PT2207773E

PT2207773E - Composto heterocíclico e composição farmacêutica que contém o mencionado composto

Info

Publication number: PT2207773E
Application number: PT08845000T
Authority: PT
Inventors: Takumi Sumida; Fujio Tabusa; Kazuo Sekiguchi; Takeshi Kodama; Koichi Yasumura; Yutaka Kojima; Masaaki Motoyama; Keisuke Miyajima; Kenji Yoshida; Keizo Kan; Makoto Sakamoto; Hideki Takasu; Takashi Nakagawa; Naoto Ohi; Yasuo Ada; Norikazu Hashimoto; Hironori Matsuyama; Masatoshi Iida; Shigekazu Fujita; Tae Fukushima
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2007-10-30
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2012-10-09
Also published as: SI2207773T1; EP2207773A2; AR069065A1; KR20100092469A; UA100248C2; RU2010121857A; CN103224488A; TWI440638B; US8551999B2; PE20090949A1; CN101842367A; EP2207773B1; TW200922932A; AU2008319719A1; MY148482A; CA2703240A1; US20100261720A1; MX2010004893A; ES2390710T3; CL2008003265A1

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSTO HETEROCÍCLICO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE CONTÉM O MENCIONADO COMPOSTO"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico, e a uma sua composição farmacêutica.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Actualmente menciona-se a doença conhecida como fibrose como incluindo 130 tipos ou mais de doenças, se nas mesmas incluirmos também doenças raras. Exemplos representativos de doenças classificadas como fibrose incluem fibrose pulmonar, fibrose hepática e, glomeruloesclerose.

Em geral, a fibrose pulmonar refere-se a um grupo de doenças associadas a perda de funções pulmonares devido a uma lesão respeitante à reconstrução de uma região alveolar, que é causada pelo fenómeno pelo qual a estrutura alveolar é destruída por uma reacção inflamatória, e como resultado, ocorre o crescimento de fibroblastos e um aumento excessivo na matriz extracelular composta principalmente por colagénio, de modo que o pulmão endurece.

Além disso, a fibrose hepática refere-se a uma situação patológica associada à fibrose do fígado, que é causada pelo fenómeno através do qual células hepáticas são necrosados por diversos tipos de hepatopatias como hepatite virai crónica ou hepatite alcoólica, e seguidamente, aumenta a matriz extracelular para regenerar a porção necrosada, resultando na tal fibrose do fígado. Esta situação patológica conduz 2 finalmente a cirrose hepática, em que as fibras hepáticas intactas encolhem e tornam-se endurecidas.

Para suprimir a fibrose hepática acima mencionada, têm-se administrado fármacos como a Penicilamina ou o Lufironil. A penicilamina conhece-se como um medicamento para o tratamento da doença de Wilkinson que se apresenta como resultante da acumulação de cobre no fígado devido a anomalia do metabolismo do cobre. 0 lufironil tem sido estudado para utilização como inibidor da prolina hidroxilase.

No entanto, tendo em consideração os seus efeitos colaterais e a sua eficácia, os fármacos citados antes não contribuem suficientemente para a prevenção da fibrose do fígado. Assim, na realidade não se têm produzido, até ao momento nem agentes terapêuticos nem processos para o tratamento da fibrose, que sejam eficazes para a mesma, incluindo a fibrose hepática como um exemplo representativo. Um método para inibir especificamente um processo de desenvolvimento de fibrose tornou-se um foco de atenção no campo da pesquisa.

Tal como referido antes, sabe-se que um aumento excessivo na matriz extracelular principalmente constituída por colagénio ocorre durante um processo de desenvolvimento de fibrose nos tecidos pulmonares ou nos tecidos hepáticos. Além disso, sabe-se também que um tal aumento de células hepáticas na matriz extracelular ocorre principalmente no espaço de Disse na parede sinusoidal, e que as células de Ito que são células mesenquimais no fígado são as principais fontes para a produção da tal matriz extracelular.

Por conseguinte, a fim de suprimir a fibrose que ocorre no fígado, nos pulmões, ou em outros órgãos, é importante 3 suprimir um aumento excessivo na matriz extracelular (ou seja, de colagénio). JP-A-2002507601 e JP-A-200189450 (Pedidos de Patente de invenção Japonesa não examinado publicado) revelam que determinado tipo de derivados de piridina apresenta um efeito de supressão da produção de colagénio e portanto é eficaz na fibrose. 0 JP-A-200189412 descreve que um determinado tipo de derivados de benzeno exibe um efeito de suprimir a produção de colagénio e portanto é eficaz na fibrose.

No entanto, persiste ainda a necessidade do desenvolvimento de um composto que apresente melhores efeitos na supressão da produção de colagénio com escassos efeitos secundários no decurso de um processo extremamente seguro.

Em 1940, utilizou-se clinicamente, pela primeira vez no mundo, a mostarda de azoto como um fármaco antineoplásico. Desde então, têm-se desenvolvido diversos fármacos anticancerigenos no campo do tratamento do cancro. Por exemplo, presentemente utilizam-se o 5-fluorouracilo e antimetabolitos similares, a adriamicina e antibióticos antitumorais similares, a cisplatina e complexos de platina similares, vindesina e agentes anticancro de origem vegetal similares, etc..

No entanto, esses agentes anticancerigenos exibem também citotoxicidade relativamente a células saudáveis e frequentemente ocorrem distúrbios do sistema digestivo, depressão da medula óssea, perda de cabelo e efeitos colaterais específicos similares. Devido a esses efeitos secundários, a sua utilização está limitada e o seu próprio efeito terapêutico é geralmente eficaz apenas parcialmente e em um curto espaço de tempo. 4

Apesar de terem ocorrido diversas tentativas para desenvolver novos agentes anticancerigenos que podem suceder aos agentes anticancro conhecidos, não se obtiveram resultados satisfatórios até agora.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um novo composto que apresenta um maior efeito de supressão da produção de colagénio e que exibe um efeito oncoterapêutico como prevenção e tratamento de tumor maligno.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Como resultado de estudos intensivos dirigidos no sentido de alcançar o objectivo mencionado antes, os presentes inventores observaram que um composto heterocíclico representado pela seguinte Fórmula Geral (1) e um seu sal apresenta uma melhor eficácia de supressão da produção de colagénio, sendo útil sob a forma de uma composição farmacêutica para prevenção e tratamento de fibroses como fibrose pulmonar, fibrose hepática, glomeruloesclerose e similares. Os presentes inventores observaram também que o composto representado pela seguinte Fórmula Geral (1) e o seu sal exibem efeitos antitumorais. A presente invenção foi concluída com base nesses achados. A presente invenção permite a obtenção de um composto heterocíclico ou de um seu sal representado pela Fórmula Geral (1):

(1) 5 na qual o símbolo R1 representa um grupo R5-Zi-, um grupo R5-B-N- (R6) um grupo R5-N(R6)-B-, um grupo R5-N(R7)-, um grupo R5-N (R8)-CO-N (R9)um grupo R5-N (R10)-CS-N (R11)um grupo R5-SC>2-N (R12)um grupo R5-CO-Bi-, um grupo R5-B2-CO-N (R12a)um grupo R5-B9-S02-N (R47)um grupo R5-O-Bi0-SO2-N (R48)ou um grupo representado pela fórmula geral: Γ~<δ3)η- na qual o símbolo Zi representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alcenileno inferior; o símbolo R5 representa um grupo monocíclico, dicíclico, ou tricíclico saturado ou insaturado de 5 a 15 membros com 1 a 4 átomos de azoto, átomos de oxigénio, ou átomos de enxofre (em que o anel heterocíclico pode comportar 1 a 3 grupos substituintes escolhidos no grupo constituído por grupo oxo; grupos alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo; grupos alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo; átomos de halogéneo; grupos alquilsulfonilo inferior, grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes, no anel fenilo, um ou mais grupos alquilo inferior eventualmente halogenados; grupos alquil(inferior)tio; grupos pirrolilo; grupo benzoílo; grupos alcanoílo inferior; grupos alcoxi(inferior)carbonilo; grupos alquilenodioxi inferior; grupos piridilo; e grupos amino que podem comportar pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído por grupos alquilo inferior e grupos alcanoílo inferior), grupos alquilo inferior facultativamente halogenados, grupos cicloalquilo, grupo naftilo que pode comportar, no anel naftaleno, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior, átomos de halogéneo e grupos amino comportando eventualmente como substituintes pelo menos um 6 substituinte escolhido no grupo constituído por grupos alquilo inferior e grupos alcanoílo inferior, ou um grupo representado pela Fórmula Geral: 6

m na qual o símbolo R13 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo carboxi, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior, um grupo alcoxi(inferior)carbonilo, um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um grupo alcoxi(inferior)carbonilo, um grupo ciano, um grupo fenilo, um grupo nitro, um grupo alcanoilamino inferior, um grupo alquilenodioxi inferior, um grupo fenoxi, um grupo pirazolilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior, um grupo oxazolilo, ou um grupo pirrolilo; m representa um número inteiro de 1 a 5, quando m representa um qualquer dos números 2 a 5, os números 2 a 5 dos símbolos R13s podem ser iguais ou diferente; os símbolos R47 e R48 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alcoxi inferiores, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alquil(inferior)sulfonilo, ou um grupo fenilalquilo inferior: o símbolo B representa um grupo -C0-, ou um grupo alquileno inferior; 7 o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos R8, R9, R10 e R11 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos R12 e R12a representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos Bi e B3 representam um grupo alquileno inferior; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; o símbolo B2 representa um grupo alcenileno inferior: o símbolo B9 representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alcenileno inferior; o símbolo B10 representa um grupo alquileno inferior; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo Y representa um grupo CH ou N; o símbolo Ai representa um anel heterocíclico escolhido no grupo constituído por grupos indolediil e grupos indolinediil, em que o anel heterocíclico pode comportar pelo menos um substituinte; o símbolo T representa um grupo -N(R14)-B4-CO-, um grupo -B5-CO-, ou um grupo -C0-; o símbolo R14 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilcarbonilo, um grupo alcanoílo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alcenilo inferior, um grupo alcanoílo inferior comportando como substituinte um grupo amino comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior, ou um grupo alquil(inferior)sulfonilo; o símbolo B4 representa um grupo alquileno inferior; 8 o símbolo Β5 representa um grupo alcenileno inferior ou um grupo alquileno inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos hidroxi,; e os símbolos R3 e R4, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, ligam-se uns aos outros, directamente ou através de um átomo de azoto, ou de um átomo de enxofre, e formam um anel heterocíclico saturado com 5 a 10 membros, em que o anel heterocíclico saturado é um anel de piperazina com um grupo benzilo que pode comportar pelo menos um substituinte.

Exemplos dos substituintes formados no anel heterocíclico pelos símbolos R3 e R4 incluem os grupos descritos seguidamente de (1) a (32): (1) Inclui grupos alquilo inferior com 1 a 2 grupos fenilo que podem comportar, no anel fenilo, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupo ciano, grupo nitro, átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos cicloalquilo, grupo hidroxi, grupos aminossulfonilo comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior, grupos alquil(inferior)aminocarbonilo, grupos tetrazolilo comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi(inferior)alquilo inferior, grupos alcinilo inferior, grupos alquil(inferior)sulfonilo, grupos alquil(inferior)sulfonilamino, grupos, 1,2, 4-triazolilo, grupos imidazolilo, grupos piperidinilo, grupos tiadiazolilo, e grupos alquil(inferior)enodioxi comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo; 9 (2) Grupos piridil-alquilo inferior que podem comportar, no anel de piridina, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupo hidroxi, grupos alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos hidroxi, átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior, e grupo ciano; (3) Grupos pirrolilalquilo inferior que podem comportar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel pirrole; (4) Grupo benzoilo comportando eventualmente pelo menos um substituinte no anel fenilo escolhido no grupo constituído por grupo ciano, grupos alcoxi inferior, e grupos amino comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos(alquil inferior)sulfonilo; (5) Grupo pirimidinilo; (6) Grupo pirazinilo; (7) Grupo piridilo comportando facultativamente como substituinte um ou mais grupos alquilo inferior (em que o grupo alquilo inferior pode comportar como substituintes um ou mais átomos de halogéneo); (8) Grupo alcoxi(inferior)carbonilo; (9) Grupo alquilo inferior que pode comportar pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído por grupos hidroxi e átomos de halogéneo; 10) Grupo fenilo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, e grupo ciano; (11) Grupo fenoxi que pode apresentar um grupo alcoxi inferior (um grupo alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo); (12) Grupo - (B6CO) t-N (R15) R16 (em que o símbolo B6 representa um grupo alquileno inferior. O símbolo t representa zero ou o 10 número inteiro 1. Os símbolos R15 e R16 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo alcanoílo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alquilo inferior, um grupo fenil alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes, no anel fenilo, um ou mais grupos alcoxi inferior, um grupo fenilo comportando facultativamente como substituintes, no anel fenilo, um ou mais grupos alcoxi inferior, ou um grupo piridilo. Os símbolos R15 e R16, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, podem formar um anel heterocíclico saturado com 6 membros ligando-se uns aos outros, directamente ou através de um átomo de azoto ou de um átomo de oxigénio, em que o anel heterocíclico pode comportar como substituintes 1 a 3 grupos alquilo inferior.) (13) Grupo quinolil-alquilo inferior; (14) Grupo tiazolil-alquilo inferior que pode apresentar um grupo fenilo (podendo o grupo fenilo comportar como substituinte no anel fenilo pelo menos um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo) como substituinte no anel tiazole; (15) Grupo benzimidazolil-alquilo inferior que comportar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel benzimidazole; (16) Grupo 1,2,4-oxadiazolilalquilo inferior que pode comportar um grupo oxo como substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol; (17) Grupo cicloalquilo alquilo inferior; (18) Grupo tetra-hidropiranilo; (19) Grupo tienil-alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior no anel de tiofeno; (20) Grupo hidroxi; 11 (21) Grupo imidazolil-alquilo inferior que pode apresentar, no anel de imidazole, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo; (22) Grupo benzotienilo; (23) Grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos oxo no anel de tetra-hidroquinolina; (24) Grupo isoxazolil-alquilo inferior que pode apresentar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel isoxazole; (25) Grupo imidazo[2,1-b]tiazolil-alquilo inferior; (26) Grupo 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazinil-alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes no anel 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina; (27) Grupo pirazolil-alquilo inferior que pode apresentar, no anel de pirazole, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo; (28) Grupo di-hidropiridil-alquilo inferior que pode apresentar um grupo oxo como substituinte no anel di-hidropi-ridina; (29) Grupo morfolino alquilo inferior; (30) Grupo fenil-alcenilo inferior comportando eventualmente como substituinte um ou mais grupos alcoxi inferior no anel fenilo; (31) Grupo piridilcarbonilo, e (32) Grupo N-óxido. O anel heterocíclico pode comportar 1 a 3 substituintes mencionados anteriormente de (1) a (32). Esses substituintes no anel heterocíclico podem ser iguais ou diferentes. 12 É igualmente preferível que os símbolos R3 e R4, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, se liguem uns aos outros, directamente ou através de um átomo de azoto, ou de um átomo de enxofre, e formem um anel heterocíclico saturado com 5 a 10 membros, em que o anel heterocí clico saturado apresenta um grupo benzilo, e o grupo benzilo apresenta um grupo alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo. É igualmente preferível que o símbolo R1 represente um grupo R5-SC>2-N (R12) - ou um grupo R5-B-N(R6)-, em que o símbolo R5 representa um grupo como se apresenta seguidamente: m em que os símbolos m, B, R13, R12 e R6 têm os significados definidos antes. A presente invenção permite a obtenção de uma composição farmacêutica que inclui o composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (1):

R

^ ~tj 0"Aj~T~Nn^4 d . ,R2 (1) A composição farmacêutica utiliza-se de preferência para prevenir ou tratar fibroses. A composição farmacêutica utiliza-se também de preferência para prevenir ou tratar tumores. A presente invenção fornece também um composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (D : 13 13

^yY R* —|J '0 Ai~T~NS 4 U> 8 que se utilizam sob a forma de uma composição farmacêutica. A presente invenção também proporciona a utilização do composto heterocíclico ou de um seu sal representado pela anterior Fórmula Geral (1) destinada à produção de uma composição farmacêutica. A presente invenção proporciona ainda a utilização do composto de Fórmula Geral (1) em um processo para prevenir e/ou tratar fibroses e/ou tumores que consiste em administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto heterociclico ou de um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) citada antes.

Os grupos referidos na presente descrição detalhada apresentam-se como seguidamente.

Exemplos do grupo alquileno inferior incluem grupos alquileno lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetile-no, 2,2-dimetiletileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrime-tileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, e hexametileno.

Exemplos do grupo alcenileno inferior incluem grupos alcenileno lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono que possuem 1 a 3 ligações duplas, como grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-l-propenileno, 2-metil-l--propenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3--butenileno, 2-pentenileno, 1-pentenileno, 3-pentenileno, 4--pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-pen-ten-4-inileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3- 14 -hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-l-propenileno, 2-etil--1-propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, e 1,4-hexadienileno.

Exemplos do grupo heterocíclico, monocíclico, diciclico, tricíclico, saturado ou insaturado, com 5 a 15 membros, com 1 a 4 átomos de azoto, átomos de oxigénio, ou átomos de enxofre incluem grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridilo, 1,2,4--triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, tiazolidinilo, 1,2,3,4-tetrazolilo, tienilo, quinolilo, 1,4--di-hidroquinolil, benzotiazolilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofurilo, furazanilo, carboestirilo, 3,4-di-hidrocarboestirilo, 1,2,3,4-tetra--hidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, imidazolidinilo, isoquinolilo, quinazolidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, carbazoilo, acridinilo, cromanilo, isoindolinilo, isocromanilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazolidinilo, fenotiazinilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzotienilo, fenoxatiinilo, fenoxadinilo, 4H-cromenilo, lH-indazolilo, fenazinilo, xantenilo, tiantrenilo, 2-imidazolinilo, 2-pirrolinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, piranilo, 2-tiazolinilo, 2-pirazoli-nilo, quinuclidinilo, 1,4-benzoxadinilo, 3,4,-di-hidro-2H--1,4-benzoxadinilo, 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzotiazinilo, 1,4--benzotiazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, 1,3-ditia--2,4-dihidronaftalenilo, fenantridinilo, 1,4-ditianaftaleni-lo, dibenz[b,e]azepina, 6,1l-di-hidro-5H-dibenz[b,e]azepina, e imidazo[2,1-b]tiazolilo. 15

Exemplos dos átomos de halogéneo são um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.

Exemplos do grupo alquilo inferior incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetil-propilo, 1-etilpropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, pentilo, e hexilo.

Exemplos do grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 átomos de halogéneo como substituintes. Além dos grupos alquilo inferior descritos antes, os seus exemplos específicos incluem grupos trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, iodometilo, difluorometilo, dibromometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropi-lo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 3--cloro-2-metilpropilo, 5-bromo-hexilo, e 5,6-dibromohexilo.

Exemplos do grupo alcoxi inferior incluem grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, e hexiloxi.

Exemplos do grupo alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior incluem grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, iodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tri- 16 cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclo-robutoxi, 4-fluorobutoxi, 5-cloropentiloxi, 3-cloro-2-metil-propoxi, 6-bromo-hexiloxi, 5,6-dicloro-hexiloxi, metoximetoxi, etoximetoxi, propoximetoxi, butoximetoxi, terc--butoximetoxi, pentiloximetoxi, hexiloximetoxi, 1-metoxi-etoxi, 2-metoxietoxi, 1-etoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-propoxi-etoxi, 1-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 4--metoxibutoxi, 4-etoxibutoxi, 5-metoxipentiloxi, 3-isopro-poxipropoxi, 6-metoxi-hexiloxi, e 6-etoxi-hexiloxi. Por outras palavras, o grupo alcoxi inferior que comporta facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior é um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono que pode comportar 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo alcanoílo inferior incluem grupos alcanoílo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo, um grupo isobutirilo, um grupo pentanoílo, terc-butilcarbonilo, e um grupo hexanoílo.

Exemplos do grupo alquil(inferior)sulfonilo incluem grupos alquilsulfonilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupo isopropilsulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo terc--butilsulfonilo, um grupo pentilsulfonilo, e um grupo hexilsulfonilo.

Exemplos do grupo fenilalquilo inferior incluem grupos fenilalquilo dos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como um 17 grupo benzilo, um grupo 2-feniletilo, um grupo 1-feniletilo, um grupo 3-fenilpropilo, um grupo 4-fenilbutilo, um grupo 5--fenilpentilo, um grupo β-fenil-hexilo, um grupo 1,1-dimetil--2-feniletilo, e um grupo 2-metil-3-fenilpropilo.

Exemplos do grupo indolediilo representado por Ai são grupos índole-(1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 3,7-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5.6- , 5,7- ou 6,7-)diilo. pelo 1,6-, 3, 7-,

Exemplos do grupo indolinediilo representados símbolo Ai são grupos indoline-(1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1.7- , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,7-, 3,4-, 3,5-, 3,6-, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- ou 6,7-)diilo.

Exemplos do substituinte no anel heterocíclico representado pelo símbolo Ai, incluem grupos oxo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropi-lo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, pentilo, hexilo, metoximetilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo, 2-propoxi-etilo, 3-isopropoxipropilo, 4-butoxibutilo, 5-pentiloxipenti-lo, 6-hexiloxihexilo, 1,l-dimetil-2-metoxietilo, 2-metil-3--etoxipropilo, e 3-metoxipropilo. Por outras palavras, o substituinte no anel heterocíclico representado pelo símbolo Ai representa um grupo oxo ou um alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono que podem comportar 1 a 3 grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono. 0 anel heterocíclico pode comportar 1 a 4 desses substituintes. Quando o anel heterocíclico tem dois ou mais substituintes, eles podem ser iguais ou diferentes.

Exemplos do grupo cicloalquilo incluem grupos cicloalquilo com 3 a 16 átomos de carbono como um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um 18 grupo ciclo-hexilo, um grupo ciclo-heptilo, um grupo ciclo-octilo, um grupo ciclononilo, um grupo ciclodecilo, um grupo cicloundecilo, um grupo ciclododecilo, um grupo ciclotridecilo, um grupo ciclotetradecilo, um grupo ciclopentadecilo, e um grupo ciclo-hexadecilo.

Exemplos do grupo cicloalquilcarbonilo incluem grupos cicloalquilcarbonilo dos quais o radical cicloalquilo representa um grupo cicloalquilo com 3 a 16 átomos de carbono, como por exemplo um grupo ciclopropilcarbonilo, um grupo ciclobutilcarbonilo, um grupo ciclopentilcarbonilo, grupo ciclo-hexilcarbonilo, grupo ciclo-heptilcarbonilo, um grupo ciclooctilcarbonilo, um grupo ciclononilcarbonilo, um grupo grupo ciclodecilcarbonilo, um grupo cicloundecilcarbonilo, um grupo grupo ciclododecilcarbonilo, um grupo ciclotridecilcarbonilo, um grupo ciclotetradecilcarbonilo, um grupo ciclopentadecilcarbonilo, e um grupo ciclo-hexadecilcarbonilo.

Exemplos do grupo naftilo incluem grupos (1- ou 2-)naftilo, l-metil-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 2--etil-(l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 3-n-propil-(1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 4-n-butil-(1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 4-metil-(l-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 5-n-pentil-(1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 6-n-hexil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ou 8-)naftilo, 1,7-dimetil-(2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 8-)naftilo, 1,2,8-trimetil-(3-, 4-, 5-, 6- ou 7-)naftilo, 1-dimetilamino-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 2-dimet ilamino- (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 3-metilamino-(1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 5-amino-(l-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)naftilo , 5-dimetilami- no-(l-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 4-(N-metil-N-etil amino)-(1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, 1-metil-2-dime 19 tilamino-(3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, l-cloro-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo, e 1-acetilamino-(2-, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- ou 8-)naftilo. Especificamente, esse grupo naftilo pode comportar sobre o anel de naftaleno, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, átomos de halogéneo e grupos amino que podem comportar 1 ou 2 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e grupos alcanoílo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo alcanoílo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo incluem grupos alcanoílo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 átomos de halogéneo como substituintes. Exemplos específicos desses grupos incluem, para além dos descritos antes grupos alcanoílo inferiores, grupos 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2--tricloroacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2-fluoro-acetilo, 2-iodoacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2-dibromoace-tilo, 3,3,3-trifluoropropionilo, 3,3,3-tricloropropionilo, 3--cloropropionilo, 2,3-dicloropropionilo, 4,4,4-triclorobuti-rilo, 4-fluorobutirilo, 5-cloropentanoílo, 3-cloro-2-metil-propionilo, β-bromo-hexanoílo, e 5,6-dibromo-hexanoílo.

Exemplos do grupo alcenilo inferior incluem grupos alcenilo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono que apresentam 1 a 3 ligações duplas como grupos vinilo, 1--propenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-pro-penilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1--pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3--pentadienilo, 2-penten-4-inilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5- 20 -hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-l-propenilo, 2- etil-l-propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo, e 1,4-hexadienilo.

Exemplos do grupo amino-alcanoílo inferior substituído comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior incluem grupos alcanoílo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono comportando como substituinte um grupo amino que pode apresentar 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes como grupos aminoacetilo 2-aminopropionilo 3- aminopropionilo, 4-aminobutirilo, 5-aminopentanoilo, 6-ami-no-hexanoílo, 2,2-dimetil-3-aminopropionilo, 2-metil-3-amino-propionilo, metilaminoacetilo, 2-etilaminopropionilo, 3-pro-pilaminopropionilo, 3-isopropilaminopropionilo, 4-butilamino-butirilo, 5-pentilaminopentanoilo, 6-hexilaminohexanoilo, dimetilaminoacetilo, 3-diisopropilami nopropionilo, (N-etil--N-propilamino)acetilo, e 2-(N-metil-N-hexilamino)acetilo.

Exemplos do grupo alquileno inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos hidroxi incluem grupos alquileno lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 grupos hidroxi como substituintes. Exemplos específicos dos mesmos incluem, para além dos grupos alquileno inferiores descritos antes, grupos 1-hidroximetileno, 1-hidroxietileno, 2-hidroxitrimeti-leno, 1-hidroxitrimetileno, l-hidroxi-2-metiltrimetileno, 1--hidroxi-2,2-dimetiltrimetileno, 3-hidroxi-l-metiltrimetile-no, 2-hidroxi-l-metiltrimetileno, 1-hidroximetilmetileno, hidroximetilmetileno, 2-hidroximetiltrimetileno, 2-hidroxime-til-2-metiltrimetileno, (2-hidroxietil)metileno, (1-hidroxi-etil)metileno, 2-hidroxitetrametileno, 1-hidroxitetrametile-no, 3-hidroxipentametileno, 2-hidroxipentametileno, 1-hidro-xipentametileno, 3-hidroxihexametileno, 2-hidroxi-hexametile- 21 no, 1-hidroxihexametileno, 1,2 dihidroxitrimetileno, 2,2,4--tri-hidroxitetrametileno, 1,2,6-tri-hidroxihexametileno e 3,4,5-tri-hidroxipentametileno.

Exemplos do grupo alquilo (comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos amino comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo ou um grupo alquilo inferior incluem o grupo alquilo inferior apresentado antes que pode apresentar 1 a 3, de preferência um, grupo fenilo ou um grupo amino como um substituinte. 0 grupo amino pode apresentar 1 ou 2 grupos alquilo inferior apresentados antes. Exemplos específicos de tais grupos alquilo (comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos amino comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo ou um grupo alquilo inferior) incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropi-lo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decanilo, undecanilo, dodecadienilo, tridecanilo, tetradecanilo, pentadecanilo, hexadecanilo, heptadecanilo, octadecanilo, nonadecanilo, icosanilo, benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropi-lo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenil--heptilo, 8-feniloctilo, 9-fenilnonilo, 10-fenildecanilo, 11--fenilundecanilo, 12-fenildodecanilo, 13-feniltridecanilo, 14-feniltetradecanilo, 15-fenilpentadecanilo, 16-fenil-hexa-decanilo, 17-fenil-heptadecanilo, 18-feniloctadecanilo, 19--fenilnonadecanilo, 20-fenilicosanilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 2-metil-3-fenilpropilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3--aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 7-aminoheptilo, 8-aminooctilo, 9-aminononilo, 1O-aminodecani-lo, 11-aminoundecanilo, 12-aminododecanilo, 13-aminotrideca-nilo, 14-aminotetradecanilo, 15-aminopentadecanilo, 16-amino--hexadecanilo, 17-aminoheptadecanilo, 18-aminooctadecanilo, 19-aminononadecanilo, 20-aminoicosanilo, 1,1-dimetil-2-amino- 22 etilo, 2-metil-3-aminopropilo, N-metilamino-metilo, 2-(N-me-tilamino)etilo, 3-(N-metilamino)propilo, 4-(N-etilamino)ben-zilo, 5-(N-metilamino)pentilo, 6-(N-propilamino)hexilo, 3--(N,N-dimetilamino)propilo, e 3-(N,N-dietilamino)propilo.

Exemplos do grupo alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos hidroxi incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que apresentam 1 a 3 grupos hidroxi como substituintes. Os seus exemplos específicos incluem, além dos grupos alquilo inferior descritos antes, grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipro-pilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1,l-dimetil-2--hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6--hidroxihexilo, 1-hidroxisopropilo, e 2-metil-3-hidroxipropi-lo.

Exemplos do grupo cicloalquilo que comporta facultativamente um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por um grupo hidroxi e grupos alquilo inferior incluem grupos cicloalquilo com 3 a 16 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por um grupo hidroxi e grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem para além dos grupos cicloalquilo descritos antes, 2-hidroxiciclopropilo, 3-hidroxiciclobutilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclo--hexilo, 3-hidroxicicloheptilo, 4-hidroxiciclooctilo, 5-hi-droxiciclononilo, 3-hidroxiciclodecilo, 4-hidroxicicloundeci-lo, 5-hidroxiciclododecilo, β-hidroxiciclotridecilo, 7-hi-droxiciclotetradecilo, 6-hidroxiciclopentadecilo, 8-hidroxi-ciclo-hexadecilo, 2,4-di-hidroxiciclo-hexilo, 2,4,6-tri-hi-droxiciclo-hexilo, 1-metilciclopentilo, 2-etilciclopropilo, 3-n-propilciclobutilo, 2-n-butilciclo-hexilo, 4-n-pentilci- 23 clo-heptilo, 4-n-hexilciclooctilo, 2,3-dimetilciclo-hexilo, 2,3,4-trimetilciclo-hexilo, e 2-metil-4-hidroxiciclo-hexilo.

Exemplos do grupo amino alcoxi inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior incluem grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono comportando como substituinte um grupo amino que pode apresentar 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos aminometoxi, 2-aminoetoxi, 1-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 4--aminobutoxi, 5-aminopentiloxi, 6-amino-hexiloxi, 1,1-dime-til-2-aminoetoxi, 2-metil-3-aminopropoxi, metilaminometoxi, 1-etilaminoetoxi, 2-propilaminoetoxi, 3-isopropilaminopro-poxi, 4-butilaminobutoxi, 5-pentilaminopentiloxi, 6-hexilami-no-hexiloxi, dimetilaminometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diiso-propilaminoetoxi, (N-etil-N-propilamino)metoxi, e 2-(N-metil--N-hexilamino)etoxi.

Exemplos do grupo alquilo inferior comportando como substituintes grupos hidroxi incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, que comportam como substituintes 1 a 3 grupos hidroxi como grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipro-pilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1,l-dimetil-2--hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6--hidroxi-hexilo, 1-hidroxisopropilo, e 2-metil-3-hidroxipro-pilo

Exemplos do grupo alcinilo inferior incluem grupos alcinilo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono como grupos etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1--metil-2-propinilo, 2-pentinilo e 2-hexinilo. 24

Exemplos do grupo amino comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferiores ou grupos alquil(inferior)sulfonilo incluem grupos amino que podem apresentar 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono ou grupos alquilsulfonilo lineares ou ramificados que podem comportar como substituintes 1 a 6 átomos de carbono como grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino, N--metil-N-etilamino, N-etil-N-propilamino, N-metil-N-butilami-no, N-metil-N-hexilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, terc-butilsulfo-nilamino, pentilsulfonilamino, hexilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, dipropi1sulfonilamino, dibutilsulfonilamino, dipentilsulfonilamino, di-hexilsulfonilamino, N-metilsulfo-nil-N-etilsulfonilamino, N-etilsulfoni1-N-propilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-butilsulfonilamino, e N-metilsulfonil--N-hexilsulfonilamino.

[0056] Exemplos do grupo(alquil)inferior-tio incluem grupos alquiltio lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, e um grupo hexiltio.

Exemplos do grupo anilino comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo no anel fenilo incluem grupos anilino que podem apresentar 1 a 3 átomos de halogéneo como substituintes no anel fenilo como grupos anilino, 2-fluoroanilino, 3-fluoroanilino, 4-fluoroanilino, 2-bromoanilino, 3-bromoanilino, 4-bromoanilino, 2-iodoanili- 25 no, 3-iodoanilino, 4-iodoanilino, 2,3-dibromoanilino, 2,4-di-iodoanilino, 2,5-difluoroanilino, 2,6-dicloroanilino, 2,4,6--tricloroanilino, 2,6-difluoroanilino, 3,5-difluoroanilino, 2,β-difluoroanilino, 2-cloroanilino, 3-cloroanilino, 4-cloro-anilino, 2,3-dicloroanilino, 2,4-dicloroanilino, 2,5-dicloro-anilino, 3,4-dicloroanilino, 2,6-dicloroanilino, 3,5-dicloro-anilino, 2,4,6-trifluoroanilino, 2,4-difluoroanilino, e 3,4-difluoroanilino.

Exemplos do grupo alcoxi(inferior)carbonilo incluem grupos alcoxicarbonilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, e hexiloxicarbonilo.

Exemplos do grupo pirrolidinilo comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos oxo no anel de pirrolidina incluem grupos pirrolidinilo que podem apresentar 1 ou 2 grupos oxo como substituintes no anel de pirrolidina como grupos (1-,2-, ou 3-)pirrolidinilo, 2-oxo--(1-,3-,4-, ou 5-)pirrolidinilo, 3-oxo-(1-,2-,4-, ou 5-)pir-rolidinilo, 2,3-dioxo-(1-,4-, ou 5-)pirrolidinilo, e 2,5-di-oxo-(l-,3-, ou 4-)pirrolidinilo.

Exemplos do grupo alcanoilamino inferior incluem grupos alcanoilamino lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono como grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, pentanoilamino, 2-metilpropionilamino, e hexanoilamino

Exemplos do grupo fenilo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo que consiste em grupos alquilo inferior; grupos alcoxi 26 inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo; átomos de halogéneo; grupos amino alcoxi inferior comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior; grupos alquilo inferior comportando como substituintes grupos hidroxi; grupos fenil alquilo inferior; grupos alcinilo inferior, grupos amino comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior ou alquil(inferior)sulfonilo; grupos alquil(inferior)tio; grupos cicloalquilo; grupo feniltio; grupos adamantilo; grupos anilino comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo no anel fenilo; grupos alcoxi inferior carbonilo; grupos pirrolidinilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos oxo no anel pirrolidina; grupos alcanoil(inferior)amino; grupo ciano; e grupo fenoxi inclui grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono; grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 átomos de halogéneo; átomos de halogéneo; grupos aminoalcoxi nos quais o radical alcoxi é um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e que pode apresentar 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes; grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que pode apresentar 1 a 3 grupos hidroxi como substituintes; grupos fenilalquilo nos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono; grupos alcinilo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono; grupos amino comportando eventualmente como substituintes 1 ou 2 grupos alquilo ou alquilsulfonilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono; grupos alquiltio lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono; grupos cicloalquilo 27 com 3 a 16 átomos de carbono; grupo feniltio; grupos adamantilo; grupos anilino comportando eventualmente como substituintes 1 a 3 átomos de halogéneo no anel fenilo; grupos alcoxicarbonilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono; grupos pirrolidinilo que podem comportar 1 ou 2 grupos oxo como substituintes no anel pirrolidina; grupos amino que podem apresentar 1 ou 2 grupos alcanoilo lineares ou ramificados com 2 a 6 átomos de carbono; grupo ciano; e grupo fenoxi, como grupos fenilo, 2-metilfenilo, 3--metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4--etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-butilfe-nilo, 4-pentilfenilo, 4-hexilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4--dietilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-di-metilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-eto-xifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxife-nilo, 4-hexiloxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,β-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-triflu-orometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-(bromometoxi)fenilo, 3-(2-cloroetoxi)fenilo, 4-(2,3-dicloropropoxi)fenilo, 4-(4-fluorobutoxi)fenilo, 3-(5-cloropentiloxi)fenilo, 4—(5— -bromo-hexiloxi)fenilo, 4-(5,6-dibromohexiloxi)fenilo, 3,4--di(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-di(4,4,4-triclorobutoxi)fenilo, 2,4-di(3-cloro-2-metoxipropil)fenilo, 2,5-di(3-cloropro-poxi)fenilo, 2,6-di(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 3,4,5-tri-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(2,2,2-tricloroetoxi)fenilo, 2-me-til-4-trifluorometoxifenilo, 3-etil-4-triclorometoxifenilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxifenilo, 3-etoxi-4-triclorometoxife-nilo, 2-metil-3-trifluorometoxi-4-trifluorometoxifenilo, 2--fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 2,3-difenoxi-fenilo, 3,4-difenoxifenilo, 2,β-difenoxifenilo, 3,4,5-trife-noxifenilo, 2-metil-4-fenoxifenilo, 3-etil-4-fenoxifenilo, 2--metoxi-4-fenoxifenilo, 3-etoxi-4-fenoxifenilo, 2-metil-3-fe- 28 noxi-4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-di-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-diclo-rofenilo, 2,4,β-triclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromo-fenilo, 2-iodofenilo, 3-iodofenilo, 4-iodofenilo, 2,3-dibro-mofenilo, 2,4-diiodofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-ciclo-hexil-fenilo, 4-cloro-2-anilinofenilo, 2-(4-cloroanilino)-5-etoxi-carbonilfenilo, 4-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]fenilo, 4-(2-oxo--1-pirrolidinil)fenilo, 4-metilaminofenilo, 4-metilsulfonil-aminofenilo, 4-(2-hidroxietil)fenilo, 4-benzilfenilo, 4-eti-nilfenilo, 4-feniltiofenilo, 4-(1-adamantil)fenilo, 5-acetil-amino-2-clorofenilo, 2-propanoilaminofenilo, 3-cianofenilo, 2-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dicianofenilo, e 3,4,5-tri-cianofenilo.

Exemplos do grupo alquilo inferior que comportam facultativamente como substituintes um ou mais grupos alcoxi inferiores incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como grupos metoximetilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo, 2-propoxietilo, 3--isopropoxipropilo, 4-butoxibutilo, 5-pentiloxipentilo, 6-he-xiloxihexilo, 1,l-dimetil-2-metoxietilo, 2-metil-3-etoxipro-pilo, e 3-metoxipropilo.

Exemplos do grupo tetrazolilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi(inferior)alquilo inferior incluem grupos (1- ou 5-)tetrazolilo, l-metiltetrazol-5-ilo, 5-metil- 29 tetrazol-l-ilo, l-etiltetrazol-5-ilo, 5-etiltetrazol-l-ilo, l-propiltetrazol-5-ilo, 5-propiltetrazol-l-ilo, 1-isopropil-tetrazol-5-ilo, 5-isopropiltetrazol-l-ilo, 1-(2,2-dimetilpro-pil)tetrazol-5-ilo, 5-(2,2-dimetilpropil)tetrazol-l-ilo, 1--(1-etilpropil)tetrazol-5-ilo, 5-(1-etilpropil)tetrazol-1--ilo, l-butiltetrazol-5-ilo, 5-butiltetrazol-l-ilo, 1-isobu-tiltetrazol-5-ilo, 5-isobutiltetrazol-l-ilo, 1-terc-butilte-trazol-5-ilo, 5-terc-butiltetrazol-l-ilo, 1-isopentiltetra-zol-5-ilo, 5-isopentiltetrazol-l-ilo, l-pentiltetrazol-5-ilo, 5-pentiltetrazol-l-ilo, l-hexiltetrazol-5-ilo, 5-hexiltetra-zol-l-ilo, l-metoximetiltetrazol-5-ilo, 5-metoximetiltetra-zol-l-ilo, 1-(1-etoxietil)tetrazol-5-ilo, 5-(1-etoxietil)tetrazol-l-ilo, 1-(2-metoxietil)tetrazol-5-ilo, 5-(2-metoxi-etil)tetrazol-l-ilo, 1-(2-propoxietil)tetrazol-5-ilo, 5—(2— -propoxietil)tetrazol-l-ilo, 1-(3-isopropoxipropil)tetrazol-5-ilo, 5-(3-isopropoxipropil)tetrazol-l-ilo, 1-(4-butoxibu-til)tetrazol-5-ilo, 5-(4-butoxibutil)tetrazol-l-ilo, l-(5--pentiloxipentil)tetrazol-5-ilo, 5-(5-pentiloxipentil)tetrazol-l-ilo, 1—(6—hexiloxihexil)tetrazol—5—ilo, 5-(6-hexiloxi--hexil)tetrazol-l-ilo, 1-(1,l-dimetil-2-metoxietil)tetrazol--5-ilo, 5-(1,1-dimetil-2-metoxietil)tetrazol-l-ilo, l-(2-me-til-3-etoxipropil)tetrazol-5-ilo, 5-(2-metil-3-etoxipropil)-tetrazol-l-ilo, 1-(3-metoxipropil)tetrazol-5-ilo, 5-(3-meto-xipropil)tetrazol-l-ilo e grupos tetrazolilo similares que podem comportar um dos grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi(inferior)alquilo inferior descritos antes.

Exemplos do grupo cicloalquilo-alquilo inferior incluem grupos cicloalquilalquilo com 3 a 16 átomos de carbono dos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como um grupo ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1--ciclobutiletilo, 3-ciclopentilpropilo, 4-ciclo-hexilbutilo, 5-cicloheptilpentilo, 6-ciclooctilhexilo, 1,1-dimetil-2-ci- 30 clononiletilo, 2-metil-3-ciclodecilpropilo, cicloundecilmeti-lo, 2-ciclododeciletilo, 1-ciclotrideciletilo, 3-ciclotetra-decilpropilo, 4-ciclopentadecilbutilo, e 5-ciclo-hexadecil-pentilo.

Exemplos do grupo piridil-alquilo inferior incluem grupos piridilalquilo nos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, como grupos (2,3 ou 4-) piridilmetilo, 2 — [ (2,3 ou 4-)piri-dil]etilo, 1—[(2,3 ou 4-)piridil]etilo, 3 — [ (2,3 ou 4-)piri-diljpropilo, 4-[(2,3 ou 4-)piridil]butilo, 1,l-dimetil-2-[(2,3 ou 4-)piridil]etilo, 5-[(2,3 ou 4-)piridil]pentilo, 6--[(2,3 ou 4-)piridil]hexilo, 1—[(2,3 ou 4-)piridil]isopropi-lo, e 2-metil-3-[(2,3 ou 4-)piridil]propilo.

Exemplos do grupo fenil-alcenilo inferior incluem um grupo estirilo, um grupo 3-fenil-2-propenilo (nome comum: grupo cinamilo), um grupo 4-fenil-2-butenilo, um grupo 4-fe-nil-3-butenilo, um grupo 5-fenil-4-pentenilo, um grupo 5-fe-nil-3-pentenilo, um grupo 6-fenil-5-hexenilo, um grupo 6--fenil-4-hexenilo, um grupo 6-fenil-3-hexenilo, um grupo 4--fenil-1,3-butadienilo, e um grupo 6-fenil-1,3,5-hexatrieni-lo. Esses grupos fenilalcenilo apresentam 1 a 3 ligações duplas em que o radical alcenilo é um grupo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo fenil(substituído)alquilo inferior que apresenta 1 ou 2 grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes o anel fenilo com 1 a 3 subst ituintes escolhidos no grupo constituído por um grupo ciano, um grupo nitro, átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior que comportam facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi inferior comportando facultativamente um ou mais 31 substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos cicloalquilo, grupo hidroxi, grupos aminossulfonilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior, grupos alquilaminocarbonilo inferior, grupos tetrazolilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi(inferior)alquilo inferior, grupos alcinilo inferior, grupos alquil(inferior)sulfonilo, grupos alquil(inferior)sulfonilamino, grupos 1,2,4-triazolilo, grupos imidazolilo, grupos piperidinilo, grupos tiadiazolilo, e grupos alquilenodioxi inferiores comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo incluem grupos fenilo(substituído)alquilo que apresentam 1 ou 2 grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por um grupo ciano, um grupo nitro, átomos de halogéneo, grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem apresentar 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo e grupos cicloalquilo com 3 a 16 átomos de carbono, um grupo hidroxi, grupos aminossulfonilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior lineares ou ramificados que apresentam 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilaminocarbonilo em que o radical alquilo é um ou mais grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, grupos tetrazolilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono ou grupos alquilo lineares ou ramificados comportando como substituintes grupos alcoxi em que o radical alcoxi representa um grupo alcoxi 32 linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e o radical alquilo um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcinilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonil lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, grupos 1,2,4-triazolilo, grupos imidazolilo, grupos piperidinilo, grupos tiadiazolilo, e grupos alquilenodioxi lineares ou ramificados com 1 a 4 átomos de carbono comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo. Os seus exemplos específicos incluem além dos descritos antes grupos fenil-alquilo inferior, 1,1-difenilmetilo, 1,1-di(4-fluorofenil)metilo, 1--fenil-l-(4-metoxifenil)metilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, 3.4- etilenodioxibenzilo, 3,4-trimetilenodioxibenzilo, (2,2--difluorobenzo[l,3]dioxol-5-il)metilo, 2,5-difluorobenzilo, 2.4- difluorobenzilo, 3,4-difluorobenzilo, 3,5-difluorobenzilo, 2,β-difluorobenzilo, 3-trifluorometilbenzilo, 2-trifluo-rometilbenzilo, 4-trifluorometilbenzilo, (2-, 3-, ou 4-)met-oximetilbenzilo, 3-(1-etoxietil)benzilo, 4-(2-metoxietil)ben-zilo, 2-(2-propoxietilo)benzilo, 3-(3-isopropoxipropil)benzilo, 4-(4-butoxibutil)benzilo, 2-(5-pentiloxipentil)benzilo, 3-(6-hexiloxihexil)benzilo, 4-(1,l-dimetil-2-metoxietil)benzilo, 2-(2-metil-3-etoxipropil)benzilo, 3-(3-metoxipropil)-benzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3,5-dimetoxibenzilo, 2-cloro-benzilo, 3-clorobenzilo, 4-clorobenzilo, 2-metilbenzilo, 3--metilbenzilo, 4-metilbenzilo, (2-, 3-, ou 4-)isobutilbenzi-lo, (2-, 3-, ou 4-)octilbenzilo, 3,4-dimetilbenzilo, 2,3-di-metilbenzilo, 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, (2-, 3-, ou --4)etoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)propoxibenzilo, (2-, 3-, ou --4-)isopropoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)(3-metilbutoxi)benzilo, (2-, 3-, ou 4-)ciclopropilmetoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)2--fluoroetoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)2,2,2-trifluoroetoxiben-zilo, (2-, 3-, ou 4-)difluorometoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)- 33 2,2-difluoroetoxibenzilo, (2-, 3-, ou 4-)(2-fluoro-l-fluoro-metiletoxi)benzilo, (2-, 3-, ou 4-)1,1,2,2-tetrafluoroetoxibenzilo, 3-metoxi-4-(2,2-difluoroetoxi)benzilo, (2-, 3-, ou -4-)propilbenzilo, (2-, 3-, ou 4-) [ 1,2,3]tiadiazol-4-ilbenzi-lo, 2-fluoro-4-isopropoxibenzilo, 3-fluoro-4-isopropoxibenzi-lo, 4-cianobenzilo, 2-cianobenzilo, 3-cianobenzilo, 4-metoxi-benzilo, 2,3-diclorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 2,5-dicloro-benzilo, 3,4-diclorobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, 4-fluoroben-zilo, 3-fluorobenzilo, 2-fluorobenzilo, 4-nitrobenzilo, 3-ni-trobenzilo, 2-nitrobenzilo, 3-trifluorometoxibenzilo, 4-tri-fluorometoxibenzilo, 2-trifluorometoxibenzilo, 4-terc-butil-benzilo, 4-etilbenzilo, (2-, 3-, ou 4-) isopropilbenzilo, 4--metoxi-3-clorobenzilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(4-fluoro-fenil)etilo, 2-(4-clorofenil)etilo, 2-(3-metoxifenil)etilo, 2-(4-metilfenil)etilo, 3,3-difenilpropilo, 3-metil-4-nitro-benzilo, 4-(4-metoxifenil)butilo, 2-(4-metilfenil)etilo, 3--cloro-6-metoxibenzilo, 4-nitro-3-metilbenzilo, 4-hidroxiben-zilo, 3-hidroxibenzilo, 2-hidroxibenzilo, 2-(2-cianofenil)-etilo, 1-(3-cianofenil)etilo, 3-(4-cianofenil)propilo, 4—(2 — -cianofenil)butilo, 5-(3-cianofenil)pentilo, 6-(4-cianofe-nil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(2,4-dicianofenil)etilo, 2-metil-3-- (2,4,6-tricianofenil)propilo, 2-(2-nitrofenil)etilo, 1—(3 — -nitrofenil)etilo, 3-(4-nitrofenil)propilo, 4-(2-nitrofenil)-butilo, 5-(3-nitrofenil)pentilo, 6-(4-nitrofenil)hexilo, 1,1--dimetil-2-(2,4-dinitrofenil)etilo, 2-meti1-3-(2,4,6-trini-trofenil)propilo, 2-(2-fluorofenil)etilo, 1-(3-bromofenil)-etilo, 3-(4-iodofenil)propilo, 4-(2-bromofenil)butilo, 5 —(3 — -clorofenil)pentilo, 6-(4-bromofenil)hexilo, 1,l-dimetil-2--(2,4-diclorofenil)etilo, 2-meti1-3-(2,4,6-trifluorofenil)-propilo, 2-(2-etilfenil)etilo, 1-(3-propilfenil)etilo, 3 —(4 — -butilfenil)propilo, 4-(2-pentilfenil)butilo, 5-(3-hexilfe-nil)pentilo, 6-(4-trifluorometilfenil)hexilo, 1,l-dimetil-2--(2,4-dimetilfenil)etilo, 2-meti1-3-[2,4,6-tri(trifluorome-til)fenil]propilo, 2-(2-etoxifenil)etilo, 1-(3-propoxifenil)- 34 etilo, 3-(4-butoxifenil)propilo, 4-(2-pentiloxifenil)butilo, 5-(3-hexiloxifenil)pentilo, 6-(4-trifluorometoxifenil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(2,4-dimetoxifenil)etilo, 2-metil-3-[2,4,6-tri-(trifluorometoxi)fenil]propilo, 2-(2-hidroxifenil)etilo, 1--(3-hidroxifenil)etilo, 3-(4-hidroxifenil)propilo, 4-(2-hidroxif enil) butilo, 5-(3-hidroxifenil)pentilo, 6-(4-hidroxife-nil)hexilo, 1,l-dimetil-2-(2,4-di-hidroxifenil)etilo, 2-me-til-3-(2,4,β-trihidroxifenil)propilo, 2-aminosulfonilbenzilo, 2-(3-metilaminosulfonilfenil)etilo, 3-(4-etilaminosulfonilfe-nil)propilo, 4-(2-propilaminosulfonilfenil)butilo, 5-(3-iso-propilaminosulfonilfenil)pentilo, 6—[4—(2,2-dimetilpropilami-nosulfonil)fenil]hexilo, 2-(1-etilpropilaminoetilsulfonil)-benzilo, 2-(3-butilaminosulfonilfenil)etilo 3-(4-isobutilami-nosulfonilfenil)propilo, 4-(2-terc-butilaminosulfonilfenil)-butilo, 5-(3-isopentilaminosulfonilfenil)pentilo, 6-(4-pen-tilaminosulfonilfenil)hexilo, 3-hexilaminosulfonilbenzilo, 2--(4-N,N-dimetilaminosulfonilfenil)etilo, 3-(2-N-metil-N-etilaminosulf onilf enil ) propilo, 4-(3-N,N-dietilaminosulfonilfe-nil)butilo, 5-(4-aminocarbonilfenil)pentilo, 6-(2-metilamino-carbonilfenil)hexilo, 3-etilaminocarbonilbenzilo, 2-(4-pro-pilaminocarbonilfenil)etilo, 3-(2-isopropilaminocarbonilfe-nil)propilo, 4—[3—(2,2-dimetilpropilaminocarbonil)fenil]butilo, 5-[4-(1-etilpropilaminocarbonil)fenil]pentilo, 6-(2-bu-tilaminocarbonilfenil)hexilo, 4-isobutilaminocarbonilbenzilo, 2-(2-terc-butilaminocarbonilfenil)etilo, 3-(3-isopentilamino-carbonilfenil)propilo, 4-(2-pentilaminocarbonilfenil)butilo, 5-(3-hexilaminocarbonilfenil)pentilo, 6-(4-N,N-dimetilamino-carbonilfenil)-hexilo, 2-N-metil-N-etilaminocarbonilbenzilo, 2-(3-N,N-dietilaminocarbonilfenil)etilo, 3 —[4 —(lH-tetrazo-lil)fenil]propilo, 4-[2-(2H-tetrazolil)fenil]butilo, 5—[3— -(5H-tetrazolil)fenil]pentilo, 6-[4-(5-metil-lH-tetrazol-l--il)fenil]hexilo, 3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)benzilo, 2—[4— -(5-metil-5H-tetrazol-5-il)fenil]etilo, 3-[2-(5-etil-lH-te-trazol-l-il)fenil]propilo, 4-[3-(5-etil-lH-tetrazol-l-il)fe- 35 niljbutilo, 5-[4-(5-propil-lH-tetrazol-l-il)fenil]pentilo, 6--[2-(5-isopropil-lH-tetrazol-l-il)fenil]hexilo, 4-[5-(2,2-di-metilpropilo)-lH-tetrazol-l-il]benzilo, 2-{2-[5-(1-etilpro-pil)-ΙΗ-tetrazol-l-il]fenil}etilo, 3-[3-(5-butil-lH-tetrazol--1-il)fenil]propilo, 4 —[4 —(5-isobutil-lH-tetrazol-l-il)f e-nil]butilo, 5-[2-(5-terc-butil-lH-tetrazol-l-il)fenil]pentilo, 6-[3-(5-isopentil-lH-tetrazol-l-il)fenil]hexilo, 2 —(5— -pentil-lH-tetrazol-l-il)benzilo, 2-[3-(5-hexil-lH-tetrazol--l-il)fenil]etilo, 3 —[4 —(5-metoxi-lH-tetrazol-l-il)fenil]propilo, 4-[2-(5-etoxi-lH-tetrazol-l-il)fenil]butilo, 5—[3—(5— -propoxi-lH-tetrazol-l-il)fenil]pentilo, 6-[4-(5-isopropoxi--lH-tetrazol-l-il)fenil]hexilo, 3-(5-butoxi-lH-tetrazol-l--il)benzilo, 2-[4-(5-terc-butoxi-lH-tetrazol-l-il)fenil]eti-lo, 4-[3-(5-hexiloxi-lH-tetrazol-l-il)fenil]butilo, 5-(4-eti-nilfenil)pentilo, 6-[2-(2-propinil)fenil]hexilo, 4-(2-buti-nil)benzilo, 2-[3-(3-butinil)fenil]etilo, 3-[4-(l-metil-2--propinil]fenil]propilo, 4-[2-(2-pentinil)fenil]butilo, 5-[3--(2-hexinil)fenil]pentilo, 6-(4-metilsulfonilfenil)hexilo, 3--etilsulfonilbenzilo, 2-(4-propilsulfonilfenil)etilo, 3 —(2 — -isopropilsulfonilfenil)propilo, 4-[3-(2,2-dimetilpropilsul-fonil)fenil]butilo, 5-[4-(1-etilpropilsulfonil)fenil]pentilo; 6-(2-butilsulfonilfenil)hexilo, 4-isobutilsulfonilbenzilo, 2--(2-terc-butilsulfonilfenil)etilo, 3-(3-isopentilsulfonilfe-nil)propilo, 4-(4-pentilsulfonilfenil)butilo, 5-(2-hexilsul-fonilfenil)pentilo, 6-(3-metilsulfonilaminofenil)hexilo, 2--etilsulfonilaminobenzilo, 2-(3-propilsulfonilaminofenil)etilo, 3-(4-isopropilsulfonilaminofenil)propilo, 4-(2-butilsul-fonilaminofenil)butilo, 5-(3-terc-butilsulfonilaminofenil)-pentilo, 6-(4-pentilsulfonilaminofenil)hexilo, 3-hexilsulfo-nilaminobenzilo, 2-(4-N,N-dimetilsulfonilaminofenil)etilo, 3--(2-N,N-dietilsulfonilaminofenil)propilo, 4-(3-N-metilsulfo-nil-N-etilsulfonilaminofenil)butilo, 2-(3,4-metilenodioxife-nil)-etilo, 1-(2,3-etilenodioxifenil)etilo, 3-(3,4-trimetil- 36 enodioxifenil)propilo, 4-(3,4-tetrametilenodioxifenil)butilo, 5-(3,4-metilenodioxifenil)pentilo, 6-(3,4-etilenodioxifenil)--hexilo, 1,1—dimetil—2-(3,4-metilenodioxi)etilo, e 2-metil-3--(3,4-metilenodioxifenil)propilo.

Exemplos do grupo piridil alquilo inferior que podem comportar, no anel de piridina, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por um grupo hidroxi, grupos alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos hidroxi, átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior, e um grupo ciano incluem grupos piridilalquilo que podem comportar, no anel de piridina, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos hidroxi, grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem comportar como substituintes 1 a 3 grupos hidroxi, átomos de halogéneo, grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo ciano; e nos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem, para além dos descritos antes grupos piridil alquilo inferior, [2-metil-(3, 4, 5, ou 6-)piridil]-metilo, [2-metil-3-hidroxi-5-hidroximetil-(4 ou 6-)piridil]-metilo, 2-[3-etil-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]etilo, l-[4-propil--(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etilo, 3-[2-butil-(3, 4, 5 ou 6-)pi-ridil]propilo, 4-[3-pentil-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]butilo, 1,l-dimetil-2-[4-hexil-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etilo, 5-[2,3--dimetil-(4, 5 ou 6-)piridil]pentilo, 6-[2,4,6-trimetil-(3 ou 5-)piridil]-hexilo, 1-[2-hidroxi-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]iso-propilo, 2-metil-3-[3-hidroxi-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]propilo, [2-hidroxi-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]metilo, 2-[3-hidroxi-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]etilo, 1-[4-hidroxi-(2, 3, 5, ou 6-)piridil]-etilo, 3-[2-hidroxi-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]propilo, 4-[3-hi--hidroxi-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]butilo, 1,l-dimetil-2-[4-hi- 37 droxi-(2, 3, 5, ou 6-)piridil]etilo, 5-[2,3-di-hidroxi-(4, 5 ou 6-)piridil]pentilo, 6-[2,4,6-tri-hidroxi-(3 ou 5-)piri-dil]hexilo, [2-hidroximetil-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]metilo, 2--[3-(2-hidroxietil)-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]etilo, 1— [4—(3—hi — droxipropil)-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etilo, 3-[ 2-(4-hidroxibu-til)-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]propilo, 4-[3-(5-hidroxipentil)-(2, 4, 5 ou 6-) piridil]butilo, 1,l-dimetil-2-[4-(6-hidroxi--hexil)-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etilo, 5-[2,3-di(hidroxime-til)-(4, 5 ou 6-)piridil]pentilo, 6-[2,4,6-tri(hidroximetil)--(3' ou 5-)piridil]hexilo, 1-[2-hidroximetil-(2, 3, 5 ou 6-)-piridil]isopropilo, 2-meti1-3-[3-(2,3-di-hidroxipropil)-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]propilo, [2-metil-3-(2,2,4-tri-hidroxibu-til)-(4, 5 ou 6-)piridil]metilo, [2-metil-5-hidroximetil--(3,-4 ou 6-)piridil]metilo, [2-cloro-(3-, 4-, 5-, ou 6-pi-ridil]metilo, [3-fluoro-(2-, 4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [2-promo-(3-, 4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [2-metoxi-(3-, 4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [3-metoxi-(2-, 4-, 5-, ou 6)pi-ridil]metilo, [4-metoxi-(2-, ou 3-)piridil]metilo, [2-etoxi--(3, 4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [3-etoxi-(2-, 4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [2-isopropoxi-(3-, 4-, 5-, ou 6-)piri-dil]metilo, [3-metoximetoxi-(2-, 4-, 5-, ou 6-)piridil]meti-lo, [3-ciano-(2-,4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo, [3,5-dicloro--(2-, ou 4-)piridil]metilo, [2,6-dicloro-(3-, ou 4-)piri-dil]metilo, e [2-ciano-(3-,4-, 5-, ou 6-)piridil]metilo.

Exemplos do grupo pirrolil alquilo inferior que podem comportar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel pirrol incluem grupos pirrolilalquilo que podem apresentar 1 a 3 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel pirrol, e em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como grupos [(1, 2 ou 3-)pirro-lil]metilo, 2-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]etilo, 1—[(1, 2 ou 3-)- 38 pirrolil]etilo, 3-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]propilo, 4-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]butilo, 5-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]pentilo, 6-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]hexilo, 1,1-dimetil-2-[(1, 2 ou 3-)pirrolil]-etilo, 2-metil-3-[(1, 2 ou 3-)pirrolil]propilo, [l-metil-(2 ou 3-)pirrolil]metilo, 2-[2-etil-(1, -3, 4 , ou 5-)pirroli-lil]etilo, 1-[3-propil-(1, 2, 4 ou 5-)pirrolil]etilo, 3 —[1 — -butil-(2, 3 ou 4-)pirrolil]propilo, 4-[2-pentil-(1, 3, 4 ou 5-)pirrolil]butilo, 5-[3-hexil-(1, 2, 4 ou 5-)pirrolil]pentilo, 6-[1,2-dimetil-(3, 4 ou 5-)pirrolil]hexilo, 1,1-dimetil--2-[1,2,3-trimetil-(4 ou 5-)pirrolil]etilo, e 2-metil-3-[1--etil-2-metil-(3, 4 ou 5-)pirrolil]propilo.

Exemplos do grupo benzoílo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído por um grupo ciano, grupos alcoxi inferior, e grupos amino que podem comportar pelo menos um grupo alquil(inferior)sulfonilo como substituinte incluem grupos benzoílo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupo ciano, grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, e grupos amino que podem comportar 1 ou 2 grupos alquilsulfonilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, tal como grupos benzoílo, 4-cianobenzoilo, 2-aminobenzoilo, 3-aminobenzoilo, 4-aminobenzoilo, 3,4-diaminobenzoilo, 2,4,6--triaminobenzoilo, 3-cianobenzoilo, 2-cianobenzoilo, 2,3-di-cianobenzoilo, 3,4,5-tricianobenzoilo, (2-, 3-, ou 4-)me-toxibenzoilo, 2-metilsulfonilaminobenzoilo, 3-metilsulfonil-aminobenzoilo, 4-etilsulfonilaminobenzoilo, 2-propilsulfonilaminobenzoilo, 3-isopropilsulfonilaminobenzoilo, 4-(2,2-dime-tilpropi1sulfonilamino)benzoílo, 2-(1-etilpropilsulfonilami-no)benzoílo, 3-butilsulfonilaminobenzoilo, 4-isobutilsulfo-nilaminobenzoilo, 2-terc-butilsulfonilaminobenzoilo, 3-iso-pentilsulfonilaminobenzoilo, 4-pentilsulfonilaminobenzoilo, 39 2- hexilsulfonilaminobenzoilo, e 2-N,N-dimetilsulfonilamino-benzoilo.

Exemplos do grupo piridilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior (em que o grupo alquilo inferior pode comportar como substituintes um ou mais átomos de halogéneo) como um substituinte incluem grupos piridilo que podem apresentar 1 a 3 grupos alquilo inferior como descritos antes. Tais grupos alquilo inferior podem comportar 1 a 5 átomos de halogéneo como substituintes. Exemplos específicos do grupo piridilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior (em que o grupo alquilo inferior pode comportar como substituintes um ou mais átomos de halogéneo) como substituintes incluem grupos (2-, 3-, ou 4-)piridilo, 2-me-til-(3-, 4-, 5- ou 6-)piridilo, 3-etil-(2-, 4-, 5- ou 6)-piridilo, 4-propil-(2- ou 3-)piridilo, 2-butil-(2-, 3-, 5- ou 6-)piridilo, 3-terc-butil-(2-, 4-, 5- ou 6-)piridilo, 4-pen-til-(2- ou 3-)piridilo, 2-hexil-(3-, 4-, 5- ou 6-)piridilo, e 3- trifluorometil-(2-, 4-, 5- ou 6-)piridilo.

Exemplos do grupo alquilo inferior comportando facultativamente um ou mais substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos hidroxi e átomos de halogéneo incluem grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem comportar 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos hidroxi e átomos de halogéneo. Os seus exemplos específicos incluem, para além dos grupos alquilo inferior descritos antes, grupos hidroximetilo, 2-hi-droxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxi-propilo, 4-hidroxibutilo, 1,l-dimetil-2-hidroxietilo, 5,5,4-tri-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, β-hidroxihexilo, 1-hi-droxiisopropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, 40 iodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2.3- dicloropropilo, 4, 4, 4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5--cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromo-hexilo, 5,6--dibromo-hexilo, 2-hidroxi-3-fluoropropilo, e 2,2-dicloro-3--hidroxibutilo.

Exemplos do grupo fenilo comportando facultativamente como substituintes no anel fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, e grupos ciano incluem grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes no grupo fenilo 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono comportando facultativamente como substituintes 1 a 3 átomos de halogéneo e grupos ciano como grupos fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2.3- diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4- -diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6--triclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofe-nilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofe-nilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4,6-trifluo-rofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-io-dofenilo, 3-iodofenilo 4-iodofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4--diiodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-(bromometil)fenilo, 3-(2-cloro-etil)fenilo, 4-(2,3-dicloropropil)fenilo, 4-(4-fluorobutil)-fenilo, 3-(5-cloropentil)fenilo, 4-(5-bromo-hexil)fenilo, 4--(5,6-dibromo-hexil)fenilo, 3,4-di(trifluorometil)fenilo, 3.4- di(4,4,4-triclorobutil)fenilo, 2,4-di(3-cloro-2-metilpro-pil)fenilo, 2,5-di(3-cloropropil)fenilo, 2,6-di(2,2,2-tri- 41 fluoroetil)fenilo, 3,4,5-tri(trifluorometil)fenilo, 4-(2,2,2--tricloroetil)fenilo, 2-metil-4-trifluorometilfenilo, 3-etil--4-triclorometilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cia-nofenilo, 3,4-dicianofenilo, 3,5-dicianofenilo, 2,4-diciano-fenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, e 3,4,5-tricia-nofenilo.

Exemplos do grupo fenoxi comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alcoxi inferior (um grupo alcoxi inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo) incluem grupos fenoxi comportando facultativamente como substituintes no grupo fenilo 1 a 3 grupos alcoxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono que podem comportar 1 a 3 átomos de halogéneo como substituintes, tais como grupos fenoxi, 2-me-toxifenoxi, 3-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 2-etoxifenoxi, 3--etoxifenoxi, 4-etoxifenoxi, 4-isopropoxifenoxi, 3-butoxife-noxi, 4-pentiloxifenoxi, 4-hexiloxifenoxi, 3,4-dimetoxife-noxi, 3,4-dietoxifenoxi, 2,4-dimetoxifenoxi, 2,5-dimetoxife-noxi, 2,6-dimetoxifenoxi, 3,4,5-trimetoxifenoxi, 2-trifluoro-metoxifenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 4-trifluorometoxife-noxi, 2-(bromometoxi)fenoxi, 3-(2-cloroetoxi)fenoxi, 4-(2,3--dicloropropoxi)fenoxi, 4-(4-fluorobutoxi)fenoxi, 3-(5-cloro-pentiloxi)fenoxi, 4-(5-bromo-hexiloxi)fenoxi, 4-(5,6-dibromo--hexiloxi)fenoxi, 3,4-di(trifluorometoxi)fenoxi, 3,4-di-(4,4,4-triclorobutoxi)fenoxi, 2,4-di(3-cloro-2-metoxipropil)-fenoxi, 2,5-di(3-cloropropoxi)fenoxi, 2,6-di(2,2,2-trifluoro-etoxi)fenoxi, 3,4,5-tri(trifluorometoxi)fenoxi, 4-(2,2,2-tri-cloroetoxi)fenoxi, 2-metoxi-4-trifluorometoxifenoxi, e 3--etoxi-4-triclorometoxifenoxi.

Exemplos do anel heterocíclico saturado de 6 membros formado pelos símbolos R15 e R16, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, ligando-se um ao outro, directamente 42 ou através de um átomo de azoto ou de um átomo de oxigénio incluem grupos piperidinilo, piperazinilo, e morfolinilo.

Exemplos do grupo quinolil-alquilo inferior incluem grupos quinolilalquilo dos quais o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo (2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- )quinolilmetilo, um grupo 2-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-: )quinolil] |etilo, um grupo 1- -[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]etilo, um grupo 3-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]propilo, um grupo 4-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]butilo, um grupo 5-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]pentilo, e um grupo 6-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)-quinolil]-hexilo.

Exemplos do grupo tiazolil-alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos fenilo (o grupo fenilo pode comportar como substituintes no anel fenilo pelo menos um grupo alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo) no anel tiazol incluem grupos tiazolilalquilo que podem comportar 1 ou 2 grupos fenilo (o grupo fenilo pode comportar como substituinte no anel fenilo pelo menos um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono que podem comportar 1 a 3 átomos de halogéneo como substituintes) como substituintes no anel tiazol sendo qualquer radical alquilo um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como grupos [(2, 4 ou 5-)tiazolil]metilo, 2-[(2, 4, ou 5-)tiazolil]etilo, l-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]etilo, 3 —[(2, 4 ou 5-)tiazolil]propilo, 4 —[(2, 4 ou 5-)tiazolil]butilo, 5 —[(2, 4 ou 5-)tiazolil]pentilo, 6--[(2, 4 ou 5-)tiazolil]-hexilo, 1,1-dimetil-2-[(2, 4 ou 5)-tiazolil]etilo, 2-metil-3-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]propilo, [2--fenil-(4 ou 5-)tiazolil]metilo, 2-[ 4-fenil-(2 ou 5-)tiazo- 43 liljetilo, 1-[5-fenil-(2 ou 4-)tiazolil]etilo , 3-[2-fenil-(2 ou 5-)tiazolil]propilo, 4-(2,4-difenil-5-tiazolil)butilo, 5--(2,5-difenil-4-tiazolil)pentilo, 6-(4,5-difenil-2-tiazo-lil)-hexilo, 1,l-dimetil-2-[2-fenil-(4 ou 5-)tiazolil]etilo, 2-metil-3-[4-fenil-(2 ou 5-)tiazolil]propilo, [4-fenil-(2 ou 5-)tiazolil]metilo, [5-fenil-(2 ou 4-)tiazolil]metilo, (2, 4--difenil-5-tiazolil)metilo, (2, 5-difenil-4-tiazolil)metilo, (4,5-difenil-2-tiazolil)metilo, e [2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]metilo.

Exemplos do grupo benzimidazolil-alquilo inferior que pode comportar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel benzimidazole incluem um grupo benzimidazolil-alquilo que pode comportar 1 a 3 grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel benzimidazole, sendo o radical alquilo um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como grupos (1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)ben-zimidazolilmetilo, l-metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimida-zolilmetilo, 2-[1-metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazo-lilmetil]etilo, metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazolil-metil]propilo, 4-[1-metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazo-lilmetil]butilo, 5-[1-metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimida-zolilmetil]pentilo, 6-[1-metil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzi-midazolilmetil]-hexilo, 2-[2-etil-(1-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)ben-zimidazolil]etilo, 4-propil-(1-, 2-, 5-, 6-, ou 7-)benzimida-zolilmetilo, 5-butil-(l-, 2-, 4-, 6-, ou 7-)benzimidazolilme-tilo, 2-[6-pentil-(1-, 2-, 4-, 5-, ou 7-)benzimidazolil]etilo, 3-[ 7-hexil-(1-, 2-, 4-, 5-, ou 6-)benzimidazolil]propilo, l-etil-(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, 1-butil--(2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, 1-isopropil-(2-4-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, 1,2-dimetil-(4-, 5-, 44 -6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, l-metil-4-etil-(2-, 5-, 6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, l-propil-5-metil-(2-, 4-, 6-, ou 7-)benzimidazolilmetilo, e 1, 2 e 5-trimetil-(4-, 6-, ou 7-)--benzimidazolilmetilo.

Exemplos do grupo 1,2,4-oxadiazolil-alquilo inferior que podem comportar um grupo oxo como um substituinte no anel por 1.2.4- oxadiazole incluem grupos 1,2,4-oxadiazolilalquilo que podem comportar um grupo oxo como substituinte no anel 1,2,4--oxadiazole e em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono como grupos (2- ou 5-)1,2,4-oxadiazolilmetilo, 2-[(2- ou 5-)1,2,4-oxadi-azolil]etilo, 1—[(2 — ou 5-)l, 2,4-oxadiazolil]etilo, 3 — [ (2 — ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]propilo, 4-[(2 ou 5-)1,2,4-oxadiazo— lil]butilo, 5 —[(2 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]pentilo, 6 —[(2 ou 5-)l, 2, 4-oxadiazolil]-hexilo, 1,1-dimetil-2-[(2 ou 5-)l, 2, 4-oxadiazolil]etilo, 2-metil-3-[(2 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]-propilo, 2-oxo-[(3 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]metilo, 5-oxo-[(2 ou 3-)1,2,4-oxadiazolil]metilo, 2-[2-oxo-(3 ou 5-)(1,2,4-oxadiazolil )] etilo, l-[5-oxo-(2 ou 3-)1,2,4-oxadiazolil]etilo, 3 —[(2 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]propilo, 4-[2-oxo-(3 ou 5-)1,- 2.4- oxadiazolil]butilo, 5-[5-oxo-(2 ou 3-)1,2,4-oxadiazolil]-pentilo, 6-[2-oxo-(3 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]-hexilo, 1,1-di-metil-2-[5-oxo-(2 ou 3-)l, 2, 4-oxadiazolil]etilo, e 2-metil--3-[2-oxo-(3 ou 5-)1,2,4-oxadiazolil]propilo.

Exemplos do grupo tienil-alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior no anel tiofeno incluem grupos (2- ou 3-)tienilmeti-1°, 2 —[(2 — ou 3-)tienil]etilo, 1—[(2 — ou 3-)tienil]etilo, 3--[(2- ou 3-)tienil]propilo, 4-[(2- ou 3-)tienil]butilo, 5--[(2- ou 3-)tienil]pentilo, 6-[(2- ou 3-)tienil]hexilo, 1,1--dimetil-2-[(2- ou 3-)tienil]etilo, 2-metil-3-[(2- ou 3-)tie-nil]propilo, [5-metil-(2-, 3- ou 4-)tienil]metilo, 2-[5-me- 45 til—(2—, 3- ou 4-)tienil]etilo, 1-[4-metil-(2-, 3-, ou 5-)ti-enil]etilo, 3-[5-metil-(2-, 3-, ou 4-)tienil]propilo, 4—[4— -etil-(2-, 3-, ou 5-)tienil]butilo, 5-[5-propil-(2-, 3-, ou 4- )tienil]pentilo, 6-[4-butil-(2-, 3-, ou 5-)tienil]hexilo, 1,l-dimetil-2-[4,5-dimetil-(2- ou 3-)tienil]etilo, e 2-metil--3-[4-metil-(2-, 3-, ou 5-)tienil]propilo. Os seus exemplos específicos incluem um grupo tienilalquilo em que o anel tiofeno pode apresentar um ou mais grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo imidazolil alquilo inferior que pode comportar, no anel imidazol, 1 a 3 membros escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo como substituintes incluem grupos (1-,2-,4- ou- 5- )imidazolilmetilo, 2-[(1-, 2-, 4-, ou 5-)imidazolil]etilo, 1--[(1-,2-,4-,ou 5-)imidazolil]etilo, 3-[(1-,2-,4-,ou 5)imida-zolil]propilo, 4-[ (1-,2-,4-, ou 5-)imidazolil]butilo, 5-—[(1—,2—,4—, ou 5-)imidazolil]pentilo, 6-[(1-,2-,4-, ou 5-)imidazolil]hexilo, 1,l-dimetil-2-[(1-,2-,4-, ou 5)imidazo-lil]etilo, 2-metil-3-[(1-,2-,4-, ou 5-)imidazolil]propilo, 1--metil-(2-,4-, ou 5-)imidazolilmetilo, 2-metil-(l-, 4-, ou 5-)imidazolilmetilo, 4-metil-(1-,2- ou 5-)imidazolilometil, 5-metil-(1-,2- ou 4-)imidazolilometil, 2-[1-metil-(2-,4-, ou 5-)imidazolil]etilo, 2-[2-metil-(1-,4-, ou 5-)imidazolil]eti-Lo, 2[-4-metil-(1-,2- ou 5-)imidazolil]etilo, 2-[5-metil--(1-,2- ou 4-)imidazolil]etilo, 1-[1-metil-(2-,4-, ou 5-)imidazolil] etilo, 3-[2-n2etil-(1-,4-, ou 5-)imidazolil]propilo, 4-[4-metil-(1-,2- ou 5-)imidazolil]butilo, 5-[5-metil-(1-,2-, ou 4-)imidazolil]pentilo, 6-[1-metil-(2-,4-, ou 5-)imidazo-lil]hexilo 1,l-dimetil-2-[2-metil-(1-, 4-, ou 5-)imidazolil]-etilo, 2-metil-3-[4-metil-(1-, 2-, ou 5-)imidazolil]propilo, 1-cloro-(2-,4-, ou 5-)imidazolilmetilo, 2-cloro-(1-,4-, ou 46 5-)imidazolilmetilo, 4-cloro-(1-,2-, ou 5-)imidazolilmetilo, 5-cloro-(1-,2-, ou 4-)imidazolilmetilo, 1-fluoro-(2-,4-, ou 5-)imidazolilmetilo, 2-bromo-(1-,4-, ou 5-)imidazolilmetilo, 4-iodo-(1-,2-, ou 5-)imidazolilmetilo, 5-fluoro-(1-,2-, ou 4-)imidazolilmetilo, e o grupo 1,2, 4-tricloro-5-imidazolilme-tilo. Especificamente, esses grupos podem comportar, no anel imidazol, 1 a 3 membros escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e átomos de halogéneo como substituintes, em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos oxo no anel tetra-hidroquinolina incluem grupos 1,2,3,4-te-tra-hidroquinolil que podem apresentar 1 ou 2 grupos oxo no anel tetra-hidroquinolina como grupos (1,3,4,5,6,7 ou 8-)1,-2,3,4-tetra-hidroquinolilo, 2-oxo-(1,3,4,5,6,7 ou 8-)1,2,3,4--tetra-hidroquinolilo, 4-oxo-(1,2,3,5,6,7 ou 8-)1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, e 2,4-dioxo-(1,3,5,6,7 ou 8 -)1,2,3,4--tetra-hidroquinolilo.

Exemplos do grupo isoxazolil alquilo inferior que pode comportar 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes no anel isoxazole incluem grupos (3-,4-, ou 5-)isoxazolilmeti-lo, 2—[(3—,4—, ou 5-)isoxazolil]etilo, l-[(3-,4-, ou 5-)isoxazolil ] etilo, 3—[(3—,4—, ou 5-)isoxazolil]propilo, 4—[(3—, 4-, ou 5-)isoxazolil]butilo, 5-[(3-, 4-, ou 5-)isoxazolil]pen-tilo, 6-[(3-, 4-, ou 5-)isoxazolil]hexilo, 1,l-dimetil-2--[(3-,4-, ou 5-)isoxazolil]etilo, 2-metil-3-[(3-, 4-, ou 5-)-isoxazolil]propilo, 5-metil-(3- ou 4-)isoxazolilmetilo, e 3,5-dimetil-4-isoxazolilmetilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos isoxazolil alquilo que podem comportar 1 ou 2 47 grupos alquilo inferior supracitados como substituintes no anel isoxazole.

Exemplos do grupo imidazo[2,1-b]tiazolil alquilo inferior incluem imidazo[2,1-b]tiazol-(2-,3-,5-, ou 6-)ilme-tilo, 2-[imidazo[2,1-b]tiazol-(2-,3-,5-, ou 6-)il]etilo, 1--[imidazo[2,1-b]tiazol-(2-,3-,5-, ou 6-)il]etilo, 3'-[imida-zo[2,1-b]tiazol-(2-,3-,5-, ou 6-)il]propilo, 4-[imidazo[2,1--b]tiazol-(2-, 3-, 5-, ou 6-)il]butilo, 5-[imidazo[2,1-b]tiazol- (2-,3-,5-, ou 6-)il]pentilo, 6-[imidazo[2,1-b]tiazol--(2-,3-,5-, ou 6-)il]-hexilo, 1,l-dimetil-2-[imidazo[2,1-b]-tiazol-(2-, 3-, 5-, ou 6-)il]etilo, e 2-metil-3-[imidazo[2, 1--b]tiazol-(2-,3-,5-, ou 6-)il]propilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos imidazo[2,1-b]tiazolilo alquilo em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazinil alquilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo inferior no anel 3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazina incluem grupos 3,4-di-hidro-2H--1,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)ilmetilo, 2-[3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]eti-lo, 1-[3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]etilo, 3-[3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-, 6-,7-, ou 8-)il]propilo, 4-[3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin--(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]butilo, 5-[3,4-di-hidro-2H-l,4--benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]pentilo, 6-[3,4-di--hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]hexilo, 1,l-dimetil-2-[3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,-6-,7-, ou 8-)il]etilo, 2-metil-3-[3,4-di-hidro-2H-l,4-benzo-xazin-(2-, 3-, 4-, 5-,6-,7-, ou 8-)il]propilo, e [4-metil-3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazin-(2-,3-,4-,5-,6-,7-, ou 8-)il]me-tilo. Os seus exemplos específicos incluem grupos 3,4-di-hi- 48 dro-2H-l,4-benzoxazinil alquilo que podem comportar 1 a 3 qrupos alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzo-xazina, em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo pirazolil alquilo inferior que podem comportar, sobre o anel pirazole, 1 a 3 membros escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo como substituintes incluem grupos pirazolil alquilo, em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Tais grupos pirazolil alquilo inferior podem apresentar, no anel pirazole, 1 a 3 membros escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior supracitados e átomos de halogéneo supracitados. Exemplos específicos do grupo pirazolil alquilo inferior que pode comportar, no anel pirazole, 1 a 3 membros escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo como substituintes incluem grupos pirazol(l-, 3-, 4-, ou 5-)ilmetilo, 2-[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]etilo, 1-[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]etilo, 3--[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]propilo, 4-[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]butilo, 5-[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]penti-lo, 6-[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]-hexilo, 1,l-dimetil-2--[pirazol-(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]etilo, 2-metil-3-[pirazol--(1-, 3-, 4-, ou 5-)il]propilo, [(1,3-, 1,4-, ou 3,4-)-dime-tilpirazol-5-il]metilo, 2— [(1,3 —, 1,4-, ou 3,4-)dimetilpira-zol-5-il]etilo, [l-metil-4-cloropirazol-(3-, ou 5-)il]metilo, e 2-[l-metil-4-cloropirazol-(3-, ou 5-)il]etilo.

Exemplos do grupo di-hidropiridil alquilo inferior que podem apresentar um grupo oxo como substituinte no anel di--hidropiridina incluem grupos di-hidropiridil alquilo em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 49 1 a 6 átomos de carbono. Um desses grupos di-hidropiridil alquilo inferior pode comportar um grupo oxo, como um substituinte no anel di-hidropiridina. Exemplos específicos do grupo di-hidropiridil alquilo inferior que podem comportar um grupo oxo como substituinte no anel di-hidropiridina incluem grupos 1,2-di-hidropiridin-(1-, 2-,3-,4-,5-, ou 6-)- ilmetilo, 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-(1-, 3-, 4-, 5-, ou 6-)- ilmetilo, 2 - [ 1,2-di-hi-dropiridin-(1-, 2-,3-,4-,5-, ou 6-)- il]etilo, 1-[1,2-di-hidropiridin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-)- il]etilo, 3-[1,2-di-hidropiridin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-)- il]propilo, 4-[1,2-di-hidropiridin-(1-,2-,3-,4-,5-, ou 6-)-il]butilo, 5-[1,2-di-hidropiridin-(1-,2-,3-,4-,5-, ou 6-)-il]pentilo, 6-[1,2-di-hidropiridin-(1-,2-,3-,4-,5-, ou 6-)--il]-hexilo, 1,l-dimetil-2-[1,2-di-hidropiridin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-)il]etilo, e 2-metil-3-[1,2-di-hidropiridin-(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-)il]propilo.

Exemplos do grupo morfolino alquilo inferior incluem o grupo morfolinoetilo, 2-morfolinoetilo, 1-morfolinoetilo, 3--morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, 5-morfolinopentilo, 6--morfolinohexilo, 1,l-dimetil-2-morfolinoetilo e 2-metil-3--morfolinopropilo. Os seus exemplos específicos incluem os grupos morfolino alquilo em que o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo fenil alcenilo inferior comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alcoxi inferior no anel fenilo incluem grupos fenil alcenilo com 1 a 3 ligações duplas em que o radical alcenilo é um grupo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono. Tais grupos fenil alcenilo inferior podem apresentar 1 a 3 grupos alcoxi inferior supracitados no anel fenilo. Exemplos específicos de grupos fenil alcenilo inferior comportando 50 facultativamente como substituintes um ou mais grupos alcoxi inferior no anel fenilo incluem grupos estirilo, 3-fenil-2--propenilo (nome comum: cinamilo), 4-fenil-2-butenilo, 4-fe- nil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6--fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4--fenil-1,3-butadienilo, 6-fenil-1,3,5-hexatrienilo, 2-[(2-, 3-, ou 4-)metoxifenil]vinilo, 2 — [ (2 —, 3-, ou 4-)etoxifenil]-vinilo, 3 —[(2 —, 3-, ou 4-)metoxifenil-2-propenilo, 3 —[(2 —, 3-, ou 4-)etoxifenil]-2-propenilo, 3-[ (2,3-,2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)dimetoxifenil]-2-propenilo, e 4-[(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5- ou 2,4,6-)trietoxifenil]-2-butenilo.

Exemplos dos grupos alcanoiloxi inferior são grupos alcanoiloxi lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono.

Seguidamente explicam-se os processos para a produção dos compostos de acordo com a presente invenção. O composto da presente invenção é produzido como indicado nas Fórmulas Reaccionais 1 a 13, por exemplo.

Formula Reaccional í

em que os símbolos R1, R2, R3, R4,· Y r T» e Αχ têm os significados definidos antes, e o símbolo Xi representa um átomo de halogéneo. 51 A reacção do composto (2) com o composto (3) realiza-se em um solvente adequado ou sem solvente na presença ou ausência de um composto básico.

Exemplos do solvente inerte utilizado incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, éteres, como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima e diglima, hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etilenoglicol, ácidos gordos como ácido acético, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, cetonas como acetona e metil etil cetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformami-da, N-metil-pirrolidona, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes.

Exemplos dos compostos básicos incluem carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e carbonato de césio, hidróxidos metálicos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida de sódio, alcoolatos metálicos como metilato de sódio, etilato de sódio, e n-butó-xido de sódio, e bases orgânicas como piridina, imidazole, N--etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabi-ciclo[4.3.0]noneno-5(DBN), l,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno--7(DBU), e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e uma mistura desses compostos.

Quando a reacção se realiza na presença de um composto básico, esse composto básico utiliza-se em uma quantidade 52 normalmente equimolar em relação ao composto (2), e de preferência 1 a 10 vezes a do composto (2) em uma base molar. O composto (3) utiliza-se em uma quantidade normalmente equimolar em relação ao composto (2) e, de preferência 1 a 10 vezes do composto (2) em uma base molar. A reacção realiza-se normalmente a uma temperatura entre -30 e 200°C, e de preferência a cerca de -30 a 150°C, e fica geralmente concluída em cerca de 5 minutos até 80 horas. A esse sistema reaccional, pode adicionar-se um halogeneto de um metal alcalino como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, e pode adicionar-se um catalisador de transferência de fases.

Exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sais de amónio quaternário comportando como substituintes um grupo escolhido no grupo constituído por um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 18 átomos de carbono, um grupo fenil alquilo no qual o radical alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, tal como cloreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, fluoreto de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, hidrogenossulfito de tetrabutilamónio, cloreto de tributilmetilamónio, cloreto de tributilbenzilamónio, cloreto de tetrapentilamónio, brometo tetrapentilamónio, cloreto tetra-hexilamónio, cloreto de benzildimetiloctilamónio, cloreto de metiltri-hexilamónio, cloreto de benzildimetiloctadecanilamónio, cloreto de metiltridecanilamónio, cloreto de benziltripropilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de feniltrietilamónio, cloreto de tetraetilamónio, cloreto de 53 tetrametilamónio; sais de fosfónio comportando como substituinte um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 18 átomos de carbono como cloreto de tetrabutilfosfónio; e sais de piridinio comportando como substituinte um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 18 átomos de carbono como cloreto de 1-dodecanilpiridinio. Esses catalisadores de transferência de fases utilizam-se individualmente ou em associação de dois ou mais.

Normalmente utiliza-se o catalisador de transferência de fase em uma quantidade de 0,1 a 1 vez da do composto (2), e, de preferência 0,1 a 0,5 da do composto (2).

Formula Reaocional 2

em que os simbolos R1, R2, R3, R4, Y e Ai têm os significados definidos antes, e Ti representa um grupo-N (R14)-B4-, um grupo-B5- ou uma ligação directa, em que os simbolos R14, B4 e B5 têm os significados definidos antes.

As reacções conhecidas para a produção de uma ligação amida podem aplicar-se à reacção de um composto (4) com um composto (5) . Os respectivos processos específicos incluem: (a) um método de anidrido de ácido misto, especificamente, um método de reacção de um ácido alquil-halocarboxílico com um ácido carboxílico (4), para preparar um anidrido de ácido misto, e seguidamente fazendo reagir uma amina (5) com um anidrido de ácido misto; (b) um método de éster activo, especificamente, um método de preparação, a partir de um ácido carboxílico (4), um éster activo como um éster fenilo, um éster p-nitrofenilo, um éster N-hidroxisuccinimida, e um 54 éster 1-hidroxibenzotriazole ou uma amida activa com benzoxazolina-2-tiona, e, fazendo reagir seguidamente o éster activo ou uma amida com uma amina (5) , (c) um método de carbodiimida, especificamente, um método de reacção de condensação de um ácido carboxilico (4) com uma amina (5) na presença de um activador como diciclo-hexilcarbodiimida, 1--(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), e carbonildiimidazole, (d) outros métodos, por exemplo, um método de preparação de anidrido carboxilico a partir de um ácido carboxilico (4) por acção de um desidratador como anidrido acético, e seguidamente fazendo reagir o anidrido carboxilico com uma amina (5) , um método de reacção de um éster de um ácido carboxilico (4) com um álcool inferior com uma amina (5) a uma pressão e a uma temperatura elevadas, e um método de fazer reagir um halogeneto de ácido de um ácido carboxilico (4), isto é, um halogeneto de ácido carboxilico, com uma amina (5). 0 anidrido de ácido misto utilizado no método do anidrido misto (a) descrito antes, pode obter-se por uma reacção comum de Schotten-Baumann, e o composto da presente invenção de Fórmula Geral (1) pode produzir-se fazendo reagir uma amina (5) com o anidrido de ácido misto sem isolamento. A reacção de Schotten-Baumann descrita antes realiza-se na presença de um composto básico.

Os compostos básicos utilizados incluem compostos habitualmente utilizados na reacção de Schotten-Baumann, por exemplo, bases orgânicas como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilami-nopiridina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]noneno--5(DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7(DBU), e 1,4-diaza- 55 biciclo[2.2.2]octano(DABCO), e bases inorgânicas como carbonatos como carbonato sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, e bicarbonato de potássio, hidróxidos de metais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio, amida sódica, e alcoolatos metálicos como metilato de sódio e etilato de sódio. Esses compostos básicos são utilizados isoladamente ou em uma associação de dois ou mais. A reacção realiza-se habitualmente a uma temperatura entre aproximadamente -20 e 100°C, e de preferência entre cerca de 0 e 50 °C, sendo o tempo reaccional de cerca de 5 minutos até 10 horas, e preferivelmente de cerca de 5 minutos até 2 horas. O anidrido de ácido misto resultante faz-se reagir com uma amina (5) a uma temperatura habitualmente próxima de -20 a 150 °C, de preferência cerca de 10 a 50 °C, sendo o tempo de reacção de cerca de 5 minutos até 10 horas, e preferivelmente entre cerca de 5 minutos a 5 horas. O método do anidrido de ácido misto é, de um modo geral, realizado em um solvente. No método do anidrido de ácido misto pode utilizar-se qualquer um dos solventes convencionalmente utilizados. Os exemplos específicos dos solventes incluem hidrocarbonetos halogenados como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno, éteres como éter dietilico, éter di-isopropilico, tetra-hidrofurano e dimetoxietano, ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, e acetato de isopropilo, e solventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes. 56

Exemplos de um ácido alquil-halocarboxílico utilizado no método de um anidrido de ácido misto incluem cloroformato de metilo, bromoformato de metilo, cloroformato de etilo, bromoformato de etilo e cloroformato de isobutilo

No método de um anidrido de ácido misto, é normalmente preferível utilizar um ácido carboxilico (4), um ácido alquil-halocarboxilico e uma amina (5) equimolares entre si. No entanto, cada um dos ácidos alquil-halocarboxílicos e dos ácidos carboxílicos (4) podem utilizar-se 1 a 1,5 vezes de uma amina (5) em uma base molar, respectivamente.

No método (c) da reacção de condensação na presença de um activador descrito antes, a reacção realiza-se em um solvente adequado na presença ou na ausência de um composto básico. Qualquer um dos solventes e compostos básicos utilizados na reacção nos outros métodos (d) descritos seguidamente à reacção de um halogeneto de um ácido carboxilico com uma amina (5) podem ser utilizados para essa reacção. É conveniente utilizar o activador em uma quantidade característica pelo menos equimolar relativamente ao composto (5) , e de preferência 1 a 5 vezes a quantidade do composto (5) em uma base molar. Quando se utiliza "WSC" como um activador, a reacção pode realizar-se com vantagem mediante a adição de 1-hidroxibenzotriazole e/ou de um ácido como o ácido clorídrico no sistema reaccional. Essa reacção realiza--se de um modo característico entre aproximadamente -20 e 180°C, e de preferência entre cerca de 0 e 150°C, e fica concluída normalmente entre cerca de 5 minutos e 90 horas.

No outro método (d) descrito antes, em que se faz reagir uma amina (5) com um halogeneto de um ácido carboxilico, a reacção realiza-se em um solvente adequado na presença de um composto básico., Os compostos básicos conhecidos podem 57 utilizar-se amplamente como esses compostos básicos, e, por exemplo, podem utilizar-se qualquer um dos compostos utilizados na reacção de Shotten-Baumann descritos antes. Exemplos do solvente incluem, para além dos solventes utilizados no método do anidrido de ácido misto descrito antes, álcoois como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etil cellosolve e metil cellosolve, acetonitrilo, piridina, acetona e água. A proporção entre a amina (5) e o halogeneto do ácido carboxílico na reacção não é especificada e pode escolher-se adequadamente entre amplos limites. Normalmente, o halogeneto do ácido carboxílico pode utilizar-se em uma quantidade pelo menos aproximadamente equimolar relativamente à amina, e de preferência cerca de 1 a 5 vezes a quantidade da amina em uma base molar. Essa reacção realiza-se de um modo característico entre cerca de -20 e 180°C, e de preferência cerca 0 e 150°C, e fica concluída normalmente entre 5 minutos e 50 horas.

Além disso, a reacção para a produção de uma ligação amida apresentada na fórmula reaccional 2 ateriormente descrita pode realizar-se mediante reacção de um ácido carboxílico (4) e de uma amina (5) na presença de um agente de condensação de um composto de fósforo como trifenilfosfina, cloreto de difenilfosfinilo, cloridrato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida do ácido difenilfosfórico, e cloreto de bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico. O agente de condensação descrito antes utiliza-se individualmente ou em associação de dois ou mais. A reacção descrita antes realiza-se, na presença do solvente e do composto básico que se utilizam no método de reacção de um halogeneto de um ácido carboxílico com uma amina (5) descrita antes, em geral a uma temperatura próxima 58 de -20 a 150°C, e de preferência cerca de 0 a 100°C, e fica normalmente concluída entre 5 minutos e cerca de 30 horas. O agente de condensação e o ácido carboxílico (4) podem utilizar-se respectivamente, em uma quantidade pelo menos aproximadamente equimolar em relação à amina (5), e de preferência cerca de 1 a 2 vezes a amina (5) em uma base molar.

Fdrnula Reaccional 3

em que os símbolos R1, R2, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes, os símbolos R3 e R4a são iguais sob a forma de um grupo heterocíclico saturado com um anel de 5- a 10 membros definido para os símbolos R3 e R4 anteriores, excepto que comportam pelo menos uma amina secundária no grupo heterocíclico, os símbolos R3a e R4a são iguais sob a forma de um grupo heterocíclico saturado com um anel de 5- a 10 membros definido antes para os símbolos R3 e R4 excepto que apresentam pelo menos uma amina terciária comportando como substituinte um grupo R17(R18a)CH- no grupo heterocíclico, o símbolo R17 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e o símbolo R18a representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior que tem, 1 ou 2 grupos fenilo que podem comportar como substituintes 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por um grupo ciano, um grupo 59 nitro, átomos de halogéneo, e grupos alquilo inferior que podem apresentar um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi inferior que podem apresentar um ou mais átomos de halogéneo, grupos hidroxi, grupos aminossulfonilo que podem apresentar um ou mais grupos alquilo inferior, grupos alquil inferior amino carbonilo, grupos tetrazolilo que podem apresentar um ou mais grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi inferior-alquilo inferior, grupos alcinilo inferior, grupos alquilo inferior sulfonilo, grupos alquilo inferior sulfonilamino, grupos 1,2,4-triazoli-lo, grupos imidazolilo, grupos piperidinilo, e grupos alquilenodioxi inferiores; grupos fenilo que podem apresentar, no anel fenilo, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por um grupo ciano, um grupo nitro, átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior que podem apresentar um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, grupos alcoxi inferior que podem apresentar um ou mais átomos de halogéneo, um grupo hidroxi, grupos aminossulfonilo que podem apresentar um ou mais grupos alquilo inferior, grupos alquil inferior amino carbonilo, grupos tetrazolilo que podem apresentar um ou mais grupos alquilo inferior ou grupos alcoxi inferior-alquilo inferior, grupos alcinilo inferior, grupos alquil inferior sulfonilo, grupos alquil inferior sulfonilamino, grupos 1,2,4-triazolilo, grupos imidazolilo, grupos piperidinilo, e grupos alquilenodioxi inferiores; grupos piridil alquilo inferior que podem apresentar, no anel piridina, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por: um grupo hidroxilo, grupos alquilo inferiores que podem apresentar um ou mais grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, grupos alquilo inferior e um grupo ciano; grupos piridilo que podem apresentar, no anel piridina, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos hidroxi, grupos alquilo inferiores que podem apresentar um ou mais grupos de hidrogénio, grupos alquilo inferior que podem apresentar um 60 ou mais grupos hidroxilo, átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior, e um grupo ciano; grupos pirrolil alquilo inferior que podem comportar, no anel pirrole, 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes; grupos pirrolilo que podem comportar, no anel pirrole, 1 a 3 grupos alquilo inferiores como substituintes; grupos alquilo inferior que podem apresentar um ou mais grupos escolhidos no grupo constituído por: grupo hidroxi e átomos de halogéneo, como substituintes; grupos - (B6CO) t-N (R15) R16; grupos quinolilo alquilo inferior; grupos quinolilo; grupos tiazolil alquilo inferior que podem apresentar, no anel tiazole, um ou mais grupos fenilo; grupos tiazolilo que podem apresentar, no anel tiazole, um ou mais grupos fenilo; grupos benzimidazolil alquilo inferior que podem apresentar, no anel benzimidazole, 1 a 3 grupos alquilo inferiores como substituintes; grupos benzimidazolilo que podem apresentar, no anel benzimidazole, 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes; grupos 1,2,4-oxadiazolil alquilo inferior que podem apresentar, no anel 1,2,4-oxadiazole, um ou mais grupos oxo; grupos 1,2,4-oxadiazolilo que podem apresentar, no anel 1,2,4-oxadiazole, um ou mais grupos oxo; grupos cicloalquil alquilo inferior; grupos cicloalquilo; grupos tienil alquilo inferior que podem apresentar, no anel tiofeno, um ou mais grupos alquilo inferior; um grupo tienilo que pode apresentar, no anel tiofeno, um ou mais grupos alquilo inferior; grupos imidazolil alquilo inferior que podem comportar, no anel imidazole, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferiores e átomos de halogéneo como substituintes; grupos imidazolilo que podem apresentar, no anel imidazole, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior e átomos de halogéneo como substituintes; grupos isoxazolil alquilo inferior que podem comportar, no anel isoxazole, 1 a 3 grupos alquilo inferior como substituintes; grupos isoxazolilo que podem comportar, no anel isoxazole, 1 a 3 grupos alquilo 61 inferior como substituintes; grupos imidazo[2,1-b]tiazolil alquilo inferior; grupos imidazo[2,1-b]tiazolilo; grupos 3,4--di-hidro-2H-l,4-benzoxazinil alquilo inferior que podem apresentar, no anel 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina, um ou mais grupos alquilo inferior, grupos 3,4-di-hidro-2H-l,4-ben-zoxazinilo que podem apresentar, no anel 3,4-di-hidro-2H-l,4--benzoxazina, um ou mais grupos alquilo inferior; grupos pirazolil alquilo inferior que podem apresentar, no anel pirazole, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferiores e átomos de halogéneo como substituintes; grupos pirazolilo que podem apresentar, no anel pirazole, 1 a 3 grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferiores e átomos de halogéneo como substituintes; grupos di-hidropiridil alquilo inferior, que podem apresentar, em um anel di-hidropiridina, um ou mais grupos oxo; grupos di-hidropiridilo que podem apresentar, no anel di-hidropiridina, um ou mais grupos oxo; grupos morfolino alquilo inferiores; grupos morfolino; ou grupos fenil alcenilo inferior que podem apresentar, no anel fenilo, um ou mais grupos alcoxi inferiores, podendo os símbolos R17 e R18a formar um grupo cicloalquilo ou um grupo tetra-hidro--4H-piranilo com o átomo de carbono ao qual estão ligados, sendo o carbono do radical alquilo do grupo R17 (R18a) CH- no composto (lba) inferior a 6, o símbolo X2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alcano inferior sulfoniloxi como um grupo metano sulfoniloxi, ou um grupo arilsulfoniloxi como um grupo p-toluenos-sulfoniloxi, os símbolos R3bb R4bb são iguais ao grupo heterocíclico saturado do anel com 5- a 10- membros definido nos símbolos R3 e R4 supracitados excepto que apresentam pelo menos uma amina terciaria comportando como substituinte um grupo R no grupo heterocíclico, 62 os símbolos R3bc e R4bc são iguais ao grupo heterocíclico saturado do anel com 5- a 10- membros definido nos símbolos R3 e R4 supracitados excepto que apresentam pelo menos uma amina terciária comportando como substituinte um grupo R18c no grupo heterocíclico, o símbolo R e um grupo igual ao (D , (2) , (3), (5), (6) , (7), (9), (10), e (12) (no entanto, o símbolo t representa o número inteiro 1) (13) , (14), (15), (16) , (17 ), (18), (19) , (21), (22) , (23), (24) , (25), (26), (27) , (28) , (29) ou (30) , que representa um substituinte do grupo heterocíclico formado por uma associação dos símbolos R3 e R4, o símbolo R18c é o grupo igual ao (4), (8) ou (31) que representa um substituinte do grupo heterocíclico formado por uma associação dos símbolos R3 e R4. A reacção de um composto (la) com um composto (6a) realiza-se, por exemplo, na presença de um agente redutor na ausência de um solvente ou na presença de um solvente apropriado. Daqui em diante, esse método denomina-se "método A" .

Exemplos de solventes utilizados na presente invenção incluem água, álcoois inferiores como, metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, e etilenoglicol, acetonitrilo, ácidos gordos como ácido fórmico, e ácido acético, éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima e diglima, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, e hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, e uma mistura desses solventes.

Exemplos do agente redutor incluem ácidos gordos e sais de metais alcalinos dos mesmos como ácido fórmico, formato de sódio, e acetato de sódio, agentes redutores de hidretos como 63 boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetiloxiboro-hidreto de sódio, e hidreto de alumínio e lítio, ou uma mistura desses agentes redutores de hidretos, e agentes de hidrogenação catalítica como paládio sobre carvão, paládio sobre carvão activado, óxido de platina, platina sobre carvão, e níquel de Raney.

Na utilização de um ácido gordo ou de um seu sal de um metal alcalino como ácido fórmico, formiato de sódio, e acetato de sódio como um agente redutor, a temperatura reaccional adequada está geralmente compreendida entre a temperatura ambiente e cerca de 200°C, e de preferência cerca de 50 e cerca de 150°C, e a reacção fica geralmente concluída em cerca de 10 minutos a 10 horas. É preferível utilizar um ácido gordo ou um seu sal de um metal alcalino em uma grande quantidade em excesso relativamente ao composto (la).

Na utilização de um agente redutor de hidretos, a temperatura reaccional adequada é geralmente cerca de -80 a 100°C, e de preferência -80 a 70°C, ficando a reacção concluída em geral em 30 minutos até 60 horas. O agente redutor de hidretos utiliza-se em uma quantidade normalmente 1 a 20 vezes o composto (la), e de preferência 1 a 6 vezes o composto (la) em uma base molar. Especialmente na utilização de hidreto de alumínio e lítio como agente redutor de hidretos, é preferível empregar um éter, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima e diglima, ou um hidrocarboneto aromático como benzeno, tolueno, e xileno. Pode-se adicionar ao sistema reaccional, uma amina como trimetilamina, trietilamina, e N-etil-N,N-di-isopropil-amina, ou peneiros moleculares como Molecular Sieves 3A (MS-3A) ou Molecular Sieves 4A (MS-4A). 64

Na utilização de um agente de hidrogenação catalítica, realiza-se a reacção de preferência em uma atmosfera de hidrogénio normalmente a uma pressão normal de cerca de 2 0 atmosferas, e de preferência a uma atmosfera normal até cerca de 10 atmosferas, ou na presença de um dador de hidrogénio como ácido fórmico, formiato de amónio, ciclo-hexeno, e hidrato de hidrazina, a uma temperatura de normalmente cerca de -30 a 100°C, e de preferência cerca de 0 a 60°C. A reacção descrita antes é em geral concluída em cerca de 1 a 12 horas. 0 agente de hidrogenação catalítica utiliza-se normalmente em uma quantidade entre cerca de 0,1% a 40% em peso, e cerca de 1 a 20% em peso com base no composto (la).

Na reacção do composto (la) com o composto (6a), o composto (6a) é normalmente utilizado em uma quantidade pelo menos equimolar em relação ao composto (la), e de preferência utilizado em uma quantidade igual a uma grande quantidade em excesso do composto (la) em uma base molar.

Quando o composto (6a), em que os símbolos R17 e R18a estão ligados em conjunto com os átomos de carbono para formar um anel cicloalquilo ou um anel tetra-hidro-4H-pirano, se utiliza como o material inicial, e se utiliza um agente redutor de hidretos para realizar a reacção, pode utilizar-se um cicloalquiloxitrialquilsilano como o [ (1-etoxiciclopro-pil)oxi]trimetilsilano em vez do composto (6a) como material inicial para se obter o composto (6a) descrito antes no sistema reaccional. A reacção do composto (la) com o composto (6b) realiza--se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 descrita antes. 65 A reacção do composto (la) com o composto (6c) realiza--se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (4) com o composto (5) da fórmula reaccional 2 descrita antes. Fórmula Reaccional 4

em que os simbolos R1, R2, Y, T, e Ax têm os significados definidos antes, os simbolos R3c R4c são iguais ao grupo heterociclico saturado do anel com 5 a 10 membros definido antes nos simbolos R3 e R4 excepto que apresentam pelo menos uma amina terciária comportando como substituinte um grupo alcoxi (inferior)carbonilo no grupo heterociclico, e os simbolos R3c1 e R4cl são iguais ao grupo heterociclico saturado do anel com 5 a 10 membros definido nos simbolos R3 e R4 anteriores excepto que apresentam pelo menos uma amina secundária no grupo heterociclico. A reacção que converte o composto (lc) no composto (ld) é a reacção de hidrólise (doravante essa reacção de hidrólise denomina-se de "hidrólise B"), e a reacção pode realizar-se em um solvente adequado ou sem um solvente, na presença de um composto ácido ou básico.

Exemplos de solventes utilizados incluem água, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, e terc-butanol, cetonas como acetona e metil-etil-cetona, éteres como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, monoglima, e diglima, ácidos gordos, como ácido acético e ácido fórmico, ésteres como acetato de metilo e acetato de etilo, hidrocarbonetos 66 halogenados como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetil-formamida, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes.

Exemplos de ácidos incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido bromidrico, ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e ácidos sulfónicos incluindo ácido p-tolu-enossulfónico, e ácidos de Lewis como tribrometo de boro e tricloreto de boro. Esses ácidos utilizam-se individualmente ou em uma mistura de dois ou mais.

Exemplos de compostos básicos incluem carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, e bicarbonato de potássio, e hidróxidos de metais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, e hidróxido de litio. Esses compostos básicos utilizam-se individualmente ou em uma mistura de dois ou mais. A reacção de hidrólise realiza-se de um modo favorável normalmente a cerca de 0 a 200°C, e de preferência a cerca de 0 a 150°C, e conclui-se em geral em aproximadamente 10 minutos até 50 horas.

Formula Reacoional 5

(?) em que os simbolos R2, R3, R4, R5, R6, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes. 67 A reacção do composto (7) com o composto (8) realiza-se nas mesmas condições de reacção semelhantes aos da reacção do composto (5) com o composto (4) da fórmula reaccional 2 descrita antes. íif> S1 (9) íàtrSv y^X*: β V * κ r íli) r\ r4, LO PS Y, T, e Ai têm os

Formula Reaccional 6 J*

significados definidos antes, e o símbolo R6a representa grupos alquil(inferior)sulfonilo, grupos fenilalquil(inferior) ou grupos alquilo inferior que podem comportar grupos alcoxi inferior como substituintes. 0 símbolo X2 representa um átomo de halogéneo, um grupo alcano(inferior)-sulfoniloxi como um grupo metanossulfoniloxi, ou um grupo arilsulfoniloxi como um grupo p-toluenossulfoniloxi, e o símbolo B7 representa um símbolo B, um grupo grupo-SC>2-, ou uma ligação directa. A reacção do composto (lf) com o composto (9) realiza-se nas mesmas condições reaccionais das do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaccional 1.

Formula Reaccional 7

' / hr r mi significados definidos antes. A reacção do composto (10) com o composto (11) realiza-se em condições reaccionais semelhantes às da reacção do 68 composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 descrita antes.

Formula Reaccional 8

(12) Ô0 em que os símbolos R2, R3, R4, R5, R9, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes. A reacção do composto (12) com o composto (13) realiza-se normalmente em um solvente inerte apropriado ou sem um solvente na presença ou ausência de um composto básico, e de preferência, na ausência de um composto básico.

Qualquer um dos dissolventes inertes e dos compostos básicos, que se utilizam na reacção de um halogeneto de um ácido carboxílico com uma amina (5) pelo método (d) da fórmula reaccional 2 para a reacção do composto (4) com o composto (5) (reacção que produz uma ligação amida), podem utilizar-se nessa reacção. 0 composto (13) pode utiliza-se normalmente em uma quantidade pelo menos próxima de 1 a 5 vezes, e de preferência cerca de 1 a 3 vezes do composto (12) em uma base molar. A reacção descrita antes realiza-se normalmente a cerca de 0 até 200°C, e de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente até aproximadamente 150°C e fica, em geral, concluída em cerca de 5 minutos até 50 horas. 69

Um composto de boro como um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico pode adicionar-se ao sistema da reacção descrita antes.

Formula ReaGcianal 9

em que os símbolos R2, R3, R4, R% R11, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes. A reacção do composto (14) com o composto (15) realiza--se sob condições reaccionais similares às da reacção do composto (12) com o composto (13) da fórmula reaccional 8 descrita antes. Fórmula Reaccional 10

Yf F

“T“N,

V {18)

significado definido antes, e o símbolo R19 representa um grupo alcano inferior sulfonilo como um grupo metanossulfonilo ou um grupo arilsulfonilo como um grupo p--toluenossulfonilo, os símbolos X3 e X4 representam um átomo de halogéneo, e o símbolo B0 representa um grupo alquileno inferior. 70 A reacção do composto (16) com o composto (17) realiza--se sob condições reaccionais similares às da reacção do composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 descrita antes. A reacção que converte o composto (16) no composto (19) realiza-se por reacção do composto (16) com um agente de halogenação em um solvente adequado ou sem solvente.

Exemplos do agente de halogenação incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico e ácido bromidrico, azida de N,N-dietil-1,2,2-triclorovinilo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo, oxicloreto de fósforo, compostos de halogeneto de sulfonilo como cloreto de tionilo, cloreto de mesilo, cloreto de tosilo, e uma mistura de tetrabrometo de carbono com trifenilfosfina. O composto halogeneto de sulfonilo utiliza-se em associação com um composto básico.

Na reacção do composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 pode utilizar-se qualquer um dos compostos básicos utilizados.

Exemplos do solvente utilizado incluem éteres como dioxano, tetra-hidrofurano, e éter dietilico, hidrocarbonetos halogenados como clorofórmio, cloreto de metileno, e tetracloreto de carbono, e dimetilformamida, e uma mistura dos mesmos.

Quando se utiliza um composto de um halogeneto de sulfonilo em conjunto com um composto alcalino como um agente de halogenação, o composto de halogeneto de sulfonilo utiliza-se adequadamente em uma quantidade normalmente pelo menos equimolar em relação ao composto (16), e de preferência 1 a 2 vezes a do composto (16) em uma base molar. 0 composto 71 básico utiliza-se normalmente em uma quantidade catalítica em relação ao composto (16), e de preferência em uma quantidade catalítica em relação a uma quantidade equimolar do composto (16). Quando se utiliza um outro agente de halogenação, esse agente de halogenação utiliza-se pelo menos em quantidade equimolar em relação ao composto (16), e normalmente utiliza--se em uma grande quantidade em excesso. A reacção descrita antes prossegue de um modo favorável normalmente à temperatura ambiente até 200°C, e de preferência à temperatura ambiente até 150°C, e em geral fica concluída em cerca de 1 a 80 horas A reacção do composto (18) com o composto (20), e a reacção do composto (19) com o composto (20) realizam-se sob condições reaccionais similares às da reacção do composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 descrita antes antes.

Formula Reaccional II „ t ' f / Λ* —i—— ς em que os símbolos R2, R3, R4, R5, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes, o símbolo X5 representa um átomo de halogéneo e o símbolo R20 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. A reacção do composto (21) com o composto (22) realiza-se em um solvente adequado, na presença de um composto básico e de um catalisador. 72

Exemplos do solvente inerte utilizado incluem água, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglima e diglima, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, e etilenoglicol, ácidos gordos como ácido acético, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, cetonas como acetona e metil etil cetona, acetonitrilo, piridina, N-metil-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes.

Exemplos de compostos básicos incluem carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e carbonato de césio, hidróxidos metálicos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida sódica, alcoolatos de um metal como metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio, sais de alquilsililamida e de metais alcalinos como bis (trimetilsilil)amida de potássio, e bases orgânicas como piridina, imidazole, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]no-neno-5(DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), e 1,4--diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e uma mistura desses sais.

Exemplos do catalisador podem incluir compostos de paládio como acetato de paládio, bis (tributilestanho)/bis(dibenzilidenoacetona)paládio, iodeto 73 de cobre/2,2'-bipiridil, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, iodeto de cobre/dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, R-tris(dibenzilidenoacetona) -dipaládio, S-tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio, acetato de paládio (II), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroce-no]dicloropaládio(II), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio, compostos como R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(R--BINAP), S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(S-BINAP), RAC-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil(RAC-BINAP), e 2,2--bis(difenilimidazolidinilideno), compostos de xanteno como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, e boratos como tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, e uma mistura desses catalisadores. 0 composto básico utiliza-se adequadamente em uma quantidade de pelo menos 0,5 vezes, e de preferência de 0,5 a 40 vezes a quantidade do composto (21) em uma base molar. O catalisador utiliza-se de um modo apropriado em uma quantidade normal utilizada para os catalisadores com base no composto (21). O composto (22) utiliza-se de um modo adequado em uma quantidade de pelo menos 0,5 vezes, e de preferência 0,5 a 3 vezes a quantidade do composto (21) em uma base molar. A reacção descrita antes realiza-se normalmente à temperatura ambiente até 200°C, de preferência à temperatura ambiente até cerca de 150°C, ficando concluída em cerca de 0,5 a 20 horas. Fórmula Reaccionallz

74 em que os símbolos R2, R3, R4, R5, R7, Y, T, e Ai têm os significados definidos antes, e no composto (24), o símbolo B representa um átomo de boro. A reacção do composto (23) com o composto (24) realiza--se em um solvente adequado, na presença de um composto básico e de um catalisador.

Exemplos dos solventes utilizados incluem água, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, éteres como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 2-me-toxietanol, monoglima e diglima, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, e etilenoglicol, ácidos gordos como ácido acético, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, cetonas como acetona e metil etil cetona, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes.

Exemplos de compostos básicos incluem carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, e carbonato de césio, hidróxidos metálicos como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida sódica, alcoolatos metálicos como metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas como piridina, imidazole, N-etildiisopropil-amina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]no-neno-5(DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7(DBU), e 1,4- 75 -diazabiciclo[2.2.2] octano(DABCO), e uma mistura desses compostos básicos.

Exemplos do catalisador incluem compostos de paládio como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), e compostos de cobre, tais como acetato de cobre (II). 0 composto básico utiliza-se adequadamente em uma quantidade pelo menos equimolar em relação ao composto (23), e de preferência 1 a 5 vezes do composto (23) em uma base molar. 0 catalisador utiliza-se apropriadamente em uma quantidade de 0,001 a 1 vez, e preferencialmente de 0,01 a 0,5 da quantidade do composto (23) em uma base molar. O composto (24) utiliza-se adequadamente em uma quantidade pelo menos equimolar em relação ao composto (23), e de preferência 1 a 5 vezes da quantidade do composto (23) em uma base molar. A reacção descrita antes realiza-se normalmente a uma temperatura entre -30 e 200°C, e de preferência a 0 até 150°C e fica concluída em cerca de 0,5 a 30 horas. À reacção pode adicionar-se um peneiro molecular como Peneiros Moleculares 3A [(MS-3A) Molecular Sieves 3A], Peneiros Moleculares 4A(MS-4A) ou semelhantes.

Formula Reaccional 1u r\

76 em que os símbolos R2, R3, R4, R5, Y, T, Alr X5, B3 e n têm os significados definidos antes. A reacção do composto (21) com o composto (25) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (21) com o composto (22) na Fórmula Reaccional 11. • Método de produção do composto

Os respectivos compostos utilizados como materiais iniciais nas fórmulas reaccionais são todos compostos conhecidos, ou produzem-se facilmente utilizando um processo de acordo com o Exemplo de Referência descrito posteriormente, o método apresentado nas fórmulas reaccionais anteriores, ou por outros métodos semelhantes. As Fórmulas Reaccionais 14 a 37 são métodos característicos entre os diversos métodos mencionados antes. Fórmula Reaccional 14

<2?> em que os símbolos R2, Y, Ai, Ti, R3, e R4 têm os significados definidos antes, e o símbolo R21 representa um símbolo R1, um grupo alcoxicarbonilo, um átomo de halogéneo, ou um grupo amino que pode comportar como substituinte um ou mais grupos escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo inferior, grupos alcoxi(inferior)carbonilo e grupos alcanoílo inferior. A reacção do composto (26) com o composto (5) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (4) com o composto (5) na Fórmula Reaccional 2. 77

em que os símbolos R2, Y, Ai, T, R3a, R4a, R313, R4b, R17 e R18 têm os significados definidos antes. 0 carbono do radical alquilo do grupo R17(R18)CH- no composto (29) é inferior a 6. A reacção do composto (28) com o composto (6) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (la) com o composto (6) na Fórmula Reaccional 3.

Formula Reaccional 16

bP ...¾¾ i

JR** Ai-dHK V4 em que os símbolos R2, Y, Ai, T, R3c, r4c, r3c1, e o símbolo R4d têm os significados definidos antes. A reacção que converte o composto (30) no composto (31) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção que converte o composto (lc) no composto (ld) na fórmula reaccional 4 descrita antes.

Formula Reaccional 17 r%®8 im

<323 CS43 em que os símbolos R2, Y, Ax e Tx têm os significados 22 definidos antes, o símbolo R representa um átomo de 78 hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, o símbolo R23 representa um grupo alquilo inferior, o símbolo R24 representa o símbolo R5, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, e o símbolo R5 tem os significados definidos antes. A reacção do composto (32) com o composto (33) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (la) com o composto (6) na Fórmula Reaccional 3.

Reaction remwXa is

:^Y (37) em que os símbolos R2, Y, Ai, Ti, R23, R24, B7, e X2 têm os significados definidos antes. A reacção do composto (35) com o composto (36) realiza-se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (2) com o composto (3) na fórmula reaccional 1 descrita antes. Fórmula Reaccional 19

em que os símbolos R2, Y, Xlf e R5 têm os significados definidos antes. A reacção do composto (38) com o composto (39) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (4) com o composto (5) na fórmula reaccional 2 descrita antes. 79 Fórmula Reaccional 20 *^-0~ArT;-C00H (43) «u ^ y («>

Wi^yY k^k‘ <4S) I -fíhArTi-COOR53 . (41) R*C00K (8> ~ij~Y-ArTi-«5oa ^COHN^y/ (47> 8*005»^^® — ζ u <«) em que R2, Y, Αχ, Τχ, R3, R4, R5, e R23 têm os significados definidos antes. A reacção que converte o composto (41) no composto (43) pode realizar-se sob condições reaccionais similares às da hidrólise B como descrito antes na fórmula reaccional 4.

Qualquer uma das condições reaccionais para uma reacção de esterificação caracteristica pode utilizar-se para a reacção do composto (43) com o composto (42). Por exemplo, a reacção descrita antes realiza-se na presença de um ácido inorgânico como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, e um agente de halogenação como cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, ou tricloreto de fósforo. O composto (42) utiliza-se em grande excesso em relação ao composto (43). A reacção descrita antes ocorre favoravelmente a uma temperatura aproximadamente entre 0 e 150°C, de preferência entre aproximadamente 50 e 100°C, e está concluída em geral em aproximadamente 1 a 10 horas. 80 A esterificação descrita antes pode realizar-se utilizando um agente de condensação como uma carbodiimida na presença de um composto básico como dimetilaminopiridina. Podem também utilizar-se condições reaccionais caracteristicas para gerar uma ligação amida, a gual se utiliza na reacção do composto (4) com o composto (5) na fórmula reaccional 2. A reacção do composto (43) com o composto (42) pode também realizar-se na presença do mesmo composto básico e de um solvente como os utilizados na reacção do composto (2) com o composto (3) na fórmula reaccional 1. A reacção realiza-se normalmente entre cerca de 0 e 100°C, e de preferência entre cerca de 0 e 70°C, e geralmente fica concluída em cerca de 1 a 30 horas. 0 composto (41) pode produzir-se também utilizando um alquilo inferior halogenado como o iodeto de metilo em vez do composto (42) sob uma condição similar à da reacção do composto (2) com o composto (3) na fórmula reaccional 1. A reacção que converte o composto (41) no composto (45) pode realizar-se, por exemplo, (1) por redução do composto (41) com um agente de hidrogenação catalítica em um solvente adequado, ou (2) por redução do composto (41) com um agente redutor como uma mistura de um metal ou de um sal de um metal com um ácido, ou uma mistura de um metal ou de um sal de um metal com um hidróxido de um metal alcalino, um sulfureto, um sal de amónio ou similares, em um solvente inerte adequado.

Exemplos do solvente para utilização do método (1) incluem água, ácido acético, álcoois como metanol, etanol, e isopropanol, hidrocarbonetos como n-hexano e ciclo-hexano, éteres como dioxano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, e 81 éter dimetílico de dietilenoglicol, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, e solventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, e uma mistura desses solventes. Exemplos do agente de hidrogenação catalítica utilizados incluem paládio, paládio sobre carvão, paládio sobre carvão activado, platina sobre carvão, platina, óxido de platina, cromita de cobre, e niquel de Raney. Esses agentes redutores podem utilizar-se individualmente ou sob a forma de uma mistura de dois ou mais. Em geral, o agente redutor pode utilizar-se em uma quantidade 0,02 a 1 vez a quantidade do composto (41) em uma base de peso. A temperatura reaccional é normalmente de aproximadamente -20 a 150°C, e de preferência cerca de 0 a 100°C, sendo a pressão de hidrogénio normalmente 1 a 10 atmosferas. Em geral, a reacção descrita antes fica concluída em cerca de 0,5 a 100 horas. Um ácido como ácido clorídrico pode adicionar-se ao sistema reaccional descrito. O agente redutor que se pode considerar na utilização do método (2) é uma mistura de ferro, zinco, estanho ou cloreto estanoso com um ácido inorgânico como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; ou uma mistura de ferro, sulfato ferroso, zinco ou estanho com um hidróxido de um metal alcalino como hidróxido de sódio, um sulfato como sulfato de amónio ou um sal de amónio como hidróxido de amónio ou cloreto de amónio. Exemplos do solvente inerte incluem água, ácido acético, álcoois como metanol e etanol, e éteres como dioxano, e uma sua mistura. As condições reaccionais podem escolher-se apropriadamente dependendo do agente redutor utilizado. Por exemplo, quando se utilizam o cloreto estanoso e o ácido clorídrico como agentes redutores, a reacção realiza-se de um modo adequado vantajosamente a uma temperatura próxima de 0 a 150°C, e desde cerca de 0,5 a 10 horas. 0 agente redutor descrito antes utiliza-se em uma quantidade pelo menos igual 82 à quantidade molar do composto (41), e normalmente 1 a 5 vezes a quantidade do composto (41) em uma base molar. A reacção do composto (45) com o composto (8) realiza-se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (4) com o composto (5) da fórmula reaccional 2 descrita antes. A reacção que converte o composto (46) no composto (47) realiza-se sob condições reaccionais semelhantes às da hidrólise B exposta para a fórmula reaccional 3 descrita antes. A reacção do composto (43) com o composto (5) realiza-se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (4) com o composto (5) da fórmula reaccional 2 descrita antes. Fórmula Reaccional 21

em que os símbolos R2, Y e X2 têm os significados definidos antes, o símbolo R14a tem os significados definidos para o símbolo R14 referido excepto relativamente a um átomo de hidrogénio. 0 símbolo R30a representa um grupo -T-NR3R4 ou um grupo -T1-COOR23, os símbolos T, Ti, R3, R4 e R23 têm os significados definidos antes, o símbolo A2 representa um grupo heterocí clico como descrito para o símbolo Ai que apresenta pelo menos uma amina secundária no grupo heterocíclico, o símbolo A3 representa um grupo heterocíclico como descrito para o símbolo Ai que apresenta pelo menos uma 83 amina terciária comportando como substituinte um simbolo R14a no grupo heterocíclico. A reacção do composto (48) com o composto (49) realiza--se sob uma situação reaccional igual à da reacção do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaccional 1.

Formula Reaccional 22

em que os símbolos R2, Y, Ai, Β4 r definidos antes, os símbolos R25 um átomo de hidrogénio, um respectivamente. R3 e R4 têm os significados e R26 representam, cada um, grupo alquilo inferior, A reacção do composto (48a) com o composto (51) realiza--se sob condições reaccionais como as da reacção do composto (la) com o composto (6) na Fórmula Reaccional 3. Fórmula Reaccional 23 (0*0 <S4) (53) (36) -JffrArTi C0« (57)

V

K\ ,N yf t -f-o-ArTrCffi, W R4 representa um grupo em que os símbolos R2, Y, Ai, Ti, R3, R r R a e X2 têm os significados definidos antes, e R27 alcoxicarbonilo inferior. 84 A reacção do composto (53) com o composto (54) realiza--se sob condições reaccionais iguais às da reacção do composto (4) com o composto (5) na Fórmula Reaccional 2. A reacção do composto (55) com o composto (36) realiza--se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção do composto (2) com o composto (3) da fórmula reaccional 1 descrita antes. A reacção que converte o composto (56) no composto (57) pode realiza-se sob condições semelhantes às da hidrólise B exposta na fórmula reaccional 3 descrita antes. Fórmula Reaccional 24 t R2 * Redução L -JrO-Ai-Tr-COO®*8 -« N (se) ► L -JrO-ArTi-CHsfflt * (69) em que os símbolos R1, R2, Y, A1 e Tx têm os significados definidos antes, o símbolo R28 representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo inferior, ou um grupo alcoxi(inferior)carbonilo. 0 composto (59) é produzido por redução do composto (58) .

Na reacção de redução descrita antes, utiliza-se favoravelmente um método de redução utilizando um agente redutor de hidretos. Exemplos do agente redutor utilizado incluem hidreto de aluminio e litio, boro-hidreto de sódio, borano, diborano, e boro-hidreto de litio-trimetoxiborano. Esses agentes redutores utilizam-se individualmente ou em uma mistura de dois ou mais. 0 agente redutor pode utilizar-se em uma quantidade normalmente pelo menos equimolar em relação ao composto (lf) , e preferencialmente 1 a 15 vezes a quantidade 85 do composto (lf) em uma base molar. Essa reacção de redução realiza-se normalmente em um solvente apropriado, por exemplo, água, um álcool inferior como metanol, etanol ou isopropanol, um éter como tetra-hidrofurano, éter dietilico, éter di-isopropilico, ou diglima, ou um hidrocarboneto halogenado como diclorometano, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono, ou uma mistura desses agentes redutores, a uma temperatura próxima de -60 a 150 °C, de preferência desde aproximadamente -30 a 100°C, em geral durante cerca de 10 minutos a 40 horas • No caso de se utilizar hidreto de alumínio e lítio ou borano como o agente redutor, é preferível utilizar um solvente anidro de tetra- hidrofurano, éter dietilico, éter diisopropilico, diglima ou semelhante. Fórmula Reaceionai 25

W) {625 em que os simbolos R2, Y e Xi têm os significados definidos antes, o símbolo R29 representa um grupo nitro ou um átomo de halogéneo, o símbolo R30 representa o grupo -Ai~T-NR3R4 ou um grupo -Ai-Ti-COOR23, e os símbolos Ai, T, Ti, R3, R4, e R23 têm os significados definidos antes. A reacção do composto (60) com o composto (61) realiza--se sob uma condição reaceionai igual à da reacção do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaceionai 1.

Esquema Reaceionai 26 N (63) r (64) em que os símbolos R2, Y e R30 têm os significados definidos antes. 86 A reacção que converte o composto (63) no composto (64) realiza-se sob condições reaccionais semelhantes às da reacção que converte o composto (41) no composto (45) da fórmula reaccional 20 descrita antes * Fórmula Reaccional 27 R*1’ qr (m (¢¢) em que os símbolos R2, Y, Xi e 30 ^ R tem os srgnificados definidos antes, o símbolo R31 representa R1 (como definido antes), um grupo nitro ou um grupo alcoxi(inferior)carbonilo. A reacção do composto (65) com o composto (61) realiza--se sob uma condição reaccional igual à reacção do composto (60) com o composto (61) na Fórmula Reaccional 25. Fórmula Reaccional 28 lí n m m em que os símbolos R2, A2, Y, Xi e B4 têm os significados definidos antes, o símbolo R32 representa R1, um grupo alcoxi(inferior)carbonilo ou um grupo nitro, o símbolo R33 representa -CONR3R4 ou -COOR23, os símbolos R1, R3, R4, e R23 têm os significados definidos antes, o símbolo A4 representa um anel heterocíclico como definido para o símbolo Ai que apresenta pelo menos uma amina terciária comportando como substituinte um grupo -B4R33 no anel heterocíclico. A reacção do composto (67) com o composto (68) realiza--se sob uma condição reaccional igual à da reacção do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaccional 1. 87Fórmula ReaccionaE 29 Γ -jpfr^rTi-ííKW5'4 (70) cm

em que os símbolos R2, Y, Αχ, Τχ e R21 têm os significados definidos antes, o símbolo R34 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo fenil-alquilo inferior. A reacção que converte o composto (70) no composto (26) realiza-se sob uma condição reaccional igual à da hidrólise B na descrição da Fórmula Reaccional 4. A reacção do composto (26) com o composto (71) realiza-se sob condições reaccionais similares às da reacção do composto (43) com o composto (42) na fórmula reaccional 20 descrita antes. 0 composto (70) pode produzir-se também mediante reacção de um halogeneto de alquilo inferior como um iodeto de metilo, em vez da reacção do composto (71), sob uma condição reaccional igual à da reacção do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaccional 1. Fórmula Reaccional 30 r >y -dT<HArT,~C00ir R6~8erHC~HCv Γ -jrO-ArTrCoos58 -- jr sfe-aHfe-r (72} (74) em que os símbolos R2, Y, Αχ, Τχ, X2 e R5 têm os significados definidos antes, o símbolo R35 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e o símbolo B8 representa um grupo alquileno inferior ou uma ligação directa. 88 A reacção do composto (72) com o composto (73) realiza-se em um solvente inerte adequado e na presença de um agente de condensação.

Exemplos do solvente inerte utilizado na reacção anteriormente descrita incluem hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno, tolueno, e xileno, éteres como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, monoglima e diglima, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, e etilenoglicol, ácidos gordos como o ácido a- dimetilaminoacético e ácido acético, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, cetonas como acetona e metil-etil-cetona, acetonitrilo, l-metil-2-pirrolidona, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, e triamida do ácido hexametilfosfórico, e uma mistura desses solventes.

Exemplos do agente de condensação incluem complexos de paládio como bis- (benzonitrilo) dicloropaládio (II) . 0 agente de condensação utiliza-se de um modo apropriado em uma quantidade normalmente entre 0,01 e 1 vez, e de preferência 0,01 e 0,5 da quantidade do composto (72) em uma base molar. A reacção anteriormente descrita prossegue normalmente de um modo favorável a uma temperatura entre 0 e 200°C, e de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente até cerca de 150°C, e fica, em geral, concluída em cerca de 10 minutos até 20 horas. A reacção anteriormente descrita prossegue vantajosamente mediante a adição de um sal de um metal 89 alcalino de um ácido gordo como acetato de sódio ao sistema reaccional. Fórmula Reaccional 31 * - im J» * Γ „ -ÍHAs-C={3l-Sal (75) (77) 8* O-At-GKHr**7 (78) na qual os simbolos R2, R32, Y, e Ai têm os significados definidos antes, o simbolo R36 representa um grupo alcanoilo inferior, o simbolo R37 representa um grupo alcoxi(inferior)carbonilo, os simbolos R38 e R39 representam, cada um, um grupo alcoxi inferior, o simbolo R40 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, o simbolo R41 representa um grupo amino, um grupo alcoxi(inferior)carbonilo ou o simbolo R1 (como definido antes), e o átomo de carbono do radical C(R40)=CH e o átomo de carbono do radical CH(R40)=CH2 são inferiores a 6. A reacção do composto (75) com o composto (76) realiza-se no seio de um solvente adequado na presença de um composto básico.

Pode utilizar-se um qualquer dos solventes conhecidos que não afectem a reacção. Exemplos de um tal solvente incluem éteres como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofura-no, monoglima, e diglima, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos alifáticos como n--hexano, heptano, e ciclo-hexano, aminas como piridina e N,N--dimetilanilina, solventes polares apróticos como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, e 90 triamida do ácido hexametilfosfórico, e álcoois como metanol, etanol, e isopropanol, e uma mistura desses solventes.

Exemplos do composto básico incluem sódio metálico, potássio metálico, hidreto de sódio, amida sódica, hidróxidos de metais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de cálcio, carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio, alcoolatos metálicos como metilato de sódio, etilato de sódio, e terc--butóxido de potássio, alquil- e aril-litio ou amidas de litio como metil-litio, n-butiril-litio, fenil-litio, e diisopropilamida de litio, e bases orgânicas como piridina, piperidina, quinolina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N,N-dimetilanilina. Esses compostos básicos utilizam-se iidividualmente ou em uma mistura de dois ou mais. O composto básico utiliza-se adequadamente em uma quantidade normalmente entre 0,1 e 10 vezes, e de preferência 0,5 e 5 vezes a quantidade do composto (75) em uma base molar. O composto (76) utiliza-se adequadamente em uma quantidade normalmente pelo menos equimolar relativamente ao composto (75), e de preferência 1 a 5 vezes da quantidade do composto (75) em uma base molar. A reacção descrita antes realiza-se normalmente a uma temperatura entre -80 e 150°C, e de preferência a cerca de -80 e 120°C e, em geral, fica concluida em cerca de 0,5 a 40 horas.

Quando se utiliza uma base orgânica como o composto base, a reacção processa-se com vantagem mediante a adição ao sistema reaccional de um sal de litio como o cloreto de litio. 91 A reacção que converte o composto (77) no composto (78) pode realizar-se sob condições reaccionais similares às da reacção que converte o composto (41) no composto (45) da fórmula reaccional 20 descrita antes. Fórmula Reaccional 32

(70) ÍBW em que os simbolos R2, R30, e Y têm os significados definidos antes, e o símbolo R42 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi(inferior)carbonilo. A reacção que converte o composto (79) no composto (80) realiza-se sob uma condição reaccional igual à reacção destinada a converter o composto (58) no composto (59) na Fórmula Reaccional 24. Fórrrtufa Reacciotia! 33 m) a (81)-

-** W (83) em que os símbolos R2, B0, R30, Y e X4 têm os significados definidos antes, o símbolo R43 representa um grupo alcano(inferior)sulfonilo como um grupo metanossulfonilo, ou um grupo aril-sulfonilo como um grupo p-tosilo. A reacção do composto (81) com o composto (82) realiza--se sob uma condição reaccional igual à da reacção do composto (2) com o composto (3) na Fórmula Reaccional 1. Fórmula rReaccionei 34 ΊΓ (84) -J—D-S51 <8B) 92 em que os símbolos R2, R5, R30 e Y têm os significados definidos antes, o símbolo Z2 representa um grupo alcenileno inferior, e o símbolo Z3 representa um grupo alquileno inferior. A reacção que converte o composto (84) no composto (85) realiza-se no seio de um solvente adequado na presença de um agente de hidrogenação catalítica.

Exemplos dos solventes utilizados incluem água, ácidos gordos como ácido acético, álcoois como metanol, etanol, e isopropanol, hidrocarbonetos alifáticos como n-hexano, hidrocarbonetos alicíclicos, como ciclo-hexano, éteres, como éter dietílico, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, monoglima, diglima e 1,4-dioxano, ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, e acetato de butilo, solventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, e N-metil-pirrolidona, e uma mistura desses solventes.

Exemplos do agente de hidrogenação catalítica utilizados incluem paládio, paládio sobre carvão, paládio sobre carvão activado, hidróxido de paládio sobre carvão activado, ródio suportado em alumina, platina, óxido de platina, cromita de cobre, níquel de Raney, e acetato de paládio. 0 agente de hidrogenação catalítica utiliza-se favoravelmente geralmente em uma quantidade de 0,01 a 1 vez a quantidade do composto (84) em uma base de peso. A temperatura reaccional apresenta-se normalmente próxima de -20 a 150°C, e de preferência próxima de 0 até cerca de 100°C. A reacção realiza-se de preferência a uma pressão de hidrogénio de geralmente 1 a 10 atmosferas, e fica concluída em geral em cerca 0,5 a 20 horas. 93 Fórmula Reaccional 35 >W Ai—CJlO $ (87)

O-Ai-Ofe0H —τ <86> em que os símbolos R1, R2, Y, e Ax têm os significados definidos antes. A reacção que converte o composto (86) no composto (87) realizou-se no seio de um solvente adequado na presença de um agente oxidante.

Exemplos do solvente incluem água, ácidos gordos como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e ácido propiónico, ésteres como acetato de etilo e acetato de metilo, álcoois como metanol, etanol, e isopropanol, éteres, como dioxano, tetra-hidrofurano, e éter dietílico, cetonas como acetona e metil-etil-cetona, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, clorobenzeno, e xileno, e hidrocarbonetos halogenados como clorofórmio e diclorometano, triamida do ácido hexametilfosfórico, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, e piridina, e uma mistura desses solventes.

[0216] Exemplos do agente oxidante incluem perácidos como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertri-fluoroacético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, e ácido o-carboxiperbenzóico, peróxido de hidrogénio, metaperidodato de sódio, ácido dicrómico, dicromatos como dicromato de sódio e dicromato de potássio, dióxido de manganês, ácido permangânico, permanganatos como permanganato de sódio e permanganato de potássio, sais de chumbo como tetra-acetato de chumbo, óxido de prata, um reagente de Dess-Martin (periodinano de Dess-Martin), ácido 2-iodoxibenzóico, 1-óxido de 1-hidroxi-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona. 0 agente 94 oxidante utiliza-se em uma quantidade normalmente pelo menos equimolar em relação ao composto (86), e de preferência 1 a 3 vezes a quantidade do composto (86) em uma base molar. Fórmula Reaccional 36

em que os simbolos R2, R31 e Y têm os significados definidos antes. A reacção que converte o composto (88) no composto (89) realiza-se sob condições reaccionais iguais às da reacção para converter o composto (58) no composto (59) na Fórmula Reaccional 24. Para além dos agentes redutores de hidrogenação mencionados na reacção para a conversão do composto (58) no composto (59), um complexo como borano-piridina, borano-trimetilamina, etc. é também útil como um agente redutor de hidrogenação. Para além do solvente mencionado na reacção de conversão do composto (58) no composto (59), o dioxano também é útil como um solvente. Fórmula Reaccional 37

em que os simbolos R2, R30 e Y têm os significados definidos antes, e o simbolo R44 representa um grupo alquilo inferior. 95 A reacção que converte o composto (90) no composto (91) realiza-se sob uma condição reaccional similar à da hidrólise B como exposta na fórmula reaccional 4 descrita antes. Fórmula Reaccional 38 V v (93) M} em que os símbolos R1, R2, Y, Ai, e T têm os significados definidos antes.

Os símbolos R30 e R4e têm o mesmo significado que o grupo heterocíclico saturado do anel com 5 a 10 membros definido para os símbolos R3 e R4 excepto que têm pelo menos um outro átomo de azoto em adição ao átomo de azoto ligado ao símbolo T.

Os símbolos R3f e R4f têm o mesmo significado que o grupo heterocíclico saturado do anel com 5 a 10 membros definido para os símbolos R3 e R4 anteriores excepto que apresentam pelo menos um átomo de azoto comportando como substituinte um grupo N-óxido em adição ao átomo de azoto ligado ao símbolo T. A reacção que converte o composto (92) no composto (93) realiza-se em um solvente adequado na presença de um agente oxidante.

Exemplos do agente oxidante incluem perácidos como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertri-fluoroacético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, e ácido o-car-boxiperbenzóico, peróxido de hidrogénio, metaperiodato de sódio, ácido dicrómico, dicromatos como dicromato de sódio e 96 dicromato de potássio, ácido permangânico, permanganatos como o permanganato de sódio e o permanganato de potássio, e sais de chumbo como o tetra-acetato de chumbo. Esses agentes oxidantes utilizam-se individualmente ou em uma mistura de dois ou mais.

Exemplos de solventes incluem água, álcoois inferiores como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, e etilenoglicol, cetonas como acetona e metil-etil-cetona, éteres como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, monoglima, e diglima, e hidrocarbonetos halogenados como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, e uma mistura desses solventes. 0 agente de oxidação utiliza-se adequadamente em geral pelo menos em uma quantidade igual, e de preferência em uma quantidade de 1 a 3 vezes a quantidade do composto (92) em uma base molar.

Normalmente a reacção anteriormente descrita prossegue favoravelmente em geral à temperatura de -30 a 200°C, e preferencialmente a cerca de -10 a 100°C, e fica, em geral, concluída em cerca de 0,5 a 30 horas.

Cada um dos compostos alvo obtidos pelas fórmulas apresentadas antes podem isolar-se e purificar-se mediante separação do produto bruto reaccional da mistura reaccional após arrefecimento utilizando uma técnica de isolamento como filtração, concentração, ou extracção, e mediante purificação utilizando uma técnica de purificação comum como cromatografia em coluna ou recristalização. 97

Cada material inicial nas fórmulas reaccionais 1 a 38 descritas antes pode ser um sal adequado ou um derivado reactivo adequado. Além disso, os seus compostos alvo podem formar sais apropriados. Exemplos desses sais incluem sais iquais ao composto heterociclico (1).

Cada material inicial nas fórmulas reaccionais 14 a 38 descritas antes pode ser um composto conhecido ou pode produzir-se facilmente seguindo métodos conhecidos. 0 composto representado pela Fórmula Geral (1) da presente invenção contém estereoisómeros, isómeros ópticos, e solvatos (hidratos, etanolatos, etc.). 0 composto representado pela Fórmula Geral (1) da presente invenção pode transformar-se facilmente em um sal de adição de ácido através da acção de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacológico, contendo igualmente a presente invenção o sal de adição ácido. Exemplos de tais ácidos incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, e ácido nitrico, ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido benzóico, ácido trifluoroacético, ácido benzenossulfónico, ácido fórmico, ácido toluenossulfónico e ácido láctico, ou aminoácidos (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.); e outros semelhantes.

Entre os compostos representados pela Fórmula Geral (1) da presente invenção, os que apresentam um grupo ácido podem formar facilmente sais por acção de um composto básico aceitável sob o ponto de vista farmacológico. Exemplos de 98 tais sais incluem sais metálicos, como sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.) e sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.); sais de amónio, sais de bases orgânicas (por exemplo, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclo-hexilamina, sais de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.) Exemplos de compostos básicos incluem hidrato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc..

Seguidamente, descrever-se-ão as formulações clinicas que contêm o composto da presente invenção como um componente activo.

As formulações clinicas descritas antes, que se obtêm mediante a preparação do composto da presente invenção fabricado formando uma forma farmacêutica comum, preparam-se utilizando um diluente ou um excipiente normalmente utilizado como um diluente, um expansor, um agente ligante, um agente humidificador, um agente desagregante, um agente tensioactivo, e um lubrificante.

Tais formulações clinicas podem escolher-se a partir de diversas formas de acordo com os objectivos terapêuticos, incluindo exemplos característicos dessas formulações comprimidos e cápsulas (tablets, pills), pós, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injecções (líquidos, suspensões), e unguentos.

Os veículos que se utilizam para a preparação de comprimidos podem escolher-se em grande número entre os veículos convencionais, exemplos dos quais incluem excipientes como lactose, sacarose, cloreto de sódio, 99 glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina e ácido silicico, aglutinantes como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona, desagregantes como amido seco, arginato de sódio, agar em pó, laminaran (polissacárido proveniente da Laminaria japonica Aresch) em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos gordos e de polioxietilenoglicol e sorbitano, sulfato de laurilo e sódio, monoglicérido de ácido esteárico, amido, e lactose, anti-desagregantes como sacarose, estearina, manteiga de cacau, e óleo hidrogenado, substâncias que absorvem ("sorbefacients") como uma base de amónio quaternário e sulfato de laurilo e sódio, agentes molhantes como glicerol e amido, adsorventes como amido, lactose, caulino, bentonite, e silicato coloidal, e lubrificantes como talco purificado, estearato, ácido bórico em pó, e polietilenoglicol.

Além disso, os comprimidos podem preparar-se sob a forma de comprimidos revestidos convencionais, por exemplo, comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com uma película, ou comprimidos duplos ou de camadas múltiplas.

Os veículos que se utilizam para a preparação de comprimidos ou de drageias ("pills") podem escolher-se em grande número entre veículos convencionais, exemplos dos quais incluem excipientes como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, um óleo vegetal hidrogenado, caulino e talco, aglutinantes como goma arábica em pó, pó de goma tragacanta, gelatina e etanol, e agentes desagregantes como 100 laminaran (polissacárido proveniente da Laminaria japonica Aresch) e agar.

Os veículos que se utilizam para a preparação de supositórios podem escolher-se em grande número entre os veículos convencionais, exemplos dos quais incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, e glicéridos semi--sintéticos.

As preparações injectáveis sob formas líquidas, emulsões e suspensões são de preferência esterilizadas e isotónicas em relação ao sangue. Os diluentes que se utilizam para a formação dessas preparações sob a forma de líquidos, emulsões e suspensões podem escolher-se em grande número entre os diluentes convencionais, exemplos dos quais incluem água, uma solução aquosa de ácido láctico, etanol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e ésteres de um ácido gordo de poli-(oxietileno)--sorbitano. Nesse caso, as formulações clínicas podem conter cloreto de sódio, glucose ou glicerina suficiente para preparar soluções isotónicas. Além disso, podem adicionar-se solubilizantes, tampões, analgésicos, e similares convencionais, e, se necessário, agentes corantes, conservantes, especiarias, aromas, edulcorantes e similares, ou outros medicamentos.

Os diluentes que se utilizam para formar pastas, cremes e geles podem escolher-se em grande número entre diluentes convencionais nessa área. Exemplos desses diluentes incluem vaselina branca, parafina, glicerina, derivados de celulose, polietilenoglicol, silicone, bentonite, e similares. 101

Ainda que a quantidade do composto da presente invenção incluído na formulação medicinal não se apresente limitado e possa escolher-se adequadamente entre vastos limites, é normalmente preferível que a formulação medicinal contenha o composto da presente invenção entre 1 e 70% em peso. O processo de administração da formulação medicinal da presente invenção não é limitado, realizando-se a administração de acordo com as situações como formas medicinais, idade, sexo, gravidade da doença e outros casos relativos ao paciente. Por exemplo, comprimidos e cápsulas ("tablets", "pills"), líquidos, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas administram-se por via oral. As formulações para administração injectável aplicam-se por via intravenosa individualmente ou sob a forma de uma mistura com um substituição de um fluido convencional como uma solução de glucose ou uma solução de aminoácidos, ou, se necessário, aplicam-se individualmente e por via intramuscular, intradérmica, subcutânea ou intraperitoneal. Os supositórios administram-se por via rectal. A dosagem da formulação medicinal mencionada antes pode escolher-se apropriadamente de acordo com a utilização, idade, sexo e gravidade da doença e outras situações do paciente. Normalmente, o composto de Fórmula Geral (1), que é um componente activo, administra-se uma vez ou algumas vezes por dia em uma quantidade entre 0,001 e 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal por dia.

Uma vez que a dose descrita anteriormente pode variar de acordo com diversas situações, pode ser suficiente com uma dosagem menor do que a dos limites descritos antes, ou pode 102 ser necessário administrar uma dose maior do que a dos limites descritos antes.

As patentes de invenção, os Pedidos de patentes de invenção, e os documentos citados no presente Pedido de Patente de invenção inserem-se como referência. O composto da presente invenção apresenta um excelente efeito na supressão da produção de colagénio.

Assim, o composto heterociclico (1) ou um seu sal actua apropriadamente como um inibidor da produção de colagénio e um inibidor da formação de fibrilas. Esses compostos são eficazes na profilaxia ou no tratamento de doenças associadas a fibrogénese causada por produção em excesso de colagénio, por exemplo, (i) doenças de órgãos como fibrose pulmonar intersticial e abrupta, pneumoconioses, ARDS [Acute

Respiratory Distress Syndrome (Sindrome de Dificuldade ou de Insuficiência Respiratória Aguda)], fibrose hepática, fibrose hepática neonatal, cirrose hepática, mucoviscidose e mielofibrose; (ii) doenças dérmicas tais como esclerodermia, elefantíase, morfeia (esclerodermia que pode ter a aparência de manchas) , lesão e cicatriz hipertróficas e quelóides após lesão por queimadura, (iii) doenças vasculares como aterosclerose e arteriosclerose, (iv) doenças oftálmicas como retinopatia diabética, fibroplasia retrolental, vascularização que surge juntamente com o transplante de córnea, glaucoma, vitreorretinopatia proliferativa e cicatriz na córnea após a cirurgia; doenças renais como rim contraído, nefroesclerose, fibrose renal, nefrite intersticial, nefrite por IgA, glomeruloesclerose, nefrite membranoproliferativa, nefropatia diabética, nefrite intersticial crónica e glomerulonefrite crónica; e (vi) doenças da cartilagem ou do osso, como artrite reumatóide, artrite crónica e osteoartrite. 103

Entre esses compostos, o composto heterocíclico (1) e um seu sal da presente invenção é superior em efeito na inibição da fibrogénese associada a doenças de órgãos especificadas antes no item (i) , e pode utilizar-se como preventivo ou medicamento para a fibrose pulmonar, fibrose hepática e, glomeruloesclerose. 0 composto da presente invenção exibe igualmente um excelente efeito antitumoral. Por exemplo, tal efeito antitumoral manifesta-se sobre tumores malignos ou outros.

Exemplos de tumores malignos incluem tumores sólidos (por exemplo, carcinoma e sarcoma), linfoma e leucemia.

Mais especificamente, exemplos de tumores malignos incluem tumores cerebrais na infância como astrocitoma, meduloblastoma maligno, tumor de células germinativas, craniofaringioma, e ependimoma; tumores cerebrais em adultos como glioma, neuroglioma, meningioma, adenoma pituitário, neurilemoma; cancros da cabeça e do pescoço, como cancro do seio maxilar, cancro da faringe (carcinoma nasofaringeal, carcinoma mesofaringeal (carcinoma de células escamosas), carcinoma hipofaringeal), cancro da laringe, cancro oral, cancro do lábio, cancro da língua, e cancro da parótida; cancros e tumores torácicos como o cancro do pulmão de células peguenas, cancro do pulmão de células não pequenas, timoma, e mesotelioma; cancros e tumores gastrintestinais como cancro do esófago, cancro do fígado, cancro hepático primário, cancro de vesícula biliar, cancro do dueto biliar, cancro do estômago, cancro do intestino grosso, cancro do cólon, cancro rectal, cancro anal, cancro do pâncreas e tumor endócrino pancreático; cancros e tumores de órgãos urinários como cancro do pénis, cancro da pelve renal e ureteral, cancro de células renais, tumor testicular, cancro da 104 próstata, cancro da bexiga, tumor de Wilms e cancro urotelial; cancros e tumores ginecológicos como cancro vulvar, cancro do colo do útero, cancro do endométrio, sarcoma uterino, cancro coriónico, cancro vaginal, cancro da mama, cancro do ovário, e tumor de células germinativas do ovário; sarcoma de tecidos moles no adulto e infantil; tumores ósseos como osteossarcoma e tumor de Ewing; cancros e tumores do tecido endócrino como cancro adrenocortical e cancro da tiróide; linfomas e leucemias malignas como linfoma maligno, linfoma não-Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, tumor plasmacitico, leucemia mielóide aguda, leucemia linfática aguda, linfoma de leucemia de células T no adulto, leucemia mielóide crónica e leucemia linfática crónica; cancros e tumores da pele como distúrbios mieloproliferativos crónicos, melanomas malignos, cancro de células escamosas, cancro de células basais, e micoses fungóides; e focos de metástases desses tumores e de cancros.

Quando o composto da presente invenção se utiliza nessas doenças como um agente terapêutico, podem utilizar-se simultaneamente ou continuamente outros agentes para inibir a produção de colagénio, agentes para inibir a fibrose, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, agentes antitumorais, e outros. O composto da presente invenção apresenta menos efeitos secundários e uma excelente segurança.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

Seguidamente descreve-se a presente invenção mais detalhadamente com informações nos exemplos de referência, exemplos, e exemplos de ensaio farmacêuticos. 105

EXEMPLOS

Seguidamente apresentam-se exemplos de fabrico de compostos utilizados na presente invenção, continuando-se com os resultados dos Ensaios Farmacológicos desses compostos.

Exemplo de Referência 1

Produção de éster metilico do ácido 6-hidroxi-l-metil-lH--indole-2-carboxílico A uma solução do éster metilico do ácido 6-metoxi-lH-in-dole-2-carboxílico (11,57 g, 56,38 mmol) em N,N-dimetilforma-mida (DMF) (100 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (2,93 g, 73,29 mmol) sob arrefecimento com gelo. Seguidamente agitou-se a mistura durante 15 minutos, adicionou-se iodometano (3,86 ml, 62,02 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionou-se a esta mistura água e éter dietilico (Et20) e seguidamente recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração. Dissolveu-se o precipitado branco em diclorometano (200 ml), e à solução adicionou-se gota a gota uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (100 ml) com arrefecimento com gelo sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à mesma temperatura, e em seguida interrompeu-se com metanol (MeOH). Evaporou-se o solvente sob vazio, e adicionou-se água ao residuo. Extraiu--se a mistura aquosa com acetato de etilo (AcOEt). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se sob vazio para se obterem 10,19 g do composto do titulo sob a forma de um pó castanho. 106 RMN ΧΗ (CDCls) δ 3,88 (3H,s), 3,99 (3H,s), 5,01 (lH,s), 6,72 (1H, dd, J = 8,5Hz, 2,2Hz), 6,77 (lH,d,J = 2,1Hz), 7,23 (lH,d,J = 1,0Hz), 7,52 (1H,dd,J = 8,6Hz, 0,5Hz).

Exemplo de Referência 2

Produção de éster terc-butílico do ácido 4-(6-hidroxi-l--metil-lH-indole-2-carbonil)-piperazina-l-carboxilico A uma mistura de éster etílico do ácido 6-benziloxi-lH--indole-2-carboxílico, (10 g, 33,86 mmol) e iodometano (2,32 ml, 37,10 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (100 ml) e DMF (50 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (1,63 g, 40,75 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 2 horas. Após a adição de água e AcOEt, separou-se a fase orgânica e lavou-se com HC1 1M e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Ao resíduo em etanol (EtOH) (100 ml) adicionou-se NaOH 5M (20,3 ml, 101,5 mmol) e submeteu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com HC1 6 M, sob arrefecimento com gelo e recolheu-se o precipitado mediante filtração, e secou-se. Extraiu-se o filtrado com AcOEt e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. A uma solução desse resíduo e ao precipitado em DMF (120 ml) adicionou-se éster terc-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (7,57 g, 40,63 mmol) e arrefeceu-se a mistura à temperatura de 0°C. À mistura adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (9,7 g, 50,60 mmol) e mono-hidrato de 1-hidroxibenzotiriazole (6,1 g, 39,83 mmol) e agitou-se essa mistura durante a noite à temperatura ambiente. Após a adição de água e uma solução aquosa saturada de NaHCCh, agitou-se a mistura durante 1 107 hora. Recolheu-se o precipitado mediante filtração, e dissolveu-se em CH2CI2. Lavou-se a solução com HC1 1 M e água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou--se. A uma solução do resíduo em 1,4-dioxano (60 ml) adicionou-se uma suspensão a 10% de paládio/carvão (Pd/C) (1,2 g) em EtOH (60 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 horas à temperatura de 40°C. Separou-se o catalisador por filtração utilizando celite e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: AcOEt = 1:3, na proporção em volume, a seguir o mesmo) e cristalizou-se com Et20 para se obter o composto do título (7,23 g) sob a forma de um pó branco. RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H,s), 3,50 (9H,t,J = 5,3Hz), 3,71 (3H,s), 3,76 (4H,t,J = 5,1Hz), 5,53 (lH,s), 6,53 (lH,s), 6, 69-6, 72 (2H,m), 7,43 (lH,d,J = 8,2Hz).

Exemplo de Referência 3

Produção de Éster 2-etil éster 1-tert-butilo do ácido 6--hidroxi-2,3-di-hidroindole-l,2-dicarboxílico A uma suspensão de éster etílico do ácido 6-benziloxi--lH-indole-2-carboxílico (3,0 g, 10 mmol) em AcOEt (30 ml) adicionou-se trietilamina (2,1 ml, 15 mmol), N,N-dimetilami-nopiridina (0,12 g, 1,0 mmol) e di-terc-butildicarbonato (2,7 g, 12 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 0,5 horas. Adicionou-se água (30 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com AcOEt, lavou-se a camada orgânica com HC1 1 M, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Ao resíduo em EtOH (40 ml) adicionou-se Pd/C a 10% (0,4 g) e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 6 horas à temperatura 108 de 50°C. Removeu-se o catalisador mediante filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: AcOEt = 4:1) para se obter 2,3 g do composto do título sob a forma de um óleo incolor. RMN ΧΗ (CDCls) δ 1, 28 (3H,t,J = 5,3Hz), 1,50 (9H,d< , J = 1,3Hz), 3,01 (1H,dd, J = 16,0Hz, 4,5Hz), 3,43 (lH,dd, , J = 15,7Hz, 11,4Hz), 4,1 1 00 ,23 (2H,m) 1 CM OO ,87 (lH,m), 5, 04 (1H,s), 6,44 (1H, d, J = 7,6Hz), 6, 93 (1H,d, J = 7,9Hz), 7, 46 (1H,s) . Exemplo de Referência 4

Produção de Éster etílico do ácido 6-benziloxi-l-metoximetil--lH-indole-2-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 6-benziloxi-lH--indole-2-carboxí lico, (3,00 g, 10 irunol) em DMF (30 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% em óleo (0,49 g, 12 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Seguidamente adicionou-se à mistura éter clorometil--metilo (1,0 ml, 13 mmol) com arrefecimento em banho de gelo e agitou-se durante 0,5 horas. Adicionou-se água (60 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com AcOEt, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter o composto do título (3,45 g) sob a forma de um óleo castanho claro. RMN XH (CDCls) δ 1,40 (3H,t,J = 7,3Hz), 3,27 (3H,s), 4,36 (2H,q,J = 7,1Hz) , 5,14 (2H,s), 5,93 (2H,s), 6,94 (lH,dd,J = 8,7Hz, 2,1Hz), 7,04 (1H,d,J = 2,3Hz), 7,31-7,43 (5H,m), 7,46-7,49 (2H,m), 7,55 (lH,d,J = 8,9Hz). 109

Exemplo de Referência 5

Produção de éster etílico do ácido 6-hidroxi-l--metoximetil-lH-indole-2-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 6-benziloxi-l--metoximetil-lH-indole-2-carboxílico, (3,45 g, 10 mmol) em EtOH (35 ml) adicionou-se Pd/C a 10% (0,35 g) e agitou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 2 horas à temperatura de 50°C. Removeu-se o catalisador mediante filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: AcOEt = 4:1) para se obterem 2,0 g do composto do título sob a forma de cristais incolores. RMN (CDCls) δ 1,40 (3H,t,J = 7,1Hz), 3,30 (3H,s), 4,36 (2H,q,J = 7,1Hz) , 4,85 (lH,s), 5,91 (2H,s), 6,77 (lH,dd,J = 8, 6Hz, 2,3Hz) , 6,95 (lH,d,J = 2,0Hz), 7,30 (lH,d,J = 0,7Hz), 7,53 (1H,d,J = 8,6Hz).

Exemplo de Referência 6

Produção de éster etílico do ácido 6-hidroxi-l,3--dimetil-lH-indole-2-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 6-benziloxi-l,3--dimetil-lH-indole-2-carboxílico, (547 mg, 1,69 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio (81 mg, 2,03 mmol) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura de 0°C, e em seguida, adicionou-se iodometano (116 μΐ, 1,86 mmol) à mistura. Seguidamente agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, adicionou-se à mistura uma solução aquosa saturada de NH4C1, e extraiu-se a mistura com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 110 secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt: n-hexano = 1:20 a 1:4) para se obter um pó branco (392 mg) . Este pó dissolveu-se em etanol (8 ml) e dioxano (4 ml), e hidrogenou-se a mistura sobre Pd/C a 10% (40 mg) durante 7 horas à temperatura de 40°C sob pressão atmosférica. Removeu-se o catalisador por filtração, e evaporou-se o filtrado sob vazio para se obterem 277 mg do composto do titulo sob a forma de um pó branco. RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,42 (3H,t,J = 7,1Hz), 2,55 (3H,s), 3,92 (3H,s), 4,39 (2H,q, J = 7,1Hz) , 4,82 (lH,s), 6, 68-6, 73 (2H,m), 7,51 (1H,dd,J = 8,4Hz, 0,7Hz).

Exemplo de Referência 7

Produção de éster metilico do ácido 5-(5-nitropiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico

Dissolveram-se em DMF (5 ml) o éster metilico do ácido 5-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico, (0,845 g, 4,42 mmol) e 2-cloro-5-nitropiridina (0,771 g, 4,86 mmol). A essa solução adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,611 g, 4,42 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 18 horas à temperatura de 80°C. Adicionou-se água (80 ml) à solução reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (80 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e removeu-se o solvente mediante evaporação. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gele de silica (AcOEt: n-hexano = 1:3), seguidamente, recristalizou--se o sólido obtido com acetato de etilo e n-hexano para se obter 0,753 g do composto do titulo sob a forma de um pó amarelo. 111 RMN ΧΗ (CDC13) δ 3,96 (3H,s), 7,04 (lH,d,J = 9,1Hz), 7,13 (1H,dd,J = 9,0Hz, 2,2Hz), 7,23 (lH,d,J = 2,0Hz), 7,47-7,50 (2H,m), 8,47 (lH,dd,J = 9,1Hz, 2,8Hz), 8,96 (lH,s largo), 9, 05 (1H, d,J = 2,8Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 7 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 8 4- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole RMN ΧΗ (CDC13) δ 6, 27-6, 30 (lH,m), 6, 93-6, 96 (lH,m), 7,02 (1H,d,J = 9,1Hz), 7,17-7,27 (2H,m), 7,34-7,38 (lH,m), 8,32 (lH,s largo), 8,46 (lH,dd,J = 9,1Hz, 2,8Hz), 9,06 (1H,d,J = 2,8Hz).

Exemplo de Referência 9 5- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole RMN ΧΗ (CDC13) δ 6, 56-6, 59 (lH,m), 6, 96-7, 00 (2H,m), 7.28- 7,30 (lH,m), 7,41-7,46 (2H,m), 8,28 (lH,s largo), 8,44 (lH,dd,J = 9, 1Hz, 2,8Hz) , 9,06 (lH,d,J = 2,8Hz).

Exemplo de Referência 10 6- (lH-Indol-4-iloxi)-N-(4-trifluorometil-fenil)nicotinamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 6, 26-6, 28 (lH,m), 6, 90-6, 94 (lH,m), 6,99 (1H, d, J = 8, 6Hz) , 7,13-7,15 (lH,m), 7,18-7,24 (lH,m), 7.29- 7,32 (1H, m) , 7,60 (2H,d,J = 8,7Hz), 7,73 (2H,d,J = 112 8,4Hz), 8,08 (lH,s largo), 8,19 (lH,dd,J = 8,6Hz, 2,5Hz), 8,39 (lH,s largo), 8,67 (lH,d,J = 2,5Hz).

Exemplo de Referência 11 Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(5-nitropiridin-2-iloxi)--lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,50 (9H,s), 3,57 (4H,t,J = 5,2Hz), 3,92 (4H,s largo), 6,78 (lH,s), 7,03 (lH,d,J = 9,1Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8, 9Hz, 2,3Hz), 7,43 (lH,d,J = 2,3Hz), 7,49 (lH,d,J = 8, 9Hz) , 8,46 (1H, dd, J = 9,1Hz, 2,6Hz), 9,04 (lH,d,J = 2,6Hz), 9,41 (lH,s largo).

Exemplo de Referência 12 Éster etilico do ácido [5-(5-bromopiridin-2-iloxi)indol-2-— i1]-acético RMN XH (CDC13) δ 1,28 (3H,t,J = 7,1Hz), 4,23 (2H,q,J = 7, 1Hz) , 4,84 (2H,s), 6,54 (lH,dd,J = 3,2Hz , 0,7Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,7Hz, 0,5Hz), 6,99 (lH,dd,J = 8,7 Hz, 2,3 H2) , 7,14 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,21-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 0,5 Hz).

Exemplo de Referência 13 Éster etilico do ácido 6-(lH-indol-4-iloxi)-nicotinico. RMN XH (CDC13) δ 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6, 28-6, 30 (1H, m) , 6, 90-6, 95 (2H, m) , 7,14-7,16 (1H, m) , 7,19-7,25 (1H, m) , 7,30-7,33 (1H, m) , 8,25 (1H, dd, 113 J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 8,34 (1H, s largo), 8,85 (1H, d, J = 2,5

Hz) .

Exemplo de Referência 14 Éster terc-butílico do ácido 4-[l-metil-5-(4-metil-5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-1--carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 2,66 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,76 (4H, s largo), 3,86 (3H, s) , 6,59 (1H, s) , 6,81 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,88 (1H, s).

Exemplo de Referência 15 Éster terc-butilico do ácido 4-[l-metil-5-(6-metil-5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]piperazina-1--carboxilico RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,49 (9H, s), 2,76 (3H, s) , 3,49-3, 53 (4H, m) , 3,75-3,80 (4H, m) , 3,88 (3H, s) , 6,59 (1H, s) , 6, 72 1—> fT J = 9,2 Hz) , 7,09 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8, 9 Hz), 7, 38 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 1 6, 2 Hz) , 8,33 (1H, d, J = 8,9 Hz) φ

Exemplo de Referência 16 Éster terc-butilico do ácido 4-[l-metil-5-(5-nitropirimidin--2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 3,50 (4H, s largo), 3,74- 3,77 (4H, m) , 3,87 (3H, s) , 6,61 (1H, s) , 7,13 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,42-7,45 (2H, m) , 9,31 (2H, s). 114

Exemplo de referência 17 Éster metílico do ácido l-metil-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)--lH-indole-2-carboxílico RMN (CDC13) δ 3,93 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,1.5 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,2 Hz ), 7,27 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 8,46 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Exemplo de Referência 18 Éster terc-butílico do ácido (S)-3-metil-4-[l-metil-5-(5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-1--carboxilico RMN XH (CDCI3) δ 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 (9H, s) , 2,88 (1H, s largo), 3,05 (1H, s largo), 3,28 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,92 (1H, s), 4,21 (2H, brs), 4,70 (1H, s largo), 6,57 (1H, s) , 7,02 (1H, dd, J = 0,5 Hz, 8,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,39-7,43 (2H, m) , 8,46 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 0,5 Hz, 2,7 Hz).

Exemplo de Referência 19 Éster etilico do ácido l-metil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,04 (3H, s), 4,38 (2H, g, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 2,7 Hz 8,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 3,0 Hz). 115

Exemplo de referência 20 Éster etílico do ácido l-metil-7-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,40 (3H, t, J = 7 , 0 Hz) , 4, r 09 (3H, s) r 4,35 (2H, q , J : = 7, 0 Hz) , 3, 94 (3H T S) , 7,01 (1H, dd, J = 1, 1 Hz, 7,6 Hz) , 7, 08 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 14 (1H, t, J = 7, 8 Hz) , 7,35 1 I1H, s) , 7, 60 (1H, dd, J = 0 , 8 Hz , 7, 8 Hz) , 8,51 (1H, dd, J = 3, 0 Hz, 8,9 Hz) , 9,05 (1H, dd, J = 0,8 Hz, 3, 0

Hz) .

Exemplo de Referência 21 Éster etílico do ácido l-metil-4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxílico RMN (CDC13) δ 1. 36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,11 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J =. 0. 8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 0,5 Hz, 8,9 Hz), 7,32-7,43 (2H, m) , 8,48 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,03 (1H, dd, J = 0,8 Hz, 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 22 Éster etílico do ácido 1,4-dimetil-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 2,35 (3H, s) , 4,09 (3H, s) , 4,39 (2H, q, J = 7, 0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 0,5 Hz, 9,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,29 (1H, d, J = 8, 6

Hz), 7,35 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,02 (1H, dd, J = 0,3 Hz, 2,7 Hz). 116

Exemplo de Referência 23 Éster metílico do ácido l-metil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)--lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 3. 92 (3H, s) , 4,05 (3H, s) , 6,94 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz) , 7,19 (1H, d, J = 2 ,0 Hz), 7,32 (1H , s) , 7,72 (1H, d, J = = 8, 6 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9, 1 Hz, 2,8 Hz) , 9,06 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 24 Éster etílico do ácido l-metil-6-(5-nitropirimidin-2-iloxi)--lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,42 (3H, t, J = 7, 2 Hz) , 4,06 (3H, s) 4, 39 (2H, q, J = 7 ,1 Hz) , 6, 98 (1H, dd, J = 8, 7 Hz, 2,1 Hz) 7, 23 (1H, d, J = 2 ,1 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,74 (1H d, J = 8, 7 Hz), 9, 34 (2H, s) .

Exemplo de Referência 25 Éster etílico do ácido 6- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole--2-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,24-7,26 (2H, m) , 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 8,96 (1H, s), 9,05 (1H, d, J = 2,6 Hz) . 117

Exemplo de Referência 26 Éster etílico do ácido l-metoximetil-6-(5-nitropiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCls) δ 1, 42 (3H, t, J = 7 , 3 Hz) , 3, 31 (3H, s) r 4,40 (2H, q, J = 7, . 1 Hz) , 5, 95 (2H T S) , 7,00 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,37 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7,39 (1H, s), 7, 73 (1H, d, , J = 8,6 Hz) , 8,49 (1H, dd r J = 8, 9 Hz, 3, 0 Hz) , 9, 05 (1H, d, J = = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 27 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6-(5-nitropiridin--2-iloxi)-2,3-di-hidroindole-l,2-dicarboxílico. RMN XH (CDCls) δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1,48 (9H, s) , 3, 13 (1H, dd, J = 17,0 Hz, 4, 8 Hz), 3 , 53 (1H, r dd, J = 16, 2 Hz r 11,5 Hz), 4, , 23 (2H, m) , 4, ,90 (1H, d, J = 10, 9 Hz) , 6, 74 (1H, d, J = 6,3 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 8 , 9 Hz) , 7,15 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7,72 (1H, s), 8,46 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2, 6 Hz) , 9, 06 (1H, d, J = 3, 0 Hz) .

Exemplo de Referência 28 Ácido l-metil-6-(5-[metil(4-trifluorometoxibenzoil)amino]-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 3, ,48 (3H, s) , 4, , 05 (3H, s) , 6,87- -6, 91 m) , 7,09-7,11 (3H, m) , 7,36 -7,38 (3H, m) , 7, 46 (1H, dd,

J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d, J = 3,0 Hz) . 118

Exemplo de Referência 29 Éster etílico do ácido 1,3-dimetil-6-(5-nitropiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN 1 H (CDCI3) δ 1, 45 (3H, 3, 97 (3H, s) , 4,42 (2H, q, J = Hz, 2,0 Hz) , 7,05 (1H, d, J = Hz) , 7,71 (1H r d- r J = 8 , 6 Hz) , Hz) , 9, 05 (1H r d- r J = 2, r 5 Hz) . t, J = 7,2 Hz) , 2, 60 (3H, s) , 7,1 Hz) , 6, 92 (1H, dd, J = 8, 6 3,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 1,8 8,48 (1H, dd, J = 9, 1 Hz, 2,8

Exemplo de Referência 30 Éster terc-butílico do ácido 4-[l-metil-6-(5-nitropirimidin--2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 3,51 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,76 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 0,7

Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 2,1

Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,33 (2H, s).

Exemplo de Referência 31 Éster etílico do ácido l-metil-6-(4-metil-5-nitropiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO-de) δ 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,19 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,84 (1H, s). 119

Exemplo de Referência 32

Produção de éster terc-butílico do ácido 4-[l-metil-6-(5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-1--carboxílico A uma mistura de ácido 6-hidroxi-l-metil-lH-indole-2--carboxílico (12,27 g, 64,2 mmol) e éster de terc-butilo do ácido piperazina-l-carboxílico (14,34 g, 77,0 mmol) em DMF (80 ml) adicionaram-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilami-nopropil)carbodiimida (18,4 g, 96,0 mmol) e mono-hidratado de 1-hidroxibenzotriazole (11,6 g, 75,7 mmol) sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, e, seguidamente, adicionaram-se água e AcOEt ao residuo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com HC1 1 M, uma solução aquosa saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. A uma mistura do residuo e 2- -cloro-5-nitropiridina (10,05 g, 63,4 mmol) em DMF (80 ml) adicionou-se K2C03 (11,92 g, 86,2 mmol) e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida, e, seguidamente, adicionaram-se água e Et20 a mistura residual. Depois agitou-se a mistura durante 1 hora, recolheu-se o precipitado mediante filtração e secou-se para se obterem 23,2 g do composto do titulo sob a forma de um pó amarelo. RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,49 (9H, s) , 3,51 (4H, s largo), 3,76 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,82 (3H, s) , 6,63 (1H, s) , 6,94 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,05 (1H, d, J = 3,0 Hz). 120

Exemplo de Referência 33

Produção de éster etílico do ácido [4-(5-aminopiridin-2--iloxi)-indol-l-il]-acético O éster etílico do ácido [4-(5-nitropiridin-2-iloxi)--indol-l-il]-acético, (1,49 g, 4,35 mmoles) dissolveu-se em THF (15 ml) . Adicionou-se à solução Pd/C a 5% (0,15 g) e submeteu-se a solução resultante a redução catalítica durante 18 horas, à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Removeu-se o catalisador mediante filtração, e concentrou-se o filtrado para se obter 1,43 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN XH (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,49 (2H, brs) , 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6, 75-6, 80 (2H, m) , 7,00-7,08 (3H, m) , 7,14-7,20 (1H, m) , 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 33 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 34 2-[4-(5-aminopiridin-2-iloxi)-indol-l-il] -1-(4--benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)etanona RMN ΧΗ (CDCls) δ 2,27-2,42 (4H, m) , 3,39-3, 66 (8H, m) , 4,88 (2H, s), 5,94 (2H, s) , 6,38 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,71-6,82 (5H, m) , 6,99 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7, 06-7, 07 (1H, m) , 7,13-7,19 (1H, m) , 7,72-7,74 (1H, m) . 121

Exemplo de Referência 35 2-[5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidroindol-l-il]-1-(4--benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)etanona. RMN (CDC13) δ 2,43 (4H, s largo), 2,97 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,39-3,52 (6H, m) , 3,5 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,82 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6, 73-6, 80 (3H, m) , 6, 85-6, 86 (2H, m) , 7,04 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3, 1 Hz) .

Exemplo de Referência 36 2-[4- (5-aminopiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro-indol-l-il] -1-(4--benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l-il)etanona

RMN XH (CDCI3) δ 2,42 (4H, s largo), • 2, 85 (2H, t, j = 8,2 Hz) , 3,42 (2H, s) , 3,43 (2H, t, J = 8,3 Hz) , 3, 51 -3,55 (4H, m) , 3, 64 (2H, t, J = 4, 9 Hz) , 3,86 (2H, , s) , 5, 95 (2H, s) , 6, 24 (1H, d, J = 7 ,8 Hz) , 6, 37 (1H, d, J = = 7,8 Hz) r 6,70- 6, 77 (3H, m) , 6, 85 (1H , s), 7, 00-7, 08 (2H, m) , 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 37 Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(5-aminopiridin-2-iloxi)--lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,49 (9H, s), 3,48 (2H, s), 3,55 (4H, t, J = 5,8 Hz), 3,90 (4H, s largo), 6,72 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,03-7,12 (2H, m) , 7,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,9 Hz), 9,19 (1H, s largo). 122

Exemplo de Referência 38 [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il] (4--benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l-il)-metanona RMN XH (CDCI3) δ 2, 47 (4H, s largo), 3,45 (4H, s) r 3,76 (4H, s largo), 3,82 (3H , s) , 5, 95 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 0,6Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 0,6 Hz) , 6,75 (2H, s) r 6,86 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz) , . 7,06 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,2 9 (1H, d, J = 2,3 Hz, 7,32 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 0,6 Hz).

Exemplo de Referência 39 [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il](4-benzil--piperazin-l-il)-metanona RMN XH (CDC13) δ 2,50 (4H, s largo), 3,94 (2H, brs), 3,55 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,82 (3H, s) , 6,51 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 0,7 Hz), 7,22-7,39 (7H, m ), 7,68 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 40 Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1--metil-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,48 (9H , s) , 3,49 (6H , s largo), 3 ,75 (4H, t, J = 5,0 Hz) , 3, 83 (3H, s) , 6,53 (1H, s) , 6,73 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz) , 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (1H , d, J - 8,7

Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,9 Hz). 123

Exemplo de Referência 41 [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il] [4- (4--metoxibenzil)-piperazin-l-il]metanona RMN XH (CDCI3) δ 2,47 (4H, s largo) , 3,45 (2H, brs) 3,49 (4H, s), 3,76-3,79 (4H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,82 (3H, s) 6, 52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 6, 88 (2H, d, J = 8,

Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 8,6 Hz), 7,21-7,34 (4H, m) , 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 42 5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il][4-(4-di--fluorometoxibenzil)piperazin-l-il]-metanona RMN XH (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo), 3,46 (2H, brs) , 3,52 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,82 (3H, s) , 6,50 (1H, t, J = 74 Hz) , 6, 52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7,02- -7,15 (2H, m) , 7,27-7,34 (2H, m) , 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz) , 7 ,69 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo de Referência 43 [6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il] {4- [4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}-metanona RMN ΧΗ (CDCI3) δ 2 ,47 (4H, s largo) , 3, 50 (4H, s) , 3 ,76 (7H, s) , 4, 35 (2H, q, J = 8,1 Hz) , 6,55 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 6, 88 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,07 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2, 9 Hz) , 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,54 (1H, d, J = 8,5

Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,9 Hz). 124

Exemplo de Referência 44 [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il] {4- [4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}-metanona RMN XH (CDCls) δ 2,47 (4H, s largo), 3 ,45 (2H, s) , 3, 50 (2H, s) , 3, 76 (4H, s largo) , 3, 82 (3H, s), 4,34 (2H , q, J = 8,2 Hz) , 6,! 52 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 - (2H, d, J = 8, 6 Hz) r 7, 05 (1H, dd, J = : 8, 6 Hz, 3, 0 Hz), 7, 02 -7, 10 (1H, m) , 7, 27 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,29-7 ,37 (2H, m) , 7, 68 (1H, d, J = 3, 0 Hz) φ

Exemplo de Referência 45 Éster terc-butílico do ácido 4-[6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1--metil-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1 ,49 (9H , s) , 3, 50 (4H, t, J = LO Hz) f 3,75 (4H, t, , J = 5, 6 Hz) , 3, 77 (3H, s) r 3, 67-3 , 88 (2H, m) r 6, 57 (1H, s) , 6,77 (1H, . d, J = = 8,6 Hz) r 6 , 90 (1H, dd, J = : 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz) r 7 , 08 (1H, dd, J = : 8, 6 Hz, 3, 0 Hz), 7,56 (1H, d, J = : 8,6 Hz) r 7 , 11 (1H , d, J = 3, 0

Hz) .

Exemplo de Referência 46 Éster etílico do ácido 6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-lH-indole--2-carboxílico RMN XH (DMSO-de) δ 1,33 (3H, Γ+ C-i II 7,1 Hz) , 4,32 (2H q, J = 7, 1 Hz), 5,12 (2H, s), 6 ,76-6,79 (2H, m) , 6, 90 (1H s) , . 7,07-7,12 (2H, m) , 7,56-7,61 (2H, m), 11,68 (1H, - s) 125

Exemplo de Referência 47 Éster etílico do ácido 6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1--metoximetil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCls) δ 1, 41 (3H, t, <P II <1 ,2 Hz), 3,28 (3H, s) , 3,52 (2H, s), 4,37 (2 H, r < q, J = 7, 1 Hz) , 5 , 90 (2H, s) , 6, 81 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 6, 95 (1H, dd, J = í 3, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,10 (1H, dd, J = 8,6 Hz , 3, 0 Hz) , 7,25 (1H, dd, J = = io, 8 Hz, 1,9 Hz) , 7,33 (1H, d, J = 1 ,0 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 48 Éster etílico do ácido 6-(5-aminopirimidin-2-iloxi)-1-metil--lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 3,50 (2H, s), 4,03 (3H, s) , 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6, 96 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz) , 7, 19 (1H, d, J = = 1, 6 Hz) , 7,29 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 8,08 (2H, s) .

Exemplo de Referência 49 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6-(5-aminopiridin--2-iloxi)indole-1,2-dicarboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,59 (9H, s) , 3, 53 (2H, brs), 4, 36 (2H, q, J = 7 ,1 Hz), 6, 81 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,02 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz, 2,3 Hz), 7,08-7, r 12 (2H, m) r 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,75 (2H, dd, J = 10,7 Hz, 2,5

Hz) . 126

Exemplo de Referência 50 Éster etílico do ácido 6-(5-amino-4-metilpiridin-2-iloxi)-1--metil-lH-indole-2-carboxílico RMN 1 H (CDC13) δ 1, 39-1 ,42 (3H, m) , 2, 20 (3H, s) , 3,45 (2H, brs) , 3,99 (3H, s) , 4, r 34-4,38 (2H, m ) , 6,70 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,7 Hz , 2, 1 Hz), 7, 04 (1H j r d , J = 2, 0 Hz) , 7,27- -7,27 (1H, m), 7, 61 (1H, d, J = 8 ,6 Hz) , 7, 67 (1H, s) . Exemplo de Referência 51

Produção de éster metílico do ácido 5-[5-(3,4-dicloro-benzoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico

Dissolveu-se o éster metílico do ácido 5-(5-nitropiri-din-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (0,750 g, 2,39 inmol) em THF (20 ml) . Adicionou-se a essa solução Pd/C a 5% (0,10 g) , e submeteu-se a mistura resultante a redução catalítica durante 2 horas à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Removeu-se o catalisador mediante filtração, e concentrou-se o filtrado para se obter um óleo amarelo claro (0, 677 g) . Dissolveu-se este produto em THF (30 ml) . A esta solução adicionaram-se trietilamina (0,333 ml, 2,39 mmol), seguida de cloreto de 3,4-diclorobenzoilo (0,501 g, 2,39 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água (30 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (30 ml) . Após lavagem da camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de acetato de etilo para se obter 1,00 g do composto do título sob a forma de um pó branco. 127 RMN XH (DMSO-de) δ 3,89 (3H, s) , 7,02 (1H, d, J = 8 , 9 Hz) 7,07 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz) , 7,15 (1H f d , J = = 1 ,2 Hz) 7,39 (1H, d, J = ‘ 2 ,1 Hz), 7,48 (1H , d, J = 8 ,7 Hz) , 7, 84 (1H d, J = 8, 4 Hz) , 7, 95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2 ,0 Hz) , 8, 16 (1H dd, J = 8 , 8 Hz, 2, 7 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2 ,0 Hz) , 8, 45 (1H d, J = 2, 5 Hz) , 10 ,52 (1H , s) , 12, 00 (1H, s largo).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 51 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 52 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2- -carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3,49 (4H, s largo), 3,76- 3,73 (4H, m) , 3,84 (3H, s) , 6,56 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,11 (1H, dd, J = 8,9 Hz , 2,2 Hz), 7, 39-7,36 (1H, m) , 7,75 (2 H, d, J =8,1 Hz), 7,99 (3H, d, J = 8 ,1 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8 , 9 Hz , 2,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2, 2 Hz) .

Exemplo de Referência 53 Éster terc-butilico do ácido 4-{5-[5-(3,4-diclorobenzoilami-no)piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboniljpiperazina--1-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s), 3,49 (4H, s largo), 3,74 (4H, s largo), 3,82 (3H, d, J = 1,4 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,34-7,37 (2H, m) , 7,53 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 128 2,2 Hz, 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 (2H, dd, J = 1. 9Hz, 8,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Exemplo de Referência 54 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[4-metil-5-(4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxilico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 2,78 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,77 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 8,9 Hz), 7,35-7,38 (2H, m) , 7,71 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8,25 (1H, s) .

Exemplo de Referência 55 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[6-metil-5-(4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s), 2,49 (3H, s), 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,77 (3H, d, J = 8,1 Hz), 7, 90-7, 96 (1H, m) , 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz) .

Exemplo de Referência 56 Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[5-(3,4-dicloroben-zoilamino)-4-metilpiridin-2-iloxi}-l-metil-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico 129 RMN XH (CDCI3) δ 1 ,48 (9H ·, s) , 2,26 (3H, s), 3,49- 3,52 (4H, m) , 3,73- -3,77 (4H, m) , 3, 83 (3H , s), 6,55 (1H, s), 6,76 (1H, s) , 7,10 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8 ,9 Hz), 7, 35 (1H, d, J = 3,5 Hz) , 7,37 (1H, d, J = 3 ,5 Hz) , 7 ,58 (1H, d , J = 8,1 Hz) , 7,59 (1H, s) , 7,73 (1H, dd, J = = 1,9 Hz, 8,4 Hz) , 8,01 (1H r d- r J = 1,6 Hz), 8,12 (1H, s).

Exemplo de Referência 57 Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[5-(3,4-diclorobenzoil-amino)-6-metilpiridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carbo-nil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDCI3) δ 1,48 (9H , s) , 2,84 (3H, s) , 3,49-3,52 (4H, m) , 3, 74- 3, 76 (4H, m) , 3,' 79 (3H , s) , 6,49- -6, 52 (2H, m) , 7,10 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8, 9 Hz) , 7,30- 7,34 (2H, m) , 7,57 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 7,74 (1H, d, J : = 8,6 Hz) , 7,75 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8, 4 Hz) , 7,98 (1H, s) , 8, 04 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Exemplo de Referência 58 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)pirimidin-2-iloxi]-1H-índole-2- -carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,48 (9H, s), 3,49 (4H, s largo), 3,72-3,76 (4H, m) , 3,83 (3H, s) , 6,58 (1H, s) , 7,15 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,11 (1H, s) , 8,85 (2H, s) . 130

Exemplo de Referência 59 Éster terc-butílico do ácido 4—{5—[5—(3,4— -diclorobenzoilamino)pirimidin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3, 44-3, 99 (4H, m) , 3, 74 (4H, s largo), 3, 82 (3H, s) , 6,57 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8, 9 Hz :), 7, 37 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7,41 (1H , d, J = 2,2 Hz) , 7,53 (1H, d, J = 8 ,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = ^ 2,2 Hz, 8,4 Hz) , 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 8, 37 (1H, s), 8 , 82 (2H, s) .

Exemplo de Referência 60 Éster metilico do ácido l-metil-5-[5-(4-trifluorometil-benzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico RMN (CDCls) δ 3,92 (3H, s) , 4,09 (3H, s) , 6,95 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,39-7,43 (3H, m) , 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, s) , 7,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,9 Hz).

Exemplo de Referência 61 Éster terc-butilico do ácido (S)-3-metil-4-{l-metil-5-[5-(4--trifluorometilbenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCls) δ 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 (9H, s) , 2,86 (1H, s largo), 3,04 (1H, s largo), 3,21-3,30 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,20 (2H, brs), 4,69 (1H, s largo), 6,52 (1H, s) , 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 131 (1Η, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,34-7,37 (2H, m) , 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,12-8,16 (2H, m) , 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Exemplo de Referência 62 Éster etílico do ácido l-metil-6-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,41 (3H, t, II 0 Hz) , 4, 03 (3H, s) 4, 37 (2H, q , J = 7, 0 Hz) , 6, 94 (1H , dd, J = 2 ,2 Hz, 8,4 Hz) 7, 00 (1H, d, r J = 8, 9 Hz) , 7,15 (1H, d, J = 1, 9 Hz) , 7 , 30 (1H d, J ' = o, , 8 Hz), 7, 66 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 77 (2H, d, J 8, 4 Hz) , 7, 83 (1H, s), 7, 99 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8 , 22 (1H dd J = 2 ,7 Hz, 8,4 Hz) , 8 ,27 (2H, d, J = 2,7 Hz) .

Exemplo de Referência 63 Éster etílico do ácido l-metil-7-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,97-7,01 (2H, m) , 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,8 Hz), 7,77 (3H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,25-8,28 (2H, m).

Exemplo de Referência 64 Éster etílico do ácido l-metil-4-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carboxílico 132 RMN XH (CDCI3) δ 1,36 (3H, C+ II 0 Hz) , 4,09 (3H, s), 4, 33 (2H, q, J = 7, 0 Hz) , 6,89 (1H, dd, J = 1, 1 Hz, 7,6 Hz) , 7, 00 (2H, d, J = 9, 7 Hz) , 7,12 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,23-7,37 (2H, m) , 7,74 (1H, d , J = : 8,1 Hz,), 7,92 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 8,20- 8,25 (2H, m) .

Exemplo de Referência 65 Éster etílico do ácido 1,4-dimetil-5-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2- -carboxílico RMN (CDC13) δ 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,38 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 1,6

Hz, 7,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,9

Hz), 7,34 (1H, s), 7,76 (3H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8, 17-8,21 (2H, m) .

Exemplo de Referência 66 Éster etílico do ácido l-metil-6-[5-(4- -trifluorometoxibenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1H-índole-2--carboxílico RMN 1 H (CDCI3) δ 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 4,02 (3H, s) , 4, 37 (2H, q, J = 7, 0 Hz) , 6, 94 (1H, dd , J = 8, 6 Hz, 2, 0 Hz) , 6, 99 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,26- -7,35 (3H, m) 7, 66 (1H, d r J = 8 ,9 Hz), 7, 80 (1H, - s) , 7, 93 (2H, dd, J = 6,6 Hz r 2,0 Hz) r 8,20- 8,26 (2H, m) . 133

Exemplo de Referência 67 Éster etílico do ácido 6-[5-(2-cloro-4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH--indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDCI3) δ 1,41 (3H, t, J = 7, 1 Hz) , 4,03 (3H, s), 4, 37 (2H, q, J = 7, , 1 Hz) , 6, 94 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7, 00 (1H, d, J = 9, 2 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26-7,31 (1H, m) , 7, 67 (2H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7, 75 (1H, s), 7,85 (1H, s) , 7,89 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 8,22-8,27 (2H, m).

Exemplo de Referência 68 Éster metílico do ácido 6-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 3, 91 (3H, s) , 4, 03 (3H, s) r 6, 94 (1H, dd, J = 8,7 Hz , 2,1 - Hz) , 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz) r 7,16 (1H, d, J = 1 9 Hz) , 7, 29 (1H, d, J = 0,5 Hz) , 7, 58 (1H, d, J = 00 Hz) , 7, 67 (1H, d, J = 9,1 Hz) , 7,71 (1H, ( dd, J = 8, 1 1 Hz, 1,9 Hz) , 7, 82 (1H, s largo), 7, 98 (1H, d, J = = 2, 1 Hz) , 8,20 (1H , dd, J : = 8, . 9 Hz , 2,8 Hz) , 8,26 (1H, d, J = 2, <: Hz) .

Exemplo de Referência 69 Éster etílico do ácido l-metil-6-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)pirimidin-2-iloxi]-1H-índole-2--carboxílico RMN (CDC13) δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 0,8 Hz), 134 7,71 (1Η, d, J = 8,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,88 (2H, s).

Exemplo de Referência 70 Éster etílico do ácido 6-(5-acetilaminopiridin-2-iloxi)-1--metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1, . 34 (3H, t r J = 7 ,1 Hz) , 2, 05 (3H , s) , 3,79 (3H, s) , 4,32 (2H, q, J = 7, 0 Hz) , 6, 88 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,00 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 28 (1H, d, J = 0 ,7 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 2 ,3 Hz) , 7, 68 i (1H, d , J = 8, 6 Hz) , 8, 05 (1H, dd, J = 8, 9 Hz , 2, 6 Hz), ! 3,29 (1H, d, J = = 2,3 Hz) , 10, 07 (1H, s) .

Exemplo de Referência 71 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6— [5— (4 — -nitrobenzoilamino)piridin-2-iloxi]-2,3-di-hidroindole-l,2--dicarboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,22- 1,32 (3H, m) , 1,56 (9H, s) , 3, 10 (1H, dd, J 16, 3 Hz, 4,8 Hz) , 3,50 (1H , dd, J = 16,5 Hz, 10, 9 Hz) , 4 , 23 (2 H j r d, J = 7,3 Hz) , 4,88 (1H, s) r 6,73 (1H, d, J = 6, 9 Hz) , 6, 95 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,10 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7, 68 (1H, s) , 7,97 (1H, s) , 8, ( 05 (2H, d, J = 8, 9 Hz) , 8,18 (1H, s) , 8,28 (1H , s) , 8,34 (1H, d, J = 8, 9 Hz) φ

Exemplo de Referência 72 Éster metílico do ácido 6-[5-(2-metoxi-4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH- -indole-2-carboxílico 135 RMN XH (CDCls) δ 3 ,91 (3H , s) , 4, 03 (3H, s) , 4, 13 (3H, s) , 6, 95 (1H, d, J = 8, ,1 Hz), 6,99 (1H , dd, J = 8, 6 Hz, 1, 9 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 2 ,0 Hz), 7,27 (1H , s) , 7, 29 (1H, d, J = O co Hz) , 7,41 (1H, dd, J = 8, 1 Hz, 0,8 Hz) , 7, 67 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8,26- -8,32 (2H , m) , 8 ,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 0,7

Hz), 9,65 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 73 Éster metílico do ácido 6— [5— (2,4 — -bistrifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH--indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 3,91 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6, 95 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 9, 7 Hz), 7, 17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,94 (1H, s largo), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,02 (1H, s), 8,16-8,22 (2H, m).

Exemplo de Referência 74 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-6-[5-(2-metil-4--trifluorometilbenzoilamino)-pirimidin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H , s) , 2,52 (3H, s) , 3,48 (4H, t, J = 4,2 Hz) , 3,72 (4H, t, J = 4, 8 Hz) , 3,77 (3H, s) , 6, 58 (1H, d, J = 0,8 Hz) , 6, 98 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,19 (1H, d, J = 1,0 Hz) , 7,50 (1H, d, J = 10,2 Hz) , 7,52 : (1H, s) , 7,58 (1H, d , J = = 7,7 Hz) , 7, 64 (1H, d , J = 8, 6 Hz) , 8,08 (1H, s largo), 8,87 (2H, s). 136

Exemplo de Referência 75

Produção de éster etílico do ácido {4-[5-(3,4--diclorobenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-indol-l-il}-acético

Dissolveu-se o éster etílico do ácido [4-(5-aminopiri-din-2-iloxi)-indol-l-il]-acético, (0,715 g, 2,30 mmol) em THF (10 ml). Adicionaram-se a essa solução trietilamina (0,320 ml, 2,30 mmol), seguidamente cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (0,481 g, 2,30 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura mediante acetato de etilo (50 ml). Após lavagem da camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de acetato de etilo e n-hexano para se obter 0,972 g do composto do título sob a forma de um pó branco. RMN (CDC13) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4,84 (2H, s) , 6, 33-6, 35 (1H, m) , 6, 88-6, 96 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,83 (1H, s largo), 7,97 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,6

Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 75 utilizando materiais iniciais apropriados. 137

Exemplo de Referência 76 Éster etílico do ácido {4-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-indol-l-il}-acético RMN (CDC13) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 ,1 Hz), 9, 84 (2H, s), 6,35 (1H , dd, J = 3, 3 Hz, 0,7 Hz) 6, 91 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 0,7 Hz) , 6,96 (1H, d , J = 8, 9 Hz) 7, 04 (1H, d, J = 3 ,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8, 2 Hz) , 7,22 (1H d, J = 7, 8 Hz), 7, 75-7,81 (3H, m) , 7, 99 (2H, d , J = 8, 1 Hz) 8, 20 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz) , 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz) .

Exemplo de Referência 77 Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[5-(4-trifluorometilben-zoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carbonil}piperazina-l--carboxílico RMN XH (DMSO-de) δ 1,43 (9H, s), 3,49 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo) , 6,82 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 6,98 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, r J = 2 ,2 Hz) , 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7, 93 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8, 16 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz) , 8, 47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,58 (1H, s), 11,66 (1H, s).

Exemplo de Referência 78 Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[5-(3,4-diclorobenzoil-amino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carbonil}-piperazina-1--carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,42 (9H, s) , 3,36-3,55 (4H, m) , 3,75- 3,89 (4H, m) , 6,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,45 138 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,52 (1H, s), 11,68 (1H, s) .

Exemplo de Referência 79 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-6-[5-(2-metil-4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDCls) δ 1,49 (9H, s) , 2,56 (3H, s) , 3,50 (4H, t, J = 4, , 9 Hz) , 3, 75 (4H, t, J = 5, 2 Hz) , 3,79 (3H, s), 6,59 (1H, s) , 6, 94 (1H, dd, , J = 8, 6 Hz, 1,9 Hz) , 6, 98 (1H, d, J = 9,7 Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7,52-7 , 63 (5H, m) , 8,23- 8,25 (2H, m) .

Exemplo de Referência 80 Éster terc-butílico do ácido 4-{6-[5-(2-fluoro-4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH--indole-2-carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN 1 H (CDC13) δ 1,48 (9H, d, J = 2,0 Hz) , 3,50 (4H, s) , 3,76 (4H, s) , 3,80 (3H, d, J = 2, 0 Hz) , 6,60 (1H, s) , 6,96 (2H, t, J = 8,4 Hz) , 7,15 (1H, s), 7, .49 (1H, d, J = 11,9 Hz) , 7, 60- -7, 64 (2H, m) , 8,18 (1H, d, J = 9,2 Hz), ! 3,28-8,36 (3H, m) .

Exemplo de Referência 81 Éster etílico do ácido l-metoximetil-6-[5-(4--nitrobenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico 139 RMN 1 H (CDC13) δ 1, 42 (3H, t, 1 11 <1 ,1 Hz) , 3, , 29 (3H, s) r 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz) r 5, 92 (2H, s) , 7,00 1 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 1, 9 Hz), 7 ,01 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,33 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7,36 (1H, d, J = 0, 7 Hz) , 7, 68 (1H, d, J = 8, ,6 Hz) , 7, 91 (1H, s) , 8,03- 8,07 (2H, m) , 8 ,21 (1H, dd, J 8, 9 Hz, 2, 6 Hz) , 8,28 (1H, d, J = 2 ,3 Hz) , 8,35 (2 H, , dt, J = 9,1 Hz, 2, 1

Hz) .

Exemplo de Referência 82 Ácido l-metil-6-{5-[metil(4-metilbenzoil)amino]piridin-2--iloxi}-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 2,26 (3H, s) , 3,32 (3H, s) , 3,95 (3H, s), 6,82 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9

Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,32 (1H, s) , 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,6 Hz), 12,89 (1H, s).

Exemplo de Referência 83 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-6-{5-[metil(4--trifluorometilbenzoil)amino]-pirimidin-2-iloxi}-lH-indole-2--carbonil)-piperazina-l-carboxílico

RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,49 (9H , s) , 3,50 (3H, s), 3,51 (4H s) r 3,75 (4H, t, J = 4,9 Hz) , 3,79 (3H , s) , 6,60 (1H, s) 6, 92 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz), 7,15 (1H, d , J = 1, 6 Hz) 7, 44 (2H, d, J = 7,4 Hz) , 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,63 (1H d, J = 8,6 Hz), 8,31 (2H, brs). 140

Exemplo de Referência 84 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-6-{5-[metil(tolueno--4-sulfonil)amino]piridin-2-iloxi}-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxilico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 2,42 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,49- -3, 52 (4H, m) , 3, 74 -3, 78 (4H, m) , 3, 81 (3H, s) , 6, 60 (1H, s) , 6, 87 (1H, d, J = 8 ,9 Hz) , 6, 93 (1H, dd, J : = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,15 (1H, d, J = 1 ,6 Hz) , 7, 28 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 7,49 (2H, d, J = 8, 2 Hz) , 7 ,54 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2, 8 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 77 (1H, d, , J = 2, .6 Hz).

Exemplo de Referência 85 Ácido 6 —{5 —[(4-difluorometoxibenzoil)metilamino]piridin-2--iloxi}-1-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 3,48 (3H, s) , 4,01 (3H, s) , 6,50 (1H, t, J = 73,2 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 8, 6 Hz , 2, 0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz) , 7,13 (1H, d, J = 2 , 0 Hz) , 7, 33-7,37 (3H, m) , 7, 45 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz) , 7, 68 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,89 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 86 Ácido 1,3-dimetil-6-{5-[metil(4-trifluorometilbenzoil)-amino]piridin-2-iloxi}-1H-índole-2-carboxilico RMN 1 H (DMSO-de) δ 2, 50 (3H, s) , 3, 37 (3H, s) , 3,87 (3H, s) , 6, 77 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1, 3 Hz), 6, 98 (1H, d , J = 8,7 Hz) , 7,24 (1H, d, J = = 1,3 Hz) , 7, 51 (2H, d , J = 6, 9 Hz) , 7,65 (1H, d, J = 8, 9 Hz), 7, 68 (2H, d , J = 8 ,1 Hz) , 7,83 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2, 5 Hz) , 7, 96 (1H, s largo), 13, 01 (1H, s largo). 141

Exemplo de Referência 87

Produção de éster terc-butílico do ácido 4 — {5 — [5 — (3,4 — -diclorobenzenosulfonilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH--indole-2-carbonil}piperazina-l-carboxilico

Agitou-se uma solução de éster terc-butilico do ácido 4--[5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indole-2-carbonil]pi-perazina-l-carboxílico (4,69 g, 10,4 mmol) em THF (250 ml), arrefeceu-se com gelo, em seguida, adicionaram-se a esta solução cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo (3,7 g, 15,1 mmol) e piridina (1,51 ml, 18,7 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 17 horas enquanto, gradualmente, se aquecia até à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura, e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou--se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2C12: MeOH = 40:1) para se obterem 5,26 g do composto do titulo sob a forma de um pó amarelo claro. RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,74 (4H, s largo), 3,82 (3H, s) , 6,53 (1H, s) , 6,81 (1H, d, J = 8,7

Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,3 Hz), 7,21 (1H, s largo), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,49 (2H, d, J = 1,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,81 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 87 utilizando materiais iniciais apropriados. 142

Exemplo de Referência 88 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(4- -trifluorometilbenzenossulfonilamino)piridin-2-iloxi]-1H- -indole-2-carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H s) , 3,50 (4H, s largo), 3, 74 (4H, s largo), 3, 82 (3H, s) , 6, 53 (1H, s) , 6, . 80 (1H, d, J = co co Hz) , 7,03 (1H, dd, J = 8 , 9 Hz , 2,1 Hz) , 7, 27- 7,33 (1H, m) , 7,31 (1H, d, J ^ = 2,1 Hz) , 7 , 34 (1H, d, J = 8 , 9 Hz) , 7, 51 (1H, dd, J = 8 , 8 Hz , 2,7 Hz) , 7 , 68 (1H, d, J = 2 ,7 Hz) , 7, 69 (2H, d, J = 8, 1 Hz, 7,82 (2H, d, J : = 8,1 Hz) .

Exemplo de Referência 89 Éster terc-butílico do ácido 4-{6-[5-(3,4-diclorobenzenossul-fonilamino)piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 3,50 (4H, s largo), 3,74- 3.77 (7H, m) , 6,59 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,86-6,91 (2H, m) , 6,99 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52-7, 62 (4H, m) , 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Exemplo de Referência 90 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-6-[5-(4-trifluoro-metilbenzenossulfonilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,49 (9H, s), 3,48-3,52 (4H, m) , 3,73-

3.77 (7H, m) , 6,58 (1H, s) , 6, 85-6, 90 (2H, m) , 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55-7,61 (2H, m) , 7,70-7,74 (3H, m) , 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz). 143

Exemplo de Referência 91 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(tolueno-4--sulfonilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carbonil}-piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 2,39 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,55 (1H, s) , 6,80-6,84 (2H, m) , 7,04 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,36 (2H, m) , 7,53-7, 60 (3H, m) , 7,68 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo de Referência 92 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6-(5-metanossul-fonilaminopiridin-2-iloxi)indole-1,2-dicarboxílico RMN XH (CDC13) δ 1, 40 (3H , t, O-, II <1 ,1 Hz) , 1, W <y) \—1 3, 01 (3H , s) , 4,38 (2H, q , J : = 7,1 Hz) , 6, 33 (1H, brs), 6,98 (1H, d, J = 8, 6 Hz) r 7, 07 (1H , dd, J = 8,6 Hz , 2, 0 Hz), 7,11 \—1 s) , 7, 61 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,75 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz) , 7, 90 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 93 Éster etílico do ácido 6-[5-(3,4-diclorobenzenossulfonil-amino)-4-metilpiridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2--carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,41 (3H, t , J = 7,1 Hz), 2,26 (3H, s) , 4, 02 (3H, , s) , 4,37 (2H, c 3/ J = 7,1 Hz) , 6,33 (1H, s) , 6,78 (1H, s) , 6, 88 (1H, dd, J 8, 9 Hz , 2, 0 Hz) , . 7,12 (1H, r d, J = 1, 6 Hz) , 7,29 (1H, s), 7, 56 (2H, d, J = 0 ,7 Hz) , 7 , 66 (2H, t, J = 4, 3 Hz) , 7,86 (1H, d, J = 0,7 Hz) . 144

Exemplo de Referência 94

Produção de éster etílico do ácido 6-(5-acetilaminopiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 6-(5-aminopiri-din-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (2,6 g, 8,6 mmol) em piridina (13 ml) adicionou-se anidrido acético (2,2 g, 21 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água (30 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com AcOEt, lavou-se a camada orgânica com HC1 2 M, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo com álcool 2-propílico e filtrou-se para se obter 0,85 g do composto do título. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: AcOEt = 1:3) para se obter 1,26 g (total de 2,11 g) do composto do título sob a forma de cristais amarelo claro. RMN ΧΗ (DMS0-d6) δ 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,05 (3H, s) , 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,08 (1H, s) , 11,81 (1H, s).

Exemplo de Referência 95

Produção de ácido 5-[5-(3,9-diclorobenzoilamino)-piridin-2--iloxi]-lH-indole-2-carboxílico

Dissolveu-se o éster metílico do ácido 5-[5-(3,9-diclo- 145 robenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico (1,00 g, 2,19 mmol) em THF (30 ml). Adicionaram-se a esta solução hidróxido de sódio 1 M (3,50 ml, 3,50 mmol) e água (15 ml), e submeteu-se a solução resultante à temperatura de refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento com gelo, adicionaram-se ácido clorídrico 1 M (3,50 ml, 3,50 mmol) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (30 ml) . Seguidamente lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se o solvente. Cristalizou-se o residuo obtido a partir de n-hexano para se obter 0,875 g do composto do titulo sob a forma de um pó amarelo claro. RMN 1 H (DMSO-dt s) δ 6, 99-7 , 08 (3H r m) , 7,38 (1H, d, J = = 2,1 Hz) , 7 ,47 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7, 83 (1H, , d, J = 8, ,4 Hz), 7, 95 (1H, dd, J = 8 ,4 Hz, 2,0 Hz) , 8, 16 (1H , dd, J = 8,8 Hz, . 2,7 Hz) , 8 , 22 (1H, d , J = 2, .0 Hz), 8 r 45 (1H, d, J = 2,5 Hz) , 10,52 (1H, s) , 11 , 83 (1H, s) , 13, 00 (1H , s largo).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 95 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 96 Ácido [4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-indol-l-il]acético RMN (CDCI3 + DMSO-de) δ 4,85 (2H, s) , 6,29 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6, 92-6, 95 (1H, m) , 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,25-7,27 (2H, m) , 8,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,8 Hz). 146

Exemplo de Referência 97 Ácido {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-iloxi]-indol-l-il}acético RMN 1 H (DMSO-d e) δ 5, 03 (2H, s) , 6, 11 (1H, d, J : Hz) , 6, 78 (1H, d, J = 6, 9 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8,9 7, 11 -7, 17 (1H, m) , 7, 25-7 ,29 (2H, m) , 7,83 (1H, d, J : Hz) , 7, 95 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 2 , 0 Hz) , 8, 19 (1H, dd , co Hz, 2, 8 Hz) , 8, 22 (1H, r d, J = = 2,0 Hz) , 8,45 (1H, d 2, 6 Hz) , 8,4 J = J = 2,5 Hz), 10,55 (1H, s).

Exemplo de Referência 98 Ácido {4-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-indol-l-il}acético RMN 1 H (DMSO- -d6) δ 5, r 03 (2H, s), 6,11 (1H, d, J = = 3, 3 Hz) , 6,78 (1H, d, J = 7, 4 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8, 9 Hz) r 7, 11- -7, 17 (1H, m) , 7, . 25 -7 ,29 (2H, r rn) , 7,93 (2H, d, J = = 8, 4 Hz) , 8,16 (2H, d, J = 8, 1 Hz) , 8, 21 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, • 2, 6 Hz) , 8,47 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 10, ,63 (1H, s) φ

Exemplo de Referência 99 Ácido [5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidroindol-l-— i1]acético RMN XH (CDC13) δ 3,10 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3, 62 (2H , t, J = 8,3 Hz) , 3,92 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 6, 87 (1H, dd, J = : 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,93 (1H, t, J = 2,1 Hz) , 6, 98 1—1 cr J = 9,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz) , 9,06 (1H,d, J = 2 ,8 Hz) . 147

Exemplo de Referência 100 Ácido [4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidroindol-l--il]acético RMN XH (DMSO-de) δ 2,71 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,49 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,96 (2H, s) , 6,35-6,40 (2H, m) , 7,02-7,08 (1H, m), 7, 20 (1H, d, J = 9, 1 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 9, 1 Hz, 3,0 Hz), 9, 05 (1H, d, J = 3, 0 Hz), 12,63 (1H, s largo). Exemplo de Referência 101 Ácido l-metil-5-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indole-2--carboxílico

RMN 1 H (CDCls) δ 2, 67 (3H, s), 3,43 (2H, brs), 4,02 (3H, s) , 6,78 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,03 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,3 Hz) , 7,06 (1H, dd, J = 8 , 7 Hz , 2,8 Hz), , 7,15 (1H, s) , 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,48 (1H, d, J = 2, É 3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,9 Hz) .

Exemplo de Referência 102 Ácido [5-(5-bromopiridin-2-iloxi)-indol-l-il]acético RMN (DMSO-d6) δ 5,03 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 3,1

Hz) , 6, 91 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,3 Hz) , 6, 95 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 7,30 (1H, d, J ^ = 2,3 Hz) , 7,34-7, 47 (2H, m) , 7, 99 (1H, dd, J = 8 , 8 Hz , 2,6 Hz) , 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 12 , 60- 13,30 (1H, m). 148

Exemplo de Referência 103 -2- J = 31-,06 J = 2,2 ,36 , J 2,7 Ácido 6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il) -oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi jnicotínico RMN (DMSO-de) δ 2,34-2,41 (4H, m) , 2,66 (2H, t, 8,2 Hz), 3,40-3, 46 (8H, m) , 4,05 (2H, s) , 5,99 (2H, s) , 6, 6,34 (2H, m) , 6, 75-6, 78 (1H, m) , 6, 84-6, 88 (2H, m) , 6,97-7 (2H, m) , 8,26 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,68 (1H, d, 2,0 Hz) .

Exemplo de Referência 104 Ácido l-metil-5-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2 -iloxi]-lH-indole-2-carboxílico

RMN XH (DMSO-de) δ 4 ,05 (3H, s) , v, 02 (1H, d, J Hz) , 7,13 (1H, dd, J = 2 ,2 Hz, 8 , 9 Hz) , 7,20 (1H, s) , (1H, d, J = 2,4 Hz), 7 , 61 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7, 93 (2H = 8, 1 Hz) , 8,16 (2H, d, J = 8,9 Hz) , 8, 21 (1H, d, J Hz) , 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10, 59 (1H, s) , 12, 96 (1H 8,1 ,40

, J 2,7

Exemplo de Referência 105 Ácido l-metil-6-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piri-din-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ 3,98 (3H, s) , 6,90 (1H, dd, J = Hz, 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,24 (1H, s), 7 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, d = 8,4 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,23 (1H, dd, J =

Hz, 8,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,65 (1H, s) . 149

Exemplo de Referência 106 Ácido l-metil-7-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2- iloxi]-lH-indole-2-carboxilico RMN XH (DMSO- d6) δ 4.04 (3H, s) , 6, 80 (1H, d, J : 7, Hz) , 6, 83 (1H, s) , 6, 98 (1H, t, J = 8,1 Hz) , 7,07 (1H, d, . J 8, 6 Hz) , 7,40 (1H, d, J = 7, 6 Hz) , 7, 92 (2H, d, J = 8, 1 Hz) 8,16 (1H, d, J = í 1 Hz) , 8, 24 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8, 9 Hz) 8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,66 (1H, s) .

Exemplo de Referência 107 Ácido l-metil-4-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2--iloxi]-lH-indole-2-carboxilico RMN XH (DMSO-d6) δ 4,05 (3H, s) , 6,79 (1H, s) , 6,87 (1H,

Hz), J = 7,6 d, Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 10,63 (1H, s) .

Exemplo de Referência 108 Ácido 1,4-dimetil-5-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin--2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ 2,27 (3H, s) , 4,04 (3H, s) , 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, s) , 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,14-8,20 (3H, m) , 8,41 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,59 (1H, s) , 12,96 (1H, s largo). 150

Exemplo de Referência 109 Ácido l-metil-6-[5-(4-trifluorometoxibenzoilamino)piridin-2--iloxi]-lH-indole-2-carboxílico RMN (MSO-de ) δ 3, 98 (3H, s) , r 6, 90 (1H, dd, J = = 8, 6 2,0 Hz) , 7, 07 (1H, d r J = 8, 9 Hz) , , 7, 25 (1H, s) , 7,36 s) , 7,54 (2H, d, , J = 8, 2 Hz), 7 , 69 (1H r d- r J = 8, 6 Hz) , (2H r d- r J = 8, 9 Hz) , 8, 21 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz) , (1H f d- r J = 2, 6 Hz) , 10 \—1 \—1 LO s) .

Exemplo de Referência 110 Ácido 6-[5-(2-cloro-4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2--iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO- d6) δ 3, 98 (3H, s) , 6,90 (1H, dd, J = co OÁ Hz, 1,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,24 (1H, s) , 7,36 (1H, s) , 7,69 (1H , d, J — = 8, 6 Hz) , 7,87 (2H, s), 8 , 05 (1H, s) , 8,18 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, . 2, 6 Hz) , 8 ,93 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 10, 80 (1H, s) , 12,86 (1H, , s) .

Exemplo de Referência 111 Ácido 6-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-1--metil-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (DMSO- -d6) δ 3 ÁO co (3H, s) , 6 , 90 (1H, dd, , J = = 8 ,7 Hz, 2,1 Hz) , 7,07 (1H, d, J = = 8,9 Hz) , 7,25 (1H, d , J = = 0 ,7 Hz) , 7,36 (1H, d, J = 2 ,1 Hz) , 7,69 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7, 84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7, 95 (1H , dd, J = 8,4 Hz, 2 ,1 Hz) , 8, 20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz) , 8,23 (1H, d, J = 2 ,1 Hz) , 8, 98 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,55 (1H, s), 12,85 (1H, s largo). 151

Exemplo de Referência 112 Ácido l-metil-6-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)pirimidin-2--iloxi]-lH-indole-2-carboxílico

RMN XH (DMSO-de) δ 3, 99 (3H, s) , 6,97 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,29 (1H, s) , 7, 97 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 , 96 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 8,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,96 (2H, s), 10,80 (1H, s), 13,04 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 113 Ácido l-metil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indole--2-carboxílico RMN (DMSO-de) δ 2,68 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,67 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9

Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,9 Hz), 12,78 (1H, s).

Exemplo de Referência 114 Ácido 6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 5,20 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,4 Hz), 7,55-7,56 (2H, m) , 11,56 (1H, s) .

Exemplo de Referência 115 Ácido 6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 152 152 (1H, (1H, J = J = RMN (DMSO-de) δ 2,69 (3H, s), 5,70 (1H, s), 6,77 dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,90 d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,08 (1H, dd, 8,9 Hz, 3,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,59 (1H, d, 8,6 Hz), 11,56 (1H, s).

Exemplo de Referência 116 Ácido l-metil-6-(5-metilaminopirimidin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxílico

RMN XH (DMSO-de) δ 2,70 (3H, s) , 3,96 (3H, s) , 5,81 s) , 6,85 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2 ,1 Hz), 7,22 (1H, s) , (1H, d, J = 2,0 Hz), 7, 64 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 97 (2H (1H, 7,30 s) , 12,86 (1H, s largo) . Exemplo de Referência 117 Ácido l-metoximetil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO- d6) δ 2,69 (3H, s) , 3, 14 (3H, s) , 5,87 s) , 6, 83 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6, 86 (1H, d, J = Hz) , 7,08 (1H, dd, . J = 8,7 Hz, 3,1 Hz) , 7, 23 (1H, d, J = Hz) , 7,29 (1H, s) , 7, 51 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 7,64 (1H, d (2H, 8, 6 1, 6 J = 8,6 Hz).

Exemplo de Referência 118 Ácido 6-[5-(metanossulfonilmetilamino)piridin-2-iloxi]-1H -indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO-de) δ 3,00 (3H, s), 3,25 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,12-7,13 153

(2H, m) , 7, 67 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,91 (1H, dd, J = 8,7 Hz 2,8 Hz) , 8,17 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 11,77 (1H, s) , r 12,94 (1H s) .

Exemplo de Referência 119 Ácido 6-[5-(2-metoxi-4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2--iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ 3,96 (3H, s) , 3, 98 (3H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, s) , 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7,46 (1H, s) , 7,69 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz) , 8,19 (1H , dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz) , 8,45 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 10,42 (1H, s), 12,85 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 120 Ácido 6-[5-(2,4-bistrifluorometilbenzoilamino)piridin-2--iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO-d6 ) δ 3,99 (3H, s), 6,89 (1H dd , J = 8 , 6 Hz, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (1H, s) , 7, 36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 8,15 (1H , dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz) , 8,23- -8,26 (2H, m) , 8,39 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 10,87 (1H, s), 12, 87 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 121 Ácido l-metil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico 154 RMN XH (DMSO-d6: ) δ 2, 66- 2, 67 (6H , m) , 2, 84 (1H , dd , J = 15,7 Hz, 9, 4 Hz), 2 , 99 (1H, dd, J = 15, 8 Hz , 9 , 6 Hz) , 3, 66 (1H, t, J = 9, 6 Hz), 5, 61 (1H r q, J = 4, 9 Hz) , r 5, 90 (1H, d, J = 2, 0 Hz) r 5,97 (1H, dd, J = 7 , 6 Hz, 2,0 Hz) , 6, 71 (1H, d, J = 8, 6 Hz, 6 ,79 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7 , 02 (1H, dd, J = 8, 7 Hz, 3,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 122 Ácido 6-[5-(3,4-diclorobenzenossulfonilamino)-4-metil-piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 2,08 (3H, s), 3,96 (3H, s) , 6,85 (1H, dd, J = 8,9 Hz , 2, ,0 Hz), 6,90 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,35 (1H, s) , 7,54 (1H, s) , 7, 62 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7, 67 (1H, d, J : = 8, 6 Hz), ' 7,85 (1H, d, J = = 2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8, 2 Hz) , 10, 01 (1H, s) .

Exemplo de Referência 123 Ácido 6-(5-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpiridin-2-iloxi)--l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 2,21 (3H, s), 3,97 (3H, s) , 6, 84-6, 88 (2H, m) , 7,23 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,67 (1H, s), 12,86 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 124

Produção de 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2--[4-(5-nitropiridin-2-iloxi)indol-l-il]etanona

Dissolveu-se o ácido [4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-indol- 155 -1-il]-acético (0,210 g, 0,670 mmol) em uma mistura de THF (10 ml)-DMF (2 ml). A esta solução adicionaram-se l-benzo[l,-3]dioxol-5-il-metilpiperazina (0,148 g, 0,670 mmol), seguido de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,129 g, 0,670 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (30 ml). Seguidamente lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de acetato de etilo para se obter 0,258 g do composto do título sob a forma de um pó castanho claro. RMN ΧΗ (CDCI3) δ 2 ,37 (2H, r t, J = 4, 9 H; 2), 2 ,43 (2H, t, J : 4, 9 Hz) , 3, 42 (2H, s) , 3, 48 ( :2h, t, J = 4,9 Hz) r 3, 66 (2H t, J = 4, 9 hz; ), 4 ,93 (2H , s) , 5, 95 (2H , s) , 6,2 9- 6, 30 (1H m) , 6,7 '0-6, 77 (2H, m) , 6, 83 (1H, d, J = = 1,2 Hz) r 6, 93 (1H dd, J = : 7,0 Hz , 1, 3 Hz ) , 7,00 (1H , d , J = 9,1 . Hz) r 7, 06 (1H d, J = 3,3 Hz) , 7, 19-7 ,29 (2H , m) , , 8 ,44 (1H, dd, j = 9,1 Hz 3, 0 Hz) , 9, 06 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de um modo igual ao do Exemplo de Referência 124 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 125 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metilpiperazin-l-il)-2-[5-(5--nitropiridina-2-iloxi)-2,3-di-hidro-indol-l-il]-etanona RMN XH (CDC13) δ 2,44 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3,44 (2H, s) , 3, 49-3, 55 (4H, m) , 3,65 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,88 (2H, s) , 5,95 (2H, s) , 6,44 (1H, d, J = 8,2 156

Hz), 6, 74-6, 75 (2H, m) , 6, 80-6, 89 (3H, m) , 6,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 126 1-(9-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l-il)-2-[4-(5--nitro-piridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro-indol-l-il]etanona RMN 1 H (CDCI3) δ 2, 44 (4H ·, t, J = 4, 9 Hz), 2,83 (2H , t, J = 8,2 Hz) , 3 ,44 (2H, s) , 3 ,51 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 3,52 (2H, t, J = 4,8 Hz) , 3, 65 (2 H, r t, J = 4,8 Hz), 3,92 (2H, s) , 5, 95 (2H, s) , 6 , 35 (1H, d, J = = 7,6 Hz) , 6 ,45 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 6, 74- -6, 75 (2H, m) , 6, 85 (1H, s) , 6, 99 (1H, d, J = 9,1 Hz) , 7,10- -7, 16 (1H, m) , 8, 45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2, 8 Hz) , 9, 07 (1H, d, J = = 2, 8 Hz) φ

Exemplo de Referência 127 (4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-metilpiperazin-l-il)[l-metil-5-(5--metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN XH (CDCI3) δ 2,20 (1H, s largo), 2,47 (4H, s largo), 2, 81 (3H, s) , 3, 95 (2H, s), 3,76 (9H, s largo), 3,81 (3H, - s) , 5, 95 (2H, s) , 6,51 (1H, s), 6,75 (2H, s), 6,75 (1H , d, J = 8, 8 Hz) , 6,86 (1H, s) , 6,98 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3, 0 Hz) , 7, 05 (1H, dd, J = 8 ,8 Hz, 2,3 Hz) , 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7, 32 (1H, d, J = 8, 8 Hz) , 7,61 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 128 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2-[5-(5-bromo--piridin-2-iloxi)indol-l-il]etanona 157 RMN (CDC13) δ 2,25-2,50 (4H, m) , 3,41 (2H, s), 3,40- 3,54 (2H, m) , 3,57-3,72 (2H, m) , 4,90 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6, 50-6, 55 (1H, m) , 6, 68-6, 79 (3H, m) , 6, 40-6, 96 (1H, m) , 6,98 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,22-7,30 (1H, m) , 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 8,18-8,23 (1H, m).

Exemplo de Referência 129 Éster etílico do ácido 6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il--metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4--iloxijnicotínico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1 , 38 (3H , t , J = 7,1 Hz) , 2,41- -2,45 (4H, m) , 2,82 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 3, ,41- 3,50 (2H, m) , 3,43 (2H, s) , 3,51- 3,55 (2H, m) , 3,63-3, 66 (2H, m) , 3, 90 (2H, s) , 4,38 (2H, q, J = 7, 1 Hz) , 5 , 95 (2H, s) , 6, 33 (1H, d , J = = 7,8 Hz) , 6, 47 (1H, d, J = 7 , 9 Hz) , 6,73-6 ,74 (2H, m) , 6, 85- -6, 91 (2H, m) , 7,08- -7, 14 (1H, m) , 8, 25 (1H, dd , J = 8, í j Hz, 2,5

Hz), 8,84 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo de Referência 130 Éster terc-butílico do ácido (R)-3-metil-4-{l-metil-5-[5-(4--trifluoro-metilbenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) , 2,88 (1H, s largo), 3,05 (1H, s largo), 3,27 (1H, s largo),

3, 82 (3H, s), 3, 91 (1H, s largo), 4,22 (2H , brs), 4, 69 (1H, largo), 6,54 (1H, s) , 6 ,94 (1H, d, . J = 8, 9 Hz) , 7 ,10 (1H, dd J = 2,4 Hz, 8, 9 Hz) , 7,36-7,39 (2H, m) , 7,76 (2H r d/ J : 8, 4.Hz), 7,85 (1H, r S) , 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz) r 8,17 (1H dd, J = 2,7 Hz, 8,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz). 158

Exemplo de Referência 131 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-6-[5-(4- -trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2- -carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,76 (4H , t, J = = 4, 9 Hz), 3,80 (3H, s) , 6, 60 (1H, s) , 6, 95 (1H dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6 , 99 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, , 15 (1H d, J = 1, 9 Hz) , 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 77 (2H, d, J 8,4 Hz) , 7, 83 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8, 21 (1H dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 8, 27 (1H, d, J = 2,4 Hz) .

Exemplo de Referência 132 Éster terc-butilico do ácido 4-[1,4-dimetil-5-[5-(4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,51-3,52 (4H, m) , 3, , 75- '3, 78 (4H, m) , 3, 83 (3H, s) , 6, 62 (1H, s) , 6, 91 (1H, d, J = = 8, 9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8, 9 Hz) r 7,24 (1H, d, J = io, 8 . Hz) , 7, 76 (2H, d, J = 8 ,1 Hz) , 7,83 (1H, s) , 7, 99 (1H, d, J = 8,4 Hz) r 8,18 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8, 6 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz) 1

Exemplo de Referência 133 Éster terc-butilico do ácido 4-{l-metil-6-[5-(4- -trifluorometoxibenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1H-índole-2- -carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 3,51 (4H, d, J = 5,3 Hz), 3,75 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,79 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 0,7 159 159 m) , 7,14 (1H, d, J = (1H, d, J = 8, 6 Hz), 2,5 Hz), 8,18-8,26

Hz), 6, 93-6, 99 (2H, d, J = 7, 9 Hz) , 7,62 (2H, dt, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz), 7,33 (2H, 7,82 (1H, s), 7,94 (2H, m).

Exemplo de Referência 134 Éster terc-butílico do ácido 4-{6-[5-(2-cloro-4--trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-iloxi]-1-metil-lH--indole-2-carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,4 9 (9H, s), 3,39-3,50 (4H, m) , 3,76(4H, t, J = 5,1 Hz), 3, 8 0 (3H, s), 6,60(1H, s), 6,93-7,01 (2H, m) , 7, 15(1H, s), 7, 61-7,67 (2H, m) , 7,75(1H, s), 7,89(1H, d, J = 7,9 Hz), 7, 92 (1H, s) , 8,23(1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,27(1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 135 Éster terc-butilico do ácido 4—{6—[5—(3,4— -diclorobenzoilamino)piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxílico RMN : lH (CDCI3) δ 1,49 (9H , s) , 3,50 (4H, t, J = = 4, 9 Hz) , 3,74 (4H, t, J = 5, 6 Hz) , 3, 78 (3H, s) , 6,59 (1H, s) , 6, 68 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1, 9 Hz) , 6, 95 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 13 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,55 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 7 , 61 (1H r d- r J = 8, 6 Hz) , 7,71 (1H, dd, J = = 8,4 Hz, 2,1 Hz) , 7, 92 (1H, s largo), 7 ,98 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8,15 (1H, dd, , J = 8 , 7 Hz, 2,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz). 160

Exemplo de Referência 136 Éster terc-butílico do ácido 4-[l-metil-6-(5--metilaminopirimidin-2-iloxi)-lH-indole-2--carbonil]piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 2,87 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,56-3,58 (1H, m) , 3,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,80 (3H, s), 6,59 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, s).

Exemplo de Referência 137 Éster terc-butílico do ácido 4-[l-metil-6-(5-metilamino-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]piperazina-1--carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 2, 83 (3H, s) , 3 1 LO 3, 60 (4H, m) , 3,76 (7H, s) , 6,57 (1H r s) , 6, 80 (1H, d, j = 8 , 9 Hz) , 6, 90 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2, 0 Hz) , 7, , 00 (1H, dd, j = 8 , 6 Hz, 3,2 Hz), 7 ,04 (1H, . d, J = 1, 9 Hz) , 7 ,56 (1H, d, j = 8 , 6 Hz) , 7, 64 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 138 [l-metil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] [4- (4--propoxibenzil)piperazin-l-il]metanona RMN XH (CDCI3) δ 1,04 (3H, t, J = 7, 6 Hz) , 1,74-1,87 (2H, m) , 2,47 (4H, s) , 2,87 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,53 (1H, s) , 3,75 (7H, s), 3 , 92 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 6, 55 (1H, d, J = 0,7 Hz) , 6, 80 (1H, d, J = 8 ,2 Hz), 6,85-6,91 (3H , m) , 6, 99- 161 7,04 (2Η, m) , 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 64 (1H, d, J = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 139 [l-metoximetil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2--il]-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-1--ilJmetanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 2, ,45 (4H, s) , 2, 79 (3H, s), , 3,20 (3H, s) , 3,48 (2H, s) , 3,76 (5H, s), 4,34 (2H, q , J = 8,2 Hz) , 5,56 (2H, s) , 6, 60 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 6, 88- 6,99 (4H, m) , 7,19 (1H, d, J = 1 ,6 Hz), , 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,56 (1H, t, J = 7, 1 Hz), 7, 61 (1H r d/ J = 3, 0 Hz) .

Exemplo de Referência 140 [6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] {4 -[4 -(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-iljmetanona

RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,51 (4H, t, J = 5, 1 Hz) , 2 LO 00 (3H, s) 3, 51 (2H, s), 3,57 (1H, s), 3 , 91 (4H, s), 4, 35 (2H, q, J 8, 1 Hz) , 6,72 (1H, dd , J = 2,0 Hz, 1, 0 Hz), 6, 81 (1H, dd, J 8, 6 Hz, 0 ,7 Hz), 6, 88 -6, 95 (3H, - m) , 7,01 (1H, dd, J = 8, 9 Hz 3, 0 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 1, 9 Hz) , 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz) 7, 57 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 9 , 00 (1H s) .

Exemplo de Referência 141 [6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] {4 — [4 — (2,2,2 — -trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-iljmetanona 162 RMN ΧΗ (CDCls) δ 2,51 (4H, t, J = 4, 9 Hz) , 3,51 (4H, s) , 3, 91 (4H, s), 4,35 (2H, q, J = : 8,1 Hz), 6, 72 (1H, d, J = = 2,0 Hz) , 6, 77 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 6, 88-6,93 (3H , m) , 7,06- -7,10 (2H, m) , 7,29 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,57 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,72 (1H, d, J = 3, 0 Hz) , 9, 03 (1H, s) .

Exemplo de Referência 142 [l-metil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro-lH--indol-2-il] {4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-1--ilJmetanona RMN (CDC13) δ 2,40 (2H, s), 2,47 (2H, s), 2,70 (3H, s) r 2,77 (3 H, s) , 2, 93 (1H, dd, J CD LO \—1 II Hz, 9, ,9 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 15, 5 Hz, 9, 9 Hz) , 3, 48 (2H, s) , 4, 29 (1H, t, J = 9, 7 Hz) , 4,34 (2H, q, J = 7,8 Hz) r 4,53 (1H , s) r 6, 14 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 6,28 (1H, dd, J = 7 , 9 Hz, 2,0 Hz) r 6,71 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 6, 87 -6, 96 (4H, m) , 7, 26 (2H, d, j = 8, 6 Hz ) , 7, 60 (1H r d- r J = 3 ,0 Hz) φ

Exemplo de Referência 143 [4- (4-isopropoxibenzil)piperazin-l-il] [l-metil-6-(5--metilaminopirimidin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,34 (6H r J ^ = 6, 3 Hz), 2,48 (4H , s largo), 2,86 (3H, d, J = 5,3 Hz) , 3 ,48 (2H, s) , 3,55-3 ,57 (1H, m) , 3,78 (7H, s) , 4,49-4, 58 (1H, m) , 6,57 (1H, s), 6 , 85 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6 , 95 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz), 7, 17- 7,21 (3H , m) , 7,59 (1H r d- r J = 8, 6 Hz) , 7, 98 (2H, s). 163

Exemplo de Referência 144 Éster terc-butílico do ácido [4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]-piperazine-l-carbonil} -1H--indol-6-iloxi)piridin-3-il]carbâmico RMN XH (CDC13) δ 1,50 (9H, s) , 2,26 (3H, s; 1, 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2H, s), 3,77 (7H, s), 4,35 (2H, q , J = 8,1 Hz ) , 6, 05 (1H, s largo), 6, 57 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,88-6, 95 (3H, m) , 7,10 (1H, d , J = = 1,6 Hz), 7,28 -7,32 (2H, m) , 7, 57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,25 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 145

Produção de 5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-indole

Dissolveram-se 5- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole (3,00 g, 11,8 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml). A esta solução adicionaram-se o complexo de borano-trimetilamina (3,43 g, 47,0 mmol) e ácido clorídrico (1,96 ml, 23,5 mmol) e submeteu-se a solução resultante à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento durante 30 minutos, adicionou-se ácido clorídrico 6 M (9,40 ml, 56,4 mmol) à solução, e submeteu-se a mistura de novo à temperatura de refluxo. Trinta minutos mais tarde, arrefeceu-se com gelo a mistura reaccional e ajustou-se o pH da solução a 8 mediante adição gota a gota de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Adicionou-se água (150 ml) à solução, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguidamente secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente para se obterem 2,82 g do composto do título sob a forma de um óleo cor de laranja avermelhado. 164 RMN XH (CDCI3) δ 3, 07 (2H, t, J = 8,4 Hz) , 3, 62 (2H, t, J = 8,4 Hz) , 3, 78 (1H, s largo), 6, 65 (1H, d, j = = 8, 4 Hz) , 6, 78 (1H, dd , J = í ),4 Hz, 2,3 Hz) , 6, 90 (1H r d/ J : = 2, 0 Hz) , 6, 97 (1H, d, J = 9, 1 Hz) , 8,43 (1H , dd, J = 9,1 Hz , 2, 8 Hz) , 9, 07 (1H, d, J = 2, 8 Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 145 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 146 4- (5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidro-lH-indole RMN (CDC13) δ 2,85 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8

Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06-7,12 (1H, m) , 8,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,8 Hz).

Exemplo de Referência 147 Éster etilico do ácido 6-(2,3-di-hidro-lH-indol-4--iloxi)nicotinico, RMN XH (CDCI3) δ 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,56 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,88 (1H, s largo), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04-7,10 (1H, m) , 8,26 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,3 Hz).

Exemplo de Referência 148

Produção de éster etilico do ácido [4-(5-nitropiridin-2--iloxi)indol-l-il]acético 165

Dissolveram-se 4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole (3,34 g, 13,1 itunol) em DMF (20 ml) . A essa solução adicionaram-se hidreto de sódio a 60% (0,523 g, 13,1 mmol) e bromoacetato de etilo (1,45 ml, 13,1 mmol) sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a solução resultante durante 1 hora. Adicionou-se água gelada (150 ml) à solução, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguidamente secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo assim obtido mediante cromatografia em coluna de gele de silica (AcOEt: n-hexano =1:3) e, em seguida, recristalizou-se o sólido obtido em acetato de etilo e n-hexano para se obter 1,84 g do composto do titulo sob a forma de um pó amarelo. RMN 1ti (CDC13) 5 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,86 (2H, s) , 6,30 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,31 (1H, m), 8,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,0 Hz), 9,06 (1H, d, J = 2,8 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 148 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 149 Éster etilico do ácido [5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di--hidroindol-l-il]acético

RMN XH (CDCI3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,06 (2H , t, J = 8,4 Hz) , 3,62 (2H, t , J = 8,4 Hz), 3,90 (2H, s), 4,22 Dd cu q# J = 7,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz) , 6, 88 (1H, d, J = = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 166 = 9,1 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 150 Éster etílico do ácido [4-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2,3-di--hidroindol-l-il]acético RMN XH (CDC13) δ 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,90 (2H, s) , 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,09-7,15 (1H, m) , 8,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,07 (1H, d, J = 2,8 Hz).

Exemplo de Referência 151 Éster metílico do ácido 5-{5-[(3,4-diclorobenzoil)- metilamino]piridin-2-iloxi}-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 3,45 (3H, s) , 3, 92 (3H, s) , 4,08 (3H, s) , 6, 85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03- -7, 14 (2H, m) , 7,23-7,27 (1H, m) , 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7, 36- -7,46 (4H, m) , 7,84 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo de Referência 152 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-5-{5-[metil(4--trifluorometilbenzoil)amino]piridin-2-iloxi-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,49 (9H, s), 3,47 (3H, s), 3,48 (4H, s largo), 3,74 (4H, s largo), 3,84 (3H, s), 6,55 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35-7,46 (1H, 167 m) , 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, s largo) .

Exemplo de Referência 153 Éster terc-butílico do ácido 4 — (5—{5—[(3,4 — -diclorobenzoil)metilamino]piridin-2-iloxi}-1-metil-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico

RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 3,45 (3H, s) r 3, 50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo) , 3, 84 (3H, s) , 6,56 (1H, s) , 6, 86 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,05 (1H, dd , J = 9, 0 Hz, 2 ,3 Hz) , 7, 08 (1H, dd, J = = 8, 2 Hz, 1,8 Hz) , 7,29 (1H, d, J = 8 ,2 Hz) , 7, 33 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,37 (1H, d, J = 9,0 Hz) , 7 ,42 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz) , 7,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7 83 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo de Referência 154 Éster terc-butilico do ácido 4-[l-metil-5-(5-nitropiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDCI3) δ 1,49 (9H, s), 3,51 (4H, s largo), 3,76 (4H, s largo), 3,87 (3H, s), 6,59 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,8 Hz).

Exemplo de Referência 155 Éster terc-butilico do ácido 4-(5-{5-[(3,4-diclorofenil)-metilamino]piridin-2-iloxi]l-metil-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxilico 168 RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 3,24 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 6,58 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 6,58 (1H, s) , 6,83 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 (1H, s) , 7,40 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8

Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).

Exemplo de Referência 156 Éster terc-butílico do ácido {6-[2-(4-benzilpiperazina-l--carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]-piridin-3--il}etilcarbâmico RMN 1 H (CDCI3) δ 1,14 (3H , t, J = 7, 1 Hz) , 1,43 (9H, s), 2, 65-3,40 (4H, m), 3,62 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3, 82 (3H, s) , 3, 95-4,50 (6H, m) , 6,58 (1H, s) , 6,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7, 12 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 0 Hz), 7,33-7,69 (8H, m) , 7, 98 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo de Referência 157 Éster terc-butilico do ácido 4-(l-metil-5-{5-[metil(4--trifluorometilfenil)amino]piridin-2-iloxi}-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,48 (9H, s) , 3, 31 (3H , s), 3, 50 (4H, s largo), 3 ,75 (4 Η, t , J = 5 ,0 Hz), 3 ,85 (3H, s) , 6,57 (1H, s) , 6,76 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 6, 93 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 0 , 6 Hz) , 7,14 (1H, dd ., J = 8 ,8 Hz, 2,2 Hz) , 7,38 (1H, , d, J 8 ,8 Hz) , 7,41 (1H, d, J = 2, 2 Hz) , 7,42 (2H, d, J = 8 ,6 Hz) , 7, 50 (1H, dd, J = 8 ,7 Hz, 3,0 Hz) , 8 , 05 (1H, d, J = = 3, 0 Hz) .

Exemplo de Referência 158 169 Éster terc-butílico do ácido {6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5--ilmetil-piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]--piridin-3-il}etilcarbâmico RMN XH (CDCI3) δ 1,13 (3H, t, . J = 7,1 Hz) , 1, 42 (9H, s) 2, 59 (4H, s largo) , 3,57 (2H, s) , 3, 62 (2H, q, . J = 7, 1 Hz) 3, 83 (3H, s), 3,87 (4H, s largo), 5 ,96 (2H, s), 6, 55 (1H, s) 6, 74- -6, 80 (2H, m) , 6, 85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6, ! 91 (1H, s) 7, 09 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz) , 7,36 (1H, d , J = 2,3 Hz) 7, 36 (1H, d, J = 2, r 3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8, 8 Hz) r 7, 99 (1H d, J = 2, 5 Hz) .

Exemplo de Referência 159 Éster terc-butilico do ácido 4-(l-etil-5-{5-[metil(4--trifluorometilbenzoil)amino]piridin-2-iloxi}-1H-índole-2--carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 3,47 (7H, s) , 3,74 (4H, s largo), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,52 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,6

Hz, 2,2 Hz), 7,52-7,30 (7H, m), 7,83 (1H, s).

Exemplo de Referência 160 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-5-{4-metil-5--[metil(4-trifluorometilbenzoil)-amino]piridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 1, 49 (9H, s) , 2,24 (3H, s) , 3 ,38 (3H, s) , 3,49 (4H, s largo), 3,74 (4H, s largo), 3, 83 (3H, s) , 6, 54 (1H, s) , 6, 68 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J = 2, 2 Hz, 8, 9 Hz) , 7,26 -7,37 (5H, m) , 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7 , 98 (1H, s) . 170

Exemplo de Referência 161 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-5-{6-metil-5--[metil(4-trifluorometilbenzoil)-amino]piridin-2-iloxi}-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 2,32 (3H, s) , 3,38 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,25-7,39 (5H, m) , 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz).

Exemplo de Referência 162 Éster terc-butílico do ácido 4 — (5—{5—[(3,4 — -diclorobenzoil)metilamino]-4-metilpiridin-2-iloxi}-1-metil--lH-indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1, , 48 (9H, r S) , 2, r 23 (3H, s) , 3,35 (3H, s) r 3,49 (4H, s largo) , 3, ,79 (4H, s largo), 3,84 (3H, s) , 6, 56 (1H, s) , 6,70 (1H, s) , • 7, 03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7 ,24- 7, 38 (4H, m) , 7, 80 (1H, s) .

Exemplo de Referência 163 Éster terc-butílico do ácido 4 — (5—{5—[(3,4 — -diclorobenzoil)metilamino]-6-metilpiridin-2-iloxi-l-metil--lH-indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,48 (9H, s) , 2,30 (3H, s) , 3,35 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo) , 3,7 6 (4H, s largo) , 3,85 (3H, s) , 6,51 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 6,56 (1H, s) , 7,05 (2H, d, J = 8, 6

Hz), 7,26-7,41 (5H, m). 171

Exemplo de Referência 164 [4-(4-metoxibenzil)piperazin-l-il][l-metil-5-(5-metilamino--piridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN (CDC13) δ 2,47 (4H, s largo), 2,83 (3H, s) , 3,49 (2H, s) , 3,76 (4H, s largo), 3,80 (3H, s) , 3,81 (3H, s) , 6,51 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 3,2 Hz, 8,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,21-7,33 (4H, m) , 7,61 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 165 Éster terc-butílico do ácido (R)-3-metil-4-(l-metil-5-{5--[metil(4-trifluorometilbenzoil)-amino]piridin-2-iloxi}-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 (9H, s), 2,88 (1H, s largo), 3,05 (1H, s largo), 3,25 (1H, t, J = 12,2

Hz) , 3,47 (3H, s) , 3, 81 (3H, s) , 3, 91 (1H, s largo), 4,20 (2H, brs) , 4,68 (1H , s largo), 6, 52 (1H, d, J = 0,5 Hz), , 6, 83 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7 , 02 (1H, dd, J = 2 ,2 Hz, 8,6 Hz), 7,30- 7,41 (5H, m), 7, . 50 (2H r d- r J = 8,4 Hz) , 8,01 (1H, s) .

Exemplo de Referência 166 Éster terc-butilico do ácido (S)-3-metil-4-(l-metil-5-{5--[metil(4-trifluorometilbenzoil)-amino]piridin-2-iloxi}-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,29 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 (9H, s), 2,88 (1H, s largo), 3,05 (1H, s largo), 3,25 (1H, t, J = 12,2 Hz), 3,47 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 3,91 (1H, s largo), 4,20 (2H, brs) , 4,68 (1H, s largo), 6,52 (1H, d, J = 0,5 Hz), 6,83 172 (1Η, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,30-7,41 (5H, m) , 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, s) .

Exemplo de Referência 167 Éster terc-butilico do ácido 4-(l-metil-6-{5-[metil(4-tri-fluorometilbenzoil)amino]piridin-2-iloxi}-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN : lh (CDC13) δ 1,49 (9H , s) , 3,48 (3H, s), 3, 52 (4H, s largo), 3 ,73-3,75 (4H, m) , 3, 77 (3H, s) , 6,59 (1H, s) , 6, 86 (1H, d, J = 8,6 Hz ) , 6, 87 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 7,08 (1H , d, J = 1, 6 Hz) , 7,40-7, 42 (3H, m) , 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 7, 60 (1H, d, J = 8,4 Hz ) , 7,85 (1H, s) .

Exemplo de Referência 168 Éster terc-butilico do ácido 4-(1,4-dimetil-5-{5-[metil(4--trifluorometilbenzoil)amino]-piridin-2-iloxi}-1H-índole-2--carbonil)-piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13 ) δ 1, 49 (9H , s; 2,19 (3H, s), 3,48 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,73 -3, 77 (4H, m) , 3,81 (3H, s), 6, 58 (1H, s) , 6,83 (1H, d, J = 8, , 6 Hz) , 6, 98 (1H, d , J = 8, 9 Hz) , 7,21 (1H, d, J = 8 ,9 Hz) , 7, 37 (3H t d/ J = 8,1 Hz), 7,48 (2 H, d, J = 8, 1 Hz), 7, 75 (1H , s) φ

Exemplo de Referência 169 Éster terc-butilico do ácido 4-( 6-{5-[ (2-cloro-4- -trifluorometilbenzoil)metilamino]piridin-2-iloxi)-1-metil- -lH-indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico 173 RMN ΧΗ (CDCls) δ 1,49 (9H, s), 3 ,49 (7H, s) , 3,74- -3,79 m) , 6,58 (1H, s), 6, 79-6, 84 (2H, m) , 7,00 -7,05 (1H, m) , (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7,49- -7,75 (3Η, m) , 7,92 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 170 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-6-{5-[metil(4--trifluorometoxibenzoil)amino]piridin-2-iloxi-lH-indole-2--carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,49 (9H, s), 3,47-3,52 (7H, m) , 3,74- 3,77 (7H, m) , 6,59 (1H, s), 6, 84-6, 89 (2H, m) , 7,06 (1H, s), 7,10 (2H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,6

Hz) .

Exemplo de Referência 171 Éster terc-butilico do ácido metil-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazin-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]carbâmico RMN XH (CDCI3) δ 1,45 (9H, s), 2,48 (4H, s largo), 3,24 (3H, s) , 3,51 (2H, s) , 3 i, 78 (7H r s) , 4, 35 (2H, q» , J = co 0 Hz) , 6, 58 (1H, s) , 6, 87 (1H, d, j = 8,9 Hz), 6, 87- 7,00 (1H, m) , 6, 91 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 6, 92 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7, 28 (2H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7,59 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 2,9 Hz) . 174

Exemplo de Referência 172 Éster terc-butílico do ácido 9— (6—{5—[ (3,4 — -diclorobenzoil)metilamino]piridin-2-iloxi}-1-metil-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H , s) , . 3,46 (3H, s) , 3,50 (4H, t, J = 4,9 Hz) , 3,75 (4H, t, J = 5, 1 Hz) , 3,79 (3H, s) , 6,59 (1H, s) , 6, 89 (2H, dd , J = 8,7 Hz, : 1,6 Hz) , 7,09 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 4,1 Hz) , 7, 10 (1H, s) , 7,30 (1H, d l, J = 8,2 Hz) , 7,41 (1H, d, J = : 1,9 Hz) r 7,44 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,7 Hz) , 7, 61 (1H, d, J = 8, 6 Hz) r 7,85 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo de Referência 173 Éster etilico do ácido 6-[5-(acetilmetilamino)piridin-2--iloxi]-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1, 42 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1, 90 (3H, r s) , 3,25 (3H, s), 4,04 (3H, s) , 4 , 38 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 6,96 (1H, dd, J = 8,6 Hz , 2, 0 Hz) , 7,00 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 7,19 (1H, s) , 7,31 (1H, s) , 7,54 (1H, dd, J = = 8,7 Hz, 2, 8 Hz) , 7, 69 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz) .

Exemplo de Referência 174 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6-[5-(acetilmetil-amino)piridin-2-iloxi]índole-1,2-dicarboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1, 40 (3H, t, C-i II ^1 ,3 Hz) , 1, .59 ( 9H, s), 1, 90 (3H , s) , 3,25 (3H , s) , 4, 38 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 09 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 1 Hz), 7,12 (1H, s) , 7,56 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2, 6 Hz), 7, 63 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 94 (1H, d, J = 1 ,6 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 2,6 Hz) . 175

Exemplo de Referência 175 Éster terc-butílico do ácido 4-(6-{5-[(2-fluoro-4- -trifluorometilbenzoil)metilamino}piridin-2-iloxi-l-metil-lH- -indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 3,48-3,52 (7H, m) , 3,72- 3,76 (7H, m) , 6,58 (1H, s) , 6,83 (2H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 176 Éster terc-butilico do ácido 4 — (6—{5—[(3,4 — -diclorobenzenossulfonil)metilamino]piridin-2-iloxi}-1-metil--lH-indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico

RMN XH (CDCI3) δ 1 ,49 (9H s), 3,21 (3H, s) r 3, 51 -3, 52 (4H, m) , 3, 74 -3 ,78 (4H, m) , 3, 81 (3H, s) , 6, 60 (1H, s) , 6, 92 (1H, d, J = 8 ,1 Hz) , 6, 93 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 1, 9 Hz) , 7, 15 (1H, d, J = 2 ,0 Hz) , 7, 41 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 2, 1 Hz) , 7, 55 (1H, dd, J = 8, 9 Hz , 3, 0 Hz) , 7,57 (1H, d , J = 8, 6 Hz) , 7, 63 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , , 7 , ' 72 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz) .

Exemplo de Referência 177 Éster terc-butilico do ácido 4-(l-metil-5-{5-[metil(4--trifluorometilbenzenossulfonil)amino]-piridin-2-iloxi}-lH--indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDCls) δ 1,49 (9H, s), 3,20 (3H, s), 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,85 (3H, s) , 6,57 (1H, s) , 176 6, 87-6, 89 (1Η, m) , 7,09 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 7,40 (2H, m) , 7,51 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 (5H, m). Exemplo de Referência 178 Éster terc-butílico do ácido 4—(5—{5—[ (3,4 — -diclorobenzenossulfonil)metilamino]piridin-2--lH-indole-2-carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,49 (9H, s) , 3,20 (3H, largo), 3,75 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,85 (3H, s) 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8 7,37-7,38 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), ' = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7 2,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 179 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-metil-5-{5--4-sulfonil)amino]piridin-2-iloxi}-lH-indole-2 -carbonil)piperazina-l-carboxílico RMN 1H (CDCI3) δ 1,49 (9H, s), 2,42 (3H, s) , 3,50 (4H, s largo), 3,75 (4H, t, J = 4,9 s), 6,57 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7, 9,1 Hz, 2,1 Hz), 7,26-7,28 (2H, m), 7,38-7,39 7,52 (3H, m) , 7,75 (1H, d, J = 2,6 Hz) Exemplo de Referência 180 2,5 Hz), 7,38-Hz), 7,76-7,77 iloxi}-1-metil- s) , 3,50 (4H, s , 6, 57 (1H, s), ,6 Hz, 2,3 Hz) , 7,51 (1H, dd, J ,71 (1H, d, J = [metil(tolueno- s), 3,15 (3H, Hz), 3,85 (3H, 09 (1H, dd, J = (2H, m), 7,48- Éster etílico do ácido 6-[5-(terc-butoxicarbonilmetilamino)-pirimidin-2-iloxi]-1-metil-lH-indole-2-carboxílico 177 177 1,46 (9H, s), 7,1 Hz), 6,99 2,0 Hz) , 7,31 8,48 (2H, s). RMN (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz) 3,27 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz),

Exemplo de Referência 181 Éster etílico do ácido l-detoximetil-6-{5-[metil-(4--nitrobenzoil)amino]piridin-2-iloxi}-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1,41 (3H, t, J = 7, .3 Hz), 3,28 (3H, s) , 3,50 (3H, s), 4,38 (2H, q V J = 7, 1 Hz) , 5,91 (2H, s) , 6,89 (1H, d, J = 9,7 Hz) r 6, 93 (1H, dd, J = Ϊ 3,9 Hz, 1, 9 Hz) , 7,27 (1H, s) , 7,34 (1H, d , J = 0,7 Hz) , 7,46 (3H, d, J = 8,2 Hz) , 7, 66 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,84 (1H , s) , 8,11 (2H, d , J = = 8, 6

Hz) .

Exemplo de Referência 182 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6 —[5 — -(metanossulfonilmetilamino)piridin-2-iloxi]índole-1,2--dicarboxílico RMN XH (CDCI3) δ 1, 40 (3H, 2,88 (3H, s) , 3 , 32 (3H , s) , 4 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 07 (1H, (1H, d, J = 0, 7 Hz) , 7, 61 (1H, J = 8,9 Hz, 3, 0 Hz) , 7, 91 (1H, 2,6 Hz) .

t, J = 7,1 Hz) , 1 ,59 (9H, s) , . 38 (2H , q, J = 7 / , 1 Hz) , 6, 97 dd , J : = 8, 6 Hz, 2 ,3 Hz) , 7, 11 d, J = 8, 6 Hz) , 7 ,76 (1H, dd, d, J = 2,0 Hz) , 8, 15 (1H, d, J 178

Exemplo de Referência 183 Éster etílico do ácido l-metil-6-{5-[metil(4-nitrobenzoil)-amino]piridin-2-iloxi}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,30 (3H , t, J = 7 ,3 Hz) , 2,7! 9 (3H, s) , 3,09 (1H, dd, J = 16,8 Hz, 9 ,2 Hz), 3, 32 (1H, r dd, J = 16,2 Hz, 10,2 Hz), 3,4 < 3 (3H, s), 4,13 (1H, dd , J = 9, 5 Hz, 8,1 Hz) , 4,21 -4,29 (2H , m) , 6,15 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 6, 33 (1H, dd, J = 7 ,9 Hz, 2, 0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 6, 98 (1H, d, J = 7, 9 Hz), 7, 40 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = = 8, 6 Hz) , 7,85 (1H, s) , 8,08 (2H, d, J = 8,6 Hz) .

Exemplo de Referência 184 Éster terc-butílico do ácido metil[4-metil-6-(l-metil-2-{4--[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-carbâmico RMN XH (CDC13) δ 1,35 (5H, s) , 1, 61 (4H, s), 2,21 (3H s), 2,48 (4H, s largo), 3,15 (3H, s), 3, 51 (2H, s), 3,78 (7H s), 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, s), 6,75 (1H, s) 6,91-6,92 (3H, m), 7,13 (1H, s) , 7,27 -7,29 (2H, m), 7, 60 (1H d, J = 8, 6 Hz) , 7, 91 (1H, s) .

Exemplo de Referência 185

Produção de ácido 6-{5-[(3,4-diclorobenzenossulfonil)-metilamino]-4-metil-piridin-2-iloxi}-1-metil-lH-indole-2--carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido 6-[5-(3,4-diclo-robenzenossulfonilamino)-4-metil-piridin-2-iloxi]-1-metil-lH- 179 -indole-2-carboxí lico (3,1 g, 5,80 mmol) em DMF (30 ml) adicionou-se hidreto de sódio em óleo a 60% (0,302 g, 7,54 mmol) sob arrefecimento com gelo. Depois agitou-se a mistura durante vários minutos, adicionou-se iodometano (0,399 ml, 6,38 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionaram-se água e AcOEt à mistura reaccional sob arrefecimento com gelo e separou-se a camada orgânica e lavou-se com HC1 1 M e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporou-se. Ao residuo em EtOH (30 ml) adicionou-se NaOH 5 M (3,48 ml, 17,40 mmol) e submeteu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora. Após a evaporação da mistura reaccional, adicionaram-se água e HCl 6 M à mistura. Recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração, e secou-se para se obterem 3,03 g do composto do ti tulo sob a forma de um pó branco. RMN (DMSO-de) δ 2, 29 (3H, s), 3,1 7 (3H, s), 4,01 (3H, s) 6, 73 -6, 77 (2H, m), 6 ,91 (1H, s), 7, 18 (1H, d, J = 1,3 Hz) 7, 51 (2H, d, J = 8 ,9 Hz) , 7,64 (1H, dd , J = 8,4 Hz, 2,1 Hz) 7, 90 -7, 92 (2H, m) .

Exemplo de Referência 186

Produção de N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol--5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Adicionou-se ácido trifluoroacético (16 ml) ao éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(4-trifluorometilben-zoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carbonil}piperazina--1-carboxílico (2,75 g, 4,41 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Tornou-se o residuo alcalino com NaOH 5 M, e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se 180 sobre sulfato de magnésio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obterem 2,03 g do composto do titulo sob a forma de um pó amorfo amarelo. RMN XH (CDCls) δ 2, 92 (4H, s largo), , 3,75 (4H, s largo), 3,81 (3H, s) , 6,54 (1H, s) , 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz) i, 7,08 (1H, dd, J = ; 8,9 Hz , 2, 2 Hz), 7,37-7,34 (2H, m) , 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 7,99 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,7 Hz) , 8,23 (1H, s) , 8,26 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 186 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 187 N-{6- [l-etil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]-piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorometil-benzamida RMN XH (CDCls) δ 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (4H, s largo), 3,45 (3H, s) , 3,80 (4H, s largo), 4,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,50 (1H, s) , 6,81 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz), 7,50-7,28 (7H, m) , 7,82 (1H, s) .

Exemplo de Referência 188 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol--5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida RMN XH (CDCls) δ 2, 76 (4H, s largo), 3,57 (4H s largo), 3,77 (3H, s) r 6, 61 (1H, r S) , 6 ,99 (1H, d, J = 9, 7 Hz) , 7,03 (1H, dd, J = 8 , 9 Hz , 2, 2 Hz) , 7,33 (1H, d , J = 2, 4 Hz) , 7,55 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 83 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 94 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1, 9 Hz) , 8, 15 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2, 4 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz). 181

Exemplo de Referência 189 N-{4-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5- -iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,: 26 (3H, s) , 2, 92 (4H, s largo), 3,7 (4H, s largo), 3,82 (3H, s) , 6,54 (1H, s) , 6,74 (1H, s), 7,09 (1H, dd, J =2,2 Hz, 8,9 Hz) , 7, 35 (1H , d , J = 5,1 Hz) , 7,36 (1H, s) , 7, 75 (1H, s), 7, 76 (2H, d, J = ‘ 8, 1 Hz), , 8,03 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8,25 (1H, s) e

Exemplo de Referência 190 N-metil-N-{4-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-1H--indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDCls) δ 2,23 (3H, s) , 2 ,91 (4H, s largo), 3,37 (3H, s) , 3, 73 (4H, s largo), 3, 83 (3H, r S) , 6,53 (1H, s), 6, 67 (1H, S) , 6, . 99 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,9 Hz) , 7,24-7,28 (1H, m) , 7,32- -7, 37 (3H, m) , 7,46 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7,80 (1H, s) .

Exemplo de Referência 191 3,4-dicloro-N-{9-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}benzamida RMN XH (CDCls) δ 2,16 (3H, s), 2,94 (4H, s largo), 3,77 (7H, s largo), 6,49 (1H, s), 6 , 65 (1H, s) , 7, 07 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8, 9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8 ,1 Hz), 8 , 05- 8,10 (3H, m) . 182

Exemplo de Referência 192 N-{2-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN (DMSO-d6) δ 2,59 (3H, s), 2,74 (4H, s largo), 3,57 (4H, s largo), 3,77 (3H, s), 6,61 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6

Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 10,21 (1H, s).

Exemplo de Referência 193 N-metil-N-{2-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-1H--indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,32 (3H, s) , 2,92 (4H, s largo), 3,38 (3H, s) , 3,75 (4H, s largo), 3,84 (3H, s) , 6,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, s) , 7,01 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,24-7,39 (5H, m) , 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Exemplo de Referência 194 3,4-dicloro-N-metil-N-{4-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-benzamida RMN XH (CDCI3) δ 2,22 (3H, s), 2,92 (4 H, s largo), 3,35 (3H, s), 3, 74 (4H, s largo), 3,83 (3H, s) , 6, 55 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7, 01 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,04 (1H, t, J = 1,9 Hz) , 7,24-7,39 (4H, m), 7,81 (1H, s). 183

Exemplo de Referência 195 3,4-dicloro-N-{2-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}benzamida RMN XH (CDCls) δ 2,38 (3H, s) , 2, 93 ( 4H r s largo), 3,77 (7H, s) , 6, .47-6,49 (2H, m) , 7,08 (1H , dd r j = 2, 2 Hz, 8,9 Hz) , 7,25 -7 ,33 (2H, m) , 7,57 (1H, d, J = 8, 4 Hz) , 7,70 (1H, d, J = 7, 6 Hz), 7,7 6 (1H , dd, J = 1,6 Hz, 8, 4 Hz) , 8,02 (1H, s) , í 3,06 (1H, d, J = = 1,9 Hz) .

Exemplo de Referência 196 3,4-dicloro-N-metil-N-{2-metil-6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-benzamida RMN XH (CDC13) δ 2,30 (3H, s) , 2,88-2, 95 (4H, m) , 3,35 (3H, s) , 3,75 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 6,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, s) , 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,42 (5H, m).

Exemplo de Referência 197 N-{2-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]-pirimidin-5-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDCI3 + CD3OD) δ 3,00 (4H, s largo), 3, 84 (7H, s) , 6,61 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz) r 7,40- 7,43 (2H, m) , 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, j = 8,1

Hz) , 8, 92 (2H, s) . 184

Exemplo de Referência 198 3,4-dicloro-N-{2-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol--5-iloxi]pirimidin-5-il}benzamida RMN (CDC13) δ 2,91 (4H, s largo), 3,73. (4H, s largo), 3,80 (2H, s) , 6,55 (1H, s) , 7,12 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,4 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, s largo), 8,82 (2H, s) .

Exemplo de Referência 199 N-{6-[l-metil-2-((R)-2-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol--5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDCI3) δ 1,38 (3H, d, J = 7, 0 Hz) , 2,75 ’ (1H, dt, J = 3,2 Hz , 12,2 Hz) , r 2, 85 (1H, d, J = 11, 6 Hz) , 2, 96 (1H, dd, J = 3, 8 Hz, 12,4 Hz) , 3,04 (1H, d, J = 11, 6 Hz) , 3,23 (1H, t, J = 12,2 Hz) , 3, 79 (3H, s) , 4, 18 (1H, d, J = 12,7 Hz) , 4, 60 1 (1H, s largo), 6,51 (1H , d, J = 0,5 Hz) , 6, 89 (1H, d, J = 8 , 9 Hz), 7 ,07 (1H, dd, J = ‘ 2,2 Hz 8,9 Hz) , 7,33- -7,36 (2H, m) , 7, 73 (2H , d, J = 8,1 Hz) , 7,98 (2H, d, J = = 8,1 Hz) , 8,11-8,15 (2H, m) , 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Exemplo de Referência 200 N-metil-N-{6-[l-metil-2-((R)-2-metilpiperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,70-3,06 (4H, m) , 3,23 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,47 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 4,18 TO \—1 J = 12,1 Hz), 4,59 (1H, s largo), 6,51 (1H, s) , 6, 82 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,00 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8, 9 2,2 Hz, 8,9 185

Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, s) .

Exemplo de Referência 201 N-{6-[l-metil-2-((S)-2-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol--5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 1,: 37 (3H, d , J = 6,8 Hz) , 2,68 LO O OO 1 (4H, m) , 3,18-3,26 (1H, m) , 3,76 (3H, s) , 4 ,13 (1H, brs) , 4,56 (1H, s largo), 6, 49 (1H, s) , 6, 84 (1H, d , J = 8,9 Hz) , 7,05 (1H, dd, J = 1 , 6 Hz , 8, 6 Hz) , 7, 30-7,33 (2H, m) , 7, 68 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7, 97 (2H, d, J = 8 ,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8, i 3 Hz) , 8,26 (1H, d, J = 2, 7 Hz) , 8, 43 (1H, s largo).

Exemplo de Referência 202 N-metil-N-{6-[l-metil-2-{(S)-2-metilpiperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz) , 2, , 70- -3,06 LO m) , 3,23 (1H, t, J = 12, 4 Hz) , 3,47 (3H, s) , 3, 80 (3H, s) , 4,18 (1H, d, J = 11,3 Hz), , 4,58 (1H, s largo), 6, . 51 (1H, s) , 6, 82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2, , 2 Hz, 8, 9 Hz) , 7,29 -7,41 (5H, m) , 7,50 (2H, d , J = 8,1 Hz) , 7, 82 (1H, s) .

Exemplo de Referência 203 N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]piridin-3-il}- 9-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,92 (4H, s largo), 3,48 (3H, s) , 3,74 (4H, s largo), 3,77 (3H, s) , 6,57 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,85 186 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,40-7,42 (3H, m) , 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, s) .

Exemplo de Referência 204 N-{6-[1,4-dimetil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5--iloxi]piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,19 (3H, s) , 2,92 (4H, s largo), 3,48 (3H, s), 3,74 (4H, s largo), 3,81 (3H, s), 6,56 (1H, s) , 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36-7,49 (5H, m) , 7,75 (1H, s) .

Exemplo de Referência 205 N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometoxibenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,92 (4H, s) , 3,47 (3H, s), 3,73-3,77 (7H, m) , 6, 58 (1H, s), 6,86 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz) , 7,06-7,09 (3H, m) , 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,41 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2, 6 Hz) , 7,59 (1H, d, J = = 8,6 Hz) , 7,86 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 206 N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi]--piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 1,26 (1H, s largo), 2,90 (4H, s largo),

3, 71 (7H, s) , 6,54 (1H, s) , 6 ,88 (1H, d, J = = 8, 6 Hz) , 6, 90 (1H, dd, J = 8,5 Hz, , 2,1 Hz) , 7,08 (1H, d, J : = 1,5 Hz) , 7, 57 (1H, d, J = = 8,6 Hz) , 7, 66 (2H, d, J = 8, ,1 Hz), 7, 96 (2H, d, J 187 = 8,2 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 8,69 (1H, s) .

Exemplo de Referência 207 N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 1,59 (1H, s largo), 2,92 (4H, s largo), 3,47 (3H, s), 3,74 (4H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s) , 6.82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36-7,46 (1H, m) , 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7.83 (1H, s largo) .

Exemplo de Referência 208 3,4-dicloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida

RMN ΧΗ (CDCI3) δ 1 1,66 (1H , S) , 2,92 (4H, s largo), 3, 45 (3H, s) , 3, 74 (4H, s largo] >, 3, ,84 (3H, s), 6, 56 (1H, s) , 6, 85 (1H, d, J = = 8 ,8 Hz), 7,03 (1H, dd, , J = 8, 9 Hz, 2,2 Hz) , 7, 07 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz) , 7,29 (1H, d , J = 8,3 Hz) , 7, 33 (1H, d, J = = 2 ,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,41 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2 ,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7 ,83 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo de Referência 209 [l-metil-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]piperazin--1-ilmetanona 188 RMN (CDC13) δ 1 , 64 (1H, s largo) , 2, 93 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo) , 3, 86 (3H, s), 6, 58 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 9, 0 Hz) , 7,07 (1H, dd , J = 8, 9 Hz, 2,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 8,45 (1H, dd, J = 9, 0 Hz, 2,8 Hz) , 9, 04 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 210

Trifluoroacetato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(piperazina--1-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}benzenos-sulfonamida

RMN XH (DMSO-de ) δ 3,21 (4H, s largo) , 3,79 (3H, s) 3, 85 (4H, s largo), 6 ,74 (1H, s) , 6, 91 (1H, d, J = 8, 8 Hz) 7,01 (1H, dd , J = 8, 8 Hz, 2,2 Hz) , 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz) 7,51 (1H, dd , J = 8, 8 Hz, 2,8 Hz) , 7,52 (1H, d, J = 8, 8 Hz) 7, 63 (1H, dd , J = 8, 6 Hz, 2,2 Hz) , 7,76 (1H, d, J = 2, 8 Hz) 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,89 (1H, d, J = 2, 2 Hz) , 8, 93 (1H s largo), 10,41 (1H, s).

Exemplo de Referência 211

Trifluoroacetato de N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)--lH-indol-5-iloxi]-piridin-3-il}-4-trifluorometil--benzenossulfonamida RMN XH (DMSO-d6: ) δ 3,21 (4H, s largo) r 3,79 (3H, s) , 3, 85 (4H, s largo), 6, 73 (1H, s) , 6, 90 (1H, d, , J = 8,7 Hz) , 7, 00 (1H, dd , J = 8, 9 Hz, 2,3 Hz) , 7,30 (1H, d , J = 2,3 Hz) , 7, 51 (1H, d, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz) , 7,54 (1H, d, , J = 8, 9 Hz) , 7, 76 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 7, 92 (2H, d, J = 8, 4 Hz) , 7, 98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,90 (1H, s largo), 10,49 (1H, s). 189

Exemplo de Referência 212 (5 —{5 —[(3,4-diclorofenil)metilamino]piridin-2-iloxi}-1-metil--lH-indol-2-il)piperazin-l-il-metanona RMN (CDC13) δ 1,73 (1H, s largo), 2,92 (4H, s largo), 3,24 (3H, s) , 3,75 (4H, s largo), 3 , 85 (3H, s) , 6,57 (1H, s) , 6, 58 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz) , 6, 83 (1H, d, J = 2, 8 Hz) , 6, 90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7, 12 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz) , 7,21 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7 ,40 (1H, s), 7 ,45 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz) , 8,00 (1H, d, J = = 2,5 Hz) .

Exemplo de Referência 213 (4-benzilpiperazin-l-il)[5-(5-etilaminopiridin-2-iloxi)-1--metil-lH-indol-2-il]metanona RMN XH (CDC13) δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (5H, s

largo), 3,22 (2H, q , J = 7,1 Hz) , 3, 81 (3H, s), 4,23 (4H brs) , 4,24 (2H, s), 6, 55 (1H, s) , 6, 84 (1H, d, J = 8,9 Hz) 7,06 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz) 7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7,35 -7,50 (6H, m) , 7,95 (1H, d, J 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 214 l-metil-5-{5-[metil(4-trifluorometilfenil)amino]piridin-2--iloxi}-lH-indol-2-il)piperazin-l-il-metanona RMN LH (CDCI3) δ 1,80 (1H, s largo), 2 , 93 3,31 (3H, s) , 3, 76 (4H, s largo), 3 ,85 (3H, s) 6, 75 (2H, d, J = : 8 ,7 Hz), 6, 92 (1H, d, J = 8,7 dd, J = 8 ,7 Hz, 2, 1 Hz) , 7,39 (1H, d, J = 8,7 (4H, s largo), 6, 57 (1H, s), Hz), 7,12 (1H,

Hz), 7,40 (1H, 190 d, J = 2,1 Hz) , 7,42 (2H, d, 8,7 Hz, 2,8 Hz) , 8,05 (1H, d,

Exemplo de Referência 215

J = 8,7 Hz) , 7,50 (1H, dd, J J = 2,8 Hz) . (4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metilpiperazin-l-il) [5 - (5-etil-amino-piridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona RMN XH (CDC13) δ 1,25 (3H , t, J = 7,1 Hz) , 2,47 (4H, s largo), 3, 12 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 3, 35 (1H , s largo) , 3,45 (2H, s) , 3,76 (4H, s largo), 3, , 82 (3H, s) , 5, . 95 (2H, s) , 6,51 (1H, s) , 6, 74 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 6, 74 (2H , s) , 6,86 (1H , s) , 6, 97 (1H, dd, J = 8, 8 Hz, 2,8 Hz) , , 7,05 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz) , 7,28 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,31 (1H , d, J = 8,9 Hz) , 7,61 (1H, r d, , J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 216 2-cloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-1H--indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2, 92 (4H, s) , 3,49 (3H, s) , 3,75- -3, 80 (7H, m) , 6, 58 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 6,78-6,83 (2H, m) , 7,04 (1H, s) , 7,31 (1H, d, J = 7 ,9 Hz) , 7,41 (1H, d, . J = = 8,2 Hz) , co -7,83 (3H, m) , 7,92 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo de Referência 217 2-cloro-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J largo), 3,73 (4H, s largo), (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz = 2,0 Hz) , 7,61 RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,91 (4H, s 3,76 (3H, s), 6,56 (1H, s) , 6,92 ) , 6, 93 (1H, d, J = 191 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,63 (1H, 7,82 (1H, d, J = 8, 2 Hz) , 8,18 8,20 (1H, s) , 8,28 (1H, d, J = d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, s) , (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz) , 2,7 Hz).

Exemplo de Referência 218 [l-metil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]piperazin--1-ilmetanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 2, 95 (4H , t, J = 4,8 Hz) , 3,79 (4H, t, J = 4,8 Hz) , 3,81 (3H, s) , 6, . 62 (1H, , s) , 6,93 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7 ,04 (1H, r d, J = = 8, 9 Hz) , 7,16 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7, 66 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8, .47 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz) , 9, 05 (1H, d, J = 2, 6 Hz) .

Exemplo de Referência 219 [l-metil-6-(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] {4- [4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}metanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,47 (4H, s largo), 2,84 (3H, s) , 3,50

(2H , s) , 3, 57 (1H, s largo), 3,75 (7H , s) , 4, 35 (2H, q, J 8,1 Hz) , 6, 55 (1H, . s) , 6,80 (1H, d, . J = 8,5 Hz) , 6, 88 (1H dd, J = 8,5 Hz, r 1, 9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7, 00 (1H dd, J = 8,5 Hz, r 3, 0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1, 9 Hz) , 7, 28 (2H d, J = 8,3 Hz) , 7 ,54 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 7, 64 (1H, d, J 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 220 3,4-dicloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)--lH-indol-6-iloxipiridin-3-iljbenzamida 192 RMN (CDC13) δ 1,27 (1H, s), 2,92 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,46 (3H, s), 3,74 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,78 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6, 876 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,4 Hz), 6, 879 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 1,6 Hz), 7, 086 (1H, dd, J = 8,1

Hz, 2,2 Hz), 7,090 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,2

Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,7

Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 0,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,8

Hz) .

Exemplo de Referência 221 2-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida t,

(1H

(1H RMN ΧΗ (CDCI3) δ 1,59 (1H, s), 2,56 (3H, s) , 2, 92 (4H, J = 4,5 Hz) , 3,75 (4H, t, J = 4,9 Hz) , 3,79 (3H, s) , 6, 58 , d, J — 0,7 Hz) , 6, 94 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 1, 9 Hz) , 6, 95 , d, J — 9,7 Hz) , 7, 14 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,48- -7, 63 (5H, m) , 8,21-8,25 (2H, m) .

Exemplo de Referência 222 3,4-dicloro-N-{-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol--6-iloxi]piridin-3-iljbenzamida RMN XH (DMSO- d6) δ 2, 77 (4H, t , J = LO Hz) , 3,38 (1H r s largo) , 3,59 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,71 (3H, s) , 6 , 66 (1H, d, J = 0, 5 Hz) , 6, 88 (1H, dd , J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7 , 03 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,32 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7, 61 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7 ,83 (1H , d, J = í 3,4 Hz), 7, 95 (1H , dd, J = 8,5 Hz, 2 ,1 Hz) , 8 ,18 (1H , dd. r J = 8, 9 Hz, 2, 6 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2 ,0

Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,53 (1H, s largo). 193

Exemplo de Referência 223

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}benzenossulfonamida RMN XH (DMSO-de) δ 3, 21 (4H, s) , 3, 72 (3H, s) , 3,88 (4H, s) , 6, 80 (1H, s) , 6, , 84 i (1H, dd, J = 8 ,6 Hz, 2,0 Hz) , 6, 95 \—1 d, J = 8, 6 Hz) , 7, 31 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7,53- -7, 67 (3H, m) , 7,80 (1H, d, J = 2, 3 Hz) , 7, 87 (1H, d. , J = 8, 6 Hz) , 7, 91 (1H, d, J = 2, 3 Hz) , 9, 15 (2 H, brs) , 10, 48 (1H, s) .

Exemplo de Referência 224

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazi-na-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}benzenos-sulfonamida RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 3,18 (3H, s) , 3,18-3,25 (4H, m) , 3,75 (3H, s), 3, 85-3, 89 (4H, m) , 6,82 (1H, s) , 6,90 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,64 (2H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,20 (2H, s) .

Exemplo de Referência 225

Cloridrato de 2-fluoro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometil- benzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 3,32 (4H, s largo), 3,48 (3H, s) , 3,78 (3H, s) , 4,19 (4H, s largo), 6,63 (1H, s) , 6,86 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (1H, s) , 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, d, 194 J = 7,3 Hz), 7,45-7,52 (2H, m) , 7,61 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, s), 10,28 (2H, brs).

Exemplo de Referência 226

Cloridrato de N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-1H--indol-6-iloxi]-piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzenossulfo-namida RMN ΧΗ (DMSO-d e) δ 3 ,19 (4H, s), 3 ,72 (3H, s) , 3, 90 (4H, s) , 6, 80- -6,85 (2H, m) , 6, 94 (1H, d, J = ^ 8,9 Hz) , 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,53- -7, 62 (2H, m) , 7,81 (1H, d, J = 3 , 0 Hz), 7, 97 (4H , dd, J = 12,5 Hz, 8, 9 Hz) , 9,48 (2 H, , brs) , 10,63 (1H, s) .

Exemplo de Referência 227

Cloridrato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbo-nil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzenossulf onamida RMN XH (DMSO-d e) δ 3,17- 3,19 ( :7H, m) , 3 ,32 (1H, s) r 3, 80 (3H, s) , 3, 88 (4H, s largo), 6,76 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 07 (1H, dd , J = 8 ,9 Hz, 2,3 Hz) , 7,38 (1H, d, J = 2, 3 Hz) , 7, 58 (2H, dt , J = 8 ,9 Hz, 1,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8, 2 Hz) , 7, 91 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 8,01 (2H, , d, J = 8, 2 Hz) , 9,30 (2H, brs) .

Exemplo de Referência 228

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(pipe-razina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-benzenossulfonamida 195 RMN (DMSO-de) δ 3,17-3,19 (7H, m) , 3,32 (1H, s) , 3,80 (3H, s), 3,88 (4H, s largo), 6,76 (1H, s) , 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56-7,64 (2H, m) , 7,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,29 (2H, brs) .

Exemplo de Referência 229

Cloridrato de 4,N-dimetil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il[benzenossulfonamida RMN 1 H (CDCI3) δ 2, 42 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3 ,31 (4H, s largo), 3, 86 (3H, s), 4 ,19 (4H, s largo) , 6,61 (1H, s) , 6, 87 (1H, d, J = 8 ,9 Hz) , 7, 13 (1H, dd, , J = 8 ,9 Hz, 2,0 Hz) , 7,26- 7,29 (2H, m) , 7,41 (2H, d, J = 8, 9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8 ,2 Hz) , 7,53 (1H , dd, J = 8,7 Hz, 2, 8 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 2 ,6

Hz), 10,29 (2H, brs).

Exemplo de Referência 230 Éster etilico do ácido l-metil-6-(5-metilaminopirimidin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico RMN XH (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (3H, d, J = 5,4 Hz), 3, 54-3,56 (1H, m) , 4,01 (3H, s) , 4,37 (2H, J = 7,1 Hz) , 6, 96 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 7,29 (1H, d, J = 0,8 Hz) , 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7, 99 (2H, s) .

Exemplo de Referência 231 N-metil-N-{2-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]pirimidin-5-il}-4-trifluorometilbenzamida 196

RMN XH (CDCI3) δ \—1 O \—1 , s) , 2,92 (4H, s largo), 3, 50 (3H, s) , 3, 75 (4H, s largo), 3, ,78 (3H, s), 6,59 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz) , 1,14 (1H, d , J = 1,8 Hz) , 7, 44 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz) , 7 , 62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,31 (2H, brs).

Exemplo de Referência 232 Éster etílico do ácido 6-{5-(4-nitrobenzoilamino)piridin-2--iloxi]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,20-3,40 (2H, m) , 4, 20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5, 9 Hz) , 4 , 53 (1H, s), 6,37-6,42 (2H, m) , 6, 87 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,02 (2H , d, J = 8,9 Hz) , 8,13 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz), 8,23-8,27 (3H, m) , 8,69 (1H, s) .

Exemplo de Referência 233

Cloridrato de 4,N-dimetil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-iljbenzenossulfonamida RMN XH (DMSO -d6) δ 2,40 (3H , s) , 3, 11 (3H, s) , 3,20 (4H, s) , 3,75 (3H, s) , 3, 89 (4H, s), 6,82 (1H :, s), 6 ,89 (1H, dd, J = 8, . 6 Hz, 2,0 Hz) , 6 , 97 (1H, d, J = 8, 9 Hz), 7, 38 (1H, d, J = 1, 9 Hz) , 7,40 -7, 47 (4H , m), 7, 53 (1H, dd, J = 8 ,7 Hz, 2,8 Hz) , . 7, 64 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7 ,86 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 9, 23 (2H, s) .

Exemplo de Referência 234 2-metil-N-{2-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6--iloxi]pirimidin-5-il}-4-trifluorometilbenzamida 197 RMN (CDCls) δ LO LO \—1 (1H, s largo), 2,52 (3H, s) , 2, 90 (4H, s largo), 3,72 (4H, t, J = 4 ,9 Hz) , 3,76 (3H, s) , 6,56 (1H, d, J = 0, 8 Hz) , 6, 97 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,0 Hz) , 7,18 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 7,50 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,52 (1H, s) , 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 7, 63 (1H , d, J — : 8, 6 Hz) , 8,00 (1H, s largo), 8,85 (2H, s).

Exemplo de Referência 235

Cloridrato de 2-fluoro-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1--carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO- d6) δ 3,20 (4H, s largo) , 3,74 (3H, s) , 3, 89 (4H, . s largo) , 6, 82 (1H, s) , 6,89 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2, 0 Hz) , 7,06 (1H, d, J = = 8,9 Hz) , 7, 34 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7, 63 (1H, d, J = 8 ,6 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7,91- 7, 93 (2H, m) , 8,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz) , 8,44 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 9,31 (2H, brs) , 10,78 (1H, s) φ

Exemplo de Referência 236 [6-(5-amino-4-metilpiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]{4--[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}metanona RMN XH (CDC13) δ 2, ,18 (3H, s) , 2,48 (4H, s largo), 3,42 (2H, brs) , 3,51 (2H r s) , 3,75-3 ,77 (7H, m) , 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz) , 6,55 (1H, s) r 6,66 (1H , s) , 6, 87- 6, 92 (3H, m) , 7,04 (1H, d, J = 1,6 Hz) r 7, 27-7,29 (2H, m) , 7, 54 (1H, d, J = = 8, 6 Hz) , 7, 65 (1H, s) . 198

Exemplo de Referência 237 [l-metil-6-(4-metil-5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2--il]{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazin-l-il}-metanona RMN XH (CDC13) δ 2,14 (3H, s) , 2,47 (4H, s largo), 2,89 (3H, s), 3,30 (1H, s largo), 3,50 (2H, s), 3, 76-3, 78 (7H, m) , 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,55 (1H, s) , 6,68 (1H, s) , 6,89-6,92 (3H, m) , 7,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,27-7,29 (2H, m) , 7,53-7,55 (2H, m) .

Exemplo de Referência 238

Produção de (4-benzilpiperazin-l-il)[l-metil-5-(5-nitro--piridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona A uma solução de [l-metil-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-1H--indol-2-il]piperazin-l-ilmetanona (2,09 g, 5,5 mmol) em 1,2--dicloroetano (45 ml) adicionaram-se benzaldeido (1,16 g, 10 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,33 g, 11 mmol) e ácido acético (0,7 ml, 11 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 14 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Neutralizou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 60:1) para se obterem 2,66 g do composto do título sob a forma de um óleo castanho claro. RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,51 (4H, s largo), 3,56 (2H, s) , 3,78 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 6,58 (1H, s) , 7,01 (1H, d, J = 9,1 199

Hz) , 7,06 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz), 7,23-7,39 (6H, m) , 7,41 (1H, d, J = 8, .9 Hz), 8, 45 (1H, dd, J = 9, 1 Hz, 2, 8 Hz) , 9, 03 (1H, d, J = 2, 8 Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 238 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 239 [4-(4-metoxibenzil)piperazin-l-il][l-metil-5-(5-nitropiridin--2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo), 3,50 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,80 (3H, s) , 3,85 (3H, s) , 6,57 (1H, s) , 6,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 0,8 Hz, 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,45 (1H, ddd, J = 0,5 Hz, 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,03 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 240 [4-(4-difluorometoxibenzil)piperazin-l-il][l-metil-5-(5--nitro-piridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN XH (CDC13) δ 2,49 (4H, s largo), 3, 53 (2H, s) , 3, 78 (4H, s largo), 3,86 (3H, s), 6, r 50 (1H, t, J = 73, 5 Hz) , 6, 58 (1H, s) , 7, 02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03- -7,18 (1H, m) , 7, 09 (2H, d, J = 8, 5 Hz) , 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,30- -7,50 (2H, m) , 8,45 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 9, r 03 (1H, d , J = ' 2 ,8

Hz) .

Exemplo de Referência 241 200 (4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metilpiperazin-l-il)[l-metil-5-(5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona RMN XH (CDCls) δ 2, 48 (4H, s largo), 3, 46 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3, 85 (3H, s), 5,95 (2H, s) , 6 ,57 (1H , s) , 6, 75 (2H, s) , 6,86 (1H, s) , 7,01 (1H, d, J = 9, 0 Hz) , 7,06 (1H, dd, J = 8, 9 Hz , 2,2 Hz) , , 7,38 (1H, d, J = 2, r 2 Hz) , 7,40 (1H, d, J = 8 ,9 Hz) , 8,44 (1H, dd, J = 9, 0 Hz, 2, , 8 Hz) , 9, 03 (1H, d, J = 2,8 Hz) .

Exemplo de Referência 242 [l-metil-5- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] [4- [4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}metanona RMN XH (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo) , 3, 51 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 4,35 (2H, q, J = 8,2 Hz), 6, 58 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,07 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,41 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 8,45 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,9 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Exemplo de Referência 243 [l-metil-6- (5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] [4- [4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il}metanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,49 (4H, s largo), 3,51 (2H, s) , 3,80 (7H, s), 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz) , 6, 61 (1H, s) , 6 , 91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6, 93 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,03 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,16 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J = = 8, 6 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3, 0 Hz) , 9, 05 (1H, d, J = 3,0 Hz) . 201

Exemplo de Referência 244

Produção de 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2-[4-(5-hidroximetilpiridin-2-iloxi)-2,3-di-hidroindol-l-il]--etanona

Suspendeu-se o ácido 6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilme-tilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi}-nicotinico (0,789 g, 1,53 mmol) em THF (15 ml). A essa suspensão adicionaram-se trietilamina (0,234 ml, 1,68 mmol), seguida de cloroformato de etilo (0,161 g, 1,68 mmol), sob arrefecimento em um banho de um sal e de gelo, e agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos à mesma temperatura. Filtrou-se a mistura reaccional e adicionou-se ao filtrado uma solução de boro-hidreto de sódio a 80% (0,289 g, 7,64 mmol) em metanol (20 ml) sob arrefecimento com gelo, e seguidamente agitou-se a solução durante 30 minutos à mesma temperatura. Concentrou-se a mistura reaccional e extraiu-se o residuo com acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente para se obter 0,671 g do composto do título sob a forma de um pó amorfo castanho claro. RMN (CDC13) δ 2,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,40-3,48 (5H, m) , 3,53 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,64 (2H t, J = 4,6 Hz), 3,88 (2H, s), 4,65 (2H, s) , 5,95 (2H, s) , 6,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71-6,78 (2H, m) , 6, 85-6, 89 (2H, m) , 7,05-7,11 (1H, m) , 7,71 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo de Referência 245

Produção de éster terc-butílico do ácido 4-{5-[5-(3,4-di-clorofenilamino)piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indole-2-car- 202 bonil}piperazina-l-carboxílico A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4— [5— (5 — -aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indole-2-carbonil]piperazi-na-l-carboxílico (1,67 g, 3,70 mmol) em diclorometano (30 ml) adicionaram-se ácido 3,4-diclorofenilborónico (1,41 g, 7,39 mmol), acetato de cobre (II) (0,68 g, 3,74 mmol), peneiros moleculares 4A (4,4 g) e trietilamina (1,03 ml, 7,33 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 17 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional com celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 60:1) para se obter 1,41 g do composto do título sob a forma de um pó castanho escuro. RMN XH (CDCI3) δ 1. ,48 (9H, s) , 3,50 (4H, s largo) , 3, 75 (4H s largo), 3,84 (3H , s) , 5, 57 (1H, s), 6,57 (1H , s) , 6, 69 (1H dd, J = = 8,8 Hz , 2, 7 H: 7-) , 6, 88 (1H , d, J = 8,8 Hz) , 6, 94 (1H d, J = 2,7 Hz) , 7, 11 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz) , 7, 23 (1H d, J = 8,9 Hz) , 7 , 38 (1H, d, J = 2,5 Hz) , 7, 38 (1H, d, J : 8,8 Hz) , 7,47 (1H, dd, • J ^ = 8, 8 Hz , 2,7 Hz) , 7, , 99 (1H, d, J : 2,7 Hz). O composto seguinte foi produzido de modo igual ao do Exemplo de Referência 245 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 246 Éster terc-butílico do ácido 4-{l-metil-5-[5-(4-trifluoro-metilfenilamino)piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carbonil}-piperazina-l-carboxílico RMN (CDCI3) δ 1,48 (9H, s), 3,50 (4H, s largo), 3,77 (4H, s largo), 3,85 (3H, s) , 5,76 (1H, s) , 6,56 (1H, s) , 6,87 203 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,8

Hz, 2,6 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 247

Produção de éster terc-butílico do ácido 4-{l-etil-5-[5-(4--trifluorometilbenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2--carbonil}piperazina-l-carboxilico A uma solução de éster terc-butilico do ácido 9—[5— (5 — -nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]piperazina-1--carboxílico (2,73 g, 5,84 mmol) e iodoetano (0,6 ml, 7,50 mmol) em DMF seca (25 ml) adicionou-se hidreto de sódio em óleo a 60% (300 mg, 7,50 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se com AcOEt, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 50:1 a 40:1 a 30:1) para se obter um pó amorfo amarelo claro (1,82 g). Este pó amorfo dissolveu-se em etanol (20 ml) e adicionou-se 10% Pd/C (200 mg) em EtOH (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas sob atmosfera de hidrogénio à temperatura de 40°C. Filtrou-se a mistura reaccional com celite e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o residuo em CH2CI2 (20 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionaram-se à solução trietilamina (0,70 ml, 5,02 mmol), seguidamente, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoilo (0,60 ml, 4,04 mmol) gota a gota e agitou-se a solução resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou--se água à mistura reaccional. Lavou-se a camada orgânica com 204 uma solução aquosa saturada de NaHCCt e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de maqnésio anidro e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 50:1 a 30:1) para se obter 800 mg do composto do titulo na forma de um pó amorfo castanho claro. RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s) , 3,49 (4H, s largo), 3,75 (4H, s largo), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,38-7,41 (2H, m) , 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7, 97-8, 00 (3H, m) , 8,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,7

Hz) .

Exemplo de Referência 248

Produção de éster terc-butílico do ácido {6-[2-(4-benzil-piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3- -il}-carbâmico A uma solução de [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-metil-lH--indol-2-il](4-benzilpiperazin-l-il)metanona (1,23 g, 2,79 mmol) em diclorometano (15 ml) adicionaram-se dicarbonato de di-terc-butilo (0,91 g, 4,17 mmol) e trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 3 dias à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e extraiu-se o residuo com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com água, uma solução aquosa saturada de NaHCCR e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 60:1) para se obterem 87 0 mg do composto do titulo sob a forma de um pó branco. RMN TH (CDCI3) δ 1,51 (9H, s), 2,50 (4H, s largo), 3,56 (2H, s) , 3,78 (4H, s largo), 3,83 (3H, s) , 6,38 (1H, s largo), 205 6,54 (1Η, s), 6,83 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,5 Hz), 7,24-7,38 (8H, m) , 7,97 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 248 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo de Referência 249 Éster terc-butilico do ácido {6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-— 3 — i1}carbâmico RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,50 (9H, s) , 2,47 (4H, s largo), 3,45 (2H, s) , 3, 76 (4H, s i largo), 3 ,82 (3H, s) , 5,95 (2H, s) , 6, 42 (1H, brs) , 6,! 53 (1H, , s) , 6, 75 (2H, s), 6, 83 (1H, d , J = = 8 ,9 Hz) , 6,86 (1H , s) , 7,05 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,3 Hz) , 7, 32 (1H, s), 7 ,34 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 88- 7,98 (1H, m) , 7, 97 (1H, d, J = = 2, 7 Hz) .

Exemplo de Referência 250 Éster terc-butilico do ácido 6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]piperidina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)piridin-3-il]carbâmico RMN XH (CDCls) δ 1,51 (9H, s) , 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2 H, s), 3,77 (7H, s) , 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz) , 6,43 (1H, s largo), 6,57 (1H, s), 6,86-6,98 (1H, m) , 6, 90 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Exemplo de Referência 251 206 Éster 2-etilo éster 1-tert-butilo do ácido 6-(5--acetilaminopiridin-2-iloxi)indole-1,2-dicarboxílico RMN ΧΗ (CDCls) δ 1, 39 (3H, t, J = 7 ,1 Hz) , 1, 57 (9H, s) , 2,12 (3H, s) , 4,37 (2H, q , J = = 7,1 Hz) , 6, 89 (1H, d , J = = 8 , 9 Hz) , 7,02 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,3 Hz) , 7, 09 (1H, d , J = = 0 ,7 Hz) , 7,56 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7,83 (1H, d, . J = 2, 0 Hz) , 8, 05 (1H, dd, J = 8 , 7 Hz r 2, 8 Hz) , 8,15 (1H, d, J = 2, 2 Hz) , 8, 18 (1H, s) .

Exemplo de Referência 252 Éster etilico do ácido 6- (5-terc-butoxicarbonilamino-pirimidin-2-iloxi)-l-metil-lH-indole-2-carboxílico RMN (CDC13) δ 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 (9H, s), 4,03 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 6,50 (1H, s), 6, 97 (1H, dd, J = 8,7 Hz, . 2,1 Hz) , 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 7, 30 (1H, d, J = = 0,7 Hz), 7, 67 (1H, d, J 8, 6 Hz), 8, 62 (2H, s) φ

Exemplo de Referência 253 Éster 2-etilo éster 1-terc-butilo do ácido 6-(5-nitropiridin--2-iloxi)indole-1,2-dicarboxilico RMN XH (CDC13) δ 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,61 (9H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,07-7,11 (3H, m) , 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo de Referência 254 Éster etilico do ácido 6- (5-terc-butoxicarbonilamino-9--metilpiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indole-2-carboxilico 207 RMN 1 H (CDCls) δ 1,41 • (3H, t, J = 7 ,1 Hz), 1,52 (9H, s) , 2,27 (3H, s), 4,01 (3H, s) , 4 ,37 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 6, 04 (1H, s largo), 6,75 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 8, 7 Hz, 2,1 Hz) , 7,12 (1H, t, J = = 1,0 Hz) , 7,2Í ϊ (1H, d, J = 1,0 Hz) , 7, 64 (1H, d, J =8,2 Hz), 8,27 (1H, s) .

Exemplo de Referência 255

Produção de éster etílico do ácido 6-(l-carboximetil-2,3-di--hidro-lH-indol-4-iloxi)-nicotínico

Dissolveu-se o éster etílico do ácido 6-(2,3-di-hidro--lH-indol-4-iloxi)-nicotínico, (1,13 g, 3,97 mmol) em DMF (5 ml). A esta solução adicionaram-se trietilamina (0,665 ml, 4,77 mmol) e bromoacetato de terc-butilo (0,704 g, 4,77 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 16 horas à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 4 horas à temperatura de 50°C. Adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente para se obter um óleo castanho claro (1,58 g) . Dissolveu-se este óleo em ácido trifluoroacético (10 ml) e agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução, e ajustou-se o pH da solução a 5 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução resultante com uma mistura de acetato de etilo (50 ml)-THF (25 ml). Seguidamente lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo obtido a partir de uma solução mista de acetato de etilo e n-hexano para se obter 0,220 g do composto do título sob a forma de um pó castanho claro. 208 RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,67 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,94 (2H, s) , 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6, 33-6, 36 (2H, m) , 7, 00-7, 09 (2H, m) , 8,29 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 255 utilizando materiais iniciais apropriados

Exemplo de Referência 256 N-metil-N-{2-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5--iloxi]pirimidin-5-il}-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (CDC13) δ 2,91 (4H, s largo), 3,48 (3H, s) , 3,74 (4H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,36-7,44 (4H, m) , 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (2H, s) .

Exemplo de Referência 257 [6-(5-etilaminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazin-l-il}metanona RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,27 (3H , t, , J = 7 ,1 Hz), 2,47 (4H, s) , 3, 14 (2H , q# J = 7,1 Hz), 3, 40 (1H, s) , 3, 50 (2H, s) , 3, 75 (7H, s) , 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz) , 6, , 55 (1H, s) , 6,79 (1H , d, J = 8,6 Hz) , 6, 87 -6, 93 (3EI, m) , 7, 00 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3, 1 Hz) , 7,04 (1H, r d , J = 1, 6 Hz) , 7,26-7, 30 (2H, m) , 7,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Exemplo de Referência 258 [6-(5-isopropilaminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2- 209 -il] {4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazin-l-il]-metanona RMN XH (CDCI3) δ 1, 21 (6H, d, J = 6,3 Hz) , 2 ,48 (4H, s ) , 3,28 (1H, s ) , 3, 51- 3, 61 (3H, m) , 3, ,76 (7H, s) , 4, 35 (2H, q, J = 8, 1 Hz) r 6, 55 (1H, s) , 6,79 (1H, d, J = 8, 9 Hz ) , 6, 87- -6, 93 (3H, m) , 6, 99 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3, 1 Hz) , 7, 04 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7, 26 -7,30 (2H, . m), 7, 54 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = 3,0 Hz) .

Exemplo de Referência 259

Produção de éster terc-butílico do ácido (6—{2 — [4 — (4 — -metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5--iloxi}piridin-3-il)carbâmico A uma suspensão de [4-(4-metoxibenzil)-piperazin-l-il]--[l-metil-5-(5-nitropiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il]metanona (6,3 g, 12,56 mmol) e dicarbonato de di-terc-butilo (4,11 g, 18,8 mmol) em AcOEt (50 ml) adicionou-se 5% platina/carvão (630 mg) em AcOEt (50 ml), e agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura de 40 °C sob atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccional com celite e evaporou-se o filtrado sob vazio. Solidificou-se o resíduo com n-hexano, éter dietílico e acetona. Recolheu-se o precipitado mediante filtração e secou-se para se obterem 6,33 g do composto do título sob a forma de um pó amarelo claro. RMN (CDC13) δ 1,50 (9H, s) , 2,47 (4H, s largo), 3,49 (2H, s) , 3,76 (4H, s largo), 3, 80 (3H, s) , 3, 82 (3H, s) , 6,45 (1H, s) , 6, 53 (1H, s), 6,81- 6,89 (3H, m; ), 7,05 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 7,21-7,35 (4H, m) , 7, 92 (1H, d, J = 7,6 Hz) , 7, 97 (1H, . d, J = 2,2 Hz) φ 210

Exemplo de Referência 260

Produção de ácido 1,3-dimetil-6-(5-metilaminopiridin-2--iloxi)-lH-indole-2-carboxílico

Uma solução de éster etílico do ácido 1,3-dimetil-6-(5--nitropiridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (383 mg, 1,08 mmol) em etanol (8 ml) e dioxano (4 ml) hidrogenou-se sobre 10% Pd/C (40 mg) durante 3 horas à temperatura de 40 °C sob pressão atmosfera. Removeu-se o catalisador por filtração, e evaporou-se o filtrado no vazio para se obter um óleo incolor (358 mg) . Este óleo dissolveu-se em AcOEt (6 ml) , e adicionaram-se a esta solução trietilamina (196 μΐ, 1,41 mmol) e cloreto de acetilo (98 μΐ, 1,38 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo, e, em seguida, lavou-se com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se no vazio. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt: n-hexano = 1:1 a 10:1) para se obter um pó branco (309 mg) . Este pó dissolveu-se em DMF (6 ml), e adicionou-se a esta solução hidreto de sódio (34 mg, 0,85 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos sob arrefecimento com gelo, e em seguida adicionou-se iodometano (58 μΐ, 0,91 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, e em seguida adicionou-se água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se em vazio para se obter um pó branco (319 mg) . Dissolveu-se esse pó em etanol (6 ml), e adicionou-se a esta solução NaOH 5 M (0,84 ml, 4,2 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura de refluxo. 211

Evaporou-se o solvente em vazio, e diluiu-se o residuo com água. Extraiu-se a mistura aquosa com AcOEt depois acidificou-se com HC1 5 M. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e evaporou-se no vazio para se obterem 2 92 mg do composto do titulo sob a forma de um pó castanho. RMN ΧΗ (DMSO- d6) δ 2,50 (3H, s) , 2, 68 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 5, 67 (1H, s), 6, 76 (1H, dd, J = 8 ,7 Hz, . 2,1 Hz) , 6,83 (1H , d, J = 8,6 Hz), 7, 05- -7,09 (2H, m) , 7,51 (1H, d, J = 3, 1 Hz) , 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 12,84 (1H, s) .

Exemplo 1

Produção de N-(6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-2-oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-iloxi-piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida

Dissolveu-se a 2-[5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-2,3-di-hi-droindol-l-il]-1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l--il)etanona (0,240 g, 0,492 mmol) em THF (10 ml). A esta solução adicionaram-se trietilamina (0,0686 ml, 0,492 mmol), seguida de cloreto de 3,4-diclorobenzoílo (0,103 g, 0,492 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo obtido mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 40:1), para se obter 0,143 g do composto do título sob a forma de um pó branco acinzentado 212 RMN XH (CDC13) δ 2, 42-2 ,43 (4H , m) , 2, 92 (2H, t, J = 8,2 Hz) , 3,40 (2H, t, J = 8,2 Hz), 3, 44 (2H, s) , 3, 54-3 ,63 (4H, m) , 3, 82 (2 H, s), 5,30 (2H , s) , 6 ,35 (1H, d, J = 8, 4 Hz), ( 5, 74- 6, 85 (6H, m) , 7,52 (1H, d, J = ' 8,4 Hz) , 7 ,71 (1H, dd, J = = 8,4 Hz, 2,0 Hz) , 7, 99 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8 , 08 (1H, dd, J = = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 8, 51 (1H, s) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 1, utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 2 N- ( 6 —{1—[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2--oxoetil]-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 2,34 (2H, brs), 2,45 (2H, brs) , 3,44 (4 H, s) , 3,58 (2H, brs) r 5, 18 (2H, s), 6, 00 (2H, s) , 6, 08 (1H, d, J = 3, 1 Hz) , 6, 74 -6 ,79 (2H, m), 6< r 85-6,89 (2H, m) , 7,03 -7, 13 (2H, m) , 7,19- -7, 22 (2H, m), 7, 84 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 93-7,97 (1H, m) , 8, 16 -8,22 (2H, m) r 8,45 (1H , d, J = 2, 6 Hz) , 10,55 (1H, s) .

Exemplo 3 N-(6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2--oxoetil]-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 2,34-2,50 (4H, m) , 3, 44-3, 63 (6H, m) , 5, 18 (2H, s) , 6, 00 (2H, s), 6, 09 (1H, d, J = 3, 1 Hz) , 6, 74- 6,79 (2H, m) , 6, 85- 6,90 (2H, m) , 7,04-7,14 (2H, m), 7,20 -7,22 (2H, m) , 7, 93 (2 H, d, J = 8,4 Hz) , 8,15- 8,23 (3H , m) , 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,63 (1H, s) . 213

Exemplo 4 N- ( 6 —{1—[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-1-il)-2--oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-3,4--diclorobenzamida RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ 2,31- 2,38 (4H, m) , 2,68 (2H, t, J = 8,5 Hz) , 3,41-3,46 (8H, m), 4 , 03 (2H, s), 5,99 (2H, s) , * 5,2 6- 6, 30 (2H, m) , 6,75 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz), 6, 84- -6, 88 (2H, m) , 6, 95-7,02 (2H, m) , 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2, 0 Hz) , 8, 17 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,8

Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,54 (1H, s largo).

Exemplo 5 N- ( 6 —{1—[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il) -2--oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-d e) δ 2,31-2, 38 (4H, m) , 2, 68 (2H, t, J = 8,4 Hz) , 3,41-3,46 (8H, m) , 4,03 (2H, s), 5, 99 (2H, s) , 6,26- 6, 30 (2H, m) , 6,7 6 (1H , dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz) , 6, 84 -6, 88 (2H, m) , 6,95-7,03 (2H, , m), 7, 93 (2H, d, J = = 8,2 Hz) , 8, 16 (2H, d, J = 7,9 Hz) , 8, 20 (1H, dd J = 8, 9 Hz , 2,6 Hz) , 8, 50 (1H, d, J = 2,5 Hz) , 10 ,61 (1H, s largo).

Exemplo 6

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-— 11}— 3,4-dicloro-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 222-226°C 214

Exemplo 7

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3,4--diclorobenzamida

Ponto de fusão: 264-269°C

Exemplo 8

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpipera-zina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 240-244°C

Exemplo 9

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpipera-zina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}--2,4-bistrifluorometilbenzamida [0538] Ponto de fusão: 258-261°C (decomposição)

Exemplo 10

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-2--metoxi-4-trifluorometilbenzamida [0539] Ponto de fusão: 228-231°C (decomposição)

Exemplo 11 215

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4--pirrol-l-ilbenzamida

Ponto de fusão: 227-232°C (decomposição)

Exemplo 12

Bromidrato de (E)-N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-pipe-razina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3--(3,5-difluorofenil)-N-metilacrilamida

Ponto de fusão: 176-178°C

Exemplo 13

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-N--metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 220-222°C

Exemplo 14

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-2-metil-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 249-251°C

Exemplo 15

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-metoxibenzil)-piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-2,N- 216 -dimetil-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,36 (3H, s), 2,47 (4H , s largo), 3 (3H, s) , 3, 76 (4H, s largo), 3, 81 (6H, s), 6, 52 (1H, s) , 6 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 6, 87 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6 , 95 (1H, d = 8, 4 Hz) , 7,10 (1H, d, J = 7, 3 Hz), 7,22 -7, 32 (8H, m) , 7

,49 ,75 , J , 80 (1H, s) .

Exemplo 16

Oxalato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 163-165°C

Exemplo 17

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-metoxibenzil)-piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 226-227°C

Exemplo 18

Maleato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 147-148°C

Exemplo 19 217

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-3-metil-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 188-191°C

Exemplo 20

Bromidrato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-3,N-dimetil-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 199-202°C

Exemplo 21 (6 —{2 — [4- (4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-5-iloxi}piridina-3-il)metilamida dioxalato do ácido 5--trifluorometilpiridina-2-carboxílico

Ponto de fusão: 152-154°C

Exemplo 22

Cloridrato de 2-fluoro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 234,5-235,8°C

Exemplo 23

Bromidrato de 4,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)- 218 piridin-3-il]-benzamida

Ponto de fusão: 226,1-227,3°C Exemplo 24

Cloridrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]--6-trifluorometil-nicotinamida

Ponto de fusão: 195,4°C

Exemplo 25

Cloridrato de 3-fluoro-N-[6-l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil ] -piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 259,0-263,2°C

Exemplo 26

Bromidrato de N-etil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil ] -piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 189,8-192,8°C

Exemplo 27 N-isopropil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-4-trifluorometilbenzamida 219 RMN 1 H (CDCls) δ 1,2 C i (6H, d, J = = 6, 9 Hz) , 2 ,48 (4H, s) , 3,51 (2H, s) , 3,76 (7H, s) , 4 , 35 (2H, q, J = 8, r 1 Hz) , 5, 12 (1H, S largo), 6, 57 (1H, d, J = 0,7 Hz) , 6,82-6 ,84 (2H, m) , 6, 91- -6, 92 (2H, m) , 7,06 (1H, s) , - 7, 24-7, . 33 (5 H, m) , 7,47 (2H, d, J = 7, 3 Hz) , . 7,58 (1H, d, J = 8, 6 Hz), 7, 81 (1H, s) .

Exemplo 28

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-isopropil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 232,8-235,6°C

Exemplo 29

Cloridrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-metanossulfonamida

Ponto de fusão: 252,7-253,6°C

Exemplo 30

Bromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]benzenosulfonamida

Ponto de fusão: 234,6-235,2°C

Exemplo 31

Cloridrato de metil-[ 6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)-piri- 220 din-3-il]amida do ácido butano-l-sulfónico Ponto de fusão: 253,6-254,4°C Exemplo 32 4,N-dimetil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 135,9-136,8°C

Exemplo 33 3,4-dicloro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)--piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 231,7-235°C (decomposição)

Exemplo 34

Cloridrato de metil-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridi-na-3-il]-amida do ácido 2,2,2-trifluoroetanossulfónico

Ponto de fusão: 243,4-244,4°C

Exemplo 35 N- [ 6- (l-metoximetil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N--metil-4-trifluorometilbenzamida 221 RMN ΧΗ (CDCls) δ 2, , 47 (4H, s), 3,22 (3H, s) , 3, 48 (3H, s) , 3, 15 (2H, s) , 3,77 (4H r s) , 4,35 (2H , q, J = 8 , i Hz) , 5,56 (2H, s) , 6, 60 (1H, s) , 6, 83- 6,92 (4H, m) , 7,25- -7, 30 (2H, m) , 7,39- 7,52 (5H, m) , 7,59 (1H, . d, J = 8, 6 Hz) , 7, 80- -7,83 LO \—1 H, m) , 8, 27 (0 ,5 H, d, J = 7 ,9 Hz) .

Exemplo 36 N- [6- (2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-car-bonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometil-benzamida

Ponto de fusão: 281,3-282,3°C Exemplo 37

Cloridrato de 2,4,6-trimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzamida RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ 2,24 (6H, s) , 2,27 (3H, s) , 3,16 (2H, brs) , 3, 39-3, 65 (4H, m) , 3,74 (3H , s) , 4,33 (2H, s), 4, 43- 4,47 (2H , m) , 4,81 (2H, q, J = 9, 1 Hz) , 6, r 80 (1H, s), 6 , 88 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz) , 6, 93 (2H, s) , 7, 02 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,33 (1H, s) , 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 8,18 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2, 6 Hz) , 8,44 (1H, d , J = 2, 6 Hz) , 10, 44 (1H, s), 11 ,10 (1H, s largo). Exemplo 38 N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-2,3-dihidro-lH-indol-6-iloxi)piridin-—3—11]-4-trifluorometilbenzamida 222 RMN XH (CDC13) δ 2 ,40 (2H, - s) , 2,46 (2H, s ), 2 ,73 (3H s) , 2, 97 (1H, dd, J = 15, 8 Hz , 9, ,9 Hz), 3,2 8 1 (1H, dd, J : 15, 7 Hz, 10,1 Hz) , 3,46 (3H, S) , 3, 48 (2H, s) , 3, 55-3 ,62 (2H m) , 3, 72- -3,76 (2H, m) , 4,30 -4, 39 (3H, m) , 6, 13 (1H, d, J : 2,0 Hz) , 6, 31 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz) , 6 ,78 (1H , d, J : cn 00 Hz) , 6, 90 (2H, d, J = 11 ,1 Hz) , 6,95 (1H, d, J = 7, 9 Hz) 7,27 (2H, d, J = 8, 6 Hz; ), 7, 44 (5H, dd, J = = 24 ,1 Hz, 8,2 Hz) 7,86 (1Η, s) .

Exemplo 39 N-metil-N-[6—(2—{4—[4—(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4--trifluorometil-benzenosulfonamida

Ponto de fusão: 200,1-200,2°C

Exemplo 40

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-[6-(2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-benzenesulfonamida

Ponto de fusão: 225,2-229,3°C

Exemplo 41 4,N-dimetil-N-[6—(2—{4—[4—(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 184,0-184,2°C

Exemplo 42 223 Ν- (2 —{2 — [4 - (4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metil-4-trifluoro-metil-benzenosulfonamida

Ponto de fusão: 186,6-187,3°C Exemplo 43 3,4-dicloro-N-{2-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)-piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metil-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 191,2-193,0°C

Exemplo 44 N-(2 —{2 —[4-(4-isopropoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-4,N-dimetilbenze- nossulfonamida

Ponto de fusão: 154,3-155,1°C Exemplo 45 N- (2 — {2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-me-til-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metilmetanossulfonamida

Ponto de fusão: 134,3-135,6°C Exemplo 46

Bromidrato de N-[4-metil-6-(l-metil-2-(4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzi1]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri- 224 din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 222,4-224,6°C Exemplo 47

Bromidrato de N-metil-N-[4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 220,0-222,5°C Exemplo 48

Produção de éster 2-{metil[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil]piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)--piridin-3-il]carbamoil}-5-trifluorometilfenilo do ácido acético A uma solução agitada de ácido 2-acetoxi-4-trifluorome-tilbenzóico (180 mg, 0,73 mmol) em CH2C12 (6 ml) adicionaram--se cloreto de oxalilo (0,08 ml, 0,91 mmol) e DMF (1 gota). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Eliminaram-se o CH2C12 e o cloreto de oxalilo em excesso sob vazio. Obteve-se o éster 2-clorocarbonil-5-tri-fluorometilfenil do ácido acético sob a forma de um óleo incolor (190 mg) e utilizou-se na fase seguinte sem purificação adicional. A uma solução agitada de [l-metil-6--(5-metilaminopiridin-2-iloxi)-lH-indol-2-il] {4 — [4 — (2,2,2 — -trifluoroetoxi)benzil]-1-ilJmetanona (340 mg, 0,6 mmol) em AcOEt (4 ml) adicionaram-se trietilamina (0,13 ml, 0,91 mmol) e éster 2-clorocarbonil-5-trifluorometil-fenil do ácido acético (190 mg, 0,73 mmol) em AcOEt (3 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à 225 temperatura de 0°C. Adicionou-se água à mistura reaccional, e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCq e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 50:1) para se obter 0,46 g do composto do titulo sob a forma de um pó branco. RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,32 (3H, s) , 2,48 (4H, s largo), 3,47 (2H, s), 3,51 (3H, s), 3,76 (7H, s) , 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,57 (1H, s), 6, 72-6, 89 (2H, m) , 6,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, s largo), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18-7,53 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7. 99 (1H, s largo).

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 48 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 49

Cloridrato de 4-cloro-3-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-benzamida

Ponto de fusão: 182,9°C

Exemplo 50

Cloridrato de 4-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-3-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-de) δ 3,17 (2H, brs) , 3, 35-3, 48 (4H, s largo), 3,64 (2H, brs), 3,75 (3H, s largo), 4,34-4,46 (2H, m) , 4,72-4,80 (2H, m) , 6,67-6,81 (1H, m) , 6, 88-6, 92 (1H, m) , 226 7, 01 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7,16- -7 ,19 (1H, m) , 7, 28- 7,32 (1H, m), 7,35 (1H, s largo), 7,54- 7, 64 (2H, m) , 7, 95 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 8,18 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,7 Hz) , 8, 28 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 2,2 Hz) , 8 ,40 (1H, d r J = 2,2 Hz) , 8, 47 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 10,49 (1H, s largo), 10 i, 68 (1H, s) . Exemplo 51

Cloridrato de 3-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN (DMSO-de) δ 2,54 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,15 (2H, brs), 3,35-3,48 (4H, m), 3,65 (2H, brs), 3,75 (3H, s largo), 4,33-4,49 (2H, m) , 4,72-4,85 (2H, m) , 6,66-6,81 (1H, m) , 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, s largo), 7,05 (1H, d, J = 8,9

Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27-7,34 (2H, m) , 7,54-7,65 (2H, m) , 7,85 (1H, d, J = 8 ,4 Hz) , 7,95 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,01 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,7 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,58 (1H, s) , 10 ,71 (1H, s) .

Exemplo 52

Cloridrato de 4-cloro-3-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-benzamida RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ 3,16 (2H, brs), 3,35-3,48 (4H, s) , 3,65 (2H, brs), 3,72 (3H, s largo), 4,34-4,46 (2H, m) , 4,72- 4,83 (2H, m) , 6,66-6,81 (1H, m) , 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7.00 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,27-7,33 (2H, m) , 7,52-7, 64 (2H, m) , 7,77-7, 88 (2H, m) , 8.00 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 1,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 227 2,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,47 (1H, s largo), 10,52 (1H, s) .

Exemplo 53

Bromidrato de 3,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-il-oxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-d6 ) δ 2,38 (3H, s), 3,19 (2H, brs) , 3,32- 3,48 (4H, m) , 3,48 (3H, s) , 3,72 (3H, s), 4,36 (2H, brs) , 4,42- -4,47 (2H, m) , 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,78 (1H, s largo), 6,80 (1H, s) , 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H , d, J = 8,6 Hz), 7,20 (2H, brs) , 7,29 (1H, s) , 7,43-7, 62 (5H, m) , 7,84 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,92 (1H, s), 9,86 (1H, s largo ).

Exemplo 54

Cloridrato de 4-cloro-3,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-in-dol-6-iloxi)piridin-3-il]benzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 2,26 (3H, s), 3,15 (2H, brs), 3,36 (3H, s) , 3,36 -3, 50 (4H, m) , 3, 72 (3H, s) r 4,34 (2H, s) , 4,42- 4,46 (2H, m) , 4,82 (2H r q, J = 8,7 Hz) r 6,79 (1H, s) , 6, 81 (1H, dd, J = 8,6 Hz , 1, 6 Hz) , 6, 98 (1H, d , J = : 8,7 Hz) , 7,05 (1H, d, J = 8 ,6 Hz) , 7, 17 (2H, d , J = 8, 6 Hz) , 7,30 -7,35 (3H, m) , 7,54 (2H, d, J = 8, 1 Hz) , 7, 61 (1H, d , J = : 8, 6 Hz) , 7,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz , 2, 8 Hz) , 7, 90 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 10, 66 (1H, s largo) φ

Exemplo 55 228

Cloridrato de 4-cloro-3-fluoro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4--(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo 1-6-iloxi) -piridin-3-il]benzamida RMN XH (DMSO- d6) δ 3, 11 -3,19 (2H, m) , 3, 35 (3H, s) , 3,38 -3,47 (4H, m), 3, 63 (2H, brs) , 3,72 (3H, s) , 4,34 (2H, s) , 4,42- 4,46 (2H, m), 4 , 82 1 :2h, , q, J = 8,8 Hz) , 6, 79 (1H, s) , 6, 80 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 6, 99 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,01- 7,15 (2H, m) , 7,17 (1H, d, J = 8, 4 Hz), 7,29 (1H , s) , 7,39 (1H, d, J = 9,7 Hz) , 7,51 -7, 63 (4H, m) , 7, 83 (1H, dd, J = 8,7

Hz, 2,1 Hz), 7,96 (1H, s), 10,80 (1H, s largo).

Exemplo 56

Oxalato de 4-cloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-3-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-de) δ 2,65 (4H, s largo), 3,37 (3H, s) , 3, 69 (3H, s) , 3,72 (6H, s largo), 4,76 (2H, q, J = 8, 9 Hz) , 6, 69 (1H, s) , 6,76 (1H, d, , J = : 8,9 Hz) , 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7,24 (1H, s) , 7,34 (2H, d, . J = 8,4 Hz) , 7 ,59 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, 68 (1H, d, J = 8, 1 Hz) , 7,74 (1H, s largo), 7,86 (1H, dd, J = 6 1,7 Hz, 2, 8 Hz) r 7, 96 (1H, s largo). Exemplo 57

Cloridrato de 2-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil] -piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 3,13-3,20 (2H, m) , 3, 39-3, 49 (4H, m) , 3,75 (3H, s), 4,34 (2H, brs) , 4,43-4,77 (2H, m) , 4,82 (2H, q, 229 J = 8,9 Hz), 6,81 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7, 90-7, 96 (2H, m) , 8,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,78 (1H, s), 10,96 (1H, s largo).

Exemplo 58

Cloridrato de 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 3,11 (2H, brs) , 3,56-3, 65 (6H, m) , 3,73 (3H, s) , 4,33 (2H, brs), 4,78 (2Hz, q, J = 8,3 Hz), 6,73 (1H, s) , 6 ,89 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1, 9 Hz) , 7,06 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7 ,10 (2H, brs) , 7, 34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 (2H, brs) , 7,63 (1H , d, J = 8 , 6 Hz) , 7, 87 (2H, s), 8,05 (1H, s) , 8,16 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2 , 6 Hz) , 8, 43 (1H, d, J = 2, 8 Hz) , 10,83 (1H, s) , 10,97 (1H, s largo).

Exemplo 59 2-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2H, s) , 3,78 (4H, s largo), 3,79 (3H, s) , 4,12 (3H, s) , 4,35 (2H, q, J = 8,2 Hz), 6,58 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6, 89-6, 97 (4H, m) , 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,1

Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,24-8,28 (2H, m) , 8,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,64 (1H, s largo). 230

Exemplo 60

Bromidrato de 2,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ 2,31 (3H, s) , 3,10-3,22 (4H, m) , 3,40 (3H, s) , 3,70 (3H, s) , 3, r 7 6 (2H, brs) , 4,36 (2H, s), 4,42- 4,48 (2H , m) , 4, 82 (2H, q, J = 8, 9 Hz) , 6 ,73 (1H, dd, J = = 8,4 Hz, 1, 6 Hz) , 6, 80 (1H, s) , 6 , 92 (1H, d, . J = 8,7 Hz) , 7,18 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,25 (1H, s) , 7,37 (1H, d, J = = 8,4 Hz) , 7,42 (1H , d, J = 7, 6 Hz) r 7,50 (1H, , d, J = 8, 2 Hz) , 7,52 (2H, s) , 7,58 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,82 (1H, dd, J = 9, 0 Hz, 2, 6 Hz) , 7,92 (1H, d, J = 2, 3 Hz) , 9,88 (1H, s largo). Exemplo 61

Cloridrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-2,4-bistrifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 2,89 (4H, s largo), 3,42-4,16 (6H, m) , 3,73 (3H, s) , 4 ,78 (2H, q, J = 8, 8 Hz) , 6, 73 (1H, brs) , 6,89 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7,10 (2H, s), 7, 34 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 7, 41 (2H, brs) , 7, 63 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8, 02 (1H, d, J = Ί, , 9 Hz) , 8, 13 (1H , dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz) , 8, 23- 8,27 (2H, m) , 8, 38 (1H, d, J = 2,6 Hz) , 10,88 (1H r s) , 11, 00 (1H, s largo) . Exemplo 62

Produção de cloridrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5--ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dicloro-benzenossulfonamida 231

Uma solução agitada de [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-me-til-lH-indol-2-il](4-benzo[1,3]dioxol-5—ilmetilpiperazin-1--il)metanona (0,26 g, 0,54 mmol) em THF (7 ml) arrefeceu-se até à temperatura de 0°C, em seguida adicionaram-se a essa solução cloreto de 3,4-diclorobenzenossulfonilo (0,14 g, 0,54 mmol) e piridina (0,07 ml, 0,81 mmol). A mistura resultante deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Adicionou-se água à mistura, e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 50:1) para se obter um pó amarelo claro (190 mg). Dissolveu-se esse pó em AcOEt e adicionou-se HC1 6 M (0,046 ml, 0,276 mmol) à solução. Recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração, e em seguida secou-se sob vazio para se obter 0,18 g do composto do titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 167-177°C

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 62 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 63 N- ( 6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-l-il)-2--oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -4--trifluorometilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 182,0-183,0°C

Exemplo 64 232 Ν- ( 6 —{1—[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2--oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-3,4--dicloro-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 152,0-153,0°C

Exemplo 65

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpipera-zina-l-carbonil)-2-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzenossulfonamide

Ponto de fusão: 210-212°C

Exemplo 66 N- {6- [2 - (4-benzilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5--iloxi]piridin-3-il}-3,4-diclorobenzenossulfonamida RMN (CDCI3) δ 1,59 (1H, s largo), 2,50 (4H, s largo), 3,55 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,81 (3H, s) , 6,51 (1H, s) , 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,3 Hz), 7,25-7,37 (7H, m) , 7,45-7,52 (2H, m) , 7,50 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 2,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,81 (1H, t, J = 1,0 Hz) .

Exemplo 67 N-{6- [2 - (4-benzilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5--iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzenossulfonamida 8,8 Hz, 2,3 Hz) , RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,59 (1H, s largo), 2,49 (4H, s largo), 3,55 (2H, s) , 3,77 (4H, s largo), 3,81 (3H, s) , 6,50 (1H, s) , 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 233 7,20-7,37 (7Η, m) , 7,49 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 7,66

(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz).

Exemplo 68 3,4-dicloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)piridin-— 3 — i1]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 165,9-167,2°C

Exemplo 69

Cloridrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluo-roetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 256,9-257,7°C

Exemplo 70

Cloridrato de 4,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 246,4-247,2°C

Exemplo 71 4-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida 234

Ponto de fusão: 198,3-200,3°C Exemplo 72

Cloridrato de 3,4-dicloro-N-etil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4--(2,2,2-trifluoroetoxi}benzil]piperazina-l-carbonil} -1H--indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 226,9-227,2°C

Exemplo 73

Cloridrato de 4-metoxi-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 213,4-214,1°C

Exemplo 74 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido propano-2-sulfónico RMN XH (CDC13) δ 1,41 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,48 (4H, s largo), 3,18-3,29 (1H, m) , 3,51 (2H, s), 3,78 (7H, s), 4,35 (2H, q, J = 8, ,2 Hz) , 6,; 38 (1H, s), 6, 58 (1H, s), 6, ,89 (2H, d, J = 2, 6 Hz), 6, 92 (2H, d, J = 2,3 Hz) , 7,12 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7,30 (1H , s) , 7, 60 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,72 (1H, dd, J = 8, 9 Hz, 2,6 Hz) , 8,02 (1H, d, J = = 3,0 Hz) .

Exemplo 75

Cloridrato de 2,4,6-trimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- 235 -trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 191,3-192,5°C

Exemplo 76

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]metanossulfonamida

Ponto de fusão: 237,8-240,1°C

Exemplo 77

Bromidrato de N-[4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil] -piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-metanossulfonamida

Ponto de fusão: 229,3-231,2°C

Exemplo 78

Bromidrato de N-metil-N-[4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-metanossulfonamida

Ponto de fusão: 235,8-237,8°C

Exemplo 79 4-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil] --piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida 236 MS (espectro de massa): 710[M+H]

Exemplo 80 4-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nossulfonamida MS: 714 [M+H]+

Exemplo 81 [ 6- (l-metil-2-{4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido naftaleno-1-sulfónico MS: 730 [M+H]+

Exemplo 82 [6-(l-metil-2-[4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido naftaleno-2-sulfónico MS: 730 [M+H]+

Exemplo 83 2-N-etil-N-6-(l-metil-2-[4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-loxi)piridin-3-il]benze-nos sul f onamida MS: 694 [M+H]+ 237

Exemplo 84 4- fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nossulfonamida MS: 698 [M+H]+

Exemplo 85 5- cloro-2-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro--etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]benzenossulfonamida MS: 744 [M+H]+

Exemplo 86 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi}benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida MS: 748 [M+H]+

Exemplo 87 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido tiofeno-2-sulfónico MS: 686 [M+H]+

Exemplo 88 238 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nossulfonamida MS: 714 [M+H]+

Exemplo 89 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-trifluorome-toxi-benzenossulfonamida MS: 764 [M+H]+

Exemplo 90 Éster metilico do ácido 2-[ 6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluo-roetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-ilsulfamoil]benzóico MS: 738 [M+H]+

Exemplo 91 2- ciano-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nossulfonamida MS: 705 [M+H]+

Exemplo 92 3- metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze- 239 nossulfonamida MS: 710 [M+H]+

Exemplo 93 3-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-— i1]benzenossulfonamida MS: 698 [M+H]+

Exemplo 94 2-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida MS: 698 [M+H]+

Exemplo 95 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazi-zina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-3-trifluoro-metil-benzenossulfonamida S: 748 [M+H]+

Exemplo 96 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorome-toxi-benzenossulfonamida 240 MS: 764 [M+H]+ Exemplo 97 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido bifenil-4-sulfónico MS: 756 [M+H]+ Exemplo 98 3,4-dimetoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]--benzenossulfonamida MS: 74 0 [M+H]+ Exemplo 99 2,5-dimetoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 740 [M+H]+ Exemplo 100 3-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida MS: 694 [M+H]+ 241

Exemplo 101 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-[2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazi-na-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-nitrobenze-nossulfonamida MS: 725 [M+H]+

Exemplo 102 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-[2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazi-na-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-3-nitrobenze-nossulfonamida MS: 725 [M+H]+

Exemplo 103 3-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nossulfonamida MS: 714 [M+H]+

Exemplo 104 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfo namida MS: 680 [M+H]+

Exemplo 105 242 2-metoxi-5-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-— 3 — i1]benzenossulfonamida MS: 724 [M+H]+

Exemplo 106 2,6-dicloro-N-[6-(l-metil-2-(4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 748 [M+H]+

Exemplo 107 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-3-trifluorome-toxi-benzenossulfonamida MS: 764 [M+H]+

Exemplo 108 [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido quinolino-8-sulfónico MS: 731 [M+H]+

Exemplo 109 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido 5- 243 -dimetilaminonaftaleno-1-sulfónico MS: 773 [M+H]+

Exemplo 110 [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido 1--metil-lH-imidazole-4-sulfónico MS: 684 [M+H]+

Exemplo 111 2.3- dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 748 [M+H]+

Exemplo 112 2,5-dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 748 [M+H]+

Exemplo 113 2.4- dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida 244 MS: 748 [M+H]+

Exemplo 114 2,3,4-tricloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 782 [M+H]+

Exemplo 115 4-metil-N-[6'- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il] -3--nitrobenzenossulfonamida MS: 739 [M+H]+

Exemplo 116 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4--trifluorometilbenzenossulfonamida MS: 782 [M+H]+

Exemplo 117 4-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il] -3--nitrobenzenossulfonamida MS: 759 [M+H]+ 245

Exemplo 118 2,4,6-tricloro-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 782 [M+H]+

Exemplo 119 2-cloro-4-fluoro-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-benzenossulfonamida MS: 732 [M+H]+

Exemplo 120 2,4-dicloro-5-metil-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-benzenossulfonamida MS: 762 [M+H]+

Exemplo 121 2-cloro-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-5--trifluorometilbenzenossulfonamida MS: 782 [M+H]+

Exemplo 122 246 2,4,5-tricloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 782 [M+H]+

Exemplo 123 2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-5--nitro-benzenossulfonamida MS: 739 [M+H]+

Exemplo 124 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-3--nitrobenzenossulfonamida MS: 759 [M+H]+

Exemplo 125 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-5--nitrobenzenossulfonamida MS: 759 [M+H]+

Exemplo 126 2-cloro-4-ciano-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3- 247 -il]-benzenossulfonamida MS: 739 [M+H]+

Exemplo 127 2-cloro-4,5-difluoro-N-[6-(l-metil-2-{4—[4—(2,2,2— -trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida MS: 750 [M+H]+

Exemplo 128 N- (4 - [6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil] --piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]-fenil)acetamida MS: 737 [M+H]+

Exemplo 129 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-nitrobenze-nossulfonamida MS: 725 [M+H]+

Exemplo 130 3,5-dicloro-2-hidroxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-— 3 — i1]benzenossulfonamida 248 MS: 764 [M+H]+

Exemplo 131 4-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2--nitrobenzenossulfonamida MS: 755 [M+H]+

Exemplo 132 9-terc-butil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) --benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 736 [M+H]+

Exemplo 133 4-iodo-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il] -benzenossulfonamida MS: 806 [M+H]+

Exemplo 134 Ácido 3 - [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-ilsulfa-noil]benzóico MS: 724 [M+H]+ 249

Exemplo 135 2-bromo-5-cloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-benzenossulfonamida MS: 792 [M+H]+

Exemplo 136 2.5- dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 708 [M+H]+

Exemplo 137 2.5- difluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) --benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 716 [M+H]+

Exemplo 138 3-ciano-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 705 [M+H]+

Exemplo 139 250 4-metil-N-[6-(1-meti1-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]naftaleno-l-sulfonamida MS: 744 [M+H]+

Exemplo 140 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonamida MS: 738 [M+H]+

Exemplo 141 2,4-dicloro-6-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil] piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin--3-il]benzenossulfonamida MS: 762 [M+H]+

Exemplo 142 3-cloro-5-fluoro-2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil] piperazina-l-carbonil}-lH-indol--6-iloxi)-piridin-3-il]benzenossulfonamida MS: 746 [M+H]+

Exemplo 143 9-bromo-2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) --benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3- 251 -il]-benzenossulfonamida MS: 772 [M+H]+

Exemplo 144 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazi-na-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-fenoxibenze-no-sulfonamida MS: 772 [M+H]+

Exemplo 145 3- bromo-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida MS: 758 [M+H]+

Exemplo 146 4- ciano-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulf onamida MS: 705 [M+H]+

Exemplo 147 N-{2-cloro-4-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]fenil}acetamida 252 MS: 771 [M+H]

Exemplo 148 2,4-difluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 716 [M+H]+

Exemplo 149 2- metoxi-4-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzil] piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin--3-il]benzenossulfonamida MS: 724 [M+H]+

Exemplo 150 3- cloro-2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) --benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 728 [M+H]+

Exemplo 151 2,6-difluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 716 [M+H]+ 253

Exemplo 152 5-fluoro-2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 712 [M+H]+

Exemplo 153 4-cloro-2,5-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-—3—11]benzenossulfonamida MS: 742 [M+H]+

Exemplo 154 2-cloro-6-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]benzenossulfonamida MS: 728 [M+H]+

Exemplo 155 4-isopropil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 722 [M+H]+

Exemplo 156 254 3-cloro-4-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]benzenossulfonamida MS: 732 [M+H]+ Exemplo 157 4-bromo-2-fluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin — 3 — i1]benzenossulfonamida MS: 776 [M+H]+ Exemplo 158 3-cloro-4-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]benzenossulfonamida MS: 728 [M+H]+ Exemplo 159 3,4-difluoro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]benzenossulfonamida MS: 716 [M+H]+ Exemplo 160 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil }-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 255 5-cloronaftaleno-l-sulfónico MS: 764 [M+H]+ Exemplo 161 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]pipera-razina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5-cloronaftaleno-2-sulfónico MS: 764 [M+H]+ Exemplo 162 2-bromo-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 758 [M+H]+ Exemplo 163 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--clorotiofeno-2-sulfónico MS: 720 [M+H]+ Exemplo 164 3,5-dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida 256 MS: 748 [M+H]+

Exemplo 165 N- [ 6- (l-metil-2- [4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazi-na-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-oxazol-5-il-benzeno-sulfonamida MS: 797 [M+H]+

Exemplo 166 Éster metílico do ácido 3-{4-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-ilsulfamoil]-feniljpropiónico MS: 766 [M+H]+

Exemplo 167 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]amida do ácido 4--metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfónico MS: 751 [M+H]+

Exemplo 168 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3--metilquinolina-8-sulfónico MS: 745 [M+H]+ 257

Exemplo 169 N-{5-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]-naftalen-l-il}acetamida MS: 787 [M+H]+

Exemplo 170 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido isoquinolina-5-sulfónico MS: 731 [M+H]+

Exemplo 171 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2,2,2-trifluoroetanossulfónico MS: 686 [M+H]+

Exemplo 172 4-metoxi-2,3,6-trimetil-N-[6-(1-metil-2-{4—[4—(2,2,2— -trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)-piridin-3-il]benzenossulfonamida MS: 752 [M+H]+

Exemplo 173 258 Ν-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]piperazi-na-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-trifluorometa-nossulfonamida MS: 672 [M+H]+

Exemplo 174 [6-(l-metil-2-{4-[4- (2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazole-4-sulfónico MS: 732 [M+H]+

Exemplo 175 [ 6- (l-metil-2-{4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3,5-dimetilisoxazole-4-sulfónico MS: 699 [M+H]+

Exemplo 176 Ácido 2-hidroxi-5-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]-benzóico MS: 740 [M+H]+

Exemplo 177 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina- 259 -1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 4.5- diclorotiofeno-2-sulfónico MS: 754 [M+H]+

Exemplo 178 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2.5- diclorotiofeno-3-sulfónico MS: 754 [M+H]+

Exemplo 179 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--bromotiofeno-2-sulfónico MS: 764 [M+H]+

Exemplo 180 Ácido 4 - [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]benzóico MS: 724 [M+H]+

Exemplo 181 N-{4-metil-5-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--ilsulfamoil]tiazol-2-il}acetamida 260 MS: 758 [M+H]+

Exemplo 182 Éster metílico do ácido 3-[ 6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluo-roetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-ilsulfamoil]tiofeno-2-carboxílico MS: 744 [M+H]+

Exemplo 183 5-bromo-2-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-benzenossulfonamida MS: 788 [M+H]+

Exemplo 184 N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzilsulfo-namida MS: 694 [M+H]+

Exemplo 185 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido (E)-2-feniletenosulfónico MS: 706 [M+H]+ 261

Exemplo 186 2.3.4- trifluoro-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)--benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 734 [M+H]+

Exemplo 187 2.4.5- trifluoro-N-[6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]--benzenossulfonamida MS: 734 [M+H]+

Exemplo 188 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-sulfónico MS: 736 [M+H]+

Exemplo 189 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3--(4-metoxifenoxi)propano-1-sulfónico MS: 768 [M+H]+

Exemplo 190 262 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2--naftalen-l-iletanossulfónico MS: 756 [M+H]+

Exemplo 191 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido ciclopropanossulfónico MS: 644 [M+H]+

Exemplo 192 4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida MS: 760 [M+H]+

Exemplo 193 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 1--metil-lH-indole-7-sulfónico MS: 733 [M+H]+

Exemplo 194 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3- 263 -[l,3]dioxolan-2-iltiofeno-2-sulfónico MS: 758 [M+H]+

Exemplo 195 [ 6- (l-metil-2-{4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2,5-dimetiltiofeno-3-sulfónico MS: 714 [M+H]+

Exemplo 196 2-ciano-5-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) --benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3--il]-benzenossulfonamida MS: 719 [M+H]+

Exemplo 197 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--metiltiofeno-2-sulfónico MS: 700 [M+H]+

Exemplo 198 Éster metílico do ácido 2-metil-5-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-ilsulfamoil]-furan-3-carboxilico 264 MS: 742 [M+H]+

Exemplo 199 Éster metílico do ácido l-metil-5-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-ilsulfamoil]-lH-pirrole-2-carboxílico MS: 741 [M+H]+

Exemplo 200 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico MS: 763 [M+H]+

Exemplo 201 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico MS: 784 [M+H]+

Exemplo 202 [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido benzofuran-2-sulfónico MS: 720 [M+H]+ 265

Exemplo 203 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--metil-l-fenil-lH-pirazole-4-sulfónico MS: 760 [M+H]+ Exemplo 204 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2,5-dimetilfuran-3-sulfónico MS: 698 [M+H]+ Exemplo 205 [6-(1-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--feniltiofeno-2-sulfónico MS: 762 [M+H]+ Exemplo 206 Éster metílico do ácido 4-metoxi-5-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-ilsulfamoil]-tiofeno-3-carboxilico MS: 774 [M+H]+

Exemplo 207 266 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 4--fenil-5-trifluorometiltiofeno-3-sulfónico MS: 830 [M+H]+

Exemplo 208 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico MS: 750 [M+H]+

Exemplo 209 [ 6- (l-metil-2-{4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--metil-3-fenilisoxazole-4-sulfónico MS: 761 [M+H]+

Exemplo 210 [6-(l-metil-2-[4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico MS: 712 [M+H]+

Exemplo 211 2-cloro-N-[6-(l-metil-2-[4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]--piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]- 267 -benzilsulfonamida MS: 728 [M+H]+

Exemplo 212 [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido benzo[b]tiofeno-3-sulfónico MS: 736 [M+H]+

Exemplo 213 [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 6--cloroimidazo[2,1—b]tiazole-5-sulfónico MS: 760 [M+H]+

Exemplo 214 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3,5-dimetil-l-fenil-lH-pirazole-4-sulfónico MS: 774 [M+H]+

Exemplo 215 [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 3--bromotiofeno-2-sulfónico 268 MS: 764 [M+H]+

Exemplo 216 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 5--metil-2-trifluorometilfuran-3-sulfónico MS: 752 [M+H]+

Exemplo 217 [ 6- (l-metil-2-{4-[4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 1--metil-lH-pirazole-3-sulfónico MS: 684 [M+H]+

Exemplo 218 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 1--metil-3-trifluorometil-lH-pirazole-4-sulfónico MS: 752 [M+H]+

Exemplo 219 [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2--metil-2H-pirazole-3-sulfónico MS: 684 [M+H]+ 269

Exemplo 220 [6-(l-metil-2-{4 - [4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 1--metil-lH-indole-4-sulfónico MS: 733 [M+H]+

Exemplo 221 [6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]amida do ácido 2,4-dimetiltiazole-5-sulfónico MS: 715 [M+H]+

Exemplo 222

Produção de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazina--1-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3,4-dicloro-benzamida [0756] Dissolveu-se o ácido 5-[5-(3,4-diclorobenzoilami-no)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxílico (0,250 g, 0,565 mmol) em THF (20 ml) . A essa solução adicionaram-se 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperadina (0,125 g, 0,565 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,119 g, 0,622 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 15 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 ml) à solução reaccional, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (40 ml). Após lavagem da camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguidamente secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o resíduo obtido mediante 270 cromatograf ia em coluna de gele de sílica (CH2Cl2:MeOH = 30:1) para se obter 0,360 g do composto do título sob a forma de um pó amarelo claro. RMN XH (DMSO-de) δ 2,43 (4H, s largo), 3,44 (2H, s), 3,75 (4H, s largo), 5,99 (2H, s) , 6, 7 6-6, 79 (2H, m) , 6,94-6,90 (2H, m) , 6, 95-6, , 99 (2H, m) , 7 ,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 94 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2, 6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,50 (1H, s), 11,64 (1H, s) .

Os compostos seguintes produziram-se de modo igual ao do Exemplo 222 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 223 N- (6-{1-[2-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-indol-4- -iloxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida RMN (DMSO-dg) δ 2,36 (2H, brs), 2,47 (2H, brs) , 3,47 (2H, brs), 3,53 (2H, s) , 3,59 (2H, brs), 5,19 (2H, s) , 6,08 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07-7,13 (2H, m) , 7,20-7,36 (5H, m) , 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,22-8,23 (1H, m) , 8,45 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,56 (1H, s).

Exemplo 224 N- ( 6 —{1—[2 - (4-benzilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-indol-4--iloxi}piridin-3-il)-9-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 2,36 (2H, brs), 2,49 (2H, brs), 3,47 (2H, brs), 3,54 (2H, s) , 3,59 (2H, brs), 5,19 (2H, s) , 6,09 271 (1Η, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,08-7,14 (1H, m) , 7,20-7,23 (2H, m) , 7,27-7,36 (5H, m) , 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10, 64 (1H, s) .

Exemplo 225 N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazina-l-carbonil)--l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-6-pirrol-l-il-nicotinamida

Ponto de fusão: 155-158°C Exemplo 226 N- ( 6 —{2 — [4 - (4-metoxibenzil)piperazine-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-5-iloxi}piridin-3-il)-6-pirrol-l-ilnicotinamida

Ponto de fusão: 194-195°C

Exemplo 227

Dioxalato de N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-6--pirrol-l-ilnicotinamida

Ponto de fusão: 185-187°C

Exemplo 228

Bromidrato de (6—{2 —[4-(4-metoxibenzil)-piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-amida do ácido 5-bromo-lH-indole-2-carboxílico 272

Ponto de fusão: 263-265°C Exemplo 229

Maleato de ( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbonil ] --l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-metilamida do ácido 5-bromo-lH-indole-2-carboxílico

Ponto de fusão: 205-207°C

Exemplo 230

Bromidrato de ( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)-piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-amida do ácido 5-trifluorometilpiridina-2-carboxílico

Ponto de fusão: 241-243°C

Exemplo 231

Bromidrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)-piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 239-241°C

Exemplo Comparativo 232

Oxalato de N-[ 6-(2-{4-[ (4-metoxibenzil)metilamino]-piperidina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)-piridin-3--il]-4-trifluorometilbenzamida 273 RMN XH (DMSO-cU) δ 1,72-1,79 (2H, m) , 2,07 (2H, brs) , 2,49-2,51 (3H, s largo), 3,01 (2H, brs), 3,37 (1H, s largo), 3, 777 (3H, s), 3, 783 (3H, s) , 4,10 (4H, s largo), 6,69 (1H, s), 6, 97-7,07 (4H, m) , 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,15-8,20 (3H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,61 (1H, s) .

Exemplo Comparativo 233 N-[6-(2 —{4 —[(4-metoxifenil)metilamino]-piperidina-1--carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)-piridin-3-il]-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 139-142°C

Exemplo Comparativo 234

Bismetanossulfonato de N-{6-[1,4-dimetil-2-(4-piridin-2--ilmetilpiperazine-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3--il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 149-150°C

Exemplo 235 N- (6-{2-[4 - (4-metoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-1,4--dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 219-221°C

Exemplo Comparativo 236 274

Dioxalato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2-il-metil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 176-178°C Exemplo 237 N-(6—{2 —[4-(4-cianobenzil)-piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida RMN XH (CDCls) δ 2,50 (4H, s), 3,60 (2H, s), 3,70-3,79 (7H, m) , 6,57 (1H, s) , 6,94 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7, 68 (3H, m) , 7,74 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, s largo), 8,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz).

Exemplo 238 N-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,48 (4H, s), 3,50 (2H, s) , 3,77 (7H, s), 3,81 (3H, s), 6,57 (1H, s) , 6, 84-6, 97 (4H, m) , 7,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,19-7,23 (2H, m) , 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,99 (3H, d, J = 8,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Exemplo Comparativo 239 N-(6-{l-metil-2-[4-(piridina-2-carbonil)piperazina-l-carbonil] -lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 162-164°C 275

Exemplo Comparativo 240 N-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzoil)piperazina-l-carbonil]-1-metil--lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 195-196°C

Exemplo Comparativo 241 N-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzoil)piperazina-l-carbonil]-1-metil--lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 126-128°C Exemplo Comparativo 242 N- (6 —{2 —[4- (4-cianobenzoil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 135-137°C Exemplo Comparativo 243

Dioxalato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2-il-metilpiperazina--1-carbonil)-lH-indol-7-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 121-123°C

Exemplo 244 276 Ν-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-7-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) 5 2 LO (4H, s largo), 3, 47 (2H, s) , 3,71 (4H, s largo), 3,79 (3H , s) , 3, 80 (3H, s), 6, 52 (1H, s) , 6, 85 (3H, d, J = 8,7 Hz) , 6, 90 (1H, dd, J = 7, 7 Hz, 0,7 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 7, 19-7 ,24 (2 H, r m) , 7, 43 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 0,7 Hz) , 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1, , 95 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8, 13 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz) , 8 ,28 (1H, d, J = 2,6

Hz), 8,46 (1H, s).

Exemplo 245 N- (6 —{2 —[4- (4-cianobenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-7-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 228-229°C

Exemplo Comparativo 246

Bromidrato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2-il-metilpiperazi-na-l-carbonil)-lH-indol-4-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluoro-metilbenzamida

Ponto de fusão: 186-189°C

Exemplo 247 N- (6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-4-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2,43 (4H, s largo), 3,46 (2H, s) , 3,71 (4H, s largo), 3,79 (6H, s) , 6,33 (1H, s) , 6, 82-6, 89 (4H, m) , 7,16-7,31 (4H, m) , 7,73 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,00 (2H, d, J = 277 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,28 (1H, s) .

Exemplo 248 N- (6 — { 2 —[4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-4-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,45 (4H, s largo), 3,57 (2H, s) , 3,73 (4H, s largo), 3,80 (3H, s) , 6,36 (1H, s) , 6, 82-6, 89 (2H, m) , 7, 19 (1H, d, J = 8, , 2 Hz) , 7,30 (1H, d, J = 8 ,2 Hz) , 7, . 44 (2H, d, J = 8 , 2 Hz) , 7, . 60 (2H( , d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8, 2 Hz) , 8,00 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8,06 (1H, . dd, J = 8,8 Hz, 2, 7 Hz) , 8,24 (2H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo 249 N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-2-metoximetoxi-4--trifluorometilbenzamida RMN XH (CDCI3) δ 2,49 (4H, s largo), 3,53 (2H, s) , 3,58 (3H, s) , 3,78 (4H, s largo), 3,84 (3H, s) , 5, 44 (2H, s) r 6, 50 \—1 t, J = 74 Hz), 6,55 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,09 (2H , d, J = 8,3 Hz), 7,03-7,18 (1H, m) , 7, 32 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,30-7,55 (4H, m) , 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz) r 8,27 \—1 dd, J = 8,9 Hz, 2,5 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,9 Hz) r 9, 61 (1H, s) . Exemplo 250

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4—[4—(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida 278

Ponto de fusão: 279-282°C (decomposição)

Exemplo 251

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-tri-fluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 265-267°C (decomposição)

Exemplo 252

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-terc-butilbenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida RMN (DMSO-d s) δ 1, 30 (9H, s), : 3,10- O 00 (6H, m) , 3,76 ( 3H, s) , 4, 37 (2H, s) , 4, 35-4,60 (2H, m) , 6, 82 (1H, s) , 6, 90 ( 1H, d, J = 8, 7 Hz) 7, 06 (1H, d, j = 8,5 Hz) , 7,35 (1H, s) , 7 ,48 (2H, d , J = 8, 2 Hz ) , 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7 , 65 (1H, d , J = 8 ,7 Hz) , 7, 93 ( 2H, r d/ J 8,2 Hz) , . 8,17 (2H, - d, J = 8 ,2 Hz) , 8, 21 (1H, dd, J = 8,5 Hz , 2, ( 5 Hz) , 8, 50 (1H , d, J = 2 , 6 Hz) , 10 , 61 (1H, s) .

Exemplo 253

Bromidrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)pipera-zina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 237,2-238,2°C

Exemplo 254 279

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-(2-[4-(4-difluorometoxi-benzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi) -piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 249,0-253,7°C

Exemplo 255

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3--il)benzamida

Ponto de fusão: 239,7-243,5°C Exemplo 256

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxi-benzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3--il)benzamida

Ponto de fusão: 239,2-240,4°C Exemplo 257

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-6-iloxi]piridin-3--il]-3,4-diclorobenzamida

Ponto de fusão: 241,3-243,9°C

Exemplo 258

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)pipera-zina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)- 280 benzamida

Ponto de fusão: 234,6-237,2°C Exemplo 259

Bromidrato de 3, 4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-metoximetilbenzil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxijpiridin--3-il)benzamida

Ponto de fusão: 243,6-247,7°C

Exemplo 260

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-isobutilbenzil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3- il)benzamida

Ponto de fusão: 255,8-257,4°C Exemplo 261

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi) --3-metoxibenzil]-piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-benzamida RMN : lH (DMSO-de) δ 3, 19- 3, 48 (8H, m) r 3,76 (3H, . s) , 3, 84 (3H, s) , 4,34- 4,42 (4H, m) , 6 ,4C 1 (1H, tt, J = 54, 5 Hz, 3,7 Hz) , 6, 82 (1H, s) , 6, 91 (1H r dd, J = 8, , 5 Hz r 1, 9 Hz) , 7,05 (2H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,15 -7, 18 (2H, m) , 7, 36 (1H, d, J = = 1,5 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 8,6 Hz; ) , 7, 84 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 95 (1H, dd, J = 8 ,3 Hz , 1,6 hz: ) , 8, 18 (1H, dd, J = 8, 8 Hz, . 2,7 Hz) , 8,22 (1H, d, J = 2,0 hz; ) , 8, 47 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 9,86 (1H, s largo), 10,53 (1H, s) φ 281

Exemplo 262

Bromidrato de 3, 4-dicloro-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-trifluoro-metilbenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxijpiridin--3-il)benzamida

Ponto de fusão: 259,4-260,7°C

Exemplo 263

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 263,9-267,4°C Exemplo 264

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-[l-metil-2-[4-(4-trifluorome-toxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxijpiridin--3-il)benzamida

Ponto de fusão: 261,6-264,7°C

Exemplo 265

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(2 — fluoro-4-isopropoxi-benzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 242,5-246,7°C

Exemplo 266 282

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(3-fluoro-4-isopropoxi-benzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 244,3-247,0°C

Exemplo 267

Bromidrato de 2-hidroxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluo-roetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 214-219°C (decomposição)

Exemplo 268

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2-difluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 221,5-222,3°C

Exemplo Comparativo 269

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2-il-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-benzamida

RMN (DMSO-de) δ 3, 40 (4H, s largo), 3, 98 (3H, s) , 4,25 (4H, s largo), 4,57 (2H, brs) , r 6,82 (1H, s), 6, 91 (1H, dd, J = 8 ,1 Hz, 2,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,36 (1H, d, J = 2, 7 Hz) , 7,49-7,61 (2H, m) , 7, 64 (1H, d, J : = 8,1 Hz) , 7,85 (1H, d , J = 8,1 Hz) , 7, 91 -8,02 (2H, m) , 8,18 (1H, dd, J 283 = 8,1 Hz, 2,7 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz ), 8,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 10,53 (1H, s largo).

Exemplo 270

Bromidrato de 2-hidroxi-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluo-roetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN (DMSO-dg) δ 3,21 (2H, brs) , 3,39 (4H, s largo), 3,75 (3H, s), 4,37 (2H, s) , 4,46 (2H, brs), 4,82 (2H, q, J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, s) , 6,90 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = co σ') Hz) , 7,18 (2H, II •"D T3 = 8, 6 Hz) , 7,29 (1H, s) , 7,30 (1H, d, j = 8, 6 Hz) , 7,35 (1H, d , J = = 1,7 Hz) , 7, 52 (2H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 8,01 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 8, 17 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz , 2,7 Hz) , 8,45 (1H, d, J = 2, 7 Hz) , 9, 91 (1H, s) , 10,53 (1H, s) .

Exemplo 271

Cloridrato de N-[2-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)pirimidin-5--il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 250,8-254,2°C

Exemplo 272

Cloridrato de N- [2-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil }-1-metil-lH-indol-6-iloxi)pirimidin-5-il]-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 251,4-253,5°C 284

Exemplo 273

Cloridrato de N- (2 — {2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 249,8-251,0°C

Exemplo 274

Cloridrato de N-(2-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 247,7-249,8°C

Exemplo 275

Cloridrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]pipera-zina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4, N--dimetilbenzamida

Ponto de fusão: 207,8-209,3°C

Exemplo 276 N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetilbenzamida

Ponto de fusão: 140,1-141,3°C

Exemplo 277

Cloridrato de N- ( 6-{2-[ 4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1- 285 -carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N--dimetilbenzamida

Ponto de fusão: 230,1-232,0°C

Exemplo 278

Cloridrato de 4,N-dimetil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxiben-zil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-benzamida

Ponto de fusão: 231,2-231,8°C Exemplo 279

Bromidrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 227,5-230,3°C

Exemplo 280

Cloridrato de 4-difluorometoxi-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4--propoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 226,9-229,0°C

Exemplo 281

Cloridrato de 4-difluorometoxi-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxiben-zil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxijpiridin--3-il)-N-metilbenzamida 286

Ponto de fusão: 229,7-230,4°C Exemplo 282

Bromidrato de 4-difluorometoxi-N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxi-benzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 198,7-200,5°C

Exemplo 283

Bromidrato de N- [ 6- (2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -l-metil-lH-indol-6-loxi)piridin-3-il]-4--difluorometoxi-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 196,9-198,6°C

Exemplo 284

Bromidrato de 4-difluorometoxi-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)-piridin-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 203,8-205,6°C

Exemplo 285 N-metil-N-[6-(2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil} -ΙΗ-indol-6-iloxi)piridin-3-il]metanossulfo-namida

Ponto de fusão: 167,0-168,1°C 287

Exemplo 286 N-[6-(2 — {4 —[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)benzil]piperazina--1-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-metoxi--4-trifluorometilbenzamida RMN XH (CDC13) δ 2,49 (4H, s largo), 3,50 (2H, s) , 3,78 (4H, s largo), 3,79 (3H, s), 4,12 (3H, s), 4,58-4,77 (5H, m) , 6,58 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6, 92-6, 96 (4H, m) , 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25-7,28 (3H, m) , 7,41 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 0,8

Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,26 (2H, m), 8,40 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 0,7 Hz), 9,63 (1H, s) .

Exemplo 287 N-[6-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbo-nil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-metoxi-4-tri- fluorometilbenzamida R ΧΗ (CDCI3) δ 2,51 (4H, s largo), 3,53 (2H, s) , 3,78 (3H, s) , 3, 80 (4H, s) , 4,12 (3H, s) , 4, 18 (2 H, , td, J = 13,3 Hz, 4,3 Hz) , 6, 09 (1H, tt, J = 55, 1 Hz , 4, ,2 : Hz), 6, 58 (1H, s) , 6, 89 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 6,92-6 ,97 (3H, m) , 7,14 (1H , d, J = 1,6 Hz) , 7,26- -7,29 ( 3Hj r m) , 7, 41 (1H, d, J = 7 , 9 Hz) , 7, 60 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 8, 24-8,29 (2H, m) , 8, 40 (1H, d, J = 7,9 Hz) , 9, 63 (1H, s) . Exemplo 288 N-(6 —{2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-metoxi-4-trifluorometilbenzamida 288 RMN (CDC13) δ 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s) , 2,49 (4H, s largo), 3,49 (2H, s) , 3, 77 (4H, s largo), 3, 78 (3H, s) , 4 ,12 (3H, s) , 4,49-4,58 (1H, m) , 6, 58 (1H, d, J = 0,7 Hz) , 6 , 85 (2H, dt, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz) , 6,91- -6,97 (2H, m) , 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,22 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7, 26- -7,27 (1H, m) , 7,41 (1H , d, J = 8,1 Hz) , 7, 60 (1Η j , d, J = 8, ,6 Hz) , 8,23-8 ,28 (2H, m) , 8,40 (1H, d , J = 8, 1 Hz), 9,64 (1H, s) • Exemplo 289 2-metoxi-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometil-benzamida RMN XH (CDC13) δ 1,04 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,81 (2H, td, J = 14,1 Hz, 7,3 Hz), 2,49 (4H, s largo), 3,50 (2H, brs) , 3,78 (7H, s largo), 3,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,12 (3H, s) , 6,58 (1H, d, J = 0,5 Hz), 6,87 (2N, dt, J = 9,0 Hz, 2,2 Hz), 6, 92-6, 97 (2H, m) , 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24-7,27 (3H, m) , 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 8,24-8,27 (2H, m) , 8,40 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,64 (1H, s) .

Exemplo 290 N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-metoxi-4-trifluorome-tilbenzamida RMN XH (CDCI3) δ 2,49 (4H, s largo), 3,54 (2H, s) , 3,79 (7H, s largo), 4,12 (3H, s) , 6,51 (1H, t, J = 74,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6, 93-6, 96 (2H, m) , 7,07-7,14 (3H, m) , 7,27 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,2

Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,24-8,28 (2H, m) , 8,39 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 9, 64 (1H, s) . 289

Exemplo 291

Cloridrato de N- ( 6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-tri-fluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 256,2-256,5°C

Exemplo 292

Bromidrato de N-( 6-{2-[ (S)-4-(4-difluorometoxibenzil)-3--metilpiperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 199,4-202,1°C

Exemplo 293

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{(S)-3-metil-4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 199,4-203,1°C

Exemplo 294 N- (6 —{2 —[ (S)-4-(4-difluorometoxibenzil)-3-metilpiperazina-l--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometoxibenzamida RMN XH (CDC13) δ 1,21 (3H, s largo), 2,17 (1H, s largo), 2, 55 (1H, s largo) , 2, 71 (1H, s largo), 3,22 (2H, d, J = 13,5 Hz ) , 3,38 -3,50 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 3, 99-4, 12 (3H, m) , 6, 50 (1H, t, J = 72, 9 Hz ), 6,56 (1H, s ), 6, 83-6, , 87 (2H, m) , 290 7,07-7,10 (5Η, m) , 7,32-7,36 (4H, m) , 7,42 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,6 Hz) .

Exemplo 295 N-metil-N-[6-(l-metil-2-{(S)-3-metil-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-— 3 — i1]-4-trifluorometoxibenzamida RMN XH (CDC13) δ 1, 17 (3H, s largo), 2,17 (1H, s largo), 2,52 (1H, s largo) , 2 ,71 (1H, s largo), 3 ,19 (2H, d, J = 13,5 Hz) , 3,31 (1H, s largo), 3,49 (3H, s), 3,76 (3H, s) , 3, 98 (3H, d, J = 12, ,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 8, 2 Hz) , 6,56 (1H, s) , 6, 85 (2H, d, J = 8 , 6 Hz) , 6, 91 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,06- 7,08 (3H, m) , 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,34 (2H, d , J = 8, 9 Hz) , 7,42 (1H, d, J = 6 ,3 Hz) , 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,85 (1H, d, J = 2, 6 Hz)

Exemplo 296

Cloridrato de 2-metoxi-N-[6-(l-metil-2-{(S)-3-metil-4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d, 5) δ 1,09-1 ,59 (3 H, - m) , 2 ,11-2, 19 (1H, m) , 2, 64 -2, 68 (1H, m) , 3, 10 -3,26 (2H, m) , 3,44 (1H, s) , 3 ,70- 3,74 (3H, m) r 3,86- 3, 91 (1H, m) , 3 , 96 (3 H, s) , 4 ,02-4, 10 (1H, m) , 4,30 -4, 39 (2H, m) , 4, 68-4,86 (2H, m) , 6, 65-6, 80 1 (1H, m) , 6, 85 -6, 90 (1H, m) , 7,00-7,05 (2H, m) , 7, 17 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7, 28 -7,31 (2H, m) , . 7,42 (1H, d, J = 8, r 1 Hz) , 7 ,46 (1H, s) , 7,57- 7, 64 (2H, m) , 7,76 (1H, d, J = 7, 6 Hz) , 8 ,17 (1H, dd, J = 8 , 8 Hz , 2,7 Hz) , 8,44 (1H, d, J = 2, 5 Hz) , 10 ,40 (1H, s), 10,86 (1H, s largo). 291

Exemplo 297

Bromidrato de N-[6-(1,3-dimetil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzi1]-piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi) piri-din-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ 2,23-2,28 (3H, m) , 3,17-3,27 (4H, m) , 3.37 (3H, s), 3,41-3,50 (2H, m) , 3, 58-3, 65 (3H, m) , 4,36-4,64 (4H, m) , 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16-7,23 (3H, m) , 7,48-7,57 (5H, m) , 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3

Hz), 7,93 (1H, s largo), 9,89 (1H, s largo).

Exemplo 298

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-1,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 2,21-2,31 (3H, m) , 3, 05-3,29 (4H, m) , 3.37 (3H, s), 3, 43-3,46 (2H, m) , 3,56-3, 65 (3H, m) , 3,94 (2H, brs) , 4,40-4,45 (2H, m) , 6,76 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, d, N 00 II •"D , 7,23 (1H, s) , 7,29-7,31 (2H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,50-7,70 (7H, m) , 7,83 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,93 (1H, s largo), 9,94 (1H, s largo).

Exemplo 299

Bromidrato de N-( 6-{2-[ (S)-4-(4-difluorometoxibenzil)-3--metilpiperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piri-din-3-il)-2-metoxi-4-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 1,36-1,52 (3H, m) , 3,17-3,52 (3H, m) , 3,75 (3H, s), 3,96 (3H, s) , 4,11 (3H, s largo), 4,37-4,51 292 (2H, m) , 4,79- -4,84 (1H, m) , 6 ,82 (1H, t, J = 71, 8 Hz) , 6,89 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz , 2,0 Hz) , 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,30- 7,34 (4H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,47 (1H, s) , 7, 60- 7, 69 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2 , 6 Hz), 8,45 (1H, d, J ^ = 2,6 Hz) , 9,96 (1H, s largo), 10,41 (1H, s) . Exemplo 300

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{(S)-3-metil-4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-2,4-bistrifluorometilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-de) δ 1, 35-1, 53 (3H, m) , 3,16-3, 51 (3H , m) , 3,75 (3H, s) , 4,04 (4H, s largo), 4,34 -4,50 (2H, m) , 4,82 (2H, q, J = 8, 9 Hz) r 6, 82 (1H, s) , 6, 90 (1H, dd, J = 8, 5 Hz, 1, 9 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,36 (1H, s) , 7,59 (1H, d , J = 8, 6 Hz) , 7, 60 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 8,02 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 8,13 (1H, dd, J = 8 , 8 Hz r 2,7 Hz) , 8,22 (1H, s) , 8 , 25 (1H, d , J = 8, 9 Hz) , 8,39 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 9, 96 (1H, s largo), 10,86 (1H , s) . Exemplo 301

Bromidrato de N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]-2,4-bistrifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-de) δ 3,18-3,25 (2H, m) , 3,40-3,45 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,36 (2H, brs), 4,36 (2H, brs) , 4,44-4,50 (2H, m) , 4,56-5,10 (5H, m) , 6,82 (1H, s) , 6,91 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 293 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 8,13 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 8,39 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 9,98 (1H, s largo) , 10,86 (1H, s) .

Exemplo 302

Bromidrato de N-[6-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]pipera-zina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il] -2,4--bistrifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6; ) δ 3, 18 -3 , 25 (2H, m) , r 3,· 40-3,46 (4H , m, 3, 76 (3H, s) , 4,37 (2H, td, J = 14,7 Hz, 3,5 Hz) , 4 ,45- 4,50 (4H, m) , 6,41 (1H, tt, J = 54,4 Hz, 3,5 Hz) , 6, 82 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2, 1 Hz) , 7, 07 (1H, . d, J = 8, 9 Hz) , 7, 13 (2H, d, J = 8,7 Hz) , 7, 36 (1H, d, J = ^ 2,0 Hz) , 7 , 52 (2H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,65 (1H, d, J = = 8,7 Hz) , 8, 02 (1H, d, J = 8, 1 Hz) , 8,13 (1H, dd, J = 8 , 9 Hz, 2,8 Hz) , 8,22 (1H, s) , 8, 25 (1H, d, J = 8, 4 Hz) r 8, 39 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,03 (1H, s largo), 10,86 (1H, s) φ

Exemplo 303

Bromidrato de N- ( 6-{2-[ 4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2,4--bistrifluorometilbenzamida RMN (DMSO-de) δ 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, s), 3,18-3,25 (2H, m) , 3,40-3,48 (4H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,33-4,35 (2H, m) , 4,45-4,50 (2H, m) , 4,56-4,73 (1H, m) , 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz), 8,22 (1H, s), 8,25 (1H, d, 294 J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,00 (1H, s largo ), 10,87 (1H, s).

Exemplo 304

Bromidrato de N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2,4-bistrifluoro-metilbenzamida RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ 0, 98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 74 (2H, td, J = 13, 9 Hz , 7, 1 Hz), 3, 18-3, 25 (2H, m) , 3,44 (4H , m) , 3,76 (3H, s) , 3, 96 (2H, t, J = 6,4 Hz) , 4, 35 (2H, d, J = 3,5 Hz) , 4,45-4,50 (2H, m) , 6, 82 (1H, s) , 6,91 (1H, dd, J : = 8,6 Hz, 2,0 Hz) , 7, 02-7 , 08 (3H, m) , 7,36 (1H , d, , J = 1 , 8 Hz) , 7,48 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8, 02 (1H, d, J = 7, 7 Hz) r 8,14 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz), 8, 22 (1H, s) , 8,25 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 8,40 (1H f d- r J = 2,5 Hz) r 10,02 (1H, brs) , 10, 87 (1H , s) φ

Exemplo 305

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2,4-bis-trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-d6 ) δ 3,27 (2H, brs) , 3,40-3,46 (4H, m) , 3,76 (3H, s), 4,45 (2H, brs), 4,50 (2H, brs) , 6,82 (1H, s) , 6, 91 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz) , 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7,34 (1H , t, J = 73,7 Hz) , 7, 36 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,63-7,68 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=7 , 9 Hz) , 8,14 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8, 25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2, 6 Hz), 10,25 (1H, s largo), 10,88 (1H, s). 295

Exemplo 306 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}-4-metilpiridin-3-il)--benzenossulfonamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 2, 22 (3H, s) , 2,49 (4H , s largo) , 3,53 (2H, s) , 3,76 (7H, s) r 6,42 (1H, s), 6,51 (1H, t, J = 72, 9 Hz) , 6,56 (1H, s) , 6, 74 (1H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8 , 6 Hz, 1, 6 Hz) , 7,09 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,56 -7,58 (4H, m) , 7,85 (1H, s) .

Exemplo 307 3.4- dicloro-N-[4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-—3—11]benzenossulfonamida RMN XH (CDC13) δ 2,22 (3H, s), 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2H, s) , 3,75 (7H, s largo), 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, s largo), 6,56 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,87 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 7,26-7,30 (4H, m) , 7,55-7,58 (4H, m) , 7,85 (1H, s).

Exemplo 308 3.4- dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}-4-metilpiridin-3-il)--benzenossulfonamida RMN XH (CDC13) δ 1,34 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,20 (3H, s), 2,48 (4H, s largo), 3,49 (2H, s) , 3,71 (7H, s) , 4,49 -4,58 (1H, m) , 6,55 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6, 84-6, 87 (3H, m) , 7,07 296 (1Η, d, J = 1,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50-7,59 (4H, m), 7,85 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Exemplo 309 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[ (R)-4-(4-difluorometoxibenzil)-3-metil-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}-4-metil-pi-ridin-3-il)benzenossulfonamida 1H-NMR (CDC13) δ 1,21 (3H, s largo), 2,22 (4H, s) , 2,55 (1H, s largo), 2,71 (1H, s largo), 3,22 (2H, d, J = 13, 2 Hz) , 3,39 (1H, brs) , 3,75 (3H, s), 4 , 00 (4H, d, J = 13,5 Hz) r 6, 45 (1H, s largo), 6, 51 (1H, t, J = = 75 , 6 Hz) , 6, . 55 (1H, s) r 6, 74 (1H, s) , 6,87 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz) , 7, 09 (3H, d, J = 7,3 Hz) , 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 52-7, 58 (4H, m) r 7,85 (1H, s) φ

Exemplo 310 3,4-dicloro-N-[4-metil-6-(l-metil-2- { (R)-3-metil-4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)-piridin-3-il]benzenossulfonamida RMN XH (CDCI3) δ 1,22 (3H, s largo), 2,17-2,22 (4H, m) , 2,53 (1H, s largo), 2,72 (1H, s largo), 3,19 (2H, d, J = 13,2 Hz) , 3,38 (1H, s largo), 3,75 (3H, s), 3,98 (4H, d, J = 13,2 Hz) , 4,35 (2H, q, J = 8, 1 Hz) , 6,44 (1H, s largo) , 6, 55 (1H, s) , 6, 73 (1H, s), 6,87-6,91 (3H, m) , 7,08 (1H, d, J = 2,0

Hz), 7,26-7,30 (2H, m) , 7,55-7,58 (4H, m) , 7,85 (1H, s).

Exemplo 311

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil) piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}-4- 297 -metilpiridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida Ponto de fusão: 213,5-215,3°C Exemplo 312 3,4-dicloro-N-metil-N-[4-metil-6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi) --piridin-3-il]benzenossulfonamida RMN XH (CDC13) δ 2, 41 (3H, s), 2,48 (4H , s largo), 3,19 (3H, s) , 3,51 (2H, s), 3 ,79 (7H, s) , 4 , 35 (2H , q, J = = 8,2 Hz) , 6, 58 (1H, s) , 6, 82 (1H, s) , 6, 89-6, 92 (3H, m) , 7, 12 (1H, d, J = 1, 6 Hz) , 7,28 (2H, d, J = 8, ,6 Hz) , 7, 41 (1H, s) , 7,53 (1H, dd, J = 8 ,2 Hz, 2, 0 Hz) , 7,59 (2H, dd, J = = 8, 6 Hz, 2, 6 Hz) , 7,84 (1H, d, J = 2, 0 Hz) φ

Exemplo 313 3.4- dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}-4-metilpiridin-3-il)-N--metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 151,0-151,6°C

Exemplo 314 3.4- dicloro-N-(6-(2-[(R)-4-(9-difluorometoxibenzil)-3--metilpiperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}--4-metil-piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida RMN ΧΗ (CDC13) δ 1,21 (3H, s largo), 2,18 (1H, s largo), 2,42 (3H, s) , 2,55 (1H, s largo), 2,72 (1H, s largo), 3,19-3,24 (5H, m) , 3,40 (1H, s largo), 3,79 (3H, s) , 4,01-4,08 298 {3Η, m) , 6,50 (1H, t, J = 72,9 Hz), 6,57 (1H, s) , 6,83 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08-7,11 (3H, m) , 7,29-7,38 (3H, m) , 7,51-7,62 (3H, m) , 7,84 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Exemplo 315 3,4-dicloro-N-metil-N-[4-metil-6-(l-metil-2-{(R)-3-meti1-4--[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil]-1H--indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida RMN XH (CDC13) δ 1,16 (3H, s largo), 2,16 (1H, s largo), 2,41 (3H, s) , 2,52 (1H, ε ; largo), 2,71 ( 1H, : s largo) , 3 ,17- 3,19 (5H, m) , 3, 38 (1H, s largo) , 3,78 (3H, s) , 3, 99- 4,10 (3H, m) , 4,35 (2H, q, J : = 8,2 Hz) , 6,57 (1H, s) , 6, 82 (1H, s) , 6, 88- 6, 92 (3H, m) , 7, ,11 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 7, 26- 7,30 (2H, m) , 7,41 (1H, s), 7, ,52-7,57 (2H, m) , 7, 61 (1H, d, J = 3, 6 Hz) , 7, 84 (1H, d, J = 2,0 Hz) . Exemplo 3 16

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-2-fluo-ro-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 254-257°C (decomposição)

Exemplo 317

Produção de 6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin--1-il)-2-oxoetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi}-N-(4-tri-fluorometilfenil)nicotinamida

Dissolveu-se a 6-(2,3-di-hidro-lH-indol-4-iloxi]-N-(4- 299 -trifluorometilfenil)nicotinamida (0,268 g, 0,671 mmol) em DMF (3 ml). A essa solução adicionaram-se trietilamina (0,187 ml, 1,34 mmol) e bromoacetato de terc-butilo (0,198 g, 1,34 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 3 horas à temperatura de 50°C. Adicionou-se água (50 ml) e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo (50 ml) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguidamente secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente para se obter um pó castanho (0,345 g) , que se dissolveu em ácido trifluoroacético (10 ml) e agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução, e ajustou-se o pH da solução até 5 utilizando uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou--se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente para se obter um óleo castanho (0,307 g) . Esse óleo castanho dissolveu-se em DMF (3 ml) . À solução adicionaram-se 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazina (0,163 g, 0,738 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilami-nopropil)carbodiimida (0,141 g, 0,7388 mmol), e agitou-se a solução resultante durante 16 horas à temperatura ambiente. À solução reaccional adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml) , e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (100 ml). Seguidamente lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secando-se depois sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo obtido mediante cromatograf ia em coluna de gele de silica (CR2Cl2:MeOH = 10:1) para se obter 0,106 g do composto do titulo sob a forma de um óleo castanho claro. RMN (CDCls) δ 2,44 (4H, s largo) , 2, , 83 (2H, t, J = KD 00 Hz) , 3, 44-3,52 (6H, m) , 3,65 (2H, brs) , 3, 92 (2H, s) , 5, 95 (2H, s) , 6,32 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6, 46 (1H, r d, J = 8,1 Hz) , 300 6, 75 (2H, s) , 6, 85 (1H, s), 6, 99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,08- 7,14 (1H, m) , 7, 63 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7, ,77 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 8,02 (1H, s largo) , 8,21 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz) , 8, 69 (1H, d, J = 2, 5 Hz) .

Exemplo 318

Produção de 2,4, 6,N-tetrametil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2--trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6--iloxi)-piridin-3-il]-benzenossulfonamida A uma solução de 2,4,6-trimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-- (2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-in-dol-6-iloxi) piridin-3-il]-benzenossulfonamida (0,38 g, 0,53 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se hidreto de sódio em óleo a 60% (0,025 g, 0,63 mmol) sob arrefecimento em banho de gelo e agitou-se durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se à mistura iodometano (0,036 ml, 0,58 mmol) à temperatura de 0°C e agitou-se esta mistura durante 2 horas. Adicionou-se água (8 ml) à mistura reaccional e extraiu-se com AcOEt, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou--se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt de AcOEt: MeOH = 95:5) para se obter 0,28 g do composto do ti tulo sob a forma de um pó amorfo incolor • RMN 1H (CDCls) δ 2, 28 (3H, s) , 2, 51 (10H, s) , 3, 22 (3H, s) , 3,51 (2 H, s), 3,78 (7H , s ), 4, , 35 (2H , q, J = 8, 2 Hz) , 6, 57 \—1 s) LO 00 LO -6, 93 (6H , m ), 7, . 10 (1H , d, J = 2, 0 Hz) , 7,28 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, . 59 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7, . 64 t (1H, dd, J = í 3,7 Hz, 2, 8 Hz) , 7, 85 (1H, d, J = 2, 6 Hz) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 318 utilizando materiais iniciais apropriados. 301

Exemplo 319

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-2--fluoro-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 187-190°C

Exemplo 320

Metanossulfonato de N-[ 6-(2-{4-[ (4-metoxifenil)metilamino]-piperidina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3--il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida RMN (CDCls) δ 1,76-1, . 90 (3H, m), 2,36 (1H , d, J = 11, 9 Hz) , 2,87 (3H, s) , 3, 02 (2H , brs) , 3,26 (3H, s) , 3, 47 (3H, s) , 3,65-3,73 (1H, r m) , 3 , 80 (3H, s), 3, 85 (3H, s) , 4, 64 (2H, brs) i , 6,55 (1H, s; ), 6,81 (1H , d, J — 8,6 Hz), 7,30- -7, 54 (9H, m) , 7,95 (1H, s ·), 12,74 (1H, s largo) φ

Exemplo 321

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 267-270°C

Exemplo 322

Bromidrato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-tri-fluorometilbenzamida 302

Ponto de fusão: 233-235°C Exemplo 323

Oxalato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil ] --l-metil-lH-indol-7-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluoro-metilbenzamida

Ponto de fusão: 134-135°C

Exemplo 324

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-7-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 200-201°C

Exemplo 325

Oxalato de N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]--l-metil-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 139-141°C

Exemplo 326

Bromidrato de N-( 6-{2-[ 4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-4-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 273-276°C 303

Exemplo 327

Cloridrato de metil-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzil]piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi)piri-din-3-il]amida do ácido propano-2-sulfónico

Ponto de fusão: 256,5-259,8°C Exemplo 328

Produção de bromidrato de N-(6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilme-tilpiperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3--il}-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Uma solução agitada de N-metil-N-{6-[l-metil-2-(piperazina-l-carbonil) -lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida (0,22 g, 0,41 mmol) em 1,2-dicloroetano (8 ml) arrefeceu-se à temperatura de 0°C, em seguida, adicionaram-se a essa solução piperonal (0,13 g, 0,82 mmol), triacetoxiboro--hidreto de sódio (0,18 g, 0,82 mmol) e ácido acético (0,05 ml, 0,82 mmol). Agitou-se a mistura resultante durante 17 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e adicionou-se água ao resíduo, e extraiu-se a fase aquosa com AcOEt. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2Cl2:MeOH = 60:1) para se obter um pó branco (220 mg). Dissolveu-se esse pó em EtOH, e adicionou-se ácido bromídrico a 47% (0,038 ml, 0,33 mmol) em água (0,2 ml) à solução. Deixou-se a mistura em repouso durante 17 horas à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração e secou-se sob 304 vácuo para se obter 0,18 g do composto do título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 228-231°C

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 328 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 329

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-1--metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorome-tilbenzamida

Ponto de fusão: 189-201°C

Exemplo 330

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-1--metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3,4-dicloro-N--metilbenzamida

Ponto de fusão: 210-213°C

Exemplo Comparativo 331 3,4-dicloro-N-(6-(l-metil-2-[4-(tetrahidropiran-4-il)--piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)--benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 208-210°C

Exemplo Comparativo 332 N-(6-{l-metil-2-[4-(tetrahidropiran-4-il)piperazina-1- 305 -carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometil-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 174-178°C

Exemplo 333

Bromidrato de (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il) (5-— {5 —[ (3,4-diclorofenil)metilamino]piridin-2-iloxi}-1-metil-lH-indol-2-il)metanona

Ponto de fusão: 205-214°C

Exemplo 334

Bromidrato de (4-benzilpiperazin-l-il) (5-{5-[ (3,4-diclorofe-nil)metilamino]-piridin-2-iloxi]-l-metil-lH-indol-2-il)meta-nona

Ponto de fusão: 209-217°C Exemplo 335

Bromidrato de (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il) (1--metil-5-{5-[metil(4-trifluorometilfenil)amino]piridin-2--iloxi}-lH-indol-2-il)metanona

Ponto de fusão: 211-215°C

Exemplo 336

Bromidrato de (4-benzilpiperazin-l-il)(l-metil-5-{5-[metil(4--trifluorometilfenil)amino]piridin-2-iloxi]-lH-indol-2-il)me-tanona 306

Ponto de fusão: 212-218°C Exemplo Comparativo 337

Bromidrato de (l-metil-5-{5-[metil(4-trifluorometilfenil)ami-no]piridin-2-iloxi}-lH-indol-2-il)(4-piridin-4-ilmetilpipera-zin-l-il)-metanona

Ponto de fusão: 167-174°C

Exemplo 338

Maleato de N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]--l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluoro-metilbenzamida

RMN XH (DMSO-de) δ 3, 07 (4H, s largo), 3,22-3, , 55 (2H m) , 3 ,40 (3H , s), 3,78 (8H, s) , 4,12 (2H, brs) , 6,12 (2H, s) 6, 68 (1H, s) , 6,92 (1H, d, J = 8, 5 Hz) , 6, 92-7,05 (1H, m) 7, 01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7 ,28 (1H, d , J = 2,1 Hz), 7 ,37 (2H d, J = 8, 5 H z), 7,43-7,57 (1H, m) , 7, 52 (2H, d, J = 8,2 Hz) 7, 67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7 ,81 (1H, d , J = 8,5 Hz), 7 ,92 (1H s largo).

Exemplo 339

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbo-nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 251-255°C (decomposição)

Exemplo 340 307

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(3,4-dietoxibenzil)piperazina-l-car-bonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorome-tilbenzamida

Ponto de fusão: 196-198°C Exemplo 341

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(3,4-dietoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 215-218°C

Exemplo 342

Maleato de N-( 6-{2-[ 4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbonil]--l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 131-135°C

Exemplo 343

Bromidrato de N-metil-N-(6-(l-metil-2-[4-(4-trifluorometoxi-benzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3--il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 213-216°C

Exemplo 344

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazi-na-l-carbonil)-l-etil-lH-indol-5-iloxipiridin-3-il}-N-metil- 308 -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 179-183°C Exemplo 345

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(3,4-dimetoxibenzil}piperazina-l--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxipiridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 175-177°C

Exemplo Comparativo 346

Maleato de N-(6-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 128-130°C

Exemplo 347

Maleato de 3,4-dicloro-N-( 6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N--metilbenzamida

Ponto de fusão: 171-172°C

Exemplo Comparativo 348

Maleato de N-(6-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)piperazina--1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 135-138°C 309

Exemplo 349

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)pipera-zina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -benzamida

Ponto de fusão: 244-247°C (decomposição)

Exemplo 350

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(3,4-dimetoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 233-235°C

Exemplo 351

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(3-metoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida

[0887] Ponto de fusão: 217-219°C

Exemplo 352

Oxalato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]--l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 181-183°C

Exemplo 353 310

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(3-metoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 231-233°C

Exemplo 354

Oxalato de N-( 6-{2-[ 4-(2-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil ] --l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 142-144°C Exemplo 355

Oxalato de N-( 6-{2-[ 4-(2-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]--l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 140-142°C

Exemplo Comparativo 356

Metanossulfonato de N-[6-(2-{4-[(E)-3-(4-metoxifenil)alil]-piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3--il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 195-197°C

Exemplo Comparativo 357

Metanossulfonato de N-[ 6-(2-{4-[ (E)-3-(4-metoxifenil)alil]-piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3- -il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 246-249°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 358

Metanossulfonato de N-[6-(2-{4-[(E)-3-(2-metoxifenil)alil] piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3--il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 268-271°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 359

Bromidrato de N-[6-(2-{4-[ (E)-3-(2 metoxifenil)alil]piperazina-l-carbonil} -l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-N-me til-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 187-190°C

Exemplo 360

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)pipera zina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-benzamida

Ponto de fusão: 235-238°C Exemplo 361

Metanossulfonato de 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-etoxibenzil) piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxilpiridin-3--il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 168-170°C

Exemplo Comparativo 362

Dibromidrato de N-{4-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-4 ilmetil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-tri- fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 228-232°C (decomposição)

Exemplo 363

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbo nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 231-234°C Exemplo 364

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4 etoxibenzil)piperazi- na-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-4-metilpiridin-3--il)benzamida

Ponto de fusão: 197-199°C

Exemplo 365

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbo nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-4-metilpiridin-3-il)-N-metil- -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 163-166°C Exemplo 366

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4 etoxibenziljpiperazi- na-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi]-4-metilpiridin-3--il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 201-204°C

Exemplo 367

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-1 carbo- nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-2-metilpiridin-3-il)-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 206-208°C

Exemplo 368

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbo bonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-2-metilpiridin-3-il)-N-me til-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 188-191°C

Exemplo 369

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxiben-zil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-benzamida

Ponto de fusão: 249-252°C (decomposição)

Exemplo 370

Maleato de 3,4-dicloro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxi- benzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3--il)benzamida

Ponto de fusão: 163-164°C

Exemplo 371

Oxalato de 3,4-dicloro-N-(6—{2 —[4-(4- etoxibenzil)piperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxil-2-metilpiridin-3--il)benzamida RMN XH (DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 2 ,25 (3H, s) , 2, 66 ' (4H, s largo), 3 ,69 (2H, s), : 5, 74 (4H, s largo), 3,77 (3H / s) , 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 6,64 (1H / s) , 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz) , 7 , 05 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 H2) , 7,26 (2H , d, J = = 8,4 Hz) , 7,34 (1H, d, J = 2 ,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8, 9 Hz), 7, 70 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7 , 93 (1H, dd , J = 1. 9 Hz , 8, 4 Hz) , 8,19 (1H, d , J = 1,6 Hz) , 10, 03 (1H, s) .

Exemplo 372

Maleato de 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4 etoxibenzil)piperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-2-metilpiridin-3-il) - -N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 131-132°C Exemplo 373

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(3 etoxibenzil)piperazi- na-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) - benza- mida

Ponto de fusão: 225-227°C Exemplo 374

Maleato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(3 etoxibenzil)piperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N- metil- benzamida

Ponto de fusão: 99-100°C Exemplo 375

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-metoximetilbenzil) -piperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxipiridin-3--il)benzamida

Ponto de fusão: 244-249°C (decomposição)

Exemplo 376

Maleato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4- metoximetilbenzil)pipe- razina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -N- -metilbenzamida

Ponto de fusão: 100-101°C Exemplo Comparativo 377

Dioxalato de N-{2-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzamida RMN (CDC13) δ 2, 26 (3H, s) , 2 ,77 (4H, s largo) 3,77 (4H, s largo), 3 ,79 (3H , s) , 3, 93 (2H , s) , 6, 68 (1H s) , 6,76 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7,07 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 8, Hz) , 7,32 -7,36 (2H, m) , 7 , 50 (1H, d, J = : 7, ( 5 Hz) , 7, 57 (1H d, J = 9, 2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8 , 6 Hz) , 7, .83 (1H, dt, J 1, 9 Hz, 7 ,6 Hz), 7,92 (2H r d- r J = 8,4 Hz) , í 3,17 (2H, d, J 8,1 Hz) , 8,56 (1H, dd, J = 0, 8 Hz, 4, 9 Hz) , 10,22 (1H, s) .

Exemplo Comparativo 378

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(5-etoxipiridin-2-il- metil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piri-din-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 218-220°C

Exemplo Comparativo 379

Maleato de 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(5-etoxipiridin-2-il-metil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 98-99°C

Exemplo 380 N-(2 — {2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH--indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 179-180°C

Exemplo 381

Maleato de N-(2-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l- carbonil] --l-metil-lH-indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 160-161°C

Exemplo 382 N-{2- [l-metil-2- (4-piridin-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil) --lH-indol-5-iloxi]pirimidin-5-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 181-182°C

Exemplo 383

Maleato de N-(2-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-l- carbonil ] - -l-metil-lH-indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metil-4-trifluo- rometilbenzamida

Ponto de fusão: 154-156°C Exemplo 384 3.4- dicloro-N- (2 —{2 —[4-(4-etoxibenzil)piperazina-1-carbonil]- -l-metil-lH-indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)benzamida Ponto de fusão: 156-157°C Exemplo Comparativo 385 3.4- dicloro-N-{2-[l-metil-2-(4-piridin-2-ilmetilpiperazina 1- -carbonil)-lH-indol-5-iloxi]pirimidin-5-il}benzamida Ponto de fusão: 161-163°C Exemplo Comparativo 386

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(5-cianopiridin-2-ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 216-219°C

Exemplo Comparativo 387

Maleato de N-(6-{2-[4-(5-metoxipiridin-2 ilmetil)piperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil- -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 143-144°C Exemplo Comparativo 388

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(5-metoxipiridin-2 -ilmetil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi} piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 223-225°C

Exemplo Comparativo 389

Maleato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(5-metoxipiridin- ilmetil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}pi- ridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 155-156°C Exemplo 390

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-etilbenzil)piperazina-l-carbo nil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 239-241°C

Exemplo 391

Oxalato de N-(6-{2-[4-(4-etilbenzil)piperazina-l-carbonil] 1- -metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4- trifluorome- tilbenzamida

Ponto de fusão: 167-169°C Exemplo Comparativo 392

Dioxalato de N-{6-[l-metil-2-((R)-2-metil-4-piridin-2-il-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il} 4- -trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 128-130°C Exemplo 393

Oxalato de N-(6-{2-[(R)-4-(4-metoxibenzil)-2 metilpiperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxilpiridin-3-il)-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 161-163°C

Exemplo 394

Oxalato de N-(6-{2-[(R)-4-(4-metoxibenzil)-2 metilpiperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil- -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 126-130°C Exemplo Comparativo 395

Dioxalato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-((R)-2-metil-4-piridin- -2-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3- -il}-4-trifluorometilbenzamida RMN : lH (DMSO-d e) δ 1 , 35 (3H, r d, J = 6, 8 Hz) , 2, 26- 2,44 (2H, m) , 2,79 (1H, d, . J = 11 ,1 Hz) , 2 , 96 (1H, d, J = 11, 1 Hz) , 3,36 (4H, s) , 3 , 68- 3, 84 (5H, m) , 4,09 (1H, s largo), 4,50 (1H, s largo), 6 ,57 (1H, s) , 6,91 (1H, d, J = = 8 ,4 Hz) , 6, 93 (1H, d, J = 2, 2 Hz, 8, 9 Hz) , 7,24 (1H, d, J = = 1 , 9 Hz) , 7,31 (1H, dd, J = 4, 9 Hz, 6 ,2 Hz) , 7 ,49 (2H, d, . J = 3, 8 Hz) , 7,52 (2H, d, J = 2 ,4 Hz), 7, 67 (2H, d, J = 7 ,6 Hz) , 7,77- -7,85 (2H, m) , 7, 91 (1H, s) , . 8,52 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 4,6 Hz).

Exemplo 396

Oxalato de N-(6—{2 —[(S)-4-(4-metoxibenzil)-2- metilpiperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il) -4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 159-160°C

Exemplo Comparativo 397

Dioxalato de N-{6-[l-metil-2-((S)-2-metil-4-piridin-2-il-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4- -trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 126-127°C Exemplo 398

Oxalato de N-(6—{2 —[(S)-4-(4-metoxibenzil)-2- metilpiperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N- metil- -4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 134-136°C Exemplo Comparativo 399

Dioxalato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-((S)-2-metil-4- piridin- -2-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3- -il}-4-trifluorometilbenzamida RMN : lH (DMSO-df s) δ 1,35 (3H, d, J ^ = 6,8 Hz) r 2, 22- 2, 30 (1H, m) , 2,38 (1H, d, J = 8 ,9 Hz), 2, 77 (1H, < d, J = 11 ,3 Hz) , 2, 94 (1H, , d, J = 11,3 Hz), 3,36 (4H, s) / 3, 66- 3, 81 (5H, m) , 4,07 (1H, s largo), 4,49 (1H, s largo) r 6, 57 (1H, s) , 6, 92 (1H, d, J = 8, 9 Hz), . 6,93 (1H, dd, J = 2, 2 Hz, 8 ,6 Hz) , 7,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30 (1H, ddd, J 1,1 Hz, 5,1 Hz, 7 ’,β H: z) , 7 ,49- 7,52 (3H, m), 7 ,67 (2H, d, J = 7 ,8 Hz) , 7,77· -7,85 (3H, m) , 7, 91 (1H, s), 8 ,52 (1H, dd L, J = = 0 ,8

Hz, 4,9 Hz) .

Exemplo 400

Bromidrato de N- (6-{2-[4- (4 difluorometoxibenzil)piperazina- -1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-tri-fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 229-231°C

Exemplo 401

Maleato de N-( 6-{2-[ 4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1 -carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4- -trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 146-147°C Exemplo 402

Bromidrato de N- [ 6- (l-metil-2-{4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzil]-piperazina-1-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piri din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 255-257°C

Exemplo 403

Maleato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(1, 1,2,2 tetrafluo- roetoxi)-benzil]piperazina-1-carbonil)-lH-indol-5-iloxi)piri-

din-3-il]-4-trifluorometilbenzamida Ponto de fusão: 137-139°C

Exemplo Comparativo 404

Dibromidrato de N-{4-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-3-ilmetil- piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-tri- fluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 215-217°C Exemplo Comparativo 405

Dioxalato de N-{4-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-2-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4--trifluorometilbenzamida RMN XH (DMSO-de) i δ 2, 24 (3H, s) , 1 ί, 74 (4H, s largo), 3, 75 (4H, s largo), 3,78 (3H, s) , 3, , 90 (2H, s) , 6, 66 (1H, s) r 6, 91 (1H, s), 7, 05 (1H :, dd, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz) , 7,31- 7, 35 (1H, m) , 7,49 (1H, d , J = = 8, 6 Hz) , 7, 56 (1H, d, , J = 8, 9 Hz) , 7, 82 (1H, dt, J = : 1,9 Hz, 7 , 6 Hz) , 7, 92 (2H, d, J = 8, 4 Hz) i, 8,01 (1H , s) , 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz) , 8,55 (1H, d, J = 4,1 Hz) , 10,20 (1H, s) .

Exemplo 406

Bromidrato de N— [6—(2—{4—[4—(2,2 — difluoroetoxi)benzil]pipera- zina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-N--metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 196-200°C

Exemplo 407

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)- benzi1]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piri-din-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 241-245°C

Exemplo 408

Maleato de N- [ 6- (2-{4-[4-(2-fluoroetoxi)benzil]piperazina-1- -carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4- -trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 152-154°C Exemplo 409

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoroetoxi}ben-zil]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-— 3 — i1]benzamida

Ponto de fusão: 240-243°C

Exemplo 410

Maleato de N- ( 6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l- carbonil] -l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida.

Ponto de fusão: 140-142°C

Exemplo 411

Maleato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- propilbenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 132-134°C

Exemplo 412

Maleato de N- ( 6-{2-[4-(4-isopropil-benzil)piperazina-l- carbonil] -l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 129-131°C

Exemplo 413

Maleato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 144-147°C

Exemplo 414

Maleato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- octiloxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 125-126°C

Exemplo 415

Maleato de N-( 6-{2-[4-(4-metoximetilbenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 137-139°C

Exemplo 416

Maleato de N-(6-{2-[4-(4-isobutilbenzil)piperazina-1- carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 147-149°C

Exemplo Comparativo 417

Maleato de N-(6-{2-[4-(5-etoxipiridin-2-ilmetil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 129-130°C

Exemplo 418

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(3-etoxibenzil)piperazina-1- carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 234-236°C

Exemplo 419

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-1- carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 241-243°C

Exemplo 420

Bromidrato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- propoxibenzil)piperazina-l-carboni]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 246-248°C

Exemplo 421

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 251-253°C

Exemplo 422

Bromidrato de N—(6—{2—[4—(4— difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 229-230°C

Exemplo Comparativo 423

Maleato de N-(6-{2-[4-(6-etoxipiridin-3-ilmetil)piperazina 1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil 4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 145-151°C

Exemplo Comparativo 424

Maleato de N-(6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3 ilmetil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 157-159°C

Exemplo 425

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-1 carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 249-252°C

Exemplo 426 N- ( 6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-1-carbonil] -1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 184-186°C

Exemplo 427

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-1 carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 224-226°C

Exemplo 428

Bromidrato de N-( 6-{ 2-[ 4-(4-isopropilbenzil)piperazina-1 carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 225-229°C

Exemplo 429

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-isopropilbenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4 trifluormetilbenzamida

Ponto de fusão: 255-258°C

Exemplo 430

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-isobutilbenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}]piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 262-265°C

Exemplo 431

Bromidrato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4 propilbenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 255-257°C

Exemplo 432

Dibromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2 trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 211-212°C

Exemplo 433

Oxalato de N-( 6-{2-[ 4-(4-metoxibenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-4-metilpiridin-3-il)-4 trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 144-147°C

Exemplo 434

Bromidrato de N-(6-{1,4-dimetil-2-[4-(4 propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 204-208°C

Exemplo 435

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 224-226°C

Exemplo 436

Bromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 225,0-226,4°C

Exemplo 437

Bromidrato de ΊΝΓ— [6— (2—{4 — [4 — (2,2 — difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 218,4-219,9°C

Exemplo 438

Bromidrato de N—[6—(2—{4—[4—(2— fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 215,3-216,6°C

Exemplo 439

Oxalato de N-(6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5 ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 155,7-156,9°C

Exemplo 440

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5 ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 243,3-245,1°C

Exemplo 441 N- ( 6 —{2 —[4-(2,2-difluorobenzo[l,3]dioxol-5- ilmetil)piperazina-l-carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5- iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 97,9-99,5°C

Exemplo 442 N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 150,5-151,9°C

Exemplo 443

Bromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 245,4-247,6°C

Exemplo Comparativo 444

Maleato de N-(6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3- ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 156,8-157,4°C

Exemplo 445

Bromidrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 230,8-231,4°C

Exemplo 446

Bromidrato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- trifluorometoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 237-239°C

Exemplo 447

Bromidrato de 2-cloro-N-[6-(2-(4-{4-(2- fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 223,6-225,4°C

Exemplo 448

Bromidrato de 2-cloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 232,4-232,8°C

Exemplo 449

Bromidrato de 2-cloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 239,5-240,6°C

Exemplo 450

Bromidrato de 2-cloro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 238,6-240,1°C

Exemplo 451

Bromidrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4- isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 248,3-252,3°C

Exemplo 452

Bromidrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 238,6-243,9°C

Exemplo Comparativo 453

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3- ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 251,3-254,8°C

Exemplo 454

Bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonyl)-l-metil-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 264,0-265,6°C

Exemplo 455

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 273,6-275,9°C

Exemplo 456

Bromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 227,4-229,2°C

Exemplo 457

Bromidrato de N— [6—(2—{4—[4—(2,2 — difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 222,8-226,8°C

Exemplo 458

Bromidrato de N—[6—(2—{4—[4—(2— fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 220,8-221,6°C

Exemplo 459

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-hidroxibenzil)piperazina-1- carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 241,4-242,7°C

Exemplo 460

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 236,8-243,8°C

Exemplo 461

Bromidrato de N— [6— (2—{4—[4—(2 — fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida -NMR (DMSO-d6) δ 3,18-3, r 45 (4H, m) , 3 , 82 (3H, s) , 3, 91 (4H, £ > largo), 4, 23 (1H, d, J = 4, 0 Hz) , 4,33 (1H r t, J = 4,0 Hz) , 4 ,46 (2H, brs), 4, 67 (1H, t , J = 3,8 Hz), 4, 84 (1H, t, J = 3 ,8 Hz), 6, 76 (1H , s), 7,i 04 (2H , d, J = 8 , 9 Hz) , 7, 08 ( : ih. dd, J = = 8 ,6 Hz, 2, 2 Hz) , 7,10 (1H, s) , 7, 37 (1H, d, J = : 2, 1 Hz), 7 ,47 (2H, d, J = 8, 7 Hz) , 7,59 (1H r d, J = 8, 9 Hz) , 7 ,93 (2H, d, . J = 8 ,4 Hz) , 8 ,16 (2H, d, J = 8 ,4 Hz) , 8, 18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, . 2 ,7 Hz) , 8,47 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 9, 85 (1H, brs) , 10,59 (1H, s) .

Exemplo 462

Bromidrato de N- [6- (2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 229,1-230,8°C

Exemplo 463

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 236,8-237,5°C

Exemplo 464

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2- fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 232,4-234,2°C

Exemplo 465

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)piridin-3-il]-benzamida

Ponto de fusão: 251,8-253,5°C

Exemplo Comparativo 466

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3-ilmetil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-benzamida

Ponto de fusão: 236,9-240,4°C

Exemplo 467

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(2,2- difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il-metil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 253,0-254,8°C

Exemplo 468

Bromidrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 262,9-264,7°C

Exemplo 469

Bromidrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 3,19 (4H, s largo), 3,82 (3H, s) , 4,35-4,47 (4H, s) , 4,56-4, 69 (2H, m) , 4,73-4, 86 (2H, m) , 4, 94-5, 09 (1H, m) , 6,76 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,77 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,1

Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,1 Hz), 8,17 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz, 2,7 Hz), (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,81 (1H, s), 10,58 (1H, s).

Exemplo 470

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 242,8-243,9°C

Exemplo 471

Bromidrato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 240-242°C

Exemplo 472

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 237,2-238,5°C

Exemplo 473

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida

Ponto de fusão: 226-229°C

Exemplo 474

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2 trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 269,0-270,3°C

Exemplo 475

Bromidrato de N- ( 6-{l-metil-2-[4-(4 propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 254,0-255,7°C

Exemplo 476

Bromidrato de N-( 6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 258,7-259,6°C

Exemplo 477

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4 difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 265,6-268,3°C

Exemplo 478

Bromidrato de N-(6-{l-metil-2-[4-(4 propilbenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 267,0-268,2°C

Exemplo 479

Bromidrato de N-[ 6-(2-{4-[4-(2,2 difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 260,7-261,2°C

Exemplo 480

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5 ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 246,6-248,1°C

Exemplo 481

Bromidrato de N- ( 6-{l-metil-2-[4-(4 propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 234,7-235,1°C

Exemplo 482

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2- fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 186,9-188,8°C

Exemplo 483

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 182,4-184,6°C

Exemplo 484

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzamida

Ponto de fusão: 197,1-201,5°C

Exemplo 485 3,4-dicloro-N-[6-(2 —{4 —[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 188,2-191,8°C

Exemplo 486

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4- isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 220,2-223,5°C

Exemplo 487

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 204,9-208,5°C

Exemplo 488

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 185,6-189,3°C

Exemplo 489

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(2,2- difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il-metil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 225,4-227,1°C

Exemplo Comparativo 490

Cloridrato de N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1 metil-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 253,1-254,5°C

Exemplo Comparativo 491

Cloridrato de N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1 metil-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 270,2-272,2°C

Exemplo 492

Cloridrato de 2-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2 trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 217,4-218,3°C

Exemplo 493

Cloridrato de N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1 fluorornetiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 192,5-195,4°C

Exemplo 494

Cloridrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1 carbonil]-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 197,7-199,3°C

Exemplo 495

Cloridrato de N-( 6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5 ilmetil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 207,9-211,5°C

Exemplo 496

Cloridrato de N-(6-{2-[4-(4 difluorometoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 204,9-205,7°C

Exemplo 497

Cloridrato de N-[6-(2-{4-[4-(2,2 difluoroetoxi)benzil]piperazina-1-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 203,9-206,3°C

Exemplo 498

Cloridrato de N-(6-{2-[4-(4-hidroxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 227,1-229,4°C

Exemplo 499 3.4- dicloro-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida 1H-NMR (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2H, s), 3,76 (7H, s), 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 0,7 Hz), 6, 84-6, 90 (4H, m) , 6, 92-6, 93 (1H, m) , 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26-7,30 (2H, m) , 7,50-7, 60 (4H, m) , 7,73 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (1H, t, J = 1,2 Hz).

Exemplo 500 3.4- dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenosssulfonamida 1H-NMR (CDCI3) δ 2,41 (4H, s largo), 3,43 (2H, s) , 3,68 (7H, s), 4,11 (2H, td, J = 13,0 Hz, 4,2 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 55,2 Hz, 4,1 Hz), 6,49 (1H, s), 6, 76-6, 83 (4H, m) , 7,01 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,18-7,21 (3H, m) , 7,43-7,52 (4H, m) , 7,66 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,75 (1H, s).

Exemplo 501 3.4- dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-benzenossulfonamida [1037] 1H-NMR (CDC13) δ 2,49 (4H, s largo), 3,53 (2H, s), 3,74-3,79 (7H, m) , 6,51 (1H, t, J = 74,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6, 78-6, 89 (3H, m) , 7,09 (3H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47-7, 60 (4H, m) , 7,73-7,74 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,3 Hz).

Exemplo 502 3.4- dicloro-N-(6 —{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3- il)benzenossulfonamida 1H-NMR (CDC13) δ 1,04 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,81 (2H, td, J = 14 ,1 Hz, 1, 1 Hz), 2,48 (4H, s largo), 3,49 (2H, s) , 3,75 (7H, s) , 3, 92 (2H, t, J = 6, 6 Hz) , 6,56 (1H, s) , 6j , 85- 6,89 (4H, m) , 7, 08 (1H, d, J = 1, 6 Hz), 7,21· -7,26 (3H, m) , 7,50-7, 60 (4H, m) , 7,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (1H, s) . Exemplo 503

Cloridrato de N— [6—(2—{4—[4—(2,2 — difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-fluoro-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 226,4-228,6°C

Exemplo 504

Cloridrato de N- (6-{2-[4- (4 difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-fluoro-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 228,7-230,4°C

Exemplo 505

Cloridrato de 2-fluoro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4 propoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 247,1-249,2°C

Exemplo 506 3,4-dicloro-N-[6-(2 —{4 —[4-(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 157,7-160,2°C

Exemplo 507 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 186,8-187°C

Exemplo 508 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(2,2-difluorobenzo[l,3]dioxol-5-il-metil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 149,9-151,3°C

Exemplo 509 N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzenossulfonamida 1H-NMR (CDC13) δ 2,48 (4H, s largo), 3,51 (2H, s), 3,76-3,79 (7H, m) , 4,35 (2H, q, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, s) , 6, 85-6, 96 (5H, m) , 7,09 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,27-7,30 (2H, m) , 7,54-7, 60 (2H, m) , 7,70-7,73 (3H, m) , 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz).

Exemplo 510 N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzenossulfonamida [1046] 1H-NMR (CDC13) δ 2,51 (4H, s largo), 3,55 (2H, s) , 3,74-3,79 (7H, m) , 6,51 (1H, t, J = 73,7 Hz), 6,56 (1H, s), 6, 82-6, 88 (2H, m) , 7,09 (4H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,52-7,59 (2H, m) , 7, 67-7,74 (3H, m) , 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz) .

Exemplo 511

Bromidrato de N-( 6-{l-metil-2-[4-(4 propoxibenzilJ ipiperazina-1-carbonil]-lH-indol-6- iloxijpiridin- -3-il)-4-trifluorometilbenzenossulfonamida Ponto de fusão: 223,7-224,8°C Exemplo 512 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi! ibenzi1]piperazina-1-carbonil}-1-metil-lH- indol-6-iloxi J ipiridin-3-il]-N-metilbenzenossulfonamida Ponto de fusão: 168,4-168,6°C Exemplo 513 3,4-dicloro-N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoroetoxi)benzil]piperazina 1-carbonil}-l-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 195,2-196, 8°C Exemplo 514 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4- ciclopropilmetoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 194,1-195,8°C

Exemplo 515 3.4- dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 143,4-147,2°C

Exemplo 516 3.4- dicloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(3-metilbutoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 145,9-147,1°C

Exemplo Comparativo 517 3.4- dicloro-N-(6 —{2 —[4-(6-isopropoxipiridin-3-ilmetil)-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 179,1-179,7°C

Exemplo 518

Cloridrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-6-iloxi]piridin-3-il}-4,N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 242-249°C

Exemplo 519

Cloridrato de N-metil-N-[2-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)pirimidin-5-il]-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,16 (2H, brs), 3,39 (3H, s), 3,35- 3.45 (4H, m) , 3,64 (2H, brs), 3,73 (3H, s), 4,34-4,44 (2H,

m) , 4,82 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,80 (1H, s) , 6,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, s), 7,52- 7,63 (5H, m) , 7,72-7,74 (2H, m) , 8,58 (2H, brs), 10,56 (1H, s largo).

Exemplo 520

Cloridrato de N-[2-(2-{4-[4-(2-fluoro-l- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)pirimidin-5-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 3,16 (2H, brs), 3,39 (3H, s), 3,35- 3.46 (4H, m) , 3,64 (2H, brs), 3,73 (3H, s), 4,32-4,44 (2H, s), 4,56-4, 69 (2H, m) , 4,73-4,85 (2H, m) , 4, 95-5, 09 (1H,

m) , 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,50-7,60 (5H, m), 7,72 (2H, brs), 8,58 (2H, brs), 10,55 (1H, s largo).

Exemplo 521

Cloridrato de N-(2-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 1,26 (3H, s) , 1,28 (3H, s) , 3,14 (2H, brs), 3,39 (3H, s) , 3,35-3,49 (4H, m) , 3, 60-3, 64 (2H, m) , 3,72 (3H, s), 4,29-4,43 (2H, m) , 4, 62-4,70 (1H, m) , 6,79 (1Η, s), 6,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, s largo), 7,377 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,57-7, 63 (3H, m) , 7,72-7,81 (2H, m) , 8,58 (2H, brs), 10,80 (1H, s largo).

Exemplo 522

Cloridrato de ΊΝΓ— [2 — (2—{4 — [4 — (2,2 — difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)pirimidin-5-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 3,17 (2H, brs), 3,39 (3H, s), 3,36-3,47 4H, m) , 3, 60-3, 69 (2H, m) , 3,73 (3H, s) , 4,18 -4,67 (4H, m) r 6, 40 (1H, t, J = 57,0 Hz) , 6, r 80 (1H, s) , 6, 82- 1 co (1H, m) r 6, 97 (1H, d, J = 7,3 Hz) r 7,12 (1H , d, . J = : 7,8 Hz) , 7, 26 (1H, d, J = 6 ,8 Hz) , 7,35- -7, r 38 (1H, m) , 7,51 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,57-7, 63 (3H, m) , 7, 72- 7,74 (2H, m) , 8,58 (2H, s) r 10,40 (1H, s) .

Exemplo 523 N- [6- (2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4,N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 116,5-116,6°C Exemplo 524 N-[6-(2-{4-[4-(2,2-difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil } -1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4, N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 121,9-122,5°C

Exemplo 525 N- (6 —{2 —[4- (4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4, N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 140,9-145,8°C

Exemplo 526

Cloridrato de N-( 6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 240-243°C

Exemplo 527 N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4—[4—(2,2,2— trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-tri-fluorometilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 191,8-194,4°C

Exemplo 528 3,4-dicloro-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4—[4—(2,2,2— trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 174,8-175,8°C

Exemplo 529 4,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4—[4—(2,2,2—

Cloridrato de trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 239,1-239,8°C

Exemplo 530 N- (6 —{2 —[4- (4-ciclopropilmetoxibenzil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dime tilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 135,6-138,6°C

Exemplo 531 N- [6- (2 — {4 —[4- (2-fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4, N-dimetilbenzenossulfonamida

[1067] Ponto de fusão: 138,7-139,8°C

Exemplo 532

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetilbenzenossulfonamida

Ponto de fusão: 214,5-218,5°C (decomposição)

Exemplo 533

Bromidrato de 4,N-dimetil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(3- metilbutoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 236,5-238,3°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 534 N- (6 —{2 —[4- ( 6-isopropoxipiridin-3-ilmetil)piperazina-l-carbonil] -l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il) -4,N-dimetil-benzenossulfonamida

Ponto de fusão: 131,1-132,8°C

Exemplo 535 2-cloro-N- ( 6-{l-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina-l-carbonil] -lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il) -4-trifluorometilbenzamida NMR (CDC13) δ 1,03 (3H , t, J = 00 Hz) , 1,73- 1, 86 (2H, m) , 2, 44 (4H, s) , 3, , 47 (2H, s) r 3, 68 (7H, s) , 3, 91 (2H, t, J = 6,5 Hz) , 6,49 (1H, s) , 6, 83 -6, 90 (4H , m) , 7, 06 (1H, d, J = 1,6 Hz) , 7,21 (2H, d, J = 8, 4 Hz) , 7, 47 (1H r d, J = 8, 6 Hz) , 7,58 (3H, dd, J = 14,0 Hz, 8,4 Hz) , 8,09 (1H, dd, J = = 8,] 3 Hz, 2, 6 Hz) , 8,30 (1H r d, J = 2, 6 Hz) , 9, 09 (1H, s) .

Exemplo 536

Cloridrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 235,5-236,1°C

Exemplo 537

Bromidrato de 2-cloro-N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 239,8-240,8°C

Exemplo 538

Cloridrato de 2-cloro-N-[6-(2-{4-[4-(2,2- difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 232,5-233,5°C

Exemplo 539

Cloridrato de 2-fluoro-N-(6-{l-metil-2-[4-(4- propoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 264,0-266,3°C

Exemplo 540

Cloridrato de 2-fluoro-N-(6-{2-[4-(4- isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 267,6-268,2°C

Exemplo 541

Cloridrato de N- (6-{2-[4-(4- difluorometoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 265,3-265,8°C

Exemplo 542

Cloridrato de ΊΝΓ— [6— (2—{4 — [4 — (2,2 — difluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 272,3-275,0°C

Exemplo 543

Cloridrato de 2-fluoro-N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-1- fluorometiletoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 267,3-267,7°C

Exemplo 544

Bromidrato de 2-metil-N-[2-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-1H-indo1-6-iloxi)pirimidin-5-il]-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 2,48 (3H, s) , 3,12-3,44 (6H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,37 (2H, s), 4,46-4,51 (2H, m) , 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1

Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72-7,74 (3H, m) , 8,91 (2H, s) , 9,95 (1H, s largo), 10,77 (1H, s) .

Exemplo 545

Bromidrato de N-[2-(2-{4-[4-(2-fluoro-l- fluorometiletoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-6-iloxi)pirimidin-5-il]-2-metil-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (DMSO-de) δ 2,47 (3H, s), 3,18-3,45 (6H, m) , 3,76 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,45-4,50 (2H, m) , 4,56-5,11 (5H, m) , 6,82 (1H, s) , 6,96 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,0 Hz ), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72-7,75 (3H, m) , 8,91 (2H, s) , 9,89 (1H, s largo), 10,77 (1H, s) .

Exemplo 546 N- (2 — {2 —[4- (4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-2-metil-4-trifluorometilbenzamida 1H-NMR (CDC13) δ 1,32 (3H, s) , 1,35 (3H, s) , 2,47 (4H, s largo), 2,53 (3H, s) , 3,48 (2 H, r brs), 3,75 (4H, s largo), 3, 76 (3H, s), 4,47· -4, 60 (1H, m) , 6,56 (1H, s) , 6, 85 (2H, dt , J = 9, ,3 Hz, 2,5 Hz) , 6, 97 (1H, dd, J = 8, , 6 Hz , 2,0 Hz) , 7, 18 (1H, d, J = 2, .0 Hz), 7, 21 (2H, d, J = 8, 6 Hz), 7,51- 7, 64 (4H, m), 7,77 (1H, s) , 8 ,86 (2H, s) φ

Exemplo Comparativo 547

Produção de N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida A uma solução de N-{6-[l-metil-2-(piperazina-1-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida (250 mg, 0,478 mmol) em acetonitrilo (2 ml) adicionaram-se l-bromo-2-metilpropano (0,123 ml, 1,13 mmoles), di-isopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmoles) e iodeto de sódio (180 mg, 1,2 mmoles) . Agitou-se a mistura reaccional durante 14 horas à temperatura de refluxo. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao residuo e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se sob vazio. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 40:1) e solidificou-se com EtOH (2 ml). Recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se para se obterem 100 mg do composto do titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 200-202°C

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 547 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo Comparativo 548

Dibromidrato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-4-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 196-198°C

Exemplo 549

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-fluorobenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4 trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 218-220°C

Exemplo Comparativo 550

Dibromidrato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-4 ilme tilpiperazina-1-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 211-215°C (decomposição)

Exemplo 551

Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-fluorobenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 254-257°C

Exemplo 552

Maleato de N-(6 —{2 —[4-(4-cianobenzil)piperazina-1 carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 149-152°C

Exemplo 553

Bromidrato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4 trifluorometilbenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 254-260°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 554

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-{6-[l-metil-2-(4 piridin-4-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida

Ponto de fusão: 204-208°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 555

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-4 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}benzamida

Ponto de fusão: 214-219°C (decomposição)

Exemplo 556

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4 cianobenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)benzamida

Ponto de fusão: 267-272°C (decomposição)

Exemplo 557

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-(6 —{2 —[4-(4 cianobenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metilbenzamida

Ponto de fusão: 238-240°C

Exemplo Comparativo 558

Dibromidrato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-3 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 201-204°C

Exemplo Comparativo 559

Dibromidrato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-3 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 191-193°C

Exemplo Comparativo 560

Bismetanossulfonato de N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 137-139°C

Exemplo Comparativo 561

Dioxalato de N-metil-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 114-117°C

Exemplo Comparativo 562 N-{6- [2 - (4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol 5-iloxi]piridin-3-il}-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 163-164°C

Exemplo Comparativo 563

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-3 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida

Ponto de fusão: 249-252°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 564

Dibromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-[l-metil-2-(4-piridin-2 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida

Ponto de fusão: 231-233°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 565

Dibromidrato de N-{2-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-4 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 223-225°C (decomposição)

Exemplo Comparativo 566

Dioxalato de N-metil-N-{2-metil-6-[l-metil-2-(4-piridin-4 ilmetil-piperazina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 117-120°C

Exemplo Comparativo 567

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-iljbenzamida

Ponto de fusão: 251-254°C

Exemplo Comparativo 568

Maleato de N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(5-metilisoxazol-3 ilmetil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3 il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 112-115°C

Exemplo Comparativo 569

Bromidrato de N-(6-{l-metil-2-[4-(5-metilisoxazol-3 ilmetil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 220-223°C

Exemplo Comparativo 570

Dibromidrato de N-(6 —{2 —[4-(5-cianopiridin-2- ilmetil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 211-215°C

Exemplo 571 N- ( 6-{l-metil-2-[4—(4—[1,2,3]tiadiazol-4- ilbenzil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 220,0-220,8°C

Exemplo Comparativo 572

Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[2-(4- trifluorometilfenil)tiazol-5-il-metil]piperazina-l-carbonil } -lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il] - 4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 218,9-220,8°C

Exemplo 573

Bromidrato de 3,4-dicloro-N-metil-N-(6-{l-metil-2-[4-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-ilbenzil)piperazina-l-carbonil]-1H-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-benzamida

1H-NMR (DMSO-de) δ 3,27 (2H, s) , 3,35 (3H, s) , 3,45 (2H, s) , 3, 62 (4H, s) , 3,74 (3H, s) , 4,49 (2H, s) , 6, 81 (1H, s) , 6,82 (1H, dd, J = 8, 4 Hz, 2,1 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,22- 7,25 (1H, m) , 7, ,29 (1H , d, J = 1,4 Hz ), 7, 57 (1H, d, J = = 8,1 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = = 8, 6 Hz) , 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,85 (1H, dd, J = 8, 6 Hz, 2,7 Hz) , 7, 96 (1H, brs) , 8,28 (1H, d, J = 8 ,4 Hz) , 9, 73 (1H , s) , 10 ,06 (1H, s) .

Exemplo 574

Produção de ácido N-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4,5-dicloroftalamico A uma solução de [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-1-metil-lH-indol-2-il](4-benzilpiperazin-l-il)-metanona (1,00 g, 2,26 mmol) em 1,2-dicloroetano (22 ml) adicionou-se anidrido 4,5-dicloroftálico (0,57 g, 2,62 mmol), e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração e secou-se para se obterem 1,5 g do composto do titulo sob a forma de um pó branco. XH RMN (DMSO- d6) δ 2, . 59 (4H, s largo), 3, 68 (4H, s largo), 3 ,77 (3H, s) , 3, 90 (2H, s) , 6, 63 (1H, s) , 6,98 (1H, d, J = 8, r 7 Hz), 7 , 03 (1H, dd, J = 8, 7 Hz, 2 ,5 Hz), 7,25- 7,45 (6H, m) , 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz ), 7,94 (1H , s) , 8,05 (1H, s) , 8,07 (1H, dd , J = 8,7 Hz, 2, 6 Hz), 8 , 33 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 10,59 ( 1H, s) . O seguinte composto foi produzido de modo igual ao do Exemplo 574 utilizando material inicial apropriado

Exemplo 575 Ácido N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazina-1-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4,5- dicloroftalamico ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 2,56 (4H, s largo), 3, 68 (4H, s largo) , 3, 77 (2H, s), 3,90 (3H, s), 6, 00 (2H, s) , 6,63 (1H, s) , 6, 80 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz) r 6, 82- 6, 94 (2H, m), 6, 98 (1H , d, J = 8, 9 Hz), 7,02 (1H, dd , J = 8,9 Hz, 2,3 Hz ), 7, , 32 (1H, d, J = 2,3 Hz) , 7,54 (1H, d , J = 8,9 Hz), 7,94 (1H, s) , 8,05 (1H, s) , 8,07 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz), 8 , 33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,61 (1H, s) r 13, 10 (1H, s largo). Exemplo 576

Produção de 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2-(4 — {5 —[(4-trifluorometilfenilamino)metil]piridin-2-iloxi}-2,3-di-hidroindol-l-il)etanona

Dissolveu-se a 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l-il)-2-[4-(5-hidroximetil-piridin-2-iloxi)-2,3-di-hidroindol-l-il)etanona (0,671 g, 1,34 mmol) em diclorometano (10 ml). A esta solução adicionaram-se trietilamina (0,205 ml, 1,47 mmol), seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,114 g, 1,47 mmol) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionou-se diclorometano à solução reaccional, e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente para se obter um pó amorfo castanho claro (0,778 g) . Este pó assim obtido (0,389 g) misturou-se com 4-trifluorometilanilina (0,252 ml, 2,01 mmol) e agitou-se a mistura durante 16 horas, seguindo-se agitação durante 2 horas à temperatura de 80°C. Após arrefecimento com gelo, adicionaram-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), acetato de etilo (30 ml) e THF (30 ml), e agitou-se a mistura resultante. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo obtido mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: MeOH = 50:1) para se obter 0,060 g do composto do titulo sob a forma de um pó amorfo amarelo acastanhado. NMR (CDCI3) δ 2,41-2,44 (4H, m) , 2,84 (2H, t, J = 8,2

Hz) , 3, 40- -3,52 (6H, m) , 3,64 (2H, brs) , 3, ,88 (2H, s) , 4,27 (1H, brs) , 4,32 (2H, s ), 5,94 (2H, s) , 6,2 9 (1H, d, J = = 7,8 Hz) , 6, 44 (1H, d, J = 8,1 Hz: ), 6 , 63 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6,74- -6,76 (2H, m) , 6, 83-6,87 (2H , m) , - 7, 05-7,11 (1H, m) , 7,40 (2H, d, J = 8, , 4 Hz), 7, 64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz) , 8,17 (1H, , d, J = 2,1 Hz) .

Exemplo 577

Produção de fumarato de 2-(6-{1-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-l-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-5-íloxi}piridina-3-il)-1-(4-trifluorometilfenil)etanona [1115] A uma solução de 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-piperazin-l-il)-2-[5-(5-bromopiridin-2-iloxi)indol-1-il]etanona (0,3 g, 0,55 mmol) em tolueno (10 ml) adicionaram-se tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (25 mg, 0,03 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxanteno (38 mg, 0,07 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. À mistura reaccional adicionaram-se 4'- (trifluorometil)acetofenona (0,15 g, 0,82 mmol) e bis (trimetilsilil)amida de potássio (0,16 g, 0,82 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas à temperatura de 70-90°C sob uma atmosfera de azoto. Após arrefecimento adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou- se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (n-hexano: AcOEt = 1:3 a 3:1), e adicionou-se uma quantidade equimolar de ácido fumárico à substância purificada. Após remoção azeotrópica do solvente residual com EtOH recristalizou-se a mistura a partir de éter dietílico e acetona. Recolheu-se o precipitado mediante filtração e secou-se para se obter 0,14 g do composto do título sob a forma de um pó castanho claro. XH RMN (DMSO-d6) δ 2,18-2,54 (4H, m) , 2,88-3, 76 (6H, m) , 4,48 (2H, s) , 5,16 (2H, s) , 5,98 (2H, s) , 6,39 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,3 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,2

Hz) . O seguinte composto foi produzido de modo igual ao do Exemplo 577 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 578

Fumarato de 1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazin-l-il)-2-(5-{5-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]piridin-2-iloxi}indol-l-il)etanona 1H-NMR (DMSO-de) δ 2,23-2, 68 (4H, m) , 3,08-3,61 (6H, m) , 4,45 (2 H, s), 5 GO \—1 V (2H, s) , 6, 00 (2H, s), 6,42 (1H r d, J = 3,1 Hz) , 6, 62 (2H , s) , 6, 73- -6, 81 (1H, m) , 6 , 83- 6, 97 (4H, m) , 7,26 (1H, d, J = 2,3 Hz ) , 7,31 (1H, d, J = 3 ,1 Hz) , 7,35 . (1H , d, J = 8,7 Hz) , 7 ,66 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz) , 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz ) , 7, 99 (1H, d, J = 2 ,4 Hz) , 8,01 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1, 9 Hz) , 8,27 (1H, d, J = 1, 9 Hz) .

Exemplo 579

Produção de bromidrato de 1-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il) - 3-(3,4-diclorofenil)-1-etilurea [1118] A uma solução de (4-benzilpiperazin-l-il)[5-(5-etil-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona (280 mg, 0,6 mmol) em THF (6 ml) adicionou-se isocianato de 3,4-diclorofenilo (112 mg, 0,6 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo resultante em AcOEt e lavou-se a camada orgânica com água uma solução aquosa saturada de NaHCCh, e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 50:1) para se obter um pó branco (240 mg) . Este pó branco dissolveu-se em EtOH e adicionou-se à solução ácido bromidrico a 47% (0,042 ml, 0,36 mmol). Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e recristalizou-se o resíduo a partir de AcOEt para se obterem 155 mg do composto do titulo sob a forma de um pó branco. Ponto de fusão: 172- 177°C (decomposição)

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 579 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 580

Bromidrato de 1-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-1 metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-l-etil-3-(4-trifluorometilfenil)urea

Ponto de fusão: 224-230°C

Exemplo 581

Bromidrato de 1-{6-[2-(4-benzilpiperazina-l-carbonil)-1 metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3-(3,4-diclorofenil)-1-etiltiourea

Ponto de fusão: 163-168°C

Exemplo 582

Bromidrato de 1-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-l-etil-3-(4-trifluorometilfenil)urea

Ponto de fusão: 176-179°C

Exemplo 583

Bromidrato de 1-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5 ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3-(3,4-diclorofenil)-1-etilurea

Ponto de fusão: 224-228°C

Exemplo 584

Cloridrato de 1-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3-(3,4-diclorofenil)-1-etiltiourea

Ponto de fusão: 152-160°C

Exemplo 585

Cloridrato de 1-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3-(3,4-diclorofenil)-1-metilurea

Ponto de fusão: 240-243°C

Exemplo 586

Cloridrato de l-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-41-metil-3-(4-trifluorometilfenil)urea

Ponto de fusão: 230-233°C

Exemplo 587

Cloridrato de l-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-3-(3,4-diclorofenil)-1-metiltiourea 1H-NMR (DMSO-de) δ 2, 98-3,25 (2H, m) , 3,24-3, 65 (4H, m) r 3,57 (3H, s) , 3, 80 (3H, s) , 4, 25 (2H, brs) , 4,41 (2H, br s) , 6,0 7 (2H , s) , 6,75 (1H, s) , 6 ,99 (1H, d, J = = 8,0 Hz) , 6, 96 -7,08 (2H, m) , 7,07 (1H, dd, J = 9,1 Hz , 2,2 Hz) , 7,24 (1H, s) , 7,32 (1H, dd, J = 8 , 8 H: z, 2,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2, 2 Hz) , 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz ), 7,57 (1H, d , J = = 8,8 8,7 Hz

Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,83 (1H, dd, J 2,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,20 (1H, s).

Exemplo 588

Cloridrato de 1-{ 6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-l-etil-3-(4-trifluorometilfenil)tiourea 1H-NMR (DMSO -d6) δ 1 ,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3, 00 CM CM cn 1 (2H, m) , 3,23-3, 49 (2H, m) , 3,54 (1H, s largo), 3, 80 (3H, s) r 4,15 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 4,27 (2H , s), 4, 41 (1H, s largo), 4 , 65 (2H , brs), 6, 07 (2H, s), 6, .74 (1H, s) r 6, 95- 7, 07 (2H, m) , 7, 04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H r dd, r J = 8, 9 Hz, 2 ,3 Hz) , 7,24 (1H, s), 7,38 (1H , d, J = 2 ,3 Hz) , 7, 51 (2H, d, J = = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8, 9 Hz) , 7, 62 (2H, d, J 8, 6 Hz), 7, 79 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2 ,8 Hz) , 8, 08 (1H, d, J = 2,8 Hz) , 9 ,13 (1H, s).

Exemplo 589

Cloridrato de 1-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5- ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-l-metil-3-(4-trifluorometilfenil)tiourea

Ponto de fusão: 202-207°C

Exemplo 590

Produção de bromidrato de N-{6-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-N-etil-4-trifluorometilbenzamida A uma solução de éster terc-butílico do ácido {6 — [2 — (4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazina-l-carbonil)-1-metil-lH-indol-5-iloxi]piridin-3-il}-etilcarbamico (290 mg, 0,47 mmol) em CH2CI2 (2 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (2 ml) sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e adicionou-se água à mistura. A mistura tornou-se alcalina com NaOH 5 M e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 (2 ml) e arrefeceu-se com gelo. Adicionou-se à solução trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) e, subsequentemente, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo (0,09 ml, 0,61 mmol) gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional sob arrefecimento com gelo durante 1 hora, interrompeu-se com água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 50:1) para se obter um pó branco amorfo (230 mg) . Este pó branco amorfo dissolveu-se em EtOH (2 ml) e adicionou-se à solução ácido bromídrico a 47% (0,04 ml, 0,35 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e recristalizou-se o resíduo a partir de EtOH e CH2CI2 para se obter 190 mg do composto do título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 192-195°C

Exemplo 591 2-hidroxi-N-(6-{2-[4-(4- bromidrato

Produção de bromidrato de metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida, A uma solução de ácido 2-metoximetoxi-4-trifluorometilbenzóico (530 mg, 2,12 mmoles) em CH2CI2 anidro (2 ml) adicionaram-se cloreto de oxalilo (0,22 ml, 2,52 mnoles) e DMF anidro (2 gotas) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o residuo em AcOEt (4 ml) . Adicionou-se gota a gota metade desta solução (2 ml) sob arrefecimento com gelo, a uma solução de [5-(5-aminopiridin-2-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il] [4-(4-metoxi-benzil)piperazin-l-il]metanona (400 mg, 0,848 mmol) e trietilamina (0,15 ml, 1,076 mmoles) em AcOEt (2 ml) , e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionaram-se água e uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura reaccional, e extraiu-se com CH2CI2 e AcOEt individualmente. Lavaram-se as camadas orgânicas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Recolheram-se os resíduos e purificaram-se mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt: acetona = 10:1). Dissolveu-se o produto purificado em CH2CI2 (2 ml) e adicionou-se à solução ácido trifluoroacético (2 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente sob vazio, adicionaram-se AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHC03 ao residuo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt: acetona = 8:1) para se obter um pó branco amorfo (120 mg). Dissolveu-se este pó amorfo em EtOH (2 ml) e adicionou-se ácido bromidrico a 47% (0,016 ml, 0,14 mmol) à solução. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional sob vazio e recristalizou-se o residuo a partir de EtOH para se obterem 80 mg do composto do titulo sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 218-221°C (decomposição)

Os compostos seguintes foram produzidos do mesmo modo que no Exemplo 591 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 592

Oxalato de 2-hidroxi-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 171-173°C Exemplo Comparativo 593

Produção de oxalato de N-[ 6-(2-{4-[(4-metoxibenzil)-metilamino]-piperidina-l-carbonil}-l-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida A uma solução de dicloridrato de (4-metoxibenzil)-metil (piridina-4-il) amina (390 mg, 1,27 mmoles) em DMF (2 ml) adicionou-se trietilamina (0,45 ml, 3,23 mmoles) e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura reaccional ácido l-metil-5-[5-(4-trifluorometilbenzoilamino)-piridin-2-iloxi]-lH-indole-2-carboxilico (480 mg, 1,05 mmoles), cloridrato de l-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (310 mg, 1,62 mmoles) e monohidrato de 1-hidroxibenzotriazole (210 mg, 1,39 mmoles), e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente em vazio e adicionaram-se ao resíduo AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHCC>3. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 40:1) . Dissolveu-se o produto purificado em DMF anidro (4 ml) sob atmosfera de árgon e arrefeceu-se com gelo. A esta solução adicionaram-se iodometano (0,05 ml, 0,803 mmol) e hidreto de sódio em óleo a 60% (50 mg, 1,25 mmoles), e agitou-se a mistura durante 1 hora sob arrefecimento com gelo. Interrompeu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (AcOEt: acetona = 10:1) para se obter um pó branco amorfo (170 mg) . Dissolveu-se este pó amorfo em AcOEt (2 ml) . Adicionou-se di-hidrato de ácido oxálico (31 mg) à solução e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura reaccional éter dietílico e acetona. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para se obterem 140 mg do composto do título sob a forma de um pó branco.

Ponto de fusão: 121-123°C

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo de Referência 255 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 594

Oxalato de N-(6 —{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-2-hidroxi-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 155-160°C Exemplo 595

Produção de bromidrato de 2-hidroxi-N-metil-N-[6-(1-metil-2 —{4 —[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazina-1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida A uma solução agitada de éster 2-{metil[6-(l-metil-2-{ 4 - [ 4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-ΙΗ-indol-6-iloxi)piridina-3-il]carbamoil}-5-trifluorometilfenilo do ácido acético (460 mg, 0,59 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se carbonato de potássio (65 mg, 0,47 mmol), e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura, e extraiu-se a camada aquosa com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHCCq e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gele de sílica (CH2CI2: MeOH = 50:1). Dissolveu-se o produto purificado em éter dietílico, e adicionou-se uma quantidade equimolar de ácido bromídrico a 47% à solução. Recolheu-se o precipitado resultante mediante filtração, e em seguida secou-se em vazio para se obter 0,36 g do composto do título sob a forma de um pó branco. XH RMN (DMSO-de) δ 3,17 (3H, s) , 3, 05-3,55 (6H, m) , 3, 71 (3H, s), 4,37 (2H, s) , 1 O OO O 1 (2H, m) , 4,82 (2H, q / J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 ,3 Ης 0, 6, 80 ( 1H, s), 6, 87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6, 88 (1H, s) , 7,05 (1H, d, J = 7 ,6 Hz) , 7,18 (2H, d, J = 8 ,6 Hz), 7, . 24 ( 1H, s) , 7, .37 (1H, d, J = 7, 6 Hz) , 7,53 (2H, d , J = 8,6 Hz) , 7,58 (1H , d, J = 8 ,6 Hz) , 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz) , 7, 92 (1H, S) , 9,98 (1H, s largo).

Exemplo 596

Produção de N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)-4-oxi-piperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridina-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida A uma solução de maleato de N—(6—{2—[4—(4— difluorometoxibenzil)-piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4- trifluorometilbenzamida (470 mg, 0,577 mmol) em AcOEt (10 ml) adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (10 ml) e agitou-se a mistura vigorosamente durante 10 minutos. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até à secura. A uma solução do residuo em CH2CI2 (12 ml) adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (75%, 139 mg, 0,604 mmol) sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 5 minutos, sob arrefecimento com gelo. Após a adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCt, extraiu-se a mistura reaccional com CH2CI2.

Separou-se a camada orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna de gele de silica (CH2CI2: 20:1 a 1:3) para se obterem 170 mg do composto do

MeOH título sob a forma de um pó amorfo amarelo claro. ΧΗ NMR (CDC13) δ 2,07 (2H, brs) , 3,11 (2H, d, J = 10 ,2 Hz) , 3, 23-3 ,27 (2H, m) , 3 ,47 (3H, s), 3,83 (3H, s) , 4, 09 (1H, s largo), 4,39 (3H, s) , 6, 54 (1H, t, J = 72, 9 Hz ) , 6,56 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7, 36-7,39 (4H, m) , 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s) .

Os compostos seguintes foram produzidos de modo igual ao do Exemplo 596 utilizando materiais iniciais apropriados.

Exemplo 597 N-(6—{2 —[4-(4-difluorometoxibenzil)-4-oxipiperazina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-2-fluoro-N-metil-4-trifluorometilbenzamida

Ponto de fusão: 151,3-154,4°C

Exemplo 598 N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-OXÍ-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-metanossulfonamida

Ponto de fusão: 153,4-155,5°C

Exemplo 599

Produção de N-metil-N-[6-(2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxipiridin-3-il]-9-trifluorometilbenzamida A uma solução de N-metil-N-[6-(l-metoximetil-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida (0,24 g, 0,31 mmol) em MeOH (12 ml) adicionaram-se veratrol (0,43 g, 3,1 mmol) e HC1 2 M (6 ml), e agitou-se a mistura durante 7 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se o solvente sob vazio, e extraiu-se o resíduo com AcOEt. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna de gel de sílica (AcOEt) para se obter 0,34 g do composto do título sob a f :orma de um pó i ncoL or. XH NMR (CDC1 3) δ 2,54 (4H, < 3), : 3, 47 (3H, s) , 3, 51 (2H, s) , 3,91 (4H, s) , , 4,35 (2H, q r j = 8,1 Hz) , 6, 74 (1H, s) , 6, 84 (1H, d, J = = 8, 6 Hz), 6, 85 (1H dd, J = 8, 6 Hz, 2,2 Hz ), 6,92 (2H , d, J = 8, 6 Hz) , 7 ,15 (1H, s) , 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz) , 7, 40 (3H, d, J = 7 ,8 Hz) , 7, 50 (2H, d , J = = 7,9 Hz ), 7,60 (1H , d, J = 8, 6 Hz) , 7 , 80 (1H, s) , 9,25 (1H, s) .

Ensaio Farmacológico 1

Efeito inibidor sobre a síntese de colagénio (in vitro) Células LI90, linha de células estreladas hepáticas humanas, suspenderam-se em DMEM (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco) suplementado com 10% de FBS (soro fetal de vitela) inactivado, semearam-se em uma placa de 12 cavidades (poços) e cultivaram-se em uma incubadora de CO2 (temperatura pré-es- tabelecida: 37 ° C, concentração de CO2 predefinida: 5%) . Depois de se terem cultivado durante 24 horas, lavaram-se as células com D-PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato de Dulbecco), colocaram-se em MEM (Meio Essencial Minimo de Eagle) suplementado com 0.1% de FBS inactivado e cultivaram- -se depois em uma incubadora de CO2. Após serem cultivadas durante 3 dias, lavaram-se novamente as células com D-PBS, colocaram-se em MEM (Meio Essencial Minimo de Eagle) suplementado com 0.1% de FBS inactivado e trataram-se com ou sem um composto em ensaio na presença de 10 pM de TGF-βΙ (Factor de Transformação do Crescimento- βΐ) em uma incubadora de CO2 durante 16 horas. Após a incubação, lavaram-se as células com D-PBS e substituiu-se o meio por MEM contendo 0,25 mM de um ascorbato. Seguidamente adicionou--se ao meio de cultura um composto marcado com rádio, 3H-pro- lina, para marcar com rádio as proteínas de colagénio produzidas. Após uma cultura de 24 horas, separou-se o sobrenadante e extraíram-se as proteínas colagénio do sobrenadante sob a forma de fracções solúveis em um ácido. A quantidade de colagénio produzido determinou-se calculando a radioactividade contida nas fracções. A concentração do composto em ensaio que produziu uma inibição de 50% [valor de CI50 (nM)] relativamente à síntese do colagénio calculou-se comparando a contagem da radioactividade de um sobrenadante de células tratadas com um composto em ensaio com a de células não tratadas (controlo).

No Quadro 1 apresentam-se os resultados.

Quadro 1

Composto em ensaio Activiclacle inibidora da síntese do colagénio CI5o (nM) Composto do Exemplo 41 < 10

Composto do Exemplo 43 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 232 < 10 Composto do Exemplo 253 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 279 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 357 < 10 Composto do Exemplo 380 < 10 Composto do Exemplo 401 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 424 < 10 Composto do Exemplo 428 < 10 Composto do Exemplo 436 < 10 Composto do Exemplo 473 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 547 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 572 < 10

Ensaio Farmacológico 2

Efeito antiproliferativo respeitante a células de cancro (in vitro) A inibição do crescimento de células de cancro hepáticas humanas (HuH-7) determinou-se utilizando o ensaio da sulforrodamina B baseado no processo de Skehan P. et al. (J Natl Câncer Inst. 1990 Jul 4; 82(13): 1107 - 12). Nesse estudo, semearam-se células HUH-7 em meio DMEM contendo 10% de soro fetal de vitela em uma microplaca de 96 cavidades. Decorridas 24 horas de incubação à temperatura de 37 °C na presença de dióxido de carbono a 5%, adicionou-se o composto em ensaio e incubaram-se as células durante mais 5 dias. Concluída a incubação, adicionou-se uma solução de ácido tricloroacético para se obter a concentração final de 10% e deixaram-se as células em repouso à temperatura de 4 °C durante 1 hora para fixar. Seguidamente lavaram-se as células com água para eliminar o meio e o ácido tricloroacético e secaram-se ao ar. Armazenaram-se as células secas à temperatura de 4°C até as mesmas ficarem coradas com sulforrodamina B. A cada cavidade (poço) adicionou-se uma solução de ácido acético a 1% contendo 0,4% de sulforrodamina B e deixou-se repousar durante 20 a 30 minutos à temperatura ambiente. Após a rejeição do sobrenadante, lavou-se cada cavidade com uma solução de ácido acético a 1%, e adicionaram-se 10 mM de Tris (tris-hidroxiaminometano) com agitação simultânea para eluir o corante absorvido pelo interior das células. Seguidamente determinou-se a densidade óptica no comprimento de onda da análise de 492 nm e no comprimento de onda de referência de 690 nm, e calculou-se a diferença. A actividade do crescimento da célula em cada cavidade definiu-se como o valor determinado mediante a subtracção da DO da cavidade de controlo que não contém células (a diferença em absorvância entre 492 nm e 690 nm) da DO da cavidade em ensaio. A concentração inibidora de 50% [CI50 (nM)] do composto em ensaio determinou-se mediante comparação da actividade de crescimento da célula na cavidade contendo o composto em ensaio com a do controlo que não contém o composto em ensaio.

Determinou-se também pelo método anterior a inibição do crescimento de células cancerosas pancreáticas humanas (HPAC) utilizando HPAC em vez de HuH-7 e meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal de vitela em vez do meio DMEM contendo 10% de soro fetal de vitela. A inibição do crescimento de células de leucemia mielóide crónica humanas (KU812) determinou-se realizando um ensaio WST-8 de acordo com o método de Singh AK, et al. (Câncer Lett. 1996 Oct 1; 107(1): 109-15.). Nesse método, semearam-se células KU812 em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal de vitela em uma microplaca de 96 cavidades e incubaram-se a 37°C durante 24 horas na presença de dióxido de carbono a 5%. Seguidamente, adicionou-se o composto em ensaio e incubaram-se as células durante mais 5 dias. Após a incubação, adicionaram-se 15 μΐ de WST-8 a 5 mM (2- (2-metoxi- -4-nitrofenil)-3 - (4-nitrofenil)-5-(2,4-dissulfenil)-2H-tetra- zólio, sal monossódico) e incubaram-se as células durante 2 horas. Concluída a incubação de 2 horas, adicionaram-se 15 μΐ de SDS 1% (dodecil sulfato de sódio) e determinou-se a densidade óptica no comprimento de onda em análise de 450 nm e no comprimento de onda de referência de 630 nm, e calculou--se a diferença. A actividade do crescimento das células em cada cavidade definiu-se como o valor determinado por subtracção da DO da cavidade de controlo sem células (a diferença na absorvância entre 492 nm e 690 nm) da DO da cavidade do ensaio. A concentração inibidora de 50% (CI50 (nM)) do composto em ensaio determinou-se comparando a actividade de crescimento das células na cavidade que contém o composto em ensaio com a do controlo que não contém o composto em ensaio.

No Quadro 2 apresentam-se os resultados.

Quadro 2

Composto em ensaio HuH-7 Ciso (nM) HPAC ciso (nM) KU812 CI50 (nM) Composto do Exemplo 73 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 253 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 338 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 368 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 391 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 401 <10 <70 <2 Composto do Exemplo Comparativo 424 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 428 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 436 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 473 <10 <70 <2 Composto do Exemplo 521 <10 <70 <2

Composto do Exemplo 571 <10 <70 <2

Ensaio Farmacológico 3

Efeito antitumoral sobre células de cancro hepáticas, HuH-7 (in vivo)

Transplantaram-se células de cancro hepáticas humanas (Huh-7) em murganhos SCID (6 fêmeas/grupo) e observou-se o efeito inibidor da presente invenção sobre o crescimento das mesmas. No estudo, injectou-se por via subcutânea 0,2 ml de uma suspensão de células regulada para conter 2,5xl07 células/ml na axila direita para se obterem murganhos portadores de tumores. Quando o diâmetro do tumor atingiu 5 mm ou mais, os animais distribuiram-se em grupos com base no volume do tumor. O composto em ensaio administrou-se por via oral sob a forma de uma suspensão em goma arábica a 5%, uma vez por dia, durante 9 dias consecutivos. Ao grupo de controlo administrou-se goma arábica a 5%. Os volumes dos tumores avaliaram-se no dia a seguir à última administração. O volume relativo do tumor determinou-se calculando a proporção entre o volume do tumor no dia a seguir à última administração e o dos da distribuição por grupos. A proporção entre o volume relativo do tumor do grupo de tratamento e o do grupo de controlo (T/C%) calculou-se como o indicador respeitante ao efeito.

Volume relato do tumor = Volume do tumor no dia a seguir à ultima stração/Volume dos tumores da distribuição em grupos I/C% = (Volume relato médio do tumor no grupo de tratamento / Volume relato médio do tumor no grupo de contraio) x 100

No Quadro 3 apresentam-se os resultados.

Quadro 3

Composto em ensaio Dose (mg/Kg)dia T/C % Composto do Exemplo 401 10 <50 Composto do Exemplo 445 10 <50 Composto do Exemplo 473 10 <50 Composto do Exemplo 493 10 <50 Composto do Exemplo 521 10 <50

Ensaio Farmacológico 4

Efeito inibidor sobre a fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6 em células humanas de mieloma (in vitro) 0 efeito inibidor do composto em ensaio sobre a fosforilação do STAT3 (transductor de sinal e activador das 3 etapas de transcrição) em células humanas de mieloma (U266B1) induzido pela interleucina 6 (IL-β) observou-se utilizando o método modificado de Tochizawa S. et al. (J Immunol Methods. 2006 Jun 30; 313(1-2): 29-37). No estudo, semearam-se células U266B1 em um meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal de vitela (FBS) em uma placa de 12 cavidades e incubaram-se a 37 °C durante 2 horas na presença de dióxido de carbono. Concluida a incubação, adicionou-se IL-6 para se obter a concentração de lng/ml e incubaram-se as células a 37 °C durante 15 minutos na presença de dióxido de carbono a 5%. Após a fixaç (Lyse/Fix Buffer, BD Biosciences) à temperatura ambiente durante 10 minutos, centrifugou-se a suspensão para eliminar o sobrenadante e trataram-se as células com metanol arrefecido em gelo durante 10 minutos para melhorar a permeabilidade da membrana celular. Centrifugaram-se as células para eliminar para eliminar o metanol e lavaram-se duas vezes com soro fisiológico tamponado com fosfato de Dulbecco (D-PBS) contendo 2% de soro fetal de vitela (FBS) . Adicionou-se anticorpo STAT3 anti-fosforilado marcado por fluorescência (Alexa Fluor 488-labeled anti-pSTAT3 (Y705) antibody, BD, Biosciences) para coloração em um banho de gelo durante 30 minutos. Lavaram-se as células uma vez com 2% de D-PBS contendo 2% de FBS e suspenderam-se em D-PBS contendo 2% de FBS, e determinou-se a intensidade de fluorescência utilizando um citómetro de fluxo (FACS Sort, BD Biosciences) . A proporção entre a intensidade de fluorescência do grupo em ensaio e a do grupo de controlo (T/C) determinou-se a partir da diferença na média geométrica da intensidade de fluorescência do pSTAT3 entre o grupo do composto em ensaio de cada concentração e o grupo de controlo não estimulado de acordo com a equação seguinte definindo a diferença da média geométrica da intensidade de fluorescência do pSTAT3 entre o controlo induzido pela IL-6 e o controlo não estimulado como 100%. T/C (%) = (Média aumentada da intensidade de fluorescência do pSTAT3 nas células tratadas com o composto em ensaio -média geométrica da intensidade de fluorescência do pSTAT3 no controlo não estimulado)/(média geométrica da intensidade de fluorescência do pSTAT3 induzida pela IL-6 no controlo - média geométrica da intensidade de fluorescência do pSTAT3 no controlo não estimulado) x 100. A concentração do composto em ensaio que inibe a fosforilação do STAT3 em 50% (CI50; concentração do composto em ensaio que corresponde a 50% de T/C (%) ) determinou-se utilizando valores de T/C (%) nas concentrações respectivas e definiu-se como o indicador da actividade inibidora.

Quadro 4

Composto em ensaio Actividade inibidora da fosforilação do ST AT 3 CI50 (nM) Composto do Exemplo 321 < 10

Composto do Exemplo 338 < 10 Composto do Exemplo 342 < 10 Composto do Exemplo 401 < 10 Composto do Exemplo 403 < 10 Composto do Exemplo Comparativo 417 < 10 Composto do Exemplo 420 < 10 Composto do Exemplo 421 < 10 Composto do Exemplo 436 < 10 Composto do Exemplo 445 < 10 Composto do Exemplo 493 < 10 Composto do Exemplo 507 < 10 Composto do Exemplo 525 < 10 Composto do Exemplo 526 < 10

Lisboa, 1 de Outubro de 2012.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto hotθίΓocío 1 ϊoo ou um seu ScLl irepiresentâclo pois Fórmula Geral (1):

na qual o símbolo R1 representa um grupo R5-Zi-, um grupo R5-B-N(R6)-, um grupo R5-N(R6)-B-, um grupo R5-N(R7)-, um grupo R5-N (R8) -CO-N (R9)-, um grupo R5-N (R10)-CS-N (R11)um grupo R5-S02-N (R12)-, um grupo R5-CO-Bx-, um grupo R5-B2-CO-N (R12a) um grupo R5-B9-S02-N (R47)um grupo R5-O-Bi0-SO2-N (R48) - ou um grupo representado pela Fórmula Geral: RM Ba) π /““Λ N na qual o símbolo Ζχ representa um grupo alquileno Ci_6 ou um grupo alcenileno C2_6; o símbolo R5 representa um grupo heterocíclico monocíclico, dicíclico, ou tricíclico saturado ou insaturado com 5 a 15 membros incluindo 1 a 4 átomos de azoto, átomos de oxigénio, ou átomos de enxofre (podendo o anel heterocíclico comportar como substituinte 1 a 3 radicais escolhidos no grupo constituído por um grupo oxo; grupos alcoxi Ci-6 comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo; grupos alquilo Ci-6 comportando facultativamente um ou mais átomos de halogéneo; átomos de halogéneo; grupos alquil (Ci_6) sulfonilo; grupos fenilo comportando facultativamente como substituintes, no anel fenílico, um ou mais grupos alquilo Ci_6 eventualmente halogenados; grupos alquil (Ci_6) tio; grupos pirrolilo; grupo benzoílo; grupos alcanoilo Cx-6,* grupos alcoxi (Cx_6) carbonilo; grupos alquileno (Ci-6) dioxi; grupos piridilo; e grupos amino; que pode incluir pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído por grupos alquilo Ci_6 e grupos alcanoilo Ci_6, 2 grupos alquilo Ci_6 eventualmente halogenados, grupos cicloalquilo, grupo naftilo que pode incluir, no anel naftaleno, 1 a 3 substituintes escolhidos no grupo constituído por grupos alquilo Ci-6, átomos de halogéneo, e grupos amino comportando facultativamente pelo menos um substituinte escolhido no grupo constituído por grupos alquilo Ci_6 e grupos alcanoílo Ci-6, ou um grupo representado pela Fórmula Geral:

na qual o símbolo R13 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo carboxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 comportando facultativamente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alcoxi Ci-6 comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi Ci-6,* um grupo alcanoiloxi Ci_6 um grupo alcoxi (Ci_e) carbonilo, um grupo alcoxi(Ci-6)carbonilo comportando como substituinte um grupo alquilo Ci-6, um grupo ciano, um grupo fenilo, um grupo nitro, um grupo alcanoíl (C2-6) amino, um grupo alquileno (Ci-ε) dioxi, um grupo fenoxi, um grupo pirazolilo comportando eventualmente como substituinte um ou mais grupos alquilo C1-6, um grupo oxazolilo, ou um grupo pirrolilo; o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 5, quando m representa um qualquer número inteiro de 2 a 5, o número inteiro de 2 a 5 dos símbolos R13 pode ser igual ou diferente; os símbolos R47 e R48 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-e; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos alcoxi Ci_6, um grupo alcanoílo Cis, um grupo alquil (C1-6) sulf onilo, ou um grupo fenil-alquilo Cis; 3 o símbolo Β representa um grupo -C0- ou um grupo alquileno Cl-6 r o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6; os símbolos R8, R9, R10 e R11 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-ε; os símbolos R12 e R12a representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; os símbolos Bi e B3 representam um grupo alquileno Ci_6; o símbolo n representa zero ou o número inteiro 1; o símbolo B2 representa um grupo alcenileno C2-6; o símbolo Bg representa um grupo alquileno Ci-6 ou um grupo alcenileno C2_6; o símbolo Bio representa um grupo alquileno Ci_6; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-ε; o símbolo Y representa um grupo CH ou um átomo de azoto; o símbolo Ag representa um anel heterocíclico escolhido no grupo constituído por grupos indolediilo e grupos indolinediilo, em que o anel heterocíclico pode comportar pelo menos um substituinte; o símbolo T representa um grupo -N (R14) -B4-CO-, um grupo -B5-C0- ou um grupo -C0-; o símbolo R14 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 comportando eventualmente como substituinte um ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilcarbonilo, um grupo alcanoílo Ci-6 comportando eventualmente como substituintes um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alcenilo C2-6, um grupo alcanoílo Ci-6 comportando como substituinte um grupo amino comportando facultativamente como substituintes um ou mais grupos alquilo Ci-6, ou um grupo alquil (Ci-ε) sulfonilo; o símbolo B4 representa um grupo alquileno Ci-ε; 4 o símbolo Β5 representa um grupo alcenileno C2-6 ou um grupo alquileno C1-6 comportando eventualmente como substituintes um ou mais grupos hidroxi; e os símbolos R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, ligam-se um ao outro directamente ou via um átomo de azoto, ou um átomo de enxofre, e formam um anel heterocíclico saturado com 5 a 10 membros, representando esse anel heterocíclico saturado um anel de piperazina com um grupo benzilo que pode comportar pelo menos um substituinte.

2. Composto heterocíclico ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1., na qual o símbolo R1 representa um grupo R5-SC>2-N (R12) - ou um grupo R5-B-N(R6)-, em que o símbolo R5 representa um grupo de Fórmula Geral:

em que os símbolos m, B, R13,R12 e R6 têm os significados definidos antes.

3. Composto heterocíclico ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1., que se escolhe no grupo constituído por: 4,N-dimetil-N-[6-(2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil]-piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]benze-nos sul fonamida, 3,4-dicloro-N-(2-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N--metilbenzenossulfonamida, N-[6-(2-{4-[(4-metoxibenzil)metilamino]piperidina-1--carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il] -4--trifluorometilbenzamida, 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida, 5 Ν—[6—(2—{4—[4—(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)benzi1]-piperazina-l-carbonil}-1-metil-1H-indo1-6-iloxi)piridin-— 3 — i1]-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida, N-[6-(2-{4-[(E)-3-(4-metoxifenil)alil]piperazina-1--carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4--trifluorometilbenzamida, N-(2 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)-4-trifluoromet ilbenzamida, N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3-ilmetil)piperazina-1--carbonil]-1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(4-isopropilbenzil)piperazina-l-carbonil]--1,4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-meti1-4--trifluorometilbenzamida, N-metil-N-[6-(1-meti1-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin--3-il]-4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometoxibenzamida, N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1-metil-lH--indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(1-meti1-2-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5--ilmetil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi) piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, 4-metoxi-N-metil-N-[6-(1-meti1-2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi )benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]benzenossulfonamida, N-(6-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-meti1-4--trifluorometilbenzamida, Ν-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}-2-metilpiridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometilbenzamida N-(6-{2-[4-(4-etilbenzil)piperazina-l-carbonil]-1-metil -lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida, N-(2—{2—[4—(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1 -metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N-meti1-4--trifluorometilbenzamida, N-(6-{1-meti1-2-[4-(4-[l,2,3]tiadiazol-4-ilbenzil)-piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida, IST— [6 — (2—{ 4 — [4 — (2-f luoro-l-f luorometiletoxi) benzi 1 ] -piperazina-l-carbonil}-1-metil-1H-indo1-6-iloxi)piridin-—3 — i1]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida, N—[6—(2—{4—[4—(2-fluoro-l-fluorometiletoxi)benzi1]-piperazina-l-carbonil}-1-metil-lH-indol-β-iloxi)piridin-3--il]-2-metil-4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-meti1-4--trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-meti1-4--trifluorometilbenzamida, N-metil-N-[6-(1-meti1-2-{4-[4-(l,l,2,2-tetrafluoro-etoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{2-[4-(5-etoxipiridin-2-ilmetil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil--4-trifluorometilbenzamida, N-metil-N-(6-{1-metil-2-[4-(4-propoxibenzil)piperazina--1-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluorometil benzamida, N-(6-{2 - [ 4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1 -metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluoro- metilbenzamida 3.4- dicloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenz il)piperaz ina-1 -carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N--metilbenzenossulfonamida, N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-1 -metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetil benzenossulfonamida, e N-(6 —{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi Jpiridin-3-il)-4,N-dimetilbenzenossulfonamida.

4. Composto heterocíclico de acordo com a reivindicação 1. que se escolhe no grupo constituído por: 4,N-dimetil-N-[6—(2—{4—[4—(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1] piperazina-1-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)piridin-3-il]-benzenossulfonamida, 3.4- dicloro-N-(2-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-1 -carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N- -metilbenzenossulfonamida, Oxalato de N-[6-(2-{4-[(4-metoxibenzil)metilamino]-piperidina-l-carbonyi}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de 2-cloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)-piperazina-1-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3--il)-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)benzil]piperazina-1-carbonil}-1-metil-lH-indol-6--iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometoxibenzamida, Metanossulfonato de N-[6-(2 —{4-[(E)-3-(4-metoxifenil)-alil]piperazina-1-carbonil}-1-metil-lH-indol-5-iloxi)piridin -3-il]-4-trifluorometilbenzamida, N-(2-{2-[4-(4-metoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-1--metil-lH-indol-5-iloxi}pirimidin-5-il)-4-trifluorometilbenzamida, Maleato de N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)piperazi-na-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida, Maleato de N-(6-{2-[4-(6-isopropoxipiridin-3-ilmetil)-piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropilbenzil)piperazina--1-carbonil]-1, 4-dimetil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)benzil]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-6-iloxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-difluorometoxibenzil)pipera zina-l-carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-me til-4-trifluorometoxibenzamida, N-{6-[2-(4-isobutilpiperazina-l-carbonil)-1-metil-lH--indol-5-iloxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-[6-(l-metil-2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetilpiperazina-l-carbonil}-lH-indol-5--iloxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, Cloridrato de 4-metoxi-N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4--(2,2,2-trifluoroetoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH--indol-6-iloxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida, Maleato de N-(6 —{2 —[4-(4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil ] -l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-etoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}-2-metilpiridin-3-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida, Oxalato de N-(6-{2-[4-(4-etilbenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida Cloridrato de N-(2-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina -1-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}pirimidin-5-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida, Ν-(6-{1-meti1-2-[4—(4—[1,2,3]tiadiazol-4-ilbenzil)pipe-razina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4-trifluo-rometilbenzamida, Bromidrato de N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-1-metil-1H-indo1-6--iloxi)piridin-3-il]-N-metil-4-trifluorometilbenzamida, Cloridrato de N-[6-(2-{4-[4-(2-fluoro-l-fluorometil-etoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-1-metil-1H-indo1-6--iloxi)piridin-3-il]-2-metil-4-trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-cianobenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida, Maleato de N-(6 —{2 —[4-(4-etoxibenzil)piperazina-1--carbonil]-l-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4--trifluorometilbenzamida Maleato de N-metil-N-[6-(l-metil-2-{4-[4-(1,1,2,2-tetra fluoroetoxi)benzi1]piperazina-l-carbonil}-lH-indol-5-iloxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, Maleato de N-(6-{2-[4-(5-etoxipiridin-2-ilmetil)piperazina-l-carbonil ] -1-metil-lH-indol-5-iloxi}piridin-3-il)-N--metil-4-trifluorometilbenzamida Bromidrato de N-metil-N-(6-{1-metil-2-[4-(4-propoxiben-zil)piperazina-l-carbonil]-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4--trifluorometilbenzamida, Bromidrato de N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperazina 1-carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-N-metil-4 trifluorometilbenzamida, 3,4-dicloro-N-(6-{2-[4-(4-isopropoxibenzil)piperaz ina-1 carbonil]-1-metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il) -N-metilbenzenossulfonamida, N-(6-{2 - [ 4-(4-isopropoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-1 -metil-lH-indol-6-iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetilbenzenos-sulfonamida, e Cloridrato de N-(6-{2-[4-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol--5-ilmetil)piperazina-l-carbonil]-1-metil-lH-indol-6- 10 -iloxi}piridin-3-il)-4,N-dimetilbenzenossulfonamida.

5. Composição farmacêutica que compreende o composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) de acordo com a reivindicação 1., e veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5., para utilização em um processo para prevenir ou tratar uma fibrose.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5., para utilização em um processo para prevenir ou tratar tumores.

8. Composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) de acordo com a reivindicação 1., que se utiliza sob a forma de uma composição farmacêutica.

9. Composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) de acordo com a reivindicação 1., para utilização na preparação de uma composição farmacêutica.

10. Utilização do composto heterocíclico ou de um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) de acordo com a reivindicação 1., para a produção de uma composição farmacêutica.

11. Composto heterocíclico ou um seu sal representado pela Fórmula Geral (1) de acordo com a reivindicação 1., para utilização no processo de prevenção e/ou de tratamento de uma fibrose e/ou de tumores. Lisboa, 1 de Outubro de 2012.