SA06270055B1 - مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء - Google Patents

مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء Download PDF

Info

Publication number
SA06270055B1
SA06270055B1 SA06270055A SA06270055A SA06270055B1 SA 06270055 B1 SA06270055 B1 SA 06270055B1 SA 06270055 A SA06270055 A SA 06270055A SA 06270055 A SA06270055 A SA 06270055A SA 06270055 B1 SA06270055 B1 SA 06270055B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
dihydropyridine
carboxamide
trifluoromethyl
methyl
Prior art date
Application number
SA06270055A
Other languages
English (en)
Inventor
توماس بريميرت
كارولينا لويتز
هانز لون
انطونيوس نيكيتيديس
جيني ساندومارك
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270055B1 publication Critical patent/SA06270055B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة :حيث W، X، R14، R6، R5، R4، R3، R1، و Z كما هي معرفة في الوصف الكامل، كما يتعلق بأيزوميراتها الضوئية optical isomers،ومركباتها الراسمية racemates وصورها الصنوية tautomers ، ويتعلق أيضا بعمليات لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها و باستخدامها في العلاج. وهذه المركبات هي مثبطات لإنزيم elastase في الخلايا المتعادلة البيضاء فيالبشر.

Description

‎Y —‏ — مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء ‎Pyridone Neutrophil Elastase Inhibitors‏ الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎2-pyridone‏ ؛ وبعمليات لتحضيرها؛ وبتركيبات صيدلانية ‏يمكن أن تكون إنزيمات ‎elastase‏ هي أكثر الإنزيمات تدميراً في الجسم؛ حيث أن لديها القدرة م على عمل تحلل كامل لكل المكونات الموصلة في النسيج. وقد ظهر تورط التحلل البروتيني غير ‏المسيطر عليه نتيجة وجود ‎elastase‏ وذلك في عدد من الحالات المرضيّة. ‏وإنزيم ‎elastase‏ البشري الموجود في الخلايا المتعادلة البيضاء ‎(ANE)‏ الذي يعتبر أحد أعضاء ‏العائلة الكبيرة ‎chymotrypsin‏ من إنزيمات ‎serine proteases‏ هو_الإنزيم ‎YY‏ كيلو دالتون ‏المخزن في الحبيبات ذات اللون اللازوردي في الخلايا المتعادلة البيضاء. وفي الخلايا المتعادلة ‎٠‏ البيضاء؛ يكون تركيز 108 أكثر من © ملي مولار وتصل كميتها الخلوية الكلية إلى “ بيكوجرام. ‏وعند التنشيط تنطلق ‎NE‏ بسرعة من الحبيبات إلى الحيز الخارج خلوي مع بعض البروتين ‏المتبقى المرتبط بغشاء بلازما الخلية المتعادلة البيضاء أنظر : ‎.Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-0‏ والوظيفة الفسيولوجية الرئيسية داخل ‏الخلية والتي يؤديها ‎NE‏ هي تحليل الجزيئات العضوية الغريبة التي التهمتها الخلايا المتعادلة ‎: elastin ‏خارج الخلية هو‎ elastase ‏البيضاءء؛ بينما يكون الهدف الرئيسي لإنزيم‎ ١
Yiie
دس ‎.(Janoff and Scherer, 1968, J.
Exp.
Med. 128, 1137-1155)‏ و ‎NE‏ هو إنزيم متفرد؛ وذلك بالمقارنة بانزيمات ‎proteases‏ الأخرى ‎(proteinase 3 (Ji)‏ وذلك لأن لدية القدرة على تحليل كل النسيج بين الخلوي والبروتينات الرئيسية في البلازما تقريباً (أنظر ,2002 ‎Kawabat et al.,‏ ‎(Eur.
J.
Pharmacol. 451, 1-10‏ وهو يحلل عدد كبير من بروتينات النسيج بين الخلوي مثل ‎elastin ©‏ + و مصتعدلاه» من النوع ؟ و النوع 4 و ‎laminin‏ و ‎fibronectin‏ وأنواع ‎cytokines‏ ‏إلخ. )965-980 ,11 ‎(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin.
Investig.
Drugs,‏ و ‎NE‏ هو وسيط مشترك رئيسي في العديد من التغيرات المرضيّة في أمراض الرئة المزمنة بما في ذلك تلف الخلايا الظهارية )109-113 ,150 ‎.(Stockley, R.A. 1994, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care Med.‏ وقد تم التأكد من الدور التدميري ل ‎NE‏ منذ حوالي £0 سنة حينما ذكر ‎Laurell‏ و ‎Eriksson‏ ‎٠‏ وجود ارتباط بين إعاقة تدفق الهواء المزمن وانتفاخ الحويصلات؛ ونقص 01-8011070510 في المصل )132-140 ,15 ‎(Laurell and Eriksson, 1963, Scand.
J.
Clin.
Invest.‏ ولذلك فقد تحدد أن مضاد التربسين ‎a= antitrypsin‏ هو أهم إنزيم داخلي المنشأ يثبط ‎NE‏ البشري. ويعتقد أن عدم التوازن بين ‎NE‏ البشري ومضاد الإنزيم البروتيني داخلي ‎Lidl‏ يسبب زيادة في ‎NE‏ ‏البشري في الأنسجة الرئوية حيث تعتبر هذه الزيادة عاملاً رئيسياً مسببا لمرض الإنسداد الرئوي ‎١‏ _المزمن ‎(COPD)‏ ويظهر ‎NE‏ البشري الزائد مخططاً تدميرياً شهيراً ويشترك بفعالية في تدمير البنيات الرئوية الطبيعية؛ ويلي ذلك اتساع لا عودة فيه للحيزات التنفسية؛ كما يلادحظ بصفة أساسية في انتفاخ الحويصلات. وهناك زيادة في استخدام الخلايا المتعادلة البيضاء في الرئتين تكون مصاحبة لزيادة مستويات ‎elastase‏ في الرئة وانتفاخ الحويصلات في الفئران التي ينقصها متبط ‎proteinase‏ -ره )273-280 ,75 ‎(Cavarra et al, 1996, Lab.
Invest.‏ . ويبدى الأفراد © الذين ‎peal‏ مستويات مرتفعة من معقد مثبط ‎protease‏ ,1158-0 في مائع غسيل الشعب والحويصلات الهوائية انهيارا عاجلاً وواضحاً في وظائف الرئة بالمقارنة بمن لديهم مستويات
- أقل )261-267 ,67 ‎.(Betsuyaku et al. 2000, Respiration,‏ ويؤدي تقطير ‎NE‏ البشري عن طريق القصبة الهوائية في الجرذان إلى حدوث نزف دموي في الرئة؛ وتراكم الخلايا المتعادلة البيضاء أثناء الطور ‎oll‏ وتغيرات تتعلق بانتفاخ الحويصلات أثناء الطور المزمن ‎(Karaki et al., 2002, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care Med., 166, 496-500)‏ . وقد أظهرت الدراسات ‎oo‏ أن الطور ‎oad‏ لانتفاخ الحويصلات الرئوية ‎pulmonary emphysema‏ والنزف الرئوي والناتجين عن ‎ANE‏ حيوانات ‎hamsters‏ يمكن تثبيطهما بالعلاج المسبق بمثبطات : ‎Fujie et al.,1999, Inflamm.
Res. 48, 160-167) NE‏ ) ويعتبر التهاب الممر الهوائي الذي تسود فيه الخلايا المتعادلة البيضاء والإنسداد المخاطي للممرات الهوائية هما السمتان المرضيّتان الرئيسيتان ل ‎COPD‏ ؛ ‎Ley‏ في ذلك ‎alll‏ الخلوي ‎٠‏ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ المزمن. ويتلف ‎NE‏ عملية إنتاج ‎mucind‏ ؛ مما يؤدي إلى ‎ale)‏ ‏مخاطية للممرات التنفسية. وقد ذكر أن ‎NE‏ يزيد من التعبير الوراثي عن مورث ‎mucin‏ ‏التنفسي الرئيسي؛ أي: ‎MUCSAC‏ « أنظر : ‎(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am.
J.
Respir.‏ ‎Cell Biol., 26, 447-452)‏ . ويؤدي إعطاء ‎NE‏ في صورة ‎Aerosol‏ إلى الخنازير الغينية إلى إحداث تلف كبير في ‎LAN‏ الظهارية خلال ‎Ye‏ دقيقة من التلامس : ‎(Suzuki et al., 1996, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care Med., 153, 1405-1411) Vo‏ . وعلاوة على ذلك؛ فإن ‎NE‏ يقلل من عدد الضربات الهُدبية في الخلايا الظهارية التنفسية في البشر معملياً؛ أنظر: ‎(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)‏ وهو أمر يتوافق مع التخلص المخاطي الهدبي المتناقص الذي يلاحظ في المرضى ب ‎(COPD‏ أنظر: ‎(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)‏ . ويؤدي تقطير ‎NE‏ في الممرات الهوائية إلى ‎“٠‏ حدوث نمو ناشئ في الغدة المخاطية في حيوان ‎hamsters‏ :
_— م با
‎(Lucey et al, 1985, Am.
Resp.
Crit.
Care Med., 132, 362-366)‏ . كما يظهر دور ل ‎NE‏ ‏في الإفراز الزائد للمخاط في حالة الربو. وفي نموذج الربو الحاد في الخنازير الغينية التي تمت إصابتها بالحساسية ‎NE hfe aie‏ تحبب الخلية القدحية والإفراز الزائد للمخاط ‎.(Nadel et al., 1999, Eur.
Resp. 1., 13, 190-196)‏
‎٠‏ وقد اتضح أيضاً أن ‎NE‏ يلعب دوراً في التكوين المرضي للتليف الرئوي. وتزداد نسبة ‎NE‏ إلى معقد مثبط ‎proteinase‏ -,0 في المصل في المرضى بالتليف الرئوي؛ مما يتوافق مع العوامل الإكلينيكية المؤثرة في براءات الاختراع هذه : ‎(Yamanouchi et al., 1998, Eur.
Resp.
J. 11, 120-125)‏ + وفي نموذج فأري للتليف الرئوي في البشر ؛ قام مثبط ل ‎NE‏ بتقليل التليف الرئوي الذي أحدثه ‎bleomycin‏ :
‎(Taooka et al., 1997, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care Med., 156, 260-265) ١‏ . وعلاوة على ذلك؛ فقد أظهرت الأبحاث أن الفئران التي لديها نقص في ‎NE‏ تبدى مقاومة للتليف الرئوي الناتج من استخدام ‎(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 355-365( bleomycin‏ . وقد اتضح أن مستوى ‎NE‏ في البلازما يرتفع في المرضى المتقدمين في ‎ARDS‏ مما يوضح أهمية ‎NE‏ في النشوء المرضي لمرض ‎ARDS‏ في مرحلته الباكرة :
‎(Donnelly et al, 1995, Am.
J.
Res.
Crit.
Care Med., 151, 428-1433) Vo‏ . وتزداد كل من الإنزيمات المضادة ‎NE protease]‏ الموجود في مركب معقد مع الإنزيم المضاد للبروتياز في المنطقة المصابة بسرطان الرئة ‎lung cancer‏ :
‎(Marchandise et al., 1989, Eur.
Resp.
J. 2, 623-629)‏ . وقد أظهرت دراسات حديثة أن تعدد الصور في منطقة المعزز لمورث ‎NE‏ يكون مصحوبا بتطور سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ‎-(Taniguchi et al., 2002, Clin.
Cancer Res., 8, 1115-1120)‏ وتكون الإصابة الحادة في الرئة في حيوانات التجارب مصحوبة بوجود بمستويات مرتفعة من ه 1158 )2013-2018 ,161 ‎(Kawabata, et al., 1999, Am.
J.
Resp.
Crit.
Care,‏ . وقد اتضح أن الالتهاب الحاد في الرئة والناتج عن الحقن في القصبة_الهوائية لمعدن سكاريد دهني ‎lipopolysaccharide‏ في الفئران؛ يرفع نشاط ‎NE‏ في مائع غسيل الشعب والحويصلات الهوائية والذي يتم تثبيطه بصورة كبيرة بواسطة مثشبط ‎NE‏ أنظر : ‎(Fujie et al., 1999, Eur.
J.
Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur.
Resp.
J.,‏ \ .)1293-1299 ,8 كما يلعب ‎NE‏ دوراً هاماً في الزيادة التي تحدثها الخلايا المتعادلة البيضاء في نفاذية الأوعية الدقيقة في الرئة والتي تلاحظط في نموذج الإصابة الحادة في الرئة والناتجة عن عامل تنكرز الورم ‎ww‏ أي: ‎phorbol myristate acetate (PMA) 5 (TNFa)‏ في رئات الأرانب المعزولة التي حدث ‎led‏ ارتشاح )89-94 ,157 ‎(Miyazaki et al., 1998, Am.
J.
Respir.
Crit.
Care Med.,‏ وقد تمت أيضاً الإشارة إلى دور ل ‎NE‏ في زيادة سمك جدار الأوعية الرئوية وتضخم القلب أحادي النبضة )2411-2419 ,38 ‎(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol.‏ . ويعكس مثبط ‎Serine elastase‏ الضغط ‎aii yall‏ في الرئة ‎pulmonary hypertension‏ والناتج من نبضة واحدة وإعادة عمل النموذج في التهاب الشريان الرئوي في الجرذ :
‎VY _‏ ب_ ‎J, .(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)‏ أظهرت الدراسات الحديثة أن ‎serine elastase‏ ¢ أي ‎«NE‏ أو ‎elastase‏ الوعائي؛ كلاهما هام في التهاب الشريان الرثئوي الصغير في خنازير غينيا نتيجة تكون الطبقة العضلية الحادث نتيجة لدخان السجائر : ‎.(Wright et al., 2002, Am.
J.
Respir.
Crit.
Care Med., 166, 954-960)‏ ‎oo‏ ويلعب ‎NE‏ دوراً رئيسياً في تلف المخ نتيجة قصور الدم الموضعي في التجارب المعملية ‎et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)‏ 018ل5108). وإصابة الرئة بقصور الدم الموضعي — الارتشاح )913-918 ,65 ‎Ann.
Thorac.
Surg.‏ ,1998 له ‎.(Kishima et‏ وقصور الدم في عضلة القلب في الجرذ )563-570 ,433 ‎(Tiefenbacher et al., 1997, Eur.
J.
Physiol.,‏ . وتزداد مستويات ‎NE‏ البلازما في البشر زيادة كبيرة عن المعتاد في مرض التهاب الأمعاء؛ ‎Jie‏ ‎٠‏ مرض كرون ‎Crohn's disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ : ‎Gut, 26, 1306-1311)‏ ,1985 ,.لة ‎(Adeyemi et‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ تم افتراض أن ‎NE‏ متورط في النشوء المرضي لالتهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ 1160181010 : ‎(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol.
Int., 6, 57)‏ . ويتم كبح تطور التهاب المفاصل الناتج من ‎collagens‏ في الفئران بواسطة مثبط ‎NE‏ أنظر: ‎.(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32) \o‏ . وهكذاء فإن ‎NE‏ معروف باعتباره واحدا من أكثر إنزيمات ‎serine proteases‏ تدميرا وقد ظهر تأثيره في العديد من الأمراض الالتهابية. والمثبط الهام داخلي المنشاً في البشر ل ‎NE‏ هو مضاد التربسين ‎antitrypsin‏ - © . ويعتقد أن الاختلال بين ‎NE‏ البشري ومضاد البروتيز ‎antiprotease‏ يؤدي إلى زيادة في ‎NE‏ البشري ينتج عنها تدمير غير متحكم فيه في النسيج.
‎A -_—‏ _ ويمكن أن يختل الإتزان بين ‎proteases‏ ومضاد البروتيز ‎antiprotease‏ بتناقص ‎daly)‏ مضاد التربسين ‎antitrypsin‏ -» من خلال التخميد بالمؤكسدات ‎Jie‏ دخان السجائرء أو نتيجة للعجز الوراثي عن إنتاج مستويات كافية في المصل. وقد تورط ‎NE‏ البشري في تعزيز تفاقم عدد من الأمراض مثل انتفاخ الحويصلات الرئوية ‎pulmonary emphysema‏ والتليف الرثئوي ومتلازمة © ضيق التنفس لدى البالغين ‎respiratory distress syndrome (ARDS)‏ ؛ والإصابة بإعادة الإرتشاح مع قصور_ الدم الموضعي والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والضغط المرتفع في الرئة ‎pulmonary hypertension‏ . وصف عام للاختراع وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم تقديم مركب من الصيغة ([): © "مج 1 ‎R'‏ ‏5ج _ ‎R‏ م > //ا--2 ‎La‏ ‎RY "N70‏ 3 ‎ve‏ 0 حيث : أج تمثل ‎alkyl 0-0 hydrogen‏ ¢ ‎W‏ تمثل ‎S(O),‏ حيث تمثل ‎m‏ عدداً صحيحاً عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎Jud 7‏ رابطة مفردة أو -و[[)- أو ‎«—NR*-‏
‎R™‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ‎OH‏ أو مجموعة يتم اختيارها من م0-,© ‎alkyl‏ ونظام حلقي مشبع أو غير مشبع به من © إلى ‎٠١‏ ذرات ويشتمل اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ¢ ويمكن أن يكون في كل مجموعة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎phenyl‏ و يوم ‎alkoxy Ci-C4 5 alkyl C;-Css halogen alkoxycarbonyl ©‏ ور ‎Ci- NO, s OH 5CN‏
‎alkyl Cs‏ به استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو ‎SSI‏ « و ‎alkoxy Cp-Cy‏ بها استبدال بواحدة أو أكثر من ‎<i‏ ع و تلع عار ‎alkanoyl 5 « CHO 5 0118233 «C=CR*‏ بهن وتتعرمم؟؛ و0502 ؛ ويمثل ‎sR"‏ 3ل8- كل منهما على حدة = ‎alkyl C;-Cs of H‏ أر ‎formyl‏ يكن ‎alkanoyl‏ «
‎٠‏ أو تمثل المجموعة ‎~NRPRP‏ حلقة آزا بها من © إلى ‎١‏ ذرات تتضمن اختيارياً ذرة عدم تجانس أخرى يتم اختيارها من 50 5 و ‎¢NR*‏ ‏"تج تمثل ‎of H‏ توللة ى- أو ‎Si(CH3);‏ أى ‎phenyl‏ ¢ وتمثل ‎R¥®‏ و ‎Cr-Cs alkyl § H<R*‏ ؛ ويمكن أن يكون في هذا ‎alkyl‏ استبدال اختياري بذرة ‎F‏ واحدة أُو أكثر ¢
‎F JH ‏تمثل‎ 88 vo ١ ‏أو حلقة عطرية غير متجانسة بها © أو 7 ذرات وتحتوي ما يتراوح بين‎ phenyl ‏تج تمثل‎ ‏ويمكن أن يكون في هذه‎ IN ‏و * ذرات عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من 50 5 و‎ ‏و‎ halogen ‏لا يقل عن مجموعة استبدال واحدة يتم اختيارها من‎ Lay ‏الحلقة استبدال اختياري‎
و١١‏ - ‎cyanos alkyl C;-C‏ ريع-ن ‎NR¥R* 5 methylcarbonyl 5 nitros alkoxy‏ و ون ‎alkyl‏ بها استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر و ‎Le alkoxy C-Cs‏ استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر؛ ‎RY‏ و ‎JGR‏ كل منهما على حدة 11 أو ‎alkyl C-Cy‏ حيث يمكن أن يكون في مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة استبدال آخر بذرة 1 واحدة أو أكثر؛ © 87 تمثل ‎hydrogen‏ أو ©-,© ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎hydroxyl 3 fluoro‏ و ‎alkoxy Ci-C¢‏ ؛ ‎X‏ تمثل رابطة مفردة أو 0؛ و ‎NR?‏ أومجموعة م©-,© ‎alkylene‏ -7-؛ حيث 7 تمثل رابطة مفردة أو ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ أى ‎NR*‏ أو (©0) ¢ ويمكن أن يكون في ‎alkylene‏ ‏المذكورة استبدال آخر اختياري ب ‎OH‏ أو ‎halogen‏ أو ‎CN‏ أو ‎C-Cs alkoxy s NRR*®‏ 5 ‎٠٠‏ #العتتعتام 5 ‎SO,NRYR® 5 « SOR!‏ ؛ أو تتصل ‎RY‏ و ‎X‏ ببعضهما بحيث تمثل المجموعة ‎NRX‏ حلقة آزا بها ما يتراوح بين 50 ‎V‏ ‏ذرات وتتضمن اختيارياً ذرة عدم تجانس واحدة أخرى يتم اختيارها من 0 و ‎«NR¥ 5S‏ ويمكن أن يكون في هذه الحلقة استبدال اختياري ب م©-,6 ‎alkyl‏ أو ‎NRPR®‏ ؛ ويمكن أن يكون هذه ‎alkyl‏ استبدال اختياري ‎Jal‏ ب 011؛ ‎vo‏ وإما أن تمثل ‎RS‏ نظاماً ‎Lila‏ أحادياً يتم اختياره من : ‎phenoxy )١‏ ¢ ‎phenyl (¥‏ « ‎١+5‏
‎١١ -‏ - ") حلقة عطرية غير متجانسة بها © أو 7 ذرات تشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ؛ ؛) حلقة ‎hydrocarbyl C3-Ce‏ مشبعة أو غير مشبعة جزئياً : ‎(o‏ حلقة غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؛ و ‎١7‏ ذرات وتكون مشبعة أو غير مشبعة جزئياً ‎oo‏ وتشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ و ‎S(O)‏ ‎٠ NR? 4‏ حيث يمكن اختياريا إحلال مجموعة ‎carbonyl‏ محل ذرة كربون واحدة على الأقل في الحلقة. أو تمثل 85 نظاماً حلقياً ثنائياً يتم فيه اختيار الحلقتين - كل منهما على حدة - من النظم الحلقية الأحادية المُعرّفة في البنود ‎oF OY ١‏ و 0 السابق ذكرهاء حيث تكون الحلقتان ملتحمتين أو ‎٠‏ مرتبطتين مباشرة ببعضهما أو تفصلهما مجموعة رابطة يتم اختيارها من ‎SO)‏ أو ‎Cis‏ ‎alkylene‏ يمكن اختياريا أن تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات عدم التجانس الداخلية أو الطرفية التي يتم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريث ‎sulphur‏ و ‎NR?‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ و ‎oxo‏ و ‎alkoxy C,-C¢‏ . ‎٠‏ ويمكن أن يكون في النظام الحلقي الأحادي أو ‎monocyclic or bicyclic ring system All‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen‏ و ‎CN‏ و 011 و >ت>-ن ‎alkyl‏ و ‎COR 5 « OSO.R* 5 « NO, 5 « NR*R*® 4 halogens alkoxy C;-Cs‏ و ‎«C(=NH)NH,‏ ‎SC(=NH)NH, 5 «C(S)NR¥R™ y «C(O)NR’'R*?‏ « و ‎S(O),R¥ 5 « NR®>C(=NH)NH,‏ «¢ و ‎05S Ci-Cs alkoxy s <SONR™RY ٠‏ بها استبدال بذرة 7 واحدة أو أكثر ‎C-Cyalkyls‏ بها
‎Y —‏ \ — استبدال ب ‎SORT‏ أو بذرة 7 واحدة أو أكثر؛ ويمكن أن يكون في مجموعة ‎alkyl C1-Cq‏ المذكورة استبدال اختياري آخر بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cyano‏ ‎C;-Cgalkoxys hydroxyls‏ وال - شيو ‎.C(O)NR®R*,‏ ¢ أو يمكن أيضاً أن تكون 18 هي ‎H‏ ‏و ‎R®‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو و-ر0 ‎alkyl‏ أو ‎carbonyl alkyl C;-Cs‏ أو محر ‎alkoxycarbonyl‏
