CN101142188A - 作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶的新型化合物ⅱ2-吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露式(I)化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R14、X、W和Z如说明书所定义，或其旋光异构体、外消旋物与互变异构体，或其药学上可接受的盐；以及它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。这些化合物是人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制剂。

Description

作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶的新型化合物Ⅱ2-吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及2-吡啶酮衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
弹性蛋白酶可能是机体中最有破坏性的酶，具有降解事实上所有的结缔组织组分的能力。弹性蛋白酶的失控性蛋白分解降解作用已经在一些病理条件中有牵连。人嗜中性白细胞(hNE)是丝氨酸蛋白酶的胰凝乳蛋白酶超家族成员，是一种33KDa的酶，其贮存在嗜中性白细胞的嗜苯胺蓝颗粒中。在嗜中性白细胞中，NE的浓度超过5mM，它的总细胞含量据估计达到3pg。一旦激活，NE从颗粒中迅速释放进入细胞外空间，仍有一定比例保持与嗜中性白细胞质膜结合(参见Kawabat et al.2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要细胞内生理功能是降解被嗜中性白细胞吞噬的外来有机分子，而细胞外弹性蛋白酶的主要靶点是弹性蛋白(Janoff and Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。NE与其它蛋白酶(例如蛋白酶3)相比是独一无二的，因为它具有降解几乎所有细胞外基质和关键血浆蛋白的能力(参见Kawabatet al.，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。它降解广泛的细胞外基质蛋白，例如弹性蛋白、3型与4型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白、细胞因子等(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是在慢性肺病(包括上皮损伤)中所观察到的多种病理性改变的主要共同调质(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
NE的破坏性角色几乎在40年前即固定下来，当时Laurell和Eriksson报道了慢性气流阻塞和肺气肿(emphysema)与血清α1-抗胰蛋白酶缺陷有关(Laurell and Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)。随后确定，α1-抗胰蛋白酶是人NE的最重要的内源性抑制剂。人NE与内源性抗蛋白酶之间的失衡被相信导致肺组织中的过量人NE，这被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)中的主要致病因素。过量的人NE显示突出的破坏性行为，主动参与破坏正常的肺结构，接着不可逆扩大呼吸空间，主要见于肺气肿中。存在嗜中性白细胞向肺募集的增加，这与α1-蛋白酶抑制剂-缺陷性小鼠中肺弹性蛋白酶负担和肺气肿增加有关(Cavarra et al.，1996，Lab.Invest.75，273-280)。支气管肺泡灌洗液中NE-α1蛋白酶抑制剂复合物水平较高的个体与较低水平者相比，显示肺功能有显著加速的衰退(Betsuyaku et al.2000，Respiration，67，261-267)。在大鼠中经由气管滴注人NE导致肺出血、急性期间的嗜中性白细胞蓄积和慢性期间的肺气肿性改变(Karaki et al.，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究已经显示，预先用NE抑制剂处理能够抑制由NE导致的仓鼠急性期肺气肿和肺出血(Fujie et al.，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白细胞-占优势的气道炎症和气道粘液阻塞是COPD的主要病理特性，包括囊性纤维化(cystic fibrosis)和慢性支气管炎(chronic bronchitis)。NE减少粘蛋白的产生，引起气道的粘液阻塞。据报道NE增加主要呼吸性粘蛋白基因MUC5AC的表达(Fischer，B.M & Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。经气雾剂向豚鼠施用NE在接触20分钟内引起广泛的上皮损伤(Suzuki et al.，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外，NE体外减少人呼吸上皮的纤毛振动频率(Smallman et al.，1984，Thorax，39，663-667)，这与在COPD患者中见到的粘纤毛廓清率降低相一致(Currie etal.，1984，Thorax，42，126-130)。向气道滴注NE引起仓鼠的粘液腺增生(Luceyet al.，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。NE的角色也在哮喘中的粘液分泌过多中有牵连。在变应原致敏的豚鼠急性哮喘模型中，NE抑制剂防止杯状细胞脱粒和粘液分泌过多(Nadel et al.，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
NE也已经显示在肺纤维化的发病中扮演角色。NE：α1-蛋白酶抑制剂复合物在肺纤维化患者的血清中增加，这与这些患者的临床参数相关联(Yamanouchi et al.，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纤维化的鼠类模型中，NE抑制剂减少了博莱霉素-诱发的肺纤维化(Taooka et al.，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外，研究人员已经指出，NE缺陷性小鼠耐受于博莱霉素-诱发的肺纤维化(Dunsmore et al.，2001，Chest，120，35S-36S)。血浆NE水平被发现在进展为ARDS的患者中升高，表明NE在早期ARDS疾病发病中的重要性(Donnelly et al.，1995，Am.J.Res.Crit.CareMed.，151，428-1433)。抗蛋白酶和与抗蛋白酶复合的NE在肺癌区域中增加(Marchandise et al.，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究已经指出，NE基因启动子区的多态性与肺癌形成有关(Taniguchi et al.，2002，Clin.CancerRes.，8，1115-1120)。
由内毒素导致的实验动物急性肺损伤与NE水平升高有关(Kawabata，etal.，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。由脂多糖的气管内注射导致的小鼠急性肺炎症已经显示升高支气管肺泡灌洗液中的NE活性，这被NE抑制剂所显著抑制(Fujie et al.，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，et al.，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。在由肿瘤坏死因子α(TNFα)和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)导致的离体灌注兔肺急性肺损伤模型中观察到嗜中性白细胞-诱导的肺微血管渗透性增加，NE也在其中扮演重要角色(Miyazaki et al.，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
NE的角色也已经在野百合碱-诱导的肺血管壁增厚和心脏肥大中有提示(Molteni et al.，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)。丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂逆转野百合碱-诱发的肺动脉高压和大鼠肺动脉再造(Cowan etal.，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究已经指出，丝氨酸弹性蛋白酶、也就是NE或血管弹性蛋白酶是吸烟-诱发的豚鼠小肺动脉肌化中的重要因素(Wright et al.，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Me d.，166，954-960)。
NE在实验性脑缺血损伤(Shimakura et al.，2000，Brain Research，858，55-60)、局部缺血-再灌注性肺损伤(Kishima et al.，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心脏心肌缺血(Tiefenbacher et al.，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)中扮演关键角色。血浆中的人NE水平在炎症性肠病(inflammatorybowel disease)中显著增加高于正常，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(Adeyemi et al.，1985，Gut，26，1306-1311)。另外，NE也已经被假定牵涉在类风湿性关节炎的发病中(Adeyemi et al.，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。胶原诱发的小鼠关节炎的形成被NE抑制剂所抑制(Kakimoto et al.，1995，CellularImmunol.165，26-32)。
因而，人NE已知是最有破坏性的丝氨酸蛋白酶之一，已经在多种炎性疾病中有牵连。人NE的重要内源性抑制剂是α1-抗胰蛋白酶。人NE与抗蛋白酶之间的失衡被相信引起过量的人NE，导致失控的组织破坏。蛋白酶/抗蛋白酶平衡可以因α1-抗胰蛋白酶的可利用性降低而混乱，这可以通过被氧化剂灭活，例如吸烟，或者是遗传上不能产生充分的血清水平的结果。人NE已经在一些疾病的促进或恶化中有牵连，例如肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)、局部缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和肺动脉高压(pulmonary hypertension)。
发明内容
根据本发明，因此提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068000854200171
其中
R1表示氢或C1-C6烷基；
W表示S(O)m，其中m表示整数0、1或2；
Z表示单键、-CH2-或-NR25-；
R14表示氢原子或OH或者选自C1-C6烷基，以及饱和或不饱和的3-至10-元环系的基团，该环系任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；每个基团任选地被至少一个选自如下的取代基取代：苯基、C1-C6烷氧基羰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH、NO2、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基、NR12R13、C≡CR30、CONR31R32、CHO、C2-C4烷酰基、S(O)pR33和OSO2R34；
R12和R13独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；或者基团-NR12R13一起表示5-至7-元氮杂环(azacyclic ring)，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR26的另外杂原子；
R30表示H、C1-C3烷基、Si(CH3)3或苯基；
R33和R34独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选地被一个或多个F原子取代；
R6表示H或F；
R3表示苯基或者5-或6-元杂芳族环，其含有1至3个独立选自O、S和N的杂原子；所述环任选地被至少一个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、甲基羰基、NR35R36、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基或被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基；
R35和R36独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选地进一步被一个或多个F原子取代；
R4表示氢或C1-C6烷基，其任选地被选自氟、羟基和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代；
X表示单键、O、NR24或基团-C1-C6亚烷基-Y-，其中Y表示单键、氧原子、NR24或S(O)w；所述亚烷基任选地进一步被OH、卤素、CN、NR37R38、C1-C3烷氧基、CONR39R40、SO2R41和SO2NR42R43取代；
或者R4和X连接在一起，以便基团-NR4X一起表示5-至7-元氮杂环，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR44的另外杂原子；所述环任选地被C1-C6烷基或NR45R46取代；所述烷基任选地进一步被OH取代；
R5表示单环环系，选自
i)苯氧基，
ii)苯基，
iii)5-或6-元杂芳族环，其包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
iv)饱和或部分不饱和的C3-C6烃基环(hydrocarbyl ring)，或者
v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，其包含至少一个选自氧、S(O)r和NR20的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选地被羰基代替，
或者R5表示二环环系，其中所述两个环独立地选自如上ii)、iii)、iv)和v)中所定义的单环环系，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被选自氧、S(O)t或C1-C6亚烷基的连接基团分开，且任选地包含一个或多个选自氧、硫和NR27的内部或末端杂原子(internal or terminalheteroatom)，并且任选地被选自羟基、氧代基(oxo)和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代，
该单环或二环环系任选地被至少一个选自如下的取代基取代：氧、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、NR47R48、NO2、OSO2R49、CO2R50、C(＝NH)NH2、C(O)NR51R52、C(S)NR53R54、SC(＝NH)NH2、NR55C(＝NH)NH2、S(O)vR21、SO2NR56R57、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基，以及被SO2R58或者被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基；所述C1-C6烷基任选地进一步被至少一个选自如下的取代基取代：氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和-C(O)NR22R23；
或者R5也可以表示H；
R20表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；
R21表示氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基或环烷基任选地进一步被一个或多个独立选自如下的取代基取代：OH、CN、C1-C3烷氧基和CONR59R60；
R37和R38独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；
R47和R48独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基、C2-C6烷酰基、S(O)qR61或SO2NR62R63；所述烷基任选地进一步被卤素、CN、C1-C4烷氧基或CONR64R65取代；
R41和R61独立地表示H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
t是0、1或2；
w是0、1或2；
v是0、1或2；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R31、R32、R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R62、R63、R64和R65各自独立地表示氢或C1-C6烷基。
在本说明书的上下文中，除非另有规定，烷基、烯基或炔基取代基或者取代基中的烷基部分可以是直链或支链的。与之相似，亚烷基可以是直链或支链的。在R14的定义中，饱和或不饱和的3-至10-元环系可以具有脂环族或芳族性质。不饱和的环系将是部分或完全不饱和的。
