MX2011000235A - 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa. - Google Patents

1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa.

Info

Publication number
MX2011000235A
MX2011000235A MX2011000235A MX2011000235A MX2011000235A MX 2011000235 A MX2011000235 A MX 2011000235A MX 2011000235 A MX2011000235 A MX 2011000235A MX 2011000235 A MX2011000235 A MX 2011000235A MX 2011000235 A MX2011000235 A MX 2011000235A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
amino
formula
process according
salt
Prior art date
Application number
MX2011000235A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiacheng Zhou
Andrew P Combs
Lingkai Weng
Pingli Liu
Eddy W Yue
Richard B Sparks
Wenyu Zhu
Qiyan Lin
Tai-Yuen Yue
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41128289&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011000235(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MX2011000235A publication Critical patent/MX2011000235A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

La presente invención se dirige a derivados de 1,2,5-oxadiazol y composiciones del mismo, los cuales son inhibidores de la indolamina2,3-dioxigenasa y son útiles en el tratamiento de cáncer y otros padecimientos, y con los procesos y compuestos intermediarios para elaborar estos derivados de 1,2,5-oxadiazol. La presente invención proporciona, inter alia inhibidores de IDO de fórmula I: (ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde: R1 es NH2 ó CH3; R2 es C1, Br, CF3, CH3 ó CN; R3 es H ó F; y n es 1 ó 2.

Description

,2,5-OXADIAZOLES COMO INHIBIDORES DE INDOLAMINA DIO IGENASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene como objeto a d -oxadiazol que son inhibidores de indolami genasa y son útiles en el tratamiento del cáncer ornos, y a procesos e intermediarios para ha s .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El triptofano (Trp) es un aminoácido esencial n la biosíntesis de las proteínas, niacina transmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) . L amina 2 , 3 -dioxigenasa (también conocida como IND iza el primer paso, que es el limitativo, dación de L-triptofano a N-formil-quinurenina . as humanas, una depleción de Trp resultante le rol de esta enzima en el proceso de rec es (Daubener, et al., 1999, Adv. Ex . Med. Bio 4; Tailor, et al.,' 1991, FASEB J. , 5: 2516-22).
Se ha observado que las células HeLa co-cultiv citos de sangre periférica (PBLs) adquieren un oinhibitorio a través de la estimulación de la a IDO. Se pensó que la reducción en la prolifer espués del tratamiento con interleuquina -2 (IL2 tado de la IDO liberada de las células tumora esta a la secreción de IFNG por los PBL. Este ef tido por el tratamiento con 1-metil-triptofano ( idor específico de la IDO. Se propuso que la a IDO en células tumorales puede servir para inh iestas antitumorales (Logan, et al., 2002, Imm t< 478-87) .
En forma reciente, ha recibido gran atención nidad, enfermedades . autoinmunes y SIDA, así como barazo. Por ejemplo, se han observado niveles au N y niveles elevados de metabolitos de Trp urin medades autoinmunes; se ha propuesto que la d mica o local del Trp que se produce en enfe nmunes puede estar relacionada con la degeneraci rnas de caquexia en estas enfermedades. En apoyo esis, se observaron niveles elevados de IDO en das sinoviales de articulaciones artríticas. én se elevan en los pacientes de vi odeficiencia humano (VIH) y los niveles en au e asocian con una prognosis de deterioro. Es así opuesto que la IDO es inducida de manera crónic ción por VIH, y aumenta aún más por inf unistas, y que la pérdida crónica de Trp ismos responsables de la caquexia, demencia y d más de 40 años se observó que, durante la pre ptus de mamífero genéticamente diferentes sobre de las predicciones de la inmunología de tran jidos (Medawar, 1953, Symp. Soc . Exp . Biol . 7: paración anatómica de la madre y el feto y la i énica del feto no son suficientes para mente la supervivencia de los aloinjertos ntemente se ha concentrado la atención en la to ológica materna. Como la. IDO se expresa en cél tiotrofoblasto humano y triptofano sistémic te la preñez normal, se ha propuesto que la expr en la interfaz madre- feto es necesaria para im zo inmunológico de los aloinjertos fetales. Par hipótesis, se expusieron ratones preñados (co nicos o alogénicos) a 1MT, y se observó un zo inducido por las células T de todos los c O se obtienen de la observación de que la mayorí es humanos expresan constitutivamente IDO, y sión de IDO por células tumorales inmunogénicas e su rechazo por ratones preinmunizados . Este e añado por la falta de acumulación de cél íficas en el sitio del tumor y puede ser parc tido por tratamiento sistémico de los ratones idor de IDO, en la ausencia de toxicidad notoria , se ha sugerido que la eficacia de la va éutica de pacientes de cáncer podría ser mejorad istración simultánea de un inhibidor de IDO (Uy l., 2003, Nature ed. , 9: 1269-74). También trado que el inhibidor de IDO, 1-MT, puede gia con agentes quimioterapéuticos para red miento tumoral en ratones, sugiriendo que la in a IDO puede además aumentar la actividad antitu as como inmaduras CD123 -positivas suprimie idad de las células T, y esta actividad supresor bloqueada por 1MT (Munn, et al., 2002, Scienc 70) . También se ha demostrado que los ticos drenantes del tumor (TDLN) contie njunto de células dendríticas plasmocitoides (p san constitutivamente niveles inmunosupresores d de comprender solamente 0,5% de células de ticos, in vi tro, esas DC suprimieron con poten estas de las células T a los antígenos present C mismas y también, en forma dominante, suprimi estas de las células T a antígenos de ntados por las APC no supresoras . Dentro de la p s DC, la mayor parte de la actividad funcional s da por IDO se segregó con un nuevo subconjunto d resaban el marcador de linaje B CD19. Por lo t es de triptofano y aumentar las quin optóticas, la IDO expresada por las células den puede afectar mucho la proliferación de las cél obrevivencia . La inducción de IDO en DCs puede ismo común de la tolerancia a la supresión impul élulas T regulatorias . Como se puede esperar q estas generadoras de tolerancia operen en ciones fisiopatológicas , el metabolismo del trip oducción de quinurenina podrían representar una al entre los sistemas inmune y nervioso (Groh 2003, Trends Immunol . , 24: 242-8). En est ación inmune persistente, la disponibilidad de T uero disminuye y, como consecuencia de la pr ida de serotonina, las funciones serotoninérgica también afectadas (Wirleitner, et al., 2003, Cu . , 10 : 1581-91) .
HT central. Además, los metabolitos de quinureni 3 -hidroxi-quinurenina (3-OH-KY ) y ácido qui ) tienen efectos tóxicos en la función cerebral N puede producir estrés oxidativo aumenta cción de especies oxígeno reactivas (ROS) , y producir la sobreestimulación de los receptore -D-aspartato del hipocampo, que llevan a la apo ia del hipocampo. Tanto la sobreproducción de rofia del hipocampo causadas por la sobreestimul han sido relacionadas con la depresión ( ichers J. Psychiatry Neurosci., 29: 11-17) . Por lo t idad de la IDO puede desempeñar un papel sión .
Se están desarrollando inhibidores de moléculas ?? para tratar o prevenir las enfermedades rela la IDO tales como las descritas precedenteme 03/087347, también publicados como Patente 18, son métodos para producir células que p enos para aumentar o reducir la tolerancia a las nn, 2003) . También se revelan compuestos con a idora de la indolamin-2 , 3 -dioxigenasa (IDO) 094409; y la Solicitud de patente de los Estado 2004/0234623 se refiere a métodos de tratar a u áncer o con una infección por medio de la admini inhibidor de indolamin-2 , 3 -dioxigenasa en com tras modalidades terapéuticas.
A la luz de los datos experimentales que indica tiene un rol en la inmunosupresión, la resiste zo de tumores, las infecciones crónicas, las inf VIH, SIDA (incluidas sus manifestaciones tales xia, la demencia y la diarrea) , enferme ornos autoinmunes (tal como la artritis reumat ornos neurológicos o neuropsiquiátricos tales sión. Los compuestos, composiciones y métodos nte ayudan a satisfacer la necesidad actual de oduladores de IDO.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee, entre otras idores de IDO de fórmula I: I o sales de los mismos farmacéuticamente ace variables constituyentes se definen en la prese La presente invención también prov sición farmacéutica que comprende un compuesto istrar al paciente una cantidad efectiva de un c la fórmula I, o una sal del mismo far acéut able.
La presente invención también provee un méto r cáncer, infección viral, depresión, un t degenerativo, trauma, cataratas relacionadas rechazo luego de transplante de órganos, medad autoinmune en un paciente, que c istrar al paciente una cantidad terapéut iva de un compuesto con la fórmula I, o una farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también provee un méto r melanoma en un paciente que comprende admini nte una cantidad terapéuticamente efectiva esto con la fórmula I, o una sal del céuticamente aceptable. enen, que son útiles en la preparación de un c a fórmula F15: F15 La presente invención también provee interme sos para preparar los mismos, y composiciones enen, que son útiles en la preparación de un c a fórmula F19: F19 La presente invención también provee interme sos para preparar los mismos, y composiciones La Figura 2 muestra un termograma de DSC caract ompuesto de la invención preparado en el Ejemplo La Figura 3 muestra datos de TGA característi esto de la invención preparado en el Ejemplo 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee, entre otras idores de IDO de fórmula I : o sales de los mismos farmacéuticamente ace : R1 es NH2 o CH3; R2 es Cl, Br, CF3/ CH3/ o CN; En algunas modalidades, R3 es H.
En algunas modalidades, R3 es F.
En algunas modalidades, n es 1.
En algunas modalidades, n es 2.
Los compuestos de la presente invención pueden versas formas sólidas. Según se usa aquí "forma tiliza para hacer referencia a un sólido carac na o más propiedades tales como, por ejemplo, n, solubilidad, estabilidad, cristalinidad, scópico, contenido de agua, características terísticas de la DSC, características d terísticas de XRPD, etc. Las formas sólidas, pu jemplo, amorfas, cristalinas, o mezclas de los m Las diferentes formas sólidas cristalinas típ n diferentes capas cristalinas (por ejemplo, d) y, usualmente como resultado, tienen di minar la estabilidad y contenido de solvente/agua En un aspecto, la presente invención provee s sólidas de 4 -({ 2 -[ (aminosulfonil ) amino] etil } a omo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3 - ximidamida (véase el Ejemplo 1) . En algunas moda forma sólida es un sólido cristalino. En idades, la forma sólida es sustancialmente anhi ío, contiene menos de aproximadamente 1% de agu proximadamente 0,5% de agua, menos de aproxim de agua, menos de aproximadamente 2% de agü as modalidades, la forma sólida está caracteri punto de fusión de entre aproximadamente imadamente 166 °C o un evento endotérmico ado en el intervalo. En algunas modalidades, a está caracterizada por un punto de fu imadamente 164 °C o un evento endotérmico estra en la Figura 1.
La presente invención también provee una composi ende una forma sólida de nosulfonil) amino] etiljamino) -N- (3-bromo-4-fluorof droxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida (véas ío 1) . La composición puede comprender por l imadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75% aproximadamente 90%, por lo menos aproximadame r lo menos aproximadamente 99% en peso de l a. La composición también puede contener un ex céuticamente aceptable. En algunas modalidades, a se encuentra sustancialmente purificada.
Típicamente se considera que un patrón de reflex (picos) es una huella digital de una forma crist cular. Se sabe bien que las intensidades rela picos de XRPD pueden variar ampliamente dependi imadamente 4% de la altura/intensidad del pico s, la variación del instrumento y otros factore ar los valores 2-theta. Por lo tanto, las asig cos, como por ejemplo las que se informan aquí, r en más o menos aproximadamente 0,2° (2-theta no "sustancialmente" como por ejemplo se lo uti ntexto de la XRPD que se presenta aquí se utiliz ción de abarcar las variaciones men iormente .
De la misma manera, las lecturas tem ionadas con DSC, TGA, u otros experimentos n variar en aproximadamente ±3 °C dependie umento, la forma en particular de regula ración de la muestra, etc. Por lo tanto, se c una forma cristalina que se informa aquí grama de DSC que es "sustancialmente" según se para sobrevivir la aislación hasta un grado de desde una mezcla de reacción, y preferiblemente lar en un agente terapéutico eficaz.
Además, se apreciará que determinadas caracterís vención, que, por razones de claridad, se desc contexto de modalidades separadas, también rcionarse combinadas en una única modalidad. D varias modalidades de la invención, que, por ra dad, se describen en el contexto de una única mo én pueden proporcionarse por separado o en c mbinación apropiada.
Los compuestos de la invención también se dan ción de incluir a todos los isómeros geot les. Se describen asimismo los isómeros geométr ans de los compuestos de la presente invenci n aislar como una mezcla de isómeros o como ? .
Los compuestos de la invención también pueden los isótopos de los átomos que aparecen estos intermediarios o finales. Los isótopos íos átomos con el mismo número atómico pero d o de masa. Por ejemplo, los isótopos de h yen tritio y deuterio.
En algunas modalidades, los compuestos de la in US sales, se aislan sustancialmente . "Se ncialmente" significa que el compuesto se separ parcial o sustancialmente del ambiente donde se tó. La separación parcial puede incluir, por composición enriquecida en el compuesto de la eparación sustancial puede incluir composicio enen por lo menos aproximadamente 50%, por 1 imadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70% encia a derivados de los compuestos que se el compuesto original se modifica convirtie on de ácido o base existente en su forma de s íos de sales incluyen, pero de manera no taxativ al (como por ejemplo HC1, HBr, H2S04) o ácido por ejemplo ácido acético, ácido benzoico uoroacético) sales de residuos básicos tal s; sales con álcalis (tales como Li, Na, K, Mg orgánicas (tales como trialquilamonio) de s tales como ácidos carboxílicos ; etcétera. L a presente invención pueden sintetizarse a par esto original que contiene una porción básica zando métodos químicos convencionales. Generalme se pueden preparar haciendo reaccionar las f o base libres de estos compuestos con una uiométrica de la base o del ácido apropiado en a on, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, rnal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) , os cuales se incorpora por completo en la entación a modo de referencia. La frase "acepta farmacéutico" se emplea para hacer referenc íos compuestos, materiales, composiciones y/o f icación que, dentro del alcance del buen juicio propiados para utilizar en contacto con los tej humanos y animales sin una toxicidad, una irri respuesta alérgica excesiva, y sin otros prob icaciones, de acuerdo con una relación benefici able .
Métodos de síntesis Los compuestos de la presente invención rarse de diversas maneras conocidas p ialistas en la materia de la síntesis orgáni cuando se proporcionan condiciones de proce as o preferidas (es decir, temperaturas de r os, relaciones molares de reactivos, so ones, etcétera) ; también es posible usar ciones de procesamiento, a menos que se ind ario. Las condiciones de reacción óptimas puede os reactivos o los solventes particulares usad condiciones pueden ser determinadas por aquél e a técnica, utilizando procedimientos de optit ndónales .
Los procesos descriptos en la presente docum n monitorearse de acuerdo con cualquier método a ido en la técnica. Por ejemplo, es posible monit ción de producto por medios espectroscópicos , ta troscopía de resonancia magnética nuclear (por 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotomet La preparación de los compuestos puede inc cción y la desprotección de diferentes grupos q ecesidad de protección y desprotección, y algu iencia en el arte puede determinar fácilm ción de grupos protectores apropiados. La químic s protectores se pueden encontrar, por ejemplo, ene, Greene's Protective Groups in Organic Sin John Wiley & Sons: New York, 2006, que se incorp referencia en su totalidad.
Las reacciones de los procesos descriptos en la entación pueden realizarse en solventes apropia n ser seleccionados fácilmente por aquellos en a técnica de la síntesis orgánica. Los s iados pueden ser sustancialmente no . reactivos íales iniciales (reactivos) , los intermediario ctos, a las temperaturas a las que se efect ticos (tales como benceno, tolueno, xileno, oles (tales como metanol , etanol, isopropanol, s (tales como dialquiléteres , metil tert-but ) , tetrahidrofurano (THF) , dioxano, etc.) , s como acetato de etilo, acetato de butilo, ntes halogenados (tales como diclorometano formo, dicloroetano, tetracloroetano) , dimetilf , dimetilsulfóxido (DMSO) , acetona, acetonitril etilfosforamida (HMPA) y N-metil pirrolidona (N ntes se pueden utilizar en sus formas ya se ra .
La resolución de mezclas racémicas de compuest rse a cabo por cualquiera de los numerosos idos en la especialidad. Un ejemplo stalización fraccionada utilizando un "ác ución quiral" que es un ácido orgánico ópt robenzoilfenilglicina) . Aquellos entrenados ca pueden determinar el solvente de elución la composición.
Los compuestos de la invención pueden preparar ío, usando las vías de reacción y las técnicas ibirán más adelante.
Los procesos e intermediarios de la presente i útiles en la preparación de inhibidores de IDO ma de reacción 1 se describe un esquema de al para la preparación de compuestos F15 ción . esto con la fórmula F13, o una sal del mismo, d grupo protector de amino, con un agente desprot (Paso M) para dar un compuesto con la fórmula sal del mismo; y hacer reaccionar el compuesto la F14 con una base (Paso N) para dar el compu órmula F15. El compuesto con la fórmula F15 s icar por trituración o recristalización usando s como agua, etanol, MTBE o una combinación s.
En algunas modalidades, R2 es Br, R3 es F, y n es En algunas modalidades, R2 es Br, R3 es F, y n es En algunas modalidades, R2 es Cl, R3 es F, y n es En algunas modalidades, R2 es Cl, R3 es F, y n es En algunas modalidades, R2 es CF3, R3 es F, y n e En algunas modalidades, R2 es CF3, R3 es F, y n e En algunas modalidades, R2 es CF3, R3 es H, y n e ctores de amina, que ampliamente se clasific icarbonilos (tales como etoxicarbonilo, icarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz enilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , etcétera) , acilos acetilo (Ac) , benzoilo (Bz) , etcétera) , su s como metanosulfonilo, trifluorometanosu era) , arilalquilo (como por ejemplo ilmetilo, trifenilmetilo (tritilo) , et nilalquilos (tales como alilo, prenilo, et lmetilenilos (tales como (C6H5)2C=N/ etcétera), y s como tert-butildimetilsililo, triisopropi era) . La química de los grupos protectores de estudiar en Wuts y Greene, Greene's Protectiv ganic Synthesis, 4a Ed. , pp 696-926, John Wiley York, 2006. En algunas modalidades, Pg1 pu icarbonilo (como por ejemplo ter -butoxicarbonil nación de reactivos (por ejemplo, mezcla de cí lo y metanol) que se sepa que generan un ácid de Lewis (por ejemplo, BF3-Et20). El loxicarbonilo se puede eliminar (por ejemp genólisis) del átomo de nitrógeno, por ejemp miento con hidrógeno y un catalizador (como por io sobre carbono) . En algunas modalidades, el otector de amino puede ser ácido trifluoroacét as modalidades, el agente desprotector de amino trifluoroacético y >0,5% en volumen de ag ío, >1,0% en volumen de agua, >1,5% en volumen en volumen de agua, entre aproximadament imadamente 10% en volumen de agua, entre aproxim y aproximadamente 20% en volumen de agua, imadamente 20% y aproximadamente 50% en volumen gunas modalidades, el agente desprotector de ami aproximadamente 9 N, o aproximadamente 10 N. En idades, la desprotección se puede llevar a cab ol (como por ejemplo isopropanol) . En idades, el paso M (Esquema de reacción 1) s r a cabo a una temperatura entre aproximadament oximadamente 60 °C, por ejemplo, entre aproximad y aproximadamente 0 °C, entre aproximadamente imadamente 25 °C, entre aproximadamente 25 imadamente 45 °C, o entre aproximadamente 4 imadamente 60 °C.
Para la conversión se puede utilizar una ba lo, hidrólisis) del anillo oxadiazolona en F ar la amidoxima en F15, opcionalmente en un N, Esquema de reacción 1) . La protección xima como oxadiazolona puede ser útil para iones adversas del grupo hidroxilo o de la a ío una solución aproximadamente 2N (por ión aproximadamente 0,5N, solución aproximadame ión aproximadamente 1,5N, solución aproximadamen ión entre aproximadamente 3N y aproximadame ión entre aproximadamente 5N y aproximadamente as modalidades, la base es un hidróxido d ino (como por ejemplo hidróxido de sodio) . En idades, la base puede ser una solución 2N de En algunas modalidades, el solvente- puede ser m hidrofurano (THF) . En algunas modalidades, el ema de reacción 1) se puede llevar a cabo ratura entre aproximadamente -10 °C y aproximada por ejemplo, entre aproximadamente -10 imadamente 0 °C, entre aproximadamente 0 imadamente 25 °C, entre aproximadamente 25 imadamente 45 °C, o entre aproximadamente ro de amino-sulfonilo protegido (Pg1-NH-S02C ro de amino-sulfonilo protegido se puede prepar iliza inmediatamente en la reacción con F12. E ctor se puede seleccionar entre cualquiera de lo ctores conocidos en el arte para proteger ar namidas (ver anterior) . En algunas modalidad ser un grupo alcoxicarbonilo (como por ejempl icarbonilo) . En las modalidades, el clor icarbonilo NH-sulfonilo se puede obtener por la alcohol (como por ejemplo etanol, alcohol tert- era) con isocianato de clorosulfonilo (ClS(0)2N ntes apropiados para esta reacción incluyen, a no taxativa, solventes halogenados tale rometano etcétera. La base orgánica puede ser c que sirva para neutralizar el HC1 que se genera eacción de la amina primaria como por ejemplo F por ejemplo, entre aproximadamente -10 imadamente 0 °C, entre aproximadamente 0 imadamente 25 °C, entre aproximadamente 25 imadamente 45 °C, o entre aproximadamente 4 imadamente 60 °C.
Los compuestos orgánicos se pueden reducir a u idación inferior usando agentes reductores. La r mente incluye el agregado de átomos de hidróge nación de átomos de oxígeno de un grupo. Las icas tales como Fll se pueden reducir a amina F12 (Paso K, Esquema de reacción 1) por el agr geno, ya sea en la forma de hidrógeno elemental druro reactivo (como por ejemplo NaBH4/ LiAlH4 et o trifenilfosfina ; o usando una combinación de y , clorotrimetilsilano, - y metanol . En idades, el compuesto con la fórmula F12 se puede a de Fll, yoduro de sodio y metanol como una sol ol . En algunas modalidades, el paso K (Esq ión 1) se puede llevar a cabo aproximadament ratura ambiente, por ejemplo, entre aproximada aproximadamente 50 °C, entre aproximadamente imadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 imadamente 30 °C, o entre aproximadamente 2 imadamente 30 °C.
