TW201831450A - 用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)之化合物： 其中X、Y、Z1 、Z2 、R1 、R2 、A、B、p及q如說明書中所揭示。亦提供一種用於調節刺蝟途徑之醫藥組合物及方法。本發明另提供一種用於製備該化合物之方法。

Description

用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途
本發明係有關用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及包含該等化合物之醫藥組合物，以及該等化合物之製法及用途。本發明之化合物對於對諸如維莫德吉(vismodegib)/GDC-0449及索尼蒂吉伯(sonidegib)/NVPLDE225等已知平滑(smoothened，Smo)拮抗劑產生抗性之患者尤其有效。特定言之，本發明之化合物針對在對維莫德吉(vismodegib)之初始反應之後經歷復發之神經管胚細胞瘤(Medulloblastoma)患者中鑑別的Smo野生型及突變(D473H)細胞株具有活性。本發明之化合物亦為多重激酶抑制劑，具有對抗Flt-3、CSF1-R及AXL之活性。
刺蝟(Hh)途徑在胚胎發展及組織模式化中扮演著重要的角色，而在成年人的組織維護及修復中扮演著較小的角色。Smo這一具有類GPCR結構之7通道跨膜受體係Hh傳訊途徑之關鍵組成份，其活性由12通道跨膜蛋白Patched (Ptch)抑制。Hh家族之分泌蛋白質與Ptch之結合導致Smo抑制之緩解，啟動下游傳訊及Gli轉錄因子之活化，從而引起細胞增殖、分化及存活。主要藉由Ptch功能損失或Smo功能增強突變之Hh途徑之基因活化，已被與癌症(諸如基底細胞癌(basalcellcarcinoma，BCC)及神經管胚細胞瘤(Medulloblastoma))中之腫瘤形成連結。此外，該途徑之上調已被與胰臟、前列腺、肺、結腸直腸、膀胱及卵巢癌中之腫瘤生長連結。近來，已發現藉由Ca2 + -Ampk軸之Smo依賴型非典型傳訊與刺激葡萄糖吸收有關連，而造成肌肉及棕色脂肪中之類瓦爾堡代謝(Warburg-likemetabolism)。Smo拮抗劑(諸如維莫德吉/GDC-0449及索尼蒂吉伯/NVPLDE225)已在患有基底細胞癌及神經管胚細胞瘤之患者中顯示臨床反應。維莫德吉於2012年1月經美國食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)審查通過用於治療患有轉移性或局部晚期BCC之成年人。然而，在臨床前模型中在至少一個患者需要達到微莫耳濃度以產生功效，，由於Smo之單點突變，其防止了GDC-0449之結合，故而產生功效損失。此外，在＞50%患者中出現肌肉痙攣及體重減輕之不良事件，其可能與非典型刺蝟傳訊之活化有關。由於Smo之抗性及下游突變之存在，並非所有患者對於Smo抑制劑皆有反應。已發現，經投與維莫德吉/GDC-0449及索尼蒂吉伯/NVPLDE225之患者顯示對此等Smo拮抗劑之抗性。
與刺蝟信號傳導抑制劑相關之專利報導亦可見於，例如，CN103864770A及WO2008/112913Al中。
CN103864770A揭示具有下式之嘧啶胺及吡啶胺刺蝟信號傳導抑制劑：。
CN103864770A並未揭示其中R3 為經由氧原子或硫原子連接於嘧啶基環或吡啶基環之任何化合物。
WO2008/112913A1揭示式I之化合物：， 具體言之，在WO2008/112913A1之式I之化合物中，R2 及R3 連同其所連接之嘧啶基一起形成雜環基。
然而，對於作為強效刺蝟途徑調節劑之新穎化合物仍有需求。本發明已解決此乙需求。
本發明之一個態樣係提供式(I)之化合物：其中X、Y、Z1 、Z2 、R1 、R2 、A、B、p及q如說明書中所定義， 或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物。
本發明之另一態樣係提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物以及一或多種其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。本發明之醫藥組合物在調節刺蝟途徑方面有效。
本發明之另一態樣係提供式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物在用於調節刺蝟途徑之藥物之製造中的用途。
本發明之另一態樣係提供一種用於治療癌症之方法，其包含對有需要的個體投與治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物，以抑制個體中之癌症之生長。式(I)之化合物可單獨使用或與另一治療劑及/或療法組合使用。
本發明之另一態樣係提供一種用於製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物之方法。
本申請案主張於2016年11月22日申請之美國臨時專利申請案第62/425,394號之權益，其全部內容以引用之方式併入。
參照以下本發明之各種實施例、實例及具有其相關描述之表之詳細描述可以更容易地理解本發明。除非另外定義，否則本文所用之所有術語(包括技術及科學術語)均具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解之相同的含義。另外，應理解，諸如常用詞典中定義之彼等術語應解釋為與其在相關技術之情形下之含義一致，並且，除非本文明確地定義，否則該等術語將不以理想化或過度正式之意義解釋。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不欲作為限制。 定義
此部分中所闡述之定義意欲闡明本申請案全文所用之術語。術語「本文中」意指整個申請案。
必須注意，除非本文中另外明確規定，否則，如本文所用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，除非本文中另外要求，否則，單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
通常，本文中之範圍表述為自「約」一個特定值及/或至「約」另一特定值。當表述此類範圍時，一實施例包括自一個特定值及/或至另一特定值之範圍。類似地，當值藉由使用詞語「約」表述為近似值時，應理解，特定值構成另一實施例。另外，應理解，範圍中之每一者之端點相對於及獨立於另一端點均是有意義的。如本文所使用，術語「約」係指±20%、較佳±10%及甚至更佳±5%。
如本文所使用，「視情況經取代」乙詞意指取代係視情況選用。在期望取代之情況下，此類取代意謂指定原子上之任何數目之氫經來自指定基團之選項置換，限制條件為不超過指定原子之正常價，且該取代產生穩定化合物。舉例而言，當取代基係酮基(亦即=O)時，則在原子上的2個氫經置換。「經取代」基團之取代基之實例係彼等存在於本文中所揭示之例示性化合物及實施例中之取代基，且可包括，例如，鹵基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基、烷胺基、胺基烷基、二烷胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、胺基烷氧基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷基等。
如本文所使用，術語「鹵」包括氟、氯、溴及碘。用作基團前綴之「鹵」意謂基團上之一或多個氫經一或多個鹵素置換。
本文所用之術語「烷基」指含有1至12個碳原子之單價、飽和、直鏈或分支鏈烴基。較佳地，烷基係C1 -C8 烷基。更佳地，烷基係C1 -C6 烷基。烷基可為未經取代或經一或多個取代基取代。C1 -C6 烷基之實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)、庚基(包括所有異構形式)、辛基(包括所有異構形式)及其類似物。
單獨使用或用作後綴或前綴之術語「烷氧基」係指通式-O-(烷基)之基團，其中烷基在上文定義。例示性烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似物。
用作基團前綴或後綴之「胺基」意指基團上之一或多個氫經一或多個胺基置換。
本文中所用之術語「環烷基」係指具有環狀組態之飽和單價烴基，包括單環、雙環、三環及高級多環烷基(且為多環時，包括稠合及橋連雙環及螺環部分)，其中各環狀部分具有3至12個碳原子。較佳地，環烷基具有3至8個碳原子。更佳地，環烷基具有3至6個碳原子。當環烷基含有超過一個環時，該等環可為稠合或非稠合的且包括雙環基團。稠合環通常係指在其間共用兩個原子之至少兩個環。此類環烷基包括，例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似物，或多環或橋連環結構，諸如金剛烷基及其類似物。
術語「芳基」意指單價六至十四員單或雙碳環，其中該單環為芳族環且雙環中之環中之至少一者為芳族環。代表性實例包括但不限於：苯基、聯二苯、萘基、茚基及其類似物。
「雜芳基」意指單環、稠合雙環或稠合三環之5至14個環原子之單價基團，其含有一或多個例如一、二、三或四個獨立地選自以下之環雜原子：-O-、-S(O)n - (n係0、1或2)、-N-、-N(Rx )-，且其餘環原子係碳，其中包含單環基團之環係芳族環且其中包含雙環或三環基團之稠合環中之至少一者係芳族環。包含雙環或三環基團之任何非芳族環之一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。Rx 係氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另有說明，否則，原子價可位於雜芳基之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。特定言之，當原子價位置位於氮上時，Rx 不存在。更具體言之，術語「雜芳基」包括但不限於：1,2,4-三唑基、㗁1,3,5-三唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基及其類似物)、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧雜環戊烯-4-基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲哚基、㖠啶-3-基、酞-3-基、酞-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、吡唑基、吡基、嘧啶基、噠基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括例如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基及其類似物)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及其類似物)、苯并哌喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基，及其衍生物，或N-氧化物或其受保護衍生物。
「雜環烷基」意指3至9個環原子之飽和或部分不飽和單價單環基團或5至12個環原子之飽和或部分不飽和單價稠合雙環基團，其中一或多個，例如一、二、三或四個環雜原子獨立地選自以下：-O-、-S(O)n - (n係0、1或2)、-N=、-N(Ry )-(其中Ry 係氫、烷基、羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基)，其餘環原子係碳。一或兩個環碳原子可經-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團置換。稠合雙環基團包括橋連環系統。除非另外說明，否則基團之原子價可位於基團內之任何環之任何原子上，只要原子價規則允許即可。特定言之，當原子價位置位於氮原子上時，Ry 不存在。更具體言之，術語「雜環烷基」包括但不限於：哌啶基、嘧啶基、嗎啉基、哌基、四氫吖唉基、吡咯啶基、2-側氧基吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4-哌啶酮基、2-側氧基哌基、四氫哌喃基、2-側氧基哌啶基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、全氫氮呯基、吡唑啶基、二氫咪唑基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、㗁㗁唑啉基、㗁㗁唑啶基、異㗁㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、啶基、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，及其衍生物，以及N-氧化物或其受保護衍生物。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製備其醫藥學上可接受之酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於：鹼性殘基(諸如胺)之礦物鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似基團。醫藥學上可接受之鹽包括由母化合物與例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或季銨鹽。適合無毒性酸包括但不限於無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。本發明之化合物之鹽之非限制性實例包括但不限於：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。
如本文所使用，術語「幾何異構體」包括但不限於：順式及反式；E-式及Z-式；c-、t-及r-式；內式及外式；R-、S-及內消旋式；船式、椅式、扭轉式、包封式及半椅式；及其組合。
如本文所使用，術語「對映異構體」係指彼此互為不重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物係外消旋混合物。術語「對映異構體」用於在適當時係指外消旋混合物。「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱但彼此不為鏡像之原子之立體異構體。可根據Cahn-Ingold-PrelogR-S系統指定絕對立體化學。當化合物係純對映異構體時，在各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。可根據其在鈉D線之波長下使平面偏光旋轉之方向(右旋或左旋)而將經解析化合物表示為(+)或(-)。本文中所述之某些化合物可含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體、及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此類可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。
如本文所使用，「前藥」意欲包括在將此類前藥投與個體時，經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及類似作用)釋放根據式I之活性母體藥物的任何共價鍵結載劑。製備及使用前藥所涉及之適用性及技術為一般熟習此項技術者所熟知。式(I)之化合物(母化合物)之前藥可藉由以使得變體在常規操作中或活體內裂解為母化合物之方式修飾化合物中存在的官能基來製備。「前藥」包括其中羥基、胺基或硫氫基鍵結至任何基團之式(I)之化合物，當前藥投與個體時，該基團裂解以分別形成游離羥基、游離胺基或游離硫氫基。前藥之實例包括但不限於式(I)之化合物之衍生物及代謝物，其包括可生物水解部分，諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物。在特定實施例中，具有羧基官能基之式(I)之化合物之前藥係羧酸之低碳烷基(例如C1-C6)酯。羧酸酯宜藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分而形成。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意指進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間力結合之溶劑的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。若溶劑為水，則溶劑合物可宜稱為「水合物」，例如半水合物、單水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物等。
術語「偶合劑」指能夠實現偶合反應之化合物。偶合劑之實例包括但不限於：一級及二級胺、硫醇、硫醇鹽及硫醚、醇、醇鹽、疊氮化合物、半卡肼及其類似物。較佳地，偶合劑係N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、L-側氧基-2-羥基二氫苯并三(HODhbt)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、7-氮雜-1-羥基苯并三唑(HOAt)、N-羥基四唑(Hot)、1-羥基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCt)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯啶基)鏻(PyBOP)及N-氧化六氟磷酸N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基-N-甲基甲銨(N-HATU)。 化合物
本發明提供一種式(I)之化合物：其中： X及Y各獨立地係N或CH，且X及Y中之至少一者係N； Z1 及Z2 各獨立地係N或CH，且Z1 及Z2 中之至少一者係CH； R1 係NH2 、OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ； R2 係烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2或3個R4 取代； R3 係視情況經取代之烷基或環烷基； R4 係鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基或雜環烷基； A及B各獨立地係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、鹵環烷基、烷胺基烷基、烷胺基二烷基或烷基雜環烷基，其中烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經取代； P係0、1、2、3或4；且 q係0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物。
在式(I)之化合物之一實施例中，X及Y中之至少一者係N；Z1 及Z2 皆係CH，或Z1 及Z2 中之一者係N且另一者係CH；R1 係NH2 、OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ；R3 係視情況經取代之烷基；R2 係視情況經1、2或3個R4 取代之芳基、雜芳基或雜環烷基；R4 係鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、鹵烷基或鹵烷氧基；A係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基，其中該烷基及烷氧基視情況經取代；B係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷胺基烷基、烷胺基二烷基或烷基雜環烷基，其中該烷基及烷氧基視情況經取代；p係0、1或2；且q係0、1、2或3。
在式(I)之化合物之另一實施例中，X及Y皆係N，或X係CH且Y係N；Z1 及Z2 皆係CH，或Z1 係N且Z2 係CH；R1 係OR3 、SR3 或SOR3 ；R3 係視情況經取代之烷基；R2 係視情況經1、2或3個R4 取代之芳基或雜芳基；R4 係鹵素、氰基、烷基或鹵烷氧基；A係氫或鹵素；B係氰基、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷基雜環烷基或烷胺基二烷基；p係0或1；且q係0、1或2。
在另一較佳實施例中，本發明提供一種選自以下之化合物： N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2,6-二甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺； N-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二氟-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二氟-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(4-氰基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(3-二乙胺基甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺； 6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-菸鹼醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺； 4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲基亞磺醯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； 4-((5-胺基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺； 4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺；及 N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲胺基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物。 醫藥組合物、用途及方法
本發明之化合物可以作為純化學品在治療上投與，但可能適合將該等化合物作為醫藥組合物或調配物來投與。因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
醫藥組合物可以各種劑型投與，包括但不限於：固體劑型或液體劑型、口服劑型、非經腸劑型、鼻內劑型、栓劑、口含錠、糖衣錠、經口腔、控制釋放劑型、脈衝釋放劑型、速釋劑型、靜脈內溶液、懸浮液或其組合。化合物可藉由例如經口或非經腸途徑投與，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、經皮、呼吸道(氣霧劑)、直腸、陰道及局部(包括口腔及舌下)投與。
在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物經口投與。對於經口投藥，通常化合物將提供為適合於個體攝取之單位劑型之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、口含錠或膠囊；作為散劑或顆粒；或作為水溶液、懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液等。劑型可以係作為錠劑或片劑配製之控制釋放劑型。用於經口用途之錠劑可包括與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分。
「賦形劑」通常係指添加至藥理學組合物中或另外用作媒劑以進一步輔助投與化合物之物質，通常係惰性物質。賦形劑之實例包括但不限於：惰性稀釋劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑、起泡混合物及吸附劑。適合的惰性稀釋劑包括但不限於碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖及其類似物。適合的崩散劑包括但不限於：澱粉(諸如玉米澱粉)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)及其類似物。黏合劑可包括但不限於：矽酸鎂鋁、澱粉(諸如玉米、小麥或稻米澱粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮及其類似物。若存在，潤滑劑則通常係硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石或氫化植物油。如需要，錠劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料包覆包衣以延遲在胃腸道中之吸收。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露醇之物質來配製成咀嚼錠劑。
用於經口用途之醫藥組合物可藉由以下方式獲得：組合式(I)之化合物與固體賦形劑，視情況研磨所得混合物，且在添加適合的其他化合物(如需要)之後對混合物顆粒進行加工以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合的固體賦形劑除了先前提及之彼等之外還有碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋白。
用於口服用途之膠囊包括其中活性成分與固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊及其中活性成分與水或油(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊。
糖衣藥丸芯具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopolgel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料來鑑別或特徵化活性化合物劑量之不同組合。
醫藥組合物亦可包含適合的固相或凝膠相載劑。此類載劑之實例包括但不限於：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。
適合用於本發明之化合物及醫藥組合物包括其中活性成分係以實現其預期目的之有效量投與之化合物及醫藥組合物。術語「治療有效量」係指其中單獨或與離子輻射或抗癌劑組合，在向個體投與單個或多個劑量時式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之量在接受治療之個體中提供期望作用之情況。此類化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥步驟在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定IC50 值。如本文所使用，「IC50 」係指藥劑可能產生50%最大抑制反應時之藥劑濃度。
式(I)之化合物之實際投與之量將由醫師在相關條件下決定，包括待治療之病況、瘤形成之大小及類型、所選擇之投藥途徑、所投與之本發明之實際化合物、刺蝟途徑調節劑相對於其他療法之投與時機、個體之類型、物種、年齡、重量、性別及醫學病況、個體之腎及肝功能以及個體之症狀之嚴重度。實現產生功效範圍內之藥物濃度之最佳精確度需要基於藥物對目標部位之可用性的動力學的方案。此涉及考慮藥物之分佈、平衡及消除。在一些情況下，低於前述範圍之下限之劑量水準可為超過足量，而在其他情況下仍可採用更大劑量。
待藉由本發明之方法治療之「個體」意指人類或非人類動物，諸如靈長類、哺乳動物及脊椎動物。
「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在本文中，藥劑可於活體內作治療使用，以延緩或消除異常複製細胞之增殖。藥劑亦可作為預防劑活體內使用以防止異常細胞增殖或與此相關症狀之表現。
「活體外」意指在活的個體之外。活體外細胞群之實例包括細胞培養物及生物樣品，諸如來自人類或動物之流體或組織樣品。此類樣品可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其活檢體。在本文中，本發明化合物可應用於治療性及實驗性的多種應用中。
本發明亦關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之用途，其用於製造用於調節刺蝟途徑之藥物。
此外，本發明係關於一種用於在有需要個體內治療癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物。
「癌症」係指細胞增殖性疾病狀態，其包括但不限於：心臟癌症，諸如肉瘤(例如，血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，諸如支氣管癌(例如，鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌)、肺泡癌(例如，細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤；胃腸癌症，諸如食道癌(例如，鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃癌(例如，淋巴癌瘤及平滑肌肉瘤)、胰腺癌(例如，導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌及血管活性腸肽瘤)、小腸癌(例如，腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸癌(例如，腺癌、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症，諸如腎臟癌(例如，腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm'stumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道癌(例如，鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌及肉瘤)、睪丸癌(例如，精細胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤)；肝臟癌，諸如肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤；骨癌，諸如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、惡性淋巴瘤(例如，網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(例如，骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌症，諸如顱骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、黃瘤及骨炎畸形)、腦膜癌(例如，腦膜瘤、脊膜肉瘤及神經膠質過多)、腦癌(例如，星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤及先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤及肉瘤；婦科癌症，諸如子宮癌(例如，子宮內膜癌)、子宮頸癌(例如子宮頸癌及腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(例如，卵巢癌[例如漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌及類別不明癌]、粒層膜細胞腫瘤、史脫力-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydigcelltumors)、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤)、外陰癌(例如，鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤)、陰道癌(例如，透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤[例如，胚胎橫紋肌肉瘤]及輸卵管癌)；血液癌症，諸如血液癌(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症)、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌，諸如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺腺癌，諸如神經母細胞瘤；或乳癌。
式(I)之化合物可作為唯一活性藥劑投與，或併同其他已知癌症治療投與。
術語「併同」意指式(I)之化合物可在一或多種其他抗腫瘤療法之前不久、之後不久、同時或之前不久、之後不久或同時之任何組合投與。因此，式(I)之化合物與第二抗癌劑可作為單一組合物投與或作為兩個個別組合物同時投與或作為兩個個別組合物依序投與。同樣地，式(I)之化合物與化學療法或離子輻射療法可同時、單獨或依序投與。熟習此項技術者將會理解，與抗癌療法併同投與之式(I)之化合物之量較佳為足以增強抗癌療法之作用的量或足以與抗癌療法一起誘導細胞凋亡或細胞死亡保持抗血管生成作用的量。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「第二抗癌劑」係指一種能夠抑制或預防腫瘤之生長或偵測惡性(癌)細胞之成熟及增殖的藥劑。適合與式(I)之化合物組合使用之第二抗癌劑包括但不限於：靶向癌症藥物，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、依維莫司(everolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)、帕泊昔布(palbociclib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、茲烏阿法利貝(ziv-aflibercept)、瑞戈非尼(regorafenib)、依馬替尼甲磺酸鹽(lmatinibmesylate)、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotideacetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、德諾單抗(denosumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕佐泮尼(pazopanib)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、維甲酸(tretinoin)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧比努單抗(obinutuxumab)、依魯替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)、布林莫單抗(blinatumomab)、蘇拉尼布(soragenib)、克卓替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二順丁烯二酸鹽(afatinibdimaleate)、色瑞替尼(ceritnib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、奧希替尼(osimertinib)及萊西單抗(necitumumab)；烷基化劑，諸如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、氮芥、鏈脲菌素、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、三伸乙基蜜胺、替莫唑胺(temozolomide)及2-氯乙基-3-肌胺酸醯胺-1-亞硝基脲(SarCNU)；抗生素或植物鹼，諸如放線菌素-D、博萊黴素、念珠藻素、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、光神黴素(mitramycin)、諾維本(navelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、拓朴替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)及依託泊苷(etoposide)(VP-16)；激素或類固醇，諸如5α-還原酶抑制劑、胺麩精(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、氯三芳乙烯、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、屈他雄酮(dromostanolone)、雌莫司汀(estramustine)、乙炔基雌二醇、氟他胺(flutamide)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基孕酮、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、米托坦(mitotane)、尼魯胺(nilutamide)、潑尼松龍(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、他莫昔芬(tamoxifen)、睾內酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、去炎松(triamicnolone)及諾雷德(zoladex)；合成製劑，諸如全反式視黃酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡鉑(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)，順-二胺二氯鉑(順鉑)、達卡巴(dacarbazine)、戈利德爾(gliadel)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羥脲、左旋咪唑、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(亦稱為解腎腺瘤(lysodren)或米托坦(mitotane))、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、丙卡巴肼及甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)(Gleevec® )；抗代謝產物，諸如氯去氧腺苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-脫氧柯福黴素(2'-deoxycoformycin)、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabinephosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿苷(5-FUdR)、吉西他濱(gemcitabine)、喜樹鹼、6-巰嘌呤、甲胺喋呤、4-甲基安非他命(4-MTA)及硫鳥嘌呤；及生物製劑，諸如α干擾素、BCG(卡介苗(BacillusCalmette-Guerin))、粒細胞群落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)、介白素-2及赫賽汀(herceptin)。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之病症或病況或此病症或病況之一或多個症狀的發展，或預防此病症或病況或此病症或病況之一或多個症狀。除非另外規定，否則如本文中所用之術語「治療(treatment)」係指如上文所定義之「治療(treating)」之治療行為。化合物合成
本發明亦關於一種用於製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之方法。本發明之化合物可由熟習此項技術者使用習知有機合成法及商業可上可購得之材料製備。
在一個實施例中，用於製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之方法包含： a.使式(1)之化合物其中R1 、R2 、X、Y、Z1 、Z2 、A及p如本文所定義且R'係烷基，與鹼反應以獲得式(2)之化合物其中R1 、R2 、X、Y、Z1 、Z2 、A及p如本文所定義；及 b.使式(2)之化合物與式(3)之化合物其中B及q如本文所定義，在偶合劑及溶劑存在下反應以獲得式(I)之化合物。
藉由實例來說明但並非意欲構成限制，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物可如下文所示之流程1至3中所述而製備。式(3)之化合物可如下文流程4中所述而製備或直接自商業來源獲得。應注意，熟習此項技術者可以改變闡述於說明性流程及實例中之步驟以獲得所欲產物。 流程1流程2流程3流程4其中R5 及R6 連同其所連接之N原子一同形成(i)未經取代或經取代之嗎啉環、(ii)經取代或未經取代之雜芳基、(iii)經取代或未經取代之雜環基、(iv)經取代或未經取代之芳基或(v)經取代或未經取代之C1 - C6 烷基。
在未進一步詳細描述之情況下，咸信以上描述已充分實現本發明。因此，以下實例應理解為僅為說明性且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。實例 實例 1 ： N -( 2 , 6 - 二甲基 - 苯基 )- 4 -[ 5 - 甲基硫基 - 4 -( 4 - 三氟甲氧基 - 苯基 )- 嘧啶 - 2 - 基胺基 ]- 苯甲醯胺 ( 化合物 1 ) 之製備
化合物1根據以下流程1製備： 流程1步驟：2 - 氯 - 5 -( 甲硫基 )- 4 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 ( 1 - a )
經脫氣(氬氣)之2,4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(1.0g，1.0eq)及4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.1g，1.05eq)於1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中之溶液中添加2.0MNa2 CO3 (5.1mL)及Pd(dppf)Cl2 (0.21g，0.05eq)。將反應混合物加熱至70℃持續10小時。此後，將反應混合物冷卻至室溫(r.t.)且用水淬滅。用CH2 Cl2 將反應混合物萃取數次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Mg2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗製殘餘物。藉由管柱層析(EtOAc/己烷，1:5)純化粗製殘餘物，得到0.71g白色固體產物(產率=43%)。1 H NMR (500MHz, CDC13 ): 8.48 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)。LC/MS m/z 321.01 ([M+ H]+ ), C12 H8 ClF3 N2 OS。4 -[ 5 - 甲基硫基 - 4 -( 4 - 三氟甲氧基 - 苯基 )- 嘧啶 - 2 - 基胺基 ]- 苯甲酸乙酯 ( 1 - b )
將2-氯-5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(1-a)(700mg，1.0eq)及4-胺基-苯甲酸乙酯(415mg，1.15eq)、PTSA(291mg，0.7eq)於二㗁烷(6mL)中之混合物加熱至130℃持續16小時，且隨後冷卻至室溫。在減壓下乾燥混合物。添加水至混合物中。將混合物用乙酸乙酯(EA)萃取數次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Mg2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得粗製殘餘物。藉由管柱層析(EtOAc/己烷，1:2)純化粗製殘餘物，得到806mg黃色油狀產物(產率=82%)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33(d ,2H), 4.36 (dd, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)。LC/MS m/z 450.33 ([M+ H]+ ), C21 H18 F3 N3 O3 S。4 -[ 5 - 甲基硫基 - 4 -( 4 - 三氟甲氧基 - 苯基 )- 嘧啶 - 2 - 基胺基 ]- 苯甲酸 ( 1 -c)
在50mL反應瓶中，向4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲酸乙酯(1-b) (800mg，1eq)於MeOH (10mL)中之溶液中添加NaOH (214mg，3.0eq)及H2 O (10mL)。在將混合物攪拌回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入至冰水(20mL)中且劇烈攪拌。在用2MHCl酸化之後，藉由過濾收集沈澱固體。將固體用冰水洗滌且真空乾燥，得到淡黃色固體(72mg，產率=88%)。1 H NMR (500MHz, d-DMSO): 10.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 6H), 7.53 (s, 2H), 2.38 (s,3H)。LC/MS m/z 422.28 ([M+ H]+ ), C19 H14 F3 N3 O3 S。N -( 2 , 6 - 二甲基 - 苯基 )- 4 -[ 5 - 甲基硫基 - 4 -( 4 - 三氟甲氧基 - 苯基 )- 嘧啶 - 2 - 基胺基 ]- 苯甲醯胺 ( 化合物 1 )
在25mL反應瓶中，向4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲酸(1-c)(120mg，1.0eq)及2,6-二甲基苯胺(41mg，1.2eq)於DMF (5mL)中之溶液中添加HOBT (50mg，1.3eq)、EDCI (71mg，1.3eq)及TEA (58mg，2.0eq)。在室溫下於N2 氣中攪拌混合物16小時。將所得混合物倒入水中，之後用EtOAc萃取數次。將合併之有機萃取物經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到粗製殘餘物。藉由層析(EtOAc/己烷，1:1)純化粗製殘餘物，得到呈白色固體之產物(化合物1)(40mg，49%)。1 H NMR (500MHz, d-DMSO): 9.71 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11 (dd, 4H), 2.39 (s,3H), 2.17 (s, 6H)。MS：(ESI+) MH+ = 525.29。實例 2 至 84 ：
以下表1中列出之化合物係藉由使用與實例1中給出之步驟類似之步驟合成： 表1
實例2至84之化合物之數據如下：化合物 2 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2,6-二甲基-苯基)-苯甲醯胺1 HNMR (500 MHz, d-DMSO): 10.25 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.90 (dd, 4H), 7.11 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.17 (s, 6H)。 MS：(ESI+)MH+ = 466.14。化合物 3 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺1 H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.26 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.00 (d,2H), 7.91 (t, 6H), 7.77 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 2.38 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 438.14。化合物 4 N-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺1 H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.45 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d,2H), 7.91 (t, 6H), 7.69 (s, 1H), 2.38 (s,3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 540.1。化合物 5 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺1 H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.32 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.56 (s,1H), 7.33 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 2.35 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+= 432.10。化合物 6 N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺1 HNMR (500 MHz, d-DMSO): 10.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.11 (s,3H), 2.35 (s,3H), 2.16 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+= 460.03。化合物 7 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺1 H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.46 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.6.1 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 8.09 (s, 4H), 7.71 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.40 (dd, 2H), 2.36 (s,3H), 1.35(t, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 560.38。化合物 8 N-(2,6-二氟-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR(500 MHz, CDCl3 ): 8.64 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.01-6.97 (m,2H), 2.32 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 468.29。化合物 9 N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR(500 MHz, CDCl3 ): 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.73-7.71 (d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.62 (s,2H), 3.83 (s,6H), 2.31 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 492.28。化合物 10 N-(2,6-二氟-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 9.10 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.01-6.97 (m,2H), 2.30 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 450.47。化合物 11 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺l HNMR(500 MHz, CDCl3 ): 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.97-7.87 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 2.34 (s,3H), 2.33 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 446.21。化合物 12 N-(2,6-二甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 9.82 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.12 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 478.34。化合物 13 N-(2,6-二甲氧基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 9.78 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.34 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 510.19。化合物 14 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.30 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 476.58。化合物 15 3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.31 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 494.18。化合物 16 3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.66 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.13 (d, 1H), 2.33 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 464.22。化合物 17 3-氟-4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H) 8.34 (d, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 494.17。化合物 18 N-(4-氰基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.45 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.93-7.88 (dd, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.35 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 457.05。化合物 19 4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88-7.79 (m, 6H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.51 (d,3H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.22 (dd, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS：(ESI+) MH+ = 427.40。化合物 20 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.70 (d, 4H),3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 526.35。化合物 21 N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83-7.77 (dd, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 473.24。化合物 22 N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (d, 1H), 7.94-7.90 (dd, 4H), 7.75 (d, 2H), 7.39-7.18 (m, 5H), 6.62 (d, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 557.60。化合物 23 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.56 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92-7.90 (dd, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 511.20。化合物 24 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz,CDCl3 ): 8.56 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.70 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H),2.30(s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 610.42。化合物 25 N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (d, 1H), 7.94-7.90 (dd, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 541.15。化合物 26 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.79 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 3H), 7.79-7.73 (dd, 4H),7.65 (s, 1H), 7.53 (s,1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.70 (d, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 527.59。化合物 27 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.59 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.78 (dd, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.71 (d, 4H), 3.499 (s, 2H), 2.46 (s,4H),2.32(s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 594.20。化合物 28 N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, d-DMSO): 10.25 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.73 (s ,1H),7.96-7.89(m,4H),7.58(d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 3H), 3.43 (s,2H),2.40(b,4H),2.30(b,7H), 1.25 (b, 2H)。 MS：(ESI+)MH+ = 592.24。化合物 29 N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d,2H),7.40 (s,1H),7.30 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (t, 3H), 2.29 (s, 9H)。 MS：(ESI+) MH+ = 459.10。化合物 30 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, 3H), 7.08 (d, 1H), 3.70 (d, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 544.45。化合物 31 N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, d-DMSO): 10.18 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.84 (d, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 502.53。化合物 32 N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.59 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.88 (d, 3H), 7.78 (dd, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 552.23。化合物 33 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.60 (s, 1H), 7.96-7.96 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.80 (dd, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.70 (d, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 551.35。化合物 34 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.86 (d, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.42 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 508.87。化合物 35 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.59 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.87 (d, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.78 (d, 2H),7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.58 (b, 4H), 2.43 (s, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 564.25。化合物 36 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.88 (dd, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 2H),7.21(m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.49 (b, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 1.94 (b, 4H)。 MS：(ESI+) MH+ = 557.56。化合物 37 N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.48 (b, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (b, 4H)。 MS：(ESI+) MH+ = 623.41。化合物 38 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.32 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 5H), 8.09 (d, 1H), 7.89 (d,2H), 7.53 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 3.97 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 594.61。化合物 39 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d ,1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 530.55。化合物 40 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.72 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.90 (t, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.70 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.30 (s, 6H)。 MS：(ESI+)MH+ = 628.33。化合物 41 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.75 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (d, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.22-7.17 (m,3H), 7.10 (d, 1H), 3.70 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.32 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 562.32。化合物 42 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.71 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 4H), 7.21-7.15 (m,3H), 7.09 (s, 1H), 3.47 (s, 2H),2.40 (b, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (b, 4H), 1.42 (b, 2H), 1.25 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 560.54。化合物 43 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (d, 1H), 7.88-7.85 (dd, 4H), 7.80-77 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 530.59。化合物 44 3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.71 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (d,2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H),2.32 (s ,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 614.27。化合物 45 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.73 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.72-7.65 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d ,1 H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 548.23。化合物 46 3-氟-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),7.73-7.68 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d ,1 H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.74 (b, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 561.38。化合物 47 N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (b, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.10 (d. 6H)。 MS：(ESI+)MH+ = 530.65。化合物 48 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 5H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (s,1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.41 (b, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (b,4H), 1.42 (b ,2H)。 MS：(ESI+) MH+= 542.34。化合物 49 4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.789 (t, 4H), 7.32 (s, 1H),7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.29 (s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 535.62。化合物 50 4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.789 (t, 4H), 7.32 (s, 1H),7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (s, 6H) MS：(ESI+)MH+ = 521.64。化合物 51 4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.86-7.92 (m, 4H), 7.82 (d, 1H),7.65-7.68 (q, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.28-2.30 (t, 4H) MS：(ESI+) MH+ = 548.66。化合物 52 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.62-8.63 (t, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.30-3.34 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 607.65。化合物 53 N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.72 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.56 (d, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.06 (d. 6H)。 MS：(ESI+)MH+ = 548.25.化合物 54 N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 2.58 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s. 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 568.09。化合物 55 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCI3): 8.73 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.74 (d,1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 632.26。化合物 56 N-(3-二乙胺基甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.50 (s,1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.05 (d. 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 600.35。化合物 57 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.72 (d,1H), 7.63 (d, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 566.14。化合物 58 3-氟-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.73 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 7.91 (d, 2H) , 7.73-7.61 (m, 3H), 7.36 (d,2H), 7.05 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 644.23。化合物 59 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.54 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (s,2H), 7.04 (d,lH), 6.86 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.46 (s, 4H),2.29 (s, 3H)。化合物 60 4-((4-(4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.62 (t, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H),7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (t, 3H), 3.89 (d, 3H), 3.66 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.27 (s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 546.59。化合物 61 N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36(d, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.22-1.30 (m, 6H) MS：(ESI+)MH+ = 598.61。化合物 62 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.62-8.63 (t, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.30-3.34 (m, 8H), 2.29 (s, 3H),2.28(s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 625.64。化合物 63 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.95 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),7.91(d,2H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 611.83。化合物 64 6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-菸鹼醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 2H) ,7.36-7.26 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.46 (s,4H), 2.31 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 597.62。化合物 65 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (d, 1H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.44 (s,1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.30 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 596.30。化合物 66 N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.96 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d ,1H), 8.21 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (dd, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.58 (dd, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.08 (t, 6H)。 MS：(ESI+) MH+= 597.26。化合物 67 4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.78 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (dd, 2H), 3.70 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s ,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 545.49。化合物 68 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 9.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 3.70 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 595.34。化合物 69 4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.78 (d,2H), 7.60 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (d ,1H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 581.47。化合物 70 N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.32 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 614.37。化合物 71 N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, 4H), 7.80 (d, 2H),7.41 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.29 (s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 548.36。化合物 72 3-氟-N-(2-氟-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-4-((5-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 2H),7.65(s, 1H), 7.32 (t, 3H), 7.18 (d, 1H),7.09 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (t, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 608.63。化合物 73 4-((5-乙氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.8 (d, 3H), 7.76 (d, 2H),7.66 (s, 1H),7.41 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.48 (m, 6H),2.32(s, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.43 (t, 3H) MS：(ESI+)MH+ = 621.68。化合物 74 N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-乙氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.50 (s, 1H),7.36(d, 3H), 7.29 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 1.22 (m, 6H) MS：(ESI+) MH+ = 594.65。化合物 75 4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.25 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (t, 3H), 6.97 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.32 (s, 3H) MS：(ESI+)MH+ = 542.63。化合物 76 4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.65 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (m, 6H) MS：(ESI+) MH+ = 555.67。化合物 77 N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.61 (t, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.30 (s,lH), 7.24 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) MS：(ESI+) MH+ = 528.64。化合物 78 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l HNMR (500 MHz, CDCl3): 8.71 (t, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.21- 7.16 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.06 (b, 1H), 2.89 (t,4H), 2.43 (s, 4H), 2.30 (s, 6H)。 MS：(ESI+) MH+ = 561.55。化合物 79 4-((4-(4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(哌-1-基甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.65 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.30 (s, 1H),7.16(m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.28 (t, 4H), 1.89 (s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 527.62。化合物 80 4-((5-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(哌-1-基甲基)苯基)苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CD3 OD): 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, 1H),7.32 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.94 (S, 3H), 3.56 (S, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.30 (t, 4H), 2.29 (s, 3H) MS：(ESI+) MH+ = 611.61。化合物 81 N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 2H),7.31(d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (s,1H), 6.97 (d ,1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d,1H), 6.64 (d,1H), 3.70 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.4 (s,4H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 609.39。化合物 82 N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.32 (d, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.57 (b,8H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 622.36。化合物 83 N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.32 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (d ,2H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.50 (s,6H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s,3H)。 MS：(ESI+) MH+ = 567.54。化合物 84 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-吡啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺l H NMR (500MHz, CDCl3 ): 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.18-7.13 (m ,3H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 MS：(ESI+)MH+ = 543.68。實例 85 ： 4 -[ 5 - 甲亞磺醯基 - 4 -( 4 - 三氟甲氧基 - 苯基 )- 嘧啶 - 2 - 基胺基 ]- N -( 2 - 甲基 - 5 - 嗎啉 - 4 - 基甲基 - 苯基 )- 苯甲醯胺 ( 化合物 85 ) 之製備 步驟
在0℃下向N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺(245.5mg，0.4mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加70% mCPBA (129mg，0.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時且用二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和碳酸鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在旋轉蒸發器上濃縮。將所得材料藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之4-[5-甲亞磺醯基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺(8.2mg，產率=3.3%)。l HNMR (500 MHz, CDCl3 ): 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.81 (m, 2H), 7.47 (s, 1H),7.44(m, 3H), 4.43 (m, 4H), 3.75 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。實例 86 ： N -( 2 - 甲基 - 5 -( 嗎啉基甲基 ) 苯基 )- 4 -(( 5 -( 甲硫基 )- 6 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 86 ) 之製備
根據流程2製備化合物86。
實例86之化合物之數據如下： 化合物86 N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3):8.30(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47(d, 2H), 7.05-7.33(m ,4H), 7.03(d, 2H), 6.80(s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.48(s, 4H), 2.69(s, 4H), 2.25(s, 3H), 2.27(s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+=608.68。實例 87 ： N -( 5 -(( 二乙胺基 ) 甲基 )- 2 - 甲基苯基 )- 4 -(( 5 -( 甲硫基 )- 4 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 87 ) 之製備
根據流程2製備化合物87。
實例87之化合物之數據如下： 化合物87 N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3):7.84(d, 1H), 7.74-7.59 (m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.54(d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.21-7.24(m ,6H), 6.92(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.59(d, 1H), 4.03(s, 4H), 3.99(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.19-1.29(m, 6H)。 MS：(ESI+) MH+=594.70。實例 88 ： 4 -(( 5 - 胺基 - 4 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- N -( 2 - 甲基 - 5 -( 嗎啉基甲基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 88 ) 之製備
根據流程1製備化合物88。
實例88之化合物之數據如下： 4-((5-胺基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.01-7.80 (m, 5H), 7.74 (d, 2H),7.62 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.72-3.71 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 3.50-3.49 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 4H),2.32(s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+=579.13。實例 89 ： 4 -(( 4 -( 4 - 氟苯基 )- 5 -( 甲硫基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 )- N -( 2 - 甲基 - 5 -(( 4 - 甲基哌 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 89 ) 之製備
根據流程2製備化合物89。
實例89之化合物之數據如下： 4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3):8.29(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.65(m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.34(m, 3H), 7.14-7.29(m,4H), 7.12(d, 1H), 3.60(s, 2H), 3.11(s, 4H), 2.73(s, 4H), 2.64(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.19(s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+=556.72。實例 90 ： N -( 2 - 甲基 - 5 -(( 4 - 甲基哌 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯基 )- 4 -(( 5 -( 甲硫基 )- 4 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 90 ) 之製備
根據流程2製備化合物90。
實例90之化合物之數據如下： N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3):8.31(s, 1H), 7.80-7.86(m, 4H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.47(d0, 2H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.13(d, 1H), 6.96(d ,2H), 6.83(s, 1H), 6.61(m, 2H), 3.50(s, 2H), 2.75(s, 4H), 2.51(s, 4H), 2.36(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.12(s, 3H)。 MS：(ESI+) MH+=606.32。實例 91 ： N -( 2 - 甲基 - 5 -( 嗎啉基 ) 甲基 苯基 )- 4 -(( 5 -( 甲胺基 )- 4 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 91 ) 之製備
根據流程3製備化合物91。
實例91之化合物之數據如下： N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲胺基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺 1H NMR(500MHz, CDCl3): 8.06 (s, 1H), 7.93 (hr, 1H), 7.83 (dd, 4H),7.73 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (br, 1H),3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。 MS:(ESI+) MH+=593.3。生物實例 ： 實例 92 ： C3H10T1 / 2 之暫態轉染及報導分析
在C3 H10 T1 / 2 細胞中使用暫態轉染系統用pGL3-7xGli-螢光素酶報導質體進行針對刺蝟途徑之抑制劑之基於細胞的篩檢。在6孔盤中將C3 H10 T1 / 2 細胞(ATCC，目錄號CCL-226)以8×104 細胞/孔接種在含有10%熱滅活之FBS之BME培養基中。第二天上午以500奈克/孔pGL3-7xGli-螢光素酶報導質體及l00奈克/孔pRL-TK花蟲(Renilla)螢光素酶報導質體(Promega)使用GeneJuice轉染試劑(Novagene)轉染細胞。在24小時之後，藉由胰蛋白酶處理收集經轉染細胞，且在96孔盤中以1.5×104 細胞/孔再塗覆在含有0.5% FBS之RPMI培養基中。使用連續稀釋將化合物溶解於DMSO中，且隨後添加至分析盤中。向分析盤添加SAG (Hh-Ag1.3) (SantaCruz)，最終濃度20nM。將分析盤在37℃下培育48小時。
使用Smo野生型或SmoD473H突變之暫態轉染系統亦用於化合物篩檢。對於SMO抑制實驗，用額外500奈克/孔之野生型或D473H突變型SMO構築體(pLPCX-SMO或pLPCX-SMO-D473H)轉染細胞。在24小時之後，藉由胰蛋白酶處理收集經轉染細胞，且在96孔盤中以1.5×104 細胞/孔再塗覆在含有0.5% FBS之RPMI培養基中。使用連續稀釋將化合物溶解於DMSO中，且隨後添加至分析盤中。將分析盤在37℃下培育48小時。
使用Dual-Glo螢光素酶報導分析系統(Promega)用Victor3讀盤器(PerkinElmerLifeSciences)測定螢火蟲螢光素酶及花蟲螢光素酶活性。將螢火蟲螢光素酶讀數相對於花蟲螢光素酶正規化以校正轉染效率。C3 H10 T1 / 2 - GH-LUC分析之照度讀數基於存在SAG刺激(100%途徑活性)及不存在SAG刺激(0%途徑活性)之情況下之DMSO對照正規化。定義為對數曲線之拐點之IC50 值藉由非線性回歸使用Prism5軟體(GraphPad)測定。
使用相同方案(但不使用SAG刺激)進行經野生型、D473H突變Smo突變轉染之C3 H10 T1 / 2 -Gli-Luc細胞之報導分析。SMO抑制實驗分析之照度讀數基於DMSO對照(100%途徑活性)及已知Smo拮抗劑(10μM之ALLO-2，0%途徑活性)正規化。
在該等分析中測試本發明之化合物，其顯示出調節刺蝟途徑活性之能力。描述於表2中之化合物均在該等分析中測試，且具有小於約2μM之活性。以下實施例針對於化合物自身以及其在治療方法中之用途。舉例而言，在本發明之一個實施例中，表2中之刺蝟途徑調節劑在C3 H10 T1 / 2 細胞分析中具有約2000nM或更小之細胞活性。在另一實施例中，表2中之刺蝟途徑調節劑在C3 H10 T1 / 2 細胞分析中具有約250nM或更小之細胞活性。分析結果顯示於表2中(+意指＞1000nM；++意指100nM至1000nM；且+++意指＜100nM)。表 2 生物資料

Claims (15)

  1. 一種式(I)之化合物，其中： X及Y各獨立地係N或CH，且X及Y中之至少一者係N； Z1 及Z2 各獨立地係N或CH，且Z1 及Z2 中之至少一者係CH； R1 係NH2 、OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ； R2 係烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2或3個R4 取代； R3 係視情況經取代之烷基或環烷基； R4 係鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基或雜環烷基； A及B各獨立地係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、鹵環烷基、烷胺基烷基、烷胺基二烷基或烷基雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經取代； p係0、1、2、3或4；且 q係0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中X及Y中之至少一者係N；Z1 及Z2 皆係CH，或Z1 及Z2 中之一者係N且另一者係CH；R1 係NH2 、OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ；R3 係視情況經取代之烷基；R2 係視情況經1、2或3個R4 取代之芳基、雜芳基或雜環烷基；R4 係鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、鹵烷基或鹵烷氧基；A係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基，其中該烷基及烷氧基視情況經取代；B係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷胺基烷基、烷胺基二烷基或烷基雜環烷基，其中該烷基及烷氧基視情況經取代；p係0、1或2；且q係0、1、2或3。
  3. 如請求項2之化合物，其中X及Y皆係N，或X係CH且Y係N；Z1 及Z2 皆係CH，或Z1 係N且Z2 係CH；R1 係NH2 、OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ；R3 係視情況經取代之烷基；R2 係視情況經1、2或3個R4 取代之芳基或雜芳基；R4 係鹵素、氰基、烷基或鹵烷氧基；A係氫或鹵素；B係氰基、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、烷基雜環烷基或烷胺基二烷基；p係0或1；且q係0、1或2。
  4. 一種化合物，其係選自： N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺： 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2,6-二甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺； N-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-苯基-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二氟-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二氟-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 2-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(4-氰基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-鄰甲苯基-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(3-二乙胺基甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(3-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺； 6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-菸鹼醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-菸鹼醯胺； 4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-氟-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-苯甲醯胺； N-(5-二乙胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； 3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺基]-N-(2-甲基-5-哌-1-基甲基-苯基)-苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-[2-甲基-5-(4-甲基-哌-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； N-(5-二甲胺基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲基亞磺醯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； N-(5-((二乙胺基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； 4-((5-胺基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)苯甲醯胺； 4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺； N-(2-甲基-5-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)胺基)苯甲醯胺；及 N-(2-甲基-5-(嗎啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲胺基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、前藥、溶劑合物或水合物。
  5. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  6. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療癌症之藥物。
  8. 如請求項7之用途，其中該藥物係與第二抗癌劑、手術療法、離子輻射或其組合併同投與。
  9. 如請求項8之用途，其中該第二抗癌劑係選自：靶向癌症藥物，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、依維莫司(everolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)、帕泊昔布(palbociclib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、茲烏阿法利貝(ziv-aflibercept)、瑞戈非尼(regorafenib)、依馬替尼甲磺酸鹽(lmatinibmesylate)、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotideacetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、德諾單抗(denosumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕佐泮尼(pazopanib)、坦羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、維甲酸(tretinoin)、達沙替尼(dasatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧比努單抗(obinutuxumab)、依魯替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)、布林莫單抗(blinatumomab)、蘇拉尼布(soragenib)、克卓替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二順丁烯二酸鹽(afatinibdimaleate)、色瑞替尼(ceritnib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、奧希替尼(osimertinib)及萊西單抗(necitumumab)；烷基化劑，諸如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、氮芥、鏈脲菌素、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、三伸乙基蜜胺、替莫唑胺(temozolomide)及2-氯乙基-3-肌胺酸醯胺-1-亞硝基脲(SarCNU)；抗生素或植物鹼，諸如放線菌素-D、博萊黴素、念珠藻素、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、光神黴素(mitramycin)、諾維本(navelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、拓朴替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(VM-26)及依託泊苷(etoposide)(VP-16)；激素或類固醇，諸如5α-還原酶抑制劑、胺麩精(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、氯三芳乙烯、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、屈他雄酮(dromostanolone)、雌莫司汀(estramustine)、乙炔基雌二醇、氟他胺(flutamide)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基孕酮、來曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、米托坦(mitotane)、尼魯胺(nilutamide)、潑尼松龍(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、他莫昔芬(tamoxifen)、睾內酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、去炎松(triamicnolone)及諾雷德(zoladex)；合成製劑，諸如全反式視黃酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡鉑(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)，順-二胺二氯鉑(順鉑)、達卡巴(dacarbazine)、戈利德爾(gliadel)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羥脲、左旋咪唑、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(亦稱為解腎腺瘤(lysodren)或米托坦(mitotane))、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、丙卡巴肼及甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)(Gleevec® )；抗代謝產物，諸如氯去氧腺苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-脫氧柯福黴素(2'-deoxycoformycin)、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabinephosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿苷(5-FUdR)、吉西他濱(gemcitabine)、喜樹鹼、6-巰嘌呤、甲胺喋呤、4-甲基安非他命(4-MTA)及硫鳥嘌呤；及生物製劑，諸如α干擾素、BCG(卡介苗(BacillusCalmette-Guerin))、粒細胞群落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF)、介白素-2及赫賽汀(herceptin)。
  10. 如請求項7至9中任一項之用途，其中該癌症係心臟癌症，諸如肉瘤(例如，血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，諸如支氣管癌(例如，鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌)、肺泡癌(例如，細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤；胃腸癌症，諸如食道癌(例如，鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃癌(例如，淋巴癌瘤及平滑肌肉瘤)、胰腺癌(例如，導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌及血管活性腸肽瘤)、小腸癌(例如，腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸癌(例如，腺癌、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症，諸如腎臟癌(例如，腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm'stumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道癌(例如，鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌及肉瘤)、睪丸癌(例如，精細胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤)；肝臟癌，諸如肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤；骨癌，諸如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)、惡性淋巴瘤(例如，網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(例如，骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌症，諸如顱骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、黃瘤及骨炎畸形)、腦膜癌(例如，腦膜瘤、脊膜肉瘤及神經膠質過多)、腦癌(例如，星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤及先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤及肉瘤；婦科癌症，諸如子宮癌(例如，子宮內膜癌)、子宮頸癌(例如子宮頸癌及腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(例如，卵巢癌[例如漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌及類別不明癌]、粒層膜細胞腫瘤、史脫力-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydigcelltumors)、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤)、外陰癌(例如，鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤)、陰道癌(例如，透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤[例如，胚胎橫紋肌肉瘤]及輸卵管癌)；血液癌症，諸如血液癌(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症)、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌，諸如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺腺癌，諸如神經母細胞瘤；或乳癌。
  11. 一種如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療癌症之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該藥物係與第二抗癌劑、手術療法、離子輻射或其組合併同投與。
  13. 如請求項12之用途，其中該第二抗癌劑係選自：靶向癌症藥物，諸如曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、貝伐單抗、依維莫司、他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群、阿那曲唑、依西美坦、拉帕替尼、來曲唑、帕妥珠單抗、阿多曲妥珠單抗恩他新、帕泊昔布、西妥昔單抗、帕尼單抗、茲烏阿法利貝、瑞戈非尼、依馬替尼甲磺酸鹽、蘭瑞肽乙酸鹽、舒尼替尼、瑞戈非尼、德諾單抗、阿利維甲酸、索拉非尼、帕佐泮尼、坦羅莫司、依維莫司、維甲酸、達沙替尼、尼羅替尼、伯舒替尼、利妥昔單抗、阿侖單抗、奧伐木單抗、奧比努單抗、依魯替尼、艾德昔布、布林莫單抗、蘇拉尼布、克卓替尼、埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼二順丁烯二酸鹽、色瑞替尼、雷莫蘆單抗、納武單抗、派立珠單抗、奧希替尼及萊西單抗；烷基化劑，諸如白消安、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、氮芥、鏈脲菌素、噻替派、尿嘧啶氮芥、三伸乙基蜜胺、替莫唑胺及2-氯乙基-3-肌胺酸醯胺-1-亞硝基脲(SarCNU)；抗生素或植物鹼，諸如放線菌素-D、博萊黴素、念珠藻素、道諾黴素、小紅莓、艾達黴素、伊立替康、L-天冬醯胺酶、絲裂黴素-C、光神黴素、諾維本、太平洋紫杉醇、多西他賽、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼、替尼泊苷 (VM-26)及依託泊苷(VP-16)；激素或類固醇，諸如5α-還原酶抑制劑、胺麩精、阿那曲唑、比卡魯胺、氯三芳乙烯、己烯雌酚(DES)、屈他雄酮、雌莫司汀、乙炔基雌二醇、氟他胺、氟甲睾酮、戈舍瑞林、羥基孕酮、來曲唑、亮丙立德、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、甲基潑尼松龍、甲睾酮、米托坦、尼魯胺、潑尼松龍、阿佐昔芬(SERM-3)、他莫昔芬、睾內酯、睪固酮、去炎松及諾雷德；合成製劑，諸如全反式視黃酸、卡莫司汀(BCNU)、卡鉑(CBDCA)、洛莫司汀(CCNU)，順-二胺二氯鉑(順鉑)、達卡巴、戈利德爾、六甲蜜胺、羥脲、左旋咪唑、米托蒽醌、o,p'二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(亦稱為解腎腺瘤或米托坦)、奧沙利鉑、卟吩姆鈉、丙卡巴肼及甲磺酸伊馬替尼(Gleevec® )；抗代謝產物，諸如氯去氧腺苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、2'-脫氧柯福黴素、氟達拉賓磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿苷(5-FUdR)、吉西他濱、喜樹鹼、6-巰嘌呤、甲胺喋呤、4-甲基安非他命(4-MTA)及硫鳥嘌呤；及生物製劑，諸如α干擾素、BCG(卡介苗)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、介白素-2及赫賽汀。
  14. 如請求項11至13中任一項之用途，其中該癌症係心臟癌症，諸如肉瘤(例如，血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，諸如支氣管癌(例如，鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌)、肺泡癌(例如，細支氣管癌)、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤；胃腸癌症，諸如食道癌(例如，鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃癌(例如，淋巴癌瘤及平滑肌肉瘤)、胰腺癌(例如，導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌及血管活性腸肽瘤)、小腸癌(例如，腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸癌(例如，腺癌、管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症，諸如腎臟癌(例如，腺癌、威爾姆斯瘤[腎母細胞瘤]、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道癌(例如，鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌及肉瘤)、睪丸癌(例如，精細胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤)；肝臟癌，諸如肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤；骨癌，諸如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(例如，網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(例如，骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌症，諸如顱骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽腫瘤、黃瘤及骨炎畸形)、腦膜癌(例如，腦膜瘤、脊膜肉瘤及神經膠質過多)、腦癌(例如，星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤及先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤及肉瘤；婦科癌症，諸如子宮癌(例如，子宮內膜癌)、子宮頸癌(例如子宮頸癌及腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(例如，卵巢癌[例如漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌及類別不明癌]、粒層膜細胞腫瘤、史脫力-雷迪格細胞腫瘤、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤)、外陰癌(例如，鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤)、陰道癌(例如，透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤[例如，胚胎橫紋肌肉瘤]及輸卵管癌)；血液癌症，諸如血液癌(骨髓白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚癌，諸如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺腺癌，諸如神經母細胞瘤；或乳癌。
  15. 一種製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、前藥或溶劑合物之方法，在該式(I)之化合物中： X及Y各獨立地係N或CH，且X及Y中之至少一者係N； Z1 及Z2 各獨立地係N或CH，且Z1 及Z2 中之至少一者係CH； R1 係OR3 、NHR3 、SR3 或SOR3 ； R2 係烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2或3個R4 取代； R3 係視情況經取代之烷基或環烷基； R4 係鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、胺基、烷基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基或雜環烷基； A及B各獨立地係氫、鹵素、氰基、胺基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、鹵環烷基、烷胺基烷基、烷胺基二烷基或烷基雜環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基視情況經取代； p係0、1、2、3或4；且 q係0、1、2、3或4； 該方法包含： a.使式(1)之化合物其中R1 、R2 、X、Y、Z1 、Z2 、A及p如上文所定義，且R'係烷基； 與鹼反應以獲得式(2)之化合物其中R1 、R2 、X、Y、Z1 、Z2 、A及p如上文所定義；及 b.使式(2)之化合物與式(3)之化合物其中B及q如上文所定義；在偶合劑及溶劑存在下反應以獲得該式(I)之化合物。
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CA2680796A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Exelixis, Inc. Inhibitors of the hedgehog pathway
BRPI0820544A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
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