BR122019015876B1 - Compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, composição, bem como seus usos - Google Patents

Compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, composição, bem como seus usos Download PDF

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Abstract

a presente invenção se dirige aos derivados de 1,2,5-oxa-diazol, e suas composições, que são inibidores de indolamina 2,3-dioxigenase e são úteis para o tratamento de câncer e outros distúrbio, e para processos e intermediários para produzir tais derivados de 1,2,5-oxadiazol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS DE 1,2,5-OXADIAZÓIS, COMPOSIÇÃO, BEM COMO SEUS USOS".
Dividido do PI0915692-5, depositado em 07.07.2009.
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção é direcionada aos derivados de 1,2,5-oxadiazol que são inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase e são úteis no tratamento de câncer e outras doenças e aos processos e intermediários para fazer o mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O triptofano (Trp) é um aminoácido essencial necessário para a biossíntese de proteínas, niacina e do neurotransmissor 5-hidróxitriptamina (serotonina). A enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (também conhecida como INDO ou IDO) catalisa a primeira etapa de limitação de taxa na degradação de L-triptofano para N-formil-quinurenina. Em células humanas, uma depleção de Trp resultante da atividade de IDO é um mecanismo efetor antimicrobiano induzível por interferon gama proeminente (IFN-γ). A estimulação de IFN-γ induz a ativação da IDO, que leva a uma depleção de Trp que detém, assim, o crescimento de patógenos intracelulares dependentes de Trp, tais como Toxoplasma gondii e Chlamydia trachomatis. A atividade de IDO também tem um efeito antiproliferativo em muitas células tumorais, e indução de IDO tem sido observada in vivo durante a rejeição de tumores alogênicos, indicando um possível papel para esta enzima no processo de rejeição do tumor (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med Bi-ol., 467: 517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
[003] Tem-se observado que as células HeLa co-cultivadas com linfócitos do sangue periférico (PBLs) adquirem um fenótipo imuno-inibitório através de aumento da regulação da atividade de IDO. Uma redução na proliferação de PBL durante o tratamento com (IL2), inter- leucina-2 acreditou-se que resulta da IDO liberada pelas células tumorais, em resposta à secreção de IFNG pelos PBLs. Este efeito foi revertido pelo tratamento com 1-metil-triptofano (1MT), um inibidor de IDO específico. Foi proposto que a atividade de IDO nas células tumorais pode servir para prejudicar a resposta antitumoral (Logan et al., 2002, Imunology, 105:. 478-87).
[004] Recentemente, um papel imunorregulatório de depleção de Trp tem recebido muita atenção. Diversas linhas de evidência sugerem que IDO está envolvido na indução de tolerância imunológica. Estudos de gestação dos mamíferos, resistência ao tumor, infecções crônicas e doenças auto-imunes têm mostrado que as células que expressam IDO podem suprimir as respostas das células T e promover a tolerância. O catabolismo de Trp acelerado tem sido observado em doenças e distúrbios associados à ativação de imunização celular, tal como infecção, malignidade, doenças auto-imunes e AIDS, bem como durante a gravidez. Por exemplo, níveis aumentados de IFNs e níveis elevados de metabolitos de Trp urinários foram observados em doenças auto-imunes; tem sido postulado que a depleção sistêmica ou local de Trp que ocorrem em doenças auto-imunes pode estar relacionada com os sintomas de degeneração e perda dessas doenças. Em apoio a esta hipótese, altos níveis de IDO foram observados em células isoladas das articulações sinovial e artrítica. IFNs também são elevados em pacientes de vírus da imunodeficiência humana (HIV) níveis de IFN em ascensão estão associados a um prognóstico de piora. Consequentemente, foi proposto que IDO seja induzido cronicamente pela infecção por HIV, e é ainda maior por infecções oportunistas, e que a perda crônica de Trp inicia mecanismos responsáveis pela caquexia, demência e diarréia e, possivelmente, a imunossupressão dos pacientes com AIDS (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Para este fim, foi mostrado recentemente que a inibição de IDO pode au mentar os níveis de células T vírus-específicas e, concomitantemente, reduzir o número de macrófagos infectados por vírus em um modelo do rato de HIV (Portula et al., 2005, Blood, 106: 2382-90).
[005] Acredita-se que IDO desempenha um papel nos processos imunossupressivos que evitam a rejeição do feto no útero. A mais de 40 anos, observou-se que, durante a gestação, o concepto de mamífero geneticamente diferente sobrevive, apesar do que seria previsto pela imunologia de transplante de tecidos (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). A separação anatômica da mãe e feto e imaturidade antigênica do feto não podem explicar totalmente a sobrevivência do aloenxerto fetal. A atenção recente tem focado sobre a tolerância imunológica da mãe. Devido ao fato de IDO ser expresso por células sinciciotrofoblásticas humanas e concentração de triptofano sistêmica cair durante a gravidez normal, foi formulada a hipótese de que a expressão de IDO na interface materno-fetal é necessária para evitar a rejeição imunológica dos aloenxertos fetais. Para testar esta hipótese, ratas grávidas (gestantes de fetos singeneicos ou alogênicos) foram expostas a 1MT, e foi observada uma rejeição induzida por célula T rápida de todos os conceptos alogênicos. Portanto, por catabolização de triptofano, o concepto de mamíferos parece suprimir a atividade de células T e defende-se contra a rejeição, e bloqueando o catabolismo de triptofano durante a gravidez murina permite que as células T maternas provoquem a rejeição do aloenxerto fetal (Munn, et al., 1998, Science, 281: 1191-3).
[006] Outra evidência para um mecanismo de resistência imuno-lógica tumoral com base na degradação do triptofano por IDO vem da observação de que a maioria dos tumores de humano expressa consti-tutivamente IDO, e que a expressão de IDO pelas células do tumor de rato imunogênico impede a sua rejeição pelas ratas pré-imunizadas. Este efeito é acompanhado por uma falta de acúmulo de células T es pecíficas no local do tumor e pode ser parcialmente revertido por tratamento sistêmico dos ratos com um inibidor de IDO, na ausência de toxicidade visível. Assim, foi sugerido que a eficácia da vacinação terapêutica de pacientes com câncer pode ser melhorada pela administração concomitante de um inibidor de IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Também foi mostrado que o inibidor de IDO, 1-MT, pode sinergizar com agentes quimioterápicos para reduzir o crescimento tumoral em ratos, sugerindo que a inibição de IDO também pode aumentar a atividade antitumoral das terapias citotóxicas convencionais (Muller et al., 2005, Nature Med., 11: 312-9).
[007] Um mecanismo que contribui para a falta de resposta imu-nológica em direção aos tumores pode ser a apresentação de antíge-nos tumorais por APCs de hospedagem tolerogênica. Um subconjunto de células que apresentam antígeno que expressa IDO humano (APCs), que CD123 (IL3RA) coexpresso e CCR6 e proliferação de célula T inibida também foram descritos. Tanto células dendríticas positivas em CD123 imaturo e imaturo suprimiram a atividade da célula T e esta atividade supressiva de IDO foi bloqueada por 1MT (Munn, et al., 2002, Science, 297: 1867-70). Também foi mostrado que os nódulos linfáticos de drenagem de tumor de rato (TDLNs) contêm um subconjunto de células dendríticas plasmocitoides (PDCs) que expressam constitutivamente níveis de imunossupressores IDO. Apesar de compreender apenas 0,5% das células de nódulos linfáticos, in vitro, estas pDCs suprimiram potencialmente as respostas das células T aos antí-genos apresentados pelas próprias pDCs e também, de forma dominante, suprimiu as respostas das células T a antígenos de terceiros apresentados por APCs não supressivas. Dentro da população de pDCs, a maioria da atividade da atividade supressora mediada por IDO segregado com um novo subconjunto de pDCs co-expressando o marcador de linhagem B, CD19. Assim, foi formulada a hipótese de que a supressão mediada por IDO por pDCs em TDLNs cria um mi-croambiente local que é potencialmente supressor de respostas de célula T antitumoral de hospedagem (Munn, et al., 2004, J. Clin In-vest., 114 (2): 280 -90).
[008] O IDO degrada a fração de indol de triptofano, serotonina e melatonina e inicia a produção de metabólitos neuroativos e imunorre-gulatórios, conhecidos coletivamente como quinureninas. Por depleção local de triptofano e aumento de quinureninas proapoptóticas, IDO expresso pelas células dendríticas (DCs) pode afetar grandemente a proliferação de células T e a sobrevivência. A indução de IDO em DCs poderia ser um mecanismo comum de tolerância delecional acionada por células T reguladoras. Porque essas respostas tolerogênicas podem ser esperadas para operar em uma variedade de condições fisio-patológicas, o metabolismo do triptofano e produção de quinurenina podem representar uma interface crucial entre os sistemas imunológi-co e nervoso (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8). Nos estados de ativação imunológica persistente, a disponibilidade de Trp livre de soro é diminuída e, como uma consequência da produção de serotonina reduzida, funções serotoninérgicas podem também ser afetadas (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
[009] Curiosamente, a administração de interferon-α tem sido observada para induzir efeitos colaterais neuropsiquiátricos, tais como sintomas depressivos e alterações na função cognitiva. A influência direta sobre a neurotransmissão serotoninérgica pode contribuir para estes efeitos colaterais. Além disso, devido à ativação de IDO levar a níveis reduzidos de triptofano, o precursor da serotonina (5-HT), IDO pode desempenhar um papel nestes efeitos colaterais neuropsiquiátri-cos pela redução da síntese de 5-HT central. Além disso, os metaboli-tos de quinurenina tais como 3-hidróxi-quinurenina (3-OH-KYN) e ácido quinolínico (QUIN) têm efeitos tóxicos sobre a função cerebral. 3- OH-KYN é capaz de produzir o estresse oxidativo, pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), e QUIN pode produzir hiperestimulação de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) do hipocampo, que leva à apoptose e atrofia do hipocampo. Tanto a superprodução de ROS e a atrofia do hipocampo causada pela supe-restimulação de NMDA têm sido associadas com a depressão (Wi-chers e Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci, 29: 11-17). Consequentemente, a atividade de IDO pode desempenhar um papel na depressão.
[0010] Pequenos inibidores da molécula de IDO estão sendo desenvolvidos para tratar ou prevenir doenças relacionadas ao IDO, tais como aquelas descritas acima. Por exemplo, oxadiazol e outros inibidores de IDO heterocíclicos são relatados em US 2006/0258719 e US 2007/0185165. A publicação de PCT WO 99/29310 relata métodos para alterar a imunidade mediada por célula T que compreende alterar concentrações extracelulares locais de metabólitos do triptofano e triptofano, utilizando um inibidor de IDO tal como 1-metil-DL-triptofano, p-(3-benzofuranil)-DL-alanina, p-[3-benzo(b)tienil]-DL-alanina e 6-nitro-L-triptofano) (Munn, 1999). Estão relatadas em WO 03/087347, também publicado como patente européia 1501918, métodos para fazer células que apresentam antígeno para aumentar ou reduzir a tolerância à célula T (Munn, 2003). Compostos que têm atividade inibitória de indole-amina-2,3-dioxigenase (IDO) são relatados adicionalmente em WO 2004/094409; e US N° 2004/0234623 é dirigida a métodos de tratamento de um sujeito com um câncer ou uma infecção pela administração de um inibidor da indoleamina-2,3-dioxigenase em combinação com outras modalidades terapêuticas.
[0011] À luz dos dados experimentais que indicam um papel para IDO na imunossupressão, resistência e/ou rejeição ao tumor, infecções crônicas, infecção pelo HIV, AIDS (incluindo as suas manifesta ções, tais como caquexia, demência e diarréia), doenças ou distúrbios auto-imunes (tais como artrite reumatoide) e tolerância imunológica e prevenção de rejeição do feto no útero, agentes terapêuticos alvejados na supressão da degradação do triptofano pela atividade de IDO de inibição são desejáveis. Inibidores de IDO podem ser usados para ativar células T e, portanto, aumentar a ativação das células T quando as células T são suprimidas pela gravidez, malignidade ou um vírus tal como o HIV. A inibição de IDO também pode ser uma estratégia terapêutica importante para pacientes com doenças ou distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricas tais como a depressão. Os compostos, composições e métodos no presente documento ajudam a atender a necessidade atual de moduladores de IDO.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção fornece, entre outras coisas, inibidores de IDO da fórmula I: ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que as variáveis constitutivas são definidas no presente documento.
[0013] A presente invenção também fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0014] A presente invenção fornece adicionalmente um método de atividade de inibição de indoleamina 2,3-dioxigenase que compreende contatar a indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) com um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0015] A presente invenção fornece adicionalmente um método de inibição da imunossupressão em um paciente que compreende admi nistrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0016] A presente invenção fornece adicionalmente um método de tratamento do câncer, infecção viral, depressão, uma doença neuro-degenerativa, trauma, cataratas relacionada à idade, rejeição de órgãos transplantados ou uma doença auto-imune em um paciente que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste.
[0017] A presente invenção fornece adicionalmente um método de tratamento de melanoma em um paciente, que compreende administrar ao dito paciente quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0018] A presente invenção fornece adicionalmente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia.
[0019] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de um medicamento para uso em terapia.
[0020] A presente invenção fornece adicionalmente processos intermediários de preparação dos mesmos, e composições que contêm os mesmos, que são úteis na preparação de um composto da fórmula F15: [0021] A presente invenção fornece adicionalmente processos intermediários de preparação dos mesmos, e composições que contêm os mesmos, que são úteis na preparação de um composto da fórmula F19: [0022] A presente invenção fornece adicionalmente processos intermediários de preparação dos mesmos, e composições que contêm os mesmos, que são úteis na preparação de um composto de fórmula F28: BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0023] A figura 1 mostra uma característica padrão de XRPD do composto da invenção preparado no exemplo 1.
[0024] A figura 2 mostra uma característica de termograma de DSC do composto da invenção preparado no exemplo 1.
[0025] A figura 3 mostra as características de dados de TGA do composto da invenção preparado no exemplo 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0026] A presente invenção fornece, entre outras coisas, inibidores de IDO da fórmula I: ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: [0027] R1 é NH2 ou CH3;
[0028] R2 é Cl, Br, CF3, CH3 ou CN;
[0029] R3 é H ou F, e [0030] n é 1 ou 2.
[0031] Em algumas modalidades, R1 é NH2.
[0032] Em algumas modalidades, R1 é CH3.
[0033] Em algumas modalidades, R2 é Cl.
[0034] Em algumas modalidades, R2 é Br.
[0035] Em algumas modalidades, R2 é CF3.
[0036] Em algumas modalidades, R2 é CH3.
[0037] Em algumas modalidades, R2 é CN.
[0038] Em algumas modalidades, R3 é H.
[0039] Em algumas modalidades, R3 é F.
[0040] Em algumas modalidades, n é 1.
[0041] Em algumas modalidades, n é 2.
[0042] Os compostos da presente invenção podem existir em várias formas sólidas. Conforme utilizado no presente documento "forma sólida" significa se referir a um sólido caracterizado por uma ou mais propriedades, tais como, por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade, cristalinidade, higroscopicidade, teor de água, características de TGA, características de DSC, características de DVS, características de XRPD, etc. Formas sólidas, por exemplo, podem ser amor-fas, cristalinas ou suas misturas.
[0043] Diferentes formas sólidas cristalinas geralmente têm reticu-lados/látices cristalinos diferentes (por exemplo, as células de unidade) e, geralmente como resultado, têm diferentes propriedades físicas. Em alguns casos, diferentes formas sólidas cristalinas têm teor de água ou solvente diferente. Os reticulados/látices cristalinos diferentes podem ser identificados por métodos de caracterização de estado sólido, tais como por difração de raio X em pó (XRPD). Outros métodos de caracterização, tais como calorimetria exploratória diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA), sorção dinâmica de vapor (DVS) e outros ainda ajudam a identificar a forma sólida, bem como ajudam a determinar a estabilidade e o teor de água/solvente.
[0044] Em um aspecto, a presente invenção fornece várias formas sólidas de 4-({2-[(aminosulfonil)amino]etil}amino)-M-(3-bromo-4-fluor-fenil)-M'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbóximidamida (vide Exemplo 1). Em algumas modalidades, a forma sólida é um sólido cristalino Em algumas modalidades, a forma sólida é substancialmente anidro (por exemplo, contém menos do que aproximadamente 1% de água, menos do que aproximadamente 0,5% de água, menos do que aproximadamente 1,5% de água, menos do que aproximadamente 2% de água). Em algumas modalidades, a forma sólida é caracterizada por um ponto de fusão de, ou um endoterma de DSC centrado em, aproximadamente 162 a aproximadamente 166°C. Em algumas modalidades, a forma sólida é caracterizada por um ponto de fusão de, ou um endoterma de DSC centrado em, aproximadamente 164°C. Em algumas modalidades, a forma sólida tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 2. Em modalidades adicionais, a forma sólida tem pelo menos um, dois ou três picos de XRPD, em termos de 2-teta, selecionados entre aproximadamente 18.4°, aproximadamente 18.9°, aproximadamente 21.8°, aproximadamente 23.9°, aproximadamente 29.2° e aproximadamente 38.7°. Em modalidades adicionais, a forma sólida, tem um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na figura 1.
[0045] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição que compreende uma forma sólida de 4-({2-[(aminosulfonil) ami-no]etil}amino)-M-(3-bromo-4-fluorofenil)-M'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-car-bóximidamida (vide Exemplo 1). A composição pode compreender pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 75%, pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 95% ou pelo menos aproximadamente 99% por peso da forma sólida. A composição também pode conter um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a forma sólida é substancialmente purificada.
[0046] Um padrão de XRPD de reflexões (picos) é geralmente considerado uma impressão digital de uma determinada forma cristalina. É sabido que as intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar bastante, dependendo, entre outras coisas, da técnica de preparo da amostra, distribuição de tamanho de cristal, vários filtros utilizados, o processo de montagem da amostra e o instrumento particular empregado. Em alguns casos, novos picos podem ser observados ou picos existentes poderão desaparecer, dependendo do tipo de instrumento ou as configurações. Conforme utilizado no presente documento, o termo "pico" refere-se a uma reflexão que tem uma altu-ra/intensidade relativa de pelo menos aproximadamente 4% da altu-ra/intensidade de pico máxima. Além disso, a variação de instrumentos e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Consequentemente, as atribuições de pico, como as aqui relatadas, podem variar em mais ou menos aproximadamente 0.2° (2-teta); e o termo "substancialmente", conforme usado no contexto de XRPD no presente documento significa abranger as variações mencionadas acima.
[0047] Da mesma forma, as leituras de temperatura em conexão com o DSC, TGA, ou outras experiências termais podem variar de aproximadamente ± 3°C, dependendo do instrumento, ajustes particulares, preparação da amostra, etc. Consequentemente, uma forma cristalina relatada no presente documento que tem um termograma de DSC "substancialmente" como mostrado em qualquer uma das figuras é entendido para acomodar tal variação.
[0048] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituin-tes de compostos da invenção podem ser descritos em grupos ou em intervalos. Pretende-se especificamente que a invenção inclua cada e toda subcombinação individual dos elementos desses grupos e intervalos.
[0049] Pretende-se que os compostos da invenção sejam estáveis. Conforme utilizado no presente documento, "estável" refere-se a um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza da mistura de reação, de preferência capaz de formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0050] É observado ainda que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto das modalidades separadas, também podem ser providas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma modalidade individual, também podem ser providas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada.
[0051] Os compostos da invenção são intencionados adicionalmente a incluir todos os isômeros geométricos possíveis. Cis e trans isômeros geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Uma ligação em um diagrama de estrutura representado por uma linha ondulada "^/v'" pretende indicar que a estrutura representa o cis ou o trans isômero ou uma mistura dos cis e trans isômeros em qualquer proporção.
[0052] Compostos da invenção incluem também formas tautoméri-cas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma única ligação com uma ligação dupla adjacente, juntamente com a migração concomitante de um próton.
[0053] Compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Os isótopos incluem aqueles átomos que tem o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem o trítio e o deutério.
[0054] Em algumas modalidades, os compostos da invenção e seus sais, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente em que ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições que contêm pelo menos aproximadamente 50%, pelo menos aproximadamente 60%, pelo menos aproximadamente 70%, pelo menos aproximadamente 80%, pelo menos aproximadamente 90%, pelo menos aproximadamente 95%, pelo menos aproximadamente 97% ou pelo menos aproximadamente 99% por peso do composto da invenção ou seu sal. Métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0055] A presente invenção também inclui os sais dos compostos descritos no presente documento. Como usado no presente documento, "sais" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado por meio da conversão de um ácido existente ou fração de base para a sua forma de sal. Exemplos de sais incluem, mas não estão limitados ao, ácido mineral (tal como o HCl, HBr, H2SO4) ou sais ácido orgânicos (tal como o ácido acético, ácido benzóico, ácido trifluoracético) de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos (tais como Li , Na, K, Mg, Ca) ou orgânicos (como trial-quilmônio) de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e assim por diante. Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma fração acídica ou básica por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados pela reação do ácido livre ou formas de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido adequado na água ou em um solvente orgânico, ou numa mistura dos dois, geralmente meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila (ACN) são os preferenciais.
[0056] Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" da presente invenção incluem um subconjunto de "sais" descrito acima que são sais ató-xicos convencionais do composto parental formado, por exemplo, de ácidos atóxicos orgânicos ou inorgânicos. Listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais está incorporada por referência no presente documento, na sua totalidade. A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico de som, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais, sem excessiva toxicidade, irritação, reações alérgicas ou outro problema ou complicação, compatível com um benefício razoável/razão de risco. Métodos de Sínteses [0057] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de maneiras conhecidas de um versado na técnica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando-se os métodos como descritos a seguir abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na arte da química orgânica sintética ou variações nela como apreciadas por aqueles versados na técnica.
[0058] Os compostos dessa invenção podem ser preparados a partir de matérias-primas prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que onde condições de processamento preferenciais ou típicas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, razões molares dos reagentes, solventes, pressão, etc.) são dadas, outras condições de processamento também podem ser utilizadas, salvo indicação contrária. Condições ótimas de reação podem variar de acordo com os reagentes em particular ou solvente usado, mas essas condições podem ser determinadas por um versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[0059] Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios es-pectroscópicos, tais como a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível) ou espectrometria de massa; ou por cromatografia, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada delgada. Os compostos obtidos pelas reações podem ser purificados por qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, cromatografia (pressão média) em um absorvente adequado (por exemplo, sílica-gel, alumina e outros) HPLC, ou cromatografia em camada delgada preparativa; destilação, sublimação, trituração ou recristalização.
[0060] A preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção dos grupos de proteção adequados pode ser prontamente determinada por um versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Wuts e Greene, Greene's Protective Groups em Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons: New York, 2006, que está incorporado por referência no presente documento, em sua totalidade.
[0061] As reações dos processos descritos no presente documento podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reati vos com as matérias-primas (reagentes), os intermediários ou produtos às temperaturas em que as reações são realizadas, ou seja, temperaturas que podem variar entre a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação, solvente(s) apropria-do(s) para essa etapa de reação particular pode ser selecionado. Os solventes apropriados incluem água, alcanos (tais como pentanos, he-xanos, heptanos, ciclo-hexanos, etc., ou uma mistura dos mesmos), solventes aromáticos (tais como benzeno, tolueno, xileno, etc.), alcoóis (tais como metanol, etanol, isopropanol, etc.), éteres (tais como dial-quiléteres, metil terc-butil éter (MTBE), tetra-hidrofurano (THF), dioxa-no, etc.), ésteres (tais como acetato de etila, acetato de butila, etc.), solventes halogenados (tais como diclorometano (DCM), clorofórmio, dicloroetano, tetracloroetano), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxi-do (DMSO), acetona, acetonitrila (ACN), hexametilfósforamida (HMPA) e N-metil pirrolidona (NMP). Tais solventes podem ser usados seja em suas formas molhadas ou anidro.
[0062] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser realizada por qualquer um dos vários métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui recristalização fracionada usando um "ácido de resolução quiral", que é opticamente ativo, ácido orgânico que forma sal. São agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracionada, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. A resolução de misturas racêmicas também pode ser realizada pela eluição em coluna revestida com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição apropriada pode ser determinada por um versado na técnica.
[0063] Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando os caminhos de reação e técnicas, conforme descrito abaixo.
[0064] Os processos e intermediários da presente invenção são úteis na preparação de inibidores de IDO. Um esquema geral para a preparação de compostos F15 da invenção são descritos no esquema 1.
Esquema 1 [0065] Referindo-se agora ao esquema 1, a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula F15, ou um sal deste, em que R2 é Cl, Br, CF3, CH3 ou CN; R3 é H ou F; e n é 1 ou 2, pela reação de um composto da fórmula F13, ou um sal deste, em que Pg1 é um grupo de proteção amino, com um agente de desproteção amino (Etapa M) para proporcionar um composto da fórmula F14, ou um sal deste; e reagir 0 composto da fórmula F14 com uma base (Etapa N) para proporcionar 0 composto da fórmula F15. O composto da fórmula F15 pode ser purificado por trituração ou recristalização usando sol- ventes tais como água, etanol, MTBE ou uma combinação destes. [0066] Em algumas modalidades, R2 é Br, R3 é F, e n é 1.
[0067] Em algumas modalidades, R2 é Br, R3 é F, e n é 2.
[0068] Em algumas modalidades, R2 é Cl, R3 é F, e n é 1.
[0069] Em algumas modalidades, R2 é Cl, R3 é F, e n é 2.
[0070] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é F, e n é 1.
[0071] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é F, e n é 2.
[0072] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é H, n é 1.
[0073] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é H, n é 2.
[0074] Em algumas modalidades, R2 é CN, R3 é F, e n é 1.
[0075] Os grupos de proteção amino são regularmente utilizados na síntese orgânica para evitar reações indesejadas de um grupo amino ao executar uma transformação desejada. Os grupos de proteção amino permitem fácil ligação covalente a um átomo de nitrogênio, bem como a clivagem seletiva do átomo de nitrogênio. Diversos grupos de proteção amino, classificados em geral como alcóxicarbonila (tal como etóxicarbonila, terc-butóxicarbonila (Boc), benzilóxicarbonila (Cbz), 9-fluorenilmetilóxicarbonila (Fmoc) e outros), acila (tais como acetila (Ac), benzoila (Bz) e outros), sulfonila (tais como metanosulfonila, tri-fluormetanosulfonil e outros), arilalquila (tais como benzila, difenilmeti-la, trifenilmetila (tritil) e outros), alquenilalquila (tal como allila, prenil e outros), diarilmetilenoila (tal como (C6H5)2C=N e outros) e silila (tal como terc-butildimetilsilila, tri-isopropilsilil e outros), são conhecidos por uma pessoa versada na técnica. A química dos grupos de proteção amino pode ser encontrada em Wuts e Greene, Greene's Protective Groups em Organic Synthesis, 4th Ed., pp 696-926, John Wiley & Sons: New York, 2006. Em algumas modalidades, Pg1 pode ser alcóxicarbo-nila (tal como terc-butóxicarbonil).
[0076] Os grupos de proteção amino descritos acima podem ser convenientemente removidos usando muitos agentes de desproteção amino disponíveis que são específicos para os diversos grupos mencionados acima, sem afetar outras partes desejadas do composto. O grupo terc-butóxicarbonil pode ser removido (por exemplo, hidrolisado) do átomo de nitrogênio, por exemplo, por tratamento com um ácido (tal como o ácido trifluoracético, ácido toluenossulfônico, ácido hidroclórico e outros); uma combinação de reagentes (por exemplo, mistura de cloreto de acetil e metanol), conhecido por gerar um ácido; ou um ácido de Lewis (por exemplo, BF3*Et2O). O grupo benzilóxicarbonil pode ser removido (por exemplo, hidrogenolizado) do átomo de nitrogênio, por exemplo, por tratamento com hidrogênio e um catalisador (tal como paládio em carbono). Em algumas modalidades, o agente de despro-teção amino pode ser ácido trifluoracético. Em algumas modalidades, o agente de desproteção amino contém ácido trifluoracético e >0,5% por volume de água, por exemplo, > 1,0% por volume de água, >1,5% por volume de água, >2,0% por volume de água, de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% por volume de água, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% por volume de água ou de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% em volume de água. Em algumas modalidades, o agente de desproteção amino pode ser uma mistura de ácido trifluoracético e água em uma razão volumétrica de aproximadamente 98:2. Em algumas modalidades, o agente de des-proteção amino pode ser ácido hidroclórico, opcionalmente em um solvente (tal como água, THF ou dioxano). Em tais modalidades, o ácido hidroclórico pode estar presente em uma concentração de aproximadamente 4 N, por exemplo, aproximadamente 1 N, aproximadamente 2 N, aproximadamente 3 N, aproximadamente 5 N, aproximadamente 6 N, aproximadamente 7 N, aproximadamente 8 N, aproximadamente 9 N ou aproximadamente 10 N. Em algumas modalidades, a desprote-ção pode ser realizada em um álcool (tal como isopropanol). Em algumas modalidades, a Etapa M (Esquema 1) pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C para aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[0077] Uma base pode ser usada para a conversão (por exemplo, hidrólise) do anel de oxadiazolona na F14 para revelar a amidoxima na F15, opcionalmente em um solvente (Etapa N, Esquema 1). A proteção da amidoxima como a oxadiazolona pode ser útil para evitar reações adversas do grupo hidroxil ou daquele da amidoxima como um todo. A base pode ser seja uma base orgânica, tal como uma amina acíclica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA), etc.) ou uma amina cíclica (por exemplo, pirrolidina, piperidina, etc.); ou uma base inorgânica, tal como os alcalinos (por exemplo, NaOH, Li-OH, KOH, Mg (OH)2, etc.). A base pode ser disponibilizado na forma de uma resina (tal como Amberlite® e outras). Em algumas modalidades adicionais, a base pode ser provida na forma de uma solução em água, tal como aproximadamente solução de 2N (por exemplo, aproximadamente solução de 0.5N, aproximadamente solução de 1N, aproximadamente solução de 1.5N, aproximadamente solução de 2.5N, de solução de aproximadamente de 3N a aproximadamente 5N, de solução de aproximadamente 5N a aproximadamente 10N). Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal alcalino (tal como, hidróxido de sódio). Em algumas modalidades, a base pode ser uma solução de 2N NaOH em água. Em algumas modalidades, o solvente pode ser o metanol ou tetra-hidrofurano (THF). Em algumas modalidades, a etapa N (Esquema 1) pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[0078] Na etapa L (Esquema 1), o composto da fórmula F13 pode ser obtido pelo tratamento de um composto da fórmula F12, ou um sal deste, com Pg1-NH- cloreto de sulfonila, opcionalmente em um solvente, seguido pelo tratamento da mistura de resolução com uma base orgânica para proporcionar o composto da fórmula F13. Esta etapa L (Esquema 1) transforma uma amina primária F12 em uma sulfonil uréia F13 usando um cloreto de amino-sulfonil protegido (Pg1-NH-SO2Cl). O cloreto de amino-sulfonil protegido pode ser preparado e imediatamente utilizado na reação com F12. O grupo de proteção pode ser selecionado de qualquer um dos grupos de proteção conhecidos na técnica para proteger aminas ou sulfonamidas (supra). Em algumas modalidades, Pg1 pode ser um grupo alcóxicarbonila (tal como ferc-butóxicarbonil). Em tais modalidades, o alcóxicarbonil NH-cloreto sulfonil pode ser obtido pela reação de um álcool (tal como etanol, álcool ferc-butil e outros) com clorossulfonil isocianato (ClS(O)2NCO). Os solventes adequados para essa reação incluem, mas não estão limitados a, solventes halogenados, tais como o diclorometano e outros. A base orgânica pode ser qualquer base que sirva para neutralizar o HCl gerado durante a reação da amina primária tal como F12 e o cloreto amino-sulfonil protegido. A base orgânica pode incluir aminas terciárias acíclicas tal como tri(C1-6)alquilamina (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) e outros), aminas terciárias cíclicas (por exemplo, N-metil-piperidina, 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (DABCO) e outros). Em algumas modalidades, a base orgânica pode ser trietilami-na. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C ou de aproximadamente 45°C a 60°C. [0079] Os compostos orgânicos podem ser reduzidos a um estado de oxidação inferior pelo uso de agentes de redução. A redução geralmente envolve a adição de átomos de hidrogênio ou a remoção de átomos de oxigênio de um grupo. Azidas orgânicas tal como F11 podem ser reduzidas a aminas tal como F12 (Etapa K, Esquema 1) pela adição de hidrogênio, seja na forma de hidrogênio elementar ou usando um reagente hidreto (tais como NaBH4, LiAlH4 e outros); usando trifenilfosfina; ou usando uma combinação de iodeto de sódio, clorotri-metilsilano e metanol. Em algumas modalidades, o composto da fórmula F12 pode ser obtido pela redução de um composto da fórmula F11, ou um sal deste. Em algumas modalidades, a redução pode ser realizada na presença de iodeto de sódio, clorotrimetilsilano e metanol. Em algumas modalidades, a razão molar de iodeto de sódio e clorotri-metilsilano pode ser de aproximadamente 1,0, por exemplo, aproximadamente 0,9, aproximadamente0,95, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,05 ou aproximadamente 1,1. Em algumas modalidades, clorotrimetilsilano pode ser adicionado à mistura da F11, iodeto de sódio e metanol como uma solução em metanol. Em algumas modalidades, a etapa K (Esquema 1) pode ser realizada em aproximadamente temperatura ambiente, por exemplo, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C ou de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C.
[0080] Os compostos de amino F12, em alguns casos, podem provar um desafio para obter em forma substancialmente pura como determinado por HPLC ou espectroscopia de RMN e outros. Embora não pretendendo ser vinculado por teoria, acredita-se que algumas dessas aminas possam ser difíceis de purificar por cromatografia em sílica-gel devido á alta afinidade aumentada ao sílica-gel ou devido à degrada ção indesejada durante a depuração. Em tais modalidades, referindo-se agora ao esquema 2, o composto da fórmula F12 pode ser purificado pela reação do composto da fórmula F12 com um agente de proteção amino para proporcionar um composto da fórmula F12', ou um sal do mesmo, em que Pg2N é uma amina protegida. Essa proteção (Etapa K') pode ser seguida pela purificação do composto da fórmula F12' para prover um composto purificado da fórmula F12' e reagir o composto purificado da fórmula F12' com um agente de desproteção amino (etapa K'') para prover um composto purificado da fórmula F12. Os agentes de proteção amino e agentes de desproteção amino são conhecidos por um versado na técnica, tal como aqueles em Wuts e Greene (ibid). Em algumas modalidades, o agente de proteção amino é di-í-butil dicarbonato (Boc2O). Em tais modalidades, Pg2N é terc-butóxi carbonil-NH. Em tais modalidades, o agente de desproteção amino é um reagente capaz de remover o grupo de proteção Boc (supra). Em tais modalidades, o agente de desproteção amino é um ácido (por exemplo, ácido hidroclórico, ácido trifluoracético e outros), opcionalmente em um solvente (tal como água, THF ou dioxano). Em algumas modalidades, o ácido clorídrico pode estar presente em uma concentração de aproximadamente 4N, por exemplo, aproximadamente 1N, aproximadamente 2N, aproximadamente 3N, aproximadamente 5N, aproximadamente 6N, aproximadamente 7N, aproximadamente 8N, aproximadamente 9N ou aproximadamente 10N. Em algumas modalidades, a desproteção pode ser realizada em um álcool (tal como isopropanol). Em algumas modalidades, a etapa K' ou K" pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. Os métodos de purificação adequados são conhecidos por alguém versado na técnica e podem incluir a cromatografia, cristalização, sublimação e outros. Em algumas modalidades, a purificação pode ser desempenhada por cromatografia em sílica-gel. A pureza dos compostos, em geral, são determinadas por métodos físicos, tais como a medição do ponto de fusão (no caso de um sólido), obtendo-se um espectro de RMN ou fazendo uma separação por HPLC. Se o ponto de fusão diminui, se os sinais indesejáveis no espectro de RMN são reduzidos ou se picos espúrios em um rastreamento de HPLC são removidos, o composto pode ser dito ter sido purificado. Em algumas modalidades, os compostos são substancialmente purificados.
Esquema 2 [0081] Em algumas modalidades, o composto da fórmula F11 (Esquema 1) pode ser obtido pelo tratamento de um composto da fórmula F10, ou um sal deste, em que L1 pode ser selecionado a partir de al-quilsulfonila (como metanossulfonila), haloalquilssulfonila (como trifluo-rometanossulfonila), arilssulfonila (como toluenossulfonila) e similares, com um reagente azida para proporcionar o composto de fórmula F11 (Etapa J). Em algumas modalidades, L1 é alquilsulfonila. Reagentes azida inclui qualquer reagente capaz de produzir um íon azida nucleo-fílico. Exemplos de reagentes azida incluem azidas de metal alcalino (como azida de sódio, azida de potássio, etc.). Em algumas modalidades opcionais, o reagente azida como azida de sódio pode ser usado em combinação com iodeto de sódio. Solventes apropriados para essa transformação são solventes polares, incluindo DMF, DMSO, NMP e similares. Em algumas modalidades, a etapa J pode ser realizado em DMF. A etapa J pode ser realizada a uma temperatura elevada, por exemplo, de cerca de 40°C a 100°C, aproximadamente 50°C a 90°C, ou de aproximadamente 60°C a 80°C. Em algumas modalidades, a Etapa J pode ser realizada em aproximadamente 50°C. Em algumas modalidades, a Etapa J pode ser realizada em aproximadamente 85°C.
[0082] O composto da fórmula F10, ou um sal deste, pode ser obtido em uma sequência de Etapas apresentadas no esquema 3. A preparação do intermediário, 4-amino-M'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidamida F2, foi descrita em J. Heterocycl. Chem. (1965), 2 253, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade, e sua conversão para a oxima cloro F3 foi descrita em Synth. Commun. (1988), 18, 1427, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Aminas (tais como aminas primárias ou secundárias, incluindo aminas que contêm funcionalidades protegidas, por exemplo, etil-amina, 2-metóxi etilamina ou dimetilamina) podem ser acopladas à oxima cloro F3, opcionalmente, em um solvente (como acetato de etila), seguido pela adição de uma base orgânica (como trietilamina ou DIPEA para extin-guir o HCl gerado na reação) para fornecer compostos amidoxímicas F4. Reorganização de compostos como F4, para transpor o grupo amino no anel de carbono e o grupo amino no carbono oxima, para fornecer compostos F5 pode ser obtido através do tratamento de F4 com uma base (tais como KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2, Al(OH)3 e similares), opcionalmente, em um solvente (como água, etanol, etileno glicol e similares), e refluxo da mistura de reação em temperatura elevada, por exemplo, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 130°C, aproximadamente 140°C, aproximadamente 150°C, aproximadamente 160°C, aproximadamente 170°C, aproximadamente 180°C, aproximadamente 190°C, ou aproximadamente 200°C. A amidoxímica F5 pode voltar a ser ativada como oxima cloro F6 pela adição de F5 em uma mistura aquosa ácida contendo ácido clorídrico, ou, opcionalmente, incluindo o ácido acético. Nesse processo para a conversão de F5 a F6, a mistura ácida de F5 pode ser aquecida a uma temperatura de aproximadamente 45°C, ou aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50°C, ou aproximadamente 60°C para conseguir a dissolução. Cloreto de sódio pode ser adicionado a esta solução e então tratada com um reagente de nitrito, que opcionalmente pode ser fornecido como uma solução aquosa, a uma temperatura inferior a 0°C, ou inferior a -10°C, inferior a -5°C, inferior a 5°C, ou inferior a 10°C. O nitrito é um reagente capaz de fornecer um ânion nitrito. Rea-gentes de nitrito incluem nitrito de metal alcalino (por exemplo, nitrito de sódio, nitrito de potássio e outros) e nitritos organo (por exemplo, os nitritos tetraetilamônio), que inclui um cátion orgânico. Em algumas modalidades, acetato de etila, THF ou dioxano podem ser usados como um co-solvente. O oxima cloro F6 pode ser acoplado com aminas aromáticas como anilinas, opcionalmente, em um solvente polar (como o metanol, água, etanol e outros) em temperaturas elevadas, como aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, ou aproximadamente 120°C, opcionalmente na presença de uma base inorgânica (como KHCO3, NaHCO3) para fornecer arilamidoxima F7. Em algumas modalidades, a base de substâncias inorgânicas pode ser fornecida sob a forma de uma solução aquosa. Em algumas modalidades, a base inorgânica pode ser adicionada à mistura de reação a uma temperatura elevada. A funcionalidade amidoxímica de F7 pode então ser protegida como oxadiazolona utilizando 1,1'-diimidazola-carbonila (CDI) em um solven te (como acetato de etila, dioxano, THF e similares) em temperaturas elevadas, como aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, ou aproximadamente 100°C. O grupo metoxi do F8 pode então ser convertido a um grupo hidroxil em F9 usando um agente metoxi desprotetor conhecido por aqueles versados na técnica, tais como aquelas em Wuts e Greene, Greene's Protective Groups em Organic Synthesis, 4th Ed., pág. 24-30, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 2006. Por exemplo, através da adição de boro tribrometo a uma solução fria de F8 (como de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, por exemplo, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 10°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente -10°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, ou de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C), opcionalmente, em um solvente, como solventes halogenados (por exemplo, o DCM, clorofórmio, e similares) ou solvente acetato de etila. O grupo hidroxil primário em F9 pode ser posteriormente ativado como um grupo de saída L1O- (vide F10) através de tratamento sequencial com L1Cl, opcionalmente, em uma base de solvente (tais como acetato de etila ou DCM), e uma orgânica para enxugar o HCl gerado (como trietilamina ou DIPEA). L1, por exemplo, pode ser selecionado a partir de alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila), haloal-quilssulfonila (por exemplo, trifluorometanossulfonila), arilssulfonila (por exemplo, toluenossulfonila) e similares. Os compostos F10 podem ser tratados com qualquer nucleófilo para o deslocamento (como por mecanismo Sn2) do grupo de saída L1O.
Esquema 3 [0083] Alternativamente, o composto da fórmula F12 pode ser obtido através de uma sequência de Etapas descritas no esquema 4.
Esquema 4 [0084] Referindo-se agora ao Esquema 4, em algumas modalidades, o composto de fórmula F12 pode ser obtido pela reação de um composto de fórmula F24, ou um sal desta, onde Pg3N é uma amina protegida (por exemplo, (CeHsjsC-NH, (CeH5)2C=N e similares), com um agente amino desprotetor para proporcionar o composto da fórmula F12. Tratamento de um composto F24 para substituir Pg3N com NH2 (Etapa Q) pode ser realizado através de métodos para a desproteção de um grupo protetor de amina específico conhecido por aqueles versados na técnica, como aquelas descritas em Wuts e Greene, Gree-ne's Protective Groups em Organic Synthesis, 4a Ed., pág. 696-926, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 2006. Em algumas modalidades, quando o Pg3N é (ΟδΗ5)2θ=Ν, o agente desprotetor pode ser: um ácido, como um ácido orgânico (por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e similares) ou um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico); hidrogênio e paládio, ou hidróxilamina ácida (NH2OH). Em algumas modalidades, quando o Pg3N é (CeHsjsC-NH, o agente desprotetor pode incluir um ácido orgânico (como o ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico e similares) e, opcionalmente, um organossilano, hidrogênio e paládio, ou sódio em amônia líquida. Or- ganossilanos são compostos que contêm pelo menos uma ligação SiH e no resto dos grupos ligados a silício são alquila, aril ou uma combinação destes. Exemplos de organossilanos incluem tri-alquilsilano (por exemplo, o tri(isopropil)silano)), triarilsilano (por exemplo, trifenilsi-lano) ou difenilmetilsilano. A Etapa Q pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[0085] Compostos F24 que são protegidos aminas secundárias podem ser preparados pela reação de alcoóis Mitsunobu F25 com aminas primárias protegidas F22 na presença de um reagente de acoplamento (Etapa P). O reagente de acoplamento pode ser uma combinação de uma fosfina terciária como triarilfosfina (por exemplo, trifenil-fosfina) ou trialquilfosfina (por exemplo, tributilfosfina) e um dialquil azodicarboxilato. Dialquil azodicarboxilatos possuem uma estrutura geral: ROOC-N=N-COOR, em que R pode ser um grupo alquila (por exemplo, di-isopropil azodicarboxilato, dietil azodicarboxilato, ou di-p-clorobenzil azodicarboxilato). Embora não pretenda ser vinculado pela teoria, acredita-se que a proteção de aminas com metade trifluoracetila (como na F22) impede reações colaterais e melhora as aminas secundárias do produto da F24. O grupo hidroxil de alcoóis, conforme em F25 podem ser ativados na presença do reagente de acoplamento. A amina nucleófila pode deslocar o grupo hidroxil ativado para formar a amina secundária. A reação Mitsunobu pode ser realizada em um solvente, como, por exemplo, éter, THF, dioxano, éter dialquil e similares; solventes halogenados, por exemplo, diclorometano, clorofórmio e similares; solventes não-polares, por exemplo, benzeno, tolueno e similares; solventes polares apróticos, como DMF, HMPA e similares. Em algumas modalidades, o composto da fórmula F24 pode ser obtido pelo tratamento de um composto da fórmula F22, ou um sal deste, com um composto da fórmula F25, ou um sal desta, e um reagente de acoplamento para fornecer o composto da fórmula F24. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[0086] Compostos F22 podem ser realizados por um processo com duas etapas (Etapas G' e O) a partir de compostos F21. Compostos F21 podem ser tratados com 1,1' carbonildi-imidazol (CDI), opcionalmente em um solvente (como acetato de etila ou THF), a uma temperatura elevada, como aproximadamente 50°C, por exemplo, aproximadamente 60°C, aproximadamente 65°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, ou aproximadamente 90°C, para converter a amidoxíma nos compostos F21 em oxadiazolona presente em compostos F26. Estes compostos F26, por sua vez podem ser tratados com anidrido trifluoroacético, opcionalmente em um solvente (como DCM, THF, dioxano, ou acetato de etila) na presença de uma base orgânica (como a piridina, trietilamina, DIPEA e similares) para fornecer compostos F22. Em algumas modalidades, o composto da fórmula F22 pode ser obtido pelo tratamento de um composto da fórmula F21, ou um sal deste, com carbonildiimidazol (CDI) para proporcionar um composto de fórmula F26, ou um sal deste, e tratar o composto de fórmula F26 com anidrido trifluoroacético para proporcionar o composto de fórmula F22.
Esquema 5 [0087] Referindo-se agora ao Esquema 5 (Etapa P') e com base na descrição acima de reação Mitsunobu, outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula F8, ou um sal desta, onde, R2, R3, e n são aqui definidos, incluindo a reação de um composto de fórmula F22, ou um sal deste, e um composto de fórmula F25', ou um sal deste, com um reagente de acoplamento, opcionalmente em um solvente (como THF, éter dialquil ou diclorometa-no), para fornecer o composto de fórmula F8. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. Esquema 6 [0088] Esquema 6 traça uma rota alternativa para a introdução do grupo sulfonamida para o composto aminado F12. Tratamento de F12 com sulfamida, na presença de uma base (Etapa R), como uma base orgânica, que pode ser uma base de compostos heterocíclicos (por exemplo, piridina), ou um trialquilamina (por exemplo, trietilamina, DIPEA e similares), cada qual pode, opcionalmente, ser utilizado como solvente para essa transformação, podendo fornecer ureias sulfonilas como F14. Essa reação pode ser realizada em temperaturas elevadas, tais como a aproximadamente 130°C, por exemplo, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 130°C, ou aproximadamente 140°C. Tal aquecimento pode ser favoravelmente aplicado, utilizando irradiação de micro-ondas. Irradiação de micro-ondas pode ser realizada em um forno de microondas comercial (por exemplo, o Initiator3, disponível em Biotage) operando em um único modo. Compostos F14 contendo o anel oxadiazolona podem ser desprotegidos (por exemplo, hidrolisados) na ami-doximas F15 desejadas, na presença de uma base (Etapa N). A base pode ser uma base orgânica, como uma amina acíclica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA), etc.) ou uma amina cíclica (por exemplo, pirrolidina, piperidina, etc.), ou uma base inorgânica, como os alcalinos (por exemplo, NaOH, LiOH, KOH, Mg(OH)2, etc.) A base pode ser disponibilizada na forma de uma resina (como Amberli-te® e similares). Em algumas modalidades adicionais, a base pode ser fornecida sob a forma de uma solução em água, como solução com aproximadamente 2N (por exemplo, solução com aproximadamente 0.5N, solução com aproximadamente 1N, solução com aproximadamente 1,5N, solução com aproximadamente 2,5N, solução de aproximadamente 3N até aproximadamente 5N, solução de aproximadamente 5N até aproximadamente 10N). Em algumas modalidades, a base pode ser um hidróxido de metal alcalino (como hidróxido de sódio). Em algumas modalidades, a base pode ser uma solução em água de 2N NaOH. Em algumas modalidades, o solvente pode ser metanol ou te-tra-hidrofurano (THF). Em algumas modalidades, a desproteção pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a apro ximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. Assim, este aspecto da invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula F15, ou um sal deste, em que R2, R3, e n, são conforme definidos neste documento, incluindo a reação de um composto de fórmula F12, ou um sal deste, com sulfamida e uma base orgânica para proporcionar um composto de fórmula F14, ou um sal deste, e reagir o composto de fórmula F14, ou um sal deste, com uma base para proporcionar o composto de fórmula F15.
[0089] A presente invenção ainda fornece um composto de fórmula F9, F12, e F14, ou um sal deste, em que R2 é Cl, Br, CF3, CH3, ou CN; R3 é H ou F; e n é 1 ou 2.
[0090] Em algumas modalidades, R2 é Br, R3 é F, e n é 1.
[0091] Em algumas modalidades, R2 é Br, R3 é F, e n é 2.
[0092] Em algumas modalidades, R2 é Cl, R3 é F, e n é 1.
[0093] Em algumas modalidades, R2 é Cl, R3 é F, e n é 2.
[0094] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é F, e n é 1.
[0095] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é F, e n é 2.
[0096] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é H, e n é 1.
[0097] Em algumas modalidades, R2 é CF3, R3 é H, e n é 2.
[0098] Em algumas modalidades, R2 é CH3, R3 é F, e n é 1.
[0099] Em algumas modalidades, R2 é CN, R3 é F, e n é 1.