La obtención de los amino compuestos F12 e ncialmente ura según se determina por troscopía RM etcétera, en algunos casos, ntar un desafío. Aunque sin intenciones de ados por una teoría, se cree que algunas de la a ser difícil de purificar por cromatografía d e debido al incremento de una alta afinidad po ílice o debido a la degradación no deseada du n agente desprotector de amino (Paso K") para esto con la fórmula F12 purificado. Algu iencia en el arte conoce los agentes protect y los agentes desprotectores de amino, como por íos de Wuts y Greene {ibid) . En algunas modalid e protector de amino es dicarbonato de di- ) . En las modalidades, Pg2N es tert-butoxi carb s modalidades, el agente desprotector de amin ivo capaz de eliminar el grupo protector B ior) . En las modalidades, el agente desprote es un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico uoroacético etcétera) , opcionalmente en un por ejemplo agua, THF, o dioxano) . En idades, el ácido clorhídrico puede estar present ntración de aproximadamente 4N, por imadamente 1N, aproximadamente 2N, aproximadam imadamente 45 °C, o entre aproximadamente 4 imadamente 60 °C. Alguien con experiencia en e los métodos de purificación apropiados, que ir cromatografía, cristalización, sublimación e lgunas modalidades, la purificación se puede 1 por cromatografía en gel de sílice. La pureza estos, en general, se determina por métodos como la medición del punto de fusión {en el ca o) , obtener un espectro de RMN, o llevar a c ación por HPLC. Si se reduce el punto de fusió en las señales no deseadas en el espectro de R liminan los picos extraños en una gráfica de decir que el compuesto ha sido purificado. En idades, los compuestos se purifican sustancialme ío trifluorometanosulfonilo) , arilsulfonilo (c ío toluensulfonilo) etcétera; con un reactivo az el compuesto con la fórmula Fll (Paso J) . En idades, L1 es alquilsulfonilo . Los reactivo yen a cualquier reactivo capaz de producir un i ofílico. Los ejemplos de reactivos azida incluye ietal alcalino (tales como azida de sodio, a io, etc.). En algunas modalidades opcional ivo azida como por ejemplo una azida de sodio zar "en combinación con yoduro de sodio. Los s iados para esta transformación son solventes pol yen D F, DIVISO, NMP etcétera. En algunas modalid J se puede llevar a cabo en DMF. El paso J r a cabo a una alta temperatura por ejemplo imadamente 40 °C y aproximadamente 100 °C, imadamente 50 °C y aproximadamente 90 °C, pora aquí como referencia en su totalidad, rsión a la oxima de cloro F3 ha sido descrita e n. (1988), 18, 1427, que se incorpora aq encia en su totalidad. Las aminas (tales como rias o secundarias que incluyen aminas que c onalidades protegidas, por ejemplo, etil am ietilamina o dimetilamina) se pueden acoplar a oro F3 , opcionalmente en un solvente (como por to de etilo) , seguido del agregado de una base por ejemplo trietilamina o DIPEA para . neutral generado en la reacción) para dar los co xima F4. La redistribución de los compuestos ta ara transponer el grupo amino sobre el anillo c rupo amino sobre el carbono de la oxima, para estos F5 se puede conseguir por tratamiento de ase (como por ejemplo KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2/ imadamente 200 °C. Nuevamente, la amidoxima F5 ar como una oxima de cloro F6 por el agregado mezcla de ácido acuoso que contiene ácido clo almente que incluye ácido acético. En este proceso sión de F5 a F6, la mezcla ácida de F5 se puede se calen temperatura de aproximadamente 45 °C, como por madamente 30 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente madamente 60 °C para conseguir la disolución. A esta so ede agregar cloruro de sodio y luego se puede trata to reactivo, que opcionalmente se puede proveer como una a, a una temperatura menor de aproximadamente 0 °C, lo menor de aproximadamente -10 °C, menor de aproximad enor de aproximadamente 5 °C, o menor de aproximadamente to reactivo es capaz de proveer un anión nitrito. Los ivos incluyen nitritos de metal alcalino (por ejemplo, n , nitrito de potasio etcétera) y nitritos orgánicos (por a arilamidoxima F7. En algunas modalidades, la base inor proveer en la forma de una solución acuosa. En idades, la base inorgánica se puede agregar a la ión a una alta temperatura. Luego, la funcionalidad ami e puede proteger como una oxadiazolona usando 1,1' dazol (CDI) en un solvente (como por ejemplo acetato no, THF etcétera) a altas temperaturas tales como aproxi , aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadl proximadamente 90 °C, o aproximadamente 100 °C. Luego, i de F8 se puede convertir en un grupo hidroxilo de F9 e desprotector de metoxi conocido por alguien con exper rte, como por ejemplo aquellos de Wuts y Greene, ctive Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. , pp 24-30, Joh New York, 2006. Por ejemplo, por agregado de tribromuro olución fría de F8 (como por ejemplo entre aproximadamen oximadamente 25 °C, por ejemplo, entre aproximadamente l que se genera (como por ejemplo trietilamina o DI o, L1 se puede seleccionar entre alquilsulfonilo (por sulfonilo) , haloalquilsulfonilo (por orometanosulfonilo) , arilsulfonilo (por ejemplo, toluens ra. Luego, el compuesto FIO se puede tratar con filo para el desplazamiento (como por ejemplo por un el grupo saliente lo.
Como alternativa, el compuesto con la fórmula obtener mediante la secuencia de pasos que se Esquema de reacción 4.
(C6H5)3NH TFA/(/-Pr)3SiH (C6H5)2=N TFA Esquema de reacción 4 Ahora con referencia al Esquema de reacción as modalidades, el compuesto con la fórmula F12 er haciendo reaccionar un compuesto con la fórm York, 2006. En algunas modalidades, cuando el )2C=N/ el agente desprotector puede ser: un áci ejemplo un ácido orgánico (por ejemplo, uoroacético, ácido metanosulfónico etcétera) o ánico (por ejemplo, ácido clorhídrico) hidr io; o hidroxilamina ácida (NH20H) . En idades, cuando el Pg3N es (C6H5)3C-NH, el otector puede incluir un ácido orgánico (c ío ácido trifluoroacético, ácido metanos era) y opcionalmente un organosilano; hidr io; o sodio en amoníaco líquido. Los organosil estos que contienen por lo menos una unión Si de los grupos unidos al silicio son alquilo, combinación de los mismos. Los ejemplos de organ yen trialquilsilano (por sopropil ) silano) ) , triarilsilano (por on aminas primarias protegidas F22 en presenci ivo de acoplamiento (Paso P) . El react amiento puede ser una combinación de una aria como por ejemplo una triarilfosfina (por nilfosfina) o trialquilfosfina (por tilfosfina) y un azodicarboxilato de dialqui carboxilatos de dialquilo poseen una estructura N=N-COOR, donde R puede ser un grupo alqui ío, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicar etilo, o azodicarboxilato de di-p-clorobencilo) . ntenciones de quedar limitados por una teoría, a protección de aminas con una unidad trifluor por ejemplo en F22) impide las reacciones secun a el rendimiento de la amina secundaria F24. xilo de los alcoholes tales como F25 se puede ac ncia del reactivo de acoplamiento. La amina nucl ismo, con un compuesto con la fórmula F25, o una , y un reactivo de acoplamiento para dar el c la fórmula F24. En algunas modalidades, este llevar a cabo a una temperatura entre aproximad °C y aproximadamente 60 °C, por ejemplo, imadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C, imadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C, imadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, imadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C.
Los compuestos F22 se pueden hacer mediante un s pasos (Pasos G' y O) a partir de los compues compuestos F21 se pueden tratar con 1,1' - dazol (CDI) , opcionalmente en un solvente (c lo acetato de etilo o THF) , a una alta temperat ejemplo aproximadamente 50 °C, por imadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproxim er por tratamiento de un compuesto con la fórmul al del mismo, con carbonil diimidazol (CDI) par esto con la fórmula F26, o una sal del mismo, compuesto con la fórmula F26 con a uoroacético para dar el compuesto con la fórmula Esquema de reacción 5 Ahora con referencia al Esquema de reacción 5 ( base a la anterior descripción de la reac nobu, otro aspecto de la invención provee un preparar un compuesto con la fórmula F8 , o una , donde, R , R , y n se definen aquí; que inclu ionar un compuesto con la fórmula F22, o una imadamente 45 °C, o entre aproximadamente 4 imadamente 60 °C.
Esquema de reacción 6 El Esquema de reacción 6 delinea una ruta alt la introducción del grupo sulfonamida al compues El tratamiento de F12 con sulfamida en presenci (Paso R) como por ejemplo una base orgánica q una base heterocíclica (por ejemplo, piridina) quilamina (por ejemplo, trietilamina, DIPEA et croondas comercial (por ejemplo, el Initiator3, obtener de Biotage) operando de una manera modalidad. Los compuestos F14 que contienen el azolona se pueden desproteger (por ejemplo, hid dar las amidoximas F15 deseadas en presencia de N' ) . La base puede ser ya sea una base orgán ejemplo un amina acíclica (por ejemplo, triet propiletilamina (DIPEA) , etc.) o una amina cícl ío, pirrolidina, piperidina, etc.); o un ánica como por ejemplo un álcali (por ejemplo KOH , Mg(OH)2, etc.). La base se puede hacer di a forma de una resina (como por ejemplo Am era) . En algunas modalidades adicionales, la proveer en la forma de una solución en agua lo una solución aproximadamente 2N (por ión aproximadamente 0,5N, solución aproximadam otección se puede llevar a cabo a una temperatu imadamente -10 °C y aproximadamente 60 °C, por aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C imadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C, imadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, imadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C. Por l aspecto de la invención provee un proceso para mpuesto con la fórmula F15, o una sal del mism 3, y n son según se los define aquí; que inclu ionar un compuesto con la fórmula F12, o una , con sulfamida y una base orgánica para esto con la fórmula F14, o una sal del mismo, ionar el compuesto con la fórmula F14, o una , con una base para dar el compuesto con la fórm La presente invención también provee un compuest la F9, F12, y F1 , o una sal del mismo, donde R En algunas modalidades, R2 es CH3, R3 es F, y n es En algunas modalidades, R2 es CN, R3 es F, y n es F19 Esquema de reacción 7 Ahora con referencia al Esquema de reacción estos F19 se pueden obtener a partir de compuest ria F12 por tratamiento con cloruro de metanos S) , opcionalmente en un solvente como por to de etilo, solventes halogenados (por rometano, cloroformo etcétera) o solventes etére r a cabo a una temperatura entre aproximadamente oximadamente 60 °C, por ejemplo, entre aproximad C y aproximadamente 0 °C, entre aproximadamente madamente 25 °C, entre aproximadamente 25 °C y aproximad entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 stos sulfonamida F20 que contienen el anillo oxadia desproteger (por ejemplo, hidrolizar) para dar las a as F19 en presencia de una base (Paso N") . La base pue ría base orgánica como por ejemplo una amina acíclica (por ilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) , etc.) o una amin ejemplo, pirrolidina, piperidina, etc.); o una base i por ejemplo hidróxido de metal alcalino o hidróxido ino térreo (por ejemplo, NaOH, LiOH, KDH, iytg(OH)2, etc.) ede hacer disponible en la forma de una resina (como po ® lite etcétera) . En algunas modalidades adicionales, l proveer en la forma de una solución en agua como por ej aproximadamente -10 °C y aproximadamente 60 °C, por aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 ° madamente 0 °C y aproximadamente 25 °C, entre aproximad aproximadamente 45 °C, o entre aproximadamente imadamente 60 °C. Por lo tanto otro aspecto de la un proceso para preparar un compuesto con la fórmula F el mismo, donde R , R , y n son según se los define e hacer reaccionar un compuesto con la fórmula F12, ismo, con cloruro de metanosulfonilo en presencia de ica para dar un compuesto con la fórmula F20, o una , y hacer reaccionar el compuesto con la fórmula F20 con dar el compuesto con la fórmula F19. En algunas modali puede ser un hidróxido de metal alcalino como por xido de sodio (por ejemplo, 2N NaOH) . u , ,^? yNHBQC MsCI, LJ UM/ L NHBoc aC'd . áCidp , ^ L NH2 F40 F41 F33 -OH OH Las aril o alquil sulfonamidas (por osulfonamidas F19) se pueden obtener por la secu que se muestra en el Esquema de reacción 8. L nas mono protegidas tales como F40 (por ejemplo oalquil) (t-butoxi) carboxamida) que se puede cialmente se puede tratar con cloruros de s como cloruros de arilsulfonilo o cloru lsulfonilo (por ejemplo, cloruro de metanosul nalmente en un solvente como por ejemplo ace , solventes halogenados (por ejemplo, diclor formo etcétera) o solventes etéreos (THF, diet no etcétera) , en presencia de una base orgáni trar el HCl que se genera) como por ilamina, piridina, DIPEA etcétera, para namidas F41 (Paso S' ) . El grupo protector sobre nas mono protegidas F40 se puede seleccionar e La preparación de la oxima de cloro F3 ha sido nth. Commun. (1988), 18, 1427, que se incorpo referencia en su totalidad. Las aminas (tal s primarias o secundarias que incluyen a las am enen funcionalidades protegidas, por ejempl , 2 -metoxietilamina , dimetilamina o F33) se ar a la oxima de cloro F3, opcionalmente en un por ejemplo acetato de etilo o etanol) , segu ado de una base orgánica (como por ejemplo trie EA para neutralizar el HCl generado en la reacci los compuestos amidoxima F16 (Paso C ) . En idades, este paso se puede llevar a cabo ratura entre aproximadamente -10 °C y aproximada por ejemplo, entre aproximadamente -10 imadamente 0 °C, entre aproximadamente 0 imadamente 25 °C, entre aproximadamente 25 ratura por ejemplo, aproximadamente 7 imadamente 80 °C, aproximadamente 90 °C, aproxim °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente imadamente 130 °C, aproximadamente 14 imadamente 150 °C, aproximadamente 16 imadamente 170 °C, aproximadamente 18 imadamente 190 °C, o aproximadamente 200 xima F17 se puede activar nuevamente como una F18 por el agregado de F17 a una mezcla de ácid contiene ácido clorhídrico, que opcionalmente acético (Paso E' ) . En este proceso para la co 7 a F18, la mezcla ácida de F17 se puede se una temperatura de aproximadamente 45 °C, c lo aproximadamente 30 °C, aproximadamente imadamente 50 °C, o aproximadamente 60 °C para c solución. A esta solución se le puede agregar el ío, nitrito de tetraetilamonio) que incluyen u ico. En algunas modalidades, se puede utilizar ilo, THF o dioxano como co-solvente. La sustitu ro en F18 por aminas aromáticas tales como anili nalmente en un solvente polar (como por ejemplo etanol etcétera) , a la temperatura ambiente p etanosulfonamidas F19 (Paso F' ) . En algunas moda eden emplear temperaturas tales como aproximada aproximadamente 20 °C, aproximadamente imadamente 40 °C, o aproximadamente 50 °C. Esta nalmente se puede llevar a cabo en presencia de ánica (como por ejemplo KHC03/ NaHC03) que s er en la forma de una solución acuosa.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención p so para preparar un compuesto con la fórmula F1 el mismo, donde R , R , y n son según se los defi En algunas modalidades; el compuesto con la fór uede obtener por tratamiento de un compuesto la F16, o una sal del mismo, con una base (c ío hidróxido de potasio) en un solvente (c ío etilenglicol ) a una temperatura suficien jar el solvente (como por ejemplo 130 °C) , par esto con la fórmula F17.
La presente invención también provee un compuest la F18, o una sal del mismo, donde n es 1 as modalidades, n es 1. En algunas modalidades, Los compuestos F28 se pueden obtener según se 1 Esquema de reacción 9. La oxima de cloro ior, Esquema de reacción 1) se pueden acoplar co ocíclicas (tales como los compuestos de fórmul nalmente en un solvente polar (como por ejemplo etanol etcétera) , en presencia de una base c ío una base inorgánica o una base orgánica (por piridina o DIPEA) para dar la arilamidoxima F En algunas modalidades, la- conversión de F6 a llevar a cabo a temperaturas tales como aproxim °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente imadamente 40 °C, aproximadamente 50 °C, aproxim C, o aproximadamente 90 °C. En algunas modalid inorgánica se puede proveer en la forma de una a . En algunas modalidades, la base inorgánica ar a la mezcla de reacción a una alta temp sproteccion del grupo metoxi (Paso H' ) , como por íos de Wuts y Greene, Greene' s Protective Gr ic Synthesis, 4a Ed. , pp 24-30, John Wiley & S 2006. Por ejemplo, por agregado de tribromuro d solución fría de F35 (como por ejemplo imadamente -78 °C y aproximadamente 25 °C, por aproximadamente -78 °C y aproximadamente 10 ° imadamente -78 °C y aproximadamente 0 °C, imadamente -78 °C y aproximadamente -10 °C imadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C, imadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C) , opció solvente como por ejemplo un solvente halógen ío, DCM, cloroformo etcétera) o acetato de etilo grupo hidroxilo primario en F34 se puede guientemente como un grupo saliente L10- (véase por tratamiento en secuencia con i cl, opcional llevar a cabo a una temperatura entre aproximad °C y aproximadamente 60 °C, por ejemplo, imadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C, imadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C, imadamente 25 °C y aproximadamente 45 °C, imadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C.
Cuando el nucleófilo es un ion azida, F32 da F Los reactivos azida incluyen a cualquier reacti roducir un ion azida nucleofílico . Los ejem ivos azida incluyen azidas de metal alcalino (ta de sodio, azida de potasio) . En algunas mod nales, el reactivo azida como por ejemplo azida uede utilizar en combinación con yoduro de so ntes apropiados para esta transformación son s es que incluyen DMF, DMSO, N P etcétera. En idades, este paso se puede llevar a cabo en geno elemental; usando un hidruro reactivo (c ío NaBH4/ LiAlH4 etcétera) ; usando trifenilfos o una combinación de yoduro de trimetilsilano, y metanol (Paso K" ' ) . En idades, la reducción se puede llevar a cabo en p oduro de sodio, clorotrimetilsilano, y meta as modalidades, la reducción se puede" llevar imadamente a la temperatura ambiente por ejempl imadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, imadamente 15 °C y aproximadamente 40 °C, imadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C, imadamente 25 °C y aproximadamente 30 °C. En idades, la proporción molar entre yoduro de J trimetilsilano puede ser de aproximadamente ío, aproximadamente 0,9, aproximadamente imadamente 1,0, aproximadamente 1,05, o aproxim tales como F30 (Paso R' ) . Esta reacción se pued o a altas temperaturas tales como aproximadame or ejemplo, aproximadamente 100 °C, aproximadam aproximadamente 120 °C, aproximadamente 130 imadamente 140 °C. El calentamiento se puede ablemente usando irradiación con microond iación con microondas se puede llevar a cabo en icroondas comercial (por ejemplo, el Initiator3, obtener de Biotage) operando de una manera modalidad. Los compuestos F30 que contienen e azolona se puede desproteger (por ejemplo, hid dar las amidoximas deseadas F28 en presencia de N" ' ) . La base puede ser ya sea una base orgán ejemplo aminas acíclicas (por ejemplo, triet propiletilamina (DIPEA) , etc.) o aminas cíclic ío, pirrolidina, piperidina, etc.); o un imadamente 2,5N, solución entre aproximadament imadamente 5N, solución entre aproximadament imadamente ION) . En algunas modalidades, la bas n hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidr ) . En algunas modalidades, la base puede ión 2N de NaOH en agua. En algunas modalida nte puede ser metanol o tetrahidrofurano (T as modalidades, la desprotección se puede lleva na temperatura entre aproximadamente -10 imadamente 60 °C, por ejemplo, entre aproximadam aproximadamente 0 °C, entre aproximadamente imadamente .25 °C, entre aproximadamente 25 imadamente 45 °C, o entre aproximadamente 4 imadamente 60 °C.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención p so para preparar un compuesto con la fórmula F2 la F29 también incluye calentar la mezcla de por ejemplo usando irradiación con microondas) .
En otro aspecto, la invención provee un proce er el compuesto con la fórmula F29 por reducció esto con la fórmula F31, o una sal del mismo. En idades, la reducción se puede llevar a cabo nación de yoduro de sodio, clorotrimetilsi ol .
En otro aspecto de la invención, el compuesto la F31 se puede obtener por tratamiento de un c la fórmula F32, o una sal del mismo, dond ciona entre alquilsulfonilo, haloalquilsulfo ulfonilo; con un reactivo azida para dar el c a fórmula F31.
Según se usa aquí, cuando el término "alqui za solo o junto con términos que describen yen etenilo (vinilo) , propenilo y semejantes.
Según se usa aquí, el término "arilo" se refie hidrocarburo aromático que puede ser ' m íclico con entre 6 y 14 átomos de carbono. Los rupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antr trenilo, indanilo, indenilo, etcétera.
Según se usa aquí, el término "haloalquilo," c za solo o junto con una unidad adicional, se r upo alquilo sustituido con uno o más átomos de se seleccionan independientemente entre F, Cl, B jemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3/ CHF2, era .
Según se utiliza en la presente, el término "al re a un grupo —O-alquilo. Los ejemplos de ilo incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo (por poxilo e isopropoxio) , t-butoxilo, etcétera. lo. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo carbonilo, tert -butoxicarbonilo loxicarbonilo (Cbz) , 9-fluorenilmetiloxic ) , etcétera .
Según se usa aquí, el término "alquilsulfon re a un grupo sulfonilo sustituido con un grupo lquilS (0) 2- · Los ejemplos de grupos alquils yen, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etcétera.
Según se usa aquí, el término "haloalquilsulfo re a un grupo sulfonilo sustituido con ' u lquilo. Los ejemplos de haloalquilsulfonilo yen, trifluorometanosulfonilo, uoroetanosulfonilo, etcétera.
Según se usa aquí, el término "arilsulfonilo" se grupo sulfonilo sustituido con un grupo arilo o sustituido, donde los sustituyentes sobre e tuyentes sobre el heterociclo incluyen F, Cl, lo, y C1-4 haloalquilo .
Métodos de Uso Los compuestos de la invención pueden inh idad de la enzima indolamina-2 , 3 -dioxigenasa (I ío, los compuestos de la invención se pueden inhibir la actividad de IDO en una célula iduo que necesita modular la enzima por admini a cantidad inhibidora de un compuesto de la inve La presente invención provee además métodos de egradación de triptofano en un sistema que as que expresan IDO tal como un tejido, un o , o un cultivo celular. En algunas modalida nte invención provee métodos de alterar ( tar) los niveles de triptofano extracelular tr n mamífero en un mamífero administrando una por ejemplo, cánceres, crecimiento tumoral, met ción viral, replicación viral, etc.
La presente invención provee además mét r enfermedades asociadas con la actividad o ex yendo la actividad anormal y/o sobreexpresión d n individuo (por ej . un paciente) administr iduo que necesita el tratamiento una cantidad e nos terapéuticos o dosis de un compuesto de la ción o una composición farmacéutica del mist medades ej emplificativas pueden incluir c medad, trastorno o condición que esté di ectamente relacionada con la expresión o activid a IDO, tal como su sobreexpresión o actividad a enfermedad relacionada con la IDO también puede uier enfermedad, trastorno o condición que p nida, mejorada o curada modulando la a asis y lupus sistémico eritematoso. Ejemplos de bles por los métodos de la presente incluyen c , de páncreas, de mama, de próstata, de pul ro, de ovario, cervical, de testículos, renal, d ello, linfornas, leucemia, melanoma y similar estos de la invención también pueden ser útile miento de la obesidad y la isquemia.
Como se lo usa en la presente documentación, el la" hace referencia a una célula que está in v o in vivo. En algunas modalidades, una célula ser parte de una muestra de tejido extraíd ismo, tal como un mamífero. En algunas modalida a in vitro puede ser una célula en un cultivo lgunas modalidades, una célula in vivo es una cé en un organismo, tal como un mamífero.
Según se usa en la presente documentación, el Según se usa en la presente documentación, los viduo" o "paciente", se utiliza como sinónimos, encia a cualquier animal, incluso ma riblemente ratones, ratas, otros roedores, s, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caba tes, y aún más preferiblemente humanos.
Tal como se lo usa en la presente documentac "cantidad efectiva para el uso terapéutic encia a la cantidad de compuesto activo o céutico que causa la respuesta biológica o medi ejido, sistema, animal, individuo o humano q o investigado por un investigador, un veterin r en medicina u otro clínico.
Según se usa aquí el término "tratar" o "tratami re a (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prev (3) aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliv medad, condición o trastorno en un individuo imentando o que muestra la patología o sintomato fermedad, condición o trastorno (es decir, rev ogia y/o sintomatología) .
Terapia de combinación Se pueden usar uno o más agentes farma onales, tales como, por ejemplo, agentes anti oterapéuticos u otros agentes antican mentadores inmunes, inmunosupresores , radiación umorales y antivirales, terapia de citosina ( GM-CSF, etc.), y/o inhibidores de tirosina ci nación con los compuestos de la presente invenci r enfermedades, trastornos o condiciones asoci Los agentes pueden combinarse con los p estos en una única forma de dosificación, o ; didanosina (ddl) ; zalcitabina (ddC) ; stavudin udina (3TC) ; abacavir (1592U89) ; adefovir d POM) -PMEA] ; lobucavir (BMS-180194) ; BC icitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también de L-D4C y beta-L-2 31 -didesoxi-5- fluoro-citidina) beta-D-2 , 6 , -diamino-purina dioxolano) ; y lo ) . Los NNRTI típicos apropiados incluyen nevirap 7) delaviradina (BHAP, U-90152) ; efavirenz (D 42721; AG-1549; MKC-442 ( 1- (etoxi-meti etil) -6- ( fenilmetil ) - (2,4 (1H, 3H) -pirimidinadiona) alanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibid asas típicos apropiados incluyen saquinavir ; ritonavir (ABT-538) ; indinavir ( K-639) ; n 343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-23447 BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros irales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, ozolomida.
En el tratamiento de melanoma, los agentes ap utilizar en combinación con los compuestos nte invención incluyen dacarbazina nalmente, junto con otras drogas para quimi como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "rég outh," que consiste en DTIC, BCNU, cispl ifeno; una combinación de cisplatino, vinblas o temozolomida. Los compuestos de acuerdo ción también se pueden combinar con drog oterapia, que incluyen citosinas tales como in interleuquina 2, y factor de necrosis tumoral . atamiento de melanomas.
Los compuestos de la invención también se zar en combinación con terapia con vacunas miento de melanomas. Las vacunas antimelanoma yen uno o más compuestos de la invención, usa ca de perfusión hipertérmica de miembro aislad colo de tratamiento separa temporariame lación del miembro involucrado del resto del c ta altas dosis de agente quimioterapéutico al a arteria que alimenta el miembro, proveyendo a altas dosis al área del tumor sin exponer os internos a las dosis que de otra manera r graves efectos secundarios. Usualmente el fl nta hasta entre 102° y 104° F. la droga que se frecuentemente en este procedimiento de quimiote elfalán. Este se puede suministrar con otro inado un factor de necrosis tumoral (TNF) (v on sobre citosinas) .
Los agentes quimioterapéuticos adecuados u otros ancerosos incluyen, por ejemplo, antimetabolit íos, alcaloides de vinca, antibióticos antitu as, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tale astina, vincristina, vindesina, ble nomicina, daunorrubicina , doxorrubicina, epirr ubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™) , mitramicina rmicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, inte cialmente IFN-a) , etoposide, y teniposide.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, razol, letrazol, capecitabina, rel fosfamida, ifosamida, y droloxafina.
También son aceptables los agentes citotóxico epipodofilotoxina ; una enzima antineoplási idor de topoisomerasa; procarbazina ; mitox ejos de coordinación de platino tales como cis-p platino; modificadores de la respuesta bi idores del crecimiento; agentes tera ean la migración de las células inmunes tal onistas de los receptores de quimioquinas , que y CCR4.
Otros agentes anticancerosos también incl aumentan el sistema inmune tal como transfere antes o de células T adoptivas.
Las vacunas anticancerosas incluyen íticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN binantes .
Los especialistas en la materia conocen la administración segura y eficaz de la mayoría es quimioterapéuticos . Además su administra ibe en la literatura estándar. Por ejem istración de numerosos de los agentes quimiotera escribe en "Physicians1 Desk Reference" (PDR, on 1996, Medical Economice Company, Montvale, N istrarse a través de una variedad de rutas, dep se desea un tratamiento local o sistémico, y de r. La administración puede ser tópica (in mica y a las membranas mucosas, in istración intranasal, vaginal y rectal), pulmó ío, por inhalación o insuflación de polvos o ae yendo por nebulizadores ; intratraqueal , int rmica y transdérmica) , ocular, oral o parente os para administración ocular pueden incl istración tópica (gotas para los ojos)., subconj cular o inyección intravitreal , o la introduc de un catéter de balón o de insertos of ados en el saco conjuntivo. La administración pa ye administración intravenosa, intraa tánea, intraperitoneal , o por inyección intramu ión; o intracraneal, por ejemplo, adminÍ ejantes .
En esta invención también se incluyen compo céuticas que contienen, como ingrediente activo de los compuestos de la invención anterio nación con uno o más vehículos aceptables para céutico. Al elaborar las composiciones de la in amente se mezcla el ingrediente activo íente, se lo diluye con un excipiente o se lo in ehículo bajo forma de, por ejemplo, de una cáp , un papel u otro recipiente. Cuando el ex ona como diluyente, puede ser un material ólido o líquido que actúa como vehículo, tran para el ingrediente activo. Por consiguien siciones pueden tomar la forma de tabletas, p s, grageas, sachés, obleas, elixires, suspe iones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un esto activo es sustancialmente soluble en a o de partícula se puede ajustar por molien er una distribución sustancialmente uniforme lación, por ejemplo aproximadamente 40 mesh.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados sa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, al acacia, fosfato de calcio, alginatos, tra ina, silicato de calcio, celulosa microcri inilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilc formulaciones también pueden incluir: cantes, tales como talco, estearato de magnesio al; agentes humectantes; agentes emulsionante nsión; agentes conservantes, tales como benzo o y propilhidroxilo ; agentes edulcorantes; y izantes. Las composiciones de la invención larse para que proporcionen una liberación son adecuadas como dosificaciones individ al os humanos y otros mamíferos, donde cada unidad antidad predeterminada de material activo calcul cir el efecto terapéutico deseado, en asociació íente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en u valo de dosificación, y en general se administr dad efectiva para el uso farmacéutico. Sin embar se en cuenta que la cantidad de compuesto r istrada será determinada en general por el mé do con las circunstancias, incluyendo la afe r, la ruta de administración elegida, el compue istrado, la edad, el peso y la respuesta del idual, la severidad de los síntomas del pac antes .
Para preparar las composiciones sólidas, vide luego en formas de dosificación individua descrito previamente, que contienen, por ejempl imadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg del ing o de la presente invención.
Las tabletas o las pildoras de la ción pueden recubrirse o conformarse de otra man er una forma de dosificación que ofrezca la ve cción prolongada. Por ejemplo, la tableta o la comprender un componente de dosificación inter nente de dosificación externo, donde este último de una envoltura alrededor de la primera. nentes pueden estar separados uno de otro por ica que sirve para resistir la desintegració ago y permite que el componente interno pase el duodeno o que se demore su liberación, zarse diversos materiales para las c es comestibles, tales como aceite de semilla de e de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, res y vehículos farmacéuticos similares .
Las composiciones para inhalación o ins yen soluciones y suspensiones en solventes ac icos aceptables para el uso farmacéutico, o me , y polvos. Las composiciones líquidas o sólida ner los excipientes adecuados aceptables para céutico descriptos previamente. En algunas moda composiciones se administran a través de u ratoria . oral o nasal para lograr un efecto mico. Las composiciones pueden nebulizarse med de gases inertes. Las soluciones nebulizadas arse directamente desde el dispositivo nebulizad sitivo nebulizador puede unirse a una máscara áquina de inhalación con presión positiva interi nte que ya sufre de una enfermedad, en una íente como para curar o al menos detener parc íntomas de la enfermedad, y las complicaciones dosis eficaces dependerán del estado de enfer r, así como de la decisión del médico a ca do con factores tales como la severidad medad, la edad, el peso y el estado general del ej antes .
Las composiciones administradas al pacient la forma de las composiciones farmacéuticas de dentemente . Estas composiciones puede ester zando técnicas de esterilización convencion n filtrarse en forma estéril. Pueden envasa iones acuosas para usarlas tal como están, lizárselas, y puede combinarse la pre lizada con un vehículo acuoso estéril antes istración del compuesto, la salud y estado del decisión del médico a cargo. La proporció ntración de un compuesto de la invención sición farmacéutica puede variar dependie osos factores incluyendo dosificación, carácte cas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la istración. Por ejemplo, los compuestos de la i n proporcionarse en una solución amortiguadora lógica que contiene entre aproximadamente imadamente 10% p/v del compuesto para una admini teral . Algunos intervalos de dosificación enden entre aproximadamente 1 µg/kg y aproximad de peso corporal por día. En algunas modalid valo de dosificación comprende entre aproxim mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corp La dosificación dependerá de variables tales onales que pueden incluir cualquier agente farma como agentes antivirales, vacunas, anti uladores del sistema inmune, inmunosupresores , nflamatorios, y semejantes.
Compuestos Marcados y Métodos de Ensayo Otro aspecto de la presente invención se relac estos de la invención colorantes fluorescente , con metales pesados o radiomarcados que pue s no solamente en ensayos de formación de imágen én en ensayos in vitro e in vivo para loca ificar la enzima IDO en muestras de tejidos, in os humanos, y para identificar ligandos de la en nte la unión de inhibición de un compuesto marc guiente, la presente invención incluye ensayos d ue contienen los compuestos marcados.
Además, la presente invención incluye compue también se escribe T por tritio) , C, C, C, 70, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br , 77Br, 123I, I. El radionucleido que se incorpora a los co marcados de la presente dependerá de la ap ífica de el compuesto radiomarcado. Por ejemplo, ción in vi tro de la enzima IDO y los ens tición, generalmente serán muy útiles los compue poren 3H, 14C, 82Br, 1251 , 131I o 35S . Para aplicac óstico por radio- imágenes en general serán más 8F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br .
Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "r n compuesto donde se ha incorporado por lo núclido. En algunas modalidades el radionúc ciona entre el grupo que consiste en 3H, 14C, 125 Pueden aplicarse métodos sintéticos para in marcado en la unión con la enzima IDO se r tamente con su afinidad de unión.
Kita La presente invención también incluye céuticos de utilidad, por ejemplo, amiento o la prevención de enfermedades as la IDO, o trastornos, obesidad, diabetes rmedades que aquí se mencionan, que incluye recipientes que incluyen uno o más recipien ienen una composición, que comprende una c tiva para el uso terapéutico de un compuest nción. Los kits pueden incluir además, si se o más de varios componentes farmac enciónales del kit, tales como, por e pientes con uno o más vehículos aceptables farmacéutico, recipientes adicionales, et vención de ninguna manera. Aquellos con experie cnica reconocerán fácilmente una variedad de pa ríticos que se pueden cambiar o modificar p ialmente los mismos resultados. Se descubrió estos de los Ejemplos eran inhibidores de IDO de no o más de los ensayos que se dan aquí .
EJEMPLOS Ejemplo 1 4- ({2- [ (Aminosulfonil) amino] etil}amino) -N- (3-bro ofenil) -N'-hidroxirl, 2 , 5 -oxadiazol- 3 -carboximida Paso A: 4 -Amino-W -hidroxi-1 , 2 , 5-oxad ximidamida ,/OH ) de 15 min el baño de frío se retiró y la mezcl ión se agitó por 1,5 hrs a 16-18 °C. La mezcl ión se enfrió a 13 °C y se agregó hidroxilamin % (990 g, 15 mol) de una vez. La temperatura se . Cuando la reacción exotérmica decayó el baño tiró y la agitación se continuó por 1 hr a 26 se llevó lentamente a reflujo. El reflujo se hrs y luego la mezcla de la reacción se dejó te la noche. La mezcla de la reacción se agit de hielo y se agregó ácido clorhídrico 6 N (800 ones durante 40 min a pH 7,0. La agitación se i baño de hielo a 5 °C. El precipitado se nte filtración, se lavó bien con agua y se sec de vacío (50 °C) para dar el producto deseado LCMS para C3H6N502 (M+H) + : m/z = 144,0. 13C CD 0D) : d 156,0, 145,9, 141,3. y esta suspensión se agitó a 42 - 45 °C hasta que mpleta disolución. Se agregó cloruro de sodio (5 esta solución se agitó en un baño de hielo/agua/met ó ,una solución de nitrito de sodio (199,5 g, 0,98 (700 mi) durante 3,5 hrs manteniendo la tempera o de 0 °C. Luego de completarse la adición la agit nuó en el baño de hielo por 1,5 hrs y luego la mezc ión se dejó calentar a 15 °C. El precipitado se nte filtración, se lavó bien con agua, se colocó e ilo (3,4 L), se trató con sulfato de sodio anhidro ( itó por 1 hr. Esta suspensión se filtró a través d odio (200 g) y el filtrado se concentró en un e orio. El residuo se disolvió en éter metílico tert L) , se trató con carbón (40 g) , se agitó por 40 i ó a través de Celite. El solvente se retiró en un e orio y el producto resultante se secó en un horno Se mezcló cloruro de 4-amino-N-hidroxi-l , 2 , 5-ox boximidoilo (200,0 g, 1,23 mol) con acetato d L) . A 0-5 °C se agregó 2 -metoxietilamina [ cto # 143693] (119,0 mi, 1,35 mol) en una ras se agitaba. La temperatura de la reacción se C. La reacción se enfrió a 0 - 5 °C. Se ilamina (258 mi, 1,84 mol) . Luego de agitar 5 m ó que la reacción se había completado. La soluci ión se lavó con agua (500 mi) y salmuera (500 sobre sulfato de sodio, y se concentró para cto deseado (294 g, 119%) como un aceite oscur para C6H12 503 (M+H) + : m/z = 202,3. l-H NMR (400 MH d 10,65 (s, 1 H) , 6,27 (s, 2 H) , 6,10 (t, J = 6 ,50 (m, 2 H) , 3,35 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) , 3,08 (s, Paso D: N' -Hidroxi-4- [ ( 2 -metoxietil) amino azol -3 -carboximidamida etado (Rf del producto = 0,6, Rf del material de ). El LCMS también indicó que la reacción s etado. La reacción se enfrió a temperatura ambie jo con acetato de etilo (3 x 1 L) . La solu to de etilo combinada se secó sobre sulfato de ncentró para dar el producto deseado (201 g, 8 lido blanco opaco crudo. LCMS para C6H12N5O3 (M+H) NMR (400 MHz , DMSO-d¿) : d 10,54 (s, 1 H) , 6, ,15 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) , 3,45 (t, J = 5,3 Hz (m, 2 H) , 3,22 (s, 3 H) .
Paso E: cloruro de N-hidroxi -4 - [ (2 -metoxietil -oxadiazol -3-carboximidoilo O A temperatura ambiente se disolvió '-hidrox accion se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ión de acetato de etilo combinada se secó sobre dio y se concentró para dar el producto deseado como un sólido blanco crudo. LCMS para C6 + : m/z = 221,0. ^-H NMR (400 MHz, DMS0-d5) : d 13, ,85 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 3,50 (t, J = 5,6 Hz dd, J = 10, 8, 5, 6 Hz, 2 H) , 3, 25 (s, 3 H) .
Paso F: N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -iV' -hidrox ietil ) amino] -1,2, 5 -oxadiazol-3 -carboximidamida Se mezcló cloruro de .W-hidroxi-4- [ (2 -metoxietil - oxadiazol - 3 - carboximidoilo (46,0 g, 0,208 mol) mi) . La mezcla se calentó a 60 °C. Se agregó 3-oanilina [productos Oakwood, producto # 013091] , 376,0. !H NMR (400 MHz, DMS0-d5) : d 11,55 (s (s, 1 H) , 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, z, 1 H) , 6,75 (m, 1 H) , 6,14 (t, J = 5,8 Hz, 1 = 5,2 Hz, 2 H) , 3,35 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz , 2 H) .
Paso G: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) - ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -1, 2 , 4-oxadiazol-5 ( Una mezcla de N- ( 3 -bromo-4 - f luorofenil ) -N ' -h 2 -metoxiet i 1 ) amino] -1,2,5 -oxadiazol - 3 -oximidamida (76,5 g, 0,204 mol) , onildiimidazol (49,7 g, 0,307 mol) , y ace o (720 mi) se calentó a 60 °C y se agitó por Paso H: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 xietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -1, 2 , 4-oxadiazol-5 F Se disolvió 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -3 ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 - il } -1, 2 , 4-oxadiaz -ona (78,4 g, 0,196 mol) en diclorometano (600 se agregó tribromuro de boro (37 mi, 0,392 mol) in. La reacción se calentó hasta -10 °C en 30 indicó que la reacción se había completado. La gitó a temperatura ambiente por 1 hora. A 0 - ión se detuvo lentamente con solución satu bonato de sodio (1,5 L) durante 30 min. La tem (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,85 (t, J = 5,0 Hz , 1 J = 10,6, 5,6 Hz, 2 H) , 3,29 (dd, J = 11,5, 5, Paso I: metansulfonato de 2- ( {4- [4- (3-ofenil) -5 -oxo-4 , 5 -dihidro-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ] - 1 azol-3-il}amino) etilo F A una solución de 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -3 xietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1,2, 4-oxadia -ona (1,5 kg, 3,9 mol, que contenía también esto de bromo correspondiente) en acetato de e agregó cloruro de metansulfonilo (185 mi, 2,4 durante 1 h a temperatura ambiente. Se H) , 7,58 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,75 (t, J = 5, ,36 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) , 3,58 (dd, J = 11,2, 5, , 18 (s, 3 H) .
Paso J: 3- {4- [ (2 -Azidoetil) amino] -1 , 2 , 5-oxadiazo bromo-4 -fluorofenil) -1,2, 4 -oxadiazol-5 (4H) -ona F A una solución de metansulfonato de 2 - ( { 4 - [4 - (3 - ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, , 4-oxadiazol-3-il] - azol-3-il }amino) etilo (2,13 kg, 4,6 mol, que nía algo del compuesto de bromo correspondie ilformamida (4 L) en agitación en un recipiente gregó azida de sodio (380 g, 5,84 mol) . La rea tó a 50 °C por 6 h, se vertió en hielo/agua (8 azol-3-il} -4 - (3-bromo-4-fluorofenil) -1,2, 4-oxadia -ona F Se agregó yoduro de sodio (1080 g, 7,2 mol) a 3 etil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -4- (3 -bromo- 4-ofenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (500 g, 1,22 ol (6 L) . La mezcla se dejó agitar por 30 min cuales se observó una suave reacción exotérm ó clorotrimetilsilano (930 mi, 7,33 mol) c ión en metanol (1 L) por goteo a una tasa tal ratura no excediera los 35 °C, y la reacción r por 3,5 h a temperatura ambiente. La reac alizó con solución al 33 p% de tiosulfato ituró con agua (2 L) , y luego MTBE (1,5 L) . Se otal de 11 corridas (5,5 kg, 13,38 mol) . Los nados se trituraron con 1:1 THF : diclorometano ( das en un recipiente de evaporador rotatorio de h) , se filtró, y se lavó con diclorometano (3 da) para dar un sólido blanco opaco. El materi isolvió en tetrahidrofurano a 55 °C (5 ml/g) , s arbono decolorante (2 p%) y gel de sílice (2 p% ó en caliente a través de celite para dar el un sólido blanco opaco (5122 g) . Los f nados de MTBE, THF, y diclorometano se concent y se cromatografió (2 kg de gel de sílice, hep radíente de acetato de etilo al 0-100%, 30 L) roducto (262 g) . Los sólidos combinados se seca constante en un horno convectivo (5385 g, 83%) .
En un recipiente de 22L .se cargó cloruro de h to de etilo (5 L) , se filtró, y se secó a ante para dar el producto deseado como un sólid inado con otras corridas, 5 kg de material de do, 4113 g, 95%). LCMS para C12HiiBrF 603 (M+H) + , 386,9. !H NM (400 MHz , DMSO-d5) : d 8,12 (m (m, 1 H) , 7,58 (t, J = 8,7 Hz , 1 H) , 6,78 (t, H) , 3,51 (dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2 H) , 3,02 (m, Paso L: ( { [2- ( {4- [4- (3 -bromo-4 - fluorofenil ) -5-ro-1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-ino) etil] amino } sulfonil ) carbamato de tert-butilo F Un balón de 5 L se cargó con isocia sulfonilo [Aldrich, producto # 142662] (149 de dielorómetano . Luego de enfriar a -15 °C con ielo/sal, la solución de [clorosulfonil] carba butilo {preparado como precedentemente) se agre tal que la temperatura no excediera los -10 °C dición 7 min) . Luego de agitar por 10 min, se ilamina (1085 mi, 7,78 mol) a una tasa tal ratura no excediera los -5 °C (tiempo de adi El baño de frío se retiró, la reacción se dejó °C, se separó en dos porciones, y se neutralizó ntrado al 10% (4,5 L cada porción) . Cada por firió a un embudo de separación de 50 L y se di to de etilo para disolver completamente el sólid L) . Las capas se separaron, y la capa orgánica gua (5 L) , salmuera (5 L) , y los solventes se el acío para dar un sólido blanco opaco. El so ro con MTBE (2 x 1,5 L) y se secó a un peso c ino) etil] sulfamida F A un recipiente de 22L con 98:2 uoroacético : agua (8,9 L) se agregó ( { [2- ( {4- [4- ( orofenil) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2, 4 -oxadiazol-3-il] azol-3-il}amino) etil] amino} sulfonil) carbamato d o (1931 g, 3,42 mol) en porciones durante 10 min a resultante se agitó a temperatura ambiente po solventes se eliminaron al vacío, y se l rometano (2 L) . El sólido resultante se tr da vez con 98:2 ácido trifluoroacético : agua fre se calentó por 1 h a 40-50 °C, los solve naron al vacío, y se lavó con diclorometano (3 - -fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ximidamida A una mezcla cruda de N- [2- ({4- [4- (3-ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il] -1 azol - 3 - il }amino) etil] sulfamida (2,4 mol) que dades residuales de ácido trifluoroacético en a recipiente de 22L se agregó THF (5 L) . La tante se enfrió a 0 °C usando un baño de h é ó NaOH 2 N (4 L) a una tasa tal que la temper iera los 10 °C. Luego de agitar a temperatura h (El LCMS indicó que no quedaba más mate da) , el pH se ajustó a 3-4 con HCl concentra El THF se retiró al vacío, y la mezcla resul jo con acetato de etilo (15 L) . La capa orgánica gua (5 L) , salmuera (5 L) , y los solventes se el cío para dar un sólido. El sólido se trituró con H) , 8,90 (s, 1 H) , 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,1 , 2,7 Hz, 1 H) , 6,76 (m, 1 H) , 6,71 (t, J = 6,0 H (s, 2 H) , 6,23 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 3,35 (dd, J z, 2 H) , 3,10 (dd, J = 12, 1, 6,2 Hz, 2 H) .
El producto final fue un sólido anhidro crista mino que el contenido de agua era inferior al 0,1% ación Karl Fischer. El patrón de difracción en X (XRPD) se determinó (Rigaku MiniFlex actometer; Cu a 1,054056Á con filtro ?ß; ángulo de ngulo de detención = 45, muestreo = 0,02, velo do = 2) y se muestra en la Figura 1. Se provee una icos 2-theta en la Tabla 1 a continuación. El inte n del sólido se determinó en un instrumento Mettle rential Scanning Caloimetry (DSC) 822. La mue tó de 40 °C a 240 °C a una tasa de calentamiento inuto. El termograma de DSC (Figura 2) mostró una Ejemplo 2 N- (3-Bromo-4-fluorofenil) - ' -hidroxi-4 - ({2- ilsulfonil) amino] etil}amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 - ximidamida El compuesto del título se preparó de acuerdo edimiento del Ejemplo 17 paso E, usando Nl -h Ejemplo 3 4- ({3- [ (Aminosulfonil) amino] propil}amino) orofenil) -N' -hidroxi- 1, 2 , 5 -oxadiazol-3 - imidamida Paso A: 3- (4 -Amino- 1, 2 , 5 -oxadiazol-3 -il) -4- (3- ofenil) -1,2, 4 -oxadiazol-5 (4H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo edimiento de Ejemplo 5, paso A, usando 4-ar romo- 4 -fluorofenil) -N ' - hidroxi -1,2,5- oxadia uoroacetamida F El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 5, paso B, usando 3-{4-amin azol-3-il) -4- (3 -bromo-4 -fluorofenil) -1/2, 4-oxadiaz -ona como el material de partida en 81% de rend para (M+H)+: m/z = 437,9, 439,9. ? DMSO-d5) : d 7,92 - 7,89 (m, 1 H) , 7,54 - 7,52 (m, Paso C: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 ipropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1 , 2., 4 -oxadi -ona -trifluoroacetamida (10 g, 23 mmol) en tetrahid i) , y se agitó a 25 °C por 72 h. La mezcl ión se concentró, se diluyó con acetato de eti se trató con ácido trifluoroacético (20 mi) y y se calentó a 50 °C por 6 h. La mezcla de la ncentró, se rediluyó con acetato de etilo (200 con agua (3 x 80 mi) , bicarbonato de sodio satur ) y salmuera (80 mi) , se secó sobre sulfato ro, se filtró, y se concentró para dar un residu material se purificó sobre gel de sílice para cto deseado (6,4 g, 54%) como un sólido blanc c14H14BrFN5°4 (M+H)+: m/z = 414,0, 416,0.
Paso D: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 xipropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1,2, 4-oxad -ona ° ado (100 mi) . La capa acuosa se separó y se ext rometano (2 x 150 mi) . Las capas orgánicas combi on con salmuera (100 mi) , se secó sobre sulfato ro, se filtró, y se concentró para dar un sólid crudo. Este material se purificó sobre gel d dar el producto deseado (4,0 g, 73%) como u o. LCMS para C13H12BrFN504 (M+H) + : m/z = 400,0, R (400 MHz, DMSO-ds) : d 8,07 (dd# J = 6,2, 2,5 H - 7,68 (m, 1 H) , 7,59 (dd, J = 8,8, 8,6 Hz, 1 = 5,7 Hz, 1 H) , 4,60 (t, J = 5,1 Hz, 1 H) , 3,4 H) , 3,32 - 3,26 (m, 2 H) , 1,74 - 1,67 (m, 2 H) . Paso E: 3- {4- [ (3 -Azidopropil) amino] -1 , 2 , 5-oxad - ( 3 -bromo-4 -fluorofenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5 (4H) -o oncentró para dar el mesilato el cual se icación adicional. Una solución del mesilato c imetilformamida (24 mi) se trató con azida d g, 11 mmol) y se calentó a 85 °C por 2 h. La m acción se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y gua (100 mi) , bicarbonato de sodio saturado (10 era (100 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anh ó, y se concentró para dar el producto deseado Este material se usó sin purificación adicion C13H10BrFN8O3Na (M+Na)+: m/z = 446,9, 448,9.
Paso F: clorhidrato de 3- {4- [ ( 3 -aminopropil -oxadiazol-3-il} -4- (3 -bromo-4 -fluorofenil ) -1,2,4 azol-5 (4H) -ona O (5,0 g, 32 mmol) en agua (200 mi) que se °C. El sólido que precipitó se filtró, agua, y se secó para dar el producto desea 93%) como un sólido. LCMS para C13H13 + m/z = 399,0, 401,0. XH NMR (400 MH-z , DM 08 (dd, J = 6,1, 2,3 Hz, 1 H) , 7,74 - 7,7 7,60 (dd, J = 8,8, 8,6 Hz, 1 H) , 7,22 ( 6,69 (br s, 1 H) , 2,81 - 2,77 (m, 2 H) , (m, 2 H) .
Paso G: N- [ 3 - ( { 4 - [ 4 - ( 3 - Bromo - 4 - f luorof e 4,5-dihidro-l,2, 4 -oxadia zol - 3 - i 1 ] -1,2,5- iazol-3-il} amino) propi 1 ] su1 f amida F como un sólido. LCMS para 3Hi4BrFN7C>5S = 478,0, 480,0. ½ NMR (400 MHz, DMSO-d : J = 6,2, 2,5 Hz, 1 H) , 7,73 - 7,69 (m, (dd, J" = 8,8, 8,6 Hz, 1 H) , 6,57 - 6,51 3,31 - 3,26 (m, 2 H) , 2,92 - 2,87 (m, 2 H) 72 (m, 2 H) .
Paso H: nosulf onil ) amino] prop i 1 } amino ) - N- (3 -bromo -rof enil) -N'-hidroxi-l, 2, 5 -oxadiazol - 3 -oximidamida Una solución de N- [ 3 - ( { 4 - [ 4 - ( 3 -b rofenil) -5- oxo -4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-5 - oxadia zol - 3 - i 1 } amino ) prop i 1 ] sul f amida ( 3 mol) en metanol (1 mi) se trató con NaOH 2 0,6 mmol) y se agitó a 25 °C por 30 ,94 - 2,88 (m, 2 H) , 1,78 - 1,71 (m, 2 H) . Ejemplo 4 N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- ({3-ilsulfonil) amino] propil}amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-ximidamida Paso A: {3- [ (metilsulfonil) amino] ropil } carbam butilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17 , paso A, usando propi 1) ( tert -butoxi) carboxamida [Aldrich prod 2] como el material de partida en 70% de rend ara C C S M-Boc+H +H + : m z = 153 1.
Paso C: 4 -Amino-W -hidro ilsulfonil) amino] propil} -1,2, 5-oxadiazol-3-ximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17, paso C, usando clorhidra inopropil) metansulfonamida y cloruro de 4 -xi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3 -carboximidoilo [realizad do con el Ejemplo 1, pasos A a B] como los mater da en 19% de rendimiento.
Paso D: ?G'-Hidrox ilsulfonil ) aminq] propil } amino) -1,2, 5 -oxadiazol -3 -ximidamida ximidamida El compuesto del título se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17, paso E, usando N'-hidrox ilsulfonil) amino] propil } amino) -1,2, 5-oxadiazol-3- ximidamida y 3 -bromo-4 -fluoroanilina [Oakwood P producto # 013091] como los materiales de pa de rendimiento. LCMS para C13H17BrF g04S (M+H)+ , 453,0. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : d 7,12 (dd, z, 1H) , 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,83 (m, 1H) , ,8 Hz, 2H) , 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,94 (s, 3 H) .
Ejemplo 5 4 - ( {2 - [ (Aminosulfonil) amino] etil}amino) -N- (3 -clo ofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5 -oxadiazol-3 -carboximida e la Publicación de la Solicitud de Patente de 06/0258719] en tetrahidrofurano (500 mi) se tr olución de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (53 g, 0,32 hidrofurano (200 mi) y se calentó a reflujo por a de la reacción se enfrió a 25 °C y se concent nto en el cual precipitó una gran cantidad de so a heterogénea se diluyó con acetato de etilo (1 vó con HC1 1 N (2 x 300 mi) , agua (300 mi) , y mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre odio anhidro, se filtró, y se concentró para cto deseado (88 g, cuantitativo) como un sólid . Este material se usó sin purificación adicion CioH6ClFN503 (M+H)+: m/z = 298,0. ifí NMR (400 MH d 7,96 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 1 H) , 7,69 - 7,60 ( I (s, 2 H) .
Paso B : N- 4 - [4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -5- uroacético (14 mi, 100 mmol) , se enfrió a 0 ° con piridina (8,2 mi, 100 mmol) . La mezcla ión se agitó a 25 °C por 10 min, se enfrió a 0 o con agua (10 mi) . La mezcla de la reacción s cetato de etilo (500 mi) y se lavó con HCl 1 N ( (2 x 200 mi) , y salmuera (200 mi) . La capa org ó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se f ncentró a un volumen de -50 mi. Esta solución se 50 °C) y se trató con hexanos (600 mi) bajo a e, seguido por éter de petróleo (200 mi) . La m a 0 °C por 30 min y el sólido se recogió ación, se lavó con hexanos, y se secó para cto deseado (19,7 g, 99%) como un sólido blan C12H5C1F4 50 ( +H)+: m/z = 394,0. ½ NMR (4 -<¾) : d 7,82 <dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 1 H) , 7,59 ( 9 0 Hz 1 H 7 52 - 7 47 m 1 H . g, 33 mmol) en tetrahidrofurano (65 mi) a 0 °C zodicarboxilato de diisopropilo (7,0 ml, 35 mm . La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por ato con una solución de N- {4 - [4 - (3 -cloro-4 -fluor -4 , 5 -dihidro- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -1,2, 5 -oxadiazo , 2 , 2-trifluoroacetamida (9,3 g, 24 mrno hidrofurano (28 ml) , y se agitó a 25 °C por 1 a de la reacción se concentró, se diluyó con ac (350 ml) , se enfrió a 0 °C, se trató con HCl 1 y se agitó a 25 °C por 1 h. La mezcla de la rea con más HCl 1 N (150 ml) y se agitó a 25 °C por orgánica se separó, se lavó con bicarbonato d ado (200 ml) y salmuera (100 ml) , se secó sobre odio anhidro, se filtró, y se concentró para a amarilla la cual se reconcentró a partir de dar un sólido oleoso. El sólido oleoso se trató - 3,31 (m, 2 H) , 2,96 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H) , (m, 2 H) .
Paso D: clorhidrato de 3 -{ 4 -[ (2 -Aminoetil ) amino] azol-3-il } -4 - (3 -cloro-4 - fluorofenil ) -1 , 2 , 4-oxadia -ona F Una solución premezclada de triisopropilsilano ol) y ácido trifluoroacético (44 mi, 570 mmol) s 4- (3-cloro-4-fluorofenil) - 3 ilamino) etil] amino} -1 , 2 , 5-oxadiazol-3 -il) -1,2,4-azol-5 (4Jí) -ona (6,5 g, 11 mmol) y la su tante se agitó a 25 °C por 30 min. La mezcl ión se filtró y se lavó con ácido trifluoroacé ,77 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 1 H) , 3,54 - 3,47 - 2, 99 (m, 2 H) .
Paso E: N- [2- ({4 - [4- (3 -Cloro-4 - fluorofenil) -5 ro-1, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -1,2, 5 -oxadiazol -3- ino) etil] sulfamida Una solución de isocianato de clorosulfonilo (2, en diclorometano (70 mi) se trató con alc ico (2,2 mi, 23 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C mezcla se agregó a una suspensión de clorhidra ( 2 -aminoetil ) amino] -1,2, 5 -oxadiazol- 3 - il } -4- (3-cl ofenil) -1, 2 , 4 -oxadiazol -5 (4H) -ona (4,3 g, 11 m rometano (70 mi) . La mezcla de la reacción se t oncentró para dar un residuo crudo que se nte cromatografía sobre gel de sílice para cto deseado (3,7 g, 78%) como un sólido blanc C12H12C1FN7°5S (M+H) + : m/z = 420,0. ½ NMR (3 d6) : d 7,98 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 1 H) , 7,70 - 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 6,57 (s, 2 H) , 6,52 z, 1 H) , 3,42 - 3,35 (m, 2 H) , 3,13 - 3,06 (m, 2 Paso F: 4 -({ 2 -[ (Aminosulfonil) amino] etil } amin -4 -fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3 - ximidamida Una solución de N- [2- ({4- [4- ( 3 - cloro- 4 - f luor o - 4 , 5 - dihidro- 1 ,2,4 -oxadiazol -3-il] -1,2, 5 -oxadi ino) etil] sulfamida (3,7 g, 8,8 mmol) en meta se trató con NaOH 2 (18 mi, 35 mmol) y se ag or 2 h. La mezcla de la reacción se detuvo con - 7 el metanol se retiró ba o resión reduc Ejemplo 6 N- (3-Cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi -4 - ({2- ilsulfonll) amino] etil}amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 - ximidamida El compuesto del título se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17 paso E, usando 1 -hidrox ilsulfonil) amino] etil} amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 - ximidamida y 3 -cloro-4-fluoroanilina [Aldrich, 28583] como los materiales de partida. LC C1FN604S (M+H)+: m/z = 393,0. !H NMR (400 Hz, ? ,50 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 6,96 ( 2,5 Hz, 1H) , 6,71 (m, , 1H) , 6,26 (t, J = 6,4 (m, 2H) , 3,13 (g, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,89 (s, 3H) .
Una solución de 3 -amino-1 -propanol [Producto Al 0] (2,0 ml# 26 mmol) en dielorómetaño (79 mi) enzofenona imina (4,4 mi, 26 mmol) y se agitó 6 h. La mezcla de la reacción se filtró y el fil ntró para dar el producto deseado (6,3 g, cuant un aceite., Este material se usó sin puri onal. LC S para C16H18NO (M+H)+: m/z = 240,2.
Paso B: tri luoroacetato de 3 - {4- [ (3 -aminopropil -oxadiazol-3-il } -4- (3 -cloro-4 -fluorofenil ) -1,2,4-azol-5 (4H) -ona Una solución de 3- [ (difenilmetilen) amino] propan 0,33 mmol) y trifenilfosfina (93 mg, 0,36 material se purificó mediante LCMS preparativa roducto deseado (18 mg, 15%) . LCMS para C13H1 + : m/z = 355,1 Paso C: 4- ( {3- [ (Aminosulfonil) amino] propil} amin -4 -fluorofenil ) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3- ximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 15, paso G, usando trifluor 3- {4- [ (3 -aminopropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 -i -4 -fluorofenil) -1,2, 4 -oxadiazol -5 (4H) -ona com ial de partida en 34% de rendimiento. LC 6C1FN704S (M+H) + : m/z = 408,1. ?? NMR (400 MH d 8,90 (s, 1 H) , 7,20 (dd, J = 9,2, 9,0 Hz, 1 J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) , 6,72 - 6,69 (m, 1 H) , 6, 0 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 2 H) , 6,16 (t, J = 5,9 Hz El compuesto del título se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 4, paso E, usando W-hid [ (met ilsulfonil ) amino] propil } amino) -1,2,5 -oxad boximidamida [realizado de acuerdo con Eje A a D] y 3 - cloro- 4 - f luoroani lina [Aldrich, p 8583] como los materiales de partida en miento. LCMS para Ci3Hi7ClFN604S. (M+H) + : m/z = R (400 MHz, CD3OD) : d 7,06 (t, J = 8,9 Hz , 1H 1H) , 6,80 (m, 1H) , 3,73 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H H) , 1,28 (m, 2H) .
Ej em lo 9 4 - ( {2 - [ (Aminosulfonil ) amino] etil}amino) -N- [4 - i flúorornetil ) fenil] -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazo ximidamida xi-4- [ (2-metoxietil) amino] -1,2, 5 -oxadiazol - 3 - ximidoilo [realizado de acuerdo con Ejemplo 1 E] y 3 - t r i f luorome t i 1 - 4 - f luoroani 1 ina [A ucto # 217778] como los materiales de part imi ento cuantitativo . LCMS para Ci3H ) + : m/z = 364,0. ? N R (400 MHz, CD3OD) : 2 H) , 7,08 (m, 1H) , 3,60 (t, J = 5,3 Hz, (t, J = 5,3 Hz, 2 H) , 3,38 (s, 3 H) .
Paso B: 4 - [4 -Fluoro- -( tri f luorometil ) fe ( 2 -me toxie t i 1 ) amino] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il} -iazol-5 (4H) -ona F El compuesto deseado se preparó de acuerdo Paso C: 4 - [4 -Fluoro-3 - (trif luorometil ) fe (2-hidro ietil) amino] -1, 2, 5- oxadiazol - 3 - i 1 } -oxadiazol - 5 { 4H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso C, usando 4-[4-f luorometil) fenil] -3- {4- [ (2-metoxietil) amino] -1,2, azol-3-il} -1, 2 , 4-oxadiazol-5 (4H) -ona como el mat da en 99% de rendimiento. LCMS para Ci3H10F4 5O4 376,0. ½ NMR (400 Hz, D SO-d^).: d 8,22 (m, 1 H) , 7,76 (t, J = 9,9 Hz, 1 H) , 6,34 (t, J" = 5, ,87 (t, J = 5,2 Hz, 1 H) , 3,56 (q, J = 5,5 Hz (q, J - 5,7 Hz , 2 H) .
Paso D: metansulfonato de 2 - [ (4 - { - [4 -F azol-3-il} -1, 2 , -oxadiazol-5 (4?) -ona como el mat da en 95% de rendimiento. LCMS para C14H12F4 506S 454,0. XH NMR (400 MHz , D SO-ds) : d 8,23 (dd, z, 1 H) , 8,06 <m, 1 H) , 7,76 (t, J = 9,6 Hz , 1 = 5,8 Hz, 1 H) , 4,37 (t, J = 5,4 Hz , 2 H) , 3,60 z, 2 H) , 3, 17 (s, 3 H) .
Paso E: 3- {4- [ (2 -Azidoetil ) amino] -1 , 2 , 5-oxadiazo fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -1,2, 4 -oxadiazol-5 El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso E, usando metansulf - {4- [4 -fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -5-oxo-4 , 5- - - - - - - - - azol-5 (4H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso F, usando 3 etil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- [4-fluoro-3- luorometil ) fenil] -1,2, 4 -oxadiazol -5 (4H) -ona co ial de partida en 80% de rendimiento. LC F4N603 (M+H)+: m/z = 375,0. ?? NMR (400 MHz , DMS (dd# J = 6,2, 2,4 Hz, 1 H) , 8,03 (m, 1 H) , 7,74 z, 1 H) , 7,10 (br s, 0,4 H) , 6,68 (t, J" = 5,5 H (q, J = 5,8 Hz, 2 H) , 2, 95 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) .
Paso G: 4- ( {2- [ (Aminosulfonil) amino] etil }amin o-3- (trifluorometil) fenil] -W-hidroxi-1, 2, 5-oxad ximidamida = 6,5 Hz, 2 H) , 3,08 (m, 2 H) .
Ejemplo 10 N- [4-Fluoro-3- ( trifluorometil) fenil] -N' -hidroxi-ilsulfonil) amino] etil}amino) -1,2 , 5-oxadiazol-3 -ximidamida El compuesto del título se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17 paso E, usando NJ -hidrox ilsulfonil) amino] etil } amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-ximidamida y 3 -trifluorometil -4 -fluoroanilina [ cto # 217778] como los materiales de partida. L F4N604S . (M+H) +: m/z = 427,0. ½ NMR (400 Hz, DM (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 7,30 (t, J = 10,1 Hz, 1 = 6,0 Hz, 1H) , 7, 13 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H) , Paso A: 4 -Amino -N '- hi droxi - N- ( 3 - metoxip 5 - oxadiazol - 3 - carboximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo edimiento de Ejemplo 1, paso C, usando 3-opanamina como el material de partida en imiento. LC S para C7H14 503 (M+H) + : m/z = Paso B: N ' -Hidroxi - 4 - [ ( 3 -me toxipropi 1 ) 5 -oxadiazol - 3 - carboximidamida O El compuesto deseado se preparó de acuerdo -oxadiazol-3 -carboximidoilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 1, paso E, usando W-Hidrox ipropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ial de partida en rendimiento cuantitativo. L CIN4O3 (M+H)+: m/z = 235,1.
Paso D: N- [4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -N' --metoxipropil) amino] -1,2 , 5 -oxadiazol-3 -carboximi El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 1, paso F, usando clorur Paso E: 4- [4-Fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3 ipropil ) amino] -1,2 , 5-oxadiazol -3 - il } -1,2 , 4 -oxadi -ona F El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 1, paso G, usando N- [4-f luorometil) fenil] -N' -hidroxi-4- [ (3 -metoxipropil) -oxadiazol-3-carboximidamida como el material de endimiento cuantitativo. LCMS para C15H14F4 5O4 404, 0.
Paso F: 4- [4-Fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -3 xipropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1,2, 4-oxad ) -ona 390,0. !H NMR (300 MHz , D SO-d*) : d 8,20 (dd, z, 1 H) , 8,06 - 8,01 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 1 H) , 6,53 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) , 4,59 (t, J = 5, ,51 - 3,42 (m, 2 H) , 3,32 - 3,26 (m, 2 H) , 1,7 H) .
Paso G: 3 - { 4 - [ ( 3 -Azidopropil ) amino] - 1 , 2 , 5 -oxad - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -1,2, 4-oxadia -ona F El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 3# paso E, usando 4- [4-f luorometil) fenil] -3- {4- [ ( 3 -hidroxipropil ) amino] - azol-3-il} -1, 2 , 4 -oxadiazol - 5 (4H) -ona como el mat El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 3, paso F, usando 3 propil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -4- [4-fluoro-3 luorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona co ial de partida en 81% de rendimiento. LC 3F4N603 (M+H) + : m/z = 389,1. XH NMR (300 MHz, D 8 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 1 H) , 8,06 - 8,01 (m, 1 J = 9,7, 9,4 Hz, 1 H) , 7,34 (br s, 2 H) , 6,71 ,78 - 2,73 (m, 2 H) , 1,85 - 1,75 (m, 2 H) .
Paso I: 4- ( {3- [ (Aminosulfonil) amino] propil } amin o-3- (trifluorometil) fenil] -N ' -hidroxi - 1 , 2 , 5-oxad ximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo edimiento de Ejemplo 15, paso G, hidrato de 3 - { 4 - [ ( 3 - aminopropi 1 ) amino] - -il -4 - 4-fl r - - ri f r i 1 f Ejemplo 12 N- [4-Fluoro-3- ( trifluorometil) fenil] -tf'-hidroxi ilsulfonil) a ino] propil}amino) -1,2, 5-oxadiazol-ximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 16 usando yodohidrato de 3 propil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -4- [4-fluoro-3 luorometil) fenil] -1,2, 4 -oxadiazol- 5 (4H) -ona co ial de partida en 70% de rendimiento. LC F4N604S (M+H) + : m/z = 441,1. ½ NMR (400 MHz , DMS (s, 1 H) , 9,07 (s, 1 H) , 7,30 (dd, J = 10,0, 9, ,13 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz , 1 H) , 7,05 - 7,02 ( (t, J = 5,8 Hz, 1 H) , 3,27 - 3,21 (m, 2 H) , 2,9 luorometil) fenil] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidami Se agitó cloruro de N-hidroxi-4- [ (2-metoxietil -oxadiazol-3-carboximidoilo (1,3 g, 5,0 mmol) [r uerdo con Ejemplo 1, pasos A a E] en agua (10 tó a 60 °C por 5 minutos. Se agr luorometil) anilina [Aldrich, producto # A41801] mmol) en una porción y la reacción se agitó os. Mientras se mantenía a 60 °C, se agregó una icarbonato de sodio (630 mg, 7,5 mmol) en agua oteo durante 5 minutos. La reacción se agitó a 6 50 minutos, y luego se dejó enfriar a ter nte. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y salm al recipiente y .la capa orgánica se recogió.
Paso B: 3- {4- [ (2-Metoxietil) amino] -1, 2 , 5-oxad - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) - Se disolvió N1 -hidroxi-4- [ (2-metoxietil) amin luorometil) fenil] -1,2, 5-oxadiazol-3 -carboximidami ,80 mmol) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1,16 g, 7, cetato de etilo (20 mi) . La mezcla de la reac tó a 70 °C por 40 minutos. Se agregó má nildiimidazol (0,26 g, 1,16 mmol) . Luego de agi or otros 50 minutos, la reacción se dejó en ratura ambiente. Se agregó acetato de etilo (20 ión cruda se lavó con HCl 1 N en agua (2 x 20 ó salmuera para asistir en la separación del o. La capa orgánica se secó sobre sulfato de so - [3- (trifluorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) - En un balón bajo una atmósfera de nitrógeno, se (2-metoxietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- [3- luorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 {4H) -ona (1,3 en diclorometano (11 mi) . La temperatura se lle se agregó una solución 1,0 M de tribromuro de rometano (7,9 mi, 7,9 mmol) por goteo dur os. La reacción se calentó a temperatura te 45 minutos y se continuó agitando a tem nte por otros 45 minutos. La reacción se enfrió gregó una solución saturada de bicarbonato de (25 mi) por goteo durante 15 minutos. Luego de peratura ambiente, se agregó acetato de etilo ( H) .
Paso D: metansulfonato de 2-[(4-{5- luoromet il) fenil] -4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol -3 -oxadiazol-3-il) amino] etilo A una solución de 3 - { 4 - [ ( 2 - hidroxie t i 1 ) 5 -oxadiazol -3-il}-4- [3- ( t r i f luorome t i 1 ) feni 4 - oxadiazol - 5 ( 4H) -ona (1,0 g, 2,9 mmo ato de etilo (8,5 mi) se agregó clor nsulfonilo (0,29 mi, 3,7 mmol) en una porc ción se agitó por 5 minutos y se tilamina (0,52 mi, 3,7 mmol) , también ión. Luego de agitar por otros 10 minut (trifluorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4K) -ona Se disolvió metansulfonato de 2-[(4-{5-O luorometil) fenil] -4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3-i -oxadiazol-3-il) amino] etilo (1,2 g, 2,9 mmol) ilformamida (2,7 mi) . Luego se agregó azida d mg, 4,3 mmol) en una porción, la temperatura se y la reacción se agitó por 6 horas. Luego de menté a temperatura ambiente, se agregó agua detener la reacción. El producto se extrajo con tilo (3 x 10 mi) y las capas orgánicas combi on sobre sulfato de sodio. El solvente se re para dar el producto deseado (1,05 g, 96% lado para Ci3H10F3 6O3 (M-N2+H) + : m/z = 355,0. XH A una solución de 3 - {4 - [ (2-azidoetil) amino] azol-3-il} -4- [3- (trifluorometil ) fenil] -1,2, 4-oxa -ona (1,05 g, 2,8 mmol) en metanol (12 mi) se o de sodio (2,5 g, 17 mmol) . Luego de agitar os, una solución de clorotrimetilsilano (2,1 en metanol (1,41 mi) se agregó por goteo du os. La reacción se siguió agitando por 40 mi se agregó una solución de tiosulfato de sodio ol) en agua (12,5 mi) en una porción. Un soli pitó luego de la adición de la solución de tiosu y se recogió mediante filtración al vacío. El s gó con agua (2 x 10 mi) y se secó bajo vacío du para dar el producto deseado. Un sólido tambi pitado del filtrado y se recogió mediante filtr . Luego de lavar con agua (3 x 10 mi) en el em cto se secó durante la noche bajo vacío. El s 3,03 (t, J = 6,7 Hz, 2H) .
Paso G: 4- ( {2- [ (Aminosulfonil) amino] etil }am xi-N- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2, 5 -oxadiazol -3 -ximidamida A una solución de isocianato de clorosulfonilo mmol) en diclorometano (0,24 mi), a 0 °C y fera de nitrógeno, se agregó alcohol tert-butí 0,11 mmol) por goteo. La solución se. dejó a ratura ambiente por 1 hora para obtener una sol osulfonil] carbamato de tert-butilo.
En un recipiente separado, se suspendió yodohi [ (2 -aminoetil ) amino] -1,2, 5 -oxadiazol -3 - il } -4 - [3- luorometil ) fenil] -1,2, 4 -oxadiazol -5 ( 4H) -ona (2 mmol) en diclorometano (0,5 mi) . Se estable fera de nitrógeno y la temperatura se llevó a ión de [clorosulfonil] carbamato de ter agregó NaOH 2,0 N en agua (0,53 mi, 1,1 mmol) on. La reacción se calentó a 45 °C y se agitó os. Luego de neutralizar con ácido acético (60 , el producto se purificó mediante LCMS preparat l producto deseado (8,5 mg, 39%) . LCMS calcul F3N7O4S (M+H) + : m/z = 410,0. 4i NMR (400 MHz, C (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 7,8 Hz , 1H) , 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3,29 (m, Ejemplo 14 N' -Hidroxi-4 - ( {2 - [ (metilsulfonil) amino] etil}amin luorometil) fenil] - 1, 2 , 5 -oxadiazol-3 -carboximidam El compuesto del título se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 17, paso E, usando N -hidrox Ejemplo 15 4 - ( {3 - [ (Aminosulfonil) amino] propil}amino) -N' -hidr ri fluorometil ) fenil] -1, 2, 5-oxadiazol -3 -carboximi Paso A: 3 - (4 -Amino- 1 , 2 , 5-oxadiazol -3 - i luorometil) fenil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4Jf) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 5, paso A, usando 4-ai xi- "- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2, 5-oxadiazol -3 ximidamida [véase la Publicación de la Solic te de los EEUU n° 2006/0258719] como el mate edimiento de Ejemplo 5, paso B, usando O - 1 , 2 , 5 - oxadiazol - 3 - i 1 ) -4- [ 3 -f luorome t i 1) fenil] -1,2,4- oxadiazol - 5 ( 4H) - on aterial de partida en 90% de rendimiento C13H6F6N504 (M+H)+: m/z = 410,0. ? NM DMSO-ds) : d 7,91 - 7,88 (m, 2 H) , 7,76 - 7 Paso C: 3 -{ 4 - [( 3 -Met oxipropi 1 ) amino] iazol-3-il}-4 - [3- ( t r i f luorome t il) fenil] -1, 2 iazol-5 ( H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo edimiento de Ejemplo 3, paso C, usando - - - - - - - Paso D: 3 - { - [ ( 3 - Hidroxipropi 1 ) amino] iazol-3-il}-4- [3- ( t i f luoromet i 1 ) fenil] -1,2 I iazol - 5 ( 4H) - ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 3, paso D, usando 3 ipropil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- [3- luorometil) fenil] -1,2, 4 -oxadiazol - 5 (4H) -ona co ial de partida en 69% de rendimiento. LC 3F3 504 ( +H)+: m/z = 372,1. ? N R (400 MHz, D 7 (s, 1 H) , 7,95 - 7,90 (m, 2 H) , 7,79 (dd, J = H) , 6,55 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,59 (t, J = 5 , ,47 - 3,42 (m, 2 H) , 3,30 - 3,25 (m, 2 H) , 1,7 luorometil) fenil] -1,2 , 4-oxadiazol-5 (4H) -ona co ial de partida en 92% de rendimiento. LC 1F3N803Na (M+Na)+: m/z = 419,0.
Paso F: yodohidrato de 3- {4- [ (3-Aminopropil) -oxadiazol-3-il} -4- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2, azol-5 (4H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 3, paso F, usando 3 propil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- [3-luorometil ) fenil] - 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 5 (4H) -ona co ial de partida en 92% de rendimiento. LC 4F3N603 (M+H)+: m/z = 371,1. ½ NMR (400 MHz, ? luorometil) fenil] -1, 2,4-oxadiazol-5 (4H) -ona (1,5 g, 3,0 nida (1,7 g-, 18 mmol) en piridina (60 mi) en un m croondas 10 min. La mezcla de la reacción se concentró par nediario crudo N-{3- [ (4- {5-oxo-4- [3- (trifluorometil) fe o-l, 2,4-oxadiazol-3-il}-l, 2, 5-oxadiazol-3- no]propil}sulfamida. Una solución del intermediario ol (90 mi) se trató con NaOH 2 N (12 mi, 24 mmol) y se a r 30 min. La mezcla de la reacción se trató con HCl 6 M lución fue ácida y se extrajo con acetato de etilo (25 orgánica se lav con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró pa uo crudo. Este material se purificó mediante LCMS prepar l producto deseado (1,1 g, 82%) como un sólido gomoso. 7F3 70 S (M+H) + : m/z = 424,0. ½ NMR (400 MHz, DMSO-cü : 9,12 (s, 1 H) , 7,37 (cd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,21 - 1 ,07 (s, 1 H), 6,95 (d, J* = 10,0 Hz, 1 H) , 6,52 (br s, 3 Una solución de yodohidrato de 3-oprop i 1 ) amino ] -1,2,5- oxadiazol -3-il}-4 - [ 3 -f luoromet i 1) fenil] -1,2,4- oxadiazol - 5 { 4H) - on plo 15, Paso F; 25 mg , 50 µp???) en diclor V l) se trató con trietilamina (17 µ?, 0,12 uro de metansul foni 1 o (6 µ? , 70 µt???) y s 5 °C por 2 h. La mezcla de la réacc entró para dar el intermediario, -{3-[(4- - ( t ri f luoromet i 1 ) fenil] -4, 5-dihidro-l, 2, 4 -iazol-3-il} -1, 2, 5 -oxadiazol - 3 -mino] propi 1 } metansul fonamida , como un o el cual se usó sin purificación adicion ción del intermediario crudo en metanol (1 ó con NaOH 2 N (0,25 mi, 0,5 mmol) y se C por 30 min. La mezcla de la reacción s Ejemplo 17 N- (4-Fluoro-3-metilfenil) -N' -hidroxi-4- ({2- ilsulfonil) amino] etil}amino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 - ximidamida Paso A: {2- [ (metilsulfonil) amino] etil }carbamato o Se agitó N- (2 -aminoetil) ( tert-butoxi ) carboxamid ,11 mol) [Alfa #L19947] en diclorometano (320 ó trietilamina (33 mi, 0,24 mol) . Se agregó una cloruro de metansulfonilo (8,5 mi, 0,11 rometano (10 mi) . La mezcla resultante se agit butilo (21 g, 88 mmol) en una solución 4 N de cí geno- en 1,4-dioxano (97 mi, 388 mmol) por 30 min ración con acetato de etilo y hexanos seguido lico y hexanos dio el compuesto deseado como g, 100%) . LCMS calculado para C3H1:L 202S ( +H) + : .
Paso C: 4-Amino-W -hidro ilsulfonil) amino] etil } - 1 , 2 , 5 -oxadiazol- 3 -carboxi Se agitó cloruro de 4 -amino-2\7-hidroxi - 1 , 2 , 5 -oxad ximidoilo (9,7 g, 60 mmol) en etanol (460 m ó diclorhidrato de N- (2 -aminoetil) metansulfona 09 mmol) lentamente en porciones y la temper a 25 °C. Luego de enfriar nuevamente a 0 °C, s ilsulfonil) amino] etil }amino) -1,2, 5-oxadiazol-3- I ximi¿lamida Se agitó 4 -amino- ' -hidro ilsulfonil) amino] etil } -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboxi g, 1,8 mmol) en 1,2-etandiol (38 mi) . Se xido de potasio (600 g, 11 mmol) en una porc ión se calentó a 130 °C por 4 horas y se dejó e ratura ambiente. Se agregó una solución 1 N de el producto se extrajo con acetato de etilo Los orgánicos combinados se secaron sobre sul y se concentró al vacío para dar el producto g, 96%) . LCMS calculado para C6Hi2N604S (M+H) + . ? N R (400 MHz, DMSO-d*) : d 10,49 (s, '??), (11 mg, 0,16 mmol) en agua (3 mi) . La mezcla hora a 0 °C y se evaporó. Se agregó 1,4-dioxano y la mezcla se evaporó dos veces más. Se agr ión de 4-fluoro-3-metilanilina [Aldrich, pro 5] (25 mg, 0,20 mmol) en etanol (2 mi) y la m por 1 hora. La purificación mediante LCMS pre ) dio el compuesto deseado (17 mg, 27%) . LCMS c C13H18FN604S (M+H) + : m/z = 373,1. XH NMR (400 MH d-11,25 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 6,58 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 3,32 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) .
Ejemplo 18 4 - ( {2 - [ (Aminosulfonil) amino] etil}amino) -N- (3 -cía ofenil) -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3 -carboximida OH ximidoilo [realizado de acuerdo con Ejemplo 1, p y 5-amino-2 -fluorobenzonitrilo [Aldrich, prod 7] como los materiales de partida en 1 miento. LCMS para Ci3Hi4FN603 (M+H) + : m/z = 321,0.
Paso B: 2-Fluoro-5- [3- {4- [ (2 -metoxietil) amino azol-3-il} -5-oxo-l, 2 , 4-oxadiazol-4 (SH) -il] benzon El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso B, usando N- (3- ofenil) -N' -hidroxi-4- [ (2 -metoxietil) amino] -1,2,5 azol -3 -carbox midamida como el material de pa e rendimiento. LCMS para Ci4Hi2FN604 (M+H) + : m/z R (400 MHz, DMSO-ds) : d 8,25 (dd, J - 5,7, 2,6 H (m, 1 H) , 7,77 (t, J = 9,2 Hz , 1 H) , 6,41 (t, etoxietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -5-oxo-l, 2 , azol -4 ( SH) - il] benzonitrilo como el material de ndimiento cuantitativo. LCMS para Ci3Hi0FN6O4 (M+ ,0.
Paso D: metansulfonato de 2 - ( {4 - [4 - ( 3 -ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -azol- 3 - il } amino) etilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso D, usando 2-fluoro-idroxietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -5-oxo-l, azol-4 {SH) - il] benzonitrilo como el material de % de rendimiento. LCMS para Ci4Hi2FN606S (M+H) + . ial de partida en 95% de rendimiento.
Paso F: yodohidrato de 5- [3 - {4- [ (2-Aminoetil) -oxadiazol-3-il } -5-oxo-l , 2 , 4 -oxadiazol-4 (5H) -il] -obenzonitrilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 13, paso F, usando 5- [3 etil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -5-oxo-l, 2 , 4-ox -il] -2-fluorobenzonitrilo como el material de pa e rendimiento. LCMS para C13HHFN7O3 (M+H) + : m/z R (400 MHz, DMSO-d5) : d 8,29 (dd, J* = 5,8, 2,7 H (m, 1 H) , 7,83 (br s, 3 H) , 7,79 (t, J = 9,0 H (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 3,50 (q, J = 6,4 Hz, 2 H) . ol (0,17 mi) . Se agregó una solución de NaOH 2 (0,22 mi, 0,44 mmol) en una porción. La reac a temperatura ambiente durante la noche. Lueg alización con ácido acético (50 µ?.) , el prod icó usando LC S preparativa para dar el compue o (4,9 mgf 29%) . LCMS para C12H14F 804S (M+H) + : . !H NMR (400 MHz, DMSO-d ) : d 11,65 (s, 1H) , 7,34 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 5,4, 7,13 (m, 1H) , 6,70 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 6,59 ( (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,34 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) . Ejemplo 19 N- (3-Ciano-4-fluorofenil) - ' -hidroxi-4- ({2-ilsulfonil) amino] etil}amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -ximidamida OH (m, 1H) , 6,23 (m, 1H) , 6,24 (s, 2H) , 3,32 (m, 2 H) , 2,89 (s, 3H) .
Ejemplo 20 4- ({2- [ (Aminosulfonil) amino] etil}amino) -N- [ (4-br metil] -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3 -carboximidai Paso A: [ (4 -bromo-2 - furil ) metil] carbamato de ter Se disolvió 4 -bromo-2 -furaldehido [Aldrich, 99] {10,0 g, 57,1 mmol) en etanol (50 mi) y Se agregó clorhidrato de JW-hidroxiamina (7,15 y acetato de sodio (8,44 g, 103 mmol) en forma mezcla de la reacción se llevó a reflujo a 100 nte durante 1,5 horas y se filtró a través de Ce nte se retiró al vacío.
El residuo se agitó en tetrahidrofurano (72 ó una solución de NaOH 2,0 N en agua (179 mi, 3 oteo durante 45 minutos. Luego de 5 minutos, s bonato de di- tert-butilo (16,9 g, 77,4 mmol) po eacción se agitó por 2 horas y el tetrahidrof ó al vacío. Se agregó acetato de etilo (100 m nsión se filtró. La capa orgánica se recogi cto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se c acío para dar el producto deseado (15,3 g, 79 lado para Ci0Hi4BrNNaO3 (M+Na) + : m/z = 298,0. XH DMSO-de) : d 7,79 (s, 1 H) , 7,37 (t, J = 5,8 Hz (s, 1 H) , 4,06 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 1,36 (s, 9 ión se calentó a temperatura ambiente dur os. El solvente se retiró al vacío y se lavó con 50 mi) . El producto se liofilizó por 18 horas oducto deseado como un sólido marrón (13,0 g, 81 lado para C5H4BrO (M-NH2) + : m/z = 158,9, 160,9.
MHz, DMSO-dg) : d 8,34 (br s, 3 H) , 8,01 (s, 1 H) , 4, 08 (s, 1 H) .
Paso C: N- [ (4-Bromo-2-furil) metil] -N' -hidrox ietil) amino] -1,2, 5 -oxadiazol-3 -carboximidamida Se agitó cloruro de N-hidroxi-4 - (2 -metoxieti -oxadiazol-3-carbimidoilo [preparado de acuerdo dimiento de Ejemplo 1, pasos A a E] (4,5 g, 20 tanol (20 mi) a temperatura ambiente. A esto, s se concentró para dar el producto deseado LCMS calculado para CiiHi5B 504 (M+H) + : m/z Paso D: 4- [ (4-bromo-2-furil) metil] -3 ietil ) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 - il } -1 , 2 , 4 -oxadiazo -ona Se disolvió N- [ (4 -Bromo-2 -furil ) metil] -N' -hidrox ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol -3 -carboximidamida mmol) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (5,0 g, 30,5 to de etilo (72 mi) . La mezcla de la reacción se °C por 15 minutos. Se agregó acetato de etilo ( acción cruda se lavó con cloruro de hidrógeno (2 x 70 mi) . La capa orgánica se secó sobre su -ona En un balón bajo una atmósfera de nitrógeno, se romo-2-furil) metil] -3- {4- [ (2 -metoxietil) amino] -1, azol-3-il}-l, 2,4-oxadiazol-5 (4H) -ona (8,2 g, 21 i rómetaño (68 mi) . La temperatura se llevó a -78 ó una solución 1,0 M de tribromuro de rometano (43 mi, 43 mmol) por goteo durante 45 acción se agitó a -78 °C por 45 minutos y se ndo a 0 °C por otros 30 minutos. Mientras se ma se agregó una solución saturada de bicarbonato gua (120 mi) por goteo durante 25 minutos. L tar a temperatura ambiente, la capa orgánica se capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x Paso F: metansulfonato de 2- [ (4- {4- [ (4-) metil] -5-???-4, 5-dihidro-l, 2 , 4 -oxadiazol -3 -il} -1 azol-3-il) amino] etilo A una solución de 4- [ (4-bromo-2-furil) metil] -3 xietil) amino] -1,2, 5 -oxadiazol -3 - il } -1,2, 4-oxadia -ona (7,7 g, 21 mmol, que contenía algo del comp correspondiente) en acetato de etilo (100 mi) s ro de metansulfonilo (0,96 mi, 12 mmol) en una acción se agitó por 5 minutos y se agregó trie mi, 11 mmol) , también en una porción. Luego d 0 minutos, se agregó más cloruro de metansulfon mmol) , seguido 5 minutos más tarde por trie mi, 4,2 mmol) . Luego de 15 minutos, la rea Paso G: 3- {4- [ (2 -Azidoetil) amino] -1 , 2 , 5-oxadiazo -bromo-2-furil) metil] -1, 2 , 4 -oxadiazol -5 (4H) -ona Se disolvió metansul fonato de 2 - [ (4 - { 4 - [ (4-b ) metil ] - 5 - oxo-4 , 5 -dihidro- 1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3 - i -oxadiazol - 3 - il ) amino] eti lo (9,1 g, 20 mmo nía también algo del compuesto spondiente) se disolvió en dimetilformamida ( gregó azida de sodio (1,97 g, 30,3 mmol) ión y luego de 5 minutos, la temperatura se C. La reacción se agitó por 2 horas y se dejó mente a temperatura ambiente. Se agregó ag para detener la reacción. El producto se extr ato de etilo (3 x 100 mi) y las capas o azol-3-il} -4- [ (4 -bromo-2 -furil) metil] -1,2, 4-oxadi -ona A una solución de 3 - {4 -[ (2 -azidoetil ) amino] azol-3-il} -4- [ (4-bromo-2-furil) metil] -1,2, 4-oxadi -ona (7,7 g, 19 mmol) en metano! (80 mi) se o de sodio (17,4 g, 116 mmol). Luego de agitar os, se agregó una solución de clorotrimetilsila 116 mmol) por goteo durante 5 minutos. La rea ó agitando por 1 hora, luego de la cual se menté a una solución de tiosulfato de sodio (23, en agua (800 mi) a 0 °C, para dar un precipi íente se enjuagó con metanol (10 mi) y el precip ió mediante filtración al vacío. El sólido se ximidamida En un vial de mi croondas , se su hidrat o de 3 - { 4 - [ ( 2 - aminoe t i 1 ) amino] iazol-3-il}-4- [ { 4 -bromo- 2 - fur i 1 ) me t i 1 ] -1,2, iazol - 5 { 4H) - ona (30 mg, 0,060 mmol) y su mg, 0,30 mmol) en piridina (1 mi) . La me eacción se inyectó con nitrógeno y se ca °C por 3 minutos en un reactor de microon ente se retiró y el intermediario cr endió en metanol (1 mi) . Se agregó una s N de NaOH en agua (0,30 mi, 0,60 mmol) ión y la reacción se calentó a 45 °C tos . Luego de la neutralización con ácido Ejemplo 21 4- ({2- [ (Aminosulfonil) amino] etil}amino) - - [ (4 -cí metil] -N' -hidroxi -1, 2, 5-oxadiazol-3 -carboximida -Cloro-2 - furaldehido A una suspensión agitada de tricloruro de alumin 223 mol) en diclorómeta o (200 mi) bajo una atmó geno se agregó 2 - furancarboxaldehido (8,44 mi durante 15 minutos. Luego de agitar por 30 min jeó cloro en la suspensión usando una pipeta du do de 50 minutos. El recipiente se selló y r a temperatura ambiente por 90 horas. La mezc ión se a re ó lentamente a una mezcla de hielo R (400, MHz , DlASO-de) : d 9,56 (s, 1 H) , 8,36 (s (s, 1 H) .
Paso B: [ (4-cloro-2-furil) metil] carbamato de ter Se disolvió 4-cloro-2-furaldehido (14,0 g, a, 64 mmol) en etanol (50 mi) y agua (50 mi) . S idrato de W-hidroxiamina (12,6 g, 182 mmol) y ac (14,9 g, 182 mmol) en forma sucesiva y la mezc ión se llevó a reflujo a 100 °C por 1 hora. La oncentró parcialmente luego se agregó agua (2 to de etilo (50 mi) . La capa orgánica se reco a se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi) . L icas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi) i . Lue o de secar sobre sulfato de sodio la oteo durante 30 minutos. La mezcla de la reac ó en un baño de hielo y luego de 5 minutos, se bonato de di-tert-but ilo (24,3 g, 111 mmol) po te 15 minutos. La reacción se dejó cale ratura ambiente durante las siguientes 2 hora hidrofurano luego se eliminó al vacío. Se agregó ilo (100 mi) y la suspensión se filtró. La capa cogió' y la capa acuosa se extrajo con acetato 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lav mezcla 1:1 de agua/salmuera (100 mi), se sec to de sodio y se concentró al vacío. La puri nte cromatografía flash sobre gel de sílice nte de acetato de etilo en hexanos dio el do (3,05 g, 22%) . LCMS calculado para Ci0H ) + : m/z = 253,9. XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) : d 7, ,37 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 4,05 da en rendimiento cuantitativo. LCMS calcula 0 (M-NH2) + : m/z = 115,0. XH NMR (400 MHz , DMS (br s, 3 H) , 8,04 (s, 1 H) , 6,69 (s, 1 H) , 4,0 Paso D: N- [ (4-Cloro-2-furil) metil] -N ' -hidrox ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol -3 -carboximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 20, paso C, usando cloru xi-4- (2 -metoxietilamino) -1,2, 5-oxadiazol-3-carbi ifluoroacetato de 1- (4 -cloro-2 - furil) metanamina ial de partida en rendimiento cuantitativ lado para CiiH15Cl 504 ( +H)+: m/z = 316,0.
