CN104557800A - 2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 - Google Patents
2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104557800A CN104557800A CN201410854357.6A CN201410854357A CN104557800A CN 104557800 A CN104557800 A CN 104557800A CN 201410854357 A CN201410854357 A CN 201410854357A CN 104557800 A CN104557800 A CN 104557800A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- phenoxy group
- tetrahydrofuran
- thf
- tetrahydropyrans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用，属于农药合成领域。本发明设计的衍生物合成五氟磺草胺除草剂的新中间体。制备该类中间体不需要使用高毒性原料，且产物分离提纯方便、产物收率高、合成过程环境友好、合成成本低廉。利用该类中间体可方便地制备五氟磺草胺除草剂，具有良好的应用前景。本发明的该系列衍生物合成简便，与已有报道的五氟磺草胺中间体相比，合成工艺过程不需要使用低沸点剧毒原料氯甲基甲醚，提高了合成工艺的安全性，有利于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及一系列2-苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物及其制备方法和应用，属于农药合成领域。
背景技术
五氟磺草胺，化学名为：2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺，通用名为：Penoxsulam，商品名为：稻杰，CAS登录号为：219714-96-2，其结构式如下：
五氟磺草胺(Peoxsulam)是磺酰脲(胺)类除草剂的杰出代表，系由美国陶氏农科公司(D ow Agro Sciences)成功开发的苗后用除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)的活性而起作用。2004年9月正式注册登记于美国环境保护署，随后在美国南部水稻种植区推广应用，2008年进入我国。五氟磺草胺除草剂因具有除草范围广、作用时间长的优点而广受关注。
文献[Johnson,Timothy C.et al,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2009,17(12),4230-4240；Hamilton,Christopher Thomas,US20050215570]报道的五氟磺草胺的合成路线如下：
首先用氯甲基甲醚对原料间三氟甲基苯酚(1)进行保护，得到中间体2，然后在正丁基锂作用下进行硫醚化得到3，再通过后续反应得到五氟磺草胺。该路线中，中间体3的合成使用了剧毒低沸点试剂氯甲基甲醚，不利于工业化生产。
文献CN102001979A报道了制备中间体磺酰氯(5)的如下合成路线：
其中R＝甲基、苯基、2-甲基苯基、2,6-二甲基苯基。
其中，以化合物8与丁基锂反应，然后再与丙基二硫醚反应得到中间体9，收率89％。众所周知，在强亲核试剂(尤其是如丁基锂这类强亲核试剂)存在下，磺酸酯非常不稳定。权威文献[William E.Truce and Barry,VanGemert,Journal of the American Chemical Society,1978,100(17),5525-9]报道了(取代)苯磺酰氯与(取代)苯酚形成的磺酸酯很容易与正丁基锂发生亲核加成-消除反应，丁基锂进攻磺酰基生成砜，砜在该条件下还可以与磺酸酯进一步发生反应生成双砜。该文献报道的反应条件与CN102001979A几乎完全相同，实际实验结果也表明，CN102001979A报到的合成方法会产生相应的砜、酚及双砜等杂质，从而给后续的分离纯化带来困难。此外，CN102001979A方法在工业化放大应用过程中还存在反应区的温度控制难度大的问题，其反应状况将会比实验室条件下复杂许多。
文献CN103724353 A报道了如下合成路线：以2-氟-6-三氟甲基苯胺为起始原料，经取代、重氮化合成磺酰氯，然后再与咪唑7反应，得到五氟磺草胺。
该合成路线看似简短，但其中的重氮化反应过程会产生大量废水，使得其治污成本很高，加之起始原料2-氟-6-三氟甲基苯胺价格昂贵，自行制备困难(步骤多、收率低)，因此，以该路线制备五氟磺草胺，工业化应用价值很低。
因此，创新五氟磺草胺合成工艺，寻找一个合成简便、无需使用高毒试剂、分离纯化容易、具有工业化价值的中间体来合成五氟磺草胺，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是公开一类合成五氟磺草胺除草剂的新中间体。制备该类中间体不需要使用高毒性原料，且产物分离提纯方便、产物收率高、合成过程环境友好、合成成本低廉。利用该类中间体可方便地制备五氟磺草胺除草剂，具有良好的应用前景。
本发明公开的中间体具有如下通式(I)结构：
通式(I)中：R为氢、C1～C12烷基或取代烷基；n＝1或2。
以上述中间体(I)制备五氟磺草胺的反应路线如下：
化合物(I)在盐酸中水解制备相应酚的过程非常简便，在稀盐酸中室温搅拌即可得到几乎理论量的收率，后续的制备过程与文献报道的方法类似。
通式(I)2-苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物的合成路线如下(以n＝2,R＝CH2CH2CH3为例)：
以间三氟甲基苯酚为原料，通过二氢吡(呋)喃保护酚羟基，所得产物10再与丁基锂和相应二硫醚反应得到本发明的化合物(I)。该合成过程操作简便，收率高，所用的原料价廉易得。反应温度为室温到50℃，原料间三氟甲基苯酚(I)与2,3-二氢呋喃或3,4-二氢-2H-吡喃的 摩尔比为1:1～1:2，反应时间以TLC检测到原料间三氟甲基苯酚(I)消耗完为止，一般为8～12h。通过减压蒸馏就可以得到纯的中间体10。
第二步反应(形成硫醚)中，反应温度为-70℃～室温，摩尔比为化合物10:正丁基锂＝1:1～1:2，化合物10:二硫醚＝1:1～1:2，其它辅助试剂为催化量。该步反应只生成目标产物，未检测到任何副产物，说明该中间体以醚结构代替了其它文献中报道的磺酸酯结构，克服了磺酸酯中间体使反应复杂化的缺点。这一反应结果与理论推测一致：醚键化合物可在丁基锂环境条件中稳定存在，事实上商品化的丁基锂常以四氢呋喃(一种醚)为溶剂，这也是因为醚键在丁基锂环境中是稳定的。由于该步反应的产物单一，且收率较高，给工艺过程的分离提纯带来了显著的便利，通过减压蒸馏即可得到高纯度的(I)，HPLC纯度超过99％。
与文献报道的类似中间体相比，本发明公开的2-苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物结构新颖，合成原料价廉易得，所用的主要原料2,3-二氢呋喃或3,4-二氢-2H-吡喃属于常用的低毒原料，代替了文献报道中使用的高毒性易挥发原料氯甲基甲醚，从而为工业化应用解决了安全性难题。本发明公开的2-苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物与文献CN102001979A报道的相应中间体相比，制备过程中副产物产生量很少，后续的分离提纯非常简便，避免了杂质影响最终产品的质量(产品质量常常是药品生产过程中的关键要素)，并且有利于提高产物收率。
鉴于五氟磺草胺除草剂良好的市场表现和前景，本发明提出了一类用于合成五氟磺草胺的新型中间体，与现有的相应中间体相比，该类中间体合成原料易得、合成工艺过程尤其是分离提纯操作很简便、产物收率较高，合成工艺过程对环境友好，具有良好的应用价值和发展前景。
具体实施方式
实施例1：2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-1)
室温下，将10g间三氟甲基苯酚(61.69mmol)缓慢滴入溶有2,3-二氢呋喃(14mL)和无水氯化氢(0.15g)的1,4-二氧六环(30mL)中，搅拌过夜，反应液蒸干，向得到的残液中加入乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，有机层以无水硫酸钠干燥2h，然后过滤蒸干，减压蒸馏，得到化合物2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃13.31g，收率93％。1H NMR(400MH z,CDCl3)δ7.41-7.22(m,4H,Ar-H),5.49(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.82-3.74(m,2H,呋喃环氢),2.37-2.30(m,1H,呋喃环氢),2.41-2.32(m,1H,呋喃环氢),1.92-1.80(m,2H,呋喃环氢)；ESI-MS:233[M+H+]。
N2保护下，向2L反应瓶中加入2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(436mmol)、无水四氢呋喃(500mL)、TMEDA(67.8mL,449mmol)、DIEA(3.06mL,21.8mmol)，冷却到-70℃，缓慢向其中滴入正丁基锂的正己烷溶液(174mL,435mmol,2.5M)，内温保持在-60℃～-70℃， 加毕，反应体系缓慢升温至室温，并保温2.5h，然后冷却到-70℃，缓慢滴加入二甲基二硫醚(42.6mL,480mmol)，加毕，缓慢升温至室温，并维持18h，反应体系减压蒸干，以甲基叔丁基醚(700mL)稀释，并以水洗涤(400mL×3)，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，减压蒸馏得2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-1)，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.52(m,1H,呋喃环氢),2.55(s,3H,CH3),2.41-2.35(m,1H,呋喃环氢),2.23-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.94-1.83(m,2H,呋喃环氢)；ESI-MS:279[M+H+]。
实施例2：2-(2-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-2)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二乙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-2，收率89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.51(m,1H,呋喃环氢),2.85(q,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.42-2.36(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.94-1.84(m,2H,呋喃环氢),1.30(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:293[M+H+]。
实施例3：2-(2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-3)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二丙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-3，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.56(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.63-3.51(m,1H,呋喃环氢),2.83(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),1.63(m,2H,CH2),1.01(t,3H,CH3,J＝6.4Hz),2.41-2.32(m,1H,呋喃环氢),2.22-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.94-1.83(m,2H,呋喃环氢)；ESI-MS:307[M+H+]。
实施例4：2-(2-(丁硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-4)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-4，收率86％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.66-3.54(m,1H,呋喃环氢),2.90(t,2H,C H2,J＝6.4Hz),2.43-2.33(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H, 呋喃环氢),1.58(m,2H,CH2),1.42(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:321[M+H+]。
实施例5：2-(2-(戊硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-5)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-5，收率89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.65-3.52(m,1H,呋喃环氢),2.96(t,2H,C H2,J＝6.4Hz),2.43-2.32(m,1H,呋喃环氢),2.24-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.62(m,2H,CH2),1.31(m,2H,CH2),1.28(m,2H,CH2),0.92(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:335[M+H+]。
实施例6：2-(2-(已硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-6)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正己基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-6，收率90％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.65-3.52(m,1H,呋喃环氢),2.95(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.43-2.32(m,1H,呋喃环氢),2.24-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.61(m,2H,CH2),1.41(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,4H,2CH2),0.87(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:349[M+H+]。
实施例7：2-(2-(庚硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-7)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正庚基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-7，收率92％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.65-3.52(m,1H,呋喃环氢),2.95(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.41-2.30(m,1H,呋喃环氢),2.23-2.15(m,1H,呋喃环氢),1.98-1.86(m,2H,呋喃环氢),1.60(m,2H,CH2),1.42(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,6H,3CH2),0.89(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:363[M+H+]。
实施例8：2-(2-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-8)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正辛基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-8，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.84-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.65-3.52(m,1H,呋喃环氢),2.94(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.41-2.30(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.99-1.87(m,2H,呋喃环氢),1.61(m,2H,CH2),1.43(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,8H,4CH2),0.86(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:377[M+H+]。
实施例9：2-(2-(壬硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-9)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正壬基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-8，收率89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.56(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.82-3.71(m,1H,呋喃环氢),3.63-3.51(m,1H,呋喃环氢),2.93(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.40-2.29(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.99-1.87(m,2H,呋喃环氢),1.62(m,2H,CH2),1.41(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,10H,5CH2),0.87(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:391[M+H+]。
实施例10：2-(2-(癸硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-10)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正癸基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-10，收率88％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.56(t,J＝3.2H z,1H,呋喃环氢),3.82-3.71(m,1H,呋喃环氢),3.63-3.51(m,1H,呋喃环氢),2.94(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.40-2.29(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.16(m,1H,呋喃环氢),1.99-1.87(m,2H,呋喃环氢),1.65(m,2H,CH2),1.43(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,12H,6CH2),0.89(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:405[M+H+]。
实施例11：2-(2-(十一硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-11)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正十一烷基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-11，收率87％，1H N MR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.56(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.83-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.50(m,1H,呋喃环氢),2.96(t, 2H,CH2,J＝6.4Hz),2.40-2.29(m,1H,呋喃环氢),2.27-2.19(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.67(m,2H,CH2),1.45(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,14H,7CH2),0.88(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:419[M+H+]。
实施例12：2-(2-(十二硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(I-12)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二正十二烷基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物I-12，收率89％，1H N MR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.51(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.82-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.50(m,1H,呋喃环氢),2.93(t,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.40-2.28(m,1H,呋喃环氢),2.27-2.18(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.68(m,2H,CH2),1.46(m,2H,CH2),1.32-1.28(m,16H,8CH2),0.88(t,3H,CH3,J＝6.4Hz)；ESI-MS:433[M+H+]。
实施例13：2-((四氢呋喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚(I-13)
N2保护下，将2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(39mmol)、TMEDA(8.8mL,61mmol)、四氢呋喃35mL加入到反应瓶中，冷却到-20℃，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液61mL(1mol.L-1,61mmol)，加毕，室温搅拌1h，然后将反应液冷却到-60℃，加入硫磺粉1.9g(60mmol)，室温搅拌过夜。加入10％K2CO3溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，分去有机相，水相以盐酸酸化至pH＝1，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得黄色油状物，将该油状物溶解于90mL甲苯中，加入水27mL，锌粉3.4g，浓盐酸9mL，N2保护下回流2h，反应液冷却至室温，再次加入锌粉3.4g，浓盐酸9mL，N2保护下回流2h。分出有机相，用饱和食盐水洗涤至pH＝6，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色油状物2-((四氢呋喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚，收率79.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.08-7.02(m,2H,Ar-H),5.62(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),4.63(s,1H),3.82-3.72(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.50(m,1H,呋喃环氢),2.40-2.28(m,1H,呋喃环氢),2.27-2.18(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢).E SI-MS:265[M+H+]。
实施例14：2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-1)
室温下，将10g间三氟甲基苯酚(61.69mmol)缓慢滴入溶有3,4-二氢吡喃(14mL)和无水氯化氢(0.15g)的1,4-二氧六环(30mL)中，搅拌过夜，反应液蒸干，向得到的残液中加入乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，有机层以无水硫酸钠干燥2h，然后过滤蒸干，减 压蒸馏，得到化合物2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃14.30g，收率94％。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ7.41-7.21(m,4H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.92-3.84(m,1H,吡喃环氢),3.66-3.60(m,1H,吡喃环氢),2.08-1.57(m,6H,吡喃环氢)；ESI-MS:247[M+H+]。
N2保护下，向2L反应瓶中，加入2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(436mmol)、无水四氢呋喃(500mL)、TMEDA(67.8mL,449mmol)、DIEA(3.06mL,21.8mmol)，冷却到-70℃，缓慢向其中滴入正丁基锂的正己烷溶液(174mL,435mmol,2.5M)，内温保持在-60℃～-70℃，加毕，反应体系缓慢升温至室温，并保温2.5h，然后冷却到-70℃，缓慢滴加入二甲基二硫醚(42.6mL,480mmol)，加毕，缓慢升温至室温，并维持18h，反应体系减压蒸干，以甲基叔丁基醚(700mL)稀释，并以水洗涤(400mL×3)，有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，减压蒸馏得2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-1)，收率88％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.63(s,3H,CH3),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.55(m,4H,吡喃环氢)；ESI-MS:293[M+H+]。
实施例15：2-(2-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-2)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二乙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-2，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.81(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.55(m,4H,吡喃环氢)；1.30(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:307[M+H+]。
实施例16：2-(2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-3)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正丙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-3，收率87％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.55(m,6H,吡喃环氢，CH2)；1.01(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:321[M+H+]。
实施例17：2-(2-(丁硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-4)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-4，收率85％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18-7.10(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.46(m,8H,吡喃环氢，2CH2)；0.99(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:335[M+H+]。
实施例18：2-(2-(戊硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-5)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-5，收率90％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.47(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.85-3.76(m,1H,吡喃环氢),3.61-3.50(m,1H,吡喃环氢),2.86(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.11-2.05(m,1H,吡喃环氢),1.88-1.78(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.46(m,6H,吡喃环氢,CH2)；1.34-1.28(m,4H,CH2),0.91(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:349[M+H+]。
实施例19：2-(2-(己硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-6)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正己基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-6，收率88％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2CH 2)；1.37-1.25(m,4H,2CH2),0.90(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:363[M+H+]。
实施例20：2-(2-(庚硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-7)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正庚基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-7，收率90％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.11-2.05(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2CH 2)；1.36-1.24(m,6H,3CH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:377[M+H+]。
实施例21：2-(2-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-8)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正辛基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-8，收率92％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.85-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2C H2)；1.37-1.25(m,8H,4CH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:391[M+H+]。
实施例22：2-(2-(壬硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-9)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正壬基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-9，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2CH 2)；1.37-1.25(m,10H,5CH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:405[M+H+]。
实施例23：2-(2-(癸硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-10)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正癸基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-10，收率87％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.18-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.87-3.78(m,1H,吡喃环氢),3.61-3.50(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,CH2),2.13-2.07(m,1H,吡喃环氢),1.90-1.80(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2C H2)；1.37-1.25(m,12H,6CH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:419[M+H+]。
实施例24：2-(2-(十一硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-11)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正十一烷基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-11，收率89％，1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.84(q,J＝6.4Hz,2H,C H2),2.12-2.06(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.65-1.41(m,8H,吡喃环氢,2CH2)；1.37-1.25(m,14H,7CH2),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:433[M+H+]。
实施例25：2-(2-(十二硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-12)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二正十二烷基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物II-12，收率88％，1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.17-7.09(m,2H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.86-3.77(m,1H,吡喃环氢),3.62-3.51(m,1H,吡喃环氢),2.83(q,J＝6.4Hz,2H,C H2),2.14-2.07(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,8H,吡喃环氢,2CH2)；1.37-1.25(m,16H,8CH2),0.88(t,J＝6.4Hz,3H,CH3).ESI-MS:447[M+H+]。
实施例26：2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚(II-13)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例13的方法，得到2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚，收率80.4％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.15-7.04(m,2H,Ar-H),5.52(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.83-3.76(m,1H,吡喃环氢),3.61-3.50(m,1H,吡喃环氢),2.14-2.07(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,4H,吡喃环氢),ESI-MS:279[M+H+]。
实施例27：2-(2-(异丙基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(III-1)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二异丙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物III-1，收率86％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.15-7.04(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.88-3.79(m,1H,吡喃环氢),3.69-3.57(m,1H,吡喃环氢),2.82(heptet,J＝5.6Hz,1H),2.19-2.11(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,4H,吡喃环氢),1.28(d,J＝5.6Hz,6H)；ESI-MS:321[M+H+]。
实施例28：2-(2-(异丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(III-2)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二异丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物III-2，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.21-7.15(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.88-3.79(m,1H,吡喃环氢),3.69-3.57(m,1H,吡喃环氢),2.83(d,J＝5.6Hz,1H,CH),2. 19-2.11(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,2H,吡喃环氢,CH),1.64-1.40(m,4H,吡喃环氢),0.92(d,J＝6.4Hz,6H,CH3)；ESI-MS:335[M+H+]。
实施例29：2-(2-(仲丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(III-3)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二仲丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物III-3，收率89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.22-7.16(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.88-3.79(m,1H,吡喃环氢),3.69-3.57(m,1H,吡喃环氢),2.78(t×q,J＝5.6Hz,1H,CH),2.19-2.11(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,6H,吡喃环氢,CH 2),1.24(d,J＝5.6Hz,3H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)；ESI-MS:335[M+H+]。
实施例30：2-(2-(异戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(III-4)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二异戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物III-4，收率90％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.24-7.19(m,2H,Ar-H),5.57(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.85-3.76(m,1H,吡喃环氢),3.69-3.57(m,1H,吡喃环氢),2.88(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.18-2.11(m,1H,吡喃环氢),1.88-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,7H,吡喃环氢,CH,CH2),0.89(d,J＝6.4Hz,6H,CH3)；ESI-MS:349[M+H+]。
实施例31：2-(2-(仲戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(III-5)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃为原料，参照实施例14的方法，采用二仲戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物III-5，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.23-7.16(m,2H,Ar-H),5.59(t,J＝3.2Hz,1H,吡喃环氢),3.87-3.78(m,1H,吡喃环氢),3.69-3.57(m,1H,吡喃环氢),2.68(t×q,J＝5.6Hz,1H,CH),2.19-2.11(m,1H,吡喃环氢),1.89-1.79(m,1H,吡喃环氢),1.64-1.40(m,6H,吡喃环氢,C H2),1.22(d,J＝5.6Hz,3H),1.31(t×q,J＝5.6Hz,CH3),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)；ESI-MS:349[M+H+]。
实施例32：2-(2-(异丙基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(IV-1)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二异丙基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物IV-1，收率89％，1H NMR(4 00MHz,CDCl3)δ7.22(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.15-7.04(m,2H,Ar-H),5.59(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.86-3.75(m,1H,呋喃环氢),3.64-3.53(m,1H,呋喃环氢),2.86(hept et,J＝5.6Hz,1H),2.44-2.34(m,1H,呋喃环氢),2.23-2.18(m,1H,呋喃环氢),1.92-1.81(m,2H,呋喃环氢),1.25(d,J＝5.6Hz,6H,CH3)；ESI-MS:307[M+H+]。
实施例33：2-(2-(异丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(IV-2)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二异丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物IV-2，收率92％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.13-7.02(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2H z,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.66-3.54(m,1H,呋喃环氢),2.87(d,2H,CH2,J＝6.4Hz),2.43-2.33(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,3H,呋喃环氢,CH),0.89(d,6H,J＝6.4Hz,CH3)；ESI-MS:321[M+H+]。
实施例34：2-(2-(仲丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(IV-3)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二仲丁基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物IV-3，收率91％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.22-7.16(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2H z,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.66-3.54(m,1H,呋喃环氢),2.43-2.33(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),2.80(t×q,J＝5.6H z,1H,CH),1.23(d,J＝5.6Hz,3H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)；ESI-MS:321[M+H+]。
实施例35：2-(2-(异戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(IV-4)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下，采用二异戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物IV-4，收率89％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.24-7.19(m,2H,Ar-H),5.58(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.66-3.54(m,1H,呋喃环氢),2.88(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.43-2.33(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.65-1.56(m,3H,CH,CH2),0.89(d,J＝6.4Hz,6H,CH3)；ESI-MS:335[M+H+]。
实施例36：2-(2-(仲戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃(IV-5)
以2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃为原料，参照实施例1的方法，在正丁基锂作用下， 采用二仲戊基二硫醚进行反应(其它原料相同)，得到目标产物IV-5，收率87％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.21-7.15(m,2H,Ar-H),5.55(t,J＝3.2Hz,1H,呋喃环氢),3.85-3.73(m,1H,呋喃环氢),3.66-3.54(m,1H,呋喃环氢),2.88(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.65(t×q,J＝5.6Hz,1H,CH),2.42-2.31(m,1H,呋喃环氢),2.25-2.17(m,1H,呋喃环氢),1.97-1.85(m,2H,呋喃环氢),1.64-1.40(m,2H,CH2),1.22(d,J＝5.6Hz,3H),1.31(t×q,J＝5.6Hz,CH3),0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3)；ESI-MS:335[M+H+]。
实施例37：放大制备2-(2-(正丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-3)
室温下，用N2置换反应釜(2000L)中的空气，泵入溶有无水氯化氢(1.5Kg)和3,4-二氢吡喃(140L)的1,4-二氧六环(600L)，将100Kg间三氟甲基苯酚缓慢滴入该釜中，搅拌过夜，反应液蒸干，向得到的残液中泵入乙酸乙酯(300L)和饱和碳酸氢钠溶液(300L)，有机层以无水硫酸钠干燥2h，然后离心、母液蒸干，减压蒸馏，得到化合物2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃141.5Kg，收率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.21(m,4H,Ar-H),5.46(t,J＝3.1Hz,1H,吡喃环氢),3.92-3.84(m,1H,吡喃环氢),3.66-3.60(m,1H,吡喃环氢),2.08-1.57(m,6H,吡喃环氢)；E SI-MS:247[M+H+]
N2保护下，向2000L反应釜中，加入2-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(10.73Kg)、无水四氢呋喃(500L)、TMEDA(68L)、DIEA(3L)，冷却到-70℃，缓慢向其中滴入正丁基锂的正己烷溶液(175L,2.5M)，内温保持在-60℃～-70℃，加毕，反应体系缓慢升温至室温，并保温2.5h，然后冷却到-70℃，缓慢滴加入二丙基二硫醚(50L)，加毕，缓慢升温至室温，并维持18h，反应体系减压蒸干，以甲基叔丁基醚(700L)稀释，并以水洗涤(400L×3)，有机层以无水硫酸钠干燥，离心，母液蒸干，减压蒸馏得2-(2-(正丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(I I-3)，淡黄色油状物，收率89％。产物HPLC出峰保留时间以及核磁、质谱等特征与小试结果完全吻合。
实施例38：制备2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯
向500mL三口瓶中，加入2-(2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃(II-3)(32g,0.1mol)、95％乙醇250mL、浓盐酸2mL，加毕，室温搅拌12h，反应液蒸干，残余物加入10％NaHSO3溶液150mL搅拌2h，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干，得2-丙硫基-3-三氟甲基苯酚(4)，收率97％。，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d×d,J＝1.1,8.0Hz,1H),7.21(d×d,J＝1.1,8.0Hz,1H),2.69(t, J＝7.4Hz,2H),1.63(t×q,J＝7.4Hz,2H),1.0(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-MS:237[M+H+]。
向1000mL三口瓶中，加入2-丙基硫基-3-三氟甲基苯酚(23.60g,0.1mol)、二氟溴乙烷(18.85g,0.13mol)、无水碳酸钾(27.6g,0.2mol)、丙酮(500mL)，加热回流，TLC检测反应终点，原料酚反应完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗涤(50mL×2)，合并滤液，蒸干，所得产物在室温下用油泵真空干燥3h，得产品1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚，收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,2H),7.05(m,1H),6.20(t×t,J＝4.1,54.9Hz,1H),4.28(t×d,J＝4.2,12.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),1.54(t×q,J＝7.4Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；GC–MS(EI)m/z 300[M+],ESI-MS:301,302[M+H+]。
2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚(5.8g,19.3mmol)溶解于95％冰醋酸(25m L)中，并将此溶液加热到45℃，向此溶液中缓慢通入氯气，通的过程中，内温逐渐升高到55℃，氯气通毕(TLC监控反应终点)，溶液保温2h，减压回收醋酸，残余物中加入乙酸乙酯(150mL)和冰水(150mL)，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，得黄色油状物，以石油醚-乙酸乙酯(体积比3:1)重结晶，得浅黄色固体2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯，收率89％，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.42(d×t,J＝4.2,12.6Hz,2H),6.26(t×t,J＝4.2,54.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.4Hz,1H)； 13C NMR(75MHz,CDCl3),69.8(t,J＝31.0Hz),113.0(t,J＝241Hz),119.9,121.6(q,J＝7.2Hz),121.9(q,J＝273Hz),127.4,132.3,136.5,158.0.
采用同样的方法，以符合结构通式(I)，R为氢、C1～C12烷基或取代烷基，n＝1或2的其它化合物为原料，也可得到2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯，结果见下表：
实施例39：制备五氟磺草胺
100mL三口瓶中，加入5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(1.0g,5.1mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(1.66g,5.1mmol)、无水乙腈(15mL)，向反应体系中加入无水吡啶(0.82mL,10.2mmol)及无水DMSO(72μL,1.0mmol)。TLC检测反应终点，待 胺全部反应完之后，减压蒸除溶剂，残余物溶解于CH2Cl2(200mL)中，有机层依次以2N HCl(100mL)、H2O(2×100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压干燥，得黄色粉末，该粉末以甲基叔丁基醚(100mL)搅拌洗涤10h，过滤，滤饼50℃真空干燥，得产品五氟磺草胺，白色粉末状固体，收率71％，mp:223～224℃。产物结构确证为：1H NMR(DMSO-d6),δ11.88(s,1H),7.76(t,J＝8.2Hz,1H),7.63(m,3H),6.51(t×t,J＝4.2,54.9Hz,1H),4.47(t×d,J＝3.8,13.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.84(s,3H)；ESI–MS:m/z 482([M-H]-).
实施例40：放大制备五氟磺草胺
向1000L反应釜中，加入5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-2-胺(10Kg)、2-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯磺酰氯(16.6Kg)，泵入无水乙腈(150L)，向反应体系中加入无水吡啶(8.2L)及无水DMSO(720mL)，室温搅拌，TLC检测反应终点。待胺全部反应完之后，减压蒸除溶剂，残余物依次以2N HCl(1000L),H2O(2×1000L)搅拌洗涤，过滤出固体投入反应釜中，再加入到95％乙醇(250L)中回流2h，冷却至室温后，离心，得黄色粉末，该粉末以甲基叔丁基醚(100mL)搅拌洗涤10h，离心，滤饼50℃真空干燥4h，得产品五氟磺草胺，白色粉末状固体，收率70.1％，mp:223～224℃。产物结构确证为：1H NMR(DMSO-d6),δ11.88(s,1H),7.76(t,J＝8.2Hz,1H),7.63(m,3H),6.51(t×t,J＝4.2,54.9Hz,1H),4.47(t×d,J＝3.8,13.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.84(s,3H)；ESI–MS:m/z 482([M-H]-)。
Claims (7)
1.一种2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，其特征在于，为具有如结构通式(I)所示的化合物：
通式(I)中：R为氢、C1~C12烷基或取代烷基；n=1或2。
2.根据权利要求1所述的2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，其特征在于，所述的C1~C12烷基或取代烷基为直链烷基或在直链中任意位置带有支链的烷基。
3.根据权利要求1所述的2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，其特征在于，所述的n为1或2，即可以是五元环或六元环。
4.根据权利要求1所述的2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，其特征在于，所述的n为1或2，即可以使五元环或六元环。
5.根据权利要求1、2、3所述的2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，其特征在于，优选的化合物品种具体包括：
I-1：2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-2：2-(2-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-3：2-(2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-4：2-(2-(丁硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-5：2-(2-(戊硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-6：2-(2-(已硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-7：2-(2-(庚硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-8：2-(2-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-9：2-(2-(壬硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-10：2-(2-(癸硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-11：2-(2-(十一硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-12：2-(2-(十二硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
I-13：2-((四氢呋喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚
II-1：2-(2-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-2：2-(2-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-3：2-(2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-4：2-(2-(丁硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-5：2-(2-(戊硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-6：2-(2-(己硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-7：2-(2-(庚硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-8：2-(2-(辛硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-9：2-(2-(壬硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-10：2-(2-(癸硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-11：2-(2-(十一硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-12：2-(2-(十二硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
II-13：2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6-(三氟甲基)苯硫酚
III-1：2-(2-(异丙基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
III-2：2-(2-(异丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
III-3：2-(2-(仲丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
III-4：2-(2-(异戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
III-5：2-(2-(仲戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢吡喃
IV-1：2-(2-(异丙基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
IV-2：2-(2-(异丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
IV-3：2-(2-(仲丁基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
IV-4：2-(2-(异戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃
IV-5：2-(2-(仲戊基硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基)四氢呋喃。
6.权利要求1～5中所述的一系列化合物中任一化合物用于合成五氟磺草胺的应用。
7.2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物的合成的方法，按照下述步骤进行：以间三氟甲基苯酚为原料，通过二氢吡（呋）喃保护酚羟基，所得产物再与丁基锂和相应二硫醚反应得到2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物，反应温度为室温到50℃，原料间三氟甲基苯酚(I)与2,3-二氢呋喃或3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:1~1:2，反应时间以为8~12h；通过减压蒸馏就可以得到纯的中间体10；
第二步反应（形成硫醚）中，反应温度为-70℃~室温，摩尔比为化合物10:正丁基锂=1:1~1:2，化合物10:二硫醚=1:1~1:2，其它辅助试剂为催化量，通过减压蒸馏即可得到高纯度的(I)，HPLC纯度超过99%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410854357.6A CN104557800B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 2‑苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410854357.6A CN104557800B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 2‑苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104557800A true CN104557800A (zh) | 2015-04-29 |
| CN104557800B CN104557800B (zh) | 2017-04-26 |
Family
ID=53074973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410854357.6A Active CN104557800B (zh) | 2014-12-31 | 2014-12-31 | 2‑苯氧基四氢呋(吡)喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104557800B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294520A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-03 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺 |
| CN106518738A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-22 | 天津市津绿宝农药制造有限公司 | 一种五氟磺草胺中间体的制备方法 |
| CN108003076A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-05-08 | 淮安国瑞化工有限公司 | 一种在微结构反应器中制备2-（丙硫基）-3-（三氟甲基）苯酚的方法 |
| WO2018082456A1 (en) * | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Jiangsu Rotam Chemistry Co., Ltd | A novel form of penoxsulam, a process for its preparation and use of the same |
| CN110105251A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-09 | 苏州市泽宸贸易有限公司 | 一种邻硝基苯磺酰氯的工业化生产方法 |
| CN110590623A (zh) * | 2019-09-27 | 2019-12-20 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 连续流微通道反应器中制备6-取代-2-三氟甲基苯丙硫醚的方法 |
| CN110698363A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-01-17 | 杭州师范大学 | 一种2-（2,2-二氟乙氧基）-6-（三氟甲基）苯磺酰氯的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1075058C (zh) * | 1995-04-17 | 2001-11-21 | 住友精化株式会社 | 芳香族磺酰卤类的制备方法 |
| CN1436194A (zh) * | 2000-06-14 | 2003-08-13 | 美国陶氏益农公司 | 3－取代的苯丙三氟化物选择性去质子化和功能化的方法 |
| CN101838263A (zh) * | 2009-03-18 | 2010-09-22 | 中国药科大学 | 具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途 |
| CN102020647A (zh) * | 2010-11-18 | 2011-04-20 | 孙智华 | 1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-n-([1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法 |
| WO2014035872A1 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Tricyclic alkynes that interact with glucokinase regulatory protein |
-
2014
- 2014-12-31 CN CN201410854357.6A patent/CN104557800B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1075058C (zh) * | 1995-04-17 | 2001-11-21 | 住友精化株式会社 | 芳香族磺酰卤类的制备方法 |
| CN1436194A (zh) * | 2000-06-14 | 2003-08-13 | 美国陶氏益农公司 | 3－取代的苯丙三氟化物选择性去质子化和功能化的方法 |
| CN101838263A (zh) * | 2009-03-18 | 2010-09-22 | 中国药科大学 | 具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途 |
| CN102020647A (zh) * | 2010-11-18 | 2011-04-20 | 孙智华 | 1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-n-([1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法 |
| WO2014035872A1 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Tricyclic alkynes that interact with glucokinase regulatory protein |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| 《化学化工大辞典》编委会、化学工业出版社辞书编辑部编: "《化学化工大辞典（上、下册）》", 31 January 2003 * |
| D. BRADLEY G. WILLIAMS ET AL.: "Efficient tetrahydropyranyl and tetrahydrofuranyl protection/deprotection of alcohols and phenols with Al(OTf)3 as catalyst", 《TETRAHEDRON》 * |
| ELENA MARZI ET AL.: "Fluorophenols and (Trifluoromethyl)phenols as Substrates of Site-Slective Metalation Reactions: To Protect or not To Protect", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
| GREENE T. W.等著，华东理工大学有机化学教研组译: "《有机合成中的保护基》", 31 October 2004 * |
| J. R. FALCK ET AL.: "An economic and practical synthesis of the 2-tetrahydrofuranyl ether protective group", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| RACHID BAATI ET AL.: "A Convenient Synthesis of 2-Tetrahydrofuranyl Ethers", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| TIMOTHY C. JOHNSON ET AL.: "Penoxsulam—Structure–activity relationships of triazolopyrimidine sulfonamides", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105294520A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-03 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺 |
| CN106518738A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-22 | 天津市津绿宝农药制造有限公司 | 一种五氟磺草胺中间体的制备方法 |
| WO2018082456A1 (en) * | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Jiangsu Rotam Chemistry Co., Ltd | A novel form of penoxsulam, a process for its preparation and use of the same |
| CN108003076A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-05-08 | 淮安国瑞化工有限公司 | 一种在微结构反应器中制备2-（丙硫基）-3-（三氟甲基）苯酚的方法 |
| CN108003076B (zh) * | 2017-12-25 | 2019-03-05 | 淮安国瑞化工有限公司 | 一种在微结构反应器中制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法 |
| CN110698363A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-01-17 | 杭州师范大学 | 一种2-（2,2-二氟乙氧基）-6-（三氟甲基）苯磺酰氯的合成方法 |
| CN110105251A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-09 | 苏州市泽宸贸易有限公司 | 一种邻硝基苯磺酰氯的工业化生产方法 |
| CN110590623A (zh) * | 2019-09-27 | 2019-12-20 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 连续流微通道反应器中制备6-取代-2-三氟甲基苯丙硫醚的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104557800B (zh) | 2017-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104557800A (zh) | 2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 | |
| US10730838B2 (en) | Green preparation method for quinoline compounds | |
| CN110642798B (zh) | 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法 | |
| CN104230813A (zh) | 一类peg功能化的双咪唑阳离子温控离子液体及其制备方法和应用 | |
| CN110105319B (zh) | 一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的制备方法 | |
| US20180186753A1 (en) | Processes for the preparation of pesticidal compounds | |
| CN102250026A (zh) | 一种2,4,6-三（2,4-二羟基苯基）-1,3,5-三嗪的合成方法 | |
| CN107286121B (zh) | 四氯化钛作用下三羰基化合物缩合制备多取代呋喃化合物的方法 | |
| CN113372283A (zh) | 一种2-甲胺基-4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪的合成方法 | |
| CN104529889A (zh) | 一种杂环甲基化合物的脱水c-烷基化方法 | |
| CN104356110B (zh) | 一种硫诱导3,6‑芳香杂环不对称取代‑1,2,4,5‑四嗪化合物及其合成方法 | |
| CA2471310A1 (en) | An improved synthesis of ceftiofur intermediate | |
| CN110511193A (zh) | 一种α-酮硫代酰胺类化合物及其合成方法 | |
| CN101454282A (zh) | 杂环巯基化合物的生产方法 | |
| CN111018807B (zh) | 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 | |
| CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| EP0029202B1 (en) | Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same | |
| CN107556260B (zh) | 一种乙螨唑制备方法 | |
| CN105294556A (zh) | 一种制备孟鲁司特酸的方法 | |
| EP2937331B1 (en) | A process for preparing an intermediate of vitamin b1 | |
| CN107814757A (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
| CN112645863A (zh) | 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 | |
| CN103145643B (zh) | 一种氨基噻唑化合物的脱水烷基化方法 | |
| Cooke et al. | Fluorocarbonyltetrathiafulvalene: an effective building block for the production of tetrathiafulvalene esters and amides | |
| JP5448363B2 (ja) | 化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |