ES2959741T3 - Métodos para preparar derivados de benzodiazepina citotóxicos - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a nuevos métodos para preparar compuestos dímeros de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para preparar derivados de benzodiazepina citotóxicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos métodos para preparar derivados de indolinobenzodiazepina citotóxicos.
Antecedentes de la invención
En el documento WO 2010/091150 se describen derivados de benzodiazepina específicos que tienen actividad antiproliferativa. El anillo de diazepina de los derivados de benzodiazepina está fusionado con un anillo heterocíclico bicíclico o monocíclico. También se describen dímeros citotóxicos de estos compuestos, así como conjugados de los monómeros y los dímeros. Se describen composiciones y métodos útiles para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar un trastorno proliferativo en un mamífero usando los compuestos o conjugados, así como métodos para usar los compuestos o conjugados para diagnóstico o tratamientoin vitro, in situein vivode células de mamíferos, o condiciones patológicas asociadas.
En el documento WO 2011/064141 se describen compuestos de la siguiente estructura:
el compuesto presenta actividad citotóxica.
C. Behrens et al., enNucleosides & Nucleotides,18, 2, 1999, 291-305 describen procedimientos experimentales para la síntesis de una serie de reactivos enlazadores funcionales y soportes sólidos. Los soportes y reactivos enlazadores aquirales se pueden usar para la incorporación de grupos amino libres, fluoresceína o biotina en oligómeros de ADN.
En el documento US 2011/159481 se describen métodos para secuenciar ácidos nucleicos. Se describe que la secuenciación se lleva a cabo mediante la multiplicación química de los productos de la síntesis de ADN y la detección de los productos multiplicados químicamente. En algunos casos, se da un sustrato que tiene adheridas una pluralidad de moléculas de ADN que se van a secuenciar y una pluralidad de moléculas capaces de adherir iones pirofosfato quelantes, se ceban las moléculas de ADN que se van a secuenciar, y se incorpora un siguiente nucleótido complementario y se escinde una pluralidad de veces, que conduce a la acumulación de iones pirofosfato localmente alrededor de la molécula de ADN que se va a secuenciar. Los iones pirofosfato son capturados por los quelantes adheridos al sustrato y detectados electrónicamente para determinar la identidad del siguiente ácido nucleico complementario en la molécula de ADN que se secuenciará. También se describen dispositivos y métodos para la detección de biomoléculas mediante la detección de iones pirofosfato.
Se ha demostrado que los conjugados de agentes de unión de células de dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen una funcionalidad imina y una funcionalidad amina muestran un índice terapéutico mucho mayor (proporción de la dosis máxima tolerada a la dosis mínima efectiva)in vivoen comparación con los derivados de benzodiazepina previamente explicados que tienen dos funcionalidades imina. Véase, por ejemplo, el documento WO 2012/128868. El método previamente explicado para preparar los dímeros de indolinobenzodiazepina con una funcionalidad imina y una funcionalidad amina implica la reducción parcial de los dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen dos funcionalidades imina. La etapa de reducción parcial generalmente conduce a la formación de un subproducto totalmente reducido y material de partida sin reaccionar, lo que requiere una etapa de purificación engorrosa y da como resultado un bajo rendimiento.
Por tanto, existe la necesidad de métodos mejorados para preparar los dímeros de indolinobenzodiazepina que sean más eficientes y adecuados para procesos de fabricación a gran escala.
Resumen de la invención
La presente invención da varios métodos para preparar compuestos de dímeros de indolinobenzodiazepina y sus precursores sintéticos. En comparación con el método explicado previamente, los métodos de la presente invención pueden producir los compuestos diméricos deseados con mayor rendimiento sin la necesidad de etapas engorrosas de purificación. Estos métodos son más adecuados para procesos de fabricación a gran escala.
Visto desde un primer aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 1.
Visto desde un segundo aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 5.
Visto desde un tercer aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 6.
Visto desde un cuarto aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 8.
Visto desde un quinto aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 12.
Visto desde un sexto aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 13.
Visto desde un séptimo aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 14.
Visto desde un octavo aspecto, la invención da un método como se define en la reivindicación 15.
Breve descripción de las figuras
Las FIGs. 10 y 17-19 muestran esquemas ejemplares para los métodos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y las fórmulas adjuntas. Si bien la invención será descrita junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no limitan la invención a tales realizaciones. Al contrario, la invención cubre todas las alternativas, las modificaciones y los equivalentes que puedan ser incluidas en el alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención.
Debe entenderse que cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria puede combinarse con una o más de otras realizaciones de la invención, a menos que se rechace explícitamente o sea inapropiado. La combinación de realizaciones no se limita a las combinaciones específicas reivindicadas mediante las múltiples reivindicaciones dependientes.
Definiciones
Tal y como se usa en la presente memoria, el término «agente de unión a células» o «AUC» se refiere a un compuesto que se puede unir a una célula (p. ej., en un ligando de superficie celular) o unir a un ligando asociado con la célula o próximo a esta, preferiblemente de un modo específico. En determinadas realizaciones, la unión a la célula o a un ligando en la célula o cerca de esta es específica. El AUC puede incluir péptidos y no péptidos.
«Alquilo lineal o ramificado» tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal saturada de uno a veinte átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo, incluyen, entre otros, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metil-1 -propilo, -CH2CH(<c>H<s>)2), 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 1 -pentilo, 2-pentilo 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1 -butilo, 1-hexilo), 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, 1 -heptilo, 1-octilo, y similares. Preferiblemente, el alquilo tiene de uno a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el alquilo tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
«Alquenilo lineal o ramificado» se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a veinte átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble carbono-carbono, en donde el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones «cis» y «trans», o alternativamente, orientaciones «E» y «Z». Los ejemplos incluyen, entre otros, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), y similares. Preferiblemente, el alquenilo tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el alquilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
«Alquinilo lineal o ramificado» se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a veinte átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple carbono-carbono. Algunos ejemplos incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, hexinilo y similares. Preferiblemente, el alquinilo tiene de dos a diez átomos de carbono. Más preferiblemente, el alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono.
Los términos «carbociclo», «carbociclilo» y «anillo carbocíclico» se refieren a un anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, monovalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos se pueden disponer, por ejemplo, como un sistema bicíclico [4.5], [5.5], [5.6] o [6.6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos del anillo se pueden disponer como un sistema bicíclico [5.6] o [6.6] o como sistemas con puentes tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Algunos ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
Los términos «alquilo cíclico» y «cicloalquilo» se pueden usar indistintamente. Se refieren a un radical de anillo carbocíclico saturado monovalente. Preferiblemente, el alquilo cíclico es un radical de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros. Más preferiblemente, el alquilo cíclico es ciclohexilo.
El término «alquenilo cíclico» se refiere a un radical de anillo carbocíclico que tiene al menos un enlace doble en la estructura del anillo.
El término «alquinilo cíclico» se refiere a un radical de anillo carbocíclico que tiene al menos un enlace triple en la estructura del anillo.
«Arilo» significa un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6-18 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como «Ar». Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, entre otros, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Preferiblemente, el arilo es un grupo fenilo.
Los términos «heterociclo», «heterociclilo» y «anillo heterocíclico» se usan de forma indistinta en la presente memoria y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples en el anillo) de 3 a 18 átomos en el anillo, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, y los átomos del anillo restantes son C, donde uno o más átomos del anillo están opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o más sustituyentes que se describen más adelante. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros del anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo: un sistema bicíclico [4.5], [5.5], [5.6] o [6.6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A., «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 al presente), en particular en los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; yJ. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566. «Heterociclilo» también incluye radicales donde los radicales heterociclo se encuentran fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, entre otros, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidiniloimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Algunos ejemplos de un grupo heterocíclico en donde se sustituyen átomos del anillo con restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El término «heteroarilo» se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5 o 6 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-18 átomos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluido, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluido, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar adheridos a carbono (unido a carbono) o nitrógeno (unido a nitrógeno) cuando esto sea posible. A modo de ejemplo, y no de limitación, los heteroarilos o heterociclos unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. A modo de ejemplo, y no de limitación, los heteroarilos o heterociclos unidos a nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol u O-carbolina.
Los heteroátomos presentes en heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como NO, SO y SO2.
El término «halo» o «halógeno» se refiere a F, Cl, Br o I.
El alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el alquilo cíclico, el alquenilo cíclico, el alquinilo cíclico, el carbociclilo, el arilo, el heterociclilo y el heteroarilo descritos anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6 o más) sustituyentes.
Si un sustituyente se describe como que está «sustituido», un sustituyente distinto de hidrógeno se encuentra en lugar de un sustituyente hidrógeno en un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en donde al menos un sustituyente distinto de hidrógeno se encuentra en lugar de un sustituyente hidrógeno en el sustituyente alquilo. A modo de ilustración, el monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente flúor y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes flúor. Se debe reconocer que, si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se afirme otra cosa).
Si un sustituyente se describe como «opcionalmente sustituido», el sustituyente puede estar o bien (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (en caso de que haya) se pueden reemplazar por separado y/o junto con un sustituyente opcional seleccionado de forma independiente. Si un nitrógeno de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno (en caso de que haya) se pueden reemplazar cada uno con un sustituyente opcional seleccionado de forma independiente. Un sustituyente ejemplar se puede describir como -NR'R'', en donde R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico formado a partir de R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, puede estar parcial o totalmente saturado. En una realización, el anillo heterocíclico consiste en 3 a 7 átomos. En otra realización, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, piridilo y tiazolilo.
Si un grupo de sustituyentes se describe colectivamente como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, el grupo puede incluir: (1) sustituyentes no sustituibles, (2) sustituyentes sustituibles que no están sustituidos con los sustituyentes opcionales y/o (3) sustituyentes sustituibles que están sustituidos con uno o más de los sustituyentes opcionales.
Si un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con hasta un número particular de sustituyentes distintos de hidrógeno, dicho sustituyente puede estar (1) no sustituido; o (2) sustituido con hasta ese número particular de sustituyentes distintos de hidrógeno o con hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea inferior. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes distintos de hidrógeno, luego cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con hasta solamente tantos sustituyentes distintos de hidrógeno como las posiciones sustituibles que tenga el heteroarilo. Dichos sustituyentes, en ejemplos no limitativos, pueden seleccionarse de un alquilo, un alquenilo, o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tenga de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR100, NR101R102, -NO2, -NR101COR102, -SR100, un sulfóxido representado por -SOR101, una sulfona representada por -SO2R101, un sulfonato -SO3M, un sulfato -OSO3M, una sulfonamida representada por -SO2NR101R102, ciano, un azido, -COR101, -OCOR101, -OCONR101R102 y una unidad de polietilenglicol (-CH2CH2O)nR101 en donde M es H o un catión (tal como Na+o K+); R101, R102y R103 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol (-CH2CH2O)n-R104, en donde n es un número entero de 1 a 24, un arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; y R104 es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo en los grupos representados por R100, R101, R102, R103 y R104 están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6 o más) sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -CN, -NO2 y alquilo lineal o ramificado no sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, los sustituyentes para el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el alquilo cíclico, el alquenilo cíclico, el alquinilo cíclico, el carbociclilo, el arilo, el heterociclilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos descritos anteriormente incluyen halógeno, -CN, -NR102R103, -CF3, -OR101, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - SR101, -SOR101, -SO2R101 y -SO3M.
Los términos «compuesto» o «compuesto citotóxico», «dímero citotóxico» y «compuesto de dímero citotóxico» se usan indistintamente. Estos incluyen compuestos para los que se ha explicado una estructura o fórmula o cualquier derivado de esta en la presente invención. El término también incluye, estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos y sales de profármacos de un compuesto de todas las fórmulas explicadas en la presente invención. El término también incluye cualquier solvato, hidrato y polimorfo de cualquiera de los anteriores. La mención específica de «estereoisómeros», «isómeros geométricos», «tautómeros», «solvatos», «metabolitos», «sal», «profármaco», «sal de profármaco», «conjugados», «sal de conjugados», «solvato», «hidrato» o «polimorfo» en determinados aspectos de la invención descrita en la presente solicitud no se debe interpretar como una omisión intencionada de estas formas en otros aspectos de la invención donde el término «compuesto» se usa sin mención de estas otras formas.
El término «que se puede unir a un agente de unión a células» o «capaz de enlazar covalentemente un compuesto citotóxico a un agente de unión a células», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos descritos en la presente memoria, o a derivados de estos, que comprenden al menos un grupo de enlace o un precursor de este adecuado para unir estos compuestos o derivados de estos a un agente de unión a células.
El término «precursor» de un grupo determinado se refiere a cualquier grupo que puede dar lugar a dicho grupo mediante cualquier desprotección, una modificación química o una reacción de acoplamiento.
El término «quiral» se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a sus imágenes especulares, mientras que el término «aquiral» se refiere a las moléculas que se superponen a sus imágenes especulares.
El término «estereoisómero» se refiere a compuestos que tienen una constitución química y conectividad idénticas, pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espacio que no se pueden interconvertir por rotación alrededor de enlaces simples.
«Diastereómero» se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y a aquellas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución, tales como cristalización, electroforesis y cromatografía.
«Enantiómeros» se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
Las convenciones y definiciones estereoquímicas que se usan en la presente memoria siguen, en líneas generales, lo planteado por S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y por Eliel, E. y Wilen, S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener centros quirales o asimétricos y, por tanto, pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen de modo no taxativo, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de estos, tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o sus centros quirales. Se usan los prefijos d y l o (+) y (-) para designar el signo de la rotación del plano de la luz polarizada por el compuesto, y (-) o l indican que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo que son imágenes especulares uno del otro. También se puede hacer referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede producirse cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos «mezcla racémica» y «racemato» se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas sin actividad óptica.
El término «tautómero» o «forma tautomérica» se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de la unión.
La expresión «reactivo que reacciona con imina» se refiere a un reactivo capaz de reaccionar con un grupo imino. Los ejemplos de reactivo que reacciona con imina incluyen, entre otros, sulfitos (H2SO3, H2SO2 o una sal de HSO3', SO32' o HSO2' formado con un catión), metabisulfito (H2S2O5 o una sal de S2O52' formada con un catión), mono-, di-, tri-, y tetratiofosfatos (PO3SH3, PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 o una sal de PO3S3', PO2S23', POS33-o PS43' formada con un catión), ésteres de tiofosfato ((RiO)2PS(ORi), RiSH, RSOH, RSO2H, RSO3H), varias aminas (hidroxilamina (por ejemplo, NH2OH), hidrazina (por ejemplo,NH2NH2), NH2O-Ri, Ri',NH-Ri, NH2-Ri), NH2-CO-NH2, NH2-C(=S)-NH2'tiosulfato (H2S2O3 o una sal de S2O32' formada con un catión), ditionita (H2S2O4 o una sal de S2O42-formada con un catión), fosforoditioato (P(=S)(ORk)(SH)(OH) o una sal de este formada con un catión), ácido hidroxámico (RkC(=O)NHOH o una sal formada con un catión), hidrazida (RkCONHNH2), sulfoxilato de formaldehído (HOCH2SO2H o una sal de HOCH2SO2'formada con un catión, tal como HOCH2SO2'Na+), nucleótido glicado (tal como GDP-manosa), fludarabina o una mezcla de estos, en donde Ri y Ri' son cada uno independientemente un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de entre -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, y -PO3H; Ri y Ri' puede estar opcionalmente sustituido además con un sustituyente para un alquilo descrito en esta invención; Rj es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y Rk es alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o heteroarilo (preferiblemente, Rk es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; más preferiblemente, Rk es metilo, etilo o propilo). Preferiblemente, el catión es un catión monovalente, tal como Na+ o K+. Preferiblemente, el reactivo que reacciona con imina se selecciona de sulfitos, hidroxilamina, urea e hidrazina. Más preferiblemente, el reactivo que reacciona con imina es NaHSO3 o KHSO3.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término «reactivo reductor de imina» se refiere a un reactivo que es capaz de reducir un grupo funcional imino a un grupo funcional amino. En determinadas realizaciones, el reactivo reductor de imina es un reactivo reductor de hidruro. Los ejemplos de tales reactivos reductores de imina incluyen, entre otros, borohidruros (p. ej., borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio (LiBH4), borohidruro de potasio (KBH4), gas hidrógeno e hidruro de litio y aluminio, formiato de amonio, borano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) e bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio (Red-Al). En determinadas realizaciones, el reactivo reductor de imina es triacetoxiborohidruro de sodio.
El término «grupo protector» o «resto protector» se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular, al tiempo que se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto, un derivado de este o un conjugado de este. Por ejemplo, un «grupo protector de amina» o un «resto protector de amino» es un sustituyente adherido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Tales grupos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo , P. Wuts y T. Greene, 2007, «Protective Groups in Organic Synthesis», capítulo 7, J. Wiley & Sons, NJ) y están ejemplificados por carbamatos tales como carbamato de metilo y etilo, FMOC, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos escindidos por supresión de 1,6-p (también denominados «autoinmolativos»), ureas, amidas, péptidos, derivados de alquilo y arilo. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, entre otros, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc), 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil etoxicarbonilo o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase P. G. M. Wuts y T. W. Greene, «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, Nueva York, 2007.
Un «grupo protector de alcohol» o un «resto protector de alcohol» es un sustituyente unido a un grupo alcohol que bloquea o protege la funcionalidad alcohol en el compuesto. Dichos grupos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts y T. Greene, 2007, «Protective Groups in Organic Synthesis», capítulo 2, J. Wiley & Sons, NJ). El grupo protector de alcohol adecuado incluye, entre otros, pivaloilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetioxibencilo, 2,6-dimetioxibencilo, difenilmetilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bencilo, benzoílo, para-fenilbenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, para-bromobenzoílo, para-nitrobenzoílo, picolinoílo, nicotinoílo, 5-dibenzosuberilo, tritil/trifenilmetilo, o tris(4-tercbutilfenil)metilo y diversos grupos protectores de sililo (por ejemplo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo,2-trimetietilsililo (TEOC), o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo). En determinadas realizaciones, el grupo protector de alcohol está impedido estéricamente. En determinadas realizaciones, el grupo protector de alcohol es preferiblemente metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Más preferiblemente, el grupo protector de alcohol es 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. En determinadas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo protector de sililo, preferiblemente trietilsililo, triisopropilsililo o tercbutildimetilsililo. Más preferiblemente, el grupo protector de alcohol es terc-butildimetilsililo.
Un «reactivo protector de alcohol», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un reactivo que introduce un grupo protector de alcohol en un grupo alcohol.
Un «grupo protector de alcohol lábil en ácido» es un grupo protector de alcohol que no es estable en condiciones ácidas y libera el grupo protector de alcohol para formar alcohol libre. Los ejemplos de un grupo protector de alcohol lábil en ácido incluyen, entre otros, acetato, alilo, metoximetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 5-dibenzosuberilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1metoxiletilo, 2-(fenilselenil)etilo, tritil/trifenilmetilo, tris (4-terc-butilfenil)metilo, y diversos grupos protectores de sililo (por ejemplo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, o 2-trimetietilsililo (TEOC), [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo). En determinadas realizaciones, el grupo protector de alcohol es un grupo protector de sililo, preferiblemente trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Más preferiblemente, el grupo protector de alcohol es terc-butildimetilsililo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término «reactivo desprotector de alcohol» se refiere a un reactivo que es capaz de escindir un grupo protector de alcohol para formar alcohol libre. Dichos reactivos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts y T. Greene, 2007, «Protective Groups in Organic Synthesis», capítulo 2, J. Wiley & Sons, NJ). Los ejemplos de tales reactivos desprotectores de alcohol incluyen, entre otros, fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de este, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluensulfónico (p-TsOH), ácido fórmico, ácido peryódico. En determinadas realizaciones, el reactivo desprotector de alcohol es ácido clorhídrico o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). En determinadas realizaciones, el agente desprotector del alcohol es fluoruro de hidrógeno-piridina (HF-piridina).
Tal y como se usa en la presente memoria, «grupo desprotector de amina» se refiere a un reactivo que es capaz de escindir un grupo protector de amina para formar una amina libre. Dichos reactivos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts y T. Greene, 2007, «Protective Groups in Organic Synthesis», capítulo 7, J. Wiley & Sons, NJ). Los ejemplos de tales reactivos desprotectores de amina incluyen, entre otros, fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
Tal y como se usa en la presente memoria, «agente activador de alcohol» se refiere a un reactivo que aumenta la reactividad de un grupo hidroxilo haciendo así que el grupo hidroxilo sea un mejor grupo saliente. Los ejemplos de tales agentes activadores de alcohol incluyen cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de tionilo, anhídrido tríflico, cloruro de mesilo, anhídrido de mesilo, trifenilfosfina, cloruro de acilo, 4-dimetilaminopiridina y otros. El agente activador de alcohol puede ser cloruro de tionilo. Alternativamente, el agente activador de alcohol puede ser trifenilfosfina.
Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, entre otras, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato «mesilato», etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sales de metales alcalinos (p. ej., sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio) y sales de amonio. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga del compuesto parental. Asimismo, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo con carga en su estructura. Las situaciones en las que los átomos con carga múltiple son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden presentar múltiples contraiones. Así, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosídico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, entre otras, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La expresión «farmacéuticamente aceptable» indica que la sustancia o la composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes comprendidos en una formulación y/o el mamífero que se trata con estos.
El término «grupo saliente» se refiere a un grupo de resto cargado o no cargado que sale durante una sustitución o desplazamiento nucleófilo. Dichos grupos salientes son muy conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, halógenos, ésteres, alcoxi, hidroxilo, tosilatos, triflatos, mesilatos, nitrilos, azida, carbamato, disulfuros, tioéteres, tioésteres y compuestos de diazonio.
El término «agente de reticulación bifuncional», «enlazante bifuncional» o «agentes de reticulación» se refiere a agentes modificadores que poseen dos grupos reactivos; uno de los cuales es capaz de reaccionar con un agente de unión a células, mientras que el otro reacciona con el compuesto citotóxico para enlazar los dos restos entre sí. Dichos reticuladores bifuncionales son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Isalm y Dent en Bioconjugation, capítulo 5, págs 218-363, Groves Dictionaries Inc. Nueva York, 1999). Por ejemplo, los agentes reticuladores bifuncionales que permiten el enlace mediante una unión tioéter incluyen N-succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato (SMCC) para introducir grupos maleimido, o con N-succinimidil-4-(yodoacetil)-aminobenzoato (SIAB) para introducir grupos yodoacetilo. Otros agentes de reticulación bifuncionales que introducen grupos maleimido o grupos haloacetilo a un agente de unión celular se conocen en la técnica (véanse las solicitudes de patente estadounidense 2008/0050310, 20050169933, disponibles de Pierce Biotechnology Inc. P. O. Box 117, Rockland, IL 61105, EUA) e incluyen, entre otros, bismaleimidopolietilenglicol (BMPEO), BM(PEO)2, BM(PEO)3, éster de N-(p-maleimidopropiloxi)succinimida (BMPS), N-succinimidil éster de ácido Y-maleimidobutírico (GMBS), N-hidroxisuccinimido éster de ácido £-maleimidocaproico (EMCS), NHS de ácido 5-maleimidovalérico, HBVS, N-succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxi-(6-amidocaproato), que es un análogo de «cadena larga» de SMCC (LC-SMCC), éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida (MBS), hidrazida o sal HCl de ácido 4-(4-N-maleimidofenil)-butírico (MPBH), 3-(bromoacetamido)propionato de N-succinimidilo (SBAP), yodoacetato de N-succinimidilo (SIA), N-succinimidil éster de ácido K-maleimidoundecanoico (KMUA), 4-(p-maleimidofenil)-butirato de N-succinimidilo (SMPB), succinimidil-6-(3-maleimidopropionamido)hexanoato (SMPH), succinimidil-(4-vinilsulfonil)benzoato (SVSB), ditiobis-maleimidoetano (DTME), 1,4-bis-maleimidobutano (BMB), 1,4 bismaleimidil-2,3-dihidroxibutano (BMDB), bis-maleimidohexano (BMH), bis-maleimidoetano (BMOE), 4-(N-maleimido-metil)ciclohexano-1-carboxilato de sulfosuccinimidilo (sulfo-SMCC), sulfosuccinimidil(4-yodoacetil)aminobenzoato (sulfo-SIAB), éster de m-maleimidobenzoil-N-hidroxisulfosuccinimida (sulfo-MBS), éster de N-(Y-maleimidobutriloxi)sulfosuccinimda (sulfo-GMBS), éster de N-(£-maleimidocaproiloxi)sulfosuccimido (sulfo-EMCS), éster de N-(K-maleimidoundecanoiloxi)sulfosuccinimida (sulfo-KMUS) y 4-(pmaleimidofenil)butirato de sulfosuccinimidilo (sulfo-SMPB).
Los agentes de reticulación heterobifuncionales son agentes de reticulación bifuncionales que tienen dos grupos reactivos diferentes. Los agentes de reticulación heterobifuncionales que contienen un grupo N-hidroxisuccinimida reactivo a amina (grupo NHS) y un grupo hidrazino reactivo a carbonilo también se pueden usar para enlazar los compuestos citotóxicos descritos en la presente memoria con un agente de unión celular (por ejemplo, un anticuerpo). Algunos ejemplos de dichos agentes de reticulación heterobifuncionales disponibles a nivel comercial incluyen hidrazona de acetona de 6-hidrazinonicotinamida de succinimidilo (SANH), hidrocloruro de 4-hidrazidotereftalato de succinimidilo (SHTH) e hidrocloruro de nicotinato de hidrazinio de succinimidilo (SHNH). Los conjugados que poseen un enlazante lábil en ácido también se pueden preparar usando un derivado de benzodiazepina que posee hidrazina de la presente invención. Los ejemplos de agentes de reticulación bifuncionales que se pueden usar incluyen benzoato de succinimidil-p-formilo (SFB) y succinimidil-p-formilfenoxiacetato (SFPA).
Los agentes de reticulación bifuncionales que permiten el enlace del agente de unión a células con compuestos citotóxicos mediante enlaces disulfuro se conocen en la técnica e incluyen N-succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)pentanoato (SPP), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)butanoato (SPDB), N-succinimidil-4-(2-piridilditio)2-sulfobutanoato (sulfo-SPDB) para introducir grupos ditiopiridilo. En la técnica se conocen otros agentes de reticulación bifuncionales que pueden usarse para introducir grupos disulfuro y se describen en las patentes de los EE. UU. 6,913,748, 6,716,821 y en las publicaciones de patentes de los EE. UU. 20090274713 y 20100129314. Alternativamente, también se pueden usar agentes de reticulación tales como 2-iminotiolano, tiolactona de homocisteína o anhídrido S-acetilsuccínico que introducen grupos tiol.
Un «enlazante», un «resto conectar» o un «grupo enlazante», según se define en la presente memoria, se refiere a un resto que conecta dos grupos, tal como un agente de unión a células y un compuesto citotóxico entre sí. Típicamente, el enlazante es sustancialmente inerte en las condiciones para las cuales los dos grupos que conecta están enlazados. Los grupos enlazantes pueden ser parte del compuesto citotóxico descrito en la presente memoria. El grupo enlazante puede comprender un grupo reactivo, que puede reaccionar con un agente de unión a células o un precursor de este. El resto conector puede contener una unión química que permita la liberación del resto citotóxico en un sitio particular. Las uniones químicas adecuadas son muy conocidas en la técnica e incluyen uniones disulfuro, uniones tioéter, uniones lábiles en ácido, uniones fotolábiles, uniones lábiles en peptidasa y uniones lábiles en esterasa (véanse, por ejemplo, las Patentes de EE. UU. 5,208,020; 5,475,092; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497; 7,276,499; 7,368,565; 7,388,026 y 7,414,073). Se prefieren las uniones disulfuro, uniones lábiles a peptidasa y tioéter. También se puede usar un resto enlazante no escindible.
Un «grupo reactivo» o «resto reactivo» tal y como se define en la presente memoria se refiere a un resto que forma fácilmente una unión covalente con un agente de unión a células, p. ej., una unión amida con un grupo amino de lisina en un anticuerpo, o un agente de reticulación bifuncional, p. ej., a través de unión tioéter o disulfuro. El grupo reactivo es inerte para las reacciones descritas en los métodos de la presente invención. También se incluyen grupos funcionales que se pueden convertir en el grupo reactivo. Por ejemplo, un grupo reactivo puede ser un éster de N-hidroxisuccinimida o un grupo de éster metílico que se puede convertir en un éster de N-hidroxisuccinimida. En otro ejemplo, un grupo reactivo puede ser un grupo tiol (-SH) que puede formar fácilmente una unión covalente con un agente de reticulación bifuncional a través de una unión disulfuro o una unión tioéter. También puede ser un alquildisulfuro o piridildisulfuro (R-S-S-, en donde R es alquilo o piridilo) que se puede convertir en un grupo tiol.
Se explican en la presente memoria grupos de unión con un grupo reactivo adherido a un extremo, tal como un éster reactivo, seleccionado de lo siguiente:
-O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)m(alquinil)n{CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tXM,
-O(CR20R21)m(piperazino)t{CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR4üR41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tXM,
-O(CR20R21)m(pirrolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-O(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25 )q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX'',
-S(CR20R21) m(alquinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21) m(piperazino)t{CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-S(CR20R21) m(pirrolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tXM,
-S(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25 )q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX'',
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R2i)m(alquinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX",
-NR33(C=O) p"(CR20R21)m(piperazino)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q (CO)tX'',
-NR33(C=O)p"(CR20R21)m(pirrolo)t'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q-(CO)tX",
-NR33(C=O)p"(CR20R21)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q (CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25 )q(CO)tX'',
-(CR20R21)m(CR26=CRn)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21) m(alquinil)n'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4i)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX",
-(CR20R21) m(piperazino)t{CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR4oR4i)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX", -(CR20R2l)mA"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4l)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R2l)m(CR29=N-NR30)n"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4l)p"Y"(CR24R25)q(CO)tX'',
-(CR20R21) m(CR29=N-NR30)n"(CR26=CR27)m'(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4l)p"YM (CR24R25)q(CO)tX'', -(CR20R21) m(CR29=N-NR30)n"(alqUÍnil)n{CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4l)p"Y" (CR24R25)q(CO)tX'', -(CR20R2l)m(CR29=N-NR30)n"A"m"(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R4l)p"Y"(CR24R25)q (CO)tX'',
en donde:
m, n, p, c, m', n', t' son números enteros de 1 a 10, o son opcionalmente 0;
t, m'', n'' y p'' son 0 o 1;
X'' se selecciona de OR36, SR37, NR38R39, en donde R36, R37, R38, R39 son H, o alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono y, o, una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n, R37, es, opcionalmente, un grupo protector tiol cuando t = 1, COX” forma un éster reactivo seleccionado de ésteres de N-hidroxisuccinimida, ésteres de N-hidroxiftalimida, ésteres de N-hidroxisulfosuccinimida, ésteres de para-nitrofenilo, ésteres de dinitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo y sus derivados, en donde dichos derivados facilitan la formación de unión amida;
Y” está ausente o se selecciona de O, S, S-S o NR32, en donde R32 tiene la misma definición que se dio anteriormente para R; o
cuando Y'' no es S-S y t = 0, X'' se selecciona de un grupo maleimido, un grupo haloacetilo o SR37, en donde R37 tiene la misma definición que anteriormente;
A'' es un residuo de aminoácido o un polipéptido que contiene entre 2 y 20 residuos de aminoácidos;
R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, y R27 son iguales o diferentes, y son -H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;
R29 y R30 son iguales o diferentes, y son -H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
R33 es -H o alquilo, alquenilo, o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol R-(OCH2CH2)n-, o R33 es -COR34, -CSR34, -SOR34, o -SO2R34, en donde R34 es H o alquilo, alquenilo, o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 20 átomos de carbono o una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n; y
uno de R40 y R41 es opcionalmente un grupo funcional cargado negativa o positivamente y el otro es H o alquilo, alquenilo, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Cualquiera de los grupos enlazantes anteriores puede estar presente en cualquiera de los compuestos, compuestos de fármaco-enlazante o conjugados de la invención, incluso reemplazando a los grupos enlazantes de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria.
