resistencia a la insulina, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia púrpura autoinmune , y artritis reumatoide (Biesecker et al., J. Exp. Med. 154: 1779 (1981) ; Biesecker et al., N. Engl . J. Med. 306: 264 (1982) ; Falk et al., Clin. Research 32:503A (resumen) (1984) ; Falk et al., J. Clin. Invest . 72:560 (1983) ; Dahl et al., J. Invest. Dermatol . 82:132 (1984) ; Dahl et al. , Arch. Dermatol. 121:70 (1985) ; Sanders et al.; Clin. Research 33:388A (resumen) (1985) ; y Patente E.U.A. No. 5,268,363 y 4,722,890) . Los compuestos que inhiben potentemente y selec ivamente el complemento tendrán aplicaciones terapéuticas en varios trastornos inmunológicos y no inmunológicos crónicos y agudos, y variedad de enfermedades neurodegenerativas. La evidencia de estudios tanto humanos como animales muestra que la activación de la trayectoria del complemento clásico está involucrada primariamente en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) . Las enfermedades auto inmunes en las cuales estos inhibidores del sistema de cascada de complemento serán terapéuticamente útiles incluyen miastemia gravis ( G) , artritis reumatoide, y lupus eritematoso sistémico. Las enfermedades neurodegenerativas en las cuales los inhibidores del sistema de cascada de complemento serán útiles terapéuticamente incluyen la esclerosis múltiple de trastorno desmielinante (MS), las neuropatías síndrome Guillain-Barré (GBS) y síndrome Miller-Fisher (MFS) , enfermedad de Alzheimer (AD) , y enfermedad relacionada con prion (variante de la enfermedad Creutzfeld Jacob) . Otras enfermedades y condiciones incluyen el angioedema hereditario y adquirido (en el cual una deficiencia en la proteína inhibidora del complemento lleva a un consumo del complemento activo y episodios repetidos de angioedema que pone en riesgo la vida) , 'choque séptico, hemoglobinuria , paroximal nocturna, rechazo de órgano (transplante) , quemaduras (sanado de herida) , trauma cerebral, trauma de tejido suave, asma, almacenado de plaquetas, hemodiálisis , lesión de isquemia-reperfusión, y equipado de cirugía cardiopulmonar (Makrides, Pharmacol . Rev . 50:59-87 (1998); Spiegel et al., Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerat ive Diseases in: Neuroinf lammat ion : Mechanisms and Management, Wood (ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, p . 129-176; y Patente E.U.A. No. 4,916,219) . Un número de estrategias se han propuesto para la. inhibición de la trayectoria de complemento clásica. Se dirigen los esfuerzos a inhibir la activación del complemento qué se enfoca en los compuestos químicos que inhiben los componentes del complemento tales como Clr y C2s. Los inhibidores de péptidos pequeños de convertasas tales como las convertasas C3 y C5 , también se han descrito (Liszewski and Atkinson, Exp . Opin. Invest . Drugs 7:323-332 (1998) . De esta manera, el mejor inhibidor de complemento "de diseñador" estudiado para el tratamiento de trastornos del CNS es el . receptor del complemento humano recombinante soluble del tipo 1 (sCRl) . El sCRl tiene una efectividad probada en modelos de animales de enfermedades de CNS y está bajo investigación para uso en humanos (Fearon, Clin. Exp. Immunol . 86 ( Suppl .1 ) : 43 - 46 (1991)). Sin embargo, hay varias desventajas para el so del sCRl en trastornos del CNS: el agente es caro, deberá administrarse sistémicamente , y tiene una vida media corta in vivo. La siguiente generación de inhibidores del complemento posiblemente solucionará muchas de estas desventajas (Spiegel et al., Strategies for Inhibition of Complement Activation in the Treatment of Neurodegenerative Diseases in: Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Wood (ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, Capítulo 5, pp . 129-176) . Existe una necesidad continua para compuestos no peptídicos que sean inhibidores potentes del complemento, específicamente Cls, y que posean una mayor biodisponibilidad y algunos menos efectos colaterales que los inhibidores Cls actualmente disponibles. En consecuencia, los inhibidores de Cls novedosos, caracterizados por su capacidad inhibidora potente, son agentes terapéuticos potencialmente valiosos para una variedad de condiciones.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una clase novedosa de tienil amidinas . Las tienil amidinas de la fórmula I inhiben la 'enzima Cls, una proteasa en la trayectoria clásica del sistema de complemento, y de esta manera, pueden usarse para tratar o aliviar trastornos agudos o crónicos mediados por el complemento en mamíferos. De esta manera, un primer aspecto de la presente invención se dirige a compuestos .novedosos de la fórmula I. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método para tratar trastornos agudos y crónicos asociados con la activación de la trayectoria clásica del sistema de complemento al administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I. Estas condiciones agudas y crónicas se causan ya sea completamente o en parte por la inflamación y daño al tejido que resulta de la activación aberrante de la cascada del complemento. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse al mamífero para tratar la inflamación mediada por el complemento y el daño al tejido. Los ejemplos de condiciones que pueden tratarse incluyen inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn, lesión térmica (quemaduras, congelamiento) , síndrome posterior al bombeo en cirugía cardiopulmonar, e isquemia (apoplejía, infarto al miocardio, colitis isquémica, choque hemorrágico, trauma, daño al tejido post quirúrgico y función retardada o fallida del órgano o el injerto después del transplante) . . El sistema del complemento se activa en el aloinjerto hiperagudo y rechazo al xenoinjerto hiperagudo, y en el rechazo humoral agudo mediado por anticuerpos específicos del donador. De esta manera, aún en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a un mamífero antes, durante o después del transplante de un órgano o un injerto para aliviar el rechazo de tal órgano o injerto por el mamífero. Los injertos pueden incluir aloinjerto o xenoinj erto . ' La activación del complemento durante la inmunoterapia con IL-2 recombinante parece causar el síndrome de fisura vascular aguda que resulta en la toxicidad severa y efectos colaterales observados del tratamiento con IL-2 y otras condiciones tales como trasplante de médula ósea y pancreatitis aguda. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula I se administra a un mamífero antes, durante o después del tratamiento del mamífero con IL-2, transplante de medula ósea, o inicio de pancreatitis, en una cantidad efectiva para reducir el síndrome de fisura vascular que causa toxicidad y efectos colaterales asociados con el tratamiento o trastorno. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse al mamífero para tratar una lesión de tejido mediada por el complemento asociada con enfermedades autoinmune. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes que son tratables de conformidad con la presente invención incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, glomerulonefritis y lesiones cutáneas de lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefrit idas , pemfigoide buloso, pemfigus, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, vasculitis inducida por el complejo inmune, anemia hemolítica, miastenia gravis, neuritis alérgica, miastenia gravis, diabetes mellitus del tipo I, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, artritis inducida por el colágeno del tipo II, y artritis reumatoide . Las enfermedades autoinmunes preferidas para el tratamiento por inhibidores de la presente invención incluyen miastenia gravis' (MG) , artritis reumatoide , y lupus eritematoso sistémico. Otra modalidad de la presente invención se dirige a administrar una cantidad terapéuticamente efectiva dé un compuesto de la fórmula I a un mamífero que se le ha diagnosticado con una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerati as en las cuales los inhibidores del sistema de cascada de complemento serán terapéuticamente útiles incluyen la esclerosis múltiple de trastorno desmielinante (MS), las neuropatías síndrome Guillain-Barré (GBS) y síndrome Miller-Fisher (MFS) , enfermedad de Alzheimer (AD) , y variante de la enfermedad de Creut zfeldt -Jakob . En. otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero para tratar complicaciones mediadas por el complemento en sepsis, o síntomas de síndrome de tensión respiratoria adulta. Otras . enfermedades y condiciones que pueden tratarse incluyen angioedema hereditario y adquirido, hemoglobinuria nocturna paroxismal, trauma cerebral y otros traumas de tejido suave, asma y hemodiálisis . Los compuestos de la fórmula I pueden también emplearse in vitro para almacenado de órganos e injertos humanos así como almacenamiento de plaquetas.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Los compuestos útiles en la presente invención tienen Fórmula general I : o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Z es -S (O) - o -S (02) - ; R1 es C1-4 alquilo, halo, amino, C1-6 alquiltio, C2-6 alqueniltio, Ci_6 alcoxi, trifluorometilo, metilsulfonilo , o benciltio; preferiblemente halo, Ci-4 alquiltio o C2-4 alqueniltio; Ar es fenilo, naftilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo , indolilo, benzotiofenilo o benzo [c] croraenilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente ; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci-4 alquilo, C6-i0 arilo, Ci-4 hidroxialquilo, C1-4 aminoalquilo, mono (Ci- ) alquilamino (C2-6) alquilo, di (Ci-4) alquilamino (C2- 6) alquilo, carboxi (C1-4) alquilo, ciano, amino, nitro, C1-4 alcoxi, o hidroxi , o -C02Rw, donde Rw es hidrógeno, hidroxi, C - alcoxi, ciano, C1-alcoxicarbonilo, Ci-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo, fenilo, bencilo, donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-e alquenilo o fenilo, Rf es hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o fenilo, R9 es hidrógeno, Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo o fenilo, y Rh es C6-io ar (C1-4) alquilo o Ci-6 alquilo; y R7 es hidrógeno, cloro, fluoro o amino. Un primer grupo preferido de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula I en donde Ar es naftilo o fenilo substituido por uno o dos de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi, amino o fenilamino. Valores útiles de Ar en este aspecto de la invención incluyen 2-fenilfenilo, naft-2-ilo, 2 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo , 4 -clorofenilo, 2-bromofenilo, 3 , 4 -dimet ilfenilo, 3 -metoxifenilo, 3-bromofenilo, 4 -etilfenilo, 4 -bromofenilo, 4-fenilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo , 2-isopropilfenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3-hidroxifenilo, 2 -metil-5-t-butilfenilo, 4 - t-butilfenilo, 3-bromo-5-t-butoxifenilo, 3-bromo-5-hidroxifenilo, 3-bromo-5-metoxifenilo, 3 -bromo-5-viniloxifenilo, 3 - fenoxifenilo , 5-bromo-3 -metilfenilo y 2 -aminofenilo . Otro grupo de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula I en donde Ar es fenilo substituido por uno o dos de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi, amino, fenilamino, hidroxitetrahidropiranilo, (Ci-4 alcoxi) -tetrahidropiranilo, hidroxipiperidinilo, · hidroxi-N- (Ci-4 alquil ) -piperidinilo, hidroxi-piridinil - (Ci-4) alquilo o (Ci-4 alcoxi ) carbonil (C2-6) alquenilo . Valores adicionalmente útiles de Ar en este aspecto de la invención incluyen 4 -amino- 3-bromofenilo, 3 - (4 -hidroxitetrahidropiran-4-il) -fenilo, 3- (4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) -fenilo, 3- (4-metoxitetrahidropiran-4-il) -fenilo, 3- (hidroxi-piridin-2-il-metil) -fenilo, 3- (l-etoxicarbonil-propen-2-il) -fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y 3-yodofenilo. Otro grupo de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula I en donde Ar es piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo o benzo [c] cromenilo , cualquiera de los cuales están opcionalmente substituidos por uno o dos de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, amino, fenilo, fenoxi o tolilo. Valores útiles de Ar en este aspecto de la invención incluyen pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, imidazol- 2-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 2 -metilfuran-2 - ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4 -feniltiazol-2 -ilo, 5-etoxibenzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 7-bromo-l-metil-lH-benzoimidazolilo, 4-bromo-l-metil-lH-benzoimidazolilo, 4-bromo-2-metil-lH-benzoimidazolilo, 4-bromo-lH-benzoimidazolilo, 6-bromo-benciraidazolilo, pirrol-2-ilo, y piperdin-2 - ilo . Un valor adicionalmente útil de Ar en este aspecto de la invención es 6H-benzo [c] cromen-2 - ilo . Valores útiles de Ar en este aspecto de la invención también incluyen aquellos de la Fórmula IA: en donde : ' Rx es halo, o fenilo substituido por uno o dos de C!_6 alquilo o (C1- alquilo) oxi (Ci_4) alquilo en donde una de las porciones Ci-4 alquilo está opcionalmente substituida por carboxi ; RY es hidrógeno, amino, halo, fenoxi o Ci_s alquilamino en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida por uno de fenilo, piridilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, morfolinilo, (Ci_4 haloalquil) -piridilo, sulfonamidofenilo, hidroxi, (Ci-4 alquil) -tienilo o aminopirimidinilo; y Rz es hidrógeno, halo o Cx_4 alquilo. Valores útiles de Rx incluyen 2 -metilfenilo, 2- carboximetoximetil-6-metilfenilo y bromo.
Valores útiles de Ry incluyen hidrógeno, cloro, amino, fenoxi, bencilamino, isopropilamino, pirid-3 -ilmetilamino, pirid-4-ilmetilamino, pirid-2-ilmetilamino, tetrahidrofuran-2-ilmetilamino, 3- (imidazol-l-il) -propilamino , 2-metil-2-(morfolin-4 -il ) -propilamino , .6-trifluorometil-pirid-3-ilmetilamino, 2- (3H-imidazol-l-il) -etilamino, 4-sulfamoilbencilamino , 2 , 2-dimetil-3-hidroxipropilamino, 3-metiltien-2 -ilmetilamino y 4 -aminopirimidin- 5 - ilmetilamino . Valores útiles de Rz incluyen hidrógeno, metilo o etilo. Valores preferidos de Rx incluyen bromo. Valores preferidos de Ry incluyen Ci-6 alquilámino opcionalmente sustituido. Valores preferidos de Rz incluyen hidrógeno. Valores útiles de Ar en este aspecto de la invención también incluyen aquellos de la fórmula IB: en donde: R13 y R14 son independientemente hidrógeno, halo o Ci_4 alquilo ; R15 es hidrógeno, halo o tolilo; R17 es hidrógeno o Ci-4 alquilo; y uno de R1S y R18 es un par electrón y el otro es hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, 1 -feniletilo, piridilmetilo o isoxazolilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en donde el bencilo está no substituido o está substituido con uno o dos de halo, nitro, amino o (2-carboxietil ) -sulfanilacetilamino . Valores útiles de R13 y R14 incluyen hidrógeno, metilo y etilo. Valores útiles de R15 incluyen hidrógeno, bromo, cloro y o-tolilo. Valores útiles de R17 incluyen hidrógeno, metilo y etilo.
Valores útiles de R16 y R18, diferente a un par electrón, incluyen hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, alilo, 3-metilbut-2 -enilo , pirid-2-ilmetilo, 3 , 5-dimetilisoxazol -4-ilmetilo, fenilo, 1-feniletilo, bencilo, 2 , 6-diclorobencilo, 2 , 5-difluorobencilo, 2 , 6-difluorobencilo , 2-fluoro-5-nitrobencilo, 2 - fluoro-4 -nitrobencilo , 2-fluoro-5-aminobencilo y 5- [ (2 -carboxietil ) -sulfanilacetilamino] -2- fluorobencilo . Preferiblemente R13 incluye hidrógeno. Preferiblemente R14 incluye hidrógeno. Preferiblemente R15 incluye bromo y cloro. Más preferiblemente es bromo. Preferiblemente R11 incluye hidrógeno. Preferiblemente R16 y R18, diferente a un par electrón, incluye hidrógeno, fenilo, 1-f niletilo, bencilo y bencilo substituido con uno o dos, preferiblemente dos, de halo, amino o nitro. Más preferiblemente son bencilo y bencilo substituido con dos de fluoro, cloro, amino o nitro. En todavía otro aspecto de la invención, Ar es un grupo substituido fenilo que tiene un substituyente requerido en la posición 3 del anillo fenilo y un substituyente opcional en una de las posiciones restantes del anillo fenilo. Asi, este aspecto de la invención se dirige a compuestos de la Fórmula general II : o un solvente, hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,- en donde: R1, R2, R3, R4 , R7 y Z son como se define arriba, y Rs es fenilo, naftilo, tie.nilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piperidinilo o piperazinilo , cualquiera de los cuales están opcionalmente sustituidos; y Rs es hidrógeno, C1-4 alquilo, hidroxi, C1-4 alcoxi, C2-4 alqueniloxi, fenoxi, benciloxi, halo, amino o nitro.
En una modalidad, R5 es naftilo, fenilo o fenilo substituido por uno hasta cinco, preferiblemente uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 hidroxialquilo, Ci-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, (Ci-4 alquilo) carbonilo, ciano, amino, mono (Ci_4) alquilamino, di (Ci-4) alquilamino, formilo, (Ci_ 4 alcoxi ) carbonilo, halo (Ci-4 alcoxi ) carbonilo, fenilo, fenoxi, fenoxifenilo, bifenilo, halo, Ci_4 haloalcoxi, carboxi, nitro, metilendioxo ( -0-CH2-0- ) , etilendioxo, Ci-4 alquilsulfonilo, C1-4 alquilsulfinilo, Ci-4 alquiltio, hidroxi, aminocarbonilo, mono (Cx-4 alquil ) aminocarbonilo, di (C1-4 alquil ) aminocarbonilo y halogenado Ci_4 hidroxialquilo. Valores útiles de R5 en esta modalidad incluye fenilo, 2 -métoxifenilo, 2-metilfenilo, 2 -vinilfenilo, 2-hidroximetilfenilo, 2- (1-hidroxietil) fenilo, 2-trifluorometilfenilo , 2 -formilfenilo, 2-hidroxifenilo, 2-clorometilfenilo , 2-amino, 2 -clorofenilo , 3 -metoxifenilo , 3-metilfenilo, 3-formilfenilo, 3 -hidroximetilfenilo , 3-aminofenilo, 3 - isopropilfenilo, 3 -etoxifenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 3 -metilcarbonilfenilo, 3 -carboxifenilo, 3 -hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 3 -dimetilaminocarbonilfenilo, 3 -tri luorometilfenilo , 3 -trifluorometoxicarbonilfenilo, 4-vinilfenilo, 4 -trifluorometoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4 -metilfenilo, 4 -hidroximetilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4 -cianofenilo, 4 -etoxifenilo, 4 -dimetilaminofenilo, bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-clorometilo, 4-metilsulfonil) fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-fluorofenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2 , 3 -dimetilfenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-hidroxi-4-fenilfenilo, 3,5-bistrifluoromet ilfenilo, 2-hidroxi-5-fenilfenilo, 4-metil-3-nitrofenilo , 3 , 4 -metilendioxofenilo, 3 , 5-dimetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo , 2-etoxi-6-metilfenilo, 3 - isopropoxicarbonil -2 -metilfenilo, 3 - fluoro-4 - fenilfenilo , -formilfenilo, 2-carboxi-6-metilfenilo, 3-formil-2-metilfenilo, 3-hidroxi-6-metilfenilo, 3-formil-6-metilfenilo, 3-formil-6-hidroxifenilo, 3 - formil - 6-metoxifenilo , 2-amino-6-metilfenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 - [ (2 , 2 , 2 - trifluoro- 1-hidroxi) etil] fenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-fenilfenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 4-hidroxi-3-formilfenilo, 2-tolil-5-morfolinfenilo , 4 -metoxifenilo , 3 -hidroxiaminometilfenilo, 4-fenil-acetamida, 4-benzamida, 2 , 6-dimetilfenilo, fenoxifenilo, 2-metil-6-hidroximetilfenilo, 2-metil-5-hidroximetilfenilo, 2-hidroxi-3-fenilfenilo, naftilo y 4-etoxicarbonilfenilo . Un valor adicionalmente útil de R5 es 6-metil -3 , 4 -metilendioxofenilo . En otra modalidad R5 es fenilo substituido por uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, hidroxialquilo, Ci-4 haloalquilo , C2-4 alquenilo, (Ci- alquil) carbonilo, ciano, amino, mono (Ci_4) alqu lamino , di (Ci-4) alquilamino, formilo, (C!_ 4 alcoxi) carbonilo, halo(Ci-4 alcoxi) carbonilo, fenilo, fenoxi, fenoxifenilo, bifenilo, halo, Ci-4 haloalcoxi, carboxi, nitro, met ilendioxo (-0-CH2-0-) , etilendioxo, Ci_4 alquilsulfonilo , Ci-4 alquilsulfinilo, Ci-4 alquiltio, hidrbxi, aminocarbonilo, mono(Ci- alquil ) aminocarbonilo, di (Ci- alquil) aminocarbonilo, Ci-4 hidroxialquilo halogenado, carboxi (Ci_4) alcoxi (Ci-4) alquilo, carboxi (Ci-4) alcoxi , Ci_4 alquiltio (Ci-4) alquilo en donde la porción de alquilo Ci_4 alquiltio está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos carboxi, fosfono (C2-4) alquenilo, fosfono (Ci- ) alquilamino, Ci_4 haloalquilsulfonilamino , fosfono (Ci- ) alcoxi , Ci- alquilsulfonilamino, carboxi (Ci-4) alquilamino, morfolinil (Ci-4) alquilo, morfolinilo, morfolinil (Ci_4) alquilaminocarbonilo, piperazinil (Ci-4) alquilo o piperazinilo en donde uno u otro de los piperazinil (C1-4) alquilo o piperazinilo están opcionalmente N substituidos con metilo o etilo, formilamino, morfolinil (C1-4) alquilamino, alquilcarbonilamino opcionalmente sustituido, ureido opcionalmente sustituido y guanidino opcionalmente sustituido. Grupos alquilcarbonilamino útiles opcionalmente sustituidos tienen la fórmula -N (H) -C (0) -C (H) ( 1) -Yla-x1-Ylb-Z1 , en donde : W1 es hidrógeno o amino; Yla es un enlace covalente directo o un biradical ot,o de un alcano Ci-10 recto o ramificado; X1 es O, o S, o un enlace covalente directo; Yl es un biradical a,? de un alcano Ci_10 recto o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o un grupo amino; y Z1 es carbamoilo, carboxi, ^6 alquilsulfonilo, (C1-6 alcoxi) carbonilo, C2-6 alcanoilamino, sulfo, fosfono, fenilo, aminosulfonilo, amino, Ci_6 haloalquilsulfonilamino , formilamino, Ci-e alquilamino, Ci_6 alquilaminosulfonilo, Cx-6 alquilsulfonilamino o 2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4 -d] imidazol - 6 -il- (Ci-6a.lquil) carbonilamino; o, W1 es hidrógeno y Yla-X1-Ylb-Z1 representa hidrógeno, halo, amino o tri- (Ci-4 alquilo) amonio; con tal de que, si Yla es un enlace covalente directo y X es O, o S, entonces W1 es hidrógeno. Grupos ureido opcionalmente sustituidos útiles tienen la fórmula -N (L1) -C (O) -N (L2) -Y2a-X2-Y2b-Z2, en donde : L1 y L2 ambos son hidrógeno, o L1 y L2 juntos representan etileno o trimetileno; Ya es un enlace covalente directo o un biradical a,? de un alcano C3.-10 recto o ramificado; X2 es O, o S, o un enlace covalente directo; Y2b es un biradical a,? de un alcano C1-10 recto o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi; y Z2 es carboxi, (Ci-S alcoxi) carbonilo, fenoxi, carboxifenoxi , C1-6 alquilsulfonilo, fenilo, benciloxicarbonilamino , amino, Ci- 4 alquilamino, halofenilo, indolilo, difenilmetilo, fenilsulfonilamino , N ' - (carboxi (Ci-4) alquil) ureido, tetrazolilo, fosfono o fenilamino; o, y2a-x2 -Y2b- z2 representa d-4 alquilsulfonilo o - (CH2CH2-0 - ) m- (CH2) n-C (O) O en donde m es un entero desde 2 hasta 6 , n es un entero desde 2 hasta 4 , y R es hidrógeno o Ci_ alquilo.
Grupos guanidino útiles opcionalmente sustituidos tienen la fórmula -N (L3) -C (=NL4) -N (L5) -Z3 , en donde: L3 es hidrógeno o C1- alquilo; L4 y L5 ambos son hidrógeno, o L4 y L5 juntos representan etileno; y Z3 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, fenil ( Ci- 6 ) alquilo, carboxi ( Ci-ß ) alquilo , Ci-4 alcoxi, (Ci- alquil) carbonilo o Ci-4 alquilsulfonil ( Ci-6 ) alquilo. Un grupo , de compuestos preferidos en esta modalidad incluyen aquellos en donde R5 es fenilo substituido en la posición 2 ' por metilo y en la posición 4 ' por guanidino opcionalmente sustituido. Un grupo más preferido de compuestos en esta modalidad incluye aquellos en donde R5 es fenilo substituido en la posición 2 ' por metilo, en la posición 4 ' por guanidino opcionalmente sustituido, y en la posición 6 ' por alquilcarbonilamino opcionalmente sustituido o ureido opcionalmente sustituido. Otro grupo de compuestos preferidos en esta modalidad incluye aquellos en donde R5 es fenilo substituido en la posición 2 ' por metilo y en la posición 6' por alquilcarbonilamino opcionalmente sustituido o ureido opcionalmente sustituido. Dentro de estos grupos preferidos, R1 es preferiblemente metiltio, R2, R3, R4, R6 y R7 son preferiblemente hidrógeno, y Z es preferiblemente -S02- .
Valores útiles de R5 en esta modalidad también incluyen aquellos de la Fórmula IIA: en donde : Ra es hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno, formilamino o carbamoilo; R10 es metoxi, hidroxi, carboximetoxi , fosfonometilamino trifluorometansulfonílamino, fosfonometoxi carboximetllamino, amino, cloro, fluoro, 2- (morfolin-4-il) etilamino, carboxi , carbamoilo, ( 1 , 2 -dicarboxietil ) sulfanilacetilamino, carboximetoxiacetilamino, 4-amino-4 carboxibutirilamino, 6- [5- (2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4 d] imidazol-6-il) -pentanoilamino] -hexanoilamino, bromoacetilamino , 2-amino-4-carboxibutirilamino trietilamonioacetilamino, 2 -amino-4 metansulfonilbutirilamino, aminoacetilamino carbamoilmetilsulfanilacetilamino, 3 - fosfonopropionilamino ureido, N' - (5-carboxipentil) -ureido, N'-(5 etoxicarbonilpentil ) -ureido, N' - (3 -metansulfonilpropil ) ureido, guanidino, N' - (3 -fenilpropil) -guanidino, N' - (2 feniletil) -guanidino, ' - (3 -metilbutil) -guanidino, N' acetilguanidino, N' - (4 -metansulfonilbutil) -guanidino, N'-(3 metansulfonilpropil) -guanidino, ?' - (6-metansulfonilhexil) guanidino, N' - (5-metansulfonilpentil) -guanidino, N' metoxiguanidino , N-metilguanidino, ' -hexilguanidino, N'-(5 carboxipentil) -guanidino o 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino; R11 es hidrógeno, 3- (morfolin-4-il) -propilaminocarbonilo o carboximetoximetilo ; y R12 es carboximetoximetilo, 2 -carboxietoximetilo nitro, amino, metilo, ( 1 , 2 -dicarboxietil ) - sulfanilmetilo 2 - fosfonovinilo , morfolin-4 - ilmet ilo , 4 -metilpiperazin- 1 ilmetilo, morfolin- - ilo , formilamino, metansulfonilamino carboximetilamino , 3- (morfolin-4 - il ) -propilaminocarbonilo cloro, acetilamino, carbamoilmetilsulfanilacetilamino , (2 carboxietil) - sulfanilacetilamino , 4 metansulfonilbutirilamino, (1 , 2 -dicarboxietil ) sulfanilacetilamino, metoxicarbonilmetoxiacetilamino carboximetoxiacet ilamino, bromoacetilamino , 4 carboxibutirilamino, carbamoilmetoxiacetilamino, (2 acetilamino-2 -carboxi - 1, 1-dimetiletil) - sulfanilacetilamino , (2 - sulfoetil ) -sulfanilacetilamino, (2-metoxicarboniletil) sulfanilacet ilamino , (2 -acetilamino-2 -carboxietil ) sulfanilacetilamino, metansulfonilacetilamino, 6 metansulfonilhexanoilamino, 3 -metansulfonilpropionilamino , 2 -metansulfonilpropionilamino , bencilsul fanilacetilamino , 4 -aminosulfonilbutirilamino, 11-aminoundecanoilamino, 4-trifluorometansulfonilaminobut irilamino , 5 -carboxivalerilamino, ' carboxiacetilamino, 3-carboxipropionilarnino , 3 -carboxiundecanoilamino, 5-metoxicarbonilvalerilamino , N-etoxicarbonilmetilureido , N' -carboximet ilureido , N' - [5- (4-carboxifenoxi) -pentil] -ureido, N' - (2 -metansulfoniletil ) -ureido, N' - (5-carboxipentil) -ureido , N'-(2-[2-{2- ( 2 - carboxietoxi ) -etoxi } -etoxi] -etoxietil ) -ureido, N' -metansulfonilureido, N'-(4-metansulfonilbutil ) -ureido, N' - (3 - fenilpropil ) -ureido, N' -bencilureido , N' - (l-carboxi-2-feniletil) -ureido, N' - (5-benciloxicarbonilamino-5-carboxipentil) -ureido, N' - (2-feniletil) -ureido, N' - (5-amino-5-carboxipentil) -ureido, N' - [2- (4-bromofenil) -etil] -ureido, N' - [2- (indol-3-il) -etil] -ureido, N' - (3 , 3 -difenilpropil ) -ureido, N'-(2-fenilsulfonilaminoetil ) -ureido, N' - (2-metansulfonilaminoetil) -ureido , N'-[2-(N' carboximet ilureido) -etil] -ureido, N' - [2- (2H-tetrazol - 5 - il ) etil] -ureido, N' - [4- (2H-tetrazol-5-il) -butil] -ureido, ' [5- (2H- tetrazol - 5- il ) -pentil] -ureido, N' - (5- fosfonopentil) ureido, N' - (5-etoxicarbonilpentil) -ureido, N' - (3 metansulfonilpropil ) -ureido , N' - (2 - fenilaminoetil ) -ureido < 2 -oxo- imidazol idin- 1 - i 1.
Un grupo preferido de los compuestos en esta modalidad incluye aquellos en donde R8 es metilo, y R9 y R11 ambos son hidrógeno . Otro grupo preferido de los compuestos en esta modalidad incluyen aquellos en donde R8 es metilo, R9, R11 y R12 son todos hidrógeno. Otro grupo preferido de los compuestos en esta modalidad incluyen aquellos en donde R8 es metilo, y R9, R10 y R11 son todos hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es tienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, . pirimidinilo, benzotienilo, benzofuranilo , dibenzofuranilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , indolilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de C!_ 4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 hidroxialquilo , C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, formilo, (Ci_4 alcoxi) carbonilo, fenilo, Ci-4 alquilfenilo, fenoxi, halo, Ci-4 haloalcoxi, carboxi, hidroxi, nitro, amino, Ci-4 alquilsulfonil (Ci-4 alquil) ureido, sulfo(Ci-4) alquilo, trimetilsilanil (C1-4) alcoxi (Ci_4) alquilo y Ci-4 alcoxi (C1-4) alquilo . Donde R5 es un grupo heteroarilo, valores útiles incluyen tien-3-ilo, quinolin-7-ilo, 3 , 5 -dimetilisoxazol -4 -ilo, 5-clorotie¾-2-ilo, pirid-3-ilo, pirimidin- - ilo, quinolin-3 -ilo , benzotien-2 - ilo , benzofuran-2 - ilo , furan-2- ilo, furan-3-ilo, 4-metilpirid-3-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 6-metilbencimidazol-5-ilo, bencimidazol - 6 - ilo , l-metil-4- (2 ' -metilfenil) bencimidazol - 6 - ilo, 2 -metil -4- (2 ' -metilfenil) benzimidazol - 6 - ilo , dibenzofuran- 2 - ilo , 2-metilimidazolilo, 6-etoxi-benzotiazolilo, 6-metil-pirid-3 -ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, y 3 -cloro-pirid-2 - ilo . Donde R5 es un grupo heteroarilo, valores útiles también incluyen 3 -metil - 5 -nitropirid- 2 - ilo , 5-amino-3-metilpirid-2 - ilo , 4 -met ilpirimidin- 5 - ilo , 3 -metilpirid-2 -ilo, 2 - cloropirid- 3 - ilo , 6 - formilpirid- 2 - ilo , 3 -metil -5- [N' - ( 3 -metansul fonilprop- 1 - il ) ] -ureidopirid- 2 - i lo , 3-met il -pirid- 4 - ilo , 3 - amino- 5 -met il -pirid-4 - ilo , 3-cloro-5 -trifluorometilpirid-2 -ilo, lH-bencimidazol-2 -ilo, 1-met il - 1H-bencimidazol -2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, lH-imidazol-2-ilo, 1 -met il - 1H- imidazol - 2 - ilo , 1-etil-lH-bencimidazol - 2 - ilo , 2 , 5 -dimet il - 1H- imidazol -4 - i lo , l-(3-sulfopróp- 1- il) - lH-,bencimidazol -2 - ilo , 3 -met ilpirazin-2 -ilo, 5-metil-l- (2 - trimetilsilanil -etoximetil ) -1H-bencimidazol - 4 - il , 5 -met il - lH-bencimidazol -4 - ilo , 1-met i 1 - 1H- bencimidazol - 5 - ilo , 2 -metoximet il - 6 -met i 1 - 1H-bencimidazol - 5 - ilo , 2 , 6 -dimetil - lH-bencimidazol - 5 - ilo y l,6-dimetil-lH-bencimidazol-5-il. En una modalidad adicional R5 es -NRaRb, en donde Ra y R son independientemente Ci_6 alquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, pirroldinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y morfolinilo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci-4 alquilo. En esta modalidad, valores útiles de R5 incluyen piperidin- 1 - ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo. Valores útiles de R6 incluyen hidrógeno, metilo, halo, amino, metoxi, etoxi, viniloxi, hidroxi y benciloxi. Para cada una de las modalidades anteriores, valores preferidos de R1 incluyen bromo, metiltio, etiltio o prop-2-en-l-iltio, más preferiblemente bromo o metiltio, más preferiblemente metiltio. Un valor útil de Z es S02. Un valor adicional de Z es SO. Valores preferidos de R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci-6 alquilo, amino, ciano, Ci-4 alcoxi o hidroxi, y son preferiblemente todos hidrógeno. Valores útiles de R2, R3 y R4 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, y etoxi. Valores preferidos adicionales de R2 , R3 y R4 en la fórmula I también incluyen profármacos tales como -C02Rw, donde Rw, en cada instancia, es preferiblemente uno de Ci_4 alquilo, C -7 cicloalquilo o bencilo. Valores adecuados de R2, R3 y R4 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, cianó, -C02CH3, -C02CH2CH3 y CO2CH2CH2CH3 . También adecuado a R2 , R3 y R4 es el grupo -C02Rw, donde R es uno de donde Rd-Rh son como se define arriba. Cuando R2, R3 y R4 son -C02Rw, donde Rw es una de estas porciones, los compuestos resultantes son profármacos que poseen formulaciones apropiadas y características biodisponibles . Un valor preferido para cada uno de Rd, Re y R9 es hidrógeno, preferiblemente Rf es metilo, y valores preferidos para Rh incluyen bencilo y tert-butilo. Compuestos específicos para el uso en el método de la invención incluyen los compuestos descritos en los Ejemplos, tales -como los siguientes: trifluoroacetato de 4 - (4 ' -hidroxi- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1 " ] terfenil - 3 " -sulfonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -metoximetoxi - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato dé éster de isopropilo del ácido 3'-(5-carbamimidoil-2-metilsuÍfanil-tiofen-3-sulfonil) -2-metil-bifenil-3-carboxílico, trifluoroacetato del ácido 3 '- (5 -carbamimidoi1 -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -6-metil-bifenil -2-carboxílico, trifluoroacetato de 4- (6' -hidroximetil -2 ' -metil-bifenil 3 - sulfonil ) - 5 -metilsulfanil - 1 iofen- 2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4 - (3 ' -formil-2 ' -metil-bifenil-3 sul foni1 )- 5 -met i 1sul fani 1 - 1iofen- 2 - carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (5 ' -hidroximetil -2 ' -metil-bifenil 3 -sulfonil ) - 5 -metilsulfanil- tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (5 ' -formil-2 ' -metil-bifenil -3 sulfonil) - 5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- [3- (4-metil-piridin-3-il) bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- [3- (2 -cloro-piridin-3-il) bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina, bis- trifluoroacetato de 4- [3- (3-metil-piridin-2-il) bencensulfonil] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3-aliloxi-5-bromo bencensulfoni1 ) - 5 -metilsul fanil - 1iofen- 2 - carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (3 -bromo- 5 -metoxi -bencensulfonil) 5 -metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina, clorohidrato de 4- (5-metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (5-aliloxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, clorohidrato de 4- (5-benciloxi-bifenil-3 -sulfonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (2 ' -cloro-5 -hidroxi -bifenil -3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (2 ' -cloro-5-metoxi-bifenil-3 -sulfonil) - 5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-bromo-4- (3 ' -formil-bifenil-3 -sulfonil) -tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-amino-4 - (2 ' -metil -bifenil-3 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-cloro-4- (2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (2 ' -metil-bifenil -3 -sulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-bromo-4- (2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (2 ' -amino- 6 ' -metil -bifenil-3-sulfoni1 ) -5 -metilsulfa il -1iofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (3 ' -fdrmil-4' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina , éster de tert -butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico trifluoroacetato de 5-metilsulfañil -4- [3 ' - (2 , 2 , 2-trifluoro-l-hidroxi-etil) -bifenil -3 -sulfonil] -tiofen-2-carboxamidina. trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- [3 ' - (2 , 2 , 2 trifluoro-acetil ) -bifenil -3 - sulfonil] -tiofen-2-carboxamidina, bis-trifluoroacetato de 4- [3- (6-metil-3H-benzoimidazol 5-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de N-hidroxi-4- [3- (6-metil-3H benzoimidazol-5-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de · 4 - [2 ' - (1 -hidroxi-etil) -bifenil -3 sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- [4 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-3 sulfonil] - 5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato del ácido 3 ' - (5-carbamimidoil-2 metilsulfanil -tiofen-3 -sulfonil ) -bifenil-3 -carboxílico, trifluoroacetato de 4- (5 ' -formil-2 ' -metoxi-bifenil-3 sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, tri luoroacetato de 4 - (5 '- formil-2 ' -hidroxi -bifenil-3 sulfonil) - 5 -metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato del ácido N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2 metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -bifenil-3-il] -formimídico, trifluoroacetato de 4- (3 ' - formilamino-bifenil-3 sulfonil) -5-metil-sulfonil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4-tert -butil -bencensulfonil ) -5 metilsul fani 1 - iofen-2 - carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (l-metil-lH-imidazol-2-sulfonil) 5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 , 5-dicloro-bencensulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-bromo-4- (2-metoxi-bencensulfonil) tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4 - (naftalen-2 sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (2 ' , 4 ' -dimetoxi-bifenil-3 sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de - (4 ' -metoxi -bifenil -3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ', 4 ' -dimetoxi-bifenil-3 sulfoni1 ) - 5 -metilsul fañil -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (3 ' -metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' , 5' -dicloro-bifenil-3 sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ', 5 ' -dicloro-bifenil-3 sulfonil) - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ', 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil 3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - ( 3 -benzofuran-2 - il bencensulfonil) -5 -metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (3 -benzo [b] tiofen-2 - il bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4' -metil-3 ' -nitro-bifenil -3 sulfonil) - 5-metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (4 ' -cloro-bifenil-3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (4 ' trifluorometil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (4 ' trifluorometoxi-bifenil-3-sulfonil) -tiofén-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (4 ' -fenoxi bifenil -3 -sulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, éster tert-butilo del ácido 5-metilsulfanil- {imino- [4 (4' -metansulfonil-bifenil-3-sulf"onil) -tiofen-2-il] -metil}-carbámico trifluoroacetato de 4- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il bencensulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3-quinolin-7-il bencensulfonil ) -tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (3 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (3 ' -amino-bifenil - 3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3 ' trifluorometil -bifenil -3 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3' -hidroximetil-bifenil-3 sulfonil) - 5-metilsulfañil -tiofen- -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4 ( 1 , 1 ' 3.' , 1 " ] terfenil -3 -sulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (3 -dibenzofuran-4 -il bencensulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (2 ' trifluorometil -bifenil -3 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -hidroximetil-bifenil-3 sulfonil ) - 5-metilsulfañil -tiofen-2-carboxamidina , trifluoroacetato de 4 - (2 ' -cloro-bifenil -3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3 -piridin-3 -il bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulf nil-4- (3 -pirimidin-5-il bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3-furan-3-il-bencensul'fonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4 - (3 -quinolin-3 - il bencensulfonil ) -1iofen-2 -carboxamidina , éster de metilo del ácido 3 ' - (5-carbamimidoil-2 metilsulfanil -tiofen-3 -sulfonil ) -bifenil- -carboxílico, trifluoroacetato de 4 - ( 3 ' , 5 ' -dimetil -bifenil -3 sulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (3 -furan-2 - il-bencensulfonil ) -5 meti1sulfanil-tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3 -tiofen-3-il bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3 ' -nitro-bifenil 3 - sulfonil ) -tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' - formil-bifenil -3 -sulfonil) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - ( ' - fluoro-bifenil -3 -sulfonil ) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' - fluoro- [1 , 1 ' , 4 ' , 1 " ] terfenil 3"-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4' -hidroximetil-bifenil-3 sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' -ciano-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' -acetil-bifenil -3 -sulfonil ) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4 - (4 ' -dimetilamino-bifenil -3 sulfonil) -5 -metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 5 -metilsulfañil -4 - (2 ' -vinil -bifenil 3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (4 ' -etoxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4- [3- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3-naftalen-l-il bencensulfoni1) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (4 ' -vinil-bifenil 3 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' -etoxi-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2 ' , 6' -dimetil -bifenil -3 sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5 metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -5 -metilsulfañil - iofen-2 -carboxamidina , trifluoroacetato de 4- (2 ' , 3 ' -dimetil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de v4 - (2 ' , 3 ' -dicloro-bifenil -3 -sulfonil) - 5-metilsulfañil-1iofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (3 ' -acetil-bifenil-3 -sulfonil ) -5 -metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina, éster de etilo del ácido 3 ' - ( 5-carbamimidoil-2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -bifenil-3-carboxílico dimetilamida del ácido 3 ' - ( 5 -carbamimidoil-2 -metilsulfanil-tiofen- 3 -sulfonil ) -bifenil -3 -carboxílico, amida del ácido 3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofene-3 -sulfonil ) -bifenil-3 -carboxílico, N- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -bifenil-3-il] -acetamida, trifluoroacetato de 4- (2 ' -amino-bifenil-3-sulfonil) -5-meti1sulfañil -1iofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- [3- (lH-benzoimidazol-5-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4 - (7 -bromo- 1-metil - IH-benzoimidazol -5-sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfañil -4 - (3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4 - (2 -metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol -5 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 5 -metilsulfanil -4 - (7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil ) -5 -metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (6-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (2-metil-furan-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-1iofen-2 -carboxamidina, clorohidrato de 5 -metilsulfanil -4 - (4-fenil-tiazol-2-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina, clorohidrato de 4- (6-etoxi-benzotiazol-2-sulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, trifluoroacetato de 4- (6-metil-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, clorohidrato de 4- (3-metoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, clorohidrato de 5-metilsulfanil-4- (3 -fenoxi-bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxamidina, y trifluoroacetato de 4- (Bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina, como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o un profármaco del mismo.
Definiciones El término "alquilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena tanto recta o ramificada de hasta 12 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo. El término "alquenilo" se usa en la presente para significar un radical de cadena recta o ramificada de 2-20 átomos de carbono, salvo que la longitud, de la cadena se limite a esto, en donde hay al menos un enlace doble entre dos de los átomos de carbono en la cadena, que incluyen, pero no se limitan a etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil y similares. Preferiblemente, la cadena alquenilo es de 2 hasta 10 átomos de carbono en longitud, más preferiblemente 2 hasta 8 átomos de carbono en longitud, más preferiblemente 2 hasta 4 átomos en longitud. En todos los casos en la presente hay una porción alquenilo como un grupo substituyente , el enlace insaturado, esto es, el enlace de vinileno, que preferiblemente no se enlaza directamente a una porción de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "alquiltio" como se emplea en la presente en sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta o ramificada de uno hasta 20 átomos de carbono, salvo que la longitud de la cadena se limite a esto, enlazado a un átomo de azufre, que incluye, pero no se limita a metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, y similares. Preferiblemente, la cadena alquiltio es de 1 hasta 10 átomos de carbono en longitud, más preferiblemente de 1 hasta 8 átomos de carbono en longitud. El término "alcoxi" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de cadena recta o ramificada de 1 hasta 20 átomos de carbono, salvo que la longitud de cadena se limite a esto, enlazado a un átomo de oxígeno, que incluye, pero no se limita a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. Preferiblemente, la cadena alcoxi es de 1 hasta 8 átomos de carbono en longitud, más preferiblemente 1 hasta 8 átomos de carbono en longitud . El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloalquilo que contienen 3 hasta 9 átomos de carbono. Los ejemplos típicos son ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo. Los términos "halógeno" o "halo" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, con el cloro siendo el preferido.
El término "monoalquilamina" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que esta substituido con un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "dialquilamina" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que esta substituido con dos grupos alquilo, cada uno tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "arilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que contienen desde 6 hasta 14 átomos en la porción de anillo, preferiblemente 6-10 carbonos en la porción de anillo, tales como fenilo, naftilo, o tetrahidronaftilo. El término "aralquilo" o "arilalquilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos Ci-6alquilo como se discute arriba que tienen el substituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo . Los términos "heterocíclico" , "heterociclo" o "heterociclo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de grupos mayores, se refieren a un sistema ,de anillo bicíclico de 7-10 miembros o un monocíclico de 3-7 miembros saturado o completamente o parcialmente insaturado, que consiste de átomos de carbono y desde uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente , el nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualesquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos se fusiona al anillo de benceno, y en donde el anillo heterocíclico puede substituirse en el átomo de carbono o en el de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Especialmente útiles son los anillos que contienen un oxígeno o azufre, uno a tres átomos de nitrógeno, o un oxígeno o azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2 -oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2 -oxopirrolodinilo, 2 -oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, -piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo , imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, 1 tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazoilo,. benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo , tetrahidropiranilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona tiamorfolinilo, y oxadiazolilo . Morfolino es el mismo como morfolinilo . El término "heteroátomo" se usa en la presente para significar un átomo de oxígeno ("0"), o un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N") . Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, este puede formar una porción NRYR , en donde RY y Rz son, independientemente uno del otro, hidrógeno o Ci hasta C8 alquilo, o junto con. el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo de 5, 6, ó 7 miembros saturado o insaturado. El término "heteroarilo" como se emplea en la presente se refiere a grupos que tienen 5 hasta 14 átomos en el anillo; 6, 10 o 14 electrones p portados en una colocación cíclica; y contienen átomo de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (donde los ejemplos de grupos heteroarilos son: grupos tienilo, benzo [b] tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofuranilo , piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naft iridinilo, quinazolinilo , cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo , acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo , isoxazolilo. furazanilo y fenoxazinilo) . La expresión "profármaco" significa un derivado de un fármaco que actúa directo conocido, cuyo derivado tiene características de entrega aumentadas y un valor terapéutico en comparación con el fármaco, y se transforma en el fármaco activo por un proceso enzimático o químico. Los profármacos útiles son aquellos donde R2, R3 y/o R4 son -C02Rw, donde Rw se define arriba. Ver la Patente E.U.A. No. 5,466,811 y Saulnier et al., Bioorg. Méd. Chem. Lett . 4:1985-1990 (1994). El término "substituido" como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos de la porción designada se reemplazan con la selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo no se exceda, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando el substituyente es ceto (esto es, =0) , entonces 2 hidrógenos enlazados a un átomo de la porción se reemplazan. Por "compuesto estable" o "fórmula estable" significa en la presente un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislado a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Cuando cualquier variable se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada otra vez que se presenta. También, las combinaciones de substituyentes y/o variables se permiten solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
Métodos de uso La presente invención proporciona un método para tratar trastornos agudos y crónicos asociados con la activación de la trayectoria clásica del sistema de complemento al administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I . Estas condiciones agudas y crónicas incluyen inflamación y daño al tejido que se eleva como resultado de la actividad de la enzima rápida y agresiva de la cascada del complemento. La inflamación mediada por el complemento y el daño al tejido resultante están implicados en un número de estados de enfermedad que incluye: -1) daño por isquemia reperfusión, tal como el que se presenta después de un infarto al miocardio, después de un transplante, después de una cirugía y en un choque hemorrágico; 2) condiciones mediadas por el anticuerpo, tal como rechazo al aloinjerto y xenoinjerto hiperagudo, rechazo al transplante de órgano y enfermedades autoinmunes ; y 3) otros estados de enfermedad, tal como lesión térmica, trauma, síndrome de tensión respiratorio adulto (ARDS) , sepsis y enfermedad de prion. Los compuestos de la presente invención se consideran que inhiben la funcionalidad de la actividad de proteasa de Cls. Esta actividad de inhibición de la proteasa resulta en la inhibición o bloqueo de una variedad de funciones inmunológicas mediadas por el complemento. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para aliviar un número de estados de enfermedad que se inducen por la inflamación y daño al tejido mediado por el complemento. El término "tratamiento de la inflamación" o "inflamación tratada" se pretende que incluya la administración de compuestos de la presente invención a un sujeto para propósitos que pueden incluir la profilaxis, alivio, prevención o cura de una respuesta inflamatoria. Tal tratamiento no necesariamente aliviara completamente la respuesta inflamatoria. Además, tal tratamiento puede usarse en conjunto con otros tratamientos tradicionales para reducir la condición de inflamación conocidos por aquellos de experiencia en el arte. Por un "nivel eficaz" de una composición de la invención significa un nivel en el cual se proporciona algún alivio al paciente que es el receptor del tratamiento. Por una condición inflamatoria hospedadora "anormal" significa un nivel de inflamación en el sujeto en el sitio que excede la norma del estado medico saludable del sujeto, o excede un nivel deseable. Por daño al tejido o efectos tóxicos "secundarios" significa que el daño al tejido o .efectos tóxicos que se presentan en tejidos, órganos y la célula en estos de otra manera saludables, debido a la presencia de una respuesta inflamatoria, incluyen como un resultado de una respuesta inflamatoria "primaria" por si mismo en el cuerpo.
Los "animales" referidos en la presente son preferiblemente mamíferos y más preferiblemente humanos, no obstante que la invención no se pretende limitar a tales. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a un mamífero para tratar una inflamación y daño al tejido mediada por el complemento que es consecuencia de una lesión por isquemia/reperfusión. De esta manera, los inhibidores Cls de la presente invención pueden emplearse para prevenir, o al menos aliviar la inflamación y el daño al tejido que sale de una apoplejía, infarto al miocardio, choque hemorrágico y cirugías. En particular, los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para prevenir la inflamación de tejidos y órganos transplantados. Los compuestos de la fórmula I también pueden proporcionarse como un tratamiento "preventivo" antes de detectar un estado inflamatorio, para de esta manera prevenir que el mismo se desarrolle en paciente en un alto riesgo para el mismo, tal como, por ejemplo, pacientes con trasplante. Los compuesto de la fórmula I pueden usarse para tratar la inflamación crónica o aguda que es el resultado de una reacción mediada por el anticuerpo, tal como rechazo al aloinjerto y xenoinjerto hiperagudo, rechazo al transplante de órgano y enfermedades autoinmunes, que incluyen artritis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple (MS) , diabetes del tipo I, inflamación intestinal de la enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico (lupus) , vasculitis inducida por el complejo inmune, restenosis y psoriasis. El sistema de complemento se activa en el rechazo al aloinjerto hiperagudo y xenoinjerto hiperagudo, y es un rechazo humoral agudo mediado por los anticuerpos específicos del donador. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a un mamífero antes, durante o después del transplante de un órgano o un injerto para aliviar el rechazo de tal órgano o injerto por el mamífero. Los pacientes con trasplante de órgano e injerto experimentan la inmunoterapia concurrente. La activación del complemento durante la inmunoterapia con IL-2 recombinante aparece para causar el síndrome de fisura vascular agudo que resulta en la toxicidad severa y efectos colaterales observados del tratamiento con IL-2 y otras condiciones tales como transplante de medula ósea y pancreatitis aguda. De esta manera, en una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto de la fórmula I se administra a un mamífero antes, durante o después del tratamiento del mamífero con IL-2, transplante de medula ósea, o el inicio de. pancreatitis, en una cantidad efectiva para reducir el síndrome de fisura vascular que causa la toxicidad y efectos colaterales asociados con el tratamiento o trastorno. Otra modalidad de la presente invención se dirige a administrar un compuesto terapéuticamente efectivo de la fórmula I a un mamífero que se ha diagnosticado con una enfermedad autoinmune . Las enfermedades autoinmunes que son tratables de conformidad con la presente invención incluyen enfermedad de Addison, diabetes mellitus de Tipo I, tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas de lupus eritematoso sistemico, otras 0 glomerulonefritidas, pemfigoide buloso, dermatitis ¦ ¦ herpetiformis , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, miastenia gravis, resistencia a . la insulina, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, 1 glomerulonefritis de vasculitis inducida por el complejo 5 inmune, artritis inducida por el colágeno del tipo II, artritis reumatoide, y neuritis alérgica. Las enfermedades autoinmunes preferidas para el tratamiento por inhibidores de la presente invención incluyen miastemia gravis (MG) , artritis reumatoide, y lupus eritematoso sistémico. 0 Otra modalidad de la presente invención se dirige a administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I a un mamífero que se ha diagnosticado con una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas en las cuales los inhibidores 5 del sistema de cascada de complemento serán terapéuticamente útiles incluyen la esclerosis múltiple de trastorno desmiel inante (MS) , las neuropatías síndrome Guillain-Barré (GBS) y síndrome Miller-Fisher (MFS) , enfermedad de Alzheimer (AD) y enfermedad Creutzfeldt -Jakob variante (vCJD) . En otra modalidad, los niveles eficaces de los inhibidores Cls de la invención se administran de manera que proporcionan beneficios terapéuticos contra los efectos inflamatorios dañinos secundarios de la inflamación. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un mamífero que padece de los síntomas de ARDS. El ARDS es un trastorno pulmonar complejo que afecta a 150,000 personas en los Estados Unidos al año con una relación de mortalidad de 50%. Los leucocitos, plaqueletas y las trayectorias proteolíticas de coagulación y complemento mediado por ARDS. ARDS involucra la activación de la trayectoria de activación por contacto y la eliminación del inhibidor Cl y pueden inducirse ya sea por sepsis o t auma. El ARDS inducido por sepsis resulta en una coagulación intravascular diseminada más severa (DIC) y fibrinólisis, más productos de degradación de fibrina y niveles ATI II reducidos comparados con el ARDS que induce el trauma (Carvalho et al., J. Lab. Clin. Med. 112:270-277 (1988)) . .En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I pueden administrarse a una persona en choque séptico. El choque séptico es la causa más común de muerte de humanos en unidades de cuidado intensivo en los Estados Unidos (Parillo et al., Ann. Int. Med. 113:227-242 (1990); Schmeichel C. J. &. McCormick D., BioTechnol . 10:264-267 (192)). En años recientes, la terapia de infusión de fluido agresivo se ha aceptado como un medio primario para el tratamiento de choque séptico . El incremento en la salida cardiaca y vasodilatación en el choque séptico se atribuye a la acción de mediadores inflamatorios. En el choque séptico, los compuestos del sistema calicreina-quinina se eliminan, lo que sugiere la activación de este sistema. Esto no es el caso en el choque cardiogénico, lo que sugiere que el sistema de calicreina-quinina es un jugador importante en el choque séptico (Martínez -Brotons F. et al., Thromb. Haemostas. 58:709-713 (1987) ) . Aunque los eventos actuales llevan al choque séptico, la DIC e hipotensión no se han establecido, las interacciones conocidas entre varios componentes de los diversos sistemas fisiológicos sugieren que la activación de la trayectoria de contacto puede llevar a un estado de choque séptico, falla de órganos múltiples, y muerte (Bone, R. C, Arch. Intern. Med. 152:1381-1389 (1992); Colman, R. ., New En l . J. Med. 320:1207-1209 (1989)). La trayectoria, de activación de contacto también está involucrada tanto en el depósito de fibrina y lisis, así como la activación de neutrófilo disparador, activación del complemento y modulación de la presión sanguínea. La inhibición de la cascada de complemento se espera que lleve a utilidades en dirección descendente asociadas con el sistema de contacto de coagulación y el sistema de complemento. Esta interacción entre componentes del sistema de complemento y coagulación en la superficie de plaquetas sanguíneas y endotelio puede generar péptidos inflamatorios quimiótácticos en sitios de formación de trombos vasculares y puede contribuir a la hemostasis alterada asociada con estados de enfermedad inmune. Además, las reacciones inmunes que afectan las plaquetas sanguíneas y el endotelio pueden llevar a la agregación de plaquetas, la secreción de enzimas proteolíticas y aminas vasoactivas de gránulos que almacenan plaquetas, e incrementar la adherencia de plaquetas y leucocitos al linaje endotelial de vasos sanguíneos. Otras enfermedades y condiciones que pueden tratarse con los compuestos de la fórmula I incluyen angioedema hereditario, hemoglobinuria nocturna paroximal , sanado de heridas, trauma cerebral, asma, hemodiálisis, infección, dermatosis, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis , osteoartritis , lesión térmica (quemadura y congelado) , anemia hemolítica y síndrome posterior al bombeo en cirugía cardiopulmonar . Se ha demostrado que la absorción de membrana de proteínas C3b y C5b-9 puede presentarse espontáneamente durante la incubación de plaquetas en plasma citrado. La activación del complemento también puede presentarse durante la colección sanguínea como resultando de la exposición a superficies plásticas que soportan la reacción de convertasa C3. Aunque las implicaciones de la activación de complemento durante la colección sanguínea y el almacenamiento in vitro para transfusión no se han dirigido de forma directa, es sin embargo conocido que los niveles de plasma de los factores V y VIII de coagulación declinan rápidamente en concentrados de plaqueta almacenados a una relación considerablemente más rápida que su decaída en el plasma libre de célula, lo que sugiere la pérdida de consumo. Además, la colección de plaqueta y almacenado se asocia con un incremento en las micropartículas de membrana de plasma vesicular, un producto de secreción de plaqueta iniciado C5b-9. Estos cambios fisiológicos enzimáticos reducen importantemente la vida media potencial de plaquetas almacenadas, particularmente concentrados de plasma ricos en . plaqueta usados para transfusiones, que es generalmente de solo 72 horas como má imo. Adicionalmente , esta interacción de C5b-9 activado, plaquetas y factores de coagulación en concentrados de plaqueta almacenados se verá afectado adversamente la efectividad hemostática de estas unidades cuando se infusionan.
El almacenado de órganos y tejidos humanos in vitro y la supervivencia del injerto transplantado también se afecta adversamente por la activación espontánea del sistema de complemento, lo que resultan en la inserción de membrana de las proteínas C5b-9 en el endotelio vascular. La activación de C5 a C5a y C5b puede catalizarse por membranas plásticas y otras sintéticas requeridas para mantener la perfusión de perlas vasculares durante el almacenado de tejido y órgano in vitro. Además, el deposito de membrana de C5b-9 in vivo está implicado en el rechazo agudo de transplante de tejido debido a la activación inmune del sistema de complemento de plasma del receptor contra las células endoteliales dentro del órgano del donador. La activación de célula de plaqueta y endotelial por C5b-9 también tiene ramificaciones en trastornos autoinmunes y. otros estados de enfermedad. La importancia de la activación de complemento espontáneo y la exposición resultante de plaquetas y endotelio a C5b-9 activado para la evolución de la enfermedad vaso-oclusorá es sub-registrada considerando que a) la infiltración de leucocito del sub-endotelio, que se conoce que se presenta en regiones de degeneración ateromatosa y sugiere la generación localizada de C5a en la pared del vaso, se cataliza potencialmente por plaquetas adherentes y b) la activación del complemento intravascular local resulta en la eliminación de membrana de complejos C5b-9 acompañados por la oclusión del vaso coronario y puede afectar la extensión última del daño al miocardio asociado con el infarto. Por lo tanto es un aspecto de la presente invención proporcionar un medio y método para la modulación e inhibición de la activación celular endotelial y plaqueta mediada por el complemento in vivo e in vitro. Es un aspecto adicional de la presente invención proporcionar un medio y método para incrementar la supervivencia y eficacia terapéutica de plaquetas y tejidos u órganos colectados y almacenados in vitro. Preferiblemente, los métodos de tratamiento de la invención entregan el inhibidor Cls ya sea al poner en contacto células del animal con un inhibidor Cls descrito arriba o al administrar al animal un inhibidor Cls descrito arriba. Lo inhibidores pueden usarse in vitro o in vivo. Estos pueden administrarse por cualquier número de rutas conocidas, incluyendo oralmente, intravenosamente, intramuscularmente , subcutáneamente, intratecalmente , tópicamente, transdermalmente , y por infusión (Platt et al., Patente E.U.A. No . , 510 , 130 ; Badalamente et al., Proc. Nati. Acad. Sci . U.S. A. 86:5983-5987 (1989); Staubli et al., Brain Research 444:153-158 (1988)) y generalmente se administraran en combinación con un portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución salina fisiológica) o diluyente. La cantidad efectiva de inhibidor dada se determinará empíricamente y será la base en tales consideraciones como se usa el inhibidor particular, la condición del individuo, y la talla y peso del individuo. Se espera que el rango de dosis de aplicación de uso final general esté en alrededor de 0.01 hasta 100 mg por kg por día, preferiblemente 0.1 hasta 75 mg por kg por día para un efecto terapéutico efectivo. Las cantidades y regímenes para la -administración de inhibidores Cls y composiciones de la invención puede determinarse fácilmente por aquellos con experiencia ordinaria en el arte clínico de tratar trastornos relacionados con la inflamación tales como artritis, lesión de tejido y rechazo al tejido. Generalmente, la dosis de la composición de la invención variará dependiendo de consideraciones tales como el tipo de composición farmacéutica empleada; edad; salud; condiciones medicas a tratarse; tipo de tratamiento concurrente, si lo hay; frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado; extensión del daño de tejido; género; duración de los síntomas; y contraindicaciones, si las hay, y otras variables a ajustarse por el medico individual. Una dosis deseada puede administrarse en una o más aplicaciones para obtener los resultados deseados. Las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores Cls de la invención pueden proporcionarse en una forma de dosis unitaria . En una modalidad, la dosificación será por inyección intravenosa o infusión de corto plazo. En una modalidad adicional, los inhibidores Cls de la presente invención se administraran oralmente, en forma de una tableta, pildora, pastilla, trocito o cápsula. Para realizar el efecto terapéutico óptimo, puede requerirse una dosis de mantenimiento. Tal dosis de mantenimiento puede darse repetidamente durante el curso del día por, por ejemplo, inyecciones individuales repetidas, dosificación oral repetida, o por introducción de una infusión por goteo continuo. Las dosificaciones efectivas pueden determinarse fácilmente por alguien de experiencia ordinaria en el arte a través de ensayos de rutina que establecen las curvas de respuesta a la dosis.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas para tratar un estado de enfermedad mediado por el complemento, comprende un compuesto de la fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir la función de proteasa Cls en un mamífero y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de los inhibidores Cl de la invención, en combinación con cualesquiera de los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables convencionales, se incluyen en la presente invención. Para uso medicinal, las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, aquellas sales en las cuales el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica del catión orgánico, se prefieren. Las sales de adición ácida se obtienen ya sea por reacción de una base orgánica de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente al poner en contacto en la solución, o por cualesquiera de los. métodos estándar detallados en la literatura disponible para cualquier practicante habilidoso en el arte. Los ejemplos de ácidos orgánicos útiles son ácidos carboxílicos tales como ácido maléico, ácido acético, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido ciclamico, ácido piválico y similares; los ácidos inorgánicos útiles son ácidos halurhídrico tales como HCl, HBr, y HI ; ácido sulfúrico; ácido fosfórico y similares. Los ácidos preferidos para formar sales de adición ácidas incluyen HCl y ácido acético. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal que puede experimentar los efectos benéficos de lo compuestos de la invención. Entre los principales tales animales son humanos, no obstante que la invención no se pretende limitar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que realice su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por rutas parenterales , subcutáneas, intravenosa, intramuscular, intraperitonal , transdermal, bucal, u ocular. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la ruta oral . La dosis administrada dependerá de la edad, salud y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Además de los compuestos farmacológicamente activos, las preparaciones farmacéuticas nuevas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables apropiados que comprenden excipientes auxiliares que facilitan el proceso de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente . Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se fabrican de manera que son, por sí mismas, conocidas, por ejemplo, por medio de mezclado convencional, granulado, elaboración de grageas, disolución, o procesos de liofilizado. De esta manera, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después agregar auxiliares apropiados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o grageas de núcleo. Los excipientes apropiados son, en particular, rellenadores tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes, tales como, pasta de almidón, que usa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o pol ivinilpirrol idona . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tales como, los almidones arriba mencionados y también almidón de carboximet ilo , pol ivinilpirrol idona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como aginato de sodio. Los auxiliares son, todos los anteriores, agentes regulantes del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como, estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilen glicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos apropiados que, si se desean, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden usarse soluciones de sacárido concentrado, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones laqueadoras y solventes orgánicos apropiados o mezclas de solventes. Con objeto de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, las soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tales como ftalato de acet ilcelulosa o ftalato de hidroxipropi lmet il celulosa, se usan. Pueden agregarse materias primas colorantes o pigmentos, a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para identificación o con objeto de caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, suaves, hechas de gelatina y plastificante , tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en forma de gránulos que pueden mezclarse con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferiblemente en líquidos apropiados, tal como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden agregarse estabilizadores . Las formulaciones apropiadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de ciclodextrina . Las sales especialmente preferidas son clorohidrato y sales de acetato. Pueden emplearse una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar e incrementar la solubilidad en agua de los compuestos de la presente invención. Las ciclodextrinas útiles para estos propósitos se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,727,064, 4,764,604, y 5,024, 998. Además, las suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas pueden administrarse. Los solventes ' o vehículos lipofílicos apropiados incluyen ácidos grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintético, por ejemplo, oleato de etilo o trigl icéridos o polietilen glicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Pueden contener las suspensiones de inyección acuosa substancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente , la suspensión también puede contener estabilizadores. Cuando se emplean como inhibidores de la trombina, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una cantidad efectiva dentro de el rango de dosis de alrededor de 0.1 hasta . alrededor de 500 mg/kg, preferiblemente entre alrededor de 0.1 y alrededor de 10 mg/mg de peso corporal, en un régimen en dosis diarias sencillas o divididas en 2-4.
Métodos de elaboración Muchos métodos sintéticos Usados para formar compuestos de la presente invención involucran generalmente la formación de una amidina de un derivado de ácido carboxílico, tal como un éster. En el proceso, un ácido Lewis, tal como trimetil aluminio, se agrega a una fuente de amoniaco, tal como cloruro de amonio, en un solvente aprótico, tal como tolueno, bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, bajo una atmósfera de nitrógeno o gas de argón) a una temperatura entre -15°C y 5°C, preferiblemente a 0°C. Se agrega un derivado de ácido ¦ carboxílico apropiado a la mezcla y la mezcla se calienta a reflujo durante un periodo predeterminado de tiempo, preferiblemente entre 1 hora y 24 horas, y más preferiblemente entre 1 hora y 4 horas . La solución resultante se permite que enfrié hasta temperatura ambiente y el producto de amidina se aisla por métodos conocidos. sguema de reacción 4 x = o, s W = CN, COOH, CONH2, CO2R8 L = Br El Esquema de reacción 1 ilustra un enfoque general para compuestos de la Fórmula I donde X = O, o S, y R1 alquiltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, aralquiloxi o ariloxi . Iniciando con el heterociclo donde X = O, o S apropiadamente substituido por un grupo de partida, los grupos de partida pueden desplazarse secuencialmente por un tiol apropiado para producir los heterociclos substituidos en 4. En algunos casos un disulfuro y un agente reductor tal como trifenilfosfino pueden usarse para la generación in situ del tiol. Los ejemplos de los grupos de partida incluyen cloro, bromo o yodo. El sulfuro resultante se oxida, ya sea al sulfóxido o la sulfona con un agente oxidante apropiado tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico o peróxido de hidrógeno en ácido acético. Cuando el substituyente 4 es una sulfona, el grupo nitro puede entonces desplazarse por un nucleófilo apropiado (preferiblemente el anión del grupo R1 a substituirse) para producir un heterciclo substituido en 5. Los nucleófilos preferibles incluyen aniones de tioles o alcoholes que tienen como el ion contador un metal alcalino o álcalinotérreo tal como sodio, litio, potasio, magnesio o cesio.
Esquema de reacción 2 El Esquema de reacción 2 ilustra enfoques para proporcionar la funcionalidad amidina ( (R3RN) CNR2) de compuestos de la Fórmula I donde X = O, o S, y R1 = halo, alquilo, alquiltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, aralquiloxi o ariloxi. Dependiendo de la naturaleza del grupo W en 4 , pueden emplearse varios métodos en la transformación de a (R3R4N)CNR2. Cuando en 4 es un grupo ciano (CN) , amida primaria (CONH2) o éster (CO2R9) , la conversión directa a una amidina no substituida 6 (esto es, la Fórmula I donde R2, R3, R4 = H) puede efectuarse por el tratamiento con un reactivo que consiste de un ácido Lewis en complejo para amoniaco. Este complejo se produce por el tratamiento de amoniaco o una sal de amonio, preferiblemente un haluro de amonio y aún más preferiblemente cloruro o bromuro de amonio, con un ácido Lewis apropiado, preferiblemente un trialquilaluminio y aún más preferiblemente trimetil- o trietilaluminio en un solvente inerte para el ácido Lewis empleado. Por ejemplo, cuando el ácido Lewis trialquilaluminio es empleado con un haluro de amonio, la reacción se presenta con pérdida de un equivalente de alcano para producir el complejo de dialquilhaloaluminio de amoniaco (ver, por ejemplo, Sidler, D. R., et al., J. Org. Chem. , 59: 1231 (1994)). Los ejemplos de solventes apropiados incluyen hidrocarburos insaturados tal como benceno, tolueno, xilenos, o mesitileno, preferiblemente tolueno, o hidrocarburos halogenados tal como dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno . La reacción de amidinación generalmente se lleva a cabo a temperaturas elevadas, preferiblemente 40-200 °C, más preferiblemente 80-140°C, y aún más preferiblemente a la temperatura de reflujo del solvente en el rango de 80-120 °C. Cuando es un grupo ciano (CN) , la conversión directa a una amidina mono- o disubstituida 6 también es posible por el tratamiento con un reactivo que consiste de un ácido Lewis, preferiblemente un trialquilaluminio , en complejo para una amina mono- o disubstituida H2NR3 o HNR3R4 (Garigipati, R. , Tetrahedron Lett . 31 : 1969 (1990)) . Alternativamente la misma adición de una amina mono- o disubstituida puede catalizarse por una sal de cobre tal como cloruro de Cu(D (Rousselet, G. , et al., Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)). Cuando W en 4 es un grupo carboxilo (C02H) , la conversión indirecta a una amidina no substituida 6 puede llevarse a cabo por esterificación inicial a 5 por cualquiera de un número de agentes deshidratantes bien conocidos (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) con un alcohol (R80H) . Más preferiblemente 5 puede hacerse por formación inicial de un cloruro ácido por tratamiento de 4 con cualesquiera de un número de anhídridos de HCl y otro ácido, tal como cloruro de tionilo, POCl3, PCI3, PCl5í o más preferiblemente cloruro de oxalilo, con o sin un catalizador agregado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) , seguido por el alcohol R8OH. La conversión a la amidina no substituida 6 (R2, R3, R4 = H) puede llevarse a cabo por el tratamiento con un ácido Le is en complejo para amoniaco. Las amidinas 6 también pueden producirse indirectamente por la conversión de 4 ( = CN) a iminoéteres 7 por la exposición a un ácido fuerte tal como un haluro de hidrógeno, HBF4 u otro ácido no nucleofílico, preferiblemente HCl gaseoso en presencia de un alcohol R80H (R8 = alquilo, alquilo o cicloalquilo ramificado, preferiblemente Me o Et) y aún más preferiblemente con el alcohol como solvente.
Alternativamente cuando W = C0NH2 , la conversión a un iminoéter puede llevarse a cabo por tratamiento con una sal de trialquiloxonio (sal de Meerwein) . En cualquier caso, el tratamiento del iminoéter con amoniaco (R3, R* = H) o una amina mono- o disubstituida (HNR3R4) proporciona las amidinas correspondientes substituidas o no substituidas 6 (esto es, por medio de la síntesis de Pinner clásica: Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Derívate, Verlag R. Oppenheim, Berlín (1892) ) . La conversión a la amidina substituida 6 (R2, R3 = H y, R4 = OH) puede realizarse al poner en reflujo en etanol la amidina no substituida 6 (R2, R3 , R4 = H) , hidroxilamina, y una base, preferiblemente trietilamina .
Esquema de reacción 3 "BuLi, Et20, S8, Ar_Y ^ Ar-S-S-Ar + Ar-SH 10 -78 °C 11 12 Y = Br. l El Esquema de reacción 3 ilustra un enfoque para aril tioles, que puede usarse en el Esquema de reacción 1 cuando tales aril tioles no están comercialmente disponibles. Iniciando con un haluro de arilo con suficiente estabilidad para nucleófilos fuertes, el haluro de arilo puede hacerse reaccionar con un metal alcalinotérreo en un solvente etéreo inerte tal como éter de dietilo bajo reflujo, proporcionando una especie organometálica reactiva. Los metales preferidos incluyen litio, magnesio, y sodio, aunque el haluro puede ser un yoduro o bromuro de arilo. Alternativamente, las especies de metal de arilo pueden generarse a través de un intercambio de metal -halógeno con otro reactivo organometálico a baja temperatura en un solvente etéreo. Los reactivos organometálicos útiles incluyen cualesquiera de los butillitios isoméricos y bromuro o cloruro de isop o i1magnesio . En este caso, el haluro de arilo deberá ser un bromuro o yoduro de arilo y ser estable a nucleófilos fuertes . El reactivo de arilo-metal puede entonces hacerse reaccionar con azufre elemental para proporcionar una mezcla del aril tiol (12) y los productos de oxidación de bisulfuro (11). El disulfuro puede hacerse reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, ditiotreitol , o trifenilfosfino, para dar el aril tiol (12) .
Esquema de reacción 4 1. NaNO;;/H20 Ar-NH2 Ar-S-S-Ar + Ar-SH 13 2. KS2COEVH2O 1 15 3. K0H El Esquema de reacción 4 ilustra otro enfoque para aril tioles, que puede usarse en el Esquema de reacción 1 cuando tales aril tioles no están comercialmente disponibles. Una arilamina 13 puede convertirse a la sal de diazonio y hacerse reaccionar con sal de potasio del ácido O-etilxántico (Aldrich Chemical Company) para dar un bitiocarbonato de 0-etil -S-arilo , que puede posteriormente hidrolizarse al aril tiol 15. En algunos casos, la hidrólisis puede proporcionar una mezcla del aril tiol (15) y los productos de oxidación de bisulfuro (14) . El bisulfuro puede hacerse reaccionar con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, ditiotreitol , o trifenilfosfino, para dar el aril tiol (15) .
Esquema de reacción 5 x =o, s W = CN, COOH, CONH2, CC^ 8 Z = SO, so2 R1 = halógeno El Esquema de reacción 5 ilustra un enfoque general para compuestos de la Fórmula I donde X = O, o S, y R = halo. El nitroheterociclo 3 obtenido en la manera descrita en el Esquema de reacción .1 se reduce al aminoheterociclo 16. Los reactivos apropiados para efectuar la reducción de la funcionalidad nitro incluyen gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o metal de platino depositado en sulfato de carbono o bario en cualquier número de solventes tal como metanol, etanol, acetato de etilo, DMF, o THF . Puede ¦ emplearse cloruro de estaño (II) como un reductor en el solvente tal como metanol o etanol. Alternativamente, los metales tal como zinc o hierro (Stanetty, P. and Kremslehner, M. , Heterocycles 48: 259 (1998)) también pueden usarse. Más preferiblemente, cloruro de titanio (III) en HC1 (ver Ho, Wong, Synthesis, 45 (1974)) puede usarse como el reactivo reductor. El aminoheterociclo 16 puede entonces convertirse al haluro 17 por diazoti zación . Cuando X = Cl o Br, esta reacción se lleva - a cabo al tratar el aminoheterociclo 16 con nitrato de t- butilo y cloruro o bromuro de cobre (II) como se describe en la reacción Sandmeyer (ver Doyle; Siegfried; Dellaria, J. Org. Chem. 42: 2426 (1977)) .
Esquema de reacción 6A E = B(OR10fe, ZnY. Sn<R10)3 Y » Cl, Br. I R10 = alquilo El Esquema de reacción -6a ilustra enfoques para proporcionar la funcionalidad biarilo presente en compuestos de la Fórmula II, donde R5 puede ser un anillo aromático o heteroaromático substituido (arilo o heteroarilo) . Iniciando con cualquiera de dos bromuros de arilo, el carboxilato de metilo 18 o la Boc-amidina 20, puede tomar lugar la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición usando un ácido arilborónico apropiadamente substituido, arilzincáto, o arilestanano bajo condiciones de Suzuki (Miyaura, N . ; Suzuki, A. , Chem. Rev. 95:2457 (1995)), Negishi (Negishi, E. et al . , J. Org. Chem. 42:1821 (1977)), o Stille (Stille, J. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl . 25:508 (1986), y referencias contenidas en la presente), respectivamente. La reacción de acoplamiento cruzado del tipo Stille toma lugar bajo una atmósfera inerte entre un arilestanano y un haluro de arilo mediada por un catalizador tal como tetraquis-trifenilfosfino paladio. La reacción se realiza usualmente a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 150°C en un solvente aprótico de punto de ebullición apropiado tal como tetrahidrofurano, tolueno, o dimetilformamida . En algunos casos, los aditivos tal como cloruro de litio (Curran, D. P. et al., J. Org. Chem.. 61:6480 (1996)) o yoduro de cobre (Liebeskind, L. S . Fengl, R. W., J Org. Chem. 55:5359 (1990)) pueden facilitar la reacción de acoplamiento cruzado. Una reacción de acoplamiento cruzado más peferible de bromuros de arilo 18 y 20 toma lugar bajo condiciones Negishi, utilizando un reactivo de aril zinc. El reactivo de aril zinc puede prepararse por transmetalación de un arilo grignard o reactivo de aril litio con una sal de haluro de zinc, o más preferiblemente, prepararse directamente a partir de un haluro de arilo y zinc activado (Reike, R. D., Tetrahedron 53:1925 (1997). La reacción de acoplamiento cruzado generalmente toma lugar a temperaturas entre 60 y 100 °C en THF o mezclas de co-solvente aprótico polar/THF. El tetraquis (trifenilfosfino) paladio es el catalizador aún más ampliamente usado, no obstante que nuevos catalizadores tal como di-tert-butilfosfino de paladio (Dai, C. Fu, G. C, J. Am. Chem. Soc . 123:2719 (2001)) pueden ofrecer reactividades aumentadas . Las condiciones de reacción que forman el biarilo aún más preferibles y ampliamente aplicables para bromuros de arilo 18 y 20 toman lugar bajo condiciones Suzuki. Muchos conjuntos de condiciones de reacción pueden ser empleados para promover las reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki. Estas incluyen combinaciones apropiadas de solventes anhidros o que contienen agua, bases apropiadas tal como carbonatos, fosfatos, y fluoruros de metal, y el catalizador -de metal de transición. Para la síntesis de biarilsulfonas 21 y 23, las condiciones de reacción aún más universales consisten de hacer reaccionar bromuro de arilo 18 ó 20 con un ácido arilborónico o un éster de arilboronato (por ejemplo, pinacolboronato) en un sistema de solvente de tolueno bifásico/etanol/carbonato de sodio acuoso. El tetraquis- trifenilfosfino paladio se usa como el catalizador bajo estas condiciones acuosas. Bajo condiciones anhidras, nuevos catalizadores tal como di-tert-butilfosfino paladio (Littke, A. F. et al., J Am. Chem. Soc. 122:4020 (2000)) y bis (o- (diciclohexilfosfino) bifenil) paladio (Wolfe, J. P. et al., J.
Am. Chem. Soc . 121:9550 (1999)) puede ofrecer reactividad aumentada a cargas de catalizador más bajas.
Esquema de reacción 6B E = B(O lü)2l Sn(R™)3 Y - CI, Br. l |_ - grupo de partida El Esquema de reacción 6b describe una ruta alternativa para compuestos de la Fórmula II donde R5 es un arilo, o heteroarilo. La amidina protegida por Boc 20 se convierte a un organoboro u organoestanano 66, que luego se hace reaccionar con un haluro o triflato apropiado en presencia de un catalizador de paladio para dar 21, el cual se · convierte a la amidina 22 como se describe en Esquema de reacción 6a. El método preferido para la síntesis de 66 cuando E es una especie de boro o estaño es tratar primero al 20 con una base tal como cloruro de isopropilmagnesio, seguido por litiación con un reactivo apropiado tal como n-butillitio, seguido por reacción con un electrófilo tal como borato de trimetilo o cloruro de tributilestaño . Otro enfoque para introducir heteroaromáticos es preparar el 67. Esto se realiza por el tratamiento de la especie de organolitio, preparada como se resume arriba, con un electrófilo apropiado tal como N, N-dimetilformamida . La conversión de 67 a 21 puede entonces realizarse usando reactivos de diamina tal como 1 , 2-fenildiamina para dar los benzimidazoles substituidos en 2 ó acetato de amonio y glioxal para dar los imidazoles susbtituidos en 2, los cuales se convierten a la amidina 22 como se describe en esquema de reacción 6a .
Esquema de reacción 6C 20 68 R13, R4 ^alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo El Esquema de reacción 6c describes métodos para la introducción de grupos alquilo al anillo fenilo de la Fórmula I. El compuesto 20 se trata con a base tal como cloruro de isopro ilmagnesio , seguido por litiación con un reactivo apropiado tal como n-butillitio, seguido por reacción con electrófilos tal como aldehidos y cetonas para dar el 68 ( akefield, B. J. The Chemistry de Organolitium Compounds; Pergamon: Oxford, 1974; Wakefield, B. J. Organolitium Methods Academic: San Diego, 1990), el cual se convierte a la amidina 22 como se describe en el Esquema de reacción 6a'.
Esquema de reacción 6D 72 R13, R14 ¦ alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo El Esquema de reacción 6d describe un enfoque para compuestos de la Fórmula I, donde el residuo Ar se substituye con aminas en la posición meta. El acoplamiento catalizado por metal de transición del bromo 69 con aminas se usa para sintetizar la arilamina 70. Los ejemplos de catalizador de metal de transición apropiado incluyen compuestos de paladio (0) o paladio (II) tal como acetato de Pd(II) (Pd(0Ac)2), tris (dibencilidinacetona) dipaladio (Pd2(dba)3), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (Ph3P)3PD) , níquel (II) bis ( 1 , 5 - ciclooc adien) (Ni(COD)2), o diclorohidrato de (1,1'-bis (difenilfosf ino) ferrocenil níquel, en presencia o ausencia de ligando coordinante y en presencia de una base apropiada y solvente. El catalizador preferido incluye Pd(0Ac)2 y Pd2(dba)3- Los ejemplos de ligandos coordinantes incluyen tri-t-butilfosfino, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil (BINAP) , 2,2'-bis (ditolilfosf ino) -1 , 1 ' -binaftil (tol-BINAP), 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , bis (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos) , 2 - (di-t-butilfosfino) bifenil (DBPB) , 2 - (di - ciclohexil fosfino) i feni 1 (DCPB) , 2- diciclohexilfosfino-2 , - (N, -dimetilamino) bifenil (DCDMB) . Los ligandos preferidos para reacciones catalizadas por paladio incluyen BINAP, DBPB, DCPB, y DCDMB. Los ligandos preferidos para reacciones catalizadas por níquel incluyen DPPF o 1 , 10 - fenantrol ina . Los ejemplos de bases apropiadas incluyen t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio o fluoruro de cesio, con t-butóxido de sodio, fosfato de potasio o carbonato de cesio preferidos dependiendo de la otra funcionalidad presente en 70 y la amina a acoplarse. Los solventes apropiados incluyen hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, o xilenos; éteres tal como dimetoxietano (DME) o 1 , 4 -dioxano ; o amidas tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-meti Ipirrol idinona . Los solventes preferidos incluyen tolueno, DME y 1,4 -dioxano. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo a una temperatura de 20-160C, preferiblemente 20-100C, y aún más preferiblemente a la temperatura más baja posible que proporciona tiempos de reacción de menos de 24 horas. Para metodologías, catalizadores, ejemplos de condiciones y revisiones representativas de estos tipos de reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio ver: J. P. Wolfe, et al., Acc. Chem. Res., 31:805-18 (1998), C. G. Frost, et al., J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1, 2615-23 (1998) y J. P. Wolfe, J. O.rg . Chem., 65:1158-74 (1998) . Para ejemplos de reacciones catalizadas por níquel ver J.P. Wolfe y S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 119:6054-58 (1997) . El nitrilo 70 > puede convertirse a la amidina protegida por Boc por tratamiento con ter -but ilcarbamato litiado (Aldrich Chemical Company, WI, USA) . La amidina 72. se obtiene por tratamiento de 71 con TFA. Después de completar las especies de biarilo, la amidina 22 se completa ya sea a través de la amidinación del carboxilato de metilo 23 (Esquema de reacción 2) , o por desprotección de Boc-amidina 21 con ácido trif luoroacético o ácido clorhídrico en un solvente orgánico tal como dioxano.
Esquema de reacción 7 ArB(O 10)2 26 R10 = alquilo, H Cuando no están comercialmente disponibles, los ácidos arilborónico de las fórmulas 25 y 26, donde Ar es fenilo, naftilo, o heterociclo, cualesquiera de los cuales están opcionalmente substituidos, pueden sintetizarse por los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 7. Cuando Y es Br, I, o Cl y Ar es tolerante a condiciones básicas y/o nucleofí1 icas fuertes, el método preferido involucra el intercambio litio/halógeno con n-BuLi seguido por el tratamiento con trimetil borato, triisopropil borato, o trietil borato para dar los compuestos de la Fórmula 26 dónde R10 es Me, Et, iPr, o H. Alternativamente, la metalación regioselect iva de 24 puede realizarse directamente con n-BuLi o t-BuLi cuando Y es H y un grupo que se dirige por orto está presente en Ar . En tales casos, el tratamiento de la especie metalada con trimetil borato, triisopropil borato, o trietil borato da los compuestos de la Fórmula 26 donde R10 es Me, Et , iPr o H. Los ejemplos de grupos dirigidos por orto apropiados para esta transformación incluyen, pero no se limitan a OCH2OCH3 , S02NR2, C0NR2 , CONHR, NHCOR, NHC02R, y CSNHR (Mark, R., et al, J. Org Chem. 47:2101 (1982) ; Townsend, C, et al., Tetrahedron Lett. 3923 (1981)) . Cuando Ar contiene' grupos funcionales que son sensibles a la base y/o nucleófilos, la conversión de 24, donde Y es Br, I, Cl , u OTf a los ácidos arilborónicos de la fórmula 25, puede efectuarse usando uno de varios métodos que involucran la boronación mediada por paladio(O) de arilhaluros (Ishiyama, T., et al., J Org Chem. 60:7508 (1995)) . Los ejemplos de esta transformación incluyen, pero no se limitan a, tratamiento de 24 con: 1) Pd(PPh3)4, (PPh3) 2PdCl2 , o PdCl2 (dppf ) , pinacolborano ,' y Et3N en dioxano a 100°C (Murata, M., et al., J. Org. Chem. 65:164 (2000)); 2)· Pd(OAc)2, ( 2 ' - di ciclohexi 1 fosf ani 1 -bifeni 1 - 2 - il ) -dimet il - amina , bi s (pinacol ato ) diboro , y K3P0 en tolueno a 95°C (Oíd, D. ., et al., J. Am. Chem. Soc . 120:9722 (1998)); 3) PdCl2 (dppf) , bis (pinacolato) diboro , y KOAc en DMSO (Ishiyama, T., et al., J. Org Chem. 60:7508 (1995)) . Los tiempos de reacción apropiados para esta t ansformación son 12-24 horas.
Esquema de reacción 8 X - O. S W = CN, COOH. CO H2. COjR* L e ᬠEl Esquema de reacción 8 ilustra un enfoque alternativo para compuestos de la Fórmula I donde X = O, o S, y R1 halo, alquiltio, aralquiltio, ariltio, alquiloxi, aralquiloxi o ariloxi . Un heterociclo 27 apropiadamente substituido con un grupo de partida L puede substituirse con un anión de R1 para dar el intermediario 28. Cuando L = halo, el haluro puede dejarse solo para dar R1 = ha-lo. La amina 29 luego se deriva de la reducción del grupo nitro. Los reactivos apropiados para efectuar la reducción de la funcionalidad nitro incluyen gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio o metal de platino depositado en sulfato de carbono o bario en cualquier número de solventes tal como metanol, etanol, acetato de etilo, DMF, o THF . Más preferiblemente, puede emplearse cloruro de estaño (II) como un reductor en el solvente tal como metanol o etanol. Alternativamente, los metales tal como zinc o hierro (Stanetty, P. y' Kremslehner, . , Heterocycles 48:259 (1998)) también puede usarse. Cuando 1 es halo, cloruro de titanio (III) en HC1 (ver Ho, Wong, Synthesis 45 (1974)) es el reactivo reductor preferido. La amina 29 puede entonces convertirse al cloruro de sulfonilo 30 por diazot i zación en presencia de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II) (Ramsay, G. C. et al., J. Am. Chem. Soc . 93:1166- 1171 (1971) , Patente Europea EP 983982) . El cloruro de sulfonilo 30 puede entonces tratarse con sulfato de sodio y bicarbonato de sodio para proporcionar el sulfinato de sodio 31 (Field L. y Clark. R. D., Organic Synthesis Collective Vol . IV, 674-677, John Wiley and Sons, Inc. 1963) . El sulfinato 31 puede convertirse en sulfona 32 al hacer reaccionar el sulfinato 31 con un grupo alquilo o arilo apropiadamente substituido con un grupo de partida en el solvente tal como etanol (Field L. and Clark. R. D., Organic Synthesis Collective Vol.
IV, 674-677, John Wiley and Sons, Inc. 1963) . El Esquema de reacción 9 ilustra un ejemplo específico del método mostrado en el Esquema de reacción 8. El sulfinato 33 puede obtenerse por tratamiento' del éster de metilo del ácido 4 -nitro- 5 -bromo- tiofen- 2 -carboxílico (Dell'Erba, C. and Spinelli, D., Tetrahedron 21:1061 (1965) ; Dell'Erba, C. et al., J. Chem. Soc . , Perkin Trans 2,1779 (1989)) de conformidad con el Esquema de reacción 8. El sulfinato 33, puede tratarse con 34 (Hazelton, C. J. et al., Tetrahedron, 51:5597 (1995)) en el solvente tal como etanol acuoso con ácido acético como catalizador para dar la sulfona 35. La sulfona 35 se trata con ditionito de sodio en etanol acuoso para proporcionar 36 (Hazelton, C. J. et al., Tetrahedron, 51:5597 (1995)) , el cual puede acoplarse en cruzado al residuo arilo usando los métodos descritos en el Esquema de reacción 6 para dar los compuestos de la Fórmula 37. Tanto el compuesto 36 y 37 pueden tratarse con ácido fórmico caliente para dar los compuestos 42 y 38 respectivamente. Los benzimidazoles 38 y 42 pueden entonces alquilarse para dar 39-41 y 43-44 respectivamente. Estos ésteres pueden convertirse a sus amidinas por los métodos descritos en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 9 Esquema de Reacción 9B El Esquema de reacción 9b ilustra enfoques para 1- alquil -5 - sulf onil -benzimidazoles de compuestos de la Fórmula X, donde R = H, halo, alquilo, alquiloxi, y Ri = alquilo o arilo. El sulfinato apropiadamente substituido puede prepararse a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo en una manera similar a la que se describe en el Esquema de reacción 11. La reacción del ari 1 sul f inato apropiadamente substituido 74 con el bromo-nitro- tiofen 1, proprociona una mezcla de aductos mono- y bis-sulfona. Al agregar tiometóxido a -78°C se presenta la quimioselect ividad en la posición del tiofeno para ambos aductos, dando el intermediario 75. La anilina 75 se convierte al arilhaluro 76 bajo condiciones de diazotizacion de Sandmeyer (Doyle, M. P. et al. J. Org . Chem. 42,2426 (1977)) . Calentando este halo-nitroareno con una amina o arilamina a 60-80°C en presencia de una base (NaOAc o DIEA) proporciona la anilina substituida 77. La reducción del grupo nitro (por ejemplo, Fe/AcOH en etanol) seguido por calentamiento en ácido fórmico da el benzimidazol 78, el cual puede convertirse a la amidina 79 como se describe en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 10 46 La síntesis de los compuestos de la Fórmulas 48 y 49, que tiene dos substituciones meta en el anillo fenilo con respecto a la sulfona, se describen en el Esquema de reacción 10. El éter de tert-butil fenol en el compuesto 45 puede ser desprotegido usando un tratamiento de ácido fuerte tal como TFA o HCl en DCM o dioxano, respectivamente. El fenol libre como en el compuesto 46 puede alquilarse bajo condiciones estándar con haluro de alquilo y una base, preferiblemente Cs2C03 en acetona, para proporcionar los compuestos descritos por la fórmula 47. Los ejemplos de agentes alquilantes (R11) incluyen, pero no se limitan a, bromuro de alilo, bromuro de bencilo, yoduro de metilo, 2 -bromoace ato , y 2 - bromoacetamida . El éster del ácido carboxílico en la fórmula 47 puede convertirse directamente a la amidina o una amidina enmascarada como se describe en el Esquema de reacción 2 para dar los compuestos de la Fórmula 48. Alternativamente, 47 puede ser acoplato en cruzado con una variedad de ácidos arilborónicos y ácidos heterocíclico borónicos como se muestra en el Esquema de reacción 6, seguido por amidinación como se describe previamente para proporcionar los compuestos contenidos en la fórmula 49.
Esquema de reacción El Esquema de reacción 11 ilustra todavía otro enfoque para compuestos de la Fórmula I donde X = 0, o S, halo , alquilt io , aralquilt io , ariltio , alquiloxi, aralquiloxi o ariloxi. El cloruro de sulfonilo 50, donde Ar es arilo o heteroarilo, se trata con sulfato de sodio y bicarbonato de sodio para proporcionar el sulfinato de sodio 51 (Field L. and Clark. R. D., Organic Synthesis Collective Vol . IV, p . 674-677, John iley and Sons, Inc. (1963)) . El sulfinato 51 puede convertirse a sulfona 3 al hacer reaccionar el sulfinato 51 con 1. La sulfona 3 puede entonces tratarse como se describe en el Esquema de reacción 1 para dar el intermediario 4, el cual puede convertirse a una amidina por los métodos descritos en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 12 El Esquema de reacción 12 ilustra un ejemplo específico del método mostrado en el Esquema de reacción 11. El piridilsulfonilcloruro (Aldrich) , 52, se convierte al ácido sulfínico y se hace reaccionar con éster de tiofeno 54 para dar la sulfona, 55. La sulfona (55) se trata entonces como se describe en el Esquema de reacción 1 para dar el intermediario 56. El intermediario 56 puede tratarse con amoniaco o polvo de zinc en ácido acético (Krutosikova, A.; Sleziak, R. Collect.
Czech. Chem. Commun. (1996) 61, 1627-1636) para dar los compuestos 58 ó .59 respectivamente. La amida 58 puede convertirse al compuesto biarilo 60 usando métodos descritos en el Esquema de reacción 6. Los compuestos 56, 58, 59, y 60 pueden convertirse a las correspondientes amidinas 57, 61, 62, y 63 respectivamente, como se describe en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 13 El Esquema de reacción 13 ilustra una ruta general para compuestos de la Fórmula I donde Ar es 3-piridilo substituido (cuando A = N) y los compuestos de la Fórmula II donde la porción fenilsulfona tiene un grupo amino en la posición 4 (A = N, C) . La sulfona 56 se prepara como se describe en el Esquema de reacción 12 y luego se trata como se describe en el Esquema de reacción 1 para dar la correspondiente amidina, la cual está protegida por BOC para dar el intermediario 64. El grupo Cl en el intermediario 64 puede desplazarse con una amina para dar la aminopiridina substituida, la cual durante el tratamiento con ácido trifluoroacético da el compuesto 65. El intermediario 56 puede tratarse con polvo de Zn ( Krutosikova , A.; Sleziak, R. Collect. Czech. Chem. Commun . (1996) 61, 1627-1636) para dar el producto deshalogenado 59, el cual también puede convertirse a la amidina 63. El halógeno Y en el intermediario 56 (cuando A = N o C) también puede substituirse con amoniaco para dar 58, el cual puede convertirse a la amidina 62. Alternativamente, 58 puede convertirse al compuesto ¦ biarilo 60 usando métodos descritos en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 14 1. p-nitrofenilcloroformato j 1. R^COC o r R^SO^CI. TEA, DCM piridina, DCM 2. TFA, DCM 2. R^-R^NH, TEA 3. TFA. DCM D=SOz. CO El Esquema de reacción 14 ilustra el enfoque general para la síntesis de compuestos de la Fórmula II, donde -R5 es 2-aminofenil o 2-amino-4-piridil y los grupos amino se substituyen adicionalmente . El intermediario de biarilo 80 puede prepararse ya sea por tratamiento 20 con un arilboronato o ácido borónico apropiadamente substituido usando condiciones similares a las que se describen en el Esquema de reacción 6a o por tratamiento 66 con un arilhaluro o triflato apropiadamente substituido usando condiciones similares a las que se describen en el Esquema de reacción 6b. El intermediario 2 puede convertirse a las correspondientes ureas substituidas 81 usando condiciones tal como p-nitrofenilcloroformiato en presencia de una base tal como piridina, seguido por la adición de una amina substituida, seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético. En en un enfoque alternativo, el intermediario 80 puede tratarse con reactivos tal como isocianatos substituidos en presencia de una base tal como trietilamina, seguido por tratamiento con un- ácido tal como ácido trifluoroacético para dar las correspondientes ureas substituidas 81. El intermediario 2 también puede convertirse a las correspondientes amidas 82 usando reactivos tal como ácidos substituidos en presencia de reactivos de acoplamiento tal como EDCI y HOBt, seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético . El intermediario 80 también puede convertirse a las correspondientes amidas o sulfonamidas 82 por tratamiento con cloruros ácidos, cloruro de sülfonilos, anhídridos, o ésteres activados en presencia de una · base tal como trietilamina, seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético .
Esquema de reacción en don 25 = COR26, COÍR28, SO2R26. alquilo, CONHR26, CfN ^N ^ 28 El Esquema de reacción 15 ilustra un enfoque general para la síntesis de compuestos de la Fórmula II, donde R5 es 2 , 4 -diaminofenil y los grupos amino se substituyen adicionalmente . El intermediario 83 puede sintetizarse en una manera similar a la que se describe en el Esquema de reacción 14. Cuando R23 es una amina enmascarada tal como nitro, o carbamato de trimetilsililetilo (Teoc) , la orto-anilina puede funcionalizarse con una variedad de reactivos tal como cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, esteres carboxí lieos activados, e isocianatos para dar el compuesto 84. Cuando R23 del compuesto 84 es un grupo nitro este puede reducirse a un grupo amino bajo condiciones suaves usando polvo de hierro en cloruro de amonio acuoso etanólico (R1 = N02) y además hacerse reaccionar con reactivos tal como cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, ésteres carboxílicos activados, isocianatos, reactivos guanidinilantes , haluros de alquilo, y aldehidos (aminación reductora) para dar el compuesto 86. Cuando R23 es una anilina protegida esta puede desprotegerse. Por ejemplo, el grupo Teoc se remueve por tratamiento con una fuente de fluoruro de anión tal como fluoruro de tetrabutilamonio en THF para dar el compuesto 85.. Este puede además funcionalizarse en la manera descrita arriba.
Esquema de reacción 16 El Esquema de reacción 16 ilustra enfoques para proporcionar la funcionalidad ari lguanidina de los compuestos de la Fórmula II donde R5 es un grupo fenilo susbtituido con la funcionalidad 4-amino. Dependiendo de la naturaleza del grupo R, pueden emplearse varios métodos en la guandinilación de la anilina 87 a los compuestos 89, 90 ó 92. Cuando R1 es H o alquilo, las ari lguanidinas no substituidas o substituidas en ?,?'-bis 90 puede sintetizarse por la reacción de la anilina con una S-alquil isotiourea biprotegida (por ejemplo, bis -Boc - SMe - i sot iourea) . Esta reacción puede generalmente promoverse por cualquiera de dos condiciones de reacción; 1) una sal de mercurio (por ejemplo, HgCl2) con trietilamina a 50°C [ O - 99/ 206208 ] o 2) ácido acético en metanol a 40°C [Tetrahedron Lett . , 43,6563-6566 (2000)] . Cuando R1 es un grupo de retiro de electrón fuerte (por ejemplo, nitro) , o contiene otra funcionalidad sensible al ácido, el reactivo de mercurio se prefiere. Cuando R31 es, o, contiene un grupo amino, la guanidinilación selectiva en el grupo 4-amino puede realizarse usando las condiciones de ácido acét ico/metanol . Las N' -arilguanidinas monosubstituidas 89 puede sintetizarse por la reacción de la anilina (R1 = H, alquilo) con una S-alquil isotiourea biprotegida substituida (por ejemplo, alquilN (Boc) - C ( SMe ) =NBoc ) .
El ácido acético en condición de reacción de metanol es el método elegido para esta transformación. Los materiales de partida de monoalquil isotiourea pueden sintetizarse por medio de alquilación de la bis-Boc-SMe- isot iourea con una base de hidruro/haluro de alquilo [J. Med. Chem. , 36,2956-2963 (1993)] o reacción de Mitsunobu [J. Med. Chem., 43,2362-2370 (2000)] . Alternativamente, las ari lguanidinas pueden prepararse a partir de' los correspondientes intermediarios de tiourea 91 y 94. La preparación de 91 se realiza al hacer reaccionar el- andamiaje de anilina con un isotiocianato . Alternativamente, el andamiaje de anilina puede convertirse al isotiocianato [J. Org . Chem., 51,2613-2615 (1986)] seguido por la reacción con una alquilamina, anilina, hidrazida, o alcoxilamina para dar el 94. La tiourea puede entonces convertirse a la guanidina usando óxido mercúrico en presencia de amina en exceso (por ejemplo, amoniaco, metilamina, etc.) [J. Chem. Soc , 475,479 (1949)] .
Esquema de reacción 17 El Esquema de reacción 17 ilustra el enfoque general para la síntesis de los compuestos de la Fórmula II, representados por los ejemplos 213-214. El alcohol 95 puede convertirse al correspondiente mesilato 98 en presencia de un cloruro de metansulfonilo y una base tal como trietilamina , en el solvente tal como dielorómetaño . El mesilato 98 puede tratarse con una variedad de nucleófilos substituidos en presencia de una base tal como triet ilamina en un solvente tal como diclorometano , seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacét ico para dar el producto correspondiente 99. Alternativamente, el compuesto 95 puede convertirse al correspondiente aldehido 96 en presencia de un agente oxidante tal como dióxido de manganeso. El aldehido 96 puede entonces tratarse con una variedad de iluros de fósforo para dar la correspondiente olefina, (ver Paterson, I., et al., Org . Lett . 5 (l) :35-38 (2003)), seguido por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético para dar el compuesto 100. Por ejemplo, el aldehido 96 se trata con éster de dietilo del ácido (dietoxi - fosforilmet il ) - fosf nico en presencia de una base tal como hidruro de sodio en el solvente tal como tetrahidrofurano , seguido por tratamiento con yoduro de trimetilsililo y el solvente tal como diclorometano para dar el compuesto 97 (ver Ruzziconi, R. et al., J Org. Chem. 68 (3) : 736-742 (2003)) . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de la presente invención. Otras modificaciones apropiadas y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados y obvios para aquellos expertos en el arte están dentro del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 4- (4' -hidroxi- [1, 1' ; 3' , 1' ] terfenil-3' - sulfonil) - 5 -metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) 4-metoximetoxi-bifenilo A un matraz secado al horno que contiene una barra de agitación se agregó 4 -hidroxibifenilo (1.70 g, 10 mmol), ácido toluensulfónico (190 mg, 1.1 mmol), diclorometano (DC , 5 mL) y dimetoxipropano (5 mL) . La solución se calentó y se agitó a 40°C durante 48 h. El sólido se agregó NaHCCh (200 mg) , seguido por EtOAc (100 mL) y NaOH (1N, 20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo además con NaOH (1N, 12 x 20 mL) , salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó el compuesto del título (385 mg , 18%) el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) ; d 7.56 (m, 4H) , 7.44 (m, ¦ 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H), 3.54 (s, 3H) . b) Ácido 4-Metoximetoxi-bifenil-3-il-borónico Se agregó butillitio (2.5M, 1.44 raL, 3.6 mmol) durante 5 minutos a una solución agitada de 4 -metoximetoxi-bifenil (de la etapa previa 385 mg, 1.8 mmol) en Et20 (18 mL) a 0°C. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución se enfrió a -78°C y trimetilborato (1.23 mL, 10.8 mmol) en THF (10 mL) se agregó rápidamente. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y se agitó 1 h a temperatura ambiente, durante lo cual esto se volvió turbio y apareció un residuo tipo gelatina. Se agregaron EtOAc (70 mL) y agua (30 mL) junto con HC1 (1N, 1 mL) . La solución bifásica se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo además con HC1 (0.1N, 3 x 20 mL) , salmuera (60 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por la cromatografía del residuo (20-40% de EtOAc en hexanos) proporcionó ' el compuesto del título (135 mg, 29%) como un sólido café ligero. El compuesto del título existe como una mezcla de ácidos borónicos y anhídridos en CDC13, por lo tanto las señales RMN reportadas representan pares o grupos de señales relacionadas. 1H-RM (CDC13) : d 8.07 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 7.60 (m, 3H)t, 7.42 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.19 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.20 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 3.77 (s, 1H) , 3.53 (s, 3H) . c) Ester tert-butilo del ácido {I izio- [4- (4' -metoximetoxi- 11, 1 ' 3 ', 1 '] terfenil-3-sulfonil) -5-metilsulfan±l-tio£en-2- il] -metil} -carbámico Un vial de 2-dram con una tapa de rosca que contiene septa se cargó con éster tert-butil del ácido { [4 - (3 -bromo- bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } - carbámico (ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol) ) , ácido 4 -metoximetoxi- bifenil-3-il-borónico (de la etapa previa 103 mg, 0.4 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) . Se agregó una barra de agitación, el vial se tapó, la solución se roció con argón durante 10 minutos, y se agregó Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol). La solución bifásica se agitó vigorosamente bajo una atmósfera inerte a 80 °C durante 16 h, , luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfató de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por CCD preparativa (25% de EtOAc en hexanos) del residyo proporcionó el compuesto del título (15 mg, 24%) como un cristal amarillo ligero. 1H-R N (CDC13) : d 8.27 (t, 1H, J = 1.9), 7.99 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 7.9 Hz) , 7.96 (s, 1H) , 7.84 (dt, 1H, J = 1.4, .7.9 Hz) , 7.57 (m, 5H) , 7.45 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C3iH32N206S3 : 624.8; encontrado: 624.9. d) trifluoroacetato de 4- (4' -hidroxi- 11,1';3',1'] terfenil-3 ' -sulfonil) -5- etilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido {imino- [4- (4 ' -metoximetoxi - [1,1' ; 3 ' , 1 ' ] terfenil -3 - sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -metil } -carbámico ( (Ej emplo 1 : etapa c) 15 mg, 0.024 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) , se agregó agua (3 gotas) , seguido por ácido trifluoroacét ico (5 mL) . La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por medio de CLAR (Cíe-columna, 10-70% de CH3CN durante 30 minutos) lo cual proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, 73%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 8.32 (s, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.66 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.58 (ra, 2H) , 7.53 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.50 (dd, 1H, J = 2.3, 8.4 Hz) , 7.41 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 2.71 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H20N2O3 S3 : 481.6 (M+H) ; encontrado: 481.3.
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 4- (2 ' -Metoximetoxi- [1, 1' ; 3 ', 1' ] terfenil- 3' -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) 2-Metoximetoxi-J ifenil El procedimiento como en el ejemplo 1 : etapa a se siguió usando 2 -hidroxibifenil (1.70 g, 10 mmol) , ácido p-toluensul fónico (190 mg, 1.1 mmol), DCM (5 mL) , y dimetoxipropano (5 mL) . La preparación acuosa análoga proporcionó el compuesto del título (225 mg, 11%) el cual se usó sin purificación adicional. Hí-RMN (CDCl3) : d 7.58 (m, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.25 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz) , 7.12 (dt, 1H, J = 1.2, 7.4 Hz) , 5.14 (s, 2H) , '3.42 (s, 3H) . b) Ácido 4-metoximetoxi-bifenil-3-il-borónico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa b se siguió usando 2 -metoximetoxi-bifenil ((Ejemplo 2: etapa a) 225 mg, 1.05 mmol), butillitio (2.5M, 1.44 mL, 3.6 mmol), y trimetilborato (1.23 mL, 10.8 mmol). La preparación acuosa análoga y la cromatografía instantánea SiC proporcionaron el compuesto del título (123 mg, 45%) como, un sólido café ligero. El compuesto del título existe como una mezcla de ácidos y anhídridos borónicos en CDC13; por lo tanto las señales RMN . reportadas representan pares o grupos de señales relacionadas. 1H-R N (CDC13) : d 7.53 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.51 (s, 1H) , 2.96 (s, 3H) . c) Ester de tert-butilo del ácido {Imino- 14- (2 ' - etoximetoxi- [1, 1';3 ', 1 '] terfenil-3-sulfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2- il] -metil} -carbámico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-·>, bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } - carbámico (ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol) ) , ácido 2- metoximetoxi-bifenil-3-il-borónico ((Ejemplo 2: etapa b) 103 mg, 0.4 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), Pd(PPH3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol) , etanol (0.8 mL) , y tolueno (1.6 mL) . La preparación acuosa análoga y la purificación del material crudo por CCD preparativa (25%. de EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (18 mg, 29%) como un cristal amarillo ligero. ^-RM . (CDC13) : d 8.24 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz), 7.86 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz) , 7.60 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.56 (m, 2H) , 7.2-7.45 (m, 6H) , 4.22 (s, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) . ESI-E (m/z): Calculado para C31H32N206S3 : 624.8; encontrado: 624.9. d) Trifluoroacetato de 4- (2 ' -Metoximetoxi- [1, 1';3',1'? terfenil-3-sulfonil) -5-metils lf ñil-tíofen-2- carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { imino- [4- (2 ' -metoximetoxi - [1,1' ; 3 ' , 1 ' ] terfenil-3 -sulfonil ) -5-metilsulfañil - tiofen-2 -il] -metil } -carbámico ((Ejemplo 2: etapa c) 18 mg, 0.029 mmol) . La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 94%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.27 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 7.99 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.92 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 7.9 Hz) , 7.66 (dt, 1H, J = 0.5, 7.9 Hz) , 7.52 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.26. (ddd, 2H, J = 1.7, 3.5, 7.2 Hz) , 7.07 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 2.71 (s; 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H20N2O3 S3 (M+H) : 481.6; encontrado: 481.2.
Ej emplo 3 Trifluoroacetato del éster isopropilo del ácido 3'- (5- t carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2-metil- bifenil-3 -carboxílico a) Éster de isopropilo del ácido 3-bromo-2-metil -benzoico Se agregó cloruro de tionilo (6 mL) durante 1 minuto a una suspensión a 0°C del ácido 3 -bromo-2 -metil benzoico (2.15 g, 10 mmol) en DCM (10 mL) . Después de 30 minutos de agitación, se agregó THF (5 mL) para inducir la descomposición. La solución ahora homogénea se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y el compuesto volátil se removió in vacuo. Una porción del cloruro del ácido crudo se disolvió en alcohol de isopropilo seco (10 mL) y se agregó piridina (2 mL) . Después de agitarse durante 4 h a temperatura ambiente, los componentes volátiles se removieron in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (70 mL) y HCl (1M, 30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl. (1M, 10 mL) , NaHC03 (3 x 20 mL) , agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo ligero el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.69 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 5.26 (heptet, 1H, J = 6.3 Hz) , 2.63 (s, 3H) , 1.39 (d, 6H, J = 6.3 Hz) . b) Ester de isopropilo del ácido 2-Metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 11, 3, 2]díoxaborolan-2-il) -benzoico Un vial 2-dram con una tapa de rosca que contiene septa se cargó con una barra de agitación, éster de isopropilo del ácido 3 -bromo-2 -metil-benzoico ((Ejemplo 3: etapa a) 257 mg, 1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (42 mg, 0.06 mmol) , dioxano (4 mL) , y trietilamina (420 µL, 3 mmol) . Durante la disolución, se agregó 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (220 µL, 1.5 mmol) y La solución se agitó vigorosamente durante 16 h 100°C. Después se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron EtOAc (30 mL) y agua (10 mL) (; evolución de gas!) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía instantánea Si02 del residuo proporcionó el compuesto del título (130 mg, 43%) como un cristal amarillo ligero. 1H-RMN (CDC13) : d 7.86 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J = 1.6, 7.7 Hz) , 7.23 (T, 1H, J = 7.7 Hz) , 5.26 (heptet, 1H, J = 6.3 Hz) , 2.75 (s, 3H) , 1.37 (m, 18H) . c) Éster de isopropilo del ácido 3'- [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -2-metil-bifenil-3-carboxílico En el procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (Ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol) ) , éster de isopropilo del ácido 2 -met il - 3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 - il ) -benzoico ((Ejemplo 3: etapa b) 92 mg, 0.3 mmol), Na2C03 (2M, 0.4 mL, 0.8 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol)', etanol (0.4 mL) y tolueno (0.8 mL) . La preparación acuosa análoga y la purificación del material crudo por CCD preparativa (25% de EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (29 mg , 49%) como un cristal incoloro. 1H-RMN (CDC13) : d 7.98 (dt, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz) , 7.93 (m, 2H) , 7.79 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.53 (dt, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz) , 7.36 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H, J = 4.5 Hz) , 5.27 (heptet , 1H, J = 6.2 Hz) , 2.58 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.39 (d, 1H, J = 6.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H32N206S3 : 588.8 ; encontrado: 588.9. d) Trifluoroacetato de éster de isopropilo del ácido 3"-(5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil-2-metil-bifenil -3-carboxílico El procedimiento usado en" el ejemplo 1 : etapa d se siguió usando éster de isopropilo del ácido 3'-[5-(tert-butoxicarboñilamino-imino-metil ) -2-metilsulfañil -tiofen- 3 -sulfonil] -2 -metil -bifenil-3 -carboxílico ((Ejemplo 3: etapa c) 29 mg, 0.049 mmol) . La purificación análoga por CIAR proporcionó el compuesto del título (25 mg, 83%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.05 (dt, 1H, J = 1.7, 7.7 Hz) , 7.95 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 7.78 (m, 1H) , 7.70 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.66 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz) , 7.36 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.22 (heptet, ' 1H, J = 6.3 Hz), 2.71 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz) . ESI-EM (m/z): Calculado para C23H2 N2O4 S3 : 489.7 (M+H) ; encontrado: 489.2.
Ejemplo 4 Trifluoroacetato del ácido 3 ' - (5-carbamimidoil-2 - metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2- carboxílico a.) Ester de tert-butílo del ácido 2-yodo~3-metil-benzoico Un matraz RB de 100 mL se cargó con ácido 2-yodo-3-metilbenzoico (1.1 g, 4.2 mmol) , una barra de agitación, Et20 (15 mL) y DCM (35 mL) y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó ácido trifluorometansulfónico (250 µ?) durante 30 seg y se burbujeó isobutileno en la solución (hasta que la solución se volvió turbia) usando una aguja de acero calibre 8"/20. La reacción se agitó durante 6 h entre -78 y -20°C. El NaHC03 sólido (250 mg) se agregó y la solución se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación. Después de 20 minutos, la solución se vació en un embudo de extracción que contenía DCM (50 mL) y Na2C03 (2M, 20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con Na2C03 (2M, 2 x 10 mL) , agua (20 mL) , salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del titulo (1.05 g, 78%) el cual se usó sin purificación adicional. ^H-RMN (CDC13) : d 7.25 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.62 (m, 9H) . b) Ester de tert-butilo del ácido 4-Metil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil- ti, 3,21dioxaborolan-2-il) -benzoico El procedimiento usado en el ejemplo 3: etapa b se siguió usando éster de tert-butilo del ácido 2-yodo-3-metil-benzoico ((Ejemplo 4: etapa a) 960 mg, 3 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (126 mg, 0.18 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9 mmol), y 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (660 µ?_, 4.5 mmol) en dioxano (12 mL) a temperatura de reacción de 80°C. El trabajo acuoso análogo y la purificación por cromatografía instantánea en Si02 proporcionó el compuesto del título (618 mg, 64%) . Hi-RMN (CDCl3) : d 7.67 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.57 (m, 9H) , 1.44 (m, 12H) . c) Éster de tert-butilo del ácido 3'-5- (tert-b toxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil ) - 5 -metilsulfañil - tiofen- 2 - il] -imino-metil} -carbámico (ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol)), éster de tert-butilo del ácido 4 -metil -2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benzoico ((ejemplo 4: etapa b) 127 mg, 0.4 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación del material crudo por CCD preparativa (25% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (35 mg, 58%) como un cristal amarillo ligero. """H-RMN (CDC13) : d 8.01 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz ) , 7.92 (s, 1H) , 7.83 (t, 1H, J = 1.7 Hz ) , 7.65 (m, 1H) , 7.56 (t, 1H, J = 7.8 Hz ) , 7.43 (dt, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz ) , 7.36 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI-EM (m/ z ) : Calculado para C29H34 206S3 : 602.8; encontrado: 602.9. d) Trlfluoroacetato del ácido 3'-(5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido 3'-[5-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-.carboxílico ((Ejemplo 4, etapa c) 29 mg, 0.048 mmol) . La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del titulo (23 mg, 70%) como un sólido blanco. """H-RMN (CD30D) : d 8.28 (s, 1H) , 7.99 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz ) , 7.83 (m, 1H, J = 0.5, 1.9 Hz ) , 7.76 (ddd, 1H, J = 0.5, 1.4, 7.7 Hz ) , 7.63 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz ) , 7.50 (ddd, 1H, J = 1,2, 1.6, 4.9 Hz ) , 7.49 (ddd, 1H, J = 0.7, 1.4, 7.7 Hz ) , 7.40 (t, 1H, J = 7.7 Hz ) , 2.72 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . ESI-EM (m/ z ) : Calculado para C2oH18N204S3 (M+H) : 447.6; encontrado: 447.1.
Ejemplo 5 -hidroximetil-2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) (2-Yodo-3-metíl-fenil)-metanol Se agregó cloruro de tionilo (6 mL) durante 1 minuto a 0°C a una solución de ácido 2-yodo-3-metil benzoico (3.0 g, 11.4 mmol) en DCM (10 mL) . La solución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se removieron in vacuo. Una porción del cloruro del ácido crudo (955 mg) se disolvió en THF (15 mL) y se agregó NaBH4 (380 mg, 10 mmol) . Después de agitar durante 90 minutos, fueron evidentes mancha múltiples por análisis CCD. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó el LiAlH4 sólido (300 mg, 7.91 mmol) . La reacción se agitó durante 30 minutos, después de lo cual el análisis CCD mostró una mancha mayor. La reacción se apagó por adición de EtOAc (10 mL) y se vació lentamente en una solución agitada vigorosamente de HCl (1M, 30 mL) . Se agregó EtOAc (70 mL) , las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (3 x 15 mL) , agua (15 mL) , 'salmuera (40 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (752 mg, 89%) como un aceite espeso el cual se usó sin purificación adicional. """H-RMN (CDC13) : d 7.27 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 4.74 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.0 (br s, 1H) . b) 7-Metil-3H-benzo[c] [1, 2]oxaborol-l-ol Se agregó butillitio (2.5 M, 2.91 mL, 7.3 mmol) gota a gota a -78°C, una solución de haluro de arilo ((Ejemplo 5: etapa a) 723 mg , 2.91 mmol) en Et20 (12 mL) . La solución se agitó a -78°C durante 2 h y trimetilborato (3.3 mL, 29.1 mmol) se agregó en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente (apariencia de ppt tipo gelatina) . Se agregó EtOAc (80 mL) y HCl (0.1 N, 30 mL) y la solución bifásica se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl (0. 1N, 2 X 10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato ¦ de sodio. La concentración de la solución in vacuo proporciona un aceite sólido el cual además se solidificó durante la trituración con hexanos . El compuesto del título crudo (contaminado con productos de but ilboronato) se usó sin purificación adicional, existe como una mezcla del medio del éster cíclico y el ácido borónico libre. ^-RMN (CDC13) : d 7.1-7.4 (m, 3H) , .5.23 (m, 2H) , 2.57 (s , 3H) . c) Ester de tert-butilo del ácido { 14- (6' -hidroximetil-2 ' -metil-bifeníl-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (Ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol) ) , 7-metil-3H-benzo[c] [1 , 2] oxaborol-l-ol ((ejemplo 5: etapa b) 59 mg, 0.4 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación del material crudo por CCD preparativa (40% de EtOAc en hexanos) proporcionó el -compuesto del título (21 mg, 40%) como un cristal amarillo ligero. ^"H-RMN (CDC13) : d 7.96 (m, 2H) , 7.86 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.18-7.38 (m, 3H) , 4.53 (d, 1H, J = 13.3 Hz) , 4.45 (d, 1H, J = 13.3 Hz) , 2.54 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H28 205S3 : 532.7; encontrado: 532.9. d) 4- (6'-Hidroximetil-2 '-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido {[4-(6'-hidroximetil -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 5, etapa c) 21 mg, 0.039 mmol) . La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (19 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.33 (s, 1H) , 8.04 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.88 (m, 1H) , 7.71 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz) , 7.57 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.6, 7.7 Hz) , 7.42 (m, 1H) , •7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.26 (m, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H20N2O3 S3 (M+H) : 433.6; encontrado: 433.1.
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de 4- (3' -formil-2' -metil-bifenil-3 - sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) 3-Bromo-N-metoxi-2,N-dimeti1-benzamida Se agregó cloruro de tionilo (6 mL) durante 1 minuto a 0°C una solución de ácido 2-yodo-3-metil benzoico (3.0 g, 11.4 mmol) en DC (10 mL) . La solución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se removieron in vacuo. Una porción del cloruro del ácido crudo (1.56 g, 6.7 mmol) se disolvió en DCM seco (15 mL) . Se agregó N,0-dimetilhidroxilamina (814 mg, 8.35 mmol) seguido por trietilamina (2.80 mL, 20.1 mmol) . Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente los solventes se removieron in vacuo. Después se dividieron el residuo entre EtOAc (60 mL) y HC1 acuoso (1N, 20 mL) , la capa orgánica se extrajo además con HCl (1N, 10 mL) , NaOH (1N, 3 X 10 mL) , agua (10 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (1.58 g,- 92%) el cual se usó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. ^-R N (CDC13) : d 7.57 (dd, 1H, J = 1.2, 7.9 Hz) 7.21 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.08 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 3.39 (br S, 3H) , 3.35 (br S, 3H) , 2.36 (s, 3H) . b) 3-Brorno-2-metíl-benzaldehido Se agregó hidruro de aluminio litio (201 mg, 5.31 mmol) en una porción a -78°C a una solución de 3 -bromo-N-metoxi-2 , -dimetil -benzamida ((ejemplo 6: etapa b) 1.1 g, 4.24 mmol) en THF (25 mL) . Después de agitar durante 1 h a -78°C, el reactivo de hidruro se apagó con EtOAc (10 mL) , y la solución se vació lentamente en una mezcla agitada vigorosamente de ácido cítrico (10%, 30 mL) y EtOAc. (50 mL) . Después se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con NaHC03 (3 x 20 mL) , agua (20 mL) , y salmuera (30 mL) . La solución se secó (sulfato de sodio) y el solvente se removió in vacuo, dado el compuesto del título (813 mg, 96%) como un aceite incoloro el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 10.28 (s, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) . c) l-bromo-3-dimetoximetil-2-metil-beziceno El 3 -bromo- 2 -met il -benzaldehído ((ejemplo 6: etapa c) 813 mg , 4.08 mmol) se disolvió en MeOH seco (50 mL) y trimetil ortoformiato (8 mL) . Se agregó ácido toluensul fónico (100 mg) y la solución se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. El NaHC03 sólido (200 mg) se agregó, la solución se agitó durante 30 minutos, y los componentes volátiles se removieron in vacuo.. El residuo se disolvió en EtOAc seco (10 mL) , la solución se filtró (filtro de 45 micrones) , y el solvente se removió in vacuo. El análisis 1H RMN del material crudo (918 mg , 92%) reveló aproximadamente 90% de conversión de material estándar al compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.47 (dd, 1H, J = 1.2, 8.1 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 0.9, 7.9 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 5.37 (s, 1H) , 3.25 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) . d) Ácido 2-Formil-l-metil-fenilborónico El 1 -bromo - 3 -dimetoximet il -2 -met il -benceno ((Ejemplo 6: etapa c) 500 mg, 2 mmol), butillitio (2.5 , 1 mL, 2.5 mmol) , y trimet i lborato (2.3 mL, 20 mmol) se hacen reaccionar como en el ejemplo 5: etapa b. Después del trabajo acuoso, el residuo se disolvió en acetona (18 mL) y HC1 (IN, 2 mL) . Después de poner durante 18 h a temperatura ambiente, los componentes volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea S1O2 (25-40% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título (126 mg, 38%) . El compuesto del título existe como una mezcla de ácidos borónicos y anhídridos en CDC13, por lo tanto las señales RMN reportadas representan pares o grupos de señales relacionadas 1H- RMN (CDC13) : d 10.44 (s, 1H) , 8.38 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz) , 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.12 (s, 3H) . e) Éster de tert-butilo del ácido [4- (3 ' -formil-2 ' -metil-bifenil-3-sulfon.il) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-me il} -carbámico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil ) - 5 -met il sul fañil - 1iofen- 2 - il ] -imino-metil } -carbámico ((ejemplo 27) 50 mg , 0.1 mmol), Pd(PPh3)4 (29.4 mg, 0.025 mmol), ácido 2 - formi 1 - 1 -meti 1 -feni Iborónico ((ejemplo 6: etapa d) 65 mg, 0.4 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, · 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación del material crudo por CCD preparativa (25% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (30 mg, 56%) como un cristal amarillo ligero. 1H - RMN (CDC13) : d 10.36 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.99 (ddd, 1H, J = 1.4, 1.9, 7.7 Hz) , 7.93 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 3.0, 6.3 Hz) , 7.60 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz) , 7.54 (dt, 1H, J = 1.5, 7.7 Hz) , 7.43 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI-EM (ra/z): Calculado para C25H26 205S3 : 530.7; encontrado: 530.9. f) Trifluoroacetato de 4- (3 ' -formil-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido {[4-(3'-formil-2 ' -metil -bifenil - 3 - sul fonil ) -5-metilsulfanil-tiofen- 2 - il ] - imino-met il } - carbámico ((ejemplo 6: etapa e) 30 mg, 0.056 mmol) . La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del título (22 mg, 73%) como un sólido blanco. El aldehido se hidrató de conformidad al análisis RMN de protón. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.36 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, J = 1.4, 1.9, 7.7 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.72 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz) , 7.67 (dt, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz) , 7.63 (dd, 1H, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz), 5.56 (s, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C20H18N2O3 S3 : 431.6 (M+H) ; encontrado: 431.3, 448.2 (M+H20) .
Ejemplo 7 Trifluoroacetato de 4- (5' -hidroximetil-2 ' -metil-bifenil-3 - s lfonil) - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Ácido 3-Hidroximetil-2-metil-fenilborónico El butillitio (2.5 M, 4 mL, 10 mmol), alcohol 3-yodo-4-metil-bencilo (1 g, 4 mmol) , y trimetilborato (6 mL, 53 mmol) se hacen reaccionar como en el ejemplo 5: etapa b. La preparación acuosa y la purificación por cromatografía instantánea Si02 (40-50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (180 mg, 27%) . El compuesto del título existe como una mezcla de los ácidos borónicos y anhídridos en CDC13, por lo tanto las señales RMN reportadas representan pares o grupos de señales relacionadas 1H-RMN (CDC13) : d 7.06-7.30 (m, 3H) , 4.56 (s, 3H) , 4.16 (br S, 1H) , 2.32 (s, 3H) . b) éster de tert-butilo del ácido { [4- (5' -Hidroximetil-2'-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metils lfanil-tiofen-2-il]-imino-metiiy-carbámico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (Ejemplo 27 (100 mg, 0.2 mmol) ) , Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol), ácido . 3 -hidroximetil -2 -metil - fenilborónico ((ejemplo 7: etapa a) 105 mg, 0.63 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación del material crudo por cromatografía instantánea Si02 (25-50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (72 mg, 67%) como un cristal amarillo ligero. ^lí-RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.96 (dt, 1H, J = 2.1, 4.4 Hz) , 7.93 (m, 1H) , 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 1.4 Hz) , 4.68 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . c) trifl oroacetato de 4- (5' -hidroximetil-2' -metxl-bi£enil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 ' - formil-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((ejemplo 7: etapa b) 15 mg, 0.028 mmol) . La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del título (12 mg, 80%) como un sólido blanco. 1H-R N (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.29 (d, 2H, J = 1.8 Hz) , 7.21 (br s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oH2oN203S3 (M+H) : 433.6; encontrado: 433.1.
Ejemplo 8 Trifl oroacetato de 4- ( 5 ' - formil-2 ' -metil -bifenil- 3 · sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (5'-formil-2'-metil-bifenil-3-sulfo il) -5-metilsulf nil-tiof n-2-il] -imino-metil} -carbámico El éster de tert-butilo del ácido { [4- (5' -hidroximetil-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((ejemplo 7: etapa b) 30 mg, 0.056 mmol) se disolvió en una mezcla de DMSO (1 mL) y DCM (1 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (12 µL 0.084 mmol) y complejo de trióxido de azufre-piridina (11 mg, 0.068 mmol) y la solución se agitó durante 1 h a 0°C. La conversión parcial se monitoreó por CCD. Se agregaron trietilamina adicional (20 µ?^, 0.14 µ?,.) y el complejo de trióxido de azufre-piridina (18 mg, 0.11 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente . Se agregó isopropanol (250 µ?,) , la reacción se agitó durante 15 minutos, y se agregó EtOAc . (40 mL) . La solución EtOAc se extrajo con ácido cítrico (2 x 10 mL) , NaHC03 (2 x 10 mL) , agua (5 x 10 mL) , y salmuera (20 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (26 mg, 87%) el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RM (CD3OD) : d 10.00 (s, 1H) , 7.99 (ra, 3H) , 7.81 (dd, 1H, J = 1.6 7.7 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 7.7 Hz) ,. 7.59 (m, 2H) , 7.46 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.58 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . b) Trifluoroacetato de 4- (5 '-foxmíl-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamídina El procedimiento usado en el e emplo 1 : etapa d se siguió usando áster de tert-butilo del ácido { [4- (5' -formil-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico ((ejemplo 8: etapa b) 15 mg) . La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del título (12 mg, 80%) como un sólido blanco. El aldehido se manifestó al 80% hidratado de conformidad al análisis RMN de protones. 1H-R N (CD3OD) : d 8.33 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.68 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.26 (d, 1H,. J = 1.6 Hz) , 5.39 (s, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CSQHIS SOSSS (M+H) : 431.6; encontrado: 431.2.
Ejemplo 9 trifluoroacetato de 4- [3- (4-Metil-piridin-3 -il) - bencens lfonil] -5-metilsulfañil- tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido (imino-{4- [3- (4-metil-piridin-3-il) -bencensulfonil] -5-metilsufanil-tiofen-2-il}-metil) -carbámico Se agregó butillitio (2.5 M, 1.88 mL, 4.5 mmol) gota a gota a una solución de -78°C de 3 -bromo-4 -metilpiridina (645 mg, 3.75 mmol) en Et20 (15 mL) . La solución se agitó a -78°C durante 1 h y se agregó trimetilborato (5 mL, 44 mmol) en una porción. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron in vacuo y el residuo sólido se secó bajo alto vacío durante 2 h. Una porción del sólido crudo (81 mg, 0.4 mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol)), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) de conformidad al procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c. La preparación acuosa análoga y la purificación del material crudo por CCD preparativa (50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (36 mg, 71%) como un cristal amarillo ligero. Hí-RMN (CDC13) : d 8.50 (d 1H, J = 5.1 Hz) , 8.42 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.45-7.70 (m, 5H) , 7.24 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 2.59 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25 3O4S3 : 503.7; encontrado: 503.8. b) Bis-trifluoroacetato de 4- [3- (4-Metil-piridin-3-il) -bencensulfoni1] -5-metilsulfanil-tiofe -2-carboxamldina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido (imino- {4- [3- (4-metil-piridin-3 -il) -bencensulfonil ] -5-me ilsulfanil-tiofen-2-il } -metil ) -carbámico ((ejemplo 9: etapa a) 36 mg, 0.071 mmol) . La purificación análoga por Ci8-CLAR (10-40% de CH3CN durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 49%) como un sólido blanco. ¾-RMN (CD30D) : d 8.74 (br s, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 8.19 (m, 2H) , 8.01 (d, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.85 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H17 302S3 ( +H) : 404.5; encontrado: 404.1.
Ejemplo 10 4- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina; bis-trifluoroacetato a) éster de tert-butilo del ácido ( {4- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -bencensulfonil] -5-metilsulf nil-tiof n-2-il} -imino-metil) -carbámico Se agregó butillitio (2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol) gota a gota a -78°C a una solución de 3-bromo-2-cloropiridina (384 mg, 2.0 mmol) en Et20 (10 mL) . La solución se agitó a -78°C durante 1 h y trimetilborato (2.3 mL, 20 mmol) se agregó en una porción. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron y el material sólido se secó bajo alto vacío durante 2 h. Una porción del sólido crudo (105 mg, 0.63 mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (ejemplo 27 (50 mg, 0.1 mmol)), Pd(PPh3) (29 mg, 0.025 mmol), Na2C03 (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL) de conformidad al procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c. El trabajo acuoso análogo y la purificación del material crudo por CCD preparativa (50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (31 mg, 58%) como un cristal amarillo ligero. b) 4- [3- (2-Cloro-piridin-3-il) -bencensulfonil] -5-metils lfanil-tiofen-2-carboxamidina; bis-trífluoroacetato El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido ( {4- [3- (2-cloro-piridin-3-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 -il } -imino-metil ) -carbámico ((ejemplo 10: etapa b) 31 mg, 0.059 mmol) . La purificación análoga por Cig-CLAR (10-40% de CH3CN durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título (29 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.45 (dd, 1H, J = 1.9, 4.9 Hz) , 8.36 (s, 1H) , 8.16 (t, 1H, J = 1.5 Hz) , 8.12 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.7 Hz) , 7.90 (dd, 1H, J = 1.9, 7.7 Hz) , 7.83 (dt, 1H, J = 1.5, 7.7 Hz) , 7.75 (dt, 1H, J = 0.5, 7.7 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J = 4.9, 7.7 Hz) , 2.73 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C17H14C1 302S3 (M+H) : 424.0; encontrado: 424.1.
Ejemplo 11 Bis- trifluoroacetato de 4- [3- (3-Metil-piridin-2-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfañil- tiofen- 2 -carboxamidina Un vial 2-dram con una tapa de rosca que contiene septa se cargó con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (ejemplo 27 (100 mg, 0.2 mmol) ) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.025 mmol) . Se agregó tetrahidrofurano seguido por bromuro de 3-metil-2-piridilzinc (Aldrich Chemical Company) (0.5 M en THF, 800 µ]-., 0.4 mmol) . La reacción se calentó a 80°C durante 1 h y se preparó como en el ejemplo 1: etapa c. La cromatografía instantánea (Si02) del material crudo (25-50% de EtOAc en hexanos) proporcionó un cristal amarillo ligero (74 mg, 73%) el cual se trató con ácido trifluoroacético y se purificó por Ci3-CLAR (10-40% de CH3CN durante 30 minutos) como en el ejemplo 1: etapa d, da el compuesto del título (46 mg, 61%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.59 (dd, 1H, J = 0.9, 5.1 Hz) , 8.34 (s, 1H) , 8.22 (m, 2H) , 8.16 (ddd, 1H, J = 0.7, 1.4, 7.9 Hz) , 7.92 (ddd, 1H, J = 0.5, 1.1, 7.7 Hz) , 7.82 (dt, 1H, J = 0.7, 7.7 Hz) , 7.68 (dd, 1H, J = 5.4, 7.9 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H17N3O2S3 (M+H) : 404.5; encontrado: 404.1.
Ejemplo 12 Cloruro de 4- (3-alliloxi-5-bromo-bencensulfonil) -5- metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) 1, 3 -Dibromo- 5- tert-butoxi-benceno A una solución agitada vigorosamente de ácido 1,3-dibromofenilborónico (4.5 g, 16.1 mmol) en MeOH (50 mL) y THF (50 mL) se agregó alternativamente (gota a gota) peróxido de hidrógeno acuoso (30%, 10 mL) y NaOH (1M, 20 mL) (gota a gota) , mantuvo a un pH~10. La solución se volvió turbia y se agitó durante 30 minutos (pH se mantuvo a ~10 usando 10 N NaOH) . Se agregó EtOAc (200 mL) y NaHC03 saturado (50 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con NaHC03 (50 mL) , agua (20 mL) , salmuera (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in. vacuo y el residuo se disolvió en DCM (80 mL) . Después de enfriar a -78°C, se agregó isobutileno (-20 mL) seguido por ácido trifluorometansulfónico (300 L) . La solución turbia se agitó durante 15 minutos a -78 °C y durante lh a -20 a -10°C. Las cantidades adicionales de isobutileno (-10 mL) y ácido trifluorometansulfónico (200 µ?) se agregaron y la solución se agitó durante 1 h. El sólido K2G03 (1 g) se agregó cuidadosamente, la solución se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se agregó NaOH (1N, 30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo además con NaOH (1N, 5 x 10 mL) , agua (10 mL) , y salmuera (30 mL) . Después de secar y la remoción del solvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía instantánea Si02 (2-5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3.80 g, 77%). """H-RMN (CDC13) : d 7.38 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.09 (d, 2H, J = 1.6 Hz) , 1.36 (s, 9H) . b) Éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-tert-butoxi-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico Se agregó butillitio (2.5 M, 3.25 mL, 8.13 mmol) gota a gota a -78°C a una solución de 1 , 3-dibromo-5-tert-butoxi-benceno ((ejemplo 12: etapa a) 2.4 g, 7.71 mmol) en Et2Q (80 mL) . La solución se agitó a 78°C durante 2 h y se agregó azufre (310 mg, 9.69 mmol) en una porción. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (50 mL) y ácido cítrico (5%, 30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (2 x 30 mL) , agua (10 mL) y salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo y el residuo se re-disolvió en THF (40 mL) . Se agregaron trifenilfosfina (2.03 g, 7.74 mmol), éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico ( (ejemplo 114, etapa c) 2.13 g, 8.0 mmol), agua (1 mL) , y resina DMAP (7.0 g, 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La solución se filtró, los sólidos se lavaron con DCM, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía instantánea Si02 (25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar una mezcla del compuesto del título y el material de partida del éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico . El material crudo se redisolvió en DCM (60 mL) , se agregó mCPBA (77%, 6.04 g, 27.1 mmol), y la solución se agitó durante 5 h a 40°C. Se agregaron DCM (50 mL) y tiosulfato de sodio acuoso (exotérmico) , y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con Na2C03 (2M, 6 x 30 mL) , salmuera (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración del solvente in vacuo seguido por cromatografía instantánea Si02 (25-75% de DCM en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un cristal incoloro (2.85 g, 77%). Hí-RMN (CDC13) : d 8.28 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.68 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) . c) Éster de metilo del ácido 4- (3-Bromo-5-tert-butoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico Se agregó tiometóxido de sodio (1M en EtOH, 4.4 mL, 4.4 mmol) gota a gota a -78°C a una solución de éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-tert-butoxi-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2 -carboxílico (1.91 g, 4.0 mmol) en THF (40 mL) . La solución se agitó durante 30 minutos a -78°C y se agregó ácido acético glacial (1 mL) . La solución se diluyó con EtOAc (60 mL) , se extrajo con NaHC03 (2 x 30 mL) , agua (2 x 20 mL) , salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución in vacuo seguido por cromatografía instantánea Si02 del residuo proporcionó el compuesto del título (1.48 g, 76% ) . 1H-RMN (CDC13) : d 8.01 (d, 1H, J = 0.5 Hz) , 7.74 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) . d) éster de metilo del ácido 4- (3-Bromo-5-hidroxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución de éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-tert-butoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ( (ejemplo 12: etapa c) 240 mg, 0.5 mmol) en DC (5 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y los solventes se removieron in vacuo, proporcionando 214 mg de un aceite (cuantitativo) los cuales se usaron sin purificación adicional. e) Ester de metilo del ácido 4- (3-aliloxi-5-bromo-bencensulfollil) -5-metilsulfani1-tiofen-2-carboxílico Se agregaron carbonato de cesio (33 mg, 0.1 mmol) y allilbromuro (30 uL, 0.35 mmol) a una solución de éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-hidroxi-bencensulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 12: etapa d) 30 mg, 0.71 mmol) se disolvió en DMF seco (3 mL) . Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la solución se vació en una mezcla de agua (20 mL) y EtOAc (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con agua (5 x 5 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación adicional. f) Cloruro de 4- (3-Aliloxi-5-bromo-bencensulfonil) -5-me ilsulfañil-tlofen-2-carboxamidina Una solución de reserva 1 de amida de dimetilaluminio se preparó recientemente por la adición cuidadosa de trimetilaluminio (2M en tolueno, 10 mL) a una suspensión de H4C1 (1.08 g, 11 mmol) en tolueno (10 mL) . El éster de metilo del ácido 4- (3-aliloxi-5-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (33 mg, 0.07 mmol) se trató con la solución amida de dimetilaluminio (2 mL, 20 mmol) y se calentó a 100°C durante 2 h, durante el cual un precipitado se formó. La solución se vació en una mezcla agitada vigorosamente de Si02 (20 g) en CHC13 (70. mL) . El matraz se enjuagó con metanol (10 mL) y la mezcla Si02 se agitó durante 10 minutos. La solución se filtró a través de una columna calcinada y el Si02 se eluyó con 15% de MeOH en DCM (150 mL) . La concentración del eluyente y la purificación del residuo por CCD preparativa (10% de MeOH en DCM) proporcionaron el compuesto del título (15 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD30D) : d 8.27 (s, 1H) , 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz),.7.52 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 6.03 (m, 1H) , 5.41 (ddd, 1H, J = 1.6, 3.3, 17.2 Hz) , 5.29 (ddd, 1H, J = 1.4, 2.8, 10.5 Hz) , 4.64 (dt, 2H, J = 1.6, 5.4 Hz) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CisHisBrNzOsSj : 447.4; encontrado: 447.1.
Ejemplo 13 Clorohidrato de 4- (3-Bromo-5-metoxi-bencensulfonil) -5- me ilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa e, el éster de etilo del ácido 4- (3-bromo-5-hidroxi-bencensul fonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 12: etapa d) 30 mg, 0.71 mmol) se alquiló usando carbonato de cesio (33 mg, 0.1 mmol) y yoduro de metilo (44 µ??, 0.71 mmol) . Después del trabajo análogo, el residuo se sujetó a condiciones de aminación como en el ejemplo 12: etapa f . El procedimiento de purificación análogo proporcionó el compuesto del título (17 mg, 53%) como un sólido blanco. !H-RMN (CD3OD) : d 8.27 (s, 1H) , 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 7.37 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 3.87 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3Hi3BrN203S3 : 421.4; encontrado: 421.1.
Ejemplo 14 Clorohidrato de 4- (5-hidroxi-bifenil-3 -sulfonil) -5- metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) éster de etilo del ácido 4- (5-tert-Butoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfa.nil-tiofen-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando ácido bencenborónico (42 mg, 0.35 mmol), éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-tert-butoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 12: etapa c) (83 mg, 0.17 ramol)), Na2C03 (2M, 1.4 mi, 2.8 mmol ) , Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol), tolueno (5.6 mL) , y etanol (2.8 mL) . La preparación acuosa análoga y la cromatografía instantánea en Si02 (20% de EtOAc en néjanos) proporcionó el compuesto del título (55 mg, 65%). ^-RMN (CDCl3) : d 8.03 (s, 1H) , 7.91 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.63 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.57 (tn, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.41 (ra, 2H) , 4.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.60 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . b) Ester de etilo del ácido 4-(5-hidroxi-bifenil-3-s lfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico Se disolvió el éster de etilo del ácido 4-(5-tert-butoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2 -carboxílico (55 mg, O.llmmol) en 1:1 TFA/DCM (10 mL) y se agitó durante 1 h. La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (48 mg, 98%) , el cual se usó sin purificación adicional. c) Clorohidrato de 4- (5-hidroxi-bifenil-3-s lfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina Se trató éster de etilo del ácido 4- (5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ( (ejemplo 14: etapa b) 12 mg, 0.028 mmol) con el reactivo de amida del dimetilaluminio (2 mL, 2 mmol) como en el ejemplo 12: etapa f. El análogo opaco, la preparación y los procedimientos de purificación proporcionaron el compuesto del título (10 mg, 89%) como un sólido blanco. 1H-RM (CD30D) : d 8.30 (s, 1H) , 7.69 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.59 (ra, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3Hi3BrN203S3 : 421. 36; encontrado: 421.1.
Ejemplo 15 Clorohidrato de 4- (5-Metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulf ñil-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa e, el éster de etilo del ácido 4- (5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil- iofen-2 -carboxílico ((ejemplo 14: etapa b) 12 mg, 0.028 mmol) se alquiló usando carbonato de cesio (13.5 mg, 0.041 mmol) y yodometano (9 µ?, 0.138 mmol) en DMF (1.2 mL) . Después del trabajo análogo, el residuo se trató con el reactivo de amida dimetilaluminio (2 mL) Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa f. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (10 mg, 86 %) después de purificar por CCD preparativa (15% de MeOH en DCM) . ^-RMN (CD3OD) : 6 8.32 (s, 1H) , 7.82 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.65 (m, VA), 7.63 (m, 1H) , 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 7.46-7.50 (m, 3H) , 7.41 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C13Hi3BrN203S3 : 421.4; encontrado: 421.1.
Ejemplo 16 4- (5-Aliloxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa e, el éster de etilo del ácido 4- (5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 14: etapa b) 12 mg, 0.028 mmol) se alquiló usando carbonato de cesio (13.5 mg, 0.041 mmol) y bromuro de alilo (12 µ?,, 0.138 mmol) en DMF (1.2 mL) . Después del trabajo análogo, el residuo se trató con el reactivo amida de dimetilaluminio (2 mL) Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa f. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (10 mg, 81 %). después de purificar por CCD preparativa (15% de eOH en DCM) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 7.82 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.63 (m, 2H) , (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 7.48 (m, 3H) , 7.42 (m, 1H) , 6.08 (m, 1H) , 5.45 (ddd, 1H, J = 1.6, 3.3, 17.2 Hz) , 5.31 (ddd, 1H, J = 1.4, 2.8, 10.5 Hz) , 4.64 (dt, 2H, J = 1.6, 5.1 Hz) , 2.75 (s, 3H) .
Ejemplo 17 Clorohidrato de 4- (5-Benciloxi-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa e, éster de etilo del ácido 4 - ( 5 -hidroxi -bifenil-3-sulfonil) - 5 - met i lsulfanil-tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 14: etapa b) 12 mg , 0. 028 mmol) se alquiló usando carbonato de cesio (13.5 mg , 0.041 mmol) y bromuro de* bencilo (17 µ??? , 0.138 mmol) en . D F (2 mL) . Después del trabajo análogo, el residuo se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (2 mL) Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa f. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (9 mg , 66 %) después de purificar por CCD preparativa (15% de MeOH en DC ) . 1H- RMN (CD30D) : d 8.26 (s, 1H) , 7.82 (t, 1H( J = 1.6 Hz) , 7.62 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 8H) , 5.26 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado . para Ci3H13BrN203S3 : 421.4; encontrado: 421.1.
Ejemplo 18 trifluoroacetato de 4- (2' -Cloro-5-hidroxi-bifenil-3- sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (3 -Bromo-5-hidroxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico Siguiendo el procedimiento y la preparación en el ejemplo 14: etapa f, el éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-tert-butoxi -bencensulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 12: etapa c) 1.48 g, 3.1 mmol) se convirtió a la amidina (40 mL del reactivo de amida de ' dimetilaluminio) con concomitantes removidos del éster de tert-butilo. Una porción de la amidina cruda (800 mg) se disolvió en DMF y se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (436 mg, 2 mmol), diisopropiletilamino (350 µ?., 2 mmol) , y DMAP (50 mg) . Después de agitar durante 16 h, la solución se vació en EtOAc (60mL) y ácido cítrico (20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo además con ácido cítrico (10 mL) , NaHC03 (2 x 20 mL) , agua (5 x 10 mL) , y salmuera (30 mL) . Después de secar sobre sulfato de sodio y la remoción del solvente in vacuo, el residuo se disolvió en MeOH y se agregó el K2C03 sólido. La mezcla se agitó durante la noche, la solución se filtró, y el solvente se removió in vacuo. La purificación del residuo de Si02 proporcionó el compuesto del título (80 mg, 0.158 mmol) . b) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -cloro-5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil}-carbámico Siguiendo el procedimiento resumido en el ejemplo 1: etapa c, el éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-5-hidroxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (80 mg, 0.158 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2 -clorofenilborónico (98.6 mg, 0.631 mmol), Na2C03 (134 mg, 1.26 mmol), y Pd(PPh3)4 (45.5 mg, .0.039 mmol). La preparación acuosa seguida por cromatografía instantánea en Si02 proporcionó el compuesto del título (20 mg, 24 %) . c) Trifluoroacetato de 4- (2' -cloro-5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -*5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (2' -cloro-5-metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil] -carbámico (10 mg, 0.0185 mmol). La purificación análoga por CICLAR proporcionó el compuesto del título (4 mg, 50%) como un sólido blanco. Hí-RMN (CD3OD) : d 8.28 (s, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.44 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 7.40 (m, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.13 (dd, 1H, J = 1.6, 2.3 Hz) , 2.73 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3Hi3BrN203S3 : 421.4; encontrado: 421.1.
Ejemplo 19 Trifluoroacetato de 4- { 2 ' -Cloro-5-metoxi-bifenil-3 -sulfonil) 5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) éster de tert-butilo del ácido {[4- (2'-Cloro-5-metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofn-2-il] -imino-metil}-carbámico Se agregaron Yodometano (3 µ?_, 0.045 mmol) y floruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 14 µ?,, 0.014 mmol) a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -cloro-5-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico ((ejemplo 19: etapa b) 5 mg, 0.009 mmol) en THF. Después de agitar durante 2 horas, la solución se diluyó con EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 4 mL) y salmuera {5 mL) , y se secó durante MgS04. La remoción del solvente in vacuo seguido por purificación del residuo (CCD preparativa; 30% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (3.1 mg, 62%). ^-RMN (CDC13) : d 7.84 (s, 1H) , 7.64 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 2.6 Hz) , 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H) , 7.21 (dd, 1H, J = 1.6, 2.6 Hz) , 3.89 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3Hi3BrN203S3 : 421.4; encontrado: 421.1.
J J Trifl oroacetato de 4- (2¦'-Cloro-5-metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5^metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa d se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -cloro-5-metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (3.1 mg, 0.008 mmol) . La purificación análoga por CICLAR, proporcionó el compuesto del titulo (1.8 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H-RIVIN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 7.64 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.59 (dd, 1H, J = 1.4, 2.6 Hz) , 7.55 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7.13 (dd, 1H, J = 1.4, 2.6 Hz) , 3.93 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para ^?^?^?^ : 421.4; encontrado: 421.1.
Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 5-Bromo-4- (3 ' -formil-bifenil-3 -sulfonil) - a) Ester de metilo del ácido 4- (3-bromo-fenilsulfañil) -5-nitro-tiofen-2-carboxilico Se disolvieron éster de metilo del ácido 4 -Bromo-5-nitro-tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 114, etapa c) 1 g, 3.75 ramol) y Et3N (523 µ?^, 3.75 mmol) con THF (10 mL) en un matraz de fondo redondo con una barra de agitación. A esto se agregó 3 -bromotiofenol (467 µ??, 4.51 mmol) con agitación. La reacción se volvió turbia, por lo tanto se le agregó THF adicional (12 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en EtOAc . La capa orgánica . se lavó varias veces con NaHC03 saturado y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó el compuesto del título (1.40 g, rendimiento cuantitativo), el cual se usó sin purificación adicional. 1H-R (CDC13) : 5 7.79 (t, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.67-7.70 (m, 1H) , 7.54-7.85 (m, 1H) , 7.37-7.41 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.87 (s, 1H) , 3.88 (s, 1H) . b) Éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico Se disolvieron éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-fenilsulf ñil ) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (1.40 g, 4 mmol) y -CPBA (6.1 g, 20 mmol) en DCM (25 mL) con calentamiento a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó por la adición de tiosulfato de sodio saturado seguido por la preparación acuosa con salmuera y NaHC03 saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó el compuesto del título (1.60 g, rendimiento cuantitativo) el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 8.31 (s, 1H) , 8.12-8.14 (t, 1H, J = 1.9 Hz) , 8.02-8.05 (m, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) , 7.44-7.50 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 4.01 (s, 3H) . c) Éster de metilo del ácido 5-Amino-4- (3-bromo-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxílico Se disolvió el éster de metilo del ácido 4-(3-bromo-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (407 mg, 1.0 mmol, ejemplo 20: etapa b) en EtOH (6mL) . A esto se agregó cloruro de amonio (535 mg, 10 mmol) disuelto en agua (3 mL) . Esta mezcla se calentó a 50°C con agitación y luego se agregó hierro (277 mg, 5 mmol) . La reacción luego se calentó a 80°C con agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción luego se filtró a través de Celite® y se lavó con 10% de DC /MeOH. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó el compuesto del título (598 mg, rendimiento cuantitativo) el cual se usó sin purificación adicional. ^- MN (CDC13) : d 8.05 (s, 1H) , 7.84-7.86 (m, 1H) , 7.70-7.75 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 6.02 (br s, 2H) , 3.85 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) ·. Calculado para Ci2H10BrN04S2 : 375.9 (M+H) ; encontrado: 376.1. d) Éster de metilo del ácido 5-Amino-4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de metilo del ácido 5-amino-4- (3-bromo-bencensulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (754.2 mg, 2 mmol , ejemplo 20: etapa e) , ácido 3-formil fenil borónico (599.7 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (462.2 mg, 0.4 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 8 mL, 16 mmol) , etanol (8 mL) y tolueno (16 mL) . La purificación por cromatografía de columna instantánea (columna, de sistema Biotage Flash™ - 40 M Si02) (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (317 mg, 40%) como un sólido café. ^-RM (CDC13) : d 10.10 (s, 1H) , 8.10-8.17 (m, 2H) , 7.92-7.95 (m, 2H) , 7.82-7.89 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.58-7.70 (m, 3H) , 6.05 (br s, 2H) , 3.80 (s, 3H) . e) Éster de metilo del ácido 5~bromo-4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico Un matraz de 3 cuellos equipado con un embudo de adición, se condensó, y un tapón con septo se purgó con argón. ? este matraz se disolvió t-butilnitrito (121 uL, 1.58 mmol) y bromuro de cobre (II) (36.8 mg, 1.58 mmol) con acetonitrilo (2 mL) y se calentó a 60°C. Una solución de éster de metilo del ácido 5-amino-4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico (317.2 mg, 0.79 mmol, ejemplo 20: etapa d) en acetonitrilo (2 mL) se agregó gota a gota con agitación continua y se calentó durante 1.5 horas. La mezcla.de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía de columna instantánea (columna de sistema Biotage Flash™ - 40 Si02) (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (128 mg, 34%) como un sólido café. 1H-RMN (CDC13) : d 10.10 (S, 1H) , 8.26-8.28 (m, 1H) , 8.08-8.16 (m, 2H) 8.01-8.06 (m, 1H) , 7.86-7.89 (m, 3H) , 7.64-7.70 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.90 (s, 3H) . f) Trifluoroacetato de 5-Bromo-4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -tlofen-2-carboxamidina Una solución 1M de amida de dimetilaluminio se preparó por combinar NH4C1 (426 mg, 8 mmol) , AlMe3 (una solución 2M en tolueno, 4 mL, 8 mmol) y tolueno (4mL) . Esta solución luego se calentó a 80°C durante 15 minutos y luego se permitió enfriar a temperatura ambiente. La solución 1M de amida de dimetil aluminio luego se agregó a un matraz seco que contiene éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (3 ' -formil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (128 mg, 0.28 mmol) y la reacción se calentó 90°C durante 2 horas. La reacción se apagó por adición sílice (lg) a la solución con agitación seguida por filtración y elución con 10% de MeOH en DCM. La concentración del filtrado in vacuo seguida por purificación por Cis-CLAR (10-80% de CH3CN durante 25 minutos) proporcionó el compuesto del título (49 mg, 38%) como un sólido blanco Opaco. 1H-RM (CD3OD y CD3C1) : d: 10.10 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.31-8.33 (m, 1H) , 8.17-8.18 (t, 1H, J - 1.39 Hz) , 8'.04-8.10 (m, 2H) , 7.96-7.99 (m, 2H) , 7.75-7.77 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8H13BrN203S2 : 448.9 (M+H) ; encontrado: 449.2.
Ejemplo 21 trifluoroacetato de 5-Amino-4- (2' -metil-bifenil-3 -sulfonil) - tiofen-2 -carboxamidina Se preparó el éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxxlico siguiendo el procedimiento como en el ej emplo 1 : etapa c usando éster de metilo del ácido 5-amino-4- (3-bromo-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxílico (598.9 mg, 1.6 mmol) (ejemplo 20: etapas a-c) , ácido o-tolil-fenil borónico (435.6 mg, 3.2 mmol) , Pd(PPh3)4 (366.6 mg, 0.32 mmol), Na2CÓ3 acuoso (2 , 6.4 mL, 12.8 mmol), etanol (6.4mL) y tolueno (12.8 mL) . La purificación por cromatografía de columna instantánea (columna de sistema Biotage Flash™ -40 M Si02) (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el aducto (137 mg, 23%) como un sólido color café ligero. ESI-EM (m/z): Calculado para C19H17NO4S2 : 387.02; encontrado: 388.3. El éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2 ' -metil-bifenil-3-sul onil ) -tiofen-2 -carboxílico (61 mg, 16 mmol) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (6 mg, 10 %) como un sólido café ligero. 1H-RMN (CD3OD) : d: 7.96-7.99 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.93-7.94 (m, 1H) , 7.63-7.69 (m, 3H) , 7.18-7.32 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H17N302S2 : 372.0 (M+H) ; encontrado: 372.2.
Ejemplo 22 trifluoroacetato de 5-Cloro-4- (2' -metil-bifenil-3-sulfonil) - tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de metilo del ácido 5-cloro-4- (2 ' -metil-bifenil-3-s lfonil) -tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa e se siguió usando t -butilnitrito (104 µ?, 88 mmol) y cloruro de cobre (II) (118.5 mg, 0.88 mmol), acetonitrilo (2 mL) y éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2 ' -metil-bifenil -3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (170.2 mg, 0.43 mmol, ejemplo 21) en acetonitrilo (2mL) . La purificación por cromatografía de columna instantánea (columna de sistema Biotage Flash™ -12 M Si02) (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (128 mg, 34%) como un sólido café. 1H-RMN (CDCI3) : d 8.26 (1H, s) , 7.92-7.98 (3H, m) , 7.56-7.60 (2H, m) 7.28-7.32 (3H, m) , 3.90 (3H, s) , 2.24 (3H, s) . b) Trifluoroacetato de 5-cloro-4- (2 '-metil-bifenil-3-sulfo il) -tiofen-2-carboxamidina El éster de metilo del ácido 5 -cloro-4 - (2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil ) - tiofen-2 -carboxí lico (36 mg, 0.09 mmol) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (7.1 mg, 20 %) como un sólido blanco. """H-RMN (CD3OD) : d : 8.35 (s, 1H) , 8.03-8.06 (m, 1H) , 7.95-7.97 (m, 1H) , 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.30-7.33 (m, 2H) , 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.19-7.21 (d, 1H, J = 6.74 Hz) , 2.24 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para Ci8H15Cl 202S2 : 391.0 (?+?) ; encontrado: 391.2.
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 4- (2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2- carboxamidina NH El éster de metilo del ácido 4- (2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (4.0 mg, 0.01 mmol) se · aisló como un producto del ejemplo 22: etapa a. La molécula luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (0.9 mg, 25%) . 1H-R (CD30D) : d: 8.80 (s, 1H) , 8.25-8.26 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 8.02-8.05 (m, 1H) , 7.95-7.96 (m, 2H) , 7.68-7.71 (m, 2H) , 7.17-7.21 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8Hi6 202S2 : 357.0 (M+H) ; encontrado: 357.3.
Ejemplo 24 Trifluoroacetato de 5-Bromo-4- (2' -metil-bifenil-3-sulfonil) - tiofen- 2 -carboxámidina a) Éster de metilo del ácido 5-Cloro-4- (2 '-metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa e se siguió usando t-butilnitrito (10 µ 0.05 mmol) y bromuro de cobre (II) (11 mg, 0.05 mmol) y el éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (9.1 mg, 0.03 mmol, ejemplo 21) en acetonitrilo (1 mL) . La -purificación por cromatografía de columna instantánea (columna sistema Biotage Flash - 12 M Si02) (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el conpuesto del título (5.1 mg, 42%) como un sólido ¦ blanco opaco. 1H-R N (CDC13) : d 8.08 (S, 1H) , 7.92-7.98 (m( 2H) , 7.59-7.61 (m, 2H) 7.29-7.30 (m, 3H) , 7.19-7.21 (m, 1H) , 3.90 _(s, 3H) , 2.24 (s, 3H) . b) Trifluoroacetato de 5-bromo-4- (2 '-metil-bifenil-3- sulfonil) -tlofen-2-carboxamidina éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (2 ' -metil-bifenil 3-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico (5.1 mg, 0.01 mmol, ejemplo 24: etapa a) luego se convierte a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (1.1 mg, 21%). 1H-RMN (CD3OD) : d: 8.33 (s, 1H) , 8.04-8.07 (m, 1H) , 7.98-7.99 (m, 1H) 7.71-7.73 (m, 2H) , 7.30-7.32 (m, 3H) , 7.25-7.30 (m, 1H) , 7.19-7.21 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H13BrN202S2 : 434.0 encontrado: 437.1.
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 4- (2' -Amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) - 5 -metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina a) 2-Bromo-3-met.il-feu lamina En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa c se siguió usando 2 -bromo - 1 -met i 1 - 3 - nitro- benceno (lg, 4.6 mmol se disolvió en 12 mL EtOH, Aldrich Chemical Company) cloruro de amonio (2.5g, 46 mmol se disolvió en 6 mL H20) y hierro (1.3g, 23 mmol) . El compuesto del título se obtiene (1.0 g, rendimiento cuanti ati o) el cual se usó sin purificación adicional. 1H - RMN (CDC13) : d 6.95-7.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.60 -6.65 (dd, 2H, J = 8.1, 4.4 Hz) , 4.10 (br s, 2H) , 2.35 ( s , 3H) . b) 3-Metil-2- (4,4, 5, 5-tetrametil- 11, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenilamina En el procedimiento descrito en el ejemplo 3: etapa b se siguió usando 2 -bromo- 3 -met il - fenilamina (185 mg, 1.0 mmol, ejemplo 25: etapa a), PdCl2(PP 3)2 (70.2 mg, 0.1 mmol), dioxano (3 mL) , y Et3N (729 µL< 6 mmol), 4 , 4 , 5 , 5 , - 1et ramet i 1 - [ 1 , 3 , 2 ] -dioxaborolano (453 µL, 3 mmol) . La purificación por SÍO2 CCD preparativa (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (94 mg, 40%) como un sólido amarillo. ESI-EM (m/z) : Calculado para C13H20B O2 : 234.1 ( +H) encontrado: 234.1. c) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (2 '-Amino-6' -metil- bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-ilJ -imino- metil}-carbámico En el procedimiento descrito en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando 3 -metil - 2 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetramet il - [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenilamina (95 mg . 0.41 mmol , ejemplo 25: etapa b) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (3- bromo-bencensul fonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino- metil } -carbámico (100.7 mg, 0.21 mmol, ejemplo 27: etapa c) , Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol) , Na2C03 acuoso (2M, 0.8 mL, 1.6 - mmol) , etanol (0.8 mL) y tolueno (1.6 mL)~ La purificación por Si02 CCD preparativa (33% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (30 mg,"28%) como un sólido blanco opaco. ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H27N3O4S3 : 517.2; encontrado: 517.8. d) Trifluoroacetato de 4- (2 ' -Amino-6'' -metil^bifenil-3- sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -Amino-6 ' - metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino- metil } -carbámico (30 mg, 0.058 mmol, ejemplo 25: etapa c) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco opaco (28.1 mg, 94%) . 1H-RMN (CD30D) : d 8.36 (s, 1H) , 8.08- 8.12 (m, 1H) , 7.96 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76-7.80 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.60-7.64 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz) , 7.22-7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.98-7.03 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19Hi9N302S3 : 418.1 (M+l) ; encontrado: 418.1.
Ejemplo 26 trifluoroacetato de 4- (3' -Formil-4' -hidroxi-bifenil-3- sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) 4-Bromo-2-dimetoximetil-fenol A una solución de 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (LG, . 4.9 mmol, Aldrich Chemical Company) en MeOH (25 mL) a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (226 mg, 5.9 mmol) con agitación. Después de la adición, la reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional . La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con ' salmuera (20 mL x 2) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo da el compuesto del título (1.2 g, cuantitativo) como un aceite amarillo el cual se usó sin purificación adicional. 1H-R N (CD3OD) : d 7.35 (m, 2H) , 6.75-6.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.55 (s, 1H) , 3.33 (s, 6H) . b) Éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 '-Oimetoximet.il-4 '-hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil} -carbámico El ácido 2-Dimetoximetil-4-hidroxil fenilborónico (212 mg. 1.0 mmol) se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1: etapa b usando, butillitio (2.5 , 2.8 mL, 7 mmol), trimetilborato (0.812 mL, 5.6 mmol), 4-bromo'-2-dimetoximetil - fenol (685 mg, 2.8 mmol, ejemplo 26: etapa a) en THF (5 mL) y se usó en la siguiente etapa sin purificación. En el procedimiento descrito en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensul fonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.21 mmol, ejemplo 27: etapa c) , Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) , tolueno (1.6 mL) y ácido 2-dimetoximetil-4-hidroxi-fenilborónico (212 mg, 1.0 mmol). La purificación por Si02 CCD preparativa (33% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (37 mg, 28%) como un sólido blanco. ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H3oN207S3 : 579.1 ( +l) encontrado: 579.9. c) Trifluoroacetato de 4- (3 '-Formil-4'-hidroxi-bif nil-3-sulfoni1) -5-metilsulfani1-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 ' -dimetoximetil -4 ' -hidroxi-bifenil -3 -sulfonil ) -5-tnetilsulfañil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (37 mg) (Ejemplo 26: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco opaco (5 mg, 14%). xH-R]yL (CD3OD) : d 10.34 (s, 1H) , 8.46 (m, 1H) , 8.25-8.27 (m, 1H) , 7.89-7.94 (m, 3H) , 7.72-7.75 (m, 1H) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H16N2O4S3 : 433.0 ( +l) ; encontrado: 433.2.
Ejemplo 27 ter de tert-butilo del ácido { [4- (3-Bromo-bencerisulfon.il) -metilsulfañil- tiofen-2 - il] -imino-metil} -carbámic a) Éster de metilo del ácido 4- (3-Bromo-bencensulfonil) -5-metilsu.lfanil-tiofen-2-carboxílico El éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2 -carboxílico (5.9 g, 0.015 mol, ejemplo 20: etapa b) se disolvió en 40 mL de THF y se enfrió a -78°C. A esto se agregó tiometóxido de sodio (1M, 15 mL, 0.015 mmol, en EtOH) gota a gota durante 1 hora. La reacción se apagó con ácido acético (878 µ?., 0.015 mol) y la mezcla de. reacción se concentró in vacuo. El residuo luego se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y soluciones de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía de columna instantánea en Si02 (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (3.0g, 50%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : d 8.14 (t, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.02 (s 1H) , 7.94-7.96 (m, 1H) , 7.72-7.74 (m, 1H) , 7.38-7.42 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.26 (s 1H) , 3.88 (s 1H) , 2.62 (s 1H) . b) Trifluoroacetato de 4- (3-bromo-bencensuIfonil) -5-r metilsulfañil-tiofen-2-carboxa idina El éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (1.9 g, 0.004 mol) se convirtió a la amidina y se purificó como sé describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (1.9 g, rendimiento cuantitativo). 1H-RMN (CD30D) : d: 8.31 (s, 1H) , 8.16 (t, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.01-8.04 (m, 1H) , 7.86-7.90 (m, 1H) , 7.52-7.57 (t, 1H, J = 7.9Hz), 2.74 (s, 3H) . c) Éster de tert-b tilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico La 4- (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (1.9 g, 0.0048 mol, ejemplo 27: etapa b) se disolvió en DMF (35 mL) con sonicación. A esto se agregó DIEA (1.67 mL, 0.0096 mol) y di-tert-butil-dicarbonato (1.27 g, 0.0058 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con 20% de ácido cítrico y luego salmuera. La capa orgánica se secó durante Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo resultante se trituró con hexano para aislar el compuesto del título (1.84g, 76%) . ^H-RMN (CDC13) : d: 8.15 (s, 1H) , 8.13-8.14 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.95-7.99 (m, 1H) , 7.79-7.84 (m, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.48-7.52 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.19-7.21 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI -EM . (tn/z) : Calculado para Ci7H19Br 204S3 : 492.4 (M+l) ; encontrado: 492.6.
Ejemplo 28 Trifluoroacetato de 5-Metilsulfanil-4- [3' - (2, 2, 2-trifluoro-1- hidroxi-etil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-carboxamidina a) 1- (3-Bromo-fenil) -2,2,2-trifl oro-etanona En un matraz de fondo redondo seco, se disolvieron éster de metilo del ácido 3 -bromo-benzoico (2 g, 9.3 mmol, Aldrich Chemical Company) y trimetil (trifluorometil ) silano (1.72 mL, 11.6 mmol , Aldrich Chemical Company) en tolueno seco (50 mL) . Una vez enfriada la solución a -78°C, se agregó TBAF (232 µ?.,, 0.23 mmol) y la reacción se permitió calentar hasta llegar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después de agitar durante 20 hr, se agregaron 2N HC1 (50 mL) y EtOAc (100 mL) , las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con otra porción de- EtOAc . Las fracciones orgánicas combinadas se secaran (MgS04) , se concentraron in vacuo, y el aceite crudo resultante se purificó usando cromatografía instantánea en Si02 (elución: 5-20% de EtOAc en hexanos) para dar .1.5 g (65%) el compuesto del título como un aceite amarillo ligero. 1H-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.18 (br s, 1H) , 7.98-8.00 (m, 1H) , 7.82-7.85 (m, 1H) , 7.42-7.46 (m, 1H) . 19F-RMN (CDCl3 ; 400 MHz) d -72.06 (s). b) 2,2,2-Tri£luoro-l-[3-(4,4,5,5-tetraiaetil-11, 3, 2]dioxaborol n-2-il) -fe il] -etanol A un matraz de fondo redondo secado durante el ajuste con una barra de agitación y se agregó un septo de hule 1- ( 3 -bromo- fenil ) -2 , 2 , 2 - trifluoro-etanona (560 mg, 2.2 mmol, como se preparó en el ejemplo 28, etapa a), 4/4,5,5-tetramet il - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (0.96 mL, 6.6 mmol, Aldrich Chemical Company), (PPh3)2PDCl2 (93 mg, 0.132 mmol, Strem Chemicals, INC., Newburyport, MA) , y Et3N (1.8 mL, 13.2 mmol) . La mezcla de reacción se evacuó, se purgó con argón, y luego se suspendió en dioxano (16 mL) . Después de agitar durante 18 hr a 95 °C, la reacción se permitió enfriar y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, elución instantánea: 5% de EtOAc en hexanos) para dar 350 mg (53%) de un aceite que se usó sin purificación adicional. c) Éster de tert-butilo del ácido (Imino-{5-metilsulfa.nil-4-[3 ' - (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxi-etil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-il}-metil) -carbámico Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etápa c, la reacción de 2 , 2 , 2 - trifluoro- 1- [3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan- 2 - il ) -fenil] -etanol (123 mg, 416 mmol, como se preparó en el ejemplo 28, etapa b) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfañil - tiofen-2 - il ]- imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.2 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (59 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Na2C03 (800 µ].,, 2M acuoso) , y mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 2.4 mL) proporcionó 100 mg (85%) después de la purificación (Si02, elución instantánea: 30% de EtOAc en hexanos) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.20 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 7.94-7.99 (m, 2H) , 7.77-7.81 (m, 1H) , 7.67 (br S, 1H) , 7.57 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H) , 7.15-7.21 (m, 2H) , 5.11 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 2.51 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) . 19F-RMN (CDC13; 400 MHz) d - 78.51 (d, J = 6.9 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H25F3N2O5S3 : 586.7; encontrado: 586.7. d) Trifluoroacetato de 5-Metilsulfanil-4- [3 '- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxi-etil) -bifenil-3-sulfonil]-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido (imino-{5-metilsulfanil-4- [3 ' - (2 , 2 , 2 - trifluoro- 1 -hidroxi - et il ) -bifenil - 3 -sulfonil] -1iofen- 2 - il } -metil) -carbámico (25 mg, 0.043 mmol , como se preparó en el ejemplo 28, etapa c) se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo obtenido se purificó usando Ci8-CLAR (10-80% de CH3CN en H20 (0.1% TFA) durante 25 minutos) para dar 18 mg (86%) del compuesto del título como un sólido blanco. ^-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.33 (s, 1H) , 8.30 (t, 1H, J = 1.7), 7.97-8.05 (m, 2H) , 7.91 (br s, 1H) , 7.68-7.74 (m, 2H) , 7.53-7.56 (m, 2H) , 5.15 (q, 1H, J = 7.0 Hz) , 2.74 (s, 3H) . 19F-RMN (CD3OD; 400 MHz) d .- 80.09 (d, J = 6.9 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H17F3N2O3 S 3 : 487.6 (M+H) ; encontrado: 487.3.
Ejemplo 29 trifluoroacetato de 5-metilsulfañil -4- [3 ' - (2 , 2 , 2 -trifluo acetil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido (Imino- {5-metilsulfanil-4-[3'- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-il} -metil) -carbámíco En un vial de reacción, el éster de tert-butilo del ácido (imino-5-metilsulfanil-4- [3 ' - (2,2, 2 -trifluoro-1-hidroxi-etil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen- 2 - il } -metil) -carbámico (30 mg, 0.051 mraol, como se preparó en el ejemplo 28, etapa c) y 1 , 1 , 1- triacetoxi - 1 , 1-dihidro- 1 , 2 -benziodoxol-3(lH)-ona (31 mg, 0.072 mmol, Lancaster Synthesis, indham, NH) se disolvió en DCM (2 mL) . A la solución, se agregó DCM húmedo (1 mL, 4 µ? H20) lentamente por medio de una jeringa. Después de 1 hr de agitación a temperatura ambiente, la reacción se evaporó y el residuo se dividió entre Et20 (30 mL) y 10% de Na2S203- saturado NaHC03 (1:1, 15 mL) . La capa acuosa se lavó con una porción' adicional de Et20. Los lavados combinados se secaron con MgS0 y se concentraron in vacuo para dar 30 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título que se .usó sin purificación adicional. ""H-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.28 (br s, 1H) , 8.26 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 8.08-8.13 (m, 1H) , 7.99-8.04 (m,. 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.91-7.95 (m, 1H) , 7.82-7.86 (m, 1H) , 7.62-7.71 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) / 1.51 (s, 9H) . 19F-RMN (CDC13; 400 MHz) d - 84.93 (s) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H23F3 2O5S3 : 487.6 (M+H) ; encontrado: 487.2. b) Trifluoroa.ceta.to de 5-met±lsulfanil-4-[3' -(2,2,2-trifluoro-acetil) -bifenil-3-sulfoiiil] -tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido (imino-{5-metilsulfañil -4- [3' - (2 , 2, 2-trifluoro-acetil) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2 -il } -metil) -carbámico (30 tng, 0.051 mmol, como se preparó en el ejemplo 29, etapa a) se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo obtenido se purificó usando C18-CLAR (20-60% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 25 minutos) para dar 20 mg (80%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.35 (s, 1H) , 8.33 (t, 1H, J = 1.7 Hz) , 7.98-8.07 (m, 2H) , 7.90-7.93 (m, 1H) , 7.68-, 7.78 (m, 3H) , 7.60 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 2.77 (s, 3H) . 19F-RMN (CDCI3; 400 MHz) d - 84.99 (s) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oH15F3 203S3 : 485.5 (M+H); encontrado: 485.3, 503.3 (M+H20) , 517.3 (M+CH3OH) .
