BRPI0608636A2 - novos compostos ii derivados de 2-piridina como inibidores de elastase de neutràfilo - Google Patents

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BRPI0608636A2
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Thomas Brimert
Karolina Lawitz
Hans Loenn
Antonios Nikitidis
Asim Kumar Ray
Jenny Sandmark
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Astrazeneca Ab
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS II DERIVADOS DE 2-PIRIDINA COMO INIBIDORES DE ELASTASE DE NEUTRàFILO. A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral (I) em que os substituintes R^ 1^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 14^, X, W e Z são como definidos no relatório descritivo e/ou no quadro reivindicatório do presente pedido de patente e isômeros óticos, racematos e tautômeros dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção adicionalmente se refere a um processo para a preparação de referidos compostos de fórmula geral (I); a composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula geral (I) e bem como à utilização dos compostos de fórmula geral (I) em terapia. A presente invenção também se refere à manufaturação de um medicamento para utilização em terapia em que modulação de atividade de elastase de neutrófilo é benéfica, e a um método de tratamento, ou redução do risco, de uma doença ou condição na qual inibição da atividade de elastase de neutrófilo é benéfica que compreende a administração para um paciente em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos são inibidores de elastase de neutrófilo humano.

Description

" NOVOS COMPOSTOS II DERIVADOS DE 2-PIRIDINA COMO INIBIDORES DE ELASTASE DE NEUTRÓFILO "
CAMPO TÉCNICO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção se refere a derivados de 2 -piridona, processos para preparação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e utilização dos mesmos em terapia.
PANORAMA DO ESTADO DA TÉCNICA DA PRESENTE INVENÇÃO
Elastases são possivelmente as enzimas as mais destrutivas no corpo, possuindo a habilidade para degradar virtualmente todos os componentes de tecido conectivo humano. A degradação proteolitica não controlada pelas elastases está implicada em um número de condições patológicas. Elastase de neutrófilo humano (UNE), um membro da superfamilia quimotripsina (chymotrypsin) de proteases serina é uma enzima 33-KDa. armazenada nos grânulos azurofilicos dos neutrófilos. Em neutófilos a concentração de NÊ excedeu 5 xsM e sua quantidade celular total foi estimada ser acima de 3 pg. Sob ativação, NE é rapidamente liberada a partir dos grânulos para o espaço extracelular com alguma porção permanecendo ligada para membrana plasmática de neutrófilo (ver Kawabat e outros, 2.002, Eur, J. Pharmacol., 451, 1 - 10). A principal função fisiológica intercelular de NE é degradação de moléculas orgânicas estranhas fagocitosadas pelos neutrófilos, enquanto que a alvo principal para elastase extracelular é elastina (Janoff e Scherer, 1.968, J. Exp. Med., 128, 1.137 -1.155). NE é única, como comparada para outras proteases(por exemplo, proteinase 3) em que ela possui a habilidade para degradar quase toda a matriz extracelular e proteínas plasmáticas chave (ver Kawabat e outros, 2.002, Eur. J. Pharmacol., 451, 1 - 10). Ela degrada uma faixa abrangente de proteínas de matriz extracelular tal como elastina, colágenos Tipo 3 e Tipo 4, laminina, fibronectina, citocinas, etc. {Ohbayashi, H. , 2.002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965 - 980) . NE é um mediador mais comum de muitas mudanças patológicas verificadas em doenças pulmonares crônicas incluindo dano epitelial (Stockley, R.A., 1.994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. , 150, 109 - 113).
O papel destrutivo da NE foi solidificado há quase 40 anos atrás quando Laurell e Eriksson relataram uma associação de obstrução de fluxo de ar crônica e enfisema com deficiência de soro de (Xí-antitrypsin (Laurell e Eriksson, 1.963, Scand. J. Clin. Invest., 15, 132 - 140). Subseqüentemente, foi determinado que GLi-antitripsina é o inibidor endógeno o mais importante de NE humana. 0 equilíbrio (balanço) entre NE humano e antiprotease endógena é acreditado para provocar NE humano em excesso em tecidos pulmonares o que é considerado como um fator patogênico principal em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). A NE humana excessiva mostra um perfil destrutivo proeminente e ativamente toma parte na destruição das estruturas pulmonares normais, seguida pela ampliação irreversível dos espaços de ar respiratórios, como observado principalmente em enfisema. Existe um aumento no recrutamento neutrófilo para os pulmões o que está associado com carga de elastase de pulmão aumentada eenfisema em camundongo deficiente em inibidor a±-antitripsina {Cavarra e outros, 1.996, Lab. Invest., 75, 273 - 280) . Individuos com niveis mais altos de complexo inibidor de protease NE-cCi-antitripsina em fluido de 5 lavagem bronquioalveolar mostram declínio
significativamente acelerado em funções dos pulmões comparados com aqueles (indivíduos) com niveis mais baixos (Betsuyaku e outros, 2.000, Respiration, 67, 261 - 267). Instilação de NE humano por intermédio da traqueia em ratos provoca hemorragia pulmonar, acumulação neutrópila durante fase aguda e mudanças enfisematosas durante fase crônica (Karaki e outros, 2.002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496 - 500). Estudos mostraram que a fase aguda da enfisema pulmonar e hemorragia pulmonar provocadas pela NE em hamsters podem ser inibidas pelo pré-tratamento com inibidores de NE (Fujie e outros, 1.999, Inflamm. Res., 48, 160 - 167).
Inflamação de vias aéreas de predominância em neutrófilo e obstrução mucosa das vias aéreas são as maiores características patológicas de COPD, incluindo fibrose cistica e bronquite crônica. NE prejudica produção de mucina, conduzindo para obstrução mucosa das vias aéreas. NE é reportada aumentar a expressão do principal gene de mucina respiratório, MUC5AC (Fisher, B.M & Voynow, 2.002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447 - 452). Administração de aerosol de NE para porcos guinea produz danos epiteliais extensivos dentro de 20 minutos de contato (Suzuki e outros, 1.996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1.405 - 1.411). Adicionalmente, NE reduz a freqüência de batida ciliar do epitélio respiratório humano In vltro(Smallman e outros, 1.984, Thorax, 39, 663 - 667) o que é consistente com a folga mucociliar reduzida que é observada em pacientes de COPD (Currie e outros, 1.984, Thorax, 42, 126 - 130) . A instilação de NE para as vias aéreas conduz para hiperplasia de glândula de muco em hamsters (Lucey e outros, 1.985, Am. Resp. Crit. Care., Med., 132, 362 -366) . Um papel para NE está também implicado em hipersecreçâo de muco em asma. Em um modelo de asma aguda de porco guinea sensivel a alergênio, um inibidor de NE preveniu desgranulação de célula goblet e hipersecreçâo de muco {Nadei e outros, 1.999, Eur. Resp. J., 13, 190 - 196).
NE foi também mostrada desempenhar um papel na patogênese de fibrose pulmonar. Complexo inibidor de NE: 0^-proteinase é aumentado em soro de pacientes com fibrose pulmonar, o que se correlaciona com os parâmetros clínicos nestes pacientes (Yamanouchi e outros, 1.998, Eur. Resp. J. "11, 120 - 125) . Em um modelo de murina de fibrose pulmonar humana, um inibidor de NE reduziu fibrose pulmonar induzida por bleomicina {Taooka e outros, 1.997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260 - 265). Adicionalmente, investigadores mostraram que camundongos deficientes em NE são resistentes à fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Dunsmore e outros, 2.001, Chest, 120, 35S - 36S). Nivel de NE plasmático foi verificado ser elevado em pacientes que progrediram para ARDS implicando a importância de NE em patogênese de doença ARDS prematura. (Donnelly e outros, 1.995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 1.428 - 1.433). As antiproteases e NE complexada com antiprotease foram aumentadas em área de câncer de pulmão (Marchandise e outros, 1.989, Eur. Resp. J. 2, 623 - 629). Estudosrecentes mostraram que polimorfismos na região promotora do gene de NE estão associados com desenvolvimento de câncer de pulmão {Taniguchi e outros, 2.002, Clin. Câncer Res., 8, 1.115 - 1.120).
Lesão de pulmão aguda provocada pela endotoxina em animais de laboratório está associada com elevados niveis de NE {Kawabata e outros, 1.999, Am. J. Resp. Crit. Care Med. , 161, 2.013 - 2.018). Inflamação de pulmão aguda provocada pela injeção intratraqueal de lipopolissacarideo em camundongos mostrou elevar a atividade de NE em fluido de lavagem bronco-alveolar que é significativamente inibida por um inibidor de NE (Fujie e outros, 1.999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117 - 125; Yasui e outros, 1.995, Eur. Resp. J.f 8, 1.293 - 1.299). NE também desempenha um importante papel no aumento induzido por neutrófilo de permeabilidade microvascular pulmonar observada em um modelo de lesão de pulmão aguda provocada pelo fator a de necrose de tumor (TNFa) e acetato de miristato de forbol (PMA) em pulmões de coelho aspergidos isolados {Miyazaki e outros, 1.998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89 -94) .
Um papel para NE foi também sugerido em espessamento de parede vascular pulmonar induzida por monocrotolina e hipertrofia cardíaca (Molteni e outros, 1.989, Biochemical Pharmacol., 38, 2.411 - 2.419). Inibidor de elastase de serina reverte a hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina e remodelação em artérias pulmonares de rato {Cowan e outros, 2.000, Nature Medicine, 6, 698 - 702). Estudos recentes mostraram que elastase de serina, ou seja, NE ou elastase vascular são importantes em muscularizaçãoinduzida por fumaça de cigarros de pequenas artérias pulmonares em porcos guinea (Wright e outros, 2.002, Am. J. Respir. Crit. Care Meei., 166, 954 - 960).
NE desempenha um papel chave em dano isquêmico cerebral experimental (Shimakura e outros, 2.000, Brain Research, 858, 55 - 60) , lesão de pulmão por reperfusão isquêmica (Kishima e outros, 1.998, Ann. Thorac. Surg., 65, 913 - 918) e isquemia miocardiaca em coração de rato {Tiefenbacher e outros, 1.997, Eur. J. Physiol., 433, 563 -570) . Niveis de NE humana em plasma são significativamente aumentados acima do normal em doenças de intestino inflamatórias, por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa (Adeyemi e outros, 1.985, Gut, 26, 1.306 -1.311). Em adição NE foi também assumida estar envolvida na patogênese de artrite reumátoide {Adeyemi e outros, 1.986, Rheumatol. Int., 6, 57) . O desenvolvimento de colágeno induziu artrite em camundongo é suprimido por um inibidor de NE (Kakimoto e outros, 1.995, Cellular Immunol., 165, 26 - 32) .
Por conseqüência, NE humana é conhecida como uma das mais destrutivas proteases de serina e foi implicada em uma variedade de doenças inflamatórias. 0 inibidor endógeno importante da NE humana é cti-anti tripsina. 0 equilíbrio (balanço) entre NE humana e antiprotease é acreditado dar surgimento a um excesso de NE humana resultando em destruição de tecido descontrolada. 0 balanço de protease/antiprotease pode ser desaj ustado por uma disponibilidade diminuída de dx-antitripsina tanto através de inativação pelos oxidantes tal como fumaça de cigarro, ou quanto como um resultado de inabilidade genética paraproduzir niveis de soro suficientes. NE humana foi implicada na promoção ou exacerbação de um número de doenças, tais como enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, sindrome da angústia respiratória aguda em adulto (ARDS), lesão por reperfusão isquêmica, artrite reumatóide e hipertensão pulmonar.
APRESENTAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Em concordância com a presente invenção, está, conseqüentemente, proporcionado de um composto de fórmula geral (I):
o)
em que:
R1 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil;
W representa S(O)m em que m representa um número inteiro 0, 1 ou 2;
Z representa uma ligação simples, -CH2- ou -NR25-;
R14 representa um átomo de hidrogênio ou OH ou um grupo selecionado a partir de Ci-C6 alquil e um sistema de anel saturado ou insaturado de 3 até 10 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada gruposendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de fenil, Ci-C6 alcoxicarbonil, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, CN, OH, N02, C1-C3 alquil substituído por um ou mais átomos de F, C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F, NR12R13, C^CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 alcanoil, S (0)PR33 e OS02R34;
R12 e R13 independentemente representam H, Ci-C6 alquil, formil ou C2-C6 alcanoil; ou o grupo -NR12R13 juntamente representa um anel azaciclico de 5 até 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, Se NR26;
R30 representa H, C1-C3 alquil, Si(CH3)3 ou fenil;
R33 e R34 independentemente representam H ou C1-C3 alquil; referido alquil sendo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F;
R6 representa H ou F;
R3 representa fenil ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros contendo 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, Se N; referido anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de halogênio, Ci-C6 alquil, ciano, Ci~C6 alcoxi, nitro, metilcarbonil, NR35R36, C1-C3 alquil substituído por um ou mais átomos de F ou C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F;
R35 e R36 independentemente representam H ou C1-C3 alquil; referido alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais átomos de F;
R4 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado apartir de flúor, hidroxil e Ci-C6 alcoxi;
X representa uma ligação simples, O, NR24 ou um grupo -Ci-Cô-alquileno-Y-, em que Y representa uma ligação simples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(0)w; e referido alquileno sendo opcionalmente substituído por OH, halogênio, CN, NR37R38, NR37R38, C1-C3 alcoxi, CONR39R40, S02R41 e S02NR42R43;
ou R4 e X estão unidos juntamente tal que o grupo -NR4X juntamente representa um anel azaciclico de 5 até 7 membros opcionalmente incorporando um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e NR44; referido anel sendo opcionalmente substituído por Ci-C6 alquil ou NR45R46; referido alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído por OH;
um ou outro R5 representa um sistema de anel monociclico selecionado a partir de:
i) fenoxi,
ii) fenil,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
iv) um anel hidrocarbil C3-C6 saturado ou parcialmente insaturado, ou
v) um anel heterociclico de 4 até 7 membros saturado ou parcialmente insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir de oxigênio, S(0)r e NR , em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente trocado por um grupo carbonil;
ou R5 representa um sistema de anel biciclico em que os dois anéis são independentemente selecionados a partirdos sistemas de anéis monociclicos definidos em ii), iii) , iv) e v) anteriormente, em que os dois anéis são tanto fundidos juntamente, ligados diretamente um para o outro ou quanto estão separados um a partir do outro por um grupo ligante selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou Ci-Cê alquileno opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos internos ou terminais selecionados a partir de oxigênio, enxofre e NR27 e sendo opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxil, oxo e Ci-Cô alcoxi,
o sistema de anel monociclico ou biciclico sendo opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de oxigênio, CN, OH, Ci~C6 alquil, Ci-C6 alcoxi, halogênio, NR47R48, N02, OS02R49, C02R50, C(=NH)NH2, C(0)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C (^NH)NH2, S(0)vR21, S02NR56R57, C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F e C1-C3 alquil substituído por S02R58 ou por um ou mais átomos de F; referido Ci-C6 alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxil, Ci-Cô alcoxi, C1-C6 alquiltio e -C (O) NR22R23;
ou R5 pode também representar H;
R20 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alquilcarbonil ou Ci-C6 alcoxicarbonil;
R21 representa hidrogênio, C!-C6 alquil ou C3-C8 cicloalquil; referido grupo alquil ou cicloalquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de OH, CN, C1-C3 alcoxi e CONR59R60;
R37 e R38 independentemente representam H, Ci-C6 alquil,formil ou C2-C6 alcanoil;
R47 e R48 independentemente representam H, Ci-C6 alquil, formil ou C2-C6 alcanoil, S (O) qR61 ou S02NR62R63; referido grupo alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído por halogênio, CN, C1-C4 alcoxi ou CONR64R65;
R41 e R61 independentemente representam H, C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil;
p é O, 1 ou 2;
q é O, 1 ou 2;
r é O, 1 ou 2;
t é O, 1 ou 2;
w é O, 1 ou 2;
v é O, 1 ou 2;
R22, R23, R2\ R25, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43,
R44, R46, R49, R52 r R53, R54, R55, R56, R57, R58,
R59, R60, R62/ R63 , R64 e R65 cada um independentemente
representam hidrogênio ou Ci-C6 alquil;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
No contesto do presente pedido de patente, a menos que de outro modo estabelecido, um grupo substituinte alquil, alquenil ou alquinil ou uma metade alquil em um grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. Similarmente, um grupo alquileno pode ser linear ou ramificado. Na definição de R14, o sistema de anel de 3 até 10 membros saturado ou insaturado pode possuir propriedades aliciclicas ou aromáticas. Um sistema de anel insaturado irá ser parcialmente ou totalmente insaturado.
R1 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil (por exemplo metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil).Em uma concretização da presente invenção, R1 representa um grupo alquil C1-C4 ou Ci-C2, em particular, um grupo metil.
W representa um grupo S, S(O) ou S(O)2. Em uma concretização da presente invenção, W representa um grupo S (O) ou S(0)2. Em uma outra concretização da presente invenção, W representa S(O).
Z representa uma ligação simples, -CH2- ou -NR -. Em uma concretização da presente invenção, Z representa uma ligação simples -CH2-, -NH- ou -NCH3-. Em uma outra concretização da presente invenção, Z representa uma ligação simples, de maneira que o grupo W está ligado diretamente para o grupo R14.
R14 representa H ou OH ou um grupo selecionado a partir
de:
Ci-C6 alquil (por exemplo metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil); e
um sistema de anel saturado ou insaturado de 3 até 10 membros (por exemplo, 3, 4 ou 5 até 6, 7, 8, 9 ou 10 membros) opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel independentemente) selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
cada grupo sendo opcionalmente substituído com pelo menos um (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo) , ciano, CHO, hidroxil, fenil, nitro, -S (0)PR33, -C (O) NR31R32, C1-C4 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil,n-butil, isobutil ou tert-butil) , C1-C4 alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi ou tert-butoxi), C2-C4 alcanoil [por exemplo, metilcarbonil (acetil), etilcarbonil, n-propilcarbonil ou
isopropilcarbonil], Ci-C6 alcoxicarbonil (por exemplo, metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil,
isopropoxicarbonil, n-butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, tert-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil ou n-
hexoxicarbonil), C1-C3 alquil substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3) , Ci-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo, OCH2F, OCHF2/ OCF3/ OCH2CH2F, OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3) , NR12R13, C=CR30 e OS02R34.
Exemplos de sistemas de anéis de 3 até 10 membros saturados ou insaturados que podem ser utilizados, que podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos) em que os dois ou mais anéis são fundidos, incluem um ou mais (em qualquer combinação) de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2.2.1]heptil, ciclopentenil, ciclohexenil, fenil, pirrolidinil,
piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il, naftil, benzofuranil,
benzotienil, benzodioxolil, quinolinil, oxazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, tetrahidropiranil, pirazolil,
pirazinil, tiazolidinil, indanil, tienil, isoxazolil, piridazinil, tiadiazolil, pirrolil, furanil, tiazolil, indolil, imidazolil, pirimidinil, benzimidazolil,
triazolil, tetrazolil e piridinil. Sistemas de anéis preferidos incluem ciclopropil, isoxazolil and pirazolil.Em uma concretização da presente invenção, R representa um grupo selecionado a partir do Cx-Cs alquil ou C1-C4 alquil, e um sistema de anel de 3 até 6 membros saturados ou insaturados opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, hidroxil, nitro, -S (0)PR33, -C (0)NR31R32, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, C2-C4 alcanoil, C1-C3 alquil substituído por um ou mais átomos de F, C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F, NR12R13 e C^CR30.
Em uma concretização da presente invenção, R14 representa um grupo selecionado a partir de C1-C4 alquil e um sistema de anel de 3 até 6 membros saturado ou insaturado opcionalmente compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada grupo sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, CF3 e C^CH.
Em uma concretização adicional da presente invenção, R14 representa fenil ou um sistema de anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo um até três anéis heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada anel sendo opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ciano, nitro, CF3 e C^CH.
Exemplos de um sistema de anel heteroaromático de 5 ou6 membros incluem furanil, tienil, pirrolil, oxazolil, 1, 2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, isoxazolil,
imidazolil, pirazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil e pirazinil. Anéis heteroaromáticos preferidos includem tienil, imidazolil, piridinil, pirimidinil e pirazinil, especialmente piridinil.
Em uma concretização adicional da presente invenção, R14 representa fenil opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ciano, nitro, CF3 e C=CH.
Em uma concretização da presente invenção, R6 representa H.
Em uma concretização da presente invenção, R3 representa um anel fenil ou piridinil substituído com pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois ou três substituintes) independentemente selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo) , ciano, nitro, metil, trifluorometil ou metilcarbonil.
Em uma concretização da presente invenção, R3 representa um grupo fenil substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, ciano, nitro, trifluorometil ou metilcarbonil.
Em uma outra concretização da presente invenção, R3 representa um grupo fenil substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do flúor, cloro ou trifluorometil.
Em ainda uma outra concretização da presente invenção, R3 representa um grupo fenil substituído com umsubstituinte trifluorometil (preferivelmente ligado na posição meta).
R4 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil) opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte (por exemplo, um ou dois substituintes) independentemente selecionado a partir de flúor, hidroxil e Ci-C6 alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentoxi ou n-hexoxi).
Em uma concretização da presente invenção, R4 representa hidrogênio ou C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de hidroxil e CÒ.-C4 alcoxi.
Em outra concretização da presente invenção, R4 representa hidrogênio.
X representa uma ligação simples, O, NR24 ou um grupo -C!-C6 alquileno-Y-; referido alquileno sendo opcionalmente adicionalmente substituído por OH, halogênio, CN, NR37R38, C1-C3 alcoxi, CONR39R40, S02R41 ou S02NR42R43. Para evitação de dúvida, X está orientado de maneira tal que Y esteja atado para R5 na fórmula geral (I).
Em uma concretização da presente invenção, Y representa uma ligação simples e a metade alquileno é um alquileno Ci-C6 ou Cx~Ci linear ou ramificado, opcionalmente substituído por OH, halogênio, CN ou C1-C3 alcoxi.
Em uma concretização da presente invenção, Y representa uma ligação simples e a metade alquileno é um alquileno C1-C4 linear ou ramificado, opcionalmente substituído por OH, F, CN ou OCH3.Em uma outra concretização da presente invenção, X representa metileno.
R5 representa um sistema de anel monociclico selecionado a partir de:
i) fenoxi,
ii) fenil,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel) independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
iv) um anel hidrocarbil C3-C6 saturado ou parcialmente
insaturado, ou
v) um anel heterocíclico de 4 até 7 membros saturado ou parcialmente insaturado compreendendo pelo menos um heteroátomo de anel (por exemplo, um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel) independentemente selecionado a partir de oxigênio, S (O) r e NR20, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente trocado por um grupo carbonil;
ou R5 representa um sistema de anel biciclico em que os dois anéis são independentemente selecionados a partir de sistemas de anéis monociclicos definidos em ii) , iii) , iv) e v) anteriormente, em que os dois anéis são tanto fundidos juntamente, ligados diretamente um para o outro ou quanto estão separados um a partir do outro por um grupo ligante selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou Ci~C6 alquileno opcionalmente compreendendo um ou mais (por exemplo, um ou dois) heteroátomos internos ou terminais
selecionados a partir de oxigênio, enxofre e NR e sendoopcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte (por exemplo, um ou dois substituintes) independentemente selecionado a partir de hidroxil, oxo e Ci-C6 alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentoxi ou n-hexoxi);
o sistema de anel monociclico ou biciclico sendo opcionalmente substituído (sobre um átomo de anel) por pelo menos um substituinte (por exemplo, um, dois ou três substituintes) independentemente selecionado a partir de oxigênio (por exemplo, para formar um iV-óxido) , S(0)vR21, C1-C6 alquil, (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil), CN, OH, Ci-C6 alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentoxi ou n-hexoxi), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), NR47R48, N02, OS02R49, C02R5°, C(=NH)NH2, C(0)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C (=NH)NH2, S02NR56R57, C1-c3 alquil substituído por um ou mais átomos de F e C1-C3 alquil substituído por S02R58 ou por um ou mais átomos de F (por exemplo, CH2S02R58, CH2CH2S02R58, CH (S02R58) CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CF3, CF2CF3, CH(CF3)2 e CH2CH2CF3) e d-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F (por exemplo, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CH2F, OCH2CF3, OCF2CF3, OCH(CF3)2 e OCH2CH2CF3) ; referido C!-C6 alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, hidroxil, Ci-Cô alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentoxi ou n-hexoxi), Ci-C6 alquiltio (por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, rj-butiltio, isobutiltio, tert-butiltio, n-pentiltio ou n-hexiltio) e -C(0)NRZ2R .
Ou R5 pode também representar hidrogênio.
Exemplos de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros incluem furanil, tienil, pirrolil, oxazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1, 3,4-oxadiazolil, isoxazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil e pirazinil. Anéis heteroaromáticos preferidos includem isoxazolil, pyridinil, imidazolil e triazolil.
A menos que de outro modo indicado, um "anel hidrocarbil C3-C6 saturado ou parcialmente insaturado" significa um anel hidrocarbil não aromático de 3 até 6 membros opcionalmente incorporando uma ou mais ligações duplas, exemplos dos quais incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil e ciclohexenil. Um anel hidrocarbil preferido é ciclopropil.
A menos que de outro modo indicado, um "anel heterociclico de 4 até 7 membros saturado ou parcialmente insaturado" como especificado anteriormente, significa um anel heterociclico não aromático de 4 até 7 membros opcionalmente incorporando uma ou mais ligações duplas e opcionalmente incorporando um grupo carbonil, exemplos dos quais incluem tetrahidrofuranil, tetrametileno sulfonil, tetrahidropiranil, 4-oxo-4#-piranil (4#-piran-4-onil) , pirrolidinil, 3-pirrolinil, imidazolidinil, 1,3-dioxolanil (1,3-dioxaciclopentanil), piperidinil, piperazinil,
morfolinil, perhidroazepinil (hexametileno iminil) , pirrolidonil e piperidonil. Um anel heterociclico de 4 até 7 membros saturado ou parcialmente insaturado preferido é pirrolidonil.Exemplos de sistemas de anel bicíclico nos quais os dois ou mais são tanto fundidos juntamente, ligados diretamente para um outro ou quanto são separados um a partir do outro por um grupo ligante incluem bifenil, tienilfenil, pirazolilfenil, fenoxifenil, fenilciclopropil, naftil, indanil, quinolil, tetrahidroquinolil,
benzofuranil, indolil, isoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotienil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purinil, isoquinolil, cromanil, indenil, quinazolil, quinoxalil, cromanil, isocromanil, 3H-indolil, 1H-indazolil, quinuclidil, tetrahidronaftil,
dihidrobenzofuranil, morfolino-4-ilfenil, 1/3-
benzodioxolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil, 1/3-
benzodioxinil e 3,4-dihidro-isocromenil.