El término «aminoácido» se refiere a aminoácidos de origen natural o aminoácidos de origen no natural. Se pueden representar los aminoácidos por NH2-C(Raa'Raa)-C(=O)OH, en donde Raay Raa' son cada uno independientemente H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o Raay el átomo de nitrógeno de extremo N pueden formar juntos un anillo heterocíclico (p. ej., en la prolina). El término «residuo aminoácido» se refiere al residuo correspondiente cuando se elimina un átomo de hidrógeno del extremo amina y/o carboxilo del aminoácido, tal como -NH-C(Raa'Raa)-C(=O)O-.
El término «catión» se refiere a un ion con carga positiva. El catión puede ser monovalente (p. ej., Na+, K+, e tc j, bivalente (p. ej., Ca2+, Mg2+, etc.) o multivalente (p. ej., Al3+, etc.). Preferiblemente, el catión es monovalente.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término «reactivo halogenante» se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo haluro. Un «reactivo bromante» es un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo bromuro. Un «reactivo yodante» es un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo yoduro. Un «reactivo clorante» es un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo cloruro. Los reactivos bromantes ejemplares incluyen, entre otros, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo y bromuro de potasio. Los reactivos yodantes ejemplares incluyen, entre otros, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio. Los reactivos clorantes ejemplares incluyen, entre otros, tetracloruro de carbono, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, cloruro cianúrico, N-clorosuccinimida, oxicloruro de fósforo(V), pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. En una realización específica, el reactivo clorante es cloruro de metanosulfonilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, un «reactivo sulfonante» se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo éster de sulfonato. Preferiblemente, el reactivo sulfonante es un anhídrido sulfónico, tal como anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, tal como cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
Tal y como se usa en la presente memoria, un «éster activado» se refiere a un grupo éster que es fácilmente desplazado por un grupo hidroxilo o amino. Los ésteres activados ejemplares incluyen, entre otros, éster de nitrofenilo (p. ej., 2 o 4-dinitrofenilo), éster de dinitrofenilo (p. ej., 2,4-dinitrofenilo), éster de sulfo-tetrafluorofenilo (p. ej., 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorofenilo), éster de pentafluorofenilo, éster de nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo), trifluoroacetato y acetato.
Tal y como se usa en la presente memoria, un «reactivo de esterificación» se refiere a un reactivo que convierte un grupo alcohol en un grupo éster. Los reactivos de esterificación ejemplares incluyen, entre otros, ácido nitrobenzoide (p. ej., ácido 2 o 4-nitrobenzoico), ácido dinitrobenzoide (p. ej., ácido 2,4-dinitrobenzoico), ácido sulfo-tetraflurobenzoide (p. ej., ácido 4-sulfo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoico), ácido pentafluorobenzoico, ácido nitropiridincarboxílico (p. ej., ácido 4-nitro-2-piridincarboxílico, ácido trifluoroacético y ácido acético, o cloruro de acilo, anhídrido de ácido u otros derivados de ácido carboxílico activado de estos.
Métodos de la presente invención
La presente invención da nuevos métodos para preparar compuestos de dímeros de indolinobenzodiazepina que tienen una funcionalidad imina y una funcionalidad amina. En comparación con los métodos conocidos en la técnica, los presentes métodos pueden producir los compuestos diméricos deseados con mayor rendimiento y sin el uso de purificación por HPLC.
En una primera explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (2),
o una sal de este, que comprende introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un reactivo protector de
alcohol,
en donde:
L', L'' y L''' son iguales o diferentes, y son independientemente -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', - SO3M, -OSO3M, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR ', -OCOR', -OCONR'R'', o un grupo enlazante con un grupo reactivo unido a este capaz de enlazar covalentemente un compuesto citotóxico a un agente de unión a células (AUC), siempre que solo uno de L', L'' y L''' sea el grupo enlazante con el grupo reactivo unido a este;
M es -H o un catión;
R, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P;
R’ y R’’ se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OH, -OR, -NHR, -N(R)2, -COR, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P;
Rc es -H o un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o el grupo enlazante con el grupo reactivo unido a este;
n es un entero de 1 a 24;
G se selecciona de -CH- o -N-; y
P1 es el grupo protector del alcohol.
El compuesto de fórmula (1) puede estar representado por una fórmula seleccionada de las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo).
El grupo protector de alcohol puede estar impedido estéricamente. El grupo protector de alcohol puede ser pivaloilo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetioxibencilo, 2,6-dimetioxibencilo, difenilmetilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bencilo, benzoílo, para-fenilbenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo, para-bromobenzoílo, para-nitrobenzoílo, picolinoílo, nicotinoílo, 5-dibenzosuberilo, tritil/trifenilmetilo, o tris(4-terc-butilfenil)metilo. El grupo protector de alcohol puede ser preferiblemente metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. El grupo protector de alcohol puede ser incluso más preferiblemente 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
Específicamente, el grupo protector de alcohol puede ser un grupo protector de sililo. Por ejemplo, el grupo protector de sililo puede ser dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2-trimetiletilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. El grupo protector de sililo puede ser preferiblemente trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. El grupo protector de sililo puede ser preferiblemente tercbutildimetilsililo.
El grupo protector de sililo se puede introducir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con R3-Cl, R3-Br, R3-I o R3-OSO2CF3 (colectivamente el reactivo protector de alcohol) en presencia de una base, en donde R3 es dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. La proporción molar del reactivo protector de alcohol al compuesto de fórmula (1) puede estar entre 0,8-1,2, entre 1 y 5, entre 1 y 2, entre 1 y 1,5, entre 1 y 1,4, entre 1 y 1,3, entre 1 y 1,2, o entre 1 y 1,1. Pueden usarse, en algunos casos, menos de 2 equivalentes molares del reactivo protector de alcohol respecto al compuesto de fórmula (I). Pueden usarse 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 o 1,0 equivalente molar del reactivo protector de alcohol respecto al compuesto de fórmula (1).
La base puede ser una base no nucleófila. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, entre otros, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno o tetrametilpiperidina. La base no nucleófila puede ser preferiblemente imidazol. Puede usarse una cantidad molar en exceso de la base. Pueden usarse, en determinados casos, más de 2 equivalentes molares de la base (p. ej., base no nucleófila) respecto al compuesto de fórmula (1).
La reacción entre el compuesto de fórmula (1) y R3-Cl, R3-Br, R3-I o R3-OSO2CF3 puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador que facilite la introducción del grupo protector de sililo. Cualquier catalizador adecuado conocido en la técnica (véase, por ejemplo, P. Wuts y T. Greene, 2007, «Protective Groups in Organic Synthesis», capítulo 2, J. Wiley & Sons, NJ) se puede usar en la reacción. Los catalizadores ejemplares incluyen, entre otros, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,1,3,3-tetrametilguanidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos de la primera explicación. Los disolventes ejemplares incluyen, entre otros, DMF, CH2Q 2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, etc. En determinados casos, puede usarse DMF como disolvente.
En el primer aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (3A),
o una sal de este, que comprende las etapas siguientes:
(i) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1A) con un reactivo protector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (2A)
o una sal de este, y
(ii) hacer reaccionar un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (2A),
en donde P1 es un grupo protector de alcohol; y X1 es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado.
En una realización específica, para los métodos de preparación del compuesto de fórmula (3A) descritos anteriormente, X1 es -Br, -I o un éster de sulfonato.
En otra realización específica, X1 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Preferiblemente, X1 es mesilato.
En otra realización específica, el método del primer aspecto comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2A) con un reactivo halogenante. Los reactivos halogenantes ejemplares incluyen, entre otros, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
En otra realización específica más, el método del primer aspecto comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2A) con un reactivo sulfonante. Preferiblemente, el reactivo sulfonante es un anhídrido sulfónico, tal como anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, tal como cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
En una determinada realización, la reacción entre el compuesto de fórmula (2A) y el reactivo sulfonante se puede llevar a cabo en presencia de una base. En una realización, la base es una base no nucleófila. Las bases no nucleófilas ejemplares incluyen, entre otras, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. Preferiblemente, la base puede ser trietilamina o diisopropiletilamina.
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado en el método del primer aspecto. En una realización, el disolvente es diclorometano.
En una segunda explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (4),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
érico de fórmula (a),
Ri, R2, R3, and R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2OV-RC halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, - SOR', -SO2R', -SOs-H, -OSO3H, -SO2NR'R", ciano, un azido, -COR’, -OCOR’ y -OCONR’R’’; y
R6es -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, o halógeno; y las variables restantes son como se describen en la primera explicación.
Alternativamente, la segunda explicación da un método para preparar un compuesto de fórmula (8),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3')
érico de la fórmula (b),
en donde Ri', R2', R3', y R4' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', -ciano, un azido, -COR', -OCOR', y -OCONR'R"; R6 es -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, o halógeno; y el resto de la variables son como se ha descrito en la segunda realización.
El compuesto de fórmula (3) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R10o es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). Para los métodos de la segunda explicación, X1 puede ser -Br, -I o un éster de sulfonato.
El compuesto de fórmula (3) se puede hacer reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (b) en presencia de una base. Se puede usar cualquier base adecuada. Las bases ejemplares incluyen, entre otras, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La base puede ser carbonato de potasio.
En una tercera explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (5),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4)
con un agente reductor de imina, en donde las variables son las mismas que las descritas anteriormente en la segunda explicación.
El compuesto de fórmula (4) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). El agente reductor de imina puede ser un agente reductor hidruro.
Específicamente, el reactivo reductor de imina puede ser borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, gas hidrógeno, formiato de amonio, borano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), borohidruro de litio (UBH4), borohidruro de potasio (KBH4), o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-Al). El reactivo reductor de imina puede ser preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3).
Se puede usar cualquier disolvente adecuado en el método de la tercera descripción. El disolvente puede ser dicloroetano.
En una cuarta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (6),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5),
con un reactivo desprotector de alcohol, en donde las variables son las descritas anteriormente en la tercera explicación.
El compuesto de fórmula (5) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). El reactivo desprotector de alcohol puede ser fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de estos, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético ácido, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluenosulfónico (p-TsOH), ácido fórmico o ácido peryódico. El reactivo desprotector de alcohol puede ser preferiblemente ácido clorhídrico o fluoruro de tetran-butilamonio (TBAF).
Se puede usar cualquier disolvente adecuado en la reacción de desprotección descrita anteriormente. El disolvente puede ser THF.
En una quinta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (7),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de alcohol primario de fórmula (6),
en donde X2 es -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato o un éster activado y el resto de las variables son las descritas anteriormente en la cuarta explicación.
El compuesto de fórmula (6) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo).
Para los métodos de la quinta explicación, X2 puede ser -Br, -I o un éster de sulfonato.
Específicamente, X2 es mesilato, tosilato, oscilatorio o triflato. X2 puede ser preferiblemente mesilato.
El método de la quinta explicación puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un reactivo halogenante. Los reactivos halogenantes ejemplares incluyen, entre otros, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
El método de la quinta explicación puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6) con un reactivo sulfonante. El reactivo sulfonante puede ser preferiblemente un anhídrido sulfónico, tal como el anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, tal como el cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
La reacción entre el compuesto de fórmula (6) y el reactivo sulfonante se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base puede ser preferiblemente una base no nucleófila. Las bases no nucleófilas ejemplares incluyen, entre otras, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. La base puede ser preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina.
Se puede usar cualquier disolvente adecuado en la reacción descrita anteriormente. El disolvente pude ser diclorometano.
En una sexta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (7''),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5'')
con un reactivo desprotector de alcohol y un agente halogenante, en donde P1' es un grupo protector de alcohol lábil en medio ácido; X2' es -Br o -I; y las variables restantes son las descritas anteriormente en la quinta explicación.
El compuesto de fórmula (5'') puede estar representado por una fórmula seleccionada de las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3) y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo).
El método de la sexta explicación combina la etapa de desprotección del alcohol descrita en la cuarta explicación y la reacción de halogenación del alcohol resultante descrito en la quinta explicación en una sola etapa.
Para el método de la sexta explicación, el compuesto de fórmula (7") se puede representar mediante la siguiente fórmula:
y el método puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5") con un reactivo desprotector de alcohol y un reactivo de bromación.
El grupo protector de alcohol lábil en medio ácido puede ser acetato, alilo, metoximetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 5-dibenzosuberilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1metoxietilo, 2-(fenilselenil)etilo, tritilo/trifenilmetilo o tris(4-terc-butilfenil)metilo.
El grupo protector de alcohol lábil en medo ácido puede ser un grupo protector de sililo. Los grupos protectores de sililo ejemplares incluyen entre otros, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo,terc-butildifenilsililo, 2-trimetiletilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. El grupo protector de sililo puede ser preferiblemente trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. El grupo protector de sililo puede ser más preferiblemente terc-butildimetilsililo.
El reactivo desprotector de alcohol puede ser fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de estos, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ptoluensulfonato de piridinio, ácido fórmico o ácido peryódico, ácido trifluoroacético, o ácido p-toluensulfónico (p-TsOH). El reactivo de desprotección de alcohol puede ser preferiblemente ácido acético.
El reactivo de bromación puede ser HBr.
El método de la sexta explicación puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5") con una mezcla de ácido acético y HBr para dar el compuesto de fórmula (7").
En una séptima explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (I'),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7)
en donde Ri', R2', R3', y R4' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, - SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR', -OCOR', y -OCONR'R"; y el resto de la variables son como se ha descrito anteriormente en una sexta explicación.
El compuesto de fórmula (7) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, - 1, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; R10o es un alcoxi (C1-C3) y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo).
Para los métodos de la séptima explicación, X2 puede ser -Br, -I o un éster de sulfonato.
El compuesto de fórmula (7) se puede hacer reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (b) en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen, entre otros, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La base puede ser carbonato de potasio. Se puede utilizar cualquier disolvente adecuado en los métodos descritos anteriormente. El disolvente puede ser DMF.
En el segundo aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1A),
para formar un compuesto de fórmula (2A),
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2A) con un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3A),
mpuesto de fórmula (3A) con un compuesto monomérico de fórmula (a1),
para formar un compuesto de fórmula (4A);
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4A) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (5A),
(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (SA) con un reactivo desprotector de alcohol para formar el compuesto de fórmula (6A);
(6) hacer reaccionar un segundo reactivo halogenante, un segundo reactivo sulfonante o un segundo reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (6A) para formar un compuesto de fórmula (7A),
(7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7A) con un monómero monomérico de fórmula (b1),
para formar el compuesto de fórmula (IA), en donde:
P1 es el grupo protector del alcohol; y
X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado.