‎R*‏ تمثل ‎hydrogen‏ و ‎alkyl C;-Cs‏ أو ‎cycloalkyl Cs3-Cg‏ ؛ ويمكن أن يكون في أي من مجموعتي ‎alkyl C1-Cs‏ و ‎cycloalkyl C3-Cg‏ المذكورتين استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎alkoxy C;-C3 5s CN 5 OH‏ رو ‎{CONRPR®‏ ‏وتمثل ‎RY‏ و ‎JS - R®‏ منهما على حدة - ‎H‏ أر بولق رتك § ‎formyl‏ ار يعن
‎alkanoyl ٠‏ ؛ ‎RY Jad‏ و ‎R*‏ - كل منهما على حدة - ‎H‏ أو ‎alkyl‏ و0-0 أو ‎formyl‏ أو و-من ‎alkanoyl‏ ¢ أو ‎S(0)R®‏ أو 5001885 ؛ ويمكن أن يكون في مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة استبدال اختياري آخر ب ‎sf CN § halogen‏ ل«مللميه § ‎CONR¥R®‏ ؛ وتمثل ‎R® SRY‏ - كل منهما على حدة - ‎alkyl C;-Cs of H‏ أر ‎cycloalkyl C3-Cs‏ ¢
‎¢Y ‏أو‎ ١ ‏هي صفر أو‎ ١٠ ¢Y ‏أو‎ ١ ‏هي صفر أو‎ q ¢Y ‏أو‎ ١ ‏هى صفر أو‎ r
‎t‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎w‏ هي صفر أو ‎١‏ 0 31 7 هي صفر أو ‎١‏ أو 31 وتمثل ‎R¥, R¥, R®, RZ‏ ركث ‎RY,‏ راث ‎RY, RY, RZ,‏ رتث ‎R™, R®,‏ و ‎R,R® ٠‏ وقلع ‎R®, RZ, R%'5 R®,‏ روكت ‎R®, R®, R®, RY, R, R®,‏ و رركي ىو كيو ‎JS—R%‏ منها على ‎halogen — 33a‏ أو ‎alkyl C;-Cs‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎Ada‏ ‏وفي سياق المواصفات الحالية؛ وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن مجموعة الاستبدال التي تكون عبارة عن ‎alkyl‏ أو ‎alkenyl‏ أو ‎alkynyl‏ أو جزء ‎alkyl‏ في ‎de same‏ استبدال؛ يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة. وبالمثل؛ فإن مجموعة ‎alkylene‏ يمكن أن تكون مستقيمة أو متفرعة. وفي تعريف ‎RM‏ » فإن النظام الحلقي المشبع أو غير المشبع المحتوي على ما يتراوح بين ؟ و ‎٠١‏ ‏ذرات يمكن أن يكون له خواص حلقية دهنية أو خواص عطرية. وسوف يكون النظام الحلقي غير المشبع غير مشبع جزئيا أو كليا. مد لي ‎hydrogen Jad‏ أو ‎methyl Jie) alkyl C;-Cg‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎n-hexyl‏ ( . وفى أحد نماذج الاختراع؛ تمثل ‎R!‏ مجموعة ‎Ci-Cq4‏ أو وجرن ‎alkyl‏ ‘ وبصفة خاصة ‎ic gana‏ ‎methyl‏ . ‎Yiie‏
‎W‏ تمثل مجموعة ‎S‏ أو ‎S(0)24 S(O)‏ . وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل ‎W‏ مجموعة (5)0 أو
‎. S(0) ‏تمثل‎ W ‏وفي أحد النماذج؛ فإن‎ . S(O),
‎Z‏ تمثل رابطة مفردة أو -117©-أو-10827- . وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل 7 رابطة مفردة
‏أو -2©- أو ‎-NH-‏ أو-:ل00©1+- . وفي نموذج آخر؛ ‎Jud‏ 7 رابطة مفردة كما لو كانت © المجموعة ‎W‏ مرتبطة مباشرة بالمجموعة ‎RR"‏
‎JR"‏ 11 أو ‎OH‏ أو مجموعة يتم اختيارها من:
‎isobutyl ‏أو‎ n-butyl ‏أو‎ isopropyl ‏أو‎ n-propyl ‏أو‎ ethyl ‏أو‎ methyl Jia) alkyl C;-Cg
‏أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n pentyl‏ أو ‎n-hexyl‏ ( و
‏نظام حلقي مشبع أو غير مشبع به؛ يتراوح بين ‎٠١ sf‏ ذرات (مثل © أو ؛ أو © أو ©“ أو ا ‎٠‏ أو “أو ‎(Or‏ ويشتمل اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة (مثل ‎١‏ أو ‎١‏
‏أو ؟ أو ؛ ذرات عدم تجانس في الحلقة يتم اختيار كل منها على حدة) يتم اختيارها من ‎oxygen‏
‏والكبريت ‎sulphur‏ ؛
‏ويمكن أن يكون في كل مجموعة استبدال اختياري بواحدة على الأقل (أي ‎١‏ أو ‎١‏ أو © أو ؛)
‏من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيار كل منها على حدة من ‎halogen‏ (مثل ‎fluorine‏ أو ‎chlorine ٠٠‏ أو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ ( و ‎cyano‏ و ‎CHO‏ و ‎phenyl s hydroxyl‏ و0100 و
‎-S(0),R™‏ و3تعاتع011)- 5 ‎C-Cq alkyl‏ (مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو
‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ 1 و يرن ‎methoxy Jia) alkoxy‏ أو
‎ethoxy‏ أو ‎N-propoxy‏ أو ‎isopropoxy‏ أو ‎n-butoxy‏ أو ‎isobutoxy‏ أو ‎tert-butoxy‏ ( 6و
‎n-propyl § ethylcarbonyl sf ( acetyl) methylcarbonyl Ji) alkanoyl ‏يتين‎
- ١و‎ - ‏أو‎ carbony! methoxy Jie) alkoxycarbonyl C;-C¢ ‏و‎ ( isopropylcarbonyl ‏أو‎ carbonyl n-butoxy ‏أو‎ carbonyl 190010007 ‏أو‎ carbonyl n-propoxy ‏أو‎ carbonyl ethoxy ‏أو‎ n-butoxycarbonyl tert butoxycarbonyl ‏أو‎ isopropoxycarbonyl ‏أو‎ carbonyl
CHF, 5 CHF ‏واحدة أو أكثر (مثل‎ F ‏استبدال بذرة‎ 4 alkyl C-C3 ‏و‎ (n-hexoxycarbonyl ‏به‎ alkoxy C-C3s ( CH,CHCF3 3 CH(CF3); 5 CFoCF3y CHCF3 3 CHyCHoF 5 CFzy ٠ ‏و‎ OCH,CH;Fs OCF3s OCHF,5 OCHF Ju) ‏واحدة أو أكثر من‎ F ‏استبدال بذرة‎ ‏و‎ C=CR®® , ‏وبطعيتميتاعه وتلعتقلعي‎ OCH(CF3;), 5 OCF,CF33 OCH,CF; .(0SO.R* ‏ذرات‎ ٠١ ‏وتشمل أمثلة النظم الحلقية المشبعة أو غير المشبعة التي بها ما يتراوح بين “؟ و‎ ‏والتي يمكن استخدامها والتي يمكن أن تكون ذات حلقة واحدة أو عديدة الحلقات (كأن تكون ثنائية‎ ٠ : ‏تلتحم فيها حلقتان أو أكثر؛ واحدة أو أكثر (بأي توليفة) من‎ Led ‏الحلقات) والتي‎ cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, naphthyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzodioxolyl, quinolinyl, oxazolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, tetrahydropyranyl, Vo pyrazolyl, pyrazinyl, thiazolidinyl, indanyl, thienyl, isoxazolyl, pyridazinyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, thiazolyl, indolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, triazolyl, tetrazolyl and pyridinyl. . cyclopropyl, isoxazolyl and pyrazolyl ‏وتشتمل الانظمة الحلقية المفضلة على‎
Yio
‎١١ -‏ - وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل 184 مجموعة يتم اختيارها من ‎alkyl Cj-Cs‏ أر ‎alkyl C-Cq‏ ونظام حلقي مشبع أو غير مشبع به ما يتراوح بين “ و + ذرات يشتمل اختيارياً على ذرة واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس في الحلقة ويتم اختيار كل منهما على حدة من ‎oxygen‏ ‏والكبريت ‎Sars sulphur‏ أن يكون في كل مجموعة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎hydroxyl s cyanos halogen‏ وصتاند 5 ‎-S(0),R>‏ ‎alkyl s -C(O)NR*'R¥‏ بدن وبر ‎alkoxy‏ وين- ‎alkanoyl‏ و ‎alkyl‏ و0 به استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو أكثرء؛ ‎alkoxy s‏ ي©-,© 44 استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر و 11123 ‎C=CR%,‏ . وفي نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ تمثل ‎RM‏ مجموعة يتم اختيارها من ب©-:6 ‎alkyl‏ ونظام ‎٠‏ حلقي مشبع أو غير مشبع به ما يتراوح بين ‎F‏ و 6“ ذرات يشتمل اختيارياً على ذرة واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس في الحلقة ويتم اختيار كل منهما على حدة من ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ؛ ويمكن أن يكون في كل مجموعة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من ‎hydroxyls cyano halogen‏ وصصالصهو ‎C=CH 3 CF;‏ . وفي نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع؛ تمثل ‎phenyl RM‏ أو نظاماً ‎Lila‏ يشتمل على ما يتراوح ‎ve‏ بين واحد. وثلاثة ذرات عدم تجانس في الحلقة يتم اختيار كل منها على حدة من ‎oxygen‏ ‎oxygens‏ والكبريت ‎sulphur‏ ؛ ويمكن أن يكون في كل حلقة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منها على حدة من ‎Cl 3 F‏ و ‎cyano g Br‏ و ‎nitro CF3‏ و ‎C=CH‏ . م١‏
وتشمل أمثلة الحلقة العطرية غير المتجانسة التي بها © أو + ذرات : ‎furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, isoxazolyl,‏ ‎imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl‏ ‎and pyrazinyl.‏ 0 وتشمل الحلقات المفضلة العطرية غير المتجانسة ‎thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl‏ ‎and pyrazinyl‏ وخصوصاً ‎pyridinyl‏ . وفي نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ تمثل ‎RM‏ مجموعة ‎phenyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منهما على حدة من 7 و !© و ‎cyano Br‏ و ‎C=CH J nitroCF3‏ . ‎٠‏ وفي أحد النماذج تكون ‎RE‏ هي ‎H‏ ‏وفي أحد النماذج تمثل 83 حلقة ‎phenyl‏ أو ‎le pyridingl‏ استبدال بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (مثل واحدة أو إثنتان أو ثلاثة مجموعات استبدال) يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎iodines brominey chlorines fluorine Ji) halogen‏ ( أى ‎cyano‏ أو ‎methyl sf nitro‏ أو ‎trifluoromethyl‏ أو ‎methylcarbonyl‏ . ‎vo‏ وفي أحد النماذج؛ تمثل 183 مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎nitro s cyanos chlorines fluorine‏ و ‎trifluoromethyl‏ أو ‎methylcarbonyl‏ .
‎A —‏ \ — وفي نموذج ‎al‏ ¢ تمثل 83 مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيارهما من ‎trifluoromethyl 5 fluorine s fluorine‏ . وفي نموذج ‎(liad al‏ تمثل 183 مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال بمجموعة ‎trifluoromethyl‏ ‏(ويفضل أن تكون في الموضع ميتا). م وتمثل ‎hydrogen R*‏ أو ‎methyl Jw) alkyl C;-Cg‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-hexyl 0 n-pentyl‏ ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (أي مجموعة واحدة أو مجموعتين) يتم اختيار كل منهما على ‎saa‏ من ‎hydroxyls fluoro‏ أو ‎ethoxys methoxy Jw) alkoxy Ci-Cs‏ أو ‎N-propoxy‏ أو ‎isopropoxy‏ أو ‎n-butoxy‏ أو ‎isobutoxy‏ أو ‎tert-butoxy‏ أو ‎n-pentoxy‏ أو ‎nhexoxy ٠‏ ). وفي أحد النماذج؛ تمثل 1*3 ‎hydrogen‏ أو م0-رن ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎hydroxyl‏ و 0-0 ‎alkoxy‏ . وفي نموذج آخر تكون ‎RY‏ هي 171070860 . ‎X‏ تمثل رابطة مفردة أو 0؛ و ‎NR*‏ أومجموعة ‎alkylene -C,-Cq‏ -77-؛ حيث 7 تمثل رابطة ‎Vo‏ مفردة أو ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ أو ‎NR*‏ أو ‎S(O)‏ ؛ ويمكن أن يكون في ‎alkylene‏ ‏المذكورة استبدال آخر اختياري ب ‎Ci-Csalkoxy sNRR® J CN J halogen J OH‏ و ‎CONRPRY‏ و 9084 ؛ 5 ‎SO,NRPR®‏ . ولتجنب الشك؛ توضع ‎X‏ بحيث تتصل ‎Y‏ ب 85 في الصيغة ‎(I)‏
‎١ q —‏ — وفي أحد نماذج الاختراع» تمثل 7 رابطة مفردة ويكون ‎alkylene‏ مر رح أر يعن ‎alkylene‏ ذو سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ ويمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 011 أو ‎halogen‏ أر ‎CN‏ أر ‎alkoxy C;-C3‏ . وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل ‎Y‏ رابطة مفردة ويكون ‎alkylene‏ هو 0-0 أو 7م ‎alkylene ©‏ 53 سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ ويمكن أن يكون به استبدال اختياري ب ‎OH‏ أو ‎SF‏
‎OCH; ‏أر‎ CN « methylene X ‏وفي نموذج آخر من نماذج الاختراع تمثل‎ : ‏نظاماً حلقياً أحادياً يتم اختياره من‎ RS ‏تمثل‎ ‎¢ phenoxy )١
‎¢ phenyl (Y ١ ‏ذرات تشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة في الحلقة‎ ١ ‏حلقة عطرية غير متجانسة بها 0 أو‎ )" ‏(كأن تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاثة في الحلقة) يتم اختيارها كل على‎ ¢ sulphur ‏والكبريت‎ oxygen ‏حدة من‎ ‏مشبعة أو غير مشبعة جزئيا.‎ hydrocarbyl Cs-Ce ‏؛) حلقة‎
‎vo‏ *) حلقة غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؛ و 7 ذرات وتكون مشبعة أو غير مشبعة جزئياً وتشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة (كأن تحتوي على ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين أو ثلاثة في الحلقة) يتم اختيارها كل على حدة من ‎oxygen‏ و ‎S(0),‏ و1012 حيث يمكن اختياريا ‎Pla)‏ مجموعة ‎carbonyl‏ محل ذرة كربون واحدة على الأقل في الحلقة.
١. ‏ثنائياً يتم فيه اختيار الحلقتين - كل منهما على حدة - من النظم الحلقية‎ Lala ‏أو تمثل 85 نظاماً‎ ‏؛ و © السابق ذكرهاء حيث تكون الحلقتان ملتحمتين أو‎ OF 7 ٠ ‏الأحادية المُعرّفة في البنود‎
Cis ‏أو‎ S(O) ‏رابطة يتم اختيارها من‎ de sane ‏مرتبطتين مباشرة ببعضهما أو تفصلهما‎ ‏من ذرات‎ (Me ‏يمكن اختياريا أن تحتوي على واحدة أو أكثر (أي واحدة أو اثنتين‎ alkylene
NR?’ ‏و‎ sulphur <u Sly oxygen ‏م عدم التجانس الداخلية أو الطرفية التي يتم اختيارها من‎ ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (أي مجموعة‎ methoxy Ji) alkoxy Ci-Cs ‏وه*ه و‎ hydroxyl ‏استبدال واحدة أو اثنتين) يتم اختيارها من‎ n- ‏أو‎ n-butoxy ‏أو‎ isobutoxy ‏أو‎ n-butoxy ‏أو‎ isopropoxy ‏أو‎ n-propoxy ‏أو‎ ethoxy ‏أو‎ ‎.) n- hexoxy si pentoxy ‏ويمكن أن يكون في النظام الحلقي الأحادي أو الثنائي استبدال اختياري (على إحدى ذرات‎ ٠ ‏الحلقة) بمجموعة استبدال واحدة على الأقل (أي مجموعة أو مجموعتان أو ثلاثة) يتم اختبار كل‎ 0-6 ‏و‎ SOWR? ‏على سبيل المثال) و‎ N-oxide ‏(لتكوين‎ oxygen ‏منهما على حدة من‎ tert- ‏أو‎ isobutyl ‏أو‎ n-butyl ‏أو‎ isopropyl ‏أو‎ n-propyl ‏أو‎ ethyl ‏أو‎ methyl Jie) alkyl ethoxy 3 methoxy ‏(مثل‎ alkoxy C;-C¢ ‏و‎ OH ‏و‎ CN ‏و‎ ( n-hexyl ‏أو‎ n-pentyl ‏أو‎ butyl n-pentoxy ‏أو‎ tert-butoxy ‏أو‎ isobutoxy ‏أو‎ n-butoxy ‏أو‎ isopropoxy ‏أو‎ n-propoxy ‏و‎ \o
NRYR® (iodine ‏أو‎ bromine ‏أو‎ chlorine ‏أو‎ fluorine ‏(مثل‎ halogen s (n-hexoxy ‏أو‎ ‎5 C(S)NR¥R*, C(ONR’'R®; C(=NH)NH,35 ‏راتعسو‎ OSO,R*; ‏ردول‎ ‎SOR ‏بها استبدال ب‎ C-Cy alkyl y SO,NR*RY7 3 NR*C(=NH)NH, 5 SC(=NH)NH,
CHaF 5 CH(SO,R*)CH; 5 CH.CH,SO,R* 5 CH,SO,R*® ‏واحدة أو أكثر (مثل‎ F ‏أو بذرة‎
Ci-C3 5 ( CH2CH,CF3 3 CH(CF3), 5 CF,CF35 CH,CF35 CH,CH,Fs ‏ريق‎ CHF,s ٠ ‏و‎ 0011:0117 5 OCF3 5 OCHF, 5 001127 ‏استبدال بذرة 7 واحدة أو أكثر (مثل‎ \e alkoxy
‎OCH,CH,CF; 5 OCH(CF3); 3 OCF,CF3 0011:‏ (¢ ويكون في مجموعة ‎alkyl C)-Cs‏ المذكورة استبدال اختياري ‎LAT‏ بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cyano‏ ‎methyl Jw) C,-Cs alkoxy s hydroxyl s‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ ‏أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎n-hexyl‏ ( و ‎methylthio (Ji) alkylthio C;-Cs‏ ° أو ‎ethylthio‏ أو ‎n-propylthio‏ أو ‎isopropylthio‏ أو ‎n-butylthio‏ أو ‎isobutylthio‏ أو ‎tert-‏ ‎(n-hexylthio sl tert-butylthio i butylthio‏ و ‎-C(O)NR¥R?‏ . أو تمثل ‎hydrogen R®‏ . وتشمل أمثلة الحلقة العطرية غير المتجانسة التي بها © أو 7 ذرات : ‎furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, isoxazolyl,‏ ‎imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, ٠١‏ ‎pyrimidinyl and pyrazinyl.‏ وتشمل الحلقات المفضلة العطرية غير المتجانسة ‎pyridinyls isoxazolyl‏ و ‎imidazolyl‏ و ‎.triazolyl‏ ‏وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن تعبير "حلقة ‎hydrocarbyl C3-Co‏ مشبعة أو غير مشبعة أو غير ‎١‏ مشبعة ‎Lie‏ يعني حلقة ‎hydrocarbyl‏ غير عطرية بها من © إلى +7 ذرات وتشتمل اختيارياً على رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر؛ وتشمل الأمثلة على ذلك : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.‏ ومن ‎hydrocarbyl Cle gana‏ المفضلة يمكن ذكر ‎.cyclopropyl‏ ‎AREY‏
وما لم يذكر خلاف ذلك فإن تعبير "حلقة غير متجانسة مشبعة أو مشبعة جزئيا بها من ؛ إلى 7 ذرات"؛ كما سبق تحديدهاء؛ يعني حلقة غير متجانسة غير عطرية بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات تشتمل اختياريا على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة وتشتمل اختياريا على مجموعة ‎carbonyl‏ ‏وتشمل الأمثلة على ذلك : ‎tetrahydrofuranyl, tetramethylene sulfonyl, tetrahydropyranyl, 4-oxo-4H-pyranyl (4H- °‏ ‎pyran-4-onyl), pyrrolidinyl, 3-pyrrolinyl, imidazolidinyl, 1,3-dioxolanyl (1,3-‏ ‎dioxacyclopentanyl), piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl‏ ‎(hexamethylene iminyl), pyrrolidonyl and piperidonyl.‏ ومن الحلقات غير المتجانسة المفضلة لمشبعة أو غير المشبعة جزئياً والتي بها من ؛ إلى 7 ‎٠‏ ذرات يمكن ذكر ‎pyrrolidonyl‏ .
وتشمل أمثلة النظم الحلقية الثنائية التي تكون فيها حلقتان ملتحمتان أو مرتبطتان مباشرة أو
تفصلهما مجموعة رابطة أخرى ما يلي: ‎biphenyl, thienylphenyl, pyrazolylphenyl, phenoxyphenyl, phenylcyclopropyl,‏ ‎naphthyl, indanyl, quinolyl, tetrahydroquinolyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl,‏ ‎indolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, \o‏ ‎purinyl, isoquinolyl, chromanyl, indenyl, quinazolyl, quinoxalyl, chromanyl,‏ ‎isocromanyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, quinuclidyl, tetrahydronaphthyl,‏ ‎dihydrobenzofuranyl, morpholine-4-ylphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1,4-‏ ‎benzodioxinyl, 1,3-benzodioxinyl and 3,4-dihydro-isochromenyl.‏
‎Y 7 —‏ —-— وفي نموذج آخر من نماذج الاختراع تمثل ‎RS‏ نظاماً حلقيا أحادياً به استبدال كما سبق تعريفه. وفي نموذج آأخر من نماذج الاختراع تمثل ‎RS‏ نظاماً حلقيا ‎Lats‏ به استبدال كما سبق تعريفه. وفي نموذج آخر من نماذج الاختراع؛ تمثل 16 ‎hydrogen‏ . وفي نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع تمثل ‎RS‏ نظاماً ‎Lala‏ أحادياً يتم اختياره من : ‎phenoxy ( ١٠‏ ¢ ؟) ‎phenyl‏ « ‎(F‏ حلقة عطرية غير متجانسة تشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين في الحلقة يتم ‎laa lial‏ من ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ؛ ؛) حلقة ‎hydrocarbyl C;-Cg‏ أو مشبعة أو غير مشبعة جزئيا.
‎٠‏ «) حلقة غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؛ و 7 ذرات وتكون مشبعة أو غير مشبعة جزئياً وتشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة أو ‎Ct‏ في الحلقة يثم اختيارهما من ‎oxygen‏ و «(5)0 و 28 حيث يمكن اختياريا إحلال مجموعة ‎carbonyl‏ محل ذرة كربون واحدة على الأقل في الحلقة. أو تمثل ‎RS‏ نظاماً ‎Lila‏ ثنائياً يتم فيه اختيار الحلقتين - كل منهما على حدة - من النظم الحلقية
‎Vo‏ الأحادية المعرفة في البنود ء ‎YoY‏ « 4¢ © السابق ذكرها + حيث تكون الحلقتان ملتحمتين أو مرتبطتين مباشرة ببعضهما أو تفصلهما ‎de pane‏ رابطة يتم اختيارها من ‎methylene 5 oxygen‏ و(5)0.
‎Y $ —‏ — ويكون في النظام الحلقي الأحادي أو الثنائي استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎HO‏ 80,83 ر ‎alkyl C;-C4‏ . وفي نموذج آخر أيضاً من نماذج الاختراع؛ تمثل 87 نظاماً حلقياً أحادياً يتم اختياره من ‎phenyl‏ ‏أو من حلقة عطرية غير متجانسة بها من © إلى 7 ذرات تشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة أو ‎oo‏ اثنتين يتم اختيار كل منهما على ‎Baa‏ من ‎oxygen‏ ؛ ويكون هناك استبدال في النظام الحلقي الأحادي بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎S(OWR? 5 HO‏ و ‎alkyl C-C4‏ . في أحد النماذج ‎P‏ تساوي ‎YX‏ ‎hydrogen 12279 Jia‏ _ يى-ن ‎alkyl‏ مثل : ‎methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl), ٠١‏ و ‎Jie 01-06 alkylcarbonyl‏ : ‎methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-‏ ‎butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl or n-hexylcarbonyl‏ اى ‎Jw C;-Cg alkoxycarbonyl‏ : ‎methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, \o‏ ‎n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl or‏ ‎n-hexoxycarbonyl‏ ‏وفي نموذج آخر؛ تمثل ‎RY‏ تمثل : ولق
_ Y ‏مجم‎ — hydrogen, methyl, ethyl, methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
Yop 7 ‏وفي أحد النماذج تكون‎ : Ji alkyl C1-C6 hydrogen ‏تمثل‎ R21 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl © ‏أو‎ ‎03-08 cycloalkyl (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl); ‏المذكورة استبدال اختياري آخر بمجموعة استبدال‎ cycloalkyl 5 alkyl le sane ‏ويكون في‎ ‏و‎ alkoxy ‏ر ا-ن‎ CN 5 OH ‏واحدة أو أكثر يتم اختيار كل منها على حدة من‎ ٠ .CONR*”R® . cycloalkyl C3-C¢ 3 alkyl C;-Cs 4c sane 2 ‏وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل‎ ‏أو‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏(وبصفة خاصة‎ alkyl ‏مجموعة ©-ر‎ RY ‏وفي نموذج آخر تمثل‎ «cyclopropyl sl ( isopropyl ‏أو‎ isopropyl ‏أو‎ n-propyl ‏أو‎ ethyl ‏أو‎ methyl ‏(مثل‎ alkyl C;-Cs ‏ر‎ hydrogen 137 Judy ‏م‎ ‎cycloalkyl C3-Cg ‏أو‎ ( n-hexyl ‏أو‎ n-pentyl ‏أو‎ tert-butyl ‏أو‎ isobutyl ‏أو‎ n-butyl . (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl)
‎Y A —‏ _— وفي أحد نماذج الاختراع تمثل ‎RY‏ مجموعة ‎alkyl C-C4‏ أر ‎cycloalkyl C3-C¢‏ . وفي نموذج ‎«al‏ تمثل ‎RY‏ هي :0-6 ‎alkyl‏ (وبصفة خاصة ‎methyl‏ أو الإطاء أو ‎(isopropyl‏ أو ‎.cyclopropyl‏ ‏وتمثل ‎JR" SR‏ اج و ‎RP‏ - كل منها على حدة — ‎hydrogen‏ أو ‎J) alkyl C;-C‏ ‎٠‏ | ألإطا16 أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎n-hexyl‏ ). وفي أحد نماذج الاختراع تمثل ‎sR!" JR"‏ نيط ا ‎hydrogen‏ أى ‎methyl‏ . وتمثل ‎4R'® JR" ,R'S JR"‏ "لي - كل منها على حدة - ‎hydrogen‏ ©-رن ‎alkyl‏ ‎٠١‏ (مثفل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ : أو ‎n-pentyl‏ أو ‎i n-hexyl‏ وفي أحد نماذج الاختراع تمثل كلو العو قتع و تلع ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ . وتمثل كل من 2و ‎R®?‏ - كل منهما على حدة - ‎hydrogen‏ أو ي-ن ‎alkyl‏ (مثل ‎methyl‏ ‏أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو م ‎n-hexyl‏ ). وفي أحد نماذج الاختراع تمثل 822 و 823 - كل منهما على حدة - ‎hydrogen‏ . وتمثل 124 ‎hydrogen‏ أو 0-6 ‎alkyl‏ (مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎isobutyl 0 n-butyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎i n-hexyl‏ ‎Yiie‏
وفي أحد نماذج الاختراع؛ تمثل ‎hydrogen R*‏ . وتمثل 1277 ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C;-Cq‏ (مثل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎n-propyl‏ أو ‎isopropyl‏ أو ‎n-butyl‏ أو ‎isobutyl‏ أو ‎tert-butyl‏ أو ‎n-pentyl‏ أو ‎i n-hexyl‏ وفي أحد النماذج الاختراع تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ وفي أحد نماذج الاختراع؛ م أ تمثل ‎methyl‏ ¢ 7 تمثل (5)0؛ 27 تمثل رابطة مفردة؛ 4ج تمثل ‎phenyl ic gana‏ يمكن أن يكون بها استبد ال اختياري بمجموعة ‎Janu‏ و احدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎cyano‏ أو ‎F‏ أو © أو ‎Br‏ أو ‎CFs‏ أو ,110 أو ‎C=CH ٠‏ ؛ ‎RE‏ تمثل 1]؛ 3 تمثل مجموعة ‎lg phenyl‏ استبدال بمجموعة ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R*‏ تمثل ‎hydrogen‏ . ‎X‏ تمثل ‎methylene‏ ؛ و ‎٠‏ 8 تمثل مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎SA pyridinyl‏ بها استبدال ب 5)0(,525- حيث » تمثل العدد ‎LY‏
‎YA -‏ - وفي أحد نماذج الاختراع. اج تمثل ‎methyl‏ ¢ ‎W‏ تمثل (5)0؛ ِ 27 تمثل رابطة مفردة؛ م ‎JSR‏ مجموعة ‎phenyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎JF J cyano‏ © أو +8 أو ‎JNO, JCF;‏ ‎C=CH‏ ؛ ‎RO‏ تمثل ‎¢H‏ ‎R?‏ تمثل مجموعة ‎Lo phenyl‏ استبدال بمجموعة ‎trifluoromethyl‏ ¢ ‎R* ٠‏ تمثل ‎hydrogen‏ . ‎X‏ تمثل مجموعة ب©-,© ‎alkylene‏ بها استبدال اختياري ب ‎OH‏ أو ‎F‏ أو ‎‘OCH; sl CN‏ و ‎R’‏ تمثل ‎H‏ ‏وتشمل أمثلة مركبات الاختراع ما يلي: ‎N-Cyclopropy!-5-[(4-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0x0-1-[3- \o‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;‏
2-0Ox0-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-5-(phenylsulfinyl)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; : 5-[(4-Bromophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- 0 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl}-N-cyclopropyl-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-ox0-5-(phenylsulfinyl)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yllmethyl}-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-Cyclopropyl-5-[(3-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0xo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-Cyclopropy!l-5-[(2-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0x0-1-[3- \o (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[(2S)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
- Yr. = 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(2-Cyanoethyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- ° (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-cyclopropyl-1-(3,5-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-{[5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl } -6-methyl-2-oxo- 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Ve 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N-{[5-(ethylsulfonyl)pyridin-2- yllmethyl}-6-methyl-2-0x0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-N-{[5-(ethylsulfonyl)pyridin-2- ylJmethyl}-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-¥,6-dimethyl-2-o0xo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- \o dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-N,6-dimethyl-2-0x0-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ‏يراض‎
— Tv \ -— 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N-[2-(1 H-imidazol-4-yl)ethyl]-6- methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-6-methyl-N-(2-morpholin-4- ylethyl)-2-0x0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N,6-dimethyl-2-oxo0-1,2- 0 dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[(3-methylisoxazol-5-yl)methyl]-2-0x0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-Cyclopropyl-5-[(4-hydroxypheny!l)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethy)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-0xo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-N-[3-(1/-1,2,3-triazol-1-yl)propyl]-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[(1-hydroxycyclopropyl)methyl}-6-methyl-2-oxo0-1-[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 1-(3-Cyanophenyl)-5-[(4-cyanophenyl)sulfinyl}-6-methyl-N-{[5- (methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-ox0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-methoxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl}]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Chlorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- ° (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-5-[(4-methylphenyl)sulfinyl]-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-5- {[4- (trifluoromethyl)phenyl]sulfinyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-{[4-(Acetylamino)phenyl]sulfinyl}-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Ethylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo0-1-[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Fluorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
Yio
_ 7 ١ —_— 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-N-{[5- (methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-ethyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Chlorophenyl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- ° dihydropyridine-3-carboxamide,
N-Ethyl-5-[(4-fluorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl}-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Fluorophenyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 5-[(4-Bromophenyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-Methyl-2-0x0-5-(phenylsulfinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- carboxamide;
Ye
—_ 7 4 —
N-(Cyanomethyl)-3-[(4-cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[2-(1 H-imidazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxypropyl)-6-methyl-2-oxo0-1-[3- ° (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-{3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0x0-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1-[3- \o (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-methoxypropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
—_ v o — 6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N- {[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yljmethyl}-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 2-0Ox0-N-[3-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)propyl]-5-(phenylsulfonyl)-1-[ 3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl}-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- ° dihydropyridine-3-carboxamide; 5-{[4-(Acetylamino)phenyl]sulfonyl}-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Ethylphenyl)sulfonyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Vo 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-6-methyl-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
N-[(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)methyl]-6-methyl-5-(methylsulfonyl)-2-oxo-1-[3- \o (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(6-Cyanopyridin-3-yl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-( {4- [(trimethylsilyl)ethynyl]phenyl} sulfinyl)-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(4-Ethynylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-5- {[4-(phenylethynyl)phenyl]sulfinyl}-1- ° [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-[(4-prop-1-yn-1-ylphenyl)sulfinyl]-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(5-Cyanopyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-o0xo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-({2-Methyl-5-(methylcarbamoyl)-6-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6- dihydropyridin-3-yl} sulfinyl)nicotinamide; 5-[(5-Chloropyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(5-Bromopyridin-2-yDsulfinyl]-»V,6-dimethyl-2-ox0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- \o 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(5-Cyanopyridin-2-yl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
5-[(5-Bromopyrimidin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(6-Bromopyridazin-3-yl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(6-Cyanopyridin-3-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluvoromethyl)phenyl]-1,2- ٠ dihydropyridine-3-carboxamide; 5-[(5-Cyano-2-thienyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(1 H-Imidazol-2-ylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 6-Methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(Anilinosulfonyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-{[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]sulfonyl}-2- Vo 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-{[(2-Cyanoethyl)(methyl)amino]sulfonyl}-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2- oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-{[(6-morpholin-4-ylpyridin-3- yDamino]sulfonyl}-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3- carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ° 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-[(pyridin-3-ylamino)sulfonyl]-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 2-Methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]Jamino } carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3-sulfonic acid; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-(phenylthio)-1-[3- ٠١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-(phenylsulfinyl)-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-(phenylsulfonyl)-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Vo 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
Yio
6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(Benzylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-(Ethylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- ° (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
Methyl 3-({2-methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]Jamino}carbonyl)-6-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridin-3-yl} sulfinyl)propanoate; 5-(Cyclohexylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 5-(Cyclopropylsulfonyl)-N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏والأملاح المقبولة صيدلانياً من أي منها.‎ ض كما يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما ‎Vo‏ سبق تعريفه؛ حيث تشتمل هذه العملية على الآتي:
مي أ) تفاعل مركب من الصيغة (1): 6 ‎R 0‏ 14 ‎R >‏ ‎"Or L 1‏ سر ‎RN" So‏ ص ‎an‏ ‏حيث تمثل 1.1 مجموعة تاركة ‎halogen Jia)‏ أو ‎hydroxyl‏ ( وتكون "و83 وك ول و ناو ‎Z‏ كما سبق تعريفهم في الصيغة 0( © وذلك مع مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‎Ho _X—R’‏ \ 4 ‎R 01‏ حيث ‎SRY 5X‏ 18 كما سبق تعريفهم في الصيغة (1)؛ أو ب ‎WwW Laie‏ تمثل ‎S—‏ و 7 تمثل رابطة مفردة أو ‎—CH,—‏ ‘ يمكن عمل تفاعل لمركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‏و ‎R®‏ ‎Hal X—R®‏ ‎TN‏ ‎rR‏ : 0 م ‎R‏ ‎a‏ ‎(IV) 0‏
— \ ع — حيث تمثل ‎Hal‏ ذرة ‎halogen‏ و ‎Ry R's R'5X‏ و ‎WS ROHR’‏ سبق تعريفهم في الصيغة )1( » وذلك مع الجزء المحب ‎R"-Z-S-M 8) gill‏ حيث ‎RM‏ و 7 كما سبق تعريفهما فى الصيغة ‎JEM (I)‏ مركب قصدير عضوي أو مجموعة عضوية ل ‎boronic acid‏ ¢ أو ( وعندما ‎Wo‏ تمثل -5 و 7 تمثل رابطة مفردة أو -112)--» يتم عمل تفاعل لمركب من © الصيغة ‎Hal Cus (IV)‏ تمثل 3,3 ‎halogen‏ و ‎R' 5X'‏ و 28و85 و ‎R® 3R®‏ كماسبق تعريفهم في الصيغة ‎(I)‏ ‏وذلك مع ‎thio R-Z-S-H‏ حيث +18 و 7 كما سبق تعريفهم في الصيغة (1) في وجود ملح نحاس ‎(I)‏ ؛ د) ‎Jad W Laie‏ -8- و 7 تمثل رابطة مفردة أو -112©- ؛ يتم عمل تفاعل لمركب الصيغة ‎)١( ١‏ : هم "مج ‎HS X—R®‏ ‎he‏ ‏3 1 ‎R N 0‏ 3 ‎V) |‏ حيث ‎X‏ و8 و83 و83 و 187و ‎WSR‏ سبق تعريفهم في الصيغة ‎(I)‏ ؛ مع المجموعة المحبة للإلكترونات ‎I? Cua RM™-Z-L7‏ تمثل مجموعة تاركة مثل ‎halogen‏ ‎RM‏ 7كما سبق تعريفهما في الصيغة (1) ؛ أو ‎vo‏ ه) حينما ‎Judi W‏ -50- 5 7 تمثل ‎-NRP-‏ ؛ يتم عمل تفاعل لمركب من الصيغة (171): ‎Yio‏
‎Y —‏ $ _ 0 "مج 9
‎Cl—S X—R‏ م ‎IY‏ ‎Ls‏ | © ‎R‏ 1 ‎R N 0‏ ص ‎(V1)‏ ‏حيث ‎R's X‏ و13 و18 و 87 و “18 كما سبق تعريفهم في الصيغة ‎(I)‏ ؛ وذلك مع الأمين و ‎RM-NHR?‏ حيث ‎RM‏ و ‎LER?‏ سبق تعريفهما في الصيغة () ؛ أو ‎(s‏ حينما تمثل ‎W‏ مجموعة ‎sulfinyl (S(O) ( or a sulfonyl (-S(0)2-)‏ ¢ تتم أكسدة المركب ‎oe‏ المناظر الذي تمثل فيه ‎W‏ مجموعة )- ‎thio (-S‏ ¢ ويمكن بصورة اختياره تنفيذ خطوة واحدة أو أكثر مما بلي بعد الخطوات 00( و (ب) و(ج و )2( و(ه) و(و): ‎oe‏ تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب ‎AT‏ من مركبات الاختراع. ‎٠‏ تكوين ملح مقبول صيدلانيا من المركب. ‎ve‏ وفي العملية 0( يمكن - بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل في مذيب عضوي مثل الداي كلورو ميثان أو 17- ‎methyl‏ بيروليدينون عند درجة حرارة تتراوح مثلا بين صفرأم ودرجة حرارة غليان المذيب. وعند الضرورة أو الرغبة؛ ‎(Say‏ إضافة قاعدة و/أو عامل قارن مثل : ‎HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N'-tetramethyluronium hexafluorop-‏ ‎hosphate), HOAT (1-Hydroxy-7-azabenzotriazole), HOBT (1-Hydroxybenzotriazole‏ ‎hydrate) or DIEA (N,N-Diisopropylethylamine) Vo‏
وفي العملية (ب) يمكن — بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل في مذيب عضوي مثل ‎DME‏ أو ‎NMP‏ أو ‎toluene‏ أو خليط منها لرفع درجة الحرارة (أي فوق درجة حرارة الوسط المحيط؛ ٠أم؛ ‎OS‏ تتراوح بين ‎5٠0‏ و ١٠٠7م‏ وفي وجود محفز مناسب من معدن إنتقالي مثل : ‎bis(tri-t-butylphosphine)palladium‏ . وعند الضرورة أو الرغبة؛ يمكن إضافة قاعدة مقل ‎potassium carbonate ©‏ .
وفي العملية (ج)؛ يمكن - بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل في مذيب عضوي ‎acetonitrile Jie‏ عند درجة حرارة مرتفعة (أي فوق درجة حرارة الوسط المحيط» أي فوق ‎٠١‏ ¢( وذلك _ على سبيل المثال في المدى ما بين ٠٠م‏ ودرجة الغليان» وفي وجود ملح مثل ‎copper(I) iodide‏ و ‎.(+)-trans-cyclohex-1,2-diamine Jw amine‏
وفي العملية (د) يمكن - بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل في مذيب عضوي مثل ‎acetonitrile‏ ‏أو ‎dioxane‏ عند درجة حرارة مرتفعة (أي فوق درجة حرارة الوسط ‎Jaa lll‏ أي فوق ‎Yo‏ +( كان تتراوح على سبيل المثال بين 46م ودرجة غليان المذيب؛ وفي وجود ملح مثل ‎copper(l)‏ ‎iodide‏ و ‎.(+)-trans-cyclohex-1,2-diamine fw amine‏ وبديلاً ‎«SiN‏ يمكن إجراء التفاعل في وجود قاعدة مثل ‎caesium carbonate‏ .
‎vo‏ وفي العملية (ه) يمكن - بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل في مذيب عضوي مثل ‎tetrahydrofuran‏ ¢ واختيارياً؛ في وجود قاعدة. وفي العملية )9( ‎(Say‏ — بطريقة مناسبة - إجراء التفاعل باستخدام ‎hydrogen peroxide‏ أو ‎sodium periodate‏ . والمواد المؤكسدة المناسبة الأخرى معروفة للفرد المتمصرس في هذا المجال.
‎Yio
— ¢ ¢ — وهناك عمليات محددة للكشف عن مركبات الصيغة ‎(I)‏ تم الكشف عنها في قسم ‎and‏ الخاصة بالمواصفات الحالية. وهذه العمليات تشكل سمة من سمات الاختراع الحالي. والمواد اللازمة كمواد بادئة هي إما متوفرة تجارياً أو معروفة. وهناك عمليات محددة لتحضير مواد بادئة رئيسية معينة تم الكشف عنها في ‎and‏ الأمثلة من المواصفات الحالية؛ وتشكل هذه ‎٠‏ العمليات سمة من سمات الاختراع. ويمكن تحويل مركبات الصيغة )1( إلى مركبات أخرى من الصيغة )1( باستخدام إجراءات وسوف يدرك المتمرسون في هذا المجال أنه في عمليات الاختراع الحالي قد يلزم حماية مجموعات وظيفية معينة ‎Jie‏ مجموعات ‎hydroxyl‏ أو ‎amino‏ وهكذاء فإن تحضير مركبات ‎٠‏ الصيغة )1( يمكن أن يتضمن؛ في مرحلة مناسبة؛ إضافة و/أو إزالة مجموعة واقية واحدة أو أكثر. وحماية المجموعات الوظيفية ونزع الحماية عنها مشروح في المراجع الأآتية : ‎"Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F.
McOmie, Plenum Press‏ ‎and Protective Groups in Organic Synthesis’, 3" edition, T.W.
Greene‏ )1973(. و ‎P.G.M.‏ ‎Wuts, Wiley-Interscience (1999) \o‏ ويمكن تحويل مركبات الصيغة )1( السابقة إلى الأملاح المقبولة صيدلانياً منهاء ويفضل ملح إضافة مثل : ‎hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate,‏
ده ‎lactate, citrate, pyruvate, succinate, oxalate, methanesulphonate or p-toluenesulphonate.‏ ويمكن أن ‎DLS jo 2a‏ الصيغة ‎(I)‏ في صورة متجاسمه ‎stereoisomeric‏ ويمكن إدراك أن الاختراع يشمل استخدام كل الأيزومرات الهندسية والضوئية ‎geometric and optical isomers‏ (بما في ذلك الأيزوميرات المقيدة ‎(atropisomers‏ لمركبات الصيغة ‎(I)‏ وخلائط منها ‎Ley‏ في ذلك © الراسمات 8ع280©021. كما يشكل استخدام المركبات الصنوية ‎tautomers‏ ومخاليطها سمة من سمات الاختراع. والصور النقية تشاكليا مفضلة بصفة خاصة.
وتتمتع مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلائياً بفعالية كمواد صيدلانية؛ وبصفة خاصة كمعدلات لإنزيمات ‎serine proteases‏ مثل إنزيم 3 ‎pancreatic elastase proteinase‏ « وبصفة خاصة؛ ‎Elastase‏ البشري في الخلايا المتعادلة البيضاء؛ ولذلك يمكن أن تكون مفيدة في
.inflammatory diseases and conditions ‏علاج أو الوقاية من أمراض وحالات التهابية‎ ٠ respiratory distress ‏وتشمل أمثلة تلك الحالات ما يلي: متلازمة ضيق التنفس لدى البالغين‎ ‏وانتفاخ الحويصلات الرئوية‎ cystic fibrosis ‏والتليف الحويصلي‎ syndrome (ARDS) ‏؛ وتوسع الشعب ومرض الإنسداد‎ bronchitis ‏؛ والتهاب الشعب‎ pulmonary emphysema ‏ومرض اعادة الإرتشاح مع‎ chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ‏الرئوي المزمن‎ ‏ويمكن أن تكون مركبات هذا الاختراع‎ .1501861110-1©0©71015101 injury ‏قصور الدم الموضعي‎ vo ‏مفيدة في تعديل المهيجات الحيوية داخلية المنشأ/ خارجية المنشأ والتي تسبب و/أو تساعد على‎ ‏واحتشاء عضلة القلب‎ diabetes ‏ومرض السكر‎ atherosclerosis ‏انتشار التصلب العصيدي‎ ‏في ذلك ما يلي على سبيل‎ Lo hepatic disorders ‏والاضطرابات الكبدية‎ myocardial infarction systemic lupus ‏الإحمرارية الجهازية‎ A530 cirrhosis ‏المثال لا الحصر: التليف الكبدي‎ ‏ذات الأمسل الليمفي‎ inflammatory diseases ‏والأمراض الالتهابية‎ erythematous ¥.
‎lymphoid origin‏ بما في ذلك ما يلي على ‎Jae‏ المثال لا الحصر: الخلايا الليمفية ‎lymphocytes‏ 1 والخلايا الليمفية ‎B lymphocytes‏ والخلايا الثيموسية ‎thymocytes‏ «
‏والأمراض المتعلقة بالمناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ ؛ ونخاع العظم ‎bone marrow‏ « والتهاب المفصل ‎inflammation of the joint‏ (وبصفة خاصة التهاب المفاصل الروماتويدي
‎arthritis ©‏ 0010© ؛ والالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎«(gout‏ والتهاب القناة الهمضمية (وبصفة ‎dala‏ مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ » والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ والتهاب الأمعاء ‎(gastritis‏ ؛ والتهاب الجلد ‎inflammation of the skin‏ (وبصفة خاصة الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والأكزيما ‎eczema‏ والتهاب الأدمة ‎«(dermatitis‏ وفي نقائل الأورام أو انتشارهاء وفي الأمراض
‎٠‏ المصحوبة بالتحلل غير المسيطر عليه للنسيج بين الخلوي مثل الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ؛ وفي مرض إعادة الارتشاف العظمي ‎Aili a Ju) bone resorptive disease‏ العظام 051600010515 ومرض باجت ‎«(Paget’s disease‏ والأمراض المصحوبة بالتولد غير المألوف للأوعية؛ وإعادة تكوين 05ع118ه©_المُحسَنَ المصحوب بمرض السكر ‎diabetes‏ ؛ ومرض ما حول السن ‎periodontal disease‏ (مثل التهاب اللثة ‎(gingivitis‏ وتقرح القرنية
‏مد ‎corneal ulceration‏ وتقرح الجلد ‎ulceration of the skin‏ ؛ وحالات ما بعد العمليات الجراحية (مثل التفحم) وشفاء الجروح الجلدية ‎٠‏ وأمراض نزع النخاعين للجهاز العصبي المركزي والطرفي (مثل التصلب المتعدد ‎«(multiple sclerosis‏ والأمراض المتعلقة بالعمر مثل العتة ‎dementia‏ ¢ والأمراض الالتهابية ذات الأصول القلبية الوعائية ‎inflammatory diseases of‏ ‎cardiovascular origins‏ « والأمراض ذات الأورام الحبيبية ‎granulomatous diseases‏ ¢ وأمراض الكلية ‎renal diseases‏ بما في ذلك ما يلي على سبيل المثال لا الحصر: التهاب الكلى ‎nephritis‏ والتهاب الشريان المتعدد ‎polyarteritis‏ والسرطان ‎cancer‏ وارتفاع ضغط ‎A)‏
‎Vv —‏ ع — ‎pulmonary hypertension‏ والسموم المبتلعة ‎ingested poisons‏ وملامسات الجلد ‎skin contacts‏ « وحالات ‎stings g Al‏ والعض ‎bites‏ والربو 428 والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ وتطور مرض ‎HIV‏ ولتقليل تأثيرات رفض الأعضاء المزروعة في عمليات زرع الأعضاء بما في ذلك الأعضاء البشرية على سبيل المثال لا الحصر؛ والعلاج الاستبدالي لمثبطات البروتيناز هه ‎.proteinase inhibitors‏
‏وهكذاء يقدم الاختراع الحالي؛ في سمة أخرى من سماته؛ مركبا من الصيغة )1( أو ‎bale‏ مقبولاً صيد لانياً منه كما سبق تحديده؛ وذلك للاستخد ام كعلاج.
‏وفي سمة ‎cs aT‏ يقدم الاختراع الحالي مركبا من الصيغة ‎(I)‏ أو ‎tale‏ مقبولاً صيدلانياً منه كما سبق تعريفه هنا لاستخدامه في تصنيع دواء يستخدم في العلاج.
‎٠‏ وفي سياق المواصفات الحالية؛ فإن تعبير "علاج" يشمل أيضاً "الوقاية" ما لم تكن هناك إشارات خاصة تشير إلى عكس ذلك. وبذلك يجب فهم تعبيرات "علاجي" ‎Ladle!‏ على هذا الأساس. ويتوقع أن تكون الوقاية وثيقة الصلة بعلاج الأفراد اللذين قد عانوا من نوبات مسبقة من الممرض أو الحالة محل الاهتمام - أو يكونون معرضين للإصابة بها. أمَّا الأفراد المعرضين لتطور مرض معين أو حالة معينة فعادة ما يتضمنون أولئك الذين لأسرتهم تاريخ في هذا المرض أو
‎١‏ هذه الحالة؛ أو أولئك الذين تم اكتشاف أنهم معرضين لتطور المرض أو الحالة وذلك عن طريق الفحص أو التصنيف الوراثي. كما يقدم الاختراع طريقة لعلاج؛ أو تخفيف مخاطر؛ مرض أو ‎Alla‏ يكون فيها تثبيط نشاط ‎Elastase‏ المتعادل ‎aie‏ وتشتمل على إعطاء مريض بحاجة إلى ذلك كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة )1( ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه.
‎$A -‏ - كما يقدم الاختراع طريقة لعلاج؛ أو تقليل مخاطر مرض التهاب أو حالة التهابية تشتمل على إعطاء مريض بحاجة إلى ذلك كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما سبق تعريفه. وبصفة خاصة؛ فإن مركبات الاختراع يمكن استخدامها في علاج متلازمة ضيق التنفس لدى ‎oo‏ البالغين ‎treating adult respiratory distress syndrome (ARDS)‏ ؛ والتليف الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ وانتفاخ الحويصلات الرئوية ‎pulmonary emphysema‏ ؛ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ ¢ وتوسع الشعب ومرض الإتسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease (COPD)‏ وارتفاع ضغط الرئة والربو والتهاب الأنف 55 وإصابة ‎sale)‏ الارتشاح و قصور الدم الموضعي » والتهاب المفاصسل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والالتهاب ‎٠‏ العظمي المفصلي والسرطان ‎cancer‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ وإصابة الأغشية المخاطية في المعدة. وبالطبع سوف تتغير الجرعة المعطاة بالنسبة للاستخدامات العلاجية السابق ذكرها طبقاً للمركب المستخدم وطريقة الإعطاء والعلاج المطلوب والاضطراب المطلوب علاجه. ويمكن أن تتراوح الجرعة اليومية لمركب الاختراع بين 009 مجم/ كجم و ‎٠٠١‏ مجم / كجم. ‎Vo‏ ويمكن استخدام مركبات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة صيدلانياً بمفردها؛ ولكن يمكن بصفة عامة إعطاؤها في صورة تركيبة صيدلانية يكون فيها مركب / ملح الصيغة () (أي المكون الفعال) متحداً مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. وهناك شرح للإجراءات التقليدية لاختيار وتحضير الصيغ الصيدلانية المناسبة؛ نجده في : ‎"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill‏ ‎Livingstone, 1988. Y.‏
و4 - وطبقاً لطريقة الإعطاء؛ يفضل أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح بين 00 و 799 بالوزن (أي نسبة مئوية وزنية)؛ والأفضل ما يتراوح بين 205 و 780 بالوزن والأفضل أيضاً ما يتراوح بين ‎١‏ و ‎ZV‏ بالوزن والأكثر تفضيلاً ما يتراوح بين ‎oY‏ ‏و١٠75‏ بالوزن من المكون الفعال؛ وكل النسب الوزنية تم حسابها استناداً إلى التركيبة الكلية. © كما يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما هو محدد هناء وذلك بالاشتراك مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً . كما يقدم الاختراع عملية لتحضير تركيبة صيدلائية للاختراع تشتمل على خلط مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منها كما هو محدد هنا سابقاً وذلك مع مادة مساعد أو مخففة أو ‎٠‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. ويمكن استخدام التركيبات الصيدلائية موضعياً (أي على الجلد أو الرئتين و/أو الممرات التنفسية) وذلك على سبيل المثال في صورة كريمات ومحاليل ومعلقات 5 ‎Aerosol‏ ات هبتا كلورو ألكان ‎(HFA)‏ وصيغ في صورة مسحوق جاف؛ مثل الصيغ المستخدمة في جهاز الاستتشاق المعروف باسم © ‎Turbuhaler‏ أو جهازياء؛ أي بالإعطاء عن طريق الفم في صورة أقراص أو كبسولات ‎١‏ أو أشربة أو مساحيق أو حبيبات؛ أو بالإعطاء عن غير الطريق المعوي في صورة محاليل أو معلقات؛ أو بالإعطاء تحت الجلد؛ أو بالإعطاء عن طريق المستقيم في صورة تحاميل؛ أو عبر الجلد. ويمكن إعطاء الصيغ التي في صورة مسحوق جاف 5 ‎Aerosol‏ المضغوطة ‎HFA‏ لمركبات الاختراع عن طريق ‎alll‏ أو بالاستتشاق عن طريق الأنف. وبالنسبة للاستشناق يفضل إعطاء ‎٠‏ المركب في صورة مسحوق مطحون ‎links‏ دقيقاً . ويفضل أن يكون للمركب الذي في صورة
.رج - مسحوق دقيق قطر لمتوسط الوزن يقل عن ‎٠١‏ ميكرومتر؛ وأن يمكن تعليقه في خليط دافع بمساعدة ‎Bale‏ مشتتة ‎Jie‏ حمض دهني ‎Cg-Cao‏ أو ملح من أملاحه ‎«(oleic acid J)‏ أو ملح مراري ‎bile salt‏ « أو شحم فوسفوري ‎phospholipid‏ « أو ‎alkyl saccharide‏ أو مخفضات للتوتر السطحي فوق مفلورة ‎perfluorinated‏ أو بها العديد من مجموعة ‎ethoxy‏ ؛ أو © مادة مشتتة أخرى مقبولة صيدلانياً.