Em uma concretização da presente invenção, R5 representa um sistema de anel monociclico substituído como definido anteriormente.
Em uma outra concretização da presente invenção, R5 representa um sistema de anel biciclico substituído como definido anteriormente.
Em uma outra concretização da presente invenção, R5 representa H.
Em uma concretização adicional da presente invenção, R5 representa um sistema de anel monociclico selecionado a partir de:
i) fenoxi,
ii) fenil,
iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre,
iv) um anel hidrocarbil C3-C6 saturado ou parcialmente
insaturado, ou
v) um anel heterociclico de 4 até 7 membros saturado ou parcialmente insaturado compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionado a partir de oxigênio, S (O) r e NR20, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anel pode ser opcionalmente trocado por um grupo carbonil;
ou R5 representa um sistema de anel biciclico em que os dois anéis são independentemente selecionados a partir dos sistemas de anéis monociclicos definidos em ii) , iii) / iv) e v) anteriormente, em que os dois anéis são tanto fundidos juntamente, ligados diretamente um para o outro ou quanto são separados um a partir do outro por um grupo ligante selecionado a partir de oxigênio, metileno e S(0)t;
o sistema de anel monociclico ou biciclico sendo substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir do OH, S(0)vR21 e Ci-C4 alquil.
Em ainda uma outra concretização adicional da presente invenção, R5 representa um sistema de anel monociclico selecionado a partir de fenil ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio, o sistema de anel monociclico sendo substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, S(0)vR21 e Ci-C4 alquil.
Em uma concretização da presente invenção, p é 2.
R20 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil), Ci-C6 alquilcarbonil (por exemplo, metilcarbonil (acetil), etilcarbonil, n-propilcarbonil, isopropilcarbonil, n-butilcarbonil,
isobutilcarbonil, tert-butilcarbonil, n-pentilcarbonil ou n-hexilcarbonil), ou Ci-C6 alcoxicarbonil (por exemplo, metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil,
isopropoxicarbonil, n-butoxicarbonil, isobutoxicarbonil, tert-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil ou n-
hexoxicarbonil).
Em uma concretização adicional, R20 representa hidrogênio, metil, etil, metilcarbonil (acetil), etilcarbonil, metoxicarbonil ou etoxicarbonil.
Em uma concretização da presente invenção, v é 2. R21 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil) ou C3-C8 cicloalquil (ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,
cicloheptil ou ciclooctil); referido grupo alquil ou cicloalquil sendo opcionalmente adicionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de OH, CN, C1-C3 alcoxi e CONR59R60.
Em uma concretização em concordância com a presente invenção, R21 representa C1-C4 alquil ou C3-C6 cicloalquil.
Em uma outra concretização da presente invenção, R21 representa C1-C3 alquil (particularmente metil, etil ou isopropil) ou ciclopropil.
R41 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil) ou C3-C8 cicloalquil (ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,cicloheptil ou ciclooctil).
Em uma concretização em concordância com a presente invenção, R41 representa C1-C4 alquil ou C3-C6 cicloalquil.
Em uma outra concretização da presente invenção, R41 representa C1-C3 alquil (particularmente metil, etil ou isopropil) ou ciclopropil.
R10, R11, R12 e R13 cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci-Cô alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil).
Em uma concretização da presente invenção, R10, R11, R12 e R13 cada um independentemente representa hidrogênio ou metil.
R15, R16, R17, R18 e R19 cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil).
Em uma concretização da presente invenção, R15, R16, R17, R18 e R19 cada um independentemente representa hidrogênio ou metil.
R22 e R23 cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil).
Em uma concretização da presente invenção, R22 e R23 cada um independentemente representa hidrogênio.
R24 representa hidrogênio ou Ci~C6 alquil (por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil ou n-hexil).
Em uma concretização da presente invenção, R24representa hidrogênio.
R27 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil (por exemplo, metil, etil, D-propil, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, Ji-pentil ou n-hexil) .
Em uma concretização da presente invenção, R27 representa hidrogênio.
Em uma concretização da presente invenção:
R1 representa metil;
W representa S(O);
Z representa uma ligação simples;
R14 representa fenil opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, F, Cl, Br, CF3, N02 e -C=CH;
R6 representa H;
R3 representa um grupo fenil substituído com um substituinte trifluorometil;
R4 representa hidrogênio; X representa metileno; e
R5 representa fenil ou piridinil substituído por -S(0)vR21 em que V representa o número inteiro 2. Em uma concretização da presente invenção: R1 representa metil; W representa S(O); Z representa uma ligação simples;
R14 representa fenil opcionalmente substituído por -um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de ciano, F, Cl, Br, CF3, N02 e -C=CH;
R6 representa H;
R3 representa um grupo fenil substituído com um substituinte trifluorometil;R4 representa hidrogênio;
X representa um alquileno C1-C4 linear ou ramificado opcionalmente substituído por OH, F, CN ou OCH3; e R5 representa H.
Exemplos de compostos da presente invenção incluem:
Aí-ciclopropil -5- [ (4-metoxifenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-
dihidropiridina-3-carboxamida;
2-oxo- N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -5-(fenilsulfinil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-bromofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil)benzil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(2,4-dimetoxibenzil)sulfinil]-6-metil -N- [4-(metil sulfonil)benzil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-,dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- ciclopropil -6- metil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
N- { [5- (ciclopropil sulfonil) piridin -2- il] metil} -2-0x0-5-(fenilsulfinil)-1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil-5- (metilsulfinil) -N- { [5 (metilsulfonil) piridin-2-il]metil}-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- ciclopropil -5-[(3-metoxifenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;N- ciclopropil -5-[(2-metoxifenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N- [(2S)-2-hidroxipropil ] -6-metil -2- oxo -l-[3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil) sulfinil] -6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(2-cianoetil) sulfinil] -6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-ciano fenil) sulfinil] -N- ciclopropil -1-(3,5-difluorofenil) -6- metil -2- oxo -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- {[5 (etil sulfonil) piridin-2-il] metil} -6-metil -2-oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1- (3,5- difluorofenil)-N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-6-metil-2-oxo -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1-(3,5-diclorofenil) -N-{[5-(etilsulfonil)piridin-2-il] metil}-6-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -Aí, 6- dimetil-2-oxo-l-[ 3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil]-1-(3,5-diclorofenil) N, 6-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5-[(4-cianofenil)sulfinil]-1- (3,5-difluorofenil)-N- [2-(lH-imidazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1-(3,5-difluorofenil)-6-metil -N- (2-morfolin-4-iletil) -2- oxo-1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil)sulfinil]-1-(3,5-difluorofenil) -N, 6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-[(4-cianofenil)sulfinil]-6-metil-W- [(3metilisoxazol -5-il) metil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
W-ciclopropil-5-[(4-hidroxifenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil)sulfinil] -N- [ 3-(lH-imidazol-l-il) propil] -6- metil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil]sulfinil]-6- metil -2-oxo- N-[3-(lH-1,2,3-triazol-l-il)propil]-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil)sulfinil]-N- [(1-hidroxi ciclopropil) metil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
1- (3-cianofenil)-5-[(4-cianofenil)sulfnil] -6- metil -N- {[5-(metilsulfonil) piridin-2-il] metil} -2- oxo -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-metoxietil) -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;5- [ (4-cianofenil) sulfinil] -N- (2- hidroxi -2-metil propil)-6- metil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil]-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-clorofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4- (metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3-trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -5- [(4-metilfenil) sulfinil] -N- [4(metil sulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [ 4-(metilsulfonil) benzil] -5- [(4-nitro fenil) sulfinil]' -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -5- {[4- (trifluorometil) fenil] sulfinil}-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [4-(acetilamino)fenil]sulfinil}-6-metil-N-[4-(metil sulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-etilfenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-fluorofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -6- metil -1- (3-metil fenil)-N-{ [5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil} -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil]-W-etil-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-clorofenil)sulfinil] -N, 6- dimetil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- etil -5- [ (4-fluorofenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [(4-fluorofenil)sulfinil]-N, 6-dimetil -2- oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-bromofenil)sulfinil]-N, 6-dimetil -2- oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-hidroxietil)-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [ (4-cianofenil)sulfinil] -N- (ciclopropilmetil) -6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
N- metil-2-oxo-5-(fenilsulfinil)-1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- (cianometil) -5- [(4-cianofenil)sulfinil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- [2-(lff-imidazol-4-il) etil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- (2-hidroxipropil) -6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfinil] -6- metil -N- (2-morfolin -4-iletil) -2- oxo -1- [3- (trif luorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- (2-hidroxi -1,1-dimetiletil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N, 6- dimetil-2-oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N- [(2R)-2-hidroxipropil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil]-6-metil -2- oxo -N- [3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-metoxipropil)-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
6- metil -5- (metilsulfonil) -N- { [5-(metilsulfonil) piridin-2-il]metil}-2-oxo -1- [3- (trifluorometil) fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
2- oxo -N- [3-(2-oxopirrolidin -1- il) propil] -5-(fenilsulfonil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil) sulfonil] -N, 6- dimetil-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- {[4-(acetilamino)fenil] sulfonil} -6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-etilfenil)sulfonil]-6-metil-W-[4 (metilsulfonil) (benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-cianofenil)sulfonil] -N,6- dimetil-2-oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfonil] -N- (2-hidroxi -1,1-dimetiletil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N- [(3-ciclopropilisoxazol-5-il) metil] -6- metil -5-(metilsulfonil) -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(6-cianopiridin-3-il) sulfonil] -A7, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [ 4-(metilsulf onil) benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -5- ({4-[(trimetilsilil) etinil] fenil}sulfinil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(4-etinilfenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -5-{[4-(feniletinil)fenil] sulfinil} -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -5-[(4-prop-l-in-l-ilfenil)sulfinil] -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (5-cianopiridin-2-il) sulfinil] -Aí, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
6- ({2- metil -5- (met ilcarbamoil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,6- dihidropiridina-3-il}sulfinil) nicotinamida;
5- [ (5-cloropiridin-2-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(5-bromopiridin-2-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(5-cianopiridin-2-il) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(5-bromopirimidin-2-il)sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [(6-bromopiridazin-3-il)sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
5- [ (6-cianopiridin-3-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;
5-[(5-ciano-2-tienil)sulfinil]-N, 6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- (1H- imidazol -2- ilsulfinil) -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -5- [(metilamino) sulfonil] -N- [4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5- (anilinosulfonil) -6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -5- { [(2-morfolin -4- iletil) amino] sulfonil} -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- {[(2-cianoetil)(metil)amino]sulfonil} -6- metil -N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil-N- [4- (metilsulfonil)benzil]-5-{ [(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -5-(morfolin-4-ilsulfonil) -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
6-metil-N- [4- (metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-[(piridin-3-ilamino) sulfonil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
ácido 2- metil -5- ({ [4-(metilsulfonil)benzil]amino} carbonil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,6-dihidropiridina-3-sulfônico;
6- metil-N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5(feniltio) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil]-2-oxo-5-(fenil sulfinil) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil]-2-oxo-5-(fenil sulfonil) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina -3-carboxamida;
6- metil-5- (metilsulfinil)-N- [4- (metilsulfonil)benzil] -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
6- metil-5- (metilsulfonil)-N-[4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;5- (benzilsulf inil) -6-metil-A/- [4 (metilsulf onil) benzil] -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
5-(etilsulfinil)-6-metil -A7- [ 4 -(metilsulfonil)benzil] -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;
metil 3- ({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)benzil]amino} carbonil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,6-dihidropiridin-3-il}sulfinil)propanoato;
5- (ciclohexilsulfinil)-6-metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5- (ciclopropilsulfonil) -N- [4- (ciclopropilsulfonil) benzil]-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida ;
e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos mesmos.
A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido anteriormente que compreende:
(a) reação de um composto de fórmula geral (II):
<formula>formula see original document page 35</formula>em que L1 representa um grupo de salda (tal como halogênio ou hidroxil) e R1, R3, R6, R14, W e Z são como definidos na fórmula geral (I),
com um composto de fórmula geral (III):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que X, R4 e R5 são como definidos na fórmula geral (D ; ou
(b) quando W representa -S- e Z representa uma ligação simples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral (IV) :<formula>formula see original document page 36</formula>em que Hal representa um átomo de halogênio e X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I) ,
com um nucleófilo R14-Z-S-M em que R14 e Z são como definidos na fórmula geral (I) e M representa um grupo de ácido organo-estanho ou organo borônico; ou
(c) quando W representa -S- e Z representa uma ligação simples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral(IV) em que Hal representa um átomo de halogênio e X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I) ,
com um tiol R14-Z-S-H em que R14 e Z são como definidos na fórmula geral (I) na presença de um sal de cobre (I); ou
(d) quando W representa -S- e Z representa uma ligação simples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral
(V) :
(V)
em que X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I),
com um eletrófilo R14-Z-L2 em que L2 representa um grupo de saida tal como halogênio e R14 e Z são como definidos na fórmula geral (I); ou
(e) quando W representa -S02- e Z representa -NR25-, reação de um composto de fórmula geral (VI):
0 R6 O
(Vi)ém que X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I) , com uma amina R14-NHR25 em que R14 e R25 são como definidos na fórmula geral (I); ou
(f) quando W representa um grupo sulfinil [-S(O)-] ou um grupo sulfonil [-S(0)2-], oxidação do correspondente composto em que W representa um tio grupo (-S-);
e opcionalmente depois de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) ou (f) realizando uma ou mais das seguintes etapas:
• conversão do composto obtido para um composto adicional da presente invenção
• formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
No processo (a) , a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como diclorometano ou N-metilpirrolidinona em uma temperatura, por exemplo, na faixa a partir de 0 °C até o ponto de ebulição do solvente. Se necessário ou se desejado, uma base e/ou um reagente de acoplamento tais como HATÜ [O- (7- azabenzotriazol -1- il)-N,N,N',N' - tetra metil urônio hexa fluoro fosfato], HOAT (1- hidroxi-7-azabenzotriazol), HOBT (1-hidroxibenzotriazol hidrato) ou DIEA (N,N-diisopropiletilamina) podem ser adicionados.