R1表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的一实施方式中，R1表示C1-C4或C1-C2烷基，特别是甲基。
W表示基团S、S(O)或S(O)2。在本发明的一实施方式中，W表示基团S(O)或S(O)2。在另一实施方式中，W表示S(O)。
Z表示单键、-CH2-或-NR25-。在本发明的一实施方式中，Z表示单键、-CH2-、-NH-或-NCH3-。在另一实施方式中，Z表示单键，以便基团W直接键合于基团R14。
R14表示H或OH或者选自如下的基团：
C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)和
饱和或不饱和的3-至10-元(例如3-、4-或5-至6-、7-、8-、9-或10-元)环系，任选地包含至少一个(独立地)选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)，
每个基团任选地被至少一个(例如一个、两个、三个或四个)独立选自如下的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、CHO、羟基、苯基、硝基、-S(O)pR33、-C(O)NR31R32、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、C2-C4烷酰基(例如甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基或异丙基羰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基(例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)2和CH2CH2CF3)、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基(例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)2和OCH2CH2CF3)、NR12R13、C≡CR30和OSO2R34。
可以使用的饱和或不饱和的3-至10-元环系可以是单环或多环的(例如二环的)，其中两个或多个环是稠合的，实例包括如下一种或多种(任意组合)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、喹啉基、唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、二氢茚基(indanyl)、噻吩基、异唑基、哒嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。优选的环系包括环丙基、异唑基和吡唑基。
在本发明的实施方式中，R14表示选自C1-C6烷基或C1-C4烷基，以及饱和或不饱和的3-至6-元环系的基团，该环系任选地包含一个或两个独立选自氮、氧和硫的环杂原子；每个基团任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、硝基、-S(O)pR33、-C(O)NR31R32、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基、NR12R13和C≡CR30。
在本发明的实施方式中，R14表示选自C1-C4烷基，以及饱和或不饱和的3-至6-元环系，该环系任选地包含一个或两个独立选自氮、氧和硫的环杂原子；每个基团任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、CF3和C≡CH。
在本发明的进一步实施方式中，R14表示苯基或者5-或6-元杂芳族环系，该环系包含一至三个独立选自氮、氧和硫的环杂原子；每个环任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、氰基、硝基、CF3和C≡CH。
5-或6-元杂芳族环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。优选的杂芳族环包括噻吩基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，尤其吡啶基。
在本发明的进一步实施方式中，R14表示苯基，其任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、氰基、硝基、CF3和C≡CH。
在一实施方式中，R6表示H。
在一实施方式中，R3表示苯环或吡啶环，所述苯环或吡啶环被至少一个(例如一个、两个或三个)独立选自下述的取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、甲基、三氟甲基或甲基羰基。
在一实施方式中，R3表示苯基，其被一个或两个独立选自如下的取代基取代：氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或甲基羰基。
在另一实施方式中，R3表示苯基，其被一个或两个选自氟、氯或三氟甲基的取代基取代。
在另一实施方式中，R3表示苯基，其被三氟甲基取代基取代(优选地在间位取代)。
R4表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选地被至少一个(例如一个或两个)独立选自下述的取代基取代：氟、羟基和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)。
在一实施方式中，R4表示氢或C1-C4烷基，所述烷基任选地被一个或两个独立选自羟基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
在另一实施方式中，R4表示氢。
X表示单键、O、NR24或基团-C1-C6亚烷基-Y-；所述亚烷基任选地进一步被OH、卤素、CN、NR37R38、C1-C3烷氧基、CONR39R40、SO2R41或SO2NR42R43取代。为了避免疑问，X是这样取向的，以便Y连接于式(I)中的R5。
在本发明的实施方式中，Y表示单键，所述亚烷基部分是直链或支链C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基，任选地被OH、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代。
在本发明的实施方式中，Y表示单键，所述亚烷基部分是直链或支链C1-C4亚烷基，任选地被OH、F、CN或OCH3取代。
在本发明的另一实施方式中，X表示亚甲基。
R5表示单环环系，选自
i)苯氧基，
ii)苯基，
iii)5-或6-元杂芳族环，包含至少一个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，
iv)饱和或部分不饱和的C3-C6烃基环，或者
v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，包含至少一个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自氧、S(O)r和NR20的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选地被羰基代替，
或者R5表示二环环系，其中所述两个环独立地选自如上ii)、iii)、iv)和v)中所定义的单环环系，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被选自氧、S(O)t或C1-C6亚烷基的连接基团分开，任选地包含一个或多个(例如一个或两个)选自氧、硫和NR27的内部或末端杂原子，并且任选地被至少一个(例如一个或两个)独立选自下述的取代基取代：羟基、氧代基和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，
该单环或二环环系任选地(在环原子上)被至少一个(例如一个、两个或三个)独立选自下述的取代基取代：氧(例如生成N-氧化物)、-S(O)vR21、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、CN、OH、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、NR47R48、NO2、OSO2R49、CO2R50、C(＝NH)NH2、C(O)NR51R52、C(S)NR53R54、SC(＝NH)NH2、NR55C(＝NH)NH2、SO2NR56R57、被SO2R58或者被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基(例如CH2SO2R58、CH2CH2SO2R58、CH(SO2R58)CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CH(CF3)2和CH2CH2CF3)，以及被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基(例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH(CF3)2和OCH2CH2CF3)；所述C1-C6烷基任选地进一步被至少一个选自如下的取代基取代：氰基、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)、C1-C6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基或正己硫基)和-C(O)NR22R23。
或者R5也可以表示氢。
5-或6-元杂芳族环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。优选的杂芳族环包括异唑基、吡啶基、咪唑基和三唑基。
除非另有说明，“饱和或部分不饱和的C3-C6烃基环”表示3-至6-元非芳族烃基环，其任选地结合有一个或多个双键，它们的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。优选的烃基环是环丙基。
除非另有说明，如上所指定的“饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环”表示4-至7-元非芳族杂环，其任选地结合有一个或多个双键，并且任选地结合有羰基，它们的实例包括四氢呋喃基、四亚甲磺酰基(tetramethylenesulfonyl)、四氢吡喃基、4-氧代-4H-吡喃基(4H-吡喃-4-酮基)、吡咯烷基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、1，3-二氧戊环基(1，3-二氧杂环戊烷基)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、全氢氮杂基(六亚甲基亚氨基)、吡咯烷酮基和哌啶酮基。优选的饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环是吡咯烷酮基。
其中两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被连接基团分开的二环环系的实例包括联苯、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、苯基环丙基、萘基、二氢茚基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基(indolinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、苯并吡喃基(chromenyl)、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、奎宁环基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、吗啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、2，3-二氢-1，4-苯并二英基(2，3-dihydro-1，4-benzodioxinyl)、1，3-苯并二英基(1，3-benzodioxinyl)和3，4-二氢-异苯并吡喃基(3，4-dihydro-isochromenyl)。
在本发明的实施方式中，R5表示如上所定义的取代的单环环系。
在本发明的另一实施方式中，R5表示如上所定义的取代的二环环系。
在本发明的另一实施方式中，R5表示H。
在本发明的进一步实施方式中，R5表示单环环系，选自
i)苯氧基，
ii)苯基，
iii)5-或6-元杂芳族环，其包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，
iv)饱和或部分不饱和的C3-C6烃基环，或者
v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，包含一个或两个独立选自氧、S(O)r和NR20的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选地被羰基代替，
或者R5表示二环环系，其中所述两个环独立地选自如上ii)、iii)、iv)和v)中所定义的单环环系，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被选自氧、亚甲基和S(O)t的连接基团分开，
该单环或二环环系被一个或两个独立选自如下的取代基取代：OH、-S(O)vR21和C1-C4烷基。
在本发明的另一实施方式中，R5表示单环环系，其选自苯基或者5-或6-元杂芳族环，该环包含一个或两个独立选自氮和氧的环杂原子，该单环环系被一个或两个独立选自如下的取代基取代：OH、-S(O)vR21和C1-C4烷基。
在一实施方式中，p是2。
R20表示氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)或C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)。
在另一实施方式中，R20表示氢、甲基、乙基、甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在一实施方式中，v是2。
R21表示氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C8环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)；所述烷基或环烷基任选地进一步被一个或多个独立选自如下的取代基取代：OH、CN、C1-C3烷氧基和CONR59R60。
在本发明的实施方式中，R21表示C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在另一实施方式中，R21表示C1-C3烷基(特别是甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
R41表示氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C8环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
在本发明的实施方式中，R41表示C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在另一实施方式中，R41表示C1-C3烷基(特别是甲基、乙基或异丙基)或环丙基。
R10、R11、R12和R13各自独立地表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的实施方式中，R10、R11、R12和R13各自独立地表示氢或甲基。
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的实施方式中，R15、R16、R17、R18和R19各自独立地表示氢或甲基。
R22和R23各自独立地表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的实施方式中，R22和R23各自独立地表示氢。
R24表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的实施方式中，R24表示氢。
R27表示氢或C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明的实施方式中，R27表示氢。
在本发明的一实施方式中，
R1表示甲基；
W表示S(O)；
Z表示单键；
R14表示苯基，其任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：氰基、F、Cl、Br、CF3、NO2和-C≡CH；
R6表示H；
R3表示被三氟甲基取代基取代的苯基；
R4表示氢；
X表示亚甲基；
R5表示被-S(O)vR21取代的苯基或被-S(O)vR21取代的吡啶基，其中v表示整数2。
在本发明的一实施方式中，
R1表示甲基；
W表示S(O)；
Z表示单键；
R14表示苯基，其任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：氰基、F、Cl、Br、CF3、NO2和-C≡CH；
R6表示H；
R3表示被三氟甲基取代基取代的苯基；
R4表示氢；
X表示直链或支链C1-C4亚烷基，任选地被OH、F、CN或OCH3取代；
R5表示H。
本发明化合物的实例包括：
N-环丙基-5-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2，4-二甲氧基苄基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-{[5-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(3-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2-氰基乙基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[(3-甲基异唑-5-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(4-羟基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-氰基苯基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[(4-甲基苯基)亚磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-[(4-硝基苯基)亚磺酰基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[4-(乙酰氨基)苯基]亚磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-乙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙基苯基)磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[(3-环丙基异唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(甲磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-氰基吡啶-3-基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-({4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}亚磺酰基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙炔基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-{[4-(苯基乙炔基)苯基]亚磺酰基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(4-丙-1-炔-1-基苯基)亚磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-({2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)烟酰胺；
5-[(5-氯吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-溴吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-溴嘧啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-溴哒嗪-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-氰基吡啶-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基-2-噻吩基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-2-基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(苯氨基磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酸；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯硫基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(苄基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(乙基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
3-({2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)丙酸甲酯；
5-(环己基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
或其中任一化合物的药学上可接受的盐。
本发明进一步提供制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
其中L1表示离去基团(例如卤素或羟基)，R1、R3、R6、R14、W和Z如式(I)所定义，
Figure A20068000854200332
其中X、R4和R5如式(I)所定义；或者
(b)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，使式(IV)化合物与亲核试剂R14-Z-S-M反应，
Figure A20068000854200333
其中Hal表示卤原子，X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
亲核试剂R14-Z-S-M中R14和Z如式(I)所定义，M表示有机锡或有机硼酸基团(organo-tin or organo boronic acid group)；或者
(c)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，在亚铜(I)盐的存在下，使式(IV)化合物(其中Hal表示卤原子，X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义)与硫醇R14-Z-S-H(其中R14和Z如式(I)所定义)反应；或者
(d)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，使式(V)化合物与亲电试剂R14-Z-L2(其中L2表示离去基团，例如卤素，R14和Z如式(I)所定义)反应
其中X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义；或者
(e)当W表示-SO2-且Z表示-NR25-时，使式(VI)化合物与胺R14-NHR25(其中R14和R25如式(I)所定义)反应
Figure A20068000854200342
其中X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义；或者
(f)当W表示亚磺酰基(-S(O)-)或磺酰基(-S(O)2-)时，氧化相应的化合物(其中W表示硫代(-S-)基团)；
在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)之后任选地进行一步或多步下述步骤：
·将所得化合物转化为本发明的其它化合物，
·生成该化合物的药学上可接受的盐。
在方法(a)中，反应可以适宜地如下进行：在有机溶剂(例如二氯甲烷或N-甲基吡咯烷酮)中，在例如从0℃至溶剂沸点的温度。如果必要或需要的话，可以加入碱和/或偶联剂，例如HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)或DIEA(N，N-二异丙基乙基胺)。
在方法(b)中，反应可以适宜地如下进行：在有机溶剂(例如DMF、NMP或甲苯或者其混合物)中，在高温(也就是环境温度20℃以上)，例如50℃至150℃，在适合的过渡金属催化剂(例如双(三叔丁基膦)钯)的存在下。如果必要或需要的话，可以加入碱，例如碳酸钾。
在方法(c)中，反应可以适宜地如下进行：在有机溶剂(例如乙腈)中，在高温(也就是环境温度20℃以上)，例如50℃至沸点，在盐(例如碘化亚铜(I))的存在下，以及在胺(例如(±)-反式-环己-1，2-二胺)的存在下。
在方法(d)中，反应可以适宜地如下进行：在有机溶剂(例如乙腈或二烷)中，在高温(也就是环境温度20℃以上)，例如40℃至沸点，在盐(例如碘化亚铜(I))的存在下，以及在胺(例如(±)-反式-环己-1，2-二胺)的存在下。作为替代选择，反应可以在碱(例如碳酸铯)的存在下进行。
在方法(e)中，反应可以适宜地如下进行：在有机溶剂(例如四氢呋喃)中，任选地在碱的存在下。
在方法(f)中，氧化作用可以适宜地用过氧化氢或高碘酸钠进行。其它适合的氧化剂对本领域技术人员而言是显而易见的。
式(I)化合物的具体制备方法公开在本说明书的实施例一节内。这类方法构成本发明的一个方面。
必要的原料是商业上可获得的、是文献中已知的或者可以利用已知技术制备。某些关键原料的具体制备方法公开在本说明书的实施例一节内，这类方法构成本发明的一个方面。
式(I)化合物可以利用标准工艺转化为其它式(I)化合物。
将为本领域技术人员所理解的是，在本发明的方法中，某些官能团，例如羟基或氨基可能需要被保护基团保护起来。因而，式(I)化合物的制备可能在适当的阶段包括一个或多个保护基团的添加和/或脱除。
官能团的保护和脱保护描述在′Protective Groups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)and′Protective Groups inOrganic Synthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
上述式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解，本发明涵盖式(I)化合物的全部几何与旋光异构体(包括阻转异构体)及其混合物、包括外消旋物的用途。互变异构体及其混合物的用途也构成本发明的一个方面。对映体纯的形式是特别需要的。
式(I)化合物和它们药学上可接受的盐具有作为药物的活性，特别是作为丝氨酸蛋白酶(例如蛋白酶3和胰腺弹性蛋白酶，尤其人嗜中性白细胞弹性蛋白酶)的调节剂，因此对炎性疾病和病症的治疗或预防是有利的。
这类病症的实例包括：成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎、支气管扩张(bronchiectasis)、慢性阻塞性肺病(COPD)和局部缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。本发明化合物也可以用于调节内源性和/或外源性生物刺激物，它们导致和/或传播动脉粥样硬化、糖尿病、心肌梗塞；肝疾患(包括但不限于肝硬化)、系统性红斑狼疮、淋巴起源的炎性疾病(包括但不限于T淋巴细胞、B淋巴细胞、胸腺细胞)；自身免疫疾病、骨髓、关节炎(尤其类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)；胃肠道炎症(尤其炎症性肠病、溃疡性结肠炎、胰腺炎和胃炎)；皮肤炎(尤其牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或侵入；与失控的细胞外基质降解有关的疾病(例如骨关节炎)；骨吸收疾病(例如骨质疏松和变形性骨炎)、与异常血管生成有关的疾病、与糖尿病、牙周疾病(例如齿龈炎)、角膜溃疡形成、皮肤溃疡、手书后病症(例如结肠联结现象)与皮肤创伤愈合有关的胶原再造增强、中枢与外周神经系统的脱髓鞘性疾病(例如多发性硬化)；年龄相关性疾病(例如痴呆)、心血管起源的炎性疾病；肉芽肿性疾病；肾疾病(包括但不限于肾炎和多动脉炎)；癌症；肺动脉高压、食物中毒、皮肤接触、蛰伤、叮咬；哮喘；鼻炎；HIV疾病进展；减少器官移植术中的器官排斥(包括但不限于人体器官)和蛋白酶抑制剂的替代治疗。
因而，本发明提供用于治疗的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非有与此相反的具体说明，术语“治疗”也包括“预防”。应该相应地解释术语“治疗学的”和“治疗地”。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对形成该疾病或病症特别敏感的那些人员。
本发明也提供治疗其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或者减少其危险的方法，包括对有该需要的患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗炎性疾病或病症或者减少其危险的方法，该方法包括对有该需要的患者给药治疗有效量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
具体地，本发明化合物可以用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、局部缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、癌症、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和胃粘膜损伤(gastric mucosal injury)。
就上述治疗用途而言，所施用的剂量当然因所采用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症而异。本发明化合物的每日剂量可以在0.05mg/kg至100mg/kg的范围内。
可以单独使用式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，但通常以药物组合物的形式给药，在药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性组分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。例如，选择和制备合适药物制剂的常规方法描述在下面中：“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
取决于给药方式，药物组合物优选包含0.05至99％w(重量百分比)，更优选0.05至80％w，更优选0.10至70％w，甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分数基于全部组合物。
本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供制备本发明药物组合物的方法，包括混合如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可如下给药：局部给药(例如至皮肤或者肺和/或气道)，剂型例如霜剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂，例如在吸入装置中的制剂，名为Turbuhaler；或者全身给药，例如口服给药，剂型为片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂；或者肠胃外给药，剂型为溶液剂或混悬剂；或者皮下给药；或者直肠给药，剂型为栓剂，或者透皮给药。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可以经口或鼻吸入给药。就吸入而言，化合物需要是微细粉碎的。微细粉碎的化合物优选地具有小于10μm的质量中值直径，并且可以借助分散剂悬浮在推进剂混合物中，例如C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化或聚乙氧基化表面活性剂或者其它药学上可接受的分散剂。
本发明化合物也可以借助干粉吸入器给药。吸入器可以是单或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是混合微细粉碎的本发明化合物和载体物质，例如单-、二-或多-糖、糖醇或者另一种多元醇。适合的载体是糖类，例如乳糖、葡萄糖、蜜三糖、松三糖、乳糖醇(lactitol)、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；和淀粉。作为替代选择，微细粉碎的化合物可以被另一种物质包衣。粉末混合物也可以被分装在硬胶囊中，每粒含有所需剂量的活性化合物。
另一种可能性是将微细粉碎的粉末加工为球体，在吸入工艺期间破碎。也可将这种球化粉末填充在多剂量吸入器的药物储库内，例如名为Turbuhaler者，其中配药单元计量所需的剂量，然后由患者吸入。利用这种系统，在有或没有载体物质的情况下，将活性成分递送至患者。
就口服给药而言，本发明化合物可以与助剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片。如果需要包衣片，如上所述制备的片芯可以用浓糖溶液包衣，其中可以含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。作为替代选择，片剂可以用适合的聚合物溶于易挥发有机溶剂中的溶液包衣。
就软胶囊剂的制备而言，本发明化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊剂可以含有化合物的颗粒，其中用到上文关于片剂所提到的赋形剂。也可将本发明化合物的液体或半固体制剂也可以填充到硬胶囊内。
口服用的液体制剂可以是糖浆剂或悬混剂的形式，例如含有本发明化合物的溶液，余量为糖和乙醇、水、甘油与丙二醇的混合物。任选地，这类液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和/或羧甲基纤维素作为增稠剂或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明化合物也可以与用于治疗上述病症的其它化合物联合给药。
现在将参照下列说明性实施例进一步解释本发明。
一般方法
在Varian Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录1HNMR和13C NMR光谱。使用氯仿-d(δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH 1.95ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中心峰作为内部参照。使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行柱色谱分析。除非另有规定，原料是商业上可获得的。全部溶剂和商品试剂都是实验室级的，按原样使用。
LC/MS分析采用下列方法：
仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30mm；质量APCI；流速0.7ml/分钟；波长254nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 8分钟，95％B 1分钟.