كما يمكن إعطاء مركبات الاختراع بواسطة وسيلة لاستنشاق المسحوق الجاف. ويمكن أن تكون وسيلة الاستنشاق عبارة عن وسيلة مفردة أو مزدوجة؛ ويمكن أن تكون وسيلة استشناق للمسحوق الجاف يتم تشغيلها بالتنس.
ويمكن خلط المركب المطحون طحنا دقيقاً والخاص بالاختراع مع مادة ‎Alda‏ مثل ‎mono‏ أو ‎di‏
‎٠‏ أو ‎polysaccharide‏ « أو ‎Jal polyol sugar alcohol‏ . وتتمثل ‎of gall‏ الحاملة المناسبة في أنواع ‎Saul‏ مثل ‎maltitol 5 lactitol 3 melezitose 5 raffinose 5 glucose s lactose‏ و ‎trehalose‏ و ‎mannitol 5 sucrose‏ والنشا. ‎Sou‏ لذلك يمكن تغطية المادة المطحونة طحناً دقيقاً بمادة أخرى. كما يمكن تشتيت خليط المسحوق في كبوسلات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatine capsules‏ يحتوي كل منها على الجرعة المطلوبة من المركب الفعال.
‎١‏ .كما يمكن معالجة المسحوق المطحون طحنا دقيقاً لجعله في صورة كريات تتكسر أشاء عملية الاستنشاق. ويمكن وضع هذا المسحوق المحتوى على كريات دقيقة في خزان الدواء في وسيلة استنشاق متعددة الجرعات؛ مثل تلك المعروفة باسم © ‎Turbuhaler‏ حيث تقيس وحدة تحكم في الجرعة المقدار المطلوب للجري التي سيتم استتشاقها بواسطة المريض. وفي هذا النظام يتم توصيل المكون الفعال مع المادة الحاملة ‎carrier‏ أو بدونهاء إلى المريض.
‎٠‏ وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن خلط المركب مع مادة مساعدة أو حاملة ‎lactose Jie‏ أو ‎saccharose‏ أو ‎mannitol sorbitol‏ + أو النشاء ‎J fa‏ نشا البطاطا ونشا الذرة أو
- ه١‎
¢ polyvinylpyrrolidone ‏أو‎ gelatine ‏مثل‎ «iad ‏ومادة‎ ¢ cellulose ‏ومشتق‎ « amylopectin polyethylene s calcium stearate s magnesium stearate ‏مثل‎ ¢ lubricant 43] ja ‏و/أو مادة‎
‎glycol‏ والشمع والبرافين ‎paraffin‏ وما شابه ذلك؛ ثم كبسه في صورة أقراص. وإذا كان
‏المطلوب هو إنتاج أقراص مغلفة؛ فإن قلوبها؛ والتي تم تحضيرها كما سبق ذكره يمكن تغطيتها
‏0 بمحلول سكر مركز يمكن أن يحتوي - على سبيل المثال - على صمغ عربي و ‎gelatine‏ و
‎talcum‏ و ‎cll] Sag . titanium dioxide‏ يمكن تغطية القرص بيوليمر مناسب مذاب في
‏مذيب عضوي سهل التطاير.
‏ولتحضير كبسولات الجيلاتين الرخو ‎soft gelatine capsules‏ يمكن خلط مركب الاختراع مع ما
‏يلي على سبيل المثال : زيت نباتي أو ‎.polyethylene glycol‏ ويمكن أن تحتوي كبسولات ‎٠‏ الجيلاتين الصلب على حبيبات المركب باستخدام أي من السواغات السابق ذكرها للأقراص.
‏وكذلك يمكن وضع الصيغ السائلة أو شبه الصلبة لمركب الاختراع في كبسولات جيلاتينية صلبة
‎. hard gelatine capsules
‏ويمكن أن تكون المستحضرات السائلة للاستخدام عن طريق الفم في صورة أشضربة ‎syrups‏ أو
‏معلقات ‎Jie suspensions‏ محاليل تحتوي على مركب الاختراع؛ ويكون ‎SU‏ عبارة عن سكر ‎١‏ وخليط من ‎ethanol‏ والماء و ‎propylene glycols glycerol‏ . واختيارياً يمكن أن تحتوي تلك
‏المستحضرات السائلة على مواد مكسبة للون؛ أو مواد مكسبة للطعم ‎flavouring‏ أى ‎saccharine‏
‏و/أو ‎carboxymethylcellulose‏ كمادة معلظة ‎thickening‏ أو سواغات ‎excipients‏ أخرى
‏معروفة لذوى المهارة في هذا المجال.
‏كما يمكن إعطاء مركبات الاختراع بالاشتراك مع مركبات أخرى تستخدم في علاج الحالات ‎٠‏ السابق ذكرها.
— 0 Y —
وسيتم الآن شرح الاختراع الحالي مع الاستعانة بالأمثلة التوضيحية التالية.
الطرق العامة:
تم تسجل أطياف ‎"HNMR‏ و ‎PCNMR‏ على جهاز ‎Varian Inova‏ تردد 4060 ميجاهيرتز أو
جهاز ‎Varian Mercury-VX‏ تردد ‎٠٠١‏ ميجاهيرتز. وقد تم استخدام القمم المركزية ‎chloroform-d ٠‏ (أي بر تساوي ‎V,YV‏ جزء في المليون) و ‎dimethylsulfoxide-ds‏ (أي ‎SH‏
تساوي 0,¥ جزء في المليون) ‎d; — acetonitrile y‏ (أي ‎By‏ تساوي ‎٠,90‏ جزء في المليون) أو
‎ds methanol‏ (أي ‎By‏ تساوي ‎7,7١‏ جزء في المليون) وذلك كمقاييس مرجعية داخلية. وتم
‎(Merck ‏من‎ cpa 0,0 AY - 0 Es ) silica gel ‏تنفيذ تحليل كروماتوجرافي العمود باستخدام‎
‏وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن المواد البادئة كانت متوفرة تجارياً. وكاتنت كل المذيبات
‎٠‏ والكيماويات المشتراه ذات نقاء من الدرجة المعملية وتم استخدامها على حالتها. وتم استخدام الطريقة التالية لتحليل ‎LC/MS‏ ‏الجهاز: 1100 ‎tAgilent‏ العمود: ‎٠١ X 7,١( Waters Symmetry‏ مم)؛ الكتلة: ‎APCI‏ معدل التدفق: ‎١.7‏ مل/ق؛ الطول الموجي: ؛ 75 نانومتر؛ المذيب ‎(TFA 750,1 + cloth‏ المذيب ب: ‎«TFA +,) + acetonitrile‏ التدريج : ‎١١‏ - 295 / ب ‎A‏ دقائق و 215 اب ‎١‏ دقيقة.
‎١‏ وثم إجراء التحليل الكروماتوجرافي باستخدام ‎Symmetry Cis 2 gal‏ أبعاده ‎Ye XY)‏ مم وحجم حبيباته 0,¥ ميكرومتر باستخدام ‎acetonitrile‏ / ماء/ ‎trifluoroacetic acid 7١١‏ كطور متحرك بتدريج من 78 إلى £90 ‎acetonitrile‏ خلال ‎A‏ دقائق بمعدل تدفق ‎١,7‏ مل / دقيقة. وللاختصارات أو التعبيرات المستخدمة في المثال المعاني التالية:
- oy -
HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOAT: 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole
NMP: 1-N-Methyl-2-pyrrolidinone
THF: Tetrahydrofuran °
TFA: Trifluoroacetic acid
DMF: N,N-Dimethylformamide
DCM: Dichloromethane
DIPEA: N,N-Diisopropylethylamine
EtOAc: Ethyl acetate ٠١
MeOH: Methanol
MeCN Acetonitrile
EtOH: Ethanol
NaS;04: Sodium hydrosulphite
DMSO: Dimethyl sulphoxide \o
SM: Starting material
Ex: Example
Aq: Aqueous
HOAc: Acetic acid
RT: Room temperature Y.
DABCO: 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane. (0) ‏مثال رقم‎
N-Cyclopropyl-5-[(4-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide Yo : ‏تم تسخين خليط من‎
وه - ‎N-cyclopropyl-5-iodo-6-methyl-2-oxo-1-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl}-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏(المركب الوسيط رقم © ‎YO‏ مجم؛ ‎١.064‏ ملي مول)؛ و palladium - tri- 5 ‏؟ مجم 0058 ملي مول)‎ A) tributyl-[(4-methoxyphenyl)thio]stannane ‏في جو من‎ (Je ١( NMP ‏ملي مول) و‎ ١.005 ‏مجمء‎ ¥ 1) (Y :١( tert-butylphosphine © ‏دقائق. وبعد الترشيح؛ تمت تنقية‎ ٠١ ‏وذلك في فرن موجات دقيقة حتى ١9٠1م لمدة‎ oxygen ‏الماء. وتمت إذابة‎ / acetonitrile ‏باستخدام تدريج من‎ Xterra Cg ‏المركب الخام على عمود‎ hydrogen ‏وإضافة‎ (Je Y) acetic acid ‏المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بالتبخير وذلك في‎ ‏ميكرولتر). وتم تقليب الخليط لمدة " ساعات عند درجة‎ ٠٠١ ‏في الماء؛‎ 77 8( peroxide ‏مل). وتم‎ © X ¥) ethyl acetates ‏واستخلاصه‎ (Jo ©) ‏حرارة الغرفة. ثم تخفيفه بالماء‎ ٠ ‏؛ وترشيحه وتبخيره. وتمت تنقية المتبقي‎ organic phase (MgSO04) ‏تجفيف الطور العضوي‎ ‏الماء. وبالتجفيف بالتجميد‎ [acetonitrile ‏باستخدام باستخدام تدريج من‎ XterraCg ‏على عمود‎ .)7778 ‏مجم‎ ٠١( ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان‎ 'H NMR (300 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (1, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.49 - ٠ 7.36 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 0.52 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H);
APCI-MS m/z: 491.2 [MH] ولاق
- 00 —
AY ‏الأمثلة من ؟ إلى‎ :)1 ( ‏تم تخليق المركبات التالية باستخدام طريقة مشابهة لتلك المشروحة في مثال‎
SM2 ory 9.26 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.78 | 2-Oxo-N-[3-(2- Y (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J | oxopyrrolidin-1- =2.8 Hz, 1H), 8.11 (s, IH), | yl)propyl]-5- 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 | (phenylsulfinyl)-1-[3- -7.72 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (trifluoromethyl)phenyl]- (m, 3H), 3.33 - 3.09 (m, 6H), | 1,2-dihydropyridine-3- 2.16 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 1.86 | carboxamide (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 1.62 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H)
SMI | ‏.لحيو‎ | 9.65 (t,J=6.0Hz, 1H), 8.38 | 5-[(4- v ‏ا‎ (s, 1H), 8.01 (d,J = 7.9 Hz, | Bromophenyl)sulfinyl]-6- © | 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), | methyl-N-[4- 7.88 - 7.77 (m, 6H), 7.66 (d, | (methylsulfonyl)benzyl]-2- ‏حل‎ 8.5 112, 2H), 7.50 (d, J = | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- 8.2 Hz, 2H), 4.60 - 4.46 (m, | phenyl]-1,2- 2H), 3.16 (s, 3H), 2.32 (s, dihydropyridine-3- 3H) carboxamide
SM1 Ty. 9.74 (t, J =5.9 Hz, 1H), 8.73 | 5-[(2,4- ¢ (d,J 2 16.0 Hz, 1H), 7.95 - Dimethoxybenzyl)sulfinyl] 7.78 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.2 | -6-methyl-N-[4-
Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, (methylsulfonyl)benzyl]-2- 2.1 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 7.6 | oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)-
Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, | phenyl}-1,2- 1H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), dihydropyridine-3- 4.61 (m, 2H), 4.25 (dd, J = carboxamide 11.9, 9.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J =12.0, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
SM3 ‏ارج‎ | 9.05 (s, 1H), 8.31 (d,J=2.0 | 5-[(4-
Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, | Cyanophenyl)sulfinyl]-N- 2H), 8.01 - 7.74 (m, 6H), cyclopropyl-6-methyl-2- 2.76 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)- 0.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.45 | phenyl]-1,2- (9, J = 3.7 Hz, 2H). dihydropyridine-3- carboxamide
Yio
-— جم
SM4 ١ ‏ها 5.7 0 9.93 اد‎ 1H), 8.94 | N-{[5- 4 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), (Cyclopropylsulfonyl)- 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 | pyridin-2-yl]methyl}-2- (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, | oxo-5-(phenylsulfinyl)-1- ‏حل‎ 8.3, 2.4112, 1H), 8.13 (s, | [3- 1H), 8.00 - 7.51 (m, 9H), (trifluoromethyl)phenyl]- 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 | 1,2-dihydropyridine-3- (m, 1H), 1.19 - 1.00 (m, 4H) | carboxamide
SMS oYA | 9.96 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.99 | 6-Methyl-5- 7 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J | (methylsulfinyl)-N-{[5- = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = | (methylsulfonyl)-pyridin- 8.2,2.4 Hz, 1H), 8.03 -7.72 | 2-yl]methyl}-2-ox0-1-[3- (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, | (trifluoromethyl)-phenyl]- 1H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), | 1,2-dihydropyridine-3- 3.29 (s, 3H), 2.78 (d,J = 3.3 | carboxamide
Hz, 3H), 2.08 (d, J = 2.7 Hz, 3H)
SM3 ‏دريف‎ | 9.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 9.1 | N-Cyclopropyl-5-[(3- A
Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, | methoxyphenyl)sulfinyl]- 1H), 7.77 (q, J = 7.8 Hz, 1H), | 6-methyl-2-oxo0-1-[3- 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (dd, | (trifluoromethyl)phenyl]-
J=44,19Hz 1H), 7.10 (d, | 1,2-dihydropyridine-3-
J=7.1Hz, 1H), 7.04 (d, J = | carboxamide 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (d,
J=72Hz, 3H),0.77 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 0.51 (d,J = 3.5
Hz, 2H)
SM3 ‏ارجف‎ | 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 | N-Cyclopropyl-5-[(2- q
Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.7, 1.9 | methoxyphenyl)sulfinyl]-
Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.4 Hz, | 6-methyl-2-oxo0-1-[3- 1H), 7.76 (m, 1H), 7.55 - (trifluoromethyl)phenyl]- 7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 | 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.7, 1.3 | carboxamide
Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 3.83 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 111(, 2.41 (d,J = 2.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.55 - 0.46 (m, 2H)
الاجم
SM6 | ‏ديه‎ |9.35(s, 1H), 8.66 (d, J = 12.5 | 5-[(4- ٠١
Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), | Cyanophenyl)sulfinyl]-V- 7.81 - 7.77 (m, 3H), 7.51 (t, J | [(2S)-2-hydroxypropyl]-6- =7.7Hz, 1H), 7.42 (t,J = methyl-2-oxo-1-[3- 8.7 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), (trifluoromethyl)phenyl]- 3.51 - 3.47 (m, 1H),3.34 - 1,2-dihydropyridine-3- 3.28 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.3 | carboxamide
Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
SM7 ¢¢1,. | 8.41 (s, 2H), 831(d,J=2.6 |5-[(4- ١١
Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, | Cyanophenyl)sulfinyl}-6- 2H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), | methyl-2-oxo-1-[3- 7.97 - 7.72 (m, 6H), 2.34 (s, | (trifluoromethyl)phenyl]- 3H) 1,2-dihydropyridine-3- carboxamide
SM1 ‏يد‎ 9.63 (t,J=6.0Hz, 1H), 8.32 | 5-[(4- ١ (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, | Cyanophenyl)sulfinyl]-6- 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), | methyl-N-[4- 7.97 - 7.77 (m, TH), 7.49 (d, | (methylsulfonyl)benzyl]-2-
J=8.2Hz 2H), 4.53 (d,J = | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), phenyl}-1,2- 2.36 (s, 3H) dihydropyridine-3- carboxamide
SM1 ont, ¢ | 9.75 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.70 | 5-[(2-CyanoethyD)sulfinyl]- | y+ (d,J =1.1 Hz, 1H), 7.99 - 6-methyl-N-[4- 7.76 (m, SH), 7.70 (d, J = 7.9 | (methylsulfonyl)benzyl]-2-
Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- 2H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), phenyl}-1,2- 3.41 - 3.19 (m, 2H), 3.18 (s, ١ dihydropyridine-3- 3H), 3.02 - 2.77 (m, 2H), carboxamide 2.09 (d, J = 2.2 Hz, 3H)
Yio
مه - مثال رقم ‎(VE)‏ ‎5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-cyclopropyl-1-(3,5-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo0-©‏ ‎1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏إلى خليط من : ‎N-cyclopropyl-1-(3,5-difluorophenyl)-5-iodo-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- °‏ ‎carboxamide‏ ‎YO (SMS)‏ مجم؛ ‎OA‏ 10+ ملي مول)ء و ‎copper(]) iodide‏ )1,4 مجم؛ 0 ملي مول و -)®( ‎came 4 ( trans-cyclohexane-1,2-diamine‏ 01 ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )1,0 مل)؛ تمت إضافة ‎٠١( 4-mercaptobenzonitrile‏ مجم؛ 09705 ملي مول) وتم تسخين الخليط في ‎٠‏ مفاعل عبارة عن فرن موجات دقيقة حتى 0٠م‏ لمدة 10 ق. وعندئذ تم تخفيف المتبقي بعد التبخير وذلك باستخدام الماء ‎(Jo V0)‏ واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . وتم تجفيف الطور العضوي ‎organic phase‏ (,14850)؛ وترشيحه وتبخيره. وإلى المتبقي المذيب في ‎acetic acid‏ ‎(Jo ١(‏ تمت إضافة ‎YO) hydrogen peroxide‏ 7 في الماء؛ ‎١٠‏ مل). وتم تقليب الخليط طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وعندئذ تمت تنقية المركب على عمود ‎Xterra C8‏ باستخدام ‎١٠‏ تدريج من ‎acetonitrile‏ | الماء. وبالتجفيف بالتجميد للأجزاء المتجمعة تم الحصول على المركب المذكور في العنوان )¥ مجم؛ 797). ‎'H NMR (300 MHz, CDCl;) 6 8.98 ) J = 3.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.8,‏ ‎Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H),‏ 1.8 ‎(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H);‏ 2.86 - 2.92 ‎APCI-MS m/z: 454.0 [MH]. Ye‏
- oq — :47 ‏إلى‎ ١١ ‏الأمثلة من‎ (VE) ‏تم تخليق المركبات التالية باستخدام طريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم‎
SM9 | 1066 | 10.05 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 9.03 He Vo
Cyanophenyl)sulfinyl]-N- )0,1 1.7 112, 1H), 8.54 (d, J {[5-(ethylsulfonyl)pyridin- =2.7Hz, 1H), 8.13 (dd, J = | 2-ylJmethyl}-6-methyl-2- 5.9,2.5Hz,2H),7.85(d, J = ox0-1-[3-(trifluoromethyl)- 11.0 Hz, 5H), 7.75 (t, J =7.9 | phenyl}-1.2-
Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 ‏م‎ | diydropyridine-3- carboxamide
J=82Hz, 1H), 7.48 (d,] = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J =5.5
Hz, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H)
SM10 | 3/7 | 9.85 (t, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 >-L(4-yanophenyDsulfinyll- 1-(3,5-difluorophenyl)-N- (s, TH), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, {[5-(ethylsulfonyl)pyridin- : 1H), 7.86 (d, J =8.3 Hz, 2H), | 2_yljmethyl}-6-methyl-2- 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 | oxo-1,2-dihydropyridine-3- (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (1, J — | carboxamide 8.6 Hz, 1H), 6.83 (1,1 =6.9
Hz, 2H), 4.83 (d, 2H), 3.14 (q,
J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.32 - 1.26 (m, 3H)
م1 ب ‎1H), 8.92 (d,J = 1.7 >-[(4-yanophenyDsulfinyl]- ١‏ ,1 9.79 | 175.7 8921111 ‎1-(3,5-dichlorophenyl)-N-‏ ‎Hz, IH), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, {[5-(ethylsulfonyl)pyridin-‏ ‎J=83Hz, 2H), 7.89 (d,J= | 2-yllmethyl}-6-methyl-2-‏ ‎Hz, 2H),7.75(d,J=7.4 oxo-1,2-dihydropyridine-3-‏ 8.1 ‎Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, | carboxamide‏ ‎1H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 3H),‏ ‎(m, 2H), 2.43 (s,‏ 3.32 - 3.37 ‎3H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)‏ ‎(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.86 >{(-yanophenyDsulfioyl]- ١‏ 9.06 | تت | ‎SM12‏ ‎N,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3-‏ ‎(d,J=2.8 Hz, 1H), 8.23 (d.
J (trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎Hz, 1H), 8.10 (quintet, J | | 2_dihydropyridine-3-‏ 2.6 - ‎Hz, 3H), 7.97 - 7.92 (m, | carboxamide‏ 2.1= ‎4H), 7.84 (d, J =7.9 Hz, 1H),‏ ‎(d, J =4.8 Hz, 3H)‏ 2.76 م -(الإستانهزالا 0 4-0)]-5 8 ‎(d, 124.7 Hz, 1H),‏ 8.95 83 ‎1-(3,5-dichlorophenyl)-N,6-‏ ‎(s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, dimethyl-2-0xo0-1,2-‏ ‎2H), 7.90 - 7.86 (m, 3H), 7.72 | dihydropyridine-3-‏ ‎(dd, J =4.1,1.6 Hz, 2H), 2.74 | carboxamide‏ ‎(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.41 (s,‏ ‎3H)‏
- +١ -
SM14 | 1719.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.89 >-[(4-yanophenylsulfinyll- | ‏ب‎ ‎1-(3,5-difluorophenyl)-N- ‎(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (dt, [2-(1 H-imidazol-4- 1-2 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.88 (dt, yDethyl]-6-methyl-2-oxo-
J=28.5,1.7 Hz, 2H), 7.57 - 1,2-dihydropyridine-3- 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, | carboxamide 3H), 3.55 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, 1] = 6.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) ‏وري‎ | 1 5-[(4-yanophenyl)sulfinyl}- 0 1-(3,5-difluorophenyl)-6- methyl-N-(2-morpholin-4- ylethyl)-2-ox0-1,2-dihydro- pyridine-3-carboxamide
SMI6 | £TAY | 9.01 (07-0 Hz, 1, goa ‏ا ل‎ 1-(3,5-difluorophenyl)-N,6- (5, 1H), 7.86 (A J=8.5Hz, | pont vol. 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), | dihydro-pyridine-3- 7.07 (tt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), | carboxamide 6.82 - 6.79 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H)
SM17 | ه١‎ | 955 ‏يحرم‎ Hz, 1H), g.10 | LC yenophenyDsulfinll- ١ ‏بجي‎ ‎6-methyl-N-[(3- ‎(d, J =7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J methylisoxazol-5- = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (m, 6H), | yl)methyl]-2-oxo-1-[3- 6.11 (s, 1H), 4.53 (m, Hz, 2H), | (trifluoromethyl)-phenyl}- 2.36 (d, J =2.3 Hz, 3H), 2.16 | !,2-dihydropyridine-3- d.1=9.7 Hz, 3H) carboxamide
SM3 | ‏نف‎ | 939s, 1H), 8.87 (d, J = 7.3 A-Cyclopropyl->-[(4- Yi hydroxyphenyl)sulfinyl}-6-
He, 1H), 7.87 - 7.74 0, 2H), | oi 00013 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J | (trifluoromethy)phenyl]- - 7.3 Hz, 2H), 7.42 (t,J=7.7 | 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 1H), 7.11 - 7.07 ‏بس‎ 1H), | carboxamide 2.88 (dg, } = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.42 (d, ] = 4.2 Hz, 2H), 0.81 (dt, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 0.54 (dd, J =10.0, 4.1 Hz, 2H)
SMI8 | ‏"نكف‎ | 9.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 >-{(4-yanophenylsulfinyll- ١ ‏مب‎ ‎N-[3-(1 H-imidazol-1-yl) )4,123 Hz, 1118.11 )4:1 | on 6 ohl 2 0x00 1- = 8.0 Hz, 2H), 8.02 - 7.73 (m, | [3-(trifluoromethyl)phenyl]- 7H), 7.65 (s, 1H), 4.15 (t,J= | 1,2-dihydropyridine-3- 7.0 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.4 | carboxamide
Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.99 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H)
SM19 9.20 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 >-|(4-yanophenyl)sulfinyl]- ١ ‏بي‎ ‎6-methyl-2-o0x0-N-[3-(1 H-
Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 3H), 1 | 5 3 riaz0l-1-yl)propyl]-1- 8.03 - 7.78 (m, 6H), 7.68 (d, J [3-(trifluoromethyl)phenyl]- =0.9 Hz, 1H), 4.34 (1,J=7.0 | 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), | carboxamide 2.36 (s, 3H), 1.99 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H) ١+6
دس يب ‎(t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 3-{(4-yanophenylsulfinyl]- ١‏ 9.35 | تت | ‎SM20‏ ‎N-[(1-hydroxycyclopropyl)-‏ ‎Hz, IH), 3.13 - 773 | oo ethyl. 2-ox0-1-‏ 1.5 = 6,3( ‎(m, 9H), 3.31 (m, 2H), 2.35 (s, | [3-(trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎3H), 0.57 - 0.38 (m, 4H) 1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‎(t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.96 1-(3-Cyanophenyl)-3-{(4- YA‏ 59.80 | "اف | ‎SM5‏ ‎cyanophenyl)sulfinyl]-6-‏ ‎(d, T= 1.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J methyl-N-{[5-‏ ‎Hz, 1H), 8.24 (dd, J = (methylsulfonyl)pyridin-2-‏ 5.8= ‎Hz, 1H), 8.13 - 8.04 yllmethyl}-2-0xo0-1,2-‏ 8.2,2.2 ‎(m, 4H), 7.92 - 7.81 (m, 4H), | dihydropyridine-3-‏ ‎Hz, 1H), 4.57 | carboxamide‏ :حر 753 ‎(m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.28 (s,‏ ‎3H)‏ ‏و ‎CyanophenyDsulfiovil ١‏ | بحري 32 وري روا كه | رديرو ‎N-(2-methoxyethyl)-6-‏ ‎Hz, 1H), 8.24 - 7.78 (m, 8H), | oor 13‏ ‎(m, 4H), 3.19 (s, (trifluoromethyl)phenyl]-‏ 3.30 - 3.46 ‎3H), 2.35 (s, 3H) 1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏م ‎(t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 >(4-yanophenylsulfinyl]- ١‏ 9.27 1 فيل | ‎SM22‏ ‎N-(2-hydroxy-2-‏ ‎(d,J=15 Hz, 1H), 8.10 (d, J methylpropyl)-6-methyl-2-‏ ‎Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), oxo-1-[3-(trifluoromethyl)-‏ 8.6 = ‎(m, 6H), 3.21 - phenyl]-1,2-‏ 7.78 - 7.98 ‎(m, 2H), 2.34 (s, 3H), dihydropyridine-3-‏ 3.14 ‎(s, 3H), 1.02 (s, 3H) carboxamide‏ 1.04
- 1s -
SM1 | 17" | 59.66 (1, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 >A(@-hlorophenylsulfinyl]- | ‏بم‎ ‎6-methyl-N-[4- ‏7ت‎ (d,7=09 He, 1H), 8.01 (d, J (methylsulfonyl)benzyl]-2- =5.7Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 | oxo-1-[3-(trifluoromethy)-
Hz, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 8H), | phenyl]-1,2- 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 | dihydropyridine-3- (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 3.16 | Cooxamide (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
SMI | V*™ | 9.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 6-Methyl-5-{(4- ry methylphenyl) sulfinyl]-N- (d,J=2.3 Hz, 1H), 8.01 Gs, [4-(methylsulfonyl)benzyl]- 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 1H), | 2-0x0-1 -[3-(trifluoromet- 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.59 (dd, | hyl)-phenyl]}-1,2-dihydrop-
J=6.5,1.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J yridine-3-carboxamide - 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d,] = 8.5
Hz, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (d,J = 0.5 Hz, 3H)
SM1 | 1750 [9.63 (t,J=6.1 Hz, 1H), 8.42 6-Methyl-N-{4-(methyls- ry ulfonyl)benzyl]-5-[(4- (dd, J=9.0,0.9 Hz, 2H), 8.35 nitrophenyl)sulfinyl]-2-oxo- (d,J=1.1 Hz, 1H), 8.05-7.77 | 1 -[3~(trifluoromethyl)- (m, 8H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, phenyl]-1,2-dihydropy- 2H), 4.52 (m, 2H), 3.15 (s, ridine-3-carboxamide 3H), 2.38 (s, 3H)
- ‏م‎ ‎SM1 | 16/١ | 9.64 ‏حلب‎ 61 Hz, 1H), 7 6-Methyl-N-[4-(meth- re ylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1- (s, IH), 8.04 - 7.77 (m, 10H), [3-(trifluoromethyl)- 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.53 | phenyl]-5-{[4-(trifluoro- (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.37 (s, | methyl)phenyl]sulfinyl}- 3H) 1,2-dihydropyridine-3- carboxamide aml | 1630 | 1026 (5, 11), 9.68 (3 =60 71 ro (Acetylamino)phenyl]-
Hz, 1H), 846 (A, 1=29 Hz, | oon 6 1-14 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = | (methylsulfonyl)benzyl]-2- 7.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, ox0-1-[3-(trifluoromethyl)- 6H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), | Phenyl}-1,2-dihydropyr- 7.50 (d. J = 8.1 Hz, 2H), 4.54 idine-3-carboxamide (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.28 (d,
J = 1.7 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H)
SMI | VV | 068 ‏حزن‎ 6.1 Ha, ‏رطم 71 وين زر‎ sulting 6-methyl-N-[4- (d,J=1.7Hz, 1H), 8.02 )5 (methylsulfonyl)benzyl]-2- 1H), 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H), | oxo-1 -[3-(trifluoromethyl)- 7.89 - 7.76 (m, 4H), 7.61 (d, J | phenyl]-1,2-dihydropyridi- = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, | ne-3-carboxamide 4H), 4.54 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31(d,J=0.7Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
- +
SMI | 26" [9.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 Sy rv
Fluorophenyl)sulfinyl]-6- )4,12 14 Hz, I), BOL @ J | ‏ووو‎ ‎=6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.1 | (methylsulfonyl)benzyl]-2-
Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 6H), | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- 7.54 - 7.43 (m, 4H), 4.23 (m, | Phenyl]-1,2-dihydropyr- 2H), 3.16 (s. 3H), 2.32 (5, 3H) idine-3-carboxamide
SM5 | ‏الت‎ [9.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.96 >1(3-Cyanopheny) YA sulfinyl]-6-methyl-1-(3- )4.121.7 12, IH), 831(5 | oben ))5- 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, | (methylsulfonyl)pyridin-2- 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, | ylJmethyl}-2-0xo-1,2- 2H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, | dihydropyridine-3- 2H), 7.57 - 7.45 ‏بس‎ 2H), 7.37 | Crooxamide (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
SM23 | 55.6 | 9.08 ‏حلب‎ 5.6 Hz, 1H), 8.31 >-{(4-Cyanophenyl) va sulfinyl]-N-ethyl-6-methyl- (d, J =1.5Hz, 1H), 8.10(d, J 2-0x0-1-[3-(trifluorom- = 7.8 Hz, 2H), 8.04 - 7.76 (m, ethyl)phenyl]-1,2- 6H), 3.23 (ddd, J =20.1, 7.3, | dihydropyridine-3- 2.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.03 | carboxamide (t,] = 7.2 Hz, 3H)
Yio
- 5-[(4-Chlorophenyl)
SM24 | £1%.Y 19.01 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.36 sulfinyl]-N,6-dimethyl-2- ‏ءالا‎ (d, J=2.0Hz, 1H), 802-765 | | 13 rifluoromet (m, 8H),2.74 (d, J =4.8 Hz, | hyl)phenyl]-1,2-dihydropy 3H), 2.32 (s, 3H) ridine-3-carboxamide sM23 | ‏“اكات‎ | 9.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 ‏-4)]-3-الط ار‎ 3 fluorophenyl)sulfinyl]-6- (d.J=19Hz 1H), 8.04 - 7.72 ١ ‏لوعو‎ 2-0-1-3 (m, 6H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), | (trifluoromethyl)phenyl]- 3.24 (m, 2H), 2.30 (d,J = 0.7 | 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 3H), 1.04 (t, J =7.2 Hz, | carboxamide 3H)
SM24 6" | 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.39 >-{(4-Fluoropheny) £Y sulfinyl]-N,6-dimethyl-2- (d, 7=3.0Hz, 1H), 8.03 - 7.73 oxo-1-[3-(trifluoromet- (m, 6H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), | hyl)phenyl]-1,2-dihydrop- 2.75(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.31 | yridine-3-carboxamide (s, 3H)
SM24 | ‏"رقا‎ | 9.01 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.36 >-{(4-Bromopheny) 3 sulfinyl] -N,6-dimethyl-2-
VY, I=25Hz, TH), 799d | (os =4.4Hz, 1H), 7.93 (d, J =7.6 | (trifluoromethyl)phenyl]-
Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 4H), | 1,2-dihydropyridine-3- 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.74 | carboxamide (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H)
Yio
: ( £¢ ) ‏مثال رقم‎ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏إلى خليط من‎ 5-[(4-cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- ° dihydropyridine-3-carboxylic acid
V) NMP ‏مجم؛ 007+ ملي مول) في‎ YY) HATU ‏ملي مول) و‎ +007 cane YO (SM25) ‏ملي مول). وتم‎ +) Y) DIPEA ‏ملي مول) و‎ +) Y ‏مجم؛‎ V) ethanol amine ‏تمت إضافة‎ (Ja ‏ق. وعندئذ تمت‎ ٠١ ‏لمدة‎ a 00 ‏تسخين خليط التفاعل في مفاعل مزود بفرن موجات دقيقة حتى‎ ‏والماء. وبالتجفيف‎ acetonitrile ‏باستخدام تدريج من‎ Xterra C8 ‏تتقية المركب الخام على عمود‎ ٠ . (# ¢ ‏مجم؛‎ ١ ) ‏الحصول على مركب العنوان‎ a ‏بالتجميد‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d): 8 11.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 ) J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.5
Hz, 2H), 2.93 (s, 3H); Vo
APCI-MS m/z: 490.0 [MH].
— 4 9 — (00) ‏الأمثلة من )£0( إلى‎ (88) ‏تم تخليق المركبات الآتية باستخدام طريقة مشابهة لتلك المشروحة في مثال رقم‎ 51125 | ‏...هه‎ | 9.09 (s, 1H), 8.66 (d,J=9.5 5-[(4-yanophenyl)sulfinyl]- | ‏م‎ ‎Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 6H), | N-(cyclopropylmethyl)-6- 7.51 (t,J=2.1 Hz, IH), 7.44 | methyl-2-oxo0-1-[3- (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (ddd, | (trifluoromethyl)phenyl]-
J=17.1,5.5,1.8 Hz, 2H), 2.41 | 1,2-dihydropyridine-3- (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.00 - carboxamide 0.91 (m, 1H), 0.47 (dt, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 0.19 (dd, J = 14.7, 1.3 Hz, 2H)
SM26 | ‏.د‎ | 9.08 (q,J =5.0 Hz, 1H), 8.78 | N-Methyl-2-oxo-5- 1 (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.26 (d,J | (phenylsulfinyl)-1-[3- =2.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), (trifluoromethyl)phenyl]- 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 1,2-dihydropyridine-3- 7.72 (m, 3H), 7.66 - 7.53 (m, | carboxamide 3H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
SM25 | ‏.مي‎ | 9.51 0125.8 Hz, 1H), 8.34 | N-(Cyanomethyl)-5-[(4- gv (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, cyanophenyl)sulfinyl]-6- 2H), 8.02 - 7.82 (m, 6H), 4.24 | methyl-2-oxo-1-[3- (d, J =5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, (trifluoromethyl)phenyl]- 3H) 1,2-dihydropyridine-3- carboxamide
SM25 | ‏ريه‎ | 9.20 (t,J=5.0 Hz, 1H), 8.94 | 5-[(4-Cyanophenyl) 12 )0.121.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J | sulfinyl]-N-[2-(1H- =2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 | imidazol-4-yl)ethyl]-6-
Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, methyl-2-oxo0-1-[3- 6H), 7.89 (m, 1H), 7.40 (s, (trifluoromethyl)phenyl]- 2H), 2.85 (1, J = 6.7 Hz, 2H), 1,2-dihydropyridine-3- 2.35 (s, 3H) carboxamide 51125 | ‏ديه‎ | 9.24 6175.6 Hz, 1H), 8.32 ١ 5-[(4-yanophenyl)sulfinyl]- | ‏يي‎ ‎(t,J=1.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 | N-(2-hydroxypropyl)-6- (m, 2H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, methyl-2-oxo-1-[3- 1H), 7.96 - 7.80 (m, SH), 4.77 | (trifluoromethyl)phenyl]- -4.73 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, | 1,2-dihydropyridine-3- 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.35 | carboxamide (s, 3H), 0.99 (dd, J =6.2,2.0
Hz, 3H)
= ول ا
SM25 | ‏زمه‎ | 9.16 (t,J=2.0 Hz, 1H), 8.30 5-[(4-Cyanophenyl) (d, J =2.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J | sulfinyl]-6-methyl-N-(2- = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 8.01 (m, morpholin-4-ylethyl)-2- 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), | oxo-1-[3-(trifluoromet- 7.91 - 7.80 (m, 4H), 3.49 (t,J | hyl)phenyl}-1,2- =4.5 Hz, 4H), 3.34 (m, 2H), dihydropyridine-3- 2.38 - 2.32 (m, 9H) carboxamide
SM25 | ‏يزه‎ | 9.30 (s, 1H), 8.67(d, J =17.3 5-[(4-Cyanophenyl) 0)
Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 4.2 | sulfinyl]-N-(2-hydroxy-
Hz, 3H), 7.49 (d, J = 10.1 Hz, | 1,1-dimethylethyl)-6- 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 3.60 | methyl-2-oxo0-1-[3- (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.61 (s, | (trifluoromethyl)-phenyl]- 2H), 2.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H), | 1,2-dihydropyridine-3- 1.32 - 1.30 (m, 6H) carboxamide
SM25 | ‏.نت‎ | 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, J = 12.6 5-[(4-yanophenyl)sulfinyl]- | ov
Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 3H), | N,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3- 7.79 (m, 3H), 7.50 (d, J = 5.8 ١ (trifluoromethyl)phenyl]-
Hz, 1H), 7.42 (t,] = 7.8 Hz, 1,2-dihydropyridine-3- 1H), 2.90 (dd, J = 4.8,2.3 Hz, | carboxamide 3H), 2.42 (d, J =7.8 Hz, 3H)
SM25 | ‏ة) 9.35 ديه‎ 1H), 8.66 (d, J = 12.5 | 5-[(4-Cyanophenyl) oy
Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), | sulfinyl]-N-[(2R)-2- 7.81 -7.77 (m, 3H), 7.51 (t,J | hydroxypropyl]-6-methyl- =7.7 Hz, 1H), 7.42 (t,J=8.7 | 2-oxo-1-[3-(trifluorome-
Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.51 - | thyl) phenyl]-1,2- 3.47 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, | dihydropyridine-3- 1H), 2.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), | carboxamide 1.18 (d,J = 6.3 Hz, 3H)
SM25 | ‏جه‎ | 9.15 (t,1H), 8.30 (d, J =2.0 5-[(4- ot
Hz, 1H), 8.10 (d, J =7.2 Hz, Cyanophenyl)sulfinyl]-6- 2H), 8.01 (d, J =4.7 Hz, 1H), | methyl-2-oxo-N-[3-(2- 7.95 - 7,81 (m, 5H), 3.31 - oxopyrrolidin-1- 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, | yl)propyl]-1-[3- 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (t, J = | (trifluoromethyl)phenyl]- 8.1 Hz, 2H), 1.86 (q,J=7.5 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 2H), 1.61 (q, J = 6.9 Hz, carboxamide 2H)
SM25 | ova. 9.19 (t, 12 5.4 Hz, 1H), 8.33 - | 5-[(4-Cyanophenyl) 8.31 (m, 1H), 8.13 - 7.78 (m, | sulfinyl]-N-(2- 8H), 3.48 - 3.31 (m, 2H), 3.29 | methoxyprop-yl) -6- - 3.11 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), methyl-2-oxo-1-[3- 1.00 (m, 3H) (trifluoromethyl)phenyl]- 1,2-dihydropyridine-3- carboxamide
Yio
— yy - (07) ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N-{[5 -(methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏حيث تم عزل مثال ا تم أيضاً عزل مركب‎ SMS ‏من التفاعل الذي تم باستخدام المادة البادئة‎ ‏مجم).‎ A) ‏المذكور في العنوان‎ sulfone © 'H NMR (399.99 MHz, ‏(ة-1150ط‎ § 9.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, / = 5.6
Hz, 2H), 3.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 544.0 (MH). ve :)14( (OV) ‏الأمثلة من‎ ‏الآتية من تفاعلات سبق شرحها مما أدى إلى الحصول على مركبات‎ sulfone ‏تم عزل مركبات‎
NE ‏السلفوكسيد المناظرة؛ أو تم تحضيرها بطريقة مشابهة لمثال‎
VV
SM2 | SEA [917 (J = 5.8 Ha, 1H), 8.83 | oO ov oxopyrrolidin-1- (4 J = 2.9 Hz, TH), 8.50 [AJ | py s = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (m, 3H), | (phenylsulfonyl)-1-[3- 7.91 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.81 | (trifluoromethyl)phenyl}- (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (1, J 1,2-dihydropyridine-3- _ 7.4 Hz, 1H), 7.67 (1, J — 7.6 | ‏مط‎ ‎Hz, 2H), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 t, J = 81 Hz, 2H), 1.87 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H) ‏ري يدوا £9 | جينو‎ 8.70 (5, 11), 8.06 | LL 000 oA sulfonyl]-N,6-dimethyl-2- (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (dd, oxo0-1-[3-(trifluorome-
J = 14.6, 8.2 Hz, 3H), 7.77 ) | thyl)phenyl]-1,2-
J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), | dihydropyridine-3- 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 | carboxamide (s, 1H), 2.36 (s, 3H)
SMI | 171 | 1042 (5, 1H), 9.63 ‏رو درم‎ | 0 LAcewtaming) od phenyl]-sulfonyl}-6-
Hz, 1H), 8.91 (5, TH), 7.97 ) | ‏ووو‎ ‎1H), 7.92 - 7.72 (m, 9H), 7.54 | (methylsulfonyl)benzyl]-2- (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.59 (d, J | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- - 6.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), | Phenyl}-1,2- 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) dihydropyridine-3- carboxamide
- ‏اس‎ ‏ريزو‎ | 17١59.62 (1, J = 6.1 Hz, 1H), 8.91 >-{(4-Ethylph- 1. enyl)sulfonyl]-6-methyl-N- (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 - [4-(methylsulfon- 7.75 (m, TH), 7.58 - 7.47 (m, | yl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- 4H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), (trifluoromethyl)-phenyl]- 3.17 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.7 1,2-dihydropyridine-3-
Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.20 (1, carboxamide
J = 7.5 Hz, 3H) sM24 | 5/1٠١ | 9.22 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5 >-Cyanopheny) 1 sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-
Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, ox0-1-[3-(trifluorome- 2H), 7.86 (dd, J = 13.0, 8.3 | thyl)phenyl]-1,2-dihydrop-
Hz, 3H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, | yridine-3-carboxamide 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 0
Hz, 3H), 2.37 (s, 3H) sm22 | 075:11 9.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.07 >(4Cyanopheny) 1 sulfonyl]-N-(2-hydroxy- (d, J = 8.4 Hz, 2H), 787 (dd. 1} 1 gimethylethyl)-6-
J = 15.0, 8.2 Hz, 3H), 7.77 (1, | methyl-2-oxo0-1-[3-
J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), | (trifluoromethyl)-phenyl]- 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 | |,2-dihydropyridine-3- d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, carboxamide 3H), 1.35 (d, J = 1.2 Hz, 6H)
N-[(3-yclopropylisoxazol- sm27 | 535 | 954 (t, J=6.1, 1H), 8.78 (s, A
5-yl)methyl]-6-methyl-5-
1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = (methylsulfonyl)-2-oxo-1-
7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, | [3-trifluoromethyl)phenyl]-
1H), 7.79 (d, J=7.8, 1H), 6.04 | 1,2-dihydropyridine-3-
(s, 1H), 4.56 (d, J=6.2 Hg, | carboxamide
2H), 3.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H),
1.98-1.91 (m, 1H), 0.99-0.93
(m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H) 5-[(6-Cyanopyridin-3-
sm24 | ‏كال‎ | 9.25 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), yanopy ne yl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-
5.97 - 8.88 (m, 2H), 8.64 (dd, | ‏لويرم‎
‎Hz, 1 H), 8.33 (dd, (trifluoromethyl)phenyl]-‏ 2.4 ,8.2 حل
‎J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.95 - | 1,2-dihydropyridine-3-
‎7.88 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.0 | carboxamide
‎Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz,
‎1H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
‎2.21 (s, 3H)
‏مثال رقم )0 7( : ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-({4-‏ ‎[(trimethylsilyl)ethynyl]phenyl}sulfinyl)-1,2-dihydropyridine-3 -carboxamide‏ ‎٠‏ تم خلط ‎YVV) 4-Bromobenzenethiol‏ مجم؛ ‎١‏ ملي مول) و ‎tributylstannyl chloride‏ (779 مجم) 3 ‎potassium carbonate‏ ) 8 جم) في ‎acetonitrile‏ مع التقليب طوال الليل. وتم
‏ترشيح الخليط وتبخيره وإذابة المتبفي في ‎٠ (Je ¢ ) DMF‏ وتمت إضافة :
— م 7 _ ‎5-Todo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏أي المادة البادئة ‎SMI‏ )+9© مجم) ‎YO) bis(tri-t-butylphosphine)palladium‏ مجم) وتم نزع الغازات من الخليط بنفس ‎argon‏ خلاله لمدة دقيقتين؛ وعندئذ تم تسخينه في مفاعل مزود © بفرن ‎Cla ge‏ دقيقة عند ‎a ١٠١‏ لمدة 0 1 دقيقة. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎EtOAc‏ ‏ومحلول ملحي مركز وتم ترشيح الطور العضوي ‎organic phase‏ وتبخيره للحصول على متبقي بني تم عمل تنقية أخرى له باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على ‎sulfide‏ وتمت إذابة ‎sulfide‏ في ‎Y) 106‏ مل) . وتمت إضافة ‎oy ©) hydrogen peroxide‏ مل من محلول مائي © 77) وتسخين الخليط حتى ‎ov‏ م لمدة ‎Ve‏ دقيقة + حيث تم بعد ذلك حقن الخليط وتنقيته على ‎HPLC‏ للحصول ‎٠‏ على : ‎5-[(4-bromophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏)0 مجم). وتمت إذابة ,آ
5-[(4-bromophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏وتمت إضافة‎ ٠. ‏مل)‎ ٠١ ) DMF ‏مجم) وذلك في‎ 84 ) DABCO ‏ا مجم) و‎ )
: ‏وتلي ذلك إضافة‎ (Je +,)) Ethynyl(trimethyl)silane
VY ‏مجم). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ 5٠0١( bis(tri-tert-butylphosphoranyl)palladium organic phase ‏ومحلول ملحي مركز وتم تبخير الطور الععضوي‎ EtOAc ‏ساعة ثم تجزئته بين‎ . (pe Sl ) ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ HPLC ‏وتنقية المتبقي ب‎ ١ر1‎ NMR (299.946 MHz, DMSO-d¢) § 9.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 ) J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.73 - 7.65 (m, ٠
4H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.24 (s,
9H); APCI-MS m/z: 685.3.
: (7 1 ) ‏مثال رقم‎ 3-[(4-Ethynylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ٠١
تمت إذابة :
5-[(4-bromophenyl)sulfinyl}-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
‎Te )‏ مجم) وهو المركب الوسيط المحضر في مثال ‎A) vo‏ 3,1 جم + را ملي مول) و
‎DABCO 10‏ (1,4 جم؛ ‎١",*‏ ملي مول)افي ‎(J—s ٠١( DMF‏ وتمت إضافة ‎(Je +,A) Ethynyl(trimethyl)silane‏ وتتي ذلك ‎bis(tri-tert-butylphosphoranyl)palladium‏
‎٠٠١(‏ مجم؛ ‎١7‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند 270 ‎Yaad‏ ساعات ثم صبه في تلج
‏مجروش. وتم تجميع الراسب وتجفيفه ثم تنقيته بكروماتوجراف العمود للحصول على :
_ ‏خلا‎ —_ 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-5-({4- [(trimethylsilyl)ethynyl]phenyl} sulfinyl)-1,2 -dihydropyridine-3-carboxamide caesium fluoride ‏مل) وإضافة‎ ¥'+) MeOH ‏وتمت إذابة هذه المادة في‎ .
Shas ‏مل) وترشيحه‎ ٠ ) EtOAc ‏دقائق تم تخفيف خليط التفاعل ب‎ ٠١ ‏جم). وبعد‎ 8 ) ‏للحصول على المركب‎ HPLC ‏وتم التخلص من المذيب وتنقية المتبقي ب‎ (= Y. ) ‏م سيليكا‎ ‏مجم).‎ £V0) ‏المذكور في العنوان‎ '"H NMR (399.99 MHz, DMSO-d) 8 9.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 613.3 (MH"). ٠١ 7 ( ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo0-5- {[4-(phenylethynyl)phenyl]sulfinyl}-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏تم خلط‎ 5-[(4-Ethynylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N- [4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1 -[3- Vo (trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxamide (J= +,Y0) iodobenzene ‏مجم) و‎ ٠ ) DABCO ‏ملي مول) مع‎ ١.١ cana 1١ و١١ ‏(مثال‎ ‏مجم)‎ YO) bis(tri-tert-butylphosphoranyl)palladium ‏وتمت إضافة‎ . (Je Y) DMF ‏وذلك في‎
وتقليب الخليط عند ‎a ٠٠‏ لمدة ساعتين؛ ثم ترشيحه خلال ‎Y) silica‏ جم). وأدى تبخير المذيبات إلى الحصول على متبقي زيتي تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ للحصول على مركب العنوان ‎Ve)‏ مجم). ‎(t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H),‏ 9.66 ة ‎'"H NMR (399.99 MHz, DMSO-d)‏ ‎(s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 7H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - ©‏ 8.03 ‎(m, 5H), 4.54 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H);‏ 7.41 ‎APCI-MS m/z: 689.1 (MH").‏ مثال رقم ‎(TA)‏ ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-5-[(4-prop-1-yn-1 -ylphenyl)sulfinyl]-1-‏ ‎[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ٠١‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان بإجراء شبيه بالإجراء الذي ثم شرحه في مثال ‎JY‏ ‎'"H NMR (399.99 MHz, 010150-0( 6 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60‏ 8.02 ‎(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (td, J = 14.9, 9.2 Hz, 2H), 3.15 (s,‏ ‎3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); Vo‏ ‎APCI-MS m/z: 627.2 (MH™).‏ ‎Yio‏
— 9 7 — مثال رقم (19): ‎5-[(5-Cyanopyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-0x0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏ثم نزع الغازات من : ‎5-lodo-N,6-dimethyl-2-0x0-1-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- °‏ ‎carboxamide‏ ‏(51/24؛ ‎+A‏ جم) في ‎acetonitrile‏ جاف ‎(Je V0)‏ باستخدام ‎argon‏ . وتمت إضافة : ‎(Synth.
Commun. 1998, 28, 3219-3233) 2,4-Dimethoxybenzyl thiol‏ )° جم) و ‎١ (#)-trans-1,2-diaminocyclohexane‏ جم) ‎(p> ٠ ,¥'0) copper(I) iodide s‏ بالتتالي وتم ‎٠‏ تسخين الخليط مع الارتجاع في جو من ‎argon‏ . وبعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط خلال ‎celite‏ ؛ وتم تركيز الرشيح وإذابة المتبقي في ‎DCM‏ (0 50 مل) وغسله بالأجاج. وتم تجفيف المواد العضوية (,218:50)؛ وترشيحه وتبخيره. وتمت تنقية المتبقي بالكروماتوجراف ( ‎acetate‏ الإطا©-10014-0601806 ,5102 تدريج من ‎١:١١‏ إلى ‎(YY oy‏ للحصول على : ‎5-[(2,4-dimethoxybenzyl)thio]-V,6-dimethyl-2-0xo-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- Vo‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎PEN AN ¥)‏ .