No processo (b) , a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como DMF, NMP ou tolueno ou uma mistura dos mesmos em temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente, 20 °C) , por exemplo, na faixa a partir de 50 °C até 150 °C e na presença de um catalisador de metal de transição adequado tal como um bis (tri-t-butilfosfina) de paládio. Se necessário ou se desejado, uma base tal como um carbonato de potássio podeser adicionado.
No processo (c) , a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como acetonitrila em temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente, 20 °C) , por exemplo, na faixa a partir de 50 °C até o ponto de ebulição, e na presença de um sal tal como iodeto de cobre (I) e uma amina tal como (±) -trans-ciclohex-1,2 -diamina.
No processo (d) , a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como acetonitrila ou dioxano em temperatura elevada (isto é, acima da temperatura ambiente, 20 °C) , por exemplo, na faixa a partir de 40 °C até o ponto de ebulição, e na presença de um sal tal como iodeto de cobre (I) e uma amina tal como (±)-trans-ciclohex-1,2-diamina. Alternativamente, a reação pode ser realizada na presença de uma base tal como um carbonato de césio.
No processo (e) , a reação pode convenientemente ser realizada em um solvente orgânico tal como tetrahidrofurano, opcionalmente na presença de uma base.
No processo (f) , a oxidação pode convenientemente ser realizada utilizando peróxido de hidrogênio ou periodato de sódio. Outros oxidantes adequados irão ser prontamente avidentes para a pessoa especilaizada no estado da técnica.
Processos específicos para a preparação de compostos da Fórmula Geral (I) estão apresentados dentro da seção de Exemplos do presente pedido de patente. Tais processos formam um aspecto da presente invenção.
Os materiais de partida necessários estão tanto comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ouquanto podem ser preparados utilizando técnicas conhecidas. Processos específicos para a preparação de determinados materiais de partida chave estão apresentados dentro da seção de Exemplos do presente pedido de patente e tais processos formam um aspecto da presente invenção.
Compostos de fórmula geral (I) podem ser convertidos em compostos adicionais de fórmula geral (I) utilizando procedimentos padrão (standard) .
Deverá ser apreciado por aquelas pessoas especilaizadas no estado da técnica que nos processos da presente invenção determinados grupos funcionais tais como grupos hidroxil ou amino podem necessitar serem protegidos por grupos de proteção. Por conseqüência, a preparação de compostos de fórmula geral (I) pode envolver, em um estágio apropriado, a adição e/ou a remoção de um ou mais grupos de proteção.
A proteção e desproteção de grupos funcionais está descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry" (Grupos de Proteção em Quimica Orgânica), editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1.973) e "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de proteção em Síntese Orgânica), 3a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley -Intersciense (1.999).
Os compostos de fórmula geral (I) anteriormente podem ser convertidos para um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, preferivelmente um sal de adição de ácido tal como um hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, sucinato, oxalato, metanosulfonato ou p-toluenesulfonato.Compostos de fórmula geral (I) possuem a capacidade de existirem em formas esteroisoméricas- Deverá ser compreendido que a presente invenção engloba a utilização de todos os isômeros geométricos e óticos (incluindo atropisômeros) dos compostos de fórmula geral (I) e misturas dos mesmos incluindo racematos. A utilização de tautômeros e misturas dos mesmos também forma um aspecto da presente invenção. Formas enantiornericamente puras são particularmente desejadas.
Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem atividade como farmacêuticos, em particular como moduladores de proteases de serina, tais como proteinase 3 e elastase pancreática e, especialmente, elastase de neutrofilo humano, e podem, conseqüentemente, serem benéficos no tratamento ou profilaxia de doenças e condições inflamatórias.
Exemplos de tais condições incluem: sindrome da angústia respiratória aguda em adulto (ARDS), fibrose cistica, enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasias, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e lesão por reperfusão isquêmica. Os compostos desta invenção podem também ser úteis na modulação de irritações biológicas endógenas e/ou exógenas que provocam e/ou propagam aterosclerose, diabetes, infarto do miocárdio; desordens hepáticas incluindo mas não limitadas à cirrose, lúpus eritematoso sistêmico, doença inf1amatória de origem linfóide incluindo mas não limitadas a linfócitos T, linfócitos B, timócitos; doenças auto-imunes, medula óssea; inflamação das articulações (especialmente artrite reumatóide, osteoartrite e gota); inflamação do tratogastro-intestinal (especialmente doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, pancreatite e gastrite); inflamação da pele (especialmente psoriase, eczema, dermatite); em metástase de tumor ou invasão; em doenças associadas com degradação descontrolada da matriz extracelular tal como osteoartrite; em doença de reabsorção óssea (tais como osteoporose e doença de Paget) ; doenças associadas com angiogênese anômala; remodelação do colágeno aumentada associada com diabete, doença periodontal (tal como gengivite), ulceração córnea, ulceração da pele, condições pós-operatórias (tal como anastomose colônica) e cicatrização de ferimento dérmico; doenças desmielinizantes do sistema nervoso central e periférico (tal como esclerose múltipla); enfermidade relacionada a velhice tais como demência, doenças inflamatórias de origem cardiovaseular; doenças granulomatosas; doenças renais incluindo mas não limitadas à nefrite e poliarterite; câncer; hipertensão pulmonar, ingestão de venenos, contatos de pele, picadas, mordidas; asma; rinite; doença de progressão de HIV; para minimização dos efeitos de rej eição de órgãos em transplante de órgãos incluindo mas não limitados a órgãos humanos; e terapia de reposição de inibidores de proteinase.
Por conseqüência, a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui anteriormente definido para utilização em terapia.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula geral (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo comoaqui anteriormente definido na nanufaturação de um medicamento para utilização em terapia.
No contesto do presente pedido de patente, a expressão "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações especificas em contrário. As expressões "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser compreendidas conseqüentemente da mesma forma.
Profilaxia é esperada ser particularmente relevante para o tratamento de pessoas que tenham sofrido uma ocorrência prévia da, ou sendo de outro modo consideradas de risco aumentado (de alto risco) da, doença ou condição em questão. Pessoas em risco de desenvolvimento de uma doença ou condição particular geralmente incluem aquelas possuindo um histórico familiar da doença ou condição, ou aquelas que foram identificadas pela testagem genética ou peneiramento para serem particularmente suscetíveis para desenvolvimento da doença ou condição.
A presente invenção também proporciona um método de tratamento, ou redução do risco, de uma doença ou condição em que inibição de atividade de elastase de neutrófilo é benéfica que compreende administração para um paciente em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui anteriormente definido.
A presente invenção ainda adicionalmente proporciona um método de tratamento, ou redução do risco, de uma doença ou condição inflamatória que compreende administração para um paciente em necessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula geral(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como
aqui anteriormente definido.
Em particular, os compostos desta presente invenção podem ser utilizados no tratamento da sindrome da angústia respiratória aguda em adulto (ARDS), fibrose cistica, enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasias, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma, rinite, lesão por reperfusão isquêmica, artrite reumatóide, osteoartrite, câncer, aterosclerose e lesão da mucosa gástrica.
Para as utilizações terapêuticas anteriormente mencionadas, a dosagem administrada irá, evidentemente, variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e a distúrbio indicado. A dosagem diária do composto da presente invenção pode estar na faixa a partir de 0,05 mg/kg até 100 mg/kg.
Os compostos de fórmula geral (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados em si mesmos, mas irão geralmente ser administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal (ingrediente ativo) de fórmula geral (I) está em associação com um adjuvante, diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmaceuticamente adequadas estão descritas em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Auton, Churchill Livingstone, 1.988.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferivelmente compreender a partir de 0,05 % em peso até 99 % em peso, (percentagem em peso) ,mais preferivelmente a partir de 0,05 % em peso até 80 % em peso, ainda mais preferivelmente a partir de 0,10 % em peso até 70 % em peso, e mesmo ainda mais preferivelmente a partir de 0,10 % em peso até 50 % em peso, de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso estando fundamentadas sobre a composição total.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui anteriormente definido, em associação com um adj uvante, diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção que compreende misturação de um composto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui anteriormente definido com um adj uvante, diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser admistradas topicamente (por exemplo, para a pele ou para o pulmão e/ou vias aéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções, suspensões, aerossóis heptafluoroalcanos (HFA) e formulações de pó seco, por exemplo, formulações no dispositivo inalador conhecido como o Turbuhaler®; ou sistemicamente, por exemplo, pela administração oral na forma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma de soluções ou suspensões; ou pela administração subcutânea; ou pela administração retal na forma de supositórios; ou transdermicamente.Formulações de pó seco e aerossóis pressurizados HFA dos compostos da presente invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação, o composto é desej avelmente finamente dividido. O composto finamente dividido preferivelmente possui um diâmetro médio de massa de menos do que 10 (Jin, e pode estar suspenso em uma mistura propelente com a assistência de um dispersante, tal como um ácido graxo C8-C20 ou sal do mesmo, (por exemplo, ácido oleico), um sal de bile, um fosfolipidio, um sacarideo de alquil, um surfactante perfluorinado ou polietoxilado, ou outro dispersante farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrado por intermédio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou um inalador de mui ti dose, e pode ser um inalador de pó seco de acionamento por respiração.
Uma possibilidade é a de misturar o composto finamente dividido da presente invenção com uma substância de suporte, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarideo, um álcool de açúcar, ou um outro poliol. Suportes adequados são açúcares, por exemplo, lactose, glucose, rafinose, melezitose, lactitol, maltitol, trehalose, sucrose, manitol; e amido. Alternativamente, o composto finamente dividido pode ser revestido por uma outra substância. A mistura em pó pode também ser dispensada (distribuída) em cápsulas de gelatina dura, cada uma contendo a dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é a de processar o pó finamente dividido em esferas que quebram durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizado pode serpreenchido para o reservatório de droga de um inalador de mui ti dose, por exemplo, aquele conhecido como o Turbuhaler® no qual uma unidade de dosagem mensura a dose de se j ada que é após isso inalada pelo paciente. Com este sistema, o ingrediente ativo, com ou sem uma substância de suporte, é entregue para o paciente.
Para administração oral, o composto da presente invenção pode ser misturado com um adjuvante ou um suporte farmaceuticamente aceitável, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinador, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina e os assemelhados, e após isso comprimido para tabletes. Se tabletes revestidos são requeridos, os núcleos, preparados como descrito anteriormente, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dioxido de titânio. Alternativamente, o tablete pode ser revestido com um polímero dissolvido adequado em um solvente orgânico prontamente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, o composto da presente invenção pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos dos compostos utilizando um oo outro dos excipientes anteriormente mencionados para tabletes. Também formulações liquidas ou semi-sóiidas do composto da presente invenção podem serpreenchidas em cápsulas de gelatina dura.
Preparações liquidas para aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da presente invenção, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações liquidas podem conter agentes de coloração, agentes de flavorização, sacarina e/ou carboximetilcelulose como um agente de espessamento ou outros excipientes conhecidos para aqueles especializados no estado da técnica.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em conjunção com outros compostos utilizados para o tratamento das condições anteriormente mencionadas.
A presente invenção irá agora ser adicionalmente explicada por referência para os exemplos ilustrativos posteriormente.
MÉTODOS GERAIS
Espectro de 1H NMR e 13C NMR foram registrados (gravados) sobre um instrumento Varian Inova 400 MHz ou um instrumento Varian Mercury-VX 300 MHz. Os picos centrais de clorofórmio-d (ÔH 7,27ppm), dimetilsulfóxido-d^ (ÔH 2,50 ppm) , acetonitrila-ds (ÔH 1,95 ppm) ou metanol-d4 (§H 3,31 ppm) foram utilizados como referências internas. Cromatografia de coluna foi realizada utilizando silica gel (0,040 mm - 0,063 mm, Merck). A menos que estabelecido de outro modo, materiais de partida foram os comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e foram utilizados como recebidos.O seguinte método foi utilizado para análise de LC/MS: Instrumento Agilent 1100; Coluna Waters Symmetry de 2,1 mm x 30 mm; APCI de massa; Taxa de fluxo de 0,7 ml/min; Comprimento de onda de 254 nm; Solvente A: água -f 0,1 % de TF A; Solvente B: acetonitrila f 0,1 % de TF A; Gradiente de 15 % - 95 %/B 8 min, 95 % B 1 min.