Paso E: 4 - [ (4 -Cloro-2 -furil) metil] -3 de rendimiento. LCMS calculado para C^H^Cl sOs 342,0.
Paso F: 4- [ (4-Cloro-2-furil) metil] -3 xietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -1, 2,4-oxadiaz -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 20, paso E, usando 4-[(4- ) metil] -3- {4- [ (2-metoxietil) amino] -1,2, S-oxadiaz , 2 , 4 -oxadiazol-5 (4H) -ona como el material de pa miento cuantitativo. LCMS calculado para CnHi )+: m/z = 349,9.
Paso G: metansulfonato de 2 - [ (4 - { 4 - [ (4 - ) metil] - 5-OXO-4 , 5 -dihidro-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il } - 405,8.
Paso H: 3 - { 4 - [ (2 -Azidoetil) amino] - 1 , 2 , 5-oxadiazo -cloro-2-furil) metil] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 20, paso G, usando metansulf - {4- [ (4 -cloro-2-furil) metil] -5-oxo-4 , 5-dihidro- 1 , azol-3-il} -1,2, 5-oxadiazol -3 -il) amino] etilo co ial de partida en rendimiento cuantitativ lado para CiiH9ClN8Na0 (M+Na)+: m/z = 374,9.
Paso I: yodohidrato de 3- {4 -[ (2-Aminoetil) amino azol-3-il} -4- [ { -cloro-2-furil) metil] -1,2, 4-oxad -ona -2-furil) metil] -N ' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3- ximidamida El compuesto deseado se preparó de acuerdo dimiento de Ejemplo 20, paso I, usando yodohidra (2-Aminoetil) amino] -1,2, 5 -oxadiazol -3 - il } -4- [ (4-c ) metil] -1, 2 , 4 -oxadiazol-5 (4H) -ona como el mate da en 53% de rendimiento. LCMS calcula C1N705S (M+H) + : m/z = 379,9. ¾ NMR (400 MHz , DMS (s, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 6,83 (t, J - 6,8 Hz (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 6,56 (s, 2 H) , 6,30 (t, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 4,55 (d, 2 H) , 3,32 (q, J = , 3, 06 (q, J = 6,3 Hz, 2 H) .
Ejemplo 22 azol-3-carboximidamida Se mezcló cloruro de cloruro de 4 -amino-N-hidrox azol-3 -carboximidoilo (se puede preparar de acu jemplo 1, pasos A-B, 200,0 g, 1,23 mol) con ac (1,2 L) . A 0-5 °C se agregó 2-metoxietilamina [ cto # 143693] (119,0 mi, 1,35 mol) en una ras se agitaba. La temperatura de la reacción se C. La reacción se enfrió a 0 - 5 °C. Se ilamina (258 mi, 1,84 mol) . Luego de agitar 5 indicó que la reacción se había completado. La reacción se lavó con agua (500 mi) y salmuera ( ecó sobre sulfato de sodio, y se concentró para cto deseado (294 g, 119%) como un aceite oscur azol-3-carboximidamida (248,0 g, 1,23 mol) con Se agregó hidróxido de potasio (210 g, 3,7 m ión se mantuvo a reflujo a 100 °C durante la n ) . El TLC con acetato de etilo al 50% (con hidr o al 1%) en hexano indicó que la reacción S etado (Rf del producto = 0,6, Rf del material de 5). El LCMS también indicó que la reacción S etado. La reacción se enfrió a temperatura ambie jo con acetato de etilo (3 x 1 L) . La solu to de etilo combinada se secó sobre sulfato de ncentró para dar el producto deseado (201 g, 8 lido blanco opaco crudo. LCMS para C6H12 503 (M+H) XH NMR (400 MHz, DMSO-d) : d 10,54 (s, 1 H) , 6, ,15 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) , 3,45 (t, J" = 5,3 Hz (m, 2 H) , 3,22 (s, 3 H) Paso C: cloruro de .W-hidroxi-4- [ (2-metoxietil e agregó lentamente una solución acuosa pre rada (100 mi) de nitrito de sodio (15,0 g, 0,2 te 1 hr. La reacción se agitó a 3 - 8 °C por 2 temperatura ambiente durante el fin de semana. ó que la reacción se había completado. La soluci ión se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ión de acetato de etilo combinada se secó sobre dio y se concentró para dar el producto deseado como un sólido blanco crudo. LCMS para C6 + : m/z = 221,0. ^-H NMR (400 MHz , D SO-d5) : d 13, 5,85 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 3,50 (t, J = 5,6 Hz (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 2 H) , 3,25 (s, 3 H) .
Paso D: N- ( 3 -Bromo-4 - fluorofenil ) -N ' -hidrox ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ión de la reacción se enfrió a temperatura ambie jo con acetato de etilo (2 x 300 mi) . La solu to de etilo combinada se secó sobre sulfato de ncentro para dar el producto deseado {76,1 g, 9 lido marrón crudo. El LC S para Ci2Hi4BrF 503 (M+ ,0, 376,0. ? NMR (400 MHz , DMSO-d*) : d 11,55 ( (s, 1 H) , 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, z, 1 H) , 6,75 (m, 1 H) , 6,14 (t, J = 5,8 Hz , 1 = 5,2 Hz, 2 H) , 3,35 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 2 H) .
Paso E: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 ietil ) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 - il } -1,2, 4 -oxadiaz -ona o marrón crudo. LCMS para Ci3Hi2BrF 504 (M+H) + : , 402,0. ½ NMR (400 MHz , DMSO-d5) : d.7,94 (tf H) , 1,12 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz , 1 H) , 7,42 (m (t, J= 5,1 Hz, 1 H) , 3,46 (t, J = 5,4 Hz , 2 H) , , 8 Hz, 2 H) , 3, 26 (s, 3 H) ~ Paso F: 4- (3-Bromo-4-fluorofenil) -3 xietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 -il } -1 , 2 , 4-oxadia -ona Se disolvió 4- (3 -bromo-4-fluorofenil) -3 ietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 - il } -1,2, 4-oxadiaz -ona (78,4 g, 0,196 mol) en diclorometano (600 se agregó tribromuro de boro (37 mi, 0,392 mol) on sobre sulfato de sodio y se concentró para cto deseado (75 g, 99%) como un sólido marrón para Ci2HioBrF 504 (M+H) + : m/z = 386,0, 388,0. ?? DMSO-d6) : d 8,08 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz, 1 H) , 7, ,68 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,33 (t, J = 5,6 Hz (t, J = 5,0 Hz, 1 H) , 3,56 (dd, J = 10,6, 5,6 H (dd, J = 11, 5, 5, 9 Hz, 2 H) .
Paso G: metansulfonato de 2 - ( {4 - [4 - ( 3 -ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -azol-3-il}amino) etilo Se mezcló 4- (3 -bromo-4-fluorofenil) -xietilamino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiaz n crudo. El ?? NMR verificó la estructu miento crudo fue 97 %. LC S para Ci3HiiBrFN506SNa 485,9, 487,9. ?? NMR (400 MHz , DMSO-de) : d 8,08 , 2,5 Hz, 1 H) , 7,72 (m, 1 H) , 7,58 <t, J = 8, ,75 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 4,36 (t, J = 5,3 Hz (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 2 H) , 3,18 (s, 3 H) .
Paso H: 3- {4- [ (2 -Azidoetil) amino] -1, 2 , 5-oxadiazo bromo-4-fluorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona F Se disolvió metansulfonato de 2-{4-(4-(3-ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -azol-3-ilamino) etilo (50,0 g, 0,108 mol) en ilformamida (83 mi) . Se agregó azida de sodio . XH NMR (400 ???,, DMSO-d6) : d 8,08 (dd, J = 6 H) , 7,72 (m, 1 H) , 7,58 (t, J = 8,7 Hz , 1 H) , ,7 Hz, 1 H) , 3,54 (t, J = 5,3 Hz , 2 H) , 3,45 ( 5, 2 Hz, 2 H) .
Paso I: yodohidrato de 3- (4- (2-aminoetilamino azol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1,2, 4-oxadi -ona Se mezcló 3 - (4 - ( 2 -azidoetilamino) - 1 , 2 , 5-oxadiazo bromo-4 - fluorofenil ) -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona ( mol) con metanol (800 mi) . Se agregó yoduro 0 g, 1,17 mol) . La reacción se agitó a tem nte or 10 min. Se disolvió clorotrimetilsilano . al vacío durante la noche. La torta de filt ó en acetato de etilo (500 mi) formando una lee n. El producto se filtró (la velocidad de filtra ) y se secó bajo vacío durante el fin de semana de un sólido blanco opaco. LCMS para Ci2HnBrF 603 384,9, 386,9. ? NMR (400 MHz , DMSO-ds) : d 8,1 ,76 (m, 1 H) , 7,58 (t, J = 8,7 Hz , 1 H) , 6,78 z, 1 H) , 3,51 (dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2 H) , 3,0 Ejemplo 23 Preparación alternativa de nosulfonil) amino] etil}amino) ~N~ (3 -bromo-4 - fluoro droxi-1, 2 , 5 -oxadiazol- 3 -carbo imidamida (se puede preparar de acuerdo con Ejem S A-G; 1232 g, 3,08 mol) en dic loromet ano gitación en un recipiente de 22L a 0 °C se romuro de boro (354 mi, 3,67 mi) por gote tal que la temperatura no excediera los o de agitar sobre hielo por 1 h, se adosamente una solución acuosa satura rbonato de sodio (2 L) a una tasa tal eratura no excediera los 20 °C (tiempo de in) . La mezcla resultante se transfirió do de separación de 50 1, se diluyó con a y el pH de la capa acuosa se ajustó de do bicarbonato de sodio sólido. Las ca raron, y la capa orgánica se lavó con a y los solventes se eliminaron al vacío p sólido parduzco (24 mol procesados en azol-3 -ilamino) etilo A una solución de 4 - (3 -bromo- -fluorofenil ) -3 xietil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -1,2, 4-oxadia -ona (1,5 kg, 3,9 mol, que contenía también esto bromo correspondiente) en acetato de etilo gregó cloruro de metansulfonilo (185 mi, 2,4 durante 1 h a temperatura ambiente. Se ilamina (325 mi, 2,3 mol) por goteo durante te los cuales la temperatura de la reacción se C. Luego de 2 h, la mezcla de la reacción se (5 L) , salmuera (1 L) , se secó sobre sulfato d ombinó con 3 reacciones más del mismo tamaño omo-4-fluorofenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5 (4H) -ona A una solución de me t ansul fonat o de 2-({4 o-4 - f luorof enil ) - 5 -oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4 -iazol-3-il] -1,2,5 -oxadiazol - 3 - il } amino) et i l 3 kg , 4,6 mol, que contenía también al uesto bromo correspondiente) en dimetilfo ) en agitación en un recipiente de 22L se a de sodio (380 g, 5,84 mol) . La reacc ntó a 50 °C por 6 h, se vertió en hielo/ y se extrajo con 1:1 acetato de etilo:hept La capa orgánica se lavó con agua (5 uera (5 L) , y los solventes se elimina -ona F Paso D, Parte 1: 2- (4- (4- (3-bromo-4-fluorofenil ihidro-1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -1,2, 5 -oxadiazol-3 -no) etilcarbamato de tert-butilo Se agregó yoduro de sodio (1080 g, 7,2 mol) a 3 etil) amino] -1,2, 5-oxadiazol -3 -il } -4- (3 -bromo-4-ofenil) -1, 2 , 4 -oxadiazol -5 (4H) -ona (500 g, 1,22 ol (6 L) . La mezcla se dejó agitar por 30 min cuales se observó una suave reacción exotérm ción de espuma) . Se agregó dicarbonato de di-ter g, 1,45 mol) y la reacción se dejó agitar a tem nte. Se agregó más carbonato de potasio (200 g) ones durante 4 h para asegurarse que el pH f o mayor a 9. Luego de agitar a temperatura te la noche, el sólido se filtró, se trituró con luego MTBE (1,5 L) . Se realizó un total de 11 kg, 13,38 mol) . Los sólidos combinados se tritur HF : diclorometano (24 1, 4 corridas en un recip rador rotatorio de 20 1, 50 °C, 1 h) , se filt con diclorometano (3 L cada corrida) para dar u o opaco. El material crudo se disolvió a hidrofurano (5 ml/g) , se trató con carbono dec %) y gel de sílice (2 p%) , y se filtró en ca s de celite para dar el producto como un sólid (5122 g) . Los filtrados combinados de MTBE, ofenil) -1,2, 4 -oxadiazol- 5 (4H) -ona Método A: En un recipiente de 22L se cargó cloruro de h ción 4 N en 1,4-dioxano, 4 1, 16 mol) . Se agregó -bromo-4 -fluorofenil) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2 , 4-ox -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il}amino) etil] carbamato de o (2315 g, 4,77 mol) como un sólido en porciones in. La lechada se agitó a temperatura amb almente devino una pasta espesa que no se podía de reposar durante la noche a temperatura ambi se colocó en acetato de etilo (10 L) forma da, se filtró, se colocó nuevamente en acetato ) formando una lechada, se filtró, y se secó a ante para dar el producto deseado como un sólid inado con otras corridas, se cargó 5 kg de mat da, 4113 g, 95%) . LCMS para Ci2HiiBrFN603 (M+H) + ratura ambiente. El lote se calentó a 40-45 o por 1 h. Se agregó acetato de etilo al lote se mantuvo por 2,5 h. Al completarse la reacci dicó mediante HPLC, se agregó heptano (10 L) al se enfrió a 25 °C. El producto se aisló ación y la torta húmeda se lavó con acetato de L) . El producto se secó en un horno de vacío dar 4344 g (93,4% de rendimiento) del compue o. La información de LC-MS, XH y 13C NMR, y HPLC fue idéntica a la del producto preparado medi o A.
Paso E: ({ [2- ( {4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-ro-l , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -1,2, 5-oxadiazol -3 -ino) etil] amino} sulfonil) carbamato de tert-butilo osulfonil] carbamato de tert-butilo.
Un recipiente de 22L se cargó con clorhidrato minoetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3 -il } -4- (3 -bromo- ofenil) -1, 2 , 4 -oxadiazol-5 (4H) -ona (661 g, 1,57 diclorometano . Luego de enfriar a -15 °C con un /sal, la solución de [clorosulfonil] carbamato o (preparada como precedentemente) se agregó a que la temperatura no excediera los -10 °C (ti on 7 min) . Luego de agitar por 10 min, se ilamina (1085 mi, 7,78 mol) a una tasa tal ratura no excediera los -5 °C (tiempo de adi . El baño de frío se retiró, la reacción se dejó °C, se separó en dos porciones, y se neutralizó ntrado al 10% (4,5 L cada 'porción). Cada por firió a un embudo de separación de 50 L y se di to de etilo para disolver completamente el solid z, 1 H) , 3,38 (dd, J = 12,7, 6,2 Hz, 2 H) , 3,10 5, 9 Hz, 2 H) , 1,41 (s, 9 H) .
Paso F: N~ [2- ({4 - [4- ( 3 -Bromo-4 - fluorofenil ) -5-ro-1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -1,2, 5-oxadiazol-3-ino) etil] sulfamida F Método A: usando ácido trifluoroacético A un recipiente de 22L que contenía 98:2 d uoroacético : agua (8,9 L) se agregó ( { [2- ( {4- [4- ( orofenil) -5 -oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] azol-3-il}amino) etil] amino} sulfonil ) carbamato d o (1931 g, 3,42 mol) en porciones durante 10 min a resultante se agitó a temperatura ambiente po d6) : d 8,08 (dd, J = 6,2, 2,5 Hz , 1 H) , 7,72 (m (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,67 (t, J = 5,9 Hz , 1H) , ,0 Hz, 1 H) , 3,38. (dd, J = 12,7 , 6,3 Hz, 2 H) , 3, 2,3, 6,3 Hz) .
Método B: usando ácido clorhídrico A una solución de ( { [2- ( {4- [4- (3-bromo-4-fluorof , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol-3-il] -1,2, 5 -oxadiazol-ino) etil] amino} sulfonil) carbamato de tert-butil isopropanol (9 L) se agregó HCl 4 N en dioxano zcla de la reacción se calentó a 40-45 °C y se m temperatura por aproximadamente 5 h. Al comple ión (como se indica mediante el análisis HP ó heptaho (72 L) a la mezcla de reacción. La tante se calentó a 68 °C y se mantuvo a esta tem h. El lote se dejó enfriar a aproximadamente 2 cto sólido se recogió mediante filtración. L L) y se secó bajo succión en el embudo de fi miento del producto fue 3034g. La información d 13C NMR, y HPLC de este lote fue idéntica a cto preparado mediante el Método A.
Paso G: (Z) -4 - ( { 2 - [ (Aminosulfonil) amino] etil }a omo-4 - fluorofenil ) -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3-ximidamida Método A: A una mezcla cruda de N- [2- ( {4- [4 - (3-ofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il] -azol-3-il Jamino) etil] sulfamida (2,4 mol) que dades residuales de ácido trifluoroacético en a recipiente de 22L se agregó THF (5 L) . La tante se enfrió a 0 °C usando un baño de hié ó NaOH 2 N (4 L) a una tasa tal que la temper iera los 10 °C. Luego de agitar a temperatura pientes 3 x 22 1, agua:etanol 2:1 des filtrada, 14,1 L cada recipiente) y se secó en ctivo a 50 °C a un peso constante para dar el c título como un sólido blanco opaco (3290 g, 78 CnH14BrFN704S (M+H) + : m/z = 437,9, 439,9. XH NM ( d6) : d.11,51 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 H) , 7,17 (t, 1 H) , 7,11 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1 H) , 6,76 (m (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 6,59 (s, 2 H) , 6,23 (t, 1 H) , 3,35 (dd, J = 10,9, 7,0 Hz , 2 H) , 3,10 ( 6,2 Hz, 2 H) . El análisis cristalográfico de minó que el compuesto del título adop guración Z (isómero Z) con respecto a la uni no nitrógeno (C=N) de funcionalidad oxima .
Método B: Se agregó N- [2- ( {4- [4- (3 -bromo-4 -fluorofenil) -5- ro-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -1,2, 5-oxadiazol-3- nte se retiró del lote mediante destilación bajo ida. El lote se agregó a acetato de etilo (18,0 a bifásica se agitó por 15 min. La capa orgánica agua (6#0 L) y salmuera (6,0 L) en forma suces ión orgánica se secó sobre sulfato de magnesio lfato de magnesio se filtró y el filtrado se e dad bajo presión reducida. Al sólido resulta ó MTBE (3,0 L) y la lechada se agitó por 15 cto sólido se aisló mediante filtración. La t ado se lavó con MTBE (1,2 L) y heptano (1,2 L) iva. El sólido se secó en el embudo de filt on para dar 1416 g (87,9%) del producto. El g, obtenidos en dos lotes) se purificó adició ándolo en una lechada en MTBE (9,6 L) a 17 °C ote se enfrió a 6 °C por 30 min. El producto s ió mediante filtración y la torta húmeda se 1 compuestos de Ejemplo 1-19. La información o que se provee en el Ejemplo A.
Tabla 2 IDO MS Ej . No, Ri R2 R3 n IC50 (nM) [M+H] 1 NH2 Br F 1 <200 437,9, 439,9 2 Me Br F 1 <200 437,0, 439,0 3 NH2 Br F 2 <100 451,8, 453,9 4 Me Br F 2 <100 451,0, 453,0 5 NH2 Cl F 1 <200 394,0 ' 6 Me Cl F 1 <200 393, 0 IDO MS Ej . No . Ri R2 R3 n IC50 (nM) [M+H] 15 NH2 CF3 H 2 <200 424, 0 16 Me CF3 H 2 <200 423, 1 17 Me CH3 F 1 <500 373, 1 18 NH2 CN F 1 <750 385,0 19 Me CN F 1 <500 406, 0* * [M + Na] Ejemplo 25 Información del compuesto La información de IDO IC50 (véase el Ejemplo compuestos de los Ejemplos 20 y 21 se p nuación en la Tabla 3.
Tabla 3 Ej. No. IDO IC50 (nM) 20 <500 Tabla 4 Solvente MHz Espectros 1H MR d 11,5 (s, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 7,1 J = 8,8, 8,6 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J 2,7 Hz, 1 H) , 6,76 - 6,72 (m, 1 H) DMSO- d6 400 (dd, J = 6,1, 6,1 Hz, 1 H) , 6,51 H) , 6, 17 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 1 H) - 3,21 (m, 2 H) , 2,94 - 2,88 (m, 1, 78 - 1, 71 (m, 2 H) d 11,49 (S, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 7, 2H) , 7,09 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz , 1H) DMSO- d6 400 (t, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,33 (m, 2H) (q, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,89 (s, 3H) d 11,5 (s, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 7,1 J = 8,8, 8,6 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J" 2H) , 2, 94 (s, 3H) , 1, 87 (m, 2H) d 7,96 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 0,0 7.32 - 7,29 (m, 0,1 H) , 7,18 (dd 9,1, 9,1 Hz, 0,95 H) , 6,93 (dd, J DMSO-ds 400 2,7 Hz, 0,95 H) , 6,71 - 6,66 (m, 0, 6.33 (br s, 1 H) , 3,35 - 3,27 (m, 3, 10 - 3, 06 (m, 2 H) d 11,50 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 7, 2H) , 6,96 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz , 1H) DMSO-dff 400 (m, 1H) , 6,26 (t, J = 6,4 Hz, 1H) (m, 2H) , 3,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H) (s, 3H) d 8,90 (s, 1 H) , 7,20 (dd, J = 9, Hz, 1 H) , 6,96 (dd, J = 6,4, 2,7 H) , 6,72 - 6,69 (m, 1 H) , 6,55 (t DMSO-de 400 6,0 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 2 H) , 6,16 ( Hz, 1H) , 6,58 (s, 2H) , 6,23 (t, J Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , (m, 2H) d 11,60 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 7,30 = 10,1 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 6,0 Hz 7,13 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H) , 7, DMSO-c¾ 400 1H) , 6,27 (t, J - 6,3 Hz, 1H) , 3, 2H) , 3,13 (q, J = 6,0 Hz , 2H) , 2, 3H) d 11,6 (s, 1 H) , 9,08 (s, 1 H) , 7,3 J = 10,0, 9,4 Hz, 1 H) , 7,13 (dd 6,4, 2,9 Hz, 1 H) , 7,05 - 6,99 (m, DMSO-ds 300 6,58 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 6,17 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 3,28 {m, 2 H) , 2,94 - 2,87 (m, 2 H) , 1, 72 (m, 2 H) d 11,63 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 7,39 = 7,6 Hz, 1H) , 7,21 (m, 2H) , 7,1 DMS0-d6 500 1H) , 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,28 = 5,4 Hz, 1H) , 3,36 (q, J = 5,8 Hz , 3,17 (q, J = 5,8 Hz , 2H) , 2,91 (s, 3 d 11,6 (s, 1 H) , 9,12 (s, 1 H) , 7,3 J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,21 - 7,18 H) , 7,07 (s, 1 H) , 6,95 (d, J = 10, DMSO-ds 400 1 H) , 6,52 (br s, 3 H) , 6,17 (t, J Hz, 1 H) , 3,28 - 3,22 (m, 2 H) , 2,89 {m, 2 H) , 1,77 - 1,73 (m, 2 H) d 11,6 (s, 1 H) , 9,11 (s, 1 H) , 7,3 J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J Hz, 1 H) , 7,07 - 7,01 (m, 2 H) , 6, DMSO-¾ 400 J" = 8,0 Hz, 1 H) , 6,20 (t, J = 5,9 H) , 3,27 - 3,22 (m, 2 H) , 2,99 - 2, 1H) , 6,59 (s, 2H), 6,20 (t, J = 6, - 1H) , 3,34 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) d 11,65 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 7,3 1H) , 7,18 (m, 3H) , 6,56 (m, 1H) , 6, OMSO-de 400 1H) , 6,24 (s, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 3, 2H) , 2,89 (s, 3H) . d 10,87 (s, 1 H) , 7,75 (s, 1 H) , 6, J = 7,3 Hz, 1 H) , 6,68 (t, J = 6,0 H) , 6,56 (s, 2 H) , 6,30 (t, J = 6,0 DMSO-ds 400 H) , 6,23 (s, 1 H) , 4,56 (d, J = 7,0 H) , 3,32 (q, J = 6,3 Hz, 2 H) , 3,07 = 6, 3 Hz, 2 H) d 10,88 (s, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 6, J = 6,8 Hz, 1 H) , 6,68 (t, J" = 5,9 H) , 6,56 (s, 2 H) , 6,30 (t, J = 5,9 DMSO-de . 400 H) , 6,22 (s, 1 H) ,- 4,55 (d, 2 H) , o pirrol del núcleo indol del triptofano para lquinurenina . Los ensayos se efectuaron a tem nte como se describe en la literatura utilizand D-Trp 2 mM en presencia de ascorbato 20 mM, eño 5 µ? y catalasa 0,2 mg/ml en solución amort osfato de potasio 50 mM (pH 6,5). Las velocid ión iniciales se registraron mediante un monit mento en la absorbancia a 321 nm debido a la f -formlilquinurenina (Véase: Sonó, M. , et al., Chem. 255, 1339-1345) .