En una realización, para los métodos del segundo aspecto, X1 y X2 son cada uno independientemente -Br, -Cl o un éster de sulfonato.
Las condiciones de reacción y los reactivos para cada etapa en el método del segundo aspecto son los descritos en el primer aspecto y/o la primera a la séptima explicación o cualquier realización específica descrita en la presente memoria.
En una octava explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (9),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8),
con un reactivo desprotector de alcohol, en donde las variables son las descritas anteriormente en la segunda explicación.
El compuesto de fórmula (8) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). El reactivo desprotector de alcohol puede ser fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de estos, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ptoluensulfonato de piridinio, ácido fórmico, ácido peryódico, ácido trifluoroacético, o ácido p-toluensulfónico (p-TsOH). Específicamente, el reactivo desprotector de alcohol puede ser ácido clorhídrico o fluoruro de tetra-nbutilamonio.
En una novena explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (10),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación,
en donde X2 es -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato o un éster activado y el resto de las variables son las descritas anteriormente en la octava explicación.
El compuesto de fórmula (9) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). Para los métodos de la novena explicación, X2 puede ser -Br, -I o un éster de sulfonato.
Específicamente, X2 puede ser mesilato, tosilato, brosilato o triflato. X2 puede ser preferiblemente mesilato. El método descrito puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un reactivo halogenante. Los reactivos halogenantes ejemplares incluyen, entre otros, bromo, ácido bromhídrico, tetrabromuro de carbono, tribromuro de fósforo, bromuro de potasio, ácido yodhídrico, yodo, tetrayoduro de carbono, triyoduro de fósforo, yoduro de sodio o yoduro de potasio.
El método puede comprender hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un reactivo sulfonante. El reactivo sulfonante puede ser preferiblemente un anhídrido sulfónico, tal como el anhídrido metanosulfónico, o un cloruro sulfónico, tal como el cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
La reacción entre el compuesto de fórmula (9) y el reactivo sulfonante se puede llevar a cabo en presencia de una base. La base puede ser preferiblemente una base no nucleófila. Las bases no nucleófilas ejemplares incluyen, entre otras, trietilamina, imidazol, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. La base puede ser preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina.
En una décima explicación, la presente invención se da un método para preparar un compuesto de fórmula (18),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10)
con un compuesto monomérico de la fórmula (d),
en donde X2 es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado; P3 es H o P2; P2 es un grupo protector de amina; Ri', R2', R3', y R4' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -S<o>2R', -<s>03-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR', -OCOR', y -OCONR'R"; y el resto de la variables son como se ha descrito anteriormente en la novena explicación. X2 puede ser -Br, -I, o un éster de sulfonato. El compuesto de fórmula (10) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (Ci-C3); y R101 es un alquilo (Ci-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). P3 puede ser H y el compuesto de (10) puede hacerse reaccionar con el compuesto monomérico de (d) para formar un compuesto de (I'):
P3 puede ser P2; el compuesto monomérico puede estar representado por la fórmula (c):
y el compuesto de fórmula (18) puede estar representado por la fórmula (11),
Se puede usar cualquier grupo protector de amina adecuado en el método descrito anteriormente. El grupo protector de amina puede ser 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
El compuesto de fórmula (10) se puede hacer reaccionar con el compuesto monomérico de fórmula (d) o (c) en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen, entre otros, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio.
Se puede usar cualquier disolvente adecuado en la reacción descrita anteriormente. El disolvente puede ser DMF.
En una undécima explicación, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (I'),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11),
con un reactivo desprotector de amina, en donde las variables son como se ha descrito anteriormente en la décima descripción.
El compuesto de fórmula (11) puede estar representado por una fórmula seleccionada entre las siguientes:
en donde R100 es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). Se puede usar cualquier reactivo desprotector de amina adecuado en el método descrito anteriormente. El reactivo desprotector de amina puede ser fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
En el tercer aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios del compuesto de fórmula (1A),
para formar un compuesto de fórmula (2A),
(2) hacer reaccionar un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3A),
ompuesto de fórmula (3A)con un compuesto monomérico de fórmula (b1),
para formar un compuesto de fórmula (4A);
(4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4A) con un reactivo desprotector de alcohol para formar un compuesto de fórmula (9A);
(5) hacer reaccionar un segundo reactivo halogenante, un segundo reactivo sulfonante o un segundo reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (9A) para formar un compuesto de fórmula (10A),
(6) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10A) con un compuesto monomérico de fórmula (d1)
para formar un compuesto de fórmula (18A);
(7) cuando P3 es un grupo protector de amina; hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18A) con un reactivo desprotector de amina para formar el compuesto de fórmula (IA), en donde:
P3 es H o un grupo protector de amina;
P1 es el grupo protector del alcohol; y
X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado. En una realización, X1 y X2 son cada uno independientemente -Br, -I o un éster de sulfonato.
En una realización, P3 es H y el compuesto de (10A) se hace reaccionar con el compuesto de monómero de (d1) para formar un compuesto de (18<a>).
En otra realización, P3 es un grupo protector de amina.
En una duodécima explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (13),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo clorante con un compuesto de fórmula (2),
en donde X3 es Cl, y el resto de las variables son las mismas que las descritas anteriormente.
El compuesto de fórmula (2) se puede seleccionar del grupo que consiste en:
en donde R10o es un alcoxi (C1-C3); y R101 es un alquilo (C1-C3), piridilo o nitropiridilo (p. ej., 4-nitropiridilo). El grupo protector de alcohol puede ser pivoloílo, metoximetilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetioxibencilo, 2,6-dimetioxibencilo, difenilmetilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bencilo, benzoílo, para-fenilbenzoílo, 2,4,6-trimetilbenzoílo,para-bromobenzoílo, para-nitrobenzoílo, picolinoílo, nicotinoílo, 5-dibenzosuberilo, tritil/trifenilmetilo, o tris(4-fercbutilfenil)metilo. El grupo protector de alcohol puede ser preferiblemente metoximetilo, tetrahidropiranilo, 2-metoxietoximetilo, p-metoxibencilo, benciloximetilo o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. El grupo protector de alcohol puede ser incluso más preferiblemente 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
El grupo protector de alcohol puede ser específicamente un grupo protector de sililo. Por ejemplo, el grupo protector de sililo puede ser dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, 2 trimetiletilsililo (TEOC) o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. El grupo protector de sililo puede ser preferiblemente trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. El grupo protector de sililo puede ser más preferiblemente tercbutildimetilsililo.
Se puede usar una base. La base puede ser una base no nucleófila. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, entre otras, trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. La base no nucleófila puede ser preferiblemente piridina.
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos. Los disolventes ejemplares incluyen, entre otros, DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, etc. Puede usarse DMF como disolvente. En una decimotercera explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (14),
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (13)
con un reactivo desprotector de alcohol, en donde las variables son las mismas que las descritas en la octava explicación.
El compuesto de fórmula (13) puede seleccionarse específicamente del grupo que consiste en:
en donde R100 y R101 son los mismos que los definidos anteriormente.
El reactivo desprotector de alcohol puede ser fluoruro de tetra-n-butilamonio, difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio, fluoruro de hidrógeno o un solvato de estos, fluoruro de hidrógeno piridina, tetrafluoruro de silicio, ácido hexafluorosilícico, fluoruro de cesio, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluensulfónico (p-TsOH), ácido fórmico o ácido peryódico. El reactivo desprotector de alcohol puede ser preferiblemente fluoruro de hidrógeno piridina.
En el cuarto aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (15A):
no2
X4 \XA'V í í5'k' ^ X3 (15 A )
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con un compuesto de fórmula (14A)
en donde:
X3 es -Cl; y
X4 es un éster de sulfonato o un éster activado.
En una realización específica, para los métodos del cuarto aspecto, X4 es un éster de sulfonato tal como anhídrido de metanosufonilo, cloruro de metanosufonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo o anhídrido de trifluorometanosulfonilo.
En otra realización específica, el éster de sulfonato es mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Preferiblemente, el éster de sulfonato es mesilato.
En otra realización, se usa una base. La base puede ser una base no nucleófila. Los ejemplos de bases no nucleófilas incluyen, entre otras, trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina. Preferiblemente, la base no nucleófila es diisopropiletilamina.
En el quinto aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (16A):
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15A)
érico de fórmula (b 1),
X3 es -Cl; y
X4 es un éster de sulfonato o un éster activado. En una realización, X4 es un éster de sulfonato.
En una realización, se usa una base. En una realización específica, la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Preferiblemente, la base es carbonato de potasio.
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos del quinto aspecto. Los disolventes ejemplares incluyen, entre otros, DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, etc. En determinadas realizaciones, se usa dimetilacetamida como disolvente.
En una decimocuarta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (18):
una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (16):
con un monómero reducido de fórmula (d):
en donde las variables Ri, R2, R3, R4, R6y P2 son como se describen en la decimotercera explicación; y en donde
R1, R2, R3, y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, un alquenilo o un alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, - SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR’, -OCOR’ y -OCONR’R’’;
R6 es -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2, o halógeno; y
P3 es H o un grupo protector de amina.
El compuesto de fórmula (16) se puede seleccionar del grupo que consiste en:
y el monómero reducido de fórmula (d) está representado por la siguiente fórmula:
en donde X3 es -Cl; P3 es H o un grupo protector de amina; R100 y R101 son los mismos definidos anteriormente. Para los métodos de la decimocuarta explicación, la reacción entre el compuesto de fórmula (16d) o (16A) y el monómero reducido de fórmula (d1) puede llevarse a cabo en presencia de una base. Específicamente, la base puede ser carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La base puede ser preferiblemente carbonato de potasio.
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos de esta explicación. Los disolventes ejemplares incluyen, entre otros, dimetilformamida (DMF), CH2Ch, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, etc. Puede usarse dimetilformamida o dimetilacetamida como disolvente.
El compuesto de fórmula (16) puede hacerse reaccionar con el monómero reducido de fórmula (d), en donde P3 es H, para formar un compuesto de fórmula (I'):
Alternativamente, P3 puede ser un grupo protector de amina. Se puede usar cualquier grupo protector de amina adecuado en el método descrito anteriormente. El grupo protector de amina puede ser 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
Cuando P3 es un grupo protector de amina, el compuesto de fórmula (18) puede hacerse reaccionar además con un reactivo desprotector de amina para formar un compuesto de fórmula (I'):
Los ejemplos de reactivo desprotector de amina adecuado incluyen, entre otros, el reactivo desprotector de amina se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
En el sexto aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (17A):
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15A)
con un compuesto monomérico de fórmula (di),
X3 es -Cl;
X4 es un éster de sulfonato o un éster activado; y
P3 es H o un grupo protector de amina. En una realización,X4 es un éster activado.
En una realización, para los métodos del sexto aspecto, se usa una base. En una realización específica, la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. Preferiblemente, la base es carbonato de potasio.
Se puede usar cualquier disolvente orgánico adecuado para los métodos del sexto aspecto. Los disolventes ejemplares incluyen, entre otros, DMF, CH2Cl2, dicloroetano, THF, dimetilacetamida, etc. En determinadas realizaciones, puede usarse dimetilacetamida como disolvente.
En una realización específica del sexto aspecto, P3 es H y el compuesto de fórmula (15A) se hace reaccionar con un compuesto monomérico de fórmula (di) para formar un compuesto de fórmula (17A).
En otra realización específica del sexto aspecto, P3 es un grupo protector de amina y el método comprende además la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17A) con un reactivo desprotector de amina. Los ejemplos de reactivo desprotector de amina adecuado incluyen, entre otros, el reactivo desprotector de amina se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
En una decimoquinta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (17'):
o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (19)
en donde X3 es -Cl; el resto de las variables son las mismas que las descritas anteriormente.
El compuesto de fórmula (19) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
en donde X3 es -Cl; R100 y R101 son los mismos que los definidos anteriormente.
El agente reductor de imina puede ser un agente reductor de hidruro. Los ejemplos de agentes reductores de hidruro adecuados incluyen, entre otros, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, gas hidrógeno, formiato de amonio, borano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), borohidruro de litio (UBH4), borohidruro de potasio (KBH4) o hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-Al). El agente reductor de hidruro puede ser particularmente triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3).
En la decimosexta explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (18),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (17):
con un monómero de fórmula (b):
en donde X3 es -Cl; P3 es H o un grupo protector de amina; y el resto de las variables son como las descritas anteriormente.
El compuesto de fórmula (17) se puede hacer reaccionar con un compuesto monomérico de fórmula (b) en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, entre otras, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La base puede ser preferiblemente carbonato de potasio.
El compuesto de fórmula (17) puede hacerse reaccionar con un compuesto monomérico de fórmula (b) en presencia de un disolvente aprótico polar. El disolvente aprótico polar preferible incluye dimetilformamida o dimetilacetamida.
El compuesto de fórmula (17) puede hacerse reaccionar con el monómero reducido de fórmula (b), en donde P3 es H, para formar un compuesto de fórmula (I'):
P3 puede ser un grupo protector de amina. Los grupos protectores de amina adecuados incluyen, entre otros, 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, o 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo.
Cuando P3 es un grupo protector de amina, el compuesto de fórmula (18) puede hacerse reaccionar además con un reactivo desprotector de amina para formar un compuesto de fórmula (I'):
Los ejemplos de reactivo desprotector de amina adecuado incluyen, entre otros, el reactivo desprotector de amina se selecciona del grupo que consiste en fluoruro de tetra-n-butilamonio, ácido acético, fluoruro de hidrógeno piridina, fluoruro de cesio, piperidina, morfolina o ácido trifluoroacético.
En un séptimo aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (18A),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14A)
para formar un compuesto de fórmula (15A):
o una sal de este;
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15A) con un compuesto monomérico de fórmula (b1),
para formar un compuesto de fórmula (16A):
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula de (16A) con un monómero reducido de fórmula (di):
para formar un compuesto de fórmula (18A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde X3 es -Cl; X4 es un éster de sulfonato o un éster activado; y P3 es H o un grupo protector de amina. En una realización, X4 es un éster de sulfonato.
En una realización específica, el método del séptimo aspecto implica un método para preparar un compuesto de fórmula (IA), comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14b) para formar un compuesto de fórmula (15A);
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15A) con un compuesto monomérico de fórmula (bi), para formar un compuesto de fórmula (16A);
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula de (16A) con un monómero reducido de fórmula (di), para formar un compuesto de fórmula (18A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cuando P3 es H, la reacción del compuesto de (16A) con el monómero reducido (d1) para formar el compuesto de fórmula (IA); y cuando P3 es un grupo protector de amina, el método comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18A) con un reactivo desprotector de amina con la fórmula del compuesto de fórmula (IA).
Las condiciones y los reactivos para los métodos del séptimo aspecto son los descritos anteriormente en el cuarto aspecto, el quinto aspecto y/o la decimocuarta explicación y cualquier realización específica descrita en esta.
En una realización específica del séptimo aspecto, el compuesto de fórmula (16A) se hace reaccionar con un monómero reducido de fórmula (di), en donde P3 es H.
En otra realización específica del séptimo aspecto, P3 es un grupo protector de amina y el compuesto de fórmula (18A) se hace reaccionar además con un reactivo desprotector de amina.
En una decimoséptima explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (18),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14)
para formar un compuesto de fórmula (15):
ompuesto de fórmula (15) con un compuesto monomérico reducido de fórmula (d),
para formar un compuesto de fórmula (17):
o una sal de este; y
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17) con un monómero de fórmula (b):
para formar un compuesto de fórmula (18) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que X3 es -Cl; X4 es un éster de sulfonato o un éster activado; P1 es un grupo protector de alcohol; P3 es H o un grupo protector de amina; las variables restantes son las mismas que las descritas anteriormente. X4 puede ser un éster de sulfonato.