Ejemplo 30 Bis- trifluoroacetato de 4 - [3 - ( 6 -metil -3H-benzoimidazol- 5-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfañil- tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido 5-Cloro-6-metil-benzoimidazol-l-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 5-cloro-6-metil-benzoi idazol-3-carboxílico La 4-cloro-5-metil-bencen-l, 2-diamina (560 mg, 3.6 mmol , Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, RU) se disolvió en ácido fórmico (10 mL) y la solución se puso a reflujo a 100°C durante 18 hr. La reacción se permitió enfriar y luego se evaporó hasta secarse in vacuo para dar 5-cloro-6-metil-lH-benzoimidazol como un sólido color marrón (rendimiento cuantitativo) que se usó sin purificación adicional . El sólido arriba obtenido (410 mg, 2.4 mmol), bicarbonato de di-tert-butilo (1.6 g, 7.4 mmol), y DMAP (29 mg, 0.24 mmol) se disolvió en CH3CN (20 mL) . A la mezcla, se agregó DIEA (1.3 mL, 7.4 mmol) y la reacción se. agitó durante 18 hr a temperatura ambiente . Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 acuoso saturado (75 mL) . La capa acuosa se separó y se lavó con EtOAc (100 mL) . La cajeas orgánicas combinadas se secaron con MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó usando cromatografía instantánea en Si02 (20% de EtOAc en hexanos) para dar 620 mg (97%) del compuesto del título como una mezcla 1:1 de regioisómeros que se usaron sin separación. 1H-RMN (CDCI3 ; 400 MHz, mezcla 1:1 de isómeros) d 8.35 y 8.36 (s, 1H) , 7.89 y 7.99 (s, 1H) , 7.62 y 7.75 (s, 1H) , 2.48 y 2.50 (s, 3H) , 1.698 y 1.700 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C13H15C1N202 : 266.7; encontrado: 266.9, 167.2 (M-Boc) . b) Ester de tert-butilo del ácido 5-metil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]díoxaborolan-2-il) -benzoimidazol-1-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido 5-metil-6-(4,4,5, 5-tetrametil- 11, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -benzoimidazol-1-carboxílico A un vial de reacción seco equipado con una barra de agitación y un tapón roscado forrado con Teflón®, una mezcla de - éster de tert-butilo del ácido 5-cloro-6-metil-benzoimidazol-l-carboxílico y éster de tert-butilo del ácido .5-cloro-6-metil-benzoimidazol-3-carboxílico (150 mg, 0.56 mmol , como se preparó en el ejemplo 30, etapa a), 4, 4, 5, 5, 4', 4', 5', 5' -octametil - [2,2']bi [ [1 , 3 , 2] dioxaborolanil] (284 mg, 1.12 mmol, Aldrich Chemical Company) , se agregaron (2' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina (17.7 mg, 0.045 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , A) , Pd(0AC)2 (6.7 mg, 0.03 mmol. Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , y K3P04 (238 mg, 1.12, mmol) . El vial se tapó, se purgó con argón, y luego se suspendió en tolueno (3 mL) : Después de agitar durante 18 hr a 95°C, la reacción se permitió enfriar y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo s.e purificó, usando cromatografía de capa delgada (1:3 de EtOAc/hexanos, 2000 d Si02 plata) para proporcionar 100 mg (50%) del compuesto del título (mezcla 1:1 de regioisómeros) como un aceite amarillo. ESI-E (m/z): Calculado para C19H27BN204 : 358.2; encontrado: 303.2. (M-cBu) , 259.3 (M-Boc) . c) Bis-trifluoroa.ceta.to de 4- [3- (6-Metil-3H-benzoimidazol-5-il) -bencensulfOBÍl]-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa c, el éster de tert-butilo del ácido 5-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 - il ) -benzoimidazol-1 -carboxílico y el éster de tert-butilo del ácido 5-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 - il ) -benzoimidazol -1-carboxílico (90 mg, 0.25 mmol, como se preparó en el ejemplo 30, etapa b) , el éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-me il } -carbámico (62 mg, 0.126 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfo.sfina) paladio (0) (37 mg, 0.032 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) , Na2C03 (400 µ?,, 2M acuoso), y una mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mL) se hace reaccionar para dar 170 mg de una espuma color marrón. Este material crudo se separó usando cromatografía de capa delgada preparativa (1:2 de EtOAc/hexanos , placa 2000 µ Si02) . De varias bandas que se aislaron y se analizaron por ESI-EM, dos bandas exhiben una masa observadas que es consistente con los productos di-Boc (7 mg) y mono-Boc (47 mg) , respectivamente. Ambos de estos compuestos se combinaron y luego se trataton con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo obtenido se purificó usando Ci8-CLAR (15-35% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 25 minutos) para dar 8 mg (15%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD30D) : d 9.34 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.04-8.10 (m, 2H) , 7.79 (br s; 1H) , 7.74-7.75 (m, 2H) , 7.67 (br s, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H13 4O2S3 : 443.6 (M+H) ; encontrado: 443.1, 223.3 (M++) .
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de N-hidroxi -4 - [3 - ( 6 -metil- 3H-benzoimidazol - 5-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido {Imino- [5-metilsulfanil-4-(2 '-vinil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-il] -metil-carbámico Siguiendo el procedimiento resumido para los ejemplos 41-107, la reacción del ácido 2 -vinil -fenilborónico (30 mg, 0.20 mmol, Aldrich Chemical Company) , éster 'de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (50 mg, 0.1 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (O) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals, INC., Newburyport, MA) , Na2C03 (400 µ?,, 2M acuoso), y una mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mL) proporcionó 25 mg (50%) después de la purificación (1:3 EtOAc/hexanos , 2000 µ Si02 plata) del compuesto del título como una espuma blanca. b) Trifluoroacetato de 4- [2 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-3-sulfonil] -5-metils lfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfañil -4 - (2' -vinil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-il] -metil } -carbámico (25 mg, 0.05 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se basificó con 1 M NaOH hasta pH 8 y se permitió reposar durante 10 minutos. La solución luego se volvió a hacer ácida con TFA y se. purificó usando Ci8-CLAR (10-80% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 30 minutos) para dar 7 mg (33%) del compuesto del título como un sólido blanco (Tr: 12.3 minutos). 1H-RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.01-8.05 (m, 1H) , 7.98-8.00 (m, 1H) , 7.64-7.71 (m, 3H) , 7.44-7.49 (m, 1H) , 7.32-7.36 (m, 1H) , 7.16-7.18 (m, 1H) , 4.75 (q, 1H, J = 6.5 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 1.28 (d, 3H, J = 6.5 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H20 2O3S3 : 433.6 (M+H) ; encontrado: 433.1.
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de 4- [4' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-3- sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butllo del ácido {Imino- [5-metilsulfanil-4- (4 -vinil-bifenil-3-sulfonil)-tiofen-2-il] -metil) -carbámico Siguiendo el procedimiento resumido en el ejemplo 1, etapa c, reacción del ácido 4 -vinil - fenil -borónico (181 mg, 1.22 mmol) , áster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (300 mg, 0.61 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa C) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (141 mg, 0.122 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) , Na2C03 (2.4 mL, 2M acuoso), y mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 7.2 mL) proporcionó 138 mg (45%) del compuesto del ' título como un sólido cristal blanco después de cromatografía instantánea en Si02 (1:3 EtOAc/hexanos) . 1H- MN (CDC13) : d 8.21 (t, 1H, 1.7 Hz) , 8.00 (brs, 1H) , 7.92-7.95 (m, 1H) , 7.79-7.81 (m, 1H) , 7.48-7.58 (m, 5H) , 6.75 (dd, 1H, J = 17.7, 10.9 Hz) , 5.82 (d, 1H, J = 17.5), 5.31 (d, 1H, J = 10.9 Hz) , 2.54 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . b) Trifluoroacetato de 4- [4 ' - (1-hidroxí-etil) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { imino- [5-metilsulfanil-4- (4 ' -vinil-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 -il] -metil} -carbámico (14 mg, 0.027 mmol , como se preparó en el ejemplo 33, etapa a) se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego a través de un pH 8 con 1 M NaOH y luego se permitió colocar durante 10 minutos. La solución luego se volvió a hacer ácida con TFA y se purificó usando Ci8-CLAR (10-80% de CH3CN en ¾0 (0.1% de TFA) durante 30 minutos) para dar 9 mg (81%) del compuesto del título como un sólido blanco (Tr: 11.8 minutos). 1H-RMN (CD30D) : d 8.33 (s, 1H) , 8.25 (t, 1H, 1.7 Hz) , 7.95-8.01 (m, 2H) , 7.61-7.71 (m, 3H) , 7.49-7.53 (m, 2H) , 4.89 (q, 1H, J = 6.5 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 1.47 (d, 3H, J = 6.5 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H20N2O3S3 : 433.6 ( +H) ; encontrado: 433.2.
E emplo 34 Trifluoroacetato de 4- (2' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulfañil- iofen-2 -carboxamidina a) Trifluoracetato de 4- (2 ' -metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-me ils lfaníl-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento resumido en el ejemplo 1, etapa c, la reacción del ácido 2-metoxi-fenil-borónico (181 mg, 1.22 mol) , el éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil}-carbámico (100 mg, 0.2 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) paladió (O) (141 mg, 0.122 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, A.) , Na2C03 (800 |JL, 2M acuoso), y una mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 2.4 mL) proporcionó 100 mg (96%) de un cristal blanco sólido después de cromatografía instantánea en Si(¼ (1:3 EtOAc/hexanos) . Este material se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente y el producto crudo se purificó usando Ci8-CLAR para dar 65 mg (80%) del compuesto del título como un sólido blanco. ""n-R N (CD3OD) : d 8.29 (s, 1H) , 8.12 (brs, 1H) , 8.02 (brd, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.86-7.90 (m, 1H) , 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 6.88-7.36 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para : 419.5 (M+H) ; encontrado : 419.3. b) Trifluoroa.eetato de 4- (2 ' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5-m ilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El trifluoroacetato de 4- (2 ' -Metoxi-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (46 mg, 0. 086 mmol, como se preparó en el ejemplo 34, etapa a) se trató con BBr3 (1 M en DCM) durante 18 hr a temperatura ambiente. La reacción se apagó con MeOH a 0°C y luego se concentró in vacuo para un sólido. La purificación de este sólido usando C18-CLAR (10-80% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 25 minutos) proporcionó 34 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. ^-H-RMN (CD3OD) : d 8.30 (s, 1H) , 8.27 (t, 1H, J = 1.9 Hz) , 7.89-7.96 (m, 2H) , 7.61 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 7.19-7.24 (m, 1H) , 6.90-6.95 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H16N203S3 : 405.5 (M+H) ; encontrado: 405.2.
Ejemplo 35 trifluoroacetato de 4- (3' -hidroxi-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulfañil- iofen- 2 -carboxamidina El trifluoroacetato de 4 - (3 ' -metoxi -bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (1.4 mg, 3.3 µt???, como se preparó en el ejemplo 44) se trató con BBr3 (1 M en DCM) durante 18 hr a temperatura ambiente. La reacción se apagó con MeOH a 0°C y luego se concentró in vacuo hasta un sólido. La purificación de este sólido usando Ci8-CLAR (10-80% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 25 minutos) proporcionó 1.0 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.33 (s, 1H) , 8.23 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.98-8.01 (m, 1H) , 7.92-7.95 (m, 1H) , 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.05-7.12 (m, 2H) , 6.84-6.87 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H16N2O3S3 : 405.5 (M+H) ; encontrado: 405.2.
Ejemplo 36 trifluoroacetato de 5-Bromo-4- (2-metoxi-bencensulfonil) - tiofen-2 -carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa a se siguió usando el éster de metilo del ácido 4 -bromo-5 -nitro- tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 114, etapa' c) 200 mg, 0.75 mmol) y 2 -metoxi -bencentiol (109 µ 1.25 mmol, Aldrich Chemical Company) para aislar el éster de metilo del ácido 4- (2-metoxi-fenilsulfanil) -5 -nitro-tiofen-2 -carboxílico . El éster de metilo del ácido 4- (2-Metoxi-fenilsulfanil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (200 mg, 0.61 mmol) luego se trató con TiCl3 (20% de una solución de HC1 acuoso, 5 mL, 6.1 mmol) en THF (6mL) . La reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y luego se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó varias veces con NaHC03 saturado. La capas orgánicas combinadas se secaron durante sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo proporcionó el éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2 -metoxi-fenilsulfañil) -tiofen-2-carboxílico. En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa --e se siguió usando éster de metilo del ácido 5-amino-4- (2-metoxi-fenilsulfanil) -tiofen-2 -carboxílico (160 mg, 0.54 mmol), t-butilnitrito (96 µL, 0. 81 mmol), y bromuro de cobre (II) (112.6 mg, 0.65 mmol) resultando en éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (2 -metoxi-fenilsulfañil) -tiofen-2- carboxílico. En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa b se siguió usando éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (2- metoxi-fenilsulfanil) -tiofen-2 -carboxílico (18 mg, 0.05 mmol) y m-CPBA (32 mg, 0.25 mmol) resultando en éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (2 -metoxi -bencensulfonil ) -tiofen-2- carboxílico. En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa f se siguió usando éster de metilo del ácido 5-bromo-4- (2-metoxi-bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxílico (45 mg, 11 mmol) y dimetil aluminio amida (1M, 0.57 mL, 0.55 mmol) resultando en el compuesto del título la 5-bromo-4- (2-metoxi-bencensulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina (4mg, 13%) . 1H-RMN (CD30D) : d: 8.30 (s, 1H) , 8.12-8.14 (d de d, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.70-7.74 (m, 1H) , 7.16-7.24 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (naftalen-2 -sulfon.il) - tiofen-2 -carboxamidina A una suspensión de NaH (30 mg, 1.24 mmol) en DMF se agregó lentamente gota a gota naftalen-2 -tiol (199 mg, 1.24 mmol, Aldrich Chemical Company) en DMF a temperatura ambiente. Esta solución clara luego se agregó gota a gota a una solución de éster de metilo del ácido 4 -bromo-5-nitro-tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 114, etapa c) 300 mg, 1.27 mmol) en DMF a temperatura ambiente. La preparación acuosa resultante en aislado de éster de metilo del ácido 4- (naftalen-2-ilsulfañil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico . En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa b se siguió usando éster de metilo del ácido 4 - (naftalen-2 - ilsulfañil ) -5 -nitro-tiofen-2 -carboxílico (194 mg, 0.56 mmol) y ' m-CPBA (354.4 mg, 1.2 mmol) resultando en éster de metilo del ácido 4- (naftalen-2 -sulfonil ) -5 -nitro- tiofen-2 -carboxílico . En el procedimiento como en el ejemplo 27: etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4 - (naftalen- 2 -sul fonil ) - 5 -nitro-tiofen-2-carboxílico (32 mg, 0.085 mmol) tiometóxido de sodio (7.55 mg, 0.94 mmol) resultando en éster de metilo del ácido 5 -metilsulfañil -4 - (naftalen-2-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico . En el procedimiento como en el ejemplo 20: etapa f se siguió usando éster de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (naftalen-2 - sulfonil ) -tiofen-2 -carboxílico (29 mg, 0.77 mmol) y dimetil aluminio amida (0.39 . mL, 0.39 mmol) resultando en el compuesto del título trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (naftalen-2 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxamidina (19 mg, 70%) . H- MN (CD3OD) : 6 : 8.67 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.05-8.15 (m, 2H) , 7.95-8.01 (d, J = 7.21 Hz, 1H) , 7.90-7.95 (d de d, J = 6.7, 2.0 Hz) , 7.65-7.75 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) .
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de 4- (7-Bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) - 5-metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4-clorosulfonil-5-metilsulfanil- iofen-2-carboxílico A una solución de -5°C de éster de metilo del ácido 4-amino-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (Illig et al. US 6,291,514, 24 g, 0.12 mol) en cloruro de metileno: metanol (2:1, 40 mL) , CuCl2 2H20 (6.04 g, 0.035 mol), y HCl concentrado (19.7 mL, 0.24 mol) se agregó. El exceso de S02 se condensó en la mezcla de reacción. A esta mezcla, se agregó t-butil nitrito (27.6 mL, 0.24 mol) gota a gota a -5°C y luego se agitó a una misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente, y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se diluyó en cloruro de metileno (500 mL) , se lavó con agua (100 mL) y salmuera (50 mL) , y se secó durante Na2S04. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en 30-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un éster de metilo del ácido 4-clorosulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico como un sólido (12 g, 35%) . b) sal del sodio del éster de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-carboxílico A una solución de Na2S03 (7.51 g, 0.06 mol) y NaHC03 (5.22 g, 0.06 mol) en agua (27 mL) a 75°C se agregó éster de metilo del ácido 4 -clorosulfonil -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 38, etapa a) 12 g, 0.05 mol) en porciones durante 3 horas y luego se agitó durante una hora adicional. El agua se removió in vacuo, y el residuo se disolvió en agua caliente (10 mL) . Esta solución se enfrió en un refrigerador durante 1 semana, tiempo al cual el producto se precipitó afuera. Este sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó para dar 12 g (87 %) de la sal de sodio de éster de metilo del ácido 5-metilsulfanll-4 -sulfino-tiofen-2 -carboxílico. 1H-RMN (DMS0-d5) : d 7.64 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) . c) Éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-spiro [benzoimidazol-2,1' -ciclohex] -5-sulfonil) -5-metilsulfánil-tiofen-2-carboxílico A una solución de 4 , 6-dibromo-spiro [benzoimidazol -2 , 1 ' -ciclohexano] (200 mg, 0.58 mmol, preparada de conformidad a Hazelton et al., Tetrahedron : 51 : 5597 (1995)) en etanol (15 mL) se agregó una solución acuosa de sal de sodio de éster de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4 -sulfino-tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 38, etapa b) 175 mg, 0.64 mmol, 15 mL H20) y ácido acético (40 µ?, 0.70 mmol). Esta mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se vació en una pasta de hielo-agua. La solución acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (100 mL, 3x) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL) , y se secó sobre MgS04.
Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar éster de metilo del ácido 4 -( 7 -bromo- spiro [benzoimidazol -2 , 1 ' -ciclohex] e-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico como un sólido café (200 mg, 67 %) . 1H-RMN (CDC13) : d 8.08 (m, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.00-1.24 (m, 10H) . d) Éster de metilo del ácido 4- (3,4-Diamino-5-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfaziil-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 4-(7-ibromo - spiro [benzoímidazol-2 , 1' - ciclohex] e-5-sulfonil) -5 -met i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 2 - carboxí 1 ico ((ejemplo 38, etapa c) 200 mg , 0.39. mmol) en 1:1 etanol ragua (30 mL) se agregó ditionito de sodio (159 mg, 0.78 mmol) y se calentó 80°C durante 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla espesa de hielo-agua. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno (50 mL, 3x) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL) , y se secó sobre MgS04. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 170 mg del éster de metilo del ácido 4 - ¦( 3 , 4 -diamino- 5 -bromo-bencensulfonil ) - 5 -met i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 2 - carboxí lico como un aceite café. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. e) Éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil ) -5-metilsul fañil- tiofen-2-carboxílico El éster de metilo del ácido 4 - ( 3 , 4 -diamino- 5 -bromo - bencensul foni 1 ) - 5 -met i 1 sul fani 1 - t iofen- 2 -carboxílico ((ejemplo 38, etapa d) 170 mg , 0.39 mmol) se disolvió en ácido fórmico (2.5 itiL) y se calentó a 100°C durante 2 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre una mezcla espesa de hielo-agua, y se basificó hasta un pH 8 con aHC03. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL , 3x) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgS04. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar 100 mg (57 %) de éster de metilo del ácido 4- ( 7 -bromo - 3H -benzoimidazol - 5 - sul foni 1 ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico como un aceite café. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci4H11Br 204S3 : 447 (M+H) encontrado: 447.1 y 449.1. f) Trifluoroacetato de 4- (7 -Bromo-3H-benzoimidazol-5-sul foni 1 - 5-metil sulfañil- tiofen-2 -carboxamidina Una solución de reserva 1M del reactivo dimetilaluminio amida se hizo por la adición de la solución AlMe3 (2M en tolueno, 5 mL, 10 mmol) a una suspensión de NH4C1 (0.54 g, 10 mmol) en tolueno (5 mL) bajo condiciones inertes, y luego se calentó hasta 80 °C durante 5 minutos. Esta solución (2.5 mL, 2.5 mmol) se agregó a éster de metilo del ácido 4- (7-bromo - 3 H- benzoimidazol - 5 - sul foni 1 ) - 5 -met i 1 sul fani 1 -t iofen- 2 - carboxí 1 i co ((ejemplo 38, etapa e) 15 mg , 0.034 mmol) y luego se calentó a 100°C durante 2 hrs . La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó, a una mezcla espesa de gel de sílice en cloruro de metileno (15 g gel de sílice en cloruro de metileno 120 mL) , y se agitó durante 30 minutos. La mezcla espesa se filtró y el sílice se lavó con metanol . El filtrado y las fracciones de metanol se combinaron y se evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR ( C18 - columna , 10-70% de CH3CN durante 30 minutos) para proporcionar 3.0 mg (21%) de trifluoroacetato de 4 - ( 7 - bromo - H -benzoimidazol-5-sulfonil) -5- met i lsulfanil-tiofen-2-carboxamidina como un sólido blanco. 1H - RMN (CD3OD) : d 8.51 (s, 1H) 8.36 (d, 1H, J = 1.6) , 8.33 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H, J = 1.6) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM (ra/z) : Calculado para Ci3HiiBrN402S3 : 430.92 (M+H)"; encontrado 431.2 y 433.1.
Ejemplos 39-40 Trifluoroacetato de 4- (7-Bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5- sulfonil) - 5-metils lfa il-tiofen-2 -carboxamidina y trifluoroacetato de 4- (7 -Bromo-l-metil-lH-benzoimidazol-5- sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (7-Bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y éster de metilo del ácido 4- ?-bromo-1-metil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiof -2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 4-(7-bromo-3H-benzoimidazol -5 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (como se. preparó en el ejemplo 38, etapa e) (100 mg, 0.22 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agregó Mel (13.9 µ].., 0.22 mmol) y K2C03 (61.8 mg, 0.45 mmol), luego se agitó durante ' la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (15 mL) y salmuera (25 mL) , y se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 20 mg (19 %) de éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3-metil-3H-benzoimidazol - 5 -sulfonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico y éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-l-metil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico como una mezcla. Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. b) Trifluoroacetato de 4- (7-Bromo-3-metil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato de 4- (7-Bromo-l-metil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metílsulfañil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de reserva 1M del reactivo dimetilaluminio amida se hizo por la adición de una solución AlMe3 (2M en tolueno, 5 mL, 10 mmol) a una suspensión de NH4C1 (0.54 g, 10 mmol) en tolueno (5 mL) bajo condiciones inertes, y luego se calentó a 80°C durante 5 minutos. A la mezcla de arriba ((ejemplos 39-40, etapa a) 20 mg, 0.043 mmol) se agregó el reactivo de dimet ilaluminio amida (2.5 mL, 2.5 mmol), y luego se calentó a 100°C durante 2 hrs . Esta solución se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a una mezcla espesa de 15 g de gel de sílice y cloruro de metileno (120 mL) , y se agitó durante 30 minutos. La mezcla espesase filtró y se lavó con metanol . Los solventes se removieron in vacuo, y el material crudo se purificó por CLAR (Cíe-columna , 10-70% de CH3CN durante 30 minutos) para proporcionar tri f luoroacetato de 4 - ( 7 -bromo-3 -met il -3H-benzoimidazol - 5 -sulfonil ) -5 -met ilsul fañil -t iofen-2 -carboxamidina , 39 (4.5 mg) y trifluoroacetato de 4 - ( 7 -bromo- 1 -metil - 1H-benzoimidazol - 5 - sulfonil ) -5 -me ilsulfañil - 1 iofen- 2 -carboxamidina, 40 (2.5 mg) . Ejemplo 39: 1H-RMN (CD30D) : d 8.48 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.33 d, 1H, J = 1.6), 8.06 (d, 1H, J = 1.6), 4.01 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM .(m/z): Calculado para C14H13BrN402S3 : 445 (M+H) ; encontrado 445.1 y 447.1. Ejemplo 40: XH-RMN (CD3OD) : d 8.39 (s, 1H) , 8.34 (d,' 1H, J = 1.4), 8.33 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J = 1.2), 4.21 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H). -ESI-EM (m/z): calculado para Ci4Hi3BrN402S3 : 445 (M+H); encontrado 445.1 y 447.1.
Ejemplos 41-107 Los compuestos en los ejemplos 41 hasta 107 (ver tabla 1) se sintetizaron en una manera paralela como sigue: A viales secos 2-dram, cada uno ajustados con una barra de agitación y un tapón roscado forrado con Teflón® se agregó éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 3 -bromo-bencensulfoni 1 ) - 5 -metil sulfañil - 1 iofen- 2 - il] -imino-metil } -carbámico (0.1 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , el ácido borónico apropiado (0.2 mmol), y tetraquis (trifenilfosina) paladio (O) (0.025 mmol) . Cada vial se trató dos veces con una purga de argón/ciclo de evacuación y luego se cargó con una mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mL) y 2 M Na2C03 (0.4 mL) por medio de una jeringa. Los viales se colocaron en un baño de aceite a 80°C y se agitaron durante la noche. A las mezclas de reacción enfrías se agregó EtOAc (4 mL) , la capa orgánica se filtró (columna SPE 1-g sílice, y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó usando CCD preparativa (Si02) para proporcionar el producto de amidina Boc -protegido . Después el tratamiento de esta material con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó usando CLAR (método CLAR típico: 10% hasta 80% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 25 minutos) para proporcionar el compuesto deseado. El ejemplo 94 se preparó en una manera idéntica excepto para remover del grupo Boc protector el cual se realiza por tratamiento con HCl 4 N en dioxano durante 1 hr a temperatura ambiente. Se encuentra que minimiza las reacciones colaterales que involucran el grupo vinílico (ver ejemplo 32) .
Ej . Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 41 ácido 2,4- 4- (2' ,4'-Dimetoxi- C20H20N2O S3 449.2 449.5 dimetoxi bifenil-3- fenil sulfonil) -5- borónico metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 42 ácido 4- 4- (4' -Metoxi-bifenil- Ci9HigN203S3 419.5 419.2 metoxi fenil 3-sulfonil) -5- borónico metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina 43 ácido 3,4- 4-(3' ,4'-Dimetoxi- C20H20N2O4S3 449.5 449.3 dimetoxi bifenil-3-sulfoni] ) -5- fenil metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina borónico 44 ácido 3- 4- (3'-Metoxi- Ci9H18N203S3 419.5 419.3 metoxi fenil bifenil-3- borónico sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 45 ácido 2-metoxi 4- (2' -Metoxi- CigHi8N203S3 419.5 419.3 fenil borónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfani1- tiofen-2- carboxamidina 46 ácido 3,5- 4-(3' ,5'- C18H14C12N2<¾S3 457.4 457.2 dicloro fenil Dicloro- borónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfañil- tiofen-2- carboxaraidina 47 ácido 2,5- 4- (2' ,5' - Ci8H14Cl2N202S3 457.4 457.2 dicloro fenil Dicloro- borónico bifenil-3- sulfonil) -5- meti1sulfani1- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. ( +H) 48 ácido 3,5- 4- (3' ,5'-Bis- C2oHi4Fe 202S3 525.5 525.2 di (trif luoro trifluorometil- metil ) f enil bifenil-3- borónico sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 49 ácido 2- 4- (3-Benzofuran- C20H16 2O3S3 429.5 429.3 Benzof uran 2-il- borónico bencensulfonil) - 5-metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 50 ácido 2- 4-(3- C20H15 2O2S4 445.6 445.2 Benzotiof en Benzo [b] tiofen-2- borónico il- bencensulfonil) - 5-metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 51 ácido 4- 4- (4' -Metil-3' - C19H17N304S3 448.5 448.3 metil-3- nitro-bifenil- nitro fenil 3-sulfonil) -5- borónico metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 52 ácido 4- 4- (4' -Metil- CigHi8 202S3 403.5 403.3 metil-fenil bifenil-3- borónico sulfonil ) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 53 ácido 4- 4- (4' -Cloro- C18H15CIN202 423.98 423.3 s3 Cloro-fenil bifenil-3- borónico sulfonil) -5- meti lsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 54 ácido 4- 5-Metilsulfanil-4- C19Hi5F3 202S3 457.5 457.2 Trifluoromet (4'- il- trifluorometil- fenilboróni bifenil-3- co sulfonil) -tiofen- 2-carboxamidina 55 ácido 4- 5-Metilsulfanil-4- Cl9H15F3N203S3 473.5 473.2 trifluoromet (4'- oxi- trifluorometoxi- fenilboróni bifenil-3- co sulfonil) -tiofen- 2-carboxamidina 56 ácido 4- 5-Metilsulfanil-4- C24H2D 2O3S3 481.6 481.3 fenoxi- (4' -fenoxi- fenil- bifenil-3- borónico sulfonil) -tiofen- 2-carboxamidina Ej. Reactivo Coirpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 57 ácido 4- {?p???-[4-(4' - C24H26N20gS^ 467.6 467.3 metansulfonil metansulfonil- fenilborónico bifenil-3- sulfonil) -5- raetilsulfanil- tiofen-2-il] - metil}- carbámico 58 ácido 4-(3- C19H16 2O4S3 433.5 433.3 Benzo [1, 3]diox Benzo [1,3]dioxol ol-5-borónico -5-il- bencensulfonil) - 5-metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 59 ácido 5-Metilsulfanil- C21H17 3O2S3 440.5 440.1 quinolin-7- 4- (3-quinolin-7- borónico il- bencensulfonil) - tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 60 ácido 3-tolil 4-(3'-metil- C19H18N202S3 403.5 403.2 fenilborónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 61 ácido 3-formil 4-(3'-Formil- C19H16 203S3 417.5 417.2 fenilborónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 62 ácido 3-amino 4- (3' -Amino- C18H17N3O2S3 404.5 404.2 fenilborónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 63 Ácido 3- 5-Metilsulfanil- C19H15F3N202S3 457.5 457.2 trifluorometil 4-(3'- fenil borónico trifluorometil- bifenil-3- sulfonil) - tiofen-2- carboxamidina 64 ácido 3- 4-(3'- C19H13N2O3S3 419.5 419.2 hidroximetil Hidroximetil- fenil borónico bifenil-3- sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 65 ácido bifenil- 5-Metilsulfanil- C24H20N2O2S3 465.6 465.3 3-borónico 4- ([I,l';3',l"}terfe nil-3-sulfonil) - tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 66 ácido 4- 4-(3- C24H18 2O3 S3 479.6 479.3 dibenzofuran Dibenzofuran-4- borónico il- bencensulfonil) - 5-metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 67 ácido 2- 5- etilsulfanil- C19H15 F3 2O2 457.5 457.2 trifluorometi 4-(2'- s3 1 fenil trifluorometil- borónico bifenil-3- sulfonil) -tiofen- 2-carboxamidina 68 ácido 2- 4-(2'- C19H18 2O3 S3 419.5 419.1 hidroximetil Hidroximétil- fenil bifenil-3- borónico sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 69 Ácido 2-cloro 4-(2'-Cloro- CisHxsCINzOzSa 423.9 423.2 fenilborónico bifenil-3- sulfonil) -5— metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 70 ácido 3- 5-Metilsulfanil- Ci7Hi5N302S3 390.5 390.1 piridin 4- (3-piridin-3- borónico il- bencensulfonil) - tiofen-2- carboxamidina 71 ácido 5-Metilsulfanil- Ci6Hi4N402S3 391.5 391.2 Pirimidin-5- 4- (3-pirimidin-5- borónico il- bencensulfonil) - tiofen-2- carboxamidina 72 ácido furan 3- 4-(3-Furan-3-il- C16H14 203S3 379.5 379.2 bencensulfonil) -5- borónico metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 73 ácido 3- 5- C2iH17 302S3 440.5 440.2 quinolon Metilsulfanil- borónico 4- (3-quinolin- 3-il- bencensulfonil) -tiofen-2- carboxamidina 74 ácido 4- Ester de metilo C20H 18N2O S3 447.5 447.2 metoxicar del ácido 3' - ( 5- Carbamimidoil-2- bonil metilsulfanil- fenil tiofen-3- borónico sulfonil ) - bifenil- 4 - carboxilico 75 ácido 4-(3' ,5'- C20H20N2O2S3 417.5 417.3 3,5- Dimetil- dimetil bifenil-3- sulfonil) -5- fenil metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 76 2-Furan-2- 4- (3-Furan-2-il- Ci6H14N203S3 379.5 379.2 il-4, 4, 5, 5- bencensulfonil ) - 4- 5-metilsulfanil- tiofen-2- tetrametil- carboxamidina [1, 3, 2] diox aborolano 77 ácido 3- 5-Metilsulfanil- C 16H14N2O2 S4 395.5 395.2 tiofen 4- (3-tiofen-3- borónico il- bencensulfonil ) - tiofen-2- carboxamidina 78 ácido 3- 5-Metilsulfanil- C18H15N3O4 S3 434.5 434.2 nitro fenil 4- (3' -nitro- borónico bifenil-3- sulfonil ) - tiofen-2- carboxamidina 79 ácido 4- 4- ( 4 ' -hidroxi- C18H16N203S3 405.5 405.2 hidroxi bifenil-3- fenil sulfonil ) -5- metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 80 Ácido 4- 4- (4' -Formil- C19H16N2O3S3 417.5 417.3 formil fenil bifenil-3- borónico sulfonil ) -5- metilsulfanil -tiofen-2- carboxamidina 81 ácido 4- 4- (4' -Fluoro- C18H15 N2O2S3 407.5 407.3 fluoro fenil bifenil-3- borónico sulfonil ) -5- metilsulfanil -tiofen-2- carboxamidina 82 ácido (2- 4- (2' ^Fluoro- C24H19FN2O2S3 483.6 483.0 Fluoro- [l,l';4',l"]t bifenil-4- erfenil-3"- il ) -dimetil- sulfonil ) -5- borónico metilsulfanil -tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Conpuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 83 ácido 4- 4- (4' - C19H18 203S3 419.6 419.3 hidroximeti hidroximetil- 1-fenil- bifenil-3- sulfonil ) -5- borónico metilsulfanil -tiofen-2- carboxamidina 84 ácido 4- 4- (4 ' -ciano- C19H15N302S3 414.5 414.2 cidno- bifenil-3- fenil- sulfonil ) -5- metilsulfanil borónico -tiofen-2- carboxamidina 85 ácido 4- 4- (4' -acetil- C20H18 2O3 S 3 431.6 431.2 acetil- bifenil-3- fenil- sulfonil ) -5- metilsulfanil borónico -tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 86 Ácido 4- 4- (4' - C20H21 3O2 S3 432.6 432.2 dimetilamino dimetilamino- -fenil- bifenil-3- sulfonil) -S- borónico metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 87 ácido 2- 5- C20H18 2O2 S3 415.6 415.2 vinil-fenil- metilsulfanil- borónico 4- (2' -vinil- bifenil-3- sulfonil ) - tiofen-2- carboxamidina 88 ácido 4- 4- (4' -etoxi- C20H20N2O3S3 433.6 433.2 etoxi-fenil- bifenil-3- borónico sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado (M+H) No. 89 ácido 3,5- 4- [3- (3, 5- C17H17N303S3 408.5 408.2 dimetil- dimetil- isoxazol-4- isoxazol-4- borónico il)- bencensulfonil ]-5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 90 ácido 2- 4- (2' -metil- C19H18N2O2S3 403.6 403.3 metil-fenil- bifenil-3- borónico sulfonil) -5- metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina 91 ácido 1- 5- C22H18N2O2S3 439.6 439.3 naftil- metilsulfanil- borónico 4- ( 3-naftalen- 1-il- bencensulfonil ) -tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 92 ácido 5- 4- [3- (5-Cloro- C16H13CIN202S4 430.0 429.2, 431.1 cloró- tiofen-2-il) - tiofen-2- bencensulfonil ] - 5-metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina 93 Ácido 2- 4- (2' -formil- C19H16N203S3 417.5 417.2 formil- bifenil-3- fenil- sulfonil ) -5- met i lsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina 94 ácido 4- 5-metilsulfani1- C20H18N2O2S3 415.6 415.2 vinil- 4- ( 4 ' -vinil- fenil- bifenil-3- sulfonil ) - borónico tiofen-2- carboxamidina 95 ácido 3- 4- ( 3 ' -etoxi- C20H20N2O3S 3 433.6 433.3 etoxi- bifenil-3- fenil- sulfonil ) -5- metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 96 ácido 4- (2' , 6' - C20H20N2O2S 3 417.6 417.2 dimetil-bifenil- 2, 6- 3-sulfonil ) -5- dimetil- metilsulfanil- fenil- tiofen-2- borónico carboxamidina 97 ácido 3- 4- (3' -metil- C19H18N2O2S3 403.6 403.2 bifenil-3- metil- sulfonil ) -5- fenil- metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina 98 ácido 3- 4- (3' -isopropil- C21H22N2O2S3 431.6 431.3 isopropil bifenil-3- sulfonil ) -5- -fenil- metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrad No. (M+H) 0 99 ácido 4- (2' , 3' - C20H20 2O2 S3 417.6 417.2 dimetil-bifenil- 2,3- 3-sulfonil) -5- dimetil- metilsulfanil- fenil- tiofen-2- borónico carboxamidina 100 ácido 4- (2' , 3' - Ci8Hi4Cl2N202 458.4 457.2, dicloro-bifenil- s3 459.2, 2,3- 461.2. 3-sulfonil) -5- dicloro- metilsulfanil- fenil- tiofen-2- borónico carboxamidina 101 ácido 3- 4- (3' -acetil- C20H18N2O3S3 431.6 431.2 bifenil-3- acetil- sulfonil ) -5- fenil- metilsulfanil- borónico tiofen-2- carboxamidina Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado (M+H) No. 102 ácido 3- Éster etilo del C2iH2oN204S3 461.6 461.2 ácido 3'-(5- etoxicarboni carbamimidoil-2- 1-fenil metilsulfanil- borónico tiofen-3- sulfonil) -bifenil- 3-carboxilico 103 ácido 3-N,N- Dimetilamida del C21H21N3O3S3 460.6 460.3 ácido 3'-(5- dimetil- carbamimidoil-2- acetamido- raetilsulfanil- fenil- tiofen-3- borónico sulfonil) -bifenil- 3-carboxilico 104 ácido 3- Amida del ácido C19Hi7N303S3 432.6 432.3 carbamoil- 3' - (5- carbaniimidoil- fenil- 2- borónico metilsulf anil- tiof en-3- sulf onil ) - bif enil-3- carboxilico Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 105 ácido 3- N- [3' - (5- C19H17N3O3S 3 432.6 432.3 acetamido- carbamimidoil fenil- -2- borónico metilsulfanil -tiofen-3- sulfonil) - bifenil-3- il ] -acetamida 106 Ester tert- 4- [3- (1H- C19H16 4O2 S3 429.6 429.3 butilo del benzoimidazol- ácido 5- 5-il) - (4,4,5,5- bebcensulfonil ] Tetrametil- -5- [l,3,2]dioxab metilsulfanil- orolan-2-il) - tiofen-2- benzoimidazol carboxamida -1- carboxilico Ej. Reactivo Compuesto Fórmula Calculado Encontrado No. (M+H) 107 ácido 2-tert- 4- (2' -amino- C18H17N302S3 404.5 404.2 butoxicarboni bifenil-3- lamino-fenil- sul fonil ) -5- borónico metilsulfanil- tiofen-2- carboxamidina Ejemplos 108-110 Trifluoroacetato de 5-Metilsulfanil-4- (3-metil-7-o-tolil-3H benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina, 5- Metilsulfanil-4- (2-me il-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5- sulfonil) -tibfen-2-carboxamidina y 5-Metilsulfanil-4- (7-o- tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (7-bromo-1, 3 -dihidro-espiro [benzoimidazol -2,1' -ciclohex] e-5-sulfonil ) -5-met lsulf nil-tiofen-2-carboxílico El éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-espiro [benzoimidazol-2, 1' -ciclohex] e-5-sulfonil) - 5 -met i 1 sul fani 1 - t iofen- 2 - carboxí 1 i co ((ejemplo 38, etapa c) 300 mg , 0.58 mmol) en una solución de etanol:agua (1:1, 60 mL) se trató con ditionito de sodio (203 mg , 1.16 mmol) como en el ejemplo 38, etapa d. Un precipitado café formado durante la adición de ditionito de sodio. Este precipitado se filtró y se secó bajo vació para dar 163.6 mg de éster de metilo del ácido 4 - ( 7 - bromo - 1 , 3 - dihidro -espiro [benzoimidazol-2 , 1' -ciclohex] e-5-sulfonil) - 5 -met il sul fani 1 - 1 iofen- 2 - carboxí 1 ico como un sólido café. Este sólido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) Éster de metilo del ácido 5-Metils lfanil-4-(7-o-tolil-1, 3-dihidro-espiro [benzoimidazol-2, 1 ' -ciclohexj e-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxxlico y éster de etilo del ácido 5-metilsulf nil-4-4- (7-o-tolil-l, 3-dihidro-espiro [benzoimidazol-2r 1 ' -ciclohex]e-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico A un matraz seco se agregó éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-l, 3-dihidro-espiro [benzoimidazol-2 , 1' -ciclohex] e-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (129 mg, 0.249 mmol) de la etapa a de arriba, ácido o-tolil borónico (136 mg, 0.779 mmol) , Na2C03 acuoso (2 , 1 mL, 43. mmol), etanol (1 mL) , y tolueno (2 mL,g. El matraz se roció con argón, y se agregó Pd(PPh3)4 (72 mg, 0.062 mmol) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80° durante 18 hrs, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) , se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , y luego se secó sobre MgS04. El ecetato de etilo se removió in vacuo y el residuo se purificó por medio de CCD preparativa (20-30% de acetato de et ilo/hexanos) para proporcionar una mezcla de éster de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (7-o-tolil-l, 3-dihidro-espiro [benzoimidazol-2 , 1 ' -ciclohex] e-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico y éster de etilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (7-o-tolil-1, 3-dihidro-espiro [benzoimidazol-2 , 1 ' - ciclohex] e-5 - sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico como un aceite café (130 mg) .
ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H28 2O4S3 y C27H30N2O4S3 : 529.12 (M+H) ; encontrado 529,3 y 543.3. c) Esteres de metilo y etilo del ácido 5-Metilsulfanil-4- (7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-caxboxílico Una mezcla de éster de metilo y etilo del ácido 5-me ilsulfañil -4 - (7-o-tolil-l, 3 -dihidro-espiro [benzoimidazol -2 , 1 ' -ciclohex] e-5 -sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (130 mg) de la etapa b de arriba se trató con ácido fórmico como en el ejemplo 38: etapa e seguido por una preparación análoga para proporcionar una mezcla cruda de éster de metilo y etilo del ácido 5 -metilsulfañil -4 - (7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico como un aceite café (100 mg) . La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. E (m/?)·: Calculado para C2iHi8N204S3 : 459.04 (M+l) ; encontrado 459.2 y 473.2. d) Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiof n-2-carboxamidina trifluoroacetato de 5 metilsulfanil-4- (2-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiof n-2—carboxamidina y trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina Una mezcla de éster de metilo y etilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2 -carboxílico (100 mg, 0.22 mmol) de la etapa c de arriba se trató con yoduro de metilo (13.6 GL, 0.22 mmol) y K2C03 (60.2 mg, 0.44 mmol) en dimetilformamida (2 mL) como en el ejemplo 39: etapa a, seguido por una preparación análoga para proporcionar 40 mg de una mezcla cruda. Esta mezcla se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (5 mL, 5 mmol) como en el ejemplo 39: etapa b. Después de 1 hora, se agregó el reactivo de amida dimetilaluminio adicional (5 mL, 5 mmol) . Después de 1.5 horas, la reacción se apagó como en el ejemplo 39: etapa b seguido por CLAR (C18-columna, 10-70% de CH3CN durante 30 minutos) se purificó para proporcionar trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (3-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol -5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina (108) , trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (2-metil-7-o-tolil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina (109) y trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (7-o- olil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina (110) . XH-RMN (CD3OD) : d 8.63 (s, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.38-7.26 (m, 4H) , 4.08 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) . 109: ^-RMN (CD3OD) : d 8.41 (m, 1H) , 8. 35 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.46-7.28 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . 110: 1H-RMN (CD3OD) C: d 8.56 (s, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 8.36(m, 1H, 7.78 (m, 1H) , 7.44-7.27 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .
Ejemplo 111 Clorohidrato de 4- (2-metil-furan-3-sulfonil) -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4-(2-metil~f ran-3-ilsulfanil)-5-nitro-tiofen-2-carbox lico El éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-( (ejemplo 114, etapa c) 532 mg, 2 mmol) , 2-metil-furan-3-tiol (600 mg, 5.26 mmol), y resina de DMAP-polistirena (2 g, 2.86 mmol) se agitó en THF (10 mL) durante 12 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con diversas porciones de DCM (100 mL de volumen total) . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo amarillo (480 mg, 80%) se usó sin purificación adicional. ^H-RMN (CDC13) : d 7.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 7.05 (s, 1H) , 6.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 3.90 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . b) Éster de metilo del ácido 4- (2-Metil-furan-3-sul£oníl) -5-metils lfanil-tiofen-2-carboxílico El ácido m-Cloroperbenzoico (276 mg, 4 mmol) y éster de metilo del ácido 4- (2-metil-furan-3-ilsulfañil) -5-nitro-tiofen-2 -carboxílico (117 mg, 0.39 mmol) se disolvieron en DCM (15 mL) y se agitaron durante 6 h a 40°C. El DCM (50 mL) y el tisulfato de sodio acuoso (exotérmico) se agregaron, y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con Na2C03 (2M, 6 x 30 mL) , salmuera (50 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración del solvente in vacuo seguida por cromatografía instantánea en Si02 (25-75% de DCM en hexanos) proporcionan el compuesto sulfona (85 mg, 66%) el cual se redisolvió en THF (5 mL) . El procedimiento en el ejemplo 12: etapa c se siguió usando 275 µL (0.275 mmol) de tiometóxido de sodio. La preparación acuosa análoga y purificación por cromatografía instantánea en Si02 proporcionaron el compuesto del título (72 mg, 85%) como un sólido incoloro. c) Clorohídrato de 4- (2-metil-furan-3-sulfonil) -5-ntetilsulfanil-t±ofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento usado en el ejemplo 12: etapa f, el éster de metilo del ácido 4- (2-metil-furan-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (26 mg, 0.078 mmol) se convirtió a la amidina usando 3 mL del reactivo amida de dimetilaluminio . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (16 mg, 58%) después de purificar por CCD preparativa (15% de MeOH en DCM) . ^H-RM (CD3OD) : d 8.26 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 6.69 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C11H1N203S3 (M+H) : 317.4; encontrado: 317.2.
Ejemplo 112 Clorohidrato de 5-Metilsulfanil-4- (4-fenil-tiazol-2- sulfonil) - tiofen-2-carboxaitiidina a) Ester de metilo del ácido 5-Nitro-4- (4-fenil-tiazol-2-sulfonil) -tiofen-2-carboxxlico El procedimiento en el ejemplo 111: etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4 -bromo- 5 -nitro-tiofen-2 -carboxí lico ((ejemplo 114, etapa c) 532 mg, 2 mmol), 4 - fenil - tiazol -2 -tiol -(483 mg, 2.5 mmol), y resina de DMAP-poliest ireno (2 g, 2.86 mmol) en THF (10 mL) . La preparación análoga proporciona el sulfuro crudo el cual se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (1. 38 g, 8 mmol) en DCM (30 mL) como en el ejemplo 111: etapa b. La preparación- análoga y la purificación por cromatografía instantánea en Si02 (25-50% de EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (245 mg, 30%) como un sólido blanco. XH - RMN (CDC13) : d 8.25 (s, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.34-7.44 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 3.98 ( s , 3H) . b) Clorohid.ra.to de 5-metilsulfanil-4- (4-fezill-t±azol-2-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa c, el éster de metilo del ácido 5-nitro-4 - (4 - fenil -tiazol -2 -sulfonil ) -tiof.en-2 -carboxílico (110 mg, 0.27 mmol) se hizo reaccionar con tiometóxido de sodio (1M en EtOH, 325 µ?_., 0.325 mmol) en THF (5 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación por cromatografía instantánea en Si02 proporcionaron el intermediario tiometilado (82 mg, 75%) como un sólido blanco. Una porción del sólido (52 mg, 0.126 mmol) se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (5 mL) como en el ejemplo 12: etapa F. La preparación análoga y la purificación por CCD preparativa (15% de MeOH en DCM) resultan en el compuesto del título (21 mg, 38%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD30D) : d 8.38 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.36-7.46 (m, 3H) , 2.76 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C15Hi3N302S4 (M+H) : 396.6; encontrado: 396.1.
Ejemplo 113 Clorohidrato de 4- (6-etoxi-benzotiazol-2-sulfonil) -5- metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (6-Etoxi-benzotiazol-2-sulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico El procedimiento en el ejemplo 111: etapa a se siguió usando el éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico ((Ejemplo 114, etapa c) 266 mg, 1 mmol), 6-etoxi-benzotiazol-2 - tiol (264 mg, 1.25 mmol), y La resina de DMAP-polistireno (0.75 g, 1.05 mmol) en THF (6 mL) . La preparación análoga proporcionó el sulfuro crudo, el cual se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (692 mg, 4 mmol) en DCM (30 mL) como en el ejemplo 111: etapa b. La preparación análoga y la purificación por cromatografía instantánea en Si02 (25-50% de EtOAc en hexanos) proporcionaron el compuesto del título (250 mg, 58%) como un cristal incoloro. 1H- RMN (CDC13) : d 8.40 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 7.17 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz) , 4.13 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 1.47 (t, 3H, J = 7. Ó Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C15H12N207S3 (M+H) : 429.5; encontrado : 429.1. b) Clorobidrato de 4- (6-Etoxi-benzotiazol-2-s lfoníl) -5-metíls lfanil-tiofen-2-carboxamidina Siguiendo el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa c, el éster de metilo del ácido 4- (6-etoxi-benzotiazol-2-sulfonil) -5-nitro-tiofen-2 -carboxílico (65 mg, 0.15 mmol) se hizo reaccionar con " tiometóxido de sodio (1M en EtOH, 175 µL 0.175 µp???) en THF (5 mL) . El trabajo - acuoso análogo y la purificación por cromatografía instantánea en S1O2 proporcionaron el intermediario tiometilo (53 mg, 82%) como un cristal incoloro. Una porción del material (41 mg, 0.10 mmol) se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (3 mL) como en el ejemplo 12: etapa F. La preparación análoga y la purificación por CCD preparativa (15% de MeOH en DCM) proporcionaron el compuesto del título (18 mg, 42%) como un sólido blanco. 1H-R N (CD3OD) : d 8.37 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz) , 4.14 (q, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 1.44 (t, 3H, J = 7.0 Hz) . ESI-E (m/z) : Calculado para C1.5H15N3O3S4 (M+H) : 414.6 ;. encontrado : 414.1.
Ejemplo 114 Clorohidrato de HC1 de 4- (3-metoxi-bencensulfonil) -5- metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Ácido 4-bromotiofen-2-carboxílico A un matraz equipado con un agitador mecánico se agregó 25 g (130 mmol) 4-bromotiofen-2-carbaldehído (Aldrich Chemical Com any) , acetonitrilo (200 mL) , y 4.5 g (37.5 mmol) de fosfato diácido de sodio se disolvió en 35 mi de agua. Después de enfriar esta mezcla en un baño de hielo-sal, se agregaron 15 mL (169 mmol) de 35% de peróxido de hidrógeno y 15.3 g (169 mmol) de clorito de sodio, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se removió in vacuo, y el sólido se suspendió en una mezcla de agua (175 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El sólido se colectó en un embudo Buchner y se lavó con agua (2 x 150 mL) para proporcionar 26 g (97%) de ácido 4-bromotiofen-2-carboxílico, • el 'cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . b) Ester de metilo del ácido 4-bromotiofen-2-carboxilico A un matraz seco bajo N2 con una barra de agitación se agregó 6 g (29.1 mmol) de ácido 4-bromotiofen-2-carboxílico (se preparó en la etapa previa) y metano! seco (100 mL) . La solución se enfrió en un baño de hielo- sal durante 15 minutos y se agregó 2.55 mL (34.9 mmol) de cloruro de tionilo durante 15 minutos, se mantuvo la temperatura <-5°C. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo- sal durante 15 minutos adicional, luego durante 1 h a temperatura ambiente, y finalmente a reflujo durante 8 h bajo N2. La solución resultante se enfrió y se concentró a 6.7 g de un aceite ámbar pálido. Este aceite se pasó a través de 150 g de sílice con -600 mL de CH'2C12 (se descartó los primeros 120 mL los cuales contienen menor impureza y no éster) . El solvente se removió in vacuo para proporcionar 6.11 g (95% rendimiento) del compuesto del título como un sólido incoloro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. c) Ester de metilo del ácido 4-bromo-5-nitrotiofen-2-carboxílico La mezcla nitrante (HN03 d =1.42, 2 mL; se concentró H2S04, 6 mL) se agregó cuidadosamente con agitación, a -5o hasta -10°C, al éster de metilo del ácido 4-Bromotiofen-2-carboxílico (3 g, 13.57.mmol) se disolvió en ¾S04 concentrado (10 mL) . Después se mantuvo a -5 hasta -10°C durante 30 minutos. La mezcla se vació sobre hielo molido. El precipitado sólido se separó por filtración y se lavó con agua y se secó durante P2O5 para dar 3.7 g de éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitrotiofen-2-carboxílico como un sólido marrón, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . d) Éster de metilo del ácido 4- (3-metoxi-bencensulfoníl) -5-metilsulfonil-tiofen-2-carboxílico A una solución fría (baño de hielo) de éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitrotiofen-2-carboxílico (0.5 g, 1.88 mmol) de la etapa c de arriba, en dimetilformamida (DMF) se agregó 3 -metoxibencentiol (0.29 g, 2.1 mmol) y Cs2C03 (0.67 g, 2.1 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 3 h. El DMF se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y 10% de HCl . La capa EtOAc se lavó con salmuera, se secó durante Na2S04 y se concentró in vacuo para dar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de gel de sílice (EtOAc : hexano) para dar 0.56 g (91 %) de éster de metilo del ácido 4 - (3 -Metoxi - fenilsulfañil ) -5 -nitro-tiofen-2 -carboxílico. Este éster se disolvió en CH2C12 (6 mL) y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA, 1.1 g) y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla resultante se diluyó con CH2C12 (10 mL) y se lavó con tiosulfato de sodio saturado, 1N NaOH y salmuera. La capa orgánica se secó durante Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc : hexano) para dar un aceite. Este aceite se disolvió en DMF (5 mL) y se enfrió en un baño de · hielo. A esta solución se agregó tiometóxido de . sodio (126 mg, Aldrich Chemical Company) y la mezcla se agitó durante 5 h. La reacción se apagó con 10% de HCl y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó durante Na2S04. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para dar 171 mg de éster de metilo del ácido 4-(3-metoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílicó, el cual se usó directamente en la siguiente atapa. e) 4- (3-Metoxi-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina El áster de metilo del ácido 4- (3-metoxi- bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico de la etapa d de arriba (171 mg, 0. 48 mmol) se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (2 mL) como en el ejemplo 12: etapa f. La preparación análoga y la purificación por CCD preparativa (15% de MeOH en DC ) dan el compuesto del título (50 mg, 30%) como un sólido blanco. 1H- M (DMSO-d6) : d 9.24 (ancho s, 4H) , 8.43 (s, 1H) , 7.64-7.51 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.31 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) . ESI-EM . (m/z) : Calculado para C^H^N^Sa (M+H) : 343.0; encontrado: 343.2.
Ejemplo 115 Trifluoroacetato de 4- (6-Metil-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina 6-Metíl-bifenil-3-ilamina A un matraz seco se agregó 3 -bromo-4 -met il - fenilamina g, 5.37 mmol) , ácido fenil borónico {2.62 g, 21.5 mmol) , Na2C03 acuoso (2M, 21.5 mLf 43 mmol), etanol (21.5 mL) , y tolueno (43 mL) . El matraz se roció con Ar, y se agregó Pd(PPh3)4 (1.55 g, 1.34 mmol) . La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80° durante 18 hrs, luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre gS04. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (Si02, 5% de DCM/hexano) para proporcionar un aceite amarillo (463 mg, 47%) . Este se usó directamente en la siguiente etapa. b) 6-Metil-bifenil-3-tiol A una solución fría de 6-metil-bifenil-3-ilamina (463 mg, 2.53 mmol) de la etapa a de arriba, en una solución de clorohidrato (0.42 mL HCl concentrado en 0.5 mL H20, 5 mmol) se agregó gota agota a una solución de NaN02 (Aldrich, 0.18 g en 0.3 mL H20, 2.6 mmol) a -2°C. La solución de ion de diazonio resultante se agitó durante 20 minutos y se agregó a una solución de KS2COEt en H20 (0.61 g en 0.8 mL de H20, 3.81 mmol) con agitación. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante algunos minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con dietil éter. El éter se removió in vacuo y el residuo se trató con una solución de hidróxido de potasio (0.5 g en 1.5 mL en etanol, 8.91 mmol, 3.56 eq) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se acidificó con HCl hasta un pH~3. Esta solución se extrajo con Et20 y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, luego se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite amarillo (510 mg, 100%) . Este se usó directamente en la siguiente etapa. c) Ester de metilo del ácido 4- (6-metil-bifenil-3-ilsulfanil) -5-nitro-tiofen-2-carboxilico A una solución de trifenilfosfina (0.67 g, 2.55 mmol), éster de metilo del ácido 4 -bromo-5 -nitro-tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 114, etapa c) 1 g, 3.76 mmol) y resina de 4- (dimetil) aminopiridina (1 eq) en THF se agregó 6-metil-bifenil -3 -tiol de la etapa b de arriba. Esta mezcla se agitó durante 3 hrs . La mezcla de reacción se filtró y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (Si02, 15% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar un cristal amarillo (600 mg, 61%), el cual se usó en la siguiente etapa. d) Éster de metilo del ácido 4- (6-metil-bifenil-3-sulfon.il) -5-nitro-tiof n-2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 4- (6-metil-bifenil-3 -ilsulfañil) -5~nitro-tiofen-2-carboxílico (0.6 g, 1.56 mmol , 1 eq) de la etapa c de arriba, en DCM se agregó ácido 3 -cloroperoxibenzoico (1.04 g, 3.42 mmol, 2.2 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 hrs, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución de Na2S203/ luego se lavó con una solución de Na2C03, agua, salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un sólido amarillo (170 mg, 26%) , el cual se tomó en la siguiente etapa. e) Ester de metilo del ácido 4- (6-Metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 4- (6-met i l-bifenil-3-sulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (170 mg , 0.41 mmol) de la etapa d de arriba, en THF anhidro a -78°C se agregó gota a gota a una solución 1M de NaSMe en etanol (0.4 mL , 0.41 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 hrs. a -78°C, se apagó con ácido acético (23 µ? , 0.41 mmol) , y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaHC03 saturado (2x) , agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se removió in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna (Si02, 15% de DCM/hexano) para proporcionar un cristal amarillo (130 mg, 76%) . f) Trifluoroacetato de 4- (6- etil-bifenll-3-sulfoníl) -5-metils lf iiil-tiofen-2-carboxamidina En un matraz seco se suspendió NH4C1 (Aldrich, 1.08 g, 20 mmol) en tolueno anhidro (10 mL) bajo argón. A esta suspensión se agregó una solución de 2M de AlMe3 en tolueno (10 mL, 20 mmol) . Esta mezcla se calentó a 100°C durante algunos minutos. Este reactivo de amida de dimet ilaluminio (5 mL, 5 mmol) se agregó a éster de metilo del ácido 4 - ( 6 -met il -bifenil - 3 - sul foni 1 ) - 5 -met ilsulfañil - 1 iofen- 2 - carboxí lico (130 mg, 0.31 mmol) de la etapa e de arriba, bajo Ar . Esta mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó por vaciar esto en una mezcla espesa de gel de sílice en CHC13. La mezcla espesase agitó durante 30 minutos, y luego se filtró con 10% de MeOH/DCM y MeOH. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en 10% de MeOH/DCM, y se filtró a través de un filtro de jeringa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por medio de CLAR preparatorio para proporcionar un sólido beige (5 mg, 4 %) . ^"H-RMN (DMS0-d6) : d 9.39 (bs, 1H) , 8.96 (bs, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.61 (ra, 1H) , 7.52-7.35 (m, 5H) . Calculado para Ci9Hi8N202S3 : 402.05; encontrado: 403.2.
Ejemplo 116 Sal de clorohidrato de 5 -metilsulfanil-4- (3-fenoxi- bencensulfon.il) -tiofen-2 -carboxamidina a) 3-Fenoxx-henee tiol A una solución fría de 3-fenoxianilina (2 g, 0.01 mol) en una solución de clorhidrato (1.69 mL HC1 concentrado en 2 • mL H20, 0.02 mol) se agregó gota a gota a una solución de NaN02 (Aldrich, 0.8 g en 2 mL ¾0, 0.01 mol) a 0-2°C. La solución de ion de diazonio resultante se agitó durante 20 minutos y luego se agregó a una solución de KS2C0Et en H20 (2.6 g en 4 mL de' H20, 0.02 mol) con agitación. Esta mezcla se calentó a 80°C durante 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con dietil éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. El éter se removió in vacuo y el residuo se tomó en etanol y se trató con una solución de hidróxido de sodio (12 N, 0.04 mol, 3.56 eq) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20, y se acidificó con H2S04 hasta un pH~3. Esta solución se extrajo con Et20 y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, y luego se secó sobre MgS0 . El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite amarillo el cual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar una mezcla de 3-fenoxi-bencentiol y el disulfuro correspondiente (1.2 g) . Esta se usó directamente en la siguiente etapa. b) Ester de metilo del . ácido 5-Nitro-4- (3-fenoxi-fenils lfanil) -tiofen-2-carboxílico La mezcla de la etapa a de arriba (171 mg, 0.48 mmol) se trató con trifenilfosfina (1.98 g, 7.52 mmol), éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 1.14, etapa c) 0.5 g, 1.88 mmol) y resina de 4- (dimetil) aminopiridina (1 eq) en THF (25 mL) . Esta mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar un cristal amarillo (420 mg) , el cual se usó en la siguiente etapa. c) Éster de metilo del ácido 5-Nitro-4- (3-fenoxi-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 5-nitro-4- (3-fenoxi-fenilsulfanil) -tiofen-2 -carboxllico (420 mg, 1.1 mmol) de la etapa b de arriba, en DCM se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.31 g, 4.34 mmol, 4 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con a una solución de Na2S203 saturado, luego se lavó con una solución de 1N NaOH, salmuera, y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomo en la siguiente etapa. d) Ester de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (3-fenoxi-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxílico A una solución de éster de metilo del ácido 5-nitro-4- (3-fenoxi-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxílico de la etapa c de arriba, en THF anhidro a -78°C se agregó gota a gota una solución 1M de NaS e en etanol (1.06 mL, 1.08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a -78°C, se apagó con ácido acético (61 µL, 1.08 mmol) , y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo,- se lavó con 10% de HC1 , la solución saturada NaHC03 (2x) , agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se removió in vacuo. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar 250 mg (55 %) de éster de metilo del ácido 5 -meti 1 sul fañil -4 -( 3 - fenoxi -bencensulfonil ) -tiofen-2 -carboxíl ico . e) Sal de clorohidrato de 5-metileulfanil-4- (3-fenoxi-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxamídina El éster de metilo del ácido 5 -metilsulfañil -4 - (3 -fenoxi-bencensulfonil) -tiofen-2 -carboxílico de la etapa d de arriba (200 mg, 0.48 mmol) se trató con el reactivo de amida de dimetilaluminio (2 mL) como en el ejemplo 12: etapa f. La preparación análoga y la purificación por CCD preparativa (10% de MeOH en DCM) dan el compuesto del título (120 mg, 62 %) como un sólido blanco: ^-RM (DMSO-d6) : d 9.46 (bs , 2H) , 9.20 (bs, 2H) , 8.43 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H) , 7.49-7.43 (m, . 3H) , 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.24 (t, 1H, J = 7.2 y 7.4 Hz) , 7.1 (d, 2H, J = 7.7 Hz) , 2.68 (s, 3H) . Calculado para C18H16 203S3 : 405.03 (M+H) ; encontrado: 405.2.
Ejemplo 117 Trifl oroacetato de 4- (Bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil- tiofen-2-carboxamidina A un vial 2-dram seco, equipado con una barra de agitación y una tapón" de roscado forrado con Teflón® se agregó áster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 3 -bromo-bencensul fonil ) - 5 -meti1sulfani1 -1iofen-2 - il ] - imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.2 mmol , como se preparó en el ejemplo 27,· etapa c) , ácido fenilborónico (0.3 mmol), y tetrakis (trifenilfosina) aladio (O) (0.025 mmol) . Cada vial se trató dos veces con una purga de argón/ciclo de evacuación y luego se cargo con una mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 2.4 mL) y 2 M Na2C03 (0.8 mL) por medio de una jeringa. Los viales se colocaron en un baño de aceite a 80°C y se agitaron durante la noche. A las mezclas de reacción enfriadas se agregaron EtOAc (4 mL) , la capa orgánica se filtró (1-g sílice SPE columna), y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó usando CCD preparativa (Si02) para' proporcionar el producto amidina Boc-protegido . Después el tratamiento de este material con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 hr a temperatura ambiente, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó usando Ci8-CLAR (20% hasta 100% de CH3CN en H20 (0.1% de TFA) durante 15 minutos) para proporcionar 10 mg (13%) Trifluoroacetato de 4- (bifenil -3 -sulfonil) - 5 -metilsul fañil -1iofen-2 - carboxamidina """H-R N (DMSO-d6) : d 8.32 (s, 1H) , 8.25 (m, 2H) , 8.02-7.95 (m, 2H) , 7.72-7.63 (m, 3H) , 7.52-7.47 (m, 2H) , 7.44-7.39 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) . Calculado para Ci8H16 202S3 : 389.04 (M+H) ; encontrado: 389.2.
Ejemplo 118 4- (5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil) -5 -metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfénico El cloruro del ácido 5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonilo (2.5 g, 8.6 mmol), sulfito de sodio (2.0 g, 16.1 mmol) , y bicarbonato de sodio (1.4 g, 16.9 mmol) se disolvió en agua (8 mL) y EtOH (3 mL) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. El análisis CCD mostró menos de SM y formación de un mancha nueva muy polar. La mezcla de reacción se concentró in vacuo resultando en un sólido blanco y se usó sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para C5H3BrClN02S : 255.8 (M+H) ; encontrado: 256.0. ¾-RM (CD3OD) : d 8.55 (m, 1H) , 8.29 (m, 1H) . b) Éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-BÍtro-tiofen-2-carboxzlico El éster de metilo del ácido 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico (5.0 g, 19.9 mmol) se. disolvió en DMF (20 mL) y se enfrió a 0°C. A esto se agregó una solución de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfenico (ejemplo 118, etapa a) (1.8 g, 6.6 mmol) en DMF (20 mL) gota a gota durante 2 horas. La reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se permitió continuar agitando durante 2 horas adicionales. La reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna instantánea en Si02 (Biotage-40 M, 25% de EtOAc en hexanos) . El producto se aisló como un sólido blanco (2.5 g, 48%). ESI-EM (m/z) : Calculado para CiiH6BrClN206S2 : 440.8 ( +H) ; encontrado : 441.0. c) Ester de metilo del ácido 4- (5-Bromo-6-cloro-piridina-3-sulfon.il) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 27, a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (3.5 g, 8.10 mmol, ejemplo 118, etapa b) y tiometóxido de sodio (560 mg, 8.10 mmol como una solución 1M en EtOH) . La reacción se permitió agitar durante 2.5 horas y se apagó con ácido acético. La mezcla resultante se disolvió en EtOAc, y la preparación acuosa con salmuera y NaHC03 saturado resulto en la separación de una mezcla. Esta mezcla se purificó por cromatografía de columna instantánea en Si02 (Biotage-40 M, 100% de hexanos hasta 25% de EtOAc en hexanos) . El producto se aisló como un sólido amarillo (750 mg, 21%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci2Hi0BrClNO4S3 : 441.8 (M+H); encontrado: 442.1. 1H-RM (CD3OD + CDCI3) : d 8.93 (m, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 3.91 (m, 3H) , 2.67 (m, 3H) . d) 4- (5-Bromo-6-cloro-piridín-3-sulfonil) -5-iae ilsulfanil-t ofen-2-carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 20, f se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (14 g, 0.03 mmol, ejemplo 118, etapa c) amida de dimetilaluminio (1M, 5 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 90°C y el análisis CCD indicó que la reacción se completó. La reacción se apagó con Si02 y se filtró. El filtrado resultante se concentró in vacuo seguido por purificación por C18-CLAR (10-70% de CH3C durante 30 minutos) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (6.4 mg, 46%). ESI-EM (m/z) : Calculado para CuHgBrCl sOzSs : 425.9 (M+H) ; encontrado: 426.1. ^H-RMN (CD3OD) : d 8.96 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 2.76 (s, 3H) .
Ejemplo 119 4- (6-Amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil- fen-2-carboxamidina a) Amida del ácido 4- (6-amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofea-2-carboxilico Una bomba de amoniaco se usó para preparar el compuesto del título. El gas de amoniaco (5ml) se condensó en el núcleo de Teflón® de una bomba de metal con una barra de agitación y el éster de metilo del ácido 4- ( 5 -bromo- 6 -cloro-piridina- 3 - sulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (321 mg, 0.73 mmol, ejemplo 118, etapa c) . El núcleo de Teflón® se mantuvo a -78°C durante la adición de reactivos. Siguiendo la adición de los reactivos, la bomba se ensambló y luego se sello herméticamente a mano y luego se apretó por una acción de una llave. La bomba ensamblada se checó para fugas por uso de papel pH . La bomba luego se agregó a un baño de aceite y se calentó a 80°C durante la noche con una protección en el lugar. Al día siguiente la bomba se permitió enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió además a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. El recipiente se enfrió luego se abrió y el amoniaco restante se permito evaporar. El sólido rojo resultante se usó sin purificación adicional (306 mg, 95%) . ESI-E (m/z) : Calculado para C11H1oBr 303S3 : 407.9 (M+H) ; encontrado: 408.1. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.56 (m, 1H) , 8.18 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 2.72 (s, 3H) . b) , 4-(6-amizio-5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tíofen-2-carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 20, f se siguió usando la amida del ácido 4- (6 -amino- 5 -bromo-piridina-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (14 mg, 0.03 mmol, Ejemplo 119, etapa a) amida de dimetilaluminio (1M, 5 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 90°C y el análisis CCD indicó que la reacción se completó. La reacción se apagó con Si02 y se filtró. El filtrado resultante se concentró in vacuo seguido por purificación por Ci8-CLAR (10-70% CH3CN durante 30 minutos) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (4.9 mg, 39%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C11H11BrN402S3 : 406.9 (M+H) ; encontrado: 407.1. aH-RMN (CD3OD) : d 8.54 (m, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) .
Ejemplo 120 4- (5-Bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2- carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4-(5-Bromo-piridina-3-sulfonil)-5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxílico Un matraz con éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridina-3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (25 mg, 0.06 mmol, Ejemplo 118, etapa c) y polvo de zinc (4 mg, 0.06 mmol) se disolvieron con 1 mL de ácido acético y se calentaron a 50°C durante 4 horas. El análisis CCD indica la formación de una mancha nueva. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por elución a través de Celite® usando 10% de MeOH en DCM. El producto crudo se porto sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci2H10Br O4S3 : 407.9 (M+H) ; encontrado: 408.1. b) 4- (5-Bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 20, f se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxílico (5 mg, 0.01 mmol, Ejemplo 120, etapa a) amida de dimetilaluminio (1M, 5 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 90°C y el análisis CCD indicaron que la reacción se completo. La reacción se apagó con Si02 y se filtró. El filtrado resultante se concentró in vacuo seguido por purificación por Ci8-CLAR (10-70% de CH3CN durante 30 minutos) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (4.6 mg, 92%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CnHioBrN302S3 : 391.9 (M+H) ; encontrado: 392.1. 1H-RMN (CD3OD) : d 9.14 (m, 1H) , 8.97 (m, 1H) , 8.55 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 2.76 (m, 3H) .
Ejemplo 121 4- (6-Amino-5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -5 -metilsulfan.il- tiofen-2 -carboxamidina a) Amida del ácido 4-(6-Amino-5-o-tolil-piridina-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando la amida del ácido 4 - ( 6 -amino- 5 -bromo-piridina-3 - sulfonil ) - 5 -metilsul fañil - 1 iofen- 2 - carboxí lico (25 mg, 0.06 mmol , ejemplo 120: etapa a), ácido o-tolil fenil borónico (33 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.01 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 0.4 mL) , etanol (0.4 mL) y tolueno (0.8 mL) . La purificación por cromatografía Si02 preparativa (25% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (7.4 mg , 32%) como un sólido café. ESI-EM (m/z): Calculado para Ci8H17N303S3 : 420.0 (M+H); encontrado: 420.2. b) 4- (6-Ajnino-5-o-tolil-píridina-3-sulfonil)-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 20, f se siguió usando la amida del ácido 4- (6-amino-5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (7.4 mg, 0.02 mmol, Ejemplo 121, etapa a) la amida dimetilaluminio (1M, 5 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 90°C y el análisis CCD indicó que la reacción se completó. La reacción se apagó con S1O2 y se filtró. El filtrado resultante se concentró in vacuo seguido por purificación por C18-CLAR (10-70% de CH3CN durante 30 minutos) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (2.6 mg, 35%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H18N4O2 S3 : 419.0 (M+H) ; encontrado: 419.1. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.6 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 7.16 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H) , 2.13 (m, 3H) .
Ejemplo 122 Trifluoroacetato de 4- (6' -Metil-2' -morfolin-4-il-bifenil-3 - sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina *CF3C02H a) Ester de tert-butilo del ácido {Imino- [4- (6'-metil-2'-mor£olin-4-il-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2-il] -metil} -carbámico El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -amino-6 ' -metil -bifenil - 3 -sul fonil ) - 5-metilsulf ñil -tiofen-2 - il ] -imino-metil } -carbámico (20 mg, 0.04 mmol, ejemplo 25: etapa c) . El K2C03 (8 mg, 0.06 mmol), 2,6-lutidina (8 mg, 0. 08 mmol) y éster de 2-bromoetilo (18 mg, 0.08 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y se calentó a 80°C con agitación bajo argón. Después de 6 horas, se agregó Et3N (8 µ??, 0.06 mmol) y la reacción se continuó agitando durante 20 horas. La purificación del residuo por CCD Si02 preparativo (50% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (7.5 mg, 32%) como un sólido amarillo. ESI-E (m/z) : Calculado para C28H33 3O5S3 : 588.2 (M+l) ; encontrado: 588.0. b) Trifluoroacetato de 4-(6'-Metil-2'-morfolin-4-il-bifenil-3-sulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { Imino- [4 - ( 6 ' -metil -2' -morfolin-4-il-bi enil - 3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-t iofen- 2 - il ] -metil }- carbámico (7.5 mg, 0.013 mmol, ejemplo 122: etapa a) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un cristal claro (2.2 mg, 35%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.02-8.05 (m, 1H) , 7.94-7.92 (t, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.66-7.70 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.61-7.64 (m, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.23-7.28 (t, 1H, J = 7.67 Hz) , 6.98-7.05 (m, 2H) , 3.13-3.27 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.63-2.67 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25 3O3 S 3 : 488.1 (M+l) ; encontrado: 488.3.
Ejemplo 123 trifluoroacetato de 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) 5-metils lfañil- tiofen-2 -carboxamidina Sulfonato de 6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sodio El sulfito de sodio (794 mg, 6.3 mmol) y el bicarbonato de sodio (554 mg, 6.6 mmol) se disolvieron en agua (4 mL) con calor (70°C) . El cloruro de 6-Bromo-5- cloro-piridina- 3 - sul fonilo (1000 mg, 3.4 mmol) se agregó lentamente a un sólido durante 1 hora. La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas adicionales seguido por colocarse a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del título que se usó sin purificación adicional o caracterización. b) Ester de metilo del ácido 4- (6-bromo-5-cloro-piridina-3-sulfo il) -5-nitro-tiof n-2-carbox£lico El éster de metilo del ácido 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico (2.6 g, 10.2 mmol , ejemplo 27: etapa c) se disolvió en DMF (15 mL) y sulfonato de 6-bromo-5-cloro-piridina-3 -sodio (946 mg, 3.4 mmol, ejemplo 123: etapa a) se dosolvió parcialmente en DMF (15 mL) . La solución del éster de metilo del ácido 4-Bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico se enfrió a -20°C y a esto se agregó la solución de sulfonato de 6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sodio, gota a gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo a -20°C con agitación durante 3 horas. Los solventes se removieron in vacuo seguidos por purificación por cromatografía de columna instantánea (columna sistema Biotage Flash -40 M Si02) (30% de EtOAc en hexanos) que proporcionó el compuesto del título (430 mg, 29%) como un sólido blanco. ESI-EM (m/z) : Calculado para CnH6BrClN202S2 : 440.9 (M+l) ; encontrado: 441.1. c) Éster de metilo del ácido 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-metils lfanil-tiofen-2-carbox£lico En el procedimiento descrito en el ejemplo 27: etapa a se siguió usando el éster de metilo del ácido 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (63 mg, 0.14 mmol, ejemplo 123: etapa b) y tiometóxido de sodio (0.5 M en EtOH, 0.18 mmol, 360 |JL) . La reacción se apagó con ácido acético (10 uL, 0.18 mol) seguido por concentración in vacuo. El residuo luego se disolvió en EtOAc y se lavó con soluciones de NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y La remoción de los solventes in vacuo seguido por la purificación por CCD preparativa Si02 (30% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (14.2 mg, 23%) como un sólido amarillo. ESI-EM (m/z) : calculado para C12H9BrClN04S3 : 441.9 (M+l) encontrado: 442.0. d) Trlfluoroacetato de 4- (6-bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidína El éster de metilo del ácido 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (ejemplo 123: etapa c) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (6.4 mg, 50%) . Hí-RMN (CD3OD) : d: 8.97 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 2.76 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para CnHgB ClNsC Ss : 425.9 (M+l) encontrado: 426.1.
Ejemplo 124 Trifluoroacetato de 4- (6-amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil) 5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de metilo del ácido 4- (6-amino-5-bromo-piridina-3-sulfoníl) -5-metilsulf ñil-tíofen-2-carboxílico El gas de amoniaco se condensó con un adaptador frío en núcleo de teflón de una bomba de acero inoxidable. Aproximadamente 5 mL de aminio líquido se colectó y se mantuvo a -78°C. A esto se agregó éster de metilo del ácido 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (15 mg, 0.034 mmol , ejemplo 123 : etapa c) . El recipiente de reacción se tapó, se selló y se calentó a 80°C durante la noche protegido por un protector. La bomba de reacción se enfrió a temperatura ambiente luego a -78 °C antes de abrirse. La mezcla de amoniaco resultante se permitió evaporar hasta secarse en una tapa resultante en el compuestos del título y amida del ácido 4- (6-Amino-5-bromo-piridina-3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (14 mg, 98%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C^HuBr^C^ : 422.9 (M+l) encontrado: 423.0. b) Trifluoroacetato de 4- (6-amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tíofen-2-carboxamidina La mezcla de éster de metilo del ácido 4- (6-Amino-5-bromo- iridina-3 -sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen- 2 -carboxílico y amida del ácido 4- (6-Amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 124 : etapa a) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (4.9 mg, 36%) . XH-RMN (CD30D) : d: 8.55 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CiiH1iBrCl 402S3 : 406.9 (M+l) encontrado: 407.1.
Ejemplo 125 Trifluoroacetato de 4- (6-Amino-5-o-tolil-piridina-3- s lfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (6-Amino-5-o-tolil-piridina-3-s lfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (6-Amino-5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfañil - iofen-2-carbox£lico (25 mg, 0.06 mmol, ejemplo 124: etapa a), ácido 2-metil fenil borónico (33 mg, 0.25 mmol), Pd(PPH3)4 (14 mg, 0.01 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 400 µ?_, 0.5 mmol), etanol (400 µ]..) y tolueno (800 µ? . La reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y La remoción de los solventes in vacuo se seguio por purificación CCD Si02 preparativa (20% de MeOH en DCM) que proporcionó el compuesto del título (7.4 mg, 29%) como un sólido blanco. ESI-EM (m/z) : Calculado para C19Hi8 204S3 : 420.0 (M+l) encontrado: 420.2. b) Trifluoroa.ceta.to de 4- (6"Amino-5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tíofen-2-carboxamídina. El éster de metilo del ácido 4- (6-amino-5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxilico (ejemplo 125 retapa a) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (2.6 mg, 35%). 1H-RMN (CD30D) : d: 8.60 (s( 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.74-7.73 (d, 1H, J = 2.74 Hz) 7.36 (s, 1H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.16-7.14 (d, 1H, J = 8.14 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C18H18N402S3 : 419.0 (M+l) encontrado: 419.1.
Ejemplo 126 Trifluoroacetato de 4- (5-Bromo-6-fenoxi-piridina-3-sulfonil) - 5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina *CF3C02H a) Ester de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-fenoxi-piridina-3- sulfonil) -5-metilsulf ñil-tíofen-2-carboxílico El éster de metilo del ácido 4- (6-Bromo-5-cloro-piridina-3- sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-carboxílico (110 mg, 0.24 mmol, ejemplo 123, etapa c) , carbonato de cesio (156 mg, 0.48 mmol) , fenol (180 mg, 1.92 mmol), complejo de bencen trifluorometansulfonato de cobre (II) (4 mg, 0.006 mmol) y EtOAc (1.0 mg, 0.02 mmol) todo se disolvió en tolueno (10 mL) y se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y La remoción de los solventes in vacuo se seguió por purificación por columna instantánea en Si02 (30% de EtOAc en hexanos) que proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : calculado para C18H14BrN05S3 : 599.9 (M+l) encontrado: 500.1. b) Trifluoroacetato de 4- (5-Bromo-6-fenoxi-piridina-3-^sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina El éster 4- (5-bromo-6-fenoxi-piridina-3-sulfonil) -5- metilsulfanil-tiofen-2-carbox£lico (ejemplo 126: etapa a) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (1.0 mg) . """H-RMN (CD30D) : d: 8.66-8.65 (m, 1H) , 8.59-8.58 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7H14BrN303S3 : 483.9 (M+l) encontrado: 484.1.
Ejemplo 127 Trifluoroacetato de 4- (5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5- me ils lfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) Disulfuro de Di-5-bromo-3-piridilo La 2 , 4 -dibromopiridina (2000 mg, 8.4 mmol) se disolvió en éter (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó n-butillitio (2.5 M, 3.4 mL, 8.4 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora seguido por apagado con azufre (269 mg, 8.4 mmol) . La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación por columna instantánea en Si02 (30% de EtOAc en hexanos) . El pruducto se usó sin caracterización adicional o purificación. b) Éster de metilo del ácido 4- (5-Bromo-piridin-3-ilsulfanil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico El disulfuro de Di-5-bromo-3-piridilo (600 mg, 1.6 mmol, ejemplo 127: etapa a), Et3N (223 µL, 1.6 mmol), trifenilfosfina (419 mg, 1.6 mmol) y éster de- metilo del ácido 4 -Bromo- 5-nitro-tiofen-2 -carboxílico (427 mg, 1.6 mmol, ejemplo 114: etapa c) se disolvieron en THF (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación de columna instantánea en Si02 (25% de EtOAc en hexanos) para aislar el compuesto del título (200 mg, 33%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci1H7Br 204S2 : 374.9 (M+l) encontrado: 377.1. c) Éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-piridina-3-sul£onil) -5-nitro-tiofen-2-carboxilico El éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-piridin-3 -ilsulfañil) -5-nitro-tiofen-2-carbox£lico (126 mg, 0.33 truno1 , ejemplo 127: etapa b) y m-CPBA (438 mg, 1.67 mmol , 77%) se disolvieron en DCM (10 mL) y se calentaron a 38°C con agitación durante 2 horas. La reacción se apagó con Na2S203, se disolvió en DCM y se lavó con NaHC03. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo seguidos por purificación de columna instantánea en Si02 (25% de EtOAc en hexanos) para aislar el compuesto del título (151 mg, 99%) como un sólido amarillo. ESI-EM (m/z) : Calculado para C11H7BrN206S2 : 406.9 (M+l) encontrado: 407.1. d) Éster de metilo del ácido 4- (5-Bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento descrito en el ejemplo 27: etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (5-Bromo-piridina-3 -sulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carboxílico (151 mg, 0.37 mmol, ejemplo 127: etapa c) y tiometóxido de sodio (1.0 M en EtOH, 26.3 mg , 0.37 mmol) . La reacción se apagó con ácido acético (21 µ?,, 0.37 mol) y los solventes se removieron in vacuo. El residuo luego se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y soluciones de salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y La remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación por cromatografía de columna instantánea en Si02 (30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C12H10Br O4S3 : 407.9 ( +l) encontrado: 408.1. e) Trifluoroa.ceta.to de 4- (5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de metilo del ácido 4 - ( 5 -bromo -pir idina -3-sulfonil) -5 -me t i 1 sul f ani 1 -tiofen-2 - carbox í 1 ico (ejemplo 127: etapa D) luego se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para aislar el compuesto del título (2.7 mg) . 1H-R N (CD3OD) : d: 9.15 (m, 1H) , 9.00 (m, 1H) , 8.58 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 2.77 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CiiHioBrN302S3 : 391.9 (M+ l) encontrado: 392.2.
Ejemplo 128 Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (5-o-tolil-piridina-3- sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-piridina-3-s lfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico La 4- ( 5 -bromo-piridina- 3 - sul fonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina (300 mg, 0.77 mmol, ejemplo 127: etapa e) se disolvió en DMF (10 mL) . A esto se agregó DIEA (267 µL mg, 1.53 mmol) y ( BOC)20 (201.6, 0.92 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con 20% de ácidos cítrico y salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo seguidos por purificación por cromatografía de columna instantánea en Si02 (50% de EtOAc en hexanos) que resultaron en el compuesto del título. ESÍ-EM (m/z) : Calculado para : 491.9 (M+l) encontrado: 491.1. b) Ester de tert-b tilo del ácido {Imino- [5-metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -tiofen-2-il] -metil} -carbámico En el procedimiento descrito en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-piridina-3-sulfonil) -5 -metilsulf ñil - 1iofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico (50mg, 0.08 mmol) , ácido 2-metil fenil borónico (23 mg, 0.17 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 800 µ?, 0.4 mmol), etanol (800 µ??) y tolueno (1600 µL) . La reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS0 ) y La remoción de los solventes in vacuo resultó en una mezcla cruda del producto que se usó sin purificación adicional o caracterización. c) Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4-(5-o-tolil-piridina- 3-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfanil- 4- (5-o-tolil-piridina-3-sulfonil) -tiofen-2 -il] -metil } -carbámico (127 mg, ejemplo 128: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco opaco (8 mg, 8 %) . ""li-RMN (CD3OD) : d 9.15 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.37 (m, 2H) , 8.36 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8H17N302S3 : 404.1 (M+l) ; encontrado: 404.1.
Ejemplo 129 Trifluoroacetato de - (2 ' - formilamino- 6 ' -metil-bifenil-3 - sulfonil) -5 -me ilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina *CF3C02H El éster de tert-butilo del ácido { [4- (2' -amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-raetil } -carbámico (58 rag, 0.11 mmol, ejemplo 25 : etapa c) se disolvió en ácido fórmico (3mL, 96%) y se calentó a 100°C durante 24 horas. Los solventes se removieron in vacuo resultando en el producto deseado coon removido del grupo tert-butilo protegido. El compuesto resultante se purificó como en el ejemplo 1: etapa D, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco opaco (11 mg, 22%) . ESI-E (m/z) : calculado para C2oHi9N303S3 : 446.1 (M+l) ; encontrado: 446.1.
Ejemplo 130 Ácido [3' - ( 5 -carbamimidoil-2 -metilsulfañil -tiofen- 3- sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilamino] -acético El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -amino-6 ' -metil -bifenil - 3 - sulfonil ) - 5 -metilsulfani1 - iofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico (75 mg, 0.15 mmol, ejemplo 25: etapa c) , tert-butil bromoacetato (43 µ??, 0.29 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmol) y 2,6-lutidina (33, µ?.,, 0.29 mmol) se disolvieron en tolueno (2mL) . La reacción se agitó y se calentó a 80°C durante 12 horas. El Et3N (41 ?;, 0.3 mmol) se agregó a la reacción y se calentó a 80°C durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánicas se secaron (MgS0 ) , los solventes se removieron in vacuo seguidos por purificación por purificación CCD Si02 preparativa (20% de MeOH en DC ) resultando en el éster de tert-butilo del ácido {3' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfañil -tiofen- 3 - sulfonil] - 6 -metil -bifenil -2 -ilamino} -acético . ESI-EM (m/z) : calculado para C3oH37 306S3 : 632.2 (M+l) encontrado: 631.9. el éster de tert-butilo del ácido {3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfañil - iofen- 3 -sulfonil ] -6 -meti1 -bifenil -2 -ilamino} -acético se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido café (1.7 mg) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.08-8.06 (d, 1H, J = 8.83 Hz) , 7.77 (t, 1H, J= 7.44 Hz, J = 7.67 Hz) , 7.63-7.61 (d, 1H, J = 7.67 Hz) , 7.16 (t, 1H, J = 7.91 Hz, J = 7.91 Hz) , 7.05-6.68 (d, 2H, J = 7.67 Hz) , 6.52-6.50 (d, 1H, J = 8.14 Hz) , 3.81 (s, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : calculado para C2iH21 304S3 : 476. 1 (M+l) ; encontrado: 476.1.
Ejemplo 131 Ácido {2- [5- (5-carbamimidoil-2 -metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil) -piridin-3-il] -3-metil-benziloxi}-acético a) Cloruro de 2-yodo-3-me il-benzoico El ácido 2 -yodo- 3 -metil benzoico ( 13 1 0 mg, 5 mmol) y cloruro de tionilo ( 73 0 µ??? , 10 mmol) se disolvieron en THF ( 10 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera. La capas orgánicas combinadas' se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo resultando en un aceite que se usó sin purificación adicional o caracterización. b) (2-Yodo-3-metil-fenil) -metanol El cloruro de 2-Yodo-3-metil-benzoil (1360 mg, 4.86 mmol, ejemplo 131: a) se disolvió en THF (2 mL) y se enfrió a -78°C. A esto se agregó lentamente una mezcla espesa de hidruro de aluminio de litio (184.3 mg, 4.86 mmol) que se pesaron cuidadosamente en un matraz seco y se enfriaron a 78 °C, antes se agregó THF (2 mL) . La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 1 hora. La reacción se apagó por enfriamiento nuevamente a -78°C y se agregó 200 µL de agua, 200 µL 15% de NaOH, 600 µL de agua y luego se vació sobre celite y se filtró con THF. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. ^-RMN (CDC13) : d 7.21-7.19 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 1H, ) , 4.61 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) . c) Éster de tert-butilo del ácido (2-yodo-3-metil-benciloxi) -acético El (2-yodo-3-metil-fenil) -metanol (1608 mg, 6.8 mmol, ejemplo 131: etapa b) se disolvió en DMF (10 mL) . La solución se enfrió a 0°C. A esto se agregó hidruro de. sodio en una porción y la reacción continuo agitándose a 0°C durante 30 minutos. A la solución fría se agregó t-butilbromoacetato (1.3 mL, 8.9 mmol) y luego la reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C durante 4 horas. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo resultando en el compuesto del título (1.29 g, 53%) que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.28-7.13 (m, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 2.44 (s, ;3H) , 1.47 (s, 9H) . d) Éster de tert-butilo del ácido [3-Metil-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -benciloxi] -acético El éster de tert-butilo del ácido ( 2 -yodo- 3 -metil -benciloxi) -acético (360 mg , 1.46 mmol, ejemplo 131: etapa c) , trans -Diclorobi s (trifenilfosfina) paladio (II) (102 mg, 0.15 mmol) y Et3N (1.2 mL, 8.76 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL) . A esto se agregó lentamente 4,4,4,5,5,5-tetramet ildioxaborolano (423 µ?., 2.91 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. Las cantidades catalíticas de 4 , 4 , 4 , 5 , 5 , 5 - tetrametildioxaborolano y diclorobis ( trifenil fosf ina) paladio ( I I ) se agregaron y la reacción se continuó calentando a 50 °C durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc seguido por lavado con salmuera. La capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y los solventes se removieron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía de columna instantánea (30% de EtOAc/hexanos ) proporcionó el compuesto del título (335 mg, 63 %) como un sólido café. 1H-RMN (CDCI3) : d 7.23-7.06 (m, 3H) , 4.72 (s, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.45 (m, 12H) , 1.38 (s, 9H) . e) Ester de tert-butilo del ácido (2-{5- [5- (tert-b toxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tifen-3-sulfonil] -piridin-3-il} -3-metil-benciloxi) -acético En el procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido [3-metil-2- (4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -benciloxi] -acético (252.2 mg, 0.62 mmol, ejemplo 131: etapa d) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-piridina-3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (75.9 mg, 0.15 mmol, ejemplo 128: etapa a), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 1 mL) , etanol (1 mL) y tolueno (2 mL) . La reacción se calentó hasta 80°C durante 24 horas.. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y La remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02) (30% de EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (460 mg) como un aceite café. ESI-EM (m/z) : calculado para C3oH37 307S3 : 648.2 (M+l) encontrado: 647.9. f) Ácido {2- [5- (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -piridizi-3-il] -3-metil-benciloxi} -acético El éster de tert-butilo del ácido (2- {5- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil] -piridin-3 -il } -3-metil-benciloxi) -acético (127 mg) (ejemplo 11: etapa e) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco opaco. ^-RMN (CD3OD) : d 9.05 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.28-7.24 (m, 3H) , 4.12 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C21H2iN305S3 : 492.1 (M+l) ; encontrado: 492.1.
Ejemplo 132 Ácido N- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3- a) Ester de metilo del ácido N- {3 ' - [5- ( tert- butoxicarbonilamino-imino-metil ) -2-metilsulfanil-tiofen-3 - sulfonil ] -6-metil -bifen.il -2-il} -malonamico El éster de tert-butilo del ácido 4 [4- (2 ' -amino-6 ' - metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino- metil } -carbámico (22 mg, 0.04 mmol, ejemplo 25 : etapa c) se disolvió en THF (1 mi) y a esto se agregó éster de metilo del ácido clorocarbonil-acético (9 µ]!., 0.085 mmol) . La reacción se calentó a 50°C durante 5 horas y luego se permitió agitar a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y La remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación por CCD preparativa (Si02) (30% de EtOAc en hexanos) que proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H31 3O7S3 : 618.1 (M+l) encontrado: 617.9. b) Ácido N-{3 '- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-malonamico El áster de metilo del ácido N- {3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ] -6 -metil -bifenil -2 - il } -malonamico (20 mg, 0.03 mmol, ejemplo 132: etapa a) y NaOH (1M, 90 µ?-?, 0.09 mmol) se disolvió en MeOH (1.5 mL) . La reacción se agitó durante 2 horas. Se agregó LiOH (1.0 mg, 0.05 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C27H29 3O7S3 : 604.1 (M+l); encontrado: 504.0 (menos de boc) . c) Ácido N- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -malonamico El ácido n- {3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-il } -malonamico (ejemplo 132: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino. ^"H-RMN (CD3OD) : d 8.28 (s, 1H) , 8.07-8.05 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.72-7.68 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.90 Hz) , 7.57-7.55 (m, 1H) , 7.43-7.26 (m, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.05 (s, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H21N3O5S3 : 504.1 ( +l) ; encontrado: 503.9.
Ejemplo 133 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfaiiil tiofen-3 -sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -succinamico a Ester de etilo del ácido N- {3 ' - [5- (tert -butoxicarbonilamino -imino-meti1 ) -2-metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -6-metil -bifenil -2-il} -succinamico El áster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -Amino- 6 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (38.5 mg, 0.07 mmol , ejemplo 25: etapa C) y éster de etilo del ácido 3 -clorocarbonil -propionico (13 µ??, 0.09 mmol) se disolvió en THF (1 mL) y se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron, (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo. La purificación por CCD preparativa (30% de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C30H35N3O7S3 : 646.2 (M+l) ; encontrado: 645.8. b) Ácido N- {3 ' - [5- ( tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil ) -2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil -bifenil -2-il}-succinamico Ester de etilo del ácido N- { 3 ' - [5 - (tert -butoxicarbonilamino-imino-met il ) -2-metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-il} -succinamico (ejemplo 133 : etapa a) y LiOH se disolvió en MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se removieron in vacuo proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional o caracterización. c) Trifluoroa.eetato del ácido N- [3 ' - (5-Carbamimidoil-2 -metilsulfanil-tiof n-3 -sulfonil ) -6-metil -bifenil -2-il] -malonamico El ácido N- (3 ' - [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2 -il }- succinamico (ejemplo 133: etapa c) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa D, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.31 (s, 1H) , 8.07-8.05 (m, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.72-7.68 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.90 Hz) , 7.56-7.53 (m, 1H) , 7.37-7.35 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 7.67 Hz) , 7.29-7.21 (m, 1H) , 3.36 (s, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H23N3O5S3 : 518.1 (M+l) ; encontrado: 518.1.
Ejemplo 134 Trifluoroacetato de 4- (4' -amino-2' -cloro-6' -metil-bifenil-3 ¦ sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -cloro-6' -metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil}-carbámico El 2 -bromo - 1 -cloro- 3 -met i 1 - 5 - nitro - benceno (45 rag, 0.219 mmol) , éster de tert-butilo del ácido { [4-(3-boranil - dihidroxi -bencensul fonil ) - 5 -met il sul f ani 1 -t iofen- 2 - i 1 ] - imino-met il } - carbámico (50 mg, 0.11 mmol, ejemplo 140: etapa a) y Pd(PEh-¡)4 (25 mg , 0.02 mmol) se combinaron en Na2C03 acuoso (2M, 500 µ? , etanol (500 µ?.) y tolueno (1 mL) . La reacción se calentó hasta 80°C durante la noche. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo seguido por purificación CCD preparativa (30% de EtOAc/hexanos ) que proporcionó el compuesto del título (20mg, 29%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para : 582.1 (M+l) ; encontrado: 582.1. b) Ester de tert-butilo del ácido {14- (4' -Amino-2' -cloro-6' -metil-bifeníl-3-sulfonil) -5-iaetilsulfanil-t±ofen-2-il] -imino-metil}-carbámico El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -Cloro-6 ' -metil-4' -nitro -bifenil-3- s l fonil ) -5-metilsulfanil-t iofen- 2 - i 1 ] - imino- met il } - carbámico (20 mg , 0.034 mmol, ejemplo 134: etapa a) se disolvió en EtOH (2 mL) . A esto se agregó cloruro de amonio (18 mg , 0.34 mmol) se disolvió en agua (4 mL) . La reacción se calentó a 50°C y se agregó iron (9.6 mg, 0.34 mmol) . La reacción luego se calentó a 80°C durante 12 horas seguido por filtración a través de celite con metanol y EtOAc . Los solventes se removieron in vacuo resultando en el producto deseado que se usó sin purificación adicional o caracterización. c) Trifluoroacetato de 4- (4''- mino-2' -cloro-6' -metil-bit'enil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -amino-2 ' - cloro-6' -metil -bi fenil - 3 - sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -il] - imino-metil } -carbámico (ejemplo 134: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo obscuro. ^-RMN (CD3OD) : d 8.33 (s, 1H) , 8.03-8.00 (m, 1H) , 7.85-7.84 (m, 1H) , 7.70-7.66 (t, 1H, J = 7.67 Hz , J = 7.67 Hz), 7.54-7.52 (m, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.84 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para : 452.0 (M+l) ; encontrado: 452.1.
Ejemplo 135 trifluoroacetato de N- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3 - sulfonil) -4-cloro-6-iuetil-bifenil-2-il] -4- metansulfonil-butiramida a) 4 -bromo-3 -metil -5 -nitro-fenilamína El éster de tert-butilo del ácido (4-bromo-3-metil-5- nitro-fenil) -carbámico (1000 mg, 2.9 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) . A esto se agregó TFA (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se ajustó hasta 8 con NaOH 1N y los solventes se removieron in vacuo. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánicas se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del título (756 mg, cuantitativo) como un aceite café. 1H-RMN (CDCl3) : d 8.44 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 3.05 (s, 3H) . b) 2-Bromo-5-eloro-1-metil-3-nitro-benceno Un matraz de 3 cuellos equipado con septa, un embudo adicional y condensador se cargó con t-butilnitrito (966 µ? , 8.12 mmol) y cloruro de cobre (II) (1090 mg, 8.12 mmol) en acetonitrilo (10 mL) . La 4 -Bromo-3 -metil - 5 -nitro- fenilamina (756 mg, 4.06 mmol, ejemplo 135: etapa a) se disolvió en acetonitrilo (6 mL) y se agregó lentamente a través de un embudo de adición mientras se calentó a 60°C. La reacción se apagó con EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secó (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del título como un sólido café (721 mg, 72%). 1H-R N (CDCl3) : d 7.54 (d, 1H, J = 2.33), 7.44 (d, 1H, J = 2.56 Hz) , 2.55 (s, 3H) . c) 2-Bromo-5-cloro-3-metil-fenilamina. El 2 -bromo-5 -cloro- 1-metil -3 -nitro-benceno (721 mg, 3.5 mmol, ejemplo 135: etapa b) se disolvió en EtOH (6 mL) . A esto se agregó cloruro de amonio (1.9 g, 35 mmol) se disolvió en agua (10 mL) . La reacción se calentó a 50°C, se agregó hierro (9.6 mg, 0.34 mmol) y la reacción luego se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con metanol y EtOAc y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera para remover las sales. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del titulo (595 mg, 78%) como un sólido café. 1H-RMN (CDC13) : d 6.63-6.61 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . d) 5-Cloro-3-metil-2- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenilamina La 2-Bromo-5-cloro-3 -metil-fenilamina (595 mg, 2.7 mmol, ejemplo 135: etapa c) , Pd(OAC)2 (30.3 mg, 0.14 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) bifenil (189.2 mg, 0.54 mmol) y Et3N (1.5 mL, 10.8 mmol) se disolvió en dioxano (10 mL) . A esto se agregó 4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (1.2 mL, 8.1 mmol) lentamente. La reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y La remoción de los solventes in vacuo resulto en uña mezcla del compuesto del título y la 3 -Metil -2 , 5-bis- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenilamina se obtuvieron y se usaron sin purificación adicional. e) Éster de tert-butilo del ácido { [4- (2'-amino-4'-cloro-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-m til}-carbámico El procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c se siguió la 5-Cloro-3-metil-2- (4,4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenilámina (663 mg, 2.5 mmol, ejemplo 135, etapa d) , éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (1.2 g, 2.5 mmol, ejemplo 27: etapa c) , Pd(PPh3) 4 (577 mg, 0.5 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 10 mL) , etanol (10 mL) y tolueno (20 mL) . La reacción se calentó hasta 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y la remoción de los solventes in vacuo seguido por purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02) (30% de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite café. ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H2S I 3O4S3 : 552.1 (M+l) encontrado: 551.7. f) Éster de tert-butilo del ácido ( {4- [4 '-Cloro-2 ' - (4-metansulfonil-butirilamino) -6'-metil-bifenil-3-sulfonil] -5- etilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico El éster de tert-butilo del ácido { [4- (2' -Amino-4' -cloro-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (120 mg, 0.22 mmol, ejemplo 135, E) y Et3N (0.91 L, 0.65 mmol) se disolvió en DCM (4 mL) . A esto se agregó cloruro de (4-Metansulfonil-butirilo (0.144 M, 3.1 rtiL, 0.44 mmol, Ejemplo 209: a) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo seguido por purificación por cromatografía de columna instantánea (20% de EtOAc/hexanos) que proporcionó el compuesto del título como un sólido naranja (124 mg, 81%) . ESI-EM (m/z) : calculado para C29H34C1N307S4 : 700.1 (M+l) encontrado: 700.1. g) Trifluoroacetato de N- 13 ' - (5-Carbamimidoil -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-cloro-6-metil-bifenil-2-il] -4-metansulfonil-butiramida El éster de tert-butilo del ácido ( { 4 - [4 ' -Cloro-2 ' - (4 -metansulfonil -butirilamino) -6' -metil-bifenil -3 -sulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 -i1 } - imino-metil ) -carbámico (124mg, 0.18 mmol, ejemplo 135: etapa f) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un cristal claro (70 mg, 65%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.08-8.06 (d, 1H, J = 10.00 Hz) , 7.87 (m, 1H) , 7.71 (t, 1H, J = 7.91 Hz, J = 8.61 Hz) , 7.56-7.54 (d, 1H, J = 9.07), 7.33 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.85 (t, 2H, J = 7.91 Hz, J = 7.67 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.21 (t, 2H, J = 5.35 Hz, J = 7.91 Hz) , 2.07 (s, 3H) , 1.82-1.73 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : calculado para C24H26CI 305S4 : 600.1 (M+l); encontrado: 600.1.
Ejemplo 136 Trifluoroacetato de 4- [4' - (N' -hexil-guanidino) -2' -metil- bifenil -3 -sulfonil] -5 -metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de ter -butilo del ácido ( {4- [4 '- (3-Hexil-tioureido) -2'-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico La 4- (4 ' -atnino-2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (26 mg, 0.05 mmol, ejemplo 220: etapa B) se disolvió en EtOH. A esto se agregó hexilisotiocianato (30 µL) y la reacción se calentó durante 4 hora a 80°C. El solvente se removió in vacuo y la reacción se purificó por CCD preparativa resultando en el compuesto del título que se usó sin purificación adicional o caracterización . b) Éster de tert-butilo del ácido ( {4- [4 '- (N'-hexil-guanidino) -2 '-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico El éster de tert-butilo del ácido ( {4- [4 ' - (3-hexil-tioureido) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tio en- 2 - il } - imino-metil) -carbámico (33 mg, .14 mmol . Ejemplo 136 : etapa a) se disolvió en amoniaco en metanol (2.0 M, 4 mL) . A esto se agregó óxido de mercurio (II) (33.9 mg, 0.16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó óxido de mercurio (II) adicional (154 mg, 0.08 mmol) y la reacción se calentó hasta 40 °C durante la noche. La reacción se filtró con un disco 0.2 µ? y se lavó con EtOAc seguido por la remoción de los solvente in vacuo que proporcionó el compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional (30 mg) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C31H41N5O4S3 : 644.2 (M+l) ; encontrado: 644.1. c) Trifl oroacetato de 4- [4 ' - (Nf-hexil-guanidino) -2 ' -metil-bifeixil-3-sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido ( { - [4 ' - (N' -hexil-guanidino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il } -imino-metil ) -carbámico (30 mg, ejemplo 136: etapa b) se desprotegió y se purificó en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un cristal amarillo (11.5 mg, 43%). 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.03-8.00 (m, 2H) , 7.73-7.67 (m, 2H) , 7.33-7.31 (m, 1H) , 7.24-7.18 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.69-1.62 (m, 2H) , 1.44-1.33 (m, 6H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H33N502S3 : 544.2 (M+l); encontrado: 544.1.
Ejemplo 137 Trifluoroacetato de 5- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3 -sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -pentanoico a) Éster de metilo del ácido 5-{3 '- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil} -pentanoico El éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.19 mmol , ejemplo 25 : etapa c) se disolvió en THF (3 mL) . A esto se agregó éster de metilo del ácido 5-Clorocarbonil-pentanoico (41.5 mg, 0.23 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) seguido por La remoción de los solventes in vacuo resultó en el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para C31H37N3O7S3 : 660.2 (M+l) ,- encontrado: 660.8. b) Ácido 5- (3 ' - 15- (tert-B toxicarbonilamino-imiiio-metil) -2-metilsulf nil-tiof n-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil} -pentanoico El éster de metilo del áciddo 5- { 3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil } -pentanoico (125 mg, 0.19 mmol, ejemplo 137: etapa a) y LiOH (12.5 mg, 0.54 mmol) se disolvió en MeOH (3 mL) y se calentó a 60°C durante 12 horas. La reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con 20% de ácido cítrico. Las capas acuosas se acidificaron con ácido acético (pH 3) y se extrajeron con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04) seguido por La remoción de los solvente in vacuo. El material resultante se purificó por RP-CLAR preparativa (0-100% de agua/acetonitrile-ambos solventes libres de TFA, 45 minutos, ? = 245 nm) . """H-RM (CDCl3) : d 7.95-7.93 (d, 1H, J = 9.3 Hz) , 7.81-7.78 (d, 1H, J = 7.91 Hz) , 7.63-7.59 (m, 1H) , 7.55-7.53 (t, 1H, J = 8.35, Hz, J = 7.59 Hz) , 7.38-7.36 (d, 1H, J = 9.35 Hz) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.07-7.05 (d, 1H, J = 7.07 Hz) , 6.78 (s, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.15-2.12 (ra, 2H) , 1.96-1.95 (m, 2H) , 1.93 (s, 3H) . c) Trifluoroacetato de 5- [3 ' - (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -pentanoico El ácido 5- {3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil} -pentanoico (ejemplo 137: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un cristal blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.29 (s, 1H) , 8.06-8.04 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.68 (t, 1H, J = 7.67 Hz, J = 8.84 Hz) , 7.54-7.52 (d, 1H, J = 7.91 Hz) , 7.38-7.29 (m, 2H) , 7.18-7.16 (d, 1H, J = 7.67 Hz) , 2.75 (s, 3H) , 2.11-2.09 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.27-1.08 (m, 4H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H27 3OsS3 : 546.1 (M+l) ; encontrado: 546.1.
Ejemplo 138 Trifluoroacetato de 4- [3- (3- etil-piridin-4-il) - bencensulfonil] -5 -metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) 4-Bromo-3-metil-piridin-l-ol El bromuro de acetilo (5 mi) se enfrió a 0°C. A esto se agregó 4 -nitro- 3 -met il -piridin- 1 -ol (1000 mg, 6.48 ramol) en porciones mientras se mantuvo la temperatura. Después la adición se completó, la reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas. La reacción luego se enfrió a 0°C, se apagó con hielo y se neutralizó con Na2C03 sólido ( H = 8) . La mezcla de reacción acuosa neutral se extrajo en DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) , ios solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del título como un sólido amarillo (1.05 mg, 86%) . ESI-E (m/z) : Calculado para C6H6BrNO : 188.0 ( +l); encontrado: 188.0. b) 4-Bromo-3-metil-piridina El 4 -bromo- 3 -met il -piridin- 1 -ol (1050 mg,- 5.6 mmol , ejemplo 138: etapa a) se disolvió en DCM (10 mL) y se enfrió a -20°C. A esto se agregó lentamente PC13 y la reacción se agitó a -20°C durante 15 minutos. La reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción luego se apagó con agua (5ml) después se enfrió nuevamente a -20°C. La reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se apagó con NaOH (246 mg, 1.1 mmol) en agua (5mL) . La mezcla de reacción se separó y las capas orgánicas se lavaron con salmuera. La capa de agua se ajustó con NaOH ION a un pH = 10. La capa acuosa luego se extrajo con DCM y EtOAc, todas las capas orgánicas se combinaron y se secaron con (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo. 1H-RMN (CDC13) : d 8.26 (s, 1H) , 8.08-8.06 (d, 1H, J = 5.14 Hz) , 7.30-7.29 (d, 1H, J = 5.35 Hz), 2.21 (s, 3H) . c) Ester de tert-butilo del ácido (Imino-{4- [3- (3-metil-piridin-4-il) -bencensulfoníl] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -metil) -carbámico La -bromo- 3 -met il -piridina (100 mg, 0.219 mmol , ejemplo 138 : etapa b) , el éster de tert-butilo del ácido { [4- ( 3 -Boranil -dihidroxi -bencensul fonil ) - 5 -met ilsul fañil -t iofen- 2 - i 1 ] - imino-me i 1 } -carbámico (266 mg, 0.58 mmol, ejemplo 140: etapa a) y Pd(PPh3) 4 (134 mg, 0.12 mmol) se combinaron en Na2C03 acuoso (2M, 2 mL) , etanol (2 mL) y tolueno (4 mL) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía de columna instantánea (10% .de DCM/MeOH) proporcionó el compuesto del título (120mg, 41%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25N3O4 S3 : 504.1 (M+l) ; encontrado: 503.7. d) Trifluoroacetato de 4- [3- (3-Metil-piridin-4-il) -bencensulfonil ] -5-metilsul fanil-tiofen-2 -carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido (imino- { 4 - [ 3 - ( 3 -met i 1 -piridin- 4 - il ) -bencensulfonil] - 5 -metilsul fañil -t iofen- 2 - i 1 } -met il )- carbámico (ejemplo 138: etapa c) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un cristal blanco. 1H - RMN ( CD3OD) : d 8.85 ( s , 1H) , 8.78-8.76 (d, 1H, J = 5.78 Hz) , 8.38 (s, 1H) , 8.24-8.21 (m, 2H) , 7.92-7.84 (m, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CisH^^C^Sa : 404.1 ( + l) ; encontrado: 404.1.
Ejemplo 139 Trifluoroacetato de 4- [3- (3-amino-5-metil-piridin-4-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido (5-metil-piridin-3-il) -carbámico El ácido 5 -meti 1 -nicot ínico (2g, 14.6 mmol) se disolvió en t-Butanol (59 mL) . A esto se agregó N,N-Diisopropilet ilamina (7.6 mL, 43.8 mmol) y azida de difenilfosforilo (3.8 mL, 17.5 mmol) . La reacción se calentó hasta 80°C durante la noche en un matraz sé ajustó con septos y una línea de gas de argón. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y agua.
La capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (Si02) (50% de EtOAc en hexanos) que proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (2.03 g, 67%) . 1H -RMN (CDC13) : d 8.22 (m, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.88 (br s, 1H) , 6.58 (br s, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H) . 1 b) Éster de tert-butilo del ácido (4-yodo-5-metil-piridin-3-il) -carbámico El éster de tert-butilo del ácido ( 5 -met il -piridin-3 - il ) - carbámico (255 mg , 1.2 mmol, ejemplo 139: etapa a) y trimetilet ilendiamina (905 µL , 6.0 mmol) se disolvió en THF (4 mL) y se enfrió a -78°C. A esto se agregó n-Butilitio (2.5M, 2.4 mL , 6.0 mmol) . La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se disolvió en yoduro (1.5 g, 6.0 mmol) en THF (4 mL) y se agregó a la mezcla de reacción a -78°C lentamente. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y los. solventes se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera y agua. La capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) los solventes . se removieron in vacuo seguidos por purificación por cromatografía de columna instantánea (Si02) (50% de EtOAc en hexanos) que proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (55 mg, 14 %) . 1H- MN (CDC13) : d 8.91 (S, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 6.81 (br s, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.56 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CnH15IN202 : 335.0 (M+l) ; encontrado: 334.9. c) Éster de tert-butilo del ácido ( {4- [3- (3-Amino-5-metil-piridin-4-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico El éster de tert-butilo del ácido (4 -yodo- 5-metil-piridin-3-il) -carbámico (106 mg, 0.32 mmol , Ejemplo 139: etapa b) , El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -Boranil-•dihidroxi -bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (145 mg, 0.32 mmol, ejemplo 140: etapa a) y Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.06 mmol) se combinaron en Na2C03 acuoso (2M, 1.2 mL) , etanol (1.2 mL) y tolueno (2.4 mL) y se calentó hasta 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y los solventes se removieron in vacuo. La purificación por cromatografía de columna instantánea (40% de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z): Calculado para C28H34N406S3 : 619.2 (M+l); encontrado: 618.8. d) Trifluoroacetato de 4- [3- (3-Amino-5-metil-piridin-4-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido ( {4- [3- (3-amino-5-metil -piridin-4 - il ) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2- il } -imino-metil ) -carbámico (ejemplo 139: etapa c) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. ¦"¦H-RMN (CD3OD) : d 8.37 (s, 1H) , 8.18-8.16 (d, 1H, J = 8.84 Hz) , 8.06-8.05 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H, J = 7.67 -Hz, J = 7.44 Hz) , 7.71-7.68 (d, 1H, J = 7.67 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H18N402S3 : 419.1 (M+l) ; encontrado: 419.1.
Ejemplo 140 Trifluoroacetato de 4- [3- (2, 5-dimetil-lH-imidazol-4-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido {14- (3-dihidroxiboranil- bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil- carbámico Una solución de 2M i-PrMgCl en THF (1.1 mL, 2.2 mmol) se agregó gota a gota a 0°C al éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil- tiofen-2 -il] - imino-metil } -carbámico (0.5 g, 1.0 mmol) (ejemplo 27c) en' 5.0 mL THF. La solución se agitó durante 20 minutos a 0°C, luego se enfrió a -78 °C y se agregó una solución de 2.5 M n-BuLi en hexanos (0.6 mL, 1.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos luego se agregó trimetilborato (0.35 mL, 3.3 mmol) a -78°C y la mezcla se permitió alcanzar a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , se secó durante Na2S04 y se evaporó. El sólido crudo se purificó por elución de 5 g de SPE con 10% de MeOH/DCM para dar 0.45 g (95%) del compuesto del título como un sólido amarillo: ? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (m, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . Espectro de masa (ESI, m/z) calculado para Ci7H2iB 206S3 456.1, encontrado 456.7 (M+H) .
Procedimiento general para el acoplamiento Suzuki: A un matraz cargado con 0.50 g (1.1 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-dihidroxiboranil-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico, 0.22 g (1 mmol) de 5 -yodo-2 , 4 -dimetil - 1H- imidazol y 0.006 g de Pd(PPh3)4 (5 mol %) se agregó 8 mi de tolueno, 4 mL de EtOH, y 4 mL de 2 M de Na2C03. La mezcla se llenó de nuevo con argón y luego se calentó a 80 °C durante 4 hrs. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) , se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como una amidina BOC-protegida . La amidina BOC pretegida se agitó a 25°C durante 1 hr en 2 mL de 50% de TFA/DCM, y luego los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por RP-CLAR, eluyendo con un gradiente lineal de 10% de CH3CN hasta 50% de CH3CN en 0.1% de TFA/H20 durante 30 minutos para dar 0.39 g (75%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz , CD30D) 6 8.37 (s, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.14 (m, 2H) , 7.88 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci7Hi8N402S3 406.1, encontrado 407.1 (M+H) .
Ejemplo 141 Trifluoroacetato de 4- [3- (3-metil-3H-imidazol-4-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina Se preparó de conformidad al procedimiento general en el ejemplo 140. XH RMN (400 MHz, CD30D) d 9.08 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.29 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI , m/z) calculado para Ci6Hi6N402S3 392.1, encontrado 393.1 (M+H) .
Ejemplo 142 Trifluoroacetato de 4- [3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) - bencensulfoni1] -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina Se preparó de conformidad al procedimiento general en el ejemplo 140. K. RM (400 MHz , CD30D) d 8.37 (s, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci6H16N402S3 392.1, encontrado 393.1 (M+H) .
Ejemplo 143 Trifluoroacetato de 4- [3- (l-metil-lH-benzoimidazol-2-il) bencensulfonil] -5 -metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-formil-bencensulfon.il) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-metil}-carbámico Una solución de 2 M i-PrMgCl en . THF (1.1 mL, 2.2 mmol) se agregó gota a gota a 0°C al éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo -bencensul fonil ) - 5 -metilsulfañil - tiofen-2 - il] - imino-metil } - carbámico (0.5 g, 1.0 mmol) (ejemplo 27c) en 5.0 raL de THF . La solución se agitó durante 20 minutos a 0°C, luego se enfrió a -78°C y se agregó una solución de 2.5 M de n-BuLi en hexanos (0.6 mL, 1.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 5 minutos luego se agregó N, -dimetilformamida (0.30 mL, 3.8 mmol) a -78°C y la mezcla se permitió llevar a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , se secó durante Na2S04 y se evaporó. El sólido crudo se purificó por elución de 20g de SPE con 50% de EtOAc/hex para dar 0.33 g (75%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H R N (400 MHz, CDC13) d 10.06 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C 18H20N2O5 S 3 440.1, encontrado 440.8 (M+H) . El aldehido de arriba (0.026g, 0.06 mmol) y la time til -1,2- fenilendi amina (0.014g, 0.12 mmol) en 0.2 mL de etanol se calentó a 80°C durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se tomó de 1 mL de 50% de TFA/DCM y se agitó durante 30 minutos a 25°C. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por RP-CLAR, se eluyó con un gradiente lineal de 10% de CH3CN en 0.1% de TFA/H20 hasta 50% de CH3CN durante 30 minutos, para dar 0.028 g (87 %) del compuesto del título como un sólido rojo: XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.62 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.75 (m, 2H) , 4.13 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C20H18 4 O2 S3 442.1, encontrado 443.1 (M+H) .
Ejemplo 144 Trifluoroacetato de 4- [3- (lH-benzoimidazol-2-il) - bencensulfon.il] -5-metilsulfañil- tiofen-2-carboxamidina Este compuesto se preparó de conformidad al ejemplo 143 usando 1 , 2 -fenilendiamina . H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.85 (m, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci9H16 402S3 428.0, encontrado 429.1 (M+H) .
Ejemplo 145 Trifluoroacetato de 4- [3- (l-etil-lH-benzoimidazol-2-il) - bencensulfon.il] -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina Una mezcla que contiene éster de tert-butilo del ácido ( {4- [3- (lH-benzoimidazol-2-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 - il } -imino-metil) -carbámico (preparado en el Ejemplo 144) (25 mg, 0.05 mmol) , K2C03 (13 mg, 0.10 mmol), y yodoetano (12 mg, 0.08 mmol) en 0.5 mL de acetona se calentó hasta 60°C durante 2 horas . La mezcla se filtró luego se concentró, y el residuo se disolvió en 0.5 mi de 50% TFA/DCM y se agitó a 25°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por RP-CLAR, eluyendo con un gradiente lineal de 10% CH3CN en 0.1% TFA/H20 hasta 50% CH3CN durante 30 minutos, para dar 26 mg (93%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.58 (m, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.02 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 4.55 (q, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 1.59 (t, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C2iH2oN402S3 456.1, encontrado 457.1 (M+H) .
Ejemplo 146 Trifluoroacetato del ácido 3-{2- [3- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -fenil] -benzoimidazol-l-il}- propan-l-sulfónico Este compuesto se preparó de una manera similar al Ejemplo 145 usando 1,3-propan sultona en DMF. H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.58 (m, 1H) , 8.43 (m, 1H) , 8. 36 (s, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.71 (m, 2H) , 4.72 (t, 2H) , 2.79 (t, cH) , 2.77 (s, 3H) , 2. 32 (m, 2H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C22H22N O5S4 550.1, encontrado 550.1 (M+H) .
Ejemplo 147 Trifluoroacetato de 4- [3- (hidroxi-piridin-2-il-metil) - bencensulfonil ] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina HN H2 CF3CO2H Una solución de i-PrMgCl 2 M en THF (0.16 mL, 0.36 mmol) se agregó gota a gota a 0°C al éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 3 -bromo-bencensul fonil ) - 5 -met ilsul fañil -t iofen- 2 - il ] - imino-met il } -carbámico (0.08 g, 0.16 mmol) (Ejemplo 27c) en 0.75 mL THF. La solución se agitó durante 20 minutos a 0°C, luego se enfrió a -78°C y una solución de 2.5 M n-BuLi en hexanos (0.084 mL, 0.21 mmol) se agregó. La mezcla se. agitó durante 5 minutos luego el 2 -piridincarbpxialdehído (0.023 mL, 0.24 mmol) se agregó a -78°C y la mezcla se permitió que alcanzara temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (·3 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El sólido crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como una amidina protegida por BOC, la cual se desprotegió en 2 mL de 50% TFA/DCM (25°C, 1 hr) para dar 0.035 g (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo: XH RMN"(400 Hz, CDC13) d 8.79 (m, 1H) , 8.53 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.97 (m, 3H) , 7.86 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H17N3O3 S 3 419.0, encontrado 420.0 (M+H) .
Ejemplo 148 Trifluoroacetato de 4 - [3 - (4 -hidroxi-1 -metil -piperidin- - il ] bencensulfonil ] -5-metilsulfañil -1iofen-2 -carboxamidina Preparado de manera similar al Ejemplo 147 usando 1-metil-4-piperdona. XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.34 (s, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.38 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) .¦ Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H23 3O3S3 425.1, encontrado 426.1 (M+H) .
Ejemplo. 149 Trifluoroacetato de 4- [3- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) bencensulfonil ] - 5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina Preparado de manera similar al Ejemplo 147 usando tetrahidro-4H-piran-4-ona. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.30 (s, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 3.88 (M, · 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) . Espectrometría de masa (ESI, M/Z) calculado para C17H20 2O S3 412.1, encontrado 413.0 (M+H) .
Ejemplo 150 Trifluoroacetato de 4- [3- (4-Metoxi-tetrahidro-piran-4-il) - bencensulfonil] - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina A una solución de la amidina protegida por BOC (46 mg, 0.09 mmol) (preparada en el Ejemplo 149) en 0.2 mL de DMF a 25°C se le agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 5.7 mg, 0.14 mmol) . La reacción se permitió agitar durante 20 minutos luego el yodometano (6 µL, 0.09 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 12 horas adicionales. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como la amidina protegida por BOC, la cual se desprotegió en 2 mL de 50% TFA/DCM (25 °C, 1 hr) para dar el compuesto del título (11.5 mg, 20%) como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 3.89 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.02 (m, 4H) .
Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H22 204S3 426.1, encontrado 427.1 (M+H) .
Ejemplo 151 Trifluoroacetato de 4- (3-Furan-2-il-bencensulfonil) -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina Una solución que contiene 50 mg (0.10 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metil sulfañil - tiofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico (preparado en el Ejemplo 27c), 54 mg (0.15 mmol) de 2-tributilestanilfurano, y 12 mg (10 %mol) de Pd(PPh3)4 en 0.5 mL de THF se calentó a 80°C bajo Argón durante 10 horas. La reacción se apagó con NHAc (5 mL) , se extrajo con EtOAc (3 x 5mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se agitó en 1 mL de 50 % TFA/DCM durante 1 hora a 25°C y luego se concentró y se purificó por RP-CLAR para dar 19 mg (50%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz , CD30D) d 8.35 (s, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI , m/z) calculado para C16H14 203S3 378.0, encontrado 379.1 (M+H) .
Ejemplo 152 Trifluoroacetato del éster de etilo del ácido 3- [3- (5- carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -fenil] -but- 2 -enoico a) éster de tert-butilo del ácido imino- [5-metilsulfanil-4- (3-tributilestananil-bencensulfonil) -tiofexi-2-il] -metil} -carbámico Una solución de 2 M i-PrMgCl en THF (1.1 mL, 2.2 mmol) se agregó gota a gota a 0°C al éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (0.5 g, 1.0 mmol) (Ejemplo 27c) en 5.0 mL de THF. La solución se agitó durante 20 minutos a 0°C, luego se enfrió a -78°C y una solución de 2.5 M n-BuLi en hexanos (0.6 mL, 1.5 mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 5 minutos luego cloruro de tributilestaño (0.65 g, 2.0 mmol) se agregó a -78°C y la mezcla se permitió que alcanzara temperatura ambiente. La reacción se apagó con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El sólido crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar 0.35 g (50%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 8.14 (m, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7. 87 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 1.51 (m, 6H) , 1.34 (m, -6H) , 1.11 (m, 6H) , 0.89 (m, 9H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C29H S 204S3Sn 702.2, encontrado 702.7 (M+H) . Una mezcla que contiene 42 mg (0.06 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { imino- [5 -metilsul fañil -4 - (3 -tribut ilestananil -bencensulfonil) - tiofen-2 - il ] -metil}-carbámico, 21 mg (0.09 mmol) de cis-3 -yodocrotonato de etilo, 3 mg (5% mol) de Pd(PPh3)4 y 1 mg (10 %mol) de Cul en 0.3 mL de DMF se calentó bajo argón a 100°C durante 12 horas. El DMF se evaporó y el material crudo se agitó en 1 mL de 50% TFA/DCM durante 1 hr a 25°C. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por RP-CLAR para dar 7 mg (23%) del compuesto del título como un sólido amarillo: ?? RMN (400 MHz , CD30D) d 8.30 (s, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 6.05 (s, 1H) , 3.90 (q, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.02 (t, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H20N2O S3 424.1, encontrado 425.1 (M+H) .
Ejemplo 153 Tri fluoroacetato de 4- [3- ( 1H- imidazol -2 - il ) -bencensulfonil] 5 -metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina Una mezcla que contiene 20 mg (0.04 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { [ -( 3 - formil -bencensulfonil )- 5 -" met il sul fañil - t iofen-2 - il ] - imino-metil } -carbámico (Ejemplo 143a) , 10 µ!.. (0.06 mmol) de glioxal acuoso al 40%, y 65 mg (0.84 mmol) de NH4AC se calentó a 80°C durante 12 horas en metanol . Los solventes se evaporaron y el residuo se agitó en 1 mL, de 50% TFA/DCM durante 1 hora a 25°C. Los solventes se evaporaron nuevamente y el material crudo se purificó por RP-CLAR para dar 4 mg (18%) del compuesto del título como un sólido amarillo: ??. RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.64 (m, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.24 (m, 2H) , 7.88 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 2.73 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para 378.0, encontrado 379.1 (M+H) .
Ejemplo 154 Tr'ifluoroacetato de N- [3- (5-carbamimidoil-2 -metilsulfañil - tiofen-3-sulfonil) -bifenil-2-il] -acetamida Una solución que contiene 30 mg (0.06 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -amino-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (preparado de conformidad con el procedimiento general por acoplamiento Suzuki en el Ejemplo 140 usando ácido 2-aminofenil borónico), 10 mg (0.09 mmol) de 2 , 6-lutidina, y 7 mg (0.07 mmol) de anhídrido acético se agitó en 2 mL de DCM a 25°C durante 12 horas. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como la amidina protegida por BOC la cual se desprotegió agitando a 25 °C durante 1 hr en 1 mL de 50% TFA/DCM. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó por RP-CLAR para dar 20 mg (60%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H R (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1H) , 8.18' (m, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.47 (m, 4H) , 2.82 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C20H19N3O3S3 445.1, encontrado 446.1 (M+H) .
Ejemplo 155 Trifluoroacetato de 4- (2' -Metansulfonilamino-bifenil-3 · sulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina Una solución que contiene 30 mg (0.06 mmol) de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -amino-bifenil -3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (preparado de conformidad con el procedimiento general por acoplamiento Suzuki en el Ejemplo 140 usando ácido 2 -aminofenil borónico) , 10 mg (0.09 mmol) de 2 , 6-lutidina, y 8 mg (0.07 mmol) de cloruro de metansulfonilo se agitó en 2 mL de DCM a 25°C durante 12 horas. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título como la amidina protegida por BOC la cual se desprotegió agitando a 25°C durante 1 hr en 1 mL de 50% TFA/DCM. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó por RP-CLAR para dar 25 mg (70 %) del compuesto del título como un sólido amarillo: XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8.29 (s, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.73 (m, 2H) , 7.42 (m, 4H) , 2.73 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci9H19N304S4 481.0, encontrado 482.1 (M+H) .
Ejemplo 156 Trifluoroacetato -de .4 - [5-bromo- 6- (3 -imidazol - 1-il - propilamino) -piridin-3-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2- carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4-5-bromo-6- (3-imidazol-1-il-propilamino) -piridin-3-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxílico A un vial que contiene una barra de agitación se agregó éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (0.050 g, 0.113 mmol) , (Ejemplo 2: etapa c) , 3 - imidazol -1 -il -propilamina (0.018 g, 0.146 mmol), diisopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.50 mL] , DMF [0.50 mL] . El recipiente de reacción se selló y la solución se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía (5% MeOH/DC ) proporcionó el compuesto del título. 1H-RMN (CDC13) : 6 8.69 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 8.10 (d, 1H J=2.1 Hz) , 8.03 (s, 1H) , 8.02 (s, .1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.97 (s 1H) , 5.70 (t, 1H, J=5.8 Hz) , 4.06 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.89 (s, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8Hi9Br 04S3 : 532.5 (M+H) ; encontrado 530.9, 532.9. b) trifluoroacetato de 4- [5-bromo-6- (3-imídazol-l-il-propi1amino) -pírídln-3-sulfoníl] -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidina El trimetil aluminio [2M en tolueno], (1.12 mL, 2.26 mmol) se agregó lentamente a un matraz que contiene una barra de agitación y cloruro de amonio (0.120 g, 2.26 mmol) . Esta solución se colocó en un baño de aceite a 90 °C durante 5 minutos bajo argón. La solución se permitió enfriar hasta temperatura ambiente . Esta solución luego se agregó al éster de metilo del ácido 4- [5-bromo-6- (3-imidazol-l-il-propilamino) -piridin-3 -sulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (100 mg, 0.22 mmol) el cual se disolvió en tolueno [2 mL] . La reacción se calentó a 80 °C durante dos horas. La reacción se agregó a una mezcla espesa de gel de sílice en DCM. La mezcla espesa se filtró usando 15% MeOH/DCM. La remoción de los solventes in vacuo seguido por CLAR de fase inversa del residuo [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] proporcionó el compuesto del título. 1H-RMN (MeOH) : d 8.96 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, J=2. 0 Hz) , 8.26 (s, 1H) ,- 8.12 (d, 1H, 7=2.3 Hz) , 7.68 (t, 1H, J=l .7 Hz) , 7.56 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 4.32 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.60 (t, 2H, J=6. 7 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7HiSBr 602S3 : 515.47 (M+H) ; encontrado 515.1, 517.0.
Ejemplo 157 Trifluoroacetato de 4 - [5-bromo-6- (2 -metil -2 -morfolin-4 -il- propilamino) -piridin-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4- [5-bromo-6- (2-metil -2-mor£olin-4 -il -propilamino) -piridin-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156:etapa a, usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo- 6 -cloro-piridin-3 - sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (0.050 g, 0.113 mmol) , (Ejemplo 2:etapa c) , 2-metil-2-morfolin-4-il-propilamina (0.023 g, 0.146 mmol), diisopropiletilamina (0.073g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL] , DMF [0.5 mL] . La cromatografía del residuo (25%-50% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. ^-RM (CDC13) : d 8.70 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 8.08 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 8.02 (s, 1H) , 6.82 (t, 1H, J=4.1), 3.90 (s, 3H) , 3.76 (t, 4H, J=4.1), 3.37 (d, 2H, J=4.1), 2.64 (s, 3H) , 2.57 (t, 4H, J =4.5), 1.59 (s, 3H) , 1.13 (s, 6H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oH26Br 305S3 : 565.54 (M+H); encontrado 564.0, 565.9. b) trifluoroacetato de 4- [5-bromo-6- (2-metil-2-morfolin-4-il-propilamino) -piridin-3-sulfonil]' -5-metilsulf'anil-tiof n-2- carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por él. Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno] , (0.194 mL, 0.389 mmol) , cloruro de amonio (0.021 g, 0.389 mmol) , éster de metilo del ácido 4- [5- bromo-6- (2 -met il - 2 -morfolin-4 - il -propilamino) -piridin-3- sul fonil ] - 5 -met ilsulfanil - 1 iofen- 2 -carboxí 1 ico (0.0221 g, 0.039 mmol) , tolueno [lmL] . La CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci9H26BrN503S3 : 549.54 ( +H) ; encontrado ,547.9, 549.9.
Ejemplo 158 Trifluoroacetato de 4- {5-bromo-6- [ (6-trifluorometil-piridin- 3-ilmetil) -amino] -piridin-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil -tiofen- 2 - carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4- {5-bromo-6- [ (6-trifluorometil piridin-3-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil}-5- metilsulfanil-'tiofen-2-carboxilico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento po el Ejemplo 156 ¡etapa a, usando éster de metilo del ácido 4- ( 5 -bromo- 6 -cloro-piridin- 3 - sulfonil ) - 5 -met ilsul fañil -tiofen-2 -carboxí lico (0.050 g, 0.113 mmol) , (Ejemplo 2: etapa c) , 3-aminometil-6-trif luorometil piridina (0.026 g, 0.146 mmol) , diisopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol) , THF [0.5 mL] , DMF [0.5 mL] . La cromatografía del residuo (25%-50% EtOaC/Hx) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H15BrN30 S3 : 583.44 (M+H) ; encontrado 582.0, 583.9. b) trifluoroacetato de 4- {5-bromo-6- [ (6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil} -5-metilsulf ñil-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno] , (0.463 mL, 0.927 mmol), cloruro de amonio (0.049 g, 0.927 mmol) , éster de metilo del ácido 4 - { 5 -bromo- 6 - [ ( 6 -trif luoromet il -piridin- 3 - ilmetil ) -amino] -piridin-3-sulfonil }- 5-metansulfonil-tiofen-2 -carboxílico (0.054 g, 0.093 mmol) , tolueno [lmL] . La CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8Hi5BrF3 502S3 : 567.44 (M+H) ; encontrado 566.0 , 567.9.
Ejemplo 159 Trifluoroacetato de 4 - {5 -bromo- 6 - [2 - (3H-imidazol -4 - il) - etilamino] -piridin- 3 -sulfonil} -5-metilsulfanil- tiofen-2 carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4 - {5-bromo-6- [2 - (3H-imidazol-4 -il) -etilamino] -piridiñ-3 -sulfonil} -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxílico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa a, usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tio en-2 -carboxílico (0.050 g, 0.113 mmol) , (Ejemplo 2: etapa c) , 2 - ( 3H- imidazol - 4 - il ) -et ilamina (0.027 g, 0.146 mmol) , diisopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol) , THF [0.5 mL] , D F [0.5 mL] . La cromatografía del residuo (0%-6% eOH/DCM) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C^H^BrN^Ss : 518.44 (M+H) ; encontrado 517.0, 519. b) trifluoroacetato de 4 - {5-bromo-6- [2 - (3H-imidazol -4 -il ) -etilamino] -piridin-3 -sulfonil} -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno] , (0.773 mL, 1.546 mmol) , cloruro de amonio (0.082 g, 1.546 mmol) , éster de metilo del ácido 4 - { 5 - bromo - 6 - [ 2 - ( 3H- imida zol - 4 - i 1 ) - e t i 1 ami no ] -piridin-3 -sulf onil } -5-metilsulf anil-tiof en-2 -carboxílíco (0.080 g, 0.155 mmol) , tolueno [2mL] . La CLAR proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7Hi7BrN404S3 : 501.45 (M+H) ; encontrado 502. 2, 504.2.
Ejemplo 160 Trifluoroacetato de 4- [5-bromo-6- (4-sulfamoil-bencilamino) - piridin-3 - sulfonil] -5-metansulfonil- tiofen-2 -carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4- [5-bromo-6- (4-sulfamoil-bencilamino ) -piridin-3 -sulfonil ] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxílíco La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa a, usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo- 6 -cloro-piridin-3 - sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílíco (0.050 g, 0.113 mmol), (Ejemplo 2: etapa c) , 4-aminomet il -bencensulfonamida (0.033 g, 0.146 mmol), diisopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol) , THF [0.5 mL] , D F [0.5 mL] . La cromatografía " del residuo (0%-5% MeOH/DC ) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para : 592.53 (M+H) ; encontrado 592.0, 593.9. b) trifluoroacetato de 4- [5-bromo-6- (4-sulfamoil-bencilamino) -pirídin-3-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno], (0.773 mL, 1.546 mmol), cloruro de amonio (0.082 g, 1.546 mmol), éster de metilo del ácido 4- { 5-bromo-6- [2- (3H-imidazol-4-il) -etilamino] -piridin-3-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofén-2-carboxílico (0.080 g, 0.155 mmol), tolueno [2mL] . La CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z): Calculado para Ci7H17BrN404S3: 501.45 (M+H); encontrado 502.2, 504.2.
Ejemplo 161 Trifluoroacetato de 4- (6-bencilamino-5-bromo-piridin-3 sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4- (6-bencilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxílico A un vial que contiene una barra de agitación se le agregó éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3 -sulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (0.020 g, 0.045 mmol) , (Ejemplo 2: etapa c) , bencilamina (0.005 g, 0.407 mmol), MeOH [2.0 mL] . El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 50 °C durante 72 horas. La. remoción de los solventes in vacuo seguido por la cromatografí del residuo (10%-20% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para : 514.45 (M+H) ; encontrado 513.2, 515.1. b) trifluoroacetato de 4- (6-bencilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno], (0.120 mL, 0.253 mmol), cloruro de amonio (0.014 g, 0.253 mmol), éster de metilo del ácido 4- (6-bencilamino-5-bromo-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 - / carboxílico (0.013 g, 0.0253 mmol), tol-ueno [2mL] . La CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z): Calculado para Ci9H18BrN302S3 : 497.47 (M+H) ; encontrado 497.3, 499.1.
Ejemplo 162 Trifluoroacetato de 4- (5-bromo-6-isobutilamino-piridin-3- sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a.) áster de metilo del ácido 4- (5-Bromo-6-isopropilamino-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tiof n-2-carboxílico A un vial que contiene una barra de agitación se agregó éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-carboxílico (0.100 g, 0.226 mmol), (Ejemplo 2: etapa c) , isopropilamina (0.012 g, 0.204 mmol), THF [2.0 mL] . El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 70 °C durante 72 horas. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía (0%-15% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci5Hi7BrN204S3 : 466.41 (M+H) ; encontrado 466.9. b) trifluoroacetato de 4- (5-bromo-6-isobutilamino-piridin-3-sulfoni1) -5-m ilsulfani1-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno], (0.620 mL, 1.247 mmol), cloruro de amonio (0.067 g, 1.247 mmol), éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-isopropilamino-piridin-3 - sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (0.058 g, 0.125 mmol), tolueno [2 mL] . CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci4Hi7BrN402S3 : 450.41 (M+H) ; encontrado 449.1, 451.0.
Ejemplo 163 Trifluoroacetato de 4- (5-bromo-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] - piridin-3 - sulfonil } -5 -metansulfonil- tiofen-2 -carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4- {5-bromo-6- [ (piridia-3-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil) -5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxílico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 162: etapa a, usando 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (0.100 g, 0.226 mmol), (Ejemplo 2: etapa c) , piridina 3-aminometil (0.046 g, 0.430 mmol) , THF [4.0 mL] . La cromatografía del residuo (25%-50% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H16BrN304S3 : 515.44 (M+H); encontrado 514.1, 516.0. b) Trifluoroa.ceta.to de 4- {5-bromo-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxa idina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno], (0.710 mL, 1.439 mmol), cloruro de amonio (0.077 g, 1.439 mmol) éster de metilo del ácido 4- {5-bromo-6- [ (piridin-3-ilmetil) -amino] -piridin- 3 -sulfonil } -5-metilsulfañil-tiofen-2-carbox£lico (0.074 g, 0.1439 mmol), tolueno [2 mL] . CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C17H16BrN502S3 : 499.44 ( +H) ; encontrado 499.1, 501.0.
Ejemplo 164 Trifluoroacetato de 4 - { 5-bromo- 6- [ (piridin-4 - ilmetil) -amino] piridin-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) 4- (5-Bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofe -2-carboxamidina Trimetil aluminio [2M en tolueno], (0.850 mL, 1.694 mmol) se agregó lentamente a un matraz que contiene cloruro de amonio (0.091 g, 1.694 mmol) y una barra agitadora. Esta solución se colocó en un baño de aceite a 90 °C durante 5 minutos bajo argón. La solución se permitió luego para enfriar hasta temperatura ambiente. Esta solución se agregó luego éster de metilo del ácido 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil ) - 5 -metilsulfañil - tiofen-2 -carboxílico (0.075 g, 0.1694 mmol) , (Ejemplo 2: etapa c) , el cual se disolvió en tolueno [1 mL] . La reacción se calentó a 80°C durante dos horas. La reacción se agregó a una mezcla espesa de gel de sílice en DCM. La mezcla espesa se filtró usando 15% MeOH/DCM. Se usó material crudo en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C1iH9BrClN302S3 : 427.76 ( +H) ; encontrado 426.0, 428.0. b) éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il]-imino-met.il} -carbámico A un matraz que contiene una barra agitadora se agregó 4- ( 5 -bromo- 6 -cloro-piridin- 3 - sulfonil ) -etilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina (0.96' g, 2.25 mmol) , bicarbonato di-tert-butilo (0.74 g, 3.39 mmol) , diisopropilamina (1.16 g, 9.03 mmol) , DMF (60.0 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía (10%-15% EtOAc/Hx) . El compuesto contiene bicarbonato di-tert-butilo residual. El compuesto se disolvió en hexano, se calentó hasta 40°C durante 1 hora. La solución se filtró hasta producir el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C1iH9BrCl 302S3 : 527.76 (M+H) ; encontrado 426.0, 428.0. c) áster de tert-butilo del ácido [ (4-{5-bromo-6- [ (piridin-4-xlmetil) -amízio] -piridin-3-s lfonil}-5-metils lfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico A un recipiente que contiene una barra agitadora se agregó éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 5 -bromo- 6 -cloro-piridin- 3 - sul fonil ) - 5 -metilsulfañil - 1 iofen-2 - il ] -imino-metil } -carbámico (0.035 g, 0.066 mmol) , 4-aminomet ilpiridina (0.015 g, 0.133 mmol), THF [3 mL] . El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 70°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en una solución de cloroformo/ácido trif luoroacético (1/1) [2 mL] y se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C17H16BrN502S3 : 499.44 (M+H); encontrado 498.0, 500.0.
Ejemplo 165 Trifluoroacetato de 4 - { 5 -bromo- 6- [ (piridin-2 -ilmetil ) -amino] - piridin-3 -sulfonil } -5-metansulfonil -tiofen-2 -carboxamidina a) Trifluoroacetato de 4-{5-bromo-6- [ (piridin-2-ilmetil) -amino]-piridin-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-carbo3amidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 164: etapa c, usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (0.035 g, 0.066 mmol) , (ejemplo 164: etapa b) , 2-aminometilpiridina (0.014 g, 0.133 mmol)/ THF [3 mL] , seguido por cloroformo/TFA (1:1) hasta producir el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C17H16B N502S3 : 499.44 (M+H) ; encontrado 499.1, 501.0.
Ejemplo 166 Trifluoroacetato de 4-{6- [ (4-amino-pirimidin-5-ilmetil) -amino] -5- bromo-piridin-3-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 164: etapa C, usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- il] -imino-metil} -carbámico (0.035 g, 0.067 mmol) , 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina (0.018 g, 0.135 mmol), THF [2 mL] , seguido por DCM/TFA (1:1) y CLAR de fase inversa hasta producir el compuesto del título-. ESI-EM (m/z) : Calculado para : 528.48 (M+H) ; encontrado 528.0, 529.9.
Ejemplo 167 Trifluoroacetato de 4 - [5-bromo-6 - (3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil - propilamino) -piridin-3 -sulfonil] - 5-metilsulfañil -tiofen-2 - carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 164: etapa C, usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (0.035 g, 0.066 mmol), 3-amino-2, 2 -dimetilpropanol (0.013 g, 0.133 mmol), THF [2 mL] , seguido por DCM/TFA (1:1) y CLAR de fase inversa hasta producir el compuesto del título. ESI-EM (m/z): Calculado para C^H^BrNaC Sa : 493.48 (M+H); encontrado 493.1, 495.0.
Ejemplo 168 Trifluoroacetato de 4-5-bromo-6- [ (3 -metil-tiofen-2 -ilmet amino] -piridin-3 -sulfonil } -5-metilsulfañil -tiofen-2 - carboxamidina A un recipiente que contiene una barra agitadora se agregó éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 5 -bromo- 6 -cloro-piridin-3 -sulfonil ) - 5 -metilsul fañil -tiofen-2 - il ] -imino-metil } - carbámico (0.035 g, 0.066 mmol) , 3-metiltiofen-2 -met ilamina (0.016 g, 0.133 mmol), THF [2 mL] . El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 70°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Cromatografía de material crudo (10%-25% EtOAC/Hx) proporcionó el intermediario el cual se disolvió en una solución de cloroformo/ácido trifluoroacético (l/l) [2 mL] y se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C18H18BrN302S4 : 517.52 ( +H) ; encontrado 516.9, 518.9.
Ejemplo 169 Trifluoroacetato de 4- {-5-bromo-6-- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -piridin-3-sul onil } -5-metilsulfanil -tiofen-2-carboxamidina a) éster de metilo del ácido 4-{5-bromo-6- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa a, usando éster de metilo del ácido 4- (5-bromo- 6 -cloro-piridin-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxílico (0.050 g, 0.113 mmol), (Ejemplo 2: etapa c) , c-(tetrahidro-furan-2 -il) -metilamina (0.015 g, 0.146 mmol), diisopropiletilamina (0.073 g, 0.565 mmol), THF [0.5 mL] , DMF [0.5 mL] . La cromatografía del residuo (10%-35% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. ESI-E (m/z) : Calculado para C17H19BrN205S4 : 508.45 (M+H) ; encontrado 507.1, 509.0 b) trifluoroacetato de 4- {5-bromo-6- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -piridin-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 156: etapa b, usando trimetil aluminio [2M en tolueno] , (0.443 ttiL, 0. 867 mraol), cloruro de amonio (0.046 ,g, 0. 867 mmol) , éster de metilo del ácido 4 - { 5-bromo-6- [ (tetrahidro-furan-2 -ilmetil ) -amino] -piridin-3 -sulfonil } -5- metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (0.044 g, 0.087 mmol), tolueno [lmL] . La CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C16H19Br 403S3 : 492.45 (M+H) ; encontrado 491.1, 493.0.
Ejemplo 170 Trifluoroacetato de 4 - { 4 ' - [N' - (4 -metansulfonil -butil ) - guanidino] - 2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) 2-metil-l- (4-metansulfonil-butil) -1,3-bis (éster de tert- butilo del ácido carbámico) -isotíourea La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa b, usando 4 -metansul fonil -butilamina (0.058 g, 0.378 mmol) , 2 -metil -1 -( 3 -metansulfonil -propil) - 1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) - isotíourea (0.100 g, 0.344 mmol) , Tri feni 1 fosf ino (0.098 g, 0.378 mmol) , THF [6 mL] . A esto se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.076 g, 0.378 mmol) . La cromatografía del residuo (50% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. b) Éster de tert-butilo del ácido [Imino- (4- {4 ' - [N'- (4-metansulfonil-butil) -N',N"-- (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 '-metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il ) -metill -carbámico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa C, usando éster de tert-butilo del ácido { [4- ( ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (0.025 g, 0.480 mmol), (Ejemplo 120: etapa b) , 2-metil-l- (4 -metansulfonil -butil ) -1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea (0.101 g, 0.240 mmol), MeOH [2 mL] , ácido acético (0.029 g, 0.480 mmol). Cromatografía (10¾-20% EtOAc/Hx) . El compuesto se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1). [4 mL] . El solvente se removió in vacuo seguido por CLAR de fase inversa hasta producir el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H31N.5O4S4 : 594.81 (M+H) ; encontrado 594.1.
Ejemplo 171 Trifluoroacetato de 4- {4 ' - [ ' - (3 -metansulfonil -propil) - guanidino] -2 ' -metil-bifenil -3 -sulfonil } -5-metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina a) 3-Metaneulfonil-propan-l-ol 3 -bromo-propan- l-ol se disolvió en EtOH [2 mL] , ácido metansulfínico se disolvió en H20 [2 mL] . Las dos soluciones se agregaron juntas y se calentaron hasta 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el , compuesto se extrajo con EtOAc, se secó usando sulfato de sodio, y el solvente se removió in vacuo. La cromatografía del residuo (l%-7% MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título. ^-H-RM (CDC13) : d 3.69 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) . b) 2-metil-l- (3-metansulfonil-propil) -1,3-bis (éster de tert- butilo del ácido carbámico) -isotiourea Bajo argón, 3 -metansulfonil -propan- l-ol (0.059 g, 0.362 mmol), 2 -metil -1- (3 -metansulfonil -propil) - 1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea (0.123 g, 0.329 mmol), trifenilfosfino (0.112 g, 0.362 mmol), THF [8 mL] se cargó hasta un matraz que contiene una barra de agitación. A esto se agregó azodicarboxilato diisopropilo (0.095 g, 0.362 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió in vacuo seguido por cromatografía (0%-25% EtOAc/Hx) hasta producir el compuesto del título (0.089 g) . ^-RMN (CDC13) : d 3.75 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 3.14 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.50 (s, 9H) . c) [Imino- (4-{4 '- [N' - (3-metansulfonil -propil ) -N', -N"- (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -metil] -carbámico 2 -metil - 1 -( 3 -metansulfonil -propil )- 1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) - isotiourea (0.089 g, 0.217 mmol), éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -amino-2 ' -met il -bifenil - 3 - sul fonil ) - 5 -met ilsulfañil - 1 iofen-2 - il ] -imino -meti 1 }- carbámico (0.022 g, 0.043 mmol), (Ejemplo 120: etapa b) , MeOH [2 mL] se agregó a un matraz que contiene una barra de agitación. A esto se agregó ácido acético (0.026 g, 0.434 mmol) y la solución se calentó hasta 40°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo, y residuo se procesó por cromatografía (10%-20% EtOAc/DCM) dando el compuesto del título (0.026 g, 68%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C39H53 5OioS4 : 881.13 ( +H) ; encontrado 879.8, 880.8. d) Trifluoroacetato de 4-{4 '- [?'- (3-metansulfonil-propil) -guanidino] -2 f-metil-bif nil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Ester de tert-butilo del ácido [Imino- (4 - { 4 ' - [ ' - (3 -metansulfonil -propil ) -?' , N" - (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -metil] -carbámico (0.026 g, 0.029 mmol) se disolvió en 1:1 la solución de ácido trifluoroacético : diclorometano [1.5 mL: 1.5 mL] . La solución se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.017 g) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H29 5O4 S4 : 580.78 (M+H) ; encontrado 580.1.
Ejemplo 172 Trifluoroacetato de 4-{4'-[N'-(6 -metansulfonil -hexil ) - guanidino] -2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil } -5-metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina . a) 6-Metansulfonil-hexan-l-ol La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa a, usando 6-bromo-hexan-l-ol (0.300 g, 1.660 mmol) , ácido sulfínico metano, (0.844 g, 8.280 mraol) , EtOH [2 mL] , H20, [2 mL] . La cromatografía del residuo (l%-5% MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0.141 g 48%) . ¦"¦H-RMN (CDC13) : d 3.67 (t, 2H, J=6.2 Hz) , 3.03 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.92 (s, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H) . b) 2-metil-l- (6-metans lfonil-hexil) -1,3-bis (éster de tert-Jutilo del ácido carbámico) -ísotiourea La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa b, usando 6-metansulfonil-hexan-l-ol (0.141 g, 0.782 mmol), 2-metil-l- (3 -metansulfonil-propil) -1, 3-bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -ísotiourea (0.206 g, 0.711 mmol), Trifenilfosfino (0.205 g, 0.782 mmol), THF [5 mL] . A esto se agregó azodicarboxilato diisopropilo (0.158 g, 0.782 mmol). La cromatografía del residuo (0%-100% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título (0.213 g, 66%) ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci9H36N206S2 : 453.63 (M+H) ; encontrado 253.1. c) Éster de tert-butilo del ácido [Imino- (4-{4' - [?'- (6-metansulfonil-hexil) -?',N"-- (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulf nil-tiof n-2-il) -metil] -carbámico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa c, usando 2-metil-l- (6-metansulfonil-hexil ) - 1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea (0.213 g, 0.471 mmol), éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -amino-2 ' -metil -bifenil -3 -sul fonil ) -5 -metilsulfañil - tiofen- 2 - il] -imino-metil } -carbámico (0.081 g, 0.157 mmol), (Ejemplo 120: etapa b) , eOH [4 mL] , ácido acético (0.094 g, 1.570 mmol). La cromatografía (0%-20% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título. (0.086 g 60%) ESI-EM (m/z) : Calculado para : 923.21 (M+H); encontrado 921.8. d) Trifluoroacetato de 4-{4'[N'-(6-Metansulfonil-hexil)-guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa d, usando éster de tert-butilo del ácido imino- (4- {4 ' - [N' - (6-metansulfonil-hexil) -N' ,N" - (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3 - sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il) -metil] -carbámico (0.086 g, 0.093 mmol), ácido trifluoroacético [2mL] , DCM [2 mL] . CLAR de fase inversa proporcionó el compuesto del título (0.021 g, 38%). ESI-EM (m/z): Calculado para C27H3.5N5O4S4 : 622.86 (M+H); encontrado 622.2.
Ejemplo 173 Trifluoroacetato de 4 -'.{ 4 [N' - (5 -Metansulfoni1 -penti1) - guanidino] -2 ' -metil-bif'eiidl-3 -sul-fonil } -5-metilsulfanil- tioferi-2 -carboxamidina a) l-Cloro-5-metansulfonil-pentano La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa a, usando l-bromo-5-cloro-pentano (0.400 g, 2.150 mmol) , ácido metansulfínico, (1.090 g, 10.75 mmol) , EtOH [3 mL] , H20, [3 mL] . La cromatografía del residuo (0%-25% MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título (0.213 g 53%) . ^-RM (CDC13) : d 3.55 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 3.03 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.91 (s, 3H) , 1.85 (m, 4H) , 1.63 (m, 2H) b) 2-metil-l- (5-metansulfonil-pentil) -1, 3-bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea l-cloro-5- etansulfonil-pentano (0.021 g, 1.153 mmol), yoduro de sodio (0.086 g, 5.765 mmol), acetona [5 mL] se calentaron hasta 50°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo EtOAc, y se concentró in vacuo. Este sólido se tomó luego en DMF [1 mL] y se agregó a una solución de hidruro de sodio (0.020 g, 0.865 mmol) y 2-metil-1- (3 -metansulfonil -propil ) -1, 3-bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea (0.016 g, 0.576 mmol) en DMF [3 mL] a 0°C. A esto se agregó yoduro de sodio (0.864 g, 5.765 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título (0.124 g, 49%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8H3 205S4 : 439.60 (M+H) ; encontrado 239.2. c) Éster de tert-b tilo del ácido [Imino- (4- {4'- [N' - (6-metansulfonil-hexil) -N',N"- (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfónil-5-metilsulfanil-tiofen-2-il) - etil] -carbámico La reacción se condujo siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 171: etapa c, usando 2-metil-l- (5-metansulfonil-pentil ) - 1 , 3 -bis (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -isotiourea (0.124 g, 0.283 mmol), éster de tert-butilo del ácido { [4- (4' -amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 - il] - imino-metil } -carbámico (0.048 g, 0.094 mmol), (Ejemplo 120: etapa b) , MeOH [4 mL] , ácido acético (0.057 g, 0.942 mmol) . La cromatografía (5%-40% EtOAc/Hx) proporcionó el compuesto del título (0.049 g 18%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C^HS-JNBOIC^ : 909.18 (M+H) ; encontrado 907.8, 908.9. d) Trifluoroacetato de 4- {4 ' - [?'- (5-metansulfonil-pezitil) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Ester de tert-butilo del ácido [Imino- (4- {4 ' - [N' - (6-metansulfonil -hexil) -N' ,N" - (éster de tert-butilo del ácido carbámico) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -metil] -carbámico (0.049 g, 0.054 mmol) se disolvió en 1:1 la solución del ácido trifluoroacético : diclorometano [3 mL: 3 mL] . La solución se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del titulo (0.030 g, 92%). ESI-E (m/z) : Calculado para C26H33N5O4 S4 : 608.84 (M+H) ; encontrado 608.2.
Ejemplo 174 Trifluoroacetato del ácido (5- {3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfañil -tíofen-3 -sulfonil ) - 6 -metil -bifenil-2 -il - ureido} -pentil) -fosfónico a) Éster de dietilo del ácido [5- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pentil] -fosfónico Se agregó bromoftalamida (0.400 g, 1.351 mmol) y trimetilfosfito (0.900 mL, 5.250 mmol) juntos en matraz que contiene barra agitadora. Se calentó la reacción hasta 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por cromatografía (50%-100% EtOAC/Hx) hasta producir el compuesto del título- (0.300 g, 62%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C21H24N05P: 354.35 (M+H) ; encontrado 354.1. b) Éster de dietilo del ácido (5-amino-pentil) -fosfónico Éster de dietilo del ácido [5- ( 1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -pentil] -fosfónico (0.300 g, 0.849 mmol) se disolvió en THF [2 mL] , IPA [4 mL] . Hidrazina (0.081 g, 2.540 mmol) se agregó a esta solución y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado blanco se filtró y se lavó con diclorometano . La remoción del solvente in vacuo proporcionó el compuesto del título (0.136 g, 72%) XH-RMN (CDC13) : d 4.07 (m, 4H) , 2.68 (t, 2H, J=6.74 Hz) , 1.72 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.43 (m, 4H) , 1.31 (m, 6H) . c) Ácido [5- (3-{3 ' - [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il}-ureido) -pentil] -fosfónico Éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (0.100 g, 0.204 mmol), (Ejemplo 25: etapa c) , clorofórmate- 4 -nitrofenilo (0.041 g, 0.204 mmol), piridina (0.018 g, 0.224 mmol), DCM [3 mL] se agregaron a un matraz que contiene una barra de agitación. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A esta solución se agregó éster de dietilo del ácido (5-amino-pentil) - fosf nico (0.136 g, 0.611 mmol) y Trietilamina (0.062 g, 0.611 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por cromatografía (50% -100% EtOAc/Hx) hasta producir el compuesto del título (0.138 g, 88%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C34H47 408PS3 : 767.93 (M+H) ; encontrado 667.1. d) Ácido (5-{3- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-s lfoníl) -6-metil-bifenil-2-il] -ureido-pezitil) -fosfónico Ácido [5- (3- {3 ' - [5- (tert-Butoxicarbonilamino- imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifeni -2-il } -ureido) -pentil] -fosfónico (0.058 g, 0.076 mmol), yoduro trimetilsililo (0.162 g, 0.756 mmol) y DCM [5 mL] se agregaron a un matraz y se calentaron hasta 40°C durante 10 minutos. La reacción se removió del baño de calentamiento y se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. H20 [56 µL] se agregó a esta solución y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró in vacuo. MeOH [2 mL] y 20% en peso HCl (aq.) [84 µL] se agregaron al concentrado y se permitió para agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] hasta producir el compuesto del título. ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H31N40sPS3 : 611.71 (M+H) ; encontrado 611.0.
Ejemplo 175 Clorohidrato de N- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - -metansulfonil-butiramida a) Éster de tert-butilo del ácido (lmino-{4- [6' - (4-metansulfonil-butirilamino) -2 '-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} - etil) -carbámico Éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (0.500 g, 2.020 mmol) , (Ejemplo 25: etapa c) , trietilamina (0.153 g, 3.030 mmol), y DCM [30mL] se agregaron a un matraz que contiene una barra de agitación. Cloruro 4 -Metansulfonil -butirilo (0.013 g, 0.611 mmol) se agregó lentamente mientras se monitoreó la reacción. La reacción se · concentró in vacuo seguido por cromatografía (50%-80% EtOAc/Hx) . El material se disolvió en una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1), [4 mL] . Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo seguido por CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] hasta producir el compuesto del título (0.138 g, 88%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C2 H2 N3O5S4 : 566.75; encontrado 566.1.
Ejemplo 176 { [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2- metil -bifenil -4 - ilamino] -metil } -fosfónico a) Ester de dietilo del ácido ( {3'-[5~ (tert-Butoxicarbonilamino-imizio-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -2-metil-bifenil-4-ilamino} -metil) -fosfónico A una mezcla de éster de tert-butilo del ácido {[4-(4'-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (30 mg, 58.0 µt????) , como se preparó de conformidad con el procedimiento de la etapa b del Ejemplo 120, carbonato de cesio (19 mg, 58 µt???) , y N,N-dimetilacetamida (0.4 mL) se agregó una solución de éster dietoxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metansulfónico (18 mg, 58 µa???) (Xu, Y. et al, J. Org. Chem. 61, 7697 (1996) ; Phillion, D. et al , Tetrahedron Lett . 27, 1477 (1986)), y se calentó a 50°C durante 48 h. Ester dietoxi-fosforilmetilo del ácido trifluoro-metansulfónico (18 mg, 58 µp???) se agregó. La mezcla se calentó a 50 °C durante 24 h adicionales. El solvente se evaporó. La mezcla resultante se dividió entre DCM y H20. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM. Todas las capas DCM se combinaron, se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 , se concentraron, y procesaron por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM (20 y 30%) para dar el compuesto del título (38 mg, 98% rendimiento) como un aceite naranja. 1H RMN (CDC13) : d 8.23 (s, 1H) , 7.92-7.88 (m, 2H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.56-6.53 (m, 2H) , 4.23-4.15 (m, 4H) , 3.56 (d, 2H, J=12.5 Hz) , 2.43 (S, 3H) , 2.16 (S, 3H) , 1.52 (S, 9H) , 1.35 (t, 6H, J=7.0 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C29H39N307PS3 : 668.2 (M+H) ; encontrado: 667.8. b) Ácido { [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2-metil-bifeni1-4-ilamino] -metil} -fosfónico A una solución de éster de dietilo del ácido ({3'-[5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3-sulfonil] -2-metil-bifenil-4-ilamino} -metil) fosfónico (38 mg, 0.057 ramol) en DCM (1.2 mL) a 0°C se agregó yodotrimetilsilano (25 µ]_?) durante un periodo de 3 minutos. Después de 1 h a 0°C, H20 se agregó. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se concentró para dar un sólido café. El sólido se disolvió en MeOH (1.32 mL) , 20% HC1 se agregó, y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla se concentró para dar un sólido café. A este sólido se agregó TFA/DCM (1:1, 3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla .de reacción se concentró luego y se purificó por CLAR (columna Ci8, 10-70% CH3CN durante 30 minutos) para dar el compuesto del título (11 mg, 38% rendimiento) como un sólido blanco. ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H23N3O.5PS3 : 512.1 (M+H) ; encontrado: 512.1.
Ejemplo 177 Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (2 ' -metil-4 ' - trifluorometansulfonilamino-bifenil -3 -sulfonil ) -tiofen-2 - carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfanil-4- (2 '-metil-4 '-trifluorometansulfonilamino-bif nil-3-sulfonil) - tiofen-2-ilJ -metil} -carbámico A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4-(4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (34 mg, 66 µ????) , como se preparó de conformidad con el procedimiento de la etapa b del Ejemplo 120, y DIEA (28 µL/ 0.16 mmol) en DCM (1.0 mL) en un baño de hielo-H20 se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (12 µ??, 72, µp???) con agitación. Después de que el baño de hielo terminó, la mezcla se continuó para agitar ' a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se vació dentro de NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (2 x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre a2S04, se concentraron, y se procesaron por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (20 hasta 40%) para dar el compuesto del título (9 mg, 21% de rendimiento) como un aceite. ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H27F3N306S4 : 650.1 (M+H) ; encontrado: 649.6. b) Trifluoroa.cetato de 5-metilsulf nil-4- (2 '-metil-4 '-trifluorometansulfonila ino-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-carboxamidina Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfañil -4 - (2 ' -metil - ' -trifluorometansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2 - il] -metil } -carbámico (9 mg, 14 µp???) en TFA/DCM (1:1, 3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (5 hasta 8%) para dar el compuesto del título (5 mg, 54% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDCl3) : d 8.32 (s, 1H) , 8.04-8.01 (m, 1H) , 7.96-7.95 (m, 1H) , 7.68-7.66 (m, 2H) , 7.17 (m, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , ESI-EM (m/z) : Calculado para : 550.0 (M+H) ; encontrado: 550.0.
Ejemplo 178 ido 3- [3' - (5-carbamimidoil-2 -metilsulfañil - tiofen- sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] -propiónico a) Ester etilo del ácido 3- (3 ' - [5- (tert-Butoxicabonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi} -propiónico A una suspensión de NaH (2.7 mg, 68 µt???, 60% de dispersión en aceite) en DMF (0.1 mL) se agregó una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -hidroximetil - 6 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil ) -5-metilsulfañil-tiofen-2 - il] - imino-metil} -carbámico (30 mg, 56.4 µtp??) en DMF (0.1 mL) , como se preparó de conformidad con el procedimiento de la etapa b del Ejemplo 213. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se colocó en un baño de hielo con agua. Después de 20 minutos, una solución de 3-bromopropionato etilo (8.6 µ?., 67.0 µt???) en DMF (0.05 mL) se agregó una vez. El baño de hielo con agua se removió, y la mezcla se agitó durante 16 h. Se agregó H20, y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con H20, se secaron durante Na2S04, se concentraron, y se procesaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM (15%) seguido por EtOAc/hexano (40%) para dar el compuesto del título (9 mg, 25%) rendimiento) como un aceite . ¾ RMN (CDC13) : d 7.99 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 7.88 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60-7.56 (m, 1H) , 7.44 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.38 (d, 1H, J=7.4 Hz) , 7.34-7.30 (m, 1H) , 7.23 (d, 1H, J=7.3 Hz) , 4.27-4.09 (m, 4H) , 3.78 (bs, 2H) , 2.67 (t, 2H, J=5.9 Hz) , 2.57 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C3oH37N207S3 : 633.2 ( +H) ; encontrado: 632.9. b) Ácido 3-{3 '- 15- (tert-Butoxicarbonila ino-imino-metil) -2-metilsulfañil-tíofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi}-propiónico A una solución de éster etilo del ácido 3 - { 3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi} -propiónico (7.0 mg, 11 µp???) en THF (0.5 mL) y eOH (0.25 mL) se agregó una solución de monohidrato de hidróxido litio (0.56 mg, 13 µt???) en H20 (50 mL) . La mezcla se procesó en microondas a 80°C durante 150 segundos, se acidificó con HC1 0.25 N hasta ~ pH 3, se extrajo con EtOAc/DCM (1:1, 3x) . Los extractos se combinaron, se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se procesaron por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (2 hasta 4%) para dar el compuesto del título (5.1 mg, 76% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDC13) : d 8.03-8.00 (m, 1H) , 7.88-7.87 (m, 1H) , 7.70 (bs, 1H) , 7.57 (t, 1H, J=7.7 Hz) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.36- 7.28 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H, J=6.9 Hz) , 4.28-4.15 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 2H) , 2.65 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 2.58 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H33 2O7S3 : 605.1 (M+H) ; encontrado: 604.8. c) Ácido 3-[3'-(5-carbamimidoil-2-metilsulfaiiil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] -propiónico Una mezcla de ácido 3- {3 ' - [5- (tert -butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi} -propiónico (5.1 mg, 8.4 µp???) en TFA/DCM (1:1, 1.5 mL) sé agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se procesó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (5 hasta 12%) para dar el compuesto del título (3.0 mg, 69% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RM (CD30D) : d 8.18 (s, 1H) , 8.03-8.00 (m, 1H) , 7.88 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.68 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.54-7.52 (m, 1H) , 7.41 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.24 (d, 1H, J=7.4 Hz) , 4.23-4.16 (m, 2H) , 3.64 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 2.69 (s, 3H) , 2.54 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 1.99 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H24N2OSS3 : 505.1 (M+H) ; encontrado: 505.1.
Ejemplo 179 Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (6' -metil-2' - {3- [4- (2H- tetrazol-5-il) -butil] -ureido} -bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2- carboxamidina a) 5- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pentanonitrilo A una solución de 5 -bromovaleronitrilo (5.12 g, 30.0 mmol) en DMF (40 mL) se agregó ftalimida de potasio (6.00 g, 32.4 mmol) . La suspensión anterior se calentó a 60°C durante 16 h, se concentró, y se dividió entre H20 y DCM. La capa DCM se separó, se lavó con H20 (3x) y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el compuesto del título (6.84 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. ¾ RMN (CDCI3) : d7.87-7.80 (m, 2H) , 7.76-7.70 (m, 2H) , 3.73 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 2.43 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 1.89-1.82 (m, 2H) , 1.74-1.67 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3H13N202 229.1 (M+H) encontrado: 229.1. b) 2- [4- (2H-Tetrazol-5-il) -butil] -isoindol-1, 3-diona A una solución de 5- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pentanonitrilo (6.84 g, 30 mtmol) y azidotrimetilsilano (14 mL, 108 mmol) en tolueno (40 mL) se agregó óxido de dibutilestaño (2.1 g, 6.0 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C durante 48 h, se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM (30 y 60%) seguido por metanol/DCM (2.5 y 5%) para dar el compuesto del título (6.72 g, 83% rendimiento) como un sólido blanco. H RMN (DMSO) : d 7.86-7.80 (m, 4H) , 3.59 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.90 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 1.74-1.58 (m, 4H) . ESI-EM (m/z): Calculado para Ci3H14 502: 272.1 (M+H); encontrado: 272.0. c) 2- [4-<2-Tritil-2H-tetrazol-5-il) -butil] -isoindol-1, 3-diona A una solución de 2- [4- (2H-tetrazol-5-il) -butil] -isoindol- 1, 3-diona (4.07 g, 15.0 mmol) y diisopropiletilamina (7.8 mL, 45.0 mmol) en DCM (60 mL) se agregó cloruro tritilo (5.86 g, 21.0 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, y se concentró. El residuo resultante se dividió entre EtOAc/DCM (3:1) y H20. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 y salmuera, se secó durante Na2S04, se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con DCM/hexano (40, 80, y 100%) seguido por EtOAc/DCM (1 y 2%) para dar el compuesto del título (5.08 g, 66% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. ¾ RMN (CDC13) : d 7.87-7.82 (m, 2H) , 7.74-7.70 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 9H) , 7.12-7.09 (m, 6H) , 3.71 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 2.99 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 1.89-1.71 (m, 4H) . d) 4- (2-Tritil-2H-tetrazol-5-il) -butilamina A una solución de 2- [4- (2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -butil] -isoindol-1, 3-diona (175 mg, 0.313 mmol) en 2 -propanol/THF (2:1, 3.0 mL) se agregó hidrazina (30 mL, 0.939 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido blanco se filtró completamente y se lavó con DCM (5x) . El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron, se disolvieron en DCM, se lavaron con H20 (2x) y salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar el compuesto del título (131 mg, 97% rendimiento) como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (CDCI3) : d 7.36-7.28 (m, 9H) , 7.12-7.09 (m, 6H) , 2.93 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.69 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 1.84-1.77 (m, 2H) , 1.52-1.45 (m, 2H) . e) Ester de tert-butilo del ácido (imino- [5-metilsulfanil-4-(6'-metil-2' -{3- [4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -butil] -ureido} -bi£enil-3-sulfonil) -tiofen-2-il] -metil} -carbámico A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4-(2 ' -amino- 6 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil ) -5 -metilsulfañil-tiofen-2 - il ] -imino-metil } -carbámico (60 mg, 0.116 mmol), como se preparó de conformidad con el procedimiento de la etapa c del Ejemplo 25, y piridina (10 mg, 0.128 mmol) en DCM (1.1 mL) se agregó cloroformiato 4-nitrofenilo (23 mg, 0.116 mmol) , y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla anterior se agregó una solución de 4- (2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -butilamina (65 mg, 0.151 mmol) en DCM (0.65 mL) , y se agitó durante 48 h. La mezcla se concentró y se purificó en un plato de CCD preparativa (1000 µa?) , desarrollado con EtOAc/DCM (5 y 20%) para dar el compuesto del título (15 mg, 14% rendimiento) como un sólido amarillo. XH RM (CDC13) : d 7.95 (d, 1H, J=7.93 Hz), 7.88 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.74 (s, 1H) , 7.56 (t, 1H, J=7.7 Hz) , 7.44-7.42 (m, 1H) , 7.35-7.28 (m, 13 H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 7.11-7.08 (m, 7H) , 4.94 (t, 1H, J=5.5 Hz) , 3.26-3.16 (m, 2H) , 2.91 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 2.62 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.80-1.72 (m, 2H) , 1.56-1.44 (m, 1H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C49H5iN805S3 : 927.3 (M+H) ; encontrado: 926.8. f) Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (6' -metil-2 ' -{3- 14- (2K-tetrazol-5-il) -butil] -ureído} -bifenil -3-sulfonil) -tiofen-2-carboxamídina Una solución de éster de tert-butilo del ácido { imino- [5 -met ilsulfañil -4 - (6 ' -me il-2' -{3 - [4- (2-tritil-2H-tetrazol-5-il) -butil ] -ureido}-bifenil-3-sulfonil) -t iofen- 2 - i 1 ] -met il } - carbámico (15 mg, 16 µp???) en TFA/DCM (1:1, 2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (3 hasta 7.5% que contiene 0.1% TFA) para dar el compuesto del título (5 mg , 45% rendimiento) como un sólido blanco. 1H R N ( CDCl 3 ) : d 8.29 (s, 1H) , 8.02-8.00 (m, 1H) , 7.88 (t, 1H, J=1.7 Hz) , 7.67 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.56-7.53 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.28 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J=7.5 Hz), 3.0.5 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.92 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.70 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) , 1.73-1.65 (m, 2H) , 1.44-1.36 (m, 2H) ESI-E (m/z) : Calculado para C25H29 805S3 : 585.1 (M+H) ; encontrado: 585.0.
Ejemplo 180 Trifluoroacetato de 5 -metilsulfañil -4- (6 ' -metil-2 ' - {3 - [5- (2H- tetrazol-5-il) -pentil] -ureido} -bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2- carboxamidina El compuesto del título se preparó del 6-bromohexanonitrilo de conformidad con los procedimientos en el Ejemplo 179. XH RM (CD3OD) : d 8.30 (s, 1H) , 8.05-8.02 (m, 1H) , 7.89 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.69 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.56-7.54 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.28 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.11 (d, 1H; J=7.5 Hz) , 3.00 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 2.93 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.70 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.78-1.71 (ra, 2H) , 1.42-1.34 (m, 2H) , 1.30-1.25 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H31N8O3 S3 : 599.2 (M+H) ; encontrado: 599.0.
Ejemplo 181 Trifluoroacetato de 5-metilsulfanil -4 - (6 ' -metil-2 '-{ 3 - [2 - (2H- tetrazol-5-il) -etil] -ureido} -bifenil-3 -sulfonil ) -tiofen-2- carboxamidina *CF3COOH a) Ester de tert-butilo del ácido (imino- [5-metilsulfanil-4- (6'-metil-2 '- {3- [2- (2H-tetrazol-5-il) -etil] - reido} -bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2-il] -metil} -carbámico Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido [(4-{2'- [3- (2 - ciano-etil ) -ureido] -6' -metil -bifeni1 - 3 -sulfonil } - 5 -metilsulfañil -tiofen-2 - il )- imino-metil] -carbámico (31 mg, 51 µ?t???) , como se preparó del éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -amino- 6 ' -metil-bifenil-3- sulfonil ) - 5 -metilsul fañil -tiofen-2 - il ]- imino-metil } -carbámico y 3-aminopropionitrilo de conformidad con el procedimiento de la etapa e del Ejemplo 179, azidotrimet ilsilano (40 µ?_, 0.30 mmol) , óxido de dibut ilestaño (3.5 mg, 10 µp???) , y ¡tolueno (1.5 mL) se calentó a 70°C durante 16 h y- 80°C durante 4h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM (50, 100%) seguido por MeOH/DCM (5, 10%) para dar el compuesto del título (14 mg, 42% rendimiento) como un aceite incoloro. ¾ RMN (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.75-7.71 (m, 2H) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.21 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.10-1.01 (m, 2H) , 6.58 (bs, 1H) , 6.00 (bs, 1H) , 3.60 (bs, 2H) , 3.04 (bs, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H33N805S3 : 657.2 (M+H) ; encontrado: 656.8. b) Trifluoroacetato de 5-metilsulf nil-4- (6r -met±l-2 f - {3-12- (2H-tetrazol-5-il) -etlll -ureido-bifenil-3-sulfonil) -tíofen-2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfañil -4 - (6 ' -metil-2 ' - {3- [2 - ( 2H- tet razol - 5 - il ) -etil] -ureido} -bifenil-3 -sulfonil) -tiofen-2-il] -metil } -carbámico (10 mg, 15.3 µtt??) en TFA/DCM (2.0 mL, 1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró hasta .secarse, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, «luyendo con 10% MeOH/DCM que contiene 0.1% TFA para dar el compuesto del título (4.7 mg, 46% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (CD3OD) -. d 8.29 (s, 1H) , 8.03-8.01 (m, 1H) , 7.86 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.68 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.52-7.50 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H, J=7.9 Hz) , 7.28 (t, 1H, J=7.7 Hz) , 7.12 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 3.48-3.41 (m, 2H) , 3.00 (t, 2H, .J=6.7 Hz) , 2.70 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25 803S3 : 557.1 (M+H) ; encontrado: 557.0.
Ejemplo 182 Trifluoroacetato de 5-metilsulfañil -4 - (2 ' -metil -4 ' - { 3 - [4- (2H- tetrazol-5-il) -butil] -ureido} -bifenil-3-sulfonil) -tiofen-2- carboxamidina De conformidad con los procedimientos del Ejemplo 179, el compuesto del título se sintetizó del éster de tert-butilo del ácido { [4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico, el cual se preparó usando el procedimiento de la etapa b del Ejemplo 120. XH RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.00-7.95 (m, 2H) , 7.66-7.65 (m, 2H) , 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 3.26 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.00 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.90-1.82 (m, 2H) , 1.64-1.57 (m, 2H) ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H29N6O5S3 : 585.1 (M+H) ; encontrado: 585.0.
