WO2021008512A1 - 作为nmt抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

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WO2021008512A1
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张颜
王振玉
张雪娇
郭见桥
胡继明
滑新星
褚文浩
安会
秦亚楠
吴慧慧
穆永钊
史慧静
耿佳
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石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, in particular to a compound as an NMT inhibitor and the use of the compound or pharmaceutical composition in the preparation of medicines.
  • N-myristoylation of proteins is a co-translational and post-translational modification, catalyzed by N-myristoyltransferase (NMT).
  • NMT1 and NMT2 are two NMT proteins, both of which are expressed in most tissues.
  • the typical substrates of NMT include tyrosine kinases pp60c-src and pp60c-yes, BID, and its potential substrates are extensive. At present, more than 100 myristoylated proteins have been found, distributed in different positions of cells, with different organisms. It is mainly involved in important biological processes such as secondary signal transduction, vesicle transport, virus maturation and tumor formation (overexpression in tumor cells).
  • NMT can participate in the occurrence and development of many diseases, such as cancer, epilepsy, Alzheimer's disease, Noonan-like syndrome, and viral and bacterial infections.
  • Rhinovirus is the main pathogen that causes the common cold, and is also the cause of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis and other diseases, but there is no targeted treatment method yet.
  • Ed Tate et al. found that after rhinovirus infects the host, the host’s ribosome translates its RNA genome into polyprotein. At the same time as translation, the host’s N-myristoyl transferase NMT generates cardamom at the N-terminal of the protein. Acylation modification to form a precursor of the capsid protein.
  • the rhinovirus protease cleaves the polyprotein into three parts, VP0, VP3, and VP1, and then assembles them into a protomer.
  • the five protomers assemble to form a pentamer, and finally 12 pentamers and RNA.
  • the genome is assembled together into a virus capable of infecting.
  • Previous mutation experiments proved that the myristoylation modification on VP0 is critical for the assembly of viral capsid proteins, so inhibiting NMT can prevent rhinovirus infection and self-replication. Due to the commonality of this viral mechanism, it can inhibit a variety of members of the picorna family virus including rhinovirus, polio virus, foot-and-mouth disease virus, and hepatitis A virus.
  • IMP INNOVATIONS LTD has applied for related invention patents (WO2017001812) for NMT inhibitors, which are mainly used for rhinovirus and HIV infection, malaria and other diseases.
  • STEPHEN, ADIR, SEARLE&CO and other companies have also obtained relevant patent approvals for NMT inhibitors and their uses (WO2010026365; US5266576; US5942600).
  • companies such as VASTCON INC, SHRIVASTAV ANURAAG have also applied for related patents (WO2017190241; WO2014082178) for the use of NMT in tumors. Based on these studies and findings, it is shown that inhibiting NMT can provide benefits in the treatment of a variety of picornaline viruses and tumors.
  • the object of the present invention is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an inhibitor of N-myristoyl transferase, which can be used to prepare a medicine for the treatment or prevention of infectious diseases or hyperproliferative diseases.
  • a medicine for the treatment or prevention of infectious diseases or hyperproliferative diseases Including protozoan infections such as malaria and leishmaniasis, viral infections such as human rhinovirus and HIV, hyperproliferative disorders such as lymphoma (specifically B-cell lymphoma), leukemia, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, Esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer and colorectal cancer.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • W is selected from -O- or -NH-;
  • Y 1 is selected from -(CH 2 ) r -, wherein r is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Y 2 does not exist or is Wherein q is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OR 5 , -NR 5 R 6 , -NO 2 , -N 3 , C 1-6 alkyl, -COOR 5 or -CONR 5 R 6 , R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • A is heteroaryl
  • R 4 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SR 7 , -(CH 2 ) m C(O)R 7 , -(CH 2 ) m NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m S(O)R 7 , -(CH 2 ) m S(O) 2 R 7 , -(CH 2 ) m OC(O)R 7 , -(CH 2 ) m C(O)OR 7 , -(CH 2 ) m OS(O) 2 R 7 , -(CH 2 ) m S(O) 2 OR 7 , -(CH 2 ) m C(O)NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m S(O) 2 NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m NR 7 C(O)R 8 , -(CH 2 ) m
  • s 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from -H, -NH 2 , -OH, -COOH, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1 -6 alkoxy, unsubstituted or s R 10 substituted aryl, unsubstituted or s R 10 substituted heteroaryl, unsubstituted or s R 10 substituted carbocyclic group, unsubstituted or s R 10 substituted heterocyclic group;
  • R 7 and R 8 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S;
  • Each R 9 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -NH 2 , -C ⁇ CH, -COOH or C 1- 6 alkoxy;
  • Each R 10 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -NH 2 , -C ⁇ CH, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkoxy;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Z 1 and Z 2 are C or N, and are replaced by H or R 1 when they are C;
  • Z 3 and Z 4 are CH or N;
  • Z 6 is C or N
  • Z 5 is selected from S or O
  • L -(CH 2 ) w -, where one or more H can be replaced by D;
  • R 2 is selected from -C(O)R 11 , -NR 11 R 12 , -S(O)R 11 , -S(O) 2 R 11 , -OC(O)R 11 , -C(O)OR 11 , -OS(O) 2 R 11 , -S(O) 2 OR 11 , -NR 11 C(O)R 12 , -NR 11 S(O) 2 R 12 , -C(O)NR 11 R 12 , -S(O) 2 NR 11 R 12 , unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkoxy, -R 14 ;
  • t 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from -H, -NH 2 , -OH, -CN, unsubstituted or R 13 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or t R 13 substituted C 1 -6 alkoxy, unsubstituted or t R 15 substituted aryl, unsubstituted or t R 15 substituted heteroaryl, unsubstituted or t R 15 substituted carbocyclyl, unsubstituted or t R 15 substituted heterocyclic group;
  • R 11 and R 12 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S;
  • Each R 13 is independently selected from -D, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , SH, NH 2 , -C ⁇ CH or C 1-6 alkane Oxy;
  • R 14 is selected from unsubstituted or R 15 substituted aryl, unsubstituted or t R 15 substituted heteroaryl, unsubstituted or t R 15 substituted carbocyclyl, unsubstituted or t R 15 substituted The heterocyclic group;
  • Each R 15 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -NH 2 , -C ⁇ CH, unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkoxy;
  • R 3 does not exist; when Z 6 is C, R 3 is selected from -H, -CH 3 , CHX 2 , CH 2 X, -CX 3 , -(CH 2 ) v OH,- (CH 2 ) v CN, -(CH 2 ) v C ⁇ CH, -OR 16 , -(CH 2 ) v COOH, -(CH 2 ) v NO 2 , -(CH 2 ) v NR 16 R 17 or- CONR 16 R 17 , R 16 and R 17 are each independently selected from H or C 1-6 alkyl, and X is halogen;
  • the aryl group described above contains 6 to 14 carbon atoms; the carbocyclic group contains 3 to 10 carbon atoms and is a non-aromatic structure; the heteroaryl group is a 5- to 10-membered heteroaryl group; and hetero
  • the cyclic group is a 3-10 membered heterocyclic group and is a non-aromatic structure; the heteroaryl or heterocyclic group contains one, two or more heteroatoms selected from N, O or S, and the rest are carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl group of the present invention refers to a saturated alkane containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in the alkyl chain, which can be a linear or branched structure, and specifically can be It is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, linear or branched pentyl, linear or branched hexyl.
  • the present invention as described above C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl moiety has the same definition and selection.
  • the above-mentioned aryl group of the present invention contains 6-14 carbon atoms, preferably 6-14 carbon atoms, more preferably 6-10 carbon atoms, and is specifically selected from phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl or Pyrene et al.
  • the heteroaryl group of the present invention has a 5- to 10-membered structure, preferably a 5- to 8-membered structure, and more preferably a 5- to 6-membered structure, specifically selected from furan, thiophene, oxazole, thiazole, isoxazole, oxadiazole, Thiadiazole, pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, phthalazine, quinoline, isoquinoline, pteridine, purine, indole, isoindole, benzofuranyl, benzo Thienyl, benzopyridinyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzimidazolyl or benzophthalazinyl, etc.
  • the compound as described above of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein A is a 5- to 6-membered heteroaryl group, and the heteroaryl group contains 2 to 3 heteroatoms,
  • the heteroatom is selected from N or O;
  • R 1 is independently selected from -F, -Cl or -CH 3 .
  • the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein A is selected from pyrazolyl or imidazolyl; Y 1 is -CH 2 -, Y 2 is Where q is selected from 1 or 2.
  • the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a structure represented by formula (II):
  • R 18 is independently selected from C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • R 19 is defined as R 4 in formula (I);
  • u 1 or 2;
  • the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure represented by formula (III):
  • R 19 is defined as R 4 in formula (I);
  • the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein when Z 6 is N, R 3 is absent; when Z 6 is C, R 3 is selected from -H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CX 3 , -(CH 2 ) v OH, -OR 16 , -CH 2 NR 16 R 17 or -CONR 16 R 17 .
  • R 11 and R 12 are each independently selected from unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkoxy;
  • R 11 and R 12 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S.
  • the above-mentioned compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 4 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SR 7 , -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -C(O)NR 7 R 8 , -NR 7 S(O) 2 R 8 , -NR 7 C(O)R 8 , -NHC(O)NR 7 R 8 , unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkoxy;
  • s 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from -H, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkoxy, unsubstituted or s
  • R 7 and R 8 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S;
  • Each R 9 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -NH 2 , -C ⁇ CH or C 1-6 alkoxy base;
  • Each R 10 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SH, -NH 2 , -C ⁇ CH, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkoxy.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is selected from -(CH 2 ) r -, wherein r is selected from 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Y does not exist or is Wherein q is selected from 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -CN, -OR 5 , -NR 5 R 6 , -NO 2 , -N 3 , -COOR 5 or -CONR 5 R 6 , R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • A is heteroaryl
  • R 4 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SR 7 , -(CH 2 ) m C(O)R 7 , -(CH 2 ) m NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m S(O)R 7 , -(CH 2 ) m S(O) 2 R 7 , -(CH 2 ) m OC(O)R 7 , -(CH 2 ) m C(O)OR 7 , -(CH 2 ) m OS(O) 2 R 7 , -(CH 2 ) m S(O) 2 OR 7 , -(CH 2 ) m C(O)NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m S(O) 2 NR 7 R 8 , -(CH 2 ) m NR 7 C(O)R 8 , -(CH 2 ) m
  • s 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from -H, -NH 2 , -OH, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkane Oxy, unsubstituted or s R 10 substituted aryl, unsubstituted or s R 10 substituted heteroaryl, unsubstituted or s R 10 substituted carbocyclyl, unsubstituted or s R 10 substituted Heterocyclic group;
  • R 7 and R 8 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S;
  • Each R 9 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , SH, NH 2 , -C ⁇ CH or C 1-6 alkoxy;
  • Each R 10 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , SH, NH 2 , -C ⁇ CH, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or s R 9 substituted C 1-6 alkoxy;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4;
  • W is selected from C, N or O; when W is O, R 3 is not present;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from -H, -(CH 2 ) w C(O)R 11 , -(CH 2 ) w NR 11 R 12 , -(CH 2 ) w S(O)R 11 , -(CH 2 ) w S(O) 2 R 11 , -(CH 2 ) w OC(O)R 11 , -(CH 2 ) w C(O)OR 11 , -(CH 2 ) w OS(O) 2 R 11 , -(CH 2 ) w S(O) 2 OR 11 , -(CH 2 ) w NR 11 C(O)R 12 , -(CH 2 ) w NR 11 S(O) 2 R 12 ,- (CH 2 ) w C(O)NR 11 R 12 , -(CH 2 ) w S(O) 2 NR 11 R 12 , unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkyl, un
  • t 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from -H, -NH 2 , -OH, unsubstituted or R 13 substituted C 1-6 alkyl, unsubstituted or t R 13 substituted C 1-6 alkane Oxygen, unsubstituted or t R 15 substituted aryl, unsubstituted or t R 15 substituted heteroaryl, unsubstituted or t R 15 substituted carbocyclyl, unsubstituted or t R 15 substituted Heterocyclic group;
  • R 11 and R 12 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 3- to 10-membered ring optionally having 0-3 additional heteroatoms each independently selected from N, O or S;
  • Each R 13 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , SH, NH 2 , -C ⁇ CH or C 1-6 alkoxy;
  • R 14 is selected from unsubstituted or R 15 substituted aryl, unsubstituted or t R 15 substituted heteroaryl, unsubstituted or t R 15 substituted carbocyclyl, unsubstituted or t R 15 substituted The heterocyclic group;
  • Each R 15 is independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO 2 , -N 3 , SH, NH 2 , -C ⁇ CH, unsubstituted or substituted with t R 13 C 1-6 alkyl, unsubstituted or C 1-6 alkoxy substituted with R 13 ;
  • Z is selected from O or S
  • the aryl group described in the above formula (IV) contains 6-14 carbon atoms; the carbocyclic group contains 3-10 carbon atoms and is a non-aromatic structure; the heteroaryl group is a 5-10 membered hetero Aryl; and the heterocyclic group is a 3-10 membered heterocyclic group and is a non-aromatic structure; the heteroaryl or heterocyclic group contains one, two or more heteroatoms selected from N, O or S, and the rest are carbon atom.
  • the C 1-6 alkyl group in the formula (IV) of the present invention refers to a saturated alkane containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in the alkyl chain, which can be straight or branched
  • the structure can be specifically selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, linear or branched pentyl, linear or branched The hexyl of the chain.
  • the C 1-6 alkyl moiety in the C 1-6 alkoxy group in the formula (IV) of the present invention also has the same definition and selection.
  • the aryl group described in formula (IV) of the present invention contains 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, and is specifically selected from phenyl, naphthyl, anthracenyl , Feji or Pyrene etc.
  • the heteroaryl group in the formula (IV) of the present invention has a 5- to 10-membered structure, preferably a 5- to 8-membered structure, and more preferably a 5- to 6-membered structure, specifically selected from furan, thiophene, oxazole, thiazole, isoxazole, and oxadiene Azole, thiadiazole, pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, phthalazine, quinoline, isoquinoline, pteridine, purine, indole, isoindole, benzofuranyl, Benzothienyl, benzopyridinyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzimidazolyl or benzophthalazinyl, etc.
  • the compound of formula (IV) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein A is a 5- to 6-membered heteroaryl group, and the heteroaryl group contains 2 to 3 Heteroatoms, the heteroatoms are selected from N or O; R 1 is independently selected from -F or -Cl.
  • the compound of formula (IV) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure represented by formula (V):
  • R 1 is -F
  • R 16 is independently selected from C 1-6 alkyl, preferably methyl
  • u 1 or 2;
  • R 17 is defined as R 4 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , W, Z and n are as shown in the aforementioned formula (IV).
  • the compound of formula (IV) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the structure represented by formula (VI):
  • R 1 , R 2 , R 3 , W, Z and n are as shown in the aforementioned formula (IV), and R 17 is defined as the aforementioned formula (V).
  • R 2 is -(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 .
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the following structure:
  • the invention also provides a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition.
  • the present invention provides the use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition for the preparation of a medicine as an N-myristoyl transferase inhibitor.
  • the present invention also provides the use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition for preparing a medicine for the treatment or prevention of infectious diseases.
  • the infectious disease includes a protozoan infection disease or a virus infection disease.
  • the protozoan infectious diseases are malaria and leishmaniasis.
  • the virus infection disease is human rhinovirus infection disease and HIV infection disease.
  • the present invention also provides the use of the compound or its pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of hyperproliferative diseases.
  • the hyperproliferative disease is lymphoma, leukemia, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, colorectal cancer.
  • the hyperproliferative disease is B-cell lymphoma.
  • the present invention provides a method for preparing a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of formula (IV) of the present invention can be obtained by the synthetic method of synthesis scheme 1: compound (a) and compound (b) are catalyzed by a palladium catalyst and heated to produce compound (c); compound (c) is reacted in Lewis acid (eg, Under the action of boron tribromide), the methyl group is removed to obtain compound (d); compound (d) and compound (e) are heated under alkaline conditions to obtain the target product (f).
  • Lewis acid eg, Under the action of boron tribromide
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, A, W, Y, Z, n and p have the meanings as described in formula (IV) of the present invention
  • LG is a leaving group, selected from chlorine, Bromine, iodine, methanesulfonyl or p-toluenesulfonyl.
  • the compound of formula (IV) of the present invention can be obtained by the synthetic method of synthesis scheme 2: compound (g) and compound (b) are heated to produce compound (d) under the catalysis of palladium catalyst; compound (d) and compound (e) are Under alkaline conditions, heating to obtain the target product (f).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, A, W, Y, Z, n, and p have the meanings described in formula (IV) of the present invention;
  • LG is a leaving group, selected from chlorine and bromine , Iodine, methylsulfonyl or p-toluenesulfonyl.
  • the compound of formula (IV) of the present invention can be obtained by the synthesis method of synthesis scheme 3: compound (d) and compound (h), through Mitsunobu reaction, to produce the target product (f).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, A, W, Y, Z, n and p have the meanings as described in formula (IV) of the present invention.
  • the compound of formula (IV) of the present invention can be obtained by the synthetic method of synthesis scheme 4: compound (i) and compound (h) are reacted to produce compound (j); under the action of palladium catalyst, compound (j) can be obtained by coupling The combined reaction produces compound (k); under the action of a palladium catalyst, compound (k) and compound (b) react to produce the target product (f).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, A, W, Y, Z, n and p have the meanings as described in formula (IV) of the present invention.
  • the present invention designs a class of compounds with novel structures, which are drugs for antiprotozoal infections or viral infections, especially human rhinovirus interference, and anti-lymphoma, leukemia, pancreatic cancer, breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, liver cancer, and nodule
  • drugs for antiprotozoal infections or viral infections especially human rhinovirus interference, and anti-lymphoma
  • leukemia pancreatic cancer
  • breast cancer breast cancer
  • lung cancer esophageal cancer
  • gastric cancer gastric cancer
  • liver cancer nodule
  • rectal cancer drugs provides a new direction.
  • In vitro cell antiviral activity studies have shown that these compounds have a strong inhibitory effect on both HRV 1B and HRV 14 subtypes, and also have a strong inhibitory effect on a variety of tumor cells.
  • the successful synthesis of the pharmaceutical compounds disclosed in the present invention expands the choice of drugs for treating viral infections.
  • the present invention studies a specific synthesis method, which has simple process and convenient operation
  • 5-Bromobenzothiophene (0.60g, 2.82mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (18mL), LDA (2M, 4.2mL) was slowly added dropwise at -70°C under nitrogen, and stirred at -70°C for 1 hour. Then add methyl iodide (800mg, 5.40mmol), stir at -70°C for 2 hours, then warm to room temperature and stir for 13 hours.
