CN105294637B - 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含氮*酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105294637B
CN105294637B CN201510490998.2A CN201510490998A CN105294637B CN 105294637 B CN105294637 B CN 105294637B CN 201510490998 A CN201510490998 A CN 201510490998A CN 105294637 B CN105294637 B CN 105294637B
Authority
CN
China
Prior art keywords
keto hydrochloride
propoxyl group
bis
hydroxyls
benzos
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510490998.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105294637A (zh
Inventor
高慧媛
王足兵
陈立学
许佑君
韩小利
孙博航
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201510490998.2A priority Critical patent/CN105294637B/zh
Publication of CN105294637A publication Critical patent/CN105294637A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105294637B publication Critical patent/CN105294637B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如式(I)和式(II)的含氮口山酮衍生物及其制备方法和应用，

Description

含氮口山酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含氮酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是由遗传因素和环境因素相互作用所引起的一组以慢性高血糖为共同特征的代谢性疾病群。亚洲糖尿病学会统计表明，截至2012年中国患糖尿病的总人数已达到9240 万，在30-45岁人群中糖尿病发病增长最快，20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7％，而糖尿病前期的比例更高达15.5％，相当于每四个成年人中就有一个高血糖患者。
本实验室前期从海南五层龙当中提取、分离得到了一种酮衍生物芒果苷，通过活性筛选发现其对α-葡萄糖苷酶具有很好的抑制作用。
发明内容
由于酮衍生物的溶解性较差，故本发明提供了一种含氮酮衍生物及其制备方法和应用，合成了新的含氮酮衍生物并将其制成了盐酸盐，增加溶解性，同时活性研究表明部分化合物具有治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的作用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种式(I)和式(II)含氮酮衍生物，
其中，R1为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNRgR10，n为1-6之间的整数；
R9R10独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R9R10和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R2为H，硝基，氨基；
R2为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR11R12，n为1-6之间的整数；
R11R12独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R11R12和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R4为H，硝基，氨基，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR13R14，n为0-6之间的整数；
R13R14独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R13R14和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R5-R8独立地选自H，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
R1′为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR11′R12′，n为1-6之间的整数；
R11′R12′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R11′R12′和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R2′为H，硝基，氨基；
R3′为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR13′R14′，n为1-6之间的整数；
R13′，R14′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R13′R14′和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R4′为H，硝基，氨基，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR15′R16′，n为1-6之间的整数；
R16′R17′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R16′R17′和N一起形成4-10元单环饱和环或5-10元芳杂环，其中所述的饱和环和芳杂环任选自包括1-4个选自氮、氧、硫的杂原子；
R5′-R10′独立地选自H，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基。
2、根据权利要求1所述的含氮酮衍生物，其特征在于，
R1为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR9R10，n为1-6之间的整数；
R9R10独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R9R10和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R2为H，硝基，氨基；
R3为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR11R12，n为1-6之间的整数；
R11R12独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R11R12和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R4为H，硝基，氨基，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR13R14，n为1-6之间的整数；
R13R14独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R13R14和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R5-R8独立地选自H，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
3、根据权利要求1所述的含氮酮衍生物，其特征在于，
R1′为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR11′R12′，n为1-6之间的整数；
R11′R12′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R11′R12′和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R2′为H，硝基，氨基；
R3′为H，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR13′R14′，n为1-6之间的整数；
R13′R14′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R13′R14′和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R4′为H，硝基，氨基，羟基，甲氧基，-O(CH2)nNR15′R16′，n为1-6之间的整数；
R16′R17′独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基；
或R16′R17′和N一起形成4-吗啉基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-甲基-1-哌嗪基，1-咪唑基；
R5′-R10′独立地选自H，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C10环烷氧基；
4、根据权利要求1中所述的含氮酮衍生物，其特征在于：式(I)和式(II)的含氮酮衍生物选自：
3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[3-吗啉丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[2-吗啉乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[3-哌啶丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[2-哌啶乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]酮盐酸盐；
3，4-二(3-吗啉丙氧基)酮盐酸盐；
3，4-二(2-吗啉乙氧基)酮盐酸盐；
3，4-二(3-哌啶丙氧基)酮盐酸盐；
1，3-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
1，3-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
1-羟基-3-(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(2-吗啉乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(3-哌啶丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐。
本发明还提供了上述含氮酮衍生物的制备方法，以邻羟基芳酸为原料，进行甲基化、水解、再制成酰卤与相应的甲氧基苯发生F-C酰基化反应，再以适当的缚酸剂进行氧杂 -Michael加成反应闭环制成酮中间体，再脱甲基与相应的含氮侧链取代、成盐制得目标产物。该合成方法过程清晰，反应条件温和，便于实验控制和结构确证。
下面合成路线描述了本发明的式I和式II化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。实施案例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
(1)右侧以1，2，3-三甲氧基苯为原料的合成路线
该路线合成的是右侧部分含有3，4二取代的含氮衍生物。化合物1在硫酸二甲酯作用下甲基化得到化合物2，化合物2在NaOH水溶液作用下水解成酸3，酸3在SOCl2作用下生成酰氯4，酰氯4在Lewis酸作用下进行F-C酰基化生成二苯酮5，二苯酮5在碱作用下成醚闭环得到酮6，酮6进一步脱甲基得到7，化合物7为衍生化的关键中间体，7在碱的作用下衍生化最终得到含氮化合物9。
(2)右侧以1，3，5-三甲氧基苯为原料的合成路线
该路线合成的是右侧含有1，3二取代的含氮衍生物，各化合物的制备与路线1描述相同。
上述两条路线中所用原料1为水杨酸或2-羟基-3-萘甲酸，根据所用原料不同，在成醚闭环时的反应条件也不相同：
(1)当原料1为水杨酸时成醚闭环条件为K2CO3/MeOH，回流反应4h即可；
(2)当原料1为2-羟基-3-萘甲酸时成醚闭环条件为TBA-OH、H2O、Py回流反应
本发明具有以下有益效果：
合成了新的含氮酮衍生物并将其制成了盐酸盐，增加溶解性，同时活性研究表明部分化合物具有治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的作用，可进一步进行开发研究作为新型治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的合成
(1)邻甲氧基苯甲酸甲酯的制备
称取邻羟基苯甲酸41.4g(0.3mol)，加入1000mL附有搅拌子的三颈瓶中，加入414mL 丙酮搅拌至原料溶清，缓慢加入无水K2CO3 91.08g(0.66mol)控制内温为0℃，缓慢滴加硫酸二甲酯62.6mL(0.66mol)，滴加过程中以氩气保护，使内温小于10℃。滴毕，缓慢升温至回流反应4h后，TLC检测反应完毕，降至室温，加入60mL水破坏未反应的硫酸二甲酯。反应液出现大量粘稠固体，搅拌1h后抽滤，以少量丙酮洗涤滤饼，浓缩滤液，得到的残留物以CH2Cl2和H2O萃取，干燥、浓缩得产品45.4g，收率91.1％。
(2)邻甲氧基苯甲酸的制备
向附有搅拌子的1000mL单口瓶中加入上步所得的产品45.4g(0.27mol)，加入无水甲醇90.8mL，2N的NaOH溶液272.4mL，缓慢升温至40℃搅拌反应2.5h，TLC检测反应完毕，降温，以2N的HCl调节反应pH至2-3，析出大量白色固体，减压蒸除甲醇抽滤，烘干得带有薄荷味产品38.7g，收率94.3％。
(3)2-羟基-2′，4′，6′-三甲氧基二苯酮(10-1)的制备
向附有搅拌子的250mL两口瓶中加入邻甲氧基苯甲酸17.3g(0.11mol)SOCl260mL，氩气保护下80℃搅拌反应5h，蒸出SOCl2，残留物以80mL处理CH2Cl2溶解直接用于下一步反应。
向250mL双口瓶中加入1，3，5-三甲氧基苯17.3g(0.11mol)，处理CH2Cl2 80mL，将上一步所得酰氯的CH2Cl2溶液加入到该反应瓶中，冰盐浴降温至0℃，分批加入37.5g(0.28mol)无水AlCl3，控制温度不高于20℃，氩气保护搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，将反应液倾入预先降温的1N HCl溶液中，搅拌约1h，静置分取有机层，水层以CH2Cl2 (50mL×3)萃取，合并有机层干燥，浓缩得棕色油状物，经硅胶柱(PE∶EA 8∶1-5∶1)分取淡黄色产品24.42g，收率77％。产物经ESI-MS确证：289.0[M+H]+，311.0[M+Na]+
(4)1，3-二甲氧基酮的制备
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入2-羟基-2′，4′，6′-三甲氧基二苯酮4g(0.014mol)，MeOH 40mL，H2O 40mL，无水K2CO3 9.5g(0.07mol)，升温至回流反应3h，TLC 检测产物在254nm下为亮蓝色荧光。将反应液静置冷却，以3N的HCl调节pH至1-2，析出黄色固体，搅拌0.5h后减压蒸出甲醇，残留物抽滤，烘干得黄色产品3.13g，收率87.3％。产物经ESI-MS确证：257.1[M+Na]+，535.1[2M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ6.48(1H，d，J＝2.3Hz)，δ6.32(1H，d，J＝2.3Hz)，δ3.96(3H， s)，δ3.9(3H，s)，δ8.27(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，δ7.6(1H，m)，δ7.32(2H，m)。
(5)1，3-二羟基酮的制备
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入1，3-二甲氧基酮1.0g，分别加入25mL47％HBr 水溶液，25mL冰乙酸，反应液呈淡黄色，缓慢升温至130℃回流反应5h，反应液逐渐澄清，变为红棕色，以EA∶Me 10∶1加两滴冰乙酸展板，发现原料反应完毕，产物为两个斑点，经MS确证极性大的为产物点，另外一个可能为部分脱甲基产物。降温，将反应液倾入250mL 冰水中，搅拌片刻后抽滤、烘干滤饼得黄褐色产品。经柱层析(PE∶EA 10∶1-5∶1)分离得到淡黄色固体粉末0.64g，收率71.9％。产物经ESI-MS确证：227.0[M-H]-
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.37(1H，d，J＝2.1Hz)，δ6.18(1H，d，J＝2.0Hz)，δ8.1 (1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，δ7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，δ7.43(1H，m)，δ7.82(1H， m)，δ12.79(1-OH，m)。
(6)3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的制备
向附有搅拌子的50mL单口瓶中加入1，3-二羟基基酮30mg(0.13mmol)，CH3CN1mL，处理的DMF 0.5mL，搅拌下加入20mg含氮侧链N-1，无水K2CO3 72mg，KI 25.3mg，氩气保护下，升温至80℃反应4.5h，反应过程中逐渐析出黄色固体，TLC检测，以磷钼酸熏，发现原料反应完毕，降温，将反应液倒入冰水中搅拌下加入EA萃取，分取有机层，剩余水层以EA(15mL×3)萃取，合并有机层再以清水洗涤有机层，分取有机层干燥、浓缩得油状3位取代的酮。
向上述得到的油状物中滴加质量分数为21.3％的HCl/EA溶液，待溶液pH达到1-2时停止滴加，搅拌过夜后抽滤、烘干得黄色产品31.3mg，收率69％。产物经ESI-MS确证：314.0 [M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.63(1H，d，J＝2.2Hz)，δ6.38(1H，d，J＝2.2Hz)，δ 8.12(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，δ7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，δ7.85(1H，m)，δ7.46 (1H，m，J＝8.0Hz)，δ12.76(1-OH，s)，δ10.4(1-HCl，s)，δ4.19 (2H，t)，δ3.16(2H，m)，δ2.74(6H，m)，δ2.13(2H，m)。
实施例2
3-[3-吗啉丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到黄色产品36.1mg，收率71.02％。产物经ESI-MS确证：356.1[M+H]+，353.9 [M-H]-
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.65(1H，d，J＝2.3Hz)，δ6.39(1H，d，J＝2.3Hz)，δ12.78 (1-OH，s)，δ8.12(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，δ7.59(1H，d，J＝8.6Hz)，δ7.86(1H， m)，δ7.47(1H，m)，δ4.2(3H，m)，δ3.95(4H，m)，δ3.72(3H，m)，δ3.06(2H， m)，δ2.18(2H，m)。
实施例3
3-[2-吗啉乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到黄色产品38.3mg，收率78.15％。产物经ESI-MS确证：342.0[M+H]+，339.9 [M-H]-
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，δ7.47(1H，d，J＝7.7Hz)，δ6.7(1H，d，J＝2.1Hz)，δ6.45(1H，d，J＝2.0Hz)，δ7.85(1H，m，J＝1.6，8.6 Hz)，δ8.11(1H，m，J＝1.4，7.9Hz)，δ4.52(4H，s)，δ3.84(8H，s)，δ12.75(1 -OH，s)。