Ejemplo 183 Trifluoroacetato de 4- [4 '- (N' -Acetil-guanidino) -2 ' -metil- bifenil-3 -sulfonil] - 5 -metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina H a) 1-Aceti1-1, 3-bis-tert-butoxicarbonilimino-2-metil-isotiourea A una solución de 1, 3-bis-tert-butoxicarbonilimino-2-metil-isotiourea (2.33 g, 8.0 mmol) en diclorometano (DCM) (8.0 mL) se agregó diisopropiletilamina (DIEA) (2.79 mL, 16.0 mmol) y cloruro acetilo (0.60 mL, 8.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. DIEA adicional (2.79 mL, 16.0 mmol) y cloruro acetilo (0.60 mL, 8.4 mmol) se agregaron. Después de 1 hora la mezcla se concentró hasta secarse, se dividió entre* diclorometano y NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con DCM/hexano (40%, 100%) para dar el compuesto del título (2.60 g, 97% rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (CDC13) : d 2.48 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H) . b) Trifluoroacetato de 4- [4 '- (?' -Acetíl-guanidino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil]-5-metilsul£anil-tiofen-2-carboxamidina A una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4-(4'-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (60 mg, 0.116 mmol), como se sintetizó del éster de tert-butilo del ácido { [4- (4' -amino-2' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico usando el procedimiento de la etapa b del Ejemplo 120, y 1-acetil-1, 3 -bis-tert-butoxicarbonilimino-2-metil-isotiourea (193 mg, 0.58 mmol) en metanol (4.0 raL) se agregó ácido acético (66 µ].., 1.16 tnmol) y se calentó a 40°C durante 16 h. Trietilamina (0.25 mL) se agregó. La mezcla se concentró hasta secarse seguido por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con etilacetato/DCM (5, 10 15%) para entregar el producto procesado por guanidina (60 mg) como un sólido amarillo. Este sólido se trató con ácido trifluoroacético/DCM (6 mL, 1:1) a temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró hasta secarse. El residuo resultante se purificó por medio de CIAR (columna C18, 20-65% CH3CN durante 25 minutos) para dar el compuesto del título (33 mg, 49% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 8.02-7.98 (m, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.67-7.66 (m, 2H) , 7.50-7.48 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) .
Ejemplo 184 Trifluoroacetato de 4- (4 ' -guanidino-2 ' - [3- (4-metansulfonil- butil) -ureido] -6' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina *CF3COOH a) Ester de tert-b tilo del ácido [ (4-Í4'-amino-2' - [3- (4-metansulfonil-butiD -ureido] -6' -metil-bifenil-3-sulfoníl} -5- etils lfanil-tiofen-2-il) -ímino-metil] -carbámico A una solución de a) éster silanil-etilo 2-trimetilo {3' - (5-carbamimidoil -2 -metilsulfañil-tiofen-3 -sulfonil ) -2- [3- (4-metansulfonil-butil) -ureido] -6-metil-bifenil-4 -il } -carbámico (148 mg, 0.173 mmol) , como se preparó del 4-metansulfonil-butilamina (etapa c del Ejemplo 202) y éster 2-trimetilsilanil-etilo [2-amino-3 ' - (5-carbamoil-2 -metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil) -6-metil-bifenil-4-il] -carbámico (etapa c del Ejemplo 294) usando el procedimiento de la etapa e del Ejemplo 179, en THF (5.0 mL) se agregó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.87 mL, 0.87 mmol, 1.0 M) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se calentó luego a 50°C durante 30 minutos, se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc seguido por metanol/DC (2.5, 5%) para dar el compuesto del título (100 mg, 82% rendimiento) como un sólido amarillo. XH RM (CD3OD) : d 8.16 (s, 1H) , 7.98-7.95 (m, 1H) , 7.85 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.64 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.50-7.48 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H, J=2.2 Hz) , 6.49-6.48 (m, 1H) , 3.11-3.02 (m, 4H) , 2.94 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.73-1.67 (m, 2H) , 1.51-1. 6 (m, 1H) . b) Éster de tert-butilo del ácido [ (4-{4 '- (?',N"-Di-tert-tert-butoxicarbonil-guanidino) -2'-13- (4-metansulfonil-butil) -ureido] -6'-metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen- 2-il) -imino-metil] -carbámico A una mezcla de éster de tert-butilo del ácido [(4-{4'-amino-2 ' - [3- (4-metansulfonil-butil) -ureido] -6 ' -metil -bifenil - 3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico (100 mg, 0.141 mmol), 1 , 3 -bis-tert-butoxicarbonilimino-2-metii-isotiourea (205 mg, 0.705 mmol), y metanol (5.0 mL) se agregó ácido acético (0.081 mL, 1.41 mmol), y se calentó a 40°C durante 16 h. Trietilamina (0.3 mL) se agregó. La mezcla se concentró, y se procesó por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM (0 hasta 40%) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 82% rendimiento) como un sólido blanco apagado . XH M (CD3OD) : 8 8.19 (s, 1H) , 8.04-8.02 (m, 1H) , 7.87 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.70 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.63 (bs, 1H) , 7.51-7.54 (m, 1H) , 7.35 (bs, 1H) , 3.11-3.04 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.76-1.68 (m, 2H) , 1.58 (bs, 9H) , 1.54-1. 6 (m, 20H) . c) Trifluoroacetato de 4-{4' -guanidino-2 ' - [3- (4-metansulfonil-butil) -ureido] -6'-metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-ca.rboxamidina A un matraz cargado con éster de tert-butilo del ácido [ (4- {4 ' - (N' ,N" -di -ter -butoxicarbonil-guanidino) -2 ' - [3- (4 -metansulfonil-butil) -ureido] -6 ' -metil-bifenil-3-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico (110 mg, 0.116 mmol) se agregó una solución de ácido trifluoroacético en DC (3.0 mL, 50%) y se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se concentró, y se purificó por CLAR (columna C18/ 5-50% CH3C en H20 durante 15 minutos) para dar el compuesto del título (63 .mg, 62% rendimiento) como un sólido blanco. ¾ R (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.08-8.05 (m, 1H) , 7.91 (t, 1H, J=1.7 Hz) , 7.76 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.57-7.52 (ra, 2H) , 7.00 (d, 1H, J=1.7 Hz) , 3.13-3.10 ¡ra, 4H) , 2.95 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.57-1.50 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H34 7O5S4 : 652.1 (M+H) ; encontrado : 652.1.
Ejemplos 185-186 Trifluoroacetato de 4- [7-cloro-3- (2, 6-difluoro-bencil) -3H- benzoimidazol-5-sulfoni1] -5-meti1sulfanil-tiofen-2-carboxamidina Trifluoroacetato de 4 - [7 -cloro-1- (2 , 6-difluoro-bencil) -1H-benzoimidazol - 5 -sul fonil] - 5-metilsulfanil - 1 iofen- 2 -carboxamidina a) Sal de sodio del éster metilo del ácido 5-metilsulfanil-4-sulfino-tiofen-2-carboxilico 4 , 6-Dicloro-espiro [benzoimidazol-2 , 1 ' -ciclohexano] Éster metilo del ácido 4- (7-cloro-espiro [benzoimidazol -2,1' -ciclohex] e-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico Una solución de 4 , 6-dicloro-espiro [benzoimidazol-2 , 1' -ciclohexano] ( (hecho de conformidad con la preparación de la literatura: Hazelton, C. J. et al., Tetrahedron, 51: 5597 (1995)) 0.200 g, 0.729 mmol) en etanol absoluto (5 mL) se trató con la sal de sodio de éster metilo del ácido 5-metilsulfanil -4 - sulf ino- tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 38: etapa b) 0.200 g, 0.729 mmol) como una solución en agua: etanol (2:1, 3.3 mL) . Ácido acético se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 21.5 h. La mezcla de reacción se vació sobre agua con hielo y el etanol se removió in vacuo. La mezcla acuosa resultante se extrajo con CH2C12 (4 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el producto éster metilo del ácido 4- (7-cloro-espiro [benzoimidazol-2 , 1 ' -ciclohex] e-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (0.307 g, 89%) como un aceite café. ?? RMN (CDC13) : d 8.051 (d, 1H, J-1.2 Hz) , 8.038 (s, 1H) , 7.381 (d, 1H, J=1.2 Hz) , 3.908 (s, 3H) , 2.662 (s, 3H) , 1.964 (m, 10H) . b) Ester metilo del ácido 4- (3, 4-Diamino-5-cloro-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiof n-2-carboxílico Una solución de éster metilo del ácido 4-(7-cloro-espiro [benzoimidazol -2 , 1' -ciclohex] e-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (de la etapa anterior a, 0.307 g, 0.652 mmol) en etanol : agua (1:1, 6.4 mL) se trató con Na2S204 y se calentó hasta 80°C 1.5 h. La mezcla se enfrió, vació sobre agua con hielo, y se extrajo con CH2C12 (4 x 25 mL) . La capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron durante Na2S04. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el producto éster metilo del ácido 4- (3 , 4-diamino-5-cloro-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico (0.224 g, 87%) como un aceite café. Ácido fórmico (4.5 mL) se agregó y la solución resultante se refrigeró por almacenamiento durante la noche debido a la inestabilidad de la diamina libre. c) Éster metilo del ácido 4- (7-cloro-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metils lfanil-tio n-2-carboxílico La solución refrigerada de éster metilo del ácido 4- (3 , 4-diamino-5-cloro-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico ((de la etapa anterior b) 0.224 g, 0.570 mmol) en ácido fórmico (4.5 mL) del anterior se permitió entibiar lentamente a temperatura ambiente y luego se calentó hasta reflujo (110°C) 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre hielo. El pH se ajustó a un pH 8 por adición cuidadosa de NaHC03 sólido en porciones con agitación. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) . La capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto éster metilo del ácido 4-(7-cloro-lH-benzoimidazol-5 -sulfonil) - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (0.201 g, 87%) como un sólido espumoso café. El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción. d) Éster metilo del ácido 4-[7-cloro-3-(2,6-difluoro-bencil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico Éster metilo del ácido 4- [7-cloro-l- (2, 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofeh-2-carboxílico Una solución de éster metilo del ácido 4- (7-cloro-lH-benzoimidazol -5 -sulfonil ) -5-metansulfonil -tiofen-2 -carboxílico ((de la etapa anterior c) 0.201 g, 0.499 mmol) en DMF (4 mL) se trató con a-bromo-2 , 6-difluorotolueno (0.114 g, 0.549 mmol) y K2C03 sólido (0.152 g, 1.10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente 17 h, se diluyó con EtOAc y se lavó bien con agua (5 x 150 mL) . La capa orgánica se secó durante gS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (2% MeOH con NH3 2 M en CH2C12) proporcionó los productos éster metilo del ácido 4- [7-cloro-3 - (2 , 6-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2 -carboxílico y éster metilo del ácido 4- [7-cloro-l- (2 , 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (0.102 g, 38%). Estos isómeros no se separaron por cromatografía de gel de sílice, pero ellos se llevaron a cabo juntos dentro de la siguiente reacción. e) Trífluoroacetato de 4- [7-cloro-3- (2, 6-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Trífluoroacet to de 4- [7-cloro-l- (2, 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de éster metilo del ácido 4 - [7-cloro-3 - ( 2 , 6 -di fluoro-bencil ) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulf ñil -tiofen-2 -carboxílico y éster metilo del ácido - [ -cloro- 1- (2,6 - dif luoro-bencil) - 1H-benzoimidazol -5-sul onil]-5-metansulfonil-tiofen-2-carboxílico ((de la etapa anterior d) 0.101 g, 0.191 mmol) en tolueno seco (5 mL) se trató con amida dimetilaluminio preformada y se calentó hasta 100°C 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en porciones hasta sílice suspendido en CH2C12. La suspensión se agitó 20 minutos luego se filtró a través de un embudo fritado de porosidad fina. El sílice se enjuagó con' 10% MeOH en CH2C12 (1000 mL) , y el filtrado se concentró in vacuo. CLAR preparatorio (10-55% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó productos de trifluoroacetato de 4-[7-cloro-3 - (2 , 6 -difluoro-bencil ) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] - 5-metilsulfonil - tiofen-2 - carboxamidina (0.006 g, 6%) y trifluoroacetato de 4- [7-cloro-l- (2 , 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol -5-sulfonil] -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina (0.007 g, 7%) como sólidos blancos.
Ejemplo 185 Trifluoroacetato de 4 - [7 - cloro- 3 -( 2 , 6 -difluoro-bencil ) - 3H-benzoimidazol -5-sulfonil] - 5 -metansul fonil - 1 iofen-2 - carboxamidina XH RMN (MeOD) : d 8.479 (s, 1H) , 8.348 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 8.341 (s, 1H) , 7.931 (d, 1H, J=l .6 Hz), 7.460 (m, 1H) , 7.049 (t, 2H, J=8.4 Hz) , 6.004 (s , 2H) , 2.736, (s, 3H) . C20H15ClF2N4O2S3 : 513.00 (M+l) encontrado: 513.10.
Ejemplo 186 Trifluoroacetato de 4 - [7 -cloro- 3 - (2 , 6-difluoro-bencil ) - 1H- benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2 - carboxamidina ?? RMN (MeOD) : d 9.001 (s, 1H) , 8.384 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 8.372 (s, 1H) , 7.984 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.532 (m, 1H) , 7.141 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 5.825 (s, 2H) , 2.674 (s, 3H) . C2oHi5ClF2N402S3 : 513.00 ( +l) encontrado: 513.10 Ejemplo 187-188 Trifluoroacetato de 4- [7-bromo-3- (2-fluoro- 5 -nitro-bencil ) 3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 - carboxamidina Trifluoroacetato de 4- [7-bromo-l- (2-fluoro-5-nitro-bencil) -1H- benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) Éster metilo del ácido 4- [7-bromo~3H-benzoimidazol-5-sulfoníl) -5-metilsulfanil-tiof n-2-carbox£lico 4- [7-Bromo-3H-benzoimídazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de 4 - ( 7 -bromo-3H-benzoimidazol - 5 - sulfonil ) - 5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ((Ejemplo 38: etapa e) 2.19 g, 4.90 mmol) en tolueno seco (20 mL) se trató con una solución de AlMe3 2 (39.0 mL, 78.0 mmol) y NH4C1 (4.21 g, 78.7 mmol) en tolueno seco (39 mL) como se describió en el Ejemplo 20: etapa f. El material crudo (2.11 g, 100%) se usó directamente en la siguiente reacción. b) Éster de tert-butilo del ácido 4-bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -benzoimidazol-l-carboxzlico Una solución de 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina ( (de la etapa anterior a) 2.11 g, 4.89 mmol) en DMF seco (30 mL) se trató con bicarbonato di-tert-butilo (4.27 g, 19.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.40 mL, 19.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 días, y los solventes se removieron in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (30-50% EtOAc en hexanos se elevó en 5% incrementos) proporcionó el producto éster de tert-butilo del ácido 4-bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2- metilsulfanil -tiofen-3 -sulfonil] -benzoimidazol - 1-carboxílico (1.30 g, 42%) como un aceite café. XH RMN (CDC13) : d 8.675 (m, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H( J=l .6 Hz) , 7.89 (s, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 1.73 (s, 9H) , 1.52 (s, 9H) . c) Éster de tert-butilo del ácido { [4- (7-bromo-3H- benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino- metil} -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-• metilsulfan 1 -t iofen- 3 -sulfonil] -benzoimidazol - 1 - carboxílico ((de la etapa anterior b) 1.00 g, 1.58 mmol) en eOH (10 mL) se trató con Na2C03 acuoso (0.340 g, 3.17 mmol en 2 mL agua) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos, y los solventes se removieron in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó durante gS0 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 7 -bromo- 3H-benzoimidazol - 5 - sulfonil ) - 5 - metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (0.755 g, 90%) como un sólido café. 1H RMN (MeOD) : d 8.48 (s, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.03 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 2.63 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) . d) Éster de tert-J utilo del ácido ( {4 - [ 7 -bromo-1 - (2 - fluoro- 5 -nitro-benci 1 ) - lH-benzoimidazol -5- sul fonil J - 5 -me i 1 sul fañil -tiofen-2-il}-imino- metil) -carbámico Éster de tert-butilo del ácido {4- [7-bromo-3- (2-fluoro- 5-nitro-benci1) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil- tiof n-2-il}-imino-metil) -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- ( 7 -bromo- 3H-benzoimidazol -5-sulfonil) - 5 -met i 1 sul fañil -- tiofen-2 - il] - imino-metil } -carbámico ((de la etapa anterior c) 0.132 g, 0.248 mmol) en DMF seco (3 mL) se trató con 2- fluoro-5-nitróbencilbromuro (0.087 g, 0.373 mmol) y diisopropilamina (0.070 mL, 0.497 mmol) y se calentó hasta 40°C 24 h. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó bien con agua (4 x 35 mL) . La capa orgánica se secó durante MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar los productos éster de tert-butilo del ácido ( {4- [7-bromo-l- (2 - f lupro-5 -nitro-bencil ) - lH-benzoimidazol - 5 - sul fonil ] -5- metilsulfañil -tiofen- 2 - il }- imino-metil ) -carbámico y éster de tert-butilo del ácido ({ 4 - [7 -bromo-3 -( 2 - fluoro- 5 -nitro- bencil ) - 3H-benzoimidazol -5-sulfonil ] - 5 -met i 1sul fa il - tiofen- 2 - il }- imino-metil )- carbámico (0.015 g, 9%) como un sólido café. C25H23BrFN506S3 : 684.00 (M+l) encontrado 684.60. e) Trifluoroacetato de 4-[7-bromo-3-(2-fluoro-5-nitro-bencil)-3H-benzoimidazol-5-s lfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina Trifluoroacetato de 4-[7-bromo-l-(2-fluoro-5-nitro-benzil)-lH-benzoímídazol-5-sulfonil] -5-metilsulfnil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4-[7-bromo-l- (2 - fluoro- 5 -nitro-bencil ) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] - 5 -raetilsulfañil - 1 iofen- 2 - il } - imino-metil ) -carbámico y éster de tert-butilo del ácido ( {4- [7-bromo-3 -(2-f luoro-5-nitro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsul fañil - tiofen-2 - il }- imino-metil ) -carbámico ((de la etapa anterior d) 0.015 g, 0.022 mmol) en CH2C12 (1 mL) se enfrió a 0°C y se trató con 25% ácido trifluoroacético en CH2C12 (1.00 mL) . La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó 3.2 h. Los solventes se removieron in vacuo. CLAR preparatorio (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó los productos trifluoroacetato de 4-[7-bromo-3- ( 2 - fluoro- 5 -nitro-bencil ) -3H-benzoimidazol - 5 -sulfonil ] - 5-metilsulfañil - tiofen-2 - carboxamidina (0.002 g, 47%) y trifluoroacetato de 4 - [7-bromo- 1- ( 2 - fluoro- 5 -nitro-bencil) - lH-benzoimidazol - 5 - sulfonil ] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina (0.002 g, 47%) como sólidos blancos .
Ejemplo 187 Trif luoroacetato de 4- [7-bromo-3- (2-f luoro-5-nitro-bencil) -3H-benzoimidazol -5-sulf onil] -5-nretilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina ?? RMN (MeOD) : d 8.728 (s, 1H) , 8.355 (m, 2H) , 8.309 (s 1H) , 8.286 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 8.060 (d, 1H, J=l .6 Hz) , 7.468 (t, 1H, J=9.6 Hz) , 5.832 (s, 2H) , 2.623 (s, 3H) . CaoHisBrFN- Ss : 583.95 (M+l) encontrado 585.0.
Ejemplo 188 Trif luoroacetato de 4- [ 7 -bromo- 1- (2-fluoro-5-nitro-bencil) -1H-benzoimidazol -5-sulf onil] -5-rtietilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina ¾ RMN (MeOD) : d 8.636 (s, 1H) , 8.455 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 8.337 (s, 1H) , 8.295 (m, 1H) , 8.098 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.610 (dd, 1H, J=6.4 Hz, J=2.8 Hz), 7.468 (t, 1H, J=8.8 Hz) , 6.054 (s, 2H) , 2.722 (s, 3H) . C2oH15BrFN504S3 : 583.95 (M+l) encontrado 585.0.
Ejemplo 189 Trif luoroacetato de 4- [7-Bromo-3- (2-f luoro-4-nitro-bencil) - 3H-benzoimidazol -5-sulf onil] -5-metilsulf anil - iof en-2- carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido ({4-[7-bromo-l-(2-fluoro-4-nitro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -iminometil) -carbámico Éster de tert-butilo del ácido {4- [7-bromo-3- (2-fluoro-4-ni ro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfon.il] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil) -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4- (7- ' bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfoni1) -5-metilsulfani1-1iofen-2-il] -imino-metil} -carbámico ((Ejemplo 187-188: etapa c) . 0.097 g, 0.183 mmol) en DMF (3 mL) se trató con 2-fluoro-4-nitrobencilbromuro (0.064 g, 0.274 mmol) y diisopro ilamina (0.051 mL, 0.365 mmol) y se calentó hasta 40°C 24 h. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó bien con agua (4 x 35 mL) . La capa orgánica se secó durante MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar los productos éster de tert-butilo del ácido ({4- [7-bromo-l- (2-fluoro-4-nitro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil) -carbámico y éster de tert-butilo del ácido ({4- [7-bromo-3- (2-fluoro-4-nitro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-me ilsulfañil-tiofen-2-il) -imino-metil) -carbámico (0.012 g, 10%) como un sólido café. C25H23BrFN506S3 : 684.00 ( +l) encontrado 684.50. b) Trifluoroacetato de 4-[7-bromo-3-(2-fluoro-4-nitro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil]-5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4-[7-bromo-l- (2 - fluoro-4 -nitro-bencil ) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] - 5 -met ilsul fañil - iofen-2 - il ) - imino-metil ) -carbámico y éster de tert-butilo del ácido ( { 4 - [ 7 -bromo- 3 -( 2 - fluoro-4 -ni tro-bencil ) - 3H-benzoimidazol - 5 - sulfoni 1 ] -5-metilsul fañil - 1 iofen- 2 - il )- imino-metil ) -carbámico ((de la etapa anterior a) 0.005 g, 0.007 mmol) en CH2C12 (1 mL) se enfrió a 0°C y se trató con 25% ácido trifluoroacét ico en CH2C12 (1.00 mL) . La mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente y se agitó 3 h. Los solventes se removieron in vacuo. CLAR preparatoria (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos.) proporcionó el producto trifluoroacetato de 4 - [7 -bromo- 3 -(2 - fluoro- 4 -nitro-bencil ) - 3H-benzoimidazol - 5 - sul fonil ] -5-metilsulfañil -t iofen-2 -carboxamidina (0.002 g, 47%) como un sólido blanco. 1E RMN (MeOD) : d 8.714 (s, 1H) , 8.308 (s, 1H) , 8.231 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.106 (m, 2H) , 8.047 (d, 1H, J=0.8 Hz) , 7.556 (t, 1H, J=8.4 Hz) , 5.854 (s, 2H) , 2.630 (s, 3H) . C2oH15BrFN504S3 : 583.95 (M+l) encontrado 585.05.
Ejemplo 190 Trifluoroacetato de 4- [1- (5-Amino-2-fluoro-bencil) -7-bromo- lH-benzoimidazol-5 -sulfonil] - 5 -metilsulfañil- 1iofen-2 - . carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4- [7-bromo-1- (2-fluoro-5-nitro-bencil) -lH-benzoimidazol-5- sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil ) -carbámico ((Ejemplo 187-188 etapa d) 0.030 g, 0.044 mmol) en EtOH (3 mL) se trató con NH4C1 (0.023 g, 0.438 mmol) como una solución acuosa y se calentó hasta 50°C. Polvo de hierro (0.012 g, 0.219 mmol) se agregó y la reacción se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite. La torta filtro se enjuagó con EtOH, y el EtOH se removió in vacuo. La solución acuosa restante se hizo básica a un pH 10 con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . La capas orgánicas combinadas se secaron durante MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12 (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.75 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1.5 h, y solventes se removieron in vacuo. CLAR preparativa (10-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto trifluoroacetato de 4- [3- (5-amino-2-fluoro- bencil) -7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-métilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina (0.014 g, 49%) como un sólido blanco.
¾ RMN (MeOD) : d 8.714 (s, 1H) , 8.308 (s, 1H) , 8.231 (d, J=1.6 Hz) , 8.106 (m, 2H) , 8.047 (d, 1H, J=0.8 Hz) , 7.556 1H, J=8.4 Hz) , 5.854 (s, 2H) , 2.630 (s, 3H) .
Ejemplo 191 Trifluoroacetato de 3- ( {3- [4-bromo-6- (5-carbamimidoil-2 metilsulfanil -tiofen-3 -sulfonil ) -benzoimidazol - 1-ilmetil] fluoro-fenilcarbamoil } -metilsulfanil ) -propiónico a) Ester de tert-butilo del ácido [ (4-il-bromo-3- [5- (2-bromo-acetilamino) -2-fluoro-bencil]-3H-benzoimidazol-5-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-íl) -imino-metil] -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4- [3- ( 5 -amino-2 - fluoro-bencil ) - 7 -bromo-3H-benzoimidázol -5 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil) -carbámico ((Ejemplo 190) 0.012 g, 0.018 mmol) en CH2C12 (3 mL) se trató con bromoacetilbromuro (0.007 g, 0.037 mmol) y trietilamina (0.006 mL, 0.046 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con agua (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó durante MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster de tert-butilo del ácido [ (4 - { 7-bromo-3 - [5 - (2 -bromo-acetilamino) -2 -fluoro-bencil] -3H-benzoimidazol-5-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico (0.014 g, 92%) como un sólido color marrón. C27H26Br2FN5OS3 : 773.94 ( +l) encontrado 774.10. b) Éster metilo del ácido 3- [ (3-{4-bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsul anil-tiofen-3-sulfonilj -benzoimidazol-l-ilmetil} -4-fluoro-fenilcarbamoil) -metilsulfanil] -propióníco Una solución de éster de tert-butilo del ácido [(4-{7-bromo-3- [5- (2 -bromo-acetilamino) -2 -fluoro-bencil] -3H-benzoimidazol-5-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico ((Ejemplo 191: etapa a) 0.014 g, 0.017 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con 3 -mercaptopropionoato metilo (2.50 µ? 0.025 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 30 minutos. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (1 x 10 mL) . La capa orgánica se secó durante gS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster metilo del ácido 3- [ (3- {4-bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -benzoimidazol-l-ilmetil } -4 -fluoro- fenilcarbamoil ) -metilsulfanil] -propiónico (0.011, 85%) como un sólido color marrón. C31H33BrFN508S4 : 814.04 (M+l) encontrado 814.70. c) Trífl oroacetato de 3- ( {3- [4-bromo-6- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-s lfonil) -benzoimidazol-l-ilmetil] -4-fluoro-fenilcarba oil} -metilsulf ñil) -propiónico Una solución de éster metilo del ácido 3 - [ (3- {4-bromo-6- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ] -benzoimidazol-l-ilme il } -4 -fluoro-fenilcarbamoil) -metilsulfañil] -propiónico ((Ejemplo 191: etapa b) 0.011 g, 0.014 mmol) en MeOH: H20 (2:1, 3 mL) se trató con LiOH (1.61 mg, 0.070 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se tomó en CH2C12 (3 mL) . Acido trifluoroacético {0.750 mL) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 45 minutos. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante- 30 minutos) proporcionó el producto trífluoroacetato del ácido 3- ( {3- [4-bromo-6- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -benzoimidazol-l-ilmetil] -4-fluoro- fenilcarbamoil } -metilsulfañil ) -propiónico (0.004 g, 43%) como un sólido blanco. ¾ RMN (MeOD) : d 8.691 (s, 1H) , 8.140 (s, 1H) , 8.068 (s, 1H) , 8.018 (s, 1H) , 7.647 (m, 1H) , 7.547 (dd, 1H, J=6.4 Hz , J=2.4 Hz) , 7.176 (t, 1H, J=9.6 Hz) , 5.692 (s, 2H) , 3.498 (quinteto, 1H, J=l .6 Hz) , 3.148 (quinteto, 1H, J=1.6 Hz) , 2.875 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 2.651 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 2.529 (s, 3H) . C25H23BrFN505S4 : 699.97 (M+l) encontrado 700.90.
Ejemplo 192 Trifluoroacetato de [ ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] - acético a) 2-bromo-5-metoxi-l, 3-dimetil-benceno Una solución de -bromo- 3 , 5-dimetilfenol (1.00 g, 4.97 mmol) en acetona (40 mL) se trató con CsC03 sólido (1.17 g, 4.97 mmol) y yoduro metilo (0.310 mL, 4.97 mmol) y se calentó hasta 40°C durante 3 h. Yoduro metilo adicional (0.310 mL, 4.97 mmol) se agregó durante el curso de la reacción para remplazar lo que se perdió en la evaporación. La acetona se removió in vacuo. El residuo sólido blanco resultante se dividió entre agua y CH2C12. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo además con CH2C12 (2 x 25 mL) . La capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 25 mL) y se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto 2 -bromo-5-metoxi-l , 3-dimetil-benceno (1.01 g, 94%) como un aceite incoloro, el cual lentamente se solidificó durante el reposo. -"? RMN (CDC13) : d 6.644 (s, 2H) , 3.762 (s, 3H) , 2.382 (s, 6H) . b) 2-Bromo-1-bromómetil-5- etoxi-3-meti1-benceno Una solución de 2-bromo-5-raetoxi-l , 3 -dime il -benceno ((Ejemplo 192: etapa a) 1.01 g, 4.70 mmol) en CC14 (50 mL) se trató con N-bromosuccinamida y AIBN (cantidad catalítica) y se calentó hasta 75°C 3.5 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto 2-bromo-l-bromometil-5-metoxi-3-metil-benceno (1.27 g, 92%) como un sólido color naranja pálido. 1H RMN (CDC13) : d 6.641 (s, 2H) , 4.601 (s, 2H) , 3.760 (s, 3H) , 2.380 (s, 3H) . c) (2-Bromo-5-metoxi-3-metil-fenil) -metanol Una solución de 2-bromo-l-bromometil-5-metoxi-3-metil-benceno ((Ejemplo 192: etapa b) 10.8 g, 36.7 mmol) en dioxano: agua (1:1,. 200 mL) se trató con CaC03 y se calentó hasta reflujo (110°C) 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por gravedad para remover sales sólidas. Él dioxano se removió in vacuo. HCl diluido (10 mL) se agregó, y la mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar un aceite naranja pálido, el cual lentamente se solidificó durante el reposo. La cromatografía de gel de sílice (25% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto (2-bromo-5-metoxi-3 -metil -fenil ) -metanol (1.03 g, 12%) como un aceite amarillo.
XH RMN (CDCI3) : d 6.905 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 6.746 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 4.720 (d, 2H, J=3.6 Hz) , 3.798 (s, 3H) , 2.390 (s, 3H) . d) Ester de tert-butilo del ácido (2-bromo-5-metoxi-3-metil-benciloxi) -acético ^ Una solución de (2-bromo-5-metoxi-3-metil-fenil) -metanol ((Ejemplo 192: etapa c) 0.800 g, 3.46 ramol) en DMF (10 se enfrió a 0°C y se trató con NaH (0.100 g de 95% dispersión, 4.^15 mmol) y se permitió para entibiar hasta temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla se trató luego con tert-butil broraoacetato (0.614 mL, 4.15 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 1 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 125 mL) . La capas orgánicas combinadas se lavaron bien con agua (3 x 300 mL) , se secó sobre MgS0 , y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster de tert-butilo del ácido (2-bromo-5-metoxi-3-metil-benciloxi) -acético (1.19 g, 98%) como un aceite amarillo. "?? RMN (CDC13) : d 6.967 (d, 1H, J=2.8 Hz) , 6.745 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 4.683 (s, 2H) , 4.086 (s, 2H) , 3.794 (s, 3H) , 2.380 (s, 3H) , 1.496 (s, 9H) . ' e) Éster de tert-butilo del ácido [5-metoxi-3-metil-2- (4,4,5, 5-tetrametil -[1,3,2]dioxaborolan-2-il) -benci1oxi] -acético Una solución de éster de tert-butilo del ácido (2 -bromo-5-metoxi-3-metil-benciloxi) -acético ((Ejemplo 192: etapa d) 1.19 g, 3.45 mmol) en dioxano (10 mL) se trató con PDC12 (PPh3) 2 (0.242 g, 0.345 mmol) y trietilamina (2.88 mL, 20.7 mmol) . 4 , 4 , 5 , 5-Tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolano (1.00 mL, 6.89 mmol) se agregó lentamente y la mezcla se calentó hasta 80°C 15 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía de gel de sílice (25% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto de éster de tert-butilo del ácido [5-metoxi- 3-metil-2 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -benciloxi] -acético (0.793 g, 58%) como un aceite café. El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción. f) Éster de tert-b tilo del ácido 3' ~[5- (tert-butoxicarbonilamino-imino- etil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-ilmetoxi) -acético Una solución de. éster de tert-butilo del ácido [5-metoxi -3 -metil -2 - (4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -benciloxi] -acético ((Ejemplo 192: etapa e) 0.790 g, 2.01 mmol) en tolueno: EtOH (2:1, 15 mL) se trató con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ( (Ejemplo 27: etapa c) 0.247 g, 0.503 mmol), Na2C03 acuoso (2 M, 2.01 mL, 4.03 mmol), y Pd(PPh3)4 (0.116 g, 0.101 mmol). La mezcla se calentó hasta 80°C 16.3 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró in vacuo. La cromatogra ía de gel de sílice (5%-60% EtOAc en hexanos se elevó en 5% incrementos) proporcionó el producto éster de tert -butilo del ácido 3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen- 3 -sulfonil] -4-metoxi-6-metil-bifenil-2 -ilmetoxi } -acético (0.107 g, 31%) como un sólido blanco apagado. ¾ RMN (CDC13) : d 8.013 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.961 (s, 1H) , 7.934 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.570 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.440 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 6.896 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6.832 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 4.200 (s, 2H) , 3.876 (s, 3H) , 3.868 (s, 2H) , 2.630 (s, 3H) , 2.036 (s, 3H) , 1.585 (s, 9H) , 1.540 (s, 9H) . C32H4o 2OS3: 677.19 (M+l) encontrado 676.90. g) Trifluoroacetato de [3' - (5-cazbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] -acético Una solución de éster de tert-butilo del ácido 3'-[5- (tert-butoxicarbonilamino- imino-metil ) -2 -metilsulfanil- iofen- 3 -sulfonil] -4 -metoxi-6-metil -bifenil-2 -ilmetoxi} -acético ((Ejemplo 192: etapa f) 0.107 g, 0.158 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con 50% ácido trifluoroacético en CH2C12 (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente 4 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (5-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto trifluoroacetato de [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3 - sulfonil ) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] -acético (0.080 g, 97%) como un sólido cristalino blanco. ""? R N (MeOD) : d 8.345 (s, 1H) , 8.047 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.848 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.692 (t, 1H; J=7.6 Hz) , 7.554 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.992 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 6.871 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 4.202 (d, 2H, J=5.6 Hz) , 3.852 (s, 3H) , 3.818 (d, 2H, J=2.4 Hz) , 2.736 (S, 3H) , 1.999 (s, 3H) . C23H24N206S3 : 521.08 (M+l) encontrado 521.00.
Ejemplo 193 a) Trifluoroacetato de [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metílsulfanxl-tíofen-3-sulfonil) -4-bidroxi-6- etil-bifenil-2-ilmetoxiJ-acético Una solución del ácido [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil-tiofen-3 - sulfonil ) -4 -metoxi-6 -metil-bifenil-2 -ilmetoxi] -acético ((Ejemplo 192: etapa g) 0.077 g, 0.0148 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) se enfrió a 0°C y se trató con BBr3 (0.592 mL, 0.592 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos luego se permitió entibiar a temperatura ambiente y agitar 27 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y apagó con eOH. Alguna evaluación HBr se observó. Todos los solventes se evaporaron in vacuo, y el residuo se tomó en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (1 x 75 mL) y salmuera (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. CLAR preparativa (5-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto del trifluoroacetato de [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil - tiofen-3 -sulfonil ) -4-hidroxi - 6-metil-bifenil -2 -ilmetoxi] -acético (0.039, 52%) como un sólido cristalino blanco. XH R N (MeOD) : d 8.344 (s, 1H) , 8.090 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.877 (t, 1H, J=2.0 Hz) , 7.721 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.572 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.778 (d, 1H, J=2.8 Hz) , 6.735 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 2.710 (s, 3H) , 2.028 (s, 2H) , 1.935 (s, 3H) , 1.254 (t, 2H, J=7.6 Hz) .
Ejemplo 194 Trifluoroacetato de 4- {2 ' - [3- (2 -Bencensulfonilamino-etil) - ureido] -6' -metil-bifenil-3-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido (4-{2' - [3- (2-amino-etil) ureido] -6r-metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido [4- (2' amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tioferi-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 25: etapa c) 0.150 g, 0.290 mmol) en CH2Cl2 seco (10 mL) se trató con piridina (0.026 mL, 0.319 mol) y cloroformiato p-nitrofenilo (0.064 g, 0.319 mmol) y se agitó 1.7 h. La mezcla de reacción se trató con diamina etileno (0.194 mL, 2.90 mmol) y trietilamina (0.485 mL, 3.48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 16 h. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (3 x 50 mL) . La capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster de tert-butilo del ácido [ (4- {2 ' - [3- (2-amino-etil) -ureido] -6' -metí1 -bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il) - imino-metil] -carbámico (0.145 g, 82%) como un sólido color marrón. XH RMN (MeOD) : d 8.195 (s, 1H) , 8.057 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.902 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.718 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.554 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.511 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.289 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.119 (d, 1H, J=7:2 Hz) , 3.099 (m, 2H) , 2.676 (s, 3H) , 2.621 (m, 2H) , 2.007 (s, 3H) , 1.511 (s, 9H) . C27H33N5OSS3 : 604.16 (M+l) encontrado 603.90. b) Trifl oroacetato de 4-{2 '- 13- (2-Bencensulfonilamino-etil) - ureido] -6'-metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido [(4-{2'- [3- (2-amino-etil) -ureido] -6' -metil -bi enil - 3 - sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-il) -imino-metil] -carbámico ( (Ejemplo 194: etapa a) 0.060 g, 0.099 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con cloruro fenilsulfonilo (0.015 mL, 0.119 mmol) y trietilamina (0.033 mL, 0.238 mmol) y se agitó 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12 (10 mL) , se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) , y se agitó a temperatura ambiente 1.5 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en. 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto del trifluoroacetato de 4-{2' - [3- (2-bencensulfonilamino-etil) -ureido] -6' -metil -bifenil -3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (0.026 g, 41%) como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (MeOD) : 5 8.292 (s, 1H) , 8.036 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.878 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.820 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 7.534 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.694 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.616 (m, 1H) , 7.562 (d, 2H, J=7.6 Hz) , 7.438 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.276 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.212 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 3.075 (q, 2H, J=4.8 Hz) , 2.448 (dt, 2H, J=6.0 Hz, J=2.4 Hz) , 2.710 (s, 3H) , 2.003 (s, 3H) .
Ejemplo 195 a) trifluoroacetato de 4-{2' - [3- (2 -Metansulfonilamino-etil) - ureido] -6' -metil-bifenil-3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido [(4-{ 2 ' - [ 3 - ( 2 - amino-et i 1 ) -ure ido] - 6 ' -metil-bifenil-3-sul foni 1 } - 5 -met il sulf añil -tiofen-2-il) - imino-met il ] -carbáraíco ((Ejemplo 194: etapa a) 0.050 g, 0.083 mmol) en CH2CI2 (10 mL) se trató con metilsulfonilcloruro (9.50 µ?,, 0.099 mmol) y trietilamina (27.7 µL, 0.199 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 7 h. La reacción se diluyó con CH2C12- y se lavó con agua (1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04/ se concentró in vacuo, se tomó en CH2C12 (8 mL) , se trató con ácido trif luoroacét ico (0.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente 2 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-50% acetonitrilo en .1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto trifluoroacetato de 4-{2'-[3-(2 -metansulfonilamino-et il ) -ureido] - 6 ' -me il -bi fenil -3-sulfonil}-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (0.023 g, 48%) como un sólido cristalino blanco. XH RMN (MeOD) : d 8.305 (s, 1H) , 8.052 (d, 1H, J=9.2 Hz) , 7. 887 (t, 1H( J=1.6 Hz) , 7.719 (t, J=7.6 Hz) , 7.571 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.450 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.284 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.131. (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.140 (m, 2H) , 3.040 (m, 2H) , 2.898 (s, 3H) , 2.718 (s, 3H) , 2.005 (s, 3H) . C23H27 505S4 : 582.09 (M+l) encontrado 582.00.
Ejemplo 196 Trifluoroacetato del ácido [3 - (2 - { 3 - [3 ' - ( 5-carbamimidoil -2 - metilsulfañil -1iofen- 3 -sulfonil) -6-metil-bifenil-2- il] - ureido} -etil ) -ureido] -acético a) Éster metilo del ácido {3- [2- (3-{3 ' - [5- (tert- Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulf nil-tiofen-3- sulfonil] -6-metil-bifenil-2-il} -ureido) -etil] -ureido} -¦ acético Una solución de éster de tert-butilo del ácido [(4-{2'- [3-( 2 -amino-et il ) -ureido] - 6 ' -metil-bifenil-3- sul foni 1 } - 5 - me i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 2 - i 1 ) -imino-metil] - carbámi co ( ( Ej lo 194: etapa a) 0.030 g , 0.050 m o1 ) en CH2C12 (10 mL) se trató con isocianatoacetato etilo (6.70 µ?. , 0.060 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 35 minutos. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (1 x 15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto éster metilo del ácido { 3 - [2 - ( 3 - { 3 ' - [ 5 - ( tert - butoxic rboni lamino - imi no -met i 1 ) - 2 -met i lsulfanil- tiofen-3-sulfonil] - 6 - met i 1 -bi feni 1 - 2 - i 1 } -ureido) -etil] - ureido }- acét ico (0.031 g, 86%) como un sólido blanco apagado. C32H4oN608S3 : 733.21 (M+ l) encontrado 732.90. b) Ácido {3- [2- (3- {3 ' - [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metilsulfanil-tiofen-3-s lfonil] -6-met.il -bifenil -2-il } -ureido) -etil] -ureido} -acético Una solución de éster metilo del ácido {3- [2- (3-{3' - [5- ( tert -butoxicarbonilamino- imino-met il ) -2-met i lsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6 -met i l-bifenil-2-il} -ureido) -et il ] -ureido }- acético ((Ejemplo 197: etapa a) 0.031 g, 0.042 mmol) en MeOH: agua (2:1, 15 mL) se trató con NaOH (10 N, 0.042 mL, 0.420 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 18 h. MeOH se evaporó in vacuo y la solución acuosa restante se acidificó a un pH 5 con ácido acético glacial. La solución se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) . Las' capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron in vacuo para proporcionar el producto del ácido { 3 - [ 2 - ( 3 - { 3 ' - [ 5 - (ter -butoxicarboni 1 amino - imino -met i 1 ) - 2 -met i lsulfanil-tiofen-3-sulfonil] - 6 -met i 1 -bi feni 1 - 2 - i 1 } -ureido) - etil] -ureido }- ac t ico (0.025 g, 83%) como un sólido blanco apagado. El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción. c) Trlfluoroac&tato del ácido [3 - (2- {3 - [3 ' - (5-carba imidoil -2-metils lf nil -tiofen-3-sulfonil) -6-meti 1-bifenil -2-ilJ -ureido] -etil) - reido] -acético Una suspensión de ácido { 3 - [2 - ( 3 - { 3 ' - [ 5 - ( tert -butoxi carboni lamino - iraino -met i 1 ) - 2 - met i 1 sul fani 1 - tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-il}-ureido) -etil] -ureido} -acético ((Ejemplo 196: etapa b) 0.025 g, 0.035 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con ácido t ri f luoroacét ico (1.00 mL) y se agitó a temperatura ambiente 1.2 h. Los solventes se removieron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto tri f luoroace tato del ácido [ 3 - ( 2 - { 3 - [3 ' - ( 5 - carbamimidoi 1 - 2 -me t i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 3 - sul foni 1 ) -6- met i 1 - bi f eni 1 - 2 - i 1 ] -ureido} -etil ) -ureido] -acético (0.013 g, 60%) como un sólido cristalino blanco. 1H RMN (CD3CN) : d 8.099 (s, 1H) , 8.048 (d, 1H, J=9.6 Hz) , 7.815 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.709 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.575 (d, 1H, J= 7.6 Hz) , 7.498 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.295 (t, -1H, J=7.6 Hz) , 7.161 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.756 (s, 2H) , 2.979 (s br, 4H) , 2.681 (s, 3H) , 2.079 (s, 3H) .
Ejemplo 197 a) 5-metilsulfanil-4- [6' -metil-2' - (N' -metansulfonilureido) -bifenil-3 -sulfonil] - tiofen-2 -carboxamidina Una solución de éster tert-butilo del ácido [4-(2'-amino-6' -metil -bifenil -3 -sulfonil ) - 5 -meti lsulfani 1 - iofen-2-il] - imino-met il } -carbámico ((Ejemplo 25: etapa c) 0.050 g, 0.097 mmol) en CH2C12 (5 mL) se trató con piridina (8.6 µ?., 0.106 mmol) y p-nitrofenilcloroformiato (0.021 g, 0.106 mmol) y se agitó 2 h. La mezcla se trató con metano sulfonamida (0.018 g, 0.193 mmol) y trietilamina (0.108 mL, 0.773 mmol) y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12 (5 mL) , se trató con ácido trifluoroacét ico (1.00 mL) , y se agitó 1 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título (0.015 g, 57%) como un sólido vidrioso blanco. XH RMN (MeOD) : d 8.359 (s, 1H) , 8.123 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.993 (t, 'lH J=l .6 Hz), 7.790 (t, 1H, J=8.4 Hz) , 7.625 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.370 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.244 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 7.170 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 3.008 (s, 3H) , 2.722 (s, 3H) , 2.003 (s, 3H) . C21H22N4O5S 4 : 539.05 (M+l) encontrado 538.90.
Ejemplo 198 Trifluoroacet to de 4- [4 ' -Metoxi-6 ' -metil-2 ' - (2 -oxo- imidazol idin- 1 - il ) -bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) Ácido 2-bromo-5-metoxi-3-metil-benzóico Una solución de (2 -bromo- 5-metoxi-3 -metil-fenil) -metanol ((Ejemplo 192: etapa c) 7.85 g, 34.0 mmol) en acetona (300 mL) se calentó hasta 60°C y se trató durante 25 minutos con K n04 (12.6 g, 79.8 mmol) como una solución acuosa (175 mL) . La mezcla se calentó hasta 60°C durante 35 minutos adicionales. Una solución acuosa saturada de NaHS03 se agregó hasta que la solución se tornó color beige. Se concentró H4OH se agregó a un pH 10 y los sólidos se filtraron a través de un embudo fritado de porosidad media. El filtrado se acidificó a un pH 4 con HCl concentrado, y la solución se extrajo con éter (2 x 200 mL) . La capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto ácido 2-bromo-5-metoxi-3-metil-benzóico (4.15 g, 50%) como un sólido blanco. XH R (MeOD) : d 6.968 (d, 1H, J=2.8 Hz) , 6.775 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 3.776 (s, 3H) , 2.352 (s, 3H) . b) Éster tert-butilo del ácido (2-bromo-5-metoxi-3-metil-fenil) -carbámico Una solución de ácido 2-bromo-5-metoxi-3-metil-benzóico ((Ejemplo 198: etapa a) 3.39 g, 13.8 mmol) en tert-butanol seco se trató con DPPA (3.58 mL, 16.6 mmol) gota a gota y se agitó 5 minutos. La solución se trató con diisopropiletilamina (2.89 mL, 16.6 mmol) y se calentó hasta 80°C 17.5 h. Tert-butanol se removió in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 60 mL) y agua (1 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía de gel de sílice (10% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto éster tert-butilo del ácido (2-bromo-5-metoxi-3-metil-fenil) -carbámico (3.05 g, 70%) como un aceite incoloro. ¾ RMN (CDC13) : d 7.701 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.146 (s, H) , 6.517 (d, 1H, J=3.2 Hz) , 3.797 (s, 3H) , 2.360 (s, 3H) , 1.534 (s, 9H) . c) 2-Bromo-5-metoxi-3-metil-fenilamina Una solución de éster tert-butilo del ácido (2-bromo-5-metoxi-3 -metil-fenil) -carbámico ((Ejemplo 198: etapa b) 3.00 g, 9.49 mmol) en C¾C12 (50 mL) se trató con ácido trifluoroacético (7.00 mL) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente 1.3 h. Los solventes se evaporaron in vacuo para producir el producto 2-bromo-5-metoxi-3-metil-fenilamina (2.04 g, 65%) como una sal de trifluoroacetato sólido amarillo. La mezcla cruda se usó directamente en la siguiente reacción. d) 5-Metoxi-3-metil-2- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenilamina Una solución de 2 -bromo - -metoxi - 3 -me il - fenilamina ((Ejemplo 198: etapa c) 2.04 g, 6.18 mmol) en dioxano seco (100 mL) se trató con trietilamina (5.26 mL, 37.7 mmol), 2 - (diciclohexilfosf ino) bifenilo (0.662 g, 1.89 mmol), y Pd(0Ac)2 (0.106 g, 0.472 mmol) . 4,4,5,5-Tetramet il - 1 , 3 , 2 -dioxaborolano (4.09 mL, 28.3 mmol) se agregó lentamente y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El dioxano se evaporó in vacuo. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con agua (2 x 75 mL) . La capa orgánica se filtró por gravedad . para remover el residuo de paladio, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía de gel de sílice (10-25% EtOAc en hexanos se elevó en 5% incrementos) proporcionó el producto 5 -metoxi - 3 -met il - 2 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetramet il - [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan- 2 - il )- fenilamina (1.61 g, 98%) como un sólido café brillante. ?? RMN (CDC13) : d 7.361 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.279 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.815 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.356 (s, 12H) . e) Ester de tert-butilo del ácido { 14- (2 '-amino-4' -metoxi-6'-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil-tíofen-2-il] -imino-metil}-carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4- ( 3 -bromo-bencensulfonil ) - 5 -met i 1 sul fañil - tiofen- 2 - il ] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 27: etapa c) 1.50 g, 3.05 mmol) en tolueno: EtOH (2:1, 45 mL) se trató con 5-metoxi - 3 -me il -2 - (4,4,5, 5 - 1etramet il - [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenilamina (((Ejemplo 198: etapa d) 1.61 g, 6.11 mmol), Na2C03 acuoso (2 M, 12.2 mL, 24.4 mmol) y Pd„(PPh3)4 (0.706 g, 0.611 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80°C 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc , se layó con salmuera (1 x 75 mL) y agua (2 x 75 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. La cromatografía de gel de sílice (25% luego 35% luego 50% EtOAc en hexanos) proporcionó el producto éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 2 ' -amino-4 ' -metoxi - 6 ' -met il -bifenil -3 -sulfonil ) - 5 -met ilsul fani 1 - 1 iofen- 2 - il ] -imino-metil }- carbámico (0.680 g, 40%) como un sólido café amarillo. XH RMN (MeOD) : d 8.223 (s, 1H) , 8.001 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 7.879 (t, 1H, J=l .6 Hz), 7.698 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.549 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.287 (dd, 2H, J=7.2 Hz , J=2.4 Hz) , 3.770 (s, 3H) , 2.669 (s, 3H) , 1.900 (s, 3H) , 1.510 (s, 9H) . C25H29 3O5 S 3 : 548.13 (M+l) encontrado 547.70. f) trifluoroacetato de 4- [4 '-metoxi-6' -metil-2 '- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -bifeníl-3-sulfonil] -5- etilsulf nil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4-(2'-amino-4' -metoxi-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfañil- 4 tiofen-2 -il ] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 198: etapa e) 0.050 g, 0.091 mmol) en CH2C12 seco (10 mL) se trató con bromoetilisocianato (0.010 mL, 0.110 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 4 h. Bromoetilisocianato adicional (0.010 mL, 0.110 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente 15 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (1 x 15 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12 (10 mL) , se trató con ácido trifluoroacético (1.00 mL) , y se agitó a temperatura ambiente 1 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto tri luoroacetato de 4-[4'-metoxi -6 ' -metil-2' - (2 -oxo- imidazolidin- 1 -il ) -bifenil -3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (0.010 g, 21%) como un sólido vidrioso blanco. 1H RMN (MeOD) : d 8.354 (s, 1H) , 8.032 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.946 (s, 1H) , 7.733 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.574 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.059 (s, 1H) , 6.967 (s, 1H) , 3.877 (s, 3H) , 2.730 (s, 3H) , 2.101 (s, 3H) , 3.841 (dt, 4H, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz) . C22R2^A0S : 517.10 ( +l) encontrado 517.10.
Ejemplo 199 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoi1 -2 -metilsulfañil - tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-il] -4- metansulfonil -butiramida Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4-(2'-amino-4' -metoxi-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 - il] - imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 198: etapa e) 0.050 g, 0.091 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con trietilamina (38.0 µ?,, 0.274 mmol) y cloruro 4-metansulfonil-butiril (0.025 g, 0.137 mmol) como una solución en CH2C12 (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente 3 h. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 x 15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y ácido trifluoroacético (0.5 mL) se agregó. La solución se agitó a temperatura ambiente 1 h y los solventes se removieron in vacuo. CLAR preparativa (10-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto N- [3 ' - (5-carbamimidoi1-2-metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ) -4-metoxi -6-metil -bifenil-2 -il] -4 -metansulfonil-butiramida (0.013 g, 24%) como un sólido vidrioso blanco. ¾ R (MeOD) : d 8.309 (s, 1H) , 8.032 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.868 (t, 1H, J=l .6 Hz), 7.684 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.543 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.871 (s, 1H) , 6.817 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 3.841 (s, 3H) , 2.922 (s, 3H) , 2.822 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.742 (S, 3H) , 2.202 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.063 (s, 3H) , 1.765 (m, 2H) . C25H29N306S4 : 596.09 (M+l) encontrado 596.10.
Ejemplo 200 a) Trifluoroacetato de 4-{2'-[3- (2-metansulfonil-etíl) -ureídoJ -4 ' -metoxi-6'-meti1-b.ifeni1-3-su1foni1}-5-metilsulfa il-tiofen-3-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4-(2'-amino-4' -metoxi-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) - 5 -metilsulf nil -tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico ((E emplo 198: etapa e) 0.070 g, 0.128 mmol) en CH2C12 seco (3 mL) se trató con 1-isocianato-2 -metansulfonil -etano (0.019 g, 0.128 mmol) como una solución en CH2C12 (2 mL) y se agitó 20 minutos. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se tomó en CH2C12 (10 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (2.00 mL) , agitando a temperatura ambiente 30 minutos. Los solventes se removieron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto trifluoroacetato de 4-{2'- [3 - (2 -metansulfonil-etil) -ureido] - ' -metoxi-6 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil } -5 -metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina (0.040 g., 53%) como un sólido vidrioso blanco. 1H R N (MeOD) : 6 8.300 (s, 1H) , 8.031 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.865 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.688 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.568 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.063 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 6.730 (d, 1H, J=l .6 Hz) , 3.818 (s, 3H) , 3.507 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 3.171 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 2.928 (s, 3H) , 2.725 (s, 3H) , 2.315 (s, 3H) . Ca^aa^O^ : 597.09 (M+l) encontrado 597. 00.
Ejemplo 201 Trifluoroacetato de 4- {2 ' - [3- (4-metansulfonil-butil) -ureido] - 6' -metil-bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina a) 2- (4-metilsulfanil-butil) -isoindol-1, 3-diona Una solución de 2 - (4 -brorao-butil) - isoindol- 1 , 3 -diona (1.00g, 3.54 mmol) en eOH (60 mL) se trató con tiometóxido de sodio (0.298 g, 4.25 mmol) y se calentó hasta reflujo 18 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (1 x 75 mL) . Las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el producto 2- (4-metilsulfanil-butil) -isoindol-l; 3-diona (0.803 g, 91%). H RMN (MeOD) 7.844 (m, 4H) , 3.704 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.549 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.063 (s, 3H) , 1.792 (quinteto, 2H, J=7.2 Hz) , 1.731 (quinteto, 2H, J=7.2 Hz) . b) 2- (4-Metansulfonil-b til) -isoindol-1, 3-diona Una solución de 2 - (4 -metilsulf nil -butil )- isoindol-1 , 3 -diona ((Ejemplo. 201: etapa a) 1.35 g, 5.42 truno1) en CH2C12 (50 mli) se trató con ácido 3 -cloroperbenzóico (mCPBA, 3.03 g, 13.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 17 h. La solución se lavó con Na2S203 acuoso (2 x 40 mL) y agua (1 x 40 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto 2- (4 -metansulfonil-butil) -isoindol-1 , 3-diona (0.866 g, 57%). H R (MeOD) : d 7.827 (m, 4H) , 3.732 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 3.193 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.939 (s, 3H) , 1.843 (m, 4H) . c) 4-Metansulfonil-butilamina Una solución de 2- (4-Metansulfonil-butil) -isoindol-1, 3-diona ((Ejemplo 201: etapa b) 0.866 g, 3.08 mmol) en EtOH (30 mL) se trató con hidrazina y se agitó a temperatura ambiente 18 h. El precipitado sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró in vacuo. Para remover cualquier exceso de hidrazina, el sólido ceroso resultante se tituló con tolueno y con THF y se colocó bajo alto vacío durante la noche para proporcionar el producto (0.400 g, 86%) como una cera, sólido blanco apagado. 1RM (MeOD) : 6 3.153 (dd, 2H, J=8.8 Hz, J=0.0 Hz) , 2.962 (s, 3H) , 2.582 (dd, 2H, J=7.6 Hz, •J=0.0 Hz) , 1.811 (m, 2H) 1.747 (m, 2H) . d) Trifluoroacetato de 4-{2'-[3-(4-Metansulfonil-butil)- ureido] -6'' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido [4-(2'- amino-6' -metil -bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 25: etapa c) 0.100 g, -0.193 mmol) en CH2C12 (10 mL) se trató con piridina (0.017 mL, 0.213 mmol) y p-nitrofenilcloroformiato (0.043 g, 0.213 mmol) y se agitó 2 h. La solución se trató con 4- metansulfonilbutilamina (Ejemplo 201: etapa c, 0.035 g, 0.232 mmol) y trietilamina (0.215 mL, 1.54 mmol) y se agitó 2 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. La solución CH2C12 restante se trató con ácido trifluoroacético (1.00 mL) y se agitó 1.5 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLA preparativa (10-50% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó el producto trifluoroacetato de 4-{2'- [3- (4-metansulfonil-butil) -ureido] -6' -metil-bifenil-3- sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (0.022 g, 19%) como un sólido vidrioso blanco. 1H RMN (MeOD) : d 8.326 (s, 1H) , 8.069 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.917 (t, 1H, J=l .6 .Hz) , 7.740 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.586 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.441 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 7.305 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.151 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 3.116 (dd, 2H, J=8.8 Hz, J=6.4 Hz), 3.069 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.962 (s, 3H) , 2.739 (s, 3H) , 2.025 (s, 3H) 1.732 (quinteto, 2H, J=7.6 Hz) , 1.506 (quinteto, 2H, J=7.6 Hz) . C25H30N4O5S4 : 595.11 (M+l) encontrado 595.10.
Ejemplos 202-208 Una solución de éster de tert-butilo del ácido [4- (2 ' -amino-6' -met il -bifenil - 3 - sul fonil ) - 5 -meti lsul f ñil -st iofen- 2 - i 1 ] - imino-met il } -carbámico ((Ejemplo 25: etapa c) 1.00 g, 1.93 mmol) en CH2C12 seco (20 mL) se trató con piridina (0.172 mL, 2.13 mmol) y P-nitrofenilcloroformiato (0.428 g, 2.13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 h. La solución del carbamato resultante, éster 4 -nitro- fenilo del ácido {3' - [5- (tert -butoxicarbonilamino- imino-met i1 ) - 2 - metilsul fañil -tiofen-3-sulfonil] - 6 -met il -bi fenil - 2 - il } - carbámico, se dividió dentro de frascos y se trató con las aminas siguientes (1.1 equivalentes) y trietilamina (8.0 equivalentes) .
Ejemplo 202 2- ( (4-bromo-fenil) -etilamina) Ejemplo 203 (3 -Fenil -propilamina) Ejemplo 204 (Bencilamina) Ejemplo 205 (Ácido 2 -amiño-3 -fenil-propiónico) Ejemplo 206 (Ácido 6-Amino-2 -tert-butoxicarbonilamino-hexanóico) Ejemplo 207 (2- (lH-Indol-3-il) -etilamina) Ejemplo 208 (3 , 3 -Difenil -propilamina) Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente 4 h. Las soluciones se layaron con agua y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentró in vacuo. Los residuos se tomaron en CH2C12 (1 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0.25 mL) durante 2 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. CLAR preparativa (10-80% acetonitrilo en 1% TFA/agua durante 30 minutos) proporcionó los productos mostrados en los Ejemplos 203-208. Todos son sólidos vidriosos blancos.
Ejemplo 202 Trifluoroacetato de 4 - (2 ' - { 3 - [2 - (4 -bromo- fenil ) -etil] - ureido) -6 ' -metil-bifenil -3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen 2 - carboxamidina 7.894 t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.708 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.529 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.376 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.834 (t, 1H, J=8.4 Hz) , 7.279 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.134 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.957 (d, 2H, J=7.6 Hz) , 3.20 (m, 2H) , 2.656 (s, 3H) , 2.555 (m, ¦2H) , 1.995 (s, 3H) . C28H27Br 403S3 : 643.04 (M+l) encontrado 643.00.
Ejemplo 203 Trifluoroacetato de 4- { 6 ' -metil-2 ' - [3 - (3 - fenil -propil ) - ureido] -bifenil -3-sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen- 2 - carboxamidina XH RMN (MeOD) : d 8.293 (s, 1H) , 8.056 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.916 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.715 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.592 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.449 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.308 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.255 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 7.166 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 7.147 (d, 2H, J=8.0 Hz) , 3.021 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 2.697 (s, 3H) , 2.515 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.026 (s, 3H) , 1.638 (quinteto, 2H, J=7.6 Hz) . C2gH30 4O3S3 : 579.15 (M+l) encontrado 579.10.
Ejemplo 204 Trifluoroacetato de 4 - [2 ' - (3 -Bencil-ureido) -6 ' -metil -bifenil- 3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina ¾ RMN (MeOD): d 8.243 (s, 1H) , .8.073 (d, 1H, J=9.2 Hz) , 7.951 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.685 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.558 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.406 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.301 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.232 (m, 4H) , 6.977 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 4.137 (q, 2H, J=16 Hz) , 2.649 (s, 3H) , 2.029 (s, 3H) . C27H26N403S3 : 55.12 (M+l) encontrado 551.10.
Ejemplo 205 Trifluoroacetato del ácido 2 - {3- [3 ' - (5 -carbamimidoil -2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - ureido} -3 - fenil -propiónico XH RMN (CD3CN) : 6 10.027 (s br, 1H) , 8.083 (s, 1H) , 7.875 (s, 1H) , 7.807 (s, 1H), 7.729 (t, 1H, J=7.525 HZ) , 7.525 (d, 1H, J= 6.8 Hz) , 7.429 (m, 1H) , 7.272 (m, 5H) , 7.101 (m, 2H) , 5.446 (t, 1H, J=10.4 Hz) , 3.077 (m, 2H) , 2.674 (s, 3H) , 2.018 (s, 3H) . C29H28 4O5S3 : 609.12 (M+l) encontrado 609.10.
Ejemplo 206 Trifluoroacetato del ácido 2-amino-6- {3- [3 ' - (5 -carbamimidoil- 2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2- il] - ureido} -hexanóico E RMN (CD3CN) : d 8.135 (s, 1H) , 8.037 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.839 (s, 1H) , 7.702 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.566 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.413 (d, 1H( J=8.0 Hz), 7.297 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.186 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 3.951 (s br , 1H) , 2.939 (t, 2H, J=1.6 Hz) , 2.674 (s, 3H) , 2.043 (s, 3H) , 1.854 (m, 2H) , 1.311 <m, 4H) . C26H31 505S3 : 590.15 (M+l) encontrado 590.10.
Ejemplo 207 Trifluoroacetato de 4 - (2 ' - { 3 - [2 - ( lH-indol -3 -il ) -etil ] - ureido) - 6 ' -metil -bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil- tiofen- 2 -carboxamidina XH RMN (MeOD) : d 8.270 (s, 1H) , 8.069 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.901 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.661 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 7.467 (t, 2H, J=8.8 Hz) , 7.351 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 7.296 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.163 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.103 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 6.991 (t, 1H, J=6.8), 6.855 (s, 1H) , 3.428 (m, 2H) , 2.712 (t, 2H, J=8.8 Hz) , 2.575 (s, 3H) , 2.028 (s, 3H) . CJC^NSC^ : 604.14 (M+l) encontrado 604.10.
Ejemplo 208 Trifluoroacetato de 4 - { 2 ' - [3 - (3 , 3 -difenil-propil) -ureido] -6 ' metil -bifenil-3 -sulfonil } - 5-metilsulfanil- tiofen-2 - carboxamidina XH RMN ( eOD) : d 8.263 (s, 1H) , 8.022 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.913 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.679 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.585 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.416 (d, 1H, J=7.416 Hz), 7.253 (m, 9H) , 7.163 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 3.878 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 2.944 (dt, 2H, J=6.8 Hz, J=2.4 Hz) , 2.689 (s, 3H) , 2.081 (q, 2H, J=7.6 Hz) , 2.032 (s, 3H) . C35H34N4O3S3 : 655.18 (M+l) encontrado 655.10.
Ejemplo 209 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -4-metansulfonil- butiramida a) Cloruro de 4-metansulfonil-butirilo Ester de metilo del ácido 4-tnetilsulfanil-butírico (0.50 g, 3.37 mmol) en diclorometano [5 mL] se agregó gota a gota a una solución de mCPBA (1.57 g, 9.10 mmol) en diclorometano [15 mL] a temperatura ambiente y luego se puso a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió luego a temperatura ambiente y sulfito de sodio sólido se agregó. La reacción se filtró, se lavó con en NaOH, salmuera y se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo crudo se disolvió luego en THF/metanol/agua [2/1/0.1 mL] y hidróxido de litio (0.18 g, 4.38 mmol) se agregó. La reacción se calentó hasta 50 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y HC1 1N se agregó y el producto se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio para dar el producto (0.12 g, 21%). """H-RMN (CDC13) : d 3.20 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.98 (s, 3H) , 2.52 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.09 (m, 2H) . El ácido se disolvió en dielorómetaño [5 mL] y cloruro de tionilo [5 mL] se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó y se usó directamente en la siguiente etapa. b) éster de tert-butilo del ácido (imino-{4- [2' - (4-metansulfonil-butirilamino) -6' -metil-bifenilr-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -metíl) -carbámico Cloruro de 4-metansulfonil-butirilo (0.333 g, 1.81 mmol) [ejemplo 209, etapa a] se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (2' -amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (0.468 g, 0.905 mmol) [ejemplo 25, etapa c] y trietilamina (1.83 g, 18.1 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 horas y luego se evaporó. La cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.520 g, 78%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C2gH35N307S4 : 665.14; encontrado : 665.8. c) Trifluoroacetato de N- 13 '- (5-carbamimido±l-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil)-6-metil-bifenil-2-il] -4-metansulfonil-butiramida Una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (l/l) [1 tnL] se agregó a éster de tert-butilo del ácido ( imino- { 4 - [2 ' - ( 4 -metansul foni 1 -butiri lamino) -6'-metil-bifenil - 3 - sul fonil ] - 5-me ilsulfañil -1 iofen-2 -il}-raetil) -carbámico (0.011 g, 0.017 mmol) [ejemplo 209, etapa b] a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.004 g, 36%) como un sólido. 1H-RMN (MeOD) : d'8.29 (s, 1H) , 8.04 (md, 1H, J=6.4 Hz) , 7.87 (t, 1H, J=2.0 Hz) , 7.69 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (md, 1H, J=7.6 Hz) , 7.34 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.28 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 7.18 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 2.91 (s, 3H) , 2.78 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.18 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.07 (s, 3H) , 1.74 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2 H27 3O5 S4 : 566.1; encontrado: 566.8.
Ejemplo 210 Trifluoroacetato N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3 -sulfonil ) -6-metil-bifenil-2-il] -4-sulfamoil- buti-ramida a) Ester de tert-butilo del ácido (Imino-{4- [6'-metil-2 ''- (4-sulfamoil-butirilamino) -bif nil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -metil) -carbámico Ester de tert-butilo del ácido { [4- (2' -amino-6' -metil-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (0.013 g, 0.025 mmol) [ejemplo 25, etapa c] se agregó a una solución de ácido 4-sulfamoil-butírico (0.011 g, 0.068 mmol), EDCI (0.013 g, 0.068 mmol) y HOBt (0.009 g, 0.068 mmol) en DMF [0.5 mL] a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 horas y luego se evaporó. La cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título. (0.010 g, 60%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H34 4O7S4 : 666.13; encontrado: 666.8. b) Trifluoroacetato de N- 13' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofeno-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -4-sulfamoilbutiramida Una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (1/1) [1 mL] se agregó éster de tert-butilo del ácido (imino- {4 - [6' -metil-2' - (4- sulfamoil-butirilamino) -bifenil -3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -metil) -carbámico (0.010 g, 0.015 mmol) [ejemplo 210, etapa a] a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.005 g, 36%) como un sólido. 1H-RMN (MeOD) : d 8.30 (s, 1H) , 8.04 (md, 1H, J=7.6 Hz) , 7.88 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.70 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.54 (md, 1H, J=7.6 Hz) , 7.36 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.29 (d, 1H, J=6.8 Hz) , 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 2.77-2.72 (m, 5H) , 2.16 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.09 (s, 3H) , 1.76 (m, 2H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C23H26 4O5S4 : 566.08; encontrado: 567.1.
Ejemplo 211 Bistrifluoroacetato de [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -amida del ácido 11- amino-undecanóico a) Ester 9H-fluoren-9-ilmetilo del ácido (10- {3 ' - [5- ( tert-bu toxicarbonilamino-imino-metil ) -2-metilsulf nil-tiofen-3-sulfonil]-6-me il-bifenil-2-ilcarbamoil} -decil) -carbámico Cloruro de tionilo (0.86 mL , 2.36 ramol) se agregó a una solución de ácido 11- (9H-f luoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -undecanóico (0.086 g, 0.194 ramol) en di c 1 oróme t ano /D F [1 ML/l gota] y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en diclorometano [5 mL] se agregó gota a gota a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4 - ( 2 ' - amino - 6 ' - me t i 1 -bi f eni 1 -3-sulfonil) - 5 - met i 1 sul f ani 1 - t iof en - 2 - i 1 ] -imino-metil } -carbámico (0.050 g, 0.097 mmol) [ejemplo 25, etapa c] y trietilamina (0.03 mL , 0.19 mmol) en diclorometano [3 mL] a temperatura ambiente y se agitó durante varias horas. La reacción cruda se evaporó y la cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.042 g, 47%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C5oH58 407S3 : 922.35 ; encontrado: 923.0. b) éster de tert-butilo del ácido ( {4 - [2 ' - (11-amino-undecanoi lamino) -6 ' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulf ñil -tiofen-2-il} -imino-meti2 ) -carbámico Una solución de 50% piperidina en D F [1 mL] se agregó a éster 9H- f luoren- 9- ilmet ilo del ácido (10-{3' - [5- ( tert - but oxic arboni 1 amino - imino -met i 1 ) -2-meti lsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6 -met i l-bifenil-2-ilcarbamoil } -decil ) -carbámico (?.040 g, 0.043 mmol) [ejemplo 211, etapa a] y se agitó durante 0.5 horas, seguido por evaporación. La cromatografía de columna (10% MeOH en diclorometano) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.024 g, 77%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C35H48N 05S3 : 700.28; encontrado: 701.0. c) Bistrifluoroacetato de [3 ' - (5 -carbamimidoil -2 -metilsulfañil -tíofeno-3 -sulfonil ) - 6-metil-bifenil-2 -il] -amida del ácido 11 -amino-undec nóico Una solución de dicloromet ano/ cido trif luoroacét ico (l/l) [1 mL] se agregó a éster de tert-butilo del ácido ( { 4 - [2 ' - ( 11 -amino-undecanoi 1 amino ) -6' -met i 1 -bi feni 1 - 3 - sul f oni 1 ] -5-met i lsulfanil-tiofen-2-il} - imino -met i 1 ) - carbámico (0.005 g, 0.007 mmol) [ejemplo 211, etapa b] a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitri lo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.003 g, 76%) como un sólido. XH - RMN (MeOD) : d 8.28 (s, 1H) , .8.02 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.87 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.34 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.27 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 2.91 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.71 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.96 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 1.65 (m, 2H) , 1.41-1.12 (m, 14H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C30H40N4O3S3 : 600.23 ; encontrado: 601.2.
Ejemplo 212 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -4- trifluorometansulfonilamino-butiramida a) éster metilo del ácido 4-trifluorometansul foni lamino-butírico Cloruro de trif luorometansulf onilo (0.23 mi, 2.16 mmol) se agregó gota a gota a una solución de clorohidrato del éster metilo del ácido 4-amino-butírico (0.30 g, 1.96 mmol) y trietilamina (0.68 mL, 4.90 mmol) en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. HCl 1 N se agregó y el producto se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título (0.42 g, 85%) . 1H - RMN (CDC13) : d 4.89 (s, 1H) , 3.12 (t, 2H , J=7.2 Hz) , 2.94 (s, 3H), 2.41 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 1.84 (m, 2H, J=7.2 Hz) . b) cloruro de 4-trifluorometansulfonilamino-butí ico Éster metilo del ácido " 4-t ri f luoromet ansul foni 1 amino -bu ir ico (0.42 g, 1.77 mmol) [ejemplo 212, etapa a] se tomó en metanol [2 itiL] y NaOH 1N se agregó [2.66 mL] y se agitó durante 2 horas. HCl 1 N se agregó y el producto se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo (0.13 g, 0.57 mmol) se disolvió en dielorómetaño/DMF [1 mL/l gota] y cloruro de tionilo (0.08 mL , 1.14 se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó y se usó directamente en la siguiente etapa. c) Ester de tert -butilo del ácido (imino- {5- * metilsulfanil-4- [6 ' -metil-2 ' - (4-trifluorometansulfonilaminobutirilamino) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-il} -metil) -carbámico Una solución de cloruro 4-t ri f luoromet ansul f oni 1 araíno - but iri lo (0.015 g, 0.058 mmol) [ejemplo 212, etapa b] en diclorometano [1 mL] se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' -amino-6 ' -metil -bif enil -3 -sulfonil) -5-meti lsulfanil-tiofen-2-il] - imino -met il } -carbámico (0.025 g, 0.049 mmol) [ejemplo 25, etapa c] en diclorometano [1 mL] a temperatura ambiente con agitación vigorosa durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y la cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.020 g, 57%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C 2 9H 33 F 3 N4 O 7 S 4 : 734.12; encontrado: 734.7. d) N- [3 ' - (5-carbamimidoxl-2-metílsulfanil-tiofen-3-sul fonil ) - 6-metil-bifenil -2-íl] -4-tri flúorornetansulfoni lamino-butiramida Una solución de diclorometano/ácido t ri fluoroacét ico (1/1) [2 mL] se agregó a éster de tert-butilo del ácido ( imino- { 5 -met i lsulfañil -4 - [ 6 ' -metil-2' - ( 4 - t ri f luorometansul foni 1 aminobut iri lamino ) -bifenil-3-sulfonil] -tiofen-2-il} -met i 1) -carbámico (0.020 g, 0.027 mmol) [ejemplo 212, etapa c] · a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título ( 0.009 g, 54%) como un sólido. 1H- RMN (MeOD) : d 8.29 (s, 1H), 8.03 (md, 1H, J=8.4 Hz) , 7.87 (m, 1H) , 7.68 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.53 (md, 1H, J=7.6 Hz), 7. 34 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 7.28 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J=7.2 Hz), 2.98 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H), 2.06' (s, 3H), 2.05 (t, 2H, J= 7.6 Hz) , 1.48 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C 2 4 H2 5 F 3 N4 O.5S4 : 634.07 ; encontrado: 635.1.
Ejemplo 213 Trifluoroacetato del ácido E/Z- {2- [3 ' - (5-carbamimidoil-2 metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - vinil } -fosfónico a) (2-Yodo-3-metil-fenil) -metanol El cloruro de tionilo [5 mL] se agregó al ácido 2-yodo- 3 -metil -benzoico (2.00 g, 7.63 mmol) a temperatura ambiente y se calentó hasta 50°C durante 1 hora. La solución luego se enfrió y se evaporó. El residuo crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio. · El producto crudo luego se disolvió en THF [5 mL] y una solución 1M de hidruro de aluminio litio [10.7 mL] se agregó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El agua [0.1 mL] y 15% NaOH [0.1 mL] se agregaron seguido por evaporación. La cromatografía de columna (50% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.50 g, 26 %) como un sólido. -I-R N (CDC13) : d 3.20 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.98 (s, 3H) , 2.52 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.09 (m, 2H) . b) éster de tert-butilo del ácido {[4- (2' -Hidroximetil-6'-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-íl] -latinómetil-carbámico El n-Butillitio (2.5M) [4.03 mL] se agregó a una solución de ( 2 -yodo- 3 -metil - fenil ) -metanol (1.00 g, 4.04 i mL) [ejemplo 213, etapa a] en éter [20 mL] a -78°C y se agitó durante 0.5 hora. El trimetil borato [1.13 mL, 10.1 mmol) se agregó y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido por evaporación. El residuo crudo se disolvió en etanol/tolueno (1/2) [30 mL] y 2M carbonato de sodio [16.2 mL] seguido por la adición de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil ) - 5 -metilsulfañil - tiofen- 2 - il ] -imino-metil } -carbámico (0.49 g, 1.01 mmol) [ejemplo 27, etapa c] . ' La solución se burbujeó con argón y luego tetraquis (trifenilfosfino) paladio (O) (0.18 g, 0.15 mmol) se agregó. La reacción se puso a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El acetato de etilo se agregó y la reacción cruda se lavó con salmuera, se secó durante sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía de columna (50% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.40 g, 74 %) como un sólido. ESI-EM · (m/z) : Calculado para C^I^e^OsSs : 532.12; encontrado: 532.7. c) dietiléster del ácido E/Z- (2- {3 '- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imizio-metil) -2- etansulfonil-tiofen-3-sulfonilj -6-metil-bifenil-2-il}-vinil) -fosfónico El dióxido de manganeso (0.041 g, 0.470 mmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido ({[4- (2-hidroximetil-6-metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -il] - imino-metil } -carbámico (0.025 g, 0.047 mmol) [ejemplo 213, etapa b] en diclorometano [5 mL] y se puso a reflujo durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo crudo se disolvió en THF anhidro [2 mL] y se agregó a una solución de (dietoxi-fosforilmetil) -éster de dietilo del ácido fosfónico (0.011 g, 0.061 mmol) y hidruro de sodio (0.003 g, 0.056 mmol) en THF [2 mL] a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 horas. Una solución de 1N NaOH/MeOH (l/l) [10 mL] se agregó y el producto crudo se, extrajo con éter, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía de columna (50% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.019 g, 57%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C30H37N2O7PS3 : 664.15; encontrado: 664.8. d) trifluoroacetato del ácido E/Z- {2- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metils lfanil-tiofen-3-s lfonil) -6-metil-bifenil-2-il]-vinil- fosfónico El yoduro de trimet i1 s il i 1o (0.058 g, 0.271 mmol) se agregó gota a .gota a una solución de dietiléster del ác i do E/Z - ( 2 - { 3 ' - [5 - (tert -butoxicarboni lamino - imi no -metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bif eni 1 - 2 - il } - vinil ) - fosfónico (0.018 g, 0.027 mmol) [ejemplo 213, etapa c] en dicloromet ano [3 mL] y se calentó hasta 45°C durante 3 horas. La reacción se apagó con agua [0.025 mL] , se agitó durante 0.5 horas y se evaporó. El residuo crudo se disolvió en metanol y se agregó 20% HCl [.020 mL] , se agitó durante 1 hora y se concentró. La mezcla de reacción se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.005 g, 28%) como un sólido. 1H-RMN (MeOD) : d 8.28 (s, 1H) , 8.04 (t, 1H, . J=7.6 Hz) , 7.83 (s, 1H) , 7.71 (t, 1H, J=7. 6 Hz) , 7.63 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.18 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 6.92 (t, 1H, J=17.6 Hz) , 6.34 (t, 1H, J= 18.0 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.02-1.95 (d, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C21H21N2O5PS3 : 508.04 ; encontrado: 509.1.
Ejemplo 214 Trifluoroacetato del ácido 2- [3' - ( 5 -carbamimidoil -2 - metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2- ilmetilsulfañil] -succínico a) éster de 3 '- [5- (tert-butoxicarbonilamino-ímino-metil) -2- metilsulfaziil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-2-ilmetilo del ácido metansulfónico El cloruro de metansulfonilo (0.027 g, 0.241 mmol) se agregó a una solución de éster de tert -butilo del ácido { [4-(2 ' -hidroximetil-6-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (0.100 ¦ g, 0.188 mmol) [ejemplo 213, etapa b] y trietilamina (0.048 g, 0.470 mmol) en THF [3 mL] a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.017 g, 14%). ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H30 2O7S4 : 610.09; encontrado: 611.8. b) trifl oroacetato del ácido 2- ?3'- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilmetilsulfanil] -succínico ácido 2 -mercapto- succínico (0.004 g, 0.028 mmol) agregó a una solución de éster de 3'-[5-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2 -i.ltnetilo del ácido metansulfónico (0.017 g, 0.028 mmol) [ejemplo 214, etapa a] y trietilamina (0.009 g, 0.084 mmol) en diclorometano [0.5 mL] a 40°C, se agitó durante 2 horas y luego se evaporó. La reacción cruda se disolvió en una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (l/l) [2 mL] y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.005 g, 42 %) como un sólido. ^-RMN (MeOD) : d 8.31 (s, 1H) , 8.06 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.83 (d, 1H, J=16.8 Hz) , 7.70 (q, 1H, J=6.8 Hz) , 7.57 (t, 1H, J=7.2 Hz) , 7.29-7.21 (m, 3H) , 3.60-3.48 (m, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.37-3.34 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 2.68-2.57 (m, 1H) , 2.31-2.14 (m, 1H) , 1.97 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H24N206S4 : 564.05; encontrado: 565.1.
Ejemplo 215 Trifluoroacetato del ácido [3 ' - (5-carbamimidoil-2 - metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil) -2 , 6-dimetil-bifenil-4- iloxi] -acético a) éster de tert-butilo del ácido (3 '- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -2, 6-dimetil-bifenil-4-iloxi} -acético Éster de tert-butilo del ácido bromo-acético (0.013 tnL, 0. 085 mmol) se agregó gota a gota a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -hidroxi-2 , 6-dimetil -bifenil -3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (0.050 g, 0.077 mmol) [ejemplo 124, etapa b] y carbonato de potasio (0.021 g, 0T154 mmol) en acetona [1 mL] a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se evaporó y la cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.011 g, 28%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C31H38 2O7S3 : 646.18; encontrado: 646.8. b) trifluoroacetato del ácido [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2, 6-dimetil-bifenil-4-iloxi] -acético Una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (1/1) [2 mL] se agregó al éster de tert-butilo del ácido (3 ' - [5- (tert -butoxicarbóni lamino- imino-metil ) -2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-2, 6 -dimet il -bifenil -4 - iloxi } -acético (0.020 g, 0.030 mmol) [ejemplo 215, etapa a] a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [aceton trilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título (0.011 g, 75%) como un sólido. 1H-RMN (MeOD) : d 8.36 (s, 1H) , 8.01 (md, 1H, J=7.6 Hz), 7.81 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.26 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.74 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 1.96 (s, 6H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C22H22N2O5S3 : 490.07; encontrado: 491.2.
Ejemplo 216 Trifluoroacetato de 4- {4 ' -Guanidino-6 ' -metil-2 ' - [3- (2-fenilamino-etil ) -ureido] -bi enil -3 - sulfonil } -5 -metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) éster de tert-butilo del ácido [ (4- {4 ' -amino-6' -metil-2 ' - [3- (2-fenilamino-etil) -ureido] -bifenil-3-sulfonil} -5- metilsulfanil-tiofen-2-il)-imino-metil] -carbámico El 4 -nitrofenilclorofortniato (0.047 g, 0.232 mmol) se agregó a una solución de éster de 2 - 1rimet i lsilanil -etilo del ácido { 2 -amino- 3 - [5 - (tert -butoxicarbonilamino-imino-metil) -2 -metansul foni 1 - 1iofen- 3 - sul foni 1 ] -6-metil-bifenil -4 - il } -carbámico (0.150 g, 0.222 mmol) [ejemplo 294, etapa f] y piridina (0.018 g, 0.232 mmol) en dieloróme año [5 mL] y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La N- 1 - feni 1 -etano - 1 , 2 - diamina (0.060 g, 0.444 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante una hora adicional . La reacción se evaporó y la cromatografía de columna (50% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.150 g, 81%) como un sólido. Este sólido se disolvió en THF [1 mL] y fluoruro de tetrabutilamonio [0.536 mL] se agregó. La reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se evaporó y la cromatografía de columna (50% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.079 g, 64%) como un sólido. ESI-EM (m/z) : Calculado para C33H38 605S3 : 694.21 ; encontrado: 694.9. b) éster de tert-butilo del ácido [ (4- {4 '- (N',N" -di-tert-butoxicarbonil-guanidino) -6' -metil-2 ' - [3- (2-fenilamino-eti1) -ureido] -bifenil-3-sulfonil}-5-metailsulfanil-tiofen-2-il) -imino-m til] -carbámico La 1,3 -Bis- t -butoxicarbó i 1 - 2-metil-2 - tiopseudourea (0.033 g, 0.114 mmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido [ ( 4 - { 4 ' -amino- 6 ' -met il - 2 ' - [3 - (2 -fenilamino-etil ) -ureido] -bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfañil - 1iofen- 2 - il ) - imino-metil ] -carbámico [ejemplo 216, etapa a] en metanol [1 mL] y 1 gota de ácido acético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. La reacción se evaporó y la cromatografía de columna (25% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (0.072 g, 68%) como un sólido. ESI-E (m/z): Calculado para C44H56N809S3 : 936.33 ; encontrado: 936.9. c) bistrifluoroacetato de 4-{4'-Guanidino-6 ' -metil-2 '- [3- (2-fenilamino-etil) -ureldo] -bi enil-3-sulfonil}-5-metils lfanil-tiofen-2-carboxamidina Una solución de diclorometano/ácido trifluoroacético (1/1) [1 raL] se agregó al éster de tert-butilo del ácido [ (4- {4- (?,?' ' -di- tert-butoxicarbonil -guanídiño) -6-metil-2- [3- (2 - fenilamino-etil ) -ureido] -bifenil- 3 -sulfonil } -5 -met i lsul'fañil - 1 iofen- 2 - il ) - imino-met il ] -carbámico (0.007 g, 0.007 mmol) [ejemplo 216, etapa b] a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por medio de CLAR de fase inversa [acetonitrilo/agua (0.01% TFA) ] para dar el compuesto del título como un sólido. 1H-RMN (MeOD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.05 (rad, 1H, J=8.0 Hz), 7.95 (m, 1H) , 7.73 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.57 (m, 1H), 7.39 (m, 2H) , 7.14 (m, 3H) , 7.05 (m, 1H) , 3.37 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C29H32N803S3 : 636.18'; encontrado: 637.1.
Ejemplo 217 Trifluoroacetato de 4- (3 ' -formilamino-bifenil-3-sulfonil) -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) éster de tert-butilo del ácido {[ 4 - ( 3 ' -amino-bifenil - 3 - sulfonil ) -5 -metilsulfani 1 - tiof n- 2 - il ] - imino -me til } - carbámico Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 1, etapa c, la reacción del ácido 3 -amino-f enil borónico (27 mg , 0.2 mmol) , éster de tert-butilo del ácido { [4-(3-bromo- bencensul fonil ) - 5 - raet il sul fani 1 - t iofen- 2 - i 1 ] -imino-metil } -carbámico (50 mg, 0.1 mmol, como se preparó en el Ejemplo 27, etapa c) , tetraquis ( trifenilfosin) paladio (0) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , MA) , Na2C03 (400 iL , 2M) , y mezcla de tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mL) proporcionó 35 mg (70%) después se purificó (Si02, elución instantánea: 30% EtOAc en hexanos) del compuesto del título como una espuma blanca. ESI-EM (m/z) : Calculado para C23 H25N3 O4 S3 : 503.6; encontrado: 503.9, 404.1 (M-Boc) . b) trifluoroacetato de 4-(3'-formilamino-bifenil-3-sulfonil)-5 -metilsulfanil - tiofen-2 -carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -amino-bifenil -3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] - imino-metil } -carbámico (30mg, 0.06 mmol , como se preparó en el ejemplo 217, etapa a) se disolvió en ácido fórmico (5 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El ácido fórmico se removió in vacuo y el residuo se trató con ácido trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo obtenido se purificó usando Cis-CLAR (10-80% CH3CN en H20 (0.1% TFA) durante 25 minutos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. ¾-RMN (a¾0D; 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H), 8.29 (t, 1H, J= 1. 6 Hz) , 8.11-8.13 (m, 1H) , 7.96-8.03 (m, 2H) , 7.70 (t, 1H, J= 7.7 Hz) , 7.42-7.50 (m, 3H) , 2.75 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H17N3O3S3 : 432.1 (M+H) ; encontrado: 432.1. Ejemplo 218 Trifluoroacetato de la amida del ácido 3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ) -bifenil -3 -carboxílico Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 1: etapa c, la reacción del ácido 3-carbamoil-fenil borónico (33 mg, 0.2 mmol), éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo- bencensulf onil) -5-metilsulfanil-tiof en-2-il] -imino-metil } -carbámico (50 mg, 0.1 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trif enilf osf ina) aladio (0) (29 mg, 0.025 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , MA) , Na2C03 (400 2M) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mL) proporcionó 38 mg (72%) después se la purificación (Si02, elución instantánea: 30% EtOAc en hexanos) de una espuma blanca cuya masa fue consistente con el intermediario del título protegido por Boc. ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H25N3O5S3 : 531.7; encontrado: 531.9, 432.1 (M-Boc) . El tratamiento de este intermediario con ácido trif luoroacético (50% en DCM) durante 1 h a temperatura ambiente y purificación usando Cig-CIAR (10-65% CH3CN en ¾0 (0.1% TFA) durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 66%) . ^H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 8.33 (t, 1H, J= 1.9 Hz) , 8.19 (t, 1H, J= 1.9 Hz) , 8.00-8.05 (m, 2H) , 7.85-7.88 (m, 2H) , 7.73 (t, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.62 (t, 1H, J= 7.8 Hz) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H17N3O3S3 : 432.2 (M+H) ; encontrado: 432.2. Ejemplo 219 Trif luoroacetato de 4 - (4 ' - f luoro-2 ' -metil -bif enil - 3 - sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina iguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo etapa c, la reacción del ácido 4 - f luoro - 2 -met i 1 - f eni 1 borónico (35 mg , 0.2 mmol) , éster de tert-butilo del ácido { [4- ( 3 - bromo - bencensul foni 1 ) - 5 -met ilsulf añil -t iof en - 2 - i 1 ] - imino - me t i 1 } - carbámi co (50 mg , 0.1 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (29 mg , 0.025 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Na2C03 (400 µ?, , 2 NI) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 1.2 mi) proporcionó después de la purificación (CCD preparativa, 1:3 EtOAc/hexanos , 2000 µ Si02 placa) 62 mg de éster de tert-butilo del ácido { [4- (4' -fluoro-2' - met i 1 -bi feni 1 - 3 - sul f oni 1 ) - 5 -me t i 1 sul fani 1 - 1 iofen -2 - il ] - imino-metil } -carbámico como un aceite color marrón. RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.02 (s, 1H) , 7.91-7.97 (m, 2H) , 7.51-7.57 (m, 2H) , 7.14 (dd, 1H, J= 8.4, 5.8 Hz) , 6.92 -7.00 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . El tratamiento de este intermediario con ácido trif luoroacét ico (50% en DCNI) durante 1 h a temperatura ambiente y purificación usando CLAR (20-70% CH3CN en H20 (0.1% TFA) durante 30 minutos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 60%). 1H-RM (CD3OD; 400 MHz) d 8.32 (s, 1H) , 8.03 (dt, 1H, J=7.0, 1.9 Hz) , 7.94-7.96 (m, 1H) , 7.64-7.70 (m, 2H) , 7.22 (dd, 1H, J= 8.6, 5.8 Hz) , 6.98-7.09 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H17FN202S3 : 421.2 (M+H) ; encontrado: 421.2.
Ejemplo 220 -trifluoroacetato de 4 - (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil sulfonil ) - 5 -raetilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina a) 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -fenilamina ¦ A un matraz de fondo redondo secado al horno equipado con una barra agitadora se agregó 4 -bromo-3 -metilanilina (5.7 gm, 31 mmol) , 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan (13.3 mL, 92 mmol, Aldrich Chemical Company) , y PdCl2(PPh3)2 (2.2 gm, 3.1 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) . El matraz se selló con un septo de hule, se purgó con Argón, y luego se cargó con dioxano seco (100 mL) y trietilamina (26 mL) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 95 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el dioxano se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (200 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 75 mL) , salmuera (50 mL) , y se secó sobre MgS04. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía instantánea del residuo proporcionó el producto (3.3 gm, 46%) como un aceite color marrón. 1H-RMN (CDC13; 400 MHz) : d 7.61-7.64 (m, 1H) , 6.48-6.58 (m, 2H) , 3.60-3.90, (br s, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C13H20B O2 : 234.1 (M+H) ; encontrado: 234.2 b) éster de tert-butilo del ácido {4 (4 '-amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiof n-2-il] -imino-metil} -carbámico Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 1, etapa c, la reacción de 3 -metil -4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan-2 - il ) -fenilamina (432 mg, 1.86 mmol, como se preparó en el ejemplo 220, etapa a), éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromb-bencensulfonil) - 5-metilsulf ñil -tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (610 mg, 1.24 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (215 mg, 0.186 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Na2C03 (5 mL, 2M) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 15 mL) proporcionó 403 mg (63%) después de purificar (Si02, elución instantánea: 30% hasta 50% EtOAc en hexanos) del compuesto del título como una espuma blanca. """H-RMN (CDC13 , 400 MHz): d 8.00 (s, 1H) , 7.87-7.92 (m, 2H) , 7.47-7.55 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 6.55-6.61 (m, 2H) , 3.65-3.82 (br s, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI-EM (ra/z) : Calculado para C24H27N3O4 S3 : 517.7; encontrado: 517.7, 418.1 (M-Boc) . c) bis-trifluoroacetato de 4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-met±lsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido {4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (32 mg, 0.06 mmol , como se preparó en el ejemplo 220, etapa b) se trató con trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 h a temperatura ambiente y se purificó usando C18-CLAR (20-70% CH3CN en H20 (0.1% TFA) durante 30 minutos) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 55%). ^-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.35 (s, 1H) , 7.99-8.05 (m, 2H) , 7.67-7.73 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C19H19 302S3 : 418.1 (M+H) ; encontrado: 418.1.
Ejemplo 221 Bis-trifluoroacetato de 4 - [2 ' -metil -4 ' - (2 -morfolin-4 - il - etilamino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfonil-tiofen-2 - carboxamidina H a) (4-bromo-3-metil-fenil)- (2-morfolin-4-il-etil) -amina La 4 -bromo- -metilanilina (0.96 gm, 5.14 mmol) , 4-(2-cloro-etil) -morfolina (1 gm, 5.4 mmol), K2C03 (1.5 gm, 10.8 mmol), y Nal (0.81 gm, 5.4 mmol) se suspendieron en DMSO (10 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con otra porción de NaHC03, salmuera (50 mL) , y se secó sobre MgS04. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía instantánea del residuo (sistema Biotage Flash-columna 40 M Si02/ 10% EtOAc en hexanos hasta 100% EtOAc) proporcionó el producto (500 g, 31%) como un aceite color marrón. Hl-RMN (CDC13 ; 400 MHz) : d 7.36 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.61 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 6.43 (dd, 1H, d, 8.6, 2.8 Hz) , 4.36 (br s, 1H) , 3.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 3.20 (t, 2H, J = 5.8 Hz) , 2.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.54 (t, 4H, J = 4.4 Hz) , 2.40 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci3H19BrN20 : 299.2; encontrado: 299.1, 301.1. b) 4-[2'-metil-4'-(2-morfolin-4-il-etilamino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tíofen-2-carboxamidizia Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 220, etapa a, la reacción de (4 -bromo-3 -metil -fenil )- (2 -morfolin-4-il-etil) -amina (440 mg, 1.9 mmol, como se preparó en el Ejemplo 221, etapa a) , 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolano (13.3 mL, 92 mmol , Aldrich Chemical Company) , PdCl2(PPh3)2 (2.2 gm, 3.1 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Et3N (1.6 mL, 11.4 mmol) , y dioxano (5 mL) proporcionó 520 mg (79%) después de purificar (Si02, elución instantánea: 30% EtOAc en hexanos) de un aceite color marrón. ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H31B 203 : 347.3 (M+H) ; encontrado: 347.2. El éster de boronato anterior (520 mg( 1.5 mmol) se hizo reaccionar de conformidad con el procedimiento usado en el Ejemplo 1, etapa c, con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (368 mg, 0.75 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (O) (217 mg, 0.19 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Na2C03 (3 mL, ¦ 2M) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 9 mL) para proporcionar 400 mg (85%) de éster de tert-butilo del ácido ( imino- { 4 - [2 ' -metil -4' - (2-morfolin-4-il-etilamino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 - il } -metil ) -carbámico después se purificó (Si02, elución instantánea: EtOAc en hexanos) . ESI-E (m/z): Calculado para C3oH38 405S3 : 630.8; encontrado: 630.9, 531.1 (M-Boc) . El tratamiento de este intermediario con ácido trifluoroacético y purificación usando Ci8-CLAR (como en el ejemplo 220, etapa c) proporcionó 312 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. ""?-??? (CD30D, 400 MHz) : d 8.31 (s, 1H) , 7.90-7.95 (m, 2H) , 7.60-7.65 (m, 2H) , 7.04 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 6.61-6.66 (m, 2H) , 3.95 (br s, H) , 3.61 (t, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.41 (m, 6H) , 2.71 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H30N4O3S3 : 531.2 (M+H) ; encontrado: 531.1, 266.2 (M2+) .
Ejemplo 222 Trifluoroacetato del ácido 3' - (5-carbamimidoil-2 - me ilsulfañil - iofen-3 - sulfonil ) -2 -metil -bifenil-4 - carboxílico Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 220, etapa a, la reacción del éster de metilo del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico (1.75 gm, 7.6 mmol), 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolano (3.3 mL, 23 mmol, Aldrich Chemical Company) , PdCl2(PPh3) 2 (530 mg, 0.76 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, A.) , Et3N (6.3 mL, 46 mmol), y dioxano (30 mL) proporcionó 1.2 gm de un aceite claro (79%) después de purificar (Si02, elución instantánea: 30% EtOAc en hexanos . El éster de boronato anterior (220 mg, 0.8 mmol) se hizo reaccionar de conformidad con el procedimiento usado en el Ejemplo 1, etapa c, con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.8 mmol , como se preparó en el Ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) aladio (O) (58 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , MA) , Na2C03 (1.6 mL, 2 M) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 2.4 mL) para proporcionar éster de metilo del ácido 3'-[5-(tert-butoxicarbonilamino- imino-metil) -2 -metansulfonil-tiofen-3 -sulfonil] -2 -metil -bifenil -4 -carboxílico después de purificar (CCD preparativa, 1:3 EtOAc/hexanos , 2000 µ placa Si02).. ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H28N2OsS3 : 560.7; encontrado: 461.1 (M-Boc) . El metil benzoato anterior (45 mg. 0. 08 mmol) se trató con NaOH 1 N en MeOH (1:1) y se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético, los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se sometió a tratamiento de TFA seguido por purificación C18-CLAR como se describió en el Ejemplo 220, etapa c para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.35 (s, 1H) , 8.06-8.11 (m, 1H) , 8.00-8.03 (m, 2H) , 7.95 (m, 1H) , 7.72-7.76 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 2.75 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C20H18N204S3 : 447.1 (M+H) ; encontrado : 447.1.
Ejemplo 223 Trifluoroacetato de 2-amino-N- [3- (5-carbamimidoil-2- metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -2 -metil -bifenil -4 - il] - acetamida A una solución de éster de tert-butilo del ácido {4-( 4 ' -amino-2 -metil -bifenil - 3-sulfonil) - 5 -metansul fonil -tiofen- 2 - il] - imino-metil } -carbámico (80 mg , 0.15 ramol, como se preparó en el ejemplo 220, etapa b) en DCM (2.2 mL) se agregó éster de Boc -gly-N-hidroxisuccinimida (126 mg, 0.5 mmol) , y trietilamina (69 µ?, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 h) . La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica separada se secó con MgS0 , se · filtró, y se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó usando CCD preparativa (1:3 EtOAc/hexanos , 1000 µ placa Si02) para proporcionar 100 mg (99%) de un sólido vidrioso color marrón. ESI-EM (m/z) : Calculado para C31H38N407S3 : 674.8 (M+) ; encontrado: 674.8, 575.0, 519.0, 475.1. El tratamiento de este intermediario con ácido trifluoroacético y purificación usando C18-CLAR (como en el Ejemplo 220, etapa c) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco en 78% de rendimiento. 1H-R N (CD3OD, 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 7.99-8.05 (m, 2H) , 7.67-7.72 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 3.90 (s, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . ESI-E (m/z): Calculado para C21H22N O3S 3 : 475.1 (M+H) ; encontrado: 475.1.
Ejemplo 224 Trifluoroacetato de 4 - (4 ' -hidroxi-2 ' , 6 ' -dimetil-bifenil sulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) 3, 5-di etil-4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 220, etapa a, la reacción de 4 -bromo- 3 , 5 -dimetil - fenol (1.5 gm, 7.6 mmol) , 4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolano (3.3 mL, 23 mmol, Aldrich Chemical Company) , PdCl2(PPh3)2 (530 mg, 0.76 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , MA) , Et3N (634 µ???, 46 mmol), y dioxano (30 mL) proporcionó 3.4 gm de un sólido vidrioso color marrón después de cromatografía (50 gm, columna SPE de sílice) los cuales se usaron sin purificación adicional. XH-RMN ( CDCI3 ; 400 MHz): d 6.4 (s, 2H) , 2.3 (s, 6H) , 1.4 (s, 12H) . b) éster de tert-butilo del ácido { 14- (4' -hidroxi-2',6' -dimetil-bif nil-3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-ilJ-i ino-metil} -carbámico Siguiendo el mismo procedimiento .como en el ejemplo 1, etapa c, la reacción de 3 , 5-dimetil -4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenol (355 mg, 0.8 mmol, asumiendo un rendimiento cuantitativo a partir Ejemplo 224, etapa a), éster de tert-butilo del ácido { [4- (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (100 mg, 0.2 mmol, como se preparó en el ejemplo 27, etapa c) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (58 mg, 0.05 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburypoirt , A) , Na2C03 (0.8 mL, 2 ) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 2.4 mL) proporcionó 35 mg (13%) después de purificar (PCCD) el compuesto del título como un sólido color marrón. ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H28N2O5S3 : 532.7; encontrado: 532.8, 477.0, 433.1 (M-Boc) . c) trifl oroacetato de 4- (4' -hidroxi-2 ', 6'-dimetil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4- (4 ' -hidroxi-2 , 6-dimetil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (15 mg, 0.03 mmol, como se preparó en el ejemplo 224, etapa c) se trató con trifluoroacético (50% en DCM) durante 1 h a temperatura ambiente y se purificó usando Ci8-CLAR (10-60% CH3CN en H20 (0.1% TFA) durante 30 minutos) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (8 mg, 53%). 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.35 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.80 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.68 (t, 1H, J= 7.7 Hz) , 7.50 (m, 1H) , 6.58 (s, 2H) , .67-7.73 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.10-7.17 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 1.91 (s, 6H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C20H20N2O3S3 : 433.1 (M+H) ; encontrado: 433.1.
Ejemplo 225 Trifluoroacetato de la amida del ácido 3 - (5-carbamimidoil-2 - me ilsulfañil - iofen-3 -sulfonil) -2 -metil-bifenil -4 - carboxílico Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 220, etapa a, la reacción de 4-bromo-3-metil-benzamida (200 mg, 0.93 mmol) , 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1 , 3, 2 -dioxaborolano (0.41 mL, 2.8 mmol , Aldrich Chemical Company) , PdCl2(PPh3)2 (65 mg, 0.093 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Et3N (700 µ??, 46 mmol) , y dioxano (5 mL) proporcionó 140 mg de un aceite café (58%) después de purificar (Si02, elución instantánea: 30% EtOAc en hexanos . El éster de boronato anterior (140 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar de conformidad con el procedimiento usado en el Ejemplo 1, etapa c, con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo - bencensul foni 1 ) - 5 - met ansul foni 1 - t iof en - 2 - i 1 ] -imi no - met i 1 } - c arbámi co (88 mg, 0.18 mmol , como se preparó en el Ejemplo 27, etapa c) , t et raqui s ( t r i f eni 1 f os f ina ) pal adi o (0) (52 mg , 0.05 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport, MA) , Na2C03 (0.7 mL, 2 M) , y mezcla tolueno/EtOH (2:1, 2.1 mL ) para proporcionar éster de tert-butilo del ácido { [4-( 4 ' - carbamo i 1 - 2 - met i 1 - bi feni 1 - 3 - sul foni 1 ) - 5 -metansulfonil-tiofen-2-il] - imino -met i 1 } -carbámico después de purificar (CCD preparativa, 1:3 EtOAc/hexanos , 3 x 1000 µ placa Si02) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C 2 5 H 2 7 3 O5 S 3 : 545.7; encontrado: 446.1 (M-Boc) . La benzamida anterior (44 mg . 0.08 mmol) se sometió a tratamiento de TFA seguido por purificación Cis-CLAR como se describió en el Ejemplo 220, etapa c para proporcionar 26 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H - RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.33 (s, 1H) , 8.04-8.08 (m, 1H) , 7.99-8.01 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.70-7.73 (m, 2H) , 7.32 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C20H19 3O3 S3 : 446.1 (M+H) ; encontrado: 446.1.
Ejemplo 226 Trifluoroacetato del ácido {2- [3' - (5-carbait¿midoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -2-ttietil-bifenil-4-ilcarbamoil] -etil}-fosfónico El cloruro de tionilo (1.7 mL, 23.0 mmol) se agregó gota a gota a una suspensión de ácido 3 - (dietilfosfono) propanoico (0.5 gm, 2.3 mmol, Epsilpon Chimie, Brest, Francia) en DCM (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se volvió clara durante la adición de cloruro ácido. El baño de hielo se removió y la agitación continuó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo y el sólido resultante se almacenó bajo alto vacío antes del uso adicional. El cloruro ácido preparado arriba (53 mg, 0.232 mmol) se transfirió a una solución de éster de tert-butilo del ácido {4-(4'-amino-2 ' -metil -bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (40 mg, 0.077 mmol, como se preparó en la Etapa 220, etapa b) y Et3N (900 µL, 0.62 mmol) en DCM (2 mL) . La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y luego otro 40 mg del cloruro ácido se agregó. Después de agitar durante 12 h, los volátiles se removieron y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con otra porción de agua y NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, y se filtró. El producto crudo se procesó por cromatografía (PCCD 1000 µ placa) para dar 33 mg (61%) de la (dietilfosfono) propanamida deseada. ESI-E (m/z) : Calculado para C3iH oN3OaPS3 : 709.8 (M+) ; encontrado: 709.8 , 610.1 (M-Boc) . Usando una modificación al procedimiento reportado por Zhang, Z.-Y., et al., (J. Med. Chem., 1999,42: 3199-3202), la (dietilfosfono) propanamida anterior (33 mg, 0.046) en DCM (2 mL) se trató con yodotrimetilsilano (20 µ???, 0.14 mmol) a 0°C durante 1 h. El agua se agregó para apagar la reacción. Después de agitar durante 20 minutos, HCl 2.0 N (2 mL) y MeOH (2 mL) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se volvió clara después de la adición. La agitación continuó durante 3 h a temperatura ambiente, los solventes se removieron in vacuo, y el residuo resultante se trató con TFA y se purificó usando C18-CLAR como se describió en el Ejemplo 220, etapa c para proporcionar 12 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD30D; 400 MHz) : d 7.61-7.69 (m, 3H) , 6.95-7.27 (m, 4H) , 6.55 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 2.41-2.50 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , 1.58-1.63 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H24 3 O6 PS 3 : 554.1 (M+H) ; encontrado: 554.1.
Ejemplo 227 Trifluoroacetato del ácido { [3 ' - (5-carbamimidoil-2- rne ilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil) -2 -metil -bifenil -4 - ilcarbamoil] -metoxi } -acético A una solución de éster de tert-butilo del ácido { 4 - (4 ' -amino-2 -metil -bifenil - 3 -sulfonil ) - 5 - metansul foni 1 - 1 iofen- 2 - il ] - imino-metil } -carbámico (25 mg, 0.048 mmol, como se preparó en Etapa 220, etapa b) y Et3N (33 µ?-,, 0.24 mmol) en DCM (1 mL) se le agregó anhídrido diglicólico (17mg, 0.144 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se trató con TFA (como en el ejemplo 220, etapa c) . La purificación usando a C18-CLAR proporciono 17 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH-R N ( CD30D , 400 MHz ) : d 8.32 (s, 1H) , 7.96-8.03 (ra, 2H) , 7.65-7.70 (m, 2H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H, J= 8.6 Hz) , 4.31 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H23N3O6S3 : 534.1 (M+H) ; encontrado: 534.1.
Ejemplo 228 Trifluoroacetato de 5 -metilsulfanil-4- (2 ' -metil-4 ' -ureido- bifenil - 3 -sulfonil ) - tiofen-2 -carboxamidina H De conformidad al procedimiento por Rivier et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 453-467) trimetilsilil isocianto (45 µ?^, 0.29 mmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido {4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (43 mg, 0.083 mmol, como se preparó en la etapa 220, etapa b) en DMF (0.2 mL) . La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El DMF se removió in vacuo y el residuo se trató con TFA (como en el ejemplo 220, etapa c, excepto que se agregó 1% de m-cresol en la mezcla de desprotección) . La mezcla de reacción cruda se concentró a un residuo de aceite que se trituró con Et20 para remover m-cresol. La purificación uso Ci8-CLAR proporciona 10 mg (25%) del compuesto del título como un sólido blanco. Hí-RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 7.96-8.04 (m, 2H) , 7.65-7.70 (m, 2H) , 7.31.738 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H, J=7.9 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20H20N4O3S3 : 461.1 (M+H) ; encontrado: 461.1.
Ejemplo 229 bis-trifluoroacetato de 2-amino-4-[3' -(5-cajrbamimidoil-2-metilsulfanil -tiofen-3-sulfonil) -2-metil -bifenil-4-ilcarbamoil]-butírico Siguiendo el mismo procedimiento descrito por el ejemplo 223, pero se substituyó el Boc-L-glu (OSu) -OtBu por éster Boc-gli-N-hidroxisuccinimida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco en 75% de rendimiento. ^-RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 7.97-8.03 (m, 2H) , 7.66-7.71 (m, 2H) , 7.52-7.56 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 4.12 (t, 1H, J=6.5 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.71-2.75 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.24-2.38 (m, 2H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C24H26N405S3 : 547.1 (M+H) ; encontrado: 547.1. Ejemplo 230 Trifluoroacetato de [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil tiofen-3-sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] -amida del ácido 6- [5 - (2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4 -d] imidazol - 6-il) - pentanoilamino] -hexanoico Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 223, pero se substituyó éster N-succiniraidilo del ácido N- ( + ) - bi ot i ni 1 - 6 - aminocaproi co , proporciona el compuesto del título como un sólido blanco en 11% de rendimiento. 1H - RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 8.33 (s, 1H) , 7.99-8.02, (m, 1H) , 7.95-7.97 (m, 1H) , 7.66-7.69 (m, 2H) , 7.49-7.53 (m; 2H) , 7.17 ( d 1H, J=8.4 Hz) , 4.47 (dd, 1H, J=7.9, 4.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 7.8 , 4.2 Hz) , 3.15-3.22 (m, 4H) , 2.91 (dd, 1H, J=12.6, 4.9 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.41 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 2.23 (s, 3H) , 2.19 (t, 2 H, J=7.4 Hz) , 1.35-1.80 (m, 12H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C35H44N605S4 : 757.2 (M+H) ; encontrado: 757.3.
Ejemplo 231 bis-trifluoroacetato del ácido 4 -amino-4 - [3 ' - (5- carbamimidoil -2 -metilsulfañil - tiofen-3 -sulfonil) -2-metil- bifenil -4 - ilcarbamoil] -butírico Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el ejemplo 223, pero se substituyó Boc-L-glu (OtBu) -OSu por éster de Boc-gly-N-hidroxisuccinimida, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco en 64% de rendimiento. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 7.99-8.05 (m, 2H) , 7.67-7.73 (m, 2H) , 7.56-7.61 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 4.10 (t, 1H, J=6.0 Hz) , 2.74 (s, -3H) , 2.58 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 2.26 (s, 3H) , 2.20-2.35 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H26N05S3 : 547.1 (M+H) ; encontrado: 547.1.
Ejemplo 232 bis- trifluoroacetato de 2-amino-N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] -4- metansulfonil-butiramida En un vial de escintilación, la sulfona de Boc-L-metionina (124 mg, 0.44· mmol , Chem-Impex, International, INC., Wood Dale, IL) se disolvió en D F (2 mL) . A la solución se agregó HBTU (159 mg, 0.42 mmol) , HOBT (60 mg, 0.44 mmol) , y DIEA (400 µ?., 2.1 mmol) . Después de 10 minutos de agitación vigorosa (la solución se volvió amarilla pálida) , la mezcla se pasó al vial de reacción cargado con una barra de agitación y éster de tert -butilo del ácido { 4 - (4 ' - amino- 2 ' -met il -bi fenil - 3 - sulfonil ) - 5 -metansul fonil - tiofen- 2 - il ]- imino-metil } -carbámico (73 mg, 0.14 mmol , como se preparó en la etapa 220, etapa b) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La preparación análoga como se describe en el ejemplo 223 seguido por tratamiento TFA y RP-CLAR proporcionaron 58 mg (72%) del compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato . 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 8.33 (s, 1H) , 7.97-8.03 (m, 2H) , 7.66-7.71 (m, 2H) , 7.57-7.62 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 4.24 (t, 1H, J=6.4 Hz) , 3.25-3.39 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.40-2.56 (ra, 2H) , 2.25 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H28 4 O5 S4 : 581.1 (M+H) ; encontrado: 581.0.
Ejemplo 233 bis-trifluoroacetato de - [4 ' - (4 , 5-Dihidro- lH-imidazol-2 - ilamino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5 -metansulfonil -tiofen- 2 -carboxamidina a) Éster de tert-butilo del ácido 2-metilsulfanil-4, 5 dihidro-imidazol-1-carboxílico.
El yodohidrato de 4, 5-Dihidro-2-metiltioimidazol (3 gm, 12 mmol, Aldrich Chemical Company) , di-tert-butil-dicarbonato (5.4 gm, 24.8 mmol) , Et3N (5 mi, 36 mmol) , y DMAP (70 mg, 0.57 mmol) se disolvió en DCM (35 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se diluyó con más DCM y se lavó con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró, y se evaporó in vacuo para dar 1 gm (38%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanco. 1 -RMN (CDCl3; 400 MHz) : d 3.82-3.86 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C9Hi6N202S : 217.1 (M+H) ; encontrado: 216.8, 161.0, 117.2 (M-Boc) . b) bis-trifluoroacetato de 4- [4 ' - (4 , 5-Dihidro-lH-imidazol-2-ilamino ) -2' -metil-bifenil -3 -sulfonil ] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina De conformidad al procedimiento por Mundla et al . (Tetrahedron Lett . 2000, 41, 6563-6566) , el éster de tert-butilo del ácido {4- (4 ' -amino-2 ' -metil -bifenil -3 -sul fonil ) -5-metansulfonil - tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (18 mg, 0.035 mmol, como se preparó en el ejemplo 220, etapa b) y éster de tert-butilo del ácido 2 -metansulfonil-4 , 5-dihidro-imidazol-l-carboxílico (23 mg, 0.1 mmol, como se preparó en el ejemplo 233, etapa a) se disolvió en una mezcla de MeOH /Ácido acético (10: 1,1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 55°C y luego se concentró hasta secarse.
El residuo resultante se trató con TFA y se purificó usando Cie-CLAR como se describe en el Ejemplo 220, etapa c para proporcionar 12 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH-RMN (CD30D; 400 Hz) : d 8.00-8.05 (m, 2H) , 7.66-7.73 (m, 2H) , 7.19-7.33 (m, 3H) , 3.84 (s, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H23NS02S3 : 486:i (M+H) ; encontrado: 486.1.
Ejemplo 234 Trifluoroacetato de 2 - [3 ' - (5-carbamimidoil-2 -metilsulfañil - tiofen-3 -sulfonil) -2-metil-bifenil-4-ilcarbamoil] - metilsulfañil } -acetamida a) Éster de tert-butilo del ácido ( (4- [4' - (2-bromo-acetilamino) -2 '-metil-bifenil-3-sulfonil] -5- etansulfonil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico El éster de tert-butilo del ácido {4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil -3-sulfonil) - 5 -metilsulfa il - tiofen- 2 - il ] -imino-metil } -carbámico (110 mg, 0.21 mmol , como se preparó en el ejemplo 220, etapa b) , bromuro de bromoacetilo (19 yiL, 0.21 mmol), y Et3N (33 µ?>, 0.23 mmol) se disolvió en cloroformo (2 mL) y la reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Como el CCD indicó una cantidad pequeña de analina restante en la mezcla de reacción, se agregaron 4 µ?_ de bromuro de bromoacetilo y la reacción se agitó durante 2 horas más. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y 20 % de ácido cítrico. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera, luego se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo1 para dar 135 mg (100%) del producto crudo como un sólido marrón. La purificación de este material uso PCCD (1:1 EtOAc/hexanos , 2 x 1500 placa P Si02) para proporcionar el compuesto del título en 89% de rendimiento como un sólido amarillo pálido'. XH-R N (CDC13, 400 MHz) : d 8.24 (s, 1H) , 8.00 (dt, 1H, J=7.3 , 1.8 Hz) , 7.96 (br s, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.55-7.62 (m, 2H) , 7.41-7.47 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 4.09 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.54 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H27N3O4 S3 : 517.7; encontrado: 517.7, 418. 1 (M-Boc) . b) Trifluoroacetato de 2-{ [3 ' - (5-carbamimidoil-2-> metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2- etil-bifenil-4- ilcarbamoilJ -metils lfañil} -acetamida A una solución de éster de tert -butilo del ácido ({4- [4' - (2-bromo-acetolamino) -2' -metil-bifenil-3 -sulfonil] -5- metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico (44 mg, 0.069 mmol, como se preparó en el ejemplo 234, etapa a) en MeOH (0.6 mL) se agregó 2-mercapto acetamida (100 µ?. de 10% de una solución metanólica, Maybridge pie) y Et3N (30 µ?, 0.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se trató con TFA y se purificó usando Ci8-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar 32 mg (84%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RM (CD3OD; 400 MHz) : d 8.32 (s, 1H) , 7.99-8.02 (m, 1H) , 7.95-7.97 (m, 1H) , 7.66-7.68 (m, 2H) , 7.51-7.55 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 3.48 (s, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H25 305S4 : 664.1 (M+H) ; encontrado -. 564.1.
Ejemplo 235 Trifluoroacetato de 2- { [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil tiofen-3-sulfonil) -2 -metil -bi enil-4 -ilearbamoil] - metilsulfañil } -succínico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 234, etapa b, la reacción de éster de tert-butilo del ácido (4- [4- (2 -bromo-acetilamino) -2 -metil -bifenil-3-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-il) - imino-metil) -carbámico (17 mg, 0.027 mmol , como se preparó en el ejemplo 234, etapa a), mercaptosuccinato (6 mg, 0.04 mmol), Et3N (12 µL·, 0.08 mmol) , y MeOH (3 mL) proporcionaron 12 mg (75%) del compuesto del título como un sólido blanco después de purificación RP- CLAR. ^-H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 7.99-8.00-8.05 (m, 1H) , 7.97-7.99 (m, 1H) , 7.68-7.70 (m, 2H) , 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H, J=7.9 Hz) , 3.85 (dd, 1H, J=9.5, 5.6 Hz) , 3.56 y 3.69 (AB cuarteto, 2H, J=15.1 Hz) , 2.97 (dd, 1H, J=17.2f 9.8 Hz) , 2.76 (dd, 1H, J=17.0, 5.6 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H25N3O7S4 : 608.1 (M+H) ; encontrado: 608.1.
Ejemplo 236 bis-trifluoroacetato de 4- (4 ' -guanidino-2 ' -metil -6 ' -nitro- bifenil- 3 -sulfonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (4' -amino-2 '-metil-6'-nitro-bifenil-3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofezi-2-il] -Imino-metil}-carbámico Siguiendo el procedimiento usado por el ejemplo 295, etapa h, la reacción de -bromo- 3 -metil -5 -nitro- fenilamina (350 mg, 1.5 mmol, como se preparó en el ejemplo 135, etapa a), el éster de tert-butilo del ácido '{[4- (3-dihidroxiboranil -bencensulfonil ) - 5 -metansul fonil - tiofen-2 -il] - imino-metil } -carbámico (1.0 gm, 2.27 mmol, como se preparó en el ejemplo 140, etapa a), tetraquis (trifenilfosina) paladio (0) (433 mg, 0.375 mmol, Strem Chemicals Inc, Newburyport , MA) , Na2C03 (6 mL, 2M) , y una mezcla de tolueno/EtOH (2:1,18 mL) a 80°C durante 24 h proporcionó 250 mg (30%) · después de la purificación (Si02, elución instantánea: 5% hasta 50% EtOAc en hexanos) del compuesto del título como un sólido amarillo. ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H26N O6S3 : 563.1 (M+H) ; encontrado: 562.8, 463.1 (M-Boc) . b) Éster de tert-butilo del ácido ( {4- [4 ' - (?,?' -Bis-tert-butoxicarbon.il ) -guanidino-2 ' -metil-6 ' -nitro-bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il-imino- etil) -carbámico De conformidad al procedimiento publicado previo (Bergerson et al., J. Org Chem. 1987, 52, 1700-1703; O 99/20608), cloruro de mercurio (II) (190 mg, 0.7 mmol) se agregó en una porción a una mezcla agitada de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -amino-2 ' -metil- 6 ' -nitro-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2- il] -imino-metil } -carbámico (130 mg, 0.23 mmol, como se preparó en el ejemplo 236, etapa a) , ?,?' -bis (tert-butoxicarbonil) -s-metilisotiourea (203 mg, 0.7 mmol, Aldrich Chemical Company) , y Et3N (173 µ?, 1.15 mmol) en DCM (3 mL) . La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y luego se purificó usando cromatografía instantánea (Biotage Flash System -40 M Si02 columna, 10% hasta 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 145 mg (78%) del compuesto del título como un aceite claro. ESI-EM (m/z) : Calculado para C35H44 6OioS3 : 805.2 ( +H) ; encontrado: 804.7, 704.9, 604.9, 505.1 (M-3xBoc) . c) bis-trifluoroacetato de 4- (4 ' -Guanidíno-2 '-metil-6'-nitro-bifenil -3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidína El éster de tert-butilo del ácido ( {4- [ ' - (N,N-Bis-tert-butoxicarbonil) -guanidino-2-metil-6-nitro-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico (10 mg, 12.4 µ?t??? , como se preparó en el ejemplo 236, etapa b) se trató con TFA y se purificó usando C18-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar 1.1 mg (17%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RM : (CD30D; 400 MHz) : d 8.34 (s, 1H) , 8.04 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.92-7.94 (m, 1H) , 7.72-7.79 (m, 2H) , 7.62 (ddd, 1H, 3=1.1, 1.6, 1.2 Hz) , 7.60 (dd, 1H, J=2.1, 0.7 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oH2oNs04S3 : 505.1 (M+H) ; encontrado: 505.1.
Ejemplo 237 bis-trifluoroacetato de 4 - (6 ' -amino-4 ' -guanidino-2 ' -metil - bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido { [4- (2 ', 4 ' -Diamino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico El éster 2-trim'etilsilanil-etilo del ácido {2-amino-3- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-4-il} -carbámico (1000 mg, 1.48 mmol, Ejemplo 294, etapa F) se disolvió en THF (25 mL) . A esto se agregó TBAF (1 , 1.62 mL, 1.62 mmol) y la reacción se calentó a 40°C con agitación durante 3 horas. Se agregó TBAF adicional (1.48 mL, 1.48 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua varias veces (5 lavados) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y los solventes se removieron in vacuo resultando en el compuesto del título como un sólido amarillo (800 mg, 100%). ^-RMN (CDC13) : d: 8.03 (s, 1H) , 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.89-7.88 (m, 1H) , 7.59-7.53 (m, 2H) , 6.08 (m, 1H) , 5.99 (m, 1H) ,. 2.55 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . b) Ester de ter -butilo del ácido 4- {4 '- [?',N"-Bis (tert-butoxicarboni1)1 -}-{ 14- (2 '-amino-6'-metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico El éster de tert-butilo del ácido { [4 - (2 ' , 4 ' -Diamino-6 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (342 mg, 0.64 mmol, ejemplo 237, etapa a) se disolvió en MeOH (4 mi) y ácido acético (200 µS.) . A esto se agregó 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (203 mg, 0.70 mmol) lentamente como una suspensión en MeOH y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los- solventes se removieron in vacuo seguidos por purificación de cromatografía de columna instantánea (Si02) (40% de EtOAc en hexanos) que proporcionó el compuesto del título (235 mg, 47%) como un sólido blanco. ESI-EM (m/z) : Calculado para C35H46NS08S3 : 775.3 (M+l) ; encontrado: 774.8. c) bis-trifluoroacetato de 4- (6 ' -amino-4 '-guanidino-2 ' -metil-bif nil-3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido 4 - {4 ' - [?' , N' ' -Bis (tert-butoxicarbonil) ] - } - { [4 - (2 ' -amino- 6 ' -metil -bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (10 mg, 12.9 µp??? , como se preparó en el ejemplo 237, etapa b) se trató con TFA y se purificó usando Ci8-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar 3 mg (50%) del compuesto del título como un sólido blanco. •1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.35 (s, 1H) , 8.04 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz) , 7.92-7.95 (m, 1H) , 7.75 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.58 (dt, 1H, J=7.6, 1.1 Hz) , 6.65-6.63 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 1.94 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oH22N602S3 : 475.1 (M+H) ; encontrado: 475.1.
Ejemplo 238 bis-trifluoroacetato de éster de metilo del ácido 3-{[3'-(5-carbamimidoil- 2 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino- 6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metilsulfañil } -propiónico a) Éster de tert-butilo del ácido ( {4- [6'- (2-hidroxi-acetilamino) -2 '-metil-4'-nitro-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil-tíofen-2-il-imino- etil) -carbá ico A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6-amino-2-metil-4-nitro-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (216 mg, 0.384 mmol, como se preparó en -el ejemplo 295, etapa h) en DCM (2 mL) se agregó DIEA (212 µ??, 1.15 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo (54 mL, 0.5 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó durante gS04, se filtró, y se concentró in vacuo para proporcionar 256 mg de un aceite crudo que se usó sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H30N4O9S3 : 663.1 (M+H) ; encontrado: 662.7, 563.0 (M-Boc) . A una solución del intermediario crudo obtenido arriba en MeOH (2.5 mL) se agregó NaOH 1 N (2.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, tiempo al cual la CCD fue consistente con la conversión completa. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético, se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó durante MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo para dar 220 mg (92% de rendimiento crudo durante dos etapas) del compuesto del título el cual se usó sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H28 4OBS3 : 621.1 (M+H) ,· encontrado: 620.7, 521.0. (M-Boc) . b) Ester de tert-butilo del ácido ({4-[4'-(N,N'-Bis-tert-hatoxicarbonll) -guanidiiio-6'- (2-hidraxi-acetilandiK>) -2'-metil-bifenil-3-sulfaníl]-5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imíno- etil) -carbámico A una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4-[6- (2-hidroxi-acetilamino) -2-metil-4-nitro-bifenil-3-sulfonil] - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -il }- imino-metil ) -carbámico (220 mg, .354 mmol, como se preparó en el ejemplo 237, etapa a) en EtOH (2.2 mL) se agregó a una solución de NH4C1 (1.1 mL, 3.2 M, 3.54 mmol) . La mezcla se agitó vigorosamente a 50°C durante 30 minutos. Se agregó polvo de hierro (100 mg, 1.77 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se filtró (0.2 µ, filtro de jeringa Wheaton) y el filtrado se concentró a un sólido que se dividió entre EtOAc y Na2C03 1 N. La capa orgánica se lavó con otra porción de Na2C03, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró para dar el producto deseado crudo. La purificación usando PCCD (4 x 1500 placa P, 5% de MeOH en DCM) proporcionó 58 mg de la anilina deseada. ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H30N4O6S3 : 591.1 (M+H) ; encontrado: 591.0, 491.0 (M-Boc) . A una solución de esta anilina (55 mg, 0.09 mmol) en MeOH/AcOH (10:1,5 mL) , se agregó N, N' -bis (tert-butoxicarbonil ) -S- metilisothiourea (78 mg, 0.27 mmol, Aldrich Chemical Company) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró in vacuo a un sólido el cual se purificó en PCCD (2 x 1000 placa µ, 1:1 EtOAc/hexanos) para dar 45 mg (60%) del compuesto del título como un aceite claro. 1H-RM (CDC13 400 Hz) : d 11.60 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.20 (m, 2H) , 8.04 (d, 1H, J=6.7 Hz) , 7.90 (br s, 1H) , 7.64 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.40-7,45 (m, 2H) , 4.42 (br s, 1H) , 3.84 y 3.99 (AB cuartet, 2H, J = 15.4 Hz) , 2.55 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.57 (s, 9H) , 1.53 (s, 9H) , 1.48 • (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C37H48N6O10S3 : 833. 2 (M+H); encontrado: 832.8, 732.8, 632.9, 533.1. c) Éster de {3>'- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfañil-tíofen-3-sulfonil] -4- (?,?' -bis-tert-butoxicarbonil) -guanidino-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil}-metilo del ácido metansulfónico A una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4- [4- (?,?' -bis-tert-butoxicarbonil) -guanidino- 6 ' - (2-hidroxi-acetilamino) -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il } - imino-metil) -carbámico (40 mg, 48 µ??G??? , como se preparó en el ejemplo 238, etapa b) y diisopropil etilamina (100 µL, 192, µt???) en DCM (1 mL) a 0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (10 µ?., 130 µt???). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se permitió calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió (PCCD, 1:1 EtOAc/hexanos , 1000 placa µ Si02) para proporcionar 40 mg (97%) del compuesto deseado del título como un sólido cristal. ESI-EM (m/z) : Calculado para C38H5oN6Oi2S4 : 911.2 (M+H) ; encontrado: 910.7, 810.8, 710.8, 611.1. d) bis-trifluoroacetato del éster de metilo del ácido 3-{[3''- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metilsulfanil}-propiónico Se agregó metil 3-mercapto propionato (exceso molar largo) a una solución de (éster de {3-[5-(tert-butoxicarbonilamino- imino-metil ) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -4- (?,?' -bis-tert-butoxicarbonil) -guanidino-6-metil-bifenil-2 -ilcarbamoil } -metilo del ácido metansulfónico (7 mg, 7.7 µ???? , como se preparó en el ejemplo 238, etapa c) y Et3N (20 µ??) en DCM (200 µ?,) . La solución se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente luego se concentró in vacuo. El residuo resultante se trató con TFA y se purificó usando Ci8-CLAR como se describe en el Ejemplo 220, etapa c para proporcionar 3 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (CD30D; 400 MHz) : d 8.32 (s, 1H) , 8.08 (ddd, 1?, J=8.0, 2.0, 1.2 Hz) , 7.92 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.74 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.57 (dt, 1H, J=7.6, 1.6 Hz) , 7.45 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=2.3, 0.7 Hz) , 3.67 (s, 3H) , 3.05 y 3.10 (AB cuarteto, 2H, J=15.5 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.40-2.44 (m, 2H) , 2.27-2.33 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C26H30N6O5S4 : 635.1 (M+H) ; encontrado: 635.1.
Ejemplo 239 bis-trifluoroacetato del ácido 3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil - iofen- 3 -sulfonil ) -4-guanidino-6-metil -bifenil- 2 -ilcarbamoil] -metilsulfañil } -propiónico H El bis-trifluoroacetato de 3- { [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ) -4 -guanidino- 6 -metil-bifenil -2 - ilcarbamoil] -metilsulfañil } -propiónico (5.7 mg, 6.3 µp???, como se preparó en el ejemplo 238, etapa d) , se disolvió en eOH (200 PAL) , se trató con NaOH 1 N (200 µ?,) a temperatura ambiente durante 2 hr. La reacción se acidificó con ácido acético y el producto crudo se purificó usando CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar 4 mg (75%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3CN; 400 MHz) : d 9.67 (br s, 1H) , 9.44 (br s, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.12 (ddd, 1H, J=8.1, 1.9, 1.1 Hz) , 7.88 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.75-7.81 (m, 3H) , 7.55 (dt , 1H, J=7.7, 1.5 Hz) , 7.10 (d, 1H, J=1.9 Hz) , 6,84 (br s, 4H) , 3.01 y 3. 08 (AB cuarteto, 2H, J=16.2 Hz) , 2.69 (s, 3H) , 2.24-2.36 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2sH28 605S4 : 621.1 (M+H) ; encontrado: 621.0.
Ejemplo 240 Trifluoroacetato del ácido 6- (3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - ureido} -hexanoico A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4-( 6 ' -amino-2 ' -met i 1 -bifenil - 3 - sulfonil ) - 5 -metansul fonil -tiofen-2 - il ]- imino-met il } -carbámico (23 mg, 0.044 mraol, como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) y Et3N (50 µ?^, 0.36 mmol) en DCM (2 mL) se agregó éster de etilo del ácido 6- isocianato-hexanoico (40 µ?.,, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se tomó en MeOH (3 mL) y se trató con NaOH 1 N (3 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se acidificó con ácido acético, se concentró in vacuo, y el residuo se sujetó a tratamiento TFA por purificación Ci8-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. """H-RMN (CD30D; 400 MHz) d 8.30 (s, 1H) , 8.05 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.89 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.71 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.54-7.58 (m, 1H) , 7.43 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 7.28 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.10-7.14 (m, 1H) , 2.97 (td, 2H, J=6.8, 2.2 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.26 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 2.00 (s, 3H) , 1.51-1.59 (m, 2H) , 1.19-1.36 (m, 4H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H30N4O5 S3 : 575.1 (M+H) ; encontrado: 575.1.
Ejemplo 241 Trifluoroacetato de 3 - (2 - {2 - [2 - ( 2 - { 3 - [3 ' - (5 -carbamimidoil - 2 - metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - ureido} -etoxi) -etoxi] -etoxi} -etoxi) -propiónico Como se describe en el ejemplo 194, etapa a, el éster de tert-butilo del ácido { [4 - (6 ' -amino-2 ' -met il -bifenil- -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (75 mg, 0.145 mmol , como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) , p-nitrofenil cloroformiato (31 mg, 0.152 mmol) , piridina (40 µ??, 0.435 mmol) en DCM (1 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se agregó éster amino-dPEG4-™-t-butilo (93 mg, 0.29 mmol, Quanta Biodesign, Powell, Ohio) y la reacción se agitó durante otras 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se sometió a tratamiento TFA seguido por purificación Ci8-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar ' 25. mg (24%) del compuesto del título como un sólido vidrioso. 1H-RM (CD3OD;. 400 MHz) d 8.31 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz) , 7.87-7.90 (m, 1H) , 7.72 (t, 1H, J=7. 8 Hz) , 7.55-7.58 (m, 1H) , 7.45 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 7.28, (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.12 (d, 1H, J=7.3 Hz) , 3.68 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 3.50-3.62 (m, 12H) , 3.39 (t, 2H, J=5.2 Hz) , 3.16 (t, 2Hf J=5.3 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.50 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 2.00 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C3iH4oN409S3 : 709.2 (M+H) ; encontrado: 709.2.
Ejemplo 242 Trifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-6 '- (3-fenetil-ureido) - bifenil-3 -sulfonil] -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2 - il] - imino-metil } -carbámico (30 mg, 0.058 mmol, como sé preparó en el ejemplo 25, etapa c) y DIEA (100 1L, 0.57 mmol) en DC (1.5 mL) se agregó (2-isocianato-etil) -benceno (100 µ??, 0.68 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se sometió a tratamiento TFA seguido por purificación C1S-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar 20 mg (62%) del compuesto del txtulo como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) d 8.30 (s, 1H) , 8.08 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz) , 7.90 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.71 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.51-7.55 (m, 1H) , 7.36-7.39 (m, 1H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.02-7.06 (m, 2H) , 3.14-3.24 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.52-2.62 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H28 4O3S3 : 565.1 (M+H) ; encontrado: 565.1.
Ejemplo 243 Trifluoroacetato éster de etilo del ácido {3-[3'-(5- carbamimidoil-2 -metilsulfañil -tiofen- 3 -sulfonil) -6-metil- bifenil-2 -il] -ureido} -acético A una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2 ' -metil -bifenil-3 -sulfonil ) -5 -metansulfonil -tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (15 mg, .0.029 mmol , como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) y Et3N (20 µ??, 0.15 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó éster de etilo del ácido isocianato-acético (10 µ??, 0.087 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con agua y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó durante MgS04, se filtró, y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se partió en dos porciones iguales. Una vez que la porción se sometió a tratamiento TFA seguido por purificación Ci8-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. lH-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.31 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.90 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.72 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.56-7.60 (m, 1H) , 7.46-7.50 (ra, 1H) , 7.30 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.12-7.16 (m, 1H) , 4.16 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 3.76 (d, 2H, J=4.2 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H26 405S3 : 547.1 (M+H) ; encontrado: 547.1.
Ejemplo 244 Trifluoroacetato del ácido {3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] - ureido} -acético La otra porción del éster de etilo crudo obtenido en el ejemplo 244 se saponificó por tratamiento con una mezcla de MeOH/NaOH 1 N (1:1, 2 mL) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla reacción cruda se acidificó con ácido acético, se concentró in vacuo, y el residuo se sometió a tratamiento TFA seguido por purificación Cie-CLAR como se describe en el ejemplo 220, etapa c para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ""-H-R N (CD30D; 400 MHz) : d 8.31 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1 H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.88 (t, 1H, J=1.8 Hz) , 7.72 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H) , 7.47-7.51 (m, 1H) , 7.30 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 3.68-3.80 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H22N4O5S3 : 519.1 (M+H) ; encontrado: 519.1.
Ejemplo 245 Trifluoroacetato de { [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metoxi} - acético Siguiendo el mismo procedimiento como en el ejemplo 227, la reacción de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (28 mg, 0.054 mmol , como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) , Et3N (45 µ?, 0.32 mmol), y anhídrido diglicólico (20mg, 0.16 mmol) en DC (2 mL) seguido por preparación análoga y purificación proporcionan el compuesto del título (50% de rendimiento durante dos etapas) . """H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.28 (s, 1H) , 8.08 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.85 (t, 1H, J=l .5 Hz) , 7.72 (t, 1 H, J=7.8 Hz) , 7.56-7.60 (m, 1H) , 7.53 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 3.70-3.91 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para G23H23N306S3 : 534.1 (M+H) ; encontrado: 534.1.
Ejemplo 246 Trifluoroacetato de 2 - [3 '-' (5-carbamimidoil-2 -raetilsulfaniltiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] - metilsulfanil } -acetamida a) Ester de tert-butilo del ácido ( {4- [6'- (2-bromo-acetilamíno) -2 ' -metil-bifenil-3-s\ilfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 234, etapa a, la reacción de éster de tert-butilo del ácido { [4- ( 6 ' -amino-2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil -tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (137 mg, 0.265 mmol, como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) , bromuro de bromoacetilo (28 µ?-,, 0.32 mmol), y DIEA (70 µ?_, 0.40 mmol) en cloroformo (3 mL) proporcionó 129 mg (76%) del compuesto del título como una sólida espuma amarilla después de cromatografía (PCCD, 10% de EtOAc en DCM, 2 x 1500 µ Si02 plato). 1H-RM (CDCl3; 400 Hz) : d 8.05-8.10 (m, 1H) , 7.85-7.95 (m, 2H) , 7.65-7.73 (m, 2H) , 7.46-7.51 (m, 1H) , 7.35 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.16 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 3.64 y 3.74 (AB cuarteto, 2H, J=14.0 Hz) , 2.60 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H28Br 305S3 : 637.0 (M+H) ; encontrado: 637.8, 639.8, 538.0, 540.0 (M-Boc) . b) Trifluoroacetato de 2- { 13''- (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil -tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metilsulfañil} -acetamida A una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4- [6- (2 -bromo-acetilamino) -2-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 - il] -imino-metil ) -carbámico (9 mg, 0.014 mmol, como se preparó en el ejemplo 246, etapa a) en eOH. (0.1 mL) se agregó 2-mercapto acetamida (20 µ?_ de 10% de la solución metanólica, Maybridge pie) y Et3N (6 µ?,, 0.042 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se trató con TFA como se describe en el ejemplo 220, etapa c y luego se purificó usando C18-CLAR (10-60% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) para proporcionar 8.7 mg (94%) del compuesto del título como un sólido vidrioso claro. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.30 (s, 1?) , 8.09 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.88 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.7,2 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.57-7.60 (m, 1H) , 7.35-7.40 (m, 2H) , 7.27-7.31 (m, 1H) , 3.05 y 3.11 (AB cuarteto, 2H, J = 14.9 Hz) , 2.78 y 2.85 (AB cuarteto, 2H, J = 14.9 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.08 (s, 3H) . ESI-EM (m/z):· Calculado para C23H24 40 S : 549.1 (M+H) ; encontrado: 549.1.
Ejemplo 247 Trifluoroacetato de 3- { [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] - metilsulfañil } -propionico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 246, etapa b, la reacción de éster de tert-butilo del ácido ( {4- [6 ' - (2 -bromo-acetilamino) -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil] - 5 -metansulfonil-tiofen-2-il } -imino-metil ) -carbámico (15.2 mg, 0.029 mmol, como se preparó en el ejemplo 246, etapa a), 3 -mercaptopropionato (8 µ??, 0.09 mmol), Et3N (20 µ?1>, 0.12 mmol), en MeOH (1 mL) durante 1 h proporcionó 9 mg (56%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. XH-RM (CD3OD; 400 MHz) : d 8.28 (s, 1H) , 8.06-8.09 (m, 1H) , 7.88 (t, 1H, J=1.9 Hz) , 7.70 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.53 -7.57 (m, 1H) , 7.33-7.38 (ra, 2H) , 7.25-7.29 (m, 1H) , 2.95 y 3.04 (AB cuarteto, 2H, J=15.4 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.31-2.36 (m, 2H) , 2.16-2.20 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C24H25 305S4 : 564.1 (M+H) ; encontrado: 564.1.
Ejemplo 248 Trifluoroacetato de ácido 2- { [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2- ilcarbamoil] -metilsulfañil } -succínico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 246, etapa b, la reacción del éster de tert-butilo del ácido (4- [6 ' - (2 -bromo-acetilamino) -2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico (15.3 mg, 0.03 mmol , como se preparó en el ejemplo 246, etapa a), mercaptosuccinato (14 mg, 0.09 mmol), Et3N (20 µ?· , 0.12 mmol) , y MeOH (1 mL) durante 2 h proporcionó 12 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz, (+) y (-) los enantiómeros aparecen como dos distintos diastereómeros en RMN presumiblemente debido a su restricción conformacional alrededor del sistema de anillo o-metil-bifenilo) : d 8.27 (s, 1H) , 8.04-8.09 (m, 1H) , 7.84-7.88 (ra, 1H) , 7.66-7.73 (m, 1H) , 7.53-7.57 (m, 1H) , 7.32-7.44 (m, 2H) , 7.27 (t, 1H, J = 6.7 Hz) , 3.38-3.42 (m, 0.5H), 3.09-3.29 (m, 2H) , 2.62-2.79 (m, 2.5H) , 2.75 (s, 3H) , 2.44-2.50 (m, 0.5H) , 2.22-2.28 (ra, 0.5H), 2.06 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H25 3O7S4 : 608.1 (M+H) ; encontrado: 608.1.
Ejemplo 249 Trifluoroacetato de 2 -bromo-N- [3 ' - (5 -carbamimidoil -2 - metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) - 6 -metil -bifenil -2 - il] - acetamida El éster de tert-butilo del ácido (4 - [6 ' - (2 -bromo-acetilamino) -2-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metansulfonil -tiofen-2 -il } -imino-metil ) -carbámico (22 mg, 0.034 mmol , como se preparó en el ejemplo 246, etapa a) se agitó en una mezcla de TFA/DC (1:1, 4 mL) durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se purificó usando RP-CLAR (10-50% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA durante 30 minutos) para proporcionar 15 mg (68%) del compuesto del título como un sólido vidrioso claro (pureza >99.9% por RP-CLAR analítico). ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iH2oBrN303S3 : 538.0 (M+H) ; encontrado: 538.0 y 540.0.
Ejemplo 250 Trifluoroacetato de 2 -acetilamino-3 - { [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ) -6-metil -bifenil -2 -il carbamoil] -metilsulfañil } -3 -metil -butí ico La N-acetil -penicilamina (3.0 mg, 0.0154 mmol, racémico) y DIEA (7 ; J. L, 0.04 mmol) se disolvió en DMSO (223 L) y luego se transfirió a una solución de trifluoroacetato de 2-bromo-N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -acetamida (20 m en DMSO, 230 µL, 0.0046 mmol, se preparó del compuesto del título descrito en el ejemplo 249) . La reacción se mezclo en un agitador durante 1 h a temperatura ambiente. La resina Wang de bromometilo (16 mg, 1.47 mmol/gm) se agregó hasta recoger el exceso de tiol. Después de 2 h de agitar, la resina se filtró y el filtrado se purificó directamente usando RP-CLAR como se describe previamente en el ejemplo 246, etapa b, para proporcionar 1.5 mg (50%, pico simple en RP-CLAR analítica) del compuesto del título un sólido vidrioso. ESI-EM (m/z) : Calculado para C2GH32N406S4 : 649.1 (M+H) ; encontrado: 649.1.
Ejemplo 251 Trifluoroacetato del ácido 2 -Acetilamino-3 - { [3 ' -5- carbamimidoil-2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -6-metil- bifenil-2 -ilcarbamoil] -metilsulfañil } -propiónico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 246, etapa b, la reacción de éster de tert-butilo del ácido (4- [6' - (2 -bromo-acetilamino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metansulfonil- tiofen-2- il } -imino-metil) -carbámico (10 mg, 0.016 mmol, como se preparó en el ejemplo 246, etapa a), (L) -N-acetilcisteina (22 mg, 0.135 mmol), Et3N (50 µL, 0.12 mmol), y DCM (0.5 mL) durante 2 h proporcionó 7 mg (71%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. 1H-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.30 (s, 1H) , 8.06-8.09 (m, 1H) , 7.87 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.68-7.73 (m, 1H) , 7.54-7.59 (m, 1H) , 7.34-7.39 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 4.41-4.48 (m, 1H) , 2.94-3.10 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , .2.59-2.64 (m, 1H) , 2.43-2.49 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) . 2.00 (d, 3H, 2.1 J=2.1 Hz) . ESI-EM (m/z): Calculado para C26H28 406S4 : 621.1 (M+H) ; encontrado: 621.1.
Ejemplo 252 Trifluoroacetato de 3 - { [3 ' - ( 5 -carbamimidoil -2 -metilsulfanil - tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] - metilsulfanil } -propiónico a) Éster de tert-butilo del ácido ( {4-[6'- (2-bromo-acetilamino) -4 ' -metoxi-2 ' -metil-bifenil-3-s lfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil) -carbámico Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo 234, etapa a, la reacción de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6' -amino-4 ' -metoxi-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (204 mg, 0.37 mmol, como se preparó en el ejemplo 198, etapa e) , bromuro de bromoacetilo (39 pL, 0.45 mmol), y Et3N (77 PL, 0.56 mmol) en DCM (5 mL) proporcionó 170 mg (69%) del compuesto del título como un sólido espumoso amarillo después de cromatografía (PCCD, 50% de EtOAc en hexanos, 4 x 1000 µ Si02 plato). XH-R N (CDC13; 400 MHz) : 6 8.02-8.05 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H, J = 1.6 Hz ) , 7.73 (br s, 1H) , 7.63-7.67 (m, 2H) , 7.45-7.49 (m, 1H) , 6.69 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 3.69 y 3.74 (AB cuarteto, 2H, J = 14.1 Hz) , 2.59 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.52 ( s , 9H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C27H3oBr 305S3 : 668.0 (M+H) ; encontrado: 669.6, 667.6, 570.0, 568.0 (M-Boc) . b) Trifluoroacetato de 3- { [3 ''- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-iIcarbamoi1] -metilsulfanil} -propiónico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 246, etapa b, la reacción de éster dé tert-butilo del ácido (4- [6- (2-bromo-acetilamino) -4-metoxi-2-metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il}-imino-metil) -carbámico (12 mg, 0.018 mmol , como se preparó en el ejemplo 252, etapa a), 3-mercaptopropionato (8 µ??, 0.09 mmol), Et3N (20 µ??,, 0.12 mmol), en MeOH (1 mL) durante 1 h proporcionó 9.3 mg (62%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. 1H-RMN (CD3OD; 400 Hz): d 8.29 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.87 (t, 1H, J=1.6 Hz ) , 7.70 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.53-7.57 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 6.84 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 2.98 y 3.06 (AB cuarteto, 2H, J=15.4 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.32-2.36 (m, 2H) , 2.19-2.23 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C25H27N306S4 : 594.1 (M+H); encontrado: 594.0.
Ejemplo 253 Trifluoroacetato del éster de metilo del ácido 3-[3'-(5- carbamimidoil -2 -metilsulfanil-tiofen-3 -sulfonil) -4 -metoxi-6- metil-bifenil -2 - ilcarbamoil] -metilsulfañil } -propiónico Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 246, etapa b, la reacción de éster de tert-butilo del ácido ( {4 - [6 ' - (2 -bromo-acetilamino) -4 ' -metoxi-2 ' -metil- bifenil -3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2- il } -imino- metil) -carbámico (22 mg, 0.04 mmol , como se preparó en el ejemplo 252, etapa a), mnetil 3 -mercaptopropionato (10 µ??, 0.09 mmol), Et3N (20 µ?, 0.12 mmol), en MeOH (1 mL) durante 1 h proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. XH-RMN (CD3OD; 400 MHz) : d 8.31 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, J=7.9 , 1.9, 1.2 Hz) , 7.87 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.70 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.53-7.57 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6. 85 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 3.00 y 3.07 (AB cuarteto, 2H, J=15.4 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.39-2.42 (m, 2H) , 2.23-2.27 (m, 2H) , 2.03.(s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H29N3O6 S4 : 608.1 ( +H) ; encontrado: 608.1.
Ejemplo 254 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfari.il tiofen-3 -sulfonil) - -metoxi - 6-metil -bifenil -2 - il ] -2 metansulfonil -acetamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 257, la reacción de éster de tert-butilo del ácido (4- [6' - (2 -bromo-acetilamino) -4' -metoxi-2' -metil-bifenil - 3 - sulfonil] -5 -metilsulfañil- tiofen-2 -il } - imino-met il ) -carbámico (37 mg, 0.065 mmol , como se preparó en el ejemplo 252, etapa a) y metansulfinato de sodio (25 mg, 0.195 mmol, Aldrich Chemical Company) en EtOH/CH3CN (1:1, 2 mL) proporciono 29 mg (66%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. ^"H-RMN (CD30D; 400 MHz) : d 8.30 (s, 1H) , 8.03 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.66 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.51-7.54 (m, 1H) , 6.99 (d, 1H, J=2.6 Hz) , 6.84 (d, 1H, J=2.6 Hz) , 3.89 y 3.93 (AB cuarteto, ' 2H, J=14.1 Hz), 3.82 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25 3O6 S4 : 568.1 (M+H) ; encontrado: 568.0.
Ejemplo 255 Trif luoroacetato de [3 ' - ( 5 -carbamimidoil - 2 -metilsulfañil - tiofen-3-sulfonil) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-il] -amida del ácido 6 -metansulfonil -hexanoico Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo 234, etapa a, la reacción de éster de tert-butilo del ácido { [4-(6 ' -amino-4 ' -metoxi -2 ' -metil-bifen'il-3 -sulfonil) - 5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (60 mg, 0.11 mmol , como se preparó en el ejemplo 198, etapa e) , cloruro de 6-bromo-hexanoilo (26 µ?,, 0.17 mmol), y Et3N (79 µ?.,, 0.55 mmol) en DC (1 mL) proporcionó el compuesto del título como un aceite crudo después de la preparación acuosa. ESI-EM (m/z) : calculado para C3iH38Br 306S3 : 724.1 (M+H) ,- encontrado: 626.1, 624.1 (M-Boc) . El intermediario de bromuro crudo obtenido arriba se suspendió en una mezcla de EtOH-agua (1:1, 3 mL) y a la mezcla se agregó metansulfinato de sodio (45 mg, 0.33 mmol, Aldrich Chemical Company) . La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 48 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se trató con TFA como se describe en el Ejemplo 220, etapa c y luego se purificó usando Ci8-CLAR (10-60% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) para proporcionar 12 mg (18% de la anilina) del compuesto del título como un sólido cristalino claro. 1H-R N (CD3OD; 400 MHz) : d 8.30 (s, 1H) , 8.02 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz) , 7.86 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.67 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.52 (dt, 1H, J=7.7, 1.2 Hz) , 6.85 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 6.77 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 2.98-3.04 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 1.99-2.04 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.57-1.66 (m, 2H) , 1.05-1.25 (m, 4H) . ESI-EM (tn/z) : Calculado para C27H33N3OSS4 : 624.1 (M+H) ; encontrado: 624.1.
Ejemplo 256 Trifluoroacetato de N- [3 ' - ( 5 -carbamimidoil -2 -me ilsulfañil - tiofen-3 -sulfonil ) -4-metoxi-6-metil-bifenil-2-il] -3- metansulfonil -propionamida Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo etapa a, la reacción de éster de tert-butilo del ácido { [4-(6'-amino-4' -metoxi-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (60 mg, 0.11 mmol, como se preparó en el ejemplo 198, etapa e) , cloruro de acriloilo (22 µ?,, 0.22 mmol), y Et3N (80 µ?,, 0.55 mmol) en THF (1 mL) proporcionó el compuesto del título como un aceite crudo después de la preparación acuosa. ESI-EM (m/z) : calculado para C28H31N3O6S3 : 602.1 (M+H) ; encontrado: 601.9, 502.1 (M-Boc) . El intermediario de acrilamida crudo obtenido arriba se suspendió en una mezcla EtOH-agua (1:1, 3 mL) y a la mezcla se agregó metanosulfinato de sodio (45 mg, 0.33 mmol, Aldrich Chemical Company) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 48 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se trató con TFA como se describe en el ejemplo 220, etapa c y luego se purificó usando CiB-CLAR (10-60% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA) para dar 15 mg (23% de la anilina) del compuesto del título como un sólido blanco. ^-RM (CD30D; 400 MHz) : d 8.30 (s, 1H) , 8.03 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz) , 7.83 (t, 1H, J=l .6 Hz) , 7.67 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.54 (dt, 1H, J=7.7, 1.3 Hz) , 6.84-6.87 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.86 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.44-2.51 (m, 2H) , 2.06 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H27N3O6S4 : 582.1 (M+H) ; encontrado: 582.1.
Ejemplo 257 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil- tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -2-metansulfonil- acetamida A una solución de éster de tert-butilo del ácido ({4-[6'-(2-bromo-acetilamino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-il } -imino-metil) -carbámico (8 mg, 0.0125 mmol, como se preparó en el ejemplo 246, etapa a) en EtOH (1.0 mL) se agregó metansulfina o de sodio (13 mg, 0.127 mmol, Aldrich Chemical Company) y la reacción se agitó durante la noche y se monitoreó por EM y CCD. Después de -16 h a temperatura ambiente, el material de partida se desapareció y la reacción se concentró in vacuo para dar un aceite. El tratamiento de este intermediario con ácido trifluoroacético durante 2 h seguido por purificación RP-CLAR proporcionó 5.2 mg (78%) del compuesto del título como un sólido blanco. ^-RMN (CD30D; 400 MHz) : d 8.31 (s, 1H) , 8.05 (ddd, 1H, J=7.9, 1.9, 1.2 Hz) , 7.87 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.68 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.53-7.56 (m, 1H) , 7.33-7.37 (m, 2H) , 7.26-7.30 (m, 1H) , 3.85-3.94 (m, 2H) 2.84 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H23N3O5S : 538.0 (M+H) ; encontrado: 538.0.
Ejemplo 258 Trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil tiofen- -sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -2 -metansulfonil - propionamida a) Éster de tert-butilo del ácido ( {4-[6' - (2-bromo- propionilamino) -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5- etans lfonil- tiofen-2-il}-imino-metil) -carbámico Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo 234, etapa a, la reacción de éster de tert-butilo del ácido {[4-(6'- amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico (65 mg, 0.126 mmol, como se preparó en el ejemplo 25, etapa c) , bromuro de 2-bromo-propionilo racémico (19 µ![_, 0.189 mmol), y Et3N (52 µ?^, 0.378 mmol) en DCM (2 mL) proporcionó 55 mg (67%) del compuesto del título como un sólido vidrioso después de cromatografía (PCCD, 10% de EtOAc en DCM, 2 x 1500 µ Si02 plato). ESI-EM (m/z) : Calculado para C27H3oBrN305S3 : 652.0 (M+H) ; encontrado: 653.6, 651.7, 553.9, 552.0 (M-Boc) . b) Trifluoroacetato de N- 13'- (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-il] -2- metanosulfonil-propionamida Siguiendo el procedimiento descrito por el ejemplo 257, la • reacción de éster de 'tert-butilo del ácido ( {4- [6' - (2-bromo- propionilamino) -2 -metil -bifenil-3 -sulfonil] -5-metansulfonil- tiofen-2-il } -imino-metil) -carbámico (30 mg, 0.046 mmol, como se preparó en el ejemplo 258, etapa a) y metansulfinato de sodio (48 mg, 0.46 mmol, Aldrich Chemical Company) en EtOH (1 mL) proporciono 18 mg (72%) del compuesto del título como un sólido blanco después del tratamiento TFA y la purificación RP-CLAR. 1H-R (CD3OD; 400 Hz, ( +) y (-) los enantiómeros aparecen como dos distintos diastereómeros en RMN presumiblemente debido a su restricción conformacional alrededor del sistema de anillo o-metil-bifenilo) : d 8.32, 8.31 (2 x s, 1H) , 8.05-8.08 (m, 1H) , 7.87-7.88 (m, 1H) , 7.69 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.52-7.55 (m, 1H) , 7.27-7.39 (m, 3H) , 3.67-3.74 (m, 1H) , 2.78, 2.724, 2.718, 2.16 (4 x.s, 6H) , 2.06, 2.03 (2 x s, 3H) , 1.30, 1.28, 1.17, 1.15 ' (4 x s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C23H25 3O5S4 : 552.1 (M+H) ; encontrado : 652.0.
Ejemplo 259 Ácido 6- {3- [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil) -4 -guanidino-bifenil-2 -il] -ureido} -hexanoico a) Éster de etilo del ácido 6- {3- [3 '- 15- (tert-butoxicarbonxlamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido-hexanoico Una solución de éster 2-trimetilsilanil-etilo del ácido {2-amino-3' - [5- (imino-metoxicarbonilamino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-4-il} -carbámico ((ejemplo 294 : etapa f) 0.020 g, 0.030 mmol) en CH2C12 seco- (3 mL) se trató con éster etil del ácido 6-isocianato-hexanoico (5.30 µL, 0.030 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua (1 x 15 mL) . La capa orgánica se secó durante gS04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto del éster de etilo del ácido 6-{3-[3'- [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido) -hexanoico (0.025 g, 98%) como un sólido blanco opaco. XH RMN (CD3OD) : d 8.217 (s, 1H) , 8.062 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.920 (t, 1H, J=l,6 Hz) , 7.718 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 7.647 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.556 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.282 (s, 1H) , 4.292 (dd, 2H, J=8.4 Hz, J=l,6 Hz) , 3.063-3.002 (m, 2H) , 2.699 (s, 3H) , 2.327 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.011 (s, 3H) , 1.604 (quint, 2H, J=7.2 Hz) , 1.538 (s, 9H) , 1.403-1.362 (m, 2H) , 1.124 (dd, 2H, J=7.2 Hz, J=1.6 Hz) , 1.281 (t, 3H, J=7.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C39H55N5O9S3S1 (M+H) : 862.3; encontrado 861.90. b) Ácido 6- {3- [3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4- (2-trímetílsilanil-etoxicarboxiilamino) -bífenil-2-il] -ureido} -hexanoico Una' solución de éster de etilo del ácido 6-{3-[3'-[5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil )—2 -me ansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-4- (2 -trimetilsilanil -etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido} - exanoico ( (ejemplo 259 : etapa a) 0.437 g, 0.507 mmol) en THF : agua (2: 1,15 mL) se trató con LiOH sólido (0.097 g, 4.06 mmol) y se agitó a temperatura ambiente 18.5 h. El THF se removió in vacuo, y la solución acuosa resultante se acidificó hasta un pH 5 con ácido acético glacial. La solución se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron durante gS0 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0.4222 g, 99%) como un sólido blanco apagado. ESI-EM (m/z) : Calculado para C37H5i 509S3Si (M+H) : 834.3; 834.2. c) Ácido 6- (3-{4-amino-3'- [5- (tert-butoxicarbonilamiao-imino-metil) -2-metansulfoníl-tiofen-3~sulfonil]-6-metil-bifenil-2-il} -ureido) -hexanoico Una solución de ácido 6- {3 - [3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino- imino-metil ) -2 -metansulfonil-tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-4- (2 -trimetilsilanil -etoxicarbonilamino) -bifenil-2 -il] -ureido} -hexanoico ((ejemplo 259: etapa b) 0.422 g, 0.506 mmol) en THF seco (20 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 en hexanos, 3.39 mL, 3.39 mmol) y se agitó a 40°C 4 h. Los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo se tomo en CH2C12 y se lavó con agua (4 x 50 mL) . La capa orgánica se secó durante MgS04 y se concentró in vacuo.
La cromatografía de gel de sílice (4% de MeOH en CH2C12) proporcionó el producto del ácido 6- (3- {4-amino-3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino- iminó-metil ) -2 -metilsulfañil - tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-il } -ureido) -hexanoico (0.200 g, 57%) como un sólido blanco apagado. El material se combino con 1 , 3-bis (tert-butoxicarbonil) -2 -metil -2 - tiopseudourea (0.252 g, 0.870 mmol) y ácido acético (0.5 mL) en MeOH (10 mL) y se agitó a 40 °C 2 h. El solvente se removió in vacuo. La cromatografía en gel de sílice (4% de MeOH en CH2C12 luego 10%. de MeOH en CH2C12) proporcionó el compuesto del título (0.215 g, 80%) como un sólido blanco. ^-RMN ' (CD3OD) : d 8.22 (s, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.27 (t, 2H, 7.4 Hz) , 1.97 (s, 3H) , 1.57 (m, 2H) , 1.54 (s, 18H) , 1.51 (s, 9H) , 1.37 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H) . d) bis-trifl oroacetato de 6-{3- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino-bifenil-2-il] -ureido} -hexanoico Las condiciones de reacción usadas en el ejemplo 1: etapa d siguieron usando ácido 6- (3- { 3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -4- (N' ,N"-bis-tert-butoxicarbonil-guanidino) -6-metil-bifenil-2-il} -ureido) -hexanoico ((e emplo 259: etapa c) 80 mg, 0.086 mmol). La purificación análoga por CLAR proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 95%) . 1H-RMN (CD3CN/D20) : d 8.23 (s, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.74 (ra, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.24 (t, 2H, 7.4 Hz) , 1.95 (s, 3H) , 1.48 (m, 2H) , 1.27 (M, 2H) , 1.25 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C27H33N7O5S3 (M+H) : 632.2; encontrado: 632.1.
Ejemplo 260 bis-trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-carbamimidoil-2 - metilsulfañil -tiofen-3 -sulfoni1) -4 -guanidino-6-metil -bifenil - 2-il] -4 -met nsulfonil-butiramida a) Ester de tert-butilo del ácido ( {4- [4 ' -amino-6'- (4- metansulfonil-butirilamino) -2 '-metil-bifenil-3-sulfonil] -5- metílsulfanil-tiofen-2-il} -imino-metil) -carbámico El procedimiento en el ejemplo 261: etapa b se siguió usando cloruro de 4-Metansulfonil-butirilo (ejemplo 209: etapa a (53 mg, 0.29)), éster de tert-butilo del ácido { [4- (6' -amino- 2 ' -metil-4 ' -nitro-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- il] -imino-metil } -carbámico ((ejemplo 295 : etapa h) 130 mg, 0.23 mmol) , y Et3N (192 ; J. L, 1.38 mmol) en DCM (5 mL) .
Después se agitó durante 1 h, se agregaron el material de partida resultante y 20 tng adicionales de cloruro del ácido. La solución se dividió entre EtOAc (70 mL) y H4Cl acuoso (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (20 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró y el residuo se purificó por Si02 cromatografía de columna instantánea para proporcionar 126 mg del producto amida. El residuo se disolvió en EtOH (5 mL) . Se agregó NH4C1 acuoso saturado (1.5 mL) seguido por polvo de hierro (110 mg, 2 mmol) . La mezcla se agitó vigorosamente a 80°C durante 30 minutos. La solución se filtró a través un filtró 0.22 µp? y luego se dividió entre EtOAc (70 mL) y agua (20 mL) . Las capas se separaron, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y la solución se concentró para dar el compuesto crudo del título el cual se usó sin purificación adicional. Hl-RMN (CDC13) : d 7.99 (s, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.57 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.43 (dt, 1H, J=1.3, 7.7 Hz) , 7.10 (br s, 1H) , 7.04 (br s, 1H) , 6.43 (br s, 1H) , 3.85 (br s, 2H) , 2.92 (ra, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.20 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.98 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . b) bis-trifluoroacetato de N[-3 '- (5-carbamimidoil-2-metils lfanil-tiofen-3-s lfonil) -4-guanidino-6-metil-bi£enil- 2-il] -4-Metansulfonil-butiramida El ácido acético (500 L) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido ( {4- [4 ' -amino-6- (4-Metansulfonil-butirilamino) -2' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metansulfonil-1iofen-2 - il } -imino-metil) -carbámico ( (ejemplo 260 : etapa a) 136 mg, 0.2 mmol) y 1 , 3 -bis- (tert-butoxicarbonil ) -2 -metil -2 -tiopseudourea (145 mg, 0.5 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución se agitó durante 16 h a 40°C, luego se dividió entre EtOAc (80 mL) y agua (40 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (2 x. 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Después se concentró, el residuo se purificó por CCD preparativa. El residuo se trató con 1:1 TFA/DCM como en el ejemplo 1: etapa d y se purificó de forma análoga por CLAR para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 23%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.39 (s, 1H) , 8.09 (ddd, 1H, J=0.9, 1.9, 8.1 Hz) , 7.92 (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.74 (t, 1H, J=7.7 Hz) 7.58 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.86 (t, 2H, J=7.7 Hz) , 2.76 (s, 3H) , 2.24 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C25H30N6O5S4 ( +H) : 623.1; encontrado: 623.1.
Ejemplo 261 bis-trifluoroacetato del ácido 5- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil ) -4 -guanidino-6-metil -bifenil- 2 - ilcarbamoil] -pentanoico a) Éster de metilo del ácido 5-{4-amino-3 ' - 15- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil} -pentanoico A una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4- ( 6 ' -amino-2 ' -metil -4 ' -nitro-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ( (ejemplo 295: etapa h) 130 mg, 0.23 mmol), y Et3N (192 µ?.,, 1.38 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C se agregó éster de metilo del ácido 5-clorocarbonil -pentanoico (53 mg, 0.29). Después de que se agitó durante 1 h, la solución se dividió entre EtOAc (70 mL) y H4C1 acuoso (30 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (20 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea Si02 para proporcionar 36 mg del producto amida. El residuo se disolvió en EtOH (5 mL) . Se agregó NH4C1 acuoso saturado (1.5 mL) seguido por polvo de hierro (110 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a 80 °C durante 30 minutos. La solución se filtró a través de un filtro 0.22 µt? y luego se dividió entre EtOAc (70 mL) y agua (20 mL) . Las capas se separaron, la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y la solución se concentró para dar el compuesto crudo del título el cual se usó sin purificación adicional . 1H-RMN (CDCI3) : d 8.0 (m, 2H) , 7.84 (s, 1H] , 7.96 (m, 2H) , 7.59 (t, 1H, J=7.7 HE) , 7.43 (m, 1H) , 7.23 (br s, 1H) , 6.86 (br s, 1H) , 6.45 (br s, 1H) , 3.85 (br s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.60 (m, 3H) , 2.35 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) . b) bis-trifl oroaaetato del ácido 5- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -pentanoico El ácido acético (500 µ?,) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 5- {4-amino-3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-raetil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil } -pentanoico ( (ejemplo 260: etapa b) 136 mg, 0.2 mmol) y 1 , 3-bis- (tert-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (145 mg, 0.5 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución se agitó durante 16 h a 40°C, luego se dividió entre EtOAc (80 mL) y agua (40 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. Después se concentró, el residuo se purificó por CCD preparativa. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se agregó NaOH 1N (400 µL, 0.4 mmol) . Después se agitó durante 6 h, La solución se neutralizó con AcOH (100 µ??) y el solvente se removió in vacuo.. El residuo se trató con 1:1 de TFA/DCM como en el ejemplo 1: etapa d y se purificó de forma análoga por CLAR para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 19%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.30 (s, 1H) , 8.09 (ddd, 1H, J=1.2, 2.1, 7.9 Hz) , 7.8d' (t, 1H, J=1.6 Hz) , 7.70 (t, 1H, J=7.7 Hz) 7.52 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C^HaoNsOsSs (M+H) : 603.1; encontrado: 603.2.
Ejemplo 262 bis-trifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-4 ' - (N-metil -guanidino) - bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2 -carboxamidina a) (4-Bromo-3-metil-fenil) -metil-amina Una solución de 4-bromo-3-metilanilina (3.72 g, 20 mmol) en ácido fórmico (15 mL) se calentó a 100°C durante 8 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 acuoso (50 mL) . Las capas se separaron y las capas orgánicas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (80 raL) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de aluminio litio (1.52 g, 40 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y un equivalente adicional (750 mg) de LAH se agregó. Después de 16 h, la mezcla se apagó con EtOAc y eOH y los sólidos se filtraron. El material se purificó por Si02 cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (2.56 g, 64%) como un aceite incoloro. Hl-RMN (CDC13) : d 7.29 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 6.33 (dd, 1H, J=2.8 Hz) , 7.29 (d, 1H, J=2.8, 8.6 Hz) , 3.66 (s, 2H) , 2.81 (d, 1H, J=5.4 Hz) , 2.33 (s, 3H) . b) Ester de tert-butilo del ácido {imino- [4- (2 '-metil-4 ' -metilamino-bifenil-3-sulfonil) -5- etilsulfanil-tiofen~2-il] -metil-carbámico El procedimiento en el ejemplo 294: etapa e se siguió usando ('4-bromo-3-metil-fenil) -metil-amina ((ejemplo 262: etapa a) 600 mg, 3 mmol), acetato de paladio (34 mg, 0.15 mmol), y 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (210 mg, 0.6 mmol) en dioxano (20 mL) . La preparación análoga proporcionó el éster pinacolboronato crudo (720 mg, 98%) los cuales se usaron sin purificación adicional. Siguiendo en el procedimiento como en el ejemplo 294: etapa f del boronato crudo (540 mg, 2.18 mmol) se hizo reaccionar con éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico ( (ejemplo 27 : etapa c) 715 mg, 1.46 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 4.4 mL, 8.8 mL) , y Pd(PPh3) 4 (407 mg, 0.37 mmol) en etanol (4.4 mL) y tolueno (8.8 mL) . La preparación análoga y la cromatografía de columna instantánea Si02 proporcionó el compuesto del título (482 mg, 62%) como un vidrio amarillo. ^-RMN (CDC13) : d 8.0 (S, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.55 (ra, 1H) , 7.51 (ra, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.53 (m, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) . c) bis-trifluoroacetato de 4- [2'-metil-4 '- (N-metil-g anidino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfañil-tíofen-2-carboxamidina El procedimiento en el ejemplo 314 se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { imino- [4 - (2 ' -metil-4 ' -metilamino-bifenil-3 -sulfonil ) -5 -metilsulfañil- tiofen-2 -11] -metil } -carbámico ((ejemplo 262: etapa b) 106 mg, 0.2 mmol), HgCl2 (109 mg, 0.4 mmol), 1 , 3 -bis- (tert -butoxicarbonil ) -2 -me il - 2 - 1iopseudourea (116 mg, 0.4 mmol), y DIEA (350 µL, 2 mmol) en DMF (3 mL) a 50°C. Después de la preparación análoga y la purificación por cromatografía de columna instantánea Si02, el material se trató con 1:1 TFA/DC como en el ejemplo 1: etapa d. La purificación por CLAR proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. XH-RMN (CD3OD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.04 (ra, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H) 3.40 (s , 3H) , 2.72 (s , 3?) , 2.29 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) Calculado para C21H 3 5O2S3 ( +H) : 474.1; encontrado 474.1.
Ejemplo 263 Ácido 6- {N' - [3 ' - { 5-carbamimidoil -2 -metilsulfañil -tiofen-3 ¦ sulfonil) -2-raetil-bifenil-4-il] -guanidino } -hexanoico a) 1,3-bis- (tert-butoxicarbonil) -1- (trimetilsililetil-6-bexanoato) -2-metil-2-tiopseudourea La diisopropilcarbodiimida (1.72 mL, 11 mmol) se agregó gota a gota a 0°C la solución de ácido 6-bromohexanoico (1.95 g, 10 mmol), trimetilsililetanol (2.4 g, 20 mmol), y DMAP (122 mg, 1 mmol) en DCM (20 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante .1 h y se permitió agitar a témperatura ambiente durante 16h. El solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , y la solución se filtró. La solución se extrajo con 5% de ácido cítrico (3 x 20 mL) , NaHC03 (3 x 20 mL) , y salmuera (30 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución in vacuo proporcionó el éster T SE como un aceite no viscoso (2.25 g, 76%) los cuales se usaron sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 4.16 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 3.41 (t, 2H, J=6.75 Hz) , 2.30 (t, 2H, J=6.75 Hz) , 1.88 (m, 2H) , 1.65' (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) . Se agregó hidruro de sodio a 0°C a la solución de 1,3-bis- (tert-butoxicarbonil) -2-metil-2 -tiopseudourea (581 mg, 2 mmol) en DMF (10 mL) . Después se agitó durante 30 minutos a 0°C, una solución de 2-trimetilsilietil-6-bromohexanoato (738 mg, 2.5 mmol) se agregó y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, 60°C durante 1 h, luego a 80°C durante 18 h. La solución se dividió entre EtOAc (120 ML) y agua (50 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con agua (8 x 30 mL) y salmuera (50 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución seguida por cromatografía de columna instantánea Si02 proporcionó el compuesto '·del título (526 mg, 52%). 1H-RMN (GDC13) : d 4.13 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.30 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 1.69 (m, 4H) , 1.53 (S, 9H) , 1.50 (s, 9H) , 1.34 (m, 4H) , 1.00 (m, 2H) . b) Ácido 6- (N' - [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3- sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] -guanidino} -hexanoico Se agregó ácido acético (0.5 mL) a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' -amino-2 ' -metil -bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico ((ejemplo 220: etapa b) 130 mg, 0.25 mmol) y 1 , 3 -bis - ( ert-butoxicarbonil) -1- (trimetilsililetil-6-hexanoato) -2-metil-2-tiopseudourea ((ejemplo 263: etapa a) 245 mg, 0.5 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución se calentó a 40°C durante 24 h . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea Si02 para proporcionar la guanidina protegida (112 mg, 46%) . Una porción del material (15 mg) se trató con .1:1 TFA/DCM como en el ejemplo 1: etapa d. La purificación por CLAR proporcionó el compuesto del título (9.3 mg, 75%) como un sólido blanco. 1H-RM (CD30D) : d 8.36 ( S , 1H) , 8.04 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H, J=8.1 Hz) , 7.27 (d, 1H, J=l .9 Hz) , 7.22 (dd, 1H, J=1.9, 8.1 Hz) , 3.34 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.36 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 2.29 (s, 3H) , 1.70 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H) . ESI-MS (m/z) : Calculado para C26H31N5O4S3 ( +H) : 574.2; encontrado: 574.2.
Ejemplo 264 a) Ester de metilo del ácido 4- (4-amino-3-nitro-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-ca.rboxílico Se disolvieron sulfito de sodio (1.5 g, 11.9 mmol) y NaHC03 (1.12 g, 13.3 mmol) en agua (30 mL) y se agregó cloruro de 4-acetilamino-3-nitro-bencensulfonilo (1.94 g, 7 mmol). El etanol (10 mL) y la mezcla se agitaron durante 6 h a temperatura ambiente. Se agregó NaOH acuoso (ION, 6 mL, 60 mmol) y la reacción se calentó hasta 80°C durante 2 h. La solución se llevó hasta un pH~8 con HCl concentrado y el solvente se removió in vacuo. Se agregó DMF (15 mL) , la mezcla se agitó durante 15 minutos, y las sales inorgánicas luego se permitieron que se asentaran. El DMF se removió por medio de una jeringa, la sales se lavaron con una segunda porción de DMF (10 mL) , y la solución DMF combinada se agregó a 0°C a la solución de éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 114, etapa c) 931 mg, 3.5 mmol) en DMF (15 mL) .* La solución se agitó a 0°C durante 1 h luego durante la noche a temperatura ambiente. El DMF se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 acuoso (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (2 x 20 mL) , agua (30 mL) , y salmuera (30 mL) , luego se secó durante sulfato de sodio. La solución se concentró y el residuo se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol (1M, 7 mL, 7 mmol) se agregó gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó ácido acético (500 µ?) seguido por EtOAc (100 mL) . La solución se lavó con NaHC03 (3 x 30 mL) , salmuera (40 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración y la cromatografía del residuo proporcionaron el compuesto del título (381 mg, 28%) como un sólido amarillo. """H-RMN (CDCl3) : d 10.56 (br s, 2H) , 9.04 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 8.89 (d, 1H, J=2.3 Hz) , 8. 22 (dd, 1H, J=2.3, 9.1 Hz) , 8.04 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.64 (s( 3H) , 2.35 (s, 3H) . b) Ester de metilo del ácido 4- (4-bromo-3-nitro-bencensulfoail) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 318 : parte c se siguió usando áster de metilo del ácido 4 - (4 -amino-3 -nitro-bencensulfonil) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 264 : etapa a) 100 mg, 0.26 mmol) , CuBr2 (73 mg, 0.31 mmol), y tert-butilnitrito (46 µ?,? , 0.39 mmol) en acetonitrilo (8 mL total) . El compuesto del título (118 mg, 100%) se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 8.46 (m, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.94 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) . c) Ester de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4-{3-nitro-4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -bencensulfonil} -tiofen-2-carboxílico La piridin-2-il-metilamina (60 µ]_.) , DIEA (175 µ?.., 1 mmol) , y éster de metilo del ácido 4- (4-bromo-3-nitro-bencensulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((ejemplo 264: etapa b) 56 mg, 0.12 mmol) se calentaron a 60°C en THF (3 mL) durante 30 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por Si02 cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 69%) . 1H- M (CDC13) : d 9.46 (m, 1H) , 8.90 (m, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 8.01 (d, 1H, J=2.6 Hz) , 7.94 (m, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.71 (dt, 1H, J=1.9, 7.7 Hz) , 7.28 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H, J=9.0 Hz) , 4.67 (d, 1H, J=5.1 Hz) , 3.87 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) . d) Ester de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4- (l-piridin-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico El procedimiento en el ejemplo 318: parte e se siguió usando éster de metilo del ácido 5-metilsulfanil-4- {3 -nitro-4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -bencensulfonil } -tioferi-2-carboxílico ((ejemplo 264: etapa c) 41 mg, 0.08 mmol) , hierro (110 mg, 2 mmol) , y EtOH/AcOH acuoso, seguido por tratamiento con ácido fórmico para proporcionar el compuesto del título. ^H-RMN (CD3OD) : d 8.50 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 7.97 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 7.85 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.71 (dt, 1H, J=1.9, 7.7 Hz) , 7.57 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H J=7.8 Hz) , 6.95 (d, 1H, J=9.0 Hz) , 5.57 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2 .56 (S, 3H) . e) bis-trifuoroacetato de 5-metilsulfanil-4- (l-piridin-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-sul onil) -tiof n-2-carboxa idina El procedimiento en el ejemplo 12 : etapa f se siguió usando éster de metilo del ácido 5-metansulfonil -4 - (1-piridin-2 - ilme il-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -tiofen-2-carboxílico ((ejemplo 264: etapa d) 36 mg) y 5 mL (5 mmol) de una solución de amida de dimetilaluminio . La preparación análoga y la purificación proporcionaron el compuesto del título (13.2 mg, 23%) como un sólido blanco. """H-RMN (CD30D) : d 8.63 (ddd, 1H, J=0.9, 1.6, 5.35 Hz) , 8. 58 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.19 (dt, 1H, J=1.6, 7.8 Hz) , 8.08 (dd, 1H, J=1.6, 8.7 Hz) , 7.85 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 7.69 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 2.72 (s, .3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci9Hi7N502S3 (M+H) : 444.1; encontrado: 444.1.
Ejemplos 265-266 Trifluoroacetato de 4 - (3 -Bencil-7-bromo-3H-benzoimidazol -5 - sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifuoroacetato de 4- (l-bencil-7-bromo-lH-benzoimidazol-5- sul onil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (3-Bencil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfa il-tiofen-2-carboxílico y éster de metilo del ácido 4- (l-bencil-7-bromo-lH-benzoimidazol-5-s lfonil) -5-metilsulf ñil-tiofen-2-carboxilico En el procedimiento como en el ejemplo 39: etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol -5-sulfonil ) -5-metilsulfañil- iofen-2-carboxílico (20 mg, 44.7 µ???? , ejemplo 38: etapa e) , bromuro de bencilo (5.3 µ?,, 44.7 µp???) , K2C03 (12.4 mg, 89.4 µp???) , y DMF (1.5 mL) . La remoción de los solventes in vacuo seguidos por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en metanol/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla del compuesto éster de metilo del ácido 4- (3-bencil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulf ñil -tiofen-2 -carboxilico y éster de metilo del ácido 4- (l-bencil-7-bromo-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxilico como un aceite café (27.7 mg, cuantitativo) . Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iH17BrN204S3 : 536 (M+l) ; encontrado: 538.9. b) Trifluoroacetato de 4- (3-Bezxcil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-s lfonil) -5-metans lfonil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato de 4- (l-bencil-7-bromo-lH-benzoimidazol-5- sulfonil) -5-metilsulf nil-tiof n-2-carboxamidina La mezcla de los ejemplos 265-266: etapa a (27.7 mg, 44.7 µ????) se convirtieron a la amidina y se purificaron como se describe en los ejemplos 39-40: etapa A para proporcionar los 2 regioisómeros : el 3-bencilo (1.6 mg, sólido beige) y el 1-bencilo (2.0 mg, sólido blanco). """H-RMN (CD30D, 3-bencilo): d 9.08 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.35-7.45 (m, 5H) , 5.70 (s, 2H) , 2.58 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oHi BrN402S3 : 521.0 (M+l) ; encontrado: 523.0. ¦""H-RMN (CD3OD, 1-bencilo) : d 8.73 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.27-7.37 (m, 3H) , 7.06-7.11 (m, 2H) , 5.93 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C2oHi7Br 402S3 : 521.0 (M+l); encontrado: 523.0.
Ejemplos 267-268 Trifluoroacetato de 4- (3 -Alil -7-bromo-3H-benzoimidazol 5- sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina y trifluoroacetato de 4- (l-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol 5- sulfonil ) -5 -metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de metilo del ácido 4- (3-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y áster de metilo del ácido 4- (l-Alil-7-bromo-lH-benzoimidazol -5-sulfoni1) -5-metils lfani1-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 39 : etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico (20 mg, 44.7 µs??? , ejemplo 38 : etapa e) , bromuro de alilo (3.9 iL, 44.7 µp???) , K2C03 (12.4 mg, 89.4 µ????), y DMF (1.5 mL) . El crudo se purificó por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en metanol/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla de éster de metilo del ácido 4- (3-alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y éster de metilo del ácido 4- (l-alil-7-bromo-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxílico como un aceite café (22.4 mg, cuantitativo) . Esta mezcla se. usó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7H15BrN204S3 : 486.9 ( +l) ; encontrado: 488.9. b) Trifluoroacetato de 4- (3-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato 4- (3-Alil-7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina La mezcla del ejemplo 267-268: etapa a (22.4 mg, 44.7 µt???) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20 : etapa B para proporcionar los 2 regioisómeros : el 3-alilo (1.0 mg, sólido beige) y el 1-alilo (2.5 mg, sólido beige) . 1H-R N (CD3OD, 3-alilo) : d 8.54 (s, 1H) , 8.31-8.34 (m, 2H) , 8.04-8.05 (m, 1H) , 6.05-6.14 (m, 1H) , 5.33-5.36 (m, 1H) , 5.21-5.26 (m, 1H) , 5.05-5.08 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para : 471.0 (M+l) ; encontrado: 473.0. 1H-RMN (CD30D, 1-alilo) : d 8.31-8.55 (m, 3H) , 8.05-8.11 (m, 1H) , 6.10-6.22 (m, 1H) , 4.92-5.32 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C16H15Br 402S3 : 471.0 (M+l) ; encontrado: 473.0.
Ejemplo 269 Trifluoroacetato de 4- (7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5- sulfonil ) -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3-£enil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico El éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol - 5 -sul foni1 ) - 5-metansulfoni1 -1iofen-2 -carboxílico se preparó de conformidad a la literatura (Lam, P. Y. S. et al., Tetrahedron Letters, 42: 3415 (2001)) usando éster de metilo del ácido 4 - (7 -bromo-3H-benzoimidazol - 5 -sulfonil) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico (20 mg, 44.7 µ?t??? , ejemplo 38: etapa e) , ácido fenilborónico (3-1.4 mg, 93.5 mol), Cu(OAc)2 (8.5 mg, 46.8 µt???) , N-oxido de piridina (4.7 mg, 49.2 mol), trietilamina (13 µ??, 93.3 mol), y CH2C12 (1.5 mL) en vial de 1-dram tapado ligeramente. La mezcla de reacción se diluyó en CH2C12 y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes removidos in vacuo seguidos por CCD preparativa proporcionaron el compuesto del título como un sólido café (12 mg, 51%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oHi5Br 204S3 : 522.9 (M+l) ; encontrado: 525.0. b) Trifluoroacetato de 4- (7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidizia Éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3-fenil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxílico (12 mg, 22.9 µp???) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 20: etapa f para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (1.6 mg, 14 %) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.80 (s, 1H) , 8.13-8.32 (m, 7.63-7.74 (m, 5H) , 2.73 (s, 3H) . ESI-EM (ra/z) : Calcu Ci9Hi5BrN402S3 : 507.0 (M+l) ; encontrado: 509.0.
Ejemplos 270-271 Trifluoroacetato de 4- ( 7-bromo-3 -ciclopropilmet il - 3H- benzoimidazol - 5 - sul fonil ) - 5 -metansulfonil -1 iofen- 2 - carboxamidina y trifluoroacetato de 4- ( 7 -bromo- 1- ciclopropilmetil -lH-benzoimidazol - 5-sulfonil) -5- metilsulfañil -t iofen-2 -carboxamidina a) Ester de etilo del ácido 4- (7-bromo-3-ciclopropilmetil-3H-benzoimídazol-5-sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 39 : etapa a se siguió usando éster de etilo del ácido 4- (7 -bromo- 3H-benzoimidazol -5 - sulfonil ) -5 -metilsulfañil- tiofen-2 -carboxílico (100 mg, 0.217 mmol, ejemplo 38: etapa, e) , (bromometil) ciclopropano (21 µ?, 0.217 mmol) , K2C03 (60 mg, 0.434 mmol) , y D F (3 mL) . El crudo se purificó por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en metanol/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla de éster de etilo del ácido 4- (7-bromo- 3 -ciclopropilmetil - 3H-benzoimidazol-5 -sulfonil ) - 5 -metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y éster de etilo del ácido 4- (7-bromo-l-ciclopropilmetil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxílico como un aceite café (72 mg, 64 %) . Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci8Hi7Br 20 S3 : 515 (M+l) ; encontrado: 516.9. b) Trifluoroa.ceta.to del ácido 4- (7-bro o-3-ciclopropilmetil-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5- etilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato de 4- (7-bromo-l-ciclopropilmetil-lH-benzoi idazol-5-sulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina La mezcla de los ejemplos 270-271 etapa a (72 mg, 0.14 mmol) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en los ejemplos 39-40: etapa B para proporcionar 2 regioisomeros : el 3 -ciclopropilmetilo (3-CPM) (2.8 mg, sólido beige) y el 1-ciclopropilmetilo (1-CPM) (3.3 mg, sólido beige) . Hí-RMN (CD3OD, 3-CPM) : d 8.63 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J=1.40 Hz) , 8.35 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H, J=1.40 Hz) , 4.27 (d, 2H, J=7.21 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 1.35-1.42 (m, 1H) , 0.68-0.73 (m, 2H) , 0.5-0.54 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7Hi7BrN402S3 : 485.0 (M+l) ; encontrado: 487.0. 1H-RM (CD3OD, 1-CPM) : d 8.55 (s, 1H) , 8.37-8.38 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.10-8.11 (m, 1H) , 4.52 (d, 2H, J=7.21 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 1.43-1.51 (m, 1H) , 0.62-0.67 (m, 2H) , 0.47-0.52 (m, 2H) . ESI-EM . (m/z) : Calculado para Ci7Hi7B N402S3 : 485.0 (M+l); encontrado: 487.0.
Ejemplos 272-273 Trifluoroacetato de 4- [7-bromo-3 - (2 , 6 -dicloro-bencil ) -3H- benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina y trifluoroacetato de 4- [7-bromo-l- (2 , 6-dicloro-bencil) - lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil - tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de etilo del ácido 4 - [7 -bromo-3 - (2, 6-dicloro-bencil ) -3H-benzoimidazol -5-sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2 -carboxílico y éster de etilo del ácido 4-7-bromo-1- (2, 6-dicloro-bencil) -lH-benzoimidazol -5-sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2-carbox£lico En el procedimiento como en el ejemplo 39: etapa a se siguió usando éster de etilo del ácido 4 - (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5- me t i lsulfanil-tiofen-2-carboxílico (100 mg , 0.217 mmol , Ejemplo 38: etapa e), 2 -bromomet i 1 - 1 , 3 -di c loro - benceno (52 mg , 0.217 mmol), K2C03 (60 mg, 0.434 mmol) , y DMF (3 mL) . El crudo se purificó por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en met anol / CH2CI2 ) para proporcionar una mezcla de éster de etilo del ácido 4 - [7 -bromo-3 - (2 , 6 -dicloro-bencil ) -3H-benzoimidazol -5 -sulfonil] - 5 -me t il sul fañil - t iofen- 2 -carboxílico y éster de etilo del ácido 4 - [ 7 -bromo - 1 - (2 , 6-dicloro-bencil) -lH-benzoimidazol-5 -sulfonil] -5-met i 1 sul fani 1 - t iof en - 2 - carboxí 1 ico como un aceite café (70 mg , 52.2 %) . Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iH15BrCl2 204S3 : 618.9 (M+ l) ; encontrado: 620.9. b) Trifluoroacet to de 4- [7-bromo-3- (2, 6-dicloro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-ca.rboxamidina y trifluoroacetato de 4-[7-bro o-l- (2, 6-dicloro-bencil) -1H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina La mezcla de los ejemplos 272-273: etapa a (70 mg , 0.11 mmol) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en los ejemplos 39-40: etapa b para proporcionar 2 regioisómeros : el 3 - ( 2 , 6 -diclorobencilo) (3^DCB) (2.5 mg, sólido beige) y el l-(2,6-diclorobencilo) (1-DCB) (2.2 mg , sólido beige) . ^?- RMN ( CD3OD , 3-DCB) : d 8.58 (s, 1H) , 8.30-8.33 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H, J= 1.63 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 1H) , 5.90 (s( 2H) , 2.64 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para : 588.9 (M+l); encontrado: 590.9. XH-RMN ( CD3OD , 1-DCB) : d 8.34-8.40 (m, 2H) , 8.16-8.18 (m, 1H) , 7.86-7.90 (m, 1H) , 7.46-7.60 (m, 3H) , 6.22 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2oHi5BrCl2N402S3 : 588.9 (M+ l); encontrado: 590.9.
Ejemplos 274-275 Trifluoroacetato de 4- [7-bromo-3- (2 , 5-difluoro-bencil) -3H- benzoimidazol - 5 -sulfoni1] - 5 -meti1sulfanil-tiofen-2- carboxamidina y trifluoroacetato 4- [7-bromo-l- (2 , 5-difluoro- bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen- 2 -carboxamidina a) Éster de etilo del ácido 4- (7-bromo-3- (2, 5-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulf nil-tiofen-2-carboxílico y éster de etilo del ácido 4- [7-bromo-l- (2, 5-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfañil-tíofen-2-carboxilico En el procedimiento como en el ejemplo 39: etapa a se siguió usando éster de . etilo del ácido 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol-5-sulfonil) - 5-metilsulfa il -tiofen-2 -carboxílico (100 mg, 0.217 mmol , ejemplo 38: etapa e) , 2-bromometil-1, 4-difluoro-benceno (28 µ?,, 0.217 mmol), K2C03 (60 mg, 0.434 mmol), y DMF (3 mL) . El crudo se purificó por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en metanol/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla de éster de etilo del ácido 4- [7-bromo-3- (2 , 5-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico y éster de etilo del ácido 4- [7-bromo-l- (2 , 5-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5 -metilsulfañil -tiofen-2-carboxílico como un aceite café (70 mg, 55 %) . Esta mezcla se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iHi5BrF2N204S3 : 586.0 (M+l) ; encontrado: 588.9. b) Trifluoroacetato de 4 - [7-bromo-3 - (2, 5-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5- etilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato de 4- [7-bromo-1- (2,5-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidina La mezcla de los ejemplos 274-275: etapa a (70 mg , 0.12 mmol) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en los ejemplos 39-40: etapa b para proporcionar 2 regio someros : el 3-(2,5-dif luorobencilo) (3-DFB) (3.0 mg , sólido blanco) y el 1 - (2 , 5-dif luorobenci lo) (1-DFB) (3.2 mg, sólido blanco) . 1H-RMN (CD3OD, 3-DFB) : d 8.58 (s, 1H) , 8.30-8.33 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H, J= 1.63 Hz) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.44-7.49 (m, 1H) , 5.90 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C20Hi5BrCl 2N4O2S3 : 588.9 (M+l); encontrado: 590.9. 1R- RMN ( CD30D , 1-DFB) : d 8.57 (s, 1H) , 8.41-8.45 (m, 1H) , 8.32-8.36 (m, 1H) , 8.07-8.11 (m, 1H) , 7.05-7.27 (m, 2H) , 6.43-6.54 (m, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 2.72 (s; 3H) . ESI-EM (m/z) : calculado para CzoHisBrC^ ^Sa : 588.9 (M+ l) ; encontrado: 590.9.
Ejemplos 276-277 Trifluoroacetato de 4 - [7 -bromo- 3 - (2 , 6-difluoro-bencil ) - benzoimidazol -5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina y trifluoroacetato de 4 - [7-bromo- 1 - (2 , 6 difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5- metilsulfañil-tiofen-2 -carboxamidina a) Éster de metilo del ácido 4- [7-bromo-3- (2, 6-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y éster de metilo del ácido 4- [7-bromo-l- (2, 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico En el procedimiento como en el ejemplo 39 : etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-3H-benzoimidazol -5-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2-carboxílico (50 mg, 0.11 mmol , ejemplo 38: etapa e) , 2-bromometil-1, 3-difluoro-benceno (23 mg, 0.11 mmol), K2C03 (31 mg, 0.22 mmol), y DMF (1.5 mL) . El crudo se purificó por CCD preparativa (2-4% de 2.0 M NH3 en metanol/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla de éster de metilo del ácido 4- [7-bromo-3 - (2 , 6-difluoro-bencil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil ] - 5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico y éster de metilo del ácido 4- [7-bromo-l- (2, 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico como un aceite café (67 mg, cuantitativo) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iH15BrF2N204S3 : 572.9 (M+l) ; encontrado: 574.9. b) Trifluoroacetato de 4-[7-bromo-3-(2,6-difluoro-bencil)-3H-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina y trifluoroacetato de 4- [7-bromo-l- (2, 6-difluoro-bencil) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiof n-2-carboxamidina La mezcla de los ejemplos 276-277: etapa a (67 mg, 0.11 mmol) se convirtió a la amidina y se purificó como se describe en el ejemplo 39-40: etapa a para proporcionar 2 regioisómeros : el 3 - (2 , 6-difluorobencilo) (3-DFB) (3.5 mg, sólido beige) y el 1- (2 , 6-difluorobencilo) (1-DFB) (1.6 mg, sólido blanco). 1H-RMN (CD30D, 3-DFB): d 8.64 (s, 1H) , 8.31-8.35 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 7.45-7.54 (m, 1H) , 7.08-7.14 (m, 2H) , 5.74 (s, 2H) , 2.65 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para CaoHxsBrFa^OaSa : 556.0 (M+l); encontrado: 559.0. ""fl-RMN (CD3OD, 1-DFB): d 8.42 (s, 1H) , 8.35-8.37 (m, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.39-7.48 (m, 1H) , 6.99-7.06 (m, 1H) , 7.03 (t, 2H, J=8.34), 6.02 (s, 2H) , 2.71 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C2oHi5BrF2N402S3 : 556.0 (M+l) ; encontrado: 559.0.
Ejemplo 278 Trifluoroacetato del ácido 6- {3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3 - sulfonil ) -2- (4-carboxi-butirilamino) - 6-metil-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico a) Ester de etilo del ácido 6- [3-4 -bromo-3 -metil -5-nitro-fenil) -ureido] -ureido] -hexanoico El éster de etilo del ácido 6 - Isocianato-hexanoico (370 µ?^, 2.16 mtnol) se agregó a una solución de 4-bromo- 3 - met i 1 - 5 - nit ro - fenil amina (250 mg , 1.08 mmol, ejemplo 135: etapa a) en CH2C12 (5 mL, anhidro) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó en EtOAc y se lavó con una solución de NH4Cl saturada, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo seguidos por cromatografía instantánea (50-75% de EtOAc /hexanos ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (162 rag, 36%) . 1H - RMN (CDC13) : d 7.59 (d, 1H, J=2.56 Hz) , 7.42-7.48 (m, 1H) , 4.10-4.17 (m, 2H) , 3.20-3.28 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.29-2.35 (m, 2H) , 1.47-1.68 (m, 4H) , 1.23-1.41 (m, 5H) . b) Ester de etilo del ácido 6-(3-3'- 5-(tert-butoxi carboni lamino - imino -me til) -2 -metilsul fanil -tiofen -3 - sul fonil ] - 6 -me til - 2 -nitro-bifenil -4 -il } -ureido) -hexanoico Un matraz de fondo redondo con 25 mL se cargó con éster de etilo del ácido 6 - [ 3 - ( 4 -bromo - 3 -met il - 5 - nit ro -fenil ) -ureido] -hexanoico (110 mg, 0.264 mmol, ejemplo 278: etapa a) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-dihidroxiboranil -bencensul fonil) -5 -metansul fonil -tiof en-2 -il] -imino-metil} -carbámico (234 mg , 0.529 mmol, ejemplo 140: etapa a) , Na2C03 acuoso (2M, 1.06 mL , 2.12 mmol) , etanol (1.06 mL , anhidro) y tolueno (2.11 mL , anhidro) . Una barra de agitación se agregó, la solución se desgasificó durante 10 minutos, y se agregó Pd(PPh3)4 (76 mg , 65.8 pmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo Ar a 80°C durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se diluyó en EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó durante sulfato de magnesio. Los solventes removidos in vacuo seguidos por CCD preparativa (50-100% EtOAC/hexanos ) proporcionaron el compuesto del título cómo un aceite café (74 mg, 37%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para. C33H4i 509S3 : 748.2 (M+l) encontrado: 7'47.8. c) Ester de etilo del ácido 6- (3 - {2 -amíno-3 ' - [5-tert-butoxicarbóni lamino-imino-metil ) -2-meti lsulfaniltiofen-3-sulfonil]-6-metil-bifenil-4-il-ureido)-hexanoico El éster de etilo del ácido 6 - ( 3 - { 3 ' - [ 5 - ( ert -butoxicarboni 1 amino - imino -met il ) -2 -metilsulfañil -tiofen-3-sul fon i 13-6 -met i 1 -2-nitro-bifenil-4-il} -ureido) -hexanoico (74 mg, 98.9 µ???? , ejemplo 278: etapa b) en EtOH (5 mL) se redujo como en el ejemplo 20: etapa c se usó Fe (28 mg , 0.50 mmol) y la solución NH4C1 acuosa (50 mg, 0 ; 93 mmol, 10 mL) . Los solventes se removieron del filéfádó in vacuo. El crudo se diluyó en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite café (70.8 mg, cuantitativo) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C33H43N507S3 : 718.2 (M+l); encontrado: 718.1. d) Ester de etilo del ácido 6- {3- [3 ' - [5- (tert-Butoxicarbonila ino-imino-metil ) -2-metilsulfanil -tiofen-3-sulfonil] -2- (4 -metoxicarbonil -butirilamino) -6-metil-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico El éster de metilo del ácido 4 - Cl orocarboni 1 -butírico (20. 4 µ?. , 0.148 rtimol) se agregó a una solución de éster de etilo del ácido 6 - ( 3 ' - { 2 - mino- 3 - [5- ( ert -butoxicarbonilamino- imino-metil ) -2-me i lsulfanil-tiofen-3-sulfonil] - 6 -me t i 1 - bi feni 1 - 4 - il } -ureido) -hexanoico (70.8 mg , 96.4 µp??? , ejemplo 278: etapa c) y trietilamina (41.2 µ?, , 0.296 mmol) en CH2C12 (5 mL, anhidro) a temperatura ambiente. La- mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes removidos in vacuo seguidos por cromatografía instantánea (75-100 % EtOAc /hexanos ) proporcionaron el compuesto del título como un aceite café (45.5 mg , 54.5%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C39H51 5OioS3 : 846.3 (M+l) ; encontrado: 845.9. e Ácido 6- {3- [3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -2- (4-carboxi-butirilamino) -6-metil-bifenil-4-il] -ureido-hexanoico El hidróxido de litio (53.8 P1L, 0.215 mmol, 4N acuoso) se agregó a una solución de éster de etilo del ácido 6 - { 3 - [3' - [5 - (tert - butoxi carboni 1 amino- imino -metil) - 2 -met i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 3 - sul foni 1 ] -2- (4-metoxicarbonil -butirilamino) - 6 -met i 1 -bi f eni 1 - 4 - i 1 ] -ureido } -hexanoico (45.5 mg , 53.8 µ?t???, ejemplo 278: etapa d) en MeOH/H20 (10 mL, 2: 1) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó, a temperatura ambiente y se agitó durante la noche . Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg , cuantitativo) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C36H45N5OioS3 : 804.2 (M+l) ; encontrado: 803.9. f) Trifluoroa.ceta.to del ácido 6-3-3 '-(5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil ) -2- (4-carboxi -butirilamino) -6-metil-bi£enil-4-il] -ureido} -hexanoico El ácido 6 - { 3 ' - [ 3 - [5 - ( tert -butoxicarbonilamino-imino-metil) - 2 -met i 1 sul fani 1 - t iof en- 3 - sul foni 1 ] -2- (4-carboxi -butirilamino) - 6 -me t i 1 -bi feni 1 - 4 - i 1 ] -ureido}-hexanoico (43.2 mg , 53.7 µp???, ejemplo 278: etapa e) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg , 40 %) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.27 (s, 1H) , 8.00-8.04 (m, 1H) , 7.87-7.89 (m, 1H) , 7.63-7.71 (m, 1H) , 7.49-7.54 (m, 1H ) , 7.32 - 7.35 (ra, 1H) , 7.25-7.26 (m, 1H) , 3.22 (t, 2H, J=6.98 Hz), 2.73 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J= 7.44 Hz), 2.05 (s, 3H) , 1.88-2.03 (m, 4H) , 1.54-1.71 (m, 4H) , 1.34-1.48 (m, 4H) , ESI-EM (m/z) : Calculado para C3iH37N508S3 : 704.2 (M+l) ; encontrado: 704.1.
Ejemplo 279 Trifluoroacetato del ácido 6- {3- [3 ' - (5-carbamimidoil-2- metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2- (4 -metansulfonil - butirilamino) -6-metil-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico a) Ester de etilo del ácido 6- {3- [3 ' - [5- ( tert-butoxicarboni lamino-imino-metil ) -2 -metansulfonil-tiofen-3 -sulfonil ] -2- (4 -metansulfonil -butirilamino) -6-metil-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico En el procedimiento como en el ejemplo 278: etapa d se siguió usando éster de etilo del ácido 6-{3-[3- [ 5 - ( tert - butoxi carboni lamino - imino-met i 1 ) - 2 -met i 1 sul f ani 1 - t iofen- 3 - sul foni 1 ] -2- ( 4 -met ansul fonil -but i i 1 mino ) - 6 -me t i l-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico (39 mg , 54.3 µt??? , ejemplo 278: etapa b) , trietilamina (22.7 µL , 0.163 mmol) , cloruro de 4-Met ansul foni 1 - but i ri lo (15 mg , 81.5 µ????, ejemplo 209: etapa a) , y CH2C12 (3 mL, anhidro) . La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título -como un aceite café (48 mg , cuantitativo) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C 3 8 H 51 5 O 1 0 S 4 : 866.3 (M+ l) ; encontrado: 865.8. b) Ácido 6- {3- [3 ' - [5- ( tert -Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -2- (4- Metansulfonil -butiri lamino) -6-metil -bifenil-4 -il] - ureido} -hexanoico En el procedimiento como en el ejemplo 278: etapa e se siguió usando éster de etilo del ácido 6-{3-[3'-' [ 5 - ( t ert - butoxicarboni lamino - imino-met i 1 ) - 2 - me t i 1 sul f ani 1 - 1 iof en- 3 - sul f oni 1 ] -2- ( 4 -met ansul f onil - but i ri 1 amino ) - 6 -metil -bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico (48 mg, 54.3 µ?t??? , ejemplo 279: etapa a) en una solución MeOH/H20 (2:1) y 4N Li OH (54.3 µ? , 0.217mmol) . El crudo se tomó directamente en la siguiente etapa. ESI-EM (m/z) : Calculado para C36H4-7N501oS4 : 838.2 (M+l) ; encontrado: 837.8. c) Trifluoroacetato de 6- (3- [3 ' - (5-Carbamimidolil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2- (4-metansulfonil-butirilamino) -6-metil-bifenil-4-il]-ureido}-hexanoico El ácido 6- {3- [3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino- imino-metil) -2 -metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -2- (4-metansulfonil-butirilamino) -6-metil -bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico (45.5 mg, 54.3 µp???, ejemplo 279: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (10 mg, 25%) . 1H-RM (CD30D) : d 8.30 (s, 1H) , 8.01-8.05 (m, 1H) , 7.86-7.89 (m, 1H) , 7.68 (t, 1H, J=7.91 Hz) , 7.52-7.57 (m, 1H) , 7.23-7.37 (m, 2H) , 3.23 (t, 2H, J=6.98 Hz) , 2.92 (s, 3H) , 2.80 (t, 2H, J=7.68 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J=7.44 Hz) , 2.18 (t, 2H, J=7.21 Hz) , 2.05 (s, 3H) , 1.72-1.79 (m, 2H) , 1.63-1.71 (m, 2H) , 1.54-1.62 (m, 2H) , 1.39-1.47 (m, 2H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C31H39N508S4 : 738.2 (M+l); encontrado: 738.1.
Ejemplo 280 Bistrifluoroacetato de 4 - { 2 ' -metil-4 - [N' - ( 3 - fenil -propil ) - guanidino] -bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil -tiofen-2 - carboxamidina a) 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -3- (3-fenilpropil) -2-metil-2-tiopseudourea El hidruro de sodio (95.8mg, 2.40 mmol , 60% de dispersión en aceite mineral) se agregó a una solución de 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -2 -metil-2 - iopseudourea (580 mg, 2.0 mmol) en DMF (4 ML, anhidro) a 0°C en 2 porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C, luego se agregó (3-bromo-propil ) -benceno (607 µ?_·, 3.99 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc , y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo seguidos por CCD preparativo (5-10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (310 mg, 38%). 1H-R N (CDC13) : d 7.16-7.30 (m, 5H) , 3.53-3.58(m, 2H) , 2.62-2.66 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.95-2.05 (ra, 2H) , 1.5 (s, 9H) , 1.46 (s, 9H) . b) 4-{4'-[?',N"-bis (tert-butoxicarbonil) -?'- (3-fenil-propil) -guanidino] -2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-N-metil-5-metilsulfa.nil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -5-metilsulfanil -tiofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico (40 mg, 77.3 µt???, ejemplo 220: etapa b) y 1 , 3-bis (tert-butoxicarbonil) -3- (3-fenilpropil) -2-metil-2-tiopseudourea (63 mg, 0.154 mmol , ejemplo 280: etapa a) se disolvió en 5% de una solución de ácido acético/MeOH (1.5 mL) y se calentó hasta 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se removieron in vacuo. El crudo se purificó por CCD preparativa (5-10% de EtOAC/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojo (26.9 mg, 40%). ESI-EM (m/z) : calculado para C4 H55 5O8S3 : 878.3 (M+l) ; encontrado: 877.9. c) bistriflvoroacetato de 4-{2'-metil-4'-[N'- (3-fenilpirqpil)-guanidno]-bifenll-3-sulfonil3-5-netilsulfanilt±ofen-2-caxbaxam±(lii. La 4-4' - [?' ,?' ' -bis (tert-butoxicarbonil) -N' - (3-fenil-propil) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil } -N-metil-5-meti1sulfanil-tiofen-2-carboxamidina (26.9 mg, 30.6 µtt???, ejemplo 280: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa—d—para- proporeionar-el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg,- 62 %) . XH-RM (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.00-8.04 (m, 2H) , 7.69-7.73 (m, 2H) , 7.17-7.34 (m, 8H) , 3.30-3.34 (m, 2H) , 2.71-2.76 (m, 5H) , 2.27 (s, 3H) , 1.93-2.02 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C29H31NSO2S3 : 578.2 (M+l) ; encontrado: 578.2.
Ejemplo 281 Bistrifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-4 ' - (N' - fenetil -guanidino) - bifenil -3 -sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -3- (3-feniletil) -2-metil-2-tiopseudourea En el procedimiento como en el ejemplo 280: etapa a se siguió usando 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -2-métil-2-tiopseudourea (580 mg, 2.0 mmol) , NaH (95.8mg( 2.40 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) , (2 -yodo-etil ) -benceno (578 µ?,, 3.99 mmol), y D F (4 mL, anhidro). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo seguidos por CCD preparativo (5-10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (146 mg, 19%). XH-RMN (CDCl3) : d 7.18-7.33 (m, 5H) , 3.71-3.75 (m, 2H) , 2.96-3.01 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) . b) Ester de tert-butilo del ácido ( {4- 14 ' - (?',?' ' -bis (tert-butoxicarbonil) -N' -fenetil-guanidino) -2' -metil-bifenil-3-sulfoziil] -5-metilsulf nil-tiofen-2-il}-imino-metil) -carbámico En el procedimiento como en el ejemplo 280 : etapa b se siguió usando éster de tert-butilo del ácido {[4-(4'-amino-2 ' -metil -bi fenil - 3 - sul fonil ) -5-metilsulfañil -t iofen- 2 - il ]- imino-metil } -carbámico (40 mg, 77.3 µp???, ejemplo 220: etapa b) , 1 , 3 -bis ( tert -butoxicarbonil )- 3 -( 3 -feniletil) - 2 -meti 1 - 2 - 1iopseudourea (61 mg, 0.155 mmol , ejemplo 281: etapa a) , y 5% de una solución de ácido acético/MeOH (1. 5 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El crudo se purificó por CCD preparativa (5-10% de EtOAc/CH2Cl2 ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojo (31.5 mg, 47%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C43H53N508S3 : 864.3 (M+l); encontrado: 863.9. bistrifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-4 '- (N'-fenetil-guanidino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfaxiil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido ( { 4 - [4 ' - (?' , N" -bis (tert -butoxicarbonil ) -N' - fenetil -guanidino) -2-metil-bifenil -3 - sulfonil ] -5 -raetilsulfañil -tiofen-2 -il } -imino-metil) -carbámico (31.5 mg, 36.5 µt??? , ejemplo 281: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (14.2 mg, 68.9 %) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 7.99-8.05 (m, 2H) , 7.65-7.72 (m, 2H) , 7.24-7.39 (m, 6H) , 7.03-7.09 (m, 2H) , 3.60 (t, 2H, J=7.02 Hz) , 2.96 (t, 2H, J=7.02 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H29N502S3 : 564.2 (M+l) ; encontrado: 564.2.
Ejemplo 282 Bistrifluoroacetato de 4 - { 2 ' -metil-4 ' - [?' - (3 -metil -butil) - guanidino] -bifenil -3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2 - carboxamidina a) 1,3-bis (tert-butoxicarbonil) -3- (3-feniletil) -2-metil-2-tiopseudourea En el procedimiento como en el ejemplo 280: etapa a se siguió usando 1 , 3 -bis (tert-butoxicarbonil) -2 -metil -2 -tiopseudourea (580 mg, 2.0 mmol), NaH (95.8mg, 2.40 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral), l-yodo-3 -metil-butano (528 µ???, 3.99 mmol), y DMF (4 mL, anhidro). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó en EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo seguidos por CCD preparativa (5-10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (235 mg, 33%). ^H-RMN (CDCl3) : d 3.49-3.56 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.52-1.60 (m, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) , 0.89-0.94 (m; 6H) . b) 4-[4'- [?',?' '-bis (tert-butoxicarbonil) -N'- (3-metil-butil) -guanidino] -2'-metil-bifenil-3-sulfonil}-N-tert-butoxicarbonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina En el procedimiento como en el ejemplo 280: etapa b se siguió usando éster de tert-butilo del ácido {[4-(4'-amino-2 ' -met il -bifenil-3- sulfonil ) - 5 -met il sul fani 1 -tiofen-2 -il] -imino-metil } - carbámico (40 mg, 77.3 µ?t???, ejemplo 220: etapa b) , 1, 3 -bis ( tert -butoxicarbonil ) - 1 - (3 -metilbutil ) -2 -metil -2 -tiopseudourea (56 mg, 0.155 mmol , ejemplo 282 : etapa a) , y 5% de una solución de ácido acético/MeOH (1.5 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El crudo se purificó por CCD preparativa (5-10% de ETOAC/CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojo (29.2 mg, 46 %) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C4oH5s 508S3 : 830.3 (M+l); encontrado: 829.9. c) bistrifluoroacetato de 4- {2 ' -metil-4 ' - [?' - (3-fenil-propíl) -guanidino] -bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tíofen-2-carboxamidina La 4-{4'-[N',N''-bis ( tert -butoxicarboni 1 ) -N' - (3-metil-butil) -guanidino] -2' -met il -bi fenil - 3 - sul fonil } -N-tert -butoxicarbonil -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina (29.2 mg, 35.2 µt??? , ejemplo 282: etapa b) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (13.6 mg , 73%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.00-8.05 (m, 2H) , 7.67-7.73 (m, 2H) , 7.18-7.34 (m, 3H) , 3.30-3.34 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.66-1.79 (m, 1H) , 1.52-1.59 (m, 2H) , 0.99 (d, 6H, J=6.64 Hz). ESI-EM (m/z) : Calculado para C2sH3i 502S3 : 530.2 (M+l); encontrado: 530.2.
Ejemplo 283 Bistrifluoroacetato del ácido 4 - (5- { 3 - [3 ' - ( 5 -carbamimidoil 1 -metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino-6-metil-bifenil- 2-il] -ureido} -pentiloxi) -benzoico a) Ester de metilo del ácido 4- [5- (1, 3-Dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pentiloxi] -benzoico Una mezcla de éster de metilo del ácido 4-hidroxi-benzoico (3.01 g, 19.8 mmol) , 2- (5-bromo-pentil) -isoindol-1,3-diona (3.9 g, 13.2 mmol) , y K2C03 (1.82 g, 13.2 mmol) en acetona (150 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se removieron in vacuo. El crudo se diluyó en EtOAc y se lavó con NaOH 1N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se removieron in vacuo. El crudo se re-cristalizo de EtOAc para proporcionar el compuesto del título, como un sólido blanco (4 g, 83%) . 1H-RM (CDC13) : d 7.95-7.98 (m, 2H) , 7.83-7.86 (m, 2H) , 7.70-7.73 (ra, 2H) , 6.86-6.89 (ra, 2H) , 4.00 (t, 2H, J=6.22 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 3.73 (t, 2H, J=7.29 Hz) , 1.82-1.89 (m, 2H) , 1.73-1.81 (m, 2H) , 1.50-1.57 (m, 2H) . b) Éster de metilo del ácido 4- (5-amino-pentiloxi) -benzoico Una suspensión de éster de metilo del ácido 4- [5- ( 1,3-dioxo- 1 , 3 -dihidro- isoindol-2 -il) -pentiloxi] -benzoico (1 g, 2.72 mmol, ejemplo 283: etapa a) y hidrazina (98.4 µ? , 3.13 mmol) en MeOH : H20 (10 mL, 4: 1) se calentó hasta 65°C durante 2 horas. Se agregó hidrazina adicional (171 µ?., 5.44 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 2 horas luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de potasio (30 mL, en acuoso) y cloruro de metileno (200 mL) a la reacción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (500 mg, 77%). 1H-RMN (CDC13) : d 7.95-8.00 (m, 2H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 4.02 (t, 2H, J=6.43 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 2.71-2.76 (m, 2H) , 1.79-1.86 (m, 2H) , 1.49-1.56 (m, 4H) . c) Éster de metilo del ácido 4- (5- {3- [3 '- [5 (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulf nil-tiofen-3-s lfonil] -6-metil-4- (2-trimetilsililil-etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido} -pentiloxi) -benzoico El 4-nitrofenil cloroformiato (99.2 mg , 0.49 mmol) se agregó a una solución de éster 2 -trimet ilsilanil -etilo del ácido { 2 -amino- 3 ' - [5 - ( tert -butoxicarbonilamino- imino-metil) - 2 -metansul fonil - tiofen-3 -sul fonil ] -6 -metil -bifenil -4 - il } -carbámico (303 mg, 0.45 ramol , ejemplo 294: etapa F) y piridina (39.8 µ??, 0.49 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron éster de metilo del ácido 4 - (5 -amino-pentiloxi ) -benzoico (117 mg, 0.49 mmol, ejemplo 283: etapa b) y trietilamina a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes removidos in vacuo seguidos por cromatografía instantánea (50-60% EtOAc/hexanos ) proporcionan el compuesto del título como un sólido amarillo (280 mg, 66. 5%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C 4H57N50ioS3Si : 940.3 (M+l) ; encontrado: 939.9. d) Ácido 4- (5-{3- [3 '- [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil]-6-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido) -pentiloxi) -benzoico El hidróxido de litio (45.8 mg , 2. 08 mmol) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 4- ( 5 - { 3 - [3' - [5- (tert -butoxicarbonilamino- imino -met il ) - 2 -met i lsul fañil - iofen- 3 - sul fonil ] -6-metil-4- (2-trimet il si lani 1 - etoxicarboni lamino ) - bifeni 1 - 2 - il ] -ureido }- ent iloxi ) -benzoico (280 mg , 0.298 mmol, ejemplo 283: etapa c) en 1, 4-dioxano: agua (10 mL, 2: 1) durante 2 días a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se diluyó en agua, se acidificó a un pH~5 con ácido acético, y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (276 mg , cuantitativo) . 1H - RMN (CDCI3/CD3OD) : d 7.93 -7.99 (m, 3H) , 7.83-7.86 (m, 2H) , 7.52-7.59 (m, 2H) , 7.15-7.20 (m, 2H) , 6.85-6.89 (m, 2H) , 4.21-4.26 (m/ 2H) , 3.99 (t, 2H, J=6.43 Hz), 3.13-3.24 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.75-1.83 (m, 2H) , 1.43-1.56 (m, 13H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.07 (s, 9H) . e) Ácido 4-[5-(3-{4-amino-3'-[5-(tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil]-6- etil-bifenil-2-il} -ureido) -pentiloxi] -benzoico La solución de floruro de amonio de tetrabutilo (2.38 mL, 1M en THF) se agregó a una solución de ácido 4- (5- {3- [3- [5- (tert -butoxicarbonilamino-imino-metil ) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino) -bifenil-2-il] -ureido} -pentiloxi) -benzoico (276 mg, 0.298 mmol , ejemplo 283: etapa d) en THF (10 mL) durante 2 días a 35°C. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido café (300 mg, cuantitativo). ESI-EM. (m/z) : Calculado para C37H44 508S3 : 782.2 (M+l) ; encontrado: 781.8. f) Ácido 4- (5-{3- [3 '- [5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2- etilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -4- (?',?' ' -bis (tertbutoxicarbonil) -guanidino) -6-metil-bifenil-2-il]-ureido} -pentiloxi) -benzoico La 1, 3-bis (tert-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (433 mg, 1.49 mmol) se agregó a una solución del ácido 4- [5- (3- {4-amino-3- [5- (tert -butoxicarbonilamino- imino-metil ) -2-metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] - 6 -metil -bifenil -2 -il } -ureido) -pentiloxi] -benzoico (233 mg, 0.298 mmol, ejemplo 283: etapa e) en 5% de AcOH/MeOH (10 mL) durante 2 días a 35°C. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (1-6% de MeOH/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, 23%) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C48H6i 7Oi2S3 : 1024.4 (M+l); encontrado: 1024.0. g) bistrifluoroacetato del ácido 4 (5-{3- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulf nil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidino-6-metil-bifenil-2-il] -ureido} -pentiloxi) -benzoico El ácido 4 - ( 5 - { 3 - [3 ' - [5 - ( tert -Butoxicarbonilamino-imino-metil) - 2 -met ilsulfañil - 1iofen-3 - sul fonil ] -4-(N' ,?' ' -bis (tert-butoxicarbonil) -guanidino) -6-metil-bi fenil - 2 - il ] -ureido } -pentiloxi ) -benzoico (15 rag, 14.6 µp???, ejemplo 283: etapa F) se desprotegió y se purificó como en el ejemplo 1: etapa d para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.2 mg , 39.6%). 1H-RMN (CD3CN/D20) : d 8.19 (s, 1H) , 7.98-8.03 (ra, 1H) , 7.90-7.95 (m, 2H) , 7.80-7.83 (m, 1H) , 7.69-7.74 (m, 1H) , 7.49-7.55 (m, 2H) , 6.93-6.97 (m, 3H) , 4.01 (t, 2H, J = 6.43 Hz) , 2.88-3.03 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.94-1.97 (m, 3H) , 1.66-1.73 (m, 2H) , 1.29-1.37 (m, 4H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para ' C33H37N7O6S3 : 724.2 (M+l) ; encontrado: 724.2.
Ejemplo 284 4- (4-amino-3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2- carboxamidina La condiciones de reacción en el ejemplo 12: etapa f siguieron usando la amida del ácido 4- (4 -amino-3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ( (ejemplo 319: etapa d) 50 mg, 0.12 mmol) y el reactivo de amida de dimetilaluminio (5 mL) . La preparación análoga y la purificación CLAR proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco opaco (26 mg, 34%). ^-R N (CD30D) : d 8.23 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.67 (dd, 1H, J=2.1 , 8.6 Hz) , 6.85 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 2.71 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci2H12BrN302S3 (M+H) : 405.9; encontrado: 405.9, 407.9 (ra+2).
Ejemplo 285 Ácido [3' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3 - sulfonil) -2 , 6-dimetil-bifenil-4-iloximetil] -fosfónico A un matraz que contiene éster de tert-butilo del ácido { [4- (4' -hidroxi-2 ' , 6' -dimetil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ( (ejemplo 224: etapa b) 233 mg, 0.42 mmol), Cs2C03 (137 mg, 0.42 mmol), se agregaron DMF (2 mL) , y éster dietoxi-fosforilmetil trifluoro-metansulfónico (200 mg, 0.67 mmol, (Xu, Y. et al J. Org. Chem. 61, 7697 (1996); Phillion, D. et al Tetrahedron Lett. 27,1477 (1986)) y se calentaron hasta 50 C. Esta mezcla se calentó y se agitó durante 18 h bajo una atmósfera de Ar. El DMF se removió bajo vacío y el residuo se tomo en EtOAc y se lavó con agua y NaCl saturado . La capa EtOAc se separada se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó bajo vacío para dar un aceite. Este se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (EtOAc/Hexano) para dar 94 mg (33 %) de éster de dietilo del ácido {3' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3 -sulfonil] -2 , 6-dimetil -bifenil -4-iloximetil } -fosfónico como un sólido blanco. Este sólido se disolvió en diclorometano (2 mL) , y se enfrió en un baño de hielo. A esto se agregó yodotrimetilsilano (Aldrich Chemical Company, 60 µ??) y la mezcla se agitó durante lh tiempo al cual el diclorometano se removió y el residuo se tomó en MeOH y se trató con 6N HC1. Esta mezcla se agitó durante 3 h y los solventes se removieron bajo alto vacío. A este residuo 50% de una solución de TFA en diclorometano se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. El TFA y diclorometano se removieron bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa (fase inversa de acetonitrilo/agua) el cual proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 33%) . 1H-RMN (CD30D) ·. d 7.8-7.7 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) , 7.5-7.3 (m, 2H) , 6.7 (s, 2H) , 3.77 (d, 2H, J=9.8 Hz) , 2.44 (s, 3H) , 1.74 (s, 6 H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iH23N20sPS3 : 527.1 ( +H) ; encontrado: 527.1.
Ejemplo 286 5-metilsulfañil -4 - (3-piperidin-l-il-bencensulfonil) -tiofen-2- carboxamidina a) 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carbaldehído Una solución de nitrato de potasio (110 g, 1.09 mol) en H2S04 (550 mL, conc.) se agregó a una solución de 4-bromo-tiofen-2-carbaldehído (207.6 g, 1.08 mol) en H2S04 (1.1 1, conc.) a CH2C12 (5 mL, anhidro) a 0°C durante un periodo de 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó 0°C durante 2 horas, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació durante en hielo, se filtró, y se lavó con agua y hexanos . El sólido amarillo se secó durante la noche para proporcionar el compuesto del título (251.4 g, 98.6%). 1H-RMN (D SO-d6) : d 9.90 (S, 1H) , 8.56 (s, 1H) . b) oxima de 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carbaldehxdo El clorohidrato de hidroxilamina (85 g, 1.2 mol) se agregó a una solución de 4-bromo-5-nitro-tiofen-2 -carbaldehído (234 mg, 0.529 mmol , ejemplo 286: etapa a) en EtOH (7. 5 mL, pureza 200 anhidro): piridina (100 mL, anhidro) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo resultando en un residuo sólido que se lavó con agua y se filtró. El sólido se secó durante la noche bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (225 g, 88%) . El sólido se usó para la siguiente etapa sin caracterización adicional. c) 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carbonitrilo Una mezcla de oxima de 4-bromo-5-nitro-tiofen-2 - carbaldehído (216 g, 0.86 mol, ejemplo 286 : etapa b) y anhídrido acético (1 L, 10.6 mol) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a •temperatura ambiente y los solventes se removieron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se diluyó en cloruro de metileno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo resultando en un residuo, el cual se agitó en dietil éter/hexanos y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (170.2 g, 85%). ^-R N (DMSO-ds) : d 8.25 (s, 1H) . d) 4- (3-bromo-fenilsulf'añil) -5-nitro-tiofen-2-carbonitrilo La trietilamina (104 mL, 0.75 mol), se agregó lentamente a una solución de 4-bromo-5-nitro-tiofen-2-carbonitrilo (165 g, 0.708 mol, ejemplo 286: etapa c) y 3 -bromo-bencentiol (78 mi,. 0.76 mmol) en THF (1.2 L) a temperatura ambiente durante 2 días. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se diluyó en EtOAc, se lavó con una solución de Na2C03 saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se agitó en dietil éter: hexanos (1: 5) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (232.7 g, 96%) . """H-RMN (DMSO-dg) : d 7.88-7.92 (m, 1H) , 7.65-7.81 (m, 2H) , 7.48-7.54 (m, 1H) , 7.22 (s, 1H) . e) 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carbonitrilo Una solución de mCPBA (26.3 g, 11.7 mol, 77%) en 1,2-dicloroetano se agregó a una solución de 4-(3-bromo-fenilsulfañil ) - 5-nitro-tiofen-2 -carbonitrilo (10 g, 29.3 mmol, ejemplo 286: etapa d) en 1 , 2 -dicloroetano (200 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 0.5 N de NaOH y agua y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se removieron in vacuo. El residuo se agitó en dietil éter, se filtró, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (6.9 g, 63%). 1H-RMN (DMS0-d6) : 6 8.53 (s, 1H) , 8.14-8.16 (m, 1H) , 7.98-8.05 (ra, 2H) , 7.62- 7.67 (m, 1H) . f) 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carbonitrilo Una solución de tiometóxido de sodio (1.87 g, 26. 8 mmol) en EtOH (26.8 mL, anhidro) se agregó una suspensión de 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-nitro-tiofen-2-carbonitrilo (10 g, 26.8 mmol, ejemplo 286: etapa e) en THF (67 mL, anhidro) en porciones a -78°C. La temperatura de la reacción se mantuvo a -78°C con agitación durante 1 hora. La reacción se apagó con ácido acético (2 mL, 34.9 mmol) a -78°C seguido por calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente y luego se filtró. Los sólidos amarillos se lavaron con dietil éter y se guardó. El filtrado se concentró in vacuo resultando én un residuo que se suspendió en dietil éter y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron de la suspensión. Los sólidos amarillos combinados se secaron bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (8.77 g, 87.4 %) . 1H-RMN (DMSO-d6) : d 8.45 (s, 1H) , 7.97-8.16 (m, 3H) , 7.62-7.67 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) . g) 5-metilsulfanll-4- (3-piperidin-l-il-bencensulfonil) -tiofen-2-carbonítrilo Una mezcla de 4- (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carbonitrilo (ejemplo 286 : etapa f, 200 mg, 0.534 mmol), piperidina (56 mg, 0.64 mmol), Pd(0Ac)2 (24 mg, 0.11 mmol), BINAP (100 mg, 0.16 mmol) y Cs2C03 en 2 mL de tolueno bajo Ar se agitó a 150°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente por PCCD (30% de EtOAc/hexano) para dar 20 mg del producto como un aceite amarillo ligero: 1H-RMN (CDC13 400 MHz) d 7.68 (m, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.54-7.52 (m, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 3.16-3.12 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.64-1.59 (m, 4H) , 1.55-1.50 (m, 2H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para Ci7Hi8N202S3 , 379.1 (M+H) , encontrado 379.3. h) Éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfanil-4- (3-piperidin-l-il-bencensulfonil) -tiofen-2-il] -metil} -carbámico A una solución del éster de tert-butilo del ácido carbámico (8 mg, 0.069 mmol, Aldrich Chemical Company) en 1 mL de THF a -78°C se agregó 35 uL de n-BuLi bajo Ar . La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Una solución de 5 -meti 1 sul fani 1 - 4 - ( 3 -piperidin- 1 - il -bencensul fonil )- t iofen- 2 - carbonitri lo (20 mg , 0.053 mmol, ejemplo 286: etapa g) en 1 mL de THF se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego a 50°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por PCCD (20% de EtOAc/hexano ) para dar 10 mg (38%) del producto como una aceite incoloro: 1H-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.42 (s, 1H) , 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 1.6 Hz) , 7.67 {s, 1H) , 7.62 (ddd, 1H, J=7.5, 1.6, 1.6 Hz) , 7.57 (d, 1H, J=7.5, 1.6, 1.6 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J=7.5, 7.5) , 3.42-3.40 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 1.64 (br s, 6H) , 1.61 (s, 9H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para C22H29 3O S3 , 496.1 (M+H) , encontrado 495.9. i ) 5-Me ilsulfaníl-4 - (3-piperidin-l-il-bencensulfoxiil ) -tiofen-2-carboxamidina A una solución de 5 -met i 1 sul fañil - 4 - ( 3 -piperidin- 1 -il-bencensulfonil) -tiofen-2-carboxamidina (10 mg, 0.020 ramol, ejemplo 286: etapa h) en 1 mL de CH2C12 bajo Ar a 0°C se agregaron 5 gotas (~ 200 ul) de TFA. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (5% de MeOH/CH2Cl2) da 7.5 mg (77%) del producto como aceite incoloro: 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.25 (s, 1H) , 7.76 (dd, 1H, J=1.6, 1.6 Hz) , 7.62 (ddd, 1H, J=7.5, 1.6, 1.6 Hz) , 7.56 (ddd, 1H, J=7.5, 1.6, 1.6 Hz) , 7.51 (dd, 1H, J=7.5, 7.5) , 3.31-3.30 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 1.57-1.56' (m, 6H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para C17H21N302S3, 396.1 (M+H) , encontrado 396.2.
Ejemplo 287 5 -metilsulfañil -4 - { 3 - [5-metil-l- (2 -trime ilsilanil - etoximetil) -lH-benzoimidazol-4-il] -bencensulfonil } -tiofen-2 carboxamidina a) 4-yodo-5-metil-lH-beazoimidazol Una solución de 5-metil-lH-benzoimidazol (132 mg, 1.0 mmol) y NIS (248 mg, 1.10 mmol) en 1 mL de TFA se puso a ¿ reflujo durante 1 hr y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 30 mL' de EtOAc, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se lavó con H20 (10 mL) , salmuera (10 mL) y se secó (Na2S04) . La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (5% de MeOH/CH2Cl2) dan 78 mg (30%) del producto como un sólido blanco: ^-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.07 (d, 1H) , 7.57 (br s, 1H) , 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 2.59 (s, 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para C8H7IN2, 259.0 (M+H) , encontrado 259.2. b) 4-Yodo-5-metil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol A una solución de 4-Yodo-5-metil-lH-benzoimidazol (100 mg, 0.39 mmol , ejemplo 287: etapa a) y el SEMC1 (71 mg 0.43 mmol) en 2 mL de DMF bajo Ar se agregó NaH (11 mg, 0.43 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se purificó directamente por PCCD (25% de EtOAc/hexano) para dar 122 mg (81 %) del producto como un aceite incoloro: 1H-'RM (CDCI3 ; 400 MHz) d 7.95 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.21 (d( 1H, J=8. 4 Hz) , 5.48 (s, 2H) , 3.47 (t, 2H, J=8. 3 Hz) , 2.59 (s, 3H) , 0.89 (t, 2H, J=8.3 Hz) , -0.06 (s, 9H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para Ci4H2ilN2OSi , 389.1 (M+H) , encontrado 389.0. c) Ester de tert-butilo del ácido [Imino- (5-metilsulfanil-4-{3- [5-metil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-4-il] -bencensulfonil) -tiofen-2-il) -metil] -carbámico Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido {[4-(3-dihidroxiboranil -bencensulfonil) - 5 -metansulfonil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico (20 mg, 0.044 mmol, ejemplo 140: etapa a), 4 -Yodo- 5 -metil - 1- (2 -trimetilsilanil-etoximetil ) - 1H-benzoimidazol (21 mg, 0.054 mmol, ejemplo 287: etapa b) y Pd(PPh3)4 en 1.2 mi de 1:1:2 EtOH/2M Na2C03/tolueno se agitó a 90°C durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente. Se trató con 3 mL de H20, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 5 mi) /La eliminación del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (30% EtOAc/hexano) dan 21 mg (71%) del producto como un sólido amarillo ligero: ^-RMN (CDC13; 400 MHz) d 8.42 (s, 1H) . 8.08 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.01 (ddd, 1H, J=7.2, 1.8, 1.7 Hz) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7. 39 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 5.64 (s, 2H) , 3.57 (t, 2H, J=8.3 Hz) , 2.61 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 0.95 (t, 2H, J = 8.3), -0.03 (s, 9H) .) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : Calculado para C31H40 4O5S3 S Í , 673.2, (M+H) , encontrado 672.9. d) 5-Metilsulfanil-4- {3- [5-metil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-4-il] -bencensulfonil} -tiof n-2-carboxamidina A una solución de éster de tert-butilo del ácido [Imino- (5-metilsulfanil-4-{3- [5-metil-l- (2 -trimetilsilanil -etoximetil ) -lH-benzoimidazol-4-il] -bencensulfonil } -tiofen-2 -il ) -metil] -carbámico (7 mg, 0.01 mmol , ejemplo 287 : etapa c) en 0.7 mL de CH2C12 se agregó 0.3 mL de TFA. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (5-10% de MeOH/CH2Cl2) da 6 mg (84%) del producto como un aceite incoloro: 1H-R N (CD3OD; 400 MHz) d 8.84 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.14 (ddd, 1H, J=7.6, 1.6, 1.6 Hz) , 8.08 (s, 1H) , 7.83-7.77 (m, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 5.79 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 0.93 (t, 2H, J=8.0 Hz) , -0.04 (s, 9H) . Espectrometría de masa ( ES I , m/z): Calculado para C26H32 4O3S3SÍ , 573.1, (M+H) , encontrado 573.0.
Ejemplo 288 4- [3- (5-metil-lH-benzoimidazol-4-il) -bencensulfonil] -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina Una solución de éster de tert-butilo del ácido [imino-' (5-metilsulfanil-4 - {3- [5-metil-l- (2 -trimetilsilanil - etoximetil) -lH-benzoimidazol-4-il] -bencensulfonil } -tiofen-2 - il) -metil] -carbámico (14 mg, 0.021 mmol , ejemplo 287 : etapa c) en 1 mL de TFA se calentó a 50°C durante 2 h bajo Ar, se enfrió a temperatura ambiente. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguido por cromatografía instantánea del residuo en gel de sílice (10-15% de MeOH/CH2Cl2) da 14 mg (100%) del producto como un aceite incoloro: 1H-RMN (CD30D; 400 MHz) d 9.28 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H, J=7.6 Hz) . 8.11 (s, 1H) , 7.86 (dd, 1H, J=7.7, 7.7), 7.80 (m, 2H) , 7.63 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 2.72 (s, 3H) , 2.30 (s., 3H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z): Calculado para C2oHi8N402S3 / 443.1. 00 (M+H), encontrado 443.1.
Ejemplo 289 Sal TFA de 4- [3- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Éste de tert-butilo del ácido (Imino-{4- [3- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -bencensulfonil] -5-metansulfonil-tiofen-2-il}-metil) -oarbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido {[4- (3-dihidroxiboranil -bencensulfonil) - 5 -metansul fonil - 1 iofen- 2 -il] -imino-metil } -carbámico (0.058 mmol, 40 mg, ejemplo 140: etapa a), 2-yodo-3-metil-5-nitropiridina (0.08 mmol, 21.1 mg) , Cul (0.01 mmol, 2.2 mg) y (Ph3P)4Pd (0.006 mmol) en DMF (0.6 mL) se calentó a 100° bajo Ar durante 3 hr . La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (20 mL) . El producto se extrajo con CH2C12 (3x10 mL) . Los extractos CH2C12 se combinaron, se secó (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó en sílice (30% de EtOAc : Hexano) para obtener éster de tert-butilo del ácido (imino-{4- [3- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -bencensulfonil] - 5 -met ilsulfañil -tiofen-2 - il } -met il ) -carbámico. Rendimiento: 48%; XH RMN (CDC13) d 9,.36 (br, 1H) , 8.37 y 8. 25 (s, 1H cada), 8.1 y 7.8 (d, J=2.4 Hz, 1H cada uno), 7.93 (s, 1H) , 7.74 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 2.7 y 2.5 (s, 3H cada uno), 1.35 (s, 9H) . b) 4- [3- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina. Sal TFA El éster de tert-butilo del ácido ( imino- { 4 - [3 - (3 -metil - 5 -nitro-piridin-2 - il ) -bencensulfonil ] -5-metansul fonil - 1 iofen- 2 - il } -metil ) - carbámico (20 mg, ejemplo 289: etapa a) luego se disolvió en una mezcla de 1:1 de CH2C12 y TFA (1 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr . y se concentró in vacuo para obtener un aceite amarillo el cual se secó en alto vacío. El éter (10 mL) luego se agregó y el precipitado formado se colectó por filtración con succión para proporcionar 4- [3- (3 -metil - 5-nitro-piridin- 2 - il ) -bencensul fonil ]- 5 -metansulfonil -tiofen- 2 -carboxamidina . Sal TFA . Rendimiento: 78%; XH RMN (D SO) d 9.36 (br, 2H) , 9.31 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.75 (brs, s) , 8. 65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H) , 8.13 y 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H cada uno), 7.84 (t, J=6.7Hz, 1H) , 2.7 y 2.4 (s, 3H cada uno); EM 448.03 (M+) calculado para Ci8Hi6 404S3 ; encontrado 449.1 (M++l) .
Ejemplo 290 Sal TFA de 4- [3- (5-amino-3metil-piridin-2-il) - bencensulfonil] -5 -metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina Una solución de éster de ter -butilo del ácido { [4-3-dihidroxiboranil -bencensulfonil) -5-metilsulfañil-tiofen-2-il] -imino-metil} -carbámico (0.058 mmol, 40 mg, ejemplo 140: etapa a), 2-yodo-3 -metil-5-nitropiridina (0.08 mmol, 21.1 mg) , Cul (0.01 mmol, 2.2 mg) y (Ph3P)4Pd (0.006 mmol) en DMF (0.6 mL) se calentó a 100° bajo Ar durante 3 hr. La mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (20 mL) . El producto se extrajo con CH2CI2 (3X10 mL) . Los extractos CH2C12 se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó en sílice (30% de EtOAc : Hexano) para obtener el producto de acoplamiento esperado. El producto (54. 8 mg, 0.1 mmol) se suspendió en EtOH:agua (2:1, 10 mL) y se agregaron H4Cl (53.5 mg, 1 mmol) y polvo de Fe (28 mg, 0.5 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una solución de NaH03 saturado y el producto se extrajo con CH2C12 (3X10 mL) . Los extracto CH2C12 se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo para obtener un aceite amarillo con tono case. Este compuesto (29 mg) luego se disolvió en una mezcla de 1:1 de CH2C12 y TFA (1 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. y se concentró in vacuo para obtener un aceite amarillo el cual se secó en alto vacío. El éter (10 mL) luego se agregó y el precipitado formado se colectó por filtración de succión para proporciona el compuesto del título.
Rendimiento: 28%; XH RMN (D SO) d; 9.37 (br, 2H) , 9.07 (br, 2H) , 8.4 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.9 (d, J=2.6 Hz , 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.74 (t, J=6.7 Hz, 1H) , 7.1 (s, 1H) , 2.6 y 2.2 (s, 3H cada uno); EM 418.06 (M) calculado para Ci8HiSN402S3 ; encontrado 419.1 (M++l).
Ejemplo 291 Sal TFA de 4- [3- (3-raetil-pirazin-2-il) -bencensulfonil] -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-b tilo del ácido (lmino-{4-{3- (3-metil-pirazina-2-il) -bencensulfanil-tiofen-2-il)-metil) -carbámico A un matraz que contiene éster de tert-butilo del ácido {imino- [5-metilsulfañil -4 - (3 -tributilestananil -bencensulfonil) -tiofen-2 -il] -metil } -carbámico (22.3 mg( 0.031 mmol , ejemplo 152: etapa a), metil -yodopirazina (8.3 mg, 0.038 mmol), Pd(PPh3)4 (10 %mol, 3.6 mg) , y Cul (20 %mol, 1.2 mg) se agregó 0.5 mL de DMF . El matraz se purgó con Ar, y luego se calentó hasta 100°C durante 16 h en un baño de aceite. El resultante se concentró in vacuo y se purificó por CCD preparativa (80% de EtOAc-Hexanos) para dar .7.2 mg (46%) del producto como un sólido amarillo contaminado con una pequeña cantidad de estaño. Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C22H2 N4O4 S3 , 505.1 (M+H) , encontrado 405.1 (M+H-BOC) . aH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 1.53 (s, 9H) , 2.60 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 7.70 (t, 1H, J=8.8 Hz) , 7.87-7.89 (m, 2H) , 8.10 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 8.25 (s, 1H) , 8.53 (m, 2H) ; b) Sal TFA de 4- [3- (3-metil-pírazin-2-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina A una solución de 7 mg de éster de tert-butilo del ácido (imino- {4 - {3 - (3 -metil-pirazina-2 -il) -bencensulfañil -tiofen-2 -il } -metil) -carbámico (ejemplo 291: etapa a) en 0.3 mL de CH2C12 a 0°C se agregó 0.3 mL de TFA que contiene 10 µL de H20. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la solución se concentró in vacuo con eliminación azeotrópica usando tolueno (2X5 mL) . El sólido naranja-café se trató con 0.2 mL de hexanos/0.5 mL de CHC13 y finamente dividido usando sonicación. El sobrenadante se removió por medio de una pipeta. Los sólidos se secaron dando 4.8 mg de (71%) de la sal TFA de 4- [3- (3-metil-pirazin-2-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina como una película amarilla. Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci7Hls 402S3, 404.5. (M+H), encontrado 405.1; XH RMN (CD30D, 400 MHz): d 2.62 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 7.79 (t, 1H, J=8.9 Hz) , 7.99-8.01 (ra, 1H) , 8.17-8.19 (m, 1H) , 8.29 (t, 1H, J=l .7 Hz) , 8.35 (s, 1H) , 8.56-8.58 (m, 2H) ; Ejemplo 292 '4- [3- (4-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) 4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsufañil-tiofen-2-carbonitrilo A un matraz que contiene 0.15 g (0.4 mmol) de 4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carbonitrilo (ejemplo 286: etapa f) , 44.1 µ? (0.4 mmol) de -N-metilpipirazina, 4.5 mg (0.02 mmol) de Pd(0Ac)2, 24.8 mg (.04 mmol) de BINAP, y 195 mg (0.6 mmol) de CsC03 se agregó 2.5 mL de tolueno. El matraz se purgó con Ar, y se calentó hasta 100°C durante 16 h. La reacción luego se concentró in vacuo y se purificó por CCD preparativa (50%-EtOAc-Hexano) , aislando el material Rf inferior, se cual se sometió a CCD preparativa nuevamente (10% de MeOH-CHCl3) para dar 15.5 mg (10% de rendimiento) de 4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsufanil-tiofen-2-carbonitrilo en una pureza mayor al 98%.
Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para Ci7Hi9N302S3í 394.06 (M+H) , encontrado 394.1; 1H RM (CDC13, 400 MHz) : d 2.36 (s, 3H) , 2.57-2.59 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 3.29 (m, 4H) , 7.11-7.13 (m, 1H) , 7.38-7.40 (m, 2H) , 7.49 (d, 1H, J=l .2 Hz) , 7.84 (s, 1H) ; b) Ester de metilo del ácido 4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboximidico A un matraz que contiene 15 mg (0.03 mmol) de 4-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsuf nil-tiofen-2 -carbonitrilo (ejemplo 292: etapa a) se agregó 1 mL de MeOH y la solución resultante se trató con 1 mL 2M NaO e en MeOH (2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 50 °C durante 2 h. Al mismo tiempo se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 gotas de H20. La concentración de la mezcla in vacuo seguida por purificación por- CCD preparativa (5% de MeOH-CHCl3) proporcionó 12 mg (74%) de éster de metilo del ácido 4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboximidico como un sólido amarillo. Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H23N3O3 S3 , 426.09 (M+H), encontrado 426.2; H RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.36 (s, 3H) , 2.56-2.58 (m, 7 H) , 3.27-3.30 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 7.09-7.11 (m, 1 H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) ; 4- [3- (4-píperazin-l-ll) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-ca.rboxamidina El éster de metilo del ácido 4- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboximidico (10 mg, 0.023 mmol, ejemplo 292 : etapa b) ) , H4OAc (10 mg, 0.6 mmol) y 1 mL de 2M NH3 en MeOH se calentó en tubo sellado a 60°C durante 3 h. La reacción luego se concentró in vacuo y se purificó por CCD preparativa (10% de MeOH-CHCl3-NH3 saturado) para dar 8.7 mg (94%) de 4- [3- (4-piperazin-l-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfañil-tiofen-2-carboxamidina como un sólido amarillo. Espectrometría de masa (ESI, m/z) calculado para C18H23N3O3S3 , 411.09 (M+H) , encontrado 411.2. XH RMN (CD3OD, 400 MHz) : d 2.36 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 3.28-3.31 (m, 4H) , 7.24-7.27 (ra, 1H) , 7.42-7.44 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H, J=1.3 Hz) , 8.00 (s, 1H) ; Ejemplo 293 4- [3- (4-metil-pirimidin-5-il) -bencensulfonil] -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina a) Ester de tert-butilo del ácido (Imino- {4 - [3 - (4 -metil -pirimidin-5 -il ) -bencensulfonil ] -5-metilsulfañil - tiofen -2-il}- etil) -carbámico A un matraz con un condensador a reflujo bajo argón se agregó 5 -bromo- 4 -metil -pirimidina (9 mg, 0.044 mmol), se preparó de conformidad a el procedimiento de Yamanaka, Sakamoto, Nishimura, y Sagi, Chem. Pharm. Bull. 35 (8), 3119-3126 (1987). El éster de tert-butilo del ácido {[4-(3-dihidroxiboranil -bencensul fonil) -5-metilsulfa il -tiofen-2 -il] - imino-metil } -carbámico (20 mg, 0.044 mmol, Ejemplo 140 : etapa a), Na2C03 (2M, 0.220 mL, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol), etanol (0.220 mL) y tolueno (0.440 mL) . El PdCl2(PPh3)2 (42 mg, 0.06 mmol), dioxano (4 mL) , y trietilamina (420 µL, 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h 15 minutos a 90°C. Después se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron EtOAc (2 mL) y NaHC03 (saturado, 2 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró in vacuo seguido por la purificación del material crudo por CCD preparativa (5% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 87%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC13) : d 9.12 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.10-7.29 (m, 7H) , 2.59 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H24 4O4 S-J : 504.1 (M-BOO+H; encontrado: 405.1. b) 4- [3- (4-metil-pirimidin-5-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfani1-tiofen-2-carboxamidina El éster de · tert-butilo del ácido (imino- {4- [3- (4-metil-pirimidin-5-il) -bencensulfonil-5-metilsulfanil-tiofen-2-il } -metil) -carbámico ((ejemplo 293: etapa a) 15 mg, 0.03 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mL) , se agregó agua (1 gota) , seguido por ácido trifluoroacético (1 mL) . La solución se agitó durante 1 h, 40 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se removieron in vacuo, el residuo se co-evaporó con diclorometano y metanol, luego se purificó por CCD preparativa (10% de metanol en diclorometano) el cual proporcionó el compuesto del título como un vidrio amarillo pálido (4 mg, 32%). ^-RMN (CD3OD) : d 9.05 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.13-8.08 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.78-7.76 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci7H16N402S3 : 404.5 (M+H) ; encontrado: 405.1.
Ejemplo 294 Trifluoroacetato de 4- {4 ' , 6' -bis- [3- (3 -metansulfonil -propil) - ureido] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina a) Éster de metilo del ácido 4-bromo-5-metil-3-nitrobenzoico El éster de metilo del ácido 4 -bromo-3 -metilbenzoico (10.13 g, 44 mmol) se disolvió en una mezcla de H2S04 120 mL y TFA (15 mL) a temperatura ambiente. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó KN03 (4.65 g, 46 mmol) en porsiones durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas durante lo cual se entibió a temperatura ambiente. El análisis CCD (después del mini trabajo acuoso) mostró- la desaparición total del material de partida (30% de EtOAC/Hex) . La solución se vació en hielo y la mezcla espesa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . La capa orgánica se lavó con 5% de Na2C03 (3 x 75 mL) , NaHC03 (3 x 50 mL) , agua (2 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución proporcionó una substancia amarilla sólido/gel (11.6 g) al cual una mancha por CCD. El análisis 1H RMN mostró dos (mayor) productos e una relación ~2:1, correspondiente a los derivados de o- y m-nitrobenzoato . El material se portó en la siguiente etapa sin purificación adicional . b) Ácido 4-bromo-5-metil-3-nitrobenzoico El éster de metilo del ácido 4-bromo-5-metil-3-nitrobenzoico ((ejemplo 294: etapa a (11.6 g, 42.3 mmol) se disolvió en MeOH (400 mL) a temperatura ambiente y se agregó NaOH 2N (43 mL) gota a gota durante 30 minutos por medio de un embudo de adición. La solución se agitó durante 12 hr durante lo cual, el precipitado apareció, y desapareció (La CCD mostró un mancha de vaselina en 30% de EtOAc) . El pH se ajusto a ~2 con HC1 concentrado y el . metanol se removió in vacuo. Se agregó EtOAc (300 mL) a la mezcla espesa acuosa y y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y luego se descartó. El análisi de los extractos orgánicos combinados mostraron dos productos (40% de EtOAc en Hexanos, 4% de AcOH) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución 3:1 de 0.5N NaH2PO/0.5N NaOAc (-30 x 50 mL porciones) hasta remover el ácido o-nitrobenzoico (mancha inferior en CCD, 40% de EtOAc en Hex, 4% AcOH) se completo. La capa orgánica luego se lavó con salmuera y se secó durante sulfato de sodio. La concentración de la solución proporcionó 5.4 g (47%) de un sólido blanco. 1H RMN (CD30D) d 8.10 (m( 2H) , 2.54 (s, 3H) . c) Ester 2-trimetilsilanil-etilo del ácido (4-bromo-3-metzl-5-nitro-fenil) -carbámico La Difenil fosforilazida (4.31 mL, 20 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 4 -bromo- 3 -metil - 5 -nitro-benzoico (ejemplo 294: etapa b (5.2 g, 20 mmol) ) y diisopropilet ilamina (3.66 mL, 21 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se calentó hasta 90°C durante 5 minutos. El trimetilsililetanol (5.73 mL, 40 mmol) se agregó y la solución se agitó durante 16 h a 95°C. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y agua (30 raL) . La capa orgánica se extrajo además con ácido cítrico acuoso (3 X 30 mL) , NaHC03í (2 x 30 mL) y salmuera (50 mL) . Se purifició por cromatografía de columna (9:1 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. XH RMN (CDCl3) d 7.73 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=1.7 Hz) , 7.01 (s, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 2.43 (S, 3H) , 1.02 (m, 2H) , 0.04 (s, 9H) . d) Ester 2-trimetílsilanil-etilo del ácido (3-amino-4-bromo-5-metil-fenil) -carbámico El polvo de hierro (6.1 g, 109 mmol) se agregó a una suspensión de éster 2 - 1rimet il silani 1 - et ilo del ácido ( -bromo- 3 -raet il - 5 -ni ro - fenil ) -carbámico (ejemplo 294 : etapa c (4.1 g, 10.9 mmol)) y NH4C1 (5. 84 g, 109 mmol) en EtOH (27 mL) y agua (54 mL) . La reacción se calentó a 85°C durante 14 h. La mezcla fría se filtró a través de celite y los sóldios se lavaron con 1:1 EtOAc/MeOH (200 mL) . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 ML) y H20 (30 mL) . La solución orgánica se lavó con agua (30 mL) , y salmuera (50 mL) . El secado y la concentración de la solución proporcionó el compuesto del título (3.24g, 86%) como un sólido café el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13) 6 6.96 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.06 (m, 2H), 0.08 (s, 9H) . e) Ester 2-trimetilsilanil-etilo del ácido [3-amino-5-metil-4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -fenilj -carbámico El acetato de paladio (106 mg, 0.47 mmol) , 2-( dic i clohexi 1 f os f ino) i feni 1 (658 mg , 1.88 mmol) , éster 2-trimetilsilanil-etilo del ácido (3-amino-4-bromo- 5 -metil - fenil ) -carbámico (ejemplo 294: etapa d (3.24 g, 9. 38 mmol)) se combinaron en un matraz y se colocó en una atmósfera de argón. Se agregó p-Dioxano (40 mL) , seguido por trietilamina (5.23 mL , 38 mmol) y pinacolborano (4.08 mL, 28 mmol) . La solución se agitó a 80°C por lh durante lo cual apareció un precipitado. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entrre EtOAc (100 mL) y NH4C1 acuoso (50 mL) . La capa orgánica se extrajo además con NH4C1 (2 x 30 mL) , NaHC03 (30 mL) , y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó (MgSQ4) , se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por Si02 cromatografía de columna instantánea (8:2 Hex/EtOAc) para proporcionar el producto (2.44 g, 66%) como un sólido café. 1H RMN (.CDC 13 ) d 6.77 (s, 1H), 6.38 (s, 1H) , 6. 28 (d, 1H, J= 1.S Hz) , 4.91 (s, 2H), 4.23 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.32 (s, 12H) , 1.03 (m, 2H) , 0.05 (s, 9H) . f) Ester 2-trimetilsilanil-etilo del ácido [6-amino-3 ' - [5~ ( tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -2 -metil-bif nil-4-Ll} -carbámico Un matraz con una barra de agitación se cargó con éster 2 - t rime t i 1 s il anol - e t i lo [ 3 - amino - 5 - met i 1 - 4 - (4,4,5,5- t et amet i 1 - [1,3,2] d oxaborolan- 2 -il) -fenil] -carbámico ((ejemplo 294: etapa e) 2.34 g, 5.96 mmol) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensul foni 1 ) - 5 - met i 1 sul fani 1 - 1 iofen- 2 - i 1 ] -imino-metil) -carbámico ((ejemplo 27 : etapa c) 2.93 g, 5.96 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 11.9 mL , 23.8 mmol) , etanol (12 mL) y tolueno' (24 mL) . La solución se roció con argón durante 10 minutos y se agregó Pd(PPh3)4 (689 mg , 0.6 mmol) . La solución bifásica se agitó vigorosamente bajo una atmósfera inerte a 80°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente EtOAc (80 mL) y se agregó agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía de columna (85:15 DCM/EtOAc) del residuo proporcionó el compuesto del título (2.24 g, 55%) como un sólido café ligero. ""?-RMN ( CDC 13 ) : d 7.98 (ddd, 1H, J=1.3, 1.9, 7.8 Hz) , 7.89 (m, 2H) , 7.61 (t , 1H, J= 7.7 Hz) , 7.5 (dt , 1H, J=1.3, 7.7 Hz) , 6.88 (s, 1H) , 6.55 (d, 1H, J=1.7 Hz) , 6.47 (s, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H), 2.56 (s, 3H) , 1.9 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) , 1.06 (m, 2H) , 0.08 (s, 9H) . g) Éster de tert-butilo del ácido { [4 - (4 ' , 6 ' -Diamino-2 ' -metil-bifenil -3-sulfoníl) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il -imino-t.net:i1-carbanzico Una solución de floruro de tetrabutilamonio ( 1M en THF, 1 mL , 1 mmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido { 6 - amino- 3 ' - [5 - ( -butoxicarbonilamino- imino-met il ) - 2 - met i 1 sul fañil -tiofen-3-sulfonil] -2 -me t i l-bifenil-4-il}-carbámico ((ejemplo 294 : etapa f) 86 mg , 0.11 mmol) en THF (1 mL) . La solución se calentó a 50°C durante 12 h, luego La solución se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo además con agua (5 x 10 mL) y salmuera (20 mL) . La solución se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (71 mg , 84%) los cuales se usaron sin purificación adicional. ESI-EM (m/z) : Calculado para C24 H 2 8 4 O4 S 3 (M+H) : 533.1 ; encontrado: 532.7. h) Trifluoroacetato de 4- {4 ' , 6 ' -Bis- 13- (3-Metansulfonil-propil)-ureido]-2'-metxl-bifenil-3-sulfoni 1 } -5-metilsulfanil -tiofen-2-carboxamidina El procedimiento en el ejemplo 296 se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4-(4',6'-diamino-2' - me t i 1 - bi f eni 1 - 3 - sul foni 1 ) -5-metilsulfanil-t iofen- 2 - i 1 ] - imino -me t i 1 } - carbámi co (71 mg , 0.13 mmol), ácida difenilfosforilo (250 µ?, , 1 mmol) , ácido 4 -Metansulfonil -butírico (166 mg , 1 mmol) , y DIEA (183 µ?? , 1.05 mmol) en dioxano (4 mL) . El tratamiento análogo del intermediario crudo con TFA/DCM y la purificación CLAR proporcionaron el producto (8 mg, 7%) . 1H - RMN (CD3OD) : d 8.30 (s, 1H) , 8.04 (ddd, 1H, J=l.l, 2.1, 8.1 Hz) , 7.90 (t, 1H, J=1.6 Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.9 Hz) , 7.58 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.23 (dd, 1H, J=0.6, 2.1 Hz) , 3.38 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.20 (m, 4H) , 3.0 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.87 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C27H32 404S3 (M+H) : 759.1; encontrado: 759.1, 781.1 (M+Na) .
Ejemplo 295 Bis-trifluoroacetato del ácido 11- [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4- guanidin-6-metil-bifenil- 2 - ilcarbamoilo] -undecanoico a) 8-metil-lH-benzo[d] [1, 3]oxazín-2,4-diona A una solución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (9.07 g, 60 mmol) en THF (60 mL) se agregó simultáneamente diisopropiletilamina (20.9 mL) y una solución de trifosgeno (5.94 g, 20 mmol) en diclorometano (60 mL) durante un periodo de 30 minutos. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido se filtró y se lavó con éter (2 x 100 mL) y H20 (3 x 50 mL) , y se secó al alto vacío para proporcionar el compuesto del título (10.02 g, 94 % rendimiento) como un sólido blanco. 1H RM (DMSO) d 11.02 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H, J=7. 7 Hz) , 7.57 (d, 1H, J=7. 5 Hz) , 7.17-7.13 (m( 1H) , 2.32 (s, 3H) . b) 8-metil-6-nitro-lH-benzo[d] [l,3]oxazin-2,4-diona A un matraz cargado con 8 -metil - ??-benzo [d] [l,3]oxazin-2,4-diona ((Ejemplo 295 -.etapa a) 9.27 g, 52.4 mmol) en un baño de agua-hielo se agregó H2S0 concentrado (90 mL) durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar durante 10 minutos, el HN03 humeante (2.9 mL) se agregó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales en el baño de hielo-agua, 30 minutos a temperatura ambiente, luego se vació lentamente en hielo con agitación. El sólido se colectó, se lavó con H20 (3 x 50 mL) , y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título (10.4 g, 89% rendimiento) como un' sólido amarillo. ""? RMN (DMSO) d 11.65 (br s, 1H) , 8.46-8. 43 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) . c) éster metílico del ácido 2-amino-3-metil-5-nitro-benzoico A una suspensión de 8-metil-6-nitro-lH-benzo [d] [1,3] oxazin-2 , 4-diona {(Ejemplo 295: etapa b) 1.04 g, 4. 68 mmol) en metanol (30 mL) se agregó una solución de metóxido de sodio (0.5 M, 0.94 mL, 4.7 mmol) en metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se neutralizó mediante la adición de NH4C1 saturado. El metanol se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con H20 (dos veces) , se secaron al alto vacío para dar el producto (0.97 g, 99% rendimiento) como un sólido amarillo. H RMN (DMSO) d 8.48 (d, 1H, J=2.7 Hz) , 8.02-8.01 (m, 1H) , 7.75 (br s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . d) éster metílico del ácido 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzoico A un matraz cargado con bromuro de cobre (II) (7.40 g, 33.1 mmol) se agregó a una solución de nitrato de t-butilo (4.50 mL, 37.9 mmol) en MeCN (30 mL) a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos, una suspensión de éster de metilo del ácido 2-amino-3-metil-5-nitro-benzoico ((Ejemplo 295: etapa c) 4.97 g, 23.7 mmol) en MeCN (50 mL) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, 65 °C durante 20 minutos, luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un sólido color café oscuro. El sólido se trituró con hexano, se filtró y se lavó con hexano (4 x 50 mL) . Todas las capas de hexano se combinaron y se concentraron para dar el producto del título (5.7 g, 88 % rendimiento) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d 8.35 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 8.21 (d, 1H, J=2.9 Hz) , 3.99 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) . e) ácido 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzoico A una solución de éster de metilo del ácido 2-bromo-3-metil-5-nitro-benzoico ((Ejemplo 295:etapa D) 5.04 g) en etanol (50 mL) se agregó una solución de NaOH acuoso (4M, 1.62 g, 40.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución de color roja resultante se concentró hasta secarse, se disolvió en una cantidad mínima de H20, y se hizo ácida con 1 N HCl hasta pH 3-4. El sólido se filtró, se lavó con H20 (3 x 50 mL) se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (4.5 g, 94 % rendimiento) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (DMSO) d 8.36-8.35 (m, 1H) , 8.24-8.23 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) . f) éster de ter -butilo del ácido (2-bromo-3-metil-5-nitro-fenil) -carbámico La Difenilfosforilazida (453 µ???, 2.1 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 2-bromo-3 -metil-5-nitro-benzoico ((Ejemplo 295: etapa e) 520 mg, 2 mmol) y trietilamina (1.4 mL, 2.1 mmol) en tert-butanol (25 mL) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se calentó hasta 80°C durante 16 h. El EtOAc (100 mL) se agregó y la solución se extrajo con soluciones de ácido cítrico (3 x 30 mL) , NaHC03, (2 x 30 mL) y salmuera (50 mL) . La purificación por cromatografía de columna proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13) d 8.93 (d, 1H, J= 2.6 Hz) , 7.77 (app dd, 1H, J= 0.7, 2.8 Hz) , 7.26 (br s, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H) . g) 2-bromo-3-metil-5-nltro-fenilamina El éster de tert-butilo del ácido 2-bromo-3-metil-5-nitro-fenil) -carbámico ((Ejemplo 295: etapa d) 435 mg, 1.32 mmol) se disolvió en 10 mL de una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y DC (10 mL total) . Después de agitar durante 1 h, el solvente se removió in vacuo y el residuo sólido amarillo (306 mg) se usó sin purificación adicional. XH RMN (CDC13) d 7.46 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 7.42 (d, 1H J = 2.8Hz), 6.62 (br s, 2H) , 2.42 (s, 3H) . h) éster de tert-butilo del ácido {[4- (6'-amino-2 '-metil-4 '- nitro-bifenil-3-sulfonil-5-metans lfonil-tiofen-2-il]-ímino- metil} -carbámico Un matraz con una barra de agitación se cargó con éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-dihidroxiboranil- bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } - carbámico ((Ejemplo 140: etapa a (752 mg, 1.65 mmol) , 2-bromo- 3-metil-5-nitro-fenilamina ((Ejemplo 295:etapa g) 306 mg, 1.32 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 4 mL, 8 mmol) , etanol (4 mL) y tolueno (8 mL) . La solución se roció con argón durante 10 minutos y Pd(PPh3)4 (294 mg, 0.25 mmol) se agregó. La solución bifásica se agitó vigorosamente bajo una atmósfera inerte a ' 80oC durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. El EtOAc (40 mL) y agua (20 mL) se agregaron y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción de los solventes in vacuo seguido por cromatografía de columna (10-40% EtOAc en hexanos) del residuo proporcionó el compuesto del título (245 mg, 33%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDC13) : d 8.03 (ddd, 1H, J= 1.2 , 2.1, 8.1 Hz) , 7.91 (s, 1H) , 7.90 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.69 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.53 (app dd, 1H, J= 0.7, 2.3 Hz) , 7.50 (dt, 1H, J= 1.4, 7.7 Hz) , 7.44 (app dd, 1H, J= 0.5, 2.3 Hz) , 3.70 (s, 2H) , 2.59 (S, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . i) éster de tert-butilo del ácido ll-{4-sunino-3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino-i ino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil}-undecanoíco La trietilamina (139 µ?,, 1 mmol) se agregó a una solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2 ' -metil-4' -nitro-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 295:etapa h) 118 mg, 0.21 mmol) en DCM (10 mL) . El éster de etilo del ácido 11-clorocarbonil-undecanoico (73 mg, 0.26 mmol) se agregó gota a gota durante 5 minutos. Después de 30 minutos de agitación, la reacción no se completó. Porciones adicionales de cloruro ácido (3 x 1 eq) se agregaron en una manera similar, hasta que la reacción se completó. La adición de EtOAc (40 mL) seguido por el trabajo acuoso con NaHC03 (2 x 20 mL) y salmuera (30 mL) proporcionó la amida cruda -(206 mg) como un vidrio. El residuo se disolvió en EtOH (5 mL) y NH4C1 acuoso 4M (1 mL) se agregó. Polvo de hierro (165 mg, 3 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 75°C durante 1 h. La mezcla fría se filtró a través de un filtro de 0.22 µp? y los sólidos se lavaron con porciones de 5 mL de MeOH y EtOAc . El EtOAc adicional (80 mL) se agregó y la solución orgánica se lavó con ácido cítrico (2 x 20 mL) , NaHC03 (2 x 30 mL) , agua (30 mL) , y salmuera (50 mL) . El secado y la concentración de la solución proporcionó el compuesto del título (165 mg) el cual se usó sin purificación adicional. j) ácido 11- {3 ' -5- (tert-Butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -4- (?,?-bis- (tert-J utoxicarboni1amino) ) guanidino-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil} -undecanoico El hidróxido de sodio (1M, 1 mL) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 11- (4 -amino-3 - [5- (tert-butoxicarbonilamino-imino-metil) -2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil] -6 -me il -bifenil -2 - ilcarbamoilo} -undecanoico ((Ejemplo 295 : etapa i) 122 mg, 0.16 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, la solución se apagó con AcOH (500 µL) , y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) , AcOH (500 µL) , y ?,?-bis (tert-butoxicarbonil) -S-metil-isotiourea (145 mg, 0.5 mmol) se agregó. La solución se agitó a 40°C durante 16 h y el solvente se removió in vacuo. El residuo- se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (20 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) . El secado y la concentración de la solución proporcionó un residuo el cual se purificó por Si02 cromatografía de columna instantánea (6:4 Hex/EtOAc, luego 25:75:5 Hex/EtOAc/MeOH) . El residuo se purificó además por RP-CLAR (columna C-18, CH3CN/H20) para proporcionar 115 mg del producto). !H-RMN (CD3OD) : d 8.16 (s, 1H) , 8.01 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.87 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.65 (t, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.53 (M, 1H) , 7.50 (dt, 1H, J=1.4, 7.7 Hz) , 7.39 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.29 (t, 2H, J= 7.4 Hz) , 2.05 (s, 3H) , 1.93 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.53 (s, 18H) , 1.49 (s, 9H) , 1.0-1.40 (m, 12H) , 0.94 (m, 2H) . k) bis trifluoroacetato del ácido 11- [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -4-guanidiao-6~metil-bifenil-2-ilcarbamoilo] -undecanoico El procedimiento en el ejemplo 260: etapa b se siguió usando ácido 11- {3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino- imino-metil) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -4- (N,N-bis- (tert-butoxicarbonilamino) ) guanidino-6-metil-bifenil -2 -ilcarbamoilo } -undecanoico ((Ejemplo 295: etapa j) 15 mg, 0.015 mmol) y 1:1 TFA/DCM (10 mL) . La purificación por CLAR proporcionó el producto (8.2 mg, 55%) como un vidrio opaco. 1H-RM (CD3CN/D20) : d 8.16 (s, 1H) , 7.79 (ddd, J= 1.2, 2.1, 7.9 Hz) , 7.82 (m, 1H) , 7.67 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.49 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz) , 2.02 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 0.9-1.3 (m, 12H) , 0.80 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C32H42N605S3 (M+H) : 687.2; encontrado: 687.2.
Ejemplo 296 Trifluoroacetato de 4- {4 ' - [3- (3 -metansulfon l -propil ) - ureido] -2 ' -metil-bifenil- 3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen- 2 - carboxamidina La difenilfosforil azida (250 µ]_?, 1 mmol) se agregó a una solución de ácido -metansulfonil -butírico ( (Ejemplo 209:parte a) 166 mg, 1 mmol) y DIEA (183 µ?,, 1.05 mmol) en dioxano (4 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se agitó a 90°C durante 3 h. La solución se enfrió, luego una alícuota (250 µL) se agregó a una solución del éster de tert-butilo del ácido { [4-(4'-amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 220: etapa b) 76 mg) en DCM (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó parcialmente por Si02 cromatografía de columna instantánea. La urea impura se trató con 1 : 1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1: etapa d y se purificó por CLAR para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 19%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8,32 (s, 1H) , 8.0 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 3.37 (t, 2H, J= 6.8 Hz) , 3.20 (m, 2H) , 3.0 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H28N405S4 (M+H) : 581.1; encontrado: 581.1.
Ejemplo 297 Bis-trifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-6- (4-metil-piperazin-l- ilmetil) -bifenil-3-sulfonil] - 5-metansulfonil -tiofen- 2 - carboxamidina El cloruro de metans.ulfonilo (100 µ?.) se agregó durante 1 minutos a una solución a 0°C de éster de tert-butilo del ácido { [4- (6' -hidroximetil -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5- - ' metansulfonil-tiofen-2 - il] - imino-metil } -carbámico ( (Ejemplo 5:etapa c) (30 mg, 0.06 mmol) y diisopropiletilamina (0.25 mi) en DCM (10 mL) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y se entibió hasta temperatura ambiente. La 1-metilpiperazina se agregó (0.25 mL) y la solución se agitó durante. 3 h a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con 1:1 TFA/DC (10 mL) durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo el residuo se purificó por medio de CLAR preparativa (columna C18, 10-70% CH3CN durante 30 minutos) la cual proporcionó el compuesto del título como un vidrio opaco (8. 2 mg) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.38 (s, 1H) , 8.02 (ddd, 2H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.98 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.72 (t, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.57 (dt, 1H, J= 1.4, 7.7 Hz) , 7.26-7.35 (m, 3H) , 3.39 (d, 1H, J= 12.9 Hz) , 3.21 (d, 1H, J= 12.9 Hz) , 3.20 (br s, 4H) , 2.87 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 2.50 (br s, 4H) , 1.98 (s, 3H) . ESI-E (m/z): Calculado para C25H30 4O2S3 (M+H) : 515.2; encontrado: 515.2.
Ejemplo 298 4- (2' -metil-6' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-3 -sulfonil) -5- metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina El cloruro de metansuifonilo (100 µ??) se agregó durante 1 minuto a una solución a 0°C de éster de tert -butilo del ácido { [4- (6 ' -hidroximetil -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (Ejemplo 5:etapa c) (30 mg) ) y diisopropiletilamina (0.25 mL) en DCM (10 mL) . La solución se agitó durante 1 h a 0°C y se entibió hasta temperatura ambiente. La 4 -metilmorfolina (0.5 mL) se agregó y la solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con 1:1 TFA/DCM (10 mL) durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLA preparativa (columna C18, 10- 70% CH3CN durante 30 minutos) lo cual proporcionó el compuesto del título como un vidrio opaco (6.8 mg) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.40 (s, 1H) , 8.13 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , '7.97 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.82 (t, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.61 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 4.15 (d, 1H, J= 13.5 Hz) , 4.07 (d, 1H, J= 13.5 Hz) , 3.82 (br s, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H) , 2.03 (s, 3H) , 1.31 (s, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C24H27 3O3S3 (?+?) : 502.1; encontrado: 502.1.
Ejemplo 299 Trifluoroacetato del ácido [3- (5-carbamimidoil-2- metilsulfañil -1iofen-3 -sulfonil ) -6-metil-bifenil-2-ilmetoxi] - a) áster de tert-butilo del ácido (2-yodo-3-metil-benciloxi) acético El hidruro de sodio (53 mg, 2.2 mmol) se agregó a una solución a 0°C de 2 -yodo-3 -metil -fenil -metanol ((Ejemplo 5 ¡etapa a) 492 mg, 2 mmol) en DMF (20 mL) . La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y bromoacetato de tert-butilo (0.4 mL, 2.5 mmol) se agregó. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El EtOAc (80 mL) y agua (40 mL) se agregaron, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (6 x 20 mL) , salmuera (30 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución seguido por Si02 cromatografía de columna instantánea (5-10% EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título (0.571 g, 79%) como un aceite. """H-RMN (CDC13) : d 7.36 (dd, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz) , 7.30 (t, 1H, 7.4 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz) , 4.72 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 2.53 (a, 3H) , 1.56 (s, 9H) . b) éster de tert-butilo del ácido [3-metil-2- (4, 4, 5, 5-tetra etil- [1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -benciloxi] -acético El procedimiento usado en el ejemplo 3: etapa b se siguió usando éster de tert-butilo del ácido (2-yodo-3-metil-benciloxi) -acético ((Ejemplo 299:etapa a) 571 mg, 1.6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (55 mg, 0.08 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol), y 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano (0.91 mL, 6.4 mmol) en dioxano (5 mL) a una temperatura de reacción de 80 °C. La preparación acuosa análoga y la purificación por Si02 cromatografía de columna instantánea proporcionó el compuesto del título contaminado con el producto resultante de la reducción de haluro (542 mg, 95%) . El material se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.20 (t, 1H, 7.4 Hz) ,' 7.11 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 7.07 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 4.72 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.39 (s, 12H) . c) trifl oroacetato del ácido [3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenililmetoxi]-acético El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido {[4- (3-bromo-bencensul foni 1 ) - 5 -metilsulfañil - 1iofenr 2 - il ] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 27:etapa c) 123 mg, 0.25 mmol), éster de tert-butilo del ácido [3-metil-2- (4,4,5 , 5 -tetramet il - [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il ) -benciloxi] -acético ((Ejemplo 299:etapa c) 270 mg , 0.75 mmol), Na2C03 (2M, 1.5 inL, ·3 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.06 mmol), etanol (1.5 mL) y tolueno (3 mL) . La preparación acuosa análoga proporcionó 417 mg de material crudo el cual se trató con 1:1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1 ¡etapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (26.8 mg, 22%) como un sólido blanco. ^-H-RMN (CD3OD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.07 (ddd, 1H, - J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.86 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.10-7.43 (m, 3H) , 4.25 (m, 2H) , 4.07 (br s, 1H) , 3.78 (br' s, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C22H22N205S3 (M+H) : 490.1; encontrado: 490.1.
Ejemplo 300 Ácido [3- (5-carbarniraidoil-2-metilsulfanil-ti,ofen-3-sulfonil) - 6-metil -bifenil-3 -ilmetoxi] -acético a) éster de tert-butilo del ácido (3-yodo-4- etil-benciloxi) - .acético El procedimiento usado en el ejemplo 299: etapa a se siguió usando el hidruro de sodio (53 mg, 2.2 mmol) , alcohol de 3 -yodo-4 -metil -bencilo (992 mg( 4 mmol), bromoacetato de •..'tert-butilo (0.4 mL, 2.5 mmol) en DMF (10 mL) . El trabajo acuoso análogo y la purificación por Si02 cromatografía de columna instantánea proporcionó el compuesto del título (1.30 g, 89%) como un aceite. ¾-RMN (CDC13) : d 7.84 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 7.27 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 4.55 (s, 2H) , 3.99 (s, 2H), 2.44 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . b) éster de tert-butilo del ácido [4 -metil -3 - (4 , 4, 5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -11 ) -benciloxi] -acético El procedimiento usado en el ejemplo 3 ¡etapa B se siguió usando éster de tert-butilo del ácido (3-yodo-4-metil-benciloxi) -acético ((Ejemplo 300:etapa a) 600 mg, 1.65 mraol) , PdCl2(PPh3)2 (58 mg, 0.08 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol) , y 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolano (0.91 mL, 6.4 mmol) en dioxano (5 mL) . La preparación acuosa análoga y la purificación por Si02 cromatografía de columna instantánea proporcionó el compuesto del título contaminado con el producto resultante de la reducción de haluro (569 mg, 95%) . El material se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.73 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 7.38 (dd, 1H, J= 2.1, 7.9 Hz) , 7.18 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 4.61 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) . c) trifluoroacetato del ácido [3 ' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-s lfoníl) -6-metil-bzfenil-2-ilmetoxi]-acético El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 27:etapa C) (239 mg, 0.24 mmol)), éster de tert-butilo del ácido [4-metil-3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -benciloxi] -acético ((Ejemplo 300: etapa c) 530 mg, 1.46 mmol) , Na2C03 (2M, 3 mL, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol) , etanol (3 mL) y tolueno (6 mL) . El trabajo acuoso análogo proporcionó 629 mg de material crudo el cual se trató con 1 : 1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1: etapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (47 mg, 38%) como un sólido blanco. RP-CLAR (5 hasta 100% ACN durante 8 minutos) pureza analítica = 100%. ESI-E (m/z) : Calculado para C22H22 2O5S3 (M+H) : 491.1; encontrado: 491.1.
Ejemplo 301 (3-morfolin-4-il-propil) -amida bis trifluoroacetamida del ácido 3- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) - 6 -metil -bifenil -3 -carboxí lico a) 3-yodo-4-metil-N(3-morfolin-4-il-propil) -benzamida El cloruro de tionilo (5.6 mL) se agregó durante 1 minuto a una solución a 0°C de ácido 3 -yodo-4 -metil benzoico (5 g, 19.1 mmol) en THF (30 mL) . La solución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y los componentes volátiles se removieron in vacuo. Una porción del cloruro del ácido crudo (1 g, 3.57 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) y se enfrió a 0°C. Diisopropiletilamina (0.78 mL, 4.46 mmol) se agregó seguido por 3 -morfol in-4 - il -propilamina (0.52 mL, 3.56 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. EtOAc (80 mL) y NHC1 acuoso (20 mL) se agregó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NH4C1 acuoso (2 x 10 mL) , NaOH (1N, 3 20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución y S1O2 la cromatografía de columna instantánea del residuo (0-10% MeOH en DCM) proporcionó el producto (695 mg, 50%) como un vidrio amarillo. b) 4-metil-N- (3-morfolin-4-il-propil) -3- (4, 4, 5,5-tetrmetil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il) -benzamida El procedimiento usado en el ejemplo 3 ¡etapa b se siguió usando 3-yodo-4-metil-N- (3-morfolin-4-il-propil) -benzamida ((Ejemplo 301: etapa a) 695 mg, 1.79 mmol), PdCl2(PPh3)2 (63 mg, 0.09 mmol), trietilamina (1.25 mL, 9.4 mmol), y 4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan (0.91 mL, 6.4 mmol) en dioxano /(5 mL) . La preparación acuosa análoga y la purificación por Si02 cromatografía de columna instantánea (0-10% MeOH en DCM) proporcionó el compuesto del título contaminado con el producto resultante de la reducción de haluro (653 mg, 94%) . El material se usó sin purificación adicional. c) (3-morfolin-4-il-propil) -amida bis trifluoroacetamida del ácido 3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-t±ofen-3-sulfonil) - 6-metil-bifenil-3-carbox£lico El procedimiento usado en el ejemplo 1 retapa c se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo- bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } - carbámico ((Ejemplo 27:etapa c) (237 mg, 0.24 mmol) ) , 4- metil-N- (3 -morfolin-4 - il -pro il ) -3 - (4,4,5, 5-tetrametil - [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il ) -benzamida ((Ejemplo 301:etapa b) 563 mg, 1.45 mmol), Na2C03 (2M, 3 mL, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.06 mmol) , etanol (3 mL) y tolueno (6 mL) . La preparación acuosa análoga seguido por Si02 cromatografía de columna instantánea (0-10% MeOH en DCM) proporcionó 605 mg de material el cual se trató con 1:1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo l:etapa d. La purificación análoga por C18-CLAR proporcionó el compuesto del título (92 mg, 48%) como un sólido blanco. RP-CLAR (5 hasta 100% ACN durante 8 minutos) pureza analítica = 100%. ESI-EM (m/z) : Calculado para " C27H32N O4 S3 ( +H) : 573.2; encontrado: 573.2.
Ejemplo 302 (3-morfolin-4-il-propil) -amida bis trifluoroacetamida del ácido 3- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) - 6-metil -bifenil-2 -carboxílico a) 2-yodo-3-metil-N- (3-morfolin-4-il-propil) -benzamida ¦El procedimiento y la escala usada en el Ejemplo 301:etapa a se siguió usando ácido 2 -yodo-3 -metil benzoico. La concentración de la solución y Si02 la cromatografía de columna instantánea del residuo (0-10% MeOH en DCM) proporcionó el producto (878 mg, 63%) como un vidrio amarillo . b) (3-morfolin-4-il-propil) -amida bis triflúoroacetamida del ácido 3 '- (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -6-metil-bifenil-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 295 : etapa h se siguió usando 2 -yodo-3 -metil -N- (3 -morfolin-4-il -propil) -benzamida ((Ejemplo 302: etapa a) 150 mg, 0.39 mmol) , éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-dihidroxiboranil-bencensulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 140:etapa a (25 mg, 0.05 mmol), Na2C03 (2M, 1 mL, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol), etanol (1 mL) y tolueno (2 mL) . La preparación acuosa análoga seguido por Si02 cromatografía de columna instantánea (0-10% MeOH en DCM) proporcionó 60 mg de material el cual se trató con 1:1 TFÁ/DCM como se describe en el Ejemplo 1 retapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (22 mg, 55%) como un sólido blanco. """H-RMN (CD3OD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.05 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.96 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.72 (t, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.66 (dt , 1H, 1.4, 7.7 Hz) , 7.46 (m, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3. 73 (m, 2H) , 3. 35 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C27H32N4O4 S3 (M+H) : 573.2 ; encontrado : 573.2.
Ejemplo 303 4- [3- (6-formil-piridin-2-il) -bencensulfonil] - 5 -metilsulfañil - tiofen-2 -carboxamidina a) 2-bromo-6-dimetoximetíl-piridina El procedimiento en el ejemplo 6: etapa b se siguió usando 6-bromo-piridin-2 -carbaldehído (600 mg, 3.23 mmol) , trimetil ortoformiato (8 mL) , y ácido toluensulfónico (100 mg) en MeOH (50 mL) . La preparación acuosa análoga proporcionó el producto (743 mg) los cuales se usaron sin purificación adicional. b) 4- [3- (6-formil-piridin-2-il) -bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina A una mezcla espesa de zinc Rieke (370 mg, 5.64 mmol) en THF (7.4 mL) .se agregó una solución de 2 -bromo-6-dimetoximetil -piridina (400 mg, 1.7 mmol) en THF (2.6 mL) . La .suspensión se calentó hasta 65 °C durante 2h y la solución se filtró a través de un filtro de jeringa 0.23 µp? en THF la solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (3-bromo-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] - imino-metil } --carbámico ((Ejemplo 27:etapa c) (250 mg, 0.5 mmol)) y Pd(PPh3) (0.112 mg, 0.1 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos, se enfrió, y se vació en NaHCC>3 acuoso. El EtOAc (70 mL) se agregó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NH4C1 (2 x 20 mL) , NaHC03 (20 mL) y salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución seguido por S1O2 cromatografía de columna instantánea del residuo proporcionó 200 mg del compuesto del título el cual se contaminó con 2-'.dimetoximetil -piridina . El material se trató con 1:1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1: etapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (118 mg, 38%) como ' un sólido blanco. 1H- MN (CD3OD) (el aldehido existe en forma hidratada (acetal)) d 8.60 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H, J= 7.9), 8.27 (d, 1H, J= 7.7), 8.23 (d, 1H, J= 7.7), 8.12 (d, 1H, J=7.9), 7.9 (t, 1H, J= 7.7), 5.82 (s, 1H) , 2.74 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) (muestra en MeOH) : Calculado para Ci8H15 303S3 (M+H) : 418.0; encontrado: 449.9 (aducto MeOH) .
Ejemplo 304 Trifluoroacetato de 4- [3- (6-metil-benzo [1 , 3] dioxol-5-il) bencensulfonil] -5 -metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina a) 5-bromo-6-metil-benzo[1, 3]dioxol El bromo (3.36 g, 21 mmol) se agregó a una solución de alcohol de piperonal (3.0 g, 20 mmol) en cloroformo (15 mL) . La solución se calentó hasta 60°C durante 12 h. Después de enfriar, DCM (60 mL) se agregó y la solución se extrajo con NaHC03 acuoso (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo 5-'bromo-6-bromometil-benzo [1 , 3] dioxol (5.88g, 100%), se solidificó durante el reposo. Una porción del sólido crudo (2.44g, 8. 33 mmol) se disolvió en THF y se enfrió a -78°C. El hidruro de litio aluminio (348 mg, 9.16 mmol) se agregó y la solución se agitó durante 3 h. Una porción adicional de LAH (80 mg, 2.03 mmol) se agregó y la reacción se agitó una hora adicional . El EtOAc se agregó cuidadosamente para apagar el exceso de LAH, seguido por la adición de MeOH (20 mL) . Las sales se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (1.76 g, 99%) el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDC13) : d 7.01 (s, 1H) , 6.73 (s; 1H) , 5.95 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) . b) trifluoroacetato de 4- [3- (6-metil-benzo[l, 3]dioxol-5-il) - bencensulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina El butillitio (2.5 M, 2.4 mL, 6 .mrnol) se agregó gota a gota a .una solución a -78°C de 5-bromo-6-metil- benzo [1 , 3 ] dioxol ((Ejemplo 304: etapa a) 648 mg, 3 mmol) en Et20 (12 mL) . La solución se agitó durante 4 h manteniendo la temperatura entre -20 y -40°C. La solución se enfrió a -78°C -y trimetilbora.to (5 mL, 44 mmol) se agregó rápidamente en un porción. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente (apariencia de tipo gelatina ppt) . Los componentes volátiles " se removieron in vacuo para dar el ácido arilborónico crudo como un sólido amarillo. Una porción del ácido arilborónico crudo (99 mg, 0.4 mmol) se combinó con éster de tert-butilo del ácido { [4 - (3 -bromo-bencensulfonil) - 5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ( (Ejemplo 27 ¡etapa c) (50 mg, 0.1 mmol)), Na2C03 acuoso (2M, 0.8 mL, 1.6 mmol), etanol (0.8 mL) , y tolueno (1.6 mL) . El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió, y la preparación análoga proporcionó el producto el cual se purificó por CCD preparativa. El material purificado se trató con 1:1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1: etapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR proporcionó el compuesto del título (25 mg, 45%) como un sólido blanco. ^-R N (CD3OD) : d 8.32 (s, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.93 (ni, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 2.72 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C2oHi8N204S3 (M+H) : 447.0; encontrado : 447.2.
Ejemplo 305-306 Bis trifluoroacetato de 4- [7-bromo-3- (3-metil-but-2-enil) -3H- benzoimidazol - 5 -sulfonil] - 5 -metilsulfañil - tiofen- 2 - carboxamidina Bis-trifluoroacetato de 4 - [7 -bromo-1 - (3 -met il -but-2 -enil) - 1H benzoimidazol - 5 - sulfonil ] - 5 -metansulfonil - tiofen- 2 - carboxamidina Una mezcla de éster de tert-butilo del ácido { [4- (7 bromo- 1H-benzoimidazol - 5 -sulfonil ) -5 -metansulfonil - tiofen-2 - il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 187-188 : etapa c) 30 mg 0.061 mmol) , K2C03 (10 mg, 0.072 mmol), y 1 -bromo-3 -metil -but 2-eno (60 µ??,, 0.5 mmol) se agitó en DMF (2.5 mL durante 16 a temperatura ambiente. El EtOAc (50 mL) se agregó y la solución orgánica se lavó con agua (8 x 20 mL) y salmuera (20 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 22 mg de material el cual se trató con 1:1 TFA/DCM como se describe en el Ejemplo 1: etapa d. La purificación análoga por Ci8-CLAR (10-55% CH3CN durante 30 minutos) proporcionó los compuestos del título como sólidos blancos.
Bis- trifluoroacetato de 4 - [7-bromo-3 - (3 -metil -but-2 -enil ) -3H-benzoimidazol - 5-sulfonil] -5-metilsulfañil- tiofen-2 -carboxamidina . ^-RM (CDC13) : d 8.55 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.27 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 5.44 (m, 1H) , 5.01 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.96 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para (M+H) : 499.0; encontrado: 498.9, 500.9 (m+2) .
Bis-trifluoroacetato de 4 - [7 -bromo- 1- (3 -metil -but-2 -enil )- 1H-benzoimidazol - 5 - sul fonil ] -5 -metansul fonil -tiofen-2 -carboxamidina. 1H-RMN (CDC13) : d 8.50 (br s, 1H) , 8.37 (br s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 5.43 (m, 1H) , 5.27 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para (M+H): 499.0; encontrado: 498.9, 500.9 (m+2) .
EJEMPLO 307-308 Bis-trifluoroacetato de 4- (3 -bencil-3H-benzoimidazol-5- sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina Bis-trifluoroacetato de 4- (l-bencil-lH-benzoimidazol-5- sulfonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina El procedimiento en el ejemplo 318 : etapa e se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (4-amino-3-nitro-bencensulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carbox£lico ((Ejemplo 264 : etapa a) 40 mg, 0.1 mmol) al rendimiento el intermediarios de benzimidazol los cuales se usaron sin purificación adicional. ESI-EM (m/z): Calculado para C14H12N204S3 (M+H) : 369.00; encontrado: 369.1. El procedimiento en el ejemplo 305/306 se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (3H-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico ((Ejemplo 187-188 : etapa c) 20 mg, 0.037 mmol), K2C03 (25 mg, 0.18 mmol), y bromuro de bencilo (30 mg, 0.175 mmol) en DMF (2.5 mL) . Después de la preparación análoga, la mezcla isomérica de compuestos se trató con el reactivo de amida de dimetilalüminio (5 mL) siguiendo en el procedimiento como en el ejemplo 12: etapa f. El trabajo análogo y la purificación por CLAR proporcionó los compuestos del título cada uno como un. sólido blanco. Isómero de 3-bencilo: XH-RMN (CD3OD) : d 8.80 (br s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.20 (br s, 1H) , 7.88 (s, 2H) , 7.36 (m, 5H) , 5.66 (s, 2H) , 2.56 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C20H18N4O2S3 (M+H) : 443.0; encontrado: 443.1. Isómero de 1-bencilo: ^-H-RMN (CD3OD) : 6 8.62 (br s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H) , 7.94 (dd, 1H, J= 1.6, 8.8 Hz) , 7.88 (s, 2H) , 7.70 (d, 1H, J= 8.8 Hz) , 7.34 (m, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C2oH18 402S3 (M+H): 443.0; encontrado: 443.1.
Ejemplo 309 Bis- trifluoroacetato de 4- [7-bromo-lR- (1-fenil-etil) -1H- benzoimidazol - 5-sulfonil] -5-me ilsulfañil- iofen-2 - carboxamidina Los procedimientos usados en el Ejemplo 318: partes d-f se siguieron usando con éster de metilo del ácido 4- (3 -bromo-4 -cloro- 5 -nitro-bencensulfonil ) - 5-me ilsulfañil- iofen-2 -carboxílico ((E emplo 318: parte c) 35 mg, 0.072 mmol), 1R-fenil-etilamina (50 mg) , y DIEA (100 uL) . Todas las cantidades de reactivo, las condiciones de reacción, y purificaciones son idénticas a Ejemplo 318 d-f. """H-RM (CD3OD) : d 8.86 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 7.96 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 7.35 (m, 5H) , 5.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz) , 2.56 (s, 3H) , 2.07 (d, 3H, J= 7.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iHi9BrN 02S3 (M+H) : 535.0; encontrado: 534.9, 536.9 (m+2) .
Ejemplo 310 Bis-trifluoroacetato de 4- [7-bromo-lS- ( 1 - fenil -etil ) -1H- benzoimidazol -5 -sulfonil] -5-metilsulfañil-tiofen- 2 - carboxamidina Los procedimientos usados en el Ejemplo 318: partes d-f se siguieron usando con éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-4 -cloro- 5 -nitro-bencensulfonil) - 5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 318: parte c) 35 mg, 0.072 mmol), 1S-fenil-etilamina (50 mg) , y DIEA (100 uL) . Todas las cantidades de otro reactivo, condiciones de reacción, y purificaciones son idénticas al Ejemplo 318 d-f. 1H-RMN (CD3OD) : d 8.86 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 7.96 (d, 1H, J= 1.4 Hz) , 7.35 (m, 5H) , 5.95 (q, 1H, J= 7.2 Hz) , 2.56 (s, 3H) , 2.07 (d, 3H, J= 7.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C2iHi9Br 402S3 (M+H) : 535.0; encontrado: 534.9, 536.9 (m+2) .
Ejemplo 311 Trifluoroacetato del éster de etilo del ácido 6-{3-[3'-(5- carbamimidoil-2 -metilsulfa il- tiofen- 3 -sulfonil) -2-metil- bifenil-4 -il] -ureido} -hexanoico a) éster de etilo del ácido 6- (3-{3'- [5- (tert-J utoxicarboni1amino-imino-metil) -2-metansulfonil-tiofen-3-sulfonil] -2-metil-bifenil-4-il}-ueido) -hexanoico La diisopropiletilamina (35 µ?,, 0.2 mmol) , éster de etilo del ácido 6 -isocianato-hexanoico (40 µ??? 0.2 mmol), y éster de tert-butilo del ácido { [4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 220:etapa b) 20 mg, 0.04 mmol) se agitaron durante 24 h en DCM (1 mL) . La solución se dividió entre EtOAc (40 mL) y 0.1 N HC1 (10 mL) y se lavó con la 0.1N HCl adicional (2 x 10 mL) , NaHC03 (10 mL) , y salmuera (20 mL) . La solución se secó, se concentró in vacuo, y se purificó por Si02 CCD preparativa para proporcionar el producto (12 mg, 43%) . ^-RMN (CDCl3) : d 8.06 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.23 (br t, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.15 (m, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.97 (m, 1H) , 5.32 (br t, 1H) , 4.15 (q, 2H, J= 7.2 Hz) , 2.40 (s, 3H) , 2.30 (t, 2H, J= 7.3 Hz) , 2.11 (s, 3H) , 1.54-1-70 (m, 4H) , 1.51 (s, 9H) 1.35 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H, J= 7.3 Hz) . b) trifluoroacetato del éster de etilo del ácido 6-{3- 13' - (5-carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen-3-sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] -ureido} -hexanoico Siguiendo en el procedimiento como en el ejemplo 1: etapa d, éster de etilo del ácido 6- (3 - { 3 ' - [5- (tert-butoxicarbonilamino- imino-me il ) -2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil] -2-metil-bifenil-4-il} -ureido) -hexanoico ( (Ejemplo 311 ¡etapa a) 12 mg) se trató con 1:1 TFA/DCM. La purificación por CLAR proporcionó el producto (8.3 mg) como un sólido blanco. ^-RM (CD3OD) : d 8.31 (s, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.09 (m, 1H) , 4.10 (q, 2H, 7.2Hz), 3.20 (t, 2H, 7.0 Hz) , 2.71 (s, 3H) , 2.33 (t, 2H, J= 7.3 Hz) , 2.19 (s, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H, J= 7. 2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H34 405S3 (M+H) : 603.2; encontrado: 603.2.
Ejemplo 312 Trifluoroacetato del ácido 6- { 3- [3 ' - (5-carbamimidoil -2 - metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] - ureido} -hexanoico El hidróxido de sodio acuoso (1M, 0.75 µ??) , se agregó a una solución de éster de etilo del ácido 6-(3-{3'-[5-( tert -butoxicarboni lamino- imino-met i1 ) - 2 -metilsulfañil -t iofen- 3 - sul fonil ] - 2 -met il -bifenil -4 - il } -ureido) -hexanoico (Ejemplo 311: etapa a) 52 mg , 0.07 mmol) en MeOH. La solución se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, AcOH se agregó (100 µ?.) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se trató con 1:1 TFA/DCM como en el Ejemplo 1 : etapa d y se purificó de manera análoga por medio de RP-CLAR para proporcionar un sólido blanco (26 mg, 54%) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.34 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 3.24 (t, 2H, 7.0 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.22 (s, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.44 (m, 2H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C26H3o 405S3 (M+H) : 575.1; encontrado: 575.1.
Ej emplo 313 Trifluoroacetato del éster de etilo del ácido 6- { 3- [3 ' - (5 carbamimidoil -2 -metilsulfañil - iofen- 3 -sulfonil) -6-metil- bifenil-2-il] -ureido} -hexanoico procedimiento usado ejemplo 311: etapa siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (6 ' -amino-2' -metil-bifenil -3 -sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 25: etapa c) 60 mg, 0.12 mmol) , éster de etilo del ácido 6-isocianato-hexanoico (28 mg, 0.15 mmol) , y DIEA (89 µ?^, 0.5 mmol) . Después de la preparación análoga y purificación, el material crudo se trató con 1:1 TFA/DCM como en el ejemplo 1: etapa d. La purificación CLAR análoga proporcionó el producto (20 mg, 24%) como un sólido blanco. XH-RMN (CD3OD) : d 8.31 (s, 1H) , 8.06 (ddd, 1H, J= 1.2, 1.9, 7.9 Hz) , 7.90 (t, 1H, J= 1.6 Hz) , 7.72 (t, 1H, J= 7.9 Hz) , 7.13 (m, 1H) , 4.11 (q, 2H, 7.2Hz), 2.99 (m, 2H) , 2.73 (s, 3?) , 2.29 (t, 2H, J= 7.4 Hz) , 2.01 (s, 3H) , 1.65 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.35 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C28H34N4O5S3 (M+H) ·. 603.2; encontrado: 603.2.
Ejemplo 314 - trifluoroacetato 4- (4' -Guanidino-2 ' -met il -bifenil sulfonil ) - 5 -metilsulfañil- tiofen- 2 -carboxamidina El DIEA (89 µ?,? , 0.5 mmol) se agregó a la solución de éster de tert-butilo del ácido { [4- (4 ' -amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-met il } -carbámico ((Ejemplo 220:etapa b) 26 mg, 0.05 mmol), 1 , 3-bis- (tert-butoxicarbonil) -2-metil-2-tiopseudourea (29 mg, 0.1 mmol) y. HgCl2 (27 mg, 0.1 mmol) en DMF (2 mL) . La solución se hizo brumoso después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y luego se dividió entre EtOAc (40 mL) y agua (20 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con ácido cítrico (2 x 10 mL) , NaHC03 (20 mL) , agua (6 x 10 mL) , y salmuera (20 mL) . Después de secar (Na2S04) y la concentración in vacuo el residuo se purificó por CCD preparativa. La guanidina protegida se trató 1:1 TFA/DC como en el ejemplo 1: etapa d. La purificación CLAR análoga proporcionó el producto (8 mg, 24%) como un sólido blanco. XH-RM (CD3OD) : d 8.35 (s, 1H) , 8.04 (m, 2H) , 7.71 (m, 2H) , 7.35 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.28 (d, 1H, J= 2.3 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J= 2.3, 8.1 Hz) , 2.74 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . ESI-E (m/z) : Calculado para C2oH2iN502S3 (M+H) : 460.1; encontrado: 460.2, 230.1 (m/2) .
Ejemplo 315 Bis-trifluoroacetato de 4- [2 ' -metil-4 ' - (N' -metoxil- guanidino) -bifenil -3 - sulfonil ] -5-metilsulfanil-tiofen-2 - carboxamidina a) éster de tert-b tilo del ácido {imino- [4- (4'-isotiocianato-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfánil-tiofen-2-il] -metil} -carbámico Una solución de 1, 1 ' -tiocarbonildi -2 ( 1H) -piridona en DCM (0.25 M, 300 µL, 0.075 mmol) se agregó al éster de tert-butilo del ácido {4- (4' -amino-2 ' -metil-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico ({Ejemplo 220: etapa b) 26 mg, 0.05 mmol) a temperatura ambiente. El color anaranjado de la tiourea se disipó en cuanto el reactivo se agregó, y apareció una nueva mancha más grande en CCD. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CCD preparativa para proporcionar 23 mg del producto. 1H-RMN (CDCI3) : d 8.01 (br S, 1H) , 7.96 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 7.87 (s, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 6.93 (br s, 1H) , 6.87 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 2.51 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . b) bis-trifluoroacetato de 4- [2 '-metil-4 '- (N'-metoxil -guaniúino) -blfenil-3-sulfonil]-5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxa idina El clorohidrato de metoxilamina (30 mg, 0.36 mmol) , éster de tert-butilo del ácido {imino- [4- (4 ' -isotiocianato-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -metil} -carbámico (Ejemplo 315: etapa a), 21 mg, 0. 038 mmol), y trietilamina (100 µ?!,) se agitaron en DCM (2 mL) /CH3CN (lmL) , se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se dividió entre EtOAc (40 mL) y agua (20 mL)' y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con ácido cítrico (3 x 10 mL) , NaHC03 (20 mL) , y salmuera (20 mL) . Después de secar (Na2S04) y la concentración in vacuo, el residuo se purificó por CCD preparativa. El material purificado se disolvió en amoniaco en MeOH (2M, 10 mL) y óxido mercúrico (100 mg) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a 40 °C durante 3 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CCD preparativa y el producto se trató con 1:1 TFA/DC como en el ejemplo 1: etapa d. La purificación por CLAR proporcionó el producto (6 mg, 23%) como un sólido blanco. ^-R (CD30D) : d 8.36 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 7.72 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.25 (ddd, 1H, J= 0.45, 2.3, 8.1 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 8.1 Hz) , 3.84 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . ESI-EM (m/z): Calculado para C2iH23N503S3 (M+H) : 490.1; encontrado: 490.1.
Ejemplo 316 Bis-trifluoroacetato de 4- [7-bromo-3- ( 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-sulfonil ] -5-metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina Ejemplo 317 Bis-trifluoroacetato de 4- f 7-bromo-l- (3, 5-dimetil-isoxazol-4- ilmetil ) -lH-benzoimidazol-5-sulfonil ] -5-metilsulfanil-tiofen- 2-carboxamidina El procedimiento en el Ejemplo 305-306 se siguió usando éster de tert-butilo del ácido { [4- (7-bromo-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] - imino-metil } -carbámico ((Ejemplo 187-188: etapa c) 20 mg, 0.037 mmol) , K2C03 (25 mg, 0.18 mmol), y 4 -clorometil - 3 , 5-dimetil - isoxazol (25 µ 0.15 mmol) en DMF (2.5 mL) . Los compuestos del título se aislaron como sólidos blancos. Ejemplo 316: ¾-RMN (CDC13) : d 8.69 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H,- J = 1.6 Hz) , 7.98 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 5.52 (s, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para Ci9Hi8Br 503S3 (M+H) : 540.0; encontrado: 540.0, 542.0 (m+2) . Ejemplo 317: ^-R N (CDC13) : d 8.43 (br s, 1H) , 8.40 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 8.35 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H, J= 1.6 Hz) , 5.73 (s, 2H) , 5.27 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CigHisBrNsOsSs (M+H) : 540.0; encontrado: 540.0, 542.0 (m+2). » Ejemplo 318 Trifluoroacetato de 4- (7-bromo-l-fenil-lH-benzoimidazol-5- sulfonil ) - 5-metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina a) Cloruro de 4-amino-3-bromo-5-nitro-bencensulfonilo La 4 -amino-3-bromo-5-nitrobencensulfonamida ((US 3987199) 1 g, 3.17 mmol) se calentó a 95°C durante 3 h en ácido clorosulfónico (10 mL) . La solución se enfrió luego se vació en hielo y luego se filtró. El sólido se volvió a disolver en DCM y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente proporcionó el producto (960 mg) el cual se usó sin purificación adicional. b) éster de metilo del ácido 4- (4-amino-3-bromo-5-nitro-bencensulfonil) -5-metilsul£anil-tiofen-2-carbox£lico El sulfato de sodio (643 mg, 5.1 mmol) y NaHC03 (480 mg, 5.7 mmol) se disolvió en agua (20 mL) y el cloruro de 4-amino-3-bromo-5-nitrobencensulfonilo .((Ejemplo 318: etapa b) 940 mg, 3 mmol) se agregó. La suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 5 mL de EtOH se agregó para ayudar a la disolución. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, durante lo cual casi todo el cloruro de sulfonilo se disolvió, y la mancha mayor en CCD está en la línea base. El solvente se removió in vacuo y DMF se agregó (10 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y las sales inorgánicas se permitieron que reposaran. El DMF se removió por medio de una jeringa, las sales se lavaron con una segunda porción de DMF (10 mL) , y la solución de DMF combinada se agregó lentamente a una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 114: etapa c) 800 mg, 3 mmol) en DMF (20 mL) . La solución se agitó durante 0°C durante 1 h luego durante la noche a temperatura ambiente. El DMF se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 acuoso (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (2 x 20 mL) , agua (30 mL) , y salmuera (30 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró y el residuo se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol (1M, 3.75 mL, 3.75 mmol) se agregó gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos. El ácido acético (500 µL) se agregó seguido por EtOAc (100 mL) . La solución se lavó con NaHC03 (3 x 30 mL) , salmuera (40 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración y la cromatografía del residuo proporcionó el producto (430 mg) . Hí-RMN (CDC13) : d 8.88 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.27 (d, 1H, J= 2.1 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) . c) éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-4-cloro-5-nitro-bencensulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico A una mezcla de CuCl2 (142 mg, 1.06 mmol), y tert-butilnitrato (157 µL, 1.32 mmol) en CH3CN (10 mL) se agregó una solución de éster de metilo del ácido 4- (4-amino-3-bromo-5 -nitro-bencensulfonil ) -5 -metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 318: etapa b) 410 mg, 0.88 mmol) en CH3CN (10 mL) , gota a gota durante 5 minutos. Después de 1.5 h, CuCl2 (142 m9) / Y tert-butilnitrato extra (157 µ?_?) se agregaron y la reacción se agitó 1.5 hora adicional . La solución se enfrió luego se dividió entre EtOAc (120 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (30 mL) luego se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de la solución seguido por cromatografía proporcionó un producto impuro (285 mg, 68%) que se usó sin purificación adicional.
XH-RM (CDC13) : d 8.43 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.34 (d, 1H, J= 2.1 Hz) , 8.02 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) . d) ést&r de metilo del ácido 4- (3-bromo-5-nitro-4-fenilamino-bencensulfonil) -5-metilsulfañil-tíofén-2-carboxílico Una mezcla de anilina (112 mg, 1.35 mmol) , éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-4-cloro-5-nitro-bencensulfonil) -5-metilsulfañil - iofen-2 -carboxilico ((Ejemplo 318: etapa c) 53 mg, 0.11 mmol), y acetato de sodio (16.5 mg, 0.2 mmol) en dioxano (3 mL) se calentó a 80°C durante 24 h. La mezcla' se dividió entre EtOAc (50 mL) y HCl 0.5 N (10 mL) y la capa orgánica se extrajo además con HCl 0.5 N (2 x 10 mL) , NaHC03 (10 mL) , y salmuera (20 mL) . El secado de la solución sobre sulfato de sodio seguido por la concentración proporcionó el producto (58 mg) el cual se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3) : d 8.04 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J= 2.1 Hz) , 7.32 (d, 1H, J= 1.9 Hz) , 7.25 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) , 6.69 (m, 2H) , 5.70) (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) e) áster de metilo del ácido 4- (7-bromo-l-fenil-lH-benzoimidazol-5-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico El polvo de hierro (110 mg, 2 mmol) se agregó a una solución de éster de metilo del ácido 4 - ( 3 -bromo- 5 -nitro-4 - feni lamino- bencensul foni 1 ) - 5 -met i lsul fani 1 - tiofen- 2 -carboxílico (Ejemplo 318: etapa d) en EtOH (4 mL) y AcOH al 50% acuoso (1 mL) . La reacción se agitó durante 30 minutos a 60°C durante lo cual una nueva mancha más pequeña se hizo evidente por análisis CCD . El EtOAc (10 mL) se agregó y la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de polipropileno de 0.22 µp?. El EtOAc adicional (30 mL) se agregó y la solución se extrajo con NaHC03 acuoso (3 x 10 mL) y salmuera (20 mL) . La solución se secó y se concentró in vacuo. Una mitad del residuo (26 mg) se suspendió en ácido fórmico (3 mL) y se calentó a 95°C durante 4 h. El ácido fórmico se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía para proporcionar el producto (23 mg) . 1H-RMN (CDC13) : d 8.56 (d, 1H, J= 1.6 Hz) , 8.13 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J= 1.6 Hz) , 8.04 (s, 1H) , 7.55 (m, 3H, 7.41 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) . f) trlfluoroacetato de 4- (7-bromo-l-fenil-lH-benzoimidazol-S-sulfoni1) -5-metllsulfanll-tiofen-2-carboxamxdina El procedimiento en el ejemplo 12: etapa f se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (7-bromo-l-fenil-lH-benzoimidazol - 5- sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 318: etapa e) 23 mg, 0.044 mmol) y el reactivo de amida de dimetilaluminio (5 mL) . La preparación análoga y la purificación por CLAR proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 49%) . 1H-R N (CD30D) : d 8.53 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H, J= 1.6 Hz) , 8.37 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H, J = 1.6 Hz) , 7.53-7.65 (m, 5H) , 2.73 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para CigHi5BrN402S3 (M+H) : 507.0; encontrado: 507.1, 509.1 (m+2) .
Ejemplo 319 4- (6-amino-2' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil- tiofen-2 -carboxamidina a) 3-bromo-4-fluoro-fenilamina El clorito de sodio (6.78 g, 75 mmol) y 4-fluoro-3-bromobenzaldehído (24.63 mmol) se disolvió en 1:1 THF/agua (100 mL) y se agitó vigorosamente a 50°C durante 5 h. El EtOAc (250 mL) y en HC1 1N (50 mL) se agregó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) , luego se extrajo con Na2C03 0.5M (10 x 50 mL) . Las capas acuosas básicas combinadas se hicieron ácidas lentamente con HC1 concentrado mientras se agitó, para precipitar el producto de ácido carboxílico. El sólido se colectó por medio de filtración y se secó bajo alto vacío durante la noche (4.93 g, 91%) . Una porción del ácido carboxílico sólido se disolvió en cloroformo (30 mL) y se agregó ácido sulfúrico concentrado. Se unió un condensador a reflujo al matraz y la solución se calentó hasta 55°C. La azida de sodio (2.36 g, 36.45 mmol) se agregó en 3 porciones durante 1 h. Después de 4 h, el ácido sulfúrico adicional (10 mL) y la azida de sodio (1 g) se agregaron y la reacción se agitó a 55°C durante 16 h. La mezcla se transfirió a un matraz enfriado grande y el ácido sulfúrico se apagó lentamente con hidróxido de sodio 5 . La solución se ajustó hasta pH~8 y la solución acuosa se extrajo con DCM (5 x 30 mL) . Los extractos orgánicos se secaron durante sulfato de sodio y se concentró in vacuo hasta un rendimiento un aceite café obscuro (2.2 g, 95%) que se solidificó durante el reposo. 1H-R N (CDC13) : d 6.94 (t, 8.4 Hz) , 6.88 (dd, 1H, J = 2.8, 5.6 Hz) , 6.58 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) . b) cloruro de 3-bromo-4-fluoro-bencensulfonilo Se agregó HCl concentrado (1.93 mL, 23.16 mraol) a una solución de 3-bromo-4-fluoro-fenilamina ((Ejemplo 265: parte a) 2.2 g, 11.58 mmol) en 18 mL de 2:1 DCM/MeOH. Apareció un precipitado y otros 9 mL de 2:1 DCM/MeOH se agregó. La solución se enfrió a -5°C y tert-butilnitrato (2.71 mL, 23.16 mmol) se agregó gota a gota durante 8 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se condensó dióxido de azufre (~5 mL) en la reacción, . seguido por la adición de cloruro de cobre (II) (592 mg, 3.47 mmol) · (evolución del gas) . El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por S1O2 cromatografía de columna instantánea para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 59%) . """H-RMN (CDC13) : d 8.31 (dd, 1H, J = 2.3, 5.8 Hz) , 8.04 (ddd, 1H, J = 2.6, 4.1, 8.8 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J = 7.7, 8.8 Hz) . c) éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-4-flúoro— bencensulfoni1) -5-metilsulfani1-tiofen-2-carboxílico El cloruro de 3 -bromo-4 - fluoro-bencensul fonilo ((Ejemplo 319: parte b) 1.9 g, 6.83 mmol) y bicarbonato de sodio (1.15 g, 13.66 mmol) se suspendió en 16 mL de agua a 70°C. Una solución de sulfito de sodio (1.64 g, 13 mmol) en 15 mL de agua se agregó en 3 porciones durante 3 h. La mezcla se agitó durante 16 h, y el solvente se removió in vacuo. El DMF (15 mL) se agregó, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y las sales inorgánicas luego se permi ieron que se asentaran. El DMF se removió por medio de una jeringa, las sales se lavaron con una segunda porción de DMF (10 mL) , y la solución de DMF combinada se agregó lentamente a una solución a 0°C de éster de metilo del ácido 4-bromo-5-nitro-tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 114, etapa c) 931 mg, 3.5 mmol) en DMF- (15 mL) . La solución se agitó durante 0°C durante 1 h. El DMF se removió in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc (100 mL) y NaHC03 acuoso (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (2 x 20 mL) , agua (30 mL) , y salmuera (30 mL) , luego se secó durante sulfato de sodio. La solución se concentró y el residuo (1.42 g) se disolvió en THF (20 mL) y se enfrió a -78°C. Una solución de metóxido de sodio en metanol (1M, 5 mL, 5 mmol) se agregó gota a gota y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C. El ácido acético (500 µL) se agregó seguido por EtOAc (100 mL) . La solución se lavó con NaHC03 (3 x 30 mL) , salmuera (40 mL) , y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración y la cromatografía del residuo proporcionó el compuesto del título (502 mg, 17%) como un sólido amarillo. """H-RMN (CDC13) : d 8.16 (dd, 1H, J = 2.3, 6.3 Hz) , 7.94 (s, 1H) , 7.91 (ddd, 1H, J = 2.6, 4.4, 8.6 Hz) , 7.39 (dd, 1H, J = 5.3, 8.6 Hz) . d) amida. del ácido 4- (4-amino-3-bromo-bezicens lfonil) -5- metilsulf il-tiofen-2-carboxilico El procedimiento en el Ejemplo 124: etapa a se siguió usando éster de metilo del ácido 4- (3-bromo-4-fluoro- bencensulfonil ) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 319: parte c) 100 mg, 0.24 mmol) . Después de 24 h, el amoniaco se permitió que se evaporara y el producto sólido se usó sin purificación adicional. 1H-RM (CDC13) : d 7.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.69 (s, 1H) , 7.42 (dd, 1H, J = 2.1, 8.6 Hz) , 6.57 (d, 1H) , 3.14 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) . e) amida del ácido 4- (6-amino-2'-metil-bif nil-3-s lfonil) -5- metilsulfanil-tiofen-2-carboxílico El procedimiento usado en el ejemplo 1: etapa c se siguió usando amida del ácido 4T (4 -amino-3 -bromo-bencensulfonil ) -5- metilsulfanil-tiofen-2 -carboxílico ((Ejemplo 319:parte d) 44 mg, 0.11 mmol), ácido 2 -metilfenilborónico (54 mg, 0.4 mmol), Na2C03 acuoso (2M, 800 µ]_? , 1.6 mmol), y Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) . La preparación análoga y la purificación por CCD preparativa proporcionó el compuesto del título (24 mg, 56%) . ' """H-RMN (CDC13) : d 7.97 (s, 1H) , 7.76 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz) , 7.67 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.32 (m, 2H) , 7. 28 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 4.11 (s, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . f) bis-trifluoroacetato de 4- (6-amino-2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfa.nil-tiofen-2-ca.rboxamid.lna. Las condiciones de reacción en el Ejemplo 12 : etapa f se siguieron usando amida del ácido 4- (6-amino-2 ' -metil -bifenil- 3- sulfoni1 ) - 5-me i1sulf ñil-1iofen-2 -carboxí1ico ( (Ej emplo 319:parte e) 24 mg, 0.06 mmol) y el reactivo de amida de dimetilaluminio (5 mL) . La preparación análoga y purificación por CLAR proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco opaco (8.8 mg, 24 %) . ^-RMN (CD3OD) : d 8.24 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J= 2. 3,8. 8 Hz) , 7.52 (d, 1H, J= 2.3 Hz) , 7.33 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J= 8.8 Hz) , 2.71 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . ESI-EM (m/z) : Calculado para C19H19N302S3 ( +H) : 418.1; encontrado: 418.1.
Ejemplo 320 Trifluoroacetato de 4 -( 6 ' -Metansulfonilamino-2 ' -metil - bifenil -3-sulfonil) -5-metansulfonil-tiofen-2-carboxamidina El éster de tert-butilo del ácido { [4- (2 ' -amino-6' -metil-bifenil-3-sulfonil) -5-metilsulfanil-tiofen-2-il] -imino-metil } -carbámico (20 mg, 0.04 mmol, Ejemplo 25 ¡etapa c) y cloruro de metan sulfonilo (5 mg, 0.04 mmol) se disolvió en tolueno (lmL) y se calentó hasta 100° C durante 48 horas. Los solventes se removieron in vacuo lo que resulta en el producto deseado con pérdida del grupo de protección tert-butilo. El compuesto resultante se purificó como en el Ejemplo l:etapa d, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco opaco (1.3 mg) . 1H-RMN (CD3OD) : d 8.29 (s, 1H) , 8.07-8.05 (d, 1H, J= 7.21 Hz) , 7.90 (m, 1H) , 7.72-7.68 (t, 1H, J= 8.14 HZ, J= 7.67 Hz) , 7.57-7.55 (d, 1H, J= 7.67 Hz) 7.35 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 2.75 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . ESI- MS (m/z): Calculado para C20H23 N3O3S4 : 496.0 (M+l) ; encontrado: 496.1.
Ejemplos 321-334 Ej . Compuesto Fórmula ESI-EM (m/z) No. Calcd. Encontrado (M+H) 321 4- [4-Fluoro-3- (3-metil- C18H16F 302S3 422.04 422.1 piridin-2-il) - bencensulfonil ] -5- metilsulfañil- tiofen-2 - carboxamidina 322 4- (3-cloro-4-fluoro- C12H10CIFN2O2S3 364.96 365.1, bencensulfonil) -5- 367.1 me ilsulfañil -tiofen-2 - (m+2) carboxamidina Ej . Compuesto Fórmula ESI-EM (m/z) No. Caled. Encontrado (M+H) 323 4- (6H-benzo [c] cromen-2- C19H16N203S3 417.03 417.1 sulfonil) -5- metilsulfañil-1iofen-2 - carboxamidina 324 4- [3- (2 -Metoximetil-6- C22H22N O3S3 487.09 487.1 metil- lH-benzoimidazol - 5-il) -bencensulfonil] - 5 -metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina 325 4- [3- (3-cloro-5- C18H13CIF3N302S3 491. 8 492 trifluorometil -piridin- 2-il) -bencensulfonil] - 5 -metilsulfañil -tiofen- 2 -carboxamidina 326 4- [3- (2 , 6-dimetil-lH- C2lH2oN 02S3 457.07 457.1 benzoimidazol-5-il) - bencensulfonil ] -5- metilsulfañil-tiofen-2- carboxamidina Ej . Compuesto Fórmula ESI-EM (m/z) No . Calcd. Encontrado (M+H) 327 4- [3- (1, 6-dimetil-lH- C21H20N O2S3 457.07 457.1 benzoimidazol - 5 - il ) - bencensulfonil ] -5- metil sul fanil - tiofen- 2 - carboxamidina 328 2 -bromo-N- [3 ' - (5- C21H2oBrN303S3 538.0 540.0 carbamimidoil - 2 - metil sul fanil -tiofen- 3-sulfonil) -2-metil- bifenil-4-il] - acetamida 329 { [3' - (5- C27H35 403S3+ 560.19 560.0 carbamimidoil - 2 - me ilsul fanil - tiofen- 3-sulfonil) -2-metil- bifenil - 4 - ilcarbamoilo] -metil}- trietil -amonio Ej . Compuesto Fórmula ESI-EM (m/z) No. Calcd. Encontrado (M+H) 330 éster metilo del ácido C24H25 306S3 548.09 548.1 { [3' - (5-carbamimidoil - 2 -metilsulfañil -tiofen- 3-sulfonil) -6-metil- bifenil-2- ilcarbamoilo] -metoxi }- acético 331 4- [3- (1-metil-lH- C20H18N4O2S3 443.06 443.2 benzoimidazol-5-il) - bencensulfonil] -5- metilsulfañil -tiofen-2 - carboxamidina 332 2-{ [3' - (5- C23H24N4O5S3 533.09 533.1 carbamimidoi1-2 - metilsulfañil-tiofen-3 - sulfonil) -6-metil- bifenil-2- ilcarbamoilo] -metoxi }- acetamida Ej . Compuesto Fórmula ESI-E (m/z) No. Calcd. Encontrado (M+H) 333 ácido 2- { [3 ' - (5- C24H27 307SS 630.05 630.0 carbamimidoil -2 - metilsulfañil -tiofen- 3- sulfonil) -4-metoxi-6- metil -bifenil -2 - ilcarbamoilo] - metilsulfañil } - etansul fónico 334 2-bromo-N- [3 ' - (5- C22H22Br 304S3 568.00 568.0 carbamimidoil -2 - metilsulfañil -tiofen- 3 - sulfonil) -4-metoxi-6- metil-bifenil-2-il] - acetamida Ejemplo 335 Preparación de Tableta Las tabletas que contienen 25.0, 50.0, y 100.0 mg, respectivamente, de un compuesto activo se preparan como se ilustra abajo: Datos de Inhibición de Complemento Los siguientes compuestos tienen valores Ki en el rango de 0.006 hasta 0.023 micromolar (µ?) para Cls: Ejemplos 1-13, 15-20, 24-26, 28-30, 32-35, 37, 41-96, 98-110, 114-119, 121, 135-136, 171, 173, 184, 192, 194-195, 203, 207, 209-211, 219-220, 224, 228, 231, 233, 236-239, 240, 242, 246, 252, 254-263, 275, 280, 282, 294-296 y 314-315. El compuesto del Ejemplo 11 tiene un valor K¿ de 0.023 µ? para Cls. El compuesto del Ejemplo 61 tiene un valor Ki de 0.0:06 µ? para Cls. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores del complemento, específicamente Cls. Teniendo ahora completamente descrita esta invención, se entenderá por aquellos de experiencia ordinaria en el arte que la misma puede realizarse dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones, y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad del mismo. Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente se incorporan completamente para referencia en la presente en su totalidad.
Abreviaturas : DCM diclorometano NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio EtOAc acetato de etilo THF tetrahidrofurano HC1 ácido clorhídrico Na2CC>3 carbonato de sodio Pd(PPh3)4 tetraquistrifenilphosphine Pd° Et20 éter de dietilo DMSO dimetil sulfóxido MeOH metanol K2C03 carbonato de potasio Resina DMAP resina modificada con 4-dimetilaminopiridina CHCI3 cloroformo m-GPBA ácido m-cloroperbenzoico Boc t-butiloxicarbonil , también tBoc TBAF fluoruro de tetrabutil amonio AlMe3 trimetil aluminio H2SO4 ácido sulfúrico MgS04 sulfato de magnesio Cs2C03 carbonato de cesio Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (66)

    625
  1. Reivindicaciones: Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la fórmula I : o un solvato, hidrato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque: Z es -S (O) - o -S (02) - ; R1 es Ci-4 alquilo, halo, amino, Ci_s alquiltio, C2_6 alqueniltio, Ci_6 alcoxi, trifluorometilo, metilsulfonilo, o benciltio; Ar es fenilo, naftilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, benzotiazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo o benzo [c] cromenilo, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente ; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci_4 alquilo, C6-io arilo, QL-4 hidroxialquilo, ¾_4 aminoalquilo, mono (Ci-4) alquilamino (C2- 6) alquilo, di (¾.-4) alquilamino (C2-6) alquilo, carboxi (C1-4) alquilo, ciano, amino, nitro, Ci- alcoxi, o hidroxi, o -CC^R", donde 626
  2. Rw es hidrógeno, hidroxi, C1-4 alcoxi, ciano, Ci_4 alcoxicarbonilo, Ci- alquilo, C3_8 cicloalquilo, fenilo, bencilo, donde Rd y Re son independientemen e hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o fenilo, Rf es hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo o fenilo, R9 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo o fenilo, y Rh es C6-io ar (Ci- ) alquilo o Ci-6 alquilo,- y R7 es hidrógeno, cloro, fluoro o amino. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halo, alquiltio o C2- alqueniltio.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es naftilo o fenilo, cualquiera de los cuales es substituido por uno o dos de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi, amino o feni lamino .
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es 2 -fenilfenilo, naft-2-ilo, 2-metoxifenilo , 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3 -metoxifenilo, 3 -bromofenilo, 4-etilfenilo, 4 -bromofenilo , 4-fenilfenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo. 2 - isopropilfenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3-hidroxifenilo , 2-metil-5-t-butilfenilo, 4-t-butilfenilo, 3 -bromo-5 -t-butoxifenilo, 3 -bromo-5-hidroxifenilo, 3-bromo-5-metoxifenilo, 3 -bromo-5-viniloxifenilo, 3-fenoxifenilo, 5-bromo-3 -metilfenilo y 2 -aminofenilo .
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo substituido por uno o dos de Ci-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C2.6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi, amino, fenilamino, hidroxitetrahidropiranilo, (Ci-4 alcoxi) -tetrahidropiranilo, hidroxipiperidinilo, hidroxi-N- (Ci-4 alquil) -piperidinilo, hidroxi-piridinil- (CL_ ) alquilo y (Cx_ alcoxi ) carbonil (C2-&) alquenilo .
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es 4-amino-3-bromofenilo, 3- (4-hidroxitetrahidropiran-4-i1) -fenilo, 3- (4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il) -fenilo, 3- (4-metoxitetrahidropiran-4-il) -fenilo, 3- (hidroxi-piridin-2-il-metil) -fenilo, 3- (l-etoxicarbonil-propen-2-il) -fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo o 3-yodofenilo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente substituido por uno o dos de Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi, amino o tolilo. 628
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, imidazol-2-ilo, l-metilimidazol-2-ilo, 2-metilfuran-2-ilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4-feniltiazol-2-ilo, 5-etoxibenzotiazol-2 -ilo, bencimidazol-2-ilo, 7 -bromo- 1 -metil -lH-benzoimidazolilo, 4-bromo-l-metil-lH-benzoimidazolilo, 4-bromo-2 -metil -lH-benzoimidazolilo, 4 -bromo- 1H-benzoimidazolilo, 6 -bromo-bencimidazolilo , pirrol-2-ilo, o piperdin-2 - ilo .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es benzo [c] cromenilo opcionalmente substituido por uno o dos de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi , C2-6 alquenilo, halo, hidroxi, fenilo, fenoxi o amino.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar tiene la fórmula IA: en donde : Rx es halo, o fenilo substituido por uno o dos de C1-6 alquilo o (C1- alquilo) oxi (Ci_4) alquilo en donde una de las porciones Ci_4 alquilo está opcionalmente substituida por carboxi ; RY es hidrógeno, amino, halo, fenoxi o C1-6 alquilamino en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida por 629 uno de fenilo, piridilo, tetrahidrofuranilo, imidazolilo, raorfolinilo, (C1-4 haloalquil ) -piridilo , sulfonamidofenilo , hidroxi, (C1-4 alquil ) -tienilo o aminopirimidinilo; y Rz es hidrógeno, halo o 0?_ alquilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rx es 2-metilfenilo, 2-carboximetoximetil - 6 -metil fenilo o bromo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ry es hidrógeno, cloro, amino, fenoxi , bencilamino, isopropilamino, pirid-3 -ilmetilamino, pirid-4-ilmetilamino, pirid-2-ilmetilamino, tetrahidrofuran-2 - ilmetilamino , 3- (im'idazol-l-il) -propilamino, 2-metil-2- (morfolin-4-il ) -propilamino, 6-trifluorometil-pirid-3 -ilmetilamino, 2- (3H-imidazol-l-il) -etilamino, 4-sulfamoilbencilamino , 2 , 2-dimetil-3-hidroxipropilamino, 3-metiltien-2 - ilmetilamino o 4-aminopirimidin-5-ilmetilamino.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rz es hidrógeno, metilo o etilo.
  14. 14. Él compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar tiene la fórmula IB: 630 en donde : R13 y R14 son independientemente hidrógeno, halo o Ci-4 alquilo; R15 es hidrógeno, halo o tolilo; R17 es hidrógeno o Ci-4 alquilo; y uno de R16 y R18 es un par electrón y el otro es hidrógeno, Ci-6 alquilo, C2-e alquenilo, ciclopropilmetilo, fenilo, bencilo, 1-feniletilo, piridilmetilo o isoxazolilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, en donde el bencilo está no substituido o está substituido con uno o dos de halo, nitro, amino o (2-carboxietil ) - sulfanilacetilamino .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R13 y R14 son independientemente hidrógeno, metilo y etilo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R15 es hidrógeno, bromo, cloro y o-tolilo.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R17 es hidrógeno, metilo y etilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque uno de R16 y R18, es un par electrón, y el otro es hidrógeno, metilo, ciclopropilmetilo, alilo, 3-metilbut-2-enilo, pirid-2-ilmetilo, 3 , 5-dimetilisoxazol-4- ilmetilo, fenilo, 1-feniletilo, bencilo, 2 , 6-diclorobencilo, 631 2 , 5-difluorobencilo , 2 , 6-difluorobencilo , 2-fluoro nitrobencilo , 2 - fluoro-4 -nitrobencilo , 2-fluoro aminobencilo y 5- [ (2-carboxietil) -sulfanilacetilamino] fluorobencilo .
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque tiene la fórmula general II: o un solvente, hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1, R2, R3 , R4, R7 y Z son como se define en la reivindicación 1; R5 es fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo , quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, piperidinilo o piperazinilo, cualquiera de los cuales están opcionalmente sustituidos; y R6 es hidrógeno, Ci-4 alquilo, hidroxi, Ci-4 alcoxi, C2-4 alqueniloxi, fenoxi, benciloxi, halo, amino o nitro.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque: 632 R5 es naf ilo, fenilo o fenilo substituido por uno hasta cinco grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci- alquilo, Ci_ alcoxi, C1-4 hidroxialquilo, Ci-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, (Ci-4 alquil ) carbonilo, ciano, amino, mono (Ci-4) alquilamino, di (Ca-4) alquilamino , formilo, alcoxi) carbonilo, halo(Ci_4 alcoxi) carbonilo, fenilo, fenoxi , fenoxifenilo , bifenilo, halo, Ci_4 haloalcoxi, carboxi , nitro, metilendioxo ( -O-CH2-O- ) , etilendioxo, Ci-4 alquilsulfonilo, Ci_ alquilsulfinilo, Cx_ alquiltio, hidroxi, aminocarbonilo, mono(Ci-4 alquil) aminocarbonilo, di (Ci_4 alquil) aminocarbonilo y halogenado C1-4 hidroxialquilo.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque: R5 es fenilo, 2 -metoxifenilo, 2 -metilfenilo, 2-vinilfenilo, 2 -hidroximetilfenilo, 2- ( 1-hidroxietil) fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-formilfenilo, 2 -hidroxifenilo, 2-clorometilfenilo, 2-amino, 2 -clorofenilo, 3 -metoxifenilo, 3-metilfenilo, 3 -formilfenilo, 3 -hidroximetilfenilo, 3-aminofenilo, 3 -isopropilfenilo, 3 -etoxifenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 3 -metilcarbonilfenilo, 3 -carboxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3 -nitrofenilo, 3-dimetilaminocarbonilfenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 3 -trifluorometoxicarbonilfenilo, 4-vinilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-metilfenilo, 4 -hidroximetilfenilo , 4-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4 -etoxifenilo, -dimetilaminofenilo, bifenilo, 633 4-fenoxifenilo, 4 -clorometilo , 4 -metilsulfonil) fenilo , 4-hidroxifenilo , 4 -fluorofenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 2,3-diclorofenilo , 2 , 3 -dimet ilfenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo , 3-hidroxi-4-fenilfenilo, 3,5-bistrifluorometilfenilo, 2-hidroxi-5-fenilfenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 3 , 4 -metilendioxofenilo, 3 , 5-dimetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-etoxi-6-metilfenilo, 3 - isopropoxicarbonil -2-metilfenilo, 3 -fluoro-4 -fenilfenilo, 4-formilfenilo, 2-carboxi-6-metilfenilo, 3-formil-2-metilfenilo, 3-hidroxi-6-metilfenilo, 3 -formil -6-metilfenilo, 3-formil-6-hidroxifenilo , 3-formil-6-metoxifenilo, 2-amino-6-metilfenilo, 3 , 4 -dimetoxifenilo, 3- [ (2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxi) etil] fenilo, 4 -nitrofenilo, 2 -fluoro-4 -fenilfenilo, 2 , 4 -dimetoxifenilo, 4-hidroxi-3-formilfenilo, 2-tolil-5-morfolinfenilo, 4-metoxifenilo, 3 -hidroxiaminometilfenilo, 4-fenil-acetamida, 4-benzamida, 2 , 6-dimetilfenilo, fenoxifenilo, 2-metil-6-hidroximetilfenilo, 2-metil-5-hidroximetilfenilo, 2 -hidroxi-3 -fenilfenilo, naftilo o 4-etoxicarbonilfenilo .
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R5 es fenilo substituido por uno hasta tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de (- alquilo, Ci-4 alcoxi, x-4 hidroxialquilo, C1- haloalquilo, C2-4 alquenilo, (Ci- alquil ) carbonilo , ciano, amino, mono (Ci_4) alquilamino, di (Ci-4) alquilamino, formilo, (Ci_4 634 alcoxi) carbonilo, halo(Ci- alcoxi) carbonilo , fenilo, fenoxi, fenoxifenilo, bifenilo, halo, Ci-4 haloalcoxi, carboxi, nitro, metiléndioxo (-0-CH2-0-), etilendioxo, Ci-4 alquilsulfonilo, C1-4 alquilsulfinilo, Ci_ alquiltio, hidroxi, aminocarbonilo, mono(Ci-4 alquil) aminocarbonilo, di (Ci-4 alquil) aminocarbonilo, Ci- hidroxialquilo halogenado, carboxi (Ci_4) alcoxi (Ci-4) alquilo, carboxi (Ci_4) alcoxi , Ci_4 alquiltio (Ci_4) alquilo en donde la porción de alquilo Ci- alquiltio está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos carboxi, fosfono(C2-4)alquenilo, fosfono (Ci-4) alquilamino, Ci- haloalquilsulfonilamino, fosfono (Ci_4) alcoxi , Ci_4 alquilsulfonilamino , carboxi (Ci_4) alquilamino, morfolinil (Ci_ 4) alquilo, morfolinilo, morfolinil (Ci-4) alquilaminocarbonilo, piperazinil (Ci_4) alquilo o piperazinilo en donde cualquiera de los piperazinil (Ci- ) alquilo o piperazinilo están opcionalmente N substituidos con metilo o etilo, formilamino, morfolinil (Ci-4) alquilamino , opcionalmente sustituido alquilcarbonilamino , opcionalmente sustituido ureido y opcionalmente sustituido guanidino, en donde el alquilcrbonilo opcionalmente substituido tiene la fórmula -N (H) -C (O) -C (H) (W1) -Yl -X1-Yl -Z1, en donde: W1 es hidrógeno o amino; Yla es un enlace covalente directo o un biradical a,? de un alcano Ci-io recto o ramificado; X1 es O, o S, o un enlace covalente directo; 635 Y es un biradical a,? de un alcano Ci-i0 recto o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o un grupo araino; y Z1 es carbamoilo, carboxi, Ci_6 alquilsulfonilo, ( Ci_s alcoxi) carbonilo, C2-6 alcanoilamino, sulfo, fosfono, fenilo, aminosulfonilo, amino, Ci-6 haloalquilsulfonilamino, formilamino, C1 - 6 alquilamino, Ci- 6 alquilaminosulfonilo , Ci- S alquilsulfonilamino o 2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , -d] imidazol-6-il- (C1-6alquil ) carbonilamino ; o, W1 es hidrógeno y Yla-X1 -Ylb- Z1 representa hidrógeno, halo, amino o tri- (Ci_4 alquilo) amonio ; con tal de que, si Yla es un enlace covalente directo y X es O, o S, entonces W1 es hidrógeno. en donde el . ureido opcionalmente sustituido tiene la fórmula -N ( L1 ) - C (O ) -N ( L2 ) -Y2a-X2 - Y2b- Z2 , en donde -. L1 y L2 ambos son hidrógeno, o L1 y L2 juntos representan etileno o trimetileno; Y2a es un enlace covalente directo o un biradical a,? de un alcano Ci-io recto o ramificado; X2 es O, o S, o un enlace covalente directo; Y2b es un biradical a,? de un alcano Ci-i0 recto o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi; y Z2 es carboxi, ( Ci- 6 alcoxi) carbonilo, fenoxi, carboxifenoxi , Ci- 6 alquilsulfonilo, fenilo, benciloxicarbonilamino, amino, Ci-4 alquilamino, halofenilo, 636 indolilo, difenilmetilo, fenilsulfonilamino, ' - (carboxi (Ci_ 4) alquil) ureido, tetrazolilo, fosfono o fenilamino; o, Y2a_x2_Y2b_z2 representa c1-4 alquilsulfonilo o - (CH2CH2-0- ) m- (CH2) n-C (O) 0R en donde m es un entero desde 2 hasta 6, n es un entero desde 2 hasta 4, y R es hidrógeno o Ci-4 alquilo; y en donde el guanidino opcionalmente sustituido tiene la fórmula -N (L3) -C ( =NL4) -N (L5) -Z3 , en donde : L3 es hidrógeno o C1-4 alquilo; L4 y L5 ambos son hidrógeno, o L4 y L5 juntos representan etileno; y Z3 es hidrógeno, Ci_s alquilo, fenil (C1-6) alquilo, carboxi (Ci-6) alquilo, C1-4 alcoxi, (Ci- alquil ) carbonilo o Ci-4 alquilsulfonil (Ci-6) alquilo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caraqterizado porque R5 es fenilo substituido en la posición 2' por metilo y . en la posición 4' por guanidino opcionalmente sustituido.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R5 es fenilo substituido en la posición 2' por metilo, en la posición 4' por guanidino opcionalmente sustituido, y en la posición 6' por alqui 1 carboni 1 amino opcionalmente sustituido o ureido opcionalmente sust ituido . 637
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R5 es fenilo substituido en la posición 2' por metilo, a la posición 4' por guanidino opcionalmente substituido y en la posición 6' por alquilcarbonilamino opcionalmente sustituido o ureido opcionalmente sustituido.
  26. 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque R2, R3, y R4 son hidrógeno .
  27. 27. El compuesto .de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque R6- es hidrógeno.
  28. 28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque R7 es hidrógeno.
  29. 29. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque Z es -S02- . 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R5 tiene la fórmula HA: en donde : R8 es hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno, formilamino o carbamoilo; R10 es metoxi, hidroxi, carboximetoxi , fosfonometilamino , 638 trifluorometansulfonilamino, fosfonometoxi , carboximetilamino , amino, cloro, fluoro, 2 - (morfolin-4 - il ) -etilamino, carboxi , carbamoilo, ( 1 , 2 -dicarboxietil ) -sulfanilacetilamino, carboximetoxiacetilamino, 4-amino-4-carboxibutirilamino, 6- [5- (2 -oxo-hexahidro-tieno [3 , 4-d] imidazol-6-il) -pentanoilamino] -hexanoilamino , bromoacet ilamino, 2 -amino- 4 -carboxibutirilamino, trietílamonioacetilamino, · 2-amino-4-metansulfonilbut irilamino , aminoacetilamino, carbamoilmetilsulfanilacetilamino, 3 -fosfonopropionilamino, ureido, N' - (5-carboxipentil) -ureido, N'-(5-etoxicarbonilpentil ) -ureido, N' - (3-metansulfonilpropil) -ureido, guanidino, N' - (3-fenilpropil) -guanidino, N'-(2-feniletil) -guanidino, N' - ( 3 -metilbutil) -guanidino, N' -acetilguanidino , N' - (4 -metansulfonilbutil) -guanidino, N'-(3-metansulfonilpropil) -guanidino, N' - (6-metansulfonilhexil) -guanidino, N' - (5-metansulfonilpentil) -guanidino, N' -metoxiguanidino , N-metilguanidino, N' -hexilguanidino, N'-(5-carboxipentil) -guanidino o , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilamino; R11 es hidrógeno, 3- (morfolin-4-il) -propilaminocarbonilo o carboximetoximetilo; y R12 es carboximetoximetilo, 2 -carboxietoximetilo , nitro, amino, metilo, (1 , 2 -dicarboxietil ) -sulfanilmetilo, 2-fosfonovinilo, morfolin-4-ilmetilo, 4 -met ilpiperazin- 1 - ilmetilo, morfolin-4 -ilo, formilamino, metansulfonilamino, 639 carboximetilamino, 3- (morfolin-4 -il ) -propilaminocarbonilo , cloro, acetilamino, carbamoilmetilsulfanilacetilamino , (2- carboxietil) -sulfanilacetilamino, 4-metansulfonilbutirilamino, (1 , 2 -dicarboxietil ) - sulfanilace ilamino , metoxicarbonilmetoxiacetilamino , carboximetoxiacetilamino , bromoacetilamino, 4- carboxibutirilamino, carbamoilmetoxiacetilamino, (2- ace ilamino-2 -carboxi - 1 , 1 -dimetiletil ) -sulfanilacetilamino , (2 -sulfoet il) -sulfanilacetilamino, (2-metoxicarboniletil) - sulfanilacetilamino, (2 -acetilamino-2 -carboxietil) - sulfanilacetilamino, metansulfonilacetilamino, 6- metansul fonilhexanoilamino, 3 -metansulfonilpropionilamino , 2 -metansulfonilpropionilamino , benci1sulf nilacetilamino , 4 -aminosulfonilbutirilamino, 11 -aminoundecanoilamino , 4- trifluorometansulfonilaminobutirilamino, 5- carboxivalerilamino, carboxiacetilamino, 3- carboxipropionilamino , 11-carboxiundecanoilamino, 5- metoxicarbonilvalerilamino, ' -etoxicarbonilmetilureido ,
  30. N' -carboximetilureido, N' - [5- (4-carboxifenoxi) -pentil] - 'ureido, N' - (2 -metansulfoniletil ) -ureido, N'-(5- carboxipentil) -ureido, N' - (2 - [2-{2- (2 -carboxietoxi) -etoxi} - etoxi] -etoxietil) -ureido, ' -metansulfonilureido, N'-(4- metansulfonilbutil) -ureido, N' -( 3 -fenilpropil ) -ureido , ' - bencilureido, N' - ( l-carboxi-2 -feniletil ) -ureido, N'-(5- benciloxicarbonilamino-5-carboxipentil) -ureido, ' - (2- 640 feniletil) -ureido, N' - (5-amino-5-carboxipentil) -ureido, N' -[2- (4-bromofenil) -etil] -ureido, N' - [2- (indol-3-il) -etil] -ureido, N' - (3 , 3 -difenilpropil ) -ureido , N'-(2-fenilsulfonilaminoetil ) -ureido, N' - (2-metansulfonilaminoetil ) -ureido , ?'-[2-(?'-carboximetilureido) -etil] -ureido, N' - [2- (2H-tetrazol-5-il) -etil] -ureido, N' - [4- (2H-tetrazol-5-il) -butil] -ureido, ' - [5- (2H-tet azol-5-il) -pentil] -ureido, N' - (5-fosfonopentil) -ureido, N' -( 5 -etoxicarbonilpentil ) -ureido , N'-(3-metansulfonilpropil ) -ureido , ?' - (2 - fenilaminoetil ) -ureido o 2 -oxo- imidazolidin-1 -il .
  31. 31. El compuesto de^ conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque: R5 es tienilo, furanilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzotienilo, benzofuranilo , dibenzofuranilo , bencimidazolilo , quinolinilo, isoquinolinilo , indolilo o pirazinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de Ci-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 hidroxialquilo, Ci-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, formilo, (Ci-4 alcoxi) carbonilo, fenilo, Ci_4 alquilfenilo, fenoxi , halo, Ci_4 haloalcoxi, carboxi, hidroxi, nitro, amino, Ci_4 alquilsulfonil (Ci-4 alquil) ureido, sulfo (Ci-4) alquilo, trimetilsilanil (Ci-4) alcoxi (C1-4) alquilo y Ci_4 alcoxi (Ci_ 4) alquilo. 641
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R5 es tien-3-ilo, quinolin-7-ilo, 3 , 5-dimet ilisoxazol -4 - ilo, 5-clorotien-2-ilo, pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, quinolin-3-ilo, benzotien-2 - ilo , benzofuran-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 4-metilpirid-3-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 6-raetilbencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, 1 -metil -4 - (2 ' -metilfenil) bencimidazol -6-ilo, 2 -metil -4- (2 ' -metilfenil) benzimidazol-6-ilo, dibenzofuran-2-ilo, 2-metilimidazolilo, 6-etoxi-benzotiazolilo, S-metil-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, o 3 -cloro-pirid-2 -ilo .
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R5 es 3-metil-5-ni ropirid- 2 - i lo , 5 - amino- 3 -met ilpirid- 2 - ilo , 4-metilpirimidin- 5 - ilo , 3 -metilpirid-2 - ilo , 2 - cloropirid- 3 -ilo, 6-formilpirid-2-ilo, 3 -metil-5- [N' - (3-metansulfonilprop-l-il) ] -ureidopirid-2 -ilo, 3-metil-pirid-4-ilo, 3 - amino- 5 -met il -pi id- - ilo , 3-cloro-5-trifluoromet ilpirid- 2 -ilo, lH-bencimidazol - 2 - ilj , 1-met il - 1H- bencimidazol -2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, lH-imidazol-2-ilo, 1 -met il - 1H- imidazol -2 - ilo , 1-etil-lH-bencimidazol -2 - ilo , 2 , 5 -dimet il - 1H- imidazol - 4 - i lo , l-(3-sulfoprop- 1 - il ) - lH-bencimidazol -2 - ilo , 3 -metilpirazin-2 -ilo, 5 -met il - 1 - (2 - 1 rimet ilsilanil -etoximet i 1 ) - 1H-bencimidazol -4 - il , 5 -met il - lH-bencimidazol - 4 - ilo , 1-metil-lH-bencimidazol -5- ilo, 2 -metoximetil - 6 -met i 1 - 1H- 642 bencimidazol - 5 - ilo , 2 , 6 -dimetil - lH-bencimidazol - 5 - ilo y 1 , 6 -dimetil - 1H- bencimidazol - 5 - il .
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R5 es -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente Ci_6 alquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperidinilo, pirroldinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y morfolinilo, en donde el anillo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos C1-4 alquilo.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R5 es piperidin-l-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo .
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es hidrógeno, metilo, halo, amino, metoxi, etoxi, viniloxi, hidroxi y benciloxi .
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es bromo o metiltio, etiltio, o prop-2-en-l-iltio . .
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es bromo o metiltio.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R1 es metiltio.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es S02. 643
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es SO.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, Ci-6 alquilo, amino, ciano, nitro, Ci_4 alcoxi o hidroxi .
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R2, R3 y R4 todos son hidrógeno.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi , o etoxi .
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2, R3 y R4 son -C02Rw, donde Rw, en cada caso, es preferiblemente uno de Ci-4 alquilo, C4_7 cicloalquilo o bencilo.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 o -C02CH2CH2CH3.
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es hidrógeno.
  48. 48. El compuesto caracterizado porque seleccionado del grupo que consiste de: Trifluoroacetato de 4 - [4 ' - (N' -Hexil -guanidino) -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina; 644 Trifluoroacetato de 4- {4 ' - [?' - (4-metansulfonil-butil) -guanidino] -2 ' -metil -bifenil -3 -sulfonil} -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina; Trifluoroacetato de 4- {4 ' - [N' - (3-metansulfonil-propil) -guanidino] -2 ' -metil -bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tio en-2 -carboxamidina ; Trifluoroacetato de 4- { 4 ' - [N' - (6 -metansulfonil -hexil) -guanidino] -2' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina ; Trifluoroacetato de - {4 ' - [N' - (5-metansulfonil -penti1 ) -guanidino] -2 ' -metil-bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina ; Trifluoroacetato de 4 - [4 ' - (?' -Acetil-guanidino) -2 ' -metil-bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina; Trifluoroacetato de 4- {4 ' -Guanidino-2 ' - [3- (4-metansul onil-butil) -ureido] -6' -metil -bifenil-3 -sulfonil } -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina ; Bis-trifluoroacetato de 4- [4' - (4 , 5-Dihidro-lH-imidazol-2-ilamino) -2 ' -metil -bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina; Bis-trifluoroacetato de 4- (4 ' -Guanidino-2 ' -metil-6 ' -nitro-bifenil -3 -sulfonil ) -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina; Bis-trifluoroacetato de 4-( 6 ' -Amino-4 ' -guanidino-2 ' - 645 metil-bifenil -3 -sulfonil ) -5 -metilsulfanil - tiofen-2 -carboxamidina; Bis- trifluoroacetato de éster metilo del ácido 3 - { [3 ' -( 5 -Carbamimidoil -2 -metilsulfanil -tiofen- 3 -sulfonil ) -4 -guanidino-6-metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metilsulfanil } -propionico Bis-trifluoroacetato del ácido 3 - { [3 ' - ( 5-Carbamimidoil - 2 -metilsulfanil -tiofen- 3 -sulfonil) - -guanidino-6 -metil-bifenil-2-ilcarbamoil] -metilsulfanil } -propionico Ácido 6- {3- [3 ' - (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen- 3- sulfonil) -4-guanidino-bifenil-2-il] -ureido} -hexanoico ; Bis-trifluoroacetato de N- [3 ' - (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil -tiofen-3 -sulfonil ) -4 -guanidino-6-metil -bifenil -2 -il] -4 -metansulfonil-butiramida; Bis-trifluoroacetato de 5- [3 ' - (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil -tiofen- 3 -sulfonil ) -4 -guanidino- 6 -metí 1 -bifenil - 2- ilcarbamoil] -pentanoico; Bis- rifluoroacetato de 4- [2 ' -Metil-4 ' - (N-metil-guanidino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metüsulfanil-tiofen-2-carboxamidina; Ácido 6- {N' - [3 ' - (5-Carbamimidoil-2-metilsulfanil-tiofen- 3- sulfonil) -2-metil-bifenil-4-il] -guanidino) -hexanoico; Bistrifluoroacetato de 4 - { 2 ' -Metil -4'-[N'-(3- fenil -propil) -guanidmo] -bifenil-3-sulfonil} -5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina ; 646 Bistrifluoroacetato de 4 - [2 ' -Metil -4 ' - (?' - fenetil -guanidino) -bifenil-3 -sulfonil] -5-metilsulfanil -tiofen-2 -carboxamidina; Bistrifluoroacetato de 4- {2' -Metil-4' - [?' - (3-metil-butil) -guanidino] -bifenil-3-sulfonil }- 5-metilsulfanil-tiofen-2 -carboxamidina ; Bistrifluoroacetato del ácido 4- (5- {3- [3 ' - (5- Carbamimidoil-2 -me ilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -4-guanidino-6-metil-bifenil-2-il] -ureido} -pentiloxi) -benzoico; Bis-trifluoroacetato del ácido 11- [3 ' - (5-Carbamimidoil- 2 -metilsulfañil -tiofen-3 -sulfonil) -4-guanidino- 6 -metil-bifenil -2 -i1carbamoi1] -undecanoico ; Bis-trifluoroacetato de 4 - (4 ' -Guanidino-2 ' -metil -bifenil -3-sulfonil) -5-metilsulfañil -tiofen-2 -carboxamidina; Bis-trifluoroacetato de 4 - [2 ' -Metil -4 ' - (?' -metoxil -guanidino) -bifenil-3-sulfonil] -5-metilsulfanil-tiofen-2-carboxamidina,- y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos.
  49. 49. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-48 y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente.
  50. 50. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 19 y un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente. 647
  51. 51. Un método para tratar los síntomas de un trastorno agudo o crónico mediado por la trayectoria clásica de la cascada de complemento, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-48.
  52. 52. Un método para tratar los síntomas de un trastorno agudo o crónico mediado por la trayectoria clásica de la cascada de complemento, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 19.
  53. 53. El método de conformidad con las reivindicaciones 51 ó 52, caracterizado porque el trastorno agudo o crónico es la inflamación, daño al tejido, o una enfermedad autoinmune.
  54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra a un mamífero que necesita del tratamiento de una enfermedad mediada por el complemento . seleccionado del grupo que consiste de inflamación, daño al tejido y una combinación de los mismos.
  55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la inflamación o daño al tejido aparece después de apoplejía, infarto al miocardio, choque hemorrágico o cirugía, o una combinación del mismo.
  56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 52, 648 caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero que necesite del tratamiento de inflamación intestinal de enfermedad de Crohn, restenosis o psoriasis.
  57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero antes, durante o después de un transplante de un órgano o un injerto para aliviar el rechazo de tal órgano o injerto por el mamífero.
  58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra a un mamífero ¦ antes, durante o después (1) del tratamiento del mamífero con IL-2, transplante de médula ósea en el mamífero o (3) inicio de pancreatitis en el mamífero, en una cantidad efectiva para reducir la toxicidad y efectos colaterales del tratamiento de IL-2, transplante de médula ósea o pancreatitis.
  59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra a un mamífero que se ha diagnosticado con una enfermedad autoinmune .
  60. 60. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero que se ha diagnosticado con enfermedad de Addison, diabetes mellitus de Tipo I, tiroiditis de Hashimoto, glomerulonefritis y lesiones cutáneas de lupus eritematoso sistémico, otras glomerulonefritidas , pemfigoide buloso, dermatitis herpetiformis, síndrome de Goodpasture, enfermedad 649 de Graves, miastenia gravis, resistencia a la insulina, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, glomerulonefritis de vasculitis inducida por el complejo inmune, artritis inducida por el colágeno del tipo II, artritis reumatoide, y neuritis alérgica.
  61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero que se ha diagnosticado con miastenia gravis (MG) , artritis reumatoide, o lupus eritematoso sistémico. '
  62. 62. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero que se ha diagnosticado con una enfermedad neurodegenerativa.
  63. 63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa es esclerosis múltiple (MS) , síndrome Guillain-Barré (GBS) , síndrome Miller-Fisher (MFS) , enfermedad de Alzheimer (AD) , o variante de la enfermedad Creutzfeldt-Jakob (vCJD) .
  64. 64. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero que padece de los síntomas de síndromé de distensión respiratoria adulta.
  65. 65. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto se administra al mamífero en choque séptico.
  66. 66. El método de conformidad con la reivindicación 52, 650 caracterizado porque el compuesto se administra a un mamífero que necesite del tratamiento de angioedema hereditario, hemoglobinuria nocturna paroxismal, sanado de heridas, trauma cerebral, asma, hemodiálisis , infección, dermatosis, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis , osteoartritis , lesión térmica (quemaduras y congelación), anemia hemolí ica o síndrome posterior al bombeo en cirugía cardiopulmonar .
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