  • 5-Bromobenzothiophene-3-carboxylic acid 400mg, 1.56mmol was dissolved in N,N-dimethylformamide (25mL), and then dimethylamine hydrochloride (151mg, 1.87mmol), 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (357 mg, 1.87 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (252 mg, 1.87 mmol) and triethylamine (787 mg, 7.80 mmol). The system was stirred at room temperature for 3 hours, and TLC monitored that there was no raw material remaining.
  • Trimethylsulfoxide iodide (740 mg, 3.40 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (10 mL), and sodium hydride (125 mg, 3.10 mmol, 60% content) was added at 0° C. under nitrogen. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was added dropwise to a mixture of Intermediate 25a (0.5 g, 2.4 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 mL) at 0°C under nitrogen. The mixture was stirred at 20°C for 10 hours, TLC monitored that no raw material remained.
  • Dissolve compound 8 (0.10g, 0.22mmol) in 2mL N,N-dimethylformamide, slowly add sodium hydrogen (18mg, 0.44mmol, 60% content) in an ice bath, stir and react for 5mins, then add the middle
  • the body 9a' was added to the reaction solution, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours, followed by TLC monitoring until no raw material remained.
  • Potassium fluoride (438 mg, 7.6 mmol) was dissolved in 5 mL of water, and then aluminum trichloride (865 mg, 8.5 mmol) was added. The system was reacted at 10° C. for 1 h, and water was removed under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product and 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indole (0.40g, 1.9mmol) were dissolved in 15mL acetonitrile, and then 2-chloroethyldimethylamine hydrochloride (326mg, 2.2mmol) ), reacted at 80°C for 3h, followed by TLC monitoring until no raw material remained.
  • Test Example 1 Cell-level screening activity data of NMT inhibitors
  • CPE cytopathic effect
  • HRV subtype HRV 1b; HRV 14.
  • the compound (3-fold serial dilution, 8 concentration points, double wells) and virus were added to a 384-well cell culture plate and incubated at 5% CO 2 at 33°C for 1 hour. H1HeLa cells were then seeded into the test plate at a density of 15,000 cells per well and cultured in a 5% CO 2 , 33° C. incubator for 2 days until the compound-free virus infected the control well with cytopathicity of 80-95%. The final concentration of DMSO is 0.5%.
  • the antiviral activity of the compound is represented by the inhibitory rate (%) of the compound at different concentrations on the cytopathic effect caused by the virus. Calculated as follows:
  • Inhibition rate (%) (reading value of test well-average value of virus control)/(average value of cell control-average value of virus control) ⁇ 100
  • GraphPad Prism software was used to perform nonlinear fitting analysis on the inhibition rate of the compound, and the median effective concentration (EC 50 ) value of the compound was calculated.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on human rhinovirus (HRV 1B and HRV 14 subtypes).
  • Test Example 2 In vitro inhibitory effect of NMT inhibitors on the proliferation of SU-DHL-2/MIA PaCa-2 cells
  • MTT trade name Thiazole Blue is a tetrazolium salt of a dye that can accept hydrogen atoms.
  • the amber dehydrogenase in the mitochondria of living cells can reduce exogenous MTT into insoluble blue-purple crystals and deposit in the cells, while dead cells have no such function.
  • Dimethyl sulfoxide can dissolve the blue-violet complex in the cells, and the light absorption value is measured at the wavelength of 490-550nm with an enzyme-linked immunoassay, which can indirectly reflect the number of cells. Within a certain range of cell numbers, the amount of MTT crystals formed is proportional to the number of cells.
  • Dilute the drug to be tested to different concentrations in sequence add it to a 96-well plate, and determine the OD value after the drug acts for a certain period of time.
  • the OD value can reflect the number of living cells, and the IC 50 value is calculated with SPSS19.0.
  • MTT working solution Weigh 0.5g of MTT and dissolve it in 100mL PBS, filter and sterilize with a 0.22 ⁇ m microporous membrane, and store it in a 4°C refrigerator (use within two weeks) or -20°C for long-term storage.
  • Suspension cells count after centrifugation and resuspension. After making a certain density of cell suspension with complete medium, it is evenly inoculated into a 96-well plate by pipetting, with 100 ⁇ L per well, and then cultured in a CO 2 incubator.
  • the drug was diluted to a certain concentration and added to a 96-well plate inoculated with cells, and the culture was continued in a CO 2 incubator.
  • MTT method Add 20 ⁇ L of MTT to each well, incubate in an incubator for about 4 hours, discard the liquid in the well, add 150 ⁇ L of DMSO to each well, place in a vibrator, shake for 5-10 minutes, and detect with a microplate reader at a wavelength of 550nm.
  • Data analysis uses SPSS19.0 statistical software to calculate the IC 50 value of the drug.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on SU-DHL-2 and MIA CaPa-2 cells.
  • the cells and media used in this test example are as follows:
  • test method of this test is the same as Test Example 2, and the measurement results are as follows:
  • the compound of the present invention has a strong in vitro proliferation inhibitory effect on a variety of human tumor cells.

Abstract

本发明提供具有N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）抑制剂活性的化合物或其可药用的盐及其制备方法。本发明还涉及此类化合物作为N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）抑制剂用于制备治疗或预防感染性疾病或过度增殖性疾病的药物的用途，其中感染性疾病包括原生动物感染（如疟疾和利什曼病）和病毒感染（如人鼻病毒和HIV），过度增殖性疾病包括淋巴瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等。

Description

作为NMT抑制剂的化合物及其应用 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为NMT抑制剂的化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
在真核细胞中，蛋白的N-肉豆蔻酰化是一种共翻译和翻译后修饰，由N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)催化。高等生物如人类有两种NMT蛋白(NMT1和NMT2)，均在多数组织中表达。NMT的典型底物包括酪氨酸激酶pp60c-src和pp60c-yes，BID，而其潜在的底物广泛，目前发现100多种可肉豆蔻酰化的蛋白，分布在细胞不同位置，具有不同生物学功能，主要参与二级信号转导、囊泡转运、病毒成熟和肿瘤形成(肿瘤细胞中过表达)等重要生物学过程。NMT可参与很多疾病的发生与发展，如癌症、癫痫、阿尔兹海默病、Noonan样综合征及病毒和细菌感染等。
鼻病毒(RV)是引起普通感冒的主要病原体，也是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等疾病的诱因，但是目前还没有针对性的治疗方法。Ed Tate等人发现鼻病毒在侵染宿主后，宿主的核糖体会将其RNA基因组翻译成多聚蛋白，在翻译的同时，宿主的N-肉豆蔻酰化转移酶NMT在蛋白的N端生成豆蔻酰化修饰从而形成衣壳蛋白前驱体。随后，鼻病毒的蛋白酶将多聚蛋白切割成VP0、VP3和VP1三部分，进而组装成原体(protomer)，5个原体组装形成五聚体复合物(pentamer)，最后12个pentamer和RNA基因组一起组装成具有侵染能力的病毒。之前的突变实验证明VP0上的豆蔻酰化修饰对于病毒衣壳蛋白的组装十分关键，故抑制NMT可阻止鼻病毒的侵染和自我复制。由于这种病毒机制具有共通性，因此可抑制鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒在内的多种小核糖核酸科家族病毒成员。
根据公开资料显示，IMP INNOVATIONS LTD已针对NMT抑制剂申请相关发明专利(WO2017001812)，主要用于鼻病毒和HIV感染、疟疾等疾病。除此之外，STEPHEN、ADIR、SEARLE&CO等公司也针对NMT抑制剂及其用途获得相关专利批准(WO2010026365；US5266576；US5942600)。近年来，VASTCON INC、SHRIVASTAV ANURAAG等公司也针对NMT在肿瘤方面的用途申请相关专利(WO2017190241；WO2014082178)。基于这些研究和发现，表明抑制NMT可以在多种小核糖核酸科病毒和肿瘤治疗中提供益处。
尽管目前已公开了一些NMT抑制剂小分子，但仍需要开发新的具有更好药效、药代结果的化合物，经过不断探索，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的化合物或其可药用 的盐，该化合物可用于制备治疗或预防感染性疾病或过度增殖性疾病的药物，所述疾病包括原生动物感染，如疟疾和利什曼病，病毒感染，如人鼻病毒和HIV，过度增殖性病症，如淋巴瘤(具体如B细胞淋巴瘤)、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌和结直肠癌。
具体来说，本发明提供一种式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020101813-appb-000001
其中，
W选自-O-或-NH-；
Y 1选自-(CH 2) r-，其中r选自1，2，3，4或5；
Y 2不存在或为
Figure PCTCN2020101813-appb-000002
其中q选自1，2，3或4；
R 1独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR 5、-NR 5R 6、-NO 2、-N 3、C 1-6烷基、-COOR 5或-CONR 5R 6，R 5和R 6各自独立地选自H、C 1-6烷基；
n是0，1，2或3；
A是杂芳基；
R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-(CH 2) mC(O)R 7、-(CH 2) mNR 7R 8、-(CH 2) mS(O)R 7、-(CH 2) mS(O) 2R 7、-(CH 2) mOC(O)R 7、-(CH 2) mC(O)OR 7、-(CH 2) mOS(O) 2R 7、-(CH 2) mS(O) 2OR 7、-(CH 2) mC(O)NR 7R 8、-(CH 2) mS(O) 2NR 7R 8、-(CH 2) mNR 7C(O)R 8、-(CH 2) mNR 7S(O) 2R 8、-(CH 2) mNHC(＝NH)NR 7R 8、-(CH 2) mNHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2020101813-appb-000003
m＝0，1，2，3，4；
s＝0，1，2，3，4，5或6；
R 7和R 8各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、-COOH、未取代或s个R 9取代的C 1-6 烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、-COOH或C 1-6烷氧基；
每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
p是0，1，2，3或4；
Z 1、Z 2为C或N，且为C时被H或R 1取代；
Z 3、Z 4为CH或N；
Z 6为C或N；
Z 5选自S或O；
L＝-(CH 2) w-，其中一个或多个H可被D取代；
w＝0，1，2，3，4；
R 2选自-C(O)R 11、-NR 11R 12、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-OC(O)R 11、-C(O)OR 11、-OS(O) 2R 11、-S(O) 2OR 11、-NR 11C(O)R 12、-NR 11S(O) 2R 12、-C(O)NR 11R 12、-S(O) 2NR 11R 12、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、-R 14；
t＝0，1，2，3，4，5或6；
R 11和R 12各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、-CN、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
每个R 13各自独立地选自-D、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
R 14选自未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
每个R 15各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
当Z 6为N时，R 3不存在；当Z 6为C时，R 3选自-H、-CH 3、CHX 2、CH 2X、-CX 3、-(CH 2) vOH、-(CH 2) vCN、-(CH 2) vC≡CH、-OR 16、-(CH 2) vCOOH、-(CH 2) vNO 2、-(CH 2) vNR 16R 17或-CONR 16R 17，R 16和R 17各自独立地选自H或C 1-6烷基，X为卤素；
v＝0，1，2，3，4；
除非另有说明，否则上面所述的芳基包含6～14个碳原子；碳环基包含3～10个碳原子且为非芳香结构；杂芳基是5～10元杂芳基；且杂环基是3～10元杂环基且为非芳香结构；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个、两个或多个杂原子，其余为碳原子。
进一步地，本发明如上所述C 1-6烷基是指烷基链中包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烷烃，可以为直链或支链结构，具体可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基。本发明如上所述C 1-6烷氧基中的C 1-6烷基部分也具有同样的定义和选择。
本发明如上所述的芳基包含6～14个碳原子，优选包含6～14个碳原子，更优选包含6～10个碳原子，具体选自苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
本发明如上所述杂芳基为5～10元结构，优选5～8元结构，更优选5～6元结构，具体选自呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、酞嗪、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤、吲哚、异吲哚、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基或苯并酞嗪基等。
进一步地，在某些实施方案中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，A是5～6元杂芳基，所述杂芳基含有2～3个杂原子，所述杂原子选自N或O；R 1独立地选自-F、-Cl或-CH 3。
进一步地，在某些实施方案中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，A选自吡唑基或咪唑基；Y 1为-CH 2-，Y 2为
Figure PCTCN2020101813-appb-000004
其中q选自1或2。
进一步地，在某些实施方案中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，A选自吡唑基或咪唑基；Y 1为-(CH 2) 2-，Y 2为不存在。
进一步地，在某些实施方案中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，具有式(II)所示结构：
Figure PCTCN2020101813-appb-000005
其中，
R 18独立地选自C 1-6烷基，优选甲基；
R 19定义同式(I)中的R 4；
u为1或2；
其余变量的定义同式(I)。
进一步地，在某些实施方案中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其具有式(III)所示结构：
Figure PCTCN2020101813-appb-000006
其中，R 19定义同式(I)中的R 4；
其余变量的定义同式(I)。
进一步地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，当Z 6为N时，R 3不存在；当Z 6为C时，R 3选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CX 3、-(CH 2) vOH、-OR 16、-CH 2NR 16R 17或-CONR 16R 17。
进一步优选地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z 6为C，R 3为H。
进一步地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z 5为S。
进一步地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，R 2选自-NR 11R 12；
R 11和R 12各自独立地选自未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环。
进一步地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-NR 7S(O) 2R 8、-NR 7C(O)R 8、-NHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
s＝0，1，2，3，4，5或6；
R 7和R 8各自独立地选自-H、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基。
进一步地，在某些实施方式中，本发明如上所述的化合物或其可药用的盐，其中，W为-O-。
本发明还提供一种式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，
Figure PCTCN2020101813-appb-000007
其中，
X选自-(CH 2) r-，其中r选自1，2，3，4或5；
Y不存在或为
Figure PCTCN2020101813-appb-000008
其中q选自1，2，3或4；
R 1独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR 5、-NR 5R 6、-NO 2、-N 3、-COOR 5或-CONR 5R 6，R 5和R 6各自独立地选自H、C 1-6烷基；
n是0，1，2或3；
A是杂芳基；
R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-(CH 2) mC(O)R 7、-(CH 2) mNR 7R 8、-(CH 2) mS(O)R 7、-(CH 2) mS(O) 2R 7、-(CH 2) mOC(O)R 7、-(CH 2) mC(O)OR 7、-(CH 2) mOS(O) 2R 7、-(CH 2) mS(O) 2OR 7、-(CH 2) mC(O)NR 7R 8、-(CH 2) mS(O) 2NR 7R 8、-(CH 2) mNR 7C(O)R 8、-(CH 2) mNR 7S(O) 2R 8、-(CH 2) mNHC(＝NH)NR 7R 8、-(CH 2) mNHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
m＝0，1，2，3，4；
s＝0，1，2，3，4，5或6；
R 7和R 8各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代 的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
p是0，1，2，3或4；
W选自C、N或O；当W为O时，R 3为不存在；
R 2和R 3分别独立地选自-H、-(CH 2) wC(O)R 11、-(CH 2) wNR 11R 12、-(CH 2) wS(O)R 11、-(CH 2) wS(O) 2R 11、-(CH 2) wOC(O)R 11、-(CH 2) wC(O)OR 11、-(CH 2) wOS(O) 2R 11、-(CH 2) wS(O) 2OR 11、-(CH 2) wNR 11C(O)R 12、-(CH 2) wNR 11S(O) 2R 12、-(CH 2) wC(O)NR 11R 12、-(CH 2) wS(O) 2NR 11R 12、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、-(CH 2) wR 14；
w＝0，1，2，3，4；
t＝0，1，2，3，4，5或6；
R 11和R 12各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
每个R 13各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
R 14选自未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
每个R 15各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
Z选自O或S；
除非另有说明，否则上面式(IV)中所述的芳基包含6-14个碳原子；碳环基包含3-10个碳原子且为非芳香结构；杂芳基是5-10元杂芳基；且杂环基是3-10元杂环基且为非芳香结构；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个、两个或多个杂原子，其余为碳原子。
进一步地，本发明式(IV)中所述C 1-6烷基是指烷基链中包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烷烃，可以为直链或支链结构，具体可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或含支链的戊基、直链或含支链的己基。本发明式(IV)中所述C 1-6烷氧基中的C 1-6烷基部分也具有同样的定义和选择。
本发明式(IV)中所述的芳基包含6～14个碳原子，优选包含6～14个碳原子，更优选包含6～10个碳原子，具体选自苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
本发明式(IV)中杂芳基为5～10元结构，优选5～8元结构，更优选5～6元结构，具体选自呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、酞嗪、喹啉、异喹啉、喋啶、嘌呤、吲哚、异吲哚、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基或苯并酞嗪基等。
进一步地，在某些实施方案中，本发明式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，其中，A是5～6元杂芳基，所述杂芳基含有2～3个杂原子，所述杂原子选自N或O；R 1独立地选自-F或-Cl。
进一步地，在某些实施方案中，本发明式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，其中，A选自吡唑基或咪唑基。
进一步地，在某些实施方案中，本发明式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，具有式(Ⅴ)所示结构：
Figure PCTCN2020101813-appb-000009
其中，
R 1为-F；
R 16独立地选自C 1-6烷基，优选甲基；
u为1或2；
R 17定义同R 4；
R 1、R 2、R 3、W、Z和n如前述式(IV)所示。
进一步地，在某些实施方案中，本发明式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，其具有式(Ⅵ)所示结构：
Figure PCTCN2020101813-appb-000010
其中，R 1、R 2、R 3、W、Z和n如前述式(IV)所示，R 17定义如前述式(V)所示。
进一步地，在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，W选自N。
在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，W选自O。
在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，W选自C。
进一步地，在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，R 2为-(CH 2) wNR 11R 12。
优选地，R 2为-(CH 2) 2N(CH 3) 2。
进一步地，在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，R 3为-H、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基，R 13如前述式(IV)所示。
进一步地，在某些实施方式中，本发明式(IV)、式(V)或式(Ⅵ)所述的化合物或其可药用的盐，其中，R 3为-H或C 1-6烷基。
本发明所述的化合物或其可药用的盐，其具有以下结构：
Figure PCTCN2020101813-appb-000011
Figure PCTCN2020101813-appb-000012
Figure PCTCN2020101813-appb-000013
Figure PCTCN2020101813-appb-000014
Figure PCTCN2020101813-appb-000015
Figure PCTCN2020101813-appb-000016
Figure PCTCN2020101813-appb-000017
Figure PCTCN2020101813-appb-000018
本发明还提供一种药物组合物。
本发明提供的药用组合物，其包含本发明所述的化合物或其可药用的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的另一目的在于提供所述化合物或其可药用的盐或药用组合物的用途。
首先，本发明提供所述化合物或其可药用的盐或药用组合物用于制备作为N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的药物的用途。
本发明还提供所述的化合物或其可药用的盐或药用组合物用于制备治疗或预防感染性疾病的药物的用途。
进一步地，上述用途中，所述感染性疾病包括原生动物感染疾病或病毒感染疾病。
进一步地，上述用途中，所述原生动物感染疾病为疟疾和利什曼病。
进一步地，上述用途中，所述病毒感染疾病为人鼻病毒感染疾病和HIV感染疾病。
另外，本发明还提供所述化合物或其可药用的盐或药用组合物用于制备治疗或预防过度增殖性疾病的药物的用途。
进一步地，上述用途中，所述过度增殖性疾病为淋巴瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌。
更进一步地，上述用途中，所述过度增殖性疾病为B细胞淋巴瘤。
本发明提供制备式(IV)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
合成方案1：
Figure PCTCN2020101813-appb-000019
本发明式(IV)化合物可以通过合成方案1的合成方法得到：化合物(a)与化合物(b)在钯催化剂催化下，加热反应生成化合物(c)；化合物(c)在路易斯酸(如，三溴化硼)作用下，脱除甲基，得到化合物(d)；化合物(d)和化合物(e)在碱条件下，加热得到目标产物(f)。其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、A、W、Y、Z、n和p具有如本发明式(IV)所述的含义；LG为离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酰基或者对甲苯磺酰基。
合成方案2：
Figure PCTCN2020101813-appb-000020
本发明式(IV)化合物可以通过合成方案2的合成方法得到：化合物(g)与化合物(b)在钯催化剂催化下，加热反应生成化合物(d)；化合物(d)和化合物(e)在碱条件下，加热得到目标产物(f)。R 1、R 2、R 3、R 4、X、A、W、Y、Z、n和p具有如本发明式(IV)所述的含义；LG为离去基团，选自氯、溴、碘、甲磺酰基或者对甲苯磺酰基。
合成方案3：
Figure PCTCN2020101813-appb-000021
本发明式(IV)化合物可以通过合成方案3的合成方法得到：化合物(d)和化合物(h)，通过光延反应，生成目标产物(f)。其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、A、W、Y、Z、n和p具有如本发明式(IV)所述的含义。
合成方案4：
Figure PCTCN2020101813-appb-000022
本发明式(IV)化合物可以通过合成方案4的合成方法得到：化合物(i)和化合物(h)，通过光延反应，生成化合物(j)；在钯催化剂作用下，化合物(j)可以通过偶联反应，生成化合物(k)；在钯催化剂作用下，化合物(k)和化合物(b)反应生成目标产物(f)。其中R 1、R 2、R 3、R 4、X、A、W、Y、Z、n和p具有如本发明式(IV)所述的含义。
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为抗原生动物感染或病毒感染尤其是人鼻病毒干扰的药物以及抗淋巴瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌药物的发展提供一个新的方向。体外细胞抗病毒活性研究显示，这些化合物对HRV 1B和HRV 14两种亚型病毒都具有较强的抑制作用，并对多种肿瘤细胞也具有较强的抑制作用。本发明公开的药物化合物的成功合成，扩展了治疗病毒感染疾病的药物选择。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
本发明实施例及实施例工艺路线中，字母“A”指中间体A，字母“A’”指中间体 A’，与本发明权利要求及发明内容部分化合物结构中的A不是同一概念。
实施例1：
Figure PCTCN2020101813-appb-000023
中间体1a的合成：
将5-溴苯并噻吩(1.10g,5.16mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，然后冰浴下加入1,1-二氯甲醚(0.95g,8.33mmol)和四氯化钛(1.50g，7.94mmol)，室温搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-10:1)，得到中间体1a(0.60g，产率48％)。
中间体1b的合成：
将中间体1a(0.60g，2.47mmol)溶解于40mL二氧六环中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(0.58g，3.71mmol),四三苯基膦钯(0.20g,0.17mmol)和三水合磷酸钾(0.99g，3.71mmol),100℃搅拌反应4小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-1:1)，得到中间体1b(0.30g，产率45％)。
中间体1c的合成：
将中间体1b(0.30g,1.10mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，接着加入二甲胺盐酸盐(178mg，2.20mmol)和三乙胺(333mg，3.30mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(700mg，3.30mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中缓慢加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体1c(150mg，产率45％)。
中间体A的合成：
将2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(0.77g,4.99mmol)和三乙胺(1.01g,9.99mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，接着加入4-甲苯磺酰氯(1.43 g,7.49mmol),室温下反应4小时，TLC监测原料无剩余，向体系中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到中间体A(1.07g,73％)。
终产物化合物1的合成：
将中间体1c(150mg,0.50mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A(185mg，0.60mmol)和无水碳酸钾(207mg，1.50mmol),50℃下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物1(105mg，产率48％)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)δ7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.16-7.14(m,2H),3.75(s,2H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.51(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,6H),1.87(s,3H),1.77(s,3H).
实施例2：
Figure PCTCN2020101813-appb-000024
中间体2a的合成：
将中间体1a(0.55g，2.27mmol)溶解于40mL二氧六环中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(0.53g，3.41mmol),四三苯基膦钯(200mg,0.17mmol)和三水合磷酸钾(0.91g，3.41mmol),100℃下搅拌反应2.5小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-1:1)，得到中间体2a(250mg，产率40％)。
中间体2b的合成：
将中间体2a(250mg,0.92mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，接着加入二甲胺盐酸盐(202mg，2.50mmol)和三乙胺(300mg，2.97mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(635mg,2.97mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中缓慢加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠 洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体2b(150mg，产率54％)。
终产物2的合成：
将中间体2b(150mg,0.50mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A(185mg，0.60mmol)和无水碳酸钾(207mg，1.50mmol),50℃下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物2(125mg，产率57％)。MS m/z(ESI):438.2[M+1]
1HNMR(600MHz，CD 3OD)δ7.88-7.85(m,2H),7.53(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),6.87(d,J＝10.8,1H),6.77(t,J＝8.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.54(s,3H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.31(s,6H),1.93(s,3H),1.81(s,3H).
实施例3：
Figure PCTCN2020101813-appb-000025
中间体3a的合成：
将中间体1a(0.60g，2.47mmol)溶解于40mL二氧六环中，接着加入2-羟基苯硼酸(0.58g，3.71mmol),四三苯基膦钯(200mg,0.17mmol)和三水合磷酸钾(0.99g，3.71mmol),100℃下搅拌反应2.5小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(60mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-1:1)，得到中间体3a(300mg，产率48％)。
中间体3b的合成：
将中间体3a(300mg,1.18mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，接着加入二甲胺盐酸盐(191mg，2.36mmol)和三乙胺(357mg，3.54mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(706mg，3.30mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中缓慢加入水(60mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化 钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体3b(150mg，产率45％)。
终产物化合物3的合成：
将中间体3b(150mg,0.59mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A(218mg，0.71mmol)和无水碳酸钾(244mg，1.77mmol),50℃下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物3(75mg，产率34％)。
1HNMR(600MHz,CDCl 3)δ7.96(m,2H),7.90(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(m,2H),7.06(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,6H),2.04(s,3H),1.91(s,3H).
实施例4：
Figure PCTCN2020101813-appb-000026
中间体4a的合成：
将中间体1a(320mg，1.30mmol)溶解于7mL二氧六环中，接着加入3-甲基-2-羟基苯硼酸(300mg，2.00mmol)，四三苯基膦钯(115mg，0.10mmol)和三水合磷酸钾(692mg，2.60mmol)。体系处于氮气保护下100℃反应4小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到中间体4a(311mg，产率89％)。
中间体4b的合成：
将中间体4a(311mg，1.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，接着加入二甲胺盐酸盐(188mg，2.32mmol)和三乙胺(234mg，2.32mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(492mg，2.32mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗 涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体4b(240mg，产率69％)。
终产物化合物4的合成：
将中间体4b(200mg，0.67mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A(207mg，0.67mmol)和无水碳酸钾(180mg，1.3mmol),50℃下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物4(120mg，产率41％)。MS m/z(ESI):434.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.53(m,1H),7.37(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.18(d,J＝6.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),3.70(s,2H),3.58(s,3H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,9H),1.88(s,3H),1.75(s,3H).
实施例5：
Figure PCTCN2020101813-appb-000027
中间体5a的合成：
将中间体1a(280mg，1.16mmol)溶解于7mL二氧六环中，接着加入3-氯-2-羟基苯硼酸(300mg，1.74mmol)，四三苯基膦钯(115mg，0.10mmol)和三水合磷酸钾(617mg，2.32mmol)。体系处于氮气保护下100℃反应4小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到中间体5a(300mg，产率95％)。
中间体5b的合成：
将中间体5a(300mg，1.00mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，接着加入二甲胺盐酸盐(162mg，2.00mmol)和三乙胺(202mg，2.00mmol),室温搅拌反应5小时，再加 入醋酸硼氢化钠(424mg，2.00mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体5b(240mg，产率75％)。
终产物化合物5的合成：
将中间体5b(240mg，0.78mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A(280mg，0.90mmol)和无水碳酸钾(221mg，1.60mmol),50℃下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物5(200mg，产率56％)。MS m/z(ESI):454.1[M+1]；
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.58(s,3H),3.46(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝7.8Hz,2H),2.33(s,6H),1.86(s,3H),1.78(s,3H).
实施例6：
Figure PCTCN2020101813-appb-000028
中间体6a的合成：
将2-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)乙醇(200mg，1.30mmol)，3-溴-5-氟吡啶-4-醇(249mg，1.30mmol)和三苯基膦(680mg，2.59mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，在室温下，加入偶氮二甲酸二乙酯(452mg，2.59mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到中间体6a(120mg，产率28％)。
中间体B的合成：
将中间体1a(2.66g，11.0mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(1.78g，22.0mmol)和三乙胺(3.33g，33.0mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(7.00g，33.0mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中缓慢加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体B1(1.40g，产率50％)。
将中间体B1(3.00g，11.1mmol)溶解于1，4-二氧六环(50mL)中，再加入联硼酸频那醇酯(4.23g，16.6mmol)，混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后加入醋酸钾(3.27g，33.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(813mg，1.10mmol)。在氮气氛下，将混合物在100℃下搅拌反应12小时。TLC监测原料无剩余。然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体B(2.10g，产率60％)。
终产物化合物6的合成：
将6a(120mg，0.37mmol)溶解于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，接着加入中间体B(139mg，0.44mmol)、碳酸钠(78mg，0.73mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14mg，0.018mmol)，整个体系在80℃下搅拌1小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经薄层层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物6(19mg，产率12％)。MS m/z(ESI):439.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(d,J＝3.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),4.18(t,J＝6.7Hz,2H),3.73(s,2H),3.51(s,3H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.29(s,6H),1.91(s,3H),1.81(s,3H).
实施例7：
Figure PCTCN2020101813-appb-000029
Figure PCTCN2020101813-appb-000030
中间体7a的合成：
将5-溴苯并噻吩(0.60g，2.82mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，在-70℃和氮气下，缓慢滴加LDA(2M，4.2mL)，在-70℃下搅拌1小时。接着加入碘甲烷(800mg，5.40mmol)，在-70℃下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌反应13小时。TLC监测原料无剩余，加入30mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经薄层层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，得中间体7a(0.55g，产率86％)。
中间体7b的合成：
将中间体7a(0.55g，2.38mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后冰水浴下加入1，1-二氯甲醚(419mg，3.48mmol)和四氯化钛(690mg，3.48mmol)，室温搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-10:1)，得到中间体7b(0.50g，产率82％)。
中间体7c的合成：
将中间体7b(0.50g，1.96mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(479mg，5.80mmol)和三乙胺(595mg，5.80mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(2.49g，11.7mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体7c(360mg，产率65％)。
中间体C的合成：
将2-溴-6-氟苯酚(10.0g，52.3mmol)、2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(16.2g，104.7mmol)以及三苯基膦(27.5g，104.7mmol)溶解于四氢呋喃(70mL)中，氮气保护下，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(21.2g，104.7mmol)。体系处于室温反应 12小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液浓缩。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到中间体C1(12.0g，产率70％)。
将中间体C1(2.00g，6.1mmol)和联硼酸频那醇酯(4.66g，18.3mmol)溶解于乙二醇二甲醚(30mL)中，加入醋酸钾(1.80g，18.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(357.8mg,0.49mmol)。体系处于氮气保护下，100℃反应12小时。TLC监测原料无剩余。向体系加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到中间体C(2.00g，产率61％)。
终产物化合物7的合成：
将中间体7c(316mg，0.84mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(1mL)中，接着加入中间体C(200mg，0.70mmol)、碳酸钾(292mg，2.10mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(52mg，0.07mmol)，将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气氛下，100℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经薄层层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物7(87mg，产率27％)。MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.82(s,1H)7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(br d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.55(s,2H),3.81(t,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.87(s,6H),2.69(s,3H),2.64(br t,J＝6.0Hz,2H),2.06(s,3H),2.02(s,3H).
实施例8：
Figure PCTCN2020101813-appb-000031
中间体8a的合成：
将5-溴-2-氟苯乙酮(2.00g，9.20mmol)和巯基乙酸甲酯(1.96g，18.4mmol)溶 解于1,4-二氧六环(20mL)中，再加入4-二甲氨基吡啶(5.63g，46.0mmol)，在氮气氛围和室温下搅拌20分钟，然后加热至125℃并搅拌15小时，TLC监测原料无剩余。将残余物倒入水(50mL)中并搅拌5分钟，过滤混合物，得到中间体8a(3.10g，粗品)，其不经纯化直接用于下一步反应。
中间体8b的合成：
将中间体8a(3.10g，粗品)溶解于10mL二氯甲烷中，再加入N-溴代丁二酰亚胺(2.90g，16.3mmol)和过氧化苯甲酰(263mg，1.00mmol)。在氮气氛围和室温下，搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。将残余物倒入水(30mL)中并搅拌3分钟，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相，饱和氯化钠(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体8b(1.30g，粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体8c的合成：
将中间体8b(3.70g，10.1mmol)和二甲胺盐酸盐(916mg，11.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入三乙胺(10mL)。在氮气氛围和室温下，搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。加入饱和碳酸氢钠将混合物的PH调节至9，将残余物倒入水(60mL)中，并搅拌3分钟，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体8c(1.14g，产率34％)。
中间体8d的合成：
将中间体8c(0.10g，0.30mmol)溶解于1，4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，再加入中间体C(228mg，0.61mmol)，碳酸钾(85mg，0.61mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23mg，0.03mmol)。在100℃下搅拌3小时,TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体8d(130mg，产率86％)。
终产物化合物8的合成：
将中间体8d(80mg，0.16mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下，缓慢加入氢化锂铝(18mg，0.48mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。将乙酸乙酯(2mL)和硫酸钠(5.00g)加入到混合物中，并搅拌5分钟。饱和碳酸氢钠水溶液(0.2mL)加入混合物中并搅拌5分钟。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到残余物，经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到终产物化合物8(24mg，产率32％)。MS m/z(ESI):468.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.88(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.11(m,3H),4.91(s,2H),3.75-3.68(m,4H),3.51(s,3H),2.57(t,J＝6.8Hz, 2H),2.27(s,6H),1.89(s,3H),1.80(s,3H).
实施例9：
Figure PCTCN2020101813-appb-000032
中间体9a的合成：
将中间体8c(280mg，0.85mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，再加入一水合氢氧化锂(72mg，1.70mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。将残余物加入1M HCl至pH＝7，过滤混合物，减压浓缩滤饼，得到中间体9a(220mg，粗品)，其不经进一步纯化直接使用。
中间体9b的合成：
将中间体9a(210mg，粗品)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，再加入HATU(381mg，1.0mmol)和二甲胺盐酸盐(164mg，2.00mmol)，三乙胺(406mg，4.00mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时，TLC监测原料无剩余。加入饱和碳酸氢钠的冰水溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并的有机相，饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到中间体9b(210mg，粗品)，为黄色固体，其直接使用。
中间体9c的合成：
将中间体9b(200mg，粗品)溶解于THF(3mL)溶液中，再加入二异丁基氢化铝(1M，1.8mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。加入饱和氯化铵的冰水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并的有机相，饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体9c(182mg，粗品)，直接使用，无需进一步净化。
终产物化合物9的合成：
将中间体9c(180mg，粗品)，中间体C(247mg，0.66mmol)，碳酸钾(228mg， 1.60mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.055mmol)溶解于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛和100℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到残余物。经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物9(44mg，产率11％)。MS m/z(ESI):495.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.20(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.20-7.25(m,2H),5.05(s,2H),4.93(s,2H),3.94-3.88(m,5H),3.06(s,6H),3.00(s,6H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.20(s,6H).
实施例10：
Figure PCTCN2020101813-appb-000033
中间体10a的合成：
将中间体8c(250mg,0.76mmol)溶解于二甲胺的甲醇溶液(6mL，2M)中，在100℃下搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩反应混合物以除去溶剂，得到中间体10a(235mg，粗品)，其不经进一步纯化直接使用。
终产物化合物10的合成：
将中间体10a(235mg，粗品)，中间体C(287mg，0.77mmol)，碳酸钾(265mg，1.90mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg，0.064mmol)溶解于1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛和100℃下，搅拌3小时。TLC监测原料无剩余。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到残余物。柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-20:1)，得化合物10(98mg，两步产率27％)。MS m/z(ESI):509.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl 3)8.01(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.18-7.12(m,3H),3.83(s,2H),3.72(t,J＝7.6Hz,2H),3.56(s,3H),3.08(s,6H),2.57(t,J＝7.7Hz,2H),2.31(s,6H),1.98(s,3H),1.80(s,3H).
实施例11：
Figure PCTCN2020101813-appb-000034
中间体11a的合成：
将(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)硼酸(0.70g，2.70mmol)，溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，接着加入碘单质(622mg，2.40mmol)和氟化钾(475mg，8.20mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时，TLC监测原料无剩余。将混合物倒入饱和亚硫酸钠水溶液中(30mL)中，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚)，得到中间体11a(0.60g，产率65％)。
中间体11b的合成：
将中间体11a(0.30g，0.88mmol)溶解于甲醇(10mL)中，接着加入碘化亚铜(17mg，0.088mmol)，碳酸钾(245mg，1.70mmol)和(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(32mg，0.22mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，在60℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚)，得到中间体11b(150mg，产率70％)。
中间体11c的合成：
将中间体11b(150mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，然后冰水浴下加入1，1-二氯甲醚(142mg，1.20mmol)和四氯化钛(234mg，1.20mmol)，室温搅拌2小时，TLC检测反应完全。向反应液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得中间体11c(180mg，粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。
中间体11d的合成
将中间体11c(180mg，粗品)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(162mg，1.90mmol)，三乙胺(202mg，1.90mmol)。体系处于室温下搅拌10分钟。将乙酸(80mg，1.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(704mg，3.30mmol)加入到混合物中，并在室温下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯：氨水＝1:1:0.01)，得到中间体11d(100mg，两步产率50％)。
终产物化合物11的合成
将中间体11d(100mg，0.33mmol)1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，加入碳酸钾(92mg，0.67mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.033mmol)和中间体C(249mg，0.67mmol)。将混合物脱气并用氮气吹扫三次，反应体系处于100℃下反应3小时，TLC监测原料无剩余。降温后，减压除去溶剂，粗品用薄层层析分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝20:20:3)，得化合物11(64mg，产率38％)。MS m/z(ESI):468.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.82-7.73(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.15(m,3H),4.48(s,2H),4.21(s,3H),3.89(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(br s,3H),2.92(s,6H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.14(d,J＝11.0Hz,6H).