- Av — 'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) § 9.15 (q, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0
Hz, 1H), 7.81 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 493.1 (MH™). ° : ‏تمت إذابة‎ 5-[(2,4-Dimethoxybenzyljthio]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide trifluoroacetic acid ‏جاف ) مل) وتمت إضافة‎ 1,2-dichloroethane ‏جم) في‎ ٠,١ ‏مل) وتسخين الخليط مع الارتجاع طول الليل. وتم تبخير الخليط ثم إعادة تبخيره ب‎ > ٠ : ‏مل) للحصول على‎ 5٠ XY) ethyl acetate 5-mercapto-N,6-dimethyl-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3- carboxamide ‏في صورة مسحوق أبيض تم استخدامه في خطوات تالية بدون تنقية أخرى.‎
APCI-MS m/z: 343.1 7 \o ‏تم أخذ:‎ 5-Mercapto-N,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- carboxamide
)144 مجم) و ‎YVY) 6-chloronicotinonitrile‏ مجم) في ‎dioxane‏ )+ مل)؛ وتمت إضافة ‎Cs,CO;‏ ) ف مجم) وتم تقليب الخليط الناتج في جو من ‎argon‏ عند 560 ‎a‏ طول الليل. وتم تركيز خليط التفاعل؛ وإذابته في ‎(Ja ٠٠١( DOM‏ وغسله بالأجاج. وتم تجفيف المواد العضوية (50يد211)؛ وترشيحها وتبخيرها. وتمت تنقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ للحصول على : ‎-[(5-cyanopyridin-2-yl)thio]-N,6-dimethyl-2-oxo-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- °‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎oY. )‏ مجم) . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1 H),‏ ‎(s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85‏ 8.37 ‎(t, J =7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 2.79 )0 = 1.‏ ‎Hz, 3H), 2.15 (s, 3H).‏ 4.8 ‎APCI-MS m/z: 445.1 (MH").‏ ‎3-[(5-Cyanopyridin-2-yl)thio]-N,6-dimethyl-2-0xo-1 -[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ في ‎acetic acid‏ )1 مل) ‎١ + 777( hydrogen peroxide‏ مل) وتم تقليب الخليط عند ‎a 5 ٠‏ . وبعد ساعتين تم إدخال خليط التفاعل إلى الكروماتوجراف ‎(HPLC)‏ للحصول على السلفوكسيد المذكور في العنوان )° ‎vv‏ مجم) .
'H NMR (400 MHz, 0150-40 § 9.12 (ddd, J =7.1,1.7,0.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (dtd, J = 8.2, 1.0, 0.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.71 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 3H),
APCI-MS m/z: 461.1 (MH™). (Vo) ‏إلى‎ (Ve) ‏الأمثلة من‎ © 19 ‏تم تحضير المركبات الآتية باستخدام طريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال‎
HNMR
6-({2-Methyl-5-
V9.2 19.07 - 8.96 (m, 2H), 8.53 (dd, J = ‏و7‎ ‎(methylcarbamoyl)-6-oxo-1- ‎8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, [3-(trifluoromethyl)phenyl]- 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 | 1 6.dihydropyridin-3-
Hz, 1H), 8.02 - 7.73 (m, SH), 2.74 (d, | yl}sulfinyl)nicotinamide
J =4.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H) 5-[(5-Chloropyridin-2- £99.91 9.00 (s, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J ‏الا‎ ‎74 yDsulfinyl]-V,6-dimethyl-2- ١ | =48 2.1 Hz, 1H), 844 (d, J = 8.1 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)-
Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, phenyl]-1,2-dihydropyridine- 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), | 3-carboxamide 8.01 - 7.72 (m, 4H), 2.75 (d, J = 4.8
Hz, 3H), 2.33 (d, J = 0.9 Hz, 3H) 5-[(5-Bromopyridin-2- 12,319.00 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.7, 2.0 PY ‏ل‎ ‎ه١‎ yD)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2- '* | Hz, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 2H), 8.03 - oxo-1-[3-(trifluoromethyl)- 7.72 (m, SH), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, | phenyl]-1 ,2-dihydropyridine- 3H), 2.33 (s, 3H) 3-carboxamide
Yio
- AY — ‏.قل‎ 1964 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 9.13 (dd, J >(-Cyanopyridin-2- vy yDsulfinyl]-6-methyl-N-[4- = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 8.2, (methylsulfonyl)benzyl]-2- 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)- 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - | phenyl]}-1,2-dihydropyridine- 7.72 (m, 6H), 7.50 (d, J = 8.3 Hg, | 3-carboxamide 2H), 4.53 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.36 (d, J =0.9 Hz, 3H)
OVE | 901 ‏رم‎ = 4.5 Ha, 2H), 9.02 (q, J = 7 rOmOPYTimidin-2- vi v4 | 40 11, HD, 8.69 A J = 10.1 Tia yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2- ‘ ’ ‏ب‎ ’ | 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)- 1H), 8.00 - 7.66 (m, 4H), 2.77 (d, J = phenyl]-1,2-dihydropyridine- 4.8 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 1.4 Hz, 3H) | 3-carboxamide 818:7 19.00 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = >L(6-Bromopyridazin-3- ve
WV | go ‏ين‎ HD, 8.36 )4 J - 88 Hy yDsulfinyl]-V,6-dimethyl-2- ’ Co ’ ١ > | oxo-1-[3-(trifluoromethyl)-
IH), 8.19 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), phenyl]-1,2-dihydropyridine- 8.00 - 7.71 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.8 | 3-carboxamide
Hz, 3H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
: مثال رقم )1 ‎(v‏ : ‎5-[(6-Cyanopyridin-3-yl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-oxo0-1-[ 3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم نزع الغازات من خليط : ‎5-mercapto-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- °‏ ‎carboxamide‏ ‏أي المركب الوسيط المشروح في مثال 19 وى ‎YA) 5-trans-1,2-diaminocyclohexane‏ مجم) في ‎acetonitrile‏ جاف ‎(Je ٠١(‏ وذلك باستخدام ‎argon‏ . وتمت إضافة ‎copper(l) iodide‏ )10 مجم) وتقليب الخليط طول الليل عند ‎٠ a A ١‏ وثم تبريد الخليط حتى ‎ia»‏ حرارة ‎idl‏ ‎٠‏ وترشيحه من خلال ‎celite‏ ؛ وتم تركيز الرشيح؛ وإذابة المتبقي في ‎٠٠١( DCM‏ مل) وغسله بالأجاج. وتم تجفيف المواد العضوية (,118250) للحصول على : ‎5-[(6-cyanopyridin-3-yl)thio]-N,6-dimethyl-2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎YYA)‏ مجم). ‎APCI-MS m/z: 445.1 (MH"). vo‏ إلى : ‎5-[(6-cyanopyridin-3-yl)thio]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏
— A ‏ا م‎ ‏مل)‎ ٠,5 777( hydrogen peroxide ‏تمت إضافة‎ (Je ١( acetic acid ‏مجم) في‎ YYO) ‏وبعد 980 دقيقة تم إدخال خليط التفاعل إلى الكروماتوجراف‎ ٠. 5 5٠ ‏وتقليب الخليط الناتج عند‎ ‏مجم).‎ YYA) ‏للحصول على مركب العنوان‎ (HPLC) 'H NMR (400 MHz, 1180-0 7 (s, 2H), 8.40 (ddd, J = 7.8, 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.01 - 7.78 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H); °
APCI-MS m/z: 461.1 (MH"). :(VA) ‏و‎ (VV) ‏المثالان‎ ‎.7 6 ‏تم تحضر المركبين التاليين باستخدام طريقة شبيهه بتلك المشروحة في المثال‎ ‏حير‎ ‎5-[(5-Cyano-2-thienyl)- ‏ارتل‎ 19.03 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1 1 vy sulfinyl]-N,6-dimethyl-2- 0-9 He, 1H). 3.09 )4 J = 4.1 Ha, | 0 1 _13-(trifluoromethyl)- 1H), 8.01 - 7.70 (m, 5H), 2.79 (d, J = phenyl}-1,2- 4.6 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H) dihydropyridine-3- carboxamide 5-(1H-Imidazol-2- 8774.0 19.72 (t,J=6.1Hz 1H), 883 (d, J = VA ylsulfinyl)-6-methyl-N-[4- 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.70 (m, 7H), (methylsulfonyl)benzyl]-2- 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (5, | ‏ون‎ -[3-(trifluoromethyl)- 2H), 4.59 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.14 | phenyl]-1,2- (d, 7-8 Hz, 3H) dihydropyridine-3- carboxamide
مثال رقم )1 ‎(v‏ : ‎6-Methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1- [3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏تم خلط ‎YY£) Benzyl thiol‏ مجم) ‎Y'Y0) tributylstannyl chloride‏ مجم) في ‎acetonitrile‏ ‎(Je Ca ) 0‏ وتقليبهما طول ‎Jl‏ حيث ثم بعد ذلك ترشيح الخليط خلال عمود قصير من ‎silica‏ ‏باستخدام ‎DOM‏ ؛ وأدى تبخير المذيبات إلى الحصول على متبقى زيتي تمت إذابته في ‎DMF‏ ‏)£ مل). تمت إضافة المادة البادئة : ‎5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide starting material SM 1‏ ‎١‏ )044 مجم) وتلي ذلك إضافة ‎V+ +) bis(tri-t-butylphosphine)palladium‏ مجم). وتم نزع الغازات من الخليط الجاف بإمرار ‎argon‏ خلال المحلول )0 دقائق) ثم تسخينه في مفاعل مزود بفرن موجات دقيقة حتى 0١٠٠م‏ لمدة ‎١١‏ ق. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎EtOAc‏ والأجاج. وتم ترشيح الطور العضوي ‎organic phase‏ وتبخيره للحصول على متبقي صلب تمت تنقيته بإعادة التبلر من ‎2-propanol‏ . وتمت إذابة المادة المتبلرة الناتجة في ‎HOAC‏ )+© مل). وتمت ‎dala] vo‏ الماء )0 ‎(Jo‏ ونفث غاز ‎chlorine‏ خلال المحلول لمدة دقيقة واحدة. ولإزالة ‎chlorine‏ ‏الزائدء ثم نفث ‎argon‏ لمدة ‎١‏ دقيقة أخرى وتجفيف خليط التفاعل للحصول على : ‎2-methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzylJamino} carbonyl)-6-0x0-1-[3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3 -sulfonyl chloride‏ والذي تم استخدامه في الخطوات التالية بدون ‎AED‏ أخرى.
: ‏تمت إذابة‎ 2-Methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzylJamino}carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3-sulfonyl chloride ‏دقائق؛ تم‎ ٠١ ‏مل). وبعد‎ ١( THF 4 methylamine ‏مجم) في محلول ¥ مولار من‎ £1) £Y) ‏للحصول على مركب العنوان‎ HPLC ‏تبخير الخليط حتى الجفاف وتنقية المتبقي باستخدام‎ ٠ . ‏مجم)‎ ‎'H NMR (399.99 MHz, DMSO-d) 8 9.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 558.1 (MH). ٠١ (AC) ‏إلى‎ (A+) ‏الأمثلة من‎ .)74( ‏تم تخليق المركبات التالية بطريقة شبيهه بتلك المشروحة في مثال‎
- AA — “17601 5-(Anilinosulfonyl)-6- A ' | 10.51 (s, 1H), 9.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), methyl-N-[4- 8.76 (s, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 5H), 7.72 (methylsulfonyl)benzyl]-2- (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 oxo-1-[3-(trifluoromethyl)-
Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 | phenyl]-1,2-dihydropyridine- - 7.10 (m, 3H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, | 3-carboxamide 2H), 3.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) 18 19.76 (s, 1H), 9.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), O-Methyl-A-{4- AN (methylsulfonyl)benzyl]-5- 8.77 (s, LH), 8.26 (s, 1H), 8.03 - 7.75 {[(2-morpholin-4- (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 | ylethylamino]sulfonyl}-2- (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 - 3.89 (m, | oxo-1 -[3-(trifluoromethyl)- 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.02 | Phenyl]-1,2-dihydropyridine- (m, 11H), 2.32 (s, 3H) 3-carboxamide
WN [965 Gs, TH), 8.72 (s, 1H), 7.98 - 7.73 | LCyanoethyDimethyl)- ١ ‏بر‎ ‎amino]sulfonyl}-6-methyl- ‎(m, 6H), 7.54 (4, = 73 Ha, 2H), 4.58 | ‏وريز‎ nooo (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, onyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- 2H), 3.17 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 5H), | (trifluoromethyl)-phenyl]- 2.30 (s, 3H) 1,2-dihydropyridine-3- carboxamide
Va) ١ 10.05 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, O-Methyl-N-{4-(methyls- AY ulfonyl)benzyl]-5-{[(6-
IED, 7.99 (5, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 6H), | ‏.مزق ة م4 وتزه ويمور‎ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = yl)amino]sulfonyl}-2-oxo-1- 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, [3-(trifluoromethyl)-phenyl]- 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (t, | 1,2-dihydropyridine-3-
J = 5.0 Hz, 4H), 3.51 - 3.26 (m, 41), | 0006 3.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
Yio
HNMR
6-Methyl-N-[4-
WEY 1968 (1, J = 6.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), At (methylsulfonyl)benzyl]-5- 8.03 (5, 1H), 7.98 - 7.80 (m, SH). 7.54 | (1b hin d-ylsulfony])-2- (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 | ox0-1-[3-(trifluoromethyl)-
Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.17 | phenyl]-1,2-dihydropyridine- (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.1, 11.0 Hz, | 3-carboxamide 4H), 2.33 (s, 3H) 6-Methyl-N-[4- 1701 ١ 10.88 (s, 1H), 9.62 (1, J = 6.3 Haz, 1H), AS (methylsulfonyl)benzyl]-2-
B73 (5, 1H), 8.36 (14, J = 47, 1.7 Hz | ‏ون‎ oo tina. 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 6H), ylamino)sulfonyl]-1-[3- 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J =| (trifluoromethyl)phenyl]-1,2- 13.0, 0.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hg, | dihydropyridine-3- 2H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.4 Hg, | C2T00Xamide 3H) . (AS ) ‏مثال رقم‎ 2-Methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino} carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3-sulfonic acid : ‏هه تمت إذابة‎ 2-Methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino} carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3 -sulfonyl chloride
0 9 - . وهو المركب الوسيط المشروح في المثال 9 ل ) ‎Te‏ مجم) في ‎THF‏ ) © مل) . ومث إضافة ‎HPLC‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان ( ‎YY‏ مجم). ‎'"H NMR (299.946 MHz, DMSO-dg) & 9.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 - 7.67‏ ‎(m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (d, J = 62 ٠‏ ‎Hz, 3H);‏ ‎APCI-MS m/z: 565.1 (MH").‏ تحضير المواد البادئة: المواد البادئة للأمثلة من ‎١‏ إلى ‎AT‏ هي إما مواد متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها بسهولة ‎٠‏ بطرق قياسية من مواد معروفة. وعلى سبيل المثال؛ فإن الأمثلة التالية هي مجرد توضيحات ولا يقصد بها أن تكون على سبيل الحصر؛ لطرق تحضير بعض المواد البادئة. المادة البادئة رقم ‎:)١(‏ ‎5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎vo‏ إلى محلول مبرد بالثلج من ‎can 1§, ©) 3-(trifluoromethyl)aniline‏ ¢ ,+ مول) ‎triethylamine y‏ ‎(Ja T+)‏ في ‎(J ٠8 ) acetone‏ تمت - قطرة قطرة - إضافة ‎ethyl 3-chloro-3-‏ ‎oxopropanoate‏ (7,1أاجم؛ 7 مول) في ‎(da ٠ ) acetone‏ وبعد الإضافة؛ (حوالي ‎Yo‏ ‏دقيقة) استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم التخلص من المذيبات والماء
وإضافة الماء ( ‎٠‏ مل). وتم فصل الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله جيداً مرتين بالماء ثم تجفيفه للحصول على : ‎ethyl 3-oxo0-3-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]amino} propanoate‏ صورة مسحوق ‎Sal‏ ‎REY‏ جم ‎VAL‏ ‏٠ه ‎'H NMR (399.99 MHz, CDCls): § 9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t);‏ ‎(1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, 1);‏ 7.39 ‎APCI-MS m/z: 276.1 [MH"].‏ إلى محلول من : ‎V4,Y) ethyl 3-0x0-3-{[3-(trifluoromethyl)phenylJamino} propanoate‏ جم؛ ‎Vo‏ ملي مول) ‎V,1) sodium methoxides ٠‏ جم؛ ‎٠4١‏ ملي مول) في ‎o(J— You) EtOH‏ تمت إضافة ‎V,VY) )7 4+) 4-methoxybut-3-en-2-one‏ جم؛ الا ملي مول). وبعد الإضافة؛ تم إرتجاع خليط التفاعل لمدة ساعتين ثم تبريده. وثمث إضافة الماء ) .© ‎(Jo‏ و ‎Y NaOH‏ مولار وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم التخلص من المذيبات العضوية واستخلاص خليط التفاعل (غسله) باستخدام ‎EtOAc‏ . وتم تحميص الأطوار المائية باستخدام ‎hydrochloric‏ ‎acid ١‏ حتى رقم هيدروجيني ‎of = 9 pH‏ وظهر راسب برتقالي تم فصله بالترشيح؛ وغسله بالماء وتجفيفه. وبإعادة التبلر مرتين من ‎EtOAc / heptane‏ (؛: ‎)١‏ تم الحصول على : ‎6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid‏ ‎١١ )‏ جم؛ ‎oA‏ 0 في صورة مسحوق أبيض . ‎٠١١ ٍ‏
—_ 9 Y — 'H NMR (399.99 MHz, CDCl): 8 13.68 (1H, 5); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s);
APCI-MS m/z: 298.1 [MH]. : ‏تم عمل تفاعل لخليط‎ 6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1 ,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid ° ‏جم؛‎ Y,Y0) HOTA ‏و‎ «(J se ‏ملي‎ YV,0 ‏جم‎ V4.0) HATU ‏ملي مول) و‎ Yo can 4 ¥) ١ ‏مل) وذلك لمدة‎ 10) NMP ‏ملي مول) في‎ AY,0 ‏مل؛‎ V£,Y) DIPEA ‏ملي مول) و‎ YV,0 ‏ملي‎ 7١ ‏جم؛‎ 0 ,A) 4-methylsulphonylbenzyl amine hydrochloride ‏ساعة؛ ثم تمت إضافة‎ ‏لتر) . وتم‎ ١ ) ‏يتم تقليبه‎ elie cla ‏وبعد ساعة واحدة؛ ثم صب خليط التفاعل ببطء في‎ ٠. ‏مول)‎ ‏باستخدام حمض‎ Y pH ‏حتى رقم هيدروجيني‎ (all ‏تكون مسحوق؛ وتم تحميض الخليط‎ ٠ ‏وأستمر التقليب لمدة ساعة. وتم فصل الراسب بالترشيح؛ وغسله بالماء‎ ٠» ‏الستريك )10+ مولار)‎ ‏جم (770) من‎ AN ‏وتجفيفه في الفراغ طول الليل. وبإعادة التبلر من 20/80 ثم الحصول على‎ 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide '"H NMR (399.99 MHz, CDCl3): 6 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (IH, ١٠ d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s);
APCI-MS m/z: 465.1 [MH"].
‎ay —‏ — إلى محلول من : ‎6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridine-3-carboxamide ‏عند درجة حرارة الغرفة في جو من‎ (Ue 1,0) MeCN ‏ملي مول) في‎ ١.47 cana ٠ ) 1- ‏ذلك‎ By ‏مل)‎ ١ ( trifluoromethanesulfonic acid ‏تمت إضافة‎ » 8:800« oo ‏وبعد £0 دقيقة؛ تم تخفيف خليط التفاعل‎ (Use ‏ملي‎ +, EY ‏مجم؛‎ 1Y) 10005110105 ‏ثم تم تجفيفه‎ elo ‏مائي ثم‎ NaS0,0, ‏ماني و‎ NaHCO; ale «(DCM) ‏باستخدام‎ ‎Yoo) )١ ‏رقم‎ Atoll ‏وتبخيره للحصول على المركب المذكور في العنوان (المادة‎ (Na2SO4) 'H NMR (399.99 MHz, CDClI;): 8 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, ٠ m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (31, s); 2.32 (3H, s);
APCI-MS m/z: 591.0 [MH").
STYY و7١‎ و١“‎ و١١‎ 58 ‏في تخليق مركبات الأمثظة "و‎ ١ ‏وتم استخدام المادة البادئة رقم‎ ‎:؟١7 ‏المواد البادئة من رقم ؟ إلى رقم‎ ١
— 9 ‏ع‎ _ .١ ‏تم تخليق المركبات التالية باستخدام طرق شبيهه لتلك المشروحة في المادة البادئة رقم‎ ‏بادئة‎ sale m/z HNMR ‏المركب‎ ‏للمثال‎ ‎: ‏رقم‎ ‎VR ove [943 ) J = 59 Hz, 1H), | 5-lodo-2-0x0-N-[3-(2- ‏المادة‎ ‎8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), | oxopyrrolidin-1- 8.38 (t, J = 2.7 Hz, 1H), | yl)propyl]-1-[3- ‏البادئة‎ ‎7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), | (trifluoromethyl)phenyl}- . 7.91 - 7.73 (m, 3H), 3.35 - | 1,2-dihydropyridine-3- ١ ‏رقم‎ ‎3.13 (m, 6H), 2.17 ) J = | carboxamide 8.2 Hz, 2H), 1.88 (quintet,
J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), ‎N-Cyclopropyl-5-iodo-6- .‏ | = 4+ خا ب المادة ‎methyl-2-ox0-1.[3-‏ ثم استخدامها مباشرة في فى البادئة | ‎(trifluoromethyl)phenyl]-‏ | الخطوة التالية 9 ‎٠‏ ‎1,2-dihydropyridine-3- . carboxamide Veh) 7 ‏اي‎ 10.20 (brs, 1H), 9.04 ‏ة)‎ J | N-{[5- ‏المادة‎ ‎=2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, | (Cyclopropylsulfonyl)-
J=2.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 | pyridin-2-ylJmethyl}-5- ‏البادئة‎ ‎(m, 1H), 7.82 (d, J =|iodo-2-oxo-1-[3- . 2.7Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), | (trifluoromethyl)- ‏رقم‎ ‎7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), | phenyl]-1,2- 7.69 (d, J = 5.3, 1H), 7.61 | dihydropyridine-3- (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 | carboxamide (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50- 2.42 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H)
CYA LY 10.00 (t, J = 5.60 Hz, 1H), | 5-lodo-6-methyl-N-{[5- ‏المادة‎ ‎8.98 (d, J = 1.84 Hz, 1H), | (methylsulfonyl)pyridin- 07 (YA 8.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = | 2-ylJmethyl}-2-0x0-1 -[3- ‏البادئة‎ ‎8.25, 2.39 Hz, 1H), 7.94 - (trifluoromethyl)phenylj- . 7.72 (m, 4H), 7.56 (d, J = | 1,2-dihydropyridine-3- © ‏رقم‎ ‎8.25 Hz, 1H), 4.71 (d, J = | carboxamide 5.69 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
Yio
—_ 4 o — ‏مادة بادئة‎ m/z H NMR ‏المركب‎ ‏للمثال‎ ‎: ‏رقم‎ ‎Ve ‏تم استخدامها مباشرة ة‎ | V-[(28)-2- ‏المادة‎ ‏مها باصرة في‎ 3 Hydroxypropyl]-5-iodo- ١ ‏الخطوة التالية‎ | 6-methyl-2-0x0-1-[3- ‏البادئة‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl]- “ 1,2-dihydropyridine-3- ‏ركم‎ ‎carboxamide ‎OA 1 ‏المادة م تم استخدامها مباشرة في‎ ‏الخطوة التالية‎ | (trifluoromethyl)phenyl]- ‏البادئة‎ ‎1,2-dihydropyridine-3- ‏أ‎ ‎carboxamide ‏ركم‎ ‎yg EY.
N-Cyclopropyl-1-(3,5- ‏المادة‎ ‎difluorophenyl)-5-iodo-6- ‎methyl-2-0x0-1,2- ‏البادئة‎ ‎dihydro-pyridine-3- A carboxamide ‏ركم‎ ‎١ ‏يم‎ 10.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), | N-{[5- ‏المادة‎ ‎8.93 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, | (Ethylsulfonyl)pyridin-2- 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 | yl]methyl}-5-iodo-6- ‏البادئة‎ ‎(dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), | 06171-2-0*0-1-]3- . 7.95 - 7.72 (m, 4H), 7.57 | (trifluoromethyl)phenyl]- | © ‏كم‎ ‎(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.72 | 1,2-dihydropyridine-3- (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 | carboxamide (gq, J = 9.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H) \ ‏المادة ا ا تم استخدامها مباشرة في‎ ‏الخطوة التالية‎ | (ethylsulfonyl)pyridin-2- ‏البادئة‎ ‎yl]methyl}-5-iodo-6- ‎methyl-2-oxo-1,2- ٠١ ‏رقم‎ ‎dihydropyridine-3- ‎carboxamide ‎\Y ‏المادة تل تم استخدامها مباشرة في‎ ‏الخطوة التالية‎ | (ethylsulfonyl)pyridin-2- ‏البادئة‎ ‎yl]methyl}-5-iodo-6- . methyl-2-0xo-1,2- ١١ ‏رقم‎ ‎dihydropyridine-3- ‎carboxamide ‎Yio
المركب ‎m/z H NMR‏ مادةٌ بادئة للمثال رقم : المادة ‎5-lodo-N-methyl-2-oxo-‏ اسع ‎YA‏ ‎١ 1-]3-‏ البادئة ‎(trifluoromethyl)phenyl]-‏ ‎1,2-dihydropyridine-3- ١١‏ ردم ‎carboxamide‏ ‏المادة ‎1-(3,5-Dichlorophenyl)-‏ ان استخدامها ‎pile‏ 83 4 ‎5-iodo-N,6-dimethyl-2- ١‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‏ | ‎0x0-1,2-dihydropyridine-‏ | الخطوة التالية ‎3-carboxamide .‏ المادة ‎a5 | 1-(3,5-Difluorophenyl)-‏ اإستخدامها ‎Y. 85 pile‏ ‎N-[2-(1 H-imidazol-4-‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‎yl)ethyl]-5-iodo-6-‏ | الخطوة التالية 8. ؛٠ ‎methyl-2-0x0-1,2-‏ ‏ركم ‎dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة ‎1-(3,5-Difluorophenyl)-‏ | ى استخدامها مباشر 33 ‎Y‏ ‎5-iodo-6-methyl-N-(2- ?‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‎morpholin-4-ylethyl)-2-‏ | الخطوة التالية ‎oxo-1,2-dihydropyridine- o‏ رقم 10 ‎3-carboxamide‏ ‏المادة ‎1-(3,5-Difluorophenyl)-‏ | 3 استخدامها مباشر 35 ‎YY‏ ‎5-iodo-N,6-dimethyl-2- 1‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‎ox0-1,2-dihydropyridine-‏ | الخطوة التالية ‎3-carboxamide .‏ المادة ‎yy oVA,. | 975(t,J=5.9 Hz, 1H), 8.58 3-lodo-6-methyl-N-[(3-‏ ‎(s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), | methylisoxazol-5-‏ البادكة ‎(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 yl)methyl]-2-oxo-1-[3-‏ 7.82 ‎(d, 7-7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, (trifluoromethyl)- .‏ رقم ‎IH), 4.57 (d, J=6.0 Hz, | phenyl]-1,2- ١١‏ ‎2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, dihydropyridine-3-‏ ‎3H) carboxamide‏ المادة ‎an N-[3-(1 H-Imidazol-1-‏ استخدا ‎Yo 33 vile‏ ‎yDpropyl]-5-iodo-6-‏ ¢ مها مباشرة في البادئة ‎methyl-2-0x0-1-[3-‏ | الخطوة التالية ‎(trifluoromethyl)- Ag‏ رقم ‎phenyl]-1,2- ١8‏ ‎dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏
‎Vv —‏ 9 _ المركب ‎sale m/z H NMR‏ بادئة للمثال رقم : المادة ‎2-Iodo-6-methyl-2-oxo-‏ | ني استخدامها ‎Yu 33 pile‏ مووز 2 ‎A‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‎yl)-propyl]-1-[3-‏ | الخطوة التالية ‎(trifluoromethyl)phenyl]- ١ 3‏ رقم ‎1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة -1)]- | تم استخدامها مباشرة ة لال ‎Hydroxycyclopropyl)- ١‏ ,5 مها مباشرة في البادئة | ‎methyl]-5-iodo-6-methyl-‏ | الخطوة التالية ‎2-0x0-1-[3- XY.‏ رقم ‎(triflucromethyl)- ٠‏ ‎phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة -2)-5-1000-77 ‎ao‏ استخدا مات د ‎Yq i‏ ‎methoxyethyl)-6-methyl- ١‏ 5 مها مباشرة في البادئة ‎2-0x0-1-[3-‏ | الخطوة التالية ‎(trifluoromethyl)phenyl]- ”١ og‏ ركم ‎1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة ‎NV-(2-Hydroxy-2-‏ | نر إستخدامها ‎pale‏ 85 م ‎methylpropyl)-5-iodo-6- ١‏ . مها مباشرة في البادئة ‎methyl-2-oxo-1-[3-‏ | الخطوة التالية ف ‎(trifluoromethyl)phenyl]- YY‏ ركم ‎1,2-dihydropyridine-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة ‎a | NV-(2-Hydroxy-2-‏ إستخدامها مباشر 83 )£ ‎v4,‏ ‎methylpropyl)-5-iodo-6- |‏ تم استخدامها مباشرة في البادئة ‎methyl-2-oxo0-1-[3-‏ | الخطوة التالية ‎(trifluoromethyl)phenyl]- .‏ رقم ‎1,2-dihydropyridine-3- | ١"‏ ‎carboxamide‏ ‏المادة ‎dimethyl‏ اا تم | مام امها مباشرة فى ‎Y ‘ $ ٠‏ $ ‘ -3]-0<*0-1 ” البادئة ‎(trifluoromethyl)-‏ | الخطوة التالية ‎UY gv‏ ‎phenyl]-1,2- .‏ رقم ‎dihydropyridine-3- YE‏ 4 14 ‎carboxamide‏
— aA — ‏مادة بادئة‎ m/z HNMR ‏المركب‎ ‏للمثال‎ ‎: ‏رقم‎ ‎(£0 (£8 6١ >-[(4- ‏المادة‎ ‎Cyanophenyl)sulfinyl]-6- ‎CEA (EY methyl-2-oxo0-1-[3- ‏البادئة‎ ‎(trifluoromethy!)phenyl]- . 0x £9 1,2-dihydropyridine-3- Yo ‏رقم‎ ‎OY ‏نف‎ carboxylic acid 0¢ (oF oY (00 1 ‏المادة -4)]-5 | تم استخدامها مباشرة ة‎ ‏مها مباشرة في‎ 3 Cyanophenyl)sulfinyl]-2- ١ ‏الخطوة التالية‎ | ox0-1-[3- ‏البادئة‎ ‎(trifluoromethyl)- v1 phenyl]-1,2- ‏رقم‎ ‎dihydropyridine-3- ‎carboxylic acid qv otv 4 9.73 (t,J=5.9 Hz, 1H), 8.58 3-lodo-6-methyl-N-[(3- ‏المادة‎ ‎(s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), | cyclopropylisoxazol-5- 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 | yl)methyl]-2-oxo0-1-[3- ‏البادئة‎ ‎(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, (trifluoromethyl)phenyl]- vw 1H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, | 1,2-dihydropyridine-3- 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98- | carboxamide 1.90 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H) (YA ‏المادة البادئة‎
N-[4-(Cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5 -iodo-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide .١ ‏تم تحضير مركب العنوان بإتباع إجراء مشابه لذلك المشروح بالنسبة للمادة البادئة رقم‎ ٠م‎
— 9 9 — '"H NMR (CDCl3): 6 9.86 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83-7.80 (3H, m); 7.75 (1H, t,
J 7.8 Hz); 7.49-7.47 (3H, m); 7.40 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.66 (2H, t, J 5.7 Hz); 2.42 (1H, m); 2.31 (3H, s); 1.32 (2H, m); 1.01 (2H, m);
APCI-MS m/z: 617 [MH]. : (AV) ‏مثال رقم‎ o 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-(phenylthio)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide تمت إذابة تراي بيوتيل ‎phenyl)‏ ثيو) قصديران )£00 مجم؛ ‎١‏ ملي مول) و ‎5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-‏ ‎dihydropyridine-3-carboxamide ٠١‏ (المادة البادئة رقم ‎١٠ pal ٠ ١‏ ملي مول) وذلك في ‎(Ja 9 DMF‏ . وثمث إضافة : ‎١٠ ana ©) bis(tri-t-butylphosphine)palladium‏ ملي مول) ونزع الغازات من الخليط بنفس ‎(Pla argon‏ المحلول؛ حيث يتم بعد ذلك تسخينه في فرن موجات دقيقة حتى ١٠٠7م‏ لمدة © دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل ثم وضعه مباشرة في ‎HPLC‏ تحضيري. وتم تجميع ‎vo‏ الأجزاء المناسبة وتجفيفها بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) ف مجم) ‎٠‏
- Nes — 'H-NMR (DMSO-d): 6 9.81 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, SH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 572.9 [MH]. :(AA) ‏هم مثال رقم‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-5-(phenylsulfinyl)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏تم خلط‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-5-(phenylthio)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ٠١ ‏ملي مول)‎ ١٠9 ‏مجم؛‎ ¥0) sodium periodate ‏ملي مول) و‎ ١5٠ cama To (AY ‏(من المثال‎ ‏وتم تقليب الخليط عند 60 م طول الليل.‎ . (Ja Y ) ‏مل) وتمت إضافة الماء‎ ٠ ( methanol ‏في‎ ‏وتقليب الخليط لمدة ؛ ساعات‎ (ans 0 ) sodium periodate ‏ثائية من‎ de ya ‏وتمت إضافة‎ ‏وتبخيره وتم إدخال المتبقي‎ silica ‏ثم تم تبريده؛ وترشيحه؛ خلال عمود قصير من‎ 5 ٠١ ‏عند‎ ‏تحضيري. وتم تجميع الأجزاء المناسبة وتجفيفها‎ HPLC ‏الزيتي ذى اللون الأصفر الباهت إلى‎ ve . ‏ل مجم)‎ ) s ‏بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا‎ 'H-NMR (DMSO-d): 6 9.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.43 (m, 13H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);
— \ ٠ ١ —
APCI-MS m/z: 589.0 [MH"]. : (A 9 ) ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-5-(phenylsulfonyl)-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏تمت إذابة‎ oo 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-(phenylthio)-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏مل). وتمت إضافة‎ ©) acetic acid ‏ملي مول) في‎ ١7 ‏مجم؛‎ ٠0 AY ‏(مثال‎ ‏مل من محلول 77# في الماء) وتقليب الخليط عند ١٠م طول الليل.‎ ¥) hydrogen peroxide ‏لأجز اء‎ ١ ‏نصف تحضيري. وتم تجميع‎ HPLC ‏وثمت تنقية خليط التفاعل مباشرة باستخدام‎ ٠ ‏المناسبة وتجفيفها بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) ل‎ "H-NMR (DMSO-d): 5 9.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.01 - 7.51 (m, 13H), 4.59 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 604.9 [MH]. vo (30) ‏مثال رقم‎ 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
- ١.7 sodium methylthiolate ‏ملي مول)‎ ١ ‏مجم؛‎ 7 4( Tributylstannyl chloride hla ‏تم‎ ‏طول الليل . وتم ترشيح خليط‎ (Jo Yo ) acetonitrile ‏ملي مول) وتقليبه في‎ ١ ‏مجم؛‎ Yo. ) ‏مل)؛‎ ¥) DMF ‏قصير من 801168 . وتم تبخير الرشيح وإذابة المتبقي في‎ 3 gas ‏التفاعل في‎ : ‏وتمثت إضافة‎ 5-lodo-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3 -(trifluoromethyl)phenyl]}-1,2- 0 dihydropyridine-3-carboxamide © +) bis(tri-t-butylphosphine)palladium ‏ملي مول) ى‎ ١ ‏(المادة البادئة رقم 69 890 مجم؛‎ ‏خلال المحلول؛ حيث تم تسخينه‎ argon Cady ‏ملي مول) وطرد الغازات من الخليط‎ ١.١ ‏مجم؛‎ ‏في فرن موجات دقيقة حتى 90٠7م لمدة £0 دقيقة. وتم ترشيح خليط التفاعل ثم وصفه مباشرة‎ : ‏تحضيري . وتم تجميع الأجزا ع المناسبة وتبخيرها . وأدى ذلك إلى الحصول على‎ HPLC ‏في‎ ١ 6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-(methylthio)-2-oxo-1-[3 -(trifluoromethyl) phenyl] - 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ‏مجم) وكانت هذه المادة نقية بما يكفي‎ FVY) ‏في صورة مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى الصفرة‎ ‏ملي‎ 0,١ ‏مجم؛‎ ©) methylthio ‏لاستخدامها مباشرة في الخطوات التالية. وتم خلط مركب‎ ‏وتمت إضافة‎ (Je V+) methanol ‏ملي مول) في‎ ١7 ‏مجم؛‎ V+) sodium periodate ‏مول) و‎ ١ ‏حيث ثم تبريده وترشيحه خلال عمود‎ ٠ ‏ام طول الليل‎ ٠ ‏وتم تقليب الخليط عند‎ . (Je Y ) ‏الماء‎ ‏تجميع الأجزاء‎ alg ‏تحضيري.‎ HPLC ‏قصير من 511168 ثم تبخيره. وتم إدخال المتبقي إلى‎ 913 ) ‏المناسبة وتجفيفها بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎
- ١ 'H-NMR 014150-40: 5 9.77 ) J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.69 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (s, 1 AH), 2.77 (s, 1.6H), 2.08 (s, 1.4H), 2.08 (s, 1.6H);
APCI-MS m/z: 527.3 [MH]. . ( 19 ) ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0xo-1-[3-(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide : ‏تمت إذابة‎ 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide ٠١ hydrogen ‏مل). وتمت إضافة‎ 0) acetic acid ‏مل من محلول 775 في الماء) في‎ 9 ‏وتمثت تنقية‎ ٠ ‏طول الليل‎ a Te ‏مل من محلول م في الماء) وتقليب الخليط عند‎ 9 peroxide ‏نصف تحضيري. وتم تجميع الأجزاء المناسبة وتجفيفها‎ HPLC ‏خليط التفاعل مباشرة باستخدام‎ . ‏مجم)‎ YY ) ‏بالتجميد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ "H-NMR (DMSO-de): 6 9.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 - 7.76 (m, 6H), 7.54 ١ )0 1 8.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 542.9 [MH].
Yio
- ١.6 0- : (4 Y ) ‏مثال رقم‎ 5-(Benzylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3 -(trifluoromethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide (30) ‏تم تحضير هذا المركب بإتباع إجراء مشابه لما تم شرحه بالنسبة للمثال رقم‎ 'H-NMR (DMSO-d): 6 9.73 (1, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.65 o (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.54 (s, 1.5H), 1.54 (s, 1.5H);
APCI-MS m/z: 603.4 [MH]. : ( q 9 ‏مثال رقم‎ 5-(Ethylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- Ve (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide . ( q. ) ‏تم تحضير هذا المركب بإتباع إجراء مشابه لما تم شرحه بالنسبة للمثال رقم‎ 11-1 (DMSO-d): 6 9.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 - 7.74 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.79 (m, 2H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H); Vo
APCI-MS m/z: 541.3 [MH].
_ \ “Oo — i(4¢ ) ‏مثال رقم‎
Methyl 3-({2-methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino}carbonyl)-6-oxo-1-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridin-3-yl} sulfinyl)propanoate . ( 90( ‏تم تحضير هذا المركب بإتباع إجراء مشابه لما تم شرحه بالنسبة للمثال رقم‎ 'H-NMR )014150-40: 58 9.76 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.68 (s, 0.5H), 8.68 (s, 0.5H), 7.98 - © 1.71 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.60 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.27 - 3.01 (m, SH), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.06 (s, 3H);
APCI-MS m/z: 599.1 [MH"]. (12) ‏مثال رقم‎ 5-(Cyclohexylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- \ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide . ( 90( ‏تم تحضير هذا المركب بإتباع إجراء مشابه لما تم شرحه بالنسبة للمثال رقم‎ 1111/8 0110-4: 9.79 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 - 7.75 (m, 6H), 7.55 (d, /=8.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.09 (m, 4H); Vo
APCI-MS m/z: 595.1 [MH"].
‎١١.١ -‏ - مثال رقم (17): ‎5-(Cyclopropylsulfonyl)-N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-0xo-1- [3-‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏أ- ‎:Sodium cyclopropanesulfinate‏ ثم الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء؛ مع البدء بسيكلو بروبان سلفونيل كلوريد؛ باستخدام إجراء تخليقي مشابه لذلك الذي ثم شرحه في : ‎-Helvetica Chimica Acta, vol. 86 (2003), 65-81.‏ ‎'H NMR (CD;0D): 8 1.87 (1H, tt, J 8.2, 5.0 Hz); 0.75 (2H, m; 0.61 (2H, m).‏ ‎Ta‏ ‎5-(Cyclopropylsulfonyl)-N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzy!] -6-methyl-2-o0xo0-1-[3- ٠١‏ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‏ثم تقليب خليط من : ‎N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5-iodo-6-methyl-2-oxo-1- [3-(trifluoromethyl)phenyl]‏ ‎-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide‏ ‎Vo‏ (المادة ‎All‏ رقم ‎١78,4 (YA‏ مجم 079 ملي مول) ‎copper(I) iodides‏ )1 ,11 مجم؛ و ‎١.7١7‏ ملي ‎sodium cyclopropanesulfinate (Use‏ (المثال 147( 8 ‎VO,‏ مجم؛ 4 ملي مول) و ‎(de Y) DMF‏ وذلك عند ‎sad 2°) ov‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتجزئته بين ‎ethyl acetate‏ والماء. وتم غسل الطبقة العضوية بالماء والأجاج؛ وتجفيفها
- ١.7
HPLC ‏وترشيحها وتركيزها في الفراغ. وتمت تنقية المتبقي باستخدام‎ sodium sulfate ‏باستخدام‎ ‎(ZY ‏مجمء‎ VY) ‏تحضيري للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ١11 NMR ‏:(ياط)‎ 8 9.60 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.09 (1H, s); 7.90 - 7.76 (4H, m); 7.53 (1H, s); 7.49 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, m); 2.60 (1H, m); 2.42 (1H, m); 1.44 (2H, m); 1.33 (2H, m); 1.18 (2H, m); 1.02 (2H, m); 2.54 (3H, s); °
APCI-MS m/z: 595.4 [MH"]. ‏المتعادلة البيضاء.‎ LAY ‏_بشري من‎ Elastase ‏الذي تم تخميده باستخدام‎ FRET ‏اختبار‎ ‏منقى من مصل‎ (HNE) ‏من خلال متعادلة بيضاء‎ Elastase ‏يتم في هذا الاختبار استخدام‎ ‏وتم‎ «(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841) sodium chloride 5 ¢ sodium acetate (NaOAc) ‏ملي مولار من‎ 5٠ ‏في محلول‎ HNE ‏تخزين‎ ٠ - ‏عند‎ JY glycerol ‏بإضافة‎ 0,0 pH ‏ملي مولار؛ وعند رقم هيدروجيني‎ ٠٠١ (NaCl) : ‏م. وكانت المادة المستخدمة الخاضعة لتأثير الإنزيم هي‎ ٠٠
Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740;
Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64) .a Y+— ‏عند‎ dimethyl sulphoxide (DMSO) ‏وتم تخزين المادة الخاضعة لتأثير الإنزيم في‎ 05 ‏مركبات الاختبار ومواد المقارنة تم وضعها في أطباق سوداء‎ : AYE ‏وكانت إضافات الاختبار‎ ‏وتلي ذلك‎ DMSO 71٠٠ ‏ميكرولتر في‎ ١ ١ (Greiner 655076) ‏مسطحة القاع‎ lye 96 ‏ذات‎ ‏باستخدام‎ pH ‏في محلول التقييم المنظم للرقم الهيدروجيني‎ HNE ‏ميكرولتر من‎ Vo ‏إضافة‎ ‏وكانت ظروف المحلول المنظم‎ X-100 ‏(علامة تجارية)؛‎ Triton ‏من المنظف‎ 70,60 ‏ملي مولار‎ ٠٠١ Tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS) : ‏المستخدم في الاختبار كالآتي‎ ٠ ‏ملي مولار. وتم عمل حضانة للإنزيم والمركبات‎ ٠00 NaCl ‏و‎ (V,0 pH ‏(رقم هيدروجيني‎
‎١8 -‏ - عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١5‏ دقيقة. وعندئذ تمت إضافة ‎Wo‏ ميكرولتر من المادة الخاضعة لتأثير الإنزيم. وتم عمل حضانة لخليط الاختبار لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وكانت تركيزات إنزيم ‎NHE‏ والمادة الخاضعة لتأثير أثناء الحضانة هي ‎VY‏ نانو مولار و ‎٠٠١‏ ‏ميكرومولار بالترتيب. وعندئذ تم إيقاف الاختبار بإضافة ‎٠٠0‏ ميكرولتر من محلول إيقاف ‎٠٠١ acetic acid) °‏ ملي مولارء و ‎٠٠١ sodium monochloroacetate‏ ملي مولار و ‎sodium‏ ‎٠١ acetate‏ ملي مولار؛ رقم هيدروجيني ‎pH‏ 6,7( وتم قياس التفلور بجهاز ‎Wallac 1420 Victor 2‏ وتم ضبط الجهاز كالآتي: الاستثارة عند 780 نانومترء الانبعاث عند £710 نانومتر؛ قيم 1050 تم تحديدها باستخدام طريقة 64 لضبط المنحنى باستخدام الطراز ‎Yeo‏ ‎٠‏ وعند اختبارها في الفرز السابق؛ أعطت مركبات الأمثلة ‎Lo‏ ل ,و10 لتثبيط نشاط ‎Elastase‏ ‏في الخلية المتعادلة البيضاء عند تركيز أقل من ‎To‏ ميكرومولار مما يوضح أن مركبات الاختراع يتوقع أن يكون لها خواص علاجية مفيدة. ونتائج العينات موضحة في الجدول التالي: 0 تثبيط ‎Elastase‏ البشري في الخلايا المتعادلة مركب ‎ied‏ رقم البيضاء ‎(ICs)‏ (بالميكرومولار) ‎EE‏ # ا ااا

Claims (1)

  1. - ١.8 ‏عناصر_ الحماية‎ HI) ‏مركب من الصيغة‎ -١ ١ ‏الم‎ R® © ‏"الي يجب ال-2‎ TL R N 0 . ‏3ج‎ ‎(1) ‎dus YF ¢ alkyl C;-C sl hydrogen ‏أ تمثل‎ ¢ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏عدداً صحيحاً عبارة عن صفر أو‎ m ‏حيث تمثل‎ S(O) ‏تمثل‎ W © ¢~NR¥-— ‏أو‎ -CHy~ ‏رابطة مفردة أو‎ Baz 1 ‏ونظام‎ alkyl Ci-Cs ‏أو مجموعة يتم اختيارها من‎ OH ‏أو‎ hydrogen ‏ذرة‎ Ju RV ‏ذرات ويشتمل اختيارياً على ذرة عدم‎ ٠١ ‏حلقي مشبع أو غير مشبع به من © إلى‎ A ‏؛‎ sulphur ‏والكبريت‎ oxygen ‏تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من‎ 4 ‏ويمكن أن يكون في كل مجموعة استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على‎ ٠ Ci-Cas halogens alkoxycarbonyl Ci-Ces phenyl ‏الأقل يتم اختيارها من‎ ١١ F ‏استبدال بذرة‎ 45 alkyl C-C3 sNO; ‏و‎ OH ‏و 02و‎ alkoxy C,-C4 ‏و‎ alkyl VY ‏استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات 17 ؛‎ lo alkoxy C-Cy ‏واحدة أو أكثرء و‎ ٠" «S(0),R* 5 C,-C4 alkanoyl s « CHO 5 01333 «C=CR*™ ‏وتلعتلعيو‎ ٠ ¢ OSO,R™, Ve CC ‏أو‎ formyl J alkyl C-C ‏أو‎ H - ‏منهما على حدة‎ JSR"? ‏ويمثل 82 و‎ ١ ‏أو تمثل المجموعة 118283 حلقة آزا ع0 2800116 بها من © إلى‎ ٠ alkanoyl VV ‏أرق‎
    - ١١. — NR? ‏ذرات تتضمن اختيارياً ذرة عدم تجانس أخرى يتم اختيارها من 0 و 8 و‎ # VA ¢ phenyl 5 Si(CH3); ‏أو‎ C)-Csalkyl dH ‏"تع تمثل‎ 4 ‎٠‏ وتمثل للع و ‎C-Cralkyld H ¢R*‏ ؛ ويمكن أن يكون في هذا ‎alkyl‏ استبدال ‎YY‏ اختياري بذرة 7 واحدة أو أكثر؛ ‎YY‏ #'8 تمثل ‎JH‏ ؟؛ ‎RP YY‏ تمثل ‎phenyl‏ أو حلقة عطرية غير متجانسة بها © أو + ذرات وتحتوي ما ‎YE‏ يتراوح بين ‎١‏ و * ذرات عدم تجانس يتم اختيار كل منها على حدة من 50 5 و ‎N‏ ‎Yo‏ ويمكن أن يكون في هذه الحلقة استبدال اختياري بما لا يقل عن مجموعة استبدال + واحدة يتم اختيارها من ‎halogen‏ وم0-0 ‎cyanoy alkyl‏ و-ر ‎alkoxy‏ و ‎nitro YY‏ و ‎methylcarbonyl‏ و5ت118278 و ©-© _الألله بها استبدال بذرة ‎F‏ واحدة أو ‎YA‏ أكثر و ,©-© ‎ley alkoxy‏ استبدال بذرة 7 واحدة أو أكثر؛ ‎RY YY‏ و كلع تمثل ‎JS‏ منهما على حدة 11 أو ‎Cus alkyl CC;‏ يمكن أن يكون في ‎٠٠‏ مجموعة ‎alkyl‏ المذكورة استبدال آخر ‎Fao‏ واحدة أو أكثر؛ ‎R* 9١‏ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎Se alkyl C-Ce‏ أن يكون بها استبدال اختياري ‎TY‏ بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎hydroxyls fluoro‏ و 0-06 ‎alkoxy YY‏ ؛ ‏؛© . * تمثل رابطة مفردة أو ‎NR? 5¢O‏ أومجموعة ‎-Y- alkylene —Ci-Cs‏ حيث ‎Y‏ ‎Yo‏ تمثل رابطة مفردة أو ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ أو ‎NR?*‏ أو «(5)0 ؛ ويمكن أن
    © . يكون في ‎alkylene‏ المذكورة استبدال آخر اختياري ب 011 أو ‎halogen‏ أو ‎CN‏ ‏بت ‎SOR" 5 CONR¥R*, C)-C;alkoxy sNR¥R*® J‏ « رو 01 ¢ ‎TA‏ أو تتصل ‎RY‏ و ‎X‏ ببعضهما بحيث تمثل المجموعة ‎NRX‏ حلقة آزا بها ما يتراوح ‎TA‏ بين 50 7 ذرات وتتضمن اختيارياً ذرة عدم تجانس واحدة أخرى يتم اختيارها من 6 © و 8و ‎NR™‏ « ويمكن أن يكون في هذه الحلقة استبدال اختياري ب ‎alkyl C1-Cs‏
    - ١١١ -
    ‎١‏ أو 120855846؛ ويمكن أن يكون هذه ‎alkyl‏ استبدال اختياري ‎Jal‏ ب 011؛
    ‎: ‏أحادياً يتم اختياره من‎ Lala ‏نظاماً‎ RS ‏وإما أن تمثل‎ £Y ¢ phenoxy ‎« phenyl ¢¢
    ‏0 حلقة عطرية غير متجانسة بها © أو 7 ذرات تشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة في £1 الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريت ‎sulphur‏ ؛
    ‎Lisa ‏مشبعة أو غير مشبعة‎ hydrocarbyl C3-C¢ ‏حلقة‎ ١
    ‎fA‏ حلقة غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؛ و 7 ذرات وتكون مشبعة أو غير مشبعة ‎Wa £4‏ وتشتمل على ذرة عدم تجانس واحدة على الأقل في الحلقة يتم اختيارها من ‎oxygen | ٠‏ و ‎S(O),‏ و11829؛ حيث يمكن اختياريا إحلال مجموعة ‎carbonyl‏ محل )0 ذرة كربون واحدة على الأقل في ‎Ada)‏
    ‎oY‏ أو تمثل ‎RS‏ نظاماً حلقياً ثنائياً يتم فيه اختيار الحلقتين - كل منهما على حدة - من ‎ov‏ النظم الحلقية الأحادية المُعرفة في البنود ‎١‏ 7؛ 7؛ 4 و 0 السابق ذكرهاء حيث ‎of‏ تكون الحلقتان ملتحمتين أو مرتبطتين مباشرة ببعضهما أو تفصلهما مجموعة رابطة ب ‎an‏ اختيارها من ‎S(O)‏ أو © ‎alkylene‏ يمكن اختياريا أن تحتوي على واحدة أو ‎en‏ أكثر من ذرات عدم التجانس الداخلية أو الطرفية التي يتم اختيارها من ‎oxygen‏ ‎ov‏ والكبريت ‎sulphur‏ 5 1087 والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة ‎OA‏ استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎hydroxyl‏ وه«ه و 0-66 ‎alkoxy‏ .