Cromatografia analistica foi corrida sobre uma Coluna Symmetry Cia, 2,1 mm x 30 mm com tamanho de partícula de 3,5 |im, com acetonitrila/água/0,1 % de ácido trif luoroacético como fase móvel em um gradiente a partir de 5 % até 95 % de acetonitrila durante 8 minutos em um fluxo de 0,7 ml/min.
As abreviações ou expressões utilizadas nos exemplos possuem os seguintes significados:
HATÜ: 0 - (7 - azabenzotriazol -1-il) -N, N, N', N' -
tetrametil urônio hexafluorofosfato
HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
NMP: l-N-metil-2-pirrolidinona
THF: tetrahidrofurano
TFA: ácido trifluoroacético
DMF: N,N-dimetilformamida
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N-disopropiletilamina
EtOAc: etil acetato
MeOH: metanol
MeCN: acetonitrila
EtOH: etanol
23aS204: hidrosulfito de sódio
DMSO: dimetil sulfoxidoSM: material de partida
Ex: exemplo
Aq: aquoso
HOAc: ácido acético
RT: temperatura ambiente
DABCO: 1, 4-diazabiciclo[2,2,2]octano.
Exemplo 1
N- ciclopropil -5- [(4-metoxifenil) sulfinil]-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3 -carboxamida
Uma mistura de de N- ciclopropil -5- iodo-6-metil -2-oxo -1- [ 3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida (SM3, 25mg, 0,054 mmol), tributil-[(4-metoxifenil)tio] estanho (28 mg, 0,065 mmol), paládio - tri -tert- butilfosfina (1:2) (2,6 mg, 0,005 mmol) e NMP (1 ml) sob argônio foi aquecida em um reator de micro ondas para 150 °C por 10 min. Após fil tração, o composto bruto foi purificado sobre uma coluna Xterra C8 utilizando um gradiente de acetonitrila/água. 0 residuo obtido sobre evaporação foi dissolvido em ácido acético (3 ml) e per oxido de hidrogênio (35 % em água, 100 foi adicionado. A mistura foi agitada por 3h em temperatura ambiente e então diluida em água (5 ml) e extraída com etil acetato (3x5 ml) . A fase orgânica foi secada (MgS04) , filtrada e evaporada. O residuo foi purificado sobre uma coluna Xterra C8 utilizando um gradiente de acetonitrila/água. Liofilização da mistura proporcionou a obtenção do composto titulo (10 mg, 38 %).NMR (300 MHz, CDC13) ô 9,09 (s, 1H) , 8,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 2,8 Hz, 2H) , 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 5 3,1 Hz, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,90 (m, 1H) , 2,35 (d, J = 5,1 Hz, 3H) , 0,77 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H) , 0,52 (dd, .7=6,0, 1,2 Hz, 2H);
APCI-MS m/z: 491,2 [MH+] .
10 Exemplos 2 até 13
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 1.
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>ambiente. O composto foi após isso purificado sobre uma coluna Xterra C8 utilizando um gradiente de acetonitrila/água. Liofilização das frações coletadas proporcionaram a obtenção do composto titulo (3 mg, 7%). 5 XH NMR (300 MHz, CDC13) ô 8,98 (t, J = 3,5 Hz, 1H) ,
8,64 (s, 1H) , 7,86 (dd, J = 6,8; 1,8Hz, 2H) , 7,77 (dd, J = 6,7; 1,7 Hz, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H) , 6,83 - 6,78 (m, 2H) , 2,92 - 2,86 (m, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 0,80 - 0,76 (m, 2H) , 0,54 - 0,49 (m, 2H); 10 APCI-MS m/z: 454,0 [MH+] .
Exemplos 15 até 43
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 14.
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ô 11,84 (s, IH) , 8,42 (s, IH) , 8,25 (s, IH) , 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, IH) , 7,47 (d, J = 7,3 Hz, IH) , 5,09 (t, J = 5,4 Hz, IH) , 5 4,30 - 4,24 (m, 2H) , 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,93 (s, 3H) ;
APCI-MS m/z: 490,0 [MH+] .
Exemplos 45 até 55Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando
um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 44.
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>Exemplo 65
6-metil -N- [4- (metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1-[3-trifluorometil)fenil]-5*({4-trimetilsilil)etinil] fenil} sulfinil)-1,2-dihidropiridina-3--carboxamida
4-bromobenzenotiol (177 mg, 1 mmol) , cloreto de tributilestanil (325 mg) e carbonato de potásio (0,5 g) foram misturados em acetonitrila e agitados durante a noite. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo foi dissolvido em DMF (4 ml). 5 - iodo - 6 - metil - N - [ 4 -(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3 (trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, material de partida SM1 (590 mg) e bis (tri-t-butilfosfina) de paládio (25 mg) foram adicionados. A mistura foi desgaseficada pelo borbulhamento através de argônio por 2 min, e foi após isso aquecida em um reator de micro ondas a 150 °C por 15 min. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi filtrada e evaporada para determinar um residuo marrom que foi adicionalmente purificado pela HPLC para proporcionar o sulfeto. 0 sulfeto foi dissolvido em HOAc (2 ml). Peróxido de hidrogênio (0,5 ml de uma solução aquosa a 35 %) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 50 °C por 30 min, sob intermédio do que a mistura foi injetada e purificada sobre uma HPLC, para fornecer 5-[(4-bromofenil) sulf inil] -6-metil-AJ- [4 - (metilsulf onil) benzil] - 2~ oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida (60 mg).
5- [ (4-bromofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4- (metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (180 mg) e DABCO (90 mg) foram dissolvidos em DMF (10 ml) . Etinil (trimetil) silano(0,10 ml) foi adicionado sequido pelo bis(tri-tert-butilfosforanil) de paládio (40 mg) . A mistura da reação foi agitada por 72 h e após isso particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi evaporada e o resíduo purificado pela HPLC para proporcionar o composto título (50 mg).
XH NMR (299,946 MHz, DMSO-d6) ô 9,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,93 (t, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 - 7,77 (m, 4H) , 7,73 - 7,65 (m, 4H) , 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,61 - 4,45 (m, 2H) , 3,15 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 0,24 (s, 9H); APCI-MS m/z: 685,3.
Exemplo 66.
5 - [(4- etinilfenil)sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3 - trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5 - [(4- bromofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, intermediário preparado no Exemplo 65, (1,68 g, 2,5 mmol) e DABCO (1,4 g, 12,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml) . Etinil (trimetil) silano (0,80 ml) foi adicionado seguido por bis (tri -tert-butilfosforanil) de paládio (100 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3h e após isso derramada sobre gelo triturado. 0 precipitado foi coletado e secado e adicionalmente purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 6- metil -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -5- ({4-[(trimetilsilil)etinil]fenil}sulfinil) -1,2-dihidropiridina -3-carboxamida. Este material foi disolvido em MeOH (30 ml) e fluoreto de césio (0,5 g) foi adicionado. Depois de 10 min a mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e filtrada através de silica (20 g) . 0 solvente foi removido e o resíduo purificado pela HPLC para determinar o composto titulo (475 mg).
XH NMR (399,99 MHz, DMSO-d6) ô 9,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,89 - 7,77 (m, 4H) , 7,74 - 7,68 (m, 4H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,61 - 4,46 (m, 2H) , 4,42 (s, 1H) , 3,15 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 613,3 (MH+) .
Exemplo 67
6-metil -N-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-{[4-fenil etinil) fenil] sulfinil) -1- [3 - (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
5- [(4-etinilfenil) sulfinil] -6- metil -N- [4- (metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, (Exemplo 66, 61 mg, 0,1 mmol) , DABCO (100 mg) e iodobenzeno (0,15 ml) foram misturados em DMF (2 ml). Bis(tri-tert-butilfosforanil) de paládio (25 mg) foi adicionado e a mistura agitada a 50 °C por 2h, após isso filtrada através de silica (2 g) . Evaporação dos solventes proporcionou um resíduo oleoso que foi purificado pela HPLC para determinar o composto titulo (15 mg).XH NMR (399,99 MHz, DMSO-d<j) ô 9,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,89 - 7,73 (m, 7H), 7,63 - 7,55 (m, 3H) , 7,53 - 7,41 (m, 5H) , 4,54 (dd, J = 14,1, 6,0 Hz, 2H) , 3,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 689,1 (MH+) .
Exemplo 68
6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-[(4-prop -1-in-l-il fenil) sulfonil] -1- [3-(trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
O composto título foi fabricado por um procedimento análogo para aquele descrito no Exemplo 67.
*H NMR (399,99 MHz, DMSO-d<j) §9,66 (t, «7 = 5,9 Hz, IH) , 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,53 (td, J = 14,9; 9,2 Hz, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 627,2 (MH+) .
Exemplo 69
5- [ (5-cianopiridin-2-il) sulf inil-W, 6-dimetil-2-oxo-l-[3- (trif luorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridina-3-carboxamida
5-iodo -N,6-dimetil-2-oxo-l-[3(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (SM24, 8,0 g) em acetonitrila seca (150 ml) foram desgaseifiçados com argônio. 2,4- dimetoxibenzil tiol (Synth. Commun. 1.998, 28, 3219-3233) (5,0 g), (±)-trans-1,2-diaminociclohexano(3,1 g) e iodeto de cobre (I) (0,35 g) foram adicionados em sucessão e a mistura foi aquecida para refluxo durante a noite sob argônio. Depois de resfriamento para RT, a mistura foi filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado e o residuo foi dissolvido em DCM (500 ml) e lavado com salmoura. Os orgânicos foram secados (Na2S04) , filtrados e evaporados. 0 residuo foi purificado por cromatografia (Si02, DCM-heptano-etil acetato gradiente de 1:2:1 até 1:1:2) para proporcionar 5-[(2,4-dimetoxibenzil)tio] -N, 6- dimetil -2- oxo -1- [3-(trifluoro metil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (8,13 g) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 9,15 (q, J = 4,8 Hz 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,81 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,58 (d, *7=7,8 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 8,2/ 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,79 (d, J = 4,8Hz, 3H) , 1,78(8, 3H) ;
APCI-MS m/z: 493,1 (MH+) .
5- [(2,4-dimetoxibenzil)tio] -N,6- dimetil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (1,0 g) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano seco (40 ml), ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada e após isso repetidamente re-evaporada com etil acetato (3 x 50 ml) para proporcionar 5-mercapto -AJ, 6-dimetil -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida como um sólido branco que foi utilizado em etapas subseqüentes sem purificação adicional.APCI-MS m/z: 343,1 (MH*) .
5-mercapto -N, 6- dimetil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil fenil])-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (690 mg) e 6-cloronicotinonitrila (277 mg) foram colocados em dioxano (30 ml) , Cs2C03 (650 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob argônio a 40 °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada, dissolvida em DCM (100 ml) e lavada com salmoura. Os orgânicos foram secados (Na2S04) , filtrados e evaporados. 0 residuo foi purificado pela HPLC para proporcionar 5 - [ (5-cianopiridin-2-il) tio] -N, 6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidro piridina-3-carboxamida (530 mg).
XH NMR (400 MHz, DMSO-d*) S 9,14 (q, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,17 (dd, J = 8.5; 2,1 Hz, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H) ;
APCI-MS m/z: 445,1 (MH+) .
5-[(5-cianopiridin-2-il)tio] -N, 6- dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida (500 mg) foi colocada em ácido acético (6 ml) , peróxido de hidrogênio (33 %, 1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C. Depois de 2h a mistura de reação foi cromatografada (HPLC) para proporcionar o sulfóxido titulo (375 mg).XH NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9,12 (ddd, J = 1,1; 1,7; 0,4 Hz, IH) , 8,98 (d, J = 2,7 Hz, IH) , 8,67 (dd, J- = 8,1; 1,6 Hz, IH) , 8,42 (d, J = 6,9 Hz, IH) , 8,24 (dtd, J = 8,2; 1,0; 0,1 Hz, IH), 8,01 - 7,71 (m, 4H), 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 5 3H), 2,35 (d, J = 1,1 Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 461,1 (MH+) .
Exemplos 70 até 76
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando 10 um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 69.
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>Exemplo 76
5-[(6-cianopiridin-3-il)sulfinil]-Nf 6-dimetil-2-oxo-1-[3- (trif luorometil) fenil] -1,2 -dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-mercapto -N, 6- dimetil -2- oxo -1-[3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida, intermediário descrito no Exemplo 69, (690 mg) , 5-cloropiridina -2- carbonitrila (277 mg) e (±)-trans -1,2-diaminociclohexano (118 mg) em acetonitrila seca (10 ml) foi desgaseificada com argônio. Iodito de cobre (I) (95 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 82 °C. A mistura foi resfriada para RT, filtrada através de celite, o filtrado foi concentrado, o residuo foi dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com salmoura. Os orgânicos foram secados (Na2S04) , filtrados e evaporados. O residuo foi purificado pela HPLC para proporcionar 5- [ (6-cianopiridina-3-il) tio] -N, 6- dimetil -2- oxo -1- [3-(trifiuorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida (328 mg).
APCI-MS m/z: 445,1 (MH+) .
Para a 5-[(6-cianopiridin-3-il)tio] -N, 6-dimetil -1-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida (325 mg) em ácido acético (6 ml) foi adicionado per oxido de hidrogênio (33 %, 1,5 ml) e a mistura resultante foi asgitada a 50 °C. Depois de 90 min a mistura de reação foi cromatografada (HPLC) para proporcionar o composto titulo (218 mg).
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8,97 (s, 2H) , 8,40 (ddd, J = 7,8; 2,0; 0,4 Hz, 1H), 8,34 - 8,28 (m, 2H) , 8,01 - 7,78 (m, 4H) , 2,74 (dd, «7=4,8; 1,1 Hz, 3H) , 2,34 (s, 3H) ; APCI-MS m/z: 461,1 (MH*) .Exemplos 77 até 78
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 76.
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 79
6-metil-5-[ (metilamino) sulfonil] -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidro piridina-3-carboxamida
Benzil tiol (124 mg) e cloreto de tributilestanil (325mg) foram misturados em acetonitrila (50 ml) e agitados durante a noite, depois do que sob a mistura foi filtrada através de uma coluna curta de silica que foi lavada com DCM. Evaporação dos solventes proporcionou um residuo
15 oleoso que foi dissolvido em DMF (4 ml) . Material departida de 5-iodo-6-metil-JV- [ 4-(metilsulf onil) benzil] -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida SM 1 (590 mg) foi adicionado, seguido pelo bis (tri-tert-butilfosfina) de paládio (100 mg). A mistura resultante foi desgaseifiçada pela passagem de argônio através da solução (5 min) e após isso aquecida em um reator de micro ondas para 150 °C por 15 min. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi filtrada e evaporada para proporcionar um resíduo sólido que foi purificado pela recristalização a partir de 2-propanol. 0 material cristalino resultante foi dissolvido em HOAc (50 ml) . Água (5 ml) foi adicionada e cloro gasoso borbulhado através da solução por 1 min. Para remover cloro de excesso, argônio foi borbulhado através da solução por uns outros 15 min e a mistura de reação foi liofilizada para proporcionar 2- metil -5- ({[4-(metilsulfonil)benzil]amino}carbonil)-6-oxo-l-[3-(trifluoro metil) fenil] -1,6- dihidropiridina -3- sulfonil cloreto, que foi utilizado em subseqüentes etapas sem purificação adicional.
2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)benzil] amino} carbonil) -6- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,6- dihidropiridina -3-sulfonil cloreto (40 mg) foi dissolvido em uma 'solução 2M de metilamina em THF (1 ml) . Depois de 10 min a mistura foi evaporada até secura e o residuo purificado pela HPLC para proporcionar o composto titulo (42 mg) .
XH NMR (399,99 MHz, DMSO-d6) ô 9,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,95 - 7,75 (m, 6H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,17 (s, 3H), 2,52 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H);APCI-MS m/z: 558,1 (MH+) .
Exemplos 80 até 85
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizando 5 um método análogo para aquele descrito para o Exemplo 79.
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table>Ácido 2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)benzil] amino} carbonil) -6- oxo -1- [3- trifluorometil) fenil -1,6-dihidropiridina -3- sulfônico
2-metil-5-({[4-metilsulfonil) benzil] amino} carbonil) -6-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil] -1,6- dihidropiridina-3-sulfonil cloreto, intermediário descrito no Exemplo 79, (60 mg) foi dissolvido em THF (5 ml) . Imidazol (100 mg) foi adicionado e depois de 10 min a mistura foi evaporada até secura e o resíduo purificado pela HPLC para proporcionar o composto título (22 mg).
XH NMR (299,946 MHz, DMSO-d6) ô 9,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,96 - 7,67(m, 6H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 15 2H) , 4,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,16 (s, 3H) , 2,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 565,1 (MH+) .
Preparação de Materiais de Partida
20 Os marterais de partida para os Exemplos 1 até 86
estão tanto comercialmente disponíveis ou quanto são prontamente preparados pelos métodos padrão {standard) a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as sequintes reações são ilustrações, mas não são uma limitação, da 25 preparação de alguns dos materiais de partida.
Material de Partida SM1
5-iodo-6-metil-N- [4 -(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamidaPara uma solução resfriada em gelo de 3-(trifluorometil) anilina (64,5 g, 0,40 mol) e trietilamina (60 ml) em acetona (700 ml) foi adicionado gota a gota, etil 3-cloro-3-oxopropanoato (63,6 g, 0,42 mol) em acetona (50 ml). Depois da adição (aproximadamente 30 minutos) agitação foi continuado em RT durante a noite. Os solventes foram removidos e água (1.200 ml) foi adicionada. 0 precipitado resultante foi filtrado, completamente lavado duas vezes com água e após isso secado para proporcionar etil-3-oxo-3-{[3-(trifluorometil) fenil] amino} propanoato como pó amarelo (109 g, 99 %).
XH NMR (399,99 MHz, CDC13) : Ô 9,52 (1H, s) ; 7,87 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,39 (1H, d); 4,29 (2H, q); 3,50 (2H, s); 1,35 (3H, t);
APCI-MS m/z: 276,1 [MH+] .
Para uma solução de etil-3-oxo-3-{[3-(trifluorometil) fenil] amino} propanoato (19,2 g, 70 mmol) e metóxido de sódio (7,6 g, 140 mmol) em EtOH (250 ml) foi adicionado 4-metoxibut-3-en-2-ona (90 %) (7,72 g, 77 mmol). Depois da adição, a mistura de reação foi refluxada por 2 h e após isso resfriada. Água (50 ml) e NaOH 2M foram adicionados e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Os solventes orgânicos foram removidos e a mistura de reação foi extraida (lavada) com EtOAc. As fases aquosas foram acidificadas com ácido hidroclórico para pH 3 - 4, um precipitado colorido laranja apareceu e foi filtrado, lavado com água e secado. Recristalização duas vezes a partir de heptano/EtOAc (4 : 1) proporcionou ácido 6-metil-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxílico (12 g, 58 %) como um pó branco.
XH NMR (399,99 MHz, CDC13) : ô 13,68 (1H, s); 8,54 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,79 (1H, t) ; 7,55 (1H, brs) ; 7,48 (1H, d); 6,58 (1H, d); 2,16 (3H, s);
APCI-MS m/z: 298,1 [MH+] .
Uma mistura de ácido 6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxilico (7,43g, 25 mmol) , HATU (10,5 g, 27,5 mmol) , HOAT (3,75 g, 27,5 mmol) e DIPEA (14,2 ml, 82,5 mmol) em NMP (65 ml) foi
reagida por 1 h, após isso hidrocloreto de 4-metilsulfonilbenzil amino (5,8 g, 26 mmol) foi adicionado. Depois de 1 h, a mistura de reação foi vagarosamente despejada em água gelada agitada (1 L) . Um pó foi formado, e a mistura de água foi acidificada para pH 3 com ácido citrico (0,5 M), e agitação foi continuada por lh. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a vácuo durante a noite. Recristalização a partir de EtQAc determinou 8,1 g (70 %) de 6- metil -N- [4- (metil sulfonil) benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida.
XH NMR (399,99 MHz, CDC13) : 5 10,00 (1H, brt) ; 8,60 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,76 (1H, t) ; 7,53 (3H, m) ; 7,46 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m) ; 3,03 (3H, s); 2,10 (3H, s);
APCI-MS m/z: 465,1 [MH+] .Para uma solução de 6- metil -N- [4- (metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) em MeCN (1,5 ml)em RT e sob argônio, foi adicionado ácido trifluorometanosulfônico (1 ml) sequido pela W-iodosuccinimida (97 mg,0,43 mmol). Depois de 45 min, a mistura de reação foidiluída com DCM, lavada com NaHC03 aquoso, com NaS204 aquosoe água, (Na2S04) secada, e evaporada para determinar ocomposto titulo SM1 (200 mg).
XH NMR (399,99 MHz, CDCI3) : 8 9,85 (1H, brt) / 8,90 (1H,d); 7,88 (2H, d); 7,76 (2H, m) ; 7,50 (2H, d); 7,48 (1H, s) ;7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m)/ 3,03 (3H, s); 2,32 (3H, s);
APCI-MS m/z: 591,0 [MH+] .
O material de partida SM1 foi utilizado na síntese doscompostos dos Exemplos: 3, 4, 12, 13, 31, 32, 33, 34, 35,36, 37, 59, 60, 65 e 79.
Materais de Partida SM2 até SM27
Os seguintes compostos foram sintetizados utilizandométodos análogos para aqueles descritos para SM1.
Ver próxima página 92/108.<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table>N- [4- (ciclopropilsulfonil) benzil]-5-iodo-6-metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida
0 composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento análogo para aquele descrito para SM1.
XH NMR (CDC13) : ô 9,86 (1H, t, J = 5,8 Hz) ; 8,90 (1H,s) ; 7,83 - 7,80 (3H, m) ; 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,49 -7,47 (3H, m) ; 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz) ; 4,66 (2H, t, J =5,7 Hz) ; 2,42 (1H, m) ; 2,31 (3H, s) ; 1,32 (2H, m) ; 1,01(2H, m);
APCI-MS m/z: 617 [MH+] .
Exemplo 87
6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo-5-(feniltio) -1- [3-(trifluoro metil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida
Tributil (feniltio) estanano (400 mg, 1 mmol) e 5-iodo-6-metil-Aí- [4 - (metilsulf onil) benzil] -2-oxo-l- [3- (trif luorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (SM1, 590mg, 1 mmol) foi dissolvida em DMF (3 ml) . Bis (tri-tert-butilfosfina) de paládio (50 mg, 0,1 mmol) foi adicionado ea mistura desgaseifiçada pelo borbulhamento de argônioatravés da solução, depois do que esta mistura foi aquecidaem um forno de micro ondas para 150 °C por 45 minutos. Amistura de reação foi filtrada e após isso diretamenteaplicada para HPLC preparativa. As frações apropriadasforam reunidas e liofilizadas para proporcionar o compostotitulo como um sólido branco (480 mg).1H-NMR (DMSO-d5) : 8 9,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,36 (s,1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,97 - 7,76 (m, 5H) , 7,53 (d, J = 8,4Hz, 2H) , 7,40 - 7,17 (m, 5H) , 4,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H) ,3,17 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 572,9 [MH+] .
Exemplo 88
6-metil -N- [4-metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-(fenilsulfinil) -1- [3-(trifluoromet.il) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-5-(feniltio)-1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 87, 60 mg, 0,1 mmol) e periodato desódio (35 mg, 0,15 mmol) foram misturados em metanol (10ml) e água (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a60 °C durante a noite. Uma segunda porção de periodato desódio (50 mg) foi adicionmada e a mistura foi agitada por4h a 60 °C depois do que esta mistura foi resfriada,filtrada através de uma coluna curta de silica e evaporada.0 resíduo oleoso amarelo pálido foi submetido para HPLCpreparativa. As frações apropriadas foram reunidas eliofilizadas para proporcionar o composto título como umsólido branco (9 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) : S 9,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 8,41 (d,J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 - 7,43 (m, 13H), 4,63 - 4,44 (m, 2H) ,3,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)/
APCI-MS m/z: 589,0 [MH+] .Exemplo 89
6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5-(fenilsulfonil) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-5-(feniltio)-1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 87, 70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvidoem ácido acético (5 ml) . Peróxido de hidrogênio (3 ml desolução a 35 % em água) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura dereação foi diretamente purificada utilizando HPLCsemipreparativa. As frações apropriadas foram reunidas eliofilizadas para proporcionar o composto titulo como umsólido branco (74 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) : ô 9,62 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,92 (s,
1H) , 8,01 - 7,51 (m, 13H) , 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,17(s, 3H), 2,22 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 604,9 [MH+] .
Exemplo 90
6-metil-5-(metilsulfinil) -N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Cloreto de tributilestanil (334 mg, 1 mmol) e sódiometiltiolato (70 mg, 1 mmol) foram misturados e agitados emacetonitrila (20 ml) durante a noite. A mistura de reaçãofoi filtrada através de uma coluna curta de silica. 0filtrado foi evaporado e o resíduo dissolvido em DMF (3ml) . 5-iodo-6-metil-JV- [4 - (met ilsulf onil) benzil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropyridina -3-carboxamida(SMl, 590 mg, 1 mmol) e bis (tri-tert-butilf osf ina) depaládio (50 mg, 0,1 mmol) foram adicionados e a misturadesgaseifiçada pelo borbulhamento de argônio através dasolução, depois do que esta mistura foi aquecida em umforno de micro ondas para 150 °C por 45 minutos. A misturade reação foi filtrada e após isso diretamente aplicadapara HPLC preparativa. As frações apropriadas foramreunidas e evaporadas. Isto proporcionou 6-metil-N-[4-(metilsulfonil)benzil] -5- (metiltio)-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina -3- carboxamida como umsólido branco (377 mg) . Este material estava purosuficientemente para subseqüentes elaborações. 0 compostometiltio (51 mg, 0,1 mmol) e periodato de sódio (70 mg, 0,3mmol) foram misturados em metanol (10 ml) e água (2 ml) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durantea noite, depois do que esta mistura foi resfriada, filtradaatravés de uma coluna curta de silica e evaporada. Oresiduo foi submetido para HPLC preparativa. As fraçõesapropriadas foram reunidas e liofilizadas para proporcionaro composto titulo obtido como um sólido branco (29 mg).
1H-NMR (DMSO-dg) : ô 9,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,78 (d,J = 1,3 Hz, 1H), 8,01 - 7,69 (m, 6H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz,2H) , 4,63 - 4,58 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 2,78 (s, 1,4H),2,77 (s, 1,6H), 2,08 (s, 1,4H), 2,08 (s, 1,6H);
APCI-MS m/z: 527,3 [MH+] .Exemplo 91
6-metil -5- (metilsulfonil) -N- [4-(metilsulfonil) benzil-2 - oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
6-metil -5-(metilsulfinil)-N- [4- (metilsulfonil)benzil]-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida (Exemplo 90, 51 mg, 0,1 mmol) foi dissolvidoem ácido acético (5 ml) . Peróxido de hidrogênio (3 ml desolução a 35 % em água) foi adicionado e a mistura dereação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura dereação foi diretamente purificada utilizando HPLCsemipreparativa. As frações apropriadas foram reunidas eliofilizadas para proporcionar o composto titulo como umsólido branco (32 mg).
^-NMR (DMSO-ds) : 5 9,63 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,78 (s,1H) , 8,01 - 7,76 (m, 6H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,59(d, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 3,17 (s, 3H) , 2,38 (s,3H) ;
APCI-MS m/z: 542,9 [MH+] .Exemplo 92
5- (benzilsulf inil) -6- metil -N- [4-(metilsulf onil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida
0 composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento análogo para aquele descrito para o Exemplo90.XH-NMR (DMSO-dff) : ô 9,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,60 (d,J = 4,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,65 (m, 6H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz,2H) , 7,41 - 7,19 (m, 5H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,47 -4,35 (m, 1H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 1,54 (s,1,5H), 1,54 (s, 1,5H);
APCI-MS m/z: 603,4 [MH+] .
Exemplo 93
5-(etilsulfinil)-6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3 -carboxamida
O composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento análogo para aquele descrito para o Exemplo90.
^-NMR (DMSO-de) : ô 9,77 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,69 (s,1H) , 8,01 - 7,74 (m, 6H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,63 -4,57 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,06 - 2,79 (m, 2H) , 2,07 (s,1,5H), 2,06 (s, 1,5H), 1,15 (t, J= 7,3 Hz, 3H);
APCI-MS m/z: 541,3 [MH+] .
Exemplo 94
Metil-3-({2-metil-5-({[4-(metilsulfonil)benzil] amino}carbonil)-6- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil] -1,6- dihidropiridin-3-il}sulfinil)propanoato
0 composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento análogo para aquele descrito para o Exemplo90.^-NMR (DMSO-d6) : 8 9,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,68 (s,0,5H), 8,68 (s, 0,5H), 7,98 - 7,71 (m, 6H) , 7.55 (d, J =8,3 Hz, 2H) , 4,63 - 4,57 (m, 2H), 3,60 (s, 1,5H), 3,59 (s,1,5H), 3,27 - 3,01 (m, 5H), 2,84 - 2,61 (m, 2H), 2,06 (s,3H) ;
APCI-MS m/z: 599,1 [MH+] .Exemplo 95
5-(ciclohexilsulfinil) -6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida
0 composto título foi preparado utilizando umprocedimento análogo para aquele descrito para o Exemplo90.
^-NMR (DMSO-d6) : ô 9,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 8,64 (s,1H), 8,06 - 7,75 (m, 6H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,67 -4,50 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 2,84 - 2,68 (m, 1H) , 2,06 (s,3H), 1,95 - 1,70 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,09(m, 4H);
APCI-MS m/z: 595,1 [MH*] .
Exemplo 96
5- (ciclopropilsulfonil) -N- [4-(ciclopropilsulfonil)benzil]-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
a) Ciclopropanosulfinato de sódio
0 composto subtítulo foi obtido como um sólido branco,iniciando a partir do cloreto de ciclopropanosulfonil,utilizando um procedimento sintético análogo para aqueledescrito em Helvetica Chimica Acta, volume 86 (2.003),páginas 65 -81.
XH NMR (CD3OD) : 8 1,87 (1H, tt, J = 8,2; 5,0 Hz) ; 0,75(2H, m); 0,61 (2H, m).
b) 5-(ciclopropilsulfonil) -N- [4-ciclopropilsulfonil)benzil] -6- met.il -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de N- [4-(ciclopropilsulfonil) benzil] -5-iodo -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida (SM28, 180,4 mg, 0,29 mmol),iodeto de cobre (I) (69,9 mg, 0,37 mmol),ciclopropanosulfinato de sódio (Exemplo 96a, 75,4 mg, 0,59mmol) e DMF (2 ml) foram agitados a 100 °C por 1 h. Amistura de reação foi resfriada e particionada entre etilacetato e água. A camada orgânica foi lavada com água,salmoura, secada sobre sulfato de sódio (Na2S04) , filtrada econcentrada a vácuo. 0 residuo foi purificado pela HPLCpreparativa para determinar o composto titulo como sólidobranco (12 mg, 7 %).
*H NMR (CDC13) : 8 9,60 (1H, t, J = 5,8 Hz) ; 9,09 (1H,s) ; 7,90 - 7,76 (4H, m); 7,53 (1H, s); 7,49 (2H, d, J = 8,3Hz) ; 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz) ; 4,69 (2H, m) ; 2,60 (1H, m) ;2,42 (1H, m) ; 1,44 (2H, m) ; 1,33 (2H, m) / 1,18 (2H, m) ;1,02 (2H, m); 2,54 (3H, s)/
APCI-MS m/z: 595,4 [MH+] .ENSAIO FRET DE BLOQUEIO DA ELASTASE DE NEUTRÓFILOHUMANO
O ensaio utiliza a elastase de neutrófilo humano(HNE) purificada a partir de soro (Calbiochem art. 324681;Ref. Baugh, R. J. e outros, 1.976, Biochemistry, 15, 836 -841) . (HNE) foi armazenada em 50 mM de acetato de sódio(NaOAc), 200 mM de cloreto de sódio (NaCl), pH 5,5 comadição de 30 % de gli cerol a -20 °C. 0 substrato deprotease utilizado foi Elastase Substrate V Fluorogenic,MeOSuc-2iAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. e outros, 1.979, Anal. Biochem., 99, 53 - 64). 0substrato foi armazenado em sulfóxido de dimetil (DMSO) a—20 °C. As adições de ensaio foram como se segue: compostosde teste e controles de teste foram adicionados paralâminas de fundo plano de 96 poços negros {Greiner 655076),1 |iL em 100 % de DMSO, seguido por 30 |iL de HNE em tampãode ensaio com 0,01 % de detergente de Triton X-100 (marcaregistrada). A constituição de tampão de ensaio foi: 100 mMde Tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) (pH 7,5) e 500 mMde NaCl. A enzima e os compostos foram incubados emtemperatura ambiente por 15 minutos. Após isso 30 jil desubstrato em tampão de ensaio foram adicionados. 0 ensaiofoi incubado por 30 minutos em temperatura ambiente. Asconcentrações da enzima de HNE e de substrato durante aincubação foram 1,7 nM e 100 pM, respectivamente. 0 ensaiofoi após isso interrompido pela adição de 60 jil de soluçãode interrupção (140 mM de ácido acético, 200 mM demonocloroacetato de sódio, 60 mM de acetato de sódio, pH4,3). Fluorescência foi mensurada sobre um instrumento deWallac 1420 Victor 2 em ajustamentos: Excitação de 380 nm,Emissão de 460 nm. Valores de IC50 foram determinadosutilizando curva de aj ustamento Xlflt utilizando modelo205.
Quando testados na exibição (na tela) anteriormente mencionada, os compostos dos Exemplos determinaram valoresde IC50 para inibição de atividade de elastase de neutrófilohumano de menos do que 30 (micromolar) , indicando que oscompostos da presente invenção são esperados possuírempropriedades terapêuticas úteis. Resultados de modelo (de amostra) estão mostrados na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 109</column></row><table>

Claims (16)

RE IVINDI CAÇOE S
1. Um composto, caracterizado pelo fato de que possui afórmula geral (I):<formula>formula see original document page 110</formula>em que:R1 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil;W representa S(O)m em que m representa um númerointeiro 0, 1 ou 2;Z representa uma ligação simples, -CH2- ou -NR25-;R14 representa um átomo de hidrogênio ou OH ou um gruposelecionado a partir de Ci~C6 alquil e um sistema de anelsaturado ou insaturado de 3 até 10 membros opcionalmentecompreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadoa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; cada gruposendo opcionalmente substituído com pelo menos umsubstituinte selecionado a partir de fenil, Ci-Côalcoxicarbonil, halogênio, Ci-C4 alquil, Ci-C4 alcoxi, CN,OH, N02, C1-C3 alquil substituído por um ou mais átomos deF, C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F,NR12R13, C^CR30, CONR31R32, CHO, C2-C4 alcanoil, S (0)PR33 eoso2R34;R12 e R13 independentemente representam H, Ci-C6 alquil,formil ou C2-C6 alcanoil; ou o grupo -NR12R13 juntamenterepresenta um anel azaciclico de 5 até 7 membrosopcionalmente incorporando um heteroátomo adicionalselecionado a partir de O, Se NR26;.30representa H, Ci-C3 alquil, Si(CH3)3 ou fenil;R33 e R34 independentemente representam H ou Ci~C3alquil; referido alquil sendo opcionalmente substituído porum ou mais átomos de F;R6 representa H ou F;R3 representa fenil ou um anel heteroaromático de cincoou seis membros contendo 1 até 3 heteroátomosindependentemente selecionados a partir de O, Se N;referido anel sendo opcionalmente substituído com pelomenos um substituinte selecionado a partir de halogênio,Ci-C6 alquil, ciano, Ci-C6 alcoxi, nitro, metilcarbonil,NR35R36, Ci"C3 alquil substituído por um ou mais átomos de Fou Ci~C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos de F;R35 e R36 independentemente representam H ou Ci~C3alquil; referido alquil sendo opcionalmente adicionalmentesubstituído por um ou mais átomos de F;R4 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquil opcionalmentesubstituído com pelo menos um substituinte selecionado apartir de flúor, hidroxil e Ci-Ce alcoxi;X representa uma ligação simples, O, NR24 ou um grupo-Ci-C6-alquileno-Y-, em que Y representa uma ligaçãosimples, átomo de oxigênio, NR24 ou S(0)w; e referidoalquileno sendo opcionalmente substituído por OH,halogênio, CN, NR37R38, NR37R38, Ci-C3 alcoxi, CONR39R40, S02R41e S02NR42R43;ou R4 e X estão unidos juntamente tal que o grupo -NR4Xjuntamente representa um anel azaciclico de 5 até 7 membrosopcionalmente incorporando um heteroátomo adicionalselecionado a partir de O, Se NR44; referido anel sendoopcionalmente substituído por C1-C6 alquil ou NR45R46;referido alquil sendo opcionalmente adicionalmentesubstituído por OH;um ou outro R5 representa um sistema de anelmonociclico selecionado a partir de:i) fenoxi,ii) fenil,iii) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membroscompreendendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadoa partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,iv) um anel hidrocarbil C3-C6 saturado ou parcialmenteinsaturado, ouv) um anel heterociclico de 4 até 7 membros saturadoou parcialmente insaturado compreendendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado a partir de oxigênio, S(O) re NR20, em que pelo menos um dos átomos de carbono de anelpode ser opcionalmente trocado por um grupo carbonil,ou R5 representa um sistema de anel biciclico em queos dois anéis são independentemente selecionados a partirdos sistemas de anéis monociclicos definidos em ii) , iii) ,iv) e v) anteriormente, em que os dois anéis são tantofundidos juntamente, ligados diretamente um para o outro ouquanto estão separados um a partir do outro por um grupoligante selecionado a partir de oxigênio, S(O)t ou Ci~C6alquileno opcionalmente compreendendo um ou maisheteroátomos internos ou terminais selecionados a partir deoxigênio, enxofre e NR e sendo opcionalmente substituídospor pelo menos um substituinte selecionado a partir dehidroxil, oxo e Cj.-C6 alcoxi,o sistema de anel monociclico ou biciclico sendoopcionalmente substituído por pelo menos um substituinteselecionado a partir de oxigênio, CN, OH, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcoxi, halogênio, NR47R48, NOz, OS02R49, C02R5°, C(=NH)NH2,C(0)NR51R52, C(S)NR53R5\ SC(=NH)NH2, NR55C (=NH)NH2, S(0)vR21,S02NR56R57, C1-C3 alcoxi substituído por um ou mais átomos deF e C1-C3 alquil substituído por S02R58 ou por um ou maisátomos de F; referido Ci-C6 alquil sendo opcionalmenteadicionalmente substituído com pelo menos um substituinteselecionado a partir de ciano, hidroxil, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6alquiltio e -C (0)NR22R23;ou R5 pode também representar H;R20 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil, C1-C6alquilcarbonil ou C1-C6 alcoxicarbonil;R21 representa hidrogênio, Ci-C6 alquil ou C3-C8cicloalquil; referido grupo alquil ou cicloalquil sendoopcionalmente adicionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados independentemente a partir deOH, CN, C1.-C3 alcoxi e CONR59R60;R37 e R38 independentemente representam H, Ci-C6 alquil,formil ou C2-C6 alcanoil;R47 e R48 independentemente representam H, Ci-C6 alquil,formil ou C2-C6 alcanoil, S (O) qR61 ou S02NR62R63; referidogrupo alquil sendo opcionalmente adicionalmente substituídopor halogênio, CN, C1-C4 alcoxi ou CONR64R65;R41 e R61 independentemente representam H, Ci-C6 alquilou C3-C6 cicloalquil;p é O, 1 ou 2;q é O, 1 ou 2;r é O, 1 ou 2;t é O, 1 ou 2;w é O, 1 ou 2;v é O, 1 ou 2;«22 «23 «24 «25 «26 «27 «31 «32 «39 «40 «42 «43Xx , Xx , Xx f Xx , x\ , xx f x\ ^ X\ / XX , Xx , Xx , Xx ,«44 «45 «46 «49 «50 «51 «52 «53 «54 «55 «56 «57 «58x\ f x\ , xx. , x\. r xx , x\ , xx , x\ / x\ / x\ , xx, xx f x\ ,R59, R60, R62, R63, R64 e R65 cada um independentementerepresentam hidrogênio ou Ci-C6 alquil;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1/caracterizado pelo fato de que R14 representa f enilopcionalmente substituído por um ou dois substituintesindependentemente selecionados a partir de CN, F, Cl, Br,CF3, N02 e C^CH.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou areivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Zrepresenta uma ligação simples.
4. Um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 3, caracterizado pelo fato de que R3representa um grupo fenil substituído com um substituintetrifluorometil.
5. um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 4, caracterizado pelo fato de que R5representa fenil ou piridinil substituído por -S(0)vR21 emque v representa o número inteiro 2.
6. Um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 até 5, caracterizado pelo fato de que R5representa H.
7. Um composto de fórmula geral (I) de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que éselecionado a partir de:N-ciclopropil -5- [(4-metoxifenil) sulfinil] -6- metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;2-oxo- N- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -5-(fenilsulfinil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-bromofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2-oxo-l- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (2, 4-dimetoxibenzil) sulfinil]-6-metil -Aí-[4-(metilsulfonil)benzil] -2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-cianofenil) sulfinil] -N- ciclopropil -6- metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- {[5- (ciclopropil sulfonil) piridin -2- il] metil}-2-OXO-5-(fenilsulfinil)-1-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil-5- (metilsulfinil) -N- {[5(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo-l- [3- (trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- ciclopropil -5-[(3-metoxifenil) sulfinil] -6- metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;N- ciclopropil -5-[(2-metoxifenil) sulfinil] -6- metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N- [ (2S) -2-hidroxipropil]-6-metil -2- oxo -l-[3- (trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil ] -6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -6-metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(2-cianoetil) sulfinil] -6-metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-ciano fenil) sulfinil] -N- ciclopropil -1-(3,5-difluorofenil) -6- metil -2- oxo -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- {[5 (etil sulfonil)piridin-2-il] metil} -6-metil -2-oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1- (3,5- difluorofenil)-N-{ [5-(etilsulfonil)piridin-2-il]metil}-6-metil-2-oxo -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1-(3,5-diclorofenil) -N-{ [5-(etilsulfonil)piridin-2-il] metil}-6-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N, 6- dimetil-2-oxo-l-[3-(trif luorometil) fenil] -1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida ;5- [(4-cianofenil) sulfinil]-1-( 3,5-diclorofenil) N,6-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida ;5-[(4-cianofenil)sulfinil]-1- (3,5-difluorofenil)-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-6-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -1-(3,5-difluorofenil)-6-metil -N- (2-morfolin-4-iletil) -2- oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5-[(4-cianofenil)sulfinil]-1-(3,5-difluorofenil) -N, 6-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5-[(4-cianofenil)sulfinil]-6-metil-W- [(3metilisoxazol-5-il) metil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;Af-ciclopropil-5-[ ( 4-hidroxif enil) sulfinil] -6- metil-2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N- [3-(lH-imidazol-l-il)propil] -6- metil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil]sulfinil]-6- metil -2-oxo- W-[3-(lH-1,2,3-triazol-l-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N-[(1-hidroxi ciclopropil)metil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;1- (3-cianofenil)-5-[(4-cianofenil)sulfnil] -6- metil-N- {[5-(metilsulfonil) piridin-2-il] metil} -2- oxo -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-metoxietil) -6- metil-2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- (2- hidroxi -2-metilpropil)-6- metil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-clorofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1- [ 3-trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -5- [(4-metilfenil) sulfinil] -N- [4(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -5- [(4-nitrofenil)sulfinil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -5- {[4- (trifluorometil) fenil]sulfinil}-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [4-(acetilamino)fenil]sulfinil}-6-metil-W-[4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-etilfenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-fluorofenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-cianofenil) sulfinil] -6- metil -1- (3-metilfenil)-N-{ [5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil} -2-oxo-l,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N-etil-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-clorofenil)sulfinil] -N,6- dimetil -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- etil -5- [ (4-fluorofenil) sulfinil] -6- metil -2-oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-fluorofenil)sulfinil]-N,6-dimetil -2- oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-bromofenil) sulfinil] -N, 6-dimetil -2- oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-hidroxietil)-6-metil-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-cianofenil)sulfinil] -N- (ciclopropilmetil) -6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- metil-2-oxo-5-(fenilsulfinil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- (cianometil) -5- [ (4-cianofenil)sulfinil] -6- metil-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- [2-(l#-imidazol-4-il)etil] -6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- (2-hidroxipropil) -6-metil -2- oxo -1- [3-(trif luorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -6- metil -N- (2-morfolin-4-iletil) -2- oxo -1- [3- (trif luorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfinil] -N- (2-hidroxi -1,1-dimetiletil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N, 6- dimetil-2-oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil] -N- [ (2R) -2-hidroxipropil]-6- metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-6-metil -2- oxo -N- [3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfinil]-N- (2-metoxipropil)-6-metil-2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -5- (metilsulfonil) -N- {[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2-oxo -1- [3- (trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;2- oxo -N- [3-(2-oxopirrolidin -1- il) propil] -5-(fenilsulfonil) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil) sulfonil] -N, 6- dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- {[4-(acetilamino)fenil] sulfonil} -6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-etilfenil)sulfonil]-6-metil-W- [4(metilsulfonil)(benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(4-cianofenil)sulfonil] -N,6- dimetil-2-oxo -l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida ;5- [(4-cianofenil)sulfonil] -N- (2-hidroxi -1,1-dimetiletil)-6-metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;N- [(3-ciclopropilisoxazol-5-il) metil] -6- metil -5-(metilsulfonil) -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (6-cianopiridin-3-il) sulfonil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluoromet.il) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4- (metilsulfonil) benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil] -5- ({4-[(trimetilsilil) etinil]fenil}sulfinil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (4-etinilfenil) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -5-{[4-(feniletinil)fenil] sulfinil} -1- [ 3-(trifluorometil)fenil ]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [ 4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -5-[(4-prop-l-in-l-ilfenil)sulfinil] -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (5-cianopiridin-2-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;6- ({2- metil -5- (metilcarbamoil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,6- dihidropiridina-3-il}sulfinil)nicotinamida;5- [ (5-cloropiridin-2-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (5-bromopiridin-2-il) sulfinil] -N, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (5-cianopiridin-2-il) sulfinil] -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- [(5-bromopirimidin-2-il)sulfinil] -N, 6- dimetil -2oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3carboxamida;5- [(6-bromopiridazin-3-il)sulfinil] -N, 6- dimetil -2oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- [ (6-cianopiridin-3-il) sulfinil] -Aí, 6- dimetil -2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5-[(5-ciano-2-tienil)sulfinil]-N, 6-dimetil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- (1H- imidazol -2- ilsulfinil) -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1-[3-(trifluorometil)fenil]-1, 2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -5- [(metilamino) sulfonil] -N- [4-(metilsulfonil) benzil]-2-oxo -1-[3-(trifluorometil) fenil]-1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;5- (anilinosulfonil) -6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4-(metilsulfonil) benzil] -5- {[(2-morfolin -4- iletil) amino] sulfonil} -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- {[ (2-cianoetil) (metil) amino] sulfonil} -6- metil -A7-[4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil-N- [4 - (metilsulfonil)benzil]-5-{ [(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]sulfonil}-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -5-(morfolin-4-ilsulfonil) -2- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6-metil-A7- [4 - (met ilsulf onil) benzil ] -2-oxo-5- [ (piridin-3-ilamino) sulfonil] -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;ácido 2- metil -5- ({[ 4-(metilsulfonil)benzil]amino}carbonil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil) fenil] -1,6-dihidropiridina-3-sulfônico;6- metil-W- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo-5(feniltio)-1- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2- dihidropiridina -3-carboxamida;6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil]-2-oxo-5-(fenilsulfinil) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6-metil -N- [4-(metil sulfonil) benzil]-2-oxo-5-(fenilsulfonil) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil-5-(metilsulfinil)-N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;6- metil-5-(metilsulfonil)-N- [4-(metilsulfonil)benzil]-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5- (benz ilsulf inil) -6-metil-AJ- [4 (metilsulf onil) benzil]-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;5-(etilsulfinil)-6-metil -N- [4- (metilsulfonil)benzil]-2-oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2- dihidropiridina-3-carboxamida;metil 3- ({2-metil-5-({ [4-(metilsulfonil)benzil]amino}carbonil) -6- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,6-dihidropiridin-3-il}sulfinil)propanoato;5- (ciclohexilsulfinil)-6-metil -N- [4-(metilsulfonil)benzil] -2- oxo -1- [3- (trifluoro metil) fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;5- (ciclopropilsulfonil) -N- [4- (ciclopropilsulfonil)benzil]-6-metil -2- oxo -1- [3-(trifluorometil)fenil] -1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dosmesmos.
8. Um processo para a preparação de um composto defórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo conforme definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que compreende:(a) reação de um composto de fórmula geral (II):<formula>formula see original document page 124</formula>em que L1 representa um grupo de saida (tal comohalogênio ou hidroxil) e R1, R3, R6, R14, W e Z são comodefinidos na fórmula geral (I),com um composto de fórmula geral (III):H X-R-k(III)em que X, R4 e R5 são como definidos na fórmula geral(D ; ou(b) quando W representa -S- e Z representa uma ligaçãosimples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral(IV) :(IV)em que Hal representa um átomo de halogênio e X, R1,R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I) ,com um nucleófilo R14-Z-S-M em que R14 e Z são comodefinidos na fórmula geral (I) e M representa um grupo deácido organo-estanho ou organo borônico; ou(c) quando W representa -S- e Z representa uma ligaçãosimples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral(IV) em que Hal representa um átomo de halogênio e X, R1,R3, R4, R5 e R6 são como definidos na fórmula geral (I) ,com um tiol R14-Z-S-H em que R14 e Z são como definidosna fórmula geral (I) na presença de um sal de cobre (I); ou(d) quando W representa -S- e Z representa uma ligaçãosimples ou -CH2-, reação de um composto de fórmula geral(V) :em que X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos nafórmula geral (I),com um eletrófilo R14-Z-L2 em que L2 representa umgrupo de saida tal como halogênio e R14 e Z são comodefinidos na fórmula geral (I); ou(e) quando W representa -S02- e Z representa -NR25-,reação de um composto de fórmula geral (VI):em que X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como definidos nafórmula geral (I) , com uma amina R14-NHR25 em que R14 e R25são como definidos na fórmula geral (I); ou(f) quando W representa um grupo sulfinil [-S(O)-] ouum grupo sulfonil [-S(0)2-], oxidação do correspondentecomposto em que W representa um tio grupo (-S-);e opcionalmente depois de (a), (b) , (c) , (d), (e) ou(f) realizando uma ou mais das seguintes etapas:• conversão do composto obtido para um compostoadicional da presente invenção• formação de um sal farmaceuticamente aceitável docomposto.
9. Uma composição farmacêutica, caracterizada pelofato de que compreende um composto de fórmula geral (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 até 7, em associaçãocom um adj uvante, diluente ou suporte farmaceuticamenteaceitável.
10. Um processo para a preparação de uma composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que compreende misturação de umcomposto de fórmula geral (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 até 7, com um adjuvante, diluente ousuporte farmaceuticamente aceitável.
11. Um composto de fórmula geral (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado pelofato de que é para utilização em terapia.
12. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizadapelo fato de que é na manufaturação de um medicamento parao tratamento de doenças ou condições humanas nas quaismodulação de atividade de elastase de neutrófilo ébenéfica.
13. Utilização de um composto de fórmula geral (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 até 7, caracterizadapelo fato de que é na manufaturação de um medicamento parautilização em tratamento de sindrome da angústiarespiratória aguda em adulto (ARDS), fibrose cística,enfisema pulmonar, bronquite, bronquiectasias, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), hipertensão pulmonar,asma, rinite, lesão por reperfusão isquêmica, artritereumatóide, osteoartrite, câncer, aterosclerose ou lesão damucosa gástrica.
14. Um método de tratamento, ou redução do risco, deuma doença ou condição na qual inibição da atividade deelastase de neutrófilo é benéfica, caracterizado pelo fatode que compreende administração para um paciente emnecessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto de fórmula geral (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações 1 até 7.
15. Um método de tratamento, ou redução do risco, deuma doença ou condição inflamatória, caracterizado pelofato de que compreende administração para um paciente emnecessidade da mesma de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto de fórmula geral (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações 1 até 7.
16. Um método de acordo com a reivindicação 14 ou coma reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doençaou condição é sindrome da angústia respiratória aguda emadulto (ARDS), fibrose cistica, enfisema pulmonar,bronquite, bronquiectasias, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), hipertensão pulmonar, asma, rinite, lesãopor reperfusão isquêmica, artrite reumatóide, osteoartrite,câncer, aterosclerose ou lesão da mucosa gástrica.
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