实施例12：
Figure PCTCN2020101813-appb-000035
中间体12a的合成：
将中间体11a(600mg，1.70mmol)和二氯(甲氧基)甲烷(407mg，3.54mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中,加入四氯化钛(672mg，3.50mmol)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC监测原料无剩余。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。将混合物搅拌约30分钟，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：0-0：1)，得到中间体12a(400mg，产率64％)。
中间体12b的合成：
将中间体12a(300mg，0.82mmol)和二甲胺盐酸盐(200mg，2.40mmol)溶解于1,2-二氯甲烷(15mL)中，再加入三乙胺(248mg，2.40mmol)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时。向混合物中加入醋酸(98mg，1.63mmol)和三乙酸硼氢化钠(693mg，3.20mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)， 无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)，得到中间体12b(200mg，产率62％)。
中间体12c的合成：
将中间体12b(60mg，0.15mmol)溶解于在二甲亚砜(5mL)中，在氮气氛下，再加入三氟甲基三甲基硅烷(65mg，0.45mmol)，碘化亚铜(43mg，0.23mmol)和氟化钾KF(27mg,0.45mmol)。将体系在100℃下搅拌0.5小时。TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到中间体12c(120mg，产率47％)。
终产物化合物12的合成：
将中间体12c(70mg，0.21mmol)溶解于1,4-二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合溶液中，再加入中间体C(155mg，0.41mmol)，碳酸钾(89mg，0.62mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.02mmol)。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛下在100℃下搅拌3小时。TLC监测原料无剩余。降温后，减压除去溶剂，粗品用薄层层析分离(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝20:20:3)，得化合物12(80mg，产率77％)。MS m/z(ESI):506.2[M+1]。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ7.70(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.88-6.78(m,1H),6.71-6.61(m,2H),4.33(s,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(dt,J＝3.2,1.6Hz,3H),2.46(s,6H),2.19(t,J＝6.1Hz,2H),1.62(d,J＝2.0Hz,6H).
实施例13：
Figure PCTCN2020101813-appb-000036
中间体13a的合成：
将5-溴-2-氟-3-乙酰基吡啶(3.00g，13.7mmol)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，接着加入2-硫酸乙酯(2.92g，27.5mmol)，再在氮气氛围下，一次性加入4-二甲氨基吡啶(8.41g，68.8mmol)。整个体系在125℃下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入(50mL水)，并搅拌5分钟。过滤得到中间体13a(2.10g， 产率53％)。
中间体13b的合成：
将中间体13a(2.10g，7.30mmol)溶解于甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，接着加入一水合氢氧化锂(616mg，14.6mmol)整个体系在室温下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。过滤减压除去溶剂，将粗品倒入水(30mL)中，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取(20mL)水相，向水相中加入盐酸(1M)至pH＝4，过滤固体并真空浓缩，得到中间体13b(2.08g，粗品)。
中间体13c的合成：
将中间体13b(2.08g，粗品)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，在氮气氛围下，接着加入氧化亚铜(4.37g，30.5mmol)，整个体系在140℃下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得到中间体13c(1.00g，两步产率60％)。
中间体13d的合成
将中间体13c(0.30g，1.30mmol)溶解于四氯化碳(10mL)中，接着加入过氧化苯甲酰(32mg，0.13mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(234mg，1.30mmol)，整个体系在氮气氛围和80℃下搅拌5小时，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体13d(465mg，粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。
中间体13e的合成
将中间体13d(465mg，粗品)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(371mg，4.50mmol)和三乙胺(5mL)，在室温下搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝10:1:0.05)，得到中间体13e(170mg，两步产率48％)。
终产物化合物13的合成：
将中间体13e(0.10g，0.37mmol))溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在氮气氛围下，接着加入中间体C(276mg,0.74mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg，0.037mmol)和碳酸钾(153mg，1.10mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。降温后减压除去溶剂，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物13(55mg，产率34％)。MS m/z(ESI):439.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.76-8.66(m,1H),8.42-8.31(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.21-7.12(m,3H),3.84-3.78(m,2H),3.64(s,2H),3.61-3.57(m,3H),2.66-2.56(m,2H),2.28-2.25(m,6H),2.01-1.93(m,1H),1.93-1.85(m,1H).
实施例14：
Figure PCTCN2020101813-appb-000037
中间体14a的合成：
将1-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)乙酮(1.40g,6.40mmol)溶解于1，4-二氧六环(20mL)中，接着加入2-硫酸乙酯(1.36g,12.8mmol)，再在氮气氛围下，一次性加入4-二甲氨基吡啶(3.92g,32.1mmol)。整个体系在125℃下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，并搅拌5分钟，过滤干燥，得到中间体14a(0.68g，产率37％)。
中间体14b的合成：
将中间体14a(0.68g,2.30mmol)溶解于甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，接着加入一水合氢氧化锂(200mg,4.70mmol)整个体系在室温下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。过滤减压除去溶剂，将粗品倒入水(30mL)中，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取(20mL)，向水相中加入盐酸(1M)至pH＝4，过滤固体并真空浓缩，得到中间体14b(0.32g，粗品)。
中间体14c的合成：
将中间体14b(0.27g,0.99mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，在氮气氛围下，接着加入氧化亚铜(568mg,3.90mmol)，整个体系在140℃下搅拌反应12小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得到中间体14c(0.10g，产率44％)。
中间体14d的合成：
将中间体14c(0.10g,0.44mmol)溶解于四氯化碳(5mL)中，接着加入过氧化苯甲酰(11mg,0.044mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(78mg,0.44mol)，整个体系在氮气氛围和80℃下搅拌5小时，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，加入水(20mL)， 二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体14d(0.18g，粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。
中间体14e的合成
将中间体14d(0.18g,粗品)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(144mg,1.70mmol)和三乙胺(356mg,3.50mmol)，在室温下搅拌12小时，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝10:1：0.05)，得到中间体14e(40mg，两步产率32％)。
终产物化合物14的合成：
将中间体14e(40mg,0.15mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，在氮气氛围下，接着加入中间体C(110mg,0.30mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11mg,0.015mmol)和碳酸钾(61mg,0.44mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。降温后减压除去溶剂，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；B％：15％-33％，10min)纯化，得到化合物14(17mg,产率26％)。MS m/z(ESI):439.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(br s,1H),9.61-9.49(m,1H),8.93-8.72(m,1H),8.61-8.45(m,1H),7.55-7.38(m,2H),7.33-7.23(m,1H),4.72-4.60(m,2H),3.99(br t,J＝6.8Hz,2H),3.56(br s,3H),2.79-2.71(m,6H),2.61-2.57(m,2H),2.00-1.94(m,3H),1.93-1.86(m,3H).
实施例15：
Figure PCTCN2020101813-appb-000038
中间体15a的合成：
将5-溴水杨醛(1.50g,7.50mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入四氟硼酸-乙醚加合物(0.12g,0.70mmol)然后在低于38℃下滴加重氮乙酸乙酯(1.40g，12.0 mmol),整个体系在室温下搅拌10分钟，TLC监测原料无剩余。减压浓缩，得到黄色油状物。向油状物缓慢滴加浓硫酸(2.5mL)，然后室温反应10分钟，颜色变为棕色。二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，分批加入碳酸氢钠(15.00g)，整个体系在室温搅拌20小时，过滤浓缩，得到黄色油状物中间体15a(1.90g，产率97％)。
中间体15b的合成
将中间体15a(0.80g,3.10mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，然后加入3-氟-2羟基苯硼酸(0.70g,3.72mmol)、四三苯基膦钯(285mg，0.22mmol)、三水合磷酸钾(1.40g，4.70mmol),体系在氮气保护下升温至100℃，反应4小时，TLC监测原料无剩余。体系降温至室温，减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)后，得中间体15b(600mg,产率67％)。
中间体15c的合成
将中间体15b(600mg，2.10mmol)溶解于(25mL)四氢呋喃(25mL)中，接着加入氢化锂铝(80mg,2.10mmol)体系在室温下搅拌，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入少许水，然后加入硅胶拌样，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)后，得中间体15c(250mg,产率46％)。
中间体15d的合成
将中间体15c(250mg，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着冰浴下加入三溴化磷(0.15mL，1.00mmol)，体系在室温反应3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，调节PH值至碱性，二氯萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体15d(250mg，产率80％)。
中间体15e的合成
将中间体15d(250mg，0.78mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，接着加入N,N-二异丙基乙胺(0.2g，1.5mmol)和二甲胺(42mg，0.94mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，得到中间体15e(150mg，产率68％)。
终产物化合物15的合成
将中间体15e(150mg，0.53mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入中间体A(0.20g，0.63mmol)和碳酸钾(146mg，1.10mmol)，整个体系在50℃下搅拌反应，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到化合物15(100mg，产率45％)。MS m/z(ESI):422.1[M+1]
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ7.78(s,1H),δ7.67(s,1H),δ7.47(d,J＝8.4Hz，1H),δ7.42(d,J＝8.4Hz，1H),δ7.15(t,J＝4.8Hz，1H),δ7.08(d,J＝6.6Hz，1H),δ7.07(d,J＝ 6.0Hz，1H),δ3.69(t,J＝7.8Hz，2H),δ3.67(s，2H),δ3.58(s,3H),δ2.57(t,J＝7.8Hz，2H),δ2.35(s,6H),δ1.94(s，3H),δ1.85(s，3H)。
实施例16：
Figure PCTCN2020101813-appb-000039
中间体16a的合成：
将中间体1b(300mg,1.10mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，然后加入甲胺盐酸盐(222mg，2.75mmol)和三乙胺(333mg，3.30mmol)，室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(706mg，3.30mmol)，室温搅拌过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体16a(180mg，产率57％)。
终产物化合物16的合成：
将中间体16a(180mg,0.63mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入中间体A(213mg，0.69mmol)和无水碳酸钾(214mg，1.55mmol),50℃搅拌3小时，反应结束后，向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物16(120mg,产率45％)。MS m/z(ESI):424.2[M+1]
1HNMR(600MHz，CDCl 3)δ7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.11-7.00(m,3H),4.05(s,2H),3.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.34(s,3H),2.68(s,3H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.70(s,3H).
实施例17：
Figure PCTCN2020101813-appb-000040
中间体17a的合成：
将中间体1b(600mg,2.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后加入中间体A(358mg，1.16mmol)和无水碳酸钾(314mg，2.27mmol)，50℃搅拌反 应3小时，反应结束后，向反应液中加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体17a(205mg,产率46％)。
终产物化合物17的合成：
将中间体17a(205mg,0.50mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐二甲基-D6-胺盐酸盐(91mg，1.10mmol)和三乙胺(167mg，1.65mmol),室温搅拌反应5小时，再加入醋酸硼氢化钠(350mg，1.65mmol)，室温搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中缓慢加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到化合物17(150mg，产率68％)。MS m/z(ESI):444.2[M+1]
1H NMR(600MHz，CD 3OD)δ7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.16-7.14(m,2H),3.75(s,2H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.51(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.87(s,3H),1.77(s,3H).
实施例18：
Figure PCTCN2020101813-appb-000041
化合物18的合成：
将化合物16(100mg，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，接着加入溴乙腈(33mg，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(61mg，0.47mmol)，体系在室温下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到化合物18(60mg，产率56％)。MS m/z(ESI):449.1[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ8.00(s,1H),δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.44(s,1H),δ7.16(d,J＝1.8Hz,1H),δ7.11-7.10(m,2H),δ3.86(s,2H),δ3.72(t,J＝7.2Hz,2H),δ3.61(s,3H),δ3.46(s,2H),δ2.59(t,J＝7.2Hz,2H)，δ2.47(s,3H)，δ1.96(s,3H)，δ1.85(s,3H)。
实施例19：
Figure PCTCN2020101813-appb-000042
化合物19的合成：
将化合物16(100mg，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，接着加入溴化氰(30mg，0.28mmol)和N,N-二异丙基乙胺(61mg，0.47mmol)，体系在室温下搅拌反应3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到化合物19(60mg，产率57％)。MS m/z(ESI):463.1[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.49(s,1H),δ7.18(s,1H),δ7.13-7.10(m,2H),δ4.41(s,2H),δ3.75(t,J＝7.2Hz,2H),δ3.57(s,3H),δ2.85(s,3H),δ2.59(t,J＝7.2Hz,2H)，δ1.96(s,3H)，δ1.85(s,3H)。
实施例20：
Figure PCTCN2020101813-appb-000043
中间体20a的合成：
将5-溴-3-(氯甲基)苯并噻吩(0.50g，1.91mmol)溶解于二甲亚砜(8mL)中，再缓慢加入氰化钾(249mg，3.80mmol)。将反应在25℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-10:1)，得到中间体20a(0.29g，产率 60％)。
中间体20b的合成：
将中间体20a(200mg，0.79mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)溶液中，在氮气氛围下，加入镍(23mg，0.40mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫几次。将混合物在氢气氛围下，在30℃下搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到中间体20b(200mg，粗品)。粗产物无需进一步纯化。
终产物化合物20的合成：
将中间体20b(150mg，粗品)溶解于1，4-二氧六环(6mL)和水(1mL)中，再加入中间体C(395mg，1.00mmol)，碳酸钾(219mg，1.58mmol)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39mg，0.053mmol)。将混合物脱气，并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛下，100℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。过滤反应混合物，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-15:1)，得到化合物20(34mg，两步产率12％)。MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78-7.92(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.16-7.21(m,1H),7.09-7.15(m,2H),3.71(t,J＝7.6Hz,2H),3.56(s,3H),3.04-3.14(m,2H),2.76-2.84(m,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(s,6H),1.94(s,3H),1.81(s,3H).
实施例21:
Figure PCTCN2020101813-appb-000044
中间体21a的合成：
将5-溴苯并噻吩-3-甲酸(400mg，1.56mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(151mg,1.87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(357mg，1.87mmol)、1-羟基苯并三唑(252mg，1.87mmol)和三乙胺(787mg，7.80mmol)。体系在室温下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-20:1)，得到中间体21a(300mg，产率68％)。
中间体21b的合成：
将中间体21a(300mg，1.06mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(200mg，1.27mmol)，四三苯基膦钯(61mg，0.05mmol)和磷酸钾(420mg，1.58mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌4小时，TLC监测原料无剩余。反应液减压浓缩，直接经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到中间体21b(250mg，产率75％)。
中间体21c的合成：
将中间体21b(250mg，0.79mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入中间体A(292mg，0.95mmol)和碳酸钾(218mg，1.58mmol)，整个体系在50℃下搅拌反应，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到中间体21c(214mg，产率60％)。
终产物化合物21的合成：
将中间体21c(214mg，0.47mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在-20℃下，缓慢加入氘代氢化锂铝(60mg，1.41mmol)，整个体系升温至0℃，搅拌反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入冰水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物21(89mg，产率43％)。MS m/z(ESI):440.2[M+1]
1H NMR(600MHz，CD 3OD)δ7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.16-7.14(m,2H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.51(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,6H),1.87(s,3H),1.77(s,3H).
实施例22:
Figure PCTCN2020101813-appb-000045
中间体22a的合成：
将中间体1b(0.30g,1.10mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，接着加入两滴浓盐酸，30分钟后加入四氢吡咯(0.157g，2.20mmol)整个体系在室温下搅拌5小时，然后加入醋酸硼氢化钠(0.71g，3.3mmol)，室温下反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗 涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到中间体22a(0.30g，产率86％)
终产物22的合成：
将中间体22a(0.30g，0.90mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入中间体A(0.30g，1.00mmol)和碳酸钾(0.20g，1.40mmol)，整个体系在50℃下搅拌反应，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物22(400mg，产率92％)。MS m/z(ESI):464.2[M+1]
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ7.89(d，J＝7.8Hz,1H),δ7.85(s,1H)，δ7.59(d，J＝7.8Hz,1H),δ7.24-7.19(m,4H),δ3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),δ3.57(s,2H),δ2.65(t,J＝7.2Hz,2H),δ2.36(m,4H),δ2.12(m,4H),δ1.99(s,3H),δ1.94(s,3H).
实施例23:
Figure PCTCN2020101813-appb-000046
中间体23a的合成：
将中间体1b(0.30g,1.10mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入氮杂环丁烷盐酸盐(206mg，2.20mmol)和三乙胺(0.33g，3.30mmol)整个体系在室温下搅拌5小时，然后加入醋酸硼氢化钠(0.71g，3.30mmol)，室温下反应过夜，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到中间体23a(327mg，产率95％)
终产物化合物23的合成：
将中间体23a(327mg，1.05mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，接着加入中间体A(0.40g，1.30mmol)和碳酸钾(0.46g，3.30mmol)，整个体系在50℃下搅拌反应，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物23(400mg，产率82％)。MS m/z(ESI):450.2[M+1]。
1H NMR(600MHz，CD 3Cl)δ7.90(s，1H),δ7.82(d，J＝8.4Hz,1H)，δ7.50(s，1H),δ7.41(d，J＝8.4Hz 1H),δ7.22(t，J＝4.8Hz，1H),δ7.15(t,J＝5.4Hz,2H),δ3.89 (s，2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),δ3.51(s，3H),δ3.43-3.38(m,4H),δ2.57(t,J＝7.2Hz,2H),δ2.14(m,2H)δ1.88(s,3H),δ1.79(s,3H).
实施例24：
Figure PCTCN2020101813-appb-000047
中间体24a的合成：
将2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(1.00g，6.40mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在0℃下，加入戴斯-马丁氧化剂(3.03g，7.10mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，并搅拌0.5小时。二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-3:1)，得到中间体24a(0.53g，产率55％)。
中间体24b的合成：
将中间体24a(0.30g，2.00mmol)和2-溴-6-氟-苯胺(449mg，2.40mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入氰基硼氢化钠(372mg，5.90mmol)和乙酸(118mg，2.00mmol)。将混合物在15℃下搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。向体系中加水(5mL)淬灭，并减压除去溶剂，得到残余物。将残余物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤并将滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(乙酸乙酯)，得到中间体24b(80mg，产率12％)。
终产物化合物24的合成：
将化合物24b(80mg，0.25mmol)溶解于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，再加入中间体B(117mg，0.37mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.025mmol)和碳酸钾(68mg，0.49mmol)，将混合物脱气并用氮气吹扫三次。将混合物在100℃下搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。过滤混合物，将滤液真空浓缩，得到残余物。柱层析分离纯化(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物24(22mg，产率20％)。MS m/z(ESI):437.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.94-7.81(m,2H),7.37(br s,1H),7.29(br s,1H),7.03(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),6.97(br d,J＝7.2Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),3.66(br s,2H),3.54(s,3H),3.15(br s,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,6H),2.03(s,3H),1.85(s,3H).
