RU2018105752A - Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина - Google Patents
Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A RU 2018105752 A RU2018105752 A RU 2018105752A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- reagent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 127
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 266
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 85
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 56
- -1 nitropyridyl Chemical group 0.000 claims 55
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 49
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 44
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 36
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 20
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 19
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 15
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 5
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Claims (486)
1. Способ получения соединения формулы (2а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а) путем введения соединения формулы (1а) в реакцию с защитным реагентом для спирта,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
2. Способ получения соединения формулы (3а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфонатный эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфонатный эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
3. Способ получения соединения формулы (4а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
4. Способ получения соединения формулы (5а),
или его соли, указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4а),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
5. Способ получения соединения формулы (6а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
6. Способ получения соединения формулы (7а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6а),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
7 Способ получения соединения формулы (7а''),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5а'')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где P1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
8. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
9. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а),
(2) введение соединения формулы (2а) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3а),
(3) введение соединения формулы (3а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4а),
(4) введение соединения формулы (4а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5а),
(5) введение соединения формулы (5а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6а),
(6) введение соединения формулы (6а) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (7а),
(7) введение соединения формулы (7а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (I'); где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
10. Способ образования соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а''),
(2) введение соединения формулы (2а'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3а''),
(3) введение соединения формулы (3а'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4а''),
(4) введение соединения формулы (4а'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5а''),
(5) введение соединения формулы (5а'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом с образованием соединения формулы (7а''),
(6) введение соединения формулы (7а'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (1а'), где P1' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Х2' представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
11. Способ получения соединения формулы (9а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы; где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
12. Способ получения соединения формулы (10а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9а),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
13. Способ получения соединения формулы (18а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
14. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11а),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы; где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
15. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1а),
с образованием соединения формулы (2а),
(2) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а) с образованием соединения формулы (3а),
(3) введение соединения формулы (3а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формы (4а),
(4) введение соединения формулы (4а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9а),
(5) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9а), с образованием соединения формулы (10а),
(6) введение соединения формулы (10а) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18а),
(7) введение соединения формулы (11а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia');
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
16. Способ получения соединения формулы (12а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1а),
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
17. Способ получения соединения формулы (10а'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12а),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
18. Способ получения соединения формулы (7а'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10а'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
19. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10а'),
(3) введение соединения формулы (10а') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18а),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
20. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10а'),
(3) введение соединения (10а') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом с образованием соединения (7а'),
(4) введение соединения формулы (7а') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Ia') или его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
21. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1а),
с образованием соединения формулы (12а),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7а1'),
(3) введение соединения формулы (7а1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18а),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
22. Способ получения соединения формулы (13а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
23. Способ получения соединения формулы (14а),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13а)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой силильную защитную группу, которая представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС), или [2-(триметилсилил)этокси]метил.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
28. Способ по любому из пп. 23-27, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, гидрофторид пиридина, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфонат пиридиния, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, йодную кислоту.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что агент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина.
30. Способ получения соединения формулы (15а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а),
где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
31. Способ получения соединения формулы (20а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
32. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
33. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
34. Способ получения соединения формулы (16а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
35. Способ получения соединения формулы (18а):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16а):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
36. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
37. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии активирующего спирт агента.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии азодикарбоксилата.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)).
42. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (17а'):
43. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно содержит стадию введения соединения формулы (17а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17а'):
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
46. Способ получения соединения формулы (17а):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20а)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
47. Способ получения соединения формулы (17а'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16а),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
48. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17а):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии полярного апротонного растворителя.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Ia'):
55. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что защитная группа для аминогруппы выбрана из группы, состоящей из следующего: 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил и аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что соединение формулы (18d) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
59. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
60. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
в присутствии активирующего спирт агента, с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
61. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(4) введение соединения формулы (20а) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли; и
(5) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
62. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
63. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
в присутствии активирующего спирт агента с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
64. Способ получения соединения формулы (18а),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20а) в реакцию с восстановленным мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17а):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18а) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (C1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
65. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что соединение формулы (17а) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Ia'):
66. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что соединение формулы (18а) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Ia'):
68. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (15а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17а') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Ia'); где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
69. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14а):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
в присутствии активирующего спирт агента, с образованием соединения формулы (16а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17а') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Ia'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
70. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14а):
или его солью, с образованием соединения формулы (20а):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20а) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16а):
(3) введение соединения формулы (16а) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17а'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
71. Способ по любому из пп. 59-70, отличающийся тем, что соединение формулы (14а) или его соль получают по способу, включающему следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2а),
с образованием соединения формулы (13а),
или его соли;
(2) введение соединения формулы (13а) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14а) или его соли.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что соединение формулы (2а) получают введением соединения формулы (1а) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы
73. Способ получения соединения формулы (Ia'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1a),
и соединением формулы (L1b):
в присутствии восстанавливающего агента с образованием соединения формулы (Ia'), где R101 представляет собой (С1-С3)алкил, пиридил или нитропиридил.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) вводят в реакцию с соединением формулы (L1b) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения (Ia'-1):
или его соли, с последующим введением соединения (Ia'-1) в реакцию с соединением формулы (L1a) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы (Ia').
75. Способ по п. 73, отличающийся тем, что соединение формулы (IB) вводят в реакцию с соединением формулы (L1a) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения (Ia'-2)
или его соли, с последующим введением соединения формулы (Ia'-2) в реакцию с соединением формулы (L1b) в присутствии восстанавливающего агента, с образованием соединения формулы (Ia').
76. Способ по любому из пп. 73-75, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (2) выбран из группы, состоящей из следующего: боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, газообразный водород, формиат аммония, изопропоксид титана, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН (9-BBN)), боргидрид лития (LiBH4), боргидрид калия (KBH4), изопропоксид титана и хлорид олова.
77. Способ по п. 75, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид калия.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия.
79. Способ по любому из пп. 73-78, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (1) выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстанавливающий агент на стадии (1) представляет собой Fe/NH4Cl или Zn/NH4Cl.
81. Способ по любому из пп. 1-80, отличающийся тем, что R101 представляет собой метил.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562195023P | 2015-07-21 | 2015-07-21 | |
| US62/195,023 | 2015-07-21 | ||
| US201662327973P | 2016-04-26 | 2016-04-26 | |
| US62/327,973 | 2016-04-26 | ||
| PCT/US2016/043402 WO2017015495A1 (en) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018105752A true RU2018105752A (ru) | 2019-08-21 |
| RU2018105752A3 RU2018105752A3 (ru) | 2019-12-30 |
Family
ID=56557925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US10081640B2 (ru) |
| EP (7) | EP3325483B1 (ru) |
| JP (8) | JP6858745B2 (ru) |
| KR (5) | KR102660070B1 (ru) |
| CN (5) | CN113087763A (ru) |
| AU (7) | AU2016297087B2 (ru) |
| CA (4) | CA2991305C (ru) |
| CY (2) | CY1122553T1 (ru) |
| DK (2) | DK3325483T3 (ru) |
| ES (4) | ES2933376T3 (ru) |
| HK (3) | HK1252321A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201479T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051541T2 (ru) |
| IL (10) | IL283355B (ru) |
| LT (2) | LT3325483T (ru) |
| PL (2) | PL3325482T3 (ru) |
| PT (2) | PT3325483T (ru) |
| RS (2) | RS59806B1 (ru) |
| RU (3) | RU2018105752A (ru) |
| SG (2) | SG10202009354SA (ru) |
| SI (2) | SI3325482T1 (ru) |
| WO (3) | WO2017015502A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102660070B1 (ko) * | 2015-07-21 | 2024-04-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 |
| CN118098939A (zh) | 2016-03-22 | 2024-05-28 | Ev 集团 E·索尔纳有限责任公司 | 用于衬底的接合的装置和方法 |
| AU2017345454A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Invenra Inc. | Antibody constructs |
| EA201991204A1 (ru) | 2016-12-22 | 2019-12-30 | Университа Дельи Студи Манья Греча Катандзаро | Моноклональное антитело против уникального сиалогликозилированного опухолеассоциированного эпитопа cd43 |
| PT3573948T (pt) | 2017-01-25 | 2023-01-11 | Immunogen Inc | Métodos de preparação de derivados de benzodiazepina citotóxicos |
| EP3802580A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | King's College London | Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
| CN118324848A (zh) * | 2018-11-12 | 2024-07-12 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
| AU2019381628A1 (en) * | 2018-11-12 | 2021-05-27 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| JP2022529583A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス－ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
| US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
| US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
| EP0563475B1 (en) | 1992-03-25 | 2000-05-31 | Immunogen Inc | Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065 |
| GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| PT1413582E (pt) | 1998-08-27 | 2006-07-31 | Spirogen Ltd | Pirrolobenzodiazepinas dimericas |
| ES2276708T3 (es) | 1999-11-24 | 2007-07-01 | Immunogen, Inc. | Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico. |
| US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
| UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
| US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
| WO2004013093A2 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
| AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
| RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| DE60326060D1 (de) | 2003-03-31 | 2009-03-19 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
| ATE516288T1 (de) | 2003-10-22 | 2011-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren |
| GB2424883B (en) | 2003-12-31 | 2008-10-22 | Council Scient Ind Res | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
| GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| SI1720881T1 (sl) * | 2004-03-01 | 2013-04-30 | Spirogen Sarl | 11-hidroksi-5H-pirolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-5onski derivati kot ključni intermediati za pipravo C2 substituiranih pirolobenzodiazepinov |
| GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
| GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| NZ563136A (en) | 2005-04-21 | 2009-11-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| WO2007039752A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
| CN102702194A (zh) * | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
| ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
| GB2453402B (en) | 2006-02-13 | 2010-12-22 | Council Scient Ind Res | Novel bis-pyrrolo[2,1.-c] [1,4] benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
| MX2008015132A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-10 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos. |
| ES2435779T3 (es) | 2007-07-19 | 2013-12-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico |
| JP5404624B2 (ja) | 2007-08-01 | 2014-02-05 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 選択的な抗腫瘍薬として有用なピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−グリコシドプロドラッグ |
| KR20100137585A (ko) | 2008-04-30 | 2010-12-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 강력한 복합체 및 친수성 링커 |
| KR20220035504A (ko) | 2008-04-30 | 2022-03-22 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
| GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0822260D0 (en) * | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
| US8637558B2 (en) * | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
| IL271761B (en) | 2009-02-05 | 2022-09-01 | Immunogen Inc | (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation |
| EP2486023A4 (en) | 2009-10-06 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
| US8314250B2 (en) * | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
| CN102666480B (zh) | 2009-12-08 | 2014-04-09 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、低聚核苷酸衍生物合成用修饰载体、低聚核苷酸衍生物及低聚核苷酸构建物 |
| US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
| NZ717149A (en) * | 2010-02-11 | 2017-06-30 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases |
| CN103037900B (zh) | 2010-02-24 | 2016-04-06 | 伊缪诺金公司 | 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途 |
| AU2011239522B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-10-23 | Medimmune Limited | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
| AU2011239525B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-04-09 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
| US9534000B2 (en) * | 2011-02-15 | 2017-01-03 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
| CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
| WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| JP6694811B2 (ja) * | 2013-10-04 | 2020-05-20 | ノバルティス アーゲー | ＲＮＡ干渉に使用するためのＲＮＡｉ剤用の３’末端キャップ |
| CN104628772A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
| CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
| CA2957964A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| PL3189056T3 (pl) | 2014-09-03 | 2020-11-02 | Immunogen, Inc. | Cytotoksyczne pochodne benzodiazepinowe |
| JP2017527562A (ja) | 2014-09-03 | 2017-09-21 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体 |
| KR102660070B1 (ko) * | 2015-07-21 | 2024-04-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법 |
| JP2019501139A (ja) * | 2015-11-25 | 2019-01-17 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 医薬製剤及びその使用 |
-
2016
- 2016-07-21 KR KR1020187005041A patent/KR102660070B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-21 JP JP2018502785A patent/JP6858745B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP16745961.9A patent/EP3325483B1/en active Active
- 2016-07-21 JP JP2018502800A patent/JP2018522018A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-21 US US15/216,548 patent/US10081640B2/en active Active
- 2016-07-21 CA CA2991305A patent/CA2991305C/en active Active
- 2016-07-21 IL IL283355A patent/IL283355B/en unknown
- 2016-07-21 JP JP2018502791A patent/JP6787995B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP23183947.3A patent/EP4286387A3/en active Pending
- 2016-07-21 PT PT167459619T patent/PT3325483T/pt unknown
- 2016-07-21 ES ES19200626T patent/ES2933376T3/es active Active
- 2016-07-21 RS RS20191647A patent/RS59806B1/sr unknown
- 2016-07-21 LT LTEP16745961.9T patent/LT3325483T/lt unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297087A patent/AU2016297087B2/en active Active
- 2016-07-21 CA CA2991326A patent/CA2991326A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043414 patent/WO2017015502A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 IL IL286788A patent/IL286788B2/en unknown
- 2016-07-21 CN CN202110366892.7A patent/CN113087763A/zh active Pending
- 2016-07-21 EP EP19200626.0A patent/EP3653628B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187003181A patent/KR102659706B1/ko active IP Right Grant
- 2016-07-21 AU AU2016297607A patent/AU2016297607A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 CA CA3227588A patent/CA3227588A1/en active Pending
- 2016-07-21 HU HUE16745598A patent/HUE051541T2/hu unknown
- 2016-07-21 US US15/216,517 patent/US9890179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 PT PT167455989T patent/PT3325482T/pt unknown
- 2016-07-21 EP EP16745598.9A patent/EP3325482B1/en active Active
- 2016-07-21 SI SI201630923T patent/SI3325482T1/sl unknown
- 2016-07-21 DK DK16745961.9T patent/DK3325483T3/da active
- 2016-07-21 SI SI201630578T patent/SI3325483T1/sl unknown
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043406 patent/WO2017015496A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 LT LTEP16745598.9T patent/LT3325482T/lt unknown
- 2016-07-21 PL PL16745598T patent/PL3325482T3/pl unknown
- 2016-07-21 CN CN201680053093.1A patent/CN108026103B/zh active Active
- 2016-07-21 IL IL294651A patent/IL294651B2/en unknown
- 2016-07-21 US US15/216,512 patent/US9873708B2/en active Active
- 2016-07-21 EP EP20181645.1A patent/EP3778602B1/en active Active
- 2016-07-21 RU RU2018105752A patent/RU2018105752A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-21 CN CN201680053120.5A patent/CN108055844A/zh active Pending
- 2016-07-21 PL PL16745961T patent/PL3325483T3/pl unknown
- 2016-07-21 SG SG10202009354SA patent/SG10202009354SA/en unknown
- 2016-07-21 IL IL305989A patent/IL305989A/en unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297608A patent/AU2016297608B2/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187005040A patent/KR20180038460A/ko unknown
- 2016-07-21 ES ES20181645T patent/ES2959741T3/es active Active
- 2016-07-21 EP EP22195446.4A patent/EP4163284A1/en active Pending
- 2016-07-21 RU RU2018105609A patent/RU2746322C2/ru active
- 2016-07-21 KR KR1020247012816A patent/KR20240055894A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 RS RS20201132A patent/RS60840B1/sr unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105756A patent/RU2727151C2/ru active
- 2016-07-21 ES ES16745598T patent/ES2820358T3/es active Active
- 2016-07-21 ES ES16745961T patent/ES2764548T3/es active Active
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043402 patent/WO2017015495A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 CN CN201680051138.1A patent/CN108290895B/zh active Active
- 2016-07-21 EP EP16748205.8A patent/EP3325485B1/en active Active
- 2016-07-21 CN CN202110219412.4A patent/CN113004288A/zh active Pending
- 2016-07-21 SG SG10202106529XA patent/SG10202106529XA/en unknown
- 2016-07-21 CA CA2992082A patent/CA2992082A1/en active Pending
- 2016-07-21 IL IL305279A patent/IL305279A/en unknown
- 2016-07-21 KR KR1020247012991A patent/KR20240055903A/ko active Search and Examination
- 2016-07-21 DK DK16745598.9T patent/DK3325482T3/da active
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,832 patent/US10370389B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,864 patent/US10392407B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-01-11 IL IL256860A patent/IL256860B/en active IP Right Grant
- 2018-01-11 IL IL256854A patent/IL256854A/en unknown
- 2018-01-11 IL IL256861A patent/IL256861B/en active IP Right Grant
- 2018-09-10 HK HK18111601.8A patent/HK1252321A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111602.7A patent/HK1252322A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111603.6A patent/HK1252323A1/zh unknown
- 2018-09-12 US US16/129,008 patent/US10899775B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,117 patent/US10787463B2/en active Active
- 2019-06-21 US US16/448,261 patent/US20200017526A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-30 CY CY20191101364T patent/CY1122553T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-10 IL IL276631A patent/IL276631B/en unknown
- 2020-08-10 IL IL276630A patent/IL276630B/en active IP Right Grant
- 2020-08-12 US US16/991,700 patent/US11420982B2/en active Active
- 2020-09-16 HR HRP20201479TT patent/HRP20201479T1/hr unknown
- 2020-09-23 CY CY20201100899T patent/CY1123390T1/el unknown
- 2020-10-28 JP JP2020180147A patent/JP6995178B2/ja active Active
- 2020-11-23 US US17/101,942 patent/US20210171547A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049502A patent/JP7337114B2/ja active Active
- 2021-04-20 AU AU2021202403A patent/AU2021202403B2/en active Active
- 2021-05-17 AU AU2021203148A patent/AU2021203148B2/en active Active
- 2021-12-14 JP JP2021202215A patent/JP7334228B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-14 US US18/080,973 patent/US20230257400A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-03 AU AU2023201339A patent/AU2023201339A1/en active Pending
- 2023-04-11 AU AU2023202221A patent/AU2023202221A1/en active Pending
- 2023-08-16 JP JP2023132536A patent/JP2023162264A/ja not_active Withdrawn
- 2023-08-22 JP JP2023134420A patent/JP2023166434A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018105752A (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| EP3160962B1 (en) | Method for producing fused heterocyclic compound | |
| US20090045373A1 (en) | Compounds, ionic liquids, molten salts and uses thereof | |
| CN104193636B (zh) | 制备β-氨基丙酸两性表面活性剂的方法 | |
| HRP20221067T1 (hr) | Postupak priprave 5-[[4-[2-[5-(1-hidroksietil)-2-piridinil]etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona i njegovih soli | |
| CN101489998B (zh) | 生产2-羟基-4-(甲硫基)丁酸或丁酸酯化合物及其中间体的方法 | |
| JP2019515906A5 (ru) | ||
| US20210087059A1 (en) | Production method for lithium sulfamate, and novel lithium sulfamate | |
| CN103497202A (zh) | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 | |
| CN113292479B (zh) | 一种5-氮杂螺[2.4]庚烷及其盐的制备方法 | |
| JP5843846B2 (ja) | ポリフルオロアルキルスルホンアミドアルキルアミンの混合物 | |
| CN106674198A (zh) | 一种雷贝拉唑关键中间体硫醚物的制备方法 | |
| US11873289B2 (en) | Pyrazole compounds and preparation thereof | |
| CN110139853B (zh) | 用于制备杀有害生物化合物的方法 | |
| JP5856140B2 (ja) | ポリフルオロアルキルスルホンアミドアルキルハライド中間体 | |
| CN101550134A (zh) | 一种制备2-[1h-吡唑-5-基]-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮类化合物的方法 | |
| CN105693581A (zh) | 一种制备甲硫基丁醚脲的方法 | |
| CN100569745C (zh) | 制备坦舒乐欣的方法 | |
| CN104292213A (zh) | 一种嘧啶衍生物的制备方法 | |
| NZ548092A (en) | Method for producing a 2-(ethoxymethyl)tropane derivative | |
| RU2014102445A (ru) | Способ получения циклогексанкарбоновой кислоты | |
| CN104892393B (zh) | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| CN102770409A (zh) | 环丙甲酸酯化合物的制造方法 | |
| US7528276B2 (en) | Process for preparing the intermediate compounds for PPAR α ligands | |
| TW202340160A (zh) | 製備異㗁唑啉－５，５－乙烯基羧酸衍生物之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20210727 |