En una realización específica, el método de la decimoséptima explicación puede implicar un método para preparar un compuesto de fórmula (IA), comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14A) para formar un compuesto de fórmula (15A);
(2) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15A) o una sal de este con un compuesto monomérico reducido de fórmula (di), para formar un compuesto de fórmula (17A);
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17A) con un monómero de fórmula (b1), para formar un compuesto de fórmula (18A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde cuando P3 es H, la reacción del compuesto de (17A) con el monómero reducido (d1) para formar el compuesto de fórmula (IA); y cuando P3 es un grupo protector de amina, el método comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18A) con un reactivo desprotector de amina con la fórmula del compuesto de fórmula (IA).
Las condiciones y los reactivos para el método de la decimoséptima explicación son los descritos anteriormente en el sexto aspecto y/o la decimosexta explicación, y cualquier realización específica descrita en estas.
En la decimoséptima explicación, el compuesto de fórmula (17) puede hacerse reaccionar con el monómero reducido de fórmula (d), en donde P3 es H, para formar un compuesto de fórmula (I'):
En la decimoséptima explicación, P3 puede ser un grupo protector de amina. Cuando P3 es un grupo protector de amina, el compuesto de fórmula (18) puede hacerse reaccionar además con un reactivo desprotector de amina para formar un compuesto de fórmula (I'):
En el octavo aspecto, la presente invención da un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un agente de esterificación con el compuesto de fórmula (14A)
to de fórmula (15A):
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15A) con un compuesto monomérico de fórmula (ai),
para formar un compuesto de fórmula (16A):
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (16A) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (17'A):
(6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17'A) con un monómero de fórmula (bi):
para formar un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde X3 es -Cl; y X4 es un éster de sulfonato o un éster activado. En una realización, X4 es un éster de sulfonato.
En una realización del séptimo u octavo aspecto, el compuesto de fórmula (14A) o una sal de este se prepara mediante un método que comprende las etapas siguientes:
(1) hacer reaccionar un reactivo clorante con un compuesto de fórmula (2A):
para formar un compuesto de fórmula (13):
o una sal de este; y
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (13A) con un reactivo desprotector de alcohol para formar el compuesto de fórmula (14A) o una sal de este, en donde X3 es -Cl; y P1 es un grupo protector de alcohol. Las condiciones y los reactivos para el método de preparación del compuesto de fórmula (14A) anterior son los descritos anteriormente en la duodécima y/o decimotercera explicación.
En otra realización específica, el compuesto de fórmula (2A) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1A) con un reactivo protector de alcohol.
Las condiciones y los reactivos para el método de preparación del compuesto de fórmula (2A) anterior son los descritos anteriormente en la primera explicación.
En una duodécima explicación, se da un método para preparar un compuesto de fórmula (IB)
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IA) con un agente reductor. Puede usarse cualquier agente reductor adecuado. El agente reductor puede seleccionarse del grupo que consiste en: hidrógeno gaseoso, hidrosulfito de sodio, sulfuro de sodio, cloruro de estaño, cloruro de titanio (II), yoduro de cinc, hierro y samario. El agente reductor puede ser Fe/NH4Cl o Zn/NH4Cl.
Un compuesto de fórmula (Ic') puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IB) con un compuesto de fórmula (Lc'):
en donde E es -OH, haluro o -C(=O)E es un éster activado; y R100 es alcoxi (C1-C3).
E puede ser -OH y la reacción del compuesto de fórmula (IB) y el compuesto de fórmula (Lc') puede llevarse a cabo en presencia de un agente activador.
El agente activador puede ser una carbodiimida, un uronio, un éster activo, un fosfonio, 2-alquil-1-alquilcarbonil-1,2-dihidroquinolina, 2-alcoxi-1-alcoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o alquilcloroformiato. El agente activador puede ser una carbodiimida. Específicamente, el agente activador puede ser diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o diisopropilcarbodiimida (DIC). Alternativamente, el agente activador puede ser N--etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina.
Para los métodos descritos anteriormente, R100 puede ser metoxi y R101 puede ser metilo.
El método de la presente invención también puede ser cualquier combinación de los métodos descritos en los aspectos anteriormente. Las definiciones de variables descritas en cualquiera de las realizaciones específicas a continuación también se aplican a cualquier combinación de métodos descritos anteriormente.
Las reacciones descritas en la presente memoria en los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo en cualquier disolvente o disolventes adecuados. En una realización, el disolvente es un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos ejemplares incluyen, entre otros, diclorometano, dicloroetano, DMF, DMA, acetona, acetonitrilo, THF, DMSO, acetato de etilo, etc., o una combinación de estos.
Las reacciones descritas en la presente memoria en los métodos de la presente invención se pueden llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada. En una realización, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. En otra realización, la reacción se puede llevar a cabo a baja temperatura, tal como 0 °C. En otra realización más, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, tal como aproximadamente 40 °C, aproximadamente 50 °C, etc.
También descrito en la presente memoria, el compuesto dimérico de indolinobenzodiazepina de fórmula (I') puede prepararse de acuerdo con los Esquemas 1-12 que se muestran a continuación.
Esquema 3
Esquema 5
Esquema 8
Esquema 10
1. M I iri in DMF
Esquema 11
Esquema 12
Compuestos explicados en la presente memoria
También se explican en la presente memoria compuestos novedosos. Los compuestos en los métodos de la presente invención son compuestos de las fórmulas (1A), (2A), (3A), (4A), (5A), (6A), (7A), (9A), (10A), (14A), (15A), (16A), (17A), (17'A), (18A), (a-i), (b-i), (d-i), y (IA), en donde las variables son como se describen en el primer al octavo aspecto o cualquier realización específica descrita en la presente memoria.
Para los compuestos en los métodos de la presente invención, cuando está presente, P1 puede ser un grupo protector de sililo; y el resto de las variables pueden ser como se describe en uno cualquiera de los aspectos primero a octavo. Más específicamente, el grupo protector de sililo puede ser dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, 2-norbornildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, o [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. Incluso más específicamente, el grupo protector de sililo puede ser trietilsililo, triisopropilsililo o terc-butildimetilsililo. Incluso más específicamente, el grupo protector de sililo puede ser terc-butildimetilsililo.
Cuando están presentes, X1 y X2 para cada aparición, cada uno puede ser independientemente un éster de sulfonato; y las variables restantes pueden ser como se describe en cualquiera de los aspectos primero a octavo. Más específicamente, el éster de sulfonato puede ser mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Incluso más específicamente, el éster de sulfonato puede ser mesilato.
Cuando está presente, X3 puede ser cloro; y las variables restantes pueden ser como se describe en cualquiera de los aspectos primero a octavo.
Cuando están presentes, X4 puede ser un éster de sulfonato; y las variables restantes pueden ser como se describe en cualquiera de los aspectos primero a octavo. Más específicamente, el éster de sulfonato puede ser mesilato, tosilato, brosilato o triflato. Incluso más específicamente, el éster de sulfonato puede ser mesilato.
Cuando está presente, P3 puede ser H o un grupo protector de amina seleccionado entre 2-trimetilsililetilo, (2-fenil-2-trimetilsilil)etilo, triisopropilsiloxi, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, y aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo y 2,2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; y el resto de las variables pueden ser como se describen en uno cualquiera de los aspectos primero a octavo.
Ejemplos
La invención será ilustrada ahora por referencia a ejemplos no limitativos. Los ejemplos 11a 14 son de la invención. A no ser que se afirme otra cosa, todos los porcentajes, las proporciones, las partes, etc. son en peso. Todos los reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Nueva Jersey, u otras fuentes comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN de 1H) se adquirieron en un instrumento Bruker 400 MHz. Los espectros de masa se adquirieron en un instrumento Bruker Daltonics Esquire 3000 y las LCMS se adquirieron en un Agilent 1260 Infinity LC con un MS de cuadrupolo único Agilent 6120 usando ionización por electropulverización y las UPLC se adquirieron en un sistema Waters, Acquity con un cuadrupolo único MS Zspray™ (columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm, método: 2,5 min, caudal 0,8 ml/min, disolvente A: agua, disolvente B: MeCN, 5 % al 95 % de MeCN durante 2,0 min y MeCN al 95 % durante 0,5 min).
Los siguientes disolventes, reactivos, grupos protectores, restos y otras designaciones se pueden denominar por sus abreviaturas entre paréntesis:
Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo; i-Pr = isopropilo; Bu = butilo; t-Bu = terc-butilo; Ph = fenilo y Ac = acetilo AcOH o HOAc = ácido acético
ACN o CH3CN = acetonitrilo
Ala = alanina
Ar = argón
ac = acuoso
Bn = bencilo
Boc o BOC = terc-butoxicarbonilo
CBr4 = tetrabromuro de carbono
Cbz o Z = benciloxicarbonilo
DCM o CH2Cl2 = diclorometano
DCE = 1,2-dicloroetano
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
agua DI = agua desionizada
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio
DIEA o DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMA = N,N-dimetilacetamida
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DTT = ditiotreitol
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EEDQ = N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina
ESI o ES = ionización por electropulverización
EtOAc = acetato de etilo
Gly = glicina
g = gramos
h = hora
HATU = hexafosfato de N,N,N'N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
HOBt o HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
LAH = hidruro de litio y aluminio
LC = cromatografía líquida
LCMS = cromatografía líquida espectrometría de masa
min = minutos
mg = miligramos
ml = mililitros
mmol = milimoles
jg = microgramos
|jl = microlitros
jm ol = micromoles
Me = metilo
MeOH = metanol
Mel = yoduro de metilo
MS = espectrometría de masa
MsCl = cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo)
Ms2O = anhídrido metanosulfónico
MTBE = metil terc-butil éter
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro de sodio
NHS = N-hidroxisuccinamida
RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear
PPh3 = trifenilfosfina
PTLC = cromatografía en capa fina preparativa
rac= mezcla racémica
Rf = factor de retardo
RPHPLC o RP-HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa TA o t. a. = temperatura ambiente (ambiente, aproximadamente 25 °C) sat o sat'd = saturado
STAB = triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3)
TBSCl o TBDMSCI = cloruro de terc-butildimetilsililo
TBS = terc-butildimetilsililo
TCEPHCl = sal hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina
TEA = trietilamina (Et3N)
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Ejemplo 1.
A una disolución agitada de (5-amino-1,3-fenilen)dimetanol (1,01 g, 6,59 mmoles) en dimetilformamida anhidra (16,48 ml) y tetrahidrofurano anhidro (16,48 ml) se añadió ácido 4-metil-4-(metildisulfanil)pentanoico (1,281 g, 6,59 mmoles), EDCHCl (2,53 g, 13,19 mmoles), y DMAP (0,081 g, 0,659 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con disolución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La disolución se filtró y se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para obtener el compuesto 1a como un sólido blanco (0,70 g, 35 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 59,90 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,16 (t, 2H,J= 5,7 Hz), 4,44 (d, 4H,J= 5,7 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,41-2,38 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,29 (s, 6H). MS (m/z), encontrado 330,0 (M H)+.
Se disolvió el diol 1a (1,0 g, 3,04 mmoles) en DMF (10,12 ml). Se añadieron TBSCl (503 mg, 3,34 mmoles) e imidazol (238 mg, 3,49 mmoles) a la disolución y la reacción se agitó a t. a. durante la noche. Se añadieron más TBSCl (600 mg) e imidazol (220 mg) a la mezcla de reacción y se agitó a t. a. durante 5 h más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con cloruro de amonio sat., salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos, gradiente) para obtener 1b como un aceite incoloro (710 mg, 53 % de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 6,967 min. Masa observada (ESI+): 445,95 (M+H)+ y 467,90 (M+Na)+.
El compuesto 1b (200 mg, 0,451 mmoles) se disolvió en DCM (4,51 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió Et3N (82 pl, 0,586 mmoles) a la mezcla de reacción bajo Ar, seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (42,1 pl, 0,541 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La disolución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua fría (2x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el mesilato. El mesilato bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS (método 8 min) = 7,444 min. Masa observada (ESI+): 521,8 (M+H)+y 543,8 (M+Na)+. El mesilato bruto (210 mg, 0,402 mmoles) se disolvió en DMF (2,68 ml). Se añadieron monómero IGN A (130 mg, 0,443 mmoles) y carbonato de potasio (111 mg, 0,805 mmoles) a la mezcla y se agitó a t. a. en Ar durante la noche. El producto se retiró por precipitación con la adición de agua (15 ml). La suspensión se agitó durante 5 min y se filtró. La torta de masa filtrante se lavó con agua (3x) y se secó a vacío/N2 para obtener el compuesto 1c como un sólido (270 mg, 93%de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 7,624 min. Masa observada (ESI+): 719,8 (M+H)+.
El compuesto 1c (686 mg, 0,953 mmoles) se disolvió en DCE (6,35 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 1,91 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó a t. a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con cloruro de amonio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto de imina reducida. LCMS (método 8 min) = 4,363 min. Masa observada (ESI+): 720,75 (M+H)+.
La imina reducida bruta (680 mg, 0,942 mmoles) se disolvió en THF (5,23 ml). Se añadió HCl (ac. 5 M) (3,77 ml, 9,42 mmoles) y se agitó a t. a. durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, MeOH/DCM) para obtener el compuesto 1d (420 mg, 73 % de rendimiento, 2 etapas). LCMS (método 8 min) = 5,905 min. Masa observada (ESI+): 607,8 (M+H)+.
El compuesto 1d (420 mg, 0,691 mmoles) se disolvió en DCM (4,61 ml). La disolución se enfrió hasta -5 °C (baño de hielo-salmuera) y se añadió TEA (125 pl, 0,898 mmoles), seguido de anhídrido metanosulfónico (144 mg, 0,829 mmoles) en Ar. La mezcla de reacción se agitó a -5 °C en Ar durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua a -5 °C y se calentó hasta t. a. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y la capa orgánica se lavó con agua (2x). Los componentes orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto mesilado como una espuma marrón. LCMS (método 8 min) = 6,380 min. Masa observada (ESI+): 685,7 (M+H)+.
El mesilato (470 mg, 0,582 mmoles) se disolvió en DMF (3,88 ml). Se añadió monómero IGN A (189 mg, 0,641 mmoles), seguido de carbonato de potasio (121 mg, 0,874 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua (~5 ml) para precipitar el producto. La suspensión se agitó durante 5 min, luego se filtró y se secó a vacío/N2. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, MeOH/DCM) para obtener el compuesto 1e como un sólido amarillo (543 mg, 53 % de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 6,804 min. Masa observada (ESI+): 883,7 (M+H)+.
Ejemplo 2.
Se disolvió ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoico (5 g, 22,40 mmoles) e hidrocloruro de 2-aminopropanoato de (S)-terc-butilo (4,48 g, 24,64 mmoles) en d Mf anhidro (44,8 ml). Se añadieron EDCHCl (4,72 g, 24,64 mmoles), HOBt (3,43 g, 22,40 mmoles) y DlPEA (9,75 ml, 56,0 mmoles). La reacción se agitó en argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó con cloruro de amonio saturado, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para rendir el compuesto 2a (6,7 g, 85 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,38-7,31 (m, 5H), 6,53-6,42 (m, 1H), 5,42-5,33 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (d, 3H,J= 6,8 Hz), 1,38 (d, 3H,J= 7,2 Hz).
El compuesto 2a (6,7 g, 19,12 mmoles) se disolvió en metanol (60,7 ml) y agua (3,03 ml). La disolución se purgó en argón durante cinco minutos. Se añadió lentamente paladio sobre carbono (húmedo, 10 %) (1,017 g, 0,956 mmoles). La reacción se agitó durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. La disolución se filtró a través de Celite, se enjuagó con metanol y se concentró. Se destiló en forma azeotrópica con metanol y acetonitrilo y el aceite resultante se colocó directamente en alto vacío para dar el compuesto 2b (4,02 g, 97% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,78-7,63 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (d, 3H,J= 7,2 Hz), 1,36 (d, 3H,J= 6,8 Hz).
El compuesto 2b (4,02 g, 18,59 mmoles) y monometiladipato (3,03 ml, 20,45 mmoles) se disolvieron en DMF anhidro (62,0 ml). Se añadieron EDCHCl (3,92 g, 20,45 mmoles), HoBt (2,85 g, 18,59 mmoles) y DIPEA (6,49 ml, 37,2 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con diclorometano/metanol (150 ml, 5:1) y se lavó con cloruro de amonio saturado, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto se destiló en forma azeotrópica con acetonitrilo (5x), luego se bombeó a alto vacío a 35 °C para dar el compuesto 2c (6,66 g, 100 % de rendimiento). El material bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 56,75 (d, 1H,J= 6,8 Hz), 6,44 (d, 1H,J= 6,8 Hz), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,35 2,29 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (t, 6H,J= 6,0 Hz).
El compuesto 2c (5,91 g, 16,5 mmoles) se agitó en TFA (28,6 ml, 372 mmoles) y agua desionizada (1,5 ml) a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró con acetonitrilo y se colocó en alto vacío para dar el compuesto bruto 2d como un sólido pegajoso (5,88 g, 100% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 57,21 (d, 1H,J= 6,8 Hz), 6,81 (d, 1H,J= 7,6 Hz), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 3H), 1,42-1,37 (m, 3H).
El compuesto 2d (5,6 g, 18,52 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (118 ml) y metanol anhidro (58,8 ml). Se añadieron (5-amino-1,3-fenilen)dimetanol (2,70 g, 17,64 mmoles) y EEDQ (8,72 g, 35,3 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y se añadió acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío/N2 para dar el compuesto 2e (2,79 g, 36% de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,82 (s, 1H), 8,05, (d, 1H,J= 9.2 Hz), 8,01 (d, 1H,J= 7,2 Hz), 7,46 (s, 2H), 6,95 (3, 1H), 5,21-5,12 (m, 2H), 4,47-4,42 (m, 4H), 4,40-4,33 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 4H), 1,30 (d, 3H,J= 7.2 Hz), 1,22 (d, 3H,J= 4,4 Hz).
Se disolvió el diol 2e (1,0 g, 2,286 mmoles) en DMF anhidro (7,6 ml). Se añadieron TBSCl (0,482 g, 3,20 mmoles) e imidazol (0,467 g, 6,86 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH) para obtener el compuesto 2f (360 mg, 28%de rendimiento). LCMS (método 8 min, [40-98] %) = 2,35 min. Masa observada (ESI+): 574,4 (M+Na)+.
El compuesto 2f (360 mg, 0,652 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (6,52 ml) y se enfrió en un baño de acetona/hielo. Se añadieron trietilamina (227 pl, 1,631 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (146 mg, 0,816 mmoles). La reacción se agitó a -10 °C en el baño de acetona/hielo durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc frío y se enfrió rápidamente con agua de hielo. La capa orgánica se lavó con agua de hielo y luego se secó sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto bruto 2g como un sólido esponjoso (390 mg, rendimiento del 95 %). LCMS (método 8 min, [40-98] %) = 2,81 min; 5,86 min (método 8 min, [5-98] %). Masa observada (ESI-): 628,0 (M-H)-.
El mesilato 2g (390 mg, 0,619 mmoles) y el monómero IGN A (264 mg, 0,897 mmoles) se disolvieron en DMA anhidro (7,47 ml). Se añadieron carbonato de potasio (207 mg, 1,495 mmoles) y yoduro de potasio (51,4 mg, 0,310 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se precipitó con agua, se filtró y la torta de masa filtrante se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto bruto 2h (568 mg, rendimiento del 111 %). El producto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 6,23 min. Masa observada (ESI+): 827,8 (M+H)+.
El compuesto 2h (0,513 g, 0,619 mmoles) se disolvió en DCE (7,74 ml). Se añadió NaBH(OAc)3 (0,276 g, 1,239 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con DCM, se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto 2i. LCMS (método 15 min) = 9,93 min.
El compuesto 2i (514 mg, 0,619 mmoles) se disolvió en THF (3,44 ml). Se añadió HCl acuoso 5 M (1,24 ml, 6,19 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (20:1) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 2j (210 mg, 47 % de rendimiento). L<c>M<s>(método 8 min, [5-98] %) = 4,56 min. Masa observada (ESI+): 715,8 (M+H)+.
El compuesto 2j (210 mg, 0,293 mmoles) se disolvió en DCM (3,95 ml) y DMF (500 pl) y se enfrió hasta -10 °C (baño de hielo-acetona). Se añadieron TEA (57,2 pl, 0,411 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (46,6 mg, 0,260 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 h en Ar. La reacción se enfrió rápidamente con agua de hielo a -5 °C y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc frío (2*) y los componentes orgánicos combinados se lavaron con agua fría (2*). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio/magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto 2k se bombeó a alto vacío y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,06 min. Masa observada (ESI-): 791,8 (M-H)-.
El compuesto 2k (233 mg, 0,293 mmoles) se disolvió en DMA (1,95 ml). Se añadieron monómero IGN A (103 mg, 0,352 mmoles) y carbonato de potasio (60,7 mg, 0,440 mmoles) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua DI a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar2 l(44 mg, 15 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 3.
A una disolución de monómero IGN A (1,0 g, 3,4 mmoles) en DCE (10 ml) y DMF (4 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,1 mmoles, 1,5 equiv) y la reacción se agitó hasta la terminación del material de partida. Después de la terminación del material de partida después de 2 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (10 ml), y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con diclorometano (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío para dar un polvo blanco/marrón. El polvo se lavó con EtOAc (2 x 10 ml) y se secó a vacío para dar monómero IGN A reducido como un sólido blanco (0,87 g, 2,9 mmoles, 87 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,34 min. Masa observada (ESI+): 297,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,44 (s, 1H), 8,20 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,22-7,12 (m, 1H), 7,01 (td,J= 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,17 (d,J= 6,6 Hz, 1H), 4,37 (tdd,J= 10,1,4,4, 1,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 -3,39 (m, 2H), 3,31-3,15 (m, 2H), 2,88 (dd,J= 16,9, 4,4 Hz, 1H).
Una disolución de 2e (5,53 g, 12,6 mmoles) en DCM (81 ml) y DMF (64,9 ml) se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió DIPEA (6,13 ml, 37,9 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de anhídrido metanosulfónico (5,06 g, 29,1 mmoles, 2,3 equiv.) en DCM (15 ml) / DMF (1 ml) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 h antes de inactivarla con agua fría. Después de lavar con agua y salmuera, la disolución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja que se trituró en dietil éter para dar bis mesilato 2m (6,4 g, 10,8 mmoles, 85 % de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 4,019 min. Masa observada (ESI+): 594,8 (M+H)+. El material bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una disolución de 2m (0,52 g, 0,88 mmoles) y monómero IGN A (0,18 g, 0,61 mmoles, 0,7 equiv.) en DMF (7 ml) se añadió carbonato de potasio (0,24 g, 1,75 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3 x 60 ml), salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo bruto. El material se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/(MeCN/MeOH (4/1) de 100/0 a 65/35) para dar el producto 2n deseado (0,09 g, 0,12 mmoles, 13 % de rendimiento). UP<l>C<m>S (método 2,5 min) = 1,46 min. Masa observada (ESI+): 792,6 (M+H)+.
A una disolución de 2n (0,05 g, 0,06 mmoles) en DMF (0,48 ml, 6,2 mmoles) se añadió carbonato de potasio (0,02 g, 0,12 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de monómero IGN A reducido (0,02 g, 0,07 mmoles, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,03 g, 0,04 mmoles, 55 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, indicado como una mezcla de aductos con agua): 8 10,10 (d,J =3,7 Hz, 1H), 8,27 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,21-8,10 (m, 1H), 8,05 (d,J =7,4 Hz, 1H), 7,78 (dt,J= 8,5, 1,8 Hz, 2H), 7,43-7,13 (m, 7H), 7,16-6,98 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,36 (d,J=13,1 Hz, 0,4H), 6,16 (d,J= 6,2 Hz, 0,4H), 5,80 (s, 0,4H), 5,67 (s, 0,4H), 5,57 (d,J= 5,6 Hz, 0,4H), 5,35-5,09 (m, 2H), 5,03 (t,J= 5,9 Hz, 2H), 4,81 4,72 (m, 0,4H), 4,60 (dt,J=9,7, 5,0 Hz, 0,2H), 4,51-4,36 (m, 2H), 4,39-4,23 (m, 1H), 4,17 (td,J= 9,7, 2,9 Hz, 0,4H), 3,93 (s, 0,4H), 3,83-3,74 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 3,75-3,44 (m, 2H), 3,32 (d,J= 11,6 Hz, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,95 (dd,J= 17,1, 4,3 Hz, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,56 (m,J= 3,9 Hz, 4H), 1,41-1,31 (m, 3H), 1,30-1,14 (m, 3H).
Ejemplo 4.
A una disolución de 2m (0,88 g, 1,47 mmoles) en DMF (11 ml) se añadió monómero IGN A reducido (0,26 g, 0,88 mmoles, 0,6 equiv.) seguido de carbonato de potasio (0,41 mg, 2,95 mmoles, 2,0 equiv.). Después de que la reacción se agitara durante 12 h, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto 2k deseado (0,11 g, 0,14 mmoles, 10 % de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 5,013 min. Masa observada (ESI+): 794,3 (M+H)+.
A una disolución de 2k (0,11 g, 0,14 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,04 g, 0,29 mmoles, 2,0 equiv.) se añadió monómero IGN A (0,04 g, 0,14 mmoles, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a t. a. durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,08 g, 0,09 mmoles, 59 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 5.
A una disolución de 2n (0,1 g, 0,13 mmoles) en DCE (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,03g, 0,13 mmoles, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a t. a. durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El sólido amarillo bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (EtOAc/MeOH (95/5)) para rendir el producto reducido deseado 2k (0,035 g, 0,044 mmoles, 35 % de rendimiento). LCMS (método 8 min) = 5,021 min. Masa observada (ESI+): 794,3 (M+H)+.
A una disolución de 2k (0,035 g, 0,044 mmoles) en DMF (1,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,013 g, 0,09 mmoles, 2,0 equiv.). Se añadió monómero IGN A (0,013 g, 0,04 mmoles, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar2l (0,017 g, 0,01 mmoles, 38 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min). Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 6.
A una disolución de 2f (8,8 g, 16,0 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió piridina (4,51 ml, 55,8 mmoles, 3,5 equiv.). La reacción se enfrió hasta 0 °C luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,5 ml, 31,9 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (30 ml), se añadió EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó y el sólido blanco bruto 2o se usó en la siguiente etapa sin purificación (6,2 g, 10,9 mmoles, 68 %). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,96 min. Masa observada (ESI+): 570,7 (M+H)+.
A una disolución de 2o (1,7 g, 2,98 mmoles) en THF (36,6 ml) se añadió DIPEA (2,1 ml, 11,9 mmoles, 4,0 equiv.) seguido de HF-piridina (0,84 ml, 6,0 mmoles, 2,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (20 ml) y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite blanco bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto deseado 2p como un sólido blanco (0,75 g, 1,6 mmoles, 55 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,23 min. Masa observada (ESI+): 456,4 (M+H)+.
A una disolución de 2p(0,65 g, 1,43 mmoles) en DCM (10 ml) y DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0,51 ml, 2,85 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió lentamente una disolución de anhídrido metanosulfónico (0,3 g, 1,71 mmoles) en DCM (2 ml). La reacción se completó después de 30 min, se enfrió rápidamente con agua (20 ml), las capas se extrajeron y la capa acuosa se lavó con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío para dar el producto deseado 2q (0,76 g, 1,42 mmoles, 100 % de rendimiento) que se llevó bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,37 min. Masa observada (ESI+): 534,4 (M+H)+.
A una disolución de2q (0,76 g, 1,42 mmoles) en DMA (13 ml) se añadió carbonato de potasio (0,59 g, 4,27 mmoles) seguido de una disolución de monómero IGN A (0,5 g, 1,71 mmoles) en DMA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1,20 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo bruto 2r (0,76 g, 1,04 mmoles, 73 % de rendimiento) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,55 min. Masa observada (ESI+): 732,9 (M+H)+.
A una disolución de 2r(0,26 g, 0,36 mmoles) en DMA (10 ml) se añadió yoduro de potasio (0,06 g, 0,355 mmoles, 1,0 equiv.), monómero IGN A reducido (0,1 g, 0,37 mmoles, 1,05 equiv.) y carbonato de potasio (0,15 g, 1,06 mmoles, 3,0 equiv.). La reacción se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se filtró el sólido resultante. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (<a>C<n>/H2O) para dar2l (0,097 g, 0,097 mmoles, 28 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 7.
A una disolución de 2r (0,76 g, 1,04 mmoles) en DCE (10 ml) se añadió DMF (3,0 ml) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0,33 g, 1,56 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar el material bruto deseado 2s como un aceite (0,65 g, 0,88 mmoles, 85 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+): 735,3 (M+H)+.
A una disolución de 2s (0,65 g, 0,88 mmoles) en DMA (15 ml) se añadió carbonato de potasio (0,25 g, 1,78 mmoles, 2,0equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,073 g, 0,44 mmoles, 0,5 equiv.) y se añadió una disolución de monómero IGN A (0,29 g, 0,974 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40 °C durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml) y luego el sólido se separó por filtración. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 30 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto (0,78 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar2l (0,43 g, 0,43 mmoles, 49 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5 98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 8.
A una disolución de 2q (0,14 g, 0,27 mmoles) en DMA (3 ml) se añadió carbonato de potasio (0,11 g, 0,81 mmoles) seguido de una disolución de monómero IGN A reducido (0,084 g, 0,28 mmoles) en DMA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1,20 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando DCM (MeOH/EtOAc, 1/4) para dar el producto deseado 2s (0,08 g, 0,11 mmoles, 40 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,63 min. Masa observada (ESI+): 735,2 (M+H)+
A una disolución de 2s (0,06 g, 0,09 mmoles) en DMA (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,025 g, 0,18 mmoles) seguido de yoduro de potasio (0,007 g, 0,044 mmoles). Se añadió una disolución de monómero IGN A (0,03 g, 0,097 mmoles) en DMA (1 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40 °C durante 5 h. La reacción se dejó enfriar y se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y el sólido se separó por filtración. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1,20 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto (0,07 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 2l (0,035 g, 0,035 mmoles, 51 % de rendimiento). Lc Ms (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 9.
A una disolución de2h (0,85 g, 1,027 mmoles) en THF (9 ml) se añadió DIPEA (0,54 ml, 3,1 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de HF-piridina (0,3 ml, 2,053 mmoles, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (10 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío para dar producto bruto como un sólido que se lavó con EtOAc para dar el producto deseado 2t (0,64 g, 0,89 mmoles, 87 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,36 min. Masa observada (ESI+): 714,6 (M+H)+.
A una disolución de 2t (0,23 g, 0,322 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió DIPEA (0,11 ml, 0,644 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de anhídrido metanosulfónico (0,084 g, 0,48 mmoles, 1,5 equiv.) como una disolución en<d>C<m>(1 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (3 ml) y se diluyó con<d>C<m>(3 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (3 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 2n (0,25 g, 0,31 mmoles, 98 % de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,45 min. Masa observada (ESI+): 792,5 (M+H)+.
A una disolución de 2n (0,02 g, 0,027 mmoles) en DMF (0,2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,007g, 0,053 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de monómero IGN A reducido (0,009g, 0,029 mmoles, 1,1 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 5 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (a Cn/H2O) para dar 2l (0,005 g, 0,005 mmoles, 19 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 10.
A una disolución de 2t (0,02 g, 0,031 mmoles) en THF (2 ml) se añadió DIPEA (0,016 ml, 0,092 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de dibromotrifenilfosforano (0,03 g, 0,062 mmoles, 2,0 equiv.) en THF (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se paró por evaporación del disolvente y luego el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar2u (0,006 g, 0,007 mmoles, 25 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,56 min. Masa observada (ESI+): 778,2 (M+H)+.
A una disolución de 2u (0,006 g, 7,73 emoles) en DMA (1 ml) se añadió monómero IGN A reducido (0,003 g, 9,27 emoles) seguido de carbonato de potasio (0,002 g, 0,015 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de reacción y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1, 5 ml), se lavó con agua (5 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar2l (0,001 g, 0,001 mmoles, 13 % de rendimiento). LCMS (método 8 min, [5-98] %) = 5,4 min. Masa observada (ESI+): 991,7 (M+H)+.
Ejemplo 11.
A una disolución de (5-nitro-1,3-fenilen)dimetanol 3a (4,0 g, 21,84 mmoles) en DCM (40 ml) y DMF (5 ml) se añadió DIPEA (3,86 ml, 21,84 mmoles, 1,0 equiv.) seguido de TBSCI (3,29 g, 21,84 mmoles, 1,0 equiv.) como una disolución en DMF (5 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el producto deseado 3b (3,69 g, 12,41 mmoles, 57 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,96 min. Masa observada (ESI+): 298,5 (M+H)+.
A una disolución de 3b (2,0 g, 6,72 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió piridina (1,6 ml, 20,17 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 13,45 mmoles, 2,0 equiv.) a 0 °C. La reacción se calentó hasta t. a. y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 3c (2,0g, 6,7 mmoles, 94 % de rendimiento) se llevó bruto a la siguiente etapa. UPLCMS (método 2,5 min) = 2,22 min. Masa observada (ESI+): 316,7 (M+H)+.
A una disolución de 3c (2,0 g, 6,33 mmoles) en THF (38,9 ml) se añadió DIPEA (5,5 ml, 31,6 mmoles, 5,0 equiv.) seguido de HF-piridina (2,7 ml, 19,0 mmoles, 3,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (100 ml). Las capas se separaron y luego la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron. El exceso de disolvente se eliminó a vacío para dar el producto deseado 3d (1,1 g, 5,46 mmoles, 86 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,31 min. Masa observada (ESI+): 202,4 (M+H)+.
A una disolución de 3d (1,0 g, 4,96 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmoles, 3,0 equiv.) a 0 °C, luego se añadió una disolución de anhídrido metanosulfónico (1,1 g, 6,45 mmoles, 1,3 equiv.) en DCM a la mezcla de reacción. La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (10 ml) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron bicarbonato de sodio sat. (10 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 3e (1,3 g, 4,65 mmoles, 94 % de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,51 min. Masa observada (ESI+): 280,6 (M+H)+.
A una disolución de 3e (0,4 g, 1,43 mmoles) y carbonato de potasio (0,6 g, 4,29 mmoles, 3,0 equiv.) en DMA (13,4 ml) se añadió una disolución de monómero IGN A (0,46 g, 1,57 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite bruto se purificó en cromatografía de gel de sílice usando DCM/MeOH para dar el compuesto 3f (0,37g, 0,77 mmoles, 54%de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,69 min. Masa observada (ESI+): 478,3 (M+H)+.
A una disolución de 3f (0,11 g, 0,23 mmoles) en DMA (3,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,095 g, 0,69 mmoles, 3,0 equiv.), seguido de yoduro de potasio (0,02 g, 0,11 mmoles, 0,5 equiv.). Se añadió una disolución de monómero IGN A reducido (0,07 g, 0,25 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (1 ml). La reacción se calentó luego suavemente a 35 °C durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua y el sólido se separó por filtración. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto (0,13 g) se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar3g (0,063 g, 0,085 mmoles, 36 % de rendimiento). UP<l>CM<s>(método 2,5 min) = 1,79 min. Masa observada (ESI+): 738,3 (<m>+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Dm So -^6, indicado como mezcla de aductos de agua) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,43-8,36 (m, 2H), 8,27 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,13-8,02 (m, 2H), 7,44-7,14 (m, 6H), 7,14-6,99 (m, 2H), 6,79 (s, 0,5H), 6,56 (s, 0,5H), 6,50 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,39 (d,J =6,9 Hz, 1H), 6,17 (d,J= 6,8 Hz, 0,5H), 5,69 (s, 0,5H), 5,59 (d,J =5,7 Hz, 0,5H), 5,47-5,27 (m, 4H), 5,03 (t,J= 6,1 Hz, 0,5H), 4,77 (dd,J= 9,1,6,8 Hz, 0,5H), 4,61 (dt,J= 9,7, 5,1 Hz, 0,15H), 4.50-4,39 (m, 0,5H), 4,27 (dd,J= 10,9, 4,2 Hz, 0,5H), 4,16 (td,J= 9,6, 2,9 Hz, 0,5H), 3,95 (s, 0,5H), 3,89-3,76 (m, 6H), 3,76-3,44 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,96 (dd,J= 17,0, 4,4 Hz, 1H).
Ejemplo 12.
A una disolución de 3e (0,45 g, 1,61 mmoles) en DMA (15,1 ml) se añadió carbonato de potasio (0,67 g, 4,83 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de monómero IGN A reducido (0,5 g, 1,69 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se filtró y luego se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 30 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/EtOAc para dar el compuesto 3h (0,28 g, 0,58 mmoles, 36 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,82 min. Masa observada (ESI+): 480,3 (M+H)+.
A una disolución de 3h (0,27 g, 0,56 mmoles) en DMA (10 ml) se añadió carbonato de potasio (0,16 g, 1,12 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,05 g, 0,28 mmoles, 0,05 equiv.). Se añadió una disolución de monómero IGN A (0,18 g, 0,62 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (2 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se agitó luego a 40 °C durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (20 ml) y el sólido se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido amarillo bruto se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 30 ml) y luego se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando DCM/MeOH (MeOH/DCM del 0%al 5 %) para dar el producto 3g como un polvo amarillo (0,35 g, 0,48 mmoles, 86 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,79 min (método 2,5 min). Masa observada (ESI+): 738,4 (M+H)+.
Ejemplo 13.
A una disolución de 3f (0,15 g, 0,31 mmoles) en DCE (2 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,067 g, 0,31 mmoles, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (1 ml) y luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con d Cm (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite marrón bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado 3h (0,08 g, 0,16 mmoles, 52 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+): 480,5 (M+h )+.
A una disolución de 3h (0,07 g, 0,16 mmoles) en DMA (2 ml) se añadió carbonato de potasio (0,07 g, 0,47 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,013 g, 0,08 mmoles, 0,05 equiv.) y luego se añadió una disolución de monómero IGN A (0,05 g, 0,17 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 10 min, momento en el que se filtró el sólido. El sólido se solubilizó en DCM (10 ml) y luego se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó para obtener un aceite amarillo (0,09 g, 0,12 mmoles, 80 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,79 min (método 2,5 min). Masa observada (ESI+): 738,5 (M+H)+.
Ejemplo 14.
A una disolución de 3b (1,00 g, 3,4 mmoles) en DCM (33 ml) se añadió DIPEA (1,781 ml, 10,09 mmoles, 3,0 equiv.), seguido de una disolución de anhídrido metanosulfónico (0,703 g, 4,03 mmoles, 1,2 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó para dar el producto bruto 3j (1,2 g, 3,2 mmoles, 95 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 2,04 min. Masa observada (ESI+): 376,5 (M+H)+.
A una disolución de 3j (1,24 g, 3,30 mmoles) en DMF (26 ml) se añadió carbonato de potasio (0,91 g, 6,60 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de monómero<i>G<n>A (0,97 g, 3,30 mmoles, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (60 ml) y el sólido se separó por filtración y luego se disolvió en DCM/MeOH (20/1,20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto se purificó en cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado 3k (1,3 g, 2,27 mmoles, 69%de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 2,12 min (método 2,5 min). Masa observada (ESI+): 574,4 (M+H)+.
Se disolvió 3k (0,63 g, 1,1 mmoles) en DCE anhidro (11 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,70 g, 3,3 mmoles, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 3 (0,58 g, 1,0 mmol, 92 % de rendimiento). UPLCMS (método 8,0 min) = 7,797 min (método 8,0 min). Masa observada (ESI+): 576,3 (M+H)+.
Una disolución de 3l (0,58 g, 1,0 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se añadió una disolución de ácido clorhídrico acuosa 5 M (2,01 ml, 10,07 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (5 ml) y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido naranja brillante. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 3m (0,33 g, 0,71 mmoles, 71 % de rendimiento). UPLCMS (método 8,0 min) = 5,166 min. Masa observada (ESI+): 462,1 (M+H)+.
Se disolvió 3m (0,1 g, 0,22 mmoles) en DCM anhidro (1,5 ml) y DMF anhidro (0,7 ml). La reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron trietilamina (0,12 ml, 0,88 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (0,08 g, 0,44 mmoles). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El compuesto se purificó inicialmente por cromatografía en gel de sílice (DCM/EtOAc) seguido de purificación adicional por RPPHPLC (MeCN/agua) para dar el producto deseado 3n (0,041 g, 0,076 mmoles, 34%de rendimiento). Masa observada (ESI+): 540,3 (M+H)+.
Se disolvieron el compuesto 3n (0,041 g, 0,076 mmoles) y el monómero IGN A (0,027 g, 0,091 mmoles) en DMA anhidro (0,5 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0,012 g, 0,091 mmoles) y yoduro de potasio (0,006 g, 0,038 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 h. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción. El sólido se separó por filtración y luego se redisolvió en DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio, de filtrar y de concentrar, el sólido se purificó por RPHPLC (ACN/H2O) para dar 3g (0,012 g, 0,016 mmoles, 21 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,79 min. Masa observada (ESI+): 738,5 (M+H)+.
Se disolvió el compuesto 3g (0,017 g, 0,023 mmoles) en THF anhidro (1 ml), MeOH anhidro (0,5 ml) y agua (0,1 ml). Se añadieron cloruro de amonio (0,012 g, 0,23 mmoles, 10,0 equiv.) y hierro (0,006 g, 0,115 mmoles, 5,0 equiv.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH/DCM al 20 % (10 ml). El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar el compuesto 3o como un sólido blanco (0,012 g, 0,018 mmoles, 76 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,84 min. Masa observada (ESI+): 708,5 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMs O-cí6, indicado como una mezcla de aductos con agua, T = 330 K): 58,26 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,17 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,36-7,08 (m, 4H), 7,09-6,95 (m, 2H), 6,76-6,64 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,15 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 5,11 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 4,58 (dt,J= 9.9, 4,7 Hz, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H).
3,71-3,46 (m, 4H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,93 (dd,J= 16.8, 4,7 Hz, 1H).
Ejemplo 15.
A una disolución de 4a (5,6 g, 12,9 mmoles, 1,0 equiv.) en DCM (83 ml) se añadió DIPEA (6,77 ml, 38,7 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de TBS-Cl (2,336 g, 15,50 mmoles, 1,2 equiv.) en DCM (10 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (30 ml) y las capas se separaron. La disolución acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el producto deseado 4b (3,0 g, 5,48 mmoles, 43 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 2,29 min. Masa observada (ESI+): 549,0 (M+H)+.
A una disolución de 4b (3,00 g, 5,48 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (30 ml) se añadió piridina (1,33 ml, 16,4 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de cloruro de metanosulfonilo (0,64 ml, 8,21 mmoles, 1,5 equiv.) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h y se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (30 ml) y se diluyó con EtOAc (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío para dar producto bruto 4c (2,5 g, 4,41 mmoles, 81 % de rendimiento). UPLCMS (método 10,0 min) = 8,23 min. Masa observada (ESI+): 567,6 (M+H)+.
A una disolución de 4c (2,5 g, 4,41 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (43 ml) se añadió DIPEA (2,46 ml, 14,1 mmoles, 4,0 equiv.), seguido de HF-piridina (1,48 ml, 10,6 mmoles, 3,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio sat. (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío para dar el producto deseado 4d (0,9 g, 2,0 mmoles, 56 % de rendimiento). UPLCMS (método 10,0 min) = 5,20 min. Masa observada (ESI+): 435,4 (M+H)+.
A una disolución de 4d (0,9 g, 2,0 mmoles, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se añadió DIPEA (0,69 ml, 3,98 mmoles, 2,0 equiv.) a 0 °C, seguido de una disolución de anhídrido metanosulfónico (0,52 g, 2,99 mmoles, 1,5 equiv.) en DCM (2 ml). La reacción se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (10 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron bicarbonato de sodio sat. (10 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se eliminó a vacío y el material bruto 4e (1,0 g, 1,88 mmoles, 95 % de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 10 min) = 5,7 min. Masa observada (ESI+): 531,4 (M+H)+.
A una disolución de 4e (0,21 g, 0,39 mimóles, 1,0 equiv.) en DMA (2,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,16 g, 1,19 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de una disolución de monómero IGN A reducido (0,12 g, 0,41 mmoles, 1,05 equiv.) en DMA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se filtró y se disolvió en DCM/MeOH (9/1, 30 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el producto deseado 4f (0,11 g, 0,15 mmoles, 38 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLc Ms (método 10 min) = 6,55 min. Masa observada (ESI+): 730,9 (M+H)+.
Una disolución de 4f (0,11 g, 0,15 mmoles, 1,0 equiv.) y monómero IGN A (0,053 g, 0,18 mmoles) se disolvieron en DMA anhidro (1,0 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0,041 g, 0,30 mmoles) y yoduro de potasio (0,025 g, 0,15 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 h a 40 °C. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y el sólido se separó por filtración y luego se redisolvió en DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El sólido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar4g (0,099 g, 0,10 mmoles, 66 % de rendimiento). UPLCMS (método 10 min) = 6,38 min. Masa observada (ESI+): 988,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,22 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,24(t, J=7,9 Hz, 2H), 7,24-7,06 (m, 2H), 7,11-6,94 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d,J= 15,2 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,32 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 5,18 (c,J= 12,3 Hz, 2H), 5,01 (m, 2H), 4,54 (dt,J= 9,7, 5,2 Hz, 1H), 4,37 (dt,J= 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (m, 6H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,47 (cd,J= 4,3, 1,0 Hz, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,32-3,16 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 16.
A una disolución de 4e (0,52 g, 0,98 mmoles, 1,0 equiv.) y carbonato de potasio (0,41 g, 2,94 mmoles, 3,0 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió una disolución de monómero IGN A (0,30 g, 1,03 mmoles, 1,05 equiv.) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el exceso de disolvente se eliminó a vacío. El aceite bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el producto deseado 4h (0,35 g, 0,48 mmoles, 49 % de rendimiento). UPLCMS (método 10 min) = 6,19 min. Masa observada (ESI+): 728,7 (M+H)+.
A una disolución de 4h (0,18 g, 0,25 mmoles, 1,0 equiv.) en DMA (5,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,10 g, 0,74 mmoles, 3,0 equiv.) seguido de yoduro de potasio (0,04 g, 0,2 mmoles, 1,0 equiv.). Se añadió una disolución de monómero IGN A reducido (0,08 g, 0,27 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA (1 ml) y la reacción se calentó luego a 40 °C durante 5 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua y luego el sólido se separó por filtración. El sólido se redisolvió en DCM/MeOH (20:1), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar4g (0,05 g, 0,05 mmoles, 21%de rendimiento). UPLCMS (método 10 min) = 6,39 min. Masa observada (ESI+): 989,0 (M+H)+.
Ejemplo 17.
Se disolvió el compuesto 4h (0,17 g, 0,24 mmoles, 1,0 equiv.) en DCE anhidro (3 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,10 g, 0,48 mmoles, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 4f (0,13 g, 0,18 mmoles, 77 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 2,13 min. Masa observada (ESI+): 731,2 (M+H)+.
Se disolvieron el compuesto 4f (0,19 g, 0,26 mmoles, 1,0 equiv.) y el monómero IGN A (0,084 g, 0,28 mmoles, 1,1 equiv.) en DMA anhidro (4,0 ml). Se añadieron carbonato de potasio (0,11 g, 0,78 mmoles, 3,0 equiv.) y yoduro de potasio (0,043 g, 0,26 mmoles, 1,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 4 h a 40 °C. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción. El sólido se separó por filtración y se redisolvió en DCM (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). Después de secar sobre sulfato de magnesio, de filtrar y concentrar, el sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar 4g (0,065 g, 0,06 mmoles, 25 % de rendimiento). UPLCMS (método 10 min) = 6,38 min. Masa observada (ESI+): 988,7 (M+H)+.
Ejemplo 18.
Se disolvieron el compuesto 2p (0,03 g, 0,066 mimóles, 1,0 equiv.) y el monómero IGN A (0,021 g, 0,072 mimóles, 1,1 equiv.) en THF (0,65 ml) y DMF (0,3 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmoles, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,015 ml, 0,079 mmoles, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a t. a. en argón durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (~2 ml) para triturar el producto. El precipitado se filtró y el sólido remanente se lavó con agua. El residuo bruto se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua, gradiente, del 40 % al 60 %) para dar el compuesto 2rcomo un sólido esponjoso blanco (0,015 g, 0,02 mmoles, 31 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,62 min. Masa observada (ESI+) = 732,9 (M+H)+.
Ejemplo 19.
Se disolvieron el compuesto 2p (0,03 g, 0,066 mmoles, 1,0 equiv.) y el monómero IGN A reducido (0,02g, 0,072 mmoles, 1,1 equiv.) en THF (0,66 ml) y DMF (0,1 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,021 g, 0,079 mmoles, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,015 ml, 0,079 mmoles, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a t. a. en argón durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (2x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó por RPHPLc (columna C18, MeCN/agua, gradiente, del 40 % al 65 %) para rendir 2s como un sólido esponjoso blanco (0,017 g, 0,02 mmoles, 35 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,71 min. Masa observada (ESI+) = 735,4 (M+H)+.
Ejemplo 20.
Se disolvieron el compuesto 3d (0,03 g, 0,149 mmoles, 1,0 equiv.) y el monómero IGN A(0,046 g, 0,156 mmoles, 1,05 equiv.) en THF (1,5 ml) y DMF (0,3 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,047 g, 0,179 mmoles, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIAD (0,032 ml, 0,164 mmoles, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a t. a. en argón durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (~2 ml) para triturar el producto. El precipitado se filtró y el sólido remanente se lavó con agua. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto 3f como un sólido amarillo blanco (0,013 g, 0,027 mmoles, 18 % de rendimiento). UPlCm S (método 2,5 min) = 1,80 min. Masa observada (ESI+) = 478,4 (M+H)+.
Ejemplo 21.
Se disolvieron el compuesto 3d (0,03 g, 0,149 mmoles, 1,0 equiv.) y el monómero IGN A reducido (0,046 g, 0,156 mmoles, 1,05 equiv.) en THF (1,5 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,047 g, 0,179 mmoles, 1,2 equiv.), seguido de una adición lenta de DIa D (0,032 ml, 0,164 mmoles, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a t. a. en argón durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con tolueno (2x). El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc) para dar el compuesto 3h como un sólido naranja amarillo (0,055 g, 0,115 mmoles, 77 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,90 min. Masa observada (ESI+) = 480,5 (M+H)+.
Ejemplo 22.
A una disolución de 2d (0,024 g, 0,078 mmoles, 1,1 equiv.) en DCM (1 ml) se añadió EEDQ (0,019 g, 0,078 mmoles, 1,1 equiv.). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió MeOH (0,1 ml), seguido de una disolución de 3o (0,05 g, 0,071 mmoles) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a t. a. durante 2 h o hasta la terminación del material de partida. La reacción se concentró para formar un precipitado blanco al que se añadió MTBE (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración para dar el compuesto 2l que se purificó luego por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua) para dar 2l (0,023 g, 0,023 mmoles, 33 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,75 min. Masa observada (ESI+) = 993,2 (M+H)+.
Ejemplo 23.
A una disolución de 2p (0,05 g, 0,110 mmoles, 1,0 equiv.) en DMA (1 ml), se añadió tetrabromuro de carbono (0,044 g, 0,132 mmoles, 1,2 equiv.) seguido de trifenilfosfina (0,043 g, 0,164 mmoles, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó para dar un sólido blanco que se trituró con MTBE y el sólido se separó por filtración para dar el compuesto 2v. (0,03 g, 0,058 mmoles, 57 % de rendimiento, 52 % de pureza), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. UPLCMS (método 2,5 min) = 1,59 min. Masa observada (ESI+) = 518,2 (M+H)+.
A una disolución de of 2v (0,03 g, 0,043 mmoles, 1,0 equiv.) en DMA (0,5 ml) se añadió carbonato de potasio (0,012 g, 0,087 mmoles, 2,0 equiv.) seguido de monómero IGN A (0,013 g, 0,046 mmoles, 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y el sólido se separó por filtración. El sólido se disolvió en DCM/MeOH (9/1,2 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y eliminar el disolvente, el producto bruto se purificó por RPHPLC (columna C18, MeCN/agua) para dar 2r (0,011 g, 0,015 mmoles, 35 % de rendimiento). Up LCm S (método 2,5 min) = 1,62 min. Masa observada (ESI+) = 733,3 (m H)+
Ejemplo 24.
A una suspensión del compuesto 2v (14,7 g, 0,052 moles, 1,0 equiv. preparado como se describe en la literatura, véase: BeilsteinJ. Org. Chem.2014, 10, 535-543) en DCM y (100 ml) DMF (1 ml), se cargó con SOCl2 (12,6 g, 0,104 moles, 2,0 equiv.) en una porción. La disolución resultante se agitó a 35 °C durante la noche dando como resultado una suspensión espesa de color tostado. La suspensión se filtró y el sólido se secó para dar 7,5 g como un sólido blanquecino. La RMN reveló la escisión del grupo protector Boc. El filtrado oscuro se cargó con carbonato de sodio sólido (10,6 g, 0,1 moles) seguido de tampón a pH ~ 6-7 por la adición adicional de bicarbonato de sodio. A la disolución resultante se añadió Boc2O (12,7 g, 0,058 moles, 1,1 equiv.) y se agitó durante 0,5 h. El sólido filtrado (7,5 g) se añadió a la mezcla de reacción, seguido de la adición de Boc2O (6,5 g, 0,030 moles, 1,7 equiv.) (pH ~ 6) y se continuó agitando a t. a. durante la noche. Luego, se añadió bicarbonato de sodio sat. (10 ml) para alcanzar pH 6~7. Se añadieron Boc2O (9,3 g, 42,6 mmoles), y DMAP (0,2 g, 1,63 mmoles) adicionales y se continuó agitando durante la noche. La reacción oscura se filtró para eliminar algo de precipitado. La capa de DCM se lavó con HCl 1 N para eliminar producto sin Boc, que se alcalinizó y se extrajo con DCM y se recuperaron 3,0 g de sólido crujiente incoloro (producto sin Boc). La capa de DCM se lavó con salmuera y se concentró hasta un lodo oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar 2w como un sólido marrón claro (9,5 g, 0,031 mmoles, 62 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,84 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 6,60 (s, 1H, NH), 4,58 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).
Una disolución de LAH/THF (0,6M, 60 ml, 1,15 equiv.) se agitó a t. a. durante 30 min y después se dejó enfriar hasta -65 °C con un baño de acetona-nieve carbónica. El compuesto 2w (9,3 g, 0,031 moles, 1,0 equiv.) se añadió lentamente en porciones (Ti ~-60 °C) dando como resultado una suspensión amarilla-marrón que se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió rápidamente con agua (1,3 ml), NaoH al 15 % (1,3 ml), y agua (4 ml) y se agitó durante 20 min (Ti ~5 °C). La reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo (~90 ml). El filtrado se lavó con salmuera, y se concentró para rendir 2x (8,0 g, 0,029 moles, 93 % de rendimiento) como un aceite marrón. RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 57,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H, NH), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,53 (s, 9H).
Se disolvió el compuesto 2x (8,0 g, 0,029 moles, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) y se enfrió en un baño de hieloagua. Se añadió HCl 4 N/dioxano (15 ml, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 h y después se dejó enfriar hasta t. a. La suspensión se concentró y el disolvente se cambió a heptano. La suspensión se filtró, se lavó con hexano, y se secó en un horno (60 °C) para rendir 2y (5,4 g, 0,026 moles, 88 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 57,45 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
A una disolución de 2d (0,969 g, 3,20 mmoles, 1,1 equiv.) en DCM (25 ml) se añadió EEDQ (0,79 g, 3,2 mmoles, 1,1 equiv) a temperatura ambiente. Después de 8 min, se añadió gota a gota una disolución de 2y (0,5 g, 2,91 mmoles, 1,0 equiv.), DIPEA (0,51 ml, 2,91 mmoles, 1,0 equiv.) en MeOH (5 ml) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (30 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio sat. (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta una cantidad mínima de disolvente remanente. El sólido blanco resultante se diluyó en MBTE y se filtró para dar el producto deseado 2p como un sólido blanco (0,64 g, 1,40 mmoles, 48 % de rendimiento). UPLCMS (método 2,5 min) = 1,30 min. Masa observada (ESI+) = 456,3 (M+H)+.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un compuesto de fórmula (3A),
    o una sal de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (i) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1A) con un reactivo protector de alcohol,
    para formar un compuesto de fórmula (2A),
    o una sal de este; y (ii) hacer reaccionar un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (2A), en donde: Pi es el grupo protector del alcohol; y X1 es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado (preferiblemente, X1 es -Br, -I o un éster de sulfonato).
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de sulfonato representado por Xi es mesilato, tosilato, brosilato o triflato, opcionalmente, X1 es mesilato.
  3. 3. El método de la reivindicación 1, en donde el método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2A) con un reactivo sulfonante en presencia de una base no nucleófila, opcionalmente en donde: (i) la base no nucleófila es trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina; o (ii) la base no nucleófila es trietilamina o diisopropiletilamina.
  4. 4. El método de la reivindicación 1, en donde el reactivo sulfonante es anhídrido metanosulfónico o cloruro de metanosulfonilo (MsCl).
  5. 5. Un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios de un compuesto de fórmula (1A),
    para formar un compuesto de fórmula (2A),
    (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (2A) con un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (3A), compuesto de fórmula (3A) con un compuesto monomérico de fórmula (ai), para formar un compuesto de fórmula (4A),
    (4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4A) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (5A),
    (5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5A) con un reactivo desprotector de alcohol para formar el compuesto de fórmula (6A),
    (6) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6A) con un segundo reactivo halogenante, un segundo reactivo sulfonante o un segundo reactivo de esterificación para formar un compuesto de fórmula (7A),
    (7) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (7A) con un compuesto monomérico de fórmula (b1):
    para formar el compuesto de fórmula (IA); en donde: P1 es el grupo protector del alcohol; y X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado.
  6. 6. Un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (1) introducir un grupo protector de alcohol en uno de los alcoholes primarios del compuesto de fórmula (1A),
    para formar un compuesto de fórmula (2A),
    (2) hacer reaccionar un reactivo halogenante, un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (2A) para formar un compuesto de fórmula (3A),
    (3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (3A) con un compuesto monomérico de fórmula (b1),
    para formar un compuesto de fórmula (4A),
    (4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4A) con un reactivo desprotector de alcohol para formar el compuesto de fórmula (9A),
    (5) hacer reaccionar un segundo reactivo halogenante, un segundo reactivo sulfonante o un segundo reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (9A) para formar un compuesto de fórmula (10A),
    (6) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10A) con un compuesto monomérico de fórmula (di),
    ara formar un compuesto de fórmula (18A),
    (7) cuando P3 es un grupo protector de amina; hacer reaccionar el compuesto de fórmula (18A) con un reactivo desprotector de amina para formar el compuesto de fórmula (IA), en donde: P3 es H o un grupo protector de amina; Pi es el grupo protector del alcohol; y X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en: -Br, -I, -Cl, un éster de sulfonato y un éster activado.
  7. 7. El método de la reivindicación 5 o 6, en donde Xi es mesilato y X2 es mesilato.
  8. 8. Un método para preparar un compuesto de fórmula (15A):
    o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con un compuesto de fórmula (14A),
    X3 es -Cl; y X4 es un éster de sulfonato o un éster activado.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el reactivo sulfonante es anhídrido de metansulfonilo, cloruro de metanosufonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo o anhídrido de trifluorometanosulfonilo.
  10. 10. El método de la reivindicación 8, en donde el éster de sulfonato representado por X4 es mesilato, tosilato, brosilato o triflato, opcionalmente, X4 es mesilato.
  11. 11. El método de la reivindicación 8, en donde el éster de sulfonato se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (14A) en presencia de una base no nucleófila, opcionalmente en donde: (i) la base no nucleófila es trietilamina, imidazol, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina, dimetilformamida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o tetrametilpiperidina; o (ii) la base no nucleófila es diisopropiletilamina.
  12. 12. Un método para preparar un compuesto de fórmula (16A):
    o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15A) érico de fórmula (b 1), X3 es -Cl; y X4 es un éster de sulfonato o un éster activado.
  13. 13. Un método para preparar un compuesto de fórmula (17A):
    o una sal de este, comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15A) mérico de fórmula (di), X3 es -Cl; X4 es un éster de sulfonato o un éster activado; y P3 es H o un grupo protector de amina.
  14. 14. Un método para preparar un compuesto de fórmula (18A),
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14A)
    para formar un compuesto de fórmula (15A):
    o una sal de este; (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15A) con un compuesto monomérico de fórmula (b1),
    para formar un compuesto de fórmula (16A)
    o una sal de este; y (3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula de (16A) con un monómero reducido de fórmula (di):
    para formar un compuesto de fórmula (18A), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X3 es -Cl; X4 es un éster de sulfonato o un éster activado; y P3 es H o un grupo protector de amina.
  15. 15. Un método para preparar un compuesto de fórmula (IA),
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este, comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (1) hacer reaccionar un reactivo sulfonante o un reactivo de esterificación con el compuesto de fórmula (14A) o de fórmula (15A): o una sal de este; (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (15A) con un compuesto monomérico de fórmula (ai),
    para formar un compuesto de fórmula (16A):
    o una sal de este; (3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (16A) con un agente reductor de imina para formar un compuesto de fórmula (17'A):
    (4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (17'A) con un monómero de fórmula (bi):
    en donde: X3 es -Cl; y X4 es un éster de sulfonato o un éster activado.
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