在粒径3.5μm的Symmetry C18-柱2.1×30mm上进行分析型色谱分析，以乙腈/水/0.1％三氟乙酸作为移动相，梯度为5％至95％乙腈历经8分钟，流速0.7ml/分钟。
实施例中使用的缩写或术语具有下列含义：
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铄六氟磷酸盐
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
NMP：1-N-甲基-2-吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
MeCN：乙腈
EtOH：乙醇
NaS2O4：连二亚硫酸钠
DMSO：二甲基亚砜
SM：原料
Ex：实施例
Aq：含水或水溶液
HOAc：乙酸
RT：室温
DABCO：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
实施例1
N-环丙基-5-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
在氩气气氛下，将N-环丙基-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM3，25mg，0.054mmol)、三丁基-[(4-甲氧基苯基)硫基]锡烷(28mg，0.065mmol)、三叔丁基膦钯(1∶2)(2.6mg，0.005mmol)与NMP(1ml)的混合物微波加热至150℃，保持10分钟。过滤后，在Xterra C8柱上纯化粗化合物，使用乙腈/水的梯度。将蒸发所得残余物溶于乙酸(3ml)，加入过氧化氢(35％水溶液，100μl)。将混合物在室温搅拌3小时。然后用水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×5ml)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。在Xterra C8柱上纯化残余物，使用乙腈/水的梯度。冷冻干燥混合物，得到标题化合物(10mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.9Hz，2H)，7.58(d，J＝2.8Hz，2H)，7.49-7.36(m，2H)，7.07(d，J＝2.9Hz，2H)，7.04(d，J＝3.1Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.90(m，1H)，2.35(d，J＝5.1Hz，3H)，0.77(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H)，0.52(dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)；
APCI-MSm/z：491.2[MH+]
实施例2至13
利用类似于实施例1所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z   SM
2 2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.26(t，J＝5.9Hz，1H)，8.78(d，J＝2.8Hz，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，2H)，7.87-7.72(m，3H)，7.67-7.53(m，3H)，3.33-3.09(m，6H)，2.16(t，J＝8.1Hz，2H)，1.86(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.62(五重峰，J＝6.9Hz，2H) 532.1 SM2
3   5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.65(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88-7.77(m，6H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，4.60-4.46(m，2H)，3.16(s，3H)，2.32(s，3H) 667.0，669.0 SM1
4 5-[(2，4-二甲氧基苄基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.74(t，J＝5.9Hz，1H)，8.73(d，J＝16.0Hz，1H)，7.95-7.78(m，4H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，2.1Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，1H)，6.59-6.48(m，2H)，4.61(m，2H)，4.25(dd，J＝11.9，9.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝12.0，3.1Hz，1H)，3.77-3.68(m，6H)，3.18(s，3H)，1.54(d，J＝6.2Hz，3H) 663.0 SM1
5   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.05(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，2H)，8.01-7.74(m，6H)，2.76(m，1H)，2.34(s，3H)，0.67(d，J＝7.5Hz，2H)，0.45(q，J＝3.7Hz，2H). 486.1 SM3
6 N-{[5-(环丙基磺酰基)-吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.93(t，J＝5.7Hz，1H)，8.94(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.83(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.00-7.51(m，9H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，2.94(m，1H)，1.19-1.00(m，4H) 602.1 SM4
7 6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)-吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.96(t，J＝5.7Hz，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.03-7.72(m，4H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.78(d，J＝3.3Hz，3H)，2.08(d，J＝2.7Hz，3H) 528.1 SM5
8 N-环丙基-5-[(3-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.07(s，1H)，8.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(q，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.30(dd，J＝4.4，1.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.90-2.87(m，1H)，2.39(d，J＝7.2Hz，3H)，0.77(d，J＝7.2Hz，2H)，0.51(d，J＝3.5Hz，2H) 491.1 SM3
9 N-环丙基-5-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.16(s，1H)，8.70(d，J＝6.1Hz，1H)，8.07(dt，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.83(t，J＝7.4Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.93-6.90(m，1H)，3.83(d，J＝3.7Hz，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.41(d，J＝2.2Hz，3H)，0.79-0.72(m，2H)，0.55-0.46(m，2H) 491.2 SM3
10 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.35(s，1H)，8.66(d，J＝12.5Hz，1H)，7.88-7.81(m，3H)，7.81-7.77(m，3H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.7Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.42(d，J＝7.3Hz，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H) 504.1 SM6
11   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   8.41(s，2H)，8.31(d，J＝2.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97-7.72(m，6H)，2.34(s，3H) 446.0 SM7
12   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.63(t，J＝6.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97-7.77(m，7H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.36(s，3H) 614.0 SM1
13 5-[(2-氰基乙基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.75(t，J＝6.1Hz，1H)，8.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.99-7.76(m，5H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.67-4.51(m，2H)，3.41-3.19(m，2H)，3.18(s，3H)，3.02-2.77(m，2H)，2.09(d，J＝2.2Hz，3H) 566.4 SM1
实施例14
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向N-环丙基-1-(3，5-二氟苯基)-5-碘-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM8，25mg，0.058mmol)、碘化亚铜(I)(1.9mg，0.01mmol)与(±)-反式-环己烷-1，2-二胺(1.14mg，0.01mmol)在乙腈(1.5ml)中的混合物加入4-巯基苄腈(10mg，0.075mmol)，将混合物在微波反应器中加热至90℃，保持15分钟。然后将蒸发所得的残余物用水(15ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。向残余物的乙酸(1ml)溶液加入过氧化氢(35％水溶液，0.10ml)。将混合物在室温搅拌过夜。然后在Xterra C8柱上纯化化合物，使用乙腈/水的梯度。冷冻干燥所收集的级分，得到标题化合物(3mg，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(t，J＝3.5Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.86(dd，J＝6.8，1.8Hz，2H)，7.77(dd，J＝6.7，1.7Hz，2H)，7.10-7.03(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.48(s，3H)，0.80-0.76(m，2H)，0.54-0.49(m，2H)；
APCI-MSm/z：454.0[MH+].
实施例15至43
利用类似于实施例14所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z   SM
15 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.05(t，J＝5.3Hz，1H)，9.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(dd，J＝5.9，2.5Hz，2H)，7.85(d，J＝11.0Hz，5H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，1.32-1.25(m，3H) 615.5 SM9
16 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.85(t，1H)，9.03(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(t，J＝8.6Hz，1H)，6.83(t，J＝6.9Hz，2H)，4.83(d，2H)，3.14(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.32-1.26(m，3H) 597.2 SM10
17 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.79(t，1H)，8.92(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.75(d，J＝7.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(d，J＝4.5Hz，3H)，3.37-3.32(m，2H)，2.43(s，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H) 629.2 SM11
18   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.06(d，J＝4.8Hz，1H)，8.86(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，8.10(五重峰，J＝2.1Hz，3H)，7.97-7.92(m，4H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H) 446.2 SM12
19   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   8.95(d，J＝4.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90-7.86(m，3H)，7.72(dd，J＝4.1，1.6Hz，2H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.41(s，3H) SM13
20   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.18(t，J＝6.0Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.29(s，1H)，8.10(dt，J＝8.5，1.8Hz，2H)，7.88(dt，J＝8.5，1.7Hz，2H)，7.57-7.49(m，1H)，7.40-7.36(m，3H)，3.55(q，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H) 492.1 SM14
21   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-n-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺 527.1 SM15
22   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺   9.01(d，J＝4.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(tt，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.82-6.79(m，2H)，2.91(d，J＝5.0Hz，3H)，2.49(s，3H) 428.2 SM16
23   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[(3-甲基异唑-5-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.55(t，J＝5.3Hz，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(m，6H)，6.11(s，1H)，4.53(m，Hz，2H)，2.36(d，J＝2.3Hz，3H)，2.16(d，J＝9.7Hz，3H) 541.0 SM17
24 N-环丙基-5-[(4-羟基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.39(s，1H)，8.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.87-7.74(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，2.88(dq，J＝7.2，3.7Hz，2H)，2.42(d，J＝4.2Hz，2H)，0.81(dt，J＝8.5，1.2Hz，2H)，0.54(dd，J＝10.0，4.1Hz，2H) 477.1 SM3
25   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02-7.73(m，7H)，7.65(s，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.24(q，J＝6.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.99(五重峰，J＝6.9Hz，2H) 554.2 SM18
26   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.20(s，1H)，8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，8.13-8.08(m，3H)，8.03-7.78(m，6H)，7.68(d，J＝0.9Hz，1H)，4.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.16(m，2H)，2.36(s，3H)，1.99(五重峰，J＝6.9Hz，2H) 555.4 SM19
27   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)-甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 9.35(t，J＝5.1Hz，1H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13-7.78(m，9H)，3.31(m，2H)，2.35(s，3H)，0.57-0.38(m，4H) 516.2 SM20
28   1-(3-氰基苯基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   δ9.80(t，J＝5.9Hz，1H)，8.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.13-8.04(m，4H)，7.92-7.81(m，4H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.57(m，2H)，3.28(s，3H)，3.28(s，3H) 572.2 SM5
29   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 9.21(s，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.24-7.78(m，8H)，3.46-3.30(m，4H)，3.19(s，3H)，2.35(s，3H) 504.1 SM21
30   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.27(t，J＝5.4Hz，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.98-7.78(m，6H)，3.21-3.14(m，2H)，2.34(s，3H)，1.04(s，3H)，1.02(s，3H) 518.5 SM22
31   5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   δ9.66(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，8.01(d，J＝5.7Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89-7.66(m，8H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.54(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.32(s，3H) 623.3，625.3 SM1
32 6-甲基-5-[(4-甲基苯基)亚磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.67(t，J＝6.1Hz，1H)，8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89-7.77(m，4H)，7.59(dd，J＝6.5，1.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(m，2H)，3.15(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(d，J＝0.5Hz，3H) 603.1 SM1
33   6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-[(4-硝基苯基)亚磺酰基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.63(t，J＝6.1Hz，1H)，8.42(dd，J＝9.0，0.9Hz，2H)，8.35(d，J＝1.1Hz，1H)，8.05-7.77(m，8H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.52(m，2H)，3.15(s，3H)，2.38(s，3H) 634.0 SM1
34   6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.64(t，J＝6.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.04-7.77(m，10H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.53(m，2H)，3.15(s，3H)，2.37(s，3H) 657.0 SM1
35 5-{[4-(乙酰氨基)苯基]-亚磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.26(s，1H)，9.68(t，J＝6.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88-7.75(m，6H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.54(m，2H)，3.15(s，3H)，2.28(d，J＝1.7Hz，3H)，2.07(s，3H) 646.1 SM1
36 5-[(4-乙基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.68(t，J＝6.1Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝6.5Hz，1H)，7.89-7.76(m，4H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53-7.41(m，4H)，4.54(m，2H)，3.15(s，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(d，J＝0.7Hz，3H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H) 617.1 SM1
37   5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.67(t，J＝6.0Hz，1H)，8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.01(d，J＝6.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.89-7.73(m，6H)，7.54-7.43(m，4H)，4.23(m，2H)，3.16(s，3H)，2.32(s，3H) 607.3 SM1
38 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.90(t，J＝5.6Hz，1H)，8.96(d，J＝1.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.24(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，1.2Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H)，7.57-7.45(m，2H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.21(m，2H)，4.67(d，J＝4.4Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.38(s，3H)，2.38(s，3H) 561.1 SM5
39   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-乙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.08(t，J＝5.6Hz，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，2H)，8.04-7.76(m，6H)，3.23(ddd，J＝20.1，7.3，2.1Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H) 474.0 SM23
40   5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.01(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02-7.65(m，8H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.32(s，3H) 469.3，471.2 SM24
41   N-乙基-5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.12(t，J＝5.4Hz，1H)，8.40(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04-7.72(m，6H)，7.53-7.43(m，2H)，3.24(m，2H)，2.30(d，J＝0.7Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H) 467.3 SM23
42   5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.02(d，J＝4.4Hz，1H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)，8.03-7.73(m，6H)，7.52-7.43(m，2H)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H)，2.31(s，3H) 453.2 SM24
43   5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.01(q，J＝4.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99(d，J＝4.4Hz，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88-7.76(m，4H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，2.74(d，J＝4.2Hz，3H)，2.31(s，3H) 515.2，513.2 SM24
实施例44
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(SM25，25mg，0.056mmol)与HATU(21mg，0.056mmol)在NMP(1ml)中的混合物加入乙醇胺(7mg，0.12mmol)和DIPEA(0.12mmol)。将反应物在微波反应器中加热至50℃，保持10分钟。然后在Xterra C8柱上纯化粗化合物，使用乙腈/水的梯度。冷冻干燥，得到标题化合物(1mg，4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.84(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，1H)，5.09(t，J＝5.4Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.76(d，J＝5.5Hz，2H)，2.93(s，3H)；
APCI-MS m/z：490.0[MH+].
