CN104892393B - 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理得到中间体；(2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤(1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物。该路线使用的原料苯基甘氨酸从市场很容易采购，廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收率高、总成本较低。

Description

一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
苯乙酸衍生物是一种重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、染料等领域。
目前公开的苯乙酸衍生物的合成方法有以下几种：
苯乙腈法：以苯乙腈为原料，首先对苯环上进行修饰，得到目标结构，然后水解得对羟基苯乙酸(盛伟城，中国医药工业杂志，1993,24(6)：276-277)。该方法原料易得，但是反应路线长、副反应明显、反应收率低。
三氯乙醛法：以苯酚和三氯乙醛为原料，发生电化学反应，得到对羟基-β,β-二氯苯乙烯，再将其水解得到对羟基苯乙酸(潘鹤林等，浙江化工，1997，(4)：22-23)。该工艺路线简单、产品质量高，但是原料三氯乙醛不易得、价格高。
乙醛酸法：苯酚和乙醛酸在碱性条件下反应，得到对羟基扁桃酸，再将其在还原条件下脱去羟基得对羟基苯乙酸(JP58057334、US4590295、US4393235、US4198526、CN102010325A、CN103450009A、CN101979714A、河北化工2005，(5)：264-266、化学世界2007，(6)：360-361、河北大学学报2012，(3)：265-268)。该路线是对羟基苯乙酸研究的热点，该合成路线短、步骤简单、产品质量高，不足的地方是对羟基扁桃酸易溶于水，不易提纯。
发明内容
本发明提供了一种新的取代苯乙酸衍生物的制备方法，该制备方法操作简单、收率高、成本低，并且对环境友好。
一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在碱的作用下，取代苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后，经过后处理得到中间体；
所述的取代苯基甘氨酸的结构如式(I)所示：
所述的中间体为磺酰基保护的取代苯基甘氨酸，结构如式(Ⅱ)所示：
(2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤(1)得到的中间体发生脱氨基反应，反应完全后经过后处理得到所述的取代苯乙酸衍生物；
所述的取代苯乙酸衍生物的结构如式(Ⅲ)所示：
式(I)～(Ⅲ)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或卤素；
所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。其中，R的取代位置可以位于邻位、间位或者对位，并且R的取代数可以为多个。
本发明采用了新的合成路线来合成苯乙酸衍生物，该路线使用的原料为苯基甘氨酸，可以从市场上采购得到，原料廉价易得。工艺路线短、反应条件温和、操作简单、反应收率高、总成本较低。该工艺路线对环境更加友好、三废少、废水易于处理。
步骤(1)的反应式如下：
步骤(2)的反应式如下：
其中，步骤(2)脱氨基机理如下式所示：在强酸性条件下，游离的质子氢与磺酰基保护的苯基甘氨酸(II)结合,形成中间体正离子II-1，随后正离子II-1裂解，脱去磺酰胺生成正离子II-2。由于正离子II-2的正离子处在苄位，正电荷可以通过苯环共轭的作用传递出去，所以II-2正离子能相对稳定存在。正离子II-2在还原剂提供的H-下被还原为取代苯乙酸衍生物。
作为优选，R为氢、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基、羟基或F、Cl或Br。
所述的C1～C5烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)和戊氧基。
所述的C1～C5烷基包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基。
步骤(1)中，所述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中反应。作为进一步的优选，所述的磺酰化反应操作如下：将所述的取代苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然后再向该盐中滴加溶解于有机溶剂中的磺酰氯。采用该种操作方式，可以有效地降低副产物的生成，提高反应收率。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为醚类溶剂或者氯代烃类溶剂，包括乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的至少一种。作为优选，所述的溶剂为甲基叔丁基醚和二氯甲烷，这两种溶剂更加便宜，适合于工业化生产。
步骤(1)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。作为优选，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾，这两种试剂更加便宜，适合于工业化生产，并且反应活性更合适。
步骤(1)中，所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯等，作为优选，所述的磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，此时，保护基的生成和脱去都能顺利的进行，减少两个步骤的损失。
步骤(1)中，取代苯基甘氨酸、碱与磺酰氯的摩尔比为1:1～3：1～2，优选为1:1～2：1～1.5。
步骤(1)中，反应温度为0～40℃，优选为0～25℃。该温度下，反应收率最高。
步骤(1)中，所述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节pH值至酸性，析出固体，过滤、烘干得到所述的中间体。pH调至酸性的范围为1～5，作为优选，pH范围为1～2，在该pH条件下，产品析出最彻底，收率最高，并且也能够避免杂质的析出。
所述的酸优选为盐酸或硫酸，优选为盐酸，酸的浓度的一般无特别严格的要求。
步骤(2)中，所述的有机酸为强有机酸，包括甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和双三氟甲烷磺酰亚胺等中的至少一种。作为优选，所述的强有机酸为甲磺酸和三氟醋酸，在该两种酸条件下，反应活性最高，反应速度快，选择性好。
步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷等。作为优选，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，在该两种还原剂反应条件下，反应活性最合适，反应选择性好，从成本上考虑也最适合。
步骤(2)中，所述的脱氨基反应在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等中的至少一种中进行。作为优选，反应溶剂为甲基叔丁基醚和二氯甲烷，在该两种溶剂中反应速度快、反应选择性高，适合于工业化生产。
步骤(2)中，中间体：有机酸：还原剂(以有效氢计量)的摩尔比为1:0.1～0.3：1～3，优选1:0.2～0.3：2～3。
步骤(2)中，反应温度为0～50℃，优选15～25℃。该温度下，反应收率最高。
步骤(2)中，所述的后处理包括：往反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节水相pH值至酸性，固体析出，过滤，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。步骤(2)中，pH调至酸性的范围为1～5，作为优选，pH的范围为1～2，在该pH条件下，产品析出最彻底，收率最高。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)原料为取代的苯基甘氨酸，该原料廉价易得；
(2)工艺路线短，仅仅包括氨基保护和脱氨基两步反应；
(3)反应条件温和，反应全部能在室温条件下完成，无苛刻的反应条件要求，无有害气体放出；
(4)中间体和产物提取简单，由于反应选择性好，通过简单的酸碱调节就能得到中间体和产物。
具体实施方式
实施例1
将苯甘氨酸(181g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加甲磺酰氯(165g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入甲磺酸(28g，0.288mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(22g，0.58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率91.2％，产物的HPLC纯度为99％。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.61(s,2H,CH2),7.15～7.40(m,5H,Ph-H),11.97(br.s,1H,-COOH)。
实施例2
将对羟基苯甘氨酸(200g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯(274g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层，去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对羟基苯甘氨酸366g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入三氟乙酸(26g，0.228mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(26g，0.68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得对羟基苯乙酸156g，总收率85.5％，产物的HPLC纯度为98％。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.42(s,2H,CH2),6.79(d,J＝7.8Hz,2H,CH),7.04(d,J＝7.8Hz,2H,CH),9.03(br.s,1H,-COOH)。
实施例3
将对甲氧基苯甘氨酸(217g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加对甲苯磺酰氯(274g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的对甲氧基苯甘氨酸362g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入三氟乙酸(37g，0.228mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(20g，0.54mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得对甲氧基苯乙酸166g，总收率83％，产物的纯度为99％。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.52(s,2H,CH2),3.78(s,3H,CH3),6.82(d,J＝7.9Hz,2H,CH),7.18(d,J＝7.9Hz,2H,CH),11.79(br.s,1H,-COOH)。
实施例4
将邻氯苯甘氨酸(223g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加对甲苯磺酰氯(274g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得磺酰基保护的邻氯苯甘氨酸391g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入三氟乙酸(26g，0.228mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(22g，0.68mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得邻氯苯乙酸188g，总收率92％，产物的HPLC纯度为99％。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.78(s,2H,CH2),7.14～7.39(m,4H,Ph-H),11.98(br.s,1H,-COOH)。
实施例5
将苯甘氨酸(181g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加甲磺酰氯(165g，1.44mol)在甲基叔丁基醚(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入甲磺酸(28g，0.288mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(22g，0.58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90.1％，产物的纯度为99％。
实施例6
将苯甘氨酸(181g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加甲磺酰氯(165g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于甲基叔丁基醚(1000mL)中，加入甲磺酸(28g，0.288mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入硼氢化钠(22g，0.58mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率89.6％，产物的纯度为99％。
实施例7
将苯甘氨酸(181g，1.2mol)加入氢氧化钠水溶液中(2M，1000mL,2.0mol)，开启搅拌，控制温度为0～10℃，滴加甲磺酰氯(165g，1.44mol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液，滴加完毕后搅拌至反应完全，随后分层去有机相，往水相中滴加盐酸，调节pH值至1～2，固体析出，冷却搅拌，过滤，滤饼烘干得中间体磺酰基保护的苯甘氨酸264g。将中间体溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入甲磺酸(28g，0.288mol)，随后控制温度为15～25℃左右，分批加入三乙基硅烷(162g，1.40mol)，室温搅拌至反应完全，反应完全后往反应液中加入水(1000mL)和40％的液碱(160g)，搅拌反应，静置分层，取水相，往水相中滴加盐酸调节pH值至1～2，固体析出，过滤，烘干得苯乙酸149g，总收率90.4％，产物的纯度为99％。

Claims (10)

1.一种取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在碱的作用下，取代或未取代的苯基甘氨酸与磺酰氯进行磺酰化反应，反应完全后经过后处理得到中间体；
所述的磺酰氯为甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
所述的取代或未取代的苯基甘氨酸的结构如式(I)所示：
(2)在有机酸和还原剂的作用下，步骤(1)得到的中间体发生脱磺酰胺基反应，反应完全后经过后处理得到所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物；
所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
式(I)～(Ⅱ)中，R为氢、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羟基或卤素；
所述的烷氧基或烷基上的取代基为卤素或者羟基。
2.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的磺酰化反应在水和有机溶剂的两相体系中进行。
3.根据权利要求2所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的磺酰化反应操作如下：将所述的取代或未取代的苯基甘氨酸加入碱的水溶液中成盐，然后再向该盐中滴加溶解于有机溶剂中的磺酰氯进行反应。
4.根据权利要求2所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的后处理包括：分层除去有机相，往水相中加入酸，调节pH值至酸性，析出固体，过滤、烘干得到所述的中间体。
7.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷溶液或三乙基硅烷。
9.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的脱磺酰胺基反应在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的至少一种中进行。
10.根据权利要求1所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理包括：向反应液中加入碱溶液，静置分层，取水相，调节水相pH值至酸性，固体析出，过滤，烘干得所述的取代或未取代的苯乙酸衍生物。
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