实施例25：
Figure PCTCN2020101813-appb-000048
中间体25a的合成：
将2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙酯(3.00g，15.3mmol)溶解于甲苯(100mL)中，接着加入四丁基碘化铵(2.82g，7.64mmol)，碳酸钾(7.61g，55.0mmol)和多聚甲醛(4.59g，152.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌24小时，TLC监测原料无剩余。过滤混合物，将滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-乙酸乙酯：甲醇＝30:1),得到中间体25a(0.50g，产率16％)。
中间体25b的合成：
将三甲基碘化亚砜(740mg，3.40mmol)溶解于二甲亚砜(10mL)中，在0℃和氮气下，加入氢化钠(125mg，3.10mmol，60％含量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。在0℃和氮气下，将混合物滴加到中间体25a(0.5g，2.4mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物中。将混合物在20℃下搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，得到中间体25b(0.30g，产率56％)。
中间体25c的合成：
将中间体25b(0.25g，1.2mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在0℃和氮气氛围下，加入氢化锂铝(85.37mg，2.3mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向混合物中加入乙酸乙酯(10mL)，再加入硫酸钠(10g)，水(0.1mL)和饱和碳酸氢钠(0.1mL)并搅拌10分钟。过滤混合物，将滤液减压浓缩，得到中间体25c(0.40g，粗品)。将其直接用于下一步而无需纯化。
中间体25d的合成：
将中间体25c(0.25g，1.40mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入三乙胺(421mg，4.20mmol)，在0℃下，向混合物中滴加甲基磺酰氯(318mg，2.80mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。将混合物倒入水(30mL)和二氯甲烷(20mL)中。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到 中间体25d(0.40g，粗品)。将其直接用于下一步而无需纯化。
中间体25e的合成：
将中间体25d(0.40g，1.60mmol)和2-溴-6-氟-苯酚(444mg，2.30mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺10mL)中，接着加入碳酸钾(428mg，3.10mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝30：1)，得到中间体25e(250mg，产率44％)。
终产物化合物25的合成：
将中间体25e(100mg，0.28mmol)和中间体B(180mg，0.57mmol)溶解于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，在氮气氛围下，加入碳酸钾(79mg，0.57mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21mg，0.028mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。过滤混合物，将滤液减压浓缩，柱层析分离制备(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物25(35mg，产率24％)。MS m/z(ESI):464.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.14(m,3H),4.68(s,2H),3.80(s,3H),3.65(s,2H),2.93(s,6H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),0.88-0.83(m,2H),0.73-0.69(m,2H).
实施例26：
Figure PCTCN2020101813-appb-000049
中间体26a的合成：
将1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(2.00g，14.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入N-溴丁二酰胺(2.79g，15.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，LCMS显示检测到所需质量。将混合物真空浓缩。得到粗产物中间体26a(3.10g，粗品)，为棕色油状物。
中间体26b的合成：
将中间体26a(3.10g，14.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，接着加入氯化铵(2.27g，42.4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.07g，21.2mmol)和三乙胺(7.16g，70.7mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，TLC监测原料无剩余。将混合物倒入水(90mL)中并搅拌5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)之间分配。分离有机相，用饱和氯化铵水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体26b(6.50g，粗品)。将残余物直接使用而无需进一步纯化。
中间体26c的合成：
将中间体26b(6.50g，29.8mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(23.12g，178.8mmol)和三氯氧磷(13.71g，89.4mmol)。将混合物在15℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩反应混合物，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并的有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1-0：1)，得到中间体26c(1.10g，产率19％)。
中间体26d的合成：
将中间体26c(1.10g，5.50mmol)溶解于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，接着加入乙烯基三氟硼酸钾(1.10g，8.20mmol)，碳酸铯(3.58g，11.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(403mg，0.55mmol)，脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气氛下将混合物在110℃下搅拌12小时，LCMS显示检测到所需质量。减压浓缩，向混合物物中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体26d(0.70g，产率86％)。
中间体26e的合成：
将中间体26d(0.70g，4.70mmol)溶解于二氧六环(20mL)中，在氮气氛围下加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M四氢呋喃溶液，19.0mL)。将混合物加热至100℃并搅拌10小时。将混合物冷却至20℃，向混合物中加入乙醇(2.19g，47.5mmol)和氢氧化钠(6M，1.3mL)。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入双氧水(944mg，8.30mmol，30％纯度)。将混合物在80℃下搅拌2小时，LCMS显示反应完成。向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1-0：1)，得到中间体26e(0.75g，产率96％)。
中间体26f的合成：
将中间体26e(150mg,0.91mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，接着加入三苯基膦(715mg,2.70mmol)和2-溴-6-氟苯酚(347mg,1.80mmol)，在0℃下，加入偶氮二甲 酸二异丙酯(551mg,2.70mmol).将混合物加热至40℃并搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到中间体26f(180mg，产率59％)。
终产物化合物26的合成：
将中间体26f(180mg，0.53mmol)溶解于二氧六环(8mL)和水(1mL)中，接着加入中间体B(186mg，0.59mmol)，碳酸钾(221mg，1.60mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39mg，0.053mmol)。将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气氛下将混合物在100℃下搅拌10小时，TLC监测原料无剩余。过滤反应液并减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物26(20mg，产率17％)。MS m/z(ESI):449.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.88(s,1H),7.80(br d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(br d,J＝9.2Hz,1H),7.23-7.12(m,3H),3.92(br t,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.59(s,3H),2.74(br t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,6H),1.85(s,3H).
实施例27：
Figure PCTCN2020101813-appb-000050
中间体27a的合成：
将中间体26(100mg，0.22mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)溶液中，在0℃下，加入氢化锂铝(17mg，0.45mmol)。将混合物在75℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。用水(5mL)淬灭反应，并将反应混合物减压浓缩除去溶剂，得到中间体27a(80mg，粗品)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
终产物化合物27的合成：
将中间体27a(80mg，粗品)溶解于二氯甲烷(5mL)中，接着加入三乙胺(90mg，0.88mmol)，在0℃下，滴加乙酰氯(28mg，0.35mmol)，将混合物在20℃下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物27(29mg，2步产率27％)。MS m/z(ESI):495.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.60(m,1H),7.54(s,1H),7.39(br d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),4.13(s,2H),3.78-3.71(m,4H),3.55(s,3H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,6H),1.86(s,3H),1.75(s,3H).
实施例28：
Figure PCTCN2020101813-appb-000051
化合物28的合成：
将中间体27a(100mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，接着加入三乙胺(0.3mL)，在0℃下，滴加甲基磺酰氯(51mg,0.04mmol)，将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示起始物质完全消耗。减压浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物28(31mg，产率26％)。MS m/z(ESI):531.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),4.02(s,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.58(s,3H),2.80(s,3H),2.71(s,2H),2.31(s,6H),1.81(s,3H).
实施例29：
Figure PCTCN2020101813-appb-000052
中间体29a的合成：
将1,5-二甲基吡唑-3-羧酸乙酯(10.00g，58.27mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(100mL)中，接着加入N-溴丁二酰胺(20.74g，116.5mmol)，在80℃和氮气下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃。向体系中加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)，无 水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体29a(11.0g，产率75％)。
中间体29b的合成：
将中间体29a(10.00g，39.66mmol)溶解于乙二醇二甲醚(400mL)和水(40mL)的溶液中，在室温和氮气氛下，接着加入(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(9.43g，47.6mmol)、碳酸铯(38.77g，119.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.45g，1.98mmol)。将所得混合物在90℃和氮气氛下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃。向反应体系中加入水(500mL)，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，饱和氯化钠洗涤(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到中间体29b(5.00g，产率52％)。
中间体29c的合成：
将中间体29b(4.50g，18.51mmol)溶解于四氢呋喃(45mL)溶液中，在0℃下滴加盐酸(6M，30mL)。将所得混合物在25℃下搅拌3小时，TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体29c(4.00g，产率92％)。
中间体29d的合成：
将中间体29c(4.00g，17.12mmol)溶解于乙醇(40mL)溶液中，在0℃下，分批加入硼氢化钠(1.62g，42.82mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时，TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(150mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体29d(2.50g，产率67％)。
中间体29e的合成：
将中间体29d(1.00g，4.62mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下，逐滴加入甲基磺酰氯(793mg，6.93mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时，TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体29e(1.20g，产率81％)。
终产物化合物29的合成：
将中间体29e(0.12g，0.37mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，接着加入中间体1c(112mg，0.37mmol)和碳酸铯(364mg，1.12mmol)，在100℃和氮气氛下搅拌16小时，TLC监测原料无剩余。将混合物冷却至25℃。向反应体系中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到化合物29(100mg，产率53％)。MS:(m/z,ESI):496.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.09-4.08(m,2H),3.80-3.79(m,2H),3.63-3.62(m,5H),2.83-2.82(m,2H),2.15(s,6H),1.81(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例30：
Figure PCTCN2020101813-appb-000053
化合物30的合成：
将化合物29(1.00g，1.98mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)溶液中，在0℃下，逐滴加入氢化锂铝(0.79mL，1.98mmol，2.5M的THF溶液)。在0℃下搅拌1小时。在0℃下用十水硫酸钠(2.87g)淬灭反应。过滤所得混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，减压浓缩滤液，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到终产物30(94mg，产率10％)。MS m/z(ESI):454.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.17-7.05(m,3H),4.18(s,2H),3.75(t,J＝7.3Hz,2H),3.63(d,J＝27.3Hz,5H),2.60(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,6H),1.87(s,3H).
实施例31：
Figure PCTCN2020101813-appb-000054
中间体31a的合成：
将化合物30(550mg，1.09mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入三乙胺(331mg，3.27mmol)，在0℃下，滴加甲基磺酰氯(188mg，1.64mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。向反应体系中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和氯化钠洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体 31a(300mg，产率52％)。
终产物化合物31的合成：
将中间体31a(300mg，0.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，接着加入甲醇亚磺酸钠(117mg，1.14mmol)，溶液在25℃下搅拌24小时。向反应体系中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到化合物31(72mg，产率24％)。MS m/z(ESI):516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.18-7.10(m,1H),7.13-7.03(m,2H),4.08(s,2H),3.82(t,J＝6.7Hz,2H),3.64(d,J＝8.3Hz,5H),2.83(s,3H),2.74(t,J＝6.7Hz,2H),2.28(s,6H),1.84(s,3H).
实施例32：
Figure PCTCN2020101813-appb-000055
将化合物26(100mg，0.22mmol)溶解于水(0.2mL)和乙醇(2mL)中，接着加入乙醛肟(1mL)、三苯基膦(12mg，0.045mmol)和醋酸钯(5mg，0.022mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌5小时，TLC监测原料无剩余。减压浓缩反应混合物以除去溶剂。柱层析分离纯化(二氯甲烷-二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物32(42mg，产率39％)。MS m/z(ESI):467.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.89(s,1H),7.82-7.80(m,1H),7.52(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.19-7.11(m,3H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.61(s,3H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,6H),1.84(s,3H).
实施例33：
Figure PCTCN2020101813-appb-000056
将化合物29(140mg，0.28mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(4mL)，加入氢氧化锂(120mg，2.80mmol)和水(1mL)。体系处于室温反应过夜，TLC监测原料无剩余。将体系浓缩，粗品用薄板层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到中间体33a(100mg，产率76％)。
将中间体33a(50mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入二甲胺盐酸盐(10mg，0.12mmol)。反应体系处于室温反应两小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物33(32mg，产率65％)。MS:(m/z,ESI):495.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.02(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.31(m,3H),3.81(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(br s,2H),3.60(s,3H),2.91(br s,3H),2.84(br s,3H),2.66(br s,2H),2.17(s,6H),1.82(s,3H).
实施例34：
Figure PCTCN2020101813-appb-000057
将中间体33a(50mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(27mg，0.12mmol)。反应体系处于室温反应两小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物34(40mg，产率62％)。MS:(m/z,ESI):642.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.93(br,1H),7.57(s,1H),7.38-7.37(m,1H),7.23-7.17(m,3H),5.27(s,1H),4.91(s,1H),413-4.11(m,3H),4.03(s,1H),3.85-3.81(m,2H),3.63-3.60(m,5H),2.73(s,2H),2.14(s,6H),1.83-1.78(m,3H)。
实施例35：
Figure PCTCN2020101813-appb-000058
将化合物29(100mg，0.20mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中，加入羟胺水溶液(50％，133mg，2.00mmol)以及氢氧化钠(16mg，0.40mmol)，体系处于室温反应8小时。TLC监测原料无剩余。将反应体系浓缩，粗品用薄板层析进行分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物35(40mg，产率41％)。MS:(m/z,ESI):483.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.73(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.19-7.16(m,2H),3.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.60(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,6H),1.82(s,3H).
实施例36：
Figure PCTCN2020101813-appb-000059
将中间体33a(50mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入吗啉(26mg，0.30mmol)。反应体系处于室温反应2小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物36(30mg，产率53％)。MS:(m/z,ESI):537.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.17(m,2H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.58(s,3H),3.49-3.48(m,6H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,6H),1.82(s,3H).
实施例37：
Figure PCTCN2020101813-appb-000060
将中间体33a(50mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入苯胺(28mg，0.30mmol)。反应体系处于室温反应2小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物37(30mg，产率56％)。MS:(m/z,ESI):543.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.02(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.72(m,1H),7.57(s,1H),7.43-7.42(m,1H),7.27-7.24(m,3H),7.19-7.16(m,2H),7.03-7.00(m,1H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.59(s,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(s,6H),1.83(s,3H).
实施例38：
Figure PCTCN2020101813-appb-000061
将中间体33a(50mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入2-氨基吡啶(28mg，0.30mmol)。反应体系处于室温反应2小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物38(20mg，产率37％)。MS:(m/z,ESI):543.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.30-8.29(m,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.79(m,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝1.2Hz, 1H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.16(m,2H),7.12-7.10(m,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.55(s,2H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,6H),1.87(s,3H).
实施例39：
Figure PCTCN2020101813-appb-000062
将中间体33a(50mg，0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入3-氨基吡唑(25mg，0.30mmol)。反应体系处于室温反应2小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物39(25mg，产率47％)。MS:(m/z,ESI):533.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.86(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.13(m,4H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.68(s,3H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.31(s,6H),1.95(s,3H).
实施例40：
Figure PCTCN2020101813-appb-000063
将中间体33a(50mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入甲胺盐酸盐(9mg，0.12mmol)。反应体系处于室温反应两小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物40(30mg，产率65％)。MS:(m/z,ESI):481.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.92(s,1H),δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.36(d,J＝7.2Hz,1H),δ7.10(d,J＝6.0Hz,1H),δ7.07-7.04(m,2H),δ6.71(d,J＝4.2Hz,1H),δ4.09(t,J＝6.6Hz,2H),δ3.75(s,2H),δ3.60(s,3H),δ3.00(t,J＝6.6Hz,2H),δ2.86(d,J＝5.4Hz,3H),δ2.35(s,6H),δ1.85(s,3H).
实施例41：
Figure PCTCN2020101813-appb-000064
将中间体33a(50mg，0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)内，加入三乙胺(20mg，0.2mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50mg，0.13mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入氨基乙腈(7mg，0.12mmol)。反应体系处于室温反应两小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物41(32mg，产率63％)。MS:(m/z,ESI):506.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.91(s,1H),δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.37(d,J＝7.8Hz,1H),δ7.13-7.07(m,4H),δ4.22(d,J＝6.0Hz,2H),δ4.03(t,J＝6.0Hz,2H),δ3.64(s,3H),δ2.96(t,J＝6.0Hz,2H),δ2.46(s,6H),δ1.92(s,3H),δ1.63(s,2H).
实施例42：
Figure PCTCN2020101813-appb-000065
中间体42a的合成：
将33a(200mg，0.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入三乙胺(87mg，0.86mmol)以及2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(212mg，0.56mmol)，体系处于室温反应10分钟，加入Boc-甘氨酸(67mg，0.51mmol)。反应体系处于室温反应2小时。TLC监测原料无剩余。向反应体系中加入水(20mL)，乙 酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到42a(160mg，产率64％)。
终产物42的合成：
将42a(160mg，0.27mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL)。体系处于室温反应过夜。TLC监测原料无剩余。减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到终产物42(70mg，产率50％)。MS:(m/z,ESI):525.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.93(br,1H),7.87(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.18-7.16(m,1H),4.17(br,2H),3.87(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,3H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,6H),1.82(s,3H).
实施例43:
Figure PCTCN2020101813-appb-000066
中间体43a的合成
将3-氟-2-羟基苯硼酸(300mg，1.92mmol)溶于二氧六环(30mL)中，接着加入7b(400mg，1.57mmol)，四三苯基膦钯(127mg，0.10mmol)和磷酸钾(837mg，3.14mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌4h，TLC监测无原料剩余。反应液直接经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到43a(380mg，产率84％)。MS m/z(ESI):286.9[M+1]
中间体43b的合成
将43a(380mg，1.33mmol)溶于甲醇(30mL)中，接着加入甲胺盐酸盐(178mg，2.66mmol)、三乙胺(335mg，3.32mmol),整个体系在室温下反应2h，将NaBH 4(101mg，2.66mmol)加入上述反应液，继续搅拌1h。TLC检测无原料剩余。反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:2)后，得到43b(200mg,产率50％)。MS m/z(ESI):301.9[M+1]
中间体43c的合成
将43b(200mg，0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入中间体A(290mg，0.80mmol)和碳酸钾(182mg，1.32mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1)，得到43c(150mg，产率46％)。MS m/z(ESI):496.2[M+1]
终产物43的合成
将43c(150mg，0.30mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，接着加入LiAlH 4(23mg，0.60mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到终产物43(100mg，产率74％)。MS m/z(ESI):454.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.93(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(dd,J＝1.8Hz,J＝1.8Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.18(m,1H),4.86(s,1H),4.18(s,2H),3.96(s,2H),3.79(t,J＝7.8Hz,2H),3.52(s,3H),2.62-2.59(m,5H),2.37(s,3H),1.79(s,3H).
实施例44:
Figure PCTCN2020101813-appb-000067
中间体44a的合成
将43a(380mg，1.33mmol)溶于甲醇(30mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(215mg，2.66mmol)、三乙胺(335mg，3.32mmol),整个体系在室温下反应2h，将NaBH 4(101mg，2.66mmol)加入上述反应液，继续搅拌1h。TLC检测无原料剩余。反应液用水稀释(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:2)后，得到44a(250mg,产率60％)。MS m/z(ESI):315.9[M+1]
中间体44b的合成
将44a(250mg，0.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加29e(276mg，0.95mmol)和碳酸钾(218mg，1.58mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并 有机相，用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1)后，得到44b(200mg，产率50％)。MS m/z(ESI):510.2[M+1]
终产物44的合成
将44b(200mg，0.39mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，接着加入LiAlH 4(30mg，0.78mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1),得到终产物44(100mg，产率55％)。MS m/z(ESI):454.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.1(m,2H),4.67(s,1H),4.19(d,J＝3.6Hz,2H),3.77(t,J＝7.8Hz,2H),3.55(s,2H),3.52(s,3H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(s,3H),2.15(s,6H),1.75(s,3H).
实施例45：
Figure PCTCN2020101813-appb-000068
中间体45a的合成：
将21b(250mg，0.79mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，加入LiAlD 4(30mg，1.58mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1),得到45a(150mg，产率63％)。MS m/z(ESI):304.1[M+1]
中间体45b的合成：
将45a(150mg，0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入29e(174mg，0.60mmol)和碳酸钾(138mg，1.00mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1)，得到45b(100mg，产率40％)。MS m/z(ESI):498.1[M+1]
终产物45的合成：
将45b(100mg，0.20mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，接着加入LiAlH 4(15 mg，0.40mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1),得终产物45(50mg，产率55％)。MS m/z(ESI):456.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.18(m,2H),4.67(s,1H),4.19(s,2H),3.77(t,J＝7.8Hz,2H),3.51(s,3H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,6H),1.74(s,3H).
实施例46：
Figure PCTCN2020101813-appb-000069
中间体46a的合成：
将4-溴苯硫酚(8.00g,42.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入4-氯乙酰乙酸乙酯(7.00g,42.8mmol)和三乙胺(6.50g，63.5mmol),整个体系在室温下搅拌2.5h。减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-30:1),得到46a。(12.00g，产率89％)。MS m/z(ESI):317.2[M+1]
中间体216b的合成：
将多聚磷酸(40.00g)加入甲苯(100mL)中，接着加入46a(12.00g,38.0mmol),整个体系在100℃下搅拌10h。反应液的上清液，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝40:1-20:1)，得到46b。(6.80g，产率60％)。MS m/z(ESI):299.2[M+1]
中间体46c的合成：
将46b(6.80g,22.7mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，接着加入NBS(4.90g,27.3mmol)和过氧化苯甲酰(8.0mg，0.03mmol),整个体系回流搅拌8h。减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝60:1-30:1)，得到46c。(6.00g，产率70％)。MS m/z(ESI):377.2[M+1]
中间体46d的合成：
将46c(500mg,1.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(129mg,1.59mmol)和三乙胺(269mg，2.66mmol),整个体系室温搅拌2h， TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到46d(350mg，产率77％)。MS m/z(ESI):342.1[M+1]
中间体46e的合成：
将46d(350mg，1.03mmol)溶于二氧六环(40mL)中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(192mg，1.23mmol)，四三苯基膦钯(83mg，0.07mmol)和磷酸钾(548mg，2.06mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌4h，TLC监测无原料剩余。反应液直接经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到46e(250mg，产率65％)。MS m/z(ESI):374.1[M+1]
中间体46f的合成：
将46e(250mg，0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，接着加入A(220mg，0.67mmol)和碳酸钾(185mg，1.34mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，有机相用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1)，得到46f(250mg，产率66％)。MS m/z(ESI):568.1[M+1]
终产物46的合成：
将46f(250mg，0.44mmol)也无水四氢呋喃(25mL)中，接着加入LiAlH 4(33mg，0.88mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到终产物46(100mg，产率47％)。MS m/z(ESI):484.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(dd,J＝1.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,2H),4.74(t,J＝5.4Hz,1H),4.67(t,J＝5.4Hz,1H),4.18(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(d,J＝4.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,6H),1.75(s,3H).
实施例47：
Figure PCTCN2020101813-appb-000070
中间体47a的合成：
将46c(500mg,1.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，接着加入甲胺盐酸盐(107mg,1.60mmol)和三乙胺(269mg，2.66mmol),整个体系室温搅拌2h，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-2:1)，得到47a(350mg，产率81％)。MS m/z(ESI):328.1[M+1]
中间体47b的合成：
将47a(350mg，1.07mmol)溶于二氧六环(40mL)中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(200mg，1.27mmol)，四三苯基膦钯(61mg，0.05mmol)和磷酸钾(420mg，1.58mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下。体系在100℃下回流搅拌4h，TLC监测无原料剩余。反应液直接经柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)，得到47b(255mg，产率66％)。MS m/z(ESI):360.1[M+1]
中间体47c的合成：
将47b(255mg，0.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，接着加入中间体A(312mg，0.85mmol)和碳酸钾(196mg，1.42mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，有机相用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-15:1)，得到47c(250mg，产率64％)。MS m/z(ESI):554.1[M+1]
终产物47的合成：
将47c(250mg，0.45mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，接着加入LiAlH 4(34mg，0.90mmol)，整个体系在室温下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(5mL)，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减 压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到47(115mg，产率55％)。MS m/z(ESI):470.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(dd,J＝1.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,2H),4.98(s,1H),4.69(s,1H),4.18(s,2H),4.12(s,1H),3.79-3.75(m,2H),3.67(s,1H),3.57-3.52(m,4H),2.61-2.59(m,2H),2.27(s,3H),1.76(s,3H).
实施例48：
Figure PCTCN2020101813-appb-000071
终产物48的合成：
将43b(200mg，0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，接着加入中间体D(290mg，0.80mmol)和碳酸钾(182mg，1.32mmol)，整个体系在60℃下搅拌反应，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，有机相用水反洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到终产物48(150mg，产率46％)。MS m/z(ESI):496.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21(dd,J＝6.0Hz,J＝4.8Hz,1H),3.97(s,2H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(s,3H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(s,1H),2.51(s,3H),2.38(s,3H).
实施例49：
Figure PCTCN2020101813-appb-000072
中间体49a的合成：
将48(500mg，1.11mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，接着加入二碳酸二叔丁酯(292mg，1.34mmol)和三乙胺(224mg，2.22mmol)，整个体系在室温下搅拌1.5h，TLC监测跟踪原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)，得到49(550mg，产率90％)。MS m/z(ESI):549.2[M+1]
中间体49b的合成：
将49a(550mg，1.00mmol)溶于甲醇(25mL)中，接着0℃下加入NiCl 2·6H 2O(15mg，0.10mmol)和NaBH 4(266mg，7.00mmol)，整个体系在室温下搅拌1.5h，TLC监测跟踪原料无剩余。减压除去溶剂，残留物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1-20:1)，得到49b(300mg，产率54％)。MS m/z(ESI):553.2[M+1]
中间体49c的合成：
将49b(300mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，接着加入乙酸酐(110mg，1.08mmol)和三乙胺(110mg，1.08mmol)，整个体系在室温下搅拌1h，TLC监测跟踪原料无剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，二氯甲烷萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1)，得到49c(250mg，产率78％)。MS m/z(ESI):595.2[M+1]
终产物49的合成：
将49c(250mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，接着加入三氟乙酸(3mL),整个体系在室温下搅拌1h，TLC监测跟踪原料无剩余。向反应液中加入饱和碳酸氢钠 水溶液(25mL)，二氯甲烷萃取(25mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到终产物49(100mg，产率50％)。MS m/z(ESI):495.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.21(dd,J＝6.0Hz,J＝4.8Hz,1H),4.00(d,J＝5.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.40(s,1H),2.58-2.55(m,5H),2.37(s,3H),1.78(s,3H),1.71(s,3H).
实施例50：
Figure PCTCN2020101813-appb-000073
中间体50a的合成：
将16a(700mg，2.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，接着加入29e(0.85g，2.92mmol)和碳酸钾(1.01g，7.31mmol)，整个体系在60℃下搅拌，反应24h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1),得到50a(825mg，产率70％)。MS m/z(ESI):482.2[M+1]
终产物50的合成：
将50a(500mg，1.09mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，接着冰浴下加入氢化铝锂(207mg，5.45mmol)，整个体系在冰浴下搅拌20min，TLC监测跟踪直至原料无剩余。体系加入10％氢氧化钠水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1-5:1)，得到终产物50(350mg，产率77％)。MS m/z(ESI):440.2[M+1]
1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.99(m,2H),7.64(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.21-7.18(m,1H),4.75-4.27(brs,1H),4.19(s,2H),3.98(s,2H),3.81-3.78(t,J＝7.8Hz,2H),3.52(s,3H),2.63-2.60(t,J＝7.8Hz,2H),2.50(s,3H),1.78(s,3H).
实施例51：
Figure PCTCN2020101813-appb-000074
中间体51a的合成：
将1a(2.00g，8.29mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)中，接着加入联硼酸频那醇酯(3.16g，12.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(330mg，0.42mmol)和乙酸钾(2.44g，24.87mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，整个体系在100℃下搅拌4h，TLC检测原料无剩余。反应直接柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，得到51a(2.10g，产率88％)。MS m/z(ESI):289.1[M+1]
中间体51b的合成：
将2-溴-4,6-二氟苯酚(300mg，1.44mmol)，29d(275mg，1.30mmol)，三苯基膦(561mg，2.16mmol)，溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，接着冰浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(437mg，2.16mmol)，滴加完毕移至室温反应1h，TLC检测原料无剩余。反应直接柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，得到51b(550mg，产率95％)。MS m/z(ESI):402.0[M+1]
中间体51c的合成：
将51a(566mg，1.97mmol)溶解于1,4-二氧六环(25mL)中，接着加入51b(610mg，1.51mmol)，四三苯基膦钯(87mg，0.08mmol)和K 3PO 4·3H 2O(805mg，3.02mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，整个体系在110℃室温下搅拌4h，TLC检测原料无剩余。反应直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到51c(575m g，产率78％)。MS m/z(ESI):485.1[M+1]
中间体51d的合成：
将51c(575mg，1.18mmol)溶解于甲醇(10mL)中，接着加入甲胺盐酸盐(242mg，3.56mmol)，三乙胺(494mg，3.56mmol)，整个体系在室温下搅拌2h，接着加入硼氢化钠(90mg，2.37mmol)，整个体系在室温下继续搅拌2h，TLC检测原料无剩余。向反应液中加入冰水(100mL)，用盐酸调节PH 1～2，加入乙酸乙酯(50mL)，石油醚萃取(50mL)，弃去有机相，水相用碳酸氢钠调节PH 8～9，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到51d(84mg，产率14％)。MS m/z(ESI):500.2[M+1]
终产物51的合成：
将51d(84mg，0.17mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，接着冰浴下加入氢化铝锂(13mg，0.34mmol)，整个体系在冰浴下搅拌20min，TLC监测跟踪直至原料无剩余。体系加入到冰的10％氢氧化钠(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1-5:1)，得到终产物51(50mg，产率65％)。MS m/z(ESI):458.2[M+1]
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.01(m,2H),7.71(s,1H),7.53-7.52(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.17(s,2H),4.03(s,2H),3.74-3.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,3H),2.60-2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),1.77(s,3H).
实施例52：
Figure PCTCN2020101813-appb-000075
中间体52a的合成：
将50a(500mg，1.04mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着加入二碳酸二叔 丁酯(340mg，3.12mmol)，三乙胺(433mg，3.12mmol)，催化量4-二甲氨基吡啶，体系在室温下搅拌3h，TLC监测原料无剩余。反应直接经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到52a(539mg，产率89％)。MS m/z(ESI):582.2[M+1]
中间体52b的合成：
将52a(520mg，0.89mmol)溶解于乙醇(5mL)中，接着加入氢氧化钠(143mg，3.58mmol)溶于乙醇(2.5mL)的溶液，整个体系在室温下搅拌5h，TLC检测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL)，弃去有机相，水相用盐酸调节PH 1～2，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到52b(460mg，产率96％)。MS m/z(ESI):552.2[M-1]
中间体52c的合成：
将52b(94mg，0.17mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，接着加入二甲胺盐酸盐(28mg，0.34mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(129mg，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(112uL，0.68mmol)，整个体系在室温下搅拌5h，TLC检测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)，得到52c(60mg，产率61％)。MS m/z(ESI):581.2[M+1]
终产物52的合成：
将52c(60mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，接着加入三氟乙酸2mL，整个体系在室温下搅拌反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL)，碳酸氢钠调节PH 8～9，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-5:1)，得到终产物52(15mg，产率37％)。MS m/z(ESI):466.1[M+1]
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.18(s,1H),4.08(s,2H),3.98(s,2H),3.83-3.81(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(s,3H),2.92(s,3H),2.85(s,3H),2.67-2.52(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.87(s,3H).
实施例53：
Figure PCTCN2020101813-appb-000076
中间体:53a的合成：
将5-溴苯并[B]噻吩-3-甲酸(1.00g,3.87mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,接着加入氘代二甲胺盐酸盐(0.40g,4.65mmol),HATU(1.76g,4.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05g,7.74mmol),整个体系在室温下搅拌过夜,TLC监测原料无剩余。向反应液中加入水(100mL),乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1),得到1a(0.90g,产率80％)。MS m/z(ESI):292.0[M+1]
中间体53b的合成：
将53a(0.90g,3.08mmol)溶解于乙二醇二甲醚(30mL)中,接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(0.57g,3.69mmol),[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.252g,0.31mmol)和碳酸钾(1.27g,9.24mmol),用氮气置换三次,使整个体系处于氮气的氛围下。体系在80℃下回流搅拌,反应4h,TLC监测原料无剩余。减压浓缩,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-10:1),得到1b(0.80g,产率81％)。MS m/z(ESI):322.1[M+1]
中间体53c的合成：
将53b(0.80g,2.49mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中,接着冰水浴下加入氘带四氢铝锂(0.21g,4.98mmol),整个体系在室温下搅拌过夜,TLC检测直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL),再用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-15:1),得到1c(0.65g,产率84％)。MS m/z(ESI):310.1[M+1]
中间体53d的合成：
将53c(0.650g,2.10mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,接着加入29e(0.73g,2.52mmol)和无水碳酸钾(0.58g,4.20mmol),整个体系在室温下搅拌过夜,TLC监测原料无剩余.向反应液中加入100mL水,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯 化(二氯甲烷:甲醇＝50:1-20:1),得到1d(0.72g,产率69％)。MS m/z(ESI):504.25[M+1]
终产物53的合成：
将53d(0.12g,0.24mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中,接着冰水浴下加入四氢铝锂(0.02g,0.48mmol),整个体系在室温下搅拌过夜,TLC检测直至原料无剩余。向反应液中加入水(50mL),再用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,饱和氯化钠洗涤(50mL×2),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1-15:1)，得到53(0.08g,产率73％).MS m/z(ESI):462.24[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.87-7.83(m,2H),7.45-7.43(d,J＝8.4Hz 1H),7.24(s,1H),7.12-7.10(m,3H),4.25(s,2H),3.77-3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,3H),2.63-2.61(t,J＝6.6Hz,2H),1.84(s,3H).
实施例54：
Figure PCTCN2020101813-appb-000077
中间体A’的合成：
将2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(0.77g,4.99mmol)和三乙胺(1.01g,9.99mmol)加入到20mL二氯甲烷中，接着加入4-甲苯磺酰氯(1.43g,7.49mmol),室温下反应4h，TLC监测反应完全，向体系中加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到中间体A’(1.07g,73％)。MS m/z(ESI):293.1[M+1]
中间体1a’的合成：
将4-溴-2-甲胺基苯胺(2.00g，9.94mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，接着加入羰基二咪唑(2.40g，14.9mmol)，体系室温下搅拌过夜，TLC监测跟踪直至原料无剩余。反应直接经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得1a’(0.76g，产率34％)。 MS m/z(ESI):226.9[M+1]
中间体1b’的合成：
将1a’(0.76g，3.34mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入2-氯乙基二甲胺(669mg，6.68mmol)，碳酸钾(924mg，10.02mmol)和碘化钠(502mg，3.34mmol)，整个体系在50℃下搅拌8h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，经柱层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝30:1),得到1b’(0.39g，产率39％)。MS m/z(ESI):298.0[M+1]
中间体1c’的合成：
将1b’(160mg，0.54mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环中，接着加入2-甲氧基-3,4-氟-苯硼酸(126mg，0.80mmol)，四三苯基膦钯(31mg，0.03mmol)和三水合磷酸钾(215mg，0.80mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，整个体系在100℃室温下搅拌4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余，反应直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到1c’(174m g，产率90％)。MS m/z(ESI):362.1[M+1]
中间体1d’的合成：
将1c’(74mg，0.21mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，接着冰浴下缓慢滴加三溴化硼(160mg，0.63mmol)，整个体系在室温下搅拌，反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到1d’(30mg，产率42％)。MS m/z(ESI):348.1[M+1]
终产物(化合物1’)的合成：
将1c(30mg，0.086mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A’(30mg，0.086mmol)和碳酸钾(24mg，0.173mmol)，整个体系在50℃下搅拌，反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)得到终产物1’(37mg，产率90％)。MS m/z(ESI):484.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.28(s,1H),δ7.22(d,J＝8.4Hz,1H),δ7.10-7.08(m,1H),δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H),δ6.76(s,1H),δ4.08-4.05(m,4H)，δ3.73(s,3H)，δ2.90(t,J＝7.2Hz,2H)，δ2.70(t,J＝6.6Hz,2H)，δ2.36(s,6H),δ2.25(s,6H).
实施例55：
Figure PCTCN2020101813-appb-000078
中间体2a’的合成：
将1b’(160mg，0.54mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环中，接着加入3-氟-2-羟基苯硼酸(126mg，0.81mmol)，四三苯基膦钯(31mg，0.03mmol)和三水合磷酸钾(215mg，0.81mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，整个体系在100℃室温下搅拌4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。反应直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到2a’(157mg，产率89％)。MS m/z(ESI):330.2[M+1]
终产物(化合物2’)的合成：
将2a’(100mg，0.30mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入A’(64mg，0.30mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)，整个体系在50℃下搅拌，反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物2’(50mg，产率35％)。MS m/z(ESI):466.1[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.31(s,1H),δ7.25-7.22(m,1H)，δ7.20-7.15(m,4H),δ3.95-3.90(m,2H),δ3.63-3.60(m，2H),δ3.52(s,3H),δ3.39(s,2H),δ3.38(s,3H),δ2.62(s,2H),δ2.20(s,6H),δ1.90(s,3H),δ1.76(s,3H).
实施例56：
Figure PCTCN2020101813-appb-000079
中间体3a’的合成：
将5-溴-2-苯并恶唑酮(1.70g,8.0mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后冰浴下加入二甲氨基氯乙烷盐酸(1.40g，9.6mmol)和碳酸钾(3.30g，2.4mmol),125℃搅拌反应4h。反应结束后，向反应液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到3a’(1.70g,产率64％)。MS m/z(ESI):285.0[M+1]
中间体3b’的合成：
将3a’(600mg,2.1mmol)溶解在20mL二氧六环中和4mL水中，然后加入化合物3,4-二氟-2-甲氧基苯硼酸(595mg，3.15mmol)和四三苯基膦钯(122mg,0.11mmol)和三水合磷酸钾(838mg，3.15mmol),100℃搅拌反应4h。反应结束后，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到3b’(250mg,产率34％)。MS m/z(ESI):349.1[M+1]
中间体3c’的合成：
将3b’(250mg,0.72mmol)溶解在20mL二氯甲烷中，然后冰水浴下缓慢滴加三溴化硼(375mg，1.44mmol),室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到3c’(200mg，产率83％)。MS m/z(ESI):335.1[M+1]
终产物(化合物3’)的合成：
将3c’(200mg,0.60mmol)溶解在15mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入中间体A’(184mg，0.60mmol)和碳酸钾(165mg，1.2mmol),50℃下搅拌反应3h。反应结束后，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，得到3’(135mg,产率48％)。MS m/z(ESI):471.2[M+1]
1HNMR(600MHz，CDCl 3)δ7.26(s,1H),7.24-7.19(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.77-6.74(m,1H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,2H),3.73(s,3H),2.90(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(s,2H),2.37(s,6H),2.25(d,J＝3.0Hz,6H).
实施例57：
Figure PCTCN2020101813-appb-000080
中间体4a’的合成：
将3a’(600mg,2.10mmol)溶解在20mL二氧六环中和4mL水中，然后加入3-氟-2-羟基苯硼酸(494mg，3.15mmol)和四三苯基膦钯(122mg,0.11mmol)和三水合磷酸钾(843mg，3.15mmol),100℃搅拌反应4h。反应结束后，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-15:1)，得到4a’(400mg,产率60％)。MS m/z(ESI):317.1[M+1]
终产物(化合物4’)的合成：
将4a’(150mg,0.47mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入中间体A’(146mg，0.47mmol)和无水碳酸钾(130mg，0.94mmol),50℃下搅拌反应3h。反应结束后，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1),得到4’(145mg,产率68％)。MS m/z(ESI):453.2[M+1]
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(s,2H),7.19(s,1H),7.14-7.19(m,3H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(t,J＝7.8Hz,2H),3.63(s,3H),2.73(s,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,6H),2.02(s,3H),1.95(s,3H).
实施例58：
Figure PCTCN2020101813-appb-000081
中间体5a’的合成：
将1b’(160mg，0.54mmol)溶解于15mL 1,4-二氧六环中，接着加入4-氟-2-羟基苯硼酸(126mg，0.81mmol)，四三苯基膦钯(31mg，0.03mmol)和三水合磷酸钾(215mg，0.81mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，在100℃下搅拌反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。反应直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到5a’(157m g，产率89％)。MS m/z(ESI):330.2[M+1]
终产物(化合物5’)的合成：
将5a’(100mg，0.30mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入中间体A’(64mg，0.30mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)，在50℃下搅拌反应4h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物5’(72mg，产率51％)。MS m/z(ESI):466.1[M+1]
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ7.28(s，1H)，δ7.17(s，2H)，δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H)，δ6.75-6.73(m，1H)，δ6.67(d,J＝10.8Hz,1H)，δ4.13(s,2H)，δ3.94(t,J＝7.2Hz,2H)，δ3.67(s,3H)，δ3.47(s,3H)，δ2.77(t，J＝7.8Hz,2H)，δ2.36(s,6H),δ2.10(s,3H)，δ1.99(s,3H).
实施例59：
Figure PCTCN2020101813-appb-000082
中间体6a’的合成：
将2-氟-4-溴硝基苯(5.00g，22.7mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入甲胺(1.41g，45.4mmol)和碳酸钾(3.14g，22.7mmol)。体系处于氮气保护下室温反应12h。TLC监控显示反应完全。向反应液中加入200mL水，并搅拌十分钟。过滤后，收集固体，并用真空干燥箱干燥后得到中间体6a’(5.03g，产率96％)。MS m/z(ESI):231.1[M+1]
中间体6b’的合成：
将中间体6a’(5.03g，21.7mmol)溶于无水乙醇(100mL)和水(50mL)内， 分批加入锌粉(7.12g，108.8mmol)和氯化铵(11.6g，217.7mmol)。体系处于70℃反应4h，期间体系颜色由黄色变为无色。TLC监控显示反应完全。将体系过滤后，滤液浓缩，除去有机溶剂。水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩得到中间体6b’(4.70g，粗品)。产品未进行进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):201.1[M+1]
中间体6c’的合成：
将中间体6b’(2.00g，9.9mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，一次性加入羰基二咪唑(1.77g，10.9mmol)，氮气保护下室温反应1h。体系变为褐色。液质监控显示原料消耗完全。将体系过滤，收集固体，并用真空干燥，得到中间体6c’(1.50g，产率66％)。产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):227.1[M+1]
中间体6d’的合成：
将中间体6c’(1.50g，6.6mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃加入氢化钠(792mg，19.8mmol，60％)，体系搅拌10分钟后加入二甲氨基氯乙烷盐酸(1.50g，9.9mmol)。之后室温反应5小时。TLC监控显示反应完全，有目标质谱形成。向反应液中加入70mL水，并搅拌3分钟后，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液浓缩，粗品柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇：氨水＝20:1:0.05-5:1:0.05)，收集产品馏分，合并后浓缩，得到中间体6d’(1.10g，产率56％)。MS m/z(ESI):298.2[M+1]
中间体6e’的合成：
将中间体6d’(0.30g，1.0mmol)和5-氟-2-羟基苯硼酸(235mg，1.5mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钾(278mg，2mmol)。体系处于氮气保护下100℃反应10h。液质显示反应完全。降温后，将体系过滤，滤液浓缩，再加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。分液后，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩。粗品用薄板层析分离纯化(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得到中间体6e’(60mg，产率18％)。MS m/z(ESI):330.1[M+1]
终产物(化合物6’)的合成：
将中间体6e’(0.06g，0.18mmol)和2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(28mg,0.18mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，0℃下加入三丁基膦(73.71mg,0.36mmol)和偶氮二甲酰二哌啶(92mg,0.36mmol)。体系处于氮气保护下室温反应12h。液质监控显示反应完全。将体系过滤后，滤液浓缩。柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物6’(41mg，产率46％)。MS m/z(ESI):466.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.24-7.18(m,2H),7.09-7.03(m,1H),7.03-6.93(m,2H),6.91-6.83(m,1H),4.11-3.97(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.69-3.61(m,3H),3.50-3.43(m, 3H),2.68(br s,4H),2.43-2.26(m,6H),2.12-2.04(m,3H),2.03-1.94(m,3H).
实施例60：
Figure PCTCN2020101813-appb-000083
中间体7a’的合成：
将中间体6d’(0.30g，1.0mmol)和3-氯-2-羟基苯硼酸(260mg，1.5mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钾(278mg，2mmol)。体系处于氮气保护下100℃反应10h。液质显示反应完全。降温后，将体系过滤，滤液浓缩，再加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。分液后，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩。粗品用薄板层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)得到中间体7a’(0.20g，产率58％)。MS m/z(ESI):345.8[M+1]
终产物(化合物7’)的合成：
将中间体7a’(0.03g，0.087mmol)和2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(26mg，0.17mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，0℃下加入三苯基膦(45mg，0.17mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(35mg，0.17mmol)。体系处于氮气保护下室温反应12h。液质监控显示反应完全。将体系过滤后，滤液浓缩。柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物7’(21mg，产率47％)。MS m/z(ESI):482.0[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.39-7.38(m,1H),7.37-7.25(m,3H),7.15-7.09(m,1H),6.99(d,J＝8.82Hz,1H),4.06-4.03(m,2H),3.61(s,3H),3.51-3.45(m,5H),2.78-2.67(m,2H),2.62-2.55(m,2H),1.92(d,J＝5.95Hz,6H).
实施例61：
Figure PCTCN2020101813-appb-000084
中间体8a’的合成：
将2-溴-6-氟苯酚(10.0g，52.3mmol)、2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(16.2g，104.7mmol)以及三苯基膦(27.5g，104.7mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，氮气保护下，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(21.2g，104.7mmol)。体系处于室温反应12h，TLC监控显示反应完全。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL x 3),合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液浓缩。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到中间体8a’(12.0g，产率70％)。
MS m/z(ESI):327.2[M+1]
中间体8b’的合成：
将中间体8a’(2.00g，6.1mmol)和双频哪醇硼酸酯(4.66g，18.3mmol)溶解于30mL乙二醇二甲醚中，加入醋酸钾(1.80g，18.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(357.8mg,0.49mmol)。体系处于氮气保护下，100℃反应12h。TLC监控显示反应完全。向体系加入50mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到中间体8b’(2.00g，产率61％)。MS m/z(ESI):375.2[M+1]
中间体8c’的合成：
将2-氟-4-溴硝基苯(2.00g,9.1mmol)溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入N,N-二甲基乙二胺(1.00g,11.3mmol)和三乙胺(1.40g，13.6mmol),整个体系在室温下搅拌反应2.5h，TLC检测原料无剩余。向反应液中加入100mL水，乙酸乙 酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，得到8c’(2.50g，产率96％)。MS m/z(ESI):288.0[M+1]
中间体8d’的合成：
将8c’(2.50g,8.7mmol)溶解于60mL乙醇-水的混合溶液(乙醇：水＝5:1)中，接着加入铁粉(1.26g，22.5mmol)和6mL的饱和氯化铵溶液，整个体系在80℃下回流，TLC检测直至原料无剩余。反应体系降温至室温后，经硅藻土过滤。用50mL的乙酸乙酯漂洗硅藻土，收集所有的滤液，减压除去溶剂得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-10:1)后，得到8d’(2.00g,产率89％)。MS m/z(ESI):258.0[M+1]
中间体8e’的合成：
将中间体8d’(20.0g，77.5mmol)溶解于210mL二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(13.8g，85.2mmol)。体系处于室温反应12h。TLC监控显示反应完全。向体系中加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×3),合并有机相，饱和食盐水洗涤后，将有机相浓缩。粗品用甲基叔丁基醚(50mL)打浆，过滤干燥后得到中间体8e’(15.0g，产率68％)。MS m/z(ESI):284.2[M+1]
终产物(化合物8’)的合成：
将中间体8e’(1.00g，3.52mmol)和中间体8b’(1.58g，4.22mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(206mg，0.28mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)。体系处于氮气保护下100℃反应12h。液质显示反应完全。将体系过滤浓缩后，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-15:1)，得到终产物8’(0.80g，产率50％)。MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.23(s,1H),7.14-7.11(m,4H),7.05-7.03(m,1H),4.02(t,J＝6.8Hz,2H),3.70(t,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,6H),1.94(s,3H),1.91(s,3H).
实施例62：
Figure PCTCN2020101813-appb-000085
中间体9a’的合成：
将N-Boc-4-羟基哌啶(0.30g,1.49mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，接着加入三乙胺(226.3mg,2.24mmol)，然后在冰浴下，缓慢加入甲基磺酰氯(205mg,1.79mmol)，体系在室温下反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体9a’(416mg,产率100％)。MS m/z(ESI):280.1[M+1]
中间体9b’的合成：
将化合物8(0.10g,0.22mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下缓慢加入钠氢(18mg,0.44mmol,60％含量)，搅拌反应5mins，接着将中间体9a’加入到反应液中，室温搅拌反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向体系中加入10mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体9b’(0.30g,粗品)，直接用于下步反应。
终产物(化合物9’)的合成：
将中间体9b’(0.30g,粗品)溶解于5mL二氯甲烷中，接着加入1mL三氟乙酸，体系在室温下反应12h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物9’(20mg，2步产率17％)。MS m/z(ESI):535.3[M+1]
1H NMR(600MHz,CDCl 3)δ7.60-7.56(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.10(m,3H),4.39-4.28(m,1H),3.92(t,J＝6.8Hz,2H),3.65(t,J＝7.6Hz,2H),3.52(s,3H),3.17(br d,J＝10.8Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.62-2.60(m,2H),2.58-2.47(m,2H),2.31(s,6H),1.94(s,3H),1.89(s,5H).
实施例63：
Figure PCTCN2020101813-appb-000086
中间体10a’的合成：
将5-溴-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(1.00g,4.7mmol)，溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下缓慢加入氢化钠(1.50g,37.6mmol,60％含量)和2-氯乙基二甲胺盐酸盐(2.70g,18.8mmol)，室温下搅拌反应10h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向体系中加入30mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠 洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得到中间体10a’(0.50g,产率22％)。MS m/z(ESI):355.1[M+1]
终产物(化合物10’)的合成：
将中间体10a’(0.15g,0.42mmol)溶液于5mL四氢呋喃和0.5mL水中，再加入中间体8b’(316mg,0.84mmol)、碳酸钾(117mg,0.84mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.042mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，在100℃下搅拌反应10h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到终产物10’(37mg，产率16％)。MS m/z(ESI):523.3[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.31-7.11(m,6H),4.09-4.03(m,4H),3.73-3.69(m,2H),3.57(s,3H),2.75-2.69(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.35(s,6H),2.31(s,6H),1.95(s,3H),1.92(s,3H).
实施例64：
Figure PCTCN2020101813-appb-000087
中间体11a’的合成：
将N-羟乙基哌啶(0.30g,2.3mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，接着加入三乙胺(352mg,3.5mmol)，然后在冰浴下，缓慢加入甲基磺酰氯(319mg,2.8mmol)，体系在室温下反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，得到中间体11a’(481mg,产率100％)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):208.0[M+1]
终产物(化合物11’)的合成：
将化合物8’(0.08g,0.17mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴下缓慢加入氢化钠(14mg,0.35mmol,60％含量)，搅拌反应5mins，接着将中间体11a’加入到反应液中，室温搅拌反应2h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向体系中加入10mL饱和氯化铵水溶液，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物11’(28mg，产率27％)。MS m/z(ESI):563.3[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.30-7.12(m,6H),4.14-4.04(m,4H),3.71(t,J＝7.6Hz, 2H),3.58(s,3H),2.73-2.61(m,4H),2.61-2.32(m,6H),2.32(s,6H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.63-1.45(m,6H).
实施例65：
Figure PCTCN2020101813-appb-000088
中间体12a’的合成：
将二(三氯甲基)碳酸酯(3.45g,11.6mmol)溶解于70mL二氯甲烷中，在氮气氛围和冰浴下，接着缓慢滴加间溴苯胺和三乙胺的二氯甲烷溶液(30mL)，在室温下反应0.5h。然后在氮气氛围和冰浴下，将以上液体缓慢滴加到N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶解的甲氧胺盐酸盐(2.67g,31.9mmol)和三乙胺(6.47g,63.9mmol)溶液中，体系在室温下反应3h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，石油醚：乙酸乙酯(30mL：10mL)重结晶得中间体12a’(2.70g，产率38％)。MS m/z(ESI):244.9[M+1]
中间体12b’的合成：
将中间体12a’溶解于50mL二氯甲烷中，在-10℃条件下，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.70g,13.3mmol)，体系在该温度下反应0.5h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-1:1)，得到中间体12b’(0.65g，产率26％)。MS m/z(ESI):242.9[M+1]
中间体12c’的合成：
将中间体12b’(0.60g,2.5mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃条件下，缓慢加入钠氢(350mg,60％含量)，体系在室温下反应10h，接着将2-氯乙基二甲胺(711mg,5.0mmol)加入到反应液中，体系在室温下反应3h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱 和氯化钠洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到中间体12c’(0.80g)，直接投下一步。MS m/z(ESI):314.0[M+1]
终产物(化合物12’)的合成：
将中间体12c’(0.60g,1.9mmol)溶液于15mL四氢呋喃和1.5mL水中，再加入化合物22’(1.43g,3.8mmol)、碳酸钾(528mg,3.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(139mg,0.19mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气的氛围下，在100℃下搅拌反应10h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，直接柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到终产物12’(80mg，产率18％)。MS m/z(ESI):482.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.30-7.10(m,6H),4.17(s,3H),4.05-4.02(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.58(s,3H),2.72-2.68(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.31(s,6H),1.94(s,3H),1.93(s,3H).
实施例66：
Figure PCTCN2020101813-appb-000089
终产物(化合物13’)的合成：
将化合物8’(0.10g,0.22mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，接着加入三乙胺(47mg,0.46mmol)，再加入乙酰氯(35mg,0.44mmol)，体系室温下搅拌反应12h，TLC监测原料无剩余。向反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1-20:1)，得到终产物13’(10mg,产率17％)MS m/z(ESI):494.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.24-7.10(m,4H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,3H),2.76(s,3H),2.75-2.68(m,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.35(s,6H),1.97(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例67：
Figure PCTCN2020101813-appb-000090
终产物(化合物14’)的合成：
将化合物8’(100mg,0.22mmol)溶解于5mL二氯甲烷溶液中，接着加入3-噻吩硼酸(57mg,0.44mmol)、三乙胺(112mg,1.1mmol)、4A MS(150mg)和醋酸铜(80mg,0.44mmol)，用氧气置换三次，使整个体系处于氧气的氛围下，该体系在室温下反应10h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-20:1)，得到终产物14’(85mg，产率71％)。MS m/z(ESI):536.2[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.71(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),7.66(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.22-7.11(m,5H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.51(s,3H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,6H),1.94(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例68：
Figure PCTCN2020101813-appb-000091
中间体15a’的合成：
将中间体7a’(5.90g,25.5mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，接着加入N,N-二异丙基乙胺(9.90g,76.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(624mg,5.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.15g,51.1mmol)。在15℃下反应3h后，升温至60℃反应10h。TLC监测反应完全。将N,N'-二甲基乙二胺(15.0g)加入到反应液中，搅拌反应0.5h。加入50mL饱和柠檬酸水溶液，搅拌反应0.5h。乙酸乙酯萃取水相(30mL×2)，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，得到中间体15a’(8.70g,粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):331.0[M+1]
中间体15b’的合成：
将中间体15a’(6.70g,20.2mmol)溶解于100mL乙醇和40mL水中，接着铁粉(5.65g,101.2mmol)和氯化铵(10.8g,202.3mmol)。该体系抽真空换氮气三次，在80℃ 下反应10h。TLC监测反应完全。过滤并浓缩有机相，接着加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，得到中间体15b’(3.20g,产率53％)。无需纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):301.0[M+1]
中间体15c’的合成：
将中间体15b’(2.00g,6.6mmol)溶解于20mL1,2-二氯乙烷中，接着加入氯乙醛(3.91g,19.9mmol)。该体系在10℃下反应0.5h。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.85g,46.5mmol)，在10℃下反应10h。TLC监测反应完全。加入50mL水猝灭反应，使用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调到7-8，二氯甲烷萃取(50mL×2)，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到中间体15c’(1.00g,产率41％)。MS m/z(ESI):365.0[M+1]
中间体15d’的合成：
将中间体15c’(1.00g,2.7mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入碳酸钾(1.52g,11.0mmol)、碘化钠(206mg,1.4mmol)和二甲胺盐酸盐(673mg,8.3mmol)。该体系在80℃下反应10h。TLC监测反应完全。向体系中加入50mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯：甲醇：甲胺＝1:1:0:0.01-0:3:1:0.01)，得到中间体15d’(0.50g,产率49％)。MS m/z(ESI):372.1[M+1]
中间体15e’的合成：
将中间体15d’(0.50g,1.4mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，接着加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(20mL)该体系在室温下反应2h。液质监测反应完全。浓缩有机溶剂，将剩余物溶解在15mL乙腈中，加入碳酸钾(0.30g)，过滤并浓缩有机相，得到中间体15e’(0.40g,粗品)。无需纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):272.0[M+1]
中间体15f’的合成：
将中间体15e’(0.20g,0.73mmol)溶解于5mL 1,2-二氯乙烷中，接着加入N,N'-硫羰基二咪唑(1.31g,7.4mmol)。该体系在80℃下反应15h。TLC监测反应完全。向体系中加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×2)，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩有机相，经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-0:1)，得到中间体15f’(0.25g,产率72％)。MS m/z(ESI):316.0[M+1]
终产物(化合物15’)的合成：
将中间体15f’(0.20g,0.64mmol)和中间体8b’(476mg,1.3mmol)溶解于二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中，接着加入碳酸钾(176mg,1.3mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.064mmol)，抽真空换氮气三次。该体系在100℃下反应 4h。液质监测反应完全。过滤并浓缩有机相，经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-20:1)，得到终产物15’(44mg,产率14％)。MS m/z(ESI):482.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.66(t,J＝7.4Hz,2H),3.49(s,3H),3.32(s,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,6H),1.85(s,3H),1.79(s,3H).
实施例69：
Figure PCTCN2020101813-appb-000092
中间体16a’的合成：
将6-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.25g，1.1mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(0.17g，4.4mmol，60％)。体系搅拌10分钟后，加入N,N-二甲基-2-氯乙胺盐酸盐(0.31g，2.2mmol)，体系处于室温反应10h，TLC监控显示反应完全。氯化铵水溶液淬灭(2mL)，浓缩后加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，并分液。水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩得到中间体16a’(0.30g，产率73％)。无需纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):298.2[M+1]
终产物(化合物16’)的合成：
将中间体16a’(0.15g，0.5mmol)和中间体8b’(376mg，1.01mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)内，加入碳酸钾(208mg，1.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)。体系处于氮气下100℃反应12h。液质显示反应完全。降温后过滤，滤液浓缩。经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1-20:1)，得到终产物16’(63mg，产率24％)。MS m/z(ESI):466.3[M+1]
1H NMR(600MHz,CD 3OD)δ7.37-7.30(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.17-7.13(m,3H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.92-3.88(m,5H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.06(s,6H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,6H).
实施例70：
Figure PCTCN2020101813-appb-000093
中间体17a’的合成：
将氟化钾(438mg,7.6mmol)溶解于5mL水中，接着加入三氯化铝(865mg,8.5mmol)，该体系在10℃反应1h，减压除去水，得到粗品。将该粗品和6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(0.40g,1.9mmol)溶解于15mL乙腈中，再加入2-氯乙基二甲胺盐酸盐(326mg,2.2mmol)，80℃下反应3h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)，得中间体17a’(250mg，产率47％)。MS m/z(ESI):283.0[M+1]
终产物(化合物17’)的合成：
将中间体17a’(150mg,0.53mmol)溶液于5mL四氢呋喃和0.5mL水中，再加入中间体8b’(396mg,1.1mmol)、碳酸钾(146mg,1.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39mg,0.53mmol)，用氮气置换三次，使整个体系处于氮气氛围下，在100℃下搅拌反应10h，TLC监测跟踪直至原料无剩余。减压除去溶剂，直接柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到终产物17’(26mg，产率10％)。MS m/z(ESI):482.2[M+1]
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ7.32-7.24(m,2H),7.19(br d,J＝3.2Hz,2H),7.13-7.05(m,2H),3.76(br t,J＝6.6Hz,2H),3.66(br t,J＝7.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.52(s,3H),2.47-2.43(m,4H),2.16(s,6H),1.91(s,3H),1.84(s,3H).
试验例1:NMT抑制剂细胞水平筛选活性数据
筛选目的：
运用细胞病变效应(CPE)实验，检测化合物的的体外抗人鼻病毒(HRV)活性。
筛选体系：
感染HRV的HeLa细胞。
HRV亚型：HRV 1b；HRV 14。
试验方法：
将化合物(3倍系列稀释、8个浓度点、双复孔)和病毒加入384孔细胞培养板并于5％CO 2、33℃孵育1个小时。H1HeLa细胞随后以每孔15,000个细胞的密度接种到测试板中并于5％CO 2、33℃培养箱中培养2天直至无化合物的病毒感染对照孔内细 胞病变达80-95％。DMSO终浓度为0.5％。化合物的抗病毒活性由不同浓度下的化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率(％)表示。计算公式如下：
抑制率(％)＝(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100
使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率进行非线性拟合分析，计算化合物的半数有效浓度(EC 50)值。
化合物筛选结果：
表1化合物抑制鼻病毒活性数据
Figure PCTCN2020101813-appb-000094
Figure PCTCN2020101813-appb-000095
试验结论：据表中数据，本发明化合物对人鼻病毒(HRV 1B和HRV 14亚型)具有较强的抑制作用。
试验例2:NMT抑制剂对SU-DHL-2/MIA PaCa-2细胞增殖的体外抑制作用
1.试验目的
考察合成化合物对细胞增值的体外抑制作用。
2.试验原理
MTT商品名噻唑蓝，是一种能接受氢原子的染料的四唑盐。活细胞的线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性的MTT还原为难溶的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的蓝紫色复合物，用酶联免疫检测仪在490-550nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶物形成的量与细胞数成正比。将待测药物依次稀释成不同浓度，加入96孔板，药物作用一定时间后，测定其OD值，OD值的大小能反应活细胞的数量，用SPSS19.0计算其IC 50值。
3.试验仪器
371型CO2培养箱：Thermo
IX70-142型倒置荧光显微镜：Olympus
HFsafe-1500型生物安全柜：上海力申科学仪器有限公司
Varloskan flash酶标仪：Thermo公司
精密电子天平：梅特勒AL204型
4.试验材料：
4.1细胞及培养基
Figure PCTCN2020101813-appb-000096
4.2试验材料
名称 规格 生产厂家
胎牛血清 500mL/瓶 Cellmo
PBS 500mL/瓶 Solarbio
DMSO 500mL/瓶 光复
MTT 5g/瓶 Amresco
4.3试剂配制
5mg/mL MTT工作液：称取MTT 0.5g溶于100mL PBS中，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，置于4℃冰箱(两周内使用)或-20℃长期保存。
5.试验方法
5.1铺板
悬浮细胞：离心重悬后计数。用完全培养基配成一定密度的细胞悬液后，吹打均匀接种于96孔板，每孔100μL，之后于CO 2培养箱培养。
5.2药物配制
称取适量药物加入计算量DMSO溶解，分装，-20℃保存；配制浓度10mM
5.3加药
将药物稀释为若干浓度后加于接种细胞的96孔板中，于CO 2培养箱中继续培养。
6.检测
取出96孔板，显微镜观察细胞长满程度。采用MTT方法检测。
MTT法：每孔加入MTT 20μL，于培养箱培养约4h后，弃去孔内液体，每孔加入150μL DMSO，置于震荡仪震荡5-10min，用酶标仪在波长550nm处检测。
7.数据分析用SPSS19.0统计软件，计算药物的IC 50值。
化合物筛选结果见表2：
表2化合物细胞增殖抑制试验数据
Figure PCTCN2020101813-appb-000097
实验结论：据表中数据，本发明化合物对SU-DHL-2和MIA CaPa-2细胞具有较强的抑制作用。
试验例3:NMT抑制剂对其他肿瘤细胞的增殖抑制试验
本试验例使用的细胞及培养基如下：
Figure PCTCN2020101813-appb-000098
Figure PCTCN2020101813-appb-000099
本试验的试验方法同试验例2，测定结果如下：
表3部分化合物对多种肿瘤细胞增殖抑制数据
Figure PCTCN2020101813-appb-000100
实验结论：据表中数据，本发明化合物对多种人源肿瘤细胞具有较强的体外增殖抑制作用。

Claims (23)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020101813-appb-100001
    其中，
    W选自-O-或-NH-；
    Y 1选自-(CH 2) r-，其中r选自1，2，3，4或5；
    Y 2不存在或为
    Figure PCTCN2020101813-appb-100002
    其中q选自1，2，3或4；
    R 1独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR 5、-NR 5R 6、-NO 2、-N 3、C 1-6烷基、-COOR 5或-CONR 5R 6，R 5和R 6各自独立地选自H、C 1-6烷基；
    n是0，1，2或3；
    A是杂芳基；
    R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-(CH 2) mC(O)R 7、-(CH 2) mNR 7R 8、-(CH 2) mS(O)R 7、-(CH 2) mS(O) 2R 7、-(CH 2) mOC(O)R 7、-(CH 2) mC(O)OR 7、-(CH 2) mOS(O) 2R 7、-(CH 2) mS(O) 2OR 7、-(CH 2) mC(O)NR 7R 8、-(CH 2) mS(O) 2NR 7R 8、-(CH 2) mNR 7C(O)R 8、-(CH 2) mNR 7S(O) 2R 8、-(CH 2) mNHC(＝NH)NR 7R 8、-(CH 2) mNHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2020101813-appb-100003
    m＝0，1，2，3，4；
    s＝0，1，2，3，4，5或6；
    R 7和R 8各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、-COOH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
    或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
    每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、-COOH或C 1-6烷氧基；
    每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
    p是0，1，2，3或4；
    Z 1、Z 2为C或N，且为C时被H或R 1取代；
    Z 3、Z 4为CH或N；
    Z 6为C或N；
    Z 5选自S或O；
    L＝-(CH 2) w-，其中一个或多个H可被D取代；
    w＝0，1，2，3，4；
    R 2选自-C(O)R 11、-NR 11R 12、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-OC(O)R 11、-C(O)OR 11、-OS(O) 2R 11、-S(O) 2OR 11、-NR 11C(O)R 12、-NR 11S(O) 2R 12、-C(O)NR 11R 12、-S(O) 2NR 11R 12、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、-R 14；
    t＝0，1，2，3，4，5或6；
    R 11和R 12各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、-CN、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
    或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
    每个R 13各自独立地选自-D、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
    R 14选自未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
    每个R 15各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
    当Z 6为N时，R 3不存在；当Z 6为C时，R 3选自-H、-CH 3、CHX 2、CH 2X、-CX 3、-(CH 2) vOH、-(CH 2) vCN、-(CH 2) vC≡CH、-OR 16、-(CH 2) vCOOH、-(CH 2) vNO 2、-(CH 2) vNR 16R 17或-CONR 16R 17，其中，R 16和R 17各自独立地选自H或C 1-6烷基，X为卤素；
    v＝0，1，2，3，4；
    除非另有说明，否则上面所述的芳基包含6～14个碳原子；碳环基包含3～10个碳原子且为非芳香结构；杂芳基是5～10元杂芳基；且杂环基是3～10元杂环基且为非芳香结构；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个、两个或多个杂原子，其余为碳原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，A是5～6元杂芳基，所述杂芳香环含有2～3个杂原子，所述杂原子选自N或O；
    R 1独立地选自-F、-Cl或-CH 3。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，A选自吡唑基或咪唑基；Y 1为-CH 2-，Y 2为
    Figure PCTCN2020101813-appb-100004
    其中q选自1或2。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，A选自吡唑基或咪唑基；Y 1为-(CH 2) 2-，Y 2为不存在。
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于具有式(II)所示结构：
    Figure PCTCN2020101813-appb-100005
    其中，
    R 18独立地选自C 1-6烷基，优选甲基；
    R 19定义同R 4；
    u为1或2。
  6. 根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于具有式(III)所示结构：
    Figure PCTCN2020101813-appb-100006
    其中，R 19定义同R 4。
  7. 根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，当Z 6为N时，R 3选自不存在；当Z 6为C时，R 3选自-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CX 3、-(CH 2) vOH、-OR 16、-CH 2NR 16R 17或-CONR 16R 17。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，Z 6为C，R 3为H。
  9. 根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，Z 5为S。
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于： 其中，R 2选自-NR 11R 12；
    R 11和R 12各自独立地选自未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
    或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-C(O)NR 7R 8、-NR 7S(O) 2R 8、-NR 7C(O)R 8、-NHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
    s＝0，1，2，3，4，5或6；
    R 7和R 8各自独立地选自-H、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
    或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
    每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
    每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SH、-NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基。
  12. 一种式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，
    Figure PCTCN2020101813-appb-100007
    其中，
    X选自-(CH 2) r-，其中r选自1，2，3，4或5；
    Y不存在或为
    Figure PCTCN2020101813-appb-100008
    其中q选自1，2，3或4；
    R 1独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR 5、-NR 5R 6、-NO 2、-N 3、-COOR 5或-CONR 5R 6，R 5和R 6各自独立地选自H、C 1-6烷基；
    n是0，1，2或3；
    A是杂芳基；
    R 4独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、-SR 7、-(CH 2) mC(O)R 7、-(CH 2) mNR 7R 8、-(CH 2) mS(O)R 7、-(CH 2) mS(O) 2R 7、-(CH 2) mOC(O)R 7、-(CH 2) mC(O)OR 7、-(CH 2) mOS(O) 2R 7、-(CH 2) mS(O) 2OR 7、-(CH 2) mC(O)NR 7R 8、-(CH 2) mS(O) 2NR 7R 8、-(CH 2) mNR 7C(O)R 8、-(CH 2) mNR 7S(O) 2R 8、-(CH 2) mNHC(＝NH)NR 7R 8、-(CH 2) mNHC(O)NR 7R 8、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
    m＝0，1，2，3，4；
    s＝0，1，2，3，4，5或6；
    R 7和R 8各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基、未取代或s个R 10取代的芳基、未取代或s个R 10取代的杂芳基、未取代或s个R 10取代的碳环基、未取代或s个R 10取代的杂环基；
    或R 7和R 8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
    每个R 9各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
    每个R 10各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷基、未取代或s个R 9取代的C 1-6烷氧基；
    p是0，1，2，3或4；
    W选自C、N或O；当W为O时，R 3为不存在；
    R 2和R 3分别独立地选自-H、-(CH 2) wC(O)R 11、-(CH 2) wNR 11R 12、-(CH 2) wS(O)R 11、-(CH 2) wS(O) 2R 11、-(CH 2) wOC(O)R 11、-(CH 2) wC(O)OR 11、-(CH 2) wOS(O) 2R 11、-(CH 2) wS(O) 2OR 11、-(CH 2) wNR 11C(O)R 12、-(CH 2) wNR 11S(O) 2R 12、-(CH 2) wC(O)NR 11R 12、-(CH 2) wS(O) 2NR 11R 12、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、-(CH 2) wR 14；
    w＝0，1，2，3，4；
    t＝0，1，2，3，4，5或6；
    R 11和R 12各自独立地选自-H、-NH 2、-OH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基、未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
    或R 11和R 12与其相连的氮原子共同构成任选地具有0-3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3-至10-元环；
    每个R 13各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH或C 1-6烷氧基；
    R 14选自未取代或t个R 15取代的芳基、未取代或t个R 15取代的杂芳基、未取代或t个R 15取代的碳环基、未取代或t个R 15取代的杂环基；
    每个R 15各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NO 2、-N 3、SH、NH 2、-C≡CH、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷基、未取代或t个R 13取代的C 1-6烷氧基；
    Z选自O或S；
    除非另有说明，否则上面所述的芳基包含6～14个碳原子；碳环基包含3～10个碳原子且为非芳香结构；杂芳基是5～10元杂芳基；且杂环基是3～10元杂环基且为非芳香结构；杂芳基或杂环基含有选自N、O或S中的一个、两个或多个杂原子，其余为碳原子。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，A是5～6元杂芳基，所述杂芳香环含有2～3个杂原子，所述杂原子选自N或O；
    R 1独立地选自-F或-Cl。
  14. 根据权利要求12或13所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于：
    其中，A选自吡唑基或咪唑基。
  15. 根据权利要求12～14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于具有式(V)所示结构：
    Figure PCTCN2020101813-appb-100009
    其中，
    R 1为-F；
    R 16独立地选自C 1-6烷基，优选甲基；
    R 17定义同R 4；
    u为1或2。
  16. 根据权利要求12～15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于具有式(VI)所示结构：
    Figure PCTCN2020101813-appb-100010
  17. 化合物或其可药用的盐，其特征在于具有以下结构：
    Figure PCTCN2020101813-appb-100011
    Figure PCTCN2020101813-appb-100012
    Figure PCTCN2020101813-appb-100013
    Figure PCTCN2020101813-appb-100014
    Figure PCTCN2020101813-appb-100015
    Figure PCTCN2020101813-appb-100016
    Figure PCTCN2020101813-appb-100017
    Figure PCTCN2020101813-appb-100018
  18. 一种药用组合物，其特征在于包含权利要求1～17中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及药学上可接受的辅料。
  19. 权利要求1～17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18所述的药用组合物用于制备作为N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的药物的用途。
  20. 权利要求1～17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18的药用组合物用于制备治疗或预防感染性疾病的药物的用途。
  21. 根据权利要求20所述的用途，其特征在于：所述感染性疾病包括原生动物感染疾病或病毒感染疾病，优选地，所述原生动物感染疾病为疟疾和利什曼病，所述病毒感染疾病为人鼻病毒感染疾病和HIV感染疾病。
  22. 权利要求1～17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求18的药用组合物用于制备治疗或预防过度增殖性疾病的药物的用途。
  23. 权利要求22所述的用途，其特征在于：所述过度增殖性疾病为淋巴瘤、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌，进一步的，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
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