CN105593218A - 用于制备苯并异噻唑啉酮的方法 - Google Patents

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N-烷基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮可以通过使1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐与亲电子烷基化试剂反应以良好的收率和良好的选择性来制备。

Description

用于制备苯并异噻唑啉酮的方法
本发明涉及用于制备苯并异噻唑啉的方法。更特别地，本发明涉及用于制备N-取代的-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(N-substituted-1,2-benzisothiazolin-3-one)的方法。例如2-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(CAS号为2527-66-4，有时称为MeBIT)和2-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(CAS号为4299-07-4，有时称为BuBIT)这样的物质具有生物杀伤特性或杀真菌特性。
这样的物质具有式1所示的结构
其中，R为直链或支链烷基或苄基。
SulfurReports(2002，第23卷，第3期，第279-319页)记载了这样的物质的几种合成途径。
CN102807532记载了通过形成BIT(其中，式1中的R为H)的钠盐或钾盐、然后使该盐与溴丁烷反应来生产BuBIT。这种方法存在的问题在于进行N-烷基化时的选择性不好。
US4871754记载了1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐作为生物杀伤剂的用途。
现在已经惊奇地发现，N-取代的1,2-苯并噻唑啉-3-酮可以通过使BIT(其中，式1中的R为Li)的锂盐与烷基化试剂或苄基化试剂反应高选择性地制备。
根据本发明，提供一种制备N-取代的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法，所述方法包括使1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐与式R-X的化合物反应，其中R为C1-C8直链或支链烷基或苄基，X为良好的离去基团。在实施方式中，X选自由Cl、Br、I、SO3Me、三氟甲磺酸酯基(triflate)、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基和可以被一个或多个F原子取代的磺酸酯基(sulfonate)组成的组。优选地，R为甲基或正丁基。R-X可以选自由MeI(碘代甲烷)、Me2SO4(硫酸二甲酯)和n-BuBr(溴代正丁烷)组成的组。优选地，所述方法在选自由二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁酮、乙腈和丙酮组成的组的溶剂的存在下进行。所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐通过使氢氧化锂、1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和极性液体(例如，乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、异丙醇、水及它们的混合物，优选工业甲基化酒精)浆料化来制备。
BIT的锂盐例如从US4871754是已知的。然而，它可以通过使BIT与略微摩尔过量(例如1～1.05摩尔/摩尔)的氢氧化锂浆料化来制备。可以使用单水氢氧化锂或无水氢氧化锂。通常，基于经济原因，单水氢氧化锂是优选的。浆料化可以在乙醇(纯乙醇或含水乙醇)中进行，例如可以使用工业甲基化酒精“IMS”。基于成本原因，IMS通常是优选的。乙醇的使用并不是关键，其他物质例如甲醇、丙酮、丁酮和异丙醇可以单独使用，特别是在使用单水合物的情况下，或者在水的存在下使用。也可以使用这些物质的混合物。通常，浆料化在高温(例如回流)下进行1至2小时。之后，使浆料冷却、过滤并干燥。
然而，然后，使制备的BIT的锂盐与适当的烷基化试剂或苄基化试剂反应。该适当的烷基化试剂或苄基化试剂将根据对于制备所希望的N-取代的1,2-苯并噻唑啉-3-酮来选择。虽然特别优选的是甲基和正丁基，但是也可以制备其他烷基，例如，诸如乙基、丙基、异丁基和戊基以及2-乙基己基等C1-C8直链或支链烷基。也可以制备任选地被1个或多个烷基(例如，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基和戊基等C1-C8直链或支链烷基)取代的苄基。
可以使用大量亲电子烷基化试剂中的任何一种。例如，对于甲基取代的物质，可以使用硫酸二甲酯或碘代甲烷。尽管能够使用更强的甲基化试剂，例如三氟甲磺酸甲酯或氟磺酸甲酯，但是鉴于这些物质的费用更高和毒性更大，通常并不优先使用它们。对于丁基取代的物质，优选使用溴代正丁烷。
本领域技术人员在设计合适的烷基化试剂或苄基化试剂时不会有任何困难。通常，它们会是烷基硫酸酯或苄基硫酸酯、卤化物(特别是溴化物或碘化物)以及可以任选地用1、2或3个氟原子氟化的磺酸酯，甲磺酸酯(mesylates)、苯磺酸酯(besylates)和甲苯磺酸酯(tosylates)。
通常，使用化学计量的量或略微摩尔过量(例如，1～1.1摩尔/摩尔)的锂盐的烷基化试剂。
虽然反应优选在质子惰性的极性溶剂中进行，但是这不是关键。合适的质子惰性的极性溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丁酮、丙酮及它们的混合物。通常，该反应在室温至高温例如回流下进行。反应所花的确切时间取决于许多因素，包括温度和烷基化试剂的性质。本领域技术人员在例如凭经验或通过公知的分析技术(例如光谱学和色谱法)监测反应来设计合适的反应条件时不会有任何困难。在反应充分进行后，可以通过例如过滤、蒸发任何溶剂以及蒸馏来分离产物。如果优选，该物质可以通过用适当的酸(例如盐酸)处理来转化为盐(例如盐酸盐)。
现在将参照下面的实施例、制备实施例和比较实施例来描述本发明的实施方式。
在每种情况下，参照真实样品通过HPLC来确定纯度和选择性。HPLC使得能够确定对于每种物质的相对UV响应因子。
制备实施例1
1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的制备
向1,2-苯并异噻唑啉-3-酮糊状物(85％重量/重量，100g，0.56mol)在350ml工业甲基化酒精中的悬浮液中分批添加单水氢氧化锂(24.3g，0.58mol)。将该稠浆加热至80℃，保持1.5小时，并使其冷却。将所得到的白色固体滤出，用2-丁酮(50ml)清洗，通过抽吸干燥，然后在70℃下烘干。使滤液升温以浓缩至其原体积的大约75％，然后使其在冰浴中冷却以使产物进一步析出，将析出的产物滤出，得到第二批产物。将两批产物合并，得到纯度大于99％的62.6g(71.2％)的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐。
制备实施例2
1,2-苯并异噻唑啉-3-酮钠盐的制备
向50℃的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮糊状物(85％重量/重量，100g，0.56mol)在300ml工业甲基化酒精中的经搅拌的悬浮液中滴加氢氧化钠溶液(50％重量/重量，57.0g，0.59mol)。将所得到的溶液浓缩至其原体积的大约75％，直到该溶液显示轻微混浊。使该混合物冷却，用丙酮(200ml)稀释，并将固体滤出。将该固体用2×50ml的丙酮清洗，通过抽吸干燥，然后在80℃下烘干。浓缩剩余滤液，分离出第二批晶体，将该晶体在100ml丙酮中浆料化，并按如上进行分离。将这两批晶体合并，得到纯度大于99％的91.2g(92％)的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮钠盐。
实施例1
N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备
向1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐(10.0g，63.7mmol)在丁酮(30ml)中的经搅拌的悬浮液中，滴加硫酸二甲酯(8.4g，6.4ml，66.9mmol)。将所得到的浆料在室温下搅拌90小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的烷基化超过96％。蒸发溶剂和在减压下蒸馏粗产物，得到合并的收率为77％的N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和3-甲氧基-1,2-苯并异噻唑，分离得到的N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的纯度为94％。N-烷基化物质与O-烷基化物质的比为90:10。
实施例2
N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮盐酸盐的制备
向1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐(10.0g，63.7mmol)在丙酮(30ml)中的经搅拌的悬浮液中，滴加硫酸二甲酯(8.4g，6.4ml，66.9mmol)。将所得到的浆料在室温下搅拌24小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的烷基化超过99.5％。将反应混合物用甲乙酮(30ml)稀释，过滤，并将固体残余物用2-丁酮(2×10ml)清洗。将滤液与清洗液合并，并滴加浓盐酸(37％重量/重量，10.0ml)。将所得到的N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮盐酸盐滤出，用戊烷(2×25ml)清洗，并在真空中干燥。将第二批N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮盐酸盐从滤液中分离，得到纯度大于99％的10.9g(85％)的合并产量。N-烷基化物质与O-烷基化物质的比为92.8:7.2。
实施例3
N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备
将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐(1.0g，6.4mmol)和1-溴丁烷(0.9g，6.7mmol)在DMF(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，再在60℃下搅拌2小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的烷基化超过94％。使该混合物冷却，并用水(10ml)稀释。将水相轻轻倒出，并用水(2×5ml)清洗所得到的油，得到粗产物，其为N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮与3-丁氧基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(比为79:21)的混合物。
实施例4
N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备
向1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐在THF(3ml/克的BIT盐)的经搅拌的悬浮液中，添加碘代甲烷(1.1摩尔当量)。将所得到的浆料在室温下搅拌72小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮锂盐的烷基化超过97％。使该混合物冷却，并分离出粗产物，该粗产物为N-甲基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮与3-甲氧基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(比为98.8:1.2)的混合物。
比较实施例1
N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备
将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮糊状物(85％重量/重量，20.0g，0.11mol)、碳酸钾(30.0g，0.22mol)和1-溴丁烷(16.9g，0.12mol)在乙腈(200ml)中的混合物在50℃下搅拌23小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的烷基化超过99％。使该混合物冷却，并用水(400ml)稀释。将水相轻轻倒出，并将析出的油用硫酸镁干燥，过滤，得到22.4g(96％)粗产物，该粗产物为N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮与3-丁氧基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(比为45:55)的混合物。在减压下蒸馏能够分离出纯度为95％的N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
比较实施例2
N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的制备
利用CN102807532中报道的过程制备N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮钠盐(1.0g，5.8mmol)与1-溴丁烷(2.0g，14.4mmol)在DMF(0.4g)中的混合物在85℃下搅拌5小时。HPLC分析表明，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮钠盐的烷基化超过99％。使该混合物冷却，并用10％的含水盐酸(10ml)稀释。将水相轻轻倒出，并用水(2×5ml)清洗所得到的油，得到0.9g(76％)粗产物，该粗产物为N-丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮与3-丁氧基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(比为56:44)的混合物。
从上述结果将可以看出，本发明的方法比其他方法对所希望的N-烷基化物质的选择性好。

Claims (12)

1.一种制备N-取代的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的方法，所述方法包括：使1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐与式R-X的化合物反应，其中R为C1-C8直链或支链烷基或苄基，且X为良好的离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中，X选自由Cl、Br、I、SO3Me、三氟甲磺酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、苯磺酰基和可以被1个或多个F原子取代的磺酸酯基组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中，R为甲基或正丁基。
4.如权利要求2所述的方法，其中，R为甲基或正丁基。
5.如权利要求1所述的方法，其中，R-X选自由碘代甲烷、硫酸二甲酯和溴代正丁烷组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，所述方法在选自由二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁酮、乙腈和丙酮组成的组的溶剂的存在下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐通过使氢氧化锂、1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和极性液体浆料化来制备。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐通过使氢氧化锂、1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和极性液体浆料化来制备。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述极性液体选自由乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、异丙醇、水及它们的混合物组成的组。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述极性液体为工业甲基化酒精。
11.如权利要求8所述的方法，其中，所述极性液体选自由乙醇、甲醇、丙酮、丁酮、异丙醇、水及它们的混合物组成的组。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述极性液体为工业甲基化酒精。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160518

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