CN101538234A - β-榄香烯糖苷衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域、合成方法的化工领域及制备该类化合物的有机合成领域，具体涉及β－榄香烯糖苷衍生物及其合成方法。本发明所用基础原料为β－榄香烯，先对其进行氯代化反应生成β－榄香烯氯代物，然后与巯基乙醇、氨基乙醇等反应得到本发明涉及到的第一个结构，榄香烯硒代乙醇是从硒粉出发经过一锅煮法榄香烯氯代物反应得到榄香烯硒代乙醇。此中间体通过两种方法与单糖或双糖的全乙酰化化合物反应得到本发明涉及到的第二个结构β－榄香烯全乙酰化糖苷，此化合物经碱性条件下水解得到本发明涉及到的第三个结构β－榄香烯糖苷。本发明操作简单易实现，合成的榄香烯糖苷衍生物对榄香烯在医药领域的研究与应用具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域、合成方法的化工领域及制备该类化合物的有机合成领域，具体涉及β-榄香烯糖苷衍生物和相关中间体化合物的结构及制备方法。更具体的涉及β-榄香烯糖苷衍生物及其合成方法。
背景技术
榄香烯(Elemene)是从姜科植物温莪术(C.Wenchouwensis)中提取的萜烯类化合物。其乳剂是临床用于治疗恶性肿瘤的药物，具有很强杀灭肿瘤细胞及抑制肿瘤生长的作用。其抗癌谱广、高效、安全、无毒，对肝肾功能无损害，无骨髓抑制。
但由于β-榄香烯极性小，不溶于水，不宜被肌体吸收，这样就限制了其应用范围。为了克服这些缺点，设想在β-榄香烯结构上引入极性基团，合成β-榄香烯衍生物。鉴于这些衍生物与β-榄香烯结构的类似性，有可能从中筛选出既有抗癌活性，又对肌体刺激作用小，而且应用范围广的抗癌药物。
糖是生物体赖以生存的基本物质之一，它以各种形式参与生命过程。糖具有重要的生物功能，一切重要的生命活动过程都有作为内源物质的糖的参与。近年来多糖和寡糖的抗癌及提高机体免疫力的作用受到重视，在预防和治疗各种疾病上将有巨大的潜力。因而有关糖的结构研究已成为结构化学和结构生物学的新兴领域。研究表明，糖不仅以多糖或寡糖的游离形式直接参与生命过程，而更主要的是以糖缀合物的形式(即糖链与其它生物分子相联所形成的化合物)参与许多重要的生命活动。糖蛋白和糖脂都是构成细胞膜的重要组成部分，它们影响细胞间的识别及相互作用，并能作为蛋白质、激素和病毒的受体，以及控制免疫反应等多方面的生物学功能主要取决于膜表面上的寡糖结构的多样性。
因此，将糖和榄香烯对接，合成榄香烯糖苷衍生物，可以弥补榄香烯水溶性小的缺陷，有可能得到生物活性增强的新化合物。
发明内容
本发明的目的是合成出具有水溶性较好的β-榄香烯糖苷衍生物。
本发明的技术方案是：
(1)β-榄香烯取代乙醇(I)的结构如下：
β-榄香烯取代乙醇(I)的合成方法为：
a)：以β-榄香烯及其氯代物的混合物、巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇为原料，乙醇为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，将巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇加入反应器中，按巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇∶无水碳酸钾＝1∶2的摩尔质量比加入无水碳酸钾，室温搅拌下，按β-榄香烯及其氯代物的混合物∶巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇＝1∶1～1∶3的摩尔质量比向反应器中滴加β-榄香烯及其氯代物的混合物；在常温下反应4～10小时，TLC检测反应进程，反应完全后，经硅藻土抽滤、滤液减压浓缩、残余物用二氯甲烷溶解、饱和食盐水洗涤、二氯甲烷萃取、合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤及减压浓缩后处理，再经过快速硅胶柱层析分离提纯，得黄色油状产物β-榄香烯取代乙醇(I)，产物β-榄香烯取代乙醇(I)中的X＝O，S，NH；
b)：N2气氛下，将摩尔质量比为硒粉∶NaOH＝1∶1～1∶5的硒粉与NaOH溶于DMF溶剂中，室温搅拌下按硒粉∶水合肼＝1∶0.2～1∶5的摩尔质量比滴加水合肼，反应15～30分钟后，滴加氯乙醇，其中硒粉与氯乙醇的摩尔质量比为硒粉∶氯乙醇＝1∶1～1∶5，继续反应2小时后，冰浴下按硼氢化钠∶硒粉＝1∶0.2～1∶5的摩尔质量比加入硼氢化钠，反应10～15分钟后升至室温，再反应20～30分钟，滴加β-榄香烯氯代物，β-榄香烯氯代物与硒粉的摩尔质量比为β-榄香烯氯代物∶硒粉＝1∶0.2～1∶5，室温下反应2～4小时。反应液经硅藻土抽虑后，以石油醚萃取三次，合并石油醚层并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，经以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂的快速硅胶柱层析分离提纯，得到X＝Se的β-榄香烯取代乙醇(I)。
(2)β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的结构如下：
β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的合成方法为：
a)：三氯乙酰亚胺酯法：
反应式如下：
将全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯放入干燥的反应器中，然后分别按全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶β-榄香烯取代乙醇(I)＝1∶1～1∶5和全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶4A分子筛＝1∶0.02～1∶2的摩尔质量比，加入β-榄香烯取代乙醇(I)和4A分子筛，在N2保护下，加入干燥的二氯甲烷作溶剂，冰盐浴冷却；搅拌下将二氯甲烷稀释后BF3·Et2O滴入反应液中，全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶BF3·Et2O摩尔质量比为全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶BF3·Et2O＝1∶0.2～1∶5，滴加完毕，慢慢升至室温继续反应1～6小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺中和至中性，终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯，得产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)。
b)：溴代糖法：
反应式如下：
在N2保护下，取溴代全乙酰化单糖或二糖于干燥的三口烧瓶中，分别按溴代全乙酰化单糖或二糖∶β-榄香烯取代乙醇(I)＝1∶1～1∶5和溴代全乙酰化单糖或二糖∶4A分子筛＝1∶0.01～1∶2的摩尔质量比，加入β-榄香烯取代乙醇(I)和4A分子筛，以干燥的三氯甲烷作溶剂，在避光的条件下，加入Ag2CO3-硅藻土，溴代全乙酰化单糖或二糖与Ag2CO3-硅藻土摩尔质量比为溴代全乙酰化单糖或二糖∶Ag2CO3-硅藻土＝1∶0.2～1∶5，回流5～14小时，TLC检测反应进程。反应完全后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯，得产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)。
(3)β-榄香烯取代乙基糖苷(III)的结构如下：
β-榄香烯取代乙基糖苷(III)的合成方法为：
取β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2混合溶剂溶解，按β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)∶甲醇钠＝1∶0.2～1∶4的摩尔质量比加入干燥的甲醇钠，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。2～8小时后，加入MeOH-HOAc中和至中性。减压浓缩后，以三氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)。
本发明从β-榄香烯出发，首先合成β-榄香烯氯代物，然后与乙二醇、巯基乙醇、氨基乙醇反应生成β-榄香烯取代乙醇(I)，β-榄香烯硒代乙醇则是以硒粉为原料通过一锅煮方法合成得到。β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)则是通过两种方法，即三氯乙酰亚胺酯法和溴代糖法，由全乙酰糖与β-榄香烯取代乙醇(I)合成得到，产率在45％～95％。β-榄香烯取代乙基糖苷(III)则是将β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)在室温条件中以甲醇钠为碱，脱掉乙酰基保护基得到，产率为50％～95％。
本发明的有益效果是：操作简单易实现，合成的榄香烯糖苷衍生物弥补了榄香烯水溶性小的缺陷，对榄香烯在医药领域的研究与应用具有非常重要的意义。
具体实施方式
实施例1
分别取β-榄香烯50克(0.245mmol)于500mL三口瓶中，冰醋酸41mL(0.735mmol)于恒压滴液漏斗中，均以适量二氯甲烷稀释。取次氯酸钠溶液(有效氯≥8.0％)108.5克于另一支恒压滴液漏斗中。冰浴冷却，剧烈搅拌下，缓慢滴加冰醋酸和次氯酸钠。滴毕，继续保温反应6小时。TLC检测反应进程。反应停止后，反应物转入分液漏斗，分去水层，有机层用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗至中性。水相以二氯甲烷萃取两次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浅黄绿色油状液体。经快速硅胶柱层析分去极性副产物(石油醚洗脱)，得β-榄香烯及其氯代物的混合物，未经进一步提纯，直接用于下步反应。
取上述β-榄香烯及其氯代物的混合物27.856g于恒压滴液漏斗中，取4.122mL巯基乙醇及14.777g无水碳酸钾于250mL三口瓶中，加入50mL无水乙醇。室温搅拌下，缓慢滴加榄香烯与氯代物的混合物。滴毕，继续反应，TLC检测反应进程。6小时后氯代物基本反应完全，停止反应。经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，转入分液漏斗，以饱和食盐水洗涤两次，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，产物经快速硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)。得黄色油状产物β-榄香烯取代乙醇(I)5.906克。两步总收率36％。
实施例2
N2气氛下，取0.868g(0.011mol)硒粉与0.660g(0.017mol)NaOH于10mL的DMF中，室温搅拌下滴加0.19mL的N2H4·H2O(80％)，15min后滴加氯乙醇0.96mL(0.014mol)，滴毕继续反应2h。然后在冰浴下加入1.250g(0.033mol)NaBH4，10min后升至室温反应30min，滴加β-榄香烯-13-氯代物4.050g(0.017mol)，滴毕继续反应3h。反应液经硅藻土抽虑后以石油醚萃取三次，合并石油醚层并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经快速硅胶柱层析小心分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1 v∶v)，得浅黄色油状物2.974g，收率82.7％。
实施例3
反应式如下：
称取0.137g(0.278mmol)2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.086g(0.305mmol)β-榄香烯巯基乙醇，50mg 4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.071mL(0.305mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)129mg，收率为76％。
实施例4
反应式如下：
在N2保护下，取0.155克(0.377mmol)四乙酰溴代葡萄糖于50mL干燥的三口瓶中，加0.144克β-榄香烯巯基乙醇，以适量的干CHCl3溶解。室温下搅拌30分钟。在避光条件下，加入上述制备的Ag2CO3-硅藻土0.356克，回流，TLC检测反应进程(石油醚∶乙酸乙酯为3∶1展开，10％硫酸-甲醇显色)，约10小时后，反应基本完全。停止反应后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得褐色糖浆粗产物0.339克。经快速硅胶柱层析提纯(石油醚∶乙酸乙酯为3∶2)，得近无色糖浆产品β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)0.102克，收率44％。
实施例5
反应式如下：
称取0.260克(0.612mmol)2，3，4，-三-O-乙酰基-α-D-木糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.143克(0.51mmol)β-榄香烯巯基乙醇，150mg 4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.180ml(0.867mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)210mg，收率为76.5％。
实施例6
反应式如下：
称取0.505克(1.015mmol)2，3，4，6-O-四乙酰基-α-D-半乳糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.340克(1.218mmol)β-榄香烯巯基乙醇，0.45克4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.318mL(1.523mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)498mg，收率为80.4％。
实施例7
反应式如下：
称取0.468克(0.950mmol)2，3，4，6-O-四乙酰基-α-D-甘露糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.320克(0.14mmol)β-榄香烯巯基乙醇，0.35克4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.43ml(2.09mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)451mg，收率为77.8％。
实施例8
反应式如下：
称取0.500克(0.640mmol)2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基乳糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.215克(0.768mmol)β-榄香烯巯基乙醇，0.4克4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.29ml(1.408mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)390mg，收率67.2％。
实施例9
反应式如下：
称取0.55克(0.704mmol)2，3，6，2′，3′，4′，6′-七-O-乙酰基麦芽糖三氯乙酰亚胺酯于50mL干燥的三口烧瓶中，先后加入0.237克(0.845mmol)β-榄香烯巯基乙醇，0.3克4A分子筛，N2保护下，加入适量干二氯甲烷作溶剂。冰盐浴冷却，搅拌下缓慢滴加含有0.32ml(1.55mmol)BF3·Et2O的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温继续反应2小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺终止反应。硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯。得近无色糖浆产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)411mg，收率64.9％。
实施例10
取β-榄香烯巯基乙基-O-四乙酰葡萄糖苷0.240克于25mL梨形瓶中，加入无水甲醇5mL，甲醇钠0.011g，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.151克，收率87％。
实施例11
取β-榄香烯巯基乙基-O-三乙酰木糖苷0.210(0.390mmol)克于25mL梨形瓶中，加入无水甲醇5mL，甲醇钠10.5mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.134克，收率83.3％。
实施例12
取β-榄香烯巯基乙基-O-四乙酰半乳糖苷0.120(0.197mmol)克于25ml梨形瓶中，加入无水甲醇4mL，甲醇钠5.3mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.074克，收率85％。
实施例13
取β-榄香烯巯基乙基-O-四乙酰甘露糖苷0.312(0.511mmol)克于25ml梨形瓶中，加入无水甲醇7mL，甲醇钠13.8mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.203克，收率90％。
实施例14
取β-榄香烯巯基乙基-O-七乙酰乳糖苷0.230(0.256mmol)克于25ml梨形瓶中，加入无水甲醇5mL，甲醇钠11.04mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.110克，收率71.1％。
实施例15
取β-榄香烯巯基乙基-O-七乙酰麦芽糖苷0.264(0.294mmol)克于25ml梨形瓶中，加入无水甲醇5mL，甲醇钠12.70mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。5小时后，加入醋酸-甲醇溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得无色糖浆物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)0.124克，收率69.7％。
实施例16
取β-榄香烯-巯基乙基-O-四乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(II)0.24克(0.393mmol)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2(v/v 2∶1)6mL溶解，加入浓度为0.5N的甲醇钠10.6mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。3小时后，加入HAc/MeOH调节溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯巯基乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷(III)，收率87％。
实施例17
取β-榄香烯巯基乙醇-O-七乙酰乳糖苷(II)0.23克(0.256mmol)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2(v/v 2∶1)6mL溶解，加入浓度为0.8N的11.04mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。3小时后，加入HAc/MeOH调节溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯巯基乙基乳糖苷(III)，收率71％。
实施例18
取β-榄香烯巯基乙醇-O-七乙酰麦芽糖苷(II)0.178克(0.198mmol)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2(v/v 2∶1)6mL溶解，加入浓度为0.8N的甲醇钠8.54mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。3小时后，加入HAc/MeOH调节溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯巯基乙基麦芽糖苷(III)，收率70％。
实施例19
取β-榄香烯巯基乙醇-O-四乙酰半乳糖苷(II)0.12克(0.196mmol)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2(v/v 2∶1)6mL溶解，加入浓度为0.8N的甲醇钠6.54mg，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程。3小时后，加入HAc/MeOH调节溶液至中性。减压浓缩后，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯巯基乙基麦芽糖苷(III)，收率85％。
Claims (2)
1、β-榄香烯糖苷衍生物，其特征在于，其结构为：
(1)β-榄香烯取代乙醇(I)的结构如下：
X＝O，S，Se，NH
(2)β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的结构如下：
X＝O，S，Se，NH
代表乙酰化的葡萄糖，甘露糖，半乳糖，木糖，乳糖，麦芽糖等各种单糖和双糖.
(3)β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的结构如下：
X＝O，S，Se，NH
2、合成权利要求1所述的β-榄香烯糖苷衍生物的方法，其特征在于，该方法如下：
(1)β-榄香烯取代乙醇(I)的合成方法为：
a)：以β-榄香烯及其氯代物的混合物、琉基乙醇、二乙醇或氨基乙醇为原料，乙醇为溶剂，无水碳酸钾为催化剂，将琉基乙醇、二乙醇或氨基乙醇加入反应器中，按巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇∶无水碳酸钾＝1∶2的摩尔质量比加入无水碳酸钾，室温搅拌下，按β-榄香烯及其氯代物的混合物∶巯基乙醇、二乙醇或氨基乙醇＝1∶1～1∶3的摩尔质量比向反应器中滴加β-榄香烯及其氯代物的混合物；在常温下反应4～10小时，TLC检测反应进程，反应完全后，经硅藻土抽滤、滤液减压浓缩、残余物用二氯甲烷溶解、饱和食盐水洗涤、二氯甲烷萃取、合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤及减压浓缩后处理，再经过快速硅胶柱层析分离提纯，得黄色油状产物β-榄香烯取代乙醇(I)，产物β-榄香烯取代乙醇(I)中的X＝O，S，NH；
b)：N2气氛下，将摩尔质量比为硒粉∶NaOH＝1∶1～1∶5的硒粉与NaOH溶于DMF溶剂中，室温搅拌下按硒粉∶水合肼＝1∶0.2～1∶5的摩尔质量比滴加水合肼，反应15～30分钟后，滴加氯乙醇，其中硒粉与氯乙醇的摩尔质量比为硒粉∶氯乙醇＝1∶1～1∶5，继续反应2小时后，冰浴下按硼氢化钠∶硒粉＝1∶0.2～1∶5的摩尔质量比加入硼氢化钠，反应10～15分钟后升至室温，再反应20～30分钟，滴加β-榄香烯氯代物，β-榄香烯氯代物与硒粉的摩尔质量比为β-榄香烯氯代物∶硒粉＝1∶0.2～1∶5，室温下反应2～4小时，反应液经硅藻土抽虑后，以石油醚萃取三次，合并石油醚层并以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，经以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂的快速硅胶柱层析分离提纯，得到X＝Se的β-榄香烯取代乙醇(I)；
(2)β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的合成方法为：
a)：三氯乙酰亚胺酯法：
反应式如下：
将全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯放入干燥的反应器中，然后分别按全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶β-榄香烯取代乙醇(I)＝1∶1～1∶5和全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶4A分子筛＝1∶0.02～1∶2的摩尔质量比，加入β-榄香烯取代乙醇(I)和4A分子筛，在N2保护下，加入干燥的二氯甲烷作溶剂，冰盐浴冷却；搅拌下将二氯甲烷稀释后BF3·Et2O滴入反应液中，全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶BF3·Et2O摩尔质量比为全乙酰化单糖或二糖的三氯乙酰亚胺酯∶BF3·Et2O＝1∶0.2～1∶5，滴加完毕，慢慢升至室温继续反应1～6小时，TLC检测反应进程。反应完全后，加三乙胺中和至中性，终止反应，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯，得产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)；
b)：溴代糖法：
反应式如下：
在N2保护下，取溴代全乙酰化单糖或二糖于干燥的三口烧瓶中，分别按溴代全乙酰化单糖或二糖∶β-榄香烯取代乙醇(I)＝1∶1～1∶5和溴代全乙酰化单糖或二糖∶4A分子筛＝1∶0.01～1∶2的摩尔质量比，加入β-榄香烯取代乙醇(I)和4A分子筛，以干燥的三氯甲烷作溶剂，在避光的条件下，加入Ag2CO3-硅藻土，溴代全乙酰化单糖或二糖与Ag2CO3-硅藻土摩尔质量比为溴代全乙酰化单糖或二糖∶Ag2CO3-硅藻土＝1∶0.2～1∶5，回流5～14小时，TLC检测反应进程。反应完全后，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后得近无色糖浆状物，经快速硅胶柱层析分离提纯，得产物β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)；
(3)β-榄香烯取代乙基糖苷(III)的合成方法为：
取β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)于反应瓶中，用MeOH-CH2Cl2混合溶剂溶解，按β-榄香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)∶甲醇钠＝1∶0.2～1∶4的摩尔质量比加入干燥的甲醇钠，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，2～8小时后，加入MeOH-HOAc中和至中性。减压浓缩后，以三氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经快速硅胶层柱析分离提纯，得最终产物β-榄香烯取代乙基糖苷(III)。
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