CN111689911A - 一种区域选择性合成7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的方法 - Google Patents

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CN111689911A CN202010575297.XA CN202010575297A CN111689911A CN 111689911 A CN111689911 A CN 111689911A CN 202010575297 A CN202010575297 A CN 202010575297A CN 111689911 A CN111689911 A CN 111689911A
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Abstract

本发明公开了一种7‑芳硒基喹喔啉酮衍生物（I）的制备方法，属有机合成化学技术领域。本发明以取代喹喔啉‑2(1H)‑酮衍生物与二芳基二硒醚为原料，Selectfluor氟试剂等为氧化剂，在无金属催化下，合成7‑芳硒基喹喔啉酮衍生物。本发明与已有的合成方法相比，具有以下的优点：（1）一步合成7‑芳硒基喹喔啉酮衍生物，原料及试剂廉价易得，成本低廉，有良好的应用前景；（2）仅对电子云密度比较低的喹喔啉酮7位碳进行芳硒基化，具有高的区域选择性；（3）反应条件温和，在空气条件下进行反应，产率高、操作方便等，有利于工业化生产。该类衍生物在医药、化工、材料等领域具有潜在的应用，本发明为7‑芳硒基喹喔啉酮衍生物的合成提供了一条新的途径。

Description

一种区域选择性合成7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的合成方法。
背景技术
硒具有抗癌、抗氧化、增强人体免疫、拮抗有害重金属、调节维生素的吸收、调节人体内蛋白质的合成以及增强生殖功能，同时也是肌肉中过氧化物酶的重要组成成分，已被广泛应用于医药、高分子材料、农药的合成，例如Ebselen (依布硒林)是日本第一制药和德国Nattermann公司开发的一种含有硒醚结构的新型抗炎药物分子。有机硒化合物广泛存在于天然产物以及具有生物活性的有机分子中，具有抗老年痴呆、防止帕金森病、胸腺癌、抗肿瘤等作用。此外，硒也是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分，作为自由基抑制剂，有效防止胰岛β细胞氧化破坏，促进糖份代谢、降低血糖和尿糖，改善糖尿病患者的症状，并且人体所需的半胱氨酸、蛋氨酸也存在含硒化合物。
Figure RE-GDA0002624254480000011
几种常见的含不对称二芳基硒醚药物分子
基于含有不对称二芳基硒醚化合物具有的重要作用，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对芳硒基芳香杂环化合物的合成，目前已经探索了多条合成方法：
2015年，Yin Shuangfeng等人(Zhu LZ,Qiu RH,Cao X,et al.Org.Lett., 2015,17,5528-5531.)以CuBr2为催化剂，8-酰胺基喹啉与二芳基二硒醚在180℃温度下反应24h得到5-芳硒基-8-酰胺基喹啉衍生物。该反应的缺点是使用过渡金属铜盐为催化剂，反应温度高，反应时间长等。
Figure RE-GDA0002624254480000021
2017年，Liu Qiang等人(Zhang QB,Ban YL,Yuan,PF,et al.Green Chem., 2017,19,5559-5563.)报道了在蓝光照射条件下，光催化剂作用下，取代吲哚与二芳基二硒醚在空气中反应得到3-芳硒基吲哚衍生物。
Figure RE-GDA0002624254480000022
2018年，Zhu Youquan等人(Zhu YQ,He JL,Niu YX,et al.J.Org.Chem., 2018,83,9958-9967.)报道了AgSbF6催化取代异喹啉酮衍生物与二芳基二硒醚化合物在110℃温度下合成4-芳硒基异喹啉酮衍生物，然而该反应需要过渡金属为催化剂且反应需要较高的温度，反应式如下：
Figure RE-GDA0002624254480000023
2018年，Yang Daoshan等人(Yang DS,Li GQ,Xing,CY,et al.Org.Chem.Front.,2018,5,2974-2979.)报道了蓝光照射条件下，3-芳胺基香豆素衍生物与二芳基二硒醚在氧化剂(NH4)2S2O8作用下得到3-芳硒基-4-芳胺基香豆素衍生物，该反应的缺点是需要对香豆素的4位进行预官能团，底物适用范围较窄等，反应式如下：
Figure RE-GDA0002624254480000024
2020年，Song Zengqiang等人(Song ZQ,Ding CH,Wang SL,et al.Chem.Commun.,2020,DOI:10.1039/c9cc09001k.)以二乙酰氧基碘苯(PIFA)为氧化剂，取代香豆素与二芳基二硒醚在室温下反应，得到3-芳硒基取代香豆素衍生物。
Figure RE-GDA0002624254480000031
喹喔啉酮是药物中常见药效团，含有该结构母核的衍生物具有多种药理活性，被广泛用作抗肿瘤剂、抗菌剂、HIV-I逆转录酶抑制剂、抗凝血剂、降血糖剂等，是很多天然产物的结构骨架，在化学领域有着越来越重要的地位。通过对喹喔啉酮直接进行官能团化，所得衍生物也具有重要的生物活性，如肿瘤细胞增殖抑制剂、碟啶还原酶抑制剂、抗菌和抗肿瘤作用，并常用于药物、天然产物以及荧光材料等的合成中，显示出广阔的应用前景。目前，对喹喔啉酮进行官能团化主要是对喹喔啉酮的3位进行烷基化、芳基化、苄基化、磷酰化、酰化、烷氧化、氟烷基化、烷硫醚化等，在喹喔啉酮骨架上引入芳硒基官能团的研究方法报道较少，尤其是高选择性在喹喔啉酮的7位引入芳硒基官能团的合成方法至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是高选择性合成7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的合成路线问题。
本发明所要解决的第二个技术问题是7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的制备过程简单高效，操作方便，条件温和，底物适用范围广，适合大规模工业化生产的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：在有机溶剂中，以取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物为反应原料，二芳基二硒醚为硒基化试剂，在氧化剂作用下，通过喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的C-H键直接芳硒基化得到7-芳硒基喹喔啉酮衍生物(I)。
上述的反应过程，可用下述的反应方程式表示：
Figure RE-GDA0002624254480000032
其中，R1为C1-6的直链或支链烷基，苄基，苯环上的取代基是C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷氧基、卤基、烯丙基或炔丙基的取代苄基；R2为苯基，单取代或双取代苯基且苯环上的取代基是C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷氧基、卤基、乙酰氨基、乙酰氧基、二甲氨基、氰基、三氟甲基，2-噻吩基，2-呋喃基等杂环芳基。
本发明中所述氧化剂是70％过氧叔丁醇(TBHP)水溶液，二叔丁氧基过氧化物(DTBP)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，过二硫酸钾(K2S2O8)，过二硫酸铵((NH4)2S2O8)，Selectfluor氟试剂和过氧化二异丙基苯(DCP)等，优选 Selectfluor氟试剂。
本发明中所述的取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、二芳基二硒基醚与氧化剂的投料物质的量之比为1:1-2:2-3，优选1:1:2.5。
本发明中所述的反应溶剂是乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)、乙酸乙酯、水中的一种或多种，优选乙腈。
本发明的制备方法中，反应温度为60-100℃，反应温度优选80℃。
本发明的制备方法中，反应时间为2-8小时，优选4小时。
对反应后所得的混合物的提纯方法是：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯过滤，减压浓缩，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400 目)，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液,浓缩后得到目标产物。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明提供的7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的制备方法具有如下有益效果： (1)反应的原子经济性高，符合绿色化学的要求；(2)反应具有高度的区域选择性，直接对喹喔啉酮的7位进行官能团化，得到7-芳硒基喹喔啉酮衍生物，合成效率高，达85％以上；(3)反应中无过渡金属催化，避免重金属在产品中的残留，降低资源浪费和环境污染；(4)原料价廉易得或者原料易于制备，反应条件温和，操作简便，底物的适用范围广，反应放大后反应效率高。
本发明以容易得到的取代喹喔啉酮为原料，以二芳基二硒醚为硒基化试剂，在空气氛围下，无过渡金属催化下，通过氧化物作用，高选择性反应得到式(I)所示结构的7-芳硒基喹喔啉酮衍生物。本发明为7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的制备提供了一种绿色、高效且实用的新方法。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1.R1＝-Me，R2＝-Ph时，1-甲基-7-苯硒基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二苯基二硒基醚(0.2mmol,62.8mg)，再加入70％过氧叔丁醇水溶液(0.5mmol, 65.0mg)，最后加入2mL1,2-二氯乙烷为溶剂。在80℃温度下反应5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/ 石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色固体0.054g，产率85.0％。
Figure RE-GDA0002624254480000051
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(s,1H),7.95(d,JH-H＝1.9Hz,1H),7.65(dd,JH-H＝8.6Hz,JH-H＝1.9Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.23(d,JH-H＝8.7Hz, 1H),3.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:154.7,150.7(CH),135.4(CH),134.3 (CH),133.8,133.3(CH),132.5,130.3,129.5(CH),127.8(CH),126.2,114.6(CH),28.8 (CH3),21.1(CH3)；HR MS(ESI)m/z:calcd for C15H13N2OSe[M+H]+317.0188,found 317.0189.
实施例2.R1＝-CH2CH2CH3，R2＝-Ph时，1-正丙基-7-苯硒基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-丙基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,37.6mg)和二苯基二硒基醚(0.2mmol,62.8mg)，再加入二叔丁氧基过氧化物(0.5mmol, 73.0mg)，最后加入2mLDMF为溶剂。在90℃温度下反应6h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝ 1/6)分离提纯，得到无色固体0.060g，产率87.0％。
Figure RE-GDA0002624254480000061
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),7.94(d,JH-H＝1.9Hz,1H),7.61(dd,JH-H＝8.7Hz,JH-H＝1.9Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.26-7.24(m,3H),7.21(d,JH-H＝8.7Hz, 1H),4.13(d,JH-H＝7.8Hz,2H),1.80-1.71(m,2H),1.02(t,JH-H＝7.8Hz,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)δ:154.5,150.7(CH),135.2(CH),134.5(CH),134.0,133.3(CH), 131.7,130.3,129.5(CH),127.8(CH),125.8,114.6(CH),43.5(CH2),20.6(CH2),11.3 (CH3)；HR MS(ESI)m/z:calcd for C17H17N2OSe[M+H]+345.0501,found 345.0502.
实施例3.R1＝-CH2COOC2H5，R2＝-Ph时，1-乙氧酰乙基-7-苯硒基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-乙氧酰乙基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,46.4 mg)和二苯基二硒基醚(0.2mmol,62.8mg)，再加入Selectfluor氟试剂(0.5mmol, 177.0mg)，最后加入1mL MeCN和1mL H2O为混合溶剂。在80℃温度下反应2 h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)分离提纯，得到无色固体0.070g，产率90.0％。
Figure RE-GDA0002624254480000062
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.31(s,1H),7.97(d,JH-H＝1.9Hz,1H),7.61(dd,JH-H＝8.6Hz,JH-H＝1.9Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.31-7.29(m,3H),6.99(d,JH-H＝8.7Hz, 1H),4.97(s,2H),4.24(q,JH-H＝7.2Hz,2H),1.27(t,JH-H＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.7,154.2,150.5(CH),135.3(CH),134.4(CH),133.8,133.5(CH), 131.6,130.1,129.6(CH),128.0(CH),126.7,114.1(CH),62.2(CH2),43.1(CH2),14.1 (CH3)；HR MS(ESI)m/z:calcd for C18H17N2O3Se[M+H]+389.0399,found 389.0402.
实施例4.R1＝-CH3，R2＝对氟苯基时，1-甲基-7-(对氟苯硒基)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二对氟苯基二硒基醚(0.2mmol,70.0mg)，再加入Selectfluor氟试剂(0.5mmol, 177.0mg)，最后加入1mL MeCN和1mL H2O为混合溶剂。在80℃温度下反应3 h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色固体0.059g，产率88.0％。
Figure RE-GDA0002624254480000071
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),7.90(d,JH-H＝1.6Hz,1H),7.61(dd,JH-H＝8.7Hz,JH-H＝1.7Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.23(d,JH-H＝8.7Hz,1H),7.01(t,JH-H＝8.7Hz,2H),3.66(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:162.8(d,JF-C＝247.1Hz),154.7, 150.8(CH),136.0(d,JF-C＝8.0Hz,CH),134.7(CH),133.8(CH),133.7,132.5,126.6, 124.6,116.8(d,JF-C＝21.6Hz,CH),114.6(CH),28.8(CH3)；19F NMR(376MHz,CDCl3) δ:-113.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H12FN2OSe[M+H]+335.0093,found 335.0091.
实施例5.R1＝-CH3，R2＝对溴苯基时，1-甲基-7-(对溴苯硒基)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二对溴苯基二硒基醚(0.2mmol,94.0mg)，再加入过二硫酸铵(0.5mmol,114.0 mg)，最后加入2mL MeCN为溶剂。在70℃温度下反应6h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5) 分离提纯，得到无色固体0.068g，产率86％。
Figure RE-GDA0002624254480000081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),7.96(d,JH-H＝2.0Hz,1H),7.65(dd,JH-H＝8.7Hz,JH-H＝2.0Hz,1H),7.38(d,JH-H＝8.5Hz,2H),7.32(d,JH-H＝8.5Hz,2H),7.25 (d,JH-H＝8.7Hz,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:154.7,150.9(CH), 135.6(CH),134.8(CH),134.5(CH),133.8,132.8(CH),129.6,125.3,122.1,114.8(CH), 28.8(CH3)；HR MS(ESI)m/z:calcd for C15H12BrN2OSe[M+H]+394.9293,found 394.9294.
实施例6.R1＝-CH3，R2＝对氰苯基时，1-甲基-7-(对氰苯硒基)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二对氰苯基二硒基醚(0.2mmol,72.8mg)，再加入过二硫酸钾(0.5mmol,135.0 mg)，最后加入2mL丙酮为溶剂。在60℃温度下反应8h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5) 分离提纯，得到无色固体0.060g，产率89％。
Figure RE-GDA0002624254480000082
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.14(d,JH-H＝1.9Hz,1H),7.78(dd,JH-H＝8.6Hz,JH-H＝1.9Hz,1H),7.48(d,JH-H＝8.4Hz,2H),7.38-7.34(m,3H),3.70(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:154.7,151.2(CH),139.9,137.7(CH),137.4(CH),133.9, 132.5(CH),130.5(CH),122.1,118.5,115.3(CH),110.2,28.9(CH3)；HR MS(ESI)m/z: calcd forC16H12N3OSe[M+H]+342.0140,found 342.0143.
实施例7.R1＝-CH3，
Figure RE-GDA0002624254480000091
时，1-甲基-7-(噻吩-2-硒基)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二(2-噻吩基)二硒基醚(0.2mmol,65.2mg)，再加入Selectfluor氟试剂(0.5mmol, 177.0mg)，最后加入1mL MeCN和1mL H2O为混合溶剂。在80℃温度下反应4 h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)分离提纯，得到无色固体0.055g，产率85.0％。
Figure RE-GDA0002624254480000092
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.25(s,1H),7.92(d,JH-H＝1.9Hz,1H),7.65(dd,JH-H＝8.6Hz,JH-H＝1.9Hz,1H),7.20(d,JH-H＝8.7Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),7.15(t,JH-H＝4.5Hz,1H),3.60(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:153.0(C＝O),152.7,141.5, 136.2(CH),136.0(CH),133.1,132.3(CH),131.7,130.0(CH),127.4(CH),124.4(CH), 114.2(CH),28.0(CH3).HR MS(ESI)m/z:calcd for C13H11N2OSSe[M+H]+322.9752, found322.9753.
实施例8.R1＝-CH3，R2＝对甲苯基时，1-甲基-7-(4-甲基苯硒基)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.2mmol,32.0mg)和二对甲苯基二硒基醚(0.2mmol,68.4mg)，再加入过氧苯甲酸叔丁酯(0.5mmol, 97.0mg)，最后加入2mL四氢呋喃为溶剂。在75℃温度下反应6h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤二次；有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)分离提纯，得到无色固体0.058g，产率88％。
Figure RE-GDA0002624254480000101
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.26(s,1H),7.71(d,JH-H＝2.2 Hz,1H),7.49(dd,JH-H＝8.8Hz,JH-H＝2.2 Hz,1H),7.32(d,JH-H＝8.1 Hz,2H),7.24(d,JH-H＝8.8 Hz,1H),7.15 (d,JH-H＝8.1 Hz,2H),3.65(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:154.7, 150.7(CH),138.3,133.7,133.1,132.6(CH),132.4(CH),131.8,130.8(CH),130.4(CH), 130.3,114.4(CH),28.8(CH3),21.1(CH3)；HR MS(ESI)m/z:calcd for C16H15N2OSe[M+ H]+331.0350,found 331.0352。

Claims (5)

1.一种7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，通过如下方法实现：以取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、二芳基二硒醚为原料，溶于溶剂中，加入氧化剂，加热反应得到7-芳硒基喹喔啉酮衍生物I。
Figure RE-FDA0002624254470000011
其中，R1为C1-6的直链或支链烷基，苄基，苯环上的取代基是C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷氧基、卤基、烯丙基或炔丙基的取代苄基；R2为苯基，单取代或双取代苯基且苯环上的取代基是C1-6的直链或支链烷基、C1-6烷氧基、卤基、乙酰氨基、乙酰氧基、二甲氨基、氰基、三氟甲基，2-噻吩基，2-呋喃基等杂环芳基。
2.根据权利要求1所述的氧化剂是70％过氧叔丁醇(TBHP)水溶液，二叔丁氧基过氧化物(DTBP)，过氧化苯甲酸叔丁酯(TBPB)，过二硫酸钾(K2S2O8)，过二硫酸铵((NH4)2S2O8)，Selectfluor氟试剂和过氧化二异丙基苯(DCP)等。
3.根据权利要求1所述的7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的取代喹喔啉-2(1H)-酮衍生物、二芳基二硒基醚与氧化剂的投料物质的量之比为1:1-2:2-3。
4.根据权利要求1所述的溶剂是乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)、乙酸乙酯、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的7-芳硒基喹喔啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为60-100℃，反应时间为2-8小时。
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