    ‏4 ويمكن أن يكون في النظام الحلقي الأحادي أو الثنائي ‎monocyclic or bicyclic ring‏ ‎system 1‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎oxygen ١‏ رلا ر ‎OH‏ ر ‎alkyl C;-Cs‏ و ‎NRYR*™; halogens alkoxy C;-Cs‏ « 1 روات ‎COR” 5 « OSO,R¥‏ «
    ‎Yyio
    ‎1١٠١7 -‏ - ‎١ C(E=NH)NH,s 1%‏ ول بلتعلارمى.؛ ‎SC(=NH)NH;5 C(S)NR¥R*;‏ 2 ‎S(0),R* 5 « NR**C(=NH)NH,s 1t¢‏ « اعت تارمق « 5 ‎C-C; alkoxy‏ يكون بها استبدال بذرة “ل واحدة أو أكثر ‎lo C-Csalkyly‏ استبدال ب ‎SOR®‏ ‏1 أو بذرة ‎F‏ واحدة أو أكثر؛ ويمكن أن يكون في مجموعة 0-0 ‎alkyl‏ المذكورة ‎VY‏ استبدال اختياري ‎LAT‏ بمجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cyano‏ ‎alkoxy s hydroxyls TA‏ تكن ‎C;-Cgalkyls‏ فيو ‎-C(O)NRZR*‏ ¢ ‎1a‏ أو يمكن أيضاً أن تكون 18 هي ‎H‏ ‎7٠‏ 5 20 تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl C;-Cs‏ أو ‎carbonyl alkyl C;-Cs‏ أو يو ‎alkoxycarbonyl ١/٠‏ ؛ ‎R?' VY‏ تمل ‎hydrogen‏ رو ‎cycloalkyl C3-Cg of alkyl C;-C¢‏ ؛ ويمكن أن يكون في ‎VY‏ أي من مجموعتي ‎alkyl C1-Cs‏ و :©-:© ‎cycloalkyl‏ )5582 استبدال اختياري ‎VE‏ بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها بصورة مستقلة من ‎OH‏ و ‎CN‏ و :0-0 ‎alkoxy Vo‏ و المتتعترم؛ ‎VA‏ وتمثل ‎RY‏ و 83# - كل منهما على حدة - 11 أو ‎formyl § Ci-Csalkyls‏ أو لال ‎alkanoyl C,-Cq‏ ؛ ‎VA‏ وتمثل 87 و 89 - كل منهما على ‎H— saa‏ أو ‎formyl § C)-Cealkyls‏ أو 4 بر ‎alkanoyl‏ + أو 8)0(,89 أو 50108789 ؛ ويمكن أن يكون في مجموعة ‎alkyl Aw‏ المذكورة استبدال اختياري ‎Lal‏ ب ‎CN 4 halogen‏ أى ‎Ci-Cialkoxy‏ ‎CONR¥R® J AY‏ ¢ ‎AY‏ وتمثل ‎RY‏ و 89 - ‎JS‏ منهما على حدة - ‎H‏ أو ‎alkyl C-Cs‏ أو ‎C3-Cs‏ ‎cycloalkyl AY‏ ؛ ‎Af‏ مهي صفر ‎YH)‏ ‎q Ao‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏
    ‎Yio
    ‎١١٠١ -‏ - ‎paar AY‏ أو ‎١‏ أو '؛ ‎١ AY‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎AA‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎Vv AQ‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎RS, R%, RY RY, R32, RY, RY, R% RS, R R3, R22 Judy q.‏ ‎RS, RS, RY RO, RY R¥ R* R 3)‏ وائع ‎RY, RS, RS‏ و ‎R®, R?, R®, R¥,R® 7‏ و “عزو 85 - كل منها على حدة - ‎halogen‏ أو ‎AY‏ يعن ‎alkyl‏ ¢ 4 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎١‏ ¥ - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تمثل ‎RM‏ مجموعة ‎phenyl‏ يمكن ‎Y‏ أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيار كل منهما على حدة من 7١0و ‎sF‏ 01و :8و 05و ‎C=CH 3NO;‏ . ‎١‏ * - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث تمثل 7 رابطة مفردة. ‎١‏ ؛ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى (7)؛ حيث تمثل 18 مجموعة ‎Lo phenyl‏ استبدال بمجموعة ‎trifluoromethyl‏ . ‎٠ ١‏ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎o£)‏ حيث تمثل 185 مجموعة ‎phenyl |"‏ أو ‎lg pyridinyl‏ استبدال ب 5)0(1825- حيث تمثل ‎v‏ العدد ؟.
    - ١٠6 - .11 ‏إلى (5)؛ حيث تكون 18 هي‎ )١( ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ - ١ ١ ‏يتم اختيارها‎ )١( ‏كما هي معرفة في عنصر الحماية رقم‎ (I) ‏ا - مركب من الصيغة‎ ١ ‏؟ من:‎ N-Cyclopropyl-5-[(4-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- v (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 1 2-0x0-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-5-(phenylsulfinyl)-1-[3- ° (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 4 5-[(4-Bromophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo- 7 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; A 5-[(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2- q oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏أ‎ ‎5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-cyclopropyl-6-methyl-2-ox0-1-[3- ١١ (trifluvoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; \Y N-{[5-(Cyclopropylsulfonyl)pyridin-2-yl]methyl}-2-0x0-5-(phenylsulfinyl)-1- yy [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١ 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2- \o oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١ N-Cyclopropyl-5-[(3-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- ١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; \ A N-Cyclopropyl-5-[(2-methoxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0x0-1-[3- 9 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 7 ‏حرق‎
    - ١١م‎ — 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[(28)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- 7١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; YY 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-ox0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- YY 1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ve 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl}-2-oxo-1- vo [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 71 5-[(2-Cyanoethyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1- vv [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; YA 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-cyclopropyl-1-(3,5-difluorophenyl)-6-methyl- va 2-0x0-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; v. 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-{[S-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl]methyl ( -6- 9 methyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- vY carboxamide; 7" 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N- {[5- ve (ethylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-6-methyl-2-o0x0-1,2-dihydropyridine-3- vo carboxamide; v1 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-N-{[5- vv (ethylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl }-6-methyl-2-oxo0-1,2-dihydropyridine-3- FA carboxamide; v4 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-ox0-1-[ 3- 3 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 23 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-N,6-dimethyl-2-oxo-1,2- 3 dihydropyridine-3-carboxamide; al
    - ١٠1 = 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N-[2-(1 H-imidazol-4- t yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; io 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-6-methyl-N-(2- 3 morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ty 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-1-(3,5-difluorophenyl)-N,6-dimethyl-2-oxo0-1,2- $A dihydropyridine-3-carboxamide; £4 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[(3-methylisoxazol-5-yl)methyl]-2- or oxo0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 8١ N-Cyclopropyl-5-[(4-hydroxyphenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- oY (trifluoromethy)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; oy 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[3-(1 H-imidazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo- ot 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏ب‎ ‎5-[(4-Cyanopheny!)sulfinyl]-6-methyl-2-ox0-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-1- 85 yDpropyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ov 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[(1-hydroxycyclopropyl)methyl]-6-methyl-2- oA 0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; °4 1-(3-Cyanophenyl)-5-[(4-cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-{[5- 1 (methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-oxo0-1 ,2-dihydropyridine-3 - 11 carboxamide; 1 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-methoxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- ny (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; e 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-6-methyl-2-oxo- 18 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 11 ‏أرق‎
    = ١١١ - 5-[(4-Chlorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0- wv 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; A 6-Methyl-5-[(4-methylphenyl)sulfinyl]-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0- 58 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Ve 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-[(4-nitrophenyl)sulfinyl]-2-oxo-1- 7١ [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏ل‎ ‎6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- 7 5-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfinyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; vi 5-{[4-(Acetylamino)phenyl]sulfinyl}-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]- ve 2-0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 71 5-[(4-Ethylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1- YY [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; VA 5-[(4-Fluorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1- 71 [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; A 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl}-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-N-{[5- A (methylsulfonyl)pyridin-2-ylJmethyl}-2-0x0-1,2-dihydropyridine-3- AY carboxamide; AY 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-ethyl-6-methyl-2-oxo0-1-[3- At (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Ao 5-[(4-Chlorophenyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- Al (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; AY N-Ethyl-5-[(4-fluorophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- AA (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Ad Yio
    - ‏ا‎ - 5-[(4-Fluorophenyl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-o0x0-1-[3- A. (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 51 5-[(4-Bromophenyl)sulfinyl}-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- ay (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ay 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- ¢ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ie 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl}-N-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- 41 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; av N-Methyl-2-0x0-5-(phenylsulfinyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- A dihydropyridine-3-carboxamide; 4 N-(Cyanomethyl)-5-[(4-cyanophenyl)sulfinyl}-6-methyl-2-oxo0-1-[3- Yoo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-[2-(1 H-imidazol-4-yl)ethyl]|-6-methyl-2-oxo- ٠ 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxypropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- Ved (trifluoromethyl)phenyl}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏با‎ ‎5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-1-[3- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-6-methyl-2- ٠ ox0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Yd 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- ٠٠١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ : 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl}-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-2-oxo0-1-[3- VIY 1١+66
    - ١١- (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; "١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-6-methyl-2-0x0-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1- ١٠١ yDpropyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfinyl]-N-(2-methoxypropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- ١١١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١7 6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N-{[5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yljmethyl}-2- ١٠4 oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; VA 2-0x0-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-5-(phenylsulfonyl)-1-[3- ٠٠ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-o0xo0-1-[3- ١١١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; yyy 5-{[4-(Acetylamino)phenyl]sulfonyl}-6-methyl-N-[4- ١ (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- ١ dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ 5-[(4-Ethylphenyl)sulfonyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo-1- ١١ [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; YYA 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- ١١ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠٠ 5-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-6-methyl-2- ٠١
    0x0-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; AR!
    N-[(3-Cyclopropylisoxazol-5-yl)methyl]-6-methyl-5-(methylsulfonyl)-2-oxo- ‏الال‎
    1-[3-(triflucromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١4
    5-[(6-Cyanopyridin-3-yl)sulfonyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- ١
    - ١7.20 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١١ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]- TY 5-({4-[(trimethylsilyl)ethynyl phenyl} sulfinyl)-1,2-dihydropyridine-3- AL carboxamide; 1 5-[(4-Ethynylphenyl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo- Vi. 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠6١ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzy!]-2-oxo0-5-{[4- VEY (phenylethynyl)phenyl]sulfinyl}-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- VEY dihydropyridine-3-carboxamide; Vt 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-5-[(4-prop-1-yn-1- Vio ylphenyl)sulfinyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- 141 carboxamide; ‏ا‎ ‎5-[(5-Cyanopyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo0-1-[3- VEA (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١ 6-({2-Methyl-5-(methylcarbamoyl)-6-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6- ٠٠ dihydropyridin-3-yl}sulfinyl)nicotinamide; ٠١١ 5-[(5-Chloropyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- Voy (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Yor 5-[(5-Bromopyridin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- Yet
    (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Yoo
    5-[(5-Cyanopyridin-2-yl)sulfinyl]-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl )benzyl]-2- vel oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; yoy
    5-[(5-Bromopyrimidin-2-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- ٠٠١8
    - YY - (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Ved 5-[(6-Bromopyridazin-3-yl)sulfinyl]-V,6-dimethyl-2-oxo-1-[3- Vie (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ 5-[(6-Cyanopyridin-3-yl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-0xo0-1-[3- iy (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Viv 5-[(5-Cyano-2-thienyl)sulfinyl]-N,6-dimethyl-2-0x0-1-[3- Vie (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Vie 5-(1 H-Imidazol-2-ylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo- Vi% 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Viv 6-Methyl-5-[(methylamino)sulfonyl}-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-1- VIA [3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Via 5-(Anilinosulfonyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-0x0-1-[3- Vv. (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١١ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-{[(2-morpholin-4- ‏ل‎ ‎ylethyl)amino]sulfonyl}-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2- 77 dihydropyridine-3-carboxamide; ‏لا‎ ‎5-{[(2-Cyanoethyl)(methyl)amino]sulfonyl}-6-methyl-N-[4- Yve (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl}-1,2- 7 dihydropyridine-3-carboxamide; | ‏لاا‎
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-{[(6-morpholin-4-ylpyridin-3- VVA yDamino]sulfonyl}-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine- 71
    3-carboxamide; YA.
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)-2-0xo-1- A
    - YY - [3-(trifluoromethyl)phenyl]}-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; VAY 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-5-[(pyridin-3- VAY ylamino)sulfonyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3- VAS carboxamide; YAe 2-Methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzylJamino} carbonyl)-6-0x0-1-[3- ١7 (trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridine-3-sulfonic acid: VAY 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-(phenylthio)-1-[3- ‏ها‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; VAS 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-5-(phenylsulfinyl)-1-[3- Ya. (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5١ 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-o0xo0-5-(phenylsulfonyl)-1-[3- Vay (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; Vay 6-Methyl-5-(methylsulfinyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- 144 (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; de 6-Methyl-5-(methylsulfonyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- ٠ (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ٠7 5-(Benzylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3- ‏هذا‎ ‎(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ١ 5-(Ethylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo0-1-[3- Veo (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ve Methyl 3-({2-methyl-5-({[4-(methylsulfonyl)benzyljamino} carbonyl)-6-oxo- 7+" 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6-dihydropyridin-3-yl} sulfinyl)propanoate; ‏رد‎ ‎5-(Cyclohexylsulfinyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-ox0-1-[3- Yet
    - ١7٠ -
    . (trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; v.o 5-(Cyclopropylsulfonyl)-N-[4-(cyclopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo- ARR 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; ‏ا‎ + والأملاح المقبولة صيدلانياً لأي منها . ‎A)‏ - عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما هو معرف ¥ في عنصر الحماية رقم ) ‎٠ ( ١‏ حيث تشتمل هذه العملية على | لآتي : ‎Jeli { v‏ مركب من الصيغة (11): ‎6 ‎R 0 ‏اد‎ ‎Z—W ‎Tr L 1 RN" So ‎2 ‏0 ‏5 حيث ‎Jd‏ ‏4 أ.آ مجموعة تاركة (مثل ‎halogen‏ أو ‎hydroxyl‏ ( وتكون ‎R,R'‏ ‏+ و85 ول و 17 و2 كما سبق تعريفهم في الصيغة (1)؛ ‎A‏ وذلك مع مركب من الصيغة )111( . ‎Ho ‏لجسلا‎ ‎1 a 4 am R
    ‎١٠١76 -‏ - ‎Gun Vo‏ ل و ‎SRY‏ 87 كما سبق تعريفهم في الصيغة (!)؛ أو ‎١١‏ ب) عندما 17 تمثل -5 و ‎JG Z‏ رابطة مفردة أو ‎“CHy‏ ؛ يمكن عمل تفاعل ‎Sd ١‏ من الصيغة (17): هم ‎R®‏ ‎R®‏ حكن رد ‎So 8‏ يمح اج ‎m3‏ ‎VY‏ ‎(IV)‏ ‎٠4‏ حيث تمثل ‎Hal‏ ذرة ‎halogen‏ و« وا ولع ‎R's‏ و 18و25 كما سبق تعريفهم ‎VO‏ في الصيغة ‎of)‏ وذلك مع الجزء المحب للنواة ‎RMZ-S-M‏ حيث ‎RY‏ 7 كما ‎Gu 5‏ تعريفهما في الصيغة ‎(I)‏ 14 تمثل مركب قصدير عضوي أو مجموعة ‎VV‏ عضوية ل ‎boronic acid‏ ؛ أو ‎VA‏ ج) وعندما ‎W‏ تمثل -8 و 2 تمثل رابطة مفردة أو -0117-؛ يتم عمل تفاعل لمركب
    4 .من الصيغة ‎Hal Cua (IV)‏ تمثل ذرة ‎halogen‏ و الاو ‎R'‏ و ول 5 ‎sR‏ ‎To‏ 85 كما سبق تعريفهم في الصيغة ‎(I)‏ ‎7١‏ وذلك مع ‎thio R™-Z-S-H‏ حيث 184و 2 كما سبق تعريفهم في الصيغة (1) في ‎YY‏ وجود ملح نحاس () ؛ ‎YY‏ د) عندما ‎W‏ تمثل -8- و 7 تمثل رابطة مفردة أو ‎CHy~‏ ؛ يتم عمل تفاعل ‎YE‏ لمركب الصيغة ‎PV)‏
    ‎\Yo -‏ - هم "مج ‎pS‏ _ ‎HS XN NX R‏ ‎La‏ ‎R'" “No‏ ‎Yo‏ و ‎R‏ ‎V)‏ ‎vq‏ حيث ‎RIX‏ و83 و1853 و ‎WSR® HR‏ سبق تعريفهم في الصيغة ‎(I)‏ ؛ ‎yy‏ مع المجموعة المحبة للإلكترونات 8!4-2-1 حيث 1 تمثل مجموعة تاركة مثل ‎sR 5 halogen yj‏ 7 كما سبق تعريفهما في الصيغة (1) ؛ أو + ه) حينما ‎W‏ تمثل ‎SO‏ و 27 تمثل -101877 ؛ يتم عمل تفاعل لمركب من ,+ الصيغة ‎(VD)‏ ‏هم "م 0 ‎ClI—S X—R®‏ لم > 1 ‎ly‏ | 6 ‎١ R‏ 0~ "م ‎R‏ ‏3 ‎R 7١‏ ‎(Vi)‏ ‎py‏ حيث ‎X‏ وا18 ‎R's R's‏ و 187 و ‎LSR®‏ سبق تعريفهم في الصيغة )( ؛ وذلك مع ‎R™ Cus R-NHR® amine yy‏ و ‎ERY‏ سبق تعريفهما في الصيغة () ؛ أو :+ و) حينما تمثل ‎W‏ مجموعة ب ‎sulfinyl (-S(0)‏ أو نجو(6)0ى) ‎sulfonyl‏ « تتم ‎yo‏ أكسدة المركب المناظر الذي تمثل فيه 177 مجموعة ( 5-) ‎thio‏ ؛ ‎v1‏ ويمكن بصورة اختياره تنفيذ خطوة واحدة أو أكثر مما يلي بعد الخطوات )1( و(ب) ‎vv‏ و(ج) ‎(Vs‏ و(ه) ‎Hs‏ ‏+“ تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب ‎AT‏ من مركبات الاختراع. ‎vq‏ تكوين ملح مقبول صيدلانيا من المركب.
    ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه "7 وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 بالاشتراك مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو ‎ Y‏ مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . ‎٠١ ١‏ - عملية لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم 9 تشتمل على خلط
    ".مركب الصيغة () أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 أو مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً : ‎gh gh 50 ye Em pe el () Bind gm cm 1)‏ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ للاستخدام في العلاج ‎therapy‏ ‎١١ ١‏ = استخدام مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لما ذكر في " أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج أمراض أو ¥ حالات يصاب بها البشر ويكون فيها تعديل نشاط ‎Elastase‏ الخلايا المتعادلة البيضاء ؛ ‏ مفيداً . ‎١٠“ ١‏ = استخدام مركب من الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقاً لما ذكر في " أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 للاستخدام في تصنيع دواء يستخدم لعلاج "| متلازمة ضيق التنفس ‎(sal‏ البالغين ‎treating adult respiratory distress syndrome‏ ‎(ARDS) ¢‏ والتليف الحويصلي ‎cystic fibrosis‏ وانتفاخ الحويصلات الرئوية ‎pulmonary emphysema ©‏ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ وتوسّْع الشعب ‎bronchiectasis‏ ‏1 ومرض الإتسداد 0 55 5( المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ 7 والضغط المرتفع في الرئة ‎pulmonary hypertension‏ والربو ‎asthma‏ والتهاب
    ‎١77 -‏ - ‎A‏ الأنف ‎rhinitis‏ وإصابة ‎sale)‏ الإرتشاح_ مع ‎pall gad‏ الموضعي ‎ischemia-‏ ‎reperfusion injury q‏ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ والتهاب ‎٠‏ المفاصل العظمية ‎osteoarthritis‏ والسرطان ‎cancer‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis ١١‏ وإصابة الأغشية المخاطية المعدية ‎٠ gastric mucosal injury‏ ‎١40١‏ - استخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه وفقاً لأي من عناصر " الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(V)‏ لصناعة دواء لعلاج مرض التهابي أو ‎Ala‏ التهابية.
SA06270055A 2005-03-16 2006-03-14 مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء SA06270055B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0500604 2005-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270055B1 true SA06270055B1 (ar) 2009-02-07

Family

ID=36991969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270055A SA06270055B1 (ar) 2005-03-16 2006-03-14 مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20090131483A1 (ar)
EP (2) EP1861371A4 (ar)
JP (2) JP2008533136A (ar)
KR (1) KR20070114154A (ar)
CN (2) CN101142188A (ar)
AR (1) AR053180A1 (ar)
AU (1) AU2006223675B2 (ar)
BR (1) BRPI0608636A2 (ar)
CA (1) CA2600038A1 (ar)
IL (1) IL184842A0 (ar)
MX (1) MX2007009372A (ar)
NO (1) NO20075059L (ar)
RU (1) RU2007134106A (ar)
SA (1) SA06270055B1 (ar)
TW (1) TW200700392A (ar)
UY (1) UY29420A1 (ar)
WO (2) WO2006098683A1 (ar)
ZA (1) ZA200706761B (ar)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
JP5483880B2 (ja) * 2006-10-23 2014-05-07 武田薬品工業株式会社 イミノピリジン誘導体およびその用途
WO2009037413A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Argenta Discovery Limited Dimers of 5- [ (4-cyanophenyl) sulfinyl] -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide as inhibitors of human neutrophil elastase for treating respiratory diseases
WO2009058076A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Astrazeneca Ab 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
CL2008003301A1 (es) * 2007-11-06 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,4-dihidropirazina-2-carboxamida, inhibidores de la elastasa de neutrofilos humanos; composiciones farmacéuticas; procesos de preparación de compuestos y composición farmacéutica; y uso en el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, fibrosis quística, cáncer, entre otras.
CL2009000964A1 (es) * 2008-04-23 2010-03-26 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de 1-aril-2-imino-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida, antagonista del receptor adrenergico alfa 1d, composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para el tratamiento o profilaxis de enfermedades del tracto urinario inferior.
US20110039892A1 (en) * 2008-04-23 2011-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
AU2009290474A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Pfizer Inc. Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
EP2389374A1 (en) 2009-01-20 2011-11-30 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
CN102388038B (zh) 2009-03-11 2014-04-23 辉瑞大药厂 用作葡糖激酶活化剂的苯并呋喃基衍生物
WO2011039528A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
EP2820017B1 (en) * 2012-03-02 2016-12-21 Genentech, Inc. Pyridinyl and pyrimidinyl sulfoxide and sulfone derivatives
US20140057920A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9102624B2 (en) * 2012-08-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20140057926A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4-pyridones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
MX2018002699A (es) 2015-09-02 2018-04-13 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Piridinona dicarboxamida para uso como inhibidores de bromodominio.
WO2019152977A2 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
CN114650819A (zh) 2019-09-17 2022-06-21 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
PT4106757T (pt) 2020-04-16 2023-11-17 Mereo Biopharma 5 Inc Métodos que envolvem o inibidor da elastase neutrofílica alvelestat para o tratamento de doenças respiratórias mediadas pela deficiência de alfa 1 antitripsina
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5521179A (en) * 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
US5441960A (en) * 1992-04-16 1995-08-15 Zeneca Limited 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors
CA2283272A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
NZ522773A (en) * 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
DE60139506D1 (de) * 2000-12-28 2009-09-17 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
DE60315862T2 (de) * 2002-08-27 2008-05-15 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinonderivate als hne-inhibitoren
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302323D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302324D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008533136A (ja) 2008-08-21
EP1861371A4 (en) 2011-08-10
AR053180A1 (es) 2007-04-25
EP1861370A1 (en) 2007-12-05
WO2006098684A1 (en) 2006-09-21
US20090131483A1 (en) 2009-05-21
CA2600038A1 (en) 2006-09-21
MX2007009372A (es) 2007-09-21
CN101142189A (zh) 2008-03-12
BRPI0608636A2 (pt) 2010-01-19
IL184842A0 (en) 2007-12-03
AU2006223675B2 (en) 2009-12-03
UY29420A1 (es) 2006-10-31
EP1861371A1 (en) 2007-12-05
TW200700392A (en) 2007-01-01
ZA200706761B (en) 2008-11-26
WO2006098683A1 (en) 2006-09-21
AU2006223675A1 (en) 2006-09-21
NO20075059L (no) 2007-10-08
RU2007134106A (ru) 2009-04-27
JP2008533137A (ja) 2008-08-21
KR20070114154A (ko) 2007-11-29
CN101142188A (zh) 2008-03-12
US20090105239A1 (en) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270055B1 (ar) مثبطات لإنزيم بيريدون الإلاستيز في الخلايا المتعادلة البيضاء
EP1663974B1 (en) 2-pyridone derivatives as netrophil elastase inhibitors and their use
CA2538405C (en) Novel compounds
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
CN101336238A (zh) 新颖的二环羰基氨基吡啶-2-甲酰胺或3-二环羰基氨基吡嗪-2-甲酰胺
CN106794181A (zh) 用于治疗炎性和自身免疫性病况的mth1抑制剂
EP2864315B1 (en) 1-[m-carboxamido(hetero)aryl-methyl]-heterocyclyl-carboxamide derivatives
CA3047137A1 (en) Poly-adp ribose polymerase (parp) inhibitors
CA2955062A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as pde inhibitors
CN112812111B (zh) 苯并噻唑类化合物及医药用途
CN101263133A (zh) 新的吡啶类似物