Ejemplo B Determinación de la actividad inhibido o con indolamina 2 , 3 -dioxigenasa (IDO)/Qui o en células HeLa Se obtuvieron células HeLa (N° CCL-2) de Tissue Culture Collection (ATCC, Manassas, V vieron de manera rutinaria en medio esencial siguiente, se agregó IFN-? (50 ng/ml de conce ) y diluciones en serie de compuestos (en un de 200 µ? de medio de cultivo) a las células. 8 horas de incubación, se transfirieron 140 nadante por cavidad a una nueva placa de 96 ca zclaron 10 µ? de acido tricloroacético (N° T0699 en cada cavidad y se incubaron a 50 °C durant hidrolizar la -formilquinurenina producida amina 2 , 3 -dioxigenasa en quinurenina. La me ión se centrifugó luego durante 10 min a 2500 nar los sedimentos. Se transfirieron 100 nadante por cavidad a otra placa de 96 cavida aron con 100 µ? de p-dimetilaminobenzaldehído (N igma-Aldrich) 2% (p/v) en ácido acético. E llo derivado de la quinurenina se midió a zando un lector de microplacas SPECTRAmax 250 (M (Prism Graphpad) . Véase: Takikawa O, et al . , 1 C em. , 263 (4) : 2041-8.
Ejemplo C Determinación del efecto de inhibidore la proliferación de células T que es suprim as dendríticas que expresan IDO Se recolectaron monocitos de células monon éricos humanos por leucoforesis . A continua aron los monocitos a una densidad de 1 as/cavidad en una placa de 96 cavidades, ut RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino 1 mina 2 mM (todos de Invitrogen) . Se retuvie as adherentes sobre la placa luego de un cultivo oche a 37 °C. A continuación, los monocitos ad estimuladas durante 5-7 días con GM-CSF (N° Tech) 100 ng/ml e IL-4 (N° 200-04, PeproTech) 25 do de activación con LPS 5 µg/ml de Sa iones en serie de los compuestos IDO. Después de te otros 2 días, se midió la proliferación de c l ensayo de incorporación de BrdU, utilizando e colorimétrico para proliferación celular se ucciones del proveedor (N° 1647229, Roche emicals) . Las células eran cultivadas de forma te 16-18 hs en presencia de solución de marca 10 µ?. A continuación, se retiró el medio de mar regaron 200 µ? de FixDenat por cavidad a las c ncubaron durante 30 minutos a temperatura ambi nó la solución FixDenat y se agregó solución de conjunto de anticuerpo anti-BrdU-POD 100 µ?/cav ión se dejó avanzar durante 90 minutos a tem nte. El conjugado de anticuerpo se eliminó y las avaron tres veces con solución de lavado 200 µ?/ mente, se agregó solución de sustrato 100 µ?/c Ejemplo D Evaluación in vivo de la actividad ant hibidores de IDO Puede evaluarse la eficacia antitumoral i zando protocolos modificados de aloinj ertos/xeno mores. Por ejemplo, en la literatura se ha desc hibición de IDO puede actuar de forma sinérgica oterapia citotóxica en ratones inmunocom er, A.J., et al. 2005, Nat . Med. 11:312-319). trado que esta sinergia depende de las célula ración con los efectos sinérgicos de un inhibido tigado en modelos de xenoinjertos de tumores ejemplo, B16 y las variantes relacionadas, CT-rollados en ratones singénicos inmunocompeten ración con ratones singénicos tratados con ant CD4 neutralizadores , o en comparación con los es desarrollados en ratones con un sistema implica que la inhibición de IDO permite inh miento (Friberg, M. , et al. 2002, Int. J. 51-155) . De acuerdo con esta lógica, es posible ficacia de la inhibición de IDO en el mo njertos de tumores LLC desarrollados en ocompetentes C57B1/6, y puede comparársela cia de los efectos de los inhibidores de IDO miento de tumores LLC en ratones desnudos o es C57B1/6 tratados con anticuerpos que neutra idad de las células T-cell) . Como los efectos de a actividad de supresión inmune mediada por tu robablemente sean diferentes, dependiendo del p ogénico de distintos modelos de tumores, zarse modificaciones genéticas a las células t incrementar su potencial inmunogénico . Por eje sión de G -CSF en células B16.F10 increm idores de IDO in vivo emplea model jertos/xenoinjertos de tumores murinos ización" . En estos modelos, se sensibilizan ocompetentes a un antígeno tumoral específi enos que imitan una vacunación terapéutica anti prepara a los ratones para que desarrollen una r umoral mediada por el sistema inmune cuando e subsiguientemente con líneas de células t as (que poseen antígenos tumorales similares a s para la inmunización) en experiment njertos. Se ha demostrado que la expresión de ID espuesta antitumoral y permite que los xenoinj rollen más rápidamente. Vale destacar que el cre s tumores en este modelo es inhibido por el inhi 1-MT (Uyttenhove, C. , et al. 2003, Nat . Med. . Este modelo es particularmente atractivo, ya sado por las células tumorales (Ji, et al., J. 175:1456-63). Vale destacar que los modificad ma inmune, tales como el anticuerpo anti-CTL-4, ar las respuestas inmunes a estas inmuni éuticas. Puede evaluarse el impacto de los inh O de forma similar - inmunización con péptidos t sin inhibidor de IDO. La eficacia se evalúa en a supervivencia de los animales (tiempo h lidad) o midiendo las metástasis tumorales nes y/u otros órganos en puntos de tiempo defini Además, en cualquiera/todos los modelos men amente, es posible medir directa y/o indirecta dad y/o la actividad de las células inmu ionan ante el tumor. Los métodos para medir la la actividad de las células inmunes que reacció mor están bien establecidos y pueden ponerse en as inmunes que reaccionan ante el tumor cuand na con otras terapias, por ejemplo, quimiotera adores inmunes (por ejemplo, anticuerpo anti-CTL Todos los experimentos con aloinjertos/xeno n realizarse utilizando procedimientos conven establecer tumores (revisados por Corbett, et r Drug Discovery and Development : Anticanc opment Guide : Preclinical Screening, Clinical pproval , 2nd Ed. Teicher, B.A. y Andrews, P.A., Inc.: Totowa, NJ, 2004) . La clonación y la intr os genes (por ejemplo IDO, GM-CSF) en las ales puede realizarse utilizando proced iares por aquellos entrenados en la técnica (r mbrook, J, y Russel, D. , Molecular Cloning: A la l (3 edition) , Cold Spring Harbor Laboratory Spring Harbor, NY, 2001) . ulbecco (DMEM, Sigma-Aldrich) , suplementado con humano agrupado inactivado, 1% de glutamina, entamicina, 10 µg/ml de ciprofloxacina (Sigma) de factor estimulador de colonias de macrófago binante altamente purificado. Después de siete vo, los MD se infectan con VIH-IADA C plicidad de infección de 0,01. 2. Ratones Hu-PBL-NOD/SCID HIVE Los ratones NOD/C.B-17 SCID macho de cuatro ad pueden adquirirse en proveedores comerciales atory) . Los animales se mantienen en aisladoras estériles bajo condiciones de ause enos. A todos los animales se les inyecta anti- (0,25 mg/ratón) por vía intraperitoneal tres dí ransplante de PBL, y se les administran dos iny ticuerpos asialo-GMl de conejo (0,2 mg/ratón) (W esto (liberación lenta de 14 ó 28 días, In rch) . Los experimentos iniciales están diseñad rmar la inducción de CTL específicas para virus les hu PBL-NOD/SCID HIVE tratados con compuest se confirma con coloraciones de tetrámeros y patológicos de la eliminación de MD del ral. Luego, el experimento está diseñado para econstitución de linfocitos humanos, respuestas ales, y alteraciones neuropatológicas . En imentos, los animales se exsanguinan el día fican 14 y 21 días después de la inyección i.c. os. La sangre recolectada en tubos que contienen para citometría de flujo, y se usa plasma para p24 utilizando ELISA (Beckman Coulter™ uerpos específicos para VIH-1 se detectan con pr rn blot de acuerdo con las instrucciones del fa e periférica las semanas 1-3, y en esplenoci as 2 y 3 después de la inyección i.c. de MDM hum as se incuban con anticuerpos monoclonales co luorocromo (mAbs) dirigidos contra CD4 , CD8, CD humano (eBioscience) durante 30 minutos a 4° ar la respuesta inmune celular, se reali ación intracelular de IFN-° en combinación con o y CD45 abti-ratón conjugado con FITC para exc as murinas . Para determinar la CTL específica ealiza una coloración de tetrámeros conjuga cocianina en VIH-lgag (pl7 (aa77-85) SLY TVATL, po1 [(aa476-485) ILQUEPVHGV, IL-9] sobre espí ulados con fitohemaglutinina/interleuquina-2 (PH células se colorean de acuerdo con la recomenda nstituto Nacional de Enfermedades Alérg ciosas, Instalaciones del Núcleo Nacional de Tet n secciones coronales de los bloques embebid ificar el sitio de inyección. Para cada ratón s 0 secciones en serie (con un grosor de 5 µ??) d nyección de MDM humano, y se analizan 3-7 radas por 10 secciones) . Se elimina la parafina ones de cerebro con xileno y se las hid entes de alcoholes. La coloración inmunohistoqu za de acuerdo con un protocolo indirecto zando una recuperación de antígenos por calenta en 0,01 mol/1 de amortiguador de citrato dur os para recuperar el antígeno. Para identifi as humanas en cerebros de ratón, se usan mAb tina (1:50, clon 3B , Dako Corporation), que ificar todos los leucocitos humanos. Los linfoc 8+ humanos se detectan con anticuerpos CD68 ( , clon KP 1) y CD8 (dilución 1:50, clon . Los anticuerpos primarios se detectan uerpos secundarios biotinilados apropiados lizan con complejos de avidina-biot ina (Ve ABC kit, Vector Laboratories) y peroxidasa d do (HRP) unida a polímeros de dextrano (E Corporation) . Las secciones inmunocolorea acolorean con hematoxilina de Mayer. Las secci cuales se eliminó el anticuerpo primario poró un isotipo IgG irrelevante sirve roles. Dos observadores independientes a tan la cantidad de linfocitos CD8+, MDM CD68+ y 1 p24+ en cada sección de cada ratón. Se rea en con microscopio óptico con un microscopi se 800 (Nikon Instruments Inc) . Se real isis semi -cuantitativo de Ibal (porcentaje ada por inmunocoloración) con un análisis de f ) . "Generation of cytotoxic T cells against ted human brain macrophages in a murine model halitis" . J. Immunol. 168 (8) : 3941- .
Diversas modificaciones de la invención, ad ias descriptas en la presente documentación ntes para aquellos entrenados en la técnica a p escripción anterior. Tales modificaciones p r también dentro del alcance de las reivindi tas . Cada referencia citada en la presente so yendo todas las patentes, las solicitudes de pa ublicaciones, se incorpora por completo en la entación a modo de referencia.
Se hace constar que con relación a esta fecha, o conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el que resulta claro de la ipcion de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones: 1. Un compuesto caracterizado porque respon la I : I o a una sal farmacéuticamente aceptable del : R1 es NH2 o CH3; R2 es Cl, Br, CF3, CH3/ o CN; ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque R es Cl . 5. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque R2 es Br. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque R es CF3. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque R2 es CH3. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente a ismo, caracterizado porque R2 es CN. . El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente a able del mismo, caracterizado porque n es 2. 13. Un compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque se selecciona entre: 4- ( {2- [ (Aminosulfonil) amino] etiljamino) -N- (3 -brom ofenil ) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5 -oxadiazol -3 -carboximidam N- (3 -Bromo-4 - fluorofenil ) -N' -hidroxi-4- ( {2-ilsulfonil) amino] etil } amino) -1,2, 5 -oxadiazol -3-ximidamida ; 4 - ( { 3 - [ (Aminosulfonil ) amino] propil } amino) -N- ( 3 -br ofenil) -N' -hidroxi-1, 2 , 5 -oxadiazol -3 -carboximida N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi- - ( {3-ilsulfonil) amino] propil Jamino) -1,2, 5 -oxadiazol-3 -ximidamida; 4- ( {2- [ (Aminosulfonil) amino] etiljamino) -N- (3-clo ofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5 -oxadiazol -3 -carboximida N- (3-Cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- ( {2- ximidamida; N- [4-Fluoro-3- ( trifluoromet il ) fenil] -N' -hidroxi-4 ilsulfonil) amino] etil } -amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 -ximidamida 4 - ( { 3 - [ (Aminosulfonil ) amino] propil Jamino) -N- [4 - fl luorometil) fenil] ~N* -hidroxi-1 , 2 , 5 -oxadiazol-3 -ximidamida; N- [4-Fluoro-3- ( trifluorometil ) fenil] -N ' -hidroxi -4 ilsulfonil) amino] propil} -amino) -1,2, 5-oxadiazol-3 ximidamida; 4 - ( { 2 - [ (Aminosulfonil) amino] etil } amino) -N' -hidro luorometil) fenil] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidam N' -Hidroxi-4 - ( {2- [ (metilsulfonil ) amino] etil Jamin luorometil) fenil] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidam 4 - ( { 3 - [ (Aminosulfonil) amino] propil Jamino) -N' -hid rifluorometil ) fenil] -1,2, 5 -oxadiazol - -carboximi ximidamida; a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto caracterizado porque es nosulfonil) amino] etiljamino) -N- ( 3 -bromo-4-fluorof droxi-1, 2 , 5 -oxadiazol- 3 -carboximidamida, o u céuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto caracterizado porque es r nosulfonil ) amino] etil } amino)—JV- ( 3 -bromo-4 -fluoro droxi- 1 , 2 , 5-oxadiazol-3 -carboximidamida . 16. Una forma sólida del compuesto de conform ivindicación 15, caracterizada porque es cristal 17. Una forma sólida del compuesto de conform ivindicación 15, caracterizada porque es sustanc ra . 18. Una forma sólida del compuesto de conform ivindicación 15, caracterizada porque su punto d , aproximadamente 23,9°, aproximadamente 29 imadamente 38,7°. 21. Una forma sólida del compuesto de conformi ivindicación 15, caracterizada porque tiene al m en el XRPD, en términos de 2-theta, seleccionad imadamente 18,4°, aproximadamente 18,9°, aproxim , aproximadamente 23 ,9o, aproximadamente 29 imadamente 38,7°. 22. Una forma sólida del compuesto de conform eivindicación 15, caracterizada porque tiene a picos en el XRPD, en términos de 2-theta, selec aproximadamente 18,4°, aproximadamente imadamente 21,8°, aproximadamente 23,9°, aproxim , y aproximadamente 38,7°. 23. Una forma sólida del compuesto de conform ivindicación 15, caracterizada porque tiene un p céuticamente aceptable del mismo . 26. Un compuesto caracterizado porque es nosulfonil) amino] etil}amino) -N- [ (4 -cloro-2 -furil ) droxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida, o u céuticamente aceptable del mismo. 27. Un método de inhibir la actividad de in ioxigenasa, caracterizado porque comprende cont amina 2 , 3 -dioxigenasa con un compuesto de con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 25, al farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Un método de inhibir la inmunosupresión nte, caracterizado porque comprende adminis nte una cantidad efectiva de un compuesto de con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 25, al farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un método de tratamiento de cáncer, i ente antiviral, un quimioterápico, un inmunosu ción, una vacuna antitumor, una vacuna an ia con citosinas, o un inhibidor de la tirosina c 31. Un método para tratar melanoma en un p terizado porque comprende administrar al pacie dad efectiva terapéuticamente de un compu rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del m 32. El método de conformidad con la reivindica terizado porque además comprende administrar al imioterápico, radiación, una vacuna antitumor, o itosina . 33. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmu o una sal del mismo, donde Pg1 es un grupo prot , con un agente desprotector de amino para esto de la Fórmula F14 : o una sal del mismo; y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula F para dar el compuesto de Fórmula F15. 34. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque R2 es Br, R3 es F, y n es 1. 35. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque R2 es Br, R3 es F, y n es 2. 36. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque R2 es Cl , R3 es F, y n es 1. 41. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque R2 es CF3, R3 es H, y n es 2. 42. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque R2 es CN, R3 es F, y n es 1. 43. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el Pg1 es alcoxicarbonilo . 44. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el alcoxicarbonilo es icarbonilo . 45. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el agente desprotector de amino uoroacético . 46. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el agente desprotector de amino ídrico. 47. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la base es hidróxido de sodio. 51. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el compuesto de Fórmula F13 se nte tratamiento de un compuesto de la Fórmula F12 o una sal del mismo, con cloruro de Pg1-NH-s do por tratamiento con una base orgánica para esto de Fórmula F13. 52. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el Pg1 comprende alcoxicarbonilo . 53. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el alcoxicarbonilo es icarbonilo . 57. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la base orgánica comprende una uilamina . 58. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la base orgánica es trietilamina . 59. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el compuesto de Fórmula F12 se nte reducción de un compuesto de la Fórmula Fll: o una sal del mismo. 60. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la reducción se lleva a encía de yoduro de sodio, clorotrimetilsi F12' o una sal del mismo, donde Pg N es una amina prot b) purificar el compuesto de Fórmula F12' par esto purificado de Formula F12'; y c) hacer reaccionar el compuesto purificado de con un agente desprotector de amino para esto purificado de Formula F12. 62. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el agente protector de a bonato de di-t-butilo. 63. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la purificación se lleva a cabo tografía sobre gel de sílice. eva a cabo en isopropanol. 67. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el compuesto de Fórmula Fll se nte tratamiento de un compuesto de la Fórmula FIO o una sal del mismo, donde L1 es seleccionad lsulfonilo, haloalquilsulfonilo, y arilsulfonilo ivo azida para dar el compuesto de Fórmula Fll. 68. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque L1 es alquilsulfonilo . 69. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el alquilsulfonilo es metansulfo 70. El proceso de conformidad con la reivindica o una sal del mismo, donde Pg3N es una amina pr n agente desprotector de amino para dar el comp la F12. 72. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la amina protegida es (C6H5)3C-NH. 73. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la amina protegida es (C6H5)2 =N. 74. El proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 71-73, caracterizado porque el otector comprende un ácido orgánico. 75. El proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 71-72, caracterizado porque el otector comprende un ácido orgánico y un órganos 76. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el ácido orgánico es uoroacético y el organosilano comprende trialqui o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórm Pg3N^¾0H F25 o una sal del mismo, donde Pg3N es una amina pr reactivo de acoplamiento para dar el compu la F24. 80. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la amina protegida es (C6H5)3C-NH. 81. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la amina protegida es (C6H5)2C=N. 82. Un proceso para preparar un compuesto de la una sal del mismo; con un compuesto de o una sal del mismo; y un reactivo de acoplamie l compuesto de Fórmula F8. 83. El proceso de conformidad con cualquiera ndicaciones 79-82, caracterizado porque el rea amiento comprende una fosfina terciaria carboxilato de dialquilo . 84. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la fosfina terciaria nte tratamiento de un compuesto de la Fórmul o una sal del mismo, con carbonildiimidazol par esto de la Fórmula F26 : o una sal del mismo; y b) tratamiento del compuesto de Fórmula rido trifluroacético para dar el com uesto de H o F; y n es 1 o 2 , caracterizado porque compre a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula o una sal del mismo, con sulfamida y una base dar un compuesto de la Fórmula F14 : o una sal del mismo, y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula F1 el mismo, con una base para dar el compuesto de 92. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque el calentamiento se lleva a cab ción de microondas. 93. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la base comprende un hidróxido ino . 94. El proceso de conformidad con la reivindica terizado porque la base es hidróxido de sodio. 95. Un compuesto de la Fórmula F9 : o una sal del mismo, caracterizado porque R es CH3/ o CN; R3 es H o F; y n es 1 o 2. 96. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es CF3/ R3 es F, y n es 1. 101. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es CF3/ R3 es F, y n es 2. 102. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 1. 103. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 2. 104. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es CH3/ R3 es F, y n es 1. 105. El compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R es CN, R es F, y n es 1. 106. Un compuesto de la Fórmula F12 : 110. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es Cl , R3 es F, y n es 2. 111. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es F, y n es 1. 112. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es F, y n es 2. 113. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 1. 114. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3, R3 es H, y n es 2. 115. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CH3, R3 es F, y n es 1. 116. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R es CN, R es F, y n es 1. 117. Un compuesto de la Fórmula F1 : caracterizado porque R2 es Br, R3 es F, y n es 2. 120. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es Cl , R3 es F, y n es 1. 121. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R es Cl , R es F, y n es 2. 122. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es F, y n es 1. 123. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3, R3 es F, y n es 2. 124. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 1. 125. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R es CF3, R es H, y n es 2. 126. El compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CH3, R3 es F, y n es 1. 127. El compuesto de conformidad con la reivin hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula o una sal del mismo, con cloruro de metansulf ncia de una base orgánica para dar un compuest la F20: b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula F2 del mismo, con a base para dar el compuesto de 132. E1 proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la base orgánica es trietil 133. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la base comprende una base 134. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la base comprende un hidr alcalino. 135. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la base comprende hidró 136. Un proceso para preparar un compuesto de la rmula F18: F18 o una sal del mismo; y b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmul esto de la Fórmula F27: F27 o una sal del mismo, para - dar el compuesto de 137. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es Br, R3 es F, y n es 1. 138. El proceso de conformidad con la reivin 2 3 143. El proceso de conformidad con1 la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 1. 144. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CF3/ R3 es H, y n es 2. 145. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CH3/ R3 es F, y n es 1. 146. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es CN, R3 es F, y n es 1. 147. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque el reactivo nitrito es ni acuoso. 148. Un compuesto de la Fórmula F18: F18 F28 o una sal del mismo, donde R4 es F, Cl, Br, o I; ; caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula o una sal del mismo, con sulfamida y una base dar un compuesto de la Fórmula F30: caracterizado porque la base orgánica c base heteroc.íclica . 155. El proceso de conformidad c indicación 151, caracterizado porque l nica comprende piridina. 156. El proceso de conformidad c indicación 151, caracterizado porque cionar un compuesto de la Fórmula F29 rende calentar la reacción. 157. El procéso de conformidad c indicación 157, caracterizado porqu ntamiento se lleva a cabo usando radia oondas . 158. El proceso de conformidad c indicación 151, caracterizado porque l rende una base acuosa. uesto de la Fórmula F31: o una sal del mismo. 162. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque la reducción se lleva a ncía de yoduro de sodio, clorotrimetilsilano, y 163. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque el compuesto de Fórmula ne mediante tratamiento de un compuesto de la 166. El proceso de conformidad con la reivin caracterizado porque el reactivo azida compren dio. 167. Un compuesto caracterizado porque es aminoetil ) amino] -1,2,5 -oxadiazol -3 - il } -4 - [ ( o-2-furil)metil] -1,2,4- oxadiazol - 5 ( 4H) - ona , de 1 mi smo . 168. Un compuesto caracterizado porque es azidoetil) amino] -1, 2 , 5- oxadiazol -3-il}-4- [ ( o-2-furil) metil] -1, 2 , 4- oxadiazol - 5 ( 4H) - ona , de 1 mismo . 169. Un compuesto caracterizado porque es o-2-furil) me t i l]-3-{4-[(2 -hidroxie t i 1 ) amino 5 -oxadiazol -3-il}-l,2,4 -oxadiazol - 5 ( 4H) -ona sal del mismo. 170. Un compuesto caracterizado porque es o-2-furil) met i 1 ] -1,2,4- oxadiazol - 5 ( 4H) - ona , del mismo. 173. Un compuesto caracterizado porque es o-2-furil)metil] - 3 - { 4 - [(2-hidro ietil) amino 5 -oxadiazol -3-il}-l,2,4- oxadiazol - 5 ( 4H) -oná sal del mismo. 174. Un compuesto caracterizado porque es o-2-furil)metil] - 1 -hidroxi-4- [ (2-xiet il ) amino] -1, 2 , 5-oxadiazol-3 - carboximida a sal del mismo.
MX2011000235A 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa. MX2011000235A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7887608P 2008-07-08 2008-07-08
US15087309P 2009-02-09 2009-02-09
PCT/US2009/049794 WO2010005958A2 (en) 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011000235A true MX2011000235A (es) 2011-02-23

Family

ID=41128289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011000235A MX2011000235A (es) 2008-07-08 2009-07-07 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa.

Country Status (37)

Country Link
US (11) US8088803B2 (es)
EP (3) EP3360873A1 (es)
JP (2) JP5465720B2 (es)
KR (5) KR101927291B1 (es)
CN (2) CN104042611B (es)
AR (1) AR072490A1 (es)
AU (6) AU2009268739B2 (es)
BR (2) BR122019015876B8 (es)
CA (2) CA3012229C (es)
CL (2) CL2009001554A1 (es)
CO (1) CO6341622A2 (es)
CR (1) CR11871A (es)
CY (1) CY1120617T1 (es)
DK (2) DK2824100T3 (es)
EA (2) EA029781B1 (es)
EC (1) ECSP11010798A (es)
ES (2) ES2524266T3 (es)
HK (2) HK1157692A1 (es)
HR (2) HRP20141094T1 (es)
HU (1) HUE036813T2 (es)
IL (2) IL210402A (es)
LT (1) LT2824100T (es)
ME (1) ME03065B (es)
MX (1) MX2011000235A (es)
MY (3) MY171866A (es)
NO (1) NO2824100T3 (es)
NZ (1) NZ590268A (es)
PE (1) PE20110308A1 (es)
PH (1) PH12014500947B1 (es)
PL (2) PL2824100T3 (es)
PT (2) PT2315756E (es)
RS (2) RS57132B1 (es)
SG (2) SG10201805844QA (es)
SI (2) SI2824100T1 (es)
SM (1) SMT201400179B (es)
TW (1) TWI453204B (es)
WO (1) WO2010005958A2 (es)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2559690T3 (pl) 2005-05-10 2016-09-30 Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2064207B1 (en) * 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
DK2824100T3 (en) 2008-07-08 2018-04-16 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indolamine-2,3-dioxygenase
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
GB0919757D0 (en) * 2009-11-12 2009-12-30 Johnson Matthey Plc Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
NO2694640T3 (es) 2011-04-15 2018-03-17
ES2651484T3 (es) 2011-11-09 2018-01-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno
GB201120860D0 (en) 2011-12-05 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Cancer immunotherapy
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
HUE049337T2 (hu) * 2013-11-08 2020-09-28 Incyte Holdings Corp Eljárás indolamin-2,3-dioxigenáz inhibitor elõállítására
EP3102237B1 (en) * 2014-02-04 2020-12-02 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
DK3126394T3 (da) 2014-03-31 2020-01-13 Hoffmann La Roche Anti-OX40-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
MA47849A (fr) 2014-05-28 2020-01-29 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
WO2015188085A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3169684B1 (en) * 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
CN105481789B (zh) * 2014-09-15 2020-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EA201790806A1 (ru) 2014-11-05 2017-11-30 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
WO2016100851A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
US9670205B2 (en) 2015-03-04 2017-06-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
MX2017011951A (es) * 2015-03-17 2018-06-15 Pfizer Derivados sustituidos de indol 3 novedosos, composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
WO2016155545A1 (zh) * 2015-03-31 2016-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
KR20170139064A (ko) 2015-04-21 2017-12-18 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 이미다조 이소인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의학적 용도
PL3303394T3 (pl) 2015-05-29 2020-11-16 Agenus Inc. Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania
US9891882B2 (en) * 2015-06-01 2018-02-13 Nagravision S.A. Methods and systems for conveying encrypted data to a communication device
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
US10239894B2 (en) 2015-07-02 2019-03-26 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20180271861A1 (en) * 2015-07-14 2018-09-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for a tumor comprising an ido inhibitor administered in combination with an antibody
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
KR20180086300A (ko) 2015-07-24 2018-07-30 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 1-메틸-d-트립토판의 염 및 프로드러그
CN107001271B (zh) * 2015-08-07 2019-05-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
BR112018003186A2 (pt) 2015-09-01 2018-09-25 Agenus Inc. anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso
CN107396498B (zh) 2015-09-14 2019-07-23 昂宝电子（上海）有限公司 用于发光二极管照明系统中的电流调节的系统和方法
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3370699A1 (en) * 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
EP3374517A1 (en) 2015-11-09 2018-09-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Screening assay to identify id01 and/or tdo modulators
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
PL3405212T3 (pl) 2016-01-19 2020-11-16 Pfizer Inc. Szczepionki przeciwnowotworowe
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
WO2017140835A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
EP3398942B1 (en) * 2016-02-25 2021-01-27 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted oxadiazole chemical compound and composition containing said chemical compound and use thereof
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
AU2017257377B2 (en) * 2016-04-29 2022-06-23 Iomet Pharma Ltd. Novel substituted imidazopyridine compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan-2,3-dioxygenase
EP3452450A1 (en) 2016-05-04 2019-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP6770098B2 (ja) 2016-05-27 2020-10-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｎｓ５ａ、ｎｓ５ｂまたはｎｓ３阻害剤を使用する、ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法
CA3024508A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Agenus Inc. Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
AR108586A1 (es) * 2016-06-10 2018-09-05 Lilly Co Eli Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol
CN106109472A (zh) * 2016-06-13 2016-11-16 中山大学 氯氮卓作为吲哚胺2,3-双加氧酶-1抑制剂的用途
AU2017306487A1 (en) * 2016-08-02 2019-02-21 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. IDO1 inhibitor and preparation method and application thereof
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
WO2018039430A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR20190040990A (ko) 2016-08-26 2019-04-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3515462B1 (en) 2016-09-19 2023-06-14 University of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
MA46529A (fr) 2016-10-11 2019-08-21 Agenus Inc Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation
JP2019533676A (ja) 2016-10-13 2019-11-21 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド トリプトファン代謝経路調節剤を含む免疫療法の方法および組成物
AU2017342536A1 (en) 2016-10-14 2019-05-02 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the Hepatitis B virus genome
WO2018072697A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
UY37466A (es) * 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
MA46770A (fr) 2016-11-09 2019-09-18 Agenus Inc Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation
US11168078B2 (en) 2016-11-28 2021-11-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA3046082A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
JP6992068B2 (ja) 2016-12-07 2022-02-03 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｔｌａ－４抗体およびそれらの使用方法
BR112019012589B1 (pt) 2016-12-22 2022-11-29 Calithera Biosciences Inc Compostos e composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer por meio da inibição de atividade de arginase e processo para a produção de composto
CN108218807A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 上海长森药业有限公司 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的砜脒及其制备方法和用途
BR112019014510A2 (pt) 2017-01-13 2020-02-18 Agenus Inc. Receptores de célula t que se ligam ao ny-eso-1 e métodos de uso dos mesmos
WO2018136437A2 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CN110461326A (zh) * 2017-03-29 2019-11-15 默沙东公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型经取代n’-羟基甲脒基-1,2,5-噁二唑化合物
WO2018187479A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN106967005B (zh) * 2017-04-07 2019-07-16 上海肇钰医药科技有限公司 一种能抑制ido的化合物、其制备方法及其用途
KR102629972B1 (ko) 2017-04-13 2024-01-29 아게누스 인코포레이티드 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN114920710A (zh) * 2017-04-27 2022-08-19 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
PL3618863T3 (pl) 2017-05-01 2023-11-06 Agenus Inc. Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
EP3651792A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Pfizer Inc Immunogenic compositions comprising cea muc1 and tert
EP3668880B1 (en) 2017-08-17 2021-10-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN107311956A (zh) * 2017-08-22 2017-11-03 合肥圣迪利克医药科技有限公司 一种艾卡跺司他合成方法
SG11202001319QA (en) 2017-09-04 2020-03-30 Agenus Inc T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (mll)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
JP2020533283A (ja) 2017-09-11 2020-11-19 アトッサ セラピューティクス，インク． エンドキシフェンを製造および使用する方法
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
ES2935729T3 (es) 2017-09-14 2023-03-09 Lankenau Inst Medical Res Métodos y composiciones para el tratamiento del cáncer
WO2019057104A1 (zh) * 2017-09-20 2019-03-28 上海翰森生物医药科技有限公司 一种双加氧酶抑制剂的盐及其制备方法和用途
CN109897011B (zh) * 2017-12-08 2023-10-31 上海华汇拓医药科技有限公司 一类ido抑制剂及其应用
CN109928922A (zh) * 2017-12-18 2019-06-25 成都华健未来科技有限公司 一类环己烷类化合物
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN109942565B (zh) 2017-12-20 2021-03-26 海创药业股份有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
MX2020007066A (es) 2018-01-05 2020-09-09 Dicerna Pharmaceuticals Inc Reduccion de la expresion de beta-catenina e ido para potenciar la inmunoterapia.
WO2019138107A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2019144859A1 (zh) * 2018-01-24 2019-08-01 南京柯菲平盛辉制药有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂，其制备方法及用途
CN110066253B (zh) * 2018-01-24 2023-06-23 江苏柯菲平医药股份有限公司 1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用
CN110577501A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 江苏柯菲平医药股份有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂，其制备方法及用途
US11591301B2 (en) 2018-02-02 2023-02-28 Hinova Pharmaceuticals Inc. Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, preparation method therefor and use thereof
CN108101899B (zh) * 2018-02-11 2021-01-26 中国药科大学 IDO1抑制剂Epacadostat中间体的制备方法
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
KR20200140867A (ko) 2018-04-06 2020-12-16 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US11065317B2 (en) 2018-04-26 2021-07-20 Agenus Inc. Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof
CN110407765B (zh) * 2018-04-28 2022-12-06 上海挚盟医药科技有限公司 1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109180603A (zh) * 2018-10-10 2019-01-11 中国药科大学 Epacadostat关键中间体的制备方法
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CN111617078B (zh) * 2019-02-28 2023-02-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 用于疾病治疗和/或预防的药物组合物、方法及其用途
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CN114245807A (zh) 2019-06-25 2022-03-25 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
CN110204537B (zh) * 2019-07-10 2021-10-08 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物
US20220259212A1 (en) 2019-07-11 2022-08-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
AU2020319875A1 (en) 2019-08-01 2022-02-17 Incyte Corporation A dosing regimen for an IDO inhibitor
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220076A (es) 2019-08-30 2022-06-24 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso
WO2021067181A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
CR20230071A (es) 2020-08-07 2023-04-11 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico
WO2022064526A1 (en) * 2020-09-25 2022-03-31 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid state forms of epacadostat and their processes for preparation thereof
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
US20240091202A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
US3553228A (en) * 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) * 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (es) 1973-09-05 1981-05-16
GB1501529A (en) * 1975-09-11 1978-02-15 Philagro Sa Derivatives of amidoximes
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) * 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
EP0132680B1 (de) * 1983-07-22 1987-01-28 Bayer Ag Substituierte Furazane
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
JPS6320710A (ja) 1986-07-11 1988-01-28 Matsushita Electric Ind Co Ltd 薄膜磁気ヘツドの製造方法
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
ES2051986T3 (es) 1988-07-05 1994-07-01 Akzo Nv Compuestos con actividad broncodilatadora.
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE122004000008I1 (de) 1991-06-14 2005-06-09 Genentech Inc Humanisierter Heregulin Antikörper.
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
SI9200344B (sl) 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) * 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
AU725609C (en) 1995-08-18 2002-01-03 Morphosys Ag Protein/(poly)peptide libraries
JPH11513679A (ja) 1995-10-17 1999-11-24 アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド 薬剤活性キナゾリン化合物
WO1997030047A1 (en) 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
US6395876B1 (en) 1997-12-05 2002-05-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
RU2193035C2 (ru) 1997-12-10 2002-11-20 Дайниппон Инк Энд Кемикалз, Инк. Производные оксима, средство для борьбы с заболеваниями растений, способ получения гидроксииминосоединения, способ получения производного оксима, гидроксииминосоединения
CN1131863C (zh) 1998-06-02 2003-12-24 住化武田农药株式会社 噁二唑啉衍生物及其作为杀虫剂的用途
CN1152031C (zh) 1998-08-11 2004-06-02 诺瓦提斯公司 具有血管生成抑制活性的异喹啉衍生物
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000052001A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0202401A3 (en) 1999-04-09 2003-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg Five-membered heterocyclic amidinec as prodrugs of thrombin inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
MXPA01012046A (es) 1999-05-24 2003-09-04 Mitsubishi Pharma Corp Compuestos de fenoxipropilamina.
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
DE60131138T2 (de) * 2000-01-13 2008-08-14 Amgen Inc., Thousand Oaks Antibakterielle mittel
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU1560802A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
HUP0400238A2 (hu) 2001-06-18 2004-07-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pirrolidin-oxadiazol- és tiadiazolszármazékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
IL160915A0 (en) 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
KR100926194B1 (ko) 2001-10-30 2009-11-09 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의스타우로스포린 유도체
EA007395B3 (ru) 2002-01-22 2018-02-28 Уорнер-Ламберт Компани Ллс 2-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНЫ
ATE353013T1 (de) 2002-02-19 2007-02-15 Pfizer Italia Srl Trizyklische pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor mittel
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2003087347A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
CA2484822A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2004204494B2 (en) 2003-01-09 2011-09-29 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
WO2004065416A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1606285A4 (en) 2003-03-27 2009-03-18 Lankenau Inst Medical Res IDO INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US7598287B2 (en) * 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
AU2004253868B2 (en) 2003-06-13 2011-06-16 Biogen Ma Inc. Aglycosyl anti-CD154 (CD40 ligand) antibodies and uses thereof
ATE536353T1 (de) 2003-08-20 2011-12-15 Vertex Pharma 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-imidazol- verbindungen als protein kinase inhibitoren
CA2536408A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
EP1758892B1 (en) 2004-06-10 2012-10-17 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PT1801108E (pt) 2004-09-08 2012-12-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Composto de morfolina para o tratamento de inflamações
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
AU2006244885B2 (en) * 2005-05-09 2011-03-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
PL2559690T3 (pl) 2005-05-10 2016-09-30 Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
AU2006265601A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
DE102005060466A1 (de) * 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070203140A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
EP2064207B1 (en) 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2121621B1 (en) 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
TW200845991A (en) * 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
CN101945867A (zh) 2007-12-19 2011-01-12 安姆根有限公司 作为细胞周期抑制剂的稠合吡啶、嘧啶和三嗪化合物
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
DK2824100T3 (en) * 2008-07-08 2018-04-16 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indolamine-2,3-dioxygenase
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
CN103429243B (zh) 2010-10-25 2016-06-08 G1治疗公司 Cdk抑制剂
ES2543569T3 (es) 2011-03-23 2015-08-20 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
HUE049337T2 (hu) 2013-11-08 2020-09-28 Incyte Holdings Corp Eljárás indolamin-2,3-dioxigenáz inhibitor elõállítására
EP3102237B1 (en) 2014-02-04 2020-12-02 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
WO2016054555A2 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
LT3328419T (lt) 2015-07-30 2021-11-10 Macrogenics, Inc. Pd-1 surišančios molekulės ir jų panaudojimo būdai
EA201890618A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Ферст Вэйв Байо, Инк. Способы и композиции для лечения состояний, ассоциированных с аномальными воспалительными ответами
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
JP2018020710A (ja) 2016-08-05 2018-02-08 三井造船株式会社 船舶用舵及び船舶
MX2020007066A (es) 2018-01-05 2020-09-09 Dicerna Pharmaceuticals Inc Reduccion de la expresion de beta-catenina e ido para potenciar la inmunoterapia.
AU2020319875A1 (en) 2019-08-01 2022-02-17 Incyte Corporation A dosing regimen for an IDO inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
TW201006827A (en) 2010-02-16
US20120058079A1 (en) 2012-03-08
ES2524266T3 (es) 2014-12-04
PH12014500947A1 (en) 2015-03-30
BRPI0915692B8 (pt) 2021-05-25
RS53688B9 (sr) 2020-01-31
HK1206029A1 (en) 2015-12-31
ES2665419T3 (es) 2018-04-25
MY177058A (en) 2020-09-03
SMT201400179B (it) 2015-01-15
HK1157692A1 (en) 2012-07-06
AU2020239772A1 (en) 2020-10-22
US20100015178A1 (en) 2010-01-21
SG192485A1 (en) 2013-08-30
CN104042611B (zh) 2019-05-14
SG10201805844QA (en) 2018-08-30
US11207302B2 (en) 2021-12-28
PE20110308A1 (es) 2011-06-10
US20170348289A1 (en) 2017-12-07
CY1120617T1 (el) 2019-12-11
DK2315756T5 (en) 2015-08-03
AU2018267589A1 (en) 2018-12-06
EP2315756A2 (en) 2011-05-04
EA201500530A1 (ru) 2015-08-31
US10034864B2 (en) 2018-07-31
US10369137B2 (en) 2019-08-06
EA201170161A1 (ru) 2011-08-30
AU2018200457A1 (en) 2018-02-08
AU2014210662A1 (en) 2014-08-28
ES2524266T9 (es) 2015-10-05
US20140315962A1 (en) 2014-10-23
ECSP11010798A (es) 2011-03-31
CA2743975A1 (en) 2010-01-14
US8822511B2 (en) 2014-09-02
SI2824100T1 (en) 2018-06-29
JP5819451B2 (ja) 2015-11-24
BRPI0915692B1 (pt) 2019-12-03
KR102031538B1 (ko) 2019-11-08
RS53688B1 (en) 2015-04-30
US20180177769A1 (en) 2018-06-28
US20150190378A1 (en) 2015-07-09
HRP20141094T1 (hr) 2015-01-16
US20160220543A1 (en) 2016-08-04
PT2824100T (pt) 2018-05-10
KR20180037325A (ko) 2018-04-11
PL2315756T3 (pl) 2015-02-27
MY192633A (en) 2022-08-29
HUE036813T2 (hu) 2018-07-30
IL210402A0 (en) 2011-03-31
NO2824100T3 (es) 2018-07-21
BR122019015876B8 (pt) 2021-07-27
IL210402A (en) 2015-02-26
IL235870A (en) 2016-05-31
JP2011527686A (ja) 2011-11-04
PL2824100T3 (pl) 2018-07-31
CN102164902A (zh) 2011-08-24
EP3360873A1 (en) 2018-08-15
CL2014000363A1 (es) 2014-08-01
AU2018267589B2 (en) 2020-06-25
US9320732B2 (en) 2016-04-26
KR20180133538A (ko) 2018-12-14
AR072490A1 (es) 2010-09-01
CA2743975C (en) 2018-09-11
MY171866A (en) 2019-11-05
PT2315756E (pt) 2014-12-16
EP2824100A1 (en) 2015-01-14
AU2009268739A1 (en) 2010-01-14
KR20160110969A (ko) 2016-09-23
EP2315756B1 (en) 2014-09-03
WO2010005958A3 (en) 2010-06-24
KR101927291B1 (ko) 2018-12-10
US20220331296A1 (en) 2022-10-20
IL235870A0 (en) 2015-01-29
DK2824100T3 (en) 2018-04-16
DK2315756T3 (da) 2014-10-13
CN102164902B (zh) 2014-07-23
KR101783004B1 (ko) 2017-09-28
KR20110031971A (ko) 2011-03-29
AU2016204914A1 (en) 2016-08-04
CO6341622A2 (es) 2011-11-21
JP2014114299A (ja) 2014-06-26
CA3012229C (en) 2020-11-10
SI2315756T1 (sl) 2014-12-31
AU2020239772B2 (en) 2022-09-15
KR101847107B1 (ko) 2018-04-10
US8088803B2 (en) 2012-01-03
LT2824100T (lt) 2018-05-10
HRP20180662T1 (hr) 2018-06-01
KR20170113707A (ko) 2017-10-12
CL2009001554A1 (es) 2009-10-30
JP5465720B2 (ja) 2014-04-09
ME03065B (me) 2019-01-20
US8993605B2 (en) 2015-03-31
KR101649548B1 (ko) 2016-08-19
NZ590268A (en) 2012-11-30
CN104042611A (zh) 2014-09-17
EP2824100B1 (en) 2018-02-21
US20190298700A1 (en) 2019-10-03
CR11871A (es) 2011-03-30
WO2010005958A2 (en) 2010-01-14
US9789094B2 (en) 2017-10-17
US8796319B2 (en) 2014-08-05
US20140023663A1 (en) 2014-01-23
CA3012229A1 (en) 2010-01-14
AU2009268739B2 (en) 2014-05-08
TWI453204B (zh) 2014-09-21
EA029781B1 (ru) 2018-05-31
EA022669B1 (ru) 2016-02-29
BR122019015876B1 (pt) 2020-03-10
US20210030722A1 (en) 2021-02-04
EP2315756B9 (en) 2015-07-22
PH12014500947B1 (en) 2015-03-30
RS57132B1 (sr) 2018-07-31
US10653677B2 (en) 2020-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011000235A (es) 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa.
JP6883079B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤の合成のためのプロセス
CA2634198C (en) N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration