CN102020647A - 1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-n-([1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法 - Google Patents
1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-n-([1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法,包括如下步骤:以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料,合成式(Ⅲ)所示的化合物,然后合成式(Ⅱ)所示的化合物,最后合成式(Ⅰ)目标产物,本发明使二个酚醇对接形成醚,避免引入二氟乙氧基所需用昂贵且没有市场化的2,2-二氟溴乙烷作为试剂,在合成目标产物的过程中,除了使用3,5-二甲基吡啶及二甲基亚砜之外,使用了催化量的18冠6的冠醚,使反应时间和收率都得到改善。本发明简化了反应条件,优化合成工艺,提高反应收率,降低生产成本,从而大大提高合成效果。反应通式如下:
Description
技术领域
本发明涉及1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法。
背景技术
1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺(penoxsulam),其化学结构如下:
1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)所开发的苗后用除草剂,它是三唑并嘧啶磺酰胺除草剂,通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)而起作用。
作为稻田用广谱除革剂,可有效防除稗草(包括对敌稗、二氯喹啉酸及抗乙酰辅酶A羧化酶具抗性的稗草)、千金子以及一年生莎草科杂草,并对众多阔叶杂草有效,如沼生异蕊花(Heteranthera limosa)、鲤肠(Eclipta prostrata)、田菁(Sesbania exaltata)、竹节花(Commelina diffusa)、鸭舌草(Monochoria vaginalis)等。同时,其亦可防除稻田中抗苄嘧磺隆杂草,且对许多阔叶及莎草科杂草与稗草等具有残留活性,为目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种。
1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)在1999年的美国专利所揭示(US5858924),该专利中所涉及的1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是通过价格昂贵且市场化程度不高的6-三氟甲基-2-氟苯胺为原料出发制备6-三氟甲基-2-氟苯磺酰氯的;在陶氏公司另二份专利(US20050215570和US20020037811)中分别提到了用甲氧基亚甲基氯作酚羟基保护基的合成方法,但二氟乙氧基的引入,需用昂贵且没有市场化的2,2-二氟溴乙烷作为试剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法,包括如下步骤:以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料,合成式(Ⅲ)所示的化合物,然后合成式(Ⅱ)所示的化合物,最后合成式(Ⅰ)目标产物,反应通式如下:
优选的,以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料,合成式(Ⅲ)所示的化合物的方法,包括如下步骤:在氮气保护下,将三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、四氢呋喃 (THF)、二氟乙醇和2-硫丙基-3三氟甲基苯酚在5~50℃反应0.5~24小时,然后从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的化合物,式(Ⅳ)所示的化合物的化学名称为-2-硫丙基-3三氟甲基苯酚,各个组分的重量比为:
三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯=1∶0.5~1,优选的为,三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯=1∶0.6~0.7;
三苯基磷∶二氟乙醇=1∶0.2~0.6,优选的为,三苯基磷∶二氟乙醇=1∶0.3~0.4;
三苯基磷∶式(Ⅳ)所示的化合物=1∶0.3~0.7,优选的为,三苯基磷∶二氟乙醇=1∶0.45~0.55;
三苯基磷与四氢呋喃的重量体积比为:0.1~0.5g/ml,优选的为0.2~0.3g/ml;
所述的式(Ⅳ)所示的化合物,可以采用Timothy C.Johnson,Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)4230-4240文献报道的方法进行制备,或可以采用式(Ⅴ)所示的化合物为起始原料进行制备,制备方法,包括如下步骤:
将式(Ⅴ)所示的化合物-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚溶于甲醇,加入重量浓度为10~35%的盐酸,加热到0~35℃,反应5~35h,然后从反应产物中收集式(Ⅳ)所示的化合物,收率为95%;
(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚与甲醇的重量体积比为:0.1~0.5g/ml,优选的为0.15~0.20g/ml;
(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚与盐酸的重量体积比为:0.05~0.5g/3ml,优选的为0.1~0.3g/ml;
反应通式如下:
式(Ⅴ)所示的化合物,可以采用Timothy C.Johnson,Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法进行制备,或可以采用式(Ⅵ)所示的化合物进行制备,制备方法包括如下步骤:
在氮气保护下,将式(Ⅵ)所示的化合物-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯溶于THF,然后加入四甲基乙二胺和二异丙胺,降温到0~-100℃,缓慢滴加丁基锂环己烷溶液,反应0.5~5h,再滴加二丙基二硫醚,0~50℃反应0~10小时,然后从反应产物中收集式(Ⅴ)所示的化合物,收率70%;
式(Ⅵ)所示的化合物与THF的重量体积比为0.1~0.3g/ml,优选为0.15~0.2g/ml;
式(Ⅵ)所示的化合物与四甲基乙二胺的重量体积比为0.5~3g/ml,优选为1~2g/ml;
式(Ⅵ)所示的化合物与二异丙胺的重量体积比为36g/1.3ml;20~35g/ml,优选为25~30g/ml;
式(Ⅵ)所示的化合物与丁基锂的重量体积比为0.2~0.7g/ml,优选为0.4~0.5g/ml;
式(Ⅵ)所示的化合物与二丙基二硫醚的重量体积比为1~2g/ml;
丁基锂环己烷溶液的密度为0.1~0.2g/mL;
反应通式如下:
式(Ⅵ)所示的化合物,可以采用Timothy C.Johnson,Bioorganic & Medicinal Chemistry文 献报道的方法进行制备,或可以采用间三氟甲基苯酚进行制备,制备方法包括如下步骤:
间三氟甲基苯酚、二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺混合搅拌,0~50℃下,加入氯甲氧基甲醚反应0.5~24小时,然后收集68℃的稳定馏分,收率72%。
间三氟甲基苯酚与二氯甲烷的重量体积比为0.10~0.25g/ml,优选的为0.15~0.20g/ml;
间三氟甲基苯酚与N,N-二异丙基乙胺的重量体积比为0.2~0.6g/ml,优选为0.3~0.5g/ml;
间三氟甲基苯酚与氯甲氧基甲醚的重量体积比为0.5~1.5g/ml,优选为0.8~1.0g/ml;
反应通式如下:
由式(Ⅲ)所示的化合物合成式(Ⅱ)所示的化合物,最后合成式(Ⅰ)目标产物的方法,是常规的,可以采用Timothy C.Johnson,Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法,或者包括如下的方法步骤:
(1)将化合物(III)溶于重量浓度为80~90%的甲酸中,以1~3g/分钟的速度在搅拌下通入氯气,反应温度为35-40℃,反应0.5~1.5小时,将反应温度降至5~23℃,将重量浓度为5~20%的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液,在-20~20℃下,加入水沉淀,然后从反应产物中收集式(Ⅱ)所示的化合物,产率为95%,可直接用于下一步反应;
化合物(III)与所述的甲酸的重量体积比为0.15~0.3g/ml,优选的为0.2~0.3g/ml;化合物(III)与所述的亚硫酸氢钠的水溶液的重量比为1.5~3∶1,优选的为2~2.5∶1;
氯气的通入量为化合物(III)摩尔量的50~90%;
(2)将化合物VII和化合物II的乙腈溶液,在室温下,加入3,5-二甲基吡啶、18冠6和二甲基亚砜,室温反应0~6小时,然后从反应产物中收集式(Ⅰ)目标产物,收率90%。
化合物II与化合物VII的重量比为1.2~2∶1,优选的为1.5~1.8∶1;
化合物II与3,5-二甲基吡啶的重量比为0.8~1∶1;
化合物II与二甲基亚砜的重量比为150~180∶1,优选的为160~170∶1,
化合物II与乙腈的重量体积比为0.5~1g/ml;
化合物II与18冠6的重量体积比为28~40g/ml,优选的为30~35g/ml;
化合物VII的结构通式如下:
化合物VII可采用Timothy C.Johnson,Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法进行制备,反应通式如下:
本发明的方法,在反应中,采用了Mitsunobu反应的手段使二个酚醇对接形成醚,从而避免了引入二氟乙氧基所需用昂贵且没有市场化的2,2-二氟溴乙烷作为试剂,在合成目标产物的过程中,除了使用3,5-二甲基吡啶及二甲基亚砜之外,使用了催化量的18冠6的冠醚,使反应时间和收率都得到改善。本发明的方法,通过合成1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的中间体(2-(2,2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯基丙基硫醚),简化了反应条件,优化合成工艺,提高反应收率,降低生产成本,从而大大提高1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三氮唑[1,5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的合成效果。
具体实施方式
实施例1
1 化合物VI的合成
取500ml的三颈反应器,放入搅拌子,加入40g间三氟甲基苯酚,加入210ml二氯甲烷,加入100ml的N,N-二异丙基乙胺,搅拌。在冰浴下,取46ml氯甲氧基甲醚,用恒压滴液漏斗缓慢滴加。滴加时颜色由绿色变为黄色,最后变为橙紫色,有雾产生。滴完,每隔一段时间,利用紫外灯,用硅胶板点板跟踪反应,发现反应较慢,室温搅拌过夜。之后把二氯甲烷减压蒸发掉,再用油泵减压蒸馏,收集68℃的稳定馏分。得产物36.7g,收率72%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(m,1H),7.31-7.23(m,3H),5.23(s,2H),3.51(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:157.5,132.1,129.9,123.8,119.5,118.5,113.3,94.5,56.0.
2 化合物V的合成
取500ml的三颈瓶,在氮气保护下,将36g的1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯溶于200ml的新制THF。再加入29ml的四甲基乙二胺和1.3ml的二异丙胺。用丙酮浴,在液氮的冷却下,降温到-80℃,此时溶液颜色为淡黄色。取73.4ml的丁基锂(丁基锂溶于环己烷,密度2.5mol/L),在-80℃下,缓慢滴加丁基锂,滴加黄色加深,加完变为紫红色。在此温度下,保温反应2h。之后取30.4ml的二丙基二硫醚,在-80℃缓慢滴加到反应器中,逐渐变黄,最后变为棕黄色。点板跟踪反应,发现反应较慢,室温搅拌过夜。之后,用1000ml的分液漏斗萃取,加入200ml的乙醚,分3次分别加入200ml的水洗涤,乙醚层用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压蒸发溶剂。蒸馏,用分馏柱蒸馏,收集69-72℃/2mmHg的馏分。得到34g的产物,收率70%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(m,3H),5.32(s,2H),3.55(s,3H),2.89(t,j=7.2Hz,2H),1.57(m,2H),0.99(t,j=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.2,134.8,129.0,123.8,123.0,120.8,118.3,95.1,56.4,37.0,22.9,13.4.
3 化合物IV的合成
取一个250ml的反应器,里面装有搅拌子,将15g的(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚溶于80ml的甲醇,加入3ml的浓盐酸,加热到35℃,搅拌。板跟踪反应,反应时间为35h,停止反应。蒸发溶剂,把甲醇蒸发掉。之后用乙酸乙酯 和水萃取。取有机层,用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂,得无色液体12g,收率为95%。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(s,1H),7.39(m,1H),7.29(d,j=8Hz,1H),7.23(d,j=8Hz,1H),2.72(t,j=7.2Hz,2H),1.65(m,2H),1.02(t,j=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:158.7,134.8,130.7,124.9,118.6,118.3,117.4,39.3,23.0,13.4.
4.1 化合物III的合成-1
取一个250ml的反应瓶,在氮气保护下,将20g的三苯基磷和14g的DEAD放入反应器中,加80ml的THF,搅拌5min,之后加入6.5g的二氟乙醇。搅拌10min。之后再加10g的2-硫丙基-3三氟甲基苯酚。搅拌过夜。点板观察反应,DEAD会很快反应掉,和三苯基磷生成中间体。反应结束后发现三苯基磷的点还有,还有少许的原料点。原料因为含有酚羟基,显酸性,所以可以用碱洗掉。加入稀浓度的氢氧化钠搅拌5min,加乙酸乙酯进行萃取。之后,有机层再用水萃取2次,之后用稀浓度的盐酸调成酸性,再用碳酸氢钠洗成中性。之后有机层用无水硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂,得到无色透明的液体10.7g。产率为85%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(m,2H),7.08(m,1H),6.22(m,1H),4.30(m,2H),2.88(t,j=7.2Hz,2H),1.55(m,2H),0.98(t,j=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.5,135.4,129.1,124.8,124.3,122.1,116.1,113.4,68.4,36.9,22.9,13.2.
4.2 化合物III的合成-2
取一个250ml的反应瓶,在氮气保护下,将20g的三苯基磷和20g的DEAD放入反应器中,加400ml的THF,搅拌5min,之后加入12g的二氟乙醇。搅拌10min。之后再加14g的2-硫丙基-3三氟甲基苯酚。搅拌过夜。点板观察反应,DEAD会很快反应掉,和三苯基磷生成中间体。反应结束后发现三苯基磷的点还有,还有少许的原料点。原料因为含有酚羟基,显酸性,所以可以用碱洗掉。加入稀浓度的氢氧化钠搅拌5min,加乙酸乙酯进行萃取。之后,有机层再用水萃取2次,之后用稀浓度的盐酸调成酸性,再用碳酸氢钠洗成中性。之后有机层用无水硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂,得到无色透明的液体10.7g。产率为85%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(m,2H),7.08(m,1H),6.22(m,1H),4.30(m,2H),2.88(t,j=7.2Hz,2H),1.55(m,2H),0.98(t,j=7.2Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:159.5,135.4,129.1,124.8,124.3,122.1,116.1,113.4,68.4,36.9,22.9,13.2.
5 化合物II的合成
在配有搅拌及温度计的2L的反应瓶中,将130克(0.396moles)的化合物III溶于600ml的88%的甲酸中,氯气以2克/分钟的速度在搅拌下通入,反应液温度控制在35-40℃,氯气的通入量为化合物(III)摩尔量的70%;反应将进行1.5小时后,将反应温度降至23℃,将63克11%的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液,有白色固体产生, 在5℃下,将250ml的水加入混合液中,充分沉淀,过滤,得到的白色固体溶液乙酸乙酯,无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂,得到白色结晶性粉末135克,产率为95%,纯度为95%,可直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(t,j=8Hz,1H),7.64(d,j=8Hz,1H),7.43(d,j=8Hz,1H),6.29(m,1H),4.48(m,2H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:157.9,136.1,132.4,129.9,123.1,120.4,112.8,69.8,30.8.
6 Penoxsulam(I)的合成
将19.5克(0.1moles)化合物VII和32.5克(0.1moles)化合物II溶解于45ml的乙腈中,在室温下,加入34克(0.32moles)的3,5-二甲基吡啶,1ml的18冠6和0.2克的二甲基亚砜,室温搅拌5小时,点样显示化合物VII完全消失,加入2N的盐酸100ml搅拌30分钟,过滤,得到白色结晶性粉末46克,纯度98%,收率90%。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.87(s,1H),7.78(m,1H),7.64(m,2H),7.59(s,1H),6.52(m,1H),4.51(m,2H),4.06(s,3H),3.86(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO)δ:158.4,156.9,148.7,144.4,139.8,134.9,130.0,124.8,121.8,124.6,121.5,120.5,114.5,69.1,57.8,56.3。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料,合成式(Ⅲ)所示的化合物的方法,包括如下步骤:在氮气保护下,将三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯、四氢呋喃、二氟乙醇和2-硫丙基-3三氟甲基苯酚反应,然后从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,反应温度为5~50℃,反应时间为0.5~24小时。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,各个组分的重量比为:
三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯=1∶0.5~1;
三苯基磷∶二氟乙醇=1∶0.2~0.6;
三苯基磷∶式(Ⅳ)所示的化合物=1∶0.3~0.7;
三苯基磷与四氢呋喃的重量体积比为:0.1~0.5g/ml。
6.根据权利要求1~4任一项所述的方法,其特征在于,式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法,包括如下步骤:在氮气保护下,将式(Ⅵ)所示的化合物-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯溶于THF,然后加入四甲基乙二胺和二异丙胺,降温到0~-100℃,滴加丁基锂环己烷溶液,反应0.5~5h,再滴加二丙基二硫醚,0~50℃反应0~10小时,然后从反应产物中收集式(Ⅴ)所示的化合物,反应通式如下:
7.根据权利要求1~4任一项所述的方法,其特征在于,式(Ⅵ)所示的化合物的制备方法,包括如下步骤:间三氟甲基苯酚、二氯甲烷和N,N-二异丙基乙胺混合搅拌,0~50℃下,加入氯甲氧基甲醚反应0.5~24小时,然后收集68℃的馏分,反应通式如下:
8.根据权利要求1~4任一项所述的方法,其特征在于,由式(Ⅲ)所示的化合物合成式(Ⅱ)所示的化合物,最后合成式(Ⅰ)目标产物的方法,包括如下步骤:
(1)将化合物(III)溶于重量浓度为80~90%的甲酸中,以1~3g/分钟的速度在搅拌下通入氯气,反应温度为35-40℃,反应0.5~1.5小时,将反应温度降至5~23℃,将重量浓度为5~20%的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液,在-20~20℃下,加入水沉淀,然后从反应产物中收集式(Ⅱ)所示的化合物;
(2)将化合物VII和化合物II的乙腈溶液,在室温下,加入3,5-二甲基吡啶、18冠6和二甲基亚砜,室温反应0~6小时,然后从反应产物中收集式(Ⅰ)目标产物;
化合物VII的结构通式如下:
反应通式如下:
。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,化合物(III)与所述的甲酸的重量体积比为0.15~0.3g/ml;
化合物(III)与所述的亚硫酸氢钠的水溶液的重量比为1.5~3∶1;
氯气的通入量为化合物(III)摩尔量的50~90%;
化合物II与化合物VII的重量比为1.2~2∶1;
化合物II与3,5-二甲基吡啶的重量比为0.8~1∶1;
化合物II与二甲基亚砜的重量比为150~180∶1,
化合物II与乙腈的重量体积比为0.5~1g/ml;
化合物II与18冠6的重量体积比为28~40g/ml。
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