CN101402622B

CN101402622B - 4,6,4'-三羟基-3',5'-二甲氧基橙酮及衍生物的合成和应用

Info

Publication number: CN101402622B
Application number: CN200810153170A
Authority: CN
Inventors: 徐效华; 张敏; 崔艳; 谢龙观; 孔垂华
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2008-11-20
Filing date: 2008-11-20
Publication date: 2012-09-19
Anticipated expiration: 2028-11-20
Also published as: CN101402622A

Abstract

本发明涉及4,6,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基橙酮及其衍生物的合成及在抑制杂草方面的应用。结构通式为(I)的化合物，R代表H、C₁-C₅的烷基、C₂-C₆烯基、C₆-C₁₀的芳基、C₇-C₁₁的苄基或C₂-C₆的羧基，Het代表3,5-二甲氧基-4-羟基苯基或3,5-二甲氧基-4-苄氧基苯基。以间苯三酚为起始原料，一步合成关键中间体苯并呋喃酮，通过其与芳醛在碱溶液中羟醛缩合；或进一步再与卤代物反应。本发明具有优良的除草活性，并且合成方法简单、经济，并且这类化合物可做为先导化合物，设计开发出安全高效的除草剂，为开发新型除草剂提供崭新的领域。

Description

4,6,4'-三羟基-3',5'-二甲氧基橙酮及衍生物的合成和应用

技术领域

本发明涉及一类橙酮类化合物的合成方法及其用途，具体地说是4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮及衍生物的化学合成及其在抑制杂草方面的应用。

背景技术

橙酮(aurones)是苯酚类天然产物和黄酮的同分异构体，属于苯并呋喃的衍生物。橙酮类化合物具有广泛的生物活性，抗炎镇痛[Orzalesi，H.；etc.DE 2829619，1979-01-25]、抑制细胞增殖、抗肿瘤、免疫抑制[Markaverich，B.；etc.WO 9117749，1991-11-28]、抑制醛糖还原酶、缓解和治疗糖尿病综合症[Takahashi，H.；etc.JP 09241165，1997-09-16]、抗衰老[Takahashi，H.；etc.JP 11130672，1995-05-18]等。

4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮是5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮的同分异构体，后者是从化感品种水稻Oryza sativa L.(PI312777)中分离得到的一种次生代谢物，经生物活性测试表明其有明显的抑制农田稗草、异型莎草和碎米莎草生长和阻止稻瘟霉和立枯丝核菌的孢子萌发的作用(CN 101239960A)。利用5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮的化感作用可以在不向系统引入难降解的化学物质的情况下，有效抑制稻田杂草，提高水稻产量，从而避免施用农药造成的残留所引发的一系列难以解决的问题，促进农业的可持续性发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮及衍生物的合成和应用。在相同条件下，具有比5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮更优异的化感活性，并且这类化合物可做为先导化合物，设计开发出安全高效的除草剂，为开发新型除草剂提供崭新的领域。本发明通过一种简单的合成方法从间苯三酚一步合成中间体苯并呋喃酮，无需纯化即可用于下一步的反应，省却了文献中所述的分离提纯的步骤[CN 1475487A；Bolek，D.；etc.J.Heterocyclic Chem.，2005，42，1399-1403]，再通过苯并呋喃酮和芳醛在碱溶液中羟醛缩合，或进一步再与卤代物反应便实现了目标化合物的合成。

本发明提供的4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮及其衍生物具有结构通式(I)的化合物，或及其农业上可接受的盐：

其中，R代表H，烷基、烯基，芳基、苄基、羧基等；Het代表下述的取代或未取代的基团，它们分别为苯环、吡啶环、吡喃环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、噻唑环、哒嗪环或嘧啶环等。

优选地，R代表H、C₁-C₅的烷基、C₂-C₆烯基、C₆-C₁₀的芳基、C₇-C₁₁的苄基或C₂-C₆的羧基，Het代表3，5-二甲氧基-4-羟基苯基或3，5-二甲氧基-4-苄氧基苯基。

本发明还可制成农药组合物，含有上述的化合物或其农业上可接受的盐作为活性成分以及农业上可接受的载体，作为农用除草剂，用于抑制农田杂草。

本发明包括上述化合物农业上可接受的盐为钠盐或钾盐。

本发明4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮类衍生物的制备方法包括如下步骤：

1)以间苯三酚A和1.6摩尔当量的氯乙腈B为起始原料，以氯化锌为催化剂，在溶剂中与氯化氢气体反应得化合物C。反应温度为-10～0℃，反应时间为6～96小时；所说的溶剂为乙醚。

化合物C直接经水解、关环得化合物D；反应温度为100℃，反应时间6～10小时。

反应通式如下：

2)化合物D与1.2摩尔当量的芳醛在碱和溶剂作用下得到通式(I)(R＝H)的化合物。

所说的溶剂为乙醇水溶液，碱为氢氧化钠，反应温度为室温，反应时间为5～7天。

反应通式如下：

3)4，6-二羟基橙酮(I)(R＝H)在溶剂中与3.0摩尔当量的卤代物反应0.5～6小时，获得产物4，6-二取代氧基橙酮(I)(R≠H)。

所说的溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种，反应温度为室温。

反应通式如下：

将具有结构通式(I)(R＝H)的化合物与碱在室温条件下进行反应，即获得本发明所说的化合物的盐，所说的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。

本发明的3，5-二甲氧基-4-苄氧基芳甲醛的制备包括如下步骤：

紫丁香酸E与1.2摩尔当量的苄氯F在NaOH的乙醇溶液作用下回流2～5小时，再通过稀盐酸酸化得化合物G。化合物G在1.2摩尔当量NaBH₄的THF溶液中，室温搅拌2～6小时还原为苄醇H。H再经1.5摩尔当量的PCC氧化为芳醛I，溶剂为二氯甲烷。

反应通式如下：

本发明以间苯三酚为起始原料，一步合成关键中间体苯并呋喃酮，且无需纯化即可用于下一步的反应，省却了文献中所述的分离提纯的步骤[CN 1475487A，Bolek，D.；etc.J.Heterocyclic Chem.，2005，42，1399-1403]。通过苯并呋喃酮与芳醛在碱溶液中羟醛缩合；或进一步再与卤代物反应，便实现了目标化合物的合成。本发明提供的4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮及衍生物在相同条件下，具有比5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮更优异的化感活性，具有优良的除草活性，并且合成方法简单、经济，并且这类化合物可做为先导化合物，设计开发出安全高效的除草剂，为开发新型除草剂提供崭新的领域。

具体实施方式

实施例1

4，6，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基橙酮的合成

5.00g(39.6mmol)无水间苯三酚(A)、4.0mL(63.0mmol)氯乙腈(B)溶于165mL干燥的乙醚，冰盐浴冷却至0℃以下，搅拌下加入2.70g熔融氯化锌，接着通入干燥的氯化氢气体2h，然后将反应瓶密封于冰箱中放置1d，继续通氯化氢气体2h，再于冰箱中放置3d，析出桔色固体C，过滤，滤饼用无水乙醚洗两次，然后用适量的热水溶解转移至圆底烧瓶，并剧烈回流6h，冷却、过滤得红色固体D4.92g，产率74.6％。

相关数据如下：¹H NMR(300MHz，50％DMSO-d₆，50％CDCl₃)δ：4.50(s，2H，CH₂)，5.95(dd，J₁＝9.3Hz，J₂＝1.5Hz，2H，Ar-H)，10.19(br s，1H，OH)，10.27(br s，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，50％DMSO-d₆，50％CDCl₃)δ：74.6，90.2，96.3，102.6，157.3，167.8，175.5，194.2.

0.50g(3.0mmol)4，6-二羟基-3(2H)-苯并呋喃酮(D)，0.66g(3.6mmol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和1.5mL 95％乙醇混合均匀后，缓慢加入6.0mL 10％的NaOH溶液，然后剧烈摇动片刻，室温放置4d，用1.0mol/L的盐酸酸化，再于室温放置2d，析出固体，过滤，粗产品用乙醇重结晶，得黄色固体0.86g，产率86.1％。

相关数据如下：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.87(s，6H，2×OCH₃)，6.19(d，J＝1.6Hz，1H，5-H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H，7-H)，6.98(s，1H，＝CH)，7.31(s，2H，2’6’-H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ：56.0(2C)，90.7，97.6，103.0，108.4(2C)，110.1，122.9，137.2，146.4，147.5(2C)，157.8，167.2，167.3，180.5.HRMS calcd for[C₁₇H₁₄O₇+H]⁺：331.0812，Found331.0816.

实施例2

4，6-二羟基-3’，5’-二甲氧基-4’-苄氧基橙酮的合成

将10.00g(50.5mmol)紫丁香酸(E)溶于50mL 95％乙醇中，加入17.4mL(60.6mmol)苄氯(F)和26mL2mol/L的NaOH溶液，搅拌，升温至回流，接着向上述溶液中缓慢滴加40mL 5mol/L的NaOH溶液，反应2h。浓缩反应液至原来的一半，稀盐酸酸化，析出黄色固体，抽滤，用水洗涤三次(3×10mL)，干燥，95％乙醇重结晶，得白色晶体G12.82g，产率90.8％。

相关数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.89(s，6H，2×OCH₃)，5.12(s，2H，OCH₂)，7.30～7.48(m，5H，ArH)，7.36(s，2H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：56.4，75.2，107.6，124.5，128.3，128.4，128.7，137.5，142.0，153.5，172.1。

将5.00g(17.4mmol)化合物G溶于40mL THF中，将其缓慢滴加到由0.79g(20.9mmol)NaBH₄和35mL THF组成的溶液中，室温搅拌，直至没有气体放出。将碘液(2.20gI₂溶于35mL THF中)缓慢地滴加到上述反应液中，直至没有气体产生，继续反应2h，完毕，滴加9mL 3mol/L的HCl。反应液用乙醚萃取，萃取液用3mol/L的NaOH溶液洗涤三次(15mL×3)、饱和NaCl溶液洗涤一次，无水MgSO₄干燥，浓缩，硅胶柱层析得淡黄色油状物H4.06g，产率85.3％。

相关数据如下：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.79(s，6H，OCH₃)，4.57(s，2H，CH ₂OH)，4.98(s，2H，OCH₂)，6.55(s，2H，ArH)，7.31～7.50(m，5H，ArH)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：56.3，65.5，75.3，104.0，128.1，128.4，128.7，136.3，137.1，138.0。

向100mL圆底烧瓶里加入2.40g(11.1mmol)PCC(氯铬酸吡啶盐酸盐)和20mL干燥二氯甲烷，搅拌，得橙红色混浊液，再向其中依次加入2.40g硅胶、2.00g(7.3mmol)苄醇H的二氯甲烷(6mL)的溶液，反应20min，加入20mL无水乙醚，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤三次。浓缩滤液，快速柱层析，得无色油状液体I1.43g，产率71.7％。

相关数据如下：H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.88(s，6H，OCH₃)，5.12(s，2H，OCH₂)，7.10(s，2H，ArH)，7.31～7.48(m，5H，ArH)，9.84(s，1H，CHO)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：56.4，75.2，106.9，128.3，128.4，128.6，132.1，137.4，142.6，154.2，191.4。

0.33g(2.0mmol)化合物D，0.65g(2.4mmol)3，5-二甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(I)和1.0mL 95％乙醇混合均匀后，缓慢加入4.0mL 10％NaOH溶液，然后剧烈摇动片刻，室温放置4d，用1.0mol/L的盐酸酸化，再于室温放置2d，析出固体，过滤，粗产品用乙醇重结晶，得黄色固体0.731g，产率86.8％。

相关数据如下：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：3.81(s，6H，2×OCH₃)，4.94(s，2H，CH₂O)6.06(m，1H，5-H)，6.22(m，1H，7-H)，6.56(s，1H，＝CH)，7.24(s，2H，2’6’-H)，7.28～7.44(m，5H，ArH)，10.86(br s，1H，OH)，10.96(br s，1H，OH)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ：56.7，74.7，91.4，98.4，103.2，109.3，110.0，128.5，128.6，128.8，138.1，138.3，147.8，153.8，159.0，168.0，168.4，179.7.HRMS calcd for[C₂₄H₂₀O₇+H]⁺：420.1209，found 421.1282.

实施例3

4，6-二羟基-2’，3’-二甲氧基橙酮的合成

用0.60g(3.6mmol)2，3-二甲氧基苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛按照实施例1的方法制备得到4，6-二羟基-2’，3’-二甲氧基橙酮，收率86.2％。

相关数据如下：¹H NMR(300MHz，50％DMSO-d₆，50％CDCl₃)δ：3.87(s，3H，OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，6.11～6.16(m，1H，5-H)，6.18～6.26(m，1H，7-H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.04(s，1H，＝CH)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，10.08(br s，1H，OH)，10.42(br s，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，50％DMSO-d₆，50％CDCl₃)δ：55.4，60.8，90.7，97.7，102.3，102.4，102.8，113.1，122.4，123.7，126.2，147.9，148.3，152.2，158.0，167.5，180.2.HRMS calcd for[C₁₇H₁₄O₆+H]⁺：315.0863，found 315.0869.

实施例4

4，6-二羟基-2’-氟橙酮的合成

用0.45g(3.6mmol)2-氟苯甲醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛按照实施例1的方法制备得到4，6-二羟基-2’-氟橙酮，收率88.3％。

相关数据如下：¹H NMR(400MHz，80％DMSO-d₆，20％CDCl₃)δ：6.05～6.11(m，1H，5-H)，6.14～6.21(m，1H，7-H)，6.63(s，1H，＝CH)，7.16～7.22(m，1H，ArH)，7.24～7.28(m，1H，ArH)，7.32～7.41(m，1H，ArH)，8.15(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，10.81(br s，1H，OH)，10.89(br s，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，80％DMSO-d₆，20％CDCl₃)δ：90.7，97.9，98.3，102.4，115.3，120.2，124.6，130.6，130.9，148.8，158.4，160.4，167.7，167.8，178.9.¹⁹F NMR(400MHz，80％DMSO-d₆，20％CDCl₃)δ：-116.087.HRMS calcd for[C₁₅H₉FO₄-H]^-：271.0412，found 271.0410.

实施例5

4，6-二甲氧基-2’-氟橙酮的合成

将6mmol碘甲烷与2mmol4，6-二羟基-2’-氟橙酮溶解在10mL丙酮中，加入7mmol无水碳酸钾，室温反应5h，除去溶剂，向其中加入水，析出淡黄色固体，过滤、干燥，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得目标化合物4，6-二甲氧基-2’-氟橙酮，收率78.2％。

相关数据如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.92(s，3H，OCH₃)，3.96(s，3H，OCH₃)，6.06～6.19(m，1H，5-H)，6.33～6.43(m，1H，7-H)，7.05(s，1H，＝CH)，7.08～7.34(m，3H，ArH)，8.15～8.32(m，1H，ArH)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：56.1，56.2，89.4，94.2，101.8，105.2，115.6，120.8，124.3，130.8，131.5，148.7，159.6，161.4，169.0，169.1，180.3.¹⁹F NMR(400MHz，CDCl₃)δ：-114.233.HRMS calcd for[C₁₇H₁₃FO₄+Na]⁺：323.0690，found 323.0685.

实施例6

参考文献[徐效华等，CN 101239960，2008-08-13]研究不同浓度下化合物的化感抑草活性。

盆栽法：50粒稗草种子均匀播入含150g水稻土的盆(5cm×7cm)中，待出苗后，每盆间苗至10株，并向盆中施入设定浓度的4，6-二羟基-3’，5’-二甲氧基-4’-苄氧基橙酮(实施例2)和5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮的DMF溶液，空白则只加蒸馏水。将其放入培养箱在25±1℃和12h光照条件下生长14d。幼苗收获后，从根苗分界处剪切，地上部在80℃，24h条件下干燥后称取干重。

处理的不同浓度的溶液分别设置3个重复，抑制率为在相同条件下施药样相对于空白样幼苗干重抑制的百分数，来表示药效。结果见表1。

表1实施例2和5，7，4’-三羟基-3’，5’-二甲氧基黄酮对稗草抑制率(％)

Claims

1.一种4，6-二羟基橙酮及衍生物，其特征在于它是下述化合物：

4，6-二羟基-3’，5’-二甲氧基-4’-苄氧基橙酮

4，6-二羟基-2’，3-’二甲氧基橙酮

4，6-二羟基-2’-氟橙酮

4，6-二甲氧基-2’-氟橙酮。

2.一种权利要求1所述的橙酮及衍生物的钠盐或钾盐。

3.一种农药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的橙酮及衍生物或其农业上可接受的盐作为活性成分以及农业上可接受的载体。

4.权利要求1所述的橙酮及衍生物或其农业上可接受的盐用于农用除草剂抑制农田杂草的应用。

5.权利要求1所述的橙酮及衍生物或其农业上可接受的盐用于抑制稻田杂草的应用。