Esquema 7 [00100] Referindo-se agora para esquema 7, compostos F19 podem ser obtido a partir de compostos amino primários F12 através do tratamento com cloreto de metanossulfonila (Etapa S), opcionalmente em um solvente, como acetato de etila, solventes halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio e similares) ou solventes etéreo (THF, dietil éter, dioxano e similares), na presença de uma base orgânica (para enxugar o HCl gerado), como tri-alquilamina (C1-6) (por exemplo, trietilamina, DIPEA e similares), ou piridina para proporcionar sulfonamidas F20. O grupo metanossulfonil pode ser substituído por outro alquilsulfonila (por exemplo, etilssulfonil), haloalquilssulfonila (por exemplo, trifluorometanossulfonil), arilssulfonila (por exemplo, tolue-nossulfonil) e similares, sem alterar os procedimentos. Em algumas modalidades, esta Etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60 °C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0 ° a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. Os compostos de sulfonamida F20 contendo o anel oxadiazolona podem ser desprotegidos (por exemplo, hidrolisados) para amido-ximas F19 desejadas na presença de uma base (Etapa N"). A base pode ser uma base orgânica, como uma amina acíclica (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA), etc.) ou uma amina cíclica (por exemplo, pirrolidina, piperidina, etc.), ou uma base inorgânica, como hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo, NaOH, LiOH, KOH, Mg(OH)2, etc.) A base pode ser disponibilizada na forma de uma resina (como Amberlite® e similares). Em algumas modalidades adicionais, a base pode ser fornecida sob a forma de uma solução em água, como uma solução de aproximadamente 2N (por exemplo, solução com aproximadamente 0.5N, solução com aproximadamente 1N, solução com aproximadamente 1,5N, solução com aproximadamente 2,5N, solução de aproximadamente 3N até aproximadamente 5N, solução de aproximadamente 5N até aproximadamente 10N). Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio). Em algumas modalidades, a base pode ser uma solução em água de 2N NaOH. Em algumas modalidades, o solvente pode ser metanol ou tetra-hidrofurano (THF). Em algumas modalidades, a desproteção pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. Desta forma, outro aspecto da invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula F19, ou um sal deste, em que R2, R3, e n, são conforme definidos neste, incluindo a reação de um composto de fórmula F12, ou um sal deste, com cloreto metanossulfonil na presença de uma base orgânica para proporcionar um composto de fórmula F20, ou um sal deste, e reagir o composto de fórmula F20 com uma base de recursos para o composto de fórmula F19. Em algumas modalidades, a base pode ser um hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sódio (por exemplo, 2N NaOH).
Esquema 8 [00101] Aril ou alquilssulfonamidas (por exemplo, metanossulfona-midas F19) podem ser obtidos pela sequência de Etapas apresentadas no esquema 8. Mono-protegido 1, n-diaminas como F40 (por exemplo, N-(aminoalquil)(t-butoxi)carboxamida disponível comercialmente) podem ser tratados com cloretos de sulfonila tais como cloretos arilssulfonil ou cloretos alquilsulfonila (por exemplo, o cloreto de metanossulfonil), opcionalmente em um solvente, como acetato de eti-la, solventes halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio e similares) ou solventes etéreo (THF, dietil éter, dioxano e similares), na presença de uma base orgânica (para enxugar o HCl gerado) tais como trietilamina, piridina, DIPEA e similares, para fornecer sulfonamidas F41 (Etapa S'). O grupo de proteção de em mono-protegido 1, n-diaminas F40 podem ser selecionados a partir dos vários grupos de proteção amino e condições de desproteção adequadas podem ser adequadamente selecionadas (supra) para proporcionar amina F33 (Etapa M'). Em algumas modalidades, o grupo de proteção pode ser alcoxicarbonila (como terc-butóxicarbonila, Boc). Nestas modalidades, o agente amino de desproteção pode ser um ácido, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, opcionalmente em um solvente (como dioxano).
[00102] A preparação da oxima cloro F3 tem sido descrita em Synth. Commun. (1988), 18, 1427, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Aminas (como aminas primárias ou secundárias, incluindo aminas que contêm funcionalidades protegidas, por exemplo, etil amina, 2-metóxi etilamina, dimetilamina ou F33) podem ser acopladas à oxima cloro F3, opcionalmente em um solvente (como acetato de etila ou etanol), seguido pela adição de uma base orgânica (como trietilamina ou DIPEA para extinguir o HCl gerado na reação) para fornecer compostos amidoxímicos F16 (Etapa C'). Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C. A reorganização dos compostos, como F16 para transpor o grupo amino ao anel de carbono e o grupo amino ao carbono oxima para fornecer compostos como F17 (Etapa D') pode ser obtido através do tratamento de F16 com uma base (como KOH KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2, Al(OH)3 e similares), opcionalmente em um solvente (como água, etanol, etileno glicol e similares), e o refluxo da mistura de reação em temperatura elevada, por exemplo, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 130°C, aproximadamente 140°C, aproximadamente 150°C, aproximadamente 160°C, aproximadamente 170°C, aproximadamente 180°C, aproximadamente 190°C, ou aproximadamente 200°C. As ami-doxímicas F17 podem voltar a ser ativadas como oxima cloro F18 através da adição de F17 a uma mistura aquosa ácida contendo ácido clorídrico, opcionalmente, incluindo o ácido acético (Etapa E'). Nesse processo para a conversão de F17 a F18, a mistura ácida de F17 pode ser aquecida a temperatura de aproximadamente 45°C, como aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50°C, ou aproximadamente 60°C, para atingir dissolução Cloreto de sódio pode ser adicionado a esta solução e esta ser tratada com um reagente de nitrito, que opcionalmente pode ser fornecido como uma solução aquosa, a uma temperatura inferior a aproximadamente 0°C como inferior a aproximadamente -10°C, inferior a aproximadamente -5°C, inferior a aproximadamente 5°C, ou inferior a aproximadamente 10°C. O reagente nitrito é capaz de fornecer um ânion nitrito. Reagentes de ni-trito incluem nitrito de metal alcalino (por exemplo, nitrito de sódio, nitri-to de potássio e outros) e nitritos organo (por exemplo, os nitritos te-traetilamônio), que inclui um cátion orgânico. Em algumas modalidades, acetato de etila, THF ou dioxano podem ser utilizados como um co-solvente. A substituição do cloro em F18 com aminas aromáticas como anilinas F27, opcionalmente, em um solvente polar (como o metanol, água, etanol e outros), em temperatura ambiente pode proporcionar metanossulfonamidas F19 (Etapa F'). Em algumas modalidades, temperaturas como de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 20°C, de aproximadamente 30°C, de aproximadamente 40°C, ou de aproximadamente 50°C podem ser utilizadas. Essa reação pode ser opcionalmente realizada na presença de uma base inorgânica (como KHCO3, NaHCO3) que podem ser fornecidas sob a forma de uma solução aquosa.
[00103] Assim, em outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula F19, ou um sal desta, em que R2, R3 e n, são definidos conforme este, incluindo a reação de um composto da fórmula F17, ou um sal desta, com ácido clorídrico, opcionalmente em um solvente (como dioxano), seguido pelo tratamento com um reagente de nitrito (como, por exemplo, nitrito de sódio), opcionalmente na forma de uma solução aquosa, para proporcionar um composto da fórmula F18, ou um sal desta, reagindo o composto da fórmula F18 com um composto da fórmula F27, ou um sal desta, para proporcionar um composto da fórmula F19.
[00104] Em algumas modalidades, o composto de fórmula F17 pode ser obtido pelo tratamento de um composto de fórmula F16, ou de um sal deste, com uma base (como, por exemplo, hidróxido de potássio) em um solvente (como o etileno glicol), a uma temperatura suficiente para o refluxo do solvente (como 130°C), para fornecer um composto de fórmula F17.
[00105] A presente invenção também fornece um composto de fórmula F18, ou um sal deste, onde n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
Esquema 9 [00106] Os compostos F28 podem ser obtidos conforme descrito no esquema 9. O cloro oxima F6 (supra, Esquema 1) pode ser acoplado com aminas heterocíclicas (como o composto de fórmula F38), opcionalmente, em um solvente polar (como o metanol, água, etanol e outros), na presença de uma base tal como uma base inorgânica ou uma base orgânica (por exemplo, ΕίβΝ piridina ou DIPEA) para fornecer arilamidoxima F36 (Passo F"). Em algumas modalidades, a conversão de F6 para F36 pode ser realizada a temperaturas como, aproximadamente 10°C, aproximadamente 20°C, aproximadamente 30°C, aproximadamente 40°C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, ou aproximadamente 90 °C. Em algumas modalidades, a base de substâncias inorgânicas pode ser fornecida sob a forma de uma solu ção aquosa. Em algumas modalidades, a base inorgânica pode ser adicionada à mistura de reação a uma temperatura elevada. A funcionalidade de amidoxímicas F36 pode ser protegida como um oxadiazolona, utilizando 1,1-carbonildiimidazol (CDI) em um solvente (como acetato de etila, dioxano, THF e similares) em temperaturas elevadas, como aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, ou aproximadamente 100°C (Etapa G"). O grupo metoxi da F35 pode ser convertido a um grupo hidroxila na F34 por métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica para a desproteção do grupo metoxila (Etapa H'), tais como aqueles em Wuts e Greene, Greene's Protective Groups em Organic Synthesis (Grupos de proteção em Síntese Orgânica de Greene, 4a Ed., pág. 24-30, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 2006. Por exemplo, adicionando tribromida de boro a uma solução fria de F35 (como, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, por exemplo, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 10°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente -78°C a aproximadamente -10°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, ou de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C), opcionalmente em um solvente como um solventes halogena-dos (por exemplo, clorofórmio, DCM, e similares) ou acetato de etila. O grupo hidroxil primário na F34 pode ser posteriormente ativado como grupo de saída L1O- (vide Etapa I', F32) por meio de tratamento sequencial com L1Cl, opcionalmente em um solvente (como acetato de etila ou DCM), e uma base orgânica para enxugar o HCl gerado (como trietilamina ou DIPEA). Em compostos F32, L1 pode ser selecionado a partir de alquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonil), haloalquilssul-fonila (por exemplo, trifluorometanossulfonil), arilssulfonila (por exemplo, toluenossulfonil) e similares. Os compostos F32 podem ser tratados com qualquer nucleófilo para o deslocamento do Sn2 do grupo de saída L1O. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[00107] Quando o nucleófilo é um íon azida, F32 fornece F31 (Etapa J'). Reagentes azida inclui qualquer reagente capaz de produzir um íon azida nucleofílico. Exemplos de reagentes azida incluem azidas de metal alcalino (como azida de sódio, azida de potássio). Em algumas modalidades opcionais, o reagente azida, como azida de sódio, pode ser utilizado em combinação com iodeto de sódio. Solventes apropriados para essa transformação são solventes polares, incluindo DMF, DMSO, NMP e similares. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada em DMF. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada em uma temperatura elevada, por exemplo, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, de aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C, ou de aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a 50°C. Em algumas modalidades, esta etapa pode ser realizada a 85°C. Azidas orgânica como F31 podem ser reduzidas a aminas orgânicas como F29, através da adição de hidrogênio, seja na forma de hidrogênio elementar, utilizando um reagente hidreto (como NaBH4, LiAlH4 e similares), usando trifenilfosfina, ou utilizando uma combinação de iodeto de sódio, clorotrimetilsilano, e metanol (Etapa K"'). Em algumas modalidades, a redução pode ser realizada na presença de iodeto de sódio, clorotrimetilsilano, e metanol. Em algumas modalidades, a redução pode ser realizada em, por exemplo, aproximadamente a temperatura ambiente, de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, ou de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. Em algumas modalidades, a relação molar de iodeto de sódio e clorotrimetilsilano pode ser de aproximadamente 1,0 por exemplo, aproximadamente 0,9, aproximadamente 0,95, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,05, ou aproximadamente 1,1. Em algumas modalidades, clorotrimetilsilano pode ser adicionado à mistura de F31, iodeto de sódio e metanol como uma solução em metanol.
[00108] Tratamento de F29 com sulfamida, na presença de uma base, como uma base biológica que pode ser uma base de compostos heterocíclicos (por exemplo, piridina), ou um trialquilamina (por exemplo, trietilamina, DIPEA e similares), cada um dos quais pode ser opcionalmente utilizado como solvente para essa transformação para fornecer as ureias sulfonil como F30 (Etapa R'). Essa reação pode ser realizada em temperaturas elevadas, como a 130 °C, por exemplo, aproximadamente 100°C, aproximadamente 110°C, aproximadamente 120°C, aproximadamente 130°C, ou aproximadamente 140°C. Este aquecimento pode ser favoravelmente aplicado utilizando radiação de micro-ondas. Radiação de micro-ondas pode ser realizada em um forno de micro-ondas comercial (por exemplo, o Initiator3, disponível em Biotage) operando em um único modo. Compostos F30 contendo o anel oxadiazolona podem ser desprotegidos (por exemplo, hidrolisa-dos) nas amidoximas F28 desejadas, na presença de uma base (Etapa N"'). A base pode ser uma base orgânica, como aminas acíclicas (por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA), etc.) ou aminas cíclica (por exemplo, pirrolidina, piperidina, etc.), ou uma base inorgânica, como os alcalinos (por exemplo, NaOH, LiOH, KOH, Mg(OH)2, etc.) A base pode ser disponibilizado na forma de uma resina (como Amberlite® e similares). Em algumas modalidades adicionais, a base pode ser fornecida sob a forma de solução em água (uma base aquosa), como um solução 2N (por exemplo, solução de aproximadamente 0,5N, solução de aproximadamente 1N, solução de aproximadamente 1,5N, solução de aproximadamente 2,5N, solução de aproximadamente 3N a aproximadamente 5N, solução de aproximadamente 5N a aproximadamente 10N). Em algumas modalidades, a base pode ser um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio). Em algumas modalidades, a base pode ser uma solução de 2N NaOH em água. Em algumas modalidades o solvente pode ser metanol ou tetra-hidrofurano (THF). Em algumas modalidades, a desproteção pode ser realizada a uma temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, por exemplo, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C, de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, ou de aproximadamente 45°C a aproximadamente 60°C.
[00109] Assim, outro aspecto da invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula F28, ou um sal deste, onde R4 é F, Cl, Br ou I; e n é 1 ou 2, incluindo a reação de um composto de fórmula F29, ou um sal deste, com sulfamida e uma base orgânica para proporcionar um composto de fórmula F30, ou um sal deste, e reagir o composto de fórmula F30 com uma base para proporcionar o composto de fórmula F28.
[00110] Em algumas modalidades, R4 é Cl e n é 1. [00111] Em algumas modalidades, R4 é Br e n é 1.
[00112] Em algumas modalidades, reagindo um composto da fórmula F29 inclui ainda o aquecimento da reação (como utilizando uma radiação de micro-ondas).
[00113] Em outro aspecto, a invenção proporciona um processo de obtenção do composto de fórmula F29, reduzindo um composto de fórmula F31, ou um sal deste. Em algumas modalidades, a redução pode ser realizada com uma combinação de iodeto de sódio, clorotri- metilsilano, e metanol.
[00114] Em outro aspecto da invenção, o composto de fórmula F31 pode ser obtido pelo tratamento de um composto de fórmula F32, ou um sal deste, em que L1 é selecionado a partir de alquilsulfonila, halo-alquilssulfonil e arilssulfonila, com um reagente azida para proporcionar o composto de fórmula F31.
[00115] Conforme utilizado aqui, o termo "alquila", quando utilizado sozinho ou em conjunto com os termos da fração adicional, refere-se a um grupo de hidrocarbonetos de cadeia reta ou ramificada, saturados com 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono, ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butil e similares.
[00116] Conforme utilizado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um grupo alquil tendo um ou mais ligações carbono-carbono duplas. Exemplo de grupos alquenila inclui etenila (vinila), propenila e similares.
[00117] Conforme utilizado aqui, o termo "arila" refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromáticos que podem ser mono ou policíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similares.
[00118] Conforme utilizado aqui, o termo "haloalquila" quando usado sozinho ou junto com uma porção adicional, refere-se a um grupo alquil substituído por um ou mais átomos de halogênio independentemente selecionados dentre F, Cl, Br e I. Exemplo de grupos haloalquila inclui CF3, CHF2, CH2CF3, e similares.
[00119] Conforme utilizado aqui, o termo "alcóxi" se refere a um grupo-O-alquila. Exemplo de grupos alcóxi inclui metoxi, etoxi, propoxi (por exemplo, n-propoxi e isopropóxi), t-butóxi e similares.
[00120] Conforme utilizado aqui, "alquilamina" refere-se a um grupo amino (NH2) substituído por um grupo alquilo. Exemplo de grupos al- quilamina inclui metilamina, hexilamina e similares.
[00121] Conforme utilizado aqui, "trialquilamina" refere-se a um átomo de nitrogênio substituído por três grupos alquilo. Exemplo de grupos trialquilamina inclui trimetilamina, trietilamina, e similares.
[00122] Conforme utilizado aqui, o termo "alcoxicarbonila" refere-se ao CO substituído por um grupo alcóxi: -C(O)-O-alquila. Exemplo de grupos alcoxicarbonila inclui etoxicarbonila, terc-butóxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), 9 fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) e similares.
[00123] Conforme utilizado aqui, o termo "alquilsulfonila" refere-se a um grupo sulfonil substituído por um grupo alquila: alquila S(O)2-. Exemplo de grupos alquilsulfonila inclui metanossulfonila, etanossulfo-nila, e similares.
[00124] Conforme utilizado aqui, o termo "haloalquilssulfonila" refere-se a um grupo sulfonila substituído por um grupo haloalquila. Exemplo de grupos haloalquilssulfonila inclui trifluorometanossulfonila, 1,1,1-trifluoroetanossulfonila e similares.
[00125] Conforme utilizado aqui, o termo "arilssulfonila" refere-se a um grupo sulfonil substituído por um grupo arila ou um grupo arila substituído, em que os substitutos no grupo arila são selecionados a partir de halo, nitro, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.
[00126] Conforme utilizado aqui, o termo "base heterocíclicos" refere-se a um heterociclo de 4 a 14 membros, opcionalmente substituído, onde pelo menos um membro formador de anel é um átomo de nitrogênio. A base pode ser heterocíclica aromático ou não aromático. Exemplo de bases heterocíclicas incluem piridina, piperidina, pirrolidi-na, morfolina substituintes etc., Exemplo do heterociclo incluem F, Cl, Br, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila. Métodos de Uso [00127] Compostos da invenção podem inibir a atividade da enzima indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO). Por Exemplo, os compostos da invenção podem ser usados para inibir a atividade da IDO na célula ou em um indivíduo em necessidade de modulação da enzima por administração de uma quantidade inibidora de um composto da invenção. [00128] A presente invenção também fornece métodos de inibição da degradação do triptofano em um sistema que contém as células que expressam IDO como um tecido, organismo vivo, ou em culturas celulares. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para alterar (por exemplo, o aumento) os níveis de triptofano ex-tracelular em um mamífero pela administração de uma quantidade eficaz de um composto da composição do previsto. Métodos de medição dos níveis de triptofano e da degradação do triptofano são rotina na técnica.
[00129] A presente invenção também fornece métodos de inibição da imunossupressão, como imunossupressão IDO-mediada em um paciente pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto ou composição descrita neste. Imunossupressão medida pelo IDO tem sido associada, por exemplo, aos cânceres, o crescimento do tumor, metástase, infecção viral, replicação viral, etc.
[00130] A presente invenção também fornece métodos de tratar doenças associadas com a atividade ou expressão, incluindo a atividade anormal e/ou superexpressão, de IDO em um indivíduo (por exemplo, o paciente) através da administração ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou a dose de um composto da presente invenção, ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Exemplo doenças pode incluir qualquer doença, anomalia ou situação que está direta ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da enzima IDO, como sobre a expressão ou atividade anormal. Uma doença IDO-associada também pode incluir qualquer doença, anomalia ou situação que pode ser evitada, amenizada ou curada pela modulação da atividade da enzima. Exemplos de doenças IDO-associadas incluem o câncer, infecção viral como por HIV, infecção por HCV, depressão, doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Huntington, traumatismo, catarata relacionada à idade, transplante de órgãos (por exemplo, a rejeição de órgãos transplantados), e doenças auto-imunes, incluindo asma, artrite reu-matoide, esclerose múltipla, a inflamação alérgica, doença inflamatória do intestino, a psoríase e lúpus eritematoso sistêmico. Exemplo de câncer tratável pelos métodos aqui incluem o cancro do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, útero, testículos, cabeça, pescoço e renal, linfoma, leucemia, melanoma, e assim por diante. Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento da obesidade e isquemia.
[00131] Conforme utilizado aqui, o termo "célula" é utilizado para se referir a uma célula, que esteja in vitro, ex vivo, ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido retirado de um organismo como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células. Em algumas modalidades, uma na célula in vivo é uma célula viva de um organismo como um mamífero.
[00132] Conforme utilizado aqui, o termo "contato" se refere à união de metades indicado em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Por exemplo, "contato" da enzima IDO com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, como um ser humano, tendo IDO, assim como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada, contendo a enzima IDO.
[00133] Conforme utilizado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente", usados como sinônimos, referem-se a qualquer animal, incluindo os mamíferos, de preferência, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, equinos e primatas, e mais preferivelmente seres humanos.
[00134] Conforme utilizado aqui, a expressão "quantidade terapeu-ticamente eficaz" refere-se à quantidade de princípio ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, humana ou individual que está sendo procurado por um pesquisador, médico veterinário, médico clínico ou outro.
[00135] Conforme utilizado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a: 1) prevenir a doença, por exemplo, prevenindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo com predisposição para a doença, condição ou distúrbio, mas não ainda não experimentando ou ainda não apresentando a patologia ou sintomatologia da doença; 2) inibir a doença, por exemplo, inibindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, prendendo desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou 3) atenuar a doença, por exemplo, atenuando uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, invertendo a patologia e/ou sintomatologia).
Terapia de Combinação [00136] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento como, por exemplo, agentes anti-virais, quimioterápicos ou outros agentes anticâncer, potenciadores imunes (immune enhan-cers), imunossupressores, radiação, antitumor e vacinas anti-virais, terapia com citoquinas (por exemplo, IL2 , a GM-CSF, etc.) e/ou inibidores da tirosina quinase pode ser usado em combinação com os compostos da presente invenção para tratamento de doenças IDO-associadas, distúrbios ou condições. Os agentes podem ser combina dos com os compostos presentes em uma forma de dosagem única, ou os agentes podem ser administrados de forma simultânea ou sequencialmente como formas farmacêuticas separadas.
[00137] Agentes antivirais adequados previstos para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem compreender nucleosídeos e nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (NNR-TIs), inibidores da protease e outros medicamentos antivirais.
[00138] NRTIs exemplares adequados incluem zidovudina (AZT); didanosina (ddl), zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis (POM), PMEA]; lobu-cavir (BMS-180194 ); BCH-10652; emitricitabina [(-)- FTC]; beta-L-FD4 (também chamado de beta-L-D4C e chamado beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-fluoro citideno); DAPD , ((-)- beta-D-2, 6 dioxolano diamino-purina) e lodenosina (FddA). Típico NNRTIs adequados incluem nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152), efavirenz (DMP-266); PNU-142721, AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilme-til)-(2,4(1H, 3H) pirimidinediona) e (+)-calanolide A (NSC-675451) e B. Típicos inibidores da protease adequados incluem saquinavir (Ro 31 -8959), ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378 e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hi-dróxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Projeto Yissum N°11607.
[00139] Agentes quimioterápicos ou outros agentes anticâncer apropriados incluem, por exemplo, os agentes alquilantes (incluindo, sem limitação, mostardas de azoto, os derivados etilenimina, sulfonato de alquila, nitrosoureias e triazenos), tais como mostarda uracila, clor-metina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, pipobroma-no clorambucila, trietilene-melamina, trietilenetio-fosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina dacarbazina e temozolomida. [00140] No tratamento do melanoma, agentes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto com outros medicamentos de quimioterapia, tais como a cisplatina carmustina (BCNU) e, o "regime de Dartmouth", que consiste da DTIC, BCNU, cisplatina e tamoxifeno, uma combinação de cisplatina, vinblastina e DTIC, ou temozolomida. Compostos de acordo com a invenção podem também ser combinados com drogas imunoterapia, incluindo citocinas, como interferon alfa, interleucina 2, e fator de necrose tumoral (TNF) no tratamento do melanoma.
[00141] Compostos da invenção também podem ser usados em combinação com a terapia da vacina no tratamento do melanoma. Vacinas antimelanoma são, em alguns aspectos, semelhante às vacinas anti-vírus que são usadas para prevenir doenças causadas por vírus, tais como poliomielite, sarampo e caxumba. Enfraquecido células de melanoma ou de partes de células de melanoma chamados de antíge-nos pode ser injetado em um paciente para estimular o sistema imuno-lógico do corpo para destruir células de melanoma.
[00142] Melanomas que estão confinados nos braços ou nas pernas também podem ser tratados com uma combinação de agentes, incluindo um ou mais compostos da invenção, usando uma técnica de perfusão isolada do membro hipertérmica. Este protocolo de tratamento temporariamente separa a circulação do membro afetado do resto do corpo e injeta altas doses de quimioterapia na artéria de alimentação do membro, proporcionando doses altas para a área do tumor, sem expor os órgãos internos a estas doses que poderiam causar efeitos colaterais graves. Normalmente, o líquido é aquecido entre 102°C a 104°C. O melfalan é a droga mais usada neste procedimento de quimioterapia. Isso pode ser administrado com outro agente chamado fator de necrose tumoral (TNF) (vide seção sobre as citocinas).
[00143] Agentes quimioterápicos ou outros agentes anticâncer apropriados incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limitação, os antagonistas do ácido fólico, análogos da pirimidina, análogos de purina e inibidores da adenosina deaminase), tais como o me-totrexato, 5-fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.
[00144] Agentes quimioterápicos ou outros agentes anticâncer apropriados incluem ainda, por exemplo, alguns produtos naturais e seus derivados (por exemplo, alcaloides da vinca, antibióticos antitu-morais, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas) como vimblastina, vincristina, bleomicina vindesina, dactino-micina, daunorrubicina, do-xorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, o paclitaxel (TAXOLTM), mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-a), etoposídeo e teniposídeo.
[00145] Outros agentes citotóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina.
[00146] Também são agentes citotóxicos adequados, como epidofi-lotoxina; uma enzima antineoplásica, um inibidor da topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona, complexos de platina coordenação, tais como cisplatina e carboplatina, modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos antihormonais; leuco-vorin; tegafur e fatores de crescimento hematopoiético.
[00147] Outro(s) agente(s) anticâncer incluem terapias de anticorpos, como o trastuzumab (Herceptin), anticorpos para moléculas co-estimulatórias como CTLA-4, 4-1BB e PD-1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF-β, etc.).
[00148] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que bloqueiam a migração de células imunes, tais como antagonistas de receptores de quimiocinas, incluindo CCR2 e CCR4.
[00149] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que aumentam o sistema imunológico, tais como adjuvantes ou transferência de célula T adotiva.
[00150] Vacinas anticâncer incluem células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombinantes.
[00151] Métodos para a administração segura e eficaz da maior parte desses agentes quimioterápicos são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterápicos é descrito em "Physicians 'Desk Reference (PDR, por exemplo, edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuja divulgação está aqui incorporada por referência, como definido em sua totalidade.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem [00152] Quando empregados como fármacos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas que é uma combinação de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica e pode ser administrado por uma variedade de vias, dependendo de tratamento local ou sistêmico desejado e de acordo com a área a ser tratada. Administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e das membranas mucosas, incluindo aplicação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pó ou aerossóis, nomeadamente através de nebulização; intratraqueal, intranasal, epidérmico e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Métodos para aplicação ocular podem incluir a administração tópica (colírios), subconjuntival, injeção intravítrea ou periocular ou introdução de cateter oftálmico com frasco ou cirurgicamente inserido colocado no saco conjuntival. A ad ministração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular ou infusão, ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular, administração. A administração parenteral pode ser sob a forma de uma dose única em bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para administração tópica pode incluir sistemas transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e em pó. Veículos farmacêuticos convencionais, pó, aquosas ou bases oleosas, espessantes e similares pode ser necessário ou desejável.
[00153] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima, em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis. Ao fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é geralmente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou fechado dentro de este tipo de suportes em forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido, que atua como um veículo carreador, ou o meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas gelatinosas moles e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e em pó estéril embalado.
[00154] No preparo de uma formulação, o princípio ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula adequado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, pode ser moído para um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho da partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação de, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[00155] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem dex-trose, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, tragacanto, cálcio, celulose, sílica mi-crocristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluem: agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, talco, e óleo mineral; agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agente de preservação, tais como metil-e-propilhidróxi benzoatos, edulcorantes e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou atraso do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica.
[00156] As composições podem ser formuladas de uma forma de dosagem unitária, contendo cada dose de 5 a cerca de 100 mg, geralmente cerca de 10 a cerca de 30 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se unidades discretas fisicamente adequadas como doses unitárias em seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00157] O composto ativo pode ser eficaz durante um amplo intervalo de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, porém, que a quantidade do composto realmente administrada será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto a ser realmente administrado, a idade, o peso, e a resposta de cada paciente, a severidade dos sintomas do paciente, e assim por diante. [00158] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando nos referimos a essas composições de pré-formulação como homogênea, o ingrediente ativo está normalmente disperso uniformemente pela composição para que a composição possa ser facilmente dividida em unidade de formas igualmente eficazes de dosagem, como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dose unitária do tipo descrito acima, contendo a partir, por exemplo, de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00159] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos de outra forma para oferecer uma forma de dosagem que ofereçam a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode incluir um componente de dose interna e dose externa, estando este último sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno transmita intacto para o duodeno ou tenha uma liberação adiada. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para as camadas entéricas ou revestimentos, estes materiais incluem uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméri-cos com materiais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
[00160] As formas líquidas em que os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[00161] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em veículos farmaceuticamente aceitáveis, solventes aquosos ou orgânicos, ou misturas destes, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como acima descritos. Em algumas modalidades, as composições são administradas por via oral ou respiratória nasal, para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a máscaras faciais do tipo tenda, ou aparelho respiratório com pressão positiva intermitente. Composições de solução, suspensão ou do pó pode ser administradas por via oral ou nasal a partir de dispositivos que fornecem a formulação de uma forma adequada.
[00162] A quantidade de composto ou composição administrado a um paciente vai variar dependendo do que está sendo administrado, o objetivo da administração, tais como profilaxia ou terapêutica, o estado do paciente, a forma de administração, e assim por diante. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já está sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para a cura ou para, pelo menos parcialmente, controlar os sintomas da doença e suas complicações. Doses efetivas dependerão da condição de doença a ser tratada, assim como da opinião do médico, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condições gerais do paciente, e assim por diante.
[00163] As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas com posições podem ser esterilizados por meio de técnicas de esterilização convencional, ou pode ser esterilizado através de um filtro. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso como está, ou liofiliza-das, o preparado liofilizado sendo combinado com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferivelmente entre 5 e 9 e mais preferivelmente entre 7 e 8. Será entendido que o uso de alguns dos excipientes, veículos , ou estabilizadores acima mencionados irá resultar na formação de sais farmacêuticos.
[00164] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para que o tratamento é feito, a forma de administração do composto, a saúde e a condição do paciente, assim como a opinião do médico atendente. A proporção ou concentração de um composto da invenção de uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, a hidrofobicidade), e via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução aquosa fisiológica contendo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v do composto para a administração parenteral. Alguns intervalos de dose típicos são de aproximadamente 1 gg/kg para cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo de dose é de aproximadamente 0,01 mg/kg para aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem provavelmente dependerá de variáveis como o tipo e o grau de progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente em particular, a relativa eficácia biológica dos compostos selecionados, a formulação do excipiente, e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose-resposta derivados de sistemas de ensaios in vitro ou em modelos animais.
[00165] Os compostos da invenção podem também ser formulados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais que podem incluir qualquer agente farmacêutico, tais como agentes antivi-rais, vacinas, anticorpos, potenciadores imunológico, supressores imunológicos, agentes anti-inflamatórios e similares.
Compostos Marcados e Métodos de Ensaio [00166] Outro aspecto da presente invenção refere-se a corantes fluorescentes, spin label, metais pesados ou compostos radiomarca-dos da invenção que seria útil não só na imagem, mas também nos ensaios, tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar a enzima IDA em amostras de tecido, incluindo humanos, e para a identificação da enzima IDO ligante pela inibição da ligação de um composto marcado. Assim, a presente invenção inclui ensaios enzimáticos IDO que contêm tais compostos marcados.
[00167] A presente invenção também inclui compostos isotopica-mente marcados da fórmula I. Um composto marcado "isotopicamente" ou "radiomarcado" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um átomo de massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (isto é, naturalmente). Radionuclídeos adequados que possam ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 2H (também escrito como D de deutério), 3H (também escrito como T de trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124i, 125i e 131i. Os radionuclídeos que estão incorporados nos compostos radiomarcado dependerão da aplicação específica do composto radiomarcado. Por exemplo, para enzima IDO in vitro a rotulagem e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de radio imagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br se rão geralmente mais úteis.
[00168] Entende-se que um composto "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que incorporou ao menos um radionuclí-deo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado a partir de grupos consistindo de 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[00169] Os métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos da invenção e são bem conhecidas na técnica.
[00170] Um composto radiomarcado da invenção pode ser utilizado em um teste de triagem para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um complexo recém-sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste) pode ser avaliado por sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiomarcado da invenção com a enzima IDO. Assim, a capacidade de um composto de teste para competir com os compostos radiomarcado para a ligação com a enzima IDO correlaciona diretamente à sua afinidade de ligação.
Kits [00171] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças IDO-associadas ou distúrbios, como obesidade, diabetes e outras doenças aqui referidas, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Esses kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes do kit farmacêutico convencional, como, por exemplo, os contentores com um ou mais carreado-res farmaceuticamente aceitáveis, os recipientes adicionais, etc., como será facilmente perceptível para os versados na técnica. Instruções, como bulas ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, as diretrizes para a administração e/ou orientações para a mistura dos componentes, também podem ser incluí dos no kit.
[00172] A invenção será descrita em maior detalhe através de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos, e não servem para limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconheceram facilmente uma variedade de parâmetros não-críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos exemplos foram considerados inibidores de IDO de acordo com um ou mais dos ensaios fornecidos neste documento. EXEMPLOS Exemplo 1 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 4-Amino-M-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00173] Malononitrilo [produto Aldrich, # M1407] (320,5 g, 5 mol) foi adicionado à água (7 L) pré-aquecido a 45°C e agitada por 5 min. A solução resultante foi resfriada em banho de gelo e foi adicionado nitri-to de sódio (380 g, 5,5 mol). Quando a temperatura alcançou 10°C foi adicionado ácido clorídrico 6 N (55 mL). Uma reação exotérmica leve sucedeu-se com a temperatura chegando a 16°C. Após 15 min. o banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada por 1,5 horas a 16-18 °C. A mistura foi resfriada a 13 °C e 50% de hidróxilamina aquosa (990 g, 15 mol) foi adicionado de uma só vez. A temperatura subiu para 26°C. Quando a reação exotérmica diminui o banho frio foi remo vido e a agitação foi mantida por 1 hora a 26-27 °C, em seguida, ele foi trazido lentamente para o refluxo. O refluxo foi mantido por 2 horas e, em seguida, a mistura de reação foi autorizada a esfriar durante a noite. A mistura foi agitada em banho de gelo e ácido clorídrico 6 N (800 mL) foi adicionado em porções durante 40 min. em um pH 7,0. A agitação continuou no banho de gelo a 5°C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco em forno a vácuo (50°C) para obter o produto desejado (644 g, 90%). LCMS para C3H6N5O2 (M+H)+: m/z = 144.0. 13C RMN (75 MHz, CD3OD): δ 156.0, 145.9, 141.3.
Etapa B: 4-Amino-M-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto [00174] 4-Amino-M'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (422 g, 2.95 mol) foi adicionado a uma mistura de água (5,9 L), ácido acéti-co (3 L) e ácido clorídrico 6 N (1,475 L, 3 eq) e esta suspensão foi agitada a 42-45 °C até a solução completa foi alcançada. Foi adicionado cloreto de sódio (518 g, 3 a eq.) e esta solução foi agitada em um banho de gelo/água/metanol. Uma solução de nitrito de sódio (199,5 g, 0,98 eq.) em água (700 mL), foi adicionada durante 3,5 horas, mantendo a temperatura abaixo de 0°C. Após a adição completa, a agitação foi mantida em banho de gelo por 1,5 horas e em seguida, permitiu-se que a mistura de reação aquecesse a 15 °C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, realizado em acetato de etila (3,4 L), tratado com sulfato de sódio anidro (500 g) e agitado por 1 hora. Esta suspensão foi filtrada através de sulfato de sódio (200 g) e o filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em éter metil t-butila (5,5 L), tratado com carvão (40 g), agitado por 40 min. e filtrado através de Celite. O solvente foi removido em evaporador rotativo e o produto resultante foi seco em forno a vácuo (45°C) para fornecer o produto desejado (256 g, 53,4%). LCMS para C3H4CIN4O2 (M+H)+: m/z = 162.9. 13C RMN (100 MHz, CD3OD): δ 155.8, 143.4, 129.7.
Etapa C: 4-Amino-M-hidróxi-M-(2-metóxi etil)-1,2,5-oxadiazol-3-car-boximidamida [00175] 4-Amino-M-hidróxi-1,2,5-oxadiazoI-3-carboximidoiI cloreto (200.0 g, 1.23 mol) foi misturado com acetato de etila (1.2 L). A 0-5°C 2-metóxi etilamina [Aldrich, produto # 143693] (119.0 mL, 1.35 mol) foi adicionado em uma parcela, agitando. A temperatura de reação aumentou para 41 °C. A reação foi resfriado a 0-5 °C. Trietilamina (258 mL, 1,84 mol) foi adicionado. Após a agitação de 5 min., LCMS indicado conclusão reação. A solução de reação foi lavada com água (500 ml) e salmoura (500 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrado para fornecer o produto desejado (294 g, 119%), como um óleo bruto escuro. LCMS para C6H12N5O3 (M+H)+: m/z = 202.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 10.65 (s, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 6.10 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.35 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H).
Etapa D: M'-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidamida [00176] 4-Amino-M'-hidróxi-M-(2-metóxi etil)-1,2,5-oxadiazol-3-car-boximi-damida (248.0 g, 1.23 mol) foi misturado com água (1 L). O hidróxido de potássio (210 g, 3,7 mol) foi adicionado. A reação passou por refluxo a 100°C durante a noite (15 horas). TLC com 50% de acetato de etila (hidróxido de amônio contendo 1%) em hexano indicado reação completa (Produto Rf = 0,6, matéria-prima Rf = 0,5). LCMS também indicou conclusão reação. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (3 x 1 L). A solução de acetato de etila combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produto desejado (201 g, 81%) como um sólido bruto off-white. LCMS para C6H12N5O3 (M+H)+: m/z = 202.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 10.54 (s, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 6.15 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H).
Etapa E: M-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidoil cloreto [00177] Em temperatura ambiente M'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)ami-no]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (50.0 g, 0.226 mol) foi dissolvido em uma solução com 6,0 M de ácido clorídrico aquoso (250 mL, 1,5 mol). Foi adicionado cloreto de sódio (39,5 g, 0,676 mol), seguido de água (250 ml) e acetato de etila (250 mL). Uma solução aquosa previamente preparada (100 ml) de nitrito de sódio (15,0 g, 0,217 mol) foi adicionada lentamente a uma temperatura entre 3 a 5°C, durante uma hora. A reação foi agitada a 3 - 8°C por 2 horas e depois em temperatura ambiente durante o fim de semana. LCMS indicando reação completa. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A combinação de solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produto desejado (49,9 g, 126%) como um sólido branco bruto. LCMS para C6HwClN4O3 (M+H)+: m/z = 221.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 13.43 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.37(dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Etapa F: M-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00178] M-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxi-midoil cloreto (46.0 g, 0.208 mol) foi misturado com água (300 ml). A mistura foi aquecida a 60°C. 3-Bromo-4-fluor-anilina [Produtos Oakwo-od, Produto # 013091] (43,6 g, 0,229 mol) foi adicionado e agitado por 10 min. A solução de bicarbonato de sódio (26,3 g, 0,313 mol) quente (300 mL de água) foi adicionada durante 15 min. A reação foi agitada a 60°C por 20 min. LCMS indicando reação completa. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). A combinação de solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrado para fornecer o produto desejado (76,7 g, 98%) como um sólido marrom bruto. LCMS para C12H14BrFN5O3 (M+H)+: m/z = 374.0, 376.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.55 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 6.1,2.7 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.14 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.35 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H).
Etapa G: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00179] Uma mistura de M-(3-bromo-4-fluorfenil)-M'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (76.5 g, 0.204 mol), 1,1'-carboniladiimidazola (49.7 g, 0.307 mol), e acetato de etila (720 mL) foi aquecida a 60 °C e agitada por 20 min. LCMS indicando reação completa. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, lava das com 1 N HCl (2 x 750 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para fornecer o produto desejado (80,4 g, 98%) como um sólido marrom bruto. LCMS para C13H12BrFN5Ü4 (M+H)+: m/z = 400.0, 402.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): ômm7.94 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.42 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H).
Etapa H: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00180] 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (78.4 g, 0.196 mol) foi dissolvido em diclorometano (600 mL). Foi adicionado tribrometo boro (37 mL, 0,392 mol) durante 15 min. em uma temperatura de -67°C. A reação foi aquecida até -10°C em 30 min. LCMS indicando reação completa. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi mitigada lentamente em uma temperatura entre 0-5°C com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1,5 L) durante 30 min. A temperatura de reação subiu para 25°C. A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml, primeira extração da camada orgânica no fundo e segunda extração da camada orgânica está no topo). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas para fornecer o produto desejado (75 g, 99%) como um sólido marrom bruto. LCMS para C12HwBrFN5O4 (M+H)+: m/z = 386.0, 388.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.33 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.29 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 2 H).
Etapa I: 2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossulfonato.
[00181] À uma solução de 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1,5 kg, 3,9 mol, contendo também alguns dos correspondentes compostos de bromo) em acetato de etila (12 L) foi adicionado cloreto metanos-sulfonila (185 mL, 2,4 mol) gota a gota, em temperatura ambiente durante 1 h. Trietilamina (325 mL, 2,3 mol) foi adicionado gota a gota durante 45 minutos, tempo durante o qual a temperatura da reação aumentou para 35°C. Após 2 h, a mistura de reação foi lavado com água (5 L), salmoura (1 L), seca sobre sulfato de sódio, combinadas com reações mais três do mesmo tamanho, e os solventes removidos in vacuo para fornecer o produto desejado (7600 g, quantitativo do produto), como um sólido castanho. LCMS para C13HnBrFN5O6SNa (M+Na)+: m/z = 485.9, 487.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H).
Etapa J: 3-{4-[(2-Azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00182] À uma solução de 2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossul- fonato (2,13 kg, 4,6 mol, contendo também alguns dos correspondentes compostos de bromo) em dimetilformamida (solvente 4 L), agitando num frasco de 22 L foi adicionado azida de sódio (380 g, 5,84 mol). A reação foi aquecida a 50°C por 6 h, vertida em água/gelo (8 L), e extraída com 1:1: acetato de etila:hexano (20 L). A camada orgânica foi lavada com água (5 L) e salmoura (5 L) e os solventes removidos no vácuo para fornecer o produto desejado (1,464 g, 77%), como um sólido castanho. LCMS para C12H8BrFNsO3Na (M+Na)+: m/z = 433.0, 435.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.45 (dd, J = 11.1,5.2 Hz, 2 H).
Etapa K: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato [00183] Foi adicionado iodeto de sódio (1,080 g, 7,2 mol) a 3-{4 -[(2-azidoetil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (500 g, 1,22 mol) em metanol (6 L). A mistura foi agitada por 30 minutos durante os quais foi observada uma exotermia leve. Foi adicionado clorotrimetilsilano (930 ml, 7,33 mol) como uma solução em metanol (1 L) gota a gota, a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 35°C, e a reação foi agitada por 3,5 h à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com solução de 33% em peso de tiossulfato de sódio penta-hidratado em água (~1,5 L), diluído em água (4 L), e o pH ajustado a 9 cuidadosamente com carbonato de potássio sólido (250 g - adicionado em pequenas porções: observando a espuma). Di-ferc-butil dicarbonato (318 g, 1,45 mol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Carbonato de potássio adicional (200 g) foi adicionado em porções de 50 g por 4 h para garantir que o pH continuava igual ou superior a 9. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, o sólido foi filtrado, triturado com água (2 L) e, em seguida MTBE (1,5 L). Um total de 11 execuções foram realizadas (5,5 kg, 13,38 mol). Os sólidos combinados foram triturados com 1:1 THF: diclorometano (24 L, 4 execuções em um frasco evaporador rotativo de 20 L, a 50°C, 1 h), filtrado e lavado com diclorometano (3 L cada execução) para fornecer um solido espumante off-white. O material bruto foi dissolvido a 55°C em tetra-hidrofurano (5 mL/g), tratado com carbono descolorante (2% em peso) e sílica-gel (2% em peso), e filtrado quente através de celite para fornecer o produto como um sólido off-white (5,122 g). O MTBE, THF, e diclorometano combinados e filtrados foram concentrados in vacuo e a cromato-grafia (2 kg de sílica-gel, hexano com um gradiente de 0-100% de acetato de etila de, 30 litros) para fornecer mais produto (262 g). Os sólidos combinados foram secos até o peso constante em um forno de convecção (5,385 g, 83%).
[00184] Em um frasco de 22 L foi acusado de cloreto de hidrogênio (solução 4 N em 1,4-dioxano, 4 L, 16 mol) terc-butil [2-({4-[4-(3-bromo- 4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]carbamato (2,315 g, 4,77 mol) foi adicionado como um sólido em porções durante 10 min. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente e gradualmente tornou-se uma pasta grossa que não podia ser agitada. Depois de descansar durante a noite em ambiente temperatura, a pasta foi suspensa em acetato de etila (10 L), filtrada, ressuspensa em acetato de etila (5 L), filtrada e seca até o peso constante, para fornecer o produto desejado como um sólido branco (combinado com outras execuções, carregado 5 kg de material inicial, 4113 g, 95%). LCMS para C12HnBrFN6Os (M+H)+: m/z = 384.9, 386.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.12 (m, 4 H), 7.76 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2 H), 3.02 (m, 2 H).
Etapa L: terc-Butila ({[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]amino}sulfonila) car-bamato [00185] Um frasco de fundo redondo de 5L foi carregado de cloros-sulfonil isocianato [Aldrich, produto # 142662] (149 mL, 1,72 mol) e di-clorometano (1,5 L) e resfriado com um banho de gelo a 2°C. Terc-butanol (162 mL, 1,73 mol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado gota a gota, a uma taxa de modo que a temperatura não ultrapassa os 10°C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30-60 min. para fornecer terc-butil [clorossulfonila] carbamato.
[00186] Um frasco de 22 L foi carregado de 3-{4-[(2-aminoetil) ami-no]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato (661 g, 1.57 mol) e 8,5 L de diclorometano. Após o resfriamento a -15°C, com um banho de gelo/sal, a solução de terc-butil [clorossulfonila] carbamato (preparado como acima) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a -10°C (tempo de adição 7 min. ). Após agitação por 10 min., trietilamina (1085 mL, 7,78 mol) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não ultrapassou -5°C (tempo de adição de 10 min.). O banho frio foi removido, a reação foi autorizada a aquecer a 10 °C, dividida em duas partes, e neutralizada com 10% de HCl concentrado (4,5 L cada porção). Cada porção foi transferida para uma ampola de decantação de 50 L e diluída com acetato de etila para dissolver completamente o sólido branco (25 L). As camadas foram separadas, e a ca mada orgânica foi lavada com água (5 L), salmoura (5 L) e os solventes removidos in vacuo para garantir um sólido off-white. O sólido foi triturado com o MTBE (2 x 1,5 L) e seco até o peso constante para proporcionar um sólido branco. Um total de 4.113 g de material inicial foi processado desta forma (5409 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1,5.9 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
Etapa M: M-[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]sulfamida [00187] A um frasco de 22 L contendo ácido trifluoroacético 98:2: água (8,9 L) foi adicionado terc-butil 2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil1 amino} sulfonila)carbamato (1931 g, 3,42 mol) em porções durante 10 minutos . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h, os solventes removidos in vacuo, e descarregado em diclorome-tano (2 L). O sólido resultante foi tratado pela segunda vez com ácido trifluoroacético frescos 98:2: água (8,9 L), aquecido por 1 hora a 40-50°C, o solvente removido in vacuo, e descarregado em diclorometano (3 x 2 L). O resultado sólido branco foi seco em estufa de secagem a vácuo a 50°C durante a noite. Um total de 5.409 g foi processado desta forma (4990 g, quant. do produto). LCMS para C12H12BrFN7O5S (M+H)+: m/z = 463.9, 465.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2 H), 3.11 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz).
Etapa N: 4-({2-[(Aminossulfonil)amino1etil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfe-nil)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00188] À uma mistura bruta de M-[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil1 sulfamida (2,4 mol), contendo quantidade residual de ácido trifluoroa-cético agitado em um frasco de 22 L foi adicionado THF (5 L). A solução resultante foi resfriada a 0 °C usando um banho de gelo e 2 N NaOH (4 L) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não seja superior a 10°C. Após a agitação à temperatura ambiente por 3 h (LCMS não indicou nenhum material inicial remanescente), o pH foi ajustado para 3-4 com HCl concentrado (~ 500 ml). O THF foi removido sob vácuo, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (15 L). A camada orgânica foi lavada com água (5 L), salmoura (5 L) e os solventes removidos no vácuo para permitir um sólido. O sólido foi triturado com o MTBE (2 x 2 L), combinado com três outras reações do mesmo tamanho, e secado durante a noite em um forno de convecção par proporcionar um sólido branco (3,535 g). O sólido foi recristalizado (frascos de 3 x 22L, 2:1 de água: etanol, 14,1 L cada frasco) e secas em forno de convecção a 50°C até o peso constante para fornecer o composto como um sólido off-white (3290 g , 78%). LCMS para CnH14BrFNyO4S (M+H)+: m/z = 437.9, 439.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): ÔDD11.51 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 6.23 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 2 H).
[001891 O produto final foi um sólido cristalino anidro. O teor de água foi determinado como sendo inferior a 0,1% por titulação Karl Fischer. A difração de raios-X (XRPD) padrão foi determinada (Difra-tômetro de pó Rigaku MiniFlex; Cu em 1.054056A com filtro Κβ; ângulo inicial = 3, ângulo de paragem = 45, amostragem = 0,02, velocidade de varredura = 2) e é mostrada na figura 1. A lista dos picos 2-teta é apresentado na tabela 1 abaixo. O intervalo de fusão do sólido foi determinada em um instrumento 822 de Varredura Diferencial de Calori-metria (DSC) Mettler Toledo. A amostra foi aquecida de 40°C a 240°C a uma taxa de aquecimento de 10°C por minuto. O termograma de DSC (Figura 2) mostrou uma Tonset em 162,7°C e Tpeak em 163,8°C. A análise termogravimétrica (TGA) (Figura 3) apresentou perda de peso de 0,3%, o aquecimento de 20°C a 150°C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min., utilizando um instrumento TA Q500.
Tabela 1 Exemplo 2 M-(3-Bromo-4-fluorfenil)-N-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)aminoletil}ami-no)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00190] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa E, utilizando M'-hidróxi-4-({2-[(me-tilsulfonil)aminoletil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3-bro-mo-4-fluoro-anilina [Produtos Oakwood, Inc., produto # 013091] como os materiais iniciais. LCMS para C12H15BrFNeO4S (M+H)+: m/z = 437.0, 439.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
Exemplo 3 4-({3-[(Aminossulfonil)aminolpropil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfenil)-N-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2, 4-oxadiazol-5(4H)-ona [00191] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro cedimento do Exemplo 5, Etapa A, utilizando 4-amino-M-(3-bromo-4-fluorfenil)-M'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [consultar Pub. de Pedido de Patente N° U.S. 2006/0258719] com o material inicial em 98% do produto. LCMS para CwH6BrFN5O3 (M+H)+: m/z = 342.0, 344.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.06 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 1 H), 6.60 (s, 2 H).
Etapa B: M-{4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida [00192] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, Etapa B, utilizando 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 81% do produto. LCMS para C^H5BrF4N5O4 (M+H)+: m/z = 437.9, 439.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 7.92 -7.89 (m, 1 H), 7.54 - 7.52 (m, 2 H).
Etapa C: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00193] Uma solução de 3-metóxi-propan-1-ol [produto Fluka # 38457] (3,1 mL, 32 mmol) e trifenilfosfina (8,4 g, 32 mmol) em tetra-hidrofurano (93 mL) a 0°C foi tratada com azodicarboxilato di-isopropila (6,7 mL, 34 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, tratados com uma solução de M-{4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}- 2,2,2-trifluoroacetamida (10 g, 23 mmol) em tetra-hidrofurano (47 mL) e agitada a 25°C durante 72 h. A mistura foi concentrada, diluída com acetato de etila (200 mL) C, tratadas com ácido trifluoroacético (20 mL) e água (20 mL), e aquecidas a 50°C durante 6 h. A mistura foi concentrada, rediluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (3 x 80 mL), saturada de bicarbonato de sódio (2 x 80 mL) e salmoura (80 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em um resíduo bruto. Este material foi purificado em gel de silicone para proporcionar o produto desejado (6,4 g, 54%) como um sólido branco. LCMS para CuHuBrFN^ (M+H)+: m/z = 414.0, 416.0.
Etapa D: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00194] Uma solução de 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (6,3 g, 14 mmol) em diclorometano (60 mL) a -78 °C foi tratada com 1M de tri-brometo boro em diclorometano (28 mL, 28 mmol) e agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi resfriada até 0 °C e mitigada com bicarbonato de sódio saturado (100 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para um bruto sólido off-white. Este material foi purificado em gel de silicone para proporcionar o produto desejado (4,0 g, 73%) como um sólido branco. LCMS para C13H12BrFN5Ü4 (M+H)+: m/z = 400.0, 402.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.07 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.54 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.48 - 3.43 (m, 2 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 1.74 - 1.67 (m, 2 H). Etapa E: 3-{4-[(3-Azidopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo- 4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00195] Uma solução de 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(3-hidro-xipropil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (3,0 g, 7,5 mmol) em diclorometano (27 mL) foi tratada com cloreto de meta-nossulfonila (0,75 mL, 9,7 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (2,6 mL, 15 mmol) e agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o mesilato que foi utilizado sem purificação adicional. A solução do mesilato bruto em N, N-dimetilformamida (solvente 24 mL) foi tratada com azida de sódio (0,73 g, 11 mmol) e aquecida a 85°C por 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água (100 ml), saturado com bicarbonato de sódio (100 mL), e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrada para proporcionar o produto desejado (3,2 g, 99%). Este material foi usado sem purificação adicional. LCMS para C13H10BrFN8Ü3Na (M+Na)+: m/z = 446.9, 448.9.
Etapa F: 3-{4-[(3-Aminopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo- 4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00196] Uma solução de 3-{4-[(3-azidopropil)amino]-1,2,5-oxadia- zol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (2,0 g, 4,7 mmol) em metanol (36 mL) foi tratada com iodeto de sódio (4,2 g, 28 mmol) e agitada a 25 °C por 5 min. A reação da mistura foi tratada com uma solução de clorotrimetilsilano (3,6 mL, 28 mmol) em metanol (7 mL) gota a gota e agitada a 25°C por 40 min. A mistura foi lentamente vertida em uma solução de tiossulfato de sódio (5,0 g, 32 mmol) em água (200 ml), que foi resfriada a 0°C. O sólido que precipitou foi filtrado, lavado com água, e seco para proporcionar o produto desejado (2,3 g, 93%) como um sólido. LCMS para C13H13BrFN6O3 (M+H)+: m/z = 399.0, 401.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8.08 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.70 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 2 H), 6.69 (br s, 1 H), 2.81 - 2.77 (m, 2 H), 1.86 - 1.79 (m, 2 H).
Etapa G: M-[3-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)propil]sulfamida [00197] Uma solução de 3-{4-[(3-aminopropil)amino]-1,2,5-oxadia-zol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato (150 mg, 0,28 mmol) e sulfamida (160 mg, 1,7 mmol) em piridina (2,5 mL) foi aquecida no micro-ondas a 130°C por 10 min. A mistura foi concentrada para dar um resíduo bruto. Este material foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o produto desejado (96 mg, 71%) como um sólido. LCMS para CnH14BrFN?O5S (M+H)+: m/z = 478.0, 480.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.07 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.57 - 6.51 (m, 4 H), 3.31 - 3.26 (m, 2 H), 2.92 - 2.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.72 (m, 2 H).
Etapa H: 4-({3-[(Aminossulfonil)amino]propil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00198] Uma solução de M-[3-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)propil] sul-famida (35 mg, 73 pmol) em metanol (1 mL) foi tratada com 2 M NaOH (0,3 mL, 0,6 mmol) e agitada a 25°C por 30 min. A reação da mistura foi tratada com ácido acético (50 pL, 0,9 mmol), filtrada e purificada pelo preparativo LCMS para proporcionar o produto desejado (14 mg, 42%) como um sólido. LCMS para C12HwBrFN?O4S (M+H)+: m/z = 451.8, 453.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.5 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 6.1,2.7 Hz, 1 H), 6.76 -6.72 (m, 1 H), 6.56 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 6.17 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.27 - 3.21 (m, 2 H), 2.94 - 2.88 (m, 2 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H).
Exemplo 4 M-(3-Bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino]propil} amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: terc-butil {3-[(metilssulfonil)amino]propil}carbamato [00199] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa A, utilizando M-(3-aminopropil) (terc-butóxi)carboxamida [produto Aldrich # 436992] com o material inicial em 70% do produto. LCMS para C4H13N2O2S ([M-Boc+H]+H)+: m/z = 153.1.
Etapa B: M-(3-Aminopropil)metanossulfonamida cloridrato [00200] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa B, utilizando terc-butil {3-[(metilssul-fonil)amino]propil}carbamato como o material inicial. LCMS para C4H13N2O2S (M+H)+: m/z = 153.1.
Etapa C: 4-Amino-M'-hidrôxi-M-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00201] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa C, utilizando M-(3-aminopropil) me-tanossulfonamida cloridrato e 4-amino-M-hidrôxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto [realizado de acordo com Exemplo 1, Etapas A até B] como os materiais iniciais em 19% do produto.
Etapa D: M-Hidrôxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino]propil}amino)-1,2,5-oxa-diazol-3-carboximidamida [00202] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa D, utilizando 4-amino-M-hidrôxi-M-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida como o material inicial. LCMS para C7H15N6O4S (M+H)+: m/z = 279.0.
Etapa E: M-(3-Bromo-4-fluorfenil)-N'-hidrôxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino] propil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00203] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa E, utilizando M'-hidrôxi-4-({3-[(metil-sulfonil)amino]propil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3-bromo-4-fluoro-anilina [Produtos Oakwood, Inc., produto # 013091] como os materiais iniciais em 12% do produto. LCMS para Ci3Hi7BrFN6O4S (M+H)+: m/z = 451.0, 453.0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.12 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (m, 2H).
Exemplo 5 4zí{2Jj(AminossulíoniDamino]etil}amino)2Nz(3zçloroz4zfluorfenil)2N'z hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 3-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00204] Uma solução de 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-N'-hidroxi- 1,2,5-oxadiazol-3 carboximidamida (80 g, 0,29 mol) [consultar Pub. de Pedido de Patente N° U.S. 2006/0258719] em tetra-hidrofurano (500 mL) foi tratada com uma solução de 1,1'-carboniladiimidazol (53 g, 0,32 mol) em tetra-hidrofurano (200 ml) e aquecida em refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada a 25 °C e concentrado para o ponto onde uma grande quantidade de sólidos precipitados. A mistura heterogênea foi diluída com acetato de etila (1,5 L) e lavadas com 1 N HCl (2 x 300 mL), água (300 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado em dar o produto desejado (88 g, quantitativo) como um sólido esbranquiçado. Este material foi usado sem purificação adicional. LCMS para C10H6CFN5O3 (M+H)+: m/z = 298.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 7.96 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.69 - 7.60 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H).
Etapa B: M-{4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida [00205] Uma solução de 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (15 g, 50 mmol) em diclorome-tano (120 mL) foi tratada com anidrido trifluoroacético (14 mL, 100 mmol), resfriado a 0°C, e tratados com piridina (8,2 mL, 100 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 10 min., resfriadas a 0 °C, e mitigada com água (10 mL). A mistura foi diluída com acetato de etila (500 mL) e lavada com HCl 1 N (300 mL), água (2 x 200 mL), e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a ~50 mL de volume. Esta solução foi aquecida (~40-50°C) e tratados com hexanos (600 mL) sob agitação vigorosa, seguida de éter de petróleo (200 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e o sólido foi coletado por filtração, lavado com hexa-nos, e seco para proporcionar o produto desejado (19,7 g, 99%) como um sólido branco. LCMS para C12H5ClF4N5Ü4 (M+H)+: m/z = 394.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 7.82 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.52 - 7.47 (m, 1 H).
Etapa C: 4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-{[2-(tri-tilamino)etil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00206] Uma solução de 2-(tri-tilamino)etanol (10 g, 33 mmol) [EP599220 e J. Org. Chem. (2001), 66, 7615] e trifenilfosfina (8,7 g, 33 mmol) em tetra-hidrofurano (65 mL) a 0°C foi tratada com azodicarbo-xilato di-isopropila (7,0 mL, 35 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, tratados com uma solução de N-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (9,3 g, 24 mmol) em tetra-hidrofurano (28 mL) e agitada a 25°C durante 16 h. A mistura foi concentrada, diluída com acetato de etila (350 mL), resfriada a 0 °C, tratadas com 1 N HCl (200 ml) e durante a 25 °C por 1 h. A reação da mistura foi tratada com 1 N HCl (150 mL) adicional e agitada a 25°C por 3 h. A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturada (200 ml) e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em uma espuma amarela que foi recon-centrada dos hexanos para proporcionar um sólido oleoso. Os sólidos oleosos foram tratados com éter metil ferc-butila (50 mL) e agitado para proporcionar uma mistura heterogênea. O sólido foi filtrado, lavado com éter metil ferc-butila (30 mL) e seco para proporcionar o produto desejado (10 g, 74%) como um sólido branco. LCMS para C31H24ClFN6O3Na (M+Na)+: m/z = 605.2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.66 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 9.1, 8.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.37 (m, 6 H), 7.28 - 7.23 (m, 6 H), 7.18 - 7.12 (m, 3 H), 6.59 (dd, J = 5.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.37 - 3.31 (m, 2 H), 2.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 2.27 - 2.19 (m, 2 H).
Etapa D: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato [00207] Uma solução pré-misturada de tri-isopropilsilano (3,4 mL, 17 mmol) e ácido trifluoroacético (44 mL, 570 mmol) foi adicionada a 4- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-{[2-(tri-tilamino)etil]amino}-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (6,5 g, 11 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a 25°C por 30 min. A mistura foi filtrada e lavada com ácido trifluoroacético. O filtrado foi concentrado em um óleo que foi diluído com metanol (25 mL), resfriado a 0 °C, tratado com HCl 4 M de 1,4-dioxano (14 mL) e agitado a 25°C por 15 min. A mistura foi concentrada em um sólido que foi tratada com éter dietila (50 mL) e filtrada. O sólido foi lavado com éter dietila (50 mL) e seco para proporcionar o produto desejado (4,1 g, 98%) como um sólido branco. LCMS para C12H11CFN6O3 (M+H)+: m/z = 341.1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 - 8.00 (m, 4 H), 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.1, 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 5.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.04 -2.99 (m, 2 H).
Etapa E: M-[2-({4-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil1sulfamida [00208] Uma solução de isocianato clorossulfonila (2,0 mL, 23 mmol) em diclorometano (70 mL) foi tratada com álcool f-butílico (2,2 mL, 23 mmol) a 0°C e agitada a 25°C por 1 h. Essa mistura foi adicionada a uma suspensão de 3-{4-[(2-aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato (4,3 g, 11 mmol) em diclorometano (70 mL). A reação da mistura foi tratada com uma solução de trietilamina (6,3 mL, 45 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C e agitada a 25°C por 3 h. A mistura foi diluída com 0,1 N HCl e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em um sólido branco. O sólido branco foi diluído em diclorometano (100 mL), tratado com ácido trifluoroacético (20 mL) e agitado a 25°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada em um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado (3,7 g, 78%) como um sólido branco. LCMS para C12H12CFN7O5S (M+H)+: m/z = 420.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-óe): δ 7.98 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.70 - 7.60 (m, 2 H), 6.66 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.52 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 3.13 - 3.06 (m, 2 H).
[00209] Etapa F: 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00210] Uma solução de M-[2-({4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]sulfamida (3,7 g, 8,8 mmol) em metanol (70 mL) foi tratada com 2 M NaOH (18 mL, 35 mmol) e agitada a 25 °C por 2 horas . A mistura de reação foi mitigada com 6 N HCl a pH ~7 e o metanol foi removido sob pressão reduzida. O sólido que precipitou foi filtrado e lavado com água para proporcionar o produto desejado (3,2 g, 92%) como um sólido branco. LCMS para C11H14CFN7O4S (M+H)+: m/z = 394.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 7.96 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 0.05 H), 7.32 - 7.29 (m, 0.1 H), 7.18 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 0.95 H), 6.93 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 0.95 H), 6.71 - 6.66 (m, 0.95 H), 6.33 (br s, 1 H), 3.35 - 3.27 (m, 2 H), 3.10 -3.06 (m, 2 H).
Exemplo 6 M-(3-Cloro-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}amino)- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00211] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17 Etapa E, utilizando M'-hidróxi-4-({2-[(me- tilsulfonil)amino]etil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3-cloro-4-fluoro-anilina [Aldrich, produto # 228583] como os materiais iniciais. LCMS para C12H15CFN6O4S (M+H)+: m/z = 393.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.26 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
Exemplo 7 4-({3-[(Aminossulfonil)amino]propil}amino)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 3-[(Difenilmetileno)amino]propano-1-ol [00212] Uma solução de 3-amino-1-propanol [Aldrich, produto # A76400] (2,0 mL, 26 mmol) em diclorometano (79 mL) foi tratada com benzofenona imina (4,4 mL, 26 mmol) e agitada a 25°C por 16 h . A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto desejado (6,3 g, quantitativo) como um óleo. Este material foi usado sem purificação adicional. LCMS para CwHwNO (M+H)+: m/z = 240.2.
Etapa B: 3-{4-[(3-Aminopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona trifluoroacetato [00213] Uma solução de 3-[(difenilmetileno)amino]propano-1-ol (80 mg, 0,33 mmol) e trifenilfosfina (93 mg, 0,36 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) a 0 °C foi tratada com azodicarboxilato di-isopropila (75 gL, 0,38 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos, tratados com uma solução de N M-{4-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (100 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e agitada a 25°C para 16 h. A reação da mistura foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL), agitada a 25°C por 3 horas, e concentrada em um resíduo bruto. Este material foi purificado por preparativo LCMS para proporcionar o produto desejado (18 mg, 15%). LCMS para C13H13ClFN6Ü3 (M+H)+: m/z = 355.1 Etapa C: 4-({3-[(Aminossulfonil)amino]propil}amino)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-N'-hidrôxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00214] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15, Etapa G, utilizando 3-{4-[(3-aminopropil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona trifluoroacetato com o material inicial em 34% do produto. LCMS para C12H16CFN7O4S (M+H)+: m/z = 408.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8.90 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2, 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.72 - 6.69 (m, 1 H), 6.55 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 6.16 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.28 - 3.21 (m, 2 H), 2.93 - 2.87 (m, 2 H), 1.76 - 1.72 (m, 2 H).
Exemplo 8 M-(3-Cloro-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino]propil} amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00215] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, Etapa E, utilizando M'-hidróxi-4-({3-[(me-tilsulfonil)amino]propil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [rea lizado de acordo com Exemplo 4, Etapas A a D] e 3-cloro-4-fluoro-anilina [Aldrich, produto # 228583] como os materiais iniciais em 10% do produto. LCMS para C13H17ClFN6Ü4S (M+H)+: m/z = 407.1· 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.28 (m, 2H).
Exemplo 9 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-[4-Flúor-3-(trifluormetil)fenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: ^-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-^'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00216] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, etapa A, utilizando M-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto [realizado de acordo com Exemplo 1, etapas A até E] e 3-trifluormetil-4-fluoro-anilina [Aldrich, produto # 217778] com o material inicial em extensão quantitativa. LCMS para C13H14F4N5O3 (M+H)+: m/z = 364.0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.15 (m, 2 H), 7.08 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.46 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H).
Etapa B: 4-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00217] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa B, utilizando M-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-M-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida como o material inicial em 79% do produto. LCMS para C14H12F4N5O4 (M+H)+: m/z = 390.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.76 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Etapa C: 4-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00218] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa C, utilizando 4-[4-fluoro-3-(trifluor-metil)fenil]-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxa-diazol-5(4H)-ona com o material inicial em 99% do produto. LCMS para C13H10F4N5O4 (M+H)+: m/z = 376.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.22 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.76 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.56 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.29 (q, J = 5.7 Hz, 2 H).
Etapa D: 2-[(4-{4-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino]etil metanossulfonato [00219] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa D, utilizando 4-[4-fluoro-3-(trifluor-metil)fenil]-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxa-diazol-5(4H)-ona com o material inicial em 95% do produto. LCMS para C14H12F4N5O6S (M+H)+: m/z = 454.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.23 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.76 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.60 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H).
Etapa E: 3-{4-[(2-Azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00220] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, etapa E, utilizando 2-[(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino]etil metanossulfonato com o material inicial em 100% do produto. LCMS para C13H9F4N6O3 (M-N2+H)+: m/z = 372.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.22 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.76 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.45 (q, J = 5.6 Hz, 2 H).
Etapa F: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00221] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, etapa F, utilizando 3-{4-[(2-azi-doetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 80% do produto. LCMS para C13H11F4N6O3 (M+H)+: m/z = 375.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.74 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.10 (br s, 0.4 H), 6.68 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.42 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2 H).
Etapa G: 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-[4-Flúor-3-(trifluor-metil)fenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida.
[00222] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, etapa G, utilizando 3-{4-[(2-aminoetil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato com o material inicial em 55% do produto. LCMS para C12H14F4N7O4S (M+H)+: m/z = 428.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.23 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.08 (m, 2 H). Exemplo 10 M-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenin-M-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino] etil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00223] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, etapa E, utilizando M'-hidróxi-4-({2-[(metil- sulfonil)amino]etil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3-tri-fluormetil-4-fluoro-anilina [Aldrich, produto # 217778] como os materiais iniciais. LCMS para C13H15F4N6O4S (M+H)+: m/z = 427.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.30 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
Exemplo 11 4-({3-[(Aminossulfonil)amino]propil}amino)-N-[4-Flúor-3-(trifluor-metil)fenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 4-Amino-N'-hidróxi-N-(3-metóxi-propil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida [00224] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa C, utilizando 3-metóxi--1-propanamina com o material inicial em 93% do produto. LCMS para C7H14N5O3 (M+H)+: m/z = 216.1.
Etapa B: N'-Hidróxi-4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-car-boximidamida [00225] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa D, utilizando 4-amino-N -hidróxi-N-(3-metóxi-propil)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida com o material inicial em 72% do produto. LCMS para C7H14N5O3 (M+H)+: m/z = 216.1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 10.4 (s, 1 H), 6.21 - 6.13 (m, 3 H), 3.37 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.28 - 3.21 (m, 5 H), 1.82 - 1.74 (m, 2 H).
Etapa C: M-Hidróxi-4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-car-boximidoil cloreto [00226] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa E, utilizando M'-Hidróxi-4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida com o material inicial quantitativo no produto. LCMS para C7H12ClN4O3 (M+H)+: m/z = 235.1. Etapa D: M-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenin-M-hidróxi-4-[(3-metóxi-pro-pil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00227] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa F, utilizando M-hidróxi-4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto e 4-fluoro-3-(trifluormetil)benzeneamina como os materiais iniciais em 87% do produto. LCMS para C14H16F4N5O3 (M+H)+: m/z = 378.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.5 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 10.0, 9.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.11 (m, 1 H), 7.05 - 7.00 (m, 1 H), 6.22 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.35 - 3.32 (m, 2 H), 3.25 - 3.19 (m, 5 H), 1.79 - 1.72 (m, 2 H).
Etapa E: 4-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-3-{4-[(3-metóxi-propil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00228] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, etapa G, utilizando M-[4-fluoro-3-(tri-fluormetil)fenil]-M-hidróxi-4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida com o material inicial quantitativo no produto. LCMS para C15H14F4N5O4 (M+H)+: m/z = 404.0.
Etapa F: 4-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-3-{4-[(3-hidroxipropil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00229] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa D, utilizando 4-[4-fluoro-3-(trifluor-metil)fenil]-3-{4-[(3-metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 97% do produto. LCMS para C14H12F4N5O4 (M+H)+: m/z = 390.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 1 H), 7.75 (dd, J = 10.0, 9.4 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.51 - 3.42 (m, 2 H), 3.32 - 3.26 (m, 2 H), 1.73 - 1.68 (m, 2 H).
Etapa G: 3-{4-[(3-Azidopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00230] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa E, utilizando 4-[4-fluoro-3-(trifluor-metil)fenil]-3-{4-[(3-hidroxipropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxa-diazol-5(4H)-ona com o material inicial quantitativo no produto. LCMS para C14HwF4N8O3Na (M+Na)+: m/z = 437.0.
Etapa H: 3-{4-[(3-Aminopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro- 3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00231] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa F, utilizando 3-{4-[(3-azidopro-pil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 81% do produto. LCMS para C14H13F4N6O3 (M+H)+: m/z = 389.1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.06 - 8.01 (m, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.7, 9.4 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 2 H), 6.71 (br s, 1 H), 2.78 - 2.73 (m, 2 H), 1.85 - 1.75 (m, 2 H).
Etapa I: 4-({3-[(Aminossulfonil)amino]propil}amino)-N-[4-Flúor-3-(tri-fluormetil)fenil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00232] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15, Etapa G, utilizando 3-{4-[(3-amino-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato com o material inicial em 60% do produto. LCMS para C13H16F4N7O4S (M+H)+: m/z = 442.0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 11.6 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 7.31 (dd, J = 10.0, 9.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.05 - 6.99 (m, 1 H), 6.58 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 6.17 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.28 - 3.21 (m, 2 H), 2.94 - 2.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.72 (m, 2 H).
Exemplo 12 M-[4-Fluoro-3-(trifluormetil)fenin-M-hidróxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino] propil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00233] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 16 utilizando 3-{4-[(3-aminopropil)amino]- 1.2.5- oxadiazol-3-il}-4-[4-fluoro-3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato com o material inicial em 70% do produto. LCMS para C14H17F4N6O4S (M+H)+: m/z = 441.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ômm11.6 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 10.0, 9.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.05 - 7.02 (m, 2 H), 6.19 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.27 - 3.21 (m, 2 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.76 - 1.72 (m, 2 H).
Exemplo 13 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N'-hidróxi-N-[3-(trifluormetil) fenil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: M-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-M-[3-(trifluormetil)fenil]- 1.2.5- oxadiazol-3-carboximidamida [00234] M-Hidróxi-4-[(2-metóxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxi-midoil cloreto (1.3 g, 5.0 mmol) [realizado de acordo com Exemplo 1, Etapas A até E] foi agitado em água (10 mL) e aquecido a 60°C por 5 minutos. 3-(trifluormetil)anilina [Aldrich, produto # A41801] (880 mg, 5,5 mmol) foi adicionado em uma parte e a reação agitada por 15 minutos. Embora continue a 60°C, uma solução de bicarbonato de sódio (630 mg, 7,5 mmol) em água (10 mL) foi adicionado gota a gota, durante 5 minutos. A reação foi agitada a 60°C por mais 50 minutos, e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Acetato de etila (20 mL) e salmoura (30 mL) foram adicionados ao frasco e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o produto desejado como um sólido laranja (1,4 g, 80%). LCMS calculado para C13H15F3N5O3 (M+H)+: m/z = 346.1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H).
Etapa B: 3-{4-[(2-Metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluor-metil) fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00235] M'-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-M-[3-(trifluormetil)fenil]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (1.4 g, 3.80 mmol) e 1,1'-carbo-niladiimidazola (1.16 g, 7.16 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (20 mL). A mistura foi aquecida a 70°C por 40 minutos. 1,1'carboniladiimidazola (0,26 g, 1,16 mmol) adicional foi adicionado. Após a agitação a 70°C por mais 50 minutos, a reação esfriou à temperatura ambiente. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado e a reação bruta foi lavada com 1 N HCl em água (2 x 20 mL). Foi adicionado salmoura para auxiliar na separação de primeira lavagem. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel com um eluente de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado (1,3 g, 90%). LCMS calculado para C14H13F3N5O4 (M+H)+: m/z = 372.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H).
Etapa C: 3-{4-[(2-Hidroxietil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluor-metil) fenil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00236] Em um frasco de fundo redondo em atmosfera de nitrogênio, 3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil) fenil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1,3 g, 3,6 mmol) foi agitada em diclo-rometano (11 mL). A temperatura foi mantida em -78 °C e uma solução de 1,0 M de tribrometo boro em diclorometano (7,9 mL, 7,9 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. A reação foi aquecida à temperatura ambiente por 45 minutos e continuou a agitar em temperatura ambiente por um período adicional de 45 minutos. A reação foi resfriada a 0°C e uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água (25 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. Após o aquecimento até à temperatura ambiente, acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados ao frasco. A camada orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Após a secagem das camadas combinadas orgânica sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,0 g, 81%). LCMS calculado para C13H11F3N5O4 (M+H)+: m/z = 358.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H).
Etapa D: 2-[(4-{5-Oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino]etil metanossulfonato [00237] À uma solução de 3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1.0 g, 2.9 mmol) em acetato de etila (8.5 mL) foi adicionado cloreto de metanos-sulfonila (0,29 mL, 3,7 mmol) em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos e trietilamina (0,52 mL, 3,7 mmol) foi adicionado, também em uma porção. Após a agitação por mais 10 minutos, a reação foi mitigada com a adição de água (5 mL). O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 5 mL), seco sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,2 g, 99%). LCMS calculado para C14H13F3N5O6S (M+H)+: m/z = 436.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
Etapa E: 3-{4-[(2-Azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona τ [00238] 2-[(4-{5-Oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa- diazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino1etil metanossulfonato (1.2 g, 2.9 mmol) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (solvente 2,7 mL). Depois foi adicionado azida de sódio (280 mg, 4,3 mmol) em uma porção, a temperatura foi levado para 65°C e a reação foi agitada por 6 horas.
Após o resfriamento à temperatura ambiente, água (10 mL) foi adicionado para mitigar a reação. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,05 g, 96%). LCMS calculado para C13H10F3N6O3 (M-N2+H)+: m/z = 355.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 5.5 Hz, 2H).
Etapa F: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00239] À uma solução de 3-{4-[(2-azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol- 3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1.05 g, 2.8 mmol) em metanol (12 mL) foi adicionado iodeto de sódio (2,5 g, 17 mmol). Após agitação por 10 minutos, uma solução de clorotrimetilsi-lano (2,1 mL, 17 mmol) em metanol (1,41 mL) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. A reação continuou a ser agitada durante 40 minutos e, em seguida, uma solução de tiossulfato de sódio (2,7 g, 17 mmol) em água (12,5 mL) foi adicionado em uma porção. Um precipitado sólido bege após a adição da solução de tiossulfato de sódio e foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com água (2 x 10 mL) e foi seco sob vácuo durante a noite para proporcionar o produto desejado. Um sólido também havia precipitado a partir do filtrado e ele foi coletado por filtração a vácuo. Após a lavagem com água (3 x 10 mL) no funila, o produto foi seco no vácuo durante a noite. O sólido foi lavado misturado com acetato de etila (3,8 mL) por 1 hora e recolhido por filtração. Depois da lavagem com acetato de etila (2 x 2 mL) e secagem foi obtido produto adicional durante a noite. No total, 760 mg do produto desejado (57%) foi obtida na forma de sal hiodidrato. LCMS calculado para C13H12F3N6O3 (M+H)+: m/z = 357.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (br s, 2H), 6.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
Etapa G: 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N,-hidróxi-N-[3-(tri-fluormetil)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00240] À uma solução de clorossulfonila isocianato (9,2 μ L, 0,11 mmol) em diclorometano (0,24 mL), a 0°C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o álcool terc-butila (10 μ L, 0,11 mmol) em forma de gotas. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora para obter uma solução de terc-butil [clorossulfonila] carba-mato.
[00241] Em um frasco separado, 3 3-{4-[(2-aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato (26 mg, 0,053 mmol) foi suspenso em diclorometano (0,5 mL). Uma atmosfera de nitrogênio foi estabelecida e a temperatura foi de 0°C. A solução de terc-butil [clorossulfonila] carbamato (preparada de acordo com o acima descrito) foi adicionado durante 5 minutos a suspensão agitada de sal de amina. Após 10 minutos, trietilamina (37 μ L, 0,27 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois de se concentrar in vacuo, o resíduo foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6 mmol). Este foi agitado por uma hora e a mistura foi novamente concentrada para secar in vacuo. O teor de sólidos secos foram suspensos em metanol (0,5 mL) e em 2,0 N NaOH em água (0,53 mL, 1,1 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida a 45 °C e agitada por 30 minutos. Após neutralização com ácido acético (60 μ L, 1,1 mmol), o produto foi purificado por preparativo LCMS para proporcionar o produto desejado (8,5 mg, 39%). LCMS calculado para C12H15F3N7O4S (M+H)+: m/z = 410.0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.29 (m, 2H).
Exemplo 14 M'-Hidrôxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino1etil}amino)-N-[3-(trífluormetil)fenil1- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00242] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa E, utilizando M'-hidrôxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino1etil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3- trifluormetilanilina [Aldrich, produto # A41801] como os materiais iniciais. LCMS para C13H16F3N6O4S (M+H)+: m/z = 409.1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 11.63 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). Exemplo 15 4- ({3-[(Aminossulfonil)amino1propil}amino)-N'-hidrôxi-N-[3-(trifluor-metil)fenil1-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 3-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-[3-(trifluormetil)fenil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [002431 O composto desejado foi preparado de acordo com o pro cedimento do Exemplo 5, Etapa A, utilizando 4-amino-M'-hidróxi-M-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [consultar Pub. de Pedido de Patente N° U.S. 2006/0258719] com o material inicial em 97% do produto. LCMS para C11H7F3N5O3 (M+H)+: m/z = 314.1.
Etapa B: 2,2,2-T rifluoro-M-(4-{5-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)acetamida [00244] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, Etapa B, utilizando 3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 90% do produto. LCMS para C13H6F6N5O4 (M+H)+: m/z = 410.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 7.91 - 7.88 (m, 2 H), 7.76 - 7.69 (m, 2 H).
Etapa C: 3-{4-[(3-Metóxi-propil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00245] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa C, utilizando 2,2,2-trifluoro-M-(4-{5-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil]-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)acetamida com o material inicial em 49% do produto. LCMS para C15H15F3N5O4 (M+H)+: m/z = 386.1. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.08 - 6.04 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.01 - 1.93 (m, 2 H).
Etapa D: 3-{4-[(3-Hidroxipropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(tri- fluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00246] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa D, utilizando 3-{4-[(3-metóxi-propil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 69% do produto. LCMS para C14H13F3N5O4 (M+H)+: m/z = 372.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.07 (s, 1 H), 7.95 - 7.90 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.47 - 3.42 (m, 2 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 1.72 - 1.65 (m, 2 H).
Etapa E: 3-{4-[(3-Azidopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00247] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, Etapa E, utilizando 3-{4-[(3-hidroxipropil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 92% do produto. LCMS para C14HnF3N8O3Na (M+Na)+: m/z = 419.0.
Etapa F: 3-{4-[(3-Aminopropil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(tri-fluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00248] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro cedimento do Exemplo 3, Etapa F, utilizando 3-{4-[(3-azidopropil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 92% do produto. LCMS para C14H14F3N6O3 (M+H)+: m/z = 371.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.09 (s, 1 H), 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.80 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (br s, 2 H), 6.70 - 6.65 (m, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.32 - 3.31 (m, 2 H), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H).
Etapa G: 4-({3-[(Aminossulfonil)amino1propil}amino)-N'-hidróxi-N-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00249] Uma solução de 3-{4-[(3-aminopropil)amino1-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato (1,5 g, 3,0 mmol) e sulfamida (1,7 g, 18 mmol) em piridina (60 mL) foi aquecida no micro-ondas a 130°C por 10 min. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o intermediário bruto M-{3-[(4-{5-oxo-4-[3-(trifluormetil)fenil1-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino1propil}sulfamida. Uma solução do intermediário bruto em metanol (90 mL) foi tratada com 2 N NaOH (12 mL, 24 mmol) e agitada a 25 °C por 30 min. A reação da mistura foi tratada com 6 M HCl até a solução estar ácida e extraída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar um resíduo bruto. Este material foi purificado por preparativo LCMS para fornecer o produto desejado (1,1 g, 82%) como um sólido gelatinoso. LCMS para C13H17F3N7O4S (M+H)+: m/z = 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.6 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.52 (br s, 3 H), 6.17 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.28 - 3.22 (m, 2 H), 2.93 - 2.89 (m, 2 H), 1.77 - 1.73 (m, 2 H).
Exemplo 16 M'-Hidróxi-4-({3-[(metilsulfonil)amino1propil}amino)-N-[3-(trifluor- metil)fenil]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00250] Uma solução de 3-{4-[(3-aminopropil)amino]-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-4-[3-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato (do Exemplo 15, Etapa F; 25 mg, 50 qmol) em diclorometano (1 mL) foi tratada com trietilamina (17 qL, 0.12 mmol) e cloreto de metanossulfo-nila (6 qL, 70 qmol) e agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada para dar o intermediário, M-{3-[(4-{5-oxo-4-[3-(trifluor-metil)fenil1-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino1 propil}metanosulfonamida, como um resíduo bruto, que foi usado sem purificação adicional. A solução do intermediário bruto em metanol (1 mL) foi tratada com 2N NaOH (0,25 mL, 0,5 mmol) e agitada a 25°C por 30 min. A reação da mistura foi tratada com ácido acético (50 qL, 0.9 mmol), filtrado e purificado pelo preparativo LCMS para fornecer o produto desejado (13 mg, 65%) como um sólido. LCMS para C14H18F3N6O4S (M+H)+: m/z = 423.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 11.6 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.01 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.20 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.27 - 3.22 (m, 2 H), 2.99 - 2.94 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H).
Exemplo 17 M-(4-Flúor-3-metilfenil)-N-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino1etil}amino)- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: terc-butil {2-[(metilssulfonil)amino]etil}carbamato [00251] M-(2-Aminoetil)(terc-butóxi)carboxamida (17.5 mL, 0.11 mol) [Alfa #L19947] foi agitada em diclorometano (320 mL) e foi adicionado trietilamina (33 mL, 0,24 mol). Uma solução de cloreto de meta-nossulfonila (8,5 mL, 0,11 mol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por uma hora e foi adicionado água (30 mL). O produto foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL), seco sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (21 g, 81%). LCMS calculado para C3H11N2O2S (M-Boc+H)+: m/z = 139.1.
Etapa B: M-(2-Aminoetil)metanossulfonamida di-cloridrato [00252] terc-Butil {2-[(metilssulfonil)amino]etil}carbamato (21 g, 88 mmol) foi agitada em uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano (97 mL, 388 mmol) por 30 minutos. Trituração com acetato de etila e de hexanos seguido pelo éter dietil e hexanos forneceu o composto desejado como uma goma (19 g, 100%). LCMS calculado para C3H11N2O2S (M+H)+: m/z = 139.0.
Etapa C: 4-Amino-M'-hidróxi-M-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,5-oxa-diazol-3-carboximidamida [00253] 4-Amino-M-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto (9.7 g, 60 mmol) foi agitada em etanol (460 mL) e N-(2-aminoetil) foi adicionado lentamente metanossulfonamida di-cloridrato (19 g, 109 mmol), em porções e a temperatura subiu para 25 °C. Após o resfriamento de volta para 0°C, foi adicionado trietilamina (53 mL, 380 mmol) gota a gota durante 15 minutos e a reação foi agitada por mais 15 minutos. A solução foi lavada com água (300 ml) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para fornecer o produto desejado (16 g, 100%). LCMS calculado para C6H13N6O4S (M+H)+: m/z = 265.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 10.16 (s, 1H), 9.07 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 3H).
Etapa D: M'-Hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}amino)-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida [00254] 4-Amino-M'-hidróxi-M-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}-1,2,5-oxa-diazol-3-carboximidamida (0.47 g, 1.8 mmol) foi agitada em 1,2-etanodiol (38 mL). O hidróxido de potássio (600 g, 11 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida a 130 °C por 4 horas e esfriada à temperatura ambiente. 1N HCl (60 mL) foi adicionado e o produto foi extraído com acetato de etila (4 x 40 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para fornecer o produto desejado (0,45 g, 96%). LCMS calculado para C6H12N6O4S (M+H)+: m/z = 265.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 10.49 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.20 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (s, 3H).
Etapa E: M-(4-Fluoro-3-metilfenil)-M-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil) ami-no]etil} amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00255] M'-Hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}amino)-1,2,5- oxadiazol-3-carboximidamida (35 mg, 0.13 mmol) foi agitada em 1,4-dioxano (2 mL) e foi adicionado solução de 6 N cloreto de hidrogênio (4 mL). A solução foi resfriada a 0°C e uma solução de nitrito de sódio (11 mg, 0,16 mmol) em água (3 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada por uma hora a 0°C e evaporada. Foi adicionada 1,4-dioxano (2 mL) seca e a mistura evaporou mais duas vezes. Uma solução de 4-fluoro-3 metilanilina [Aldrich, produto # 559415] (25 mg, 0,20 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por uma hora. Purificação por preparativo LCMS (pH 2) forneceu o composto desejado (17 mg, 27%). LCMS calculado para C13H18FN6O4S (M+H)+: m/z = 373.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 11.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). Exemplo 18 4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-(3-ciano-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: M-(3-Ciano-4-fluorofenil)-M-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00256] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa A, utilizando M-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto [realizado de acordo com Exemplo 1, Etapas A até E] e 5-amino-2-fluorobenzonitrilo [Al- drich, produto # 639877] com os materiais iniciais em 100% do produto. LCMS para C13H14FN6O3 (M+H)+: m/z = 321.0.
Etapa B: 2-Fluoro-5-[3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]benzonitrilo [00257] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa B, utilizando M-(3-ciano-4-fluorofenil)-M'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidamida com o material inicial em 91% do produto. LCMS para C14H12FN6O4 (M+H)+: m/z = 347.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.25 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.77 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.40 (q, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Etapa C: 2-Fluoro-5-[3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]benzonitrilo [00258] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa C, utilizando 2-fluoro-5-[3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]benzonitrilo com o material inicial quantitativo no produto. LCMS para C13H10FN6O4 (M+H)+: m/z = 333.0.
Etapa D: 2-({4-[4-(3-Ciano-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossulfonato [00259] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa D, utilizando 2-fluoro-5-[3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]benzonitrilo com o material inicial em 88% do produto. LCMS para C14H12FN6O6S (M+H)+: m/z = 411.0.
Etapa E: 5-[3-{4-[(2-Azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitrilo [00260] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa E, utilizando 2-({4-[4-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossulfonato com o material inicial em 95% do produto.
Etapa F: 5-[3-{4-[(2-Aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]-2-fluorobenzonitrilo hiodidrato [00261] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa F, utilizando 5-[3-{4-[(2-azidoetil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il]-2-fluoro-benzonitrilo com o material inicial em 57% do produto. LCMS para C13H11FN7O3 (M+H)+: m/z = 332.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.29 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.83 (br s, 3 H), 7.79 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.77 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.50 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.04 (m, 2 H).
Etapa G: 4-({2-[(Aminossulfonil)amino1etil}amino)-N-(3-ciano-4-fluor-fenil)-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00262] Em um frasco de micro-ondas, 5 -[3-{4-[(2-aminoetil)amino1- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4(5H)-il1-2-fluorobenzonitrilo hiodidrato (20,0 mg, 0,044 mmol) e sulfamida (25 mg, 0,26 mmol) foram suspensos em piridina (0,5 mL). A reação foi aquecida a 120°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em metanol (0,17 mL). Uma solução de 2.0 N NaOH em água (0,22 mL, 0,44 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após neutralização com ácido acético (50 qL), o produto foi purificado usando preparativo LCMS para fornecer o composto (4,9 mg, 29%). LCMS para C12H14FN8O4S (M+H)+: m/z = 385.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.20 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 2H).
Exemplo 19 M-(3-Ciano-4-fluorfenil)-N-hidróxi-4-({2-[(metilsulfonil)amino1etil} ami-no)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [002631 O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, Etapa E, utilizando M'-hidróxi-4-({2-[(metil-sulfonil)amino1etil}amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida e 3-cia-no-4-fluoro-anilina [Aldrich, produto # 639877] como os materiais inici ais. LCMS para CiaHuFNyN^S (M+Na)+: m/z = 406.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.56 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
Exemplo 20 4-({2-[(Aminosulfonil)amino]etil}amino)-N-[(4-bromo-2-furil)metil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: terc-butil [(4-bromo-2-furil)metil]carbamato [00264] 4-Bromo-2-furaldeído [Aldrich, produto #666599] (10.0 g, 57.1 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) e água (50 mL). N-Hidróxiamina cloridrato (7,15 g, 103 mmol) e acetato de sódio (8,44 g, 103 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura de reação foi levado ao refluxo a 100°C por 1 hora. A solução foi parcialmente concentrada e o precipitado foi coletado e lavado com água fria (2 x 10 mL). O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL). Após a secagem com sulfato de sódio, a solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi combinado com o precipitado e dissolvido em ácido acé-tico (70 mL). Depois ser colocado em um banho de gelo, foi adicionado zinco (14,7 g, 225 mmol) durante 25 minutos. A reação aquecida à temperatura ambiente durante 1,5 horas e foi filtrada através de celite. O solvente foi removido in vacuo.
[00265] O resíduo foi agitado em tetra-hidrofurano (72 mL). Uma solução de 2,0 N NaOH em água (179 mL, 358 mmol) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos. Após 5 minutos, di-ferc-butildi-carbonato (16,9 g, 77,4 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada por 2 horas e o tetra-hidrofurano foi removido in vacuo. Foi adicionado acetato de etila (100 mL) e a suspensão foi filtrada. A camada orgânica foi coletada e o produto extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e água (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para fornecer o produto desejado (15,3 g, 79%). LCMS calculado para CwHuBrNNaO3 (M+Na)+: m/z = 298.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 7.79 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.06 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
Etapa B: 1-(4-Bromo-2-furil)metilamina trifluoroacetato [00266] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de ferc-butil [(4-bromo-2-furil)metil]carbamato (15,3 g, 55,4 mmol) em diclorometano (86 mL) a 0°C foi tratada com ácido trifluoroacético (43 mL) durante 15 minutos. A mistura de reação aquecida até à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo e descarregado com tolueno (3 x 50 mL). O produto foi liofilizado por 18 horas para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (13,0 g, 81%). LCMS calculado para C5H4BrO (M-NH2)+: m/z = 158.9, 160.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.34 (br s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.08 (s, 1 H).
Etapa C: N-[(4-bromo-2-furil)metil]-N'-hidróxi-4-[(2-metoxietil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00267] M-hidróxi-4-(2-metoxietil amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carbimi-doil cloreto [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapas A até E] (4.5 g, 20.3 mmol) foi agitada em etanol (20 mL) em temperatura ambiente. Para isso, uma solução de 1-(4-bromo-2-furil)metilamina trifluoroacetato (6,5 g, 22,4 mmol) em etanol (24 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 15 minutos. Trietilamina (6,3 mL, 44,8 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos e a reação foi agitada por mais 15 minutos. O solvente foi removido in vacuo e após a adição de água (50 ml), o produto foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o produto desejado (7,5 g, 100%). LCMS calculado para CnH15BrN5O4 (M+H)+: m/z = 359.9, 361.9.
Etapa D: 4-[(4-Bromo-2-furil)metil]-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00268] W-f(4-bromo-2-furil)metil]-N'-hidróxi-4-[(2-metoxietil)amino]- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (7.3 g, 20.4 mmol) e 1,1'-car-boniladiimidazola (5.0 g, 30.5 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (72 mL). A mistura foi aquecida a 65 °C por 15 minutos. Foi adicionado acetato de etila (70 mL) e a reação bruta foi lavada com 0,1 N de cloreto de hidrogênio em água (2 x 70 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel com um eluente de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado (4,1 g, 90%). LCMS calculado para C^HnBrNhOõ (M+H)+: m/z = 386.0, 388.0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.39 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 3.41 (q, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Etapa E: 4-[(4-bromo-2-furil)metil1-3-{4-[(2-hidroxietil)amino1-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00269] Em um frasco de fundo redondo em atmosfera de nitrogênio, 4 4-[(4-bromo-2-furil)metil1-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (8,2 g, 21 mmol) foi agitada em diclorometano (68 mL). A temperatura foi mantida em -78 °C e uma solução de 1,0 M tribrometo boro em diclorometano (43 mL, 43 mmol) foi adicionado gota a gota durante 45 minutos. A reação agitada em -78 °C por 45 minutos e continuou a agitar a 0°C por mais 30 minutos. Enquanto mantida a 0 °C, uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água (120 mL) foi adicionado gota a gota durante 25 minutos. Após o aquecimento até à temperatura ambiente, a camada orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para fornecer o produto desejado (7,7 g, 97%), juntamente com uma pequena quantidade de 3-{4-[(2-bromoetil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-bromo-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. LCMS calculado para CnHnBrN5O5 (M+H)+: m/z = 371.7, 374.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 7.89 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.31 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (br s, 1 H), 3.56 (m, 2 H), 3.30 (q, J = 5.6 Hz, 2 H).
Etapa F: 2-[(4-{4-[(4-Bromo-2-furil)metil1-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino1etil metanossulfonato [00270] À uma solução de 4-[(4-bromo-2-furil)metil]-3-{4-[(2-hi-droxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (7.7 g, 21 mmol, contendo também alguns dos compostos de bromo correspondentes) em acetato de etila (100 mL) foi adicionado cloreto meta-nossulfonila (0,96 mL, 12 mmol) em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos e foi adicionado trietilamina (1,6 mL, 11 mmol), também em uma porção. Após agitação por 30 minutos, o cloreto de metanos-sulfonil adicional (0,4 mL, 5 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,58 mL, 4,2 mmol) após 5 minutos. Após 15 minutos, a reação foi mitigada com a adição de água (100 ml). O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavada com salmoura (100 mL). Após a secagem com sulfato de sódio, o solvente foi removido in vacuo para fornecer o produto desejado (9,3 g, 100%). LCMS calculado para C12HnBrN5O7S (M+H)+: m/z = 449.8, 451.8. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): δ 7.88 (s, 1 H), 6.73 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 3.59 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H).
Etapa G: 3-{4-[(2-azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-bromo-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00271] 2-[(4-{4-[(4-Bromo-2-furil)metil]-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino]etil metanossulfonato (9.1 g, 20 mmol, contendo também alguns dos compostos de bromo correspondentes) foi dissolvida em dimetilformamida (solvente 90 mL). A azida de sódio (1,97 g, 30,3 mmol) foi adicionado em uma porção, e após cinco minutos, a temperatura foi levado ao 65°C. A reação agitada por duas horas e foi esfriou de volta a temperatura ambiente. Água (200 mL) foi adicionado para mitigar a reação. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 mL) e água (150 ml). Após a secagem com sulfato de sódio, o solvente foi removido in vacuo para fornecer o produto desejado (7,7 g, 96%). LCMS calculado para CnHgBrN8NaO4 (M+Na)+: m/z = 418.7, 421.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 7.88 (s, 1 H), 6.71 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.47 (q, J = 5.7 Hz, 2 H).
Etapa H: 3-{4-[(2-aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-bromo-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00272] À uma solução de 3-{4-[(2-azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol- 3-il}-4-[(4-bromo-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (7.7 g, 19 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionado iodeto de sódio (17,4 g, 116 mmol). Após agitação por 10 minutos, uma solução de clorotrimetilsi-lano (14,8 mL, 116 mmol) foi adicionado gota a gota, durante 5 minutos. A reação continuou a agitar durante uma hora, altura em que foi adicionado lentamente para uma solução de tiossulfato de sódio (23,0 g, 145 mmol) em água (800 mL) a 0°C, resultando em um precipitado. O frasco foi lavado com metanol (10 mL) e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foi lavado com água fria (2 x 25 mL) e foi seco no vácuo para fornecer o produto desejado (5,8 g, 60%) na forma de sal hiodidrato. LCMS calculado para CnH12BrN6O4 (M+H)+: m/z = 370.9, 372.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 7.86 (s, 1 H), 7.36 (br s, 3 H), 6.68 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2 H).
Etapa I: 4-({2-[(Aminosulfonil)amino1etil}amino)-N-[(4-bromo-2-furil) metil]-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00273] Em um frasco de micro-ondas, 3-{4-[(2-aminoetil)amino1- 1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-bromo-2-furil)metil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato (30 mg, 0,060 mmol) e sulfamida (29 mg, 0,30 mmol) foram suspensas em piridina (1 mL). A mistura foi lavada com nitrogênio e aquecido a 130°C por 3 minutos em um reator de micro-ondas. O solvente foi removido e o intermediário bruto foi suspenso em metanol (1 ml). A solução 2,0 N de NaOH em água (0,30 mL, 0,60 mmol) foi adicionado em uma porção e a reação foi aquecida a 45°C por 30 minutos. Após neutralização com ácido acético (68 μL, 1,2 mmol), o produto foi purificado por preparativo LCMS para fornecer o produto desejado (10,4 mg, 41%). LCMS calculado para CwH15BrN7O5S (M+H)+: m/z = 423.9, 426.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 10.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.32 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.07 (q, J = 6.3 Hz, 2 H).
Exemplo 21 4-({2-[(Aminosulfonil)amino1etil}amino)-M-[(4-cloro-2-furil)metil1-M,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 4-Cloro-2-furaldeído [00274] À uma suspensão de tricloreto de alumínio (29,8 g, 0,223 mol) agitada em diclorometano (200 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 2 furalcarboxaldeído (8,44 mL, 0,102 mol) durante 15 minutos. Após agitação por 30 minutos, o cloro foi gotejado na suspensão com uma pipeta, durante um período de 50 minutos. O frasco foi lacrado e agitado em temperatura ambiente durante 90 horas. A mistura de reação foi adicionada lentamente à uma mistura de gelo (500 mL) em uma solução de 1,0 N de cloreto de hidrogênio em água (300 ml). A mistura foi deixada em temperatura ambiente durante a hora seguinte. As camadas foram separadas e a camada orgânica recolhida. Produto adicional foi extraído com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 mL) e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vacuo para fornecer uma mistura bruta contendo o produto desejado (14,0 g, 100%, 60% de pureza). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9.56 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H).
Etapa B: terc-butil [(4-cloro-2-furil)metil]carbamato [00275] 4-Cloro-2-furaldeído (14.0 g, 60% de pureza, 64 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) e água (50 mL). M-Hidróxiamina cloridra-to (12,6 g, mmol 182) e acetato de sódio (14,9 g, 182 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura de reação foi levada ao refluxo a 100 °C por 1 hora. A solução foi parcialmente concentrada e então água (25 ml) e acetato de etila (50 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi coletada e a aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e água (50 mL). Após a secagem com sulfato de sódio, a solução foi concentrada in vacuo. O intermediário foi suspenso em ácido acético (115 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e foi adicionado zinco (33,1 g, 506 mmol) durante 20 minutos. A reação aquecida à temperatura ambiente durante duas horas e foi filtrada através de celite. O solvente foi removido in vacuo.
[00276] O resíduo foi agitado em tetra-hidrofurano (100 mL). Uma solução de 2,0 M NaOH em água (152 mL, 304 mmol) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi colocada em um banho de gelo e após 5 minutos, di-terc-butildicarbonato (24,3 g, 111 mmol) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos. Permitiu-se que a reação retornasse à temperatura ambiente durante as próximas 2 horas e o tetra-hidrofurano foi então removido in vacuo. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado e a suspensão foi filtrada. A camada orgânica foi recolhida e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura 1:1 de salmoura/água (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia rápida em sílica-gel com um eluente de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado (3,05 g, 22%) LCMS calculado para CwHuClNNaO3 (M+Na)+: m/z = 253.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 7.81 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.05 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.36 (s, 9 H).
Etapa C: 1-(4-Cloro-2-furil)metilamina trifluoroacetato [00277] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa B, utilizando ferc-butil [(4-cloro-2-furil)metil]carbamato com o material inicial quantitativo no produto. LCMS calculado para C5H4OO (M-NH2)+: m/z = 115.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.29 (br s, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.07 (s, 2 H).
Etapa D: N-[(4-cloro-2-furl)metl1-N,-hidróxi-4-[(2-metoxietil)amino1-1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida [00278] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa C, utilizando M-hidróxi-4-(2-metoxietil amino)-1,2,5-oxadiazol-3-carbimidoil cloreto e 1-(4-Cloro-2-furil)metilamina trifluoroacetato com o material inicial quantitativo no produto. LCMS calculado para CnH15ClN5O4 (M+H)+: m/z = 316.0.
Etapa E: 4-[(4-cloro-2-furil)metil1-3-{4-[(2-metóxi etil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [002791 O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa D, utilizando M-[(4-cloro-2-furl)metil1-N,-hidróxi-4-[(2-metoxietil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida com o material inicial em 51% do produto. LCMS calculado para C12H13ClN5O5 (M+H)+: m/z = 342.0.
Etapa F: 4-[(4-cloro-2-furil)metil1-3-{4-[(2-hidroxietil)amino1-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [002801 O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa E, utilizando 4-[(4-cloro-2-furil)metil1- 3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial quantitativo no produto. LCMS calculado para CnHwClNsNaOs (M+Na)+: m/z = 349.9.
Etapa G: 2-[(4-{4-[(4-cloro-2-furil)metil]-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino1etil metanossulfonato [00281] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa F, utilizando 4-[(4-cloro-2-furil)metil]-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 69% do produto. LCMS calculado para C12H13CW5O7S (M+H)+: m/z = 405.8.
Etapa H: 3-{4-[(2-azidoetil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-cloro-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00282] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa G, utilizando 2-[(4-{4-[(4-cloro-2-furil)metil]-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,2,5-oxadiazol-3-il)amino]etil metanossulfonato com o material inicial quantitativo no produto. LCMS calculado para CnH9ClN8NaO4 (M+Na)+: m/z = 374.9. Etapa I: 3-{4-[(2-aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-cloro-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00283] O composto desejado foi preparado de acordo com o pro cedimento do Exemplo 20, Etapa H, utilizando 3-{4-[(2-azidoetil) ami-no]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-cloro-2-furil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona com o material inicial em 57% do produto. LCMS calculado para CnH12ClN6O4 (M+H)+: m/z = 326.9.
Etapa J: 4-({2-[(Aminosulfonil)amino1etil}amino)-N-[(4-cloro-2-furil) me-til1-N,-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00284] O composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 20, Etapa I, utilizando 3-{4-[(2-aminoetil) ami-no1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-[(4-cloro-2-furil)metil1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato com o material inicial em 53% do produto. LCMS calculado para C10H15CW7O5S (M+H)+: m/z = 379.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 10.88 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.32 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.06 (q, J = 6.3 Hz, 2 H). Exemplo 22 Preparação Alternativa de Intermediário 3-(4-(2-aminoetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato Etapa A: 4-Amino-M-hidróxi-M-(2-metóxi etil)-1,2,5-oxadiazol-3- carboximidamida [00285] 4-Amino-M-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidoil cloreto (pode ser preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapas A - B, 200,0 g, 1,23 mol) foi misturado com acetato de etila (1,2 L). De 0 a 5°C 2-metóxi etilamina [Aldrich, produto # 143693] (119,0 mL, 1,35 mol) foi adicionado em uma parcela, agitando. A temperatura de reação aumentou para 41°C. A reação foi resfriado a 0 a 5°C. Trietilamina (258 mL, 1,84 mol) foi adicionado. Após a agitação de 5 min., LCMS indicando reação completa. A solução de reação foi lavada com água (500 ml) e salmoura (500 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrado em proporcionar o produto desejado (294 g, 119%), como um óleo escuro bruto. LCMS para C6H12N5O3 (M+H)+: m/z = 202.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 10.65 (s, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 6.10 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.35 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.08 (s, 3 H).
Etapa B: M'-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidamida [00286] 4-Amino-M'-hidróxi-M-(2-metóxietil)-1,2,5-oxadiazol-3-car- boximidamida (248.0 g, 1.23 mol) foi misturado com água (1 L). O hidróxido de potássio (210 g, 3,7 mol) foi adicionado. A reação esteve em refluxo a 100 °C durante a noite (15 horas). TLC com 50% de acetato de etila (hidróxido de amônio contendo 1%) hexano indicado reação completa (produto Rf = 0,6, matéria-prima Rf = 0,5). LCMS também indicando reação completa. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (3 x 1 L). A combinação de solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concen trada para proporcionar o produto desejado (201 g, 81%) como um sólido off-white bruto. LCMS para C6H12N5O3 (M+H)+: m/z = 202.3 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 10.54 (s, 1 H), 6.22 (s, 2 H), 6.15 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.45 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H).
Etapa C: M-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidoil cloreto [00287] Em temperatura ambiente M'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)ami-no1-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (50.0 g, 0.226 mol) foi dissolvido em solução 6,0 M de ácido clorídrico aquoso (250 mL, 1,5 mol). Foi adicionado cloreto de sódio (39,5 g, 0,676 mol), seguido de água (250 ml) e acetato de etila (250 mL). Uma solução aquosa previamente preparada (100 ml) de nitrito de sódio (15,0 g, 0,217 mol) foi adicionada lentamente, em uma temperatura de 3 a 5°C, durante uma hora. A reação foi agitada a 3-8 °C por 2 horas e depois em temperatura ambiente durante o fim de semana. LCMS indicando reação completa. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A combinação de acetato de etila solução foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o produto desejado (49,9 g, 126%) como um sólido branco bruto. LCMS para C6HwClN4O3 (M+H)+: m/z = 221.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δΠ13.43 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.37(dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Etapa D: M-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino1- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [00288] M-Hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carbo-ximidoil cloreto (46.0 g, 0.208 mol) foi misturado com água (300 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C. 3-Bromo-4-fluoro-anilina [Produtos Oa-kwood, produto # 013091] (43,6 g, 0,229 mol) foi adicionado e agitado por 10 min. A solução de bicarbonato de sódio (26,3 g, 0,313 mol) quente (300 mL de água) foi adicionado durante 15 min. A reação foi agitada a 60°C por 20 min. LCMS indicando reação completa. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (2 x 300 mL). A combinação de solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o produto desejado (76,7 g, 98%) como um sólido marrom bruto. LCMS para C12HuBrFN5O3 (M+H)+: m/z = 374.0, 376.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 11.55 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 6.1,2.7 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.14 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.35 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H).
Etapa E: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00289] Uma mistura de M-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida (76.5 g, 0.204 mol), 1,1'-carboniladiimidazola (49.7 g, 0.307 mol), e acetato de etila (720 mL) foi aquecido a 60°C e agitada por 20 min. LCMS de reação concluída. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavadas com HCl 1 N (2 x 750 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrado para proporcionar o produto desejado (80,4 g, 98%) como um sólido marrom bruto. LCMS para CnH^BrFN5O4 (M+H)+: m/z = 400.0, 402.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δΠΠ7.94 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.42 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H) Etapa F: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-hidroxietil)amino1-1,2,5-oxa-diazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00290] 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-metóxi etil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (78.4 g, 0.196 mol) foi dissolvido em diclorometano (600 mL). Foi adicionado tribrometo boro (37 mL, 0,392 mol) em uma temperatura de -67 °C durante 15 min. A reação foi aquecida até -10°C em 30 min. LCMS indicando reação completa. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi mitigada lentamente em uma temperatura de 0 a 5°C com solução saturada de bicarbonato de sódio (1,5 L) durante 30 min. A temperatura de reação subiu para 25°C. A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 500 ml, primeira extração da camada orgânica no fundo e segunda extração de camada orgânica no topo). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o produto desejado (75 g, 99%) como um sólido marrom bruto. LCMS para C^HwBrFN5O4 (M+H)+: m/z = 386.0, 388.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.33 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.29 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 2 H).
Etapa G: 2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossulfonato [00291] 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-(4-(2-hidroxietilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (72.2 g, 0.188 mol) foi misturado com acetato de etila (600 mL). Foi adicionado metanossulfonil cloreto (19,2 mL, 0,248 mol) seguido de trietilamina (34,9 mL, 0,250 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Quando LCMS indicou conclusão de reação (M+H = 442), 500 mL de água foi adicionado a reação. A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). A combinação de solução de acetato de etila foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 85,1 g de sólido marrom bruto. RMN 1H verificou a estrutura. Produto bruto foi de 97%. LCMS para C13HnBrFN5O6SNa (M+Na)+: m/z = 485.9, 487.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H).
Etapa H: 3-{4-[(2-Azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00292] 2-(4-(4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa- diazol-3-il)-1,2,5-oxadiazol-3-ilamino)etil metanossulfonato (50.0 g, 0.108 mol) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (solvente 83 mL). A azida de sódio (10,5 g, 0,162 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 65 °C por 5-6 horas. LCMS indicando reação completa (M + Na = 435). A reação foi mitigada com a água (250 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 250 mL). A combinação de solução de acetato de etila foi lavada com água (250 mL separação lenta de camada, 100 mL de salmoura foi adicionado para melhorar a separação), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para proporcionar 49,7 g de sólido marrom bruto. O produto bruto é 112%. LCMS para C12H8BrFN8Ü3Na (M+Na)+: m/z = 433.0, 435.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.45 (dd, J = 11.1,5.2 Hz, 2 H).
Etapa I: 3-(4-(2-aminoetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona hiodidrato [00293] 3-(4-(2-azidoetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (80.0 g, 0.194 mol) foi misturado com metanol (800 mL). Foi adicionado iodeto de sódio (175,0 g, 1,17 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Cloro-trimetilsilano (148 mL, 1,17 mol) foi dissolvido em metanol (100 mL) e adicionados à reação durante 30 min. A temperatura de reação aumentou de 42°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. LCMS indicando reação completa (M+H = 386). A reação foi mitigada com tiossulfato de sódio (190,0 g, 1,20 mol) em água (900 ml). Uma grande quantidade de sólidos foi precipitada. O produto foi coletado por filtração (velocidade de filtração foi lenta), lavado com água (200 ml), e seco in vacuo durante a noite. A torta de filtro foi suspensa em acetato de etila (500 mL) por 30 min. O produto foi filtrado (velocidade de filtração é lenta) e seco sob vácuo durante o fim de semana para proporcionar 95 g de um sólido off-white. LCMS para Ci2HiiBrFN6Ü3 (M+H)+: m/z = 384.9, 386.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.12 (m, 4 H), 7.76 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2 H), 3.02 (m, 2 H). Exemplo 23 Preparação alternativa de 4-({2-[(Aminossulfonil)aminoletil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidrôxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa A: 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-(4-(2-hidroxietilamino)-1,2,5-oxa-diazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00294] À uma solução de 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-(4-(2-metoxietil amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (pode ser preparado de acordo com o Exemplo 1, Etapas A a G; 1232 g, 3,08 mol) em diclorometano (12 L), foi adicionado tribrometo boro (354 mL, 3,67 mL) gota a gota, agitando num frasco de L 22 a 0 °C, a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 10°C. Apôs agitar no gelo por 1 h, uma solução de bicarbonato de sôdio aquosa saturada (2 L) foi cuidadosamente adicionada a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 20 °C (tempo de adição de 10 min.). A mistura resultante foi transferida para um funil de decantação de 50 L, diluído em água (10 L), e o pH da fase aquosa ajustado entre 1 a 8 com bicarbonato de sôdio sôlido. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (10 L) e os solventes removidos in vacuo para proporcionar um sôlido castanho (24 mol transformados em séries múltiplas, 9,54 kg, quant. do produto). O material foi sus pensos em 4 volumes de 7:1 heptano: acetato de etila (frascos de 4 x 22 L), filtrados e secos para fornecer o composto como um sólido castanho (8,679 g, 94%). O produto era uma mistura de hidróxi e os bro-mo-espécies correspondentes.
Etapa B: 2-(4-(4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxa-diazol-3-il)-1,2,5-oxadiazol-3-ilamino)etil metanossulfonato [00295] À uma solução de 4-(3-bromo-4-fluorfenil)-3-{4-[(2-hidroxietil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (1,5 kg, 3,9 mol, contendo também alguns dos compostos de bromo correspondentes) em acetato de etila (12 L) foi adicionado cloreto meta-nossulfonila (185 mL, 2,4 mol) gota a gota, durante 1 h em temperatura ambiente. Trietilamina (325 mL, 2,3 mol) foi adicionado gota a gota durante 45 minutos, tempo durante o qual a temperatura da reação aumentou para 35 °C. Após 2 h, a mistura de reação foi lavado com água (5 L), salmoura (1 L), seca sobre sulfato de sódio, combinadas com reações mais três do mesmo tamanho, e os solventes removidos in vacuo para proporcionar o produto desejado (7600 g quantitativo, do produto, contendo também alguns dos correspondentes compostos de bromo, Cuidado! poeira irritante), como um sólido castanho. LCMS para C13HnBrFN5O6SNa (M+Na)+: m/z = 485.9, 487.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.75 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H).
Etapa C: 3-(4-(2-azidoetilamino)-1,2,5-oxadiazol-3-il)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona [00296] À uma solução de 2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil metanossul-fonato (2,13 kg, 4,6 mol, contendo também alguns dos compostos de bromo correspondentes) em dimetilformamida (solvente 4 L), agitando num frasco de 22 L foi adicionado azida de sódio (380 g, 5,84 mol). A reação foi aquecida a 50°C por 6 h, vertida em água/gelo (8 L), e extraída com acetato de etila 01:01: hexano (20 L). A camada orgânica foi lavada com água (5 L) e salmoura (5 L) e os solventes removidos in vacuo para proporcionar o produto desejado (1464 g, 77%), como um sólido castanho. LCMS para C12H8BrFN8Ü3Na (M+Na)+: m/z = 433.0, 435.0. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ômm8.08(dd, J = 6.2, 2.5Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.58(t, J = 8.7Hz, 1H), 6.75(t, J = 5.7Hz, 1H), 3.54(t, J = 5.3Hz, 2H), 3.45(dd, J = 11.1,5.2Hz, 2H).
Etapa D: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato Etapa D, Parte 1: terc-Butil 2-(4-(4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,5-oxadiazol-3-ilamino)etilcarbamato [00297] Iodeto de Sódio (1080 g, 7,2 mol) foi adicionado a 3-{4-[(2-azidoetil)amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (500 g, 1,22 mol) em metanol (6 L). A mistura foi agitada por 30 minutos durante os quais uma exotermia leve foi observada. Clorotrimetilsilano (930 mL, 7,33 mol) foi adicionada como uma solução em metanol (1 L) gota a gota, a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 35°C, e a reação foi agitada por 3,5 h à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com solução de 33% em peso de tiossulfato de sódio penta-hidratado em água (~1,5 L), diluído em água (4 L), e o pH ajustado a 9 cuidadosamente com carbonato de potássio sólido (250 g - adicionado em pequenas porções: observar espuma). Di-terc-butil dicarbonato (318 g, 1,45 mol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Carbonato de potássio adicional (200 g) foi adicionado em porções de 50g por 4 h para garantir que o pH ainda era igual ou superior a 9. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, o sólido foi filtrado, triturado com água (2 L) e, em seguida MTBE (1,5 L). Um total de 11 execuções foram realizadas (5,5 kg, 13,38 mol). Os sólidos combinados foram trituradas com 1:1 THF: diclorometano (24 L, 4 execuções em um frasco evaporador rotativo de 20 L, a 50°C, 1 h), filtrado e lavado com diclorometano (3 L cada execução) para proporcionar um sólido off-white. O material bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano a 55°C (5 mL/g), tratados com carbono descolorante (2% em peso) e sílica-gel (2% em peso), e filtrado quente através de celite para proporcionar o produto como um sólido off-white (5122 g). O MTBE combinado, THF, filtrados e diclorometano foram concentrados in vacuo e cromatografa-dos (2 kg de sílica-gel, hexano com um gradiente de acetato de etila de 0-100%, 30 litros) para proporcionar mais produto (262 g). Os sólidos combinados de terc-butil 2-(4-(4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2,5-oxadiazol-3-ilamino)etilcarbamato foram secos até peso constante em um forno de convecção (5,385 g, 83%).
Etapa D, Parte 2: 3-{4-[(2-Aminoetil)amino1-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato Método A: [00298] Em um frasco de 22 L foi carregado cloreto de hidrogênio (solução 4 N em 1,4-dioxano, 4 L, 16 mol). terc-butil [2-({4-[4-(3-bromo- 4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil1carbamato (2315 g, 4,77 mol) foi adicionado como um sólido em porções durante 10 min. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente e gradualmente tornou-se uma pasta grossa que não podia ser agitada. Depois de descansar durante a noite em temperatura ambiente, a pasta foi suspensos em acetato de etila (10 L), filtrada, ressuspensa em acetato de etila (5 L), filtrada e seca a um peso constante, para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (combinado com outras execuções, 5 kg de material começam a ser carregados, 4113 g, 95%). LCMS para C12HnBrFN6O3 (M+H)+: m/z = 384.9, 386.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): δ 8.12 (m, 4 H), 7.76 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2 H), 3.02 (m, 2 H). Método B: [00299] Terc-butil [2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil1carbamato (5000g) foi adicionado a uma mistura de isopropanol (20 L) e 4 N HCl em 1,4-dioxano (10 L) em temperatura ambiente. O lote foi aquecido até 4045°C e mantido por 1 h. Acetato de etila foi adicionado ao lote em 4045°C e mantido por 2,5 h. Após o término da reação, como indicado por HPLC, heptano (10 L) foi adicionado ao lote. O lote foi resfriado a 25°C. O produto foi isolado por filtração e a torta úmida foi lavada com acetato de etila (3 x 5,0 L). O produto foi seco em vácuo, em estufa a 20°C para proporcionar 4.344 g (93,4% do produto) do composto título. Dados LC-MS, 1H e 13C RMN, e HPLC deste lote foram idênticos aos do produto preparado pelo método A.
Etapa E: terc-Butila ({[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il1-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]amino}sulfonila)carbamato [00300] Um frasco de fundo redondo de 5 L foi carregado com isocianato clorossulfonila [Aldrich, produto # 142662] (149 mL, 1,72 mol) e diclorometano (1,5 L) e resfriado com um banho de gelo a 2°C. Terc-butanol (162 mL, 1,73 mol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado gota a gota, a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 10 °C. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30-60 min. para fornecer terc-butil[clorossulfonila]carbamato.
[00301] Um frasco de 22 L foi carregado com 3-{4-[(2-aminoetil) amino]-1,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona cloridrato (661 g, 1,57 mol) e 8,5 L diclorometano. Após o resfriamento a -15 °C, com um banho de gelo/sal, a solução de terc-butil [clorossulfonila] carbamato (preparado como acima) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a -10°C (tempo de adição 7 min. ). Após agitação por 10 min., trietilamina (1085 mL, 7,78 mol) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a -5°C (tempo de adição de 10 min.). O banho frio foi removido, permitiu-se que a reação aquecesse a 10°C, dividida em duas partes, e neutralizado com 10% de HCl concentrado (4,5 L cada porção). Cada porção foi transferida para uma ampola de decantação de 50 L e diluída com acetato de etila para dissolver com pletamente o sólido branco (~25 L). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (5 L), salmoura (5 L) e os solventes removidos in vacuo para garantir um sólido off-white. O sólido foi triturado com o MTBE (2 x 1,5 L) e seco até o peso constante para proporcionar um sólido branco. Um total de 4.113 g de material inicial foi processado desta forma (5,409 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.58 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1,5.9 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
Etapa F: M-[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]sulfamida Método A: utilizando ácido trifluoroacético [00302] A um frasco de 22 L contendo 98:2: ácido trifluoroacético: água (8,9 L) foi adicionado terc-butila ({[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]amino}sulfonila)carbamato (1931 g, 3,42 mol) em porções durante 10 minutos . A mistura resultante foi agitada Em temperatura ambiente por 1,5 h, os solventes removidos in vacuo, e descarregado com diclorometano (2 L). O sólido resultante foi tratado pela segunda vez com 98:2 ácido trifluoroacético fresco: água (8,9 L), aquecida por 1 hora a 40-50 °C, o solvente removido in vacuo, e descarregado com diclorometano (3 x 2 L). O resultado sólido branco foi seco em estufa de secagem a vácuo a 50 °C durante a noite. Um total de 5.409 g foi processado desta forma (4990 g, quant. do produto). LCMS para C12H12BrFN7O5S (M+H)+: m/z = 463.9, 465.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 8.08 (dd, J = 6.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 2 H), 3.11 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz). Método B: utilizando ácido clorídrico [00303] Para solução de terc-butila ({[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3- il}amino)etil]amino}sulfonila)carbamato (4500 g) em isopropanol (9 L) foi adicionado 4 N HCl em dioxano (8,0 L). A mistura foi aquecida a 4045 °C e foi mantida a esta temperatura por cerca de 5 h. Após o término da reação (como indicado por HPLC), heptano (72 L) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 68 °C e mantida nesta temperatura por 1 h. O lote esfriou até aproximadamente 23 °C. O produto sólido foi coletado por filtração. A torta úmida foi lavada com uma mistura de heptano (16 L) e isopropanol (1,2 L) e seca sob sucção em funila. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (10,8 L) em cerca de 43°C. Heptano (32,4 L) foi adicionada à solução de acetato de etila de mais de 15 min. O lote foi aquecida a 70°C e mantido nesta temperatura por 1 h. O lote foi resfriado a 21°C e o produto sólido foi coletado por filtração. A torta úmida foi lavada com hexano (14,4 L) e seca sob sucção do filtro funila. O produto produzido foi 3034g. Dados LC-MS, 1H e 13C RMN, e HPLC deste lote foram idênticos aos do produto preparado pelo método A.
Etapa G: ÍZ)-4-({2-[(Aminossulfonil)amino]etil}amino)-N-(3-bromo-4-fluorfenil)-N'-hidróxi-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Método A: [00304] Para uma mistura bruta de M-[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluor-fenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}ami-no) etil] sulfamida (2,4 mol), contendo restos de ácido trifluoroacético agitando em um frasco de 22 L foi adicionado THF (5 L). A solução resultante foi resfriada a 0 °C usando um banho de gelo e 2 N NaOH (4 L) foi adicionado a uma taxa de modo que a temperatura não fosse superior a 10 °C. Após a agitação à temperatura ambiente por 3 h (LCMS não indicou nenhum material inicial remanescente), o pH foi ajustado para 3-4 com HCl concentrado (~ 500 ml). O THF foi removido in vacuo, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (15 L). A camada orgânica foi lavada com água (5 L), salmoura (5 L) e os solventes removidos in vacuo para proporcionar um sólido. O sólido foi triturado com o MTBE (2 x 2 L), combinado com três outras reações do mesmo tamanho, e seco durante a noite em um forno de convecção para proporcionar um sólido branco (3,535 g). O sólido foi recristaliza-do (frascos de 3 x 22 L, 2:1 de água deionizada ultra-filtrada: etanol, 14,1 L cada frasco) e seco em forno de convecção a 50 °C até o peso constante para fornecer o composto como um sólido off-white (3290 g, 78%). LCMS para CnHuBrFNyO-iS (M+H)+: m/z = 437.9, 439.9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-óe): ômm11.51 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.71 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 6.23 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 2 H), 3.10 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 2 H). A análise cristalográfica de raio-X determinou que o composto adota uma configuração-Z (Z-isômero) com relação à ligação dupla carbono-nitrogênio (C = N) de funcionalidade oxima. Método B: [00305] N-[2-({4-[4-(3-bromo-4-fluorfenil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4- oxadiazol-3-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il}amino)etil]sulfamida (1500 g) foi adicionado em THF (6,0 L) e o lote foi resfriado a 2°C. Ácido trifluoroa-cético (0,006 L) foi adicionado ao lote a 2 °C seguido por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (384 g de NaOH sólido em 4,8 L de água) a 0-2°C. O lote foi aquecido a, aproximadamente, 16°C e mantido por 5 h. Após o término da reação, como indicado por HPLC, o ácido clorídrico concentrado (0,7 L) foi adicionado para ajustar o pH do lote para 3-4. Cerca de 4 L de solvente foi retirado do lote por destilação sob pressão reduzida. O lote foi adicionado em acetato de etila (18,0 L) e a mistura bifásica foi agitada por 15 min. A camada orgânica foi lavada com água (6,0 L) e salmoura (6,0 L) em sequência. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi filtrado e o filtrado foi evaporado até secar sob pressão reduzida. Para o sólido resultante, o MTBE (3,0 L) foi adicionado e a suspensão foi agitada por 15 min. O produto sólido foi isolado por filtração. A torta de filtro foi lavado com o MTBE (1,2 L) e hexano (1,2 L) em sequência. O sólido foi seco sobre o funil de filtração sob sucção para fornecer 1.416 g (87,9%) do produto. O produto (2440g, obtidos em dois lotes) foi ainda purificado por re-suspender em MTBE (9,6 L) a 17°C durante 2 h. O lote foi resfriada a 6°C por 30 min. O produto sólido foi coletado por filtração e a torta úmida foi lavada com MTBE (3,6 L) e hexano (1,2 L) em sequência. O produto foi seco em estufa de vácuo a 20 °C para proporcionar 1962 g do composto título em 81,7% do produto. Dados LC-MS, 1H e 13C RMN, e HPLC deste lote foram idênticos aos do produto preparado pelo Método A.
Exemplo 24 Dados de Compostos [00306] Dados selecionados de atividade física e biológica para os compostos dos Exemplos 1 a 19 estão resumidos na tabela 2 abaixo. Dados IC50 são do ensaio fornecido no exemplo A.
Tabela 2 Exemplo 25 Dados de Compostos [00307] Dados IDO IC50 (consulte exemplo A) para os compostos dos exemplos 20 e 21 são fornecidos abaixo na tabela 3.
Tabela 3 Exemplo 26 Dados RMN
[00308] Dados 1H RMN (espectrômetro Varian Inova 500, um espectrômetro Mercury 400, ou um espectrômetro Varian (ou Mercury) 300) para os compostos dos exemplos 1 a 21 são fornecidos abaixo na tabela 4.
Tabela 4 Exemplo A: ensaio enzima indoleamina 2,3-dioxigenase humana (IDO) [00309] Indoleamina 2,3 dioxigenase humano (IDO), com uma etiqueta N-terminal His foi expressa em E. coli e purificada à homogeneidade. A IDO catalisa a clivagem oxidativa do anel pirrol do núcleo indol do triptofano para produzir M-formilquinurenina. Os ensaios foram realizados à temperatura ambiente, conforme descrito na literatura com 95 nM IDO e 2 mM D-Trp na presença de 20 mM de ascorbato, 5 mM de azul de metileno e 0,2 mg/mL de catalase em 50 mM de buffer de fosfato de potássio (pH 6,5 ). As taxas de reação inicial foram registradas continuamente na sequência do aumento de absorbância em 321 nm devido à formação de M'-formlilquinurenina (Ver: Sono, M., et al, 1980, J. Biol Chem 255, 1339-1345).
Exemplo B: Determinação de inibidor de atividade em ensaio de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO)/Quinurenina baseada em células HeLa [00310] Células HeLa (# CCL-2) foram obtidas da American Type Tissue Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) e rotineiramente mantidas em meio essencial mínimo (Eagle) com 2 mM de L-glutamina e BSS de Earle ajustado para conter 1.5 g/L de bicarbonato de sódio, 0,1 mM de aminoácidos não-essenciais, 1 mM de piruvato de sódio e 10% de soro fetal bovino (todos da Invitrogen). As células foram man tidas a 37 °C em uma incubadora umidificada fornecido com 5% de CO2. O ensaio foi realizado da seguinte forma: as células HeLa foram semeadas em uma placa de cultura de 96 poços a uma densidade de 5 x 103 por poço e cresceu durante a noite. No dia seguinte, IFN-m (50 ng/mL, concentração final) e diluições em série de compostos (em volume total de 200 mL do meio de cultura) foram adicionadas às células. Após 48 horas de incubação, 140 mL do sobrenadante por poço foi transferido para uma nova placa de 96 poços. 10 mL de 6,1 N de ácido tricloroacético (# T0699, Sigma) foram misturados em cada poço e incubados a 50°C por 30 min. de hidrólise da M-formilquinurenina produzida por indoleamina 2,3-dioxigenase para quinurenina. A mistura foi então centrifugada por 10 min. a 2500 rpm para retirar os sedimentos. 100 μL do sobrenadante por poço foi transferido para outra placa de 96 poços e misturado com 100 μl de 2% (p/v) de p-dimetil-amino-benzaldeído (# 15647-7, Sigma-Aldrich) em ácido acético. A cor amarela derivada da Quinurenina foi medido em 480 nm usando um leitor de microplacas Spectramax 250 (Molecular Devices). L-quinurenina (# K8625, Sigma) foi utilizado como padrão. Os padrões (240, 120, 60, 30, 15, 7,5, 3,75, 1,87 μM) foram preparados em 100 μL de meio de cultura e misturados com igual volume de 2% (p/v) dimetilaminoben-zaldeído-p. A inibição por cento nas concentrações indivíduo foi determinado e os valores médios de duplicatas foram obtidos. Os dados foram analisados através de regressão linear para gerar valores de IC50 (GraphPad Prism). Consulte: Takikawa O, et al., 1988, J. Biol. Chem., 263(4): 2041-8.
Exemplo C: Determinação do efeito de inibidores de IDO em proliferação de células T que é suprimida pelas células dendríticas IDO-expressadas [00311] Os monócitos foram coletados a partir de células mononu-cleares por leucaférese. Os monócitos foram então semeados em uma densidade de 1 x 106 células/poço em uma placa de 96 poços, utilizando RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal e 2 mM de L-glutamina (todos da Invitrogen). As células aderentes foram retidas na placa de cultura, após uma noite a 37 °C. Monócitos aderentes foram então estimulados por 5-7 dias, com 100 ng/ml de GM-CSF (# 300-03, PeproTech) e 250 ng/ml de IL-4 (# 200-04, PeproTech), seguido por ativação com 5 pg /mL de LPS de Salmonella typhimurium (# 437650, Sigma) e 50 ng mL de IFN-DD (# 285-SE, R & D Systems) por mais dois dias para induzir a maturação de células dendríticas.
[00312] Após a ativação de células dendríticas, o meio foi substituído por RPMI 1640 completa, suplementado com 100-200 U/mL de IL-2 (# CYT-209, ProSpec-Tany TechnoGene) e 100 ng/mL de anticorpos anti-CD3 (# 555336, PharMingen) , células T (2-3 x 105 células/poço), e uma série de diluições de compostos IDO. Após a incubação por mais 2 dias, a proliferação de células T foi medida por ensaio de incorporação de BrdU, usando um kit colorimétrico Proliferação Celular ELISA por instruções do fabricante (# 1647229, a Roche Molecular Bioquímicos). As células foram cultivadas continuamente durante 16-18 horas em presença de 10 pM de solução de marcação BrdU. Então, o meio de marcação foi removido, e 200 pL de FixDenat por poço foi adicionado às células e incubado por 30 minutos em temperatura ambiente. A solução FixDenat foi removida e 100 pL/poço anticorpo anti-BrdU-POD solução de trabalho conjugado foi adicionado. A reação foi realizada por 90 minutos em temperatura ambiente. O anticorpo conjugado foi então removido e as células foram lavadas três vezes com 200 pL/poço de solução de lavagem. Finalmente, 100 pL/poço de solução de substrato foi adicionada e os resultados foram obtidos utilizando um leitor de microplacas (Spectra Max Plus, Molecular Devices) durante o desenvolvimento da cor. Várias leituras em vários pontos do tempo foram obtidas para garantir que os dados se dentro da faixa li near. Os dados foram obtidos rotineiramente a partir de experimentos com replicações, e controles foram incluídos. Consulte: Terness P, et al. 2002, J. Exp. Med., 196(4): 447-57; e Hwu, P, et al. 2000, J. Immu-nol, 164(7): 3596-9.
Exemplo D: Teste in vivo de inibidores IDO para atividade antitumoral [00313] Em eficácia antitumoral in vivo pode ser testada usando protocolos de tumor modificados aloenxerto/xenoenxerto. Por exemplo, tem sido descrito na literatura que a inibição da IDO pode sinergi-zar com quimioterapia citotóxica em camundongos imuno-competentes (Muller, AJ et al. 2005, Nat Med.. 11:312-319). Esta sinergia mostrou ser dependente de células T através da comparação do efeito sinérgi-co de um inibidor de IDO investigação em modelos de tumores muri-nos heterólogos (por exemplo, B16 e variantes relacionadas, CT-26, LLC), cultivados em camundongos imunes competentes singênicos ao observado em singênicos camundongos tratados com anticorpos neu-tralizantes anti-CD4, ou mesmo os tumores cultivados em camundon-gos imunocomprometidos (por exemplo, nu/nu).
[00314] O conceito de efeitos antitumorais diferenciais em camun-dongos imuno-competentes versus imunocomprometidos podem também permitir o teste de inibidores da IDO investigação como agentes únicos. Por exemplo, LLC tumores crescem bem em sua linhagem hospedeira singênicos, C57Bl/6. No entanto, se estes ratos são tratados com o inibidor de IDO MT-1 (versus placebo) a formação de tumores é nitidamente retardada, sugerindo que a inibição da IDO foi inibi-dora do crescimento (Friberg, M., et al. 2002, Int. J. Cancer 101 :151-155). Seguindo esta lógica, pode-se examinar a eficácia da inibição da IDO no modelo de tumor xenoenxerto LLC crescido em camundongos C57BL/6 camundongos imunes e competentes e que ao comparar os efeitos de inibidores de IDO em LLC crescimento do tumor em ratos nus ou SCID (ou camundongos C57Bl/6 tratados com anticorpos que neutralizam a atividade das células T). Como os efeitos de aliviar o tumor mediada por atividade imune supressivo da IDO provavelmente vai variar dependendo do potencial imunogênico de modelos diferentes do tumor, as modificações genéticas podem ser feitas para as células do tumor para aumentar o seu potencial imunogênico. Por exemplo, a expressão de GM-CSF em células B16.F10 aumenta seu potencial imunogênico (Dranoff, G., et al. 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 90:3539-3543). Como tal, em alguns modelos de tumores (por exemplo, B16.F10) pode gerar clones [poli] que expressam proteínas estimulante imunológico, tais como GM-CSF e testar os efeitos de inibidores de crescimento inibitório IDO contra tumores estabelecidas a partir dessas células de tumor em ambos os camundongos imunocompeten-te e comprometidos.
[00315] Uma terceira via para a avaliação da eficácia dos inibidores da IDO in vivo emprega modelos aloenxerto/xenoenxerto de tumor mu-rino "pré-imunização". Nestes modelos, os camundongos imuno-competentes são sensibilizados a um antígeno específico do tumor ou antígenos para imitar uma vacina terapêutica antitumoral. Este primos os ratos de uma resposta antitumoral mediada pelo sistema imunológi-co quando os ratos são posteriormente desafiados com linhagens tumorais de células murinas (possuindo antígenos tumorais semelhantes às utilizadas para a imunização), em experimentos xenoenxerto. Expressão de IDO foi mostrado para diminuir a resposta antitumoral e permitir que os xenoenxertos cresçam mais rapidamente. Importante, o crescimento dos tumores neste modelo é inibida pelo inibidor de IDO 1-MT (Uyttenhove, C., et al. 2003, Nat Med.. 9:1269-1274). Este modelo é particularmente atraente como atividade IDO é permissivo para o crescimento do tumor P815 e inibição específica da IDO deve, portanto, ser inibidora do crescimento.
[00316] Por último, a imunização terapêutica pode ser utilizada para avaliar o impacto dos inibidores da IDO in vivo. Por exemplo, esta tem sido demonstrada usando B16-BL6 células que se podem provocar em camundongos Blk/6 com uma injeção intravenosa de células do tumor seguido de tratamento com um peptídeo imunogênico bem caracterizado (por exemplo, TRP-2) expresso por células tumorais (Ji, et al, 2005, J. Immunol, 175:. 1456-1463). Significativamente, os modificado-res do sistema imunitário, tais como anti-CTL-4 anticorpos, pode melhorar as respostas a tais vacinas terapêuticas. O impacto dos inibidores da IDO pode ser avaliado de maneira semelhante - a imunização do peptídeo do tumor, com ou sem inibidor de IDO. A eficácia é avaliar pela sobrevivência dos animais (tempo de morbidade) ou pela medida de metástases tumorais nos pulmões e/ou de outros órgãos em intervalo de tempo definido.
[00317] Em qualquer/todos os modelos acima mencionados, também pode ser possível, diretamente e/ou indiretamente medir o número e/ou atividade de tumor de células do sistema imune reativo. Métodos para medir o número e/ou atividade de tumor de células do sistema imune reativa estão bem estabelecidas e podem ser realizadas usando técnicas familiares para aqueles versados na técnica (Current Protocols em Immunology, Vol. 4, Coligan, JE, et al.; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, ML e referências citadas). Con-ceitualmente, uma redução dos efeitos imune supressivo da IDO pode resultar em um número crescente de reatividade de tumor de células imunes específicas. Além disso, a inibição da IDO pode aumentar ainda mais o número de reatividade de tumor de células do sistema imune reativo quando combinado com outras terapêuticas, por exemplo, quimioterápicos e/ou imunomoduladores (por exemplo, anticorpo anti-CTLA4).
[00318] Todos os experimentos aloenxerto/xenoenxertos podem ser realizados utilizando técnicas padrão de tumor (revisado por Corbett, et al., em Cancer Drug Discovery and Development: Anticâncer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Appro-val, 2nd Ed. Teicher, B.A. e Andrews, P.A., Gumana Press Inc.: To-towa, NJ, 2004). A clonagem e a introdução de genes (por exemplo, IDO, GM-CSF) em linhagens de células tumorais, pode ser realizada usando técnicas familiares para aqueles versados na técnica (revisado em Sambrook, J. e Russel, D., Molecular Cloning: A laboratory Manual (3a edição), Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, NY, 2001).
Exemplo E: Teste in vivo de inibidores IDO em vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1) modelo encefalite 1. Isolamento de célula e infecção viral [00319] Monócitos e PBL podem ser obtidos por elutriação centrífuga contracorrente dos pacotes leucaférese para doadores soronegati-vos HIV-1, 2 e hepatite B. Os monócitos são cultivados em cultura de suspensão, utilizando frascos de Teflon em Meio Dulbecco's Modified Eagle's (DMEM, Sigma-Aldrich), suplementado com 10%, inativado pelo calor soro humano, 1% de glutamina, 50 μg/gentamicina mL, 10 μg/ciprofloxacina mL (Sigma), e 1000 U/mL altamente purificada fator colônia macrófagos recombinante humano estimulante. Após sete dias de cultura, MDM estão infectados com HIV-1ada na multiplicidade de infecção de 0,01.
2. Camundongos Hu-PBL-NOD/SCID HIVE
[00320] Camundongos com quatro semanas de idade do sexo masculino NOD/CB-17 SCID podem ser comprados (Jackson Laboratory). Os animais são mantidos em gaiolas microisoladoras estéreis sob condições livres de patógenos. Todos os animais são injetados intra-peritonealmente com anti-CD122 de rato (0,25 mg/camundongo) três dias antes do transplante PBL e duas vezes com anticorpos de coelho asialo-GM1 (0,2 mg/camundongo) (Wako) um dia antes e três dias após a injeção do PBL (20 χ 106 células/camundongo). MDM infectados por HIV-1ada (3 χ 105 células em 10 qL) são injetados intracrani-almente (IC) oito dias após a reconstituição de PBL gerando camundongos hu-PBL-NOD/SCID HIVE. Imediatamente após a injeção i.c. de MDM infectada por HIV-1 do camundongo hu-PBL-NOD/SCID HIVE é implantado por via subcutânea (sc) com o (veículo) de controle ou pellets do composto (14 ou 28 dias liberação lenta, Innovative Research). As experiências iniciais são projetadas para confirmar a indução de CTL-vírus específico nos animais hu PBL-NOD/SCID HIVE tratados com compostos IDO. Isto é confirmado por análises tetrâmero coloração e neuropatológica de eliminação MDM do tecido cerebral. Em seguida, o experimento é projetado para analisar a reconstituição de lin-fócitos humanos, a resposta imune humoral e alterações neuropatoló-gicas. Nesses experimentos, os animais são sangrados em 7 dias e sacrificados em 14 e 21 dias após a injeção ic de MDM humana. O sangue coletado em tubos contendo EDTA é usado para citometria de fluxo e de plasma é usado para a detecção de HIV-1 p24 pelo método Elisa (Beckman Coulter ™). Anticorpos anti-HIV-1-específicas são detectadas pelos testes de Western blot de acordo com as instruções do fabricante (Cambridge Biotech HIV-1 kit de Western Blot, Calypte Bio-médica). Quantidade semelhante de anticorpos contra o vírus-específicas são detectadas no controle e animais tratados com compostos. Um total de três experimentos independentes pode ser feita usando três diferentes doadores de leucócitos humanos. 3. FACScan de sangue periférico e baço de camundongos hu PBL-nod/scid hive [00321] A análise FACS de duas cores pode ser realizada em sangue periférico na semana 1-3 e esplenócitos na semana 2 e 3 após a injeção ic de MDM humana. As células são incubadas com conjugados com Abs monoclonais (mAbs) para humanos CD4, CD8, CD56, CD3, IFN-γ (eBioscience) por 30 minutos a 4°C. Para avaliar a resposta imune celular, a coloração IFN-γ intracelular é realizada em combinação com anti-humano CD8 e CD45 conjugado com FITC anti-rato para excluir as células de camundongos. Para determinar o Ag. CTL específicas, tetrâmero aloficocianina conjugado com a coloração para o HIV-1gag (p17 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) e HIV-1pQl [(aa476-485) ILKEPVHGV, IL-9] é realizada no fito/interleucina-2 (PHA/IL-2) - esple-nócitos estimulados. As células são marcadas na sequência da recomendação do NIH/Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecções Nacional tetrâmero Core Instalações. Os dados foram analisados com um CaliburTM FACS utilizando software CellQuest (Becton Dickinson Immunocytometry System). 4. Histopatologia e analise de imagem [00322] O tecido cerebral é recolhido nos dias 14 e 21 dias após a injeção i.c. de MDM, fixados em paraformaldeído 4% tamponado e incluído em parafina ou congeladas a -80 °C para uso posterior. Sec-ções coronais dos blocos embutidos são cortadas, a fim de identificar o local da injeção. Para cada rato, 3-10 (5-pm de espessura) secções seriadas são cortadas no local da injeção humana MDM e 3-7 slides (10 pontos de distância) são analisados. Partes do cérebro são despa-rafinizados com xilol e hidratados em alcoóis gradiente. A mancha de imuno-histoquímica segue um protocolo básico indireta, através de recuperação antigênica pelo aquecimento a 95 °C em tampão com 0,01 mol/L citrato por 30 minutos para a recuperação antigênica. Para identificar as células humanas no cérebro de rato, o MAB para vimentina (1:50, 3B4 clone, Dako Corporation), que identifica todos os leucócitos humanos é usada. Homem MDM e CD8 + são detectados com CD68 (1:50 diluição, clone KP 1) e CD8 (1:50 diluição, 144B clone) de anticorpos, respectivamente. Células infectadas por vírus são rotulados com mAb ao HIV-1 p24 (1:10, clone de Kal-1, todos da Dako). Células microgliais murinas reativas são detectadas com o anticorpo Iba-1 (1:500, Wako). Expressão de IDO humana (huIDO) é visualizado com Abs obtidas no Departamento de Farmacologia Celular, Instituto Central de Pesquisa, Faculdade de Medicina da Universidade de Hokkai-do, Sapporo, no Japão. Os anticorpos primários são detectados com os anticorpos secundários biotinilados adequados e visualizados com complexos avidina-biotina (ABC Vectastain Elite kit, Vector Laboratories) e peroxidase (HRP) polímero de dextrana acoplado (Envision, Dako Corporation). Seções imunomarcadas são contrastadas com hema-toxilina de Mayer. As seções das quais o anticorpo primário é excluído ou em que o isotipo IgG irrelevante é incorporado serviram como controles. Dois observadores independentes, de forma cega, contaram o número de linfócitos CD8+, células CD68+ MDM e HIV-1 p24+ em cada seção de cada camundongo. O exame de luz no microscópico é realizado com um microscópio Nikon Eclipse 800 (Nikon Instruments Inc). Análise semi-quantitativa para Iba1 (percentual de área ocupada por imunocoloração) é realizada por análise de imagem assistida por computador (Image-Pro ® Plus, Media Cybernetics), como descrito anteriormente. 5. Análise estatística [00323] Os dados podem ser analisados utilizando Prism (Graph Pad) com teste t de Student para comparação e ANOVA. Valores-R < 0.05 são considerados significativos. 6. Referência [00324] Poluektova LY, Munn DH, Persidsky Y, e Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages em a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9.
[00325] Várias modificações da invenção, além das descritas aqui, serão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descri ção acima. Tais alterações visam também a cair no âmbito das reivindicações anexadas. Cada referência, incluindo todas as patentes, os pedidos de patentes e publicações, incorporadas no presente pedido, aqui estão por referência em sua totalidade.
REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula F28: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R4 é F, Cl, Br ou I; e n é 1 ou 2.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-({2 - [(ami-nossulfonil) amino] etil} amino) -N - [(4-bromo-2- furil) metil] -N'-hidroxi- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que é 4-({2- [(Ami-nossulfonil) amino] etil} amino) -N - [(4-cloro-2-furil) metil] -N'- hidroxi- 1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para inibir a atividade da indoleamina 2,3-dioxigenase.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para inibir a imunossupressão em um paciente.
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratamento de câncer, infecção viral, depressão, um distúrbio neurodegenerativo, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgão rejeição, ou uma doença auto-imune em um paciente.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado de câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer cerebral, câncer de ovário, câncer cervical, câncer testicular, câncer renal, câncer de cabeça e pescoço, linfoma e leucemia
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso em combinação com uma vacina anti-câncer, um anticorpo anti-CTLA-4, um agente antiviral, um quimioterápico, um imunossupressor, radiação, uma vacina antitumo-ral, uma vacina anti-viral, terapia com citocina ou um inibidor de tirosi-na quinase.
10 . Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida terapia de citocinas compreende IL-2.
11 . Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito quimioterápico é um agente citotóxico.
12 . Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que ser para a fabricação de um medicamento para tratar o melanoma em um paciente.
13 . Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso em combinação com uma quimioterapia, radiação, uma vacina antitumoral ou terapia com citoci-na.
14 . Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser em combinação com um anticorpo anti-CTLA-4 para preparação de um medicamento para o tratamento do câncer.
15 . A utilização da reivindicação 14, em que o referido câncer é selecionado de melanoma, câncer do cólon, câncer do pâncreas, câncer da mama, câncer de próstata, câncer do pulmão, câncer do cérebro, câncer do ovário, câncer cervical, câncer testicular, câncer renal, câncer da cabeça e pescoço, linfoma e leucemia.
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