实施例45至55
利用类似于实施例44所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z   SM
45 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.09(s，1H)，8.66(d，J＝9.5Hz，1H)，7.88-7.76(m，6H)，7.51(t，J＝2.1Hz，1H)，7.44(t，J＝6.8Hz，1H)，3.22(ddd，J＝7.1，5.5，1.8Hz，2H)，2.41(d，J＝10.1Hz，3H)，1.00-0.91(m，1H)，0.47(dt，J＝7.8，5.0Hz，2H)，0.19(dd，J＝14.7，1.3Hz，2H) 500.1 SM25
46 N-甲基-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.08(q，J＝5.0Hz，1H)，8.78(d，J＝2.6Hz，1H)，8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.97-7.89(m，2H)，7.86-7.72(m，3H)，7.66-7.53(m，3H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H) 421.0 SM26
47   N-(氰基甲基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.51(t，J＝5.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02-7.82(m，6H)，4.24(d，J＝5.9Hz，2H)，2.36(s，3H) 485.0 SM25
48   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.20(t，J＝5.0Hz，1H)，8.94(d，J＝1.1Hz，1H)，8.29(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(d，J＝5.1Hz，6H)，7.89(m，1H)，7.40(s，2H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，2.35(s，3H) 540.1 SM25
49 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.24(t，J＝5.6Hz，1H)，8.32(t，J＝1.7Hz，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96-7.80(m，5H)，4.77-4.73(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.35(s，3H)，0.99(dd，J＝6.2，2.0Hz，3H) 504.1 SM25
50   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.16(t，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝2.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，8.01(m，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91-7.80(m，4H)，3.49(t，J＝4.5Hz，4H)，3.34(m，2H)，2.38-2.32(m，9H) 559.1 SM25
51   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.30(s，1H)，8.67(d，J＝17.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4，4.2Hz，3H)，7.49(d，J＝10.1Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，3.60(d，J＝10.8Hz，2H)，3.61(s，2H)，2.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.32-1.30(m，6H) 518.1 SM25
52   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   8.98(s，1H)，8.65(d，J＝12.6Hz，1H)，7.87-7.84(m，3H)，7.79(m，3H)，7.50(d，J＝5.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.8，2.3Hz，3H)，2.42(d，J＝7.8Hz，3H) 460.0 SM25
53 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.35(s，1H)，8.66(d，J＝12.5Hz，1H)，7.88-7.81(m，3H)，7.81-7.77(m，3H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.7Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.42(d，J＝7.3Hz，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H) 504.1 SM25
54 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.15(t，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，2H)，8.01(d，J＝4.7Hz，1H)，7.95-7.81(m，5H)，3.31-3.23(m，3H)，3.19-3.11(m，3H)，2.35(s，3H)，2.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.86(q，J＝7.5Hz，2H)，1.61(q，J＝6.9Hz，2H) 571.1 SM25
55   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.19(t，J＝5.4Hz，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.13-7.78(m，8H)，3.48-3.31(m，2H)，3.29-3.11(m，4H)，2.34(s，3H)，1.00(m，3H) 518.0 SM25
实施例56
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
从其中分离实施例7的使用原料SM5的反应，也分离出标题的砜(8mg)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ9.82(t，J＝5.6Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.27(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(d，J＝5.6Hz，2H)，3.29(d，J＝1.6Hz，6H)，2.39(s，3H)；
APCI-MSm/z：544.0(MH+).
实施例57至64
从前述得到相应亚砜化合物的反应中分离出或者类似于实施例14制备下列砜化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z   SM
57 2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.17(t，J＝5.8Hz，1H)，8.83(d，J＝2.9Hz，1H)，8.50(d，J＝2.9Hz，1H)，8.06(m，3H)，7.91(t，J＝9.1Hz，2H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝7.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，2H)，3.29(t，J＝7.0Hz，2H)，3.23(q，J＝6.5Hz，2H)，3.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16(t，J＝8.1Hz，2H)，1.87(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.64(五重峰，J＝6.9Hz，2H) 548.1 SM2
58 5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.25(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.87(dd，J＝14.6，8.2Hz，3H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(s，1H)，2.36(s，3H) 492.1 SM7
59   5-{[4-(乙酰氨基)苯基]-磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.42(s，1H)，9.63(t，J＝6.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92-7.72(m，9H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(d，J＝6.2Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H) 662.1 SM1
60   5-[(4-乙基苯基)磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.62(t，J＝6.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92-7.75(m，7H)，7.58-7.47(m，4H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.71(q，J＝7.7Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H) 633.4 SM1
61 5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.22(s，1H)，8.92(d，J＝4.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.86(dd，J＝13.0，8.3Hz，3H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，2.95(d，J＝5.0Hz，3H)，2.37(s，3H) 476.0 SM24
62   5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.24(d，J＝6.0Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(dd，J＝15.0，8.2Hz，3H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，J＝7.4Hz，1H)，3.66(d，J＝6.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.35(d，J＝1.2Hz，6H) 534.1 SM22
63 N-[(3-环丙基异唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(甲磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.54(t，J＝6.1，1H)，8.78(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8，1H)，6.04(s，1H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.38(s，3H)，1.98-1.91(m，1H)，0.99-0.93(m，2H)，0.73-0.68(m，2H) 496.0 SM27
64 5-[(6-氰基吡啶-3-基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.25(dd，J＝1.9，0.4Hz，1H)，8.97-8.88(m，2H)，8.64(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.3，0.7Hz，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，2.21(s，3H) 477.1 SM24
实施例65
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-({4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}亚磺酰基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-溴苯硫酚(177mg，1mmol)、三丁基氯化锡(325mg)和碳酸钾(0.5g)混合在乙腈中，搅拌过夜。将混合物过滤，蒸发，将所得的残余物溶于DMF(4ml)。加入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺原料SM1(590mg)和双(三叔丁基膦)钯(25mg)。通入氩气，对该混合物进行脱气2分钟，然后在150℃于微波反应器中加热15分钟。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分配。将有机相过滤，蒸发，得到褐色残余物，进一步经HPLC纯化，得到硫化物。将该硫化物溶于HOAc(2ml)。加入过氧化氢(0.5ml 35％水溶液)，将混合物加热至50℃，保持30分钟，然后在HPLC上注射混合物和纯化，得到5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(60mg)。
将5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(180mg)和DABCO(90mg)溶于DMF(10ml)。加入乙炔基(三甲基)硅烷(0.10ml)，接着加入双(三叔丁基正膦基)钯(40mg)。将反应混合物搅拌72h，然后在EtOAc与盐水之间分配。蒸发有机相，残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(50mg)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ9.64(t，J＝6.0Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝5.9Hz，1H)，7.93(t，J＝3.5Hz，1H)，7.89-7.77(m，4H)，7.73-7.65(m，4H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，4.61-4.45(m，2H)，3.15(s，3H)，2.33(s，3H)，0.24(s，9H)；APCI-MS m/z：685.3.
实施例66
5-[(4-乙炔基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将在实施例65中制备的中间体5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(1.68g，2.5mmol)和DABCO(1.4g，12.5mmol)溶于DMF(10ml)。加入乙炔基(三甲基)硅烷(0.80ml)，接着加入双(三叔丁基正膦基)钯(100mg，0.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后倒在碎冰上。收集沉淀，干燥，进一步经柱色谱纯化，得到6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-({4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}亚磺酰基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。将该产物溶于MeOH(30ml)，加入氟化铯(0.5g)。10分钟后，将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，通过二氧化硅(20g)过滤。除去溶剂，残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(475mg)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ9.65(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89-7.77(m，4H)，7.74-7.68(m，4H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.61-4.46(m，2H)，4.42(s，1H)，3.15(s，3H)，2.33(s，3H)；
APCI-MS m/z：613.3(MH+).
实施例67
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-{[4-(苯基乙炔基)苯基]亚磺酰基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-[(4-乙炔基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例66，61mg，0.1mmol)、DABCO(100mg)和碘苯(0.15ml)混合在DMF(2ml)中。加入双(三叔丁基正膦基)钯(25mg)，将混合物在50℃搅拌2小时，然后通过二氧化硅(2g)过滤。蒸发溶剂，得到油性残余物，经HPLC纯化，得到标题化合物(15mg)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ9.66(t，J＝5.9Hz，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89-7.73(m，7H)，7.63-7.55(m，3H)，7.53-7.41(m，5H)，4.54(dd，J＝14.1，6.0Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.35(s，3H)；
APCI-MS m/z：689.1(MH+).
实施例68
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(4-丙-1-炔-1-基苯基)亚磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
借助类似于实施例67所述的工艺制备标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ9.66(t，J＝5.9Hz，1H)，8.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝7.1Hz，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，4.53(td，J＝14.9，9.2Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)；
APCI-MS m/z：627.2(MH+).
实施例69
5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-碘-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM24，8.0g)的无水乙腈(150ml)溶液用氩气脱气。连续加入2，4-二甲氧基苄基硫醇(Synth.Commun.1998，28，3219-3233)(5.0g)、(±)-反式-1，2-二氨基环己烷(3.1g)和碘化亚铜(I)(0.35g)，将混合物在氩气气氛下加热回流过夜。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，浓缩滤液，将残余物溶于DCM(500ml)，用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经色谱纯化(SiO2，DCM-庚烷-乙酸乙酯1∶2∶1至1∶1∶2梯度)，得到5-[(2，4-二甲氧基苄基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8.13g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(q，J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，3.73(s，3H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，1.78(s，3H).
APCI-MS m/z：493.1(MH+).
将5-[(2，4-二甲氧基苄基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(1.0g)溶于无水1，2-二氯乙酸(40ml)，加入三氟乙酸(3ml)，将混合物加热回流过夜。蒸发混合物，然后与乙酸乙酯(3×50ml)反复共蒸发，得到5-巯基-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为白色固体，无需进一步纯化即可用于随后的步骤。
APCI-MS m/z：343.1(MH+).
将5-巯基-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(690mg)和6-氯吡啶-3-甲腈(277mg)吸收于二烷(30ml)中，加入Cs2CO3(650mg)，将所得混合物在40℃氩气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶于DCM(100ml)，用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经HPLC纯化，得到5-[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(530mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(q，J＝4.8Hz，1H)，8.87(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.17(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，2.15(s，3H).
APCI-MSm/z：445.1(MH+).
将5-[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(500mg)溶于乙酸(6ml)，加入过氧化氢(33％，1.5ml)，将混合物在50℃搅拌。2小时后，反应混合物经色谱处理(HPLC)，得到标题的亚砜(375mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(ddd，J＝7.1，1.7，0.4Hz，1H)，8.98(d，J＝2.7Hz，1H)，8.67(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，8.24(dtd，J＝8.2，1.0，0.1Hz，1H)，8.01-7.71(m，4H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.35(d，J＝1.1Hz，3H)，
APCI-MS m/z：461.1(MH+).
实施例70至76
利用类似于实施例69所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z
70   6-({2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)烟酰胺   9.07-8.96(m，2H)，8.53(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝6.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02-7.73(m，5H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.36(s，3H) 479.0
71 5-[(5-氯吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.00(s，J＝2.1Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，8.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，8.01-7.72(m，4H)，2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33(d，J＝0.9Hz，3H) 499.9，471.9
72   5-[(5-溴吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.00(s，1H)，8.82(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)，8.46-8.40(m，2H)，8.03-7.72(m，5H)，2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33(s，3H) 515.9，513.9
73 5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.64(t，J＝6.1Hz，1H)，9.13(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03-7.72(m，6H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，4.53(m，2H)，3.16(s，3H)，2.36(d，J＝0.9Hz，3H) 615.0
74   5-[(5-溴嘧啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.21(d，J＝4.5Hz，2H)，9.02(q，J＝4.9Hz，1H)，8.69(d，J＝10.1Hz，1H)，8.00-7.66(m，4H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27(d，J＝1.4Hz，3H) 514.9，516.9
75   5-[(6-溴哒嗪-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.00(q，J＝4.8Hz，1H)，8.51(d，J＝6.9Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.9，1.0Hz，1H)，8.00-7.71(m，4H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33(d，J＝1.6Hz，3H) 515.2，517.1
实施例76
5-[(6-氰基吡啶-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将实施例69所述的中间体5-巯基-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(690mg)、5-氯吡啶-2-甲腈(277mg)与(±)-反式-1，2-二氨基环己烷(118mg)在无水乙腈(10ml)中的混合物用氩气脱气。加入碘化亚铜(I)(95mg)，将混合物在82℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，将残余物溶于DCM(100ml)，用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经HPLC纯化，得到5-[(6-氰基吡啶-3-基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(328mg)。
APCI-MS m/z：445.1(MH+).
向5-[(6-氰基吡啶-3-基)硫基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(325mg)的乙酸(6ml)溶液加入过氧化氢(33％，1.5ml)，将所得混合物在50℃搅拌。90分钟后，反应混合物经色谱处理(HPLC)，得到标题化合物(218mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，8.40(ddd，J＝7.8，2.0，0.4Hz，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.01-7.78(m，4H)，2.74(dd，J＝4.8，1.1Hz，3H)，2.34(s，3H)；
APCI-MS m/z：461.1(MH+).
实施例77至78
利用类似于实施例76所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z
77   5-[(5-氰基-2-噻吩基)-亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.03(q，J＝4.8Hz，1H)，8.65(d，J＝0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝4.1Hz，1H)，8.01-7.70(m，5H)，2.79(d，J＝4.6Hz，3H)，2.22(s，3H) 466.3
78   5-(1H-咪唑-2-基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.72(t，J＝6.1Hz，1H)，8.83(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01-7.70(m，7H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(s，2H)，4.59(m，2H)，3.17(s，3H)，2.14(d，J＝6.8Hz，3H) 579.0
实施例79
6-甲基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将苄基硫醇(124mg)和三丁基氯化锡(325mg)混合在乙腈(50ml)中，搅拌过夜，然后通过二氧化硅短柱过滤混合物，用DCM洗涤。蒸发溶剂，得到油性残余物，将其溶于DMF(4ml)。加入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺原料SM 1(590mg)，接着加入双(三叔丁基膦)钯(100mg)。使氩气经过溶液，对所得混合物进行脱气(5分钟)，然后在微波反应器中加热至150℃，保持15分钟。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分配。将有机相过滤，蒸发，得到固体残余物，从2-丙醇中重结晶纯化。将所得结晶物质溶于HOAc(50ml)。加入水(5ml)，向溶液通入氯气达1分钟。为了除去过量的氯，通入氩气达另外15分钟，将反应混合物冷冻干燥，得到2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酰氯，无需进一步纯化即可用于随后的步骤。
将2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酰氯(40mg)溶于2M甲胺的THF溶液(1ml)。10分钟后，将混合物蒸发至干，残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(42mg)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-d6)δ9.70(t，J＝6.1Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.03(s，1H)，7.95-7.75(m，6H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.52(d，J＝5.0Hz，3H)，2.30(s，3H)；
APCI-MS m/z：558.1(MH+).
实施例80至85
利用类似于实施例79所述的方法合成下列化合物。
  Ex.   化合物   1H NMR   m/z
80 5-(苯胺基磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.51(s，1H)，9.62(t，J＝6.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.98-7.77(m，5H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.10(m，3H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.18(s，3H) 620.1
81   6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.76(s，1H)，9.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03-7.75(m，5H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，4.07-3.89(m，2H)，3.74-3.58(m，2H)，3.57-3.02(m，11H)，2.32(s，3H) 657.1
82   5-{[(2-氰基乙基)(甲基)-氨基]磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.65(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98-7.73(m，6H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，4.58(d，J＝4.1Hz，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.17(s，3H)，2.88-2.80(m，5H)，2.30(s，3H) 611.1
83 6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.05(s，1H)，9.64(s，1H)，8.63(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95-7.74(m，6H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H)，3.66(t，J＝5.0Hz，4H)，3.51-3.26(m，4H)，3.17(s，3H)，2.16(s，3H) 706.1
84 6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.68(t，J＝6.1Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98-7.80(m，5H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，3.67(t，J＝4.5Hz，4H)，3.17(s，3H)，3.09(dd，J＝14.1，11.0Hz，4H)，2.33(s，3H) 614.1
85   6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.88(s，1H)，9.62(t，J＝6.3Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.36(td，J＝4.7，1.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.95-7.73(m，6H)，7.61-7.48(m，3H)，7.40(dd，J＝13.0，0.7Hz，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.28(d，J＝6.4Hz，3H) 621.1
实施例86
2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酸
将实施例79所述的中间体2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酰氯(60mg)溶于THF(5ml)。加入咪唑(100mg)，10分钟后，将混合物蒸发至干，残余物经HPLC纯化，得到标题化合物(22mg)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-d6)δ9.84(t，J＝6.1Hz，1H)，8.85(s，1H)，7.96-7.67(m，6H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.28(d，J＝6.2Hz，3H)；
APCI-MS m/z：565.1(MH+).
原料的制备
实施例1至86的原料是商业上可获得的或者容易从已知原料借助标准方法制备。例如，下列反应是一些原料制备的说明而非限制。
原料SM1
5-碘-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向冰冷的3-(三氟甲基)苯胺(64.5g，0.40mol)与三乙胺(60ml)的丙酮(700ml)溶液滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(63.6g，0.42mol)的丙酮(50ml)溶液。加入后(大约30分钟)，继续在室温下搅拌过夜。除去溶剂，加入水(1200ml)。滤出所得沉淀，用水彻底洗涤两次，然后干燥，得到3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙酯，为黄色粉末(109g，99％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)：δ9.52(1H，s)；7.87(1H，s)；7.78(1H，d)；7.46(1H，t)；7.39(1H，d)；4.29(2H，q)；3.50(2H，s)；1.35(3H，t)；
APCI-MS m/z：276.1[MH+].
向3-氧代-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙酸乙酯(19.2g，70mmol)与甲醇钠(7.6g，140mmol)的EtOH(250ml)溶液加入4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(90％)(7.72g，77mmol)。加入后，使反应混合物回流2小时，然后冷却。加入水(50ml)和2M NaOH，将混合物在室温下搅拌过夜。除去有机溶剂，反应混合物用EtOAc萃取(洗涤)。水相用盐酸酸化至pH 3-4，出现橙色沉淀，滤出，用水洗涤，干燥。从庚烷/EtOAc(4∶1)中重结晶两次，得到6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(12g，58％)，为白色粉末。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)：δ13.68(1H，s)；8.54(1H，d)；7.86(1H，d)；7.79(1H，t)；7.55(1H，brs)；7.48(1H，d)；6.58(1H，d)；2.16(3H，s)；
APCI-MS m/z：298.1[MH+].
使6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(7.43g，25mmol)、HATU(10.5g，27.5mmol)、HOAT(3.75g，27.5mmol)与DIPEA(14.2ml，82.5mmol)在NMP(65ml)中的混合物反应1小时，然后加入4-甲磺酰基苄基胺盐酸盐(5.8g，26mmol)。1小时后，将反应混合物缓慢倒入搅拌的冰水(1L)中。生成粉末，将水混合物用柠檬酸(0.5M)酸化至pH 3，继续搅拌1小时。滤出沉淀，用水洗涤，真空干燥过夜。从EtOAc中重结晶，得到8.1g(70％)6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)：δ10.00(1H，brt)；8.60(1H，d)；7.88(2H，d)；7.83(1H，d)；7.76(1H，t)；7.53(3H，m)；7.46(1H，d)；6.49(1H，d)；4.68(2H，m)；3.03(3H，s)；2.10(3H，s)；
APCI-MSm/z：465.1[MH+].
在室温和氩气下，向6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.43mmol)的MeCN(1.5ml)溶液加入三氟甲磺酸(1ml)，接着加入N-碘代琥珀酰亚胺(97mg，0.43mmol)。45分钟后，将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液、NaS2O4水溶液和水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物SM1(200mg)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)：δ9.85(1H，brt)；8.90(1H，d)；7.88(2H，d)；7.76(2H，m)；7.50(2H，d)；7.48(1H，s)；7.40(1H，d)；4.65(2H，m)；3.03(3H，s)；2.32(3H，s)；
APCI-MS m/z：591.0[MH+].
原料SM1用在如下实施例化合物的合成中：3、4、12、13、31、32、33、34、35、36、37、59、60、65和79。
原料SM2至SM27
利用类似于SM1所述的方法合成下列化合物。
  化合物   1H NMR   m/z   SM in
SM2 5-碘-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.43(t，J＝5.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，8.38(t，J＝2.7Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91-7.73(m，3H)，3.35-3.13(m，6H)，2.17(t，J＝8.2Hz，2H)，1.88(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝6.9Hz，2H). 534.0 Ex.2，57
SM3   N-环丙基-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 1，5，8，9，24
SM4 N-{[5-(环丙基磺酰基)-吡啶-2-基]甲基}-5-碘-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.20(brs，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝5.3，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，4.86(d，J＝5.7Hz，2H)，2.50-2.42(m，1H)，1.42-1.34(m，2H)，1.12-1.03(m，2H) 604.2 6
SM5 5-碘-6-甲基-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.00(t，J＝5.60Hz，1H)，8.98(d，J＝1.84Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.26(dd，J＝8.25，2.39Hz，1H)，7.94-7.72(m，4H)，7.56(d，J＝8.25Hz，1H)，4.71(d，J＝5.69Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.21(s，3H) 7，28，38，56
SM6   N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 10
SM7   5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 11，58
SM8   N-环丙基-1-(3，5-二氟苯基)-5-碘-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酰胺 431.0 14
SM9 N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   10.01(t，J＝5.7Hz，1H)，8.93(dd，J＝2.3，0.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.23(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.95-7.72(m，4H)，7.57(d，J＝16.8Hz，1H)，4.72(d，J＝5.7Hz，2H)，3.37(q，J＝9.2Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H) 605.9 15
SM10   1-(3，5-二氟苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-5-碘-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 16
SM11   1-(3，5-二氯苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-5-碘-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 17
SM12   5-碘-N-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 423.1 18
SM13   1-(3，5-二氯苯基)-5-碘-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 19
SM14   1-(3，5-二氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 20
SM15   1-(3，5-二氟苯基)-5-碘-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 21
SM16   1-(3，5-二氟苯基)-5-碘-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 22
SM17   5-碘-6-甲基-N-[(3-甲基异唑-5-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.75(t，J＝5.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.17(s，3H) 518.0 23
SM18   N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 25
SM19   5-碘-6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 26
SM20   N-[(1-羟基环丙基)-甲基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 27
SM21   5-碘-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 29
SM22   N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 30，62
SM23   N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步 39，41
SM24   5-碘-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺 直接用于下一步   40，42，43，61，64，69
SM25 5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸 447.0   44，45，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56
SM26   5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氢吡啶-3-羧酸 直接用于下一步 46
SM27 5-碘-6-甲基-N-[(3-环丙基异唑-5-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺   9.73(t，J＝5.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.98-1.90(m，1H)，0.99-0.92(m，2H)，0.76-0.67(m，2H) 543.9 63
SM28
N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用类似于SM1所述的工艺制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ9.86(1H，t，J 5.8Hz)；8.90(1H，s)；7.83-7.80(3H，m)；7.75(1H，t，J 7.8Hz)；7.49-7.47(3H，m)；7.40(1H，d，J 7.8Hz)；4.66(2H，t，J5.7Hz)；2.42(1H，m)；2.31(3H，s)；1.32(2H，m)；1.01(2H，m)；
APCI-MS m/z：617[MH+].
实施例87
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯硫基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将三丁基(苯硫基)锡烷(400mg，1mmol)和5-碘-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM1，590mg，1mmol)溶于DMF(3ml)。加入双(三叔丁基膦)钯(50mg，0.1mmol)，向溶液通入氩气使混合物脱气，然后在微波炉中加热至150℃，保持45分钟。将反应混合物过滤，直接应用于制备型HPLC。汇集适当的级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(480mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.81(t，J＝6.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97-7.76(m，5H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.17(m，5H)，4.57(d，J＝6.2Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.20(s，3H)；
APCI-MS m/z：572.9[MH+].
实施例88
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯硫基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例87，60mg，0.1mmol)和高碘酸钠(35mg，0.15mmol)混合在甲醇(10ml)中，加入水(2ml)。将混合物在60℃搅拌过夜。加入第二份高碘酸钠(50mg)，将混合物在60℃搅拌4小时，然后冷却，通过二氧化硅短柱过滤，蒸发。使浅黄色油性残余物经制备型HPLC处理。汇集适当的级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.66(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(d，J＝2.8Hz，1H)，8.07-7.43(m，13H)，4.63-4.44(m，2H)，3.15(s，3H)，2.34(s，3H)；
APCI-MS m/z：589.0[MH+].
实施例89
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯硫基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例87，70mg，0.12mmol)溶于乙酸(5ml)。加入过氧化氢(3ml 35％水溶液)，将混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物直接用半制备型HPLC纯化。汇集适当的级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(74mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.62(t，J＝6.1Hz，1H)，8.92(s，1H)，8.01-7.51(m，13H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.22(s，3H)；
APCI-MS m/z：604.9[MH+].
实施例90
6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将三丁基氯化锡(334mg，1mmol)和甲硫醇钠(70mg，1mmol)混合在乙腈(20ml)中，搅拌过夜。通过二氧化硅短柱过滤反应混合物。蒸发滤液，将残余物溶于DMF(3ml)。加入5-碘-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM1，590mg，1mmol)和双(三叔丁基膦)钯(50mg，0.1mmol)，向溶液通入氩气，对混合物进行脱气，然后在微波炉中加热至150℃，保持45分钟。将反应混合物过滤，然后直接应用于制备型HPLC。汇集适当的级分，蒸发。这得到6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-(甲硫基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，为灰白色固体(377mg)。对随后的随后反应操作而言，该产物是足够纯的。将该甲硫基化合物(51mg，0.1mmol)和高碘酸钠(70mg，0.3mmol)混合在甲醇(10ml)中，加入水(2ml)。将混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却，通过二氧化硅短柱过滤，蒸发。对残余物进行制备型HPLC处理。汇集适当的级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(29mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.77(t，J＝6.1Hz，1H)，8.78(d，J＝1.3Hz，1H)，8.01-7.69(m，6H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，4.63-4.58(m，2H)，3.17(s，3H)，2.78(s，1.4H)，2.77(s，1.6H)，2.08(s，1.4H)，2.08(s，1.6H)；
APCI-MS m/z：527.3[MH+].
实施例91
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例90，51mg，0.1mmol)溶于乙酸(5ml)。加入过氧化氢(3ml 35％水溶液)，将混合物在60℃搅拌过夜。反应混合物直接用半制备型HPLC纯化。汇集适当的级分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(32mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.63(t，J＝6.1Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.01-7.76(m，6H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.17(s，3H)，2.38(s，3H)；
APCI-MS m/z：542.9[MH+].
实施例92
5-(苄基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用类似于实施例90所述的工艺制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.73(t，J＝6.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96-7.65(m，6H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41-7.19(m，5H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47-4.35(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.18(s，3H)，1.54(s，1.5H)，1.54(s，1.5H)；
APCI-MS m/z：603.4[MH+].
实施例93
5-(乙基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用类似于实施例90所述的工艺制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.77(t，J＝6.1Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.01-7.74(m，6H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63-4.57(m，2H)，3.17(s，3H)，3.06-2.79(m，2H)，2.07(s，1.5H)，2.06(s，1.5H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)；
APCI-MS m/z：541.3[MH+].
实施例94
3-({2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)丙酸甲酯
利用类似于实施例90所述的工艺制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.76(t，J＝6.1Hz，1H)，8.68(s，0.5H)，8.68(s，0.5H)，7.98-7.71(m，6H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，4.63-4.57(m，2H)，3.60(s，1.5H)，3.59(s，1.5H)，3.27-3.01(m，5H)，2.84-2.61(m，2H)，2.06(s，3H)；
APCI-MS m/z：599.1[MH+].
实施例95
5-(环己基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
利用类似于实施例90所述的工艺制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.79(t，J＝6.1Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.06-7.75(m，6H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，4.67-4.50(m，2H)，3.17(s，3H)，2.84-2.68(m，1H)，2.06(s，3H)，1.95-1.70(m，4H)，1.68-1.57(m，2H)，1.50-1.09(m，4H)；
APCI-MS m/z：595.1[MH+].
实施例96
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
a)环丙烷亚磺酸钠
利用类似于Helvetica Chimica Acta，vol.86(2003)，65-81所述的合成工艺，从环丙烷磺酰氯开始得到副标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)：δ1.87(1H，tt，J 8.2，5.0Hz)；0.75(2H，m；0.61(2H，m).
b)5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
将N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-5-碘-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(SM28，180.4mg，0.29mmol)、碘化亚铜(I)(69.9mg，0.37mmol)、环丙烷亚磺酸钠(实施例96a，75.4mg，0.59mmol)与DMF(2ml)的混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(12mg，7％)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.60(1H，t，J 5.8Hz)；9.09(1H，s)；7.90-7.76(4H，m)；7.53(1H，s)；7.49(2H，d，J 8.3Hz)；7.44(1H，d，J 8.0Hz)；4.69(2H，m)；2.60(1H，m)；2.42(1H，m)；1.44(2H，m)；1.33(2H，m)；1.18(2H，m)；1.02(2H，m)；2.54(3H，s)；
APCI-MS m/z：595.4[MH+].
人嗜中性白细胞弹性蛋白酶淬灭的FRET测定法
该测定法使用从血清纯化的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.et al.，1976，Biochemistry.15，836-841)。将HNE贮存在50mM乙酸钠(NaOAc)、200mM氯化钠(NaCl)，pH5.5中，加入有30％甘油，温度为-20℃。所用的蛋白酶底物是荧光弹性蛋白酶底物V，即MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.et al.，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。将底物贮存在-20℃的二甲基亚砜(DMSO)中。测定条件如下：向黑色的96孔平底平板(Greiner 655076)加入供试化合物和对照物，1μL 100％DMSO，接着加入30μL HNE的测定缓冲液，其中含有0.01％Triton(商标)X-100洗涤剂。测定缓冲液组成为：100mM三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)(pH 7.5)和500mM NaCl。将酶和化合物在室温培养15分钟。然后加入30μL底物的测定缓冲液。在室温培养30分钟。在培养期间的HNE酶和底物的浓度分别为1.7nM和100μM。然后加入60μL终止溶液(140mM乙酸，200mM单氯乙酸钠，60mM乙酸钠，pH 4.3)终止测定。在Wallac 1420Victor 2仪器上测量荧光，设置为：激发380nm，发射460nm。利用模型205，使用Xlfit曲线确定IC50值。
当在上述筛选中测试时，实施例化合物抑制人嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的IC50值小于30μM(微摩尔)，这表明本发明化合物如所期望地具备有效的治疗性质。样品结果如下表所示：
  化合物   人嗜中性白细胞弹性蛋白酶的抑制IC50(微摩尔，μM)
  实施例27   0.009
  实施例49   0.004
  实施例54   0.0005
  实施例59   0.014
  实施例86   0.045

Claims (16)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1表示氢或C1-C6烷基；
W表示S(O)m，其中m表示整数0、1或2；
Z表示单键、-CH2-或-NR25-；
R14表示氢原子或OH或者选自C1-C6烷基，以及饱和或不饱和的3-至10-元环系的基团，该环系任选地包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；每个基团任选地被至少一个选自如下的取代基取代：苯基、C1-C6烷氧基羰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN、OH、NO2、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基、NR12R13、C≡CR30、CONR31R32、CHO、C2-C4烷酰基、S(O)pR33和OSO2R34；
R12和R13独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；或者基团-NR12R13一起表示5-至7-元氮杂环，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR26的另外杂原子；
R30表示H、C1-C3烷基、Si(CH3)3或苯基；
R33和R34独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选地被一个或多个F原子取代；
R6表示H或F；
R3表示苯基或者5-或6-元杂芳族环，其含有1至3个独立选自O、S和N的杂原子；所述环任选地被至少一个选自如下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、硝基、甲基羰基、NR35R36、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基或被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基；
R35和R36独立地表示H或C1-C3烷基；所述烷基任选地进一步被一个或多个F原子取代；
R4表示氢或C1-C6烷基，其任选地被选自氟、羟基和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代；
X表示单键、O、NR24或基团-C1-C6亚烷基-Y-，其中Y表示单键、氧原子、NR24或S(O)w；所述亚烷基任选地进一步被OH、卤素、CN、NR37R38、C1-C3烷氧基、CONR39R40、SO2R41和SO2NR42R43取代；
或者R4和X连接在一起，以便基团-NR4X一起表示5-至7-元氮杂环，该氮杂环任选地结合有一个选自O、S和NR44的另外杂原子；所述环任选地被C1-C6烷基或NR45R46取代；所述烷基任选地进一步被OH取代；
R5表示单环环系，选自
i)苯氧基，
ii)苯基，
iii)5-或6-元杂芳族环，其包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
iv)饱和或部分不饱和的C3-C6烃基环，或者
v)饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，其包含至少一个选自氧、S(O)r和NR20的环杂原子，其中至少一个环碳原子可以任选地被羰基代替，
或者R5表示二环环系，其中所述两个环独立地选自如上ii)、iii)、iv)和v)中所定义的单环环系，其中所述两个环稠合在一起、彼此直接键合或者彼此被选自氧、S(O)t或C1-C6亚烷基的连接基团分开，且任选地包含一个或多个选自氧、硫和NR27的内部或末端杂原子，并且任选地被选自羟基、氧代基和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代，
该单环或二环环系任选地被至少一个选自如下的取代基取代：氧、CN、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、NR47R48、NO2、OSO2R49、CO2R50、C(＝NH)NH2、C(O)NR51R52、C(S)NR53R54、SC(＝NH)NH2、NR55C(＝NH)NH2、S(O)vR21、SO2NR56R57、被一个或多个F原子取代的C1-C3烷氧基，以及被SO2R58或者被一个或多个F原子取代的C1-C3烷基；所述C1-C6烷基任选地进一步被至少一个选自如下的取代基取代：氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和-C(O)NR22R23；
或者R5也可以表示H；
R20表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；
R21表示氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基或环烷基任选地进一步被一个或多个独立选自如下的取代基取代：OH、CN、C1-C3烷氧基和CONR59R60；
R37和R38独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基；
R47和R48独立地表示H、C1-C6烷基、甲酰基、C2-C6烷酰基、S(O)qR61或SO2NR62R63；所述烷基任选地进一步被卤素、CN、C1-C4烷氧基或CONR64R65取代；
R41和R61独立地表示H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
r是0、1或2；
t是0、1或2；
w是0、1或2；
v是0、1或2；
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R31、R32、R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R62、R63、R64和R65各自独立地表示氢或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R14表示苯基，其任选地被一个或两个独立选自如下的取代基取代：CN、F、Cl、Br、CF3、NO2和C≡CH。
3.权利要求1或2的化合物，其中Z表示单键。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示被三氟甲基取代基取代的苯基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R5表示被-S(O)vR21取代的苯基或-S(O)vR21取代的吡啶基，其中v表示整数2。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5表示H。
7.权利要求1所定义的式(I)化合物，选自：
N-环丙基-5-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2，4-二甲氧基苄基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-{[5-(环丙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(3-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(2-氰基乙基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-环丙基-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N-{[5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氯苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-1-(3，5-二氟苯基)-N，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[(3-甲基异唑-5-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-环丙基-5-[(4-羟基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-氰基苯基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[(4-甲基苯基)亚磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-[(4-硝基苯基)亚磺酰基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[4-(乙酰氨基)苯基]亚磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-1-(3-甲基苯基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-乙基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-乙基-5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氟苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-溴苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(环丙基甲基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-甲基-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(氰基甲基)-5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)亚磺酰基]-N-(2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[4-(乙酰氨基)苯基]磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙基苯基)磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-氰基苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-[(3-环丙基异唑-5-基)甲基]-6-甲基-5-(甲磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-氰基吡啶-3-基)磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-5-({4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}亚磺酰基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(4-乙炔基苯基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-{[4-(苯基乙炔基)苯基]亚磺酰基}-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(4-丙-1-炔-1-基苯基)亚磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-({2-甲基-5-(甲基氨甲酰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)烟酰胺；
5-[(5-氯吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-溴吡啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基吡啶-2-基)亚磺酰基]-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-溴嘧啶-2-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-溴哒嗪-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(6-氰基吡啶-3-基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-[(5-氰基-2-噻吩基)亚磺酰基]-N，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(1H-咪唑-2-基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-[(甲基氨基)磺酰基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(苯氨基磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-{[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]磺酰基}-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-磺酸；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯硫基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基亚磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-5-(苯基磺酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-5-(甲磺酰基)-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(苄基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(乙基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
3-({2-甲基-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-6-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-二氢吡啶-3-基}亚磺酰基)丙酸甲酯；
5-(环己基亚磺酰基)-6-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(环丙基磺酰基)-N-[4-(环丙基磺酰基)苄基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
或其中任一化合物的药学上可接受的盐。
8.制备权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
Figure A2006800085420011C1
其中L1表示离去基团(例如卤素或羟基)，R1、R3、R6、R14、W和Z如式(I)所定义，
Figure A2006800085420011C2
其中X、R4和R5如式(I)所定义；或者
(b)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，使式(IV)化合物与亲核试剂R14-Z-S-M反应，
Figure A2006800085420011C3
其中Hal表示卤原子，X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
R14-Z-S-M中R14和Z如式(I)所定义，M表示有机锡或有机硼酸基团；或者
(c)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，在亚铜(I)盐的存在下，使式(IV)化合物与硫醇R14-Z-S-H反应，
式(IV)化合物中Hal表示卤原子，X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
硫醇R14-Z-S-H中R14和Z如式(I)所定义；或者
(d)当W表示-S-且Z表示单键或-CH2-时，使式(V)化合物与亲电试剂R14-Z-L2反应，
Figure A2006800085420012C1
其中X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
R14-Z-L2中L2表示离去基团，例如卤素，R14和Z如式(I)所定义；或者
(e)当W表示-SO2-且Z表示-NR25-时，使式(VI)化合物与胺R14-NHR25反应，
Figure A2006800085420012C2
其中X、R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义，
胺R14-NHR25中R14和R25如式(I)所定义；或者
(f)当W表示亚磺酰基(-S(O)-)或磺酰基(-S(O)2-)时，氧化其中W表示硫代(-S-)基团的相应化合物；
在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)之后任选地进行一步或多步下述步骤：
·将所得化合物转化为本发明的其它化合物，
·生成该化合物的药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，包含权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
10.制备权利要求9的药物组合物的方法，包括混合权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
11.用于治疗的权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶的调节是有益的人类疾病或病症。
13.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、局部缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉粥样硬化或胃粘膜损伤。
14.治疗其中嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病症或者减少其危险的方法，包括对有该需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.治疗炎性疾病或病症或者减少其危险的方法，包括对有该需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求14或15的方法，其中该疾病或病症是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压、哮喘、鼻炎、局部缺血-再灌注损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎、癌症、动脉粥样硬化或胃粘膜损伤。
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