CN102516219A - 卤代多羟基山酮衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，涉及通式Ⅰ所示的溴代、氯代多羟基口山酮类化合物和衍生物的制备方法及其用途。本发明的通式如（I）所示，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5R6、R7、R8具有在说明书中给出的含义。体外抗糖尿病活性实验表明，本发明所述的化合物显示了良好的活性，可进一步研制开发为新型治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的药物。
Ⅰ
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及新型卤素羟基山酮类（双苯吡酮类）衍生物的制备及其用途，具体涉及新的卤素、羟基、烷氧基山酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
山酮的骨架属于含氧杂环，是藤黄属植物中鉴于文献报道最多的一类化合物，其基本母核主要有以下几种：简单异戊烯基取代的山酮类、吡喃并山酮类、呋喃并山酮类、双山酮类以及笼状多异戊烯基山酮类化合物，其中取代基多为羟基、甲氧基、烷基和链状异戊烯基。
对于大多数山酮化合物来说，在其母核上出现酚性官能团经常表现出广泛的生物或药理活性。
(1) 止痛作用：从P.cyparissias分离得到的1,7-二羟基-2,3-二甲氧基山酮，具有抑制由乙酸诱发的腹部痉挛作用。
(2) 抗真菌活性：从P.nyikensis中分离得到的1,7-二羟基-4-甲氧基山酮和1,7-二羟基-3,5,6-三甲氧基山酮具有抑制植物病原真菌的作用，其抗真菌活性的大小与A环和C环上羟基数目有关，如果羟基被烷基取代，则活性降低，且烷基侧链越长，活性越低。
(3) 单胺氧化酶(MAO)抑制作用：一般来说，1,3,5,8-和1,3,7,8-取代类型的山酮具有单胺氧化酶(MAO)抑制作用。以5-羟色胺和β-苯乙胺分别作为A型和B型MAO的相对特异性底物，而以1,3-二羟基-7-甲氧基山酮和其3-O-葡萄糖苷为A型MAO和B型MAO的非选择性抑制剂，两者的抑制作用与相应底物属于完全竞争性抑制，并且苷元具有更好的抑制作用。
我们前期体外抗糖尿病及其并发症的活性筛选研究发现，具有山酮母核结构的天然产物芒果苷具有很好的抑制α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）及晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products, AGEs）生成的活性。基于其为碳苷水溶性、脂溶性都不理想，并根据山酮母核的活性，通过化学合成设计并合成了一种以卤素作为主要取代基团的新型的山酮衍生物，活性表明部分合成产物有望作为治疗或辅助性治疗糖尿病及并发症的药物。
发明内容
本发明的目的是提供卤素、羟基、烷氧基或苄基山酮类化合物及其制剂在制药领域的应用，特别是在防治糖尿病及糖尿病并发症药物中的应用。
本发明中化合物的结构如通式（Ⅰ）所示：式中R2（或R7）为卤素或C1-C10烷氧基，R1、R3 、R4、R5、R6、R8 为C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基，羟基、氢、卤素、苄基氧基，其中在R1、R2、R3 、R4、R5、R6、R7 、R8 中至少有一个是羟基或烷氧基或苄基氧基。
通式Ⅰ
本发明优选如下化合物：
R2为氯或溴；
R1 ，R3 为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C4的烷氧基，C3-C6的环烷氧基；
或R1，R3中至少有一个为羟基或C1~C4的烷氧基或苄基氧基；
R4~R6，R7，R8为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
或R4~R6，R7(或R2)，R8中至少有一个为羟基或C1~C10的烷氧基，C3-C10环烷氧基或苄基氧基。
本发明还优选如下化合物：
R7为氯或溴；
R1 ,R3为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C4的烷氧基，C3-C6的环烷氧基；
或R1，R3中至少有一个为羟基或C1~C4的烷氧基或苄基氧基；
R4~R6， R2，R8为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
或R4~R6， R2，R8中至少有一个为羟基或C1~C10的烷氧基，C3-C10环烷氧基或苄基氧基。
按照本发明，特别优选的式Ⅰ的卤代多羟基口山酮衍生物包括：
2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮
2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮
2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四丙氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四丙氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
3,4,5,6-四正丁氧基山酮
3,4,5,6-四异丁氧基山酮
3,4,5,6-四乙氧基山酮
3,4,5,6-四甲氧基山酮
3,4,5,6-四苄氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮
7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙氧基山酮
2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮
2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮
本发明中化合物的合成方法可通过如下技术方案予以实施：
以邻甲氧基苯甲酸为起始原料，进行卤化，再酰化，与多甲氧基苯进行Friedel-Crafts缩合反应生成相应的二苯甲酮中间体，再环合得到二苯甲酮，脱甲基化得到多羟基山酮，最后进行衍生化。每步过程条理清晰，反应条件较温和，便于实验控制和结构确定。
下面合成路线描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购，实施案例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
（1）2-氯(溴)-3,4,5,6-四羟基山酮的制备方法包括如下步骤：
2-氯(溴)-3,4,5,6-四羟基山酮的制备：
a. 2,3,4-三甲氧基苯甲酸与NCS(NBS)在室温下反应，生成中间体2
b. 中间体2与氯化亚砜进行酰氯化，得到中间体3
c. 中间体3和1,2,3-三甲氧基苯进行Friedel-Crafts缩合反应生成中间体4
d. 中间体4在碱性条件下环合得到中间体5
e. 中间体5在酸性条件下脱甲基得到中间体6和7
2-氯(溴)-3,4,5,6-四羟基山酮的衍生化：
f. 中间体6在碱性条件下，生成2-氯(溴)-3,4,5,6-四异丁氧基山酮
g. 中间体6在碱性条件下，生成2-氯(溴)-3,4,5,6-四乙氧基山酮
h. 中间体6在碱性条件下，生成2-氯(溴)-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
7-氯(溴)-6-甲氧基-3,4,5-三羟基山酮的衍生化与上述类似。
本发明具体步骤如下：
a：2,3,4-三甲氧基苯甲酸在乙腈或THF中与NCS(NBS)反应，温度为25~45℃，NCS(NBS)的用量为1.05~1.12倍，反应结束后，蒸出乙腈，得到中间体2。
步骤b：在溶剂中，中间体2与与氯化亚砜进行酰氯化，反应结束蒸出溶剂，得到粉红色固体中间体3。
步骤c：中间体3和1,2,3-三甲氧基苯在冰水浴条件下，分批次加入无水AlCl3，内温＜5℃或将中间体3与无水AlCl3在乙醚中混匀，滴加1,2,3-三甲氧基的乙醚溶液，反应完全后，将反应液倒入HCl中搅拌，EA萃取，截原点，浓缩，得黄色油状物，甲醇重结晶得到中间体4。
步骤d：中间体4在K2CO3甲醇水溶液环合得到中间体5；环合反应缩合剂有KOH甲醇水溶液，NaOH甲醇水溶液，K2CO3甲醇水溶液，三乙胺水溶液，回流时间2.5~12h不等。
步骤e：中间体5在氢碘酸/苯酚的条件下回流5h,得到中间体6；脱甲基试剂有氢溴酸/冰醋酸，氢碘酸/苯酚，无水AlCl3/甲苯，根据反应时间的长短得到不同程度的去甲基化产物。
步骤f, g, h：中间体6在DMF为溶剂，K2CO3为缚酸剂与溴代异（正）丁烷(溴乙烷)进行衍生化反应。
具体实施方式
实施例1 2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮的合成
（1）5-氯-2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制备
2,3,4-三甲氧基苯甲酸2.12g(0.01mol)置于100ml两口瓶中，加入1.4g NCS和15ml乙腈，氩气保护下，35℃搅拌直至反应完全。反应结束后，蒸出乙腈，用乙酸乙酯稀释，加水萃取，水层再有EA萃取三次，合并有机层上无水硫酸钠干燥柱，浓缩得针状晶体，经质谱确认为5-氯-2,3,4-三甲氧基苯甲酸。
（2）5-氯-2-羟基-2′,3,4,3′4′-五甲氧基二苯甲酮的制备
称取5-氯-2,3,4-三甲氧基苯甲酸2.2g(0.009mol)置于100ml两口瓶中，加入25ml甲苯，氩气保护下滴加4mlSOCl2，回流3小时，蒸出甲苯，得粉红色固体。
上述酰氯在搅拌下加入30ml处理过的乙醚和1,2,3-三甲氧基苯1.66g(0.0099mol)，冰水浴和氩气保护下分批次加入摩尔质量为3.3倍量的无水AlCl3，内温低于5℃，加入AlCl3时会逐渐出现絮状物，搅拌一会出现分层现象，冰水浴继续搅拌直至原料完全反应完，展开剂为二氯甲烷。反应完全后，将反应液倒入2M HCl中搅拌，EA萃取，有机层用水反复萃取三次，合并有机层截原点，浓缩得红色针状晶体，用甲醇重结晶，得类白色粒状晶体，经ESI-MS确认为5-氯-2-羟基-2′,3,4,3′4′-五甲氧基二苯甲酮。
（3) 2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮的合成
将上述得到的氯代二苯甲酮置于100ml圆底瓶中加入10ml甲醇和30ml蒸馏水，搅拌下加入2.0g K2CO3，反应液由黄色变为黄绿色，回流2h，有白色絮状物出现，UV检测直至反应完全，抽滤，得白色层状固体，经ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 350.0
1H-NMR (CDCl3)：δ：8.10（1H, s），δ：8.07（1H, d, J=9.0Hz），δ：7.05(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.10(12H, s)
实施例2 制备2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮
称取5.0g苯酚置于100ml两口瓶，加热45℃至熔融，加入2-氯-3,4,5,6-四甲氧基口山酮0.5g(0.0014mol)使其完全溶解，滴加8ml HI，回流5h，反应过程中有固体析出，UV检测直至反应完全，抽滤，得土黄色固体，经ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮。
ESI-MS (m/z): 293.9
1H-NMR (CD3OD):δ：7.70(1H, s)，δ：7.65(1H, d, J=9.0Hz)，δ：6.93(1H, d, J=9.0Hz)
实施例3 制备2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮
将0.1g(0.00034mol) 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.4ml溴乙烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得白色絮状固体，反应液为浅黄色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得白色片层状固体。通过制备薄层，ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 406.1
1H-NMR (CDCl3):δ：8.09(1H, s)，δ：8.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.01(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.30(8H, m)，δ：1.51(12H)
实施例4 制备2-氯-3,4,5,6-四丙氧基山酮
将0.1g(0.00034mol) 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.4ml 1-溴丙烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.1g KI，70℃下搅拌，反应4h反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得白色絮状固体。，反应液为浅黄色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得白色片层状固体。通过制备薄层，ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四丙氧基山酮。
ESI-MS(m/z): 462.9
1H-NMR (CDCl3):δ：7.12(1H, s)，δ：7.08(1H, d, J=9.0Hz)，δ：6.48(1H, d, J=9.0Hz)，δ：3.95(8H, d)，δ：1.75(8H, m)，δ：0.96(12H, m)
实施例5 制备2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮
将0.1g(0.00034mol) 5-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，2.0ml溴代异丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入1g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为棕绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得黄色油状物。通过柱层析分离纯化，以石油醚：乙酸乙酯=20:1进行洗脱，得到类白色固体，经ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 518.3
1H-NMR (CDCl3):δ：8.08(1H, s)，δ：8.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.00(1H, d, J=9.0Hz)，δ：3.95(8H, d)，δ：2.20(4H, m)，δ：1.10(24H, m)
实施例6 制备7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
同理，7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮的制备同上，也是UV检测时为下面的蓝色斑点，极性变大，通过柱色谱分离纯化，经ESI-MS和1H-NMR确认为7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 476.2
1H-NMR (CDCl3):δ：8.08(1H, s)，δ：8.05(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：3.99 (9H, m)，δ：2.19(3H, m)，δ：1.11(18H, m)
实施例7 制备2-氯-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
将0.1g(0.00034mol) 5-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.8ml溴代正丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入1g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为黄色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得黄色油状物。通过柱色谱分离纯化，以石油醚：乙酸乙酯=20:1进行洗脱，得到类白色固体，经ESI-MS确认为2-氯-3,4,5,6-四正丁氧基山酮。
ESI-MS(m/z):518.3
1H-NMR(CDCl3):δ：8.03(1H, s)，δ：8.01(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.01(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.21(8H, m) 为，δ：1.86(8H, m)，δ：1.58(8H, m) ，δ：1.02(12H, m)
实施例8 制备7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮
同理，7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三正丁基山酮的制备同上，也是UV检测时为下面的蓝色斑点，极性变大，通过制备薄层，ESI-MS确认为7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮。
通过柱色谱分离纯化，采用200~300目硅胶，依次用100:0，50:1，20:1，10:1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，最后用乙酸乙酯洗脱，每8~10ml收集，浓缩得纯产品，总收率为30.7%。
ESI-MS(m/z):476.3
1H-NMR(CDCl3):δ：8.08(1H, s)，δ：8.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.02(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.22(6H, m)，δ：4.01(3H, s)，δ：1.85(6H, m)，δ1.58(6H, m)，δ：1.02(9H, t)
实施例9 制备2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮的合成
(1) 5-溴-2,3,4-三甲氧基苯甲酸的制备
称2,3,4-三甲氧基苯甲酸2.12g(0.01mol)置于100ml两口瓶中，加入2.0g NBS和15ml乙腈，氩气保护下，35℃搅拌直至反应完全。反应结束后，蒸出乙腈，用乙酸乙酯稀释，加水萃取，水层再有EA萃取三次，合并有机层上无水硫酸钠干燥柱，浓缩得针状晶体，经质谱确认为5-溴-2,3,4-三甲氧基苯甲酸。
(2) 5-溴-2-羟基-2′,3,4,3′,4′-五甲氧基二苯甲酮的制备
称取5-溴-2,3,4-三甲氧基苯甲酸2.5g(0.0086mol)置于100ml两口瓶中，加入25ml甲苯，氩气保护下滴加4ml SOCl2，回流3小时，蒸出甲苯，冷却得红色固体。
上述酰氯在搅拌下加入30ml处理过的乙醚，冰水浴和氩气保护下加入摩尔质量为3.3倍量的无水AlCl3，内温低于5℃，将1,2,3-三甲氧基苯1.66g(0.0099mol)溶解于10ml乙醚中，滴加，搅拌一会出现分层现象，冰水浴继续搅拌直至原料完全反应完，展开剂为二氯甲烷。反应完全后，将反应液倒入2M HCl中搅拌，EA萃取，有机层用水反复萃取三次，合并有机层截原点，浓缩得深红色针状晶体，用甲醇重结晶，得乳白色粒状晶体，经ESI-MS确认为5-溴-2-羟基-2′,3,4,3′4′-五甲氧基二苯甲酮。
(3) 2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮的合成
将上述得到的溴代二苯甲酮置于100ml圆底瓶中加入10ml甲醇和30ml蒸馏水，搅拌下加入2.0g K2CO3，反应液由黄色变为黄绿色，回流2h，有白色絮状物出现，UV检测直至反应完全，抽滤，得白色层状固体，经ESI-MS和1H-NMR确认为2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 394.0
1H-NMR (CDCl3):δ：8.28(1H, s)，δ：8.09(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.05(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.10((12H, s)
实施例10 制备2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮
称取5.0g苯酚置于100ml两口瓶中，加热至45℃使其熔融，加入5-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮0.5g(0.0013mol)使其完全溶解，滴加7.5ml HI，回流5h，反应过程中有固体析出，UV检测直至反应完全，抽滤，得土黄色固体，经ESI-MS和1H-NMR确认为2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮。
ESI-MS (m/z): 337.9
1H-NMR (CD3OD):δ：7.89(1H, s)，δ：7.66(1H, d, J=9.0Hz)，δ：6.94(1H, d, J=9.0Hz)
实施例11 制备2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮
将0.1g(0.0003mol) 2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.2ml溴乙烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入1g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为棕绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。通过柱色谱分离纯化，采用200~300目硅胶，依次用100:0，50:1，20:1，10:1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，最后用乙酸乙酯洗脱，每8~10ml收集，浓缩得纯产品，经ESI-MS和1H-NMR确认为2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮。
ESI-MS (m/z):450.0
1H-NMR (CDCl3):δ：8.27(1H, s)，δ：8.04(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.01(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.29 (8H, m)，δ：1.51(12H，t)
实施例12 制备7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙氧基山酮
同理，7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙基山酮的制备、分离纯化同上。
ESI-MS (m/z):436.0
1H-NMR (CDCl3): δ：8.27（1H, s），δ：8.07（1H, d, J=9.0Hz），δ：7.03（1H, d, J=9.0Hz），δ：4.30（6H, m)，δ：4.02 (3H, s)，δ：1.52 (9H, m)
实施例13 制备2-溴-3,4,5,6-四丙氧基山酮
将0.1g(0.0003mol) 2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.2ml 1-溴丙烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入1g K2CO3 和0.1g KI，70℃下搅拌，反应4h，反应液为棕绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。通过柱色谱分离纯化，采用200~300目硅胶，依次用50:1，20:1，10:1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，最后用乙酸乙酯洗脱，每8~10ml收集，浓缩得纯产品，经ESI-MS确认为2-溴-3,4,5,6-四丙氧基山酮。
ESI-MS (m/z):506.1
1H-NMR (CDCl3):δ：7.28（1H, s），δ：7.15（1H, d, J=9.0Hz），δ：6.75（1H, d, J=9.0Hz），δ：3.84（8H, d)，δ：1.82（8H, m），δ：1.09（12H, m）
实施例14 制备2-溴-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
将0.3g(0.0009mol) 2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮，20mlDMF，6.0ml溴代正丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入4g K2CO3 和0.4g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液由棕红色变为粉色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得黄色油状物后析出少量粒状固体。通过柱色谱分离纯化，经ESI-MS和1H-NMR确认为2-溴-3,4,5,6-四正丁氧基山酮。
ESI-MS(m/z):564.3
1H-NMR(CDCl3)：δ：8.26(1H, s)，δ：8.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.02(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.20(8H, t)，δ：1.88(8H, m)，δ：1.60(8H, m)，δ：1.02(12H, t)
实施例15 制备7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三正丁基山酮
同理，7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三正丁基山酮的制备同上。通过柱色谱分离纯化，采用200~300目硅胶，依次用100:0，50:1，20:1，10:1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，最后用乙酸乙酯洗脱，每8~10ml收集，浓缩得纯产品。
ESI-MS(m/z):521.2
1H-NMR(CDCl3):δ：8.27(1H, s)，δ：8.07(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.03(1H, d, J=9.0Hz)，δ：4.24(6H, m)，δ：4.02(3H, s)，δ：1.86(6H, m)，δ：1.57(6H, m)，δ：1.03(9H, t)
实施例16 3,4,5,6-四甲氧基口山酮的合成
（1）2-羟基-2′,3,4,3′,4′-五甲氧基二苯甲酮的制备
称取2,3,4–三甲氧基苯甲酸10.6g(0.05mol) ，用120ml无水甲苯将其溶解 ，在氩气保护下滴加18ml SOCl2，回流3h，回收甲苯，得到酰氯。
上述酰氯在搅拌下，加入1,2,3-三甲氧基苯7.6g，无水乙醚150ml，冰水浴内温控制在0℃以下，氩气保护下分批次加入无水AlCl3 20g(0.15mol) ，转移至25℃油浴锅中搅拌过夜，后升温至回流，TLC跟踪反应，二氯甲烷为展开剂。反应完毕，萃取分离棕色有机层，将有机层倒入200ml 10%HCl中，二氯甲烷萃取，水层有二氯甲烷洗三次，合并有机层，截原点，并用无水硫酸钠干燥，浓缩，回收溶剂，得黄色油状物，TLC检查为两个点，经柱色谱分离，得黄绿色晶体，经质谱确认为产品2-羟基-2′,3,4,3′4′-五甲氧基二苯甲酮。
（2）3,4,5,6-四甲氧基山酮的合成
将上步得到的二苯甲酮10.54g(0.03mol) ，100ml甲醇和50ml蒸馏水置于500ml三颈瓶中，搅拌下加入无水K2CO3 12.5g，反应液逐渐变澄清，回流4h，出现絮状白色固体，补加20ml甲醇，TLC跟踪，二氯甲烷为展开剂，直至反应完全，UV灯下为亮蓝色暗斑。将反应混合物用2M HCl 调pH至2~3，产生大量白色固体，由于晶型过碎，不易抽滤，加二氯甲烷将其溶解，萃取，水层用二氯甲烷洗三次，合并有机相，上柱子截原点，浓缩，回收溶剂，得到白色固体，甲醇重结晶，得白色固体，经ESI-MS和1H-NMR确认为3,4,5,6-四甲氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 316.1
1H-NMR (CDCl3):δ:8.08（2H, d, J=9.0Hz），δ:7.02（2H, d, J=9.0Hz），δ:4.06（6H, s）
实施例17 制备3,4,5,6-四羟基山酮
将30g苯酚置于100ml的两口瓶内，氩气保护下加热至45℃，熔融状态下加入2.0g(0.0063mol) 3,4,5,6-四甲氧基山酮，滴加20ml HI，滴加完毕，反应液为橘红色，回流6h，有固体逐渐析出，TLC跟踪，直至完全反应，展开剂为CH2Cl2:MeOH=3:1 加3滴冰醋酸。反应结束，冷却，将析出固体抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，直至滤液无色，干燥，粗品用甲醇重结晶，得土黄色固体粉末，经ESI-MS和1H-NMR确认结构为3,4,5,6-四羟基山酮。
ESI-MS (m/z): 259.9
1H-NMR (CD3OD):δ：7.66（2H, d, J=9.0Hz），δ：6.92（2H, d, J=9.0Hz）
实施例18 制备3,4,5,6-四正丁氧基山酮
将0.1g(0.00038mol) 3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，2ml溴代正丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.2g KI，85℃下搅拌，反应1h，反应液为棕绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得棕色油状物。通过柱层色谱分离纯化，得到透明块状晶体，经ESI-MS和1H-NMR确认为3,4,5,6-四正丁氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 484.4
1H-NMR (CDCl3):δ：8.04（2H, d, J=9.0Hz），δ：6.98（2H, d, J=9.0Hz），δ：4.18（8H, m），δ：1.87(8H, m)，δ：1.58 (8H, m)，δ：1.03（12H, t）
实施例19 3,4,5,6-四异丁氧基口山酮的合成
将0.2g(0.00077mol) 3,4,5,6-四羟基山酮，20mlDMF，4ml溴代异丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入4g K2CO3 和0.4g KI，85℃下搅拌，反应3h，反应液为棕黑色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得棕色油状物。通过柱色谱分离纯化，得到透明针状晶体，经ESI-MS和1H-NMR确认为3,4,5,6-四异丁氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 484.3
1H-NMR (CDCl3):δ：8.03（2H, d, J=6.0Hz），δ：6.98（2H, d, J=6.0Hz），δ：3.94（8H, d, J=6.0Hz），δ：2.21(4H, m)，δ：1.12（24H, d, J=3.0Hz）
实施例20 3,4,5,6-四乙氧基山酮的合成
将0.1g(0.00038mol) 3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，1.4ml溴乙烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为棕绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得到片层状白色固体，经ESI-MS和1H-NMR确认为3,4,5,6-四乙氧基山酮。
ESI-MS (m/z): 372.3
1H-NMR (CDCl3):δ：8.04（2H, d, J=9.0Hz），δ：6.98（2H, d, J=9.0Hz），δ：4.27（8H, m），δ：1.52(12H, m)
实施例21 制备7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
将0.1g(0.00029mol) 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三羟基山酮，10mlDMF，2.0ml溴代异丁烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入1g K2CO3 和0.1g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为浅绿色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层乙酸乙酯洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得黄色油状物。通过柱色谱分离纯化得到，采用200~300目硅胶，依次用100:0，50:1，20:1，10:1的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，最后用乙酸乙酯洗脱，每8~10ml收集，浓缩得纯产品，经ESI-MS和1H-NMR确认为7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮。
ESI-MS(m/z):520.2
1H-NMR(CDCl3):δ：8.23(1H, s)，δ：8.04(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.02(1H, d, J=9.0Hz)，δ：3.98(9H, m)，δ：2.20(3H, m)，δ：1.11(18H, d)
实施例22 3,4,5,6-四苄基氧基山酮的合成
将0.5g(0.0019mol) 3,4,5,6-四羟基山酮，20mlDMF，5.0ml溴苄置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入5g K2CO3 和0.5g KI，80℃下搅拌，反应3h，反应液为浅黄色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应结束，降温析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗3次，减压干燥，除去苄醇和溴苄，最后得到类白色固体，经ESI-MS和1H-NMR确认为3,4,5,6-四苄基山酮。
ESI-MS (m/z):620.3
1H-NMR (CDCl3):δ：8.07(1H, d, J=9.0Hz)，δ：8.04(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.08(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.05(1H, d, J=9.0Hz)，δ：7.43 (20H, m)，δ：5.25(8H, t)
实施例23 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮的合成
将0.1g 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，2ml溴代正癸烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.2g KI，85℃下搅拌，反应1h，反应液为褐色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得灰色油状物。通过柱层色谱分离纯化，得到白色粉末状固体，经MS和1H-NMR确认为2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮。
MS (m/z): 434.1
1H-NMR (CDCl3):δ：7.06（1H, s），δ：6.98（1H, d, J=9.0Hz），δ：6.88（1H, d，J=9.0Hz），δ：1.05(3H, t)，δ：1.35(16H, m)，δ：3.88（2H, t）
实施例24 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮的合成
将0.1g 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮，10mlDMF，2ml溴代环己烷置于50ml两口瓶内，氩气保护下加入2g K2CO3 和0.2g KI，85℃下搅拌，反应1h，反应液为棕色，TLC跟踪点板，展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1。反应结束，用大量水洗反应液，乙酸乙酯萃取，水层EA洗三次，合并有机层，截原点，浓缩，回收溶剂，得灰色油状物。通过柱层色谱分离纯化，得到透明块状固体，经MS和1H-NMR确认为2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮。
MS (m/z): 376.8
1H-NMR (CDCl3):δ：7.16（1H, s），δ：7.38（1H, d, J=9.0Hz），δ：6.68（1H, d，J=9.0Hz），δ：1.55(8H, t)，δ：1.35(2H, m)，δ：3.88（1H, m）
实施例25 体外抗糖尿病活性
（1） α -葡萄糖苷酶抑制活性测试
试剂的配制
1）磷酸缓冲液的配制
用Na2HPO4·12H2O 和NaH2PO4 ·2H2O 作为溶质，溶于双重蒸馏水中，用1000ml容量瓶定容，配置成0.2mol/L溶液，按一定比例调至pH=6.8，避光保存。
2）α-葡萄糖苷酶溶液的配制
适量称取，用双重蒸馏水溶解，保证酶溶液的活力单位为0.02U/μl。配制好后将其在4℃下冷冻、避光保存。本次实验取30ul后加270ul缓冲液（稀释10倍）。
3）底物(PNPG)溶液的配制
称取30mgPNPG，溶于5ml磷酸缓冲液中（6μg/μl），用超声波将其振荡20分钟，溶解后用黑色塑料袋将其包裹，严密避光，冷藏保存。
4）Na2CO3终止液的配制
取21.2g Na2CO3溶于蒸馏水中, 配成0.2mol/L的溶液。
活性测定方法：
将30μl α-葡萄糖苷酶溶液，20μl抑制剂加入试管中，37℃温浴5min，加入150μl PNPG，800μl磷酸缓冲盐。密封，放入37℃温浴30min。加2mlNa2CO3终止液，停止反应。用酶标仪在450nm下测OD值。做空白对照，用阿卡波糖做阳性对照。
酶活性抑制率=[A空白- (A样品- A背景)]/A空白×100%
A空白:不加样品反应后的吸收值；
A样品:加入样品反应后的吸收值；
A背景:只加样品的吸收值；
实验结果：
表1，合成化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性
| 实施例 | IC 50 (μM) |
| 3,4,5,6-四丁氧基山酮 | 0.27±0.01 |
| 3,4,5,6-四异丁氧基山酮 | 0.77±0.02 |
| 3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 0.79±0.04 |
| 3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 1.77±0.15 |
| 3,4,5,6-四羟基山酮 | 0.13±0.05 |
| 2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 0.27±0.02 |
| 2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 0.50±0.07 |
| 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮 | 0.09±0.01 |
| 2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮 | 0.03±0.02 |
| 2-溴-3,4,5,6-四丁氧基山酮 | 1.79±0.03 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 0.47±0.05 |
| 2-氯-3,4,5,6-四氧基丁山酮 | 0.21±0.06 |
| 2-氯-3,4,5,6-四丙基氧山酮 | 0.29±0.02 |
| 2-溴-3,4,5,6-四丙基氧山酮 | 0.38±0.06 |
| 7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 0.31±0.06 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮 | 0.31±0.06 |
| 2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮 | 0.14±0.04 |
| 7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 0.73±0.05 |
| 2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 0.57±0.02 |
| 2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 0.29±0.05 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙氧基山酮 | 0.70±0.07 |
| 3,4,5,6-苄基氧基山酮 | 0.33±0.05 |
| 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮 | 0.64±0.04 |
| 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮 | 0.43±0.07 |
| 阿卡波糖 | 1.02±0.34 |
（2）抑制晚期糖基化蛋白AGEs生成活性
材料与方法
葡萄糖 天津市博迪化工有限公司
牛血清白蛋白 沈阳宝信生物有限公司
青、链霉素 东北制药有限公司
荧光分光光光度计 天津博天胜达科技发展有限公司
其他试剂均为国产分析纯。
试剂的配制
1）缓冲液：取0.2mol/L的 Na2HPO4·12H2O 71.64g 和0.2mol/L NaH2PO4·2H2O 31.21g分别溶于 1L 蒸馏水中，分别取810ml和190ml配成pH=7.4的缓冲液1L备用。
2）葡萄糖：取36g溶于1LPBS中，浓度为200mmol/l。
3）牛血清白蛋白：浓度为40g/L
4）青、链霉素：均配成浓度为0.2g/L
5）样品浓度配制：分别配制浓度为1.0，0.1，0.01 mg/ml。
AGEs抑制剂的活性筛选模型：葡萄糖的醛基或其它醛基和蛋白质的氨基的氨基基团发生非酶化学反应形成可逆的早期糖基化产物希夫碱，这种希夫碱会重排成更稳定的Amadori型早期糖基化产物，然后经过一系列的化学重排反应后形成不可逆的AGEs，有特征的荧光特性，在370nm激发，440nm释放荧光，测定其产生的荧光值就可以定量AGEs生成量。
活性测定方法：
三种浓度分别取1mL加入三个试管中。分别取450μL葡萄糖溶液，450μL牛血清白蛋白溶液，50μL青霉素，50μL链霉素溶液加入试管中，用缓冲溶液加至2mL。用氨基胍做阳性对照，并作空白对照。电热恒温培养箱37℃培养14天。 用荧光分光光度计测荧光值。（激发光波长 370nm，发射光波长 440nm）
IR={药物管A(F)-对照2A(F)-对照3A(F)}/对照1A(F) ×100%
对照1：不加样品的完整系统
对照2：加样品不加牛血清白蛋白
对照3：加样品不加葡萄糖
实验结果：
表2 实施实例的AGEs 生成抑制活性结果
| 实施例 | IC 50 (μM) |
| 3,4,5,6-四丁氧基山酮 | 1.78±0.14 |
| 3,4,5,6-四异丁氧基山酮 | 1.91±0.15 |
| 3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 1.70±0.24 |
| 3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 1.40±0.19 |
| 3,4,5,6-四羟基山酮 | 1.29±0.27 |
| 2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 2.74±0.28 |
| 2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮 | 1.14±0.19 |
| 2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮 | 1.76±0.15 |
| 2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮 | 1.99±0.24 |
| 2-溴-3,4,5,6-四丁氧基山酮 | 1.55±0.21 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 1.33±0.19 |
| 2-氯-3,4,5,6-四氧基丁山酮 | 1.89±0.25 |
| 2-氯-3,4,5,6-四丙基氧山酮 | 1.56±0.16 |
| 2-溴-3,4,5,6-四丙基氧山酮 | 2.02±0.28 |
| 7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 1.63±0.26 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮 | 1.23±0.17 |
| 2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮 | 1.37±0.24 |
| 7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三丁氧基山酮 | 1.60±0.19 |
| 2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 2.03±0.22 |
| 2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮 | 1.90±0.21 |
| 7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙氧基山酮 | 2.09±0.24 |
| 3,4,5,6-苄基氧基山酮 | 2.74±0.26 |
| 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮 | 1.44±0.05 |
| 2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮 | 2.03±0.04 |
| 氨基胍 | 1.16±0.11 |
从上述实验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗糖尿病活性，因此本发明的化合物具有很好的医药及工业应用前景。
Claims (6)
1.卤代多羟基山酮衍生物，其结构通式如Ⅰ
其中：R2或R7为卤素或C1-C10烷氧基；R1，R3、R4、R5、R6、R8为C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基，羟基，氢，卤素或苄基氧基；其中在R1、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8中至少有一个是羟基或烷氧基或苄基氧基。
2.根据权利要求1中所述的卤代多羟基山酮类衍生物，其特征在于：
R2为氯或溴；
R1 ，R3 为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C4的烷氧基，C3-C6的环烷氧基；
或R1，R3中至少有一个为羟基或C1~C4的烷氧基或苄基氧基；
R4~R6，R7，R8为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
或R4~R6，R7(或R2)，R8中至少有一个为羟基或C1~C10的烷氧基，C3-C10环烷氧基或苄基氧基。
3.根据权利要求1中所述的卤代多羟基山酮类衍生物，其特征在于：
R7为氯或溴；
R1 ,R3为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C4的烷氧基，C3-C6的环烷氧基；
或R1，R3中至少有一个为羟基或C1~C4的烷氧基或苄基氧基；
R4~R6， R2，R8为氢，卤素，羟基，独立地选自C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
或R4~R6， R2，R8中至少有一个为羟基或C1~C10的烷氧基，C3-C10环烷氧基或苄基氧基。
4.根据权利要求1中所述的卤代多羟基山酮类衍生物，其特征在于：优选的式Ⅰ的卤代多羟基山酮衍生物选自：
2-氯-3,4,5,6-四羟基山酮
2-溴-3,4,5,6-四羟基山酮
2-氯-3,4,5,6-四甲氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四甲氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四丙氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四丙氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四乙氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四乙氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四异丁氧基山酮
2-氯-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
2-溴-3,4,5,6-四正丁氧基山酮
3,4,5,6-四正丁氧基山酮
3,4,5,6-四异丁氧基山酮
3,4,5,6-四乙氧基山酮
3,4,5,6-四甲氧基山酮
3,4,5,6-四苄氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮
7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三正丁氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
7-氯-6-甲氧基-3,4,5-三异丁氧基山酮
7-溴-6-甲氧基-3,4,5-三乙氧基山酮
2-氯-3,4,5,-三羟基-6-癸氧基山酮
2-氯-3,4,5,-三羟基-6-环己氧基山酮。
5.一种如权利要求1所述的卤素山酮衍生物的制备方法，其特征在于，以邻甲氧基苯甲酸为起始原料，进行卤化，与多甲氧基苯在Lewis酸的催化下进行Friedel-Crafts酰化缩合反应生成相应的二苯甲酮中间体，再进行环合得到二苯甲酮，脱甲基化得到多羟基山酮，最后再在碱性条件下进行衍生化。
6.根据权利要求1-4任何一项所述的卤代多羟基山酮类衍生物及其药学上可接受的盐和/或水合物在制备治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的药物中的应用。
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