实施例4
3-[3-哌啶丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到淡黄色产品42.4mg，收率84％。产物经ESI-MS确证：354.0[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.6(1H，d，J＝1.9Hz)，δ6.35(1H，d，J＝2.0Hz)，δ8.1 (1H，d，J＝8.1Hz)，δ7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，δ7.84(1H，m)，δ7.45(1H，m)，δ12.74(1-OH，s)，δ10.06(1-HCl，s)，δ4.17(3H，t)，δ3.12(4H，m)，δ2.84(3H， m)，δ2.17(3H，m)，δ1.44(3H，m)。
实施例5
3-[2-哌啶乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到黄色产品24.1mg，收率49.43％。产物经ESI-MS确证：340.0[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.71(1H，d，J＝1.9Hz)，δ6.45(1H，d，J＝1.9Hz)，δ 8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，δ7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，δ7.86(1H，m)，δ7.47(1H， m)，δ12.76(1-OH，s)，δ10.6(1-HCl，s)，δ4.55(3H，t)，δ3.46(6H，d)，δ2.95(3H， m)，δ1.35(2H，m)。
实施例6
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]酮盐酸盐的合成
(1)2-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基二苯酮(5-1)的制备
向附有搅拌子的250mL两口瓶中加入邻甲氧基苯甲酸22.8g(0.15mol)SOCl2100mL，氩气保护下80℃搅拌反应5h，蒸出SOCl2，残留物以100mL处理CH2Cl2溶解直接用于下一步反应。
向250mL双口瓶中加入1，2，3-三甲氧基苯22.8g(0.165mol)，处理CH2Cl2 100mL，将上一步所得酰氯的CH2Cl2溶液加入到该反应瓶中，冰盐浴降温至0℃，分批加入49.5g(0.375mol)无水AlCl3，控制温度不高于20℃，氩气保护搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，将反应液倾入预先降温升温1N的HCl溶液中，搅拌约1h，静置分取有机层，水层以 CH2Cl2(100mL×3)萃取，合并有机层干燥，浓缩得棕褐色油状物，经硅胶柱(PE EA 10∶1-5∶1) 分取黄色产品18.9g，收率55.3％。产物经ESI-MS确证：311.0[M+Na]+
(2)3，4-二甲氧基酮的制备
制备该化合物的实验操作与制备1，3-二甲氧基酮的相同，最后所得的淡黄色产品经 EA重结晶得到片层状白色产品。产物经ESI-MS确证：257.1[M+H]+，535.1[2M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，δ8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，δ4.02(3H， s)，δ4.0(3H，s)，δ8.32(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，δ7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，δ7.7 (1H，td，J＝1.6，8.5Hz)，δ7.36(1H，m)。
(3)3，4-二羟基酮的制备
制备该化合物的实验操作与制备1，3-二羟基酮的相同，最后得到的产品经TLC检测含有两个点，经层析住截去杂质点得到红棕色产品。产物经ESI-MS确证：226.9[M-H]-
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，δ7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，δ8.1 (1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，δ7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，δ7.79(1H，td，J＝1.2，7.3Hz)，δ7.4(1H，m)。
(4)3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]酮盐酸盐的制备
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到白色产品37.25mg，收率60.96％。产物经ESI-MS确证：399.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.24(1H，d，J＝9.1Hz)，δ7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.71 (1H，d，J＝7.8Hz)，δ8.14(1H，dd，J＝1.6，7.86Hz)，δ7.84(1H，m)，δ7.45(1H， m)，δ10.65(2-HCl，s)，δ4.25(2H，t)，δ3.36(2H，m)，δ3.21(2H，m)，δ2.78(12H， d)，δ2.2(4H，m)。
实施例7
3，4-二(3-吗啉丙氧基)酮盐酸盐的制备
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相同，最后得到白色产品44.1mg，收率61.2％。产物经ESI-MS确证：483.1[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.23(1H，d，J＝9.12Hz)，δ7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.7 (1H，d，J＝8.4Hz)，δ8.13(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，δ7.83(1H，m)，δ7.44(1H， m)，δ11.47(2-HCl，s)，δ4.26(2H，t)，δ4.17(2H，t)，δ3.94～3.83(10H，m)，δ3.46 (5H，m)，δ3.12(5H，m)，δ2.28(4H，m)。
实施例8
3，4-二(2-吗啉乙氧基)酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，最后得到白色产品27.1mg，收率39.63％。产物经ESI-MS确证：455.1[M+H]+，477.1 [M+Na]+，493.1[M+K]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，δ7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.68 (1H，d，J＝8.5Hz)，δ8.14(1H，d，J＝7.8Hz)，δ7.86(1H，m)，δ7.46(1H，m)，δ11.66(2-HCl，s)，δ4.65(2H，t)，δ4.57(2H，t)，δ3.96(10H，m)，δ3.61(10H， m)。
实施例9
3，4-二(3-哌啶丙氧基)酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，最后得到淡黄色产品33.0mg，收率46.15％。产物经ESI-MS确证：479.2[M+H]+，501.1[M+Na]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.23(1H，d，J＝9.1Hz)，δ7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.7 (1H，d，J＝8.2Hz)，δ8.13(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，δ7.45(1H，m)，δ7.84(1H， m)，δ10.54(2-HCl，s)，δ4.25(2H，t)，δ4.16(2H，t)，δ3.43(4H，m)，δ2.9(4H， m)，δ3.16(2H，m)，δ2.26(4H，m)，δ1.77(10H，m)，δ1.37(2H，m)。
实施例10
1，3-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
(1)2-甲氧基-3-萘甲酸甲酯的制备
称取2-羟基-3-萘酸10.0g(0.053mol)，加入250mL附有搅拌子的三颈瓶中，加入100mL 丙酮搅拌至原料溶清，缓慢加入无水K2CO3 18.4g(0.133mol)控制内温为0℃，缓慢滴加硫酸二甲酯11.6mL(0.122mol)，滴加过程中以氩气保护，使内温小于10℃。滴毕，缓慢升温至回流反应4h后，TLC检测反应完毕，降至室温，加入10mL水破坏未反应的硫酸二甲酯。反应液出现大量粘稠固体，搅拌1h后抽滤，以少量丙酮洗涤滤饼，浓缩滤液，得到的残留物以CH2Cl2和H2O萃取，干燥、浓缩得产品11.2g，收率97.5％。
(3)2-甲氧基-3-萘甲酸的制备
向附有搅拌子的250mL单口瓶中加入上步所得的产品11.2g(0.052mol)，加入无水甲醇22.4mL，2N的NaOH溶液67mL，缓慢升温至40℃搅拌反应2.5h，TLC检测反应完毕，降温，以2N的HCl调节反应pH至2-3，析出大量黄白色固体，减压蒸除甲醇抽滤，烘干得产品10.1g，收率96.4％。
(4)2-羟基-2′，4′，6′-三甲氧基萘苯酮(10-2)的制备
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入2-甲氧基-3-萘甲酸4.04g(0.02mol)SOCl220.2 mL，氩气保护下80℃搅拌反应5h，减压蒸出SOCl2，残留物以20.2mL处理无水乙醚溶解直接用于下一步反应。
向100mL双口瓶中加入1，3，5-三甲氧基苯3.7g(0.022mol)，处理无水乙醚18.5mL，将上一步所得酰氯的乙醚溶液加入到该反应瓶中，冰盐浴降温至0℃，分批加入6.6g(0.05mol)无水AlCl3，控制温度不高于20℃，氩气保护搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，将反应液倾入预先降温升温2N的HCl溶液中，搅拌约1h，静置分取有机层，水层以 CH2Cl2(20mL×3)萃取，合并有机层以NaHCO3溶液洗，干燥，过柱截原点得黄色油状物，经硅胶柱(PE：EA8∶1-5∶1)分取淡黄色产品3.83g，收率56.63％。
产物经ESI-MS确证：339.0[M+H]+，361.0[M+Na]+
(5)1，3-二甲氧基-12H-苯并[b]酮的制备
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入2-羟基-2′，4′，6′-三甲氧基萘苯酮3.0g(8.87mmol)，吡啶60mL，H2O 30mL，10％的TBA-OH溶液45mL，升温至回流反应7h，TLC 检测产物在254nm下为亮蓝色荧光，反应完毕。将反应液静置冷却析出黄白色固体，将反应液倾入100mL冰水中以2N的HCl调节pH至1-2，搅拌0.5h后抽滤，烘干得黄色产品2.13g，收率78.45％。
产物经ESI-MS确证：307.0[M+H]+，329.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ6.50(1H，d，J＝2.3Hz)，δ6.32(1H，d，J＝2.3Hz)，δ3.99(3H， s)，δ3.91(3H，s)，δ8.84(1H，s)，δ7.74(1H，s)，δ7.45(1H，td，J＝1.2，8.2Hz)，δ7.55(1H，td，J＝1.2，8.1Hz)，δ8.03(1H，d，J＝7.7Hz)，δ7.85(1H，d，J＝8.1Hz)。
(6)1，3-二羟基-12H-苯并[b]酮的制备
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入1，3-二甲氧基-12H-苯并[b]酮1.0g，分别加入 25mL 47％HBr水溶液，25mL冰乙酸，反应液呈橙黄色，缓慢升温至130℃回流反应5h，反应液逐渐澄清，变为深棕色，以EA∶Me 10∶1加两滴冰乙酸展板，发现原料反应完毕，产物为两个斑点，经MS确证极性大的为产物点，另外一个可能为部分脱甲基产物。降温，将反应液倾入250mL冰水中，搅拌片刻后抽滤、烘干滤饼得黄褐色产品。经柱层析(PE∶ EA 10∶1-5∶1)分离得到黄色产品0.71g，收率78.1％。产物经ESI-MS确证：276.9[M-H]-
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.36(1H，d，J＝2.1Hz)，δ6.16(1H，d，J＝2.1Hz)，δ12.88 (1-OH，s)，δ8.81(1H，s)，δ8.04(1H，s)，δ8.21(1H，d，J＝8.3Hz)，δ8.0(1H， s)，δ7.67(1H，td，J＝1.4，8.，19Hz)，δ7.53(1H，td，J＝8.3，1.1Hz)。
(7)1，3-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐的制备
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到淡黄色产品31.8mg，收率56.68％。
产物经ESI-MS确证：449.2[M+H]+
实施例11
1，3-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到黄褐色产品37.6mg，收率62.9％。产物经ESI-MS确证：533.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.39(1H，d，J＝2.2Hz)，δ6.64(1H，d，J＝2.1Hz)，δ8.85 (1H，s)，δ8.03(1H，m)，δ7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，δ8.23(1H，d，J＝8.1Hz)，δ7.56 (1H，m)，δ8.07(1H，s)，δ4.23(4H，m)，δ3.97(6H，m)，δ3.7(5H，m)，δ3.43 (5H，m)，δ3.07(4H，m)，δ2.21(4H，m)。
实施例12
1-羟基-3-(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，最后得到黄色产品18.7mg，收率40.78％。产物经ESI-MS确证：390.1[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ6.45(1H，d，J＝2.2Hz)，δ6.7(1H，d，J＝2.2Hz)，δ8.85 (1H，s)，δ8.07(1H，s)，δ8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，δ8.01(1H，m)，δ7.69(1H， m)，δ7.55(1H，m)，δ12.84(1-OH，s)，δ4.56(2H，m)，δ3.49(7H，m)，δ2.95(3H， m)，δ1.36(2H，m)，δ10.44(1-HCl，s)。
实施例13
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
(1)2-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基萘苯酮(5-2)的制备
向附有搅拌子的500mL两口瓶中加入2-甲氧基-3-萘甲酸15.0g 0.074mol)SOCl260mL，氩气保护下80℃搅拌反应5h，减压蒸出SOCl2，残留物以70mL处理无水乙醚溶解直接用于下一步反应。
向250mL双口瓶中加入1，2，3-三甲氧基苯11.2g(0.081mol)，处理无水乙醚80mL，将上一步所得酰氯的乙醚溶液加入到该反应瓶中，冰盐浴降温至0℃，分批加入24.5g(0.186mol)无水AlCl3，控制温度不高于20℃，氩气保护搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，将反应液倾入预先降温升温2N的HCl溶液中，搅拌约1h，静置分取有机层，水层以 CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并有机层以NaHCO3溶液洗，干燥，过柱截原点得黄色油状物，经硅胶柱(PE∶EA 8∶1-5∶1)分取淡黄色产品14.5g，收率57.97％。产物经ESI-MS确证： 339.0[M+H]+，361.0[M+Na]+
(2)3，4-二甲氧基-12H-苯并[b]酮的合成
向附有搅拌子的100mL两口瓶中加入2-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基萘苯酮3.0g(8.87mmol)，吡啶60mL，H2O 30mL，10％的TBA-OH溶液45mL，升温至回流反应6.5h，TLC 检测反应完毕。将反应液静置冷却析出黄色固体，将反应液倾入100mL冰水中以2N的HCl 调节pH至1-2，搅拌0.5h后抽滤，烘干得黄色产品2.13g，收率78.45％。
产物经ESI-MS确证：307.0[M+H]+，329.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ6.98(1H，d，J＝9.1Hz)，δ6.69(1H，d，J＝8.9Hz)，δ7.98(1H，s)，δ7.85(1H，s)，δ8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.43(1H，td，J＝8.8Hz)，δ7.6(1H， m)，δ7.33(1H，m)，δ3.9(3H，s)，δ3.51(3H，s)。
(3)3，4-二羟基-12H-苯并[b]酮的制备
该化合物的制备参照1，3-二羟基-12H-苯并[b]酮的制备，最后得到黄色片层状产品。
产物经ESI-MS确证：276.9[M-H]-
1H-NMR(CDCl3)：δ7.58(1H，d，J＝8.7Hz)，δ6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，δ8.82(1H，s)，δ8.07(1H，s)，δ8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，δ8.04(1H，s)，δ7.65(1H，td，J＝1.05， 8.0Hz)，δ7.52(1H，t，J＝7.8Hz)。
(4)3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到黄棕色产品29.3mg，收率52.2％。
产物经ESI-MS确证：449.1[M+H]+，471.1[M+Na]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.21(1H，d，J＝9.3Hz)，δ7.96(1H，d，J＝9.0Hz)，δ8.07 (1H，d，J＝8.7Hz)，δ8.86(1H，s)，δ7.68(1H，m)，δ7.55(1H，m)，δ8.23(2H， t)，δ10.6(2-HCl，s)，δ4.26(2H，t)，δ4.2(2H，t)，δ3.42(3H，m)，δ2.8(12H，d)，δ2.23(5H，m)。
实施例14
3，4-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到褐色产品31.6mg，收率48.48％。
产物经ESI-MS确证：533.1[M+H]+，555.1[M+Na]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.22(1H，d，J＝9.1Hz)，δ7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，δ8.07 (1H，d，J＝8.4Hz)，δ8.23(2H，m)，δ8.86(1H，s)，δ11.23(2-HCl，s)，δ4.28(2H， t)，δ4.2(2H，t)，δ3.94(4H，m)，δ3.84(4H，m)，δ3.5(7H，m)，δ3.13(5H，m)，δ2.3(4H，m)。
实施例15
3，4-二(2-吗啉乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到褐色产品19.4mg，收率31.2％。
产物经ESI-MS确证：505.1[M+H]+，527.0[M+Na]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.28(1H，d，J＝9.1Hz)，δ8.01(1H，d，J＝9.1Hz)，δ8.23 (1H，d，J＝8.4Hz)，δ8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，δ8.14(1H，s)，δ8.87(1H，s)，δ7.7 (1H，m)，δ7.55(1H，m)，δ11.63(2-HCl，s)，δ4.67(2H，s)，δ4.6(2H，t)，δ4.0 (7H，m)，δ3.84(3H，m)，δ3.6(10H，m)。
实施例16
3，4-二(3-哌啶丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到淡黄色产品26.8mg，收率41.4％。产物经ESI-MS确证：529.2[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.2(1H，d，J＝9.1Hz)，δ7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，δ8.85 (1H，s)，δ8.22(1H，s)，δ8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，δ7.68(1H，m)，δ7.54(1H， m)，δ10.62(2-HCl，s)，δ4.26(2H，t)，δ4.19(2H，t)，δ3.46(3H，m)，δ3.17(2H， m)，δ2.95(4H，m)，δ2.2(4H，m)，δ1.78(12H，m)，δ1.39(3H，m)。
实施例17
3，4-二(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐的合成
制备该化合物的投料与后处理与制备3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐相似，含氮侧链为2.0倍量，最后得到黄色产品41.7mg，收率67.53％。产物经ESI-MS确证：501.1[M+H]+，523.1[M+Na]+
1H-NMR(d6-DMSO)：δ7.26(1H，d，J＝9.0Hz)，δ7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，δ8.22 (1H，d，J＝8.5Hz)，δ8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，δ8.84(1H，s)，δ8.11(1H，s)，δ7.68 (1H，m)，δ7.54(1H，m)，δ11.08(2-HCl，s)，δ4.65(2H，t)，δ4.59(2H，t)，δ3.58 (8H，m)，δ3.08(4H，m)，δ1.85(10H，m)，δ1.4(2H，m)。
体外抗糖尿病活性的测试
S1、试剂的配制
(1)缓冲溶液的配制
用Na2HPO4·12H2O和NaH2PO4·2H2O作为溶质，溶于双蒸水中，分别用1000mL容量瓶定容，配制成0.2mol/L溶液。再量取Na2HPO4溶液810mL和NaH2PO4 190mL混合，配成缓冲液。
(2)α-葡萄糖苷酶溶液的配制
适量称取，用双蒸水溶解，保证酶溶液的活力单位为0.02U/μl。配制好后将其在4℃下冷藏、避光保存。本次实验取30ul后加270ul缓冲液(稀释10倍)。
(3)底物(PNPG)溶液的配制
称取3mgPNPG，溶于3ml磷酸缓冲液中，用超声20分钟，溶解后用铝箔将其包裹，冷藏保存。
(4)Na2CO3终止液的配制
取21.2g Na2CO3溶于1000mL双蒸水中，配成0.2mol/L的溶液。
S2、α-葡萄糖苷酶抑制剂的活性筛选模型的原理：利用α-葡萄糖苷酶催化水解PNPG，用酶标仪测定释放出来的对-硝基苯酚紫外吸收强度从而达到测定α-葡萄糖苷酶活性的目的。
S3、活性测定方法：
将30μl α-葡萄糖苷酶溶液，5、10、30μl抑制剂加入试管中，分别以磷酸缓冲液补足混合液体积至860μL，37℃温浴5min，加入140μl PNPG，。密封，放入37℃温浴反应30min，反应液逐渐变为黄色，加2mlNa2CO3终止液，停止反应。用酶标仪在450nm下测吸光度值。做空白对照，用阿卡波糖做阳性对照。
酶活性抑制率＝[A空白-(A样品-A背景)]/A空白×100％
A空白：不加样品反应后的吸光度值；
A样品：加入样品反应后的吸光度值；
A背景：只加样品的吸光度值；
实验结果如表1所示：
Table 1化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性
从上述实验结果可以看出，本发明所要保护的通式I和II的含氮酮化合物体外抗糖尿病活性明显接近阳性对照阿卡波糖，因此本发明所保护的化合物具有潜在医药及工业应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种式(I)和式(II)含氮酮衍生物，
其特征在于：式(I)和式(II)的含氮酮衍生物选自：
3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[3-吗啉丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[2-吗啉乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[3-哌啶丙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3-[2-哌啶乙氧基]-1-羟基酮盐酸盐；
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]酮盐酸盐；
3，4-二(3-吗啉丙氧基)酮盐酸盐；
3，4-二(2-吗啉乙氧基)酮盐酸盐；
3，4-二(3-哌啶丙氧基)酮盐酸盐；
1，3-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
1，3-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
1-羟基-3-(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二[3-(二甲基氨基)丙氧基]-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(3-吗啉丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(2-吗啉乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(3-哌啶丙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐；
3，4-二(2-哌啶乙氧基)-12H-苯并[b]酮盐酸盐。
2.如权利要求1中所述的含氮酮衍生物的制备方法，其特征在于：以F-C酰化和改进的氧杂的Michael加成反应合成酮母核，再以含氮侧链进行取代、成盐得产物。
3.如权利要求1所述的含氮酮衍生物的应用，其特征在于，其和药学上可接受的盐和/或水合物在制备治疗和/或预防糖尿病及由糖尿病所引起的并发症的药物中的应用。
CN201510490998.2A 2015-08-08 2015-08-08 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN105294637B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510490998.2A CN105294637B (zh) 2015-08-08 2015-08-08 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510490998.2A CN105294637B (zh) 2015-08-08 2015-08-08 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105294637A CN105294637A (zh) 2016-02-03
CN105294637B true CN105294637B (zh) 2018-02-09

Family

ID=55192553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510490998.2A Expired - Fee Related CN105294637B (zh) 2015-08-08 2015-08-08 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105294637B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108911965A (zh) * 2018-08-03 2018-11-30 上海华堇生物技术有限责任公司 2-甲氧基苯甲酰氯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404220A (en) * 1980-03-04 1983-09-13 Velsicol Chemical Corporation Xanthenone-yl esters of phosphoric and phosphonic acids
JPS6176476A (ja) * 1984-09-21 1986-04-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd キサントン誘導体
US20050171079A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-04 Schrimpf Michael R. Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
JP2006004736A (ja) * 2004-06-17 2006-01-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 光電変換素子及び光電変換素子用色素
JP6011956B2 (ja) * 2010-04-14 2016-10-25 学校法人東京理科大学 感光性樹脂組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN105294637A (zh) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
CN105153122B (zh) [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
CN104230869B (zh) 取代黄酮类化合物及其制备方法和用途
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
CN107417695B (zh) 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN105294637B (zh) 含氮*酮衍生物及其制备方法和应用
Riaz et al. Novel pyridine-2, 4, 6-tricarbohydrazide derivatives: Design, synthesis, characterization and in vitro biological evaluation as α-and β-glucosidase inhibitors
KR900004929B1 (ko) 메틸플라본 유도체의 제조방법
CN111454229B (zh) 二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN102516219A (zh) 卤代多羟基山酮衍生物及其制备方法与用途
CN105017145B (zh) 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物
CN102838579A (zh) 一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法
CN108707180A (zh) 3β-羟基-5α,8α-过氧雄甾-6-烯-17-(靛红取代)腙衍生物及制备和应用
CN104586842B (zh) 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途
CN109320583A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑硫醚类杂环衍生物及其制备方法和应用
JPH0692410B2 (ja) 新規なベンゾフロキノリン誘導体
CN104771392A (zh) 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用
CN106986854B (zh) 一种没药烷倍半萜结构类似物及其制备方法与应用
CN110143927B (zh) 一种苯并咪唑查尔酮类衍生物及其制备方法和应用
CN104974108A (zh) 一类2,2’-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途
CN105330704B (zh) 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN104672136A (zh) 1-取代菲基-n-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN109400595A (zh) 一类含噻吩环的抗癌化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180209

Termination date: 20180808