CN107935948A - 一种合成唑酮草酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种唑酮草酯合成方法，其中优化苯基三唑啉酮中间体合成，缩短反应时间，提高了反应收率，提供苯基三唑啉酮中间体更优化的合成方法；另外，本发明优化制备唑酮草酯的步骤，选用更加容易获得的原料，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学领域中有机化合物的合成，具体涉及一种合成唑酮草酯的方法。
背景技术
除草剂唑草酮酯(又称唑草酮、唑草酯、三唑酮草酯、福农、快灭灵)的化学名称为2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-4-氟苯基]丙酸乙酯，其化学结构如下：
唑草酮酯属三唑啉酮类除草剂，它是一类重要的除草剂，因其用量少、除草快、杀草谱广且不易产生抗性的特点，具有非常广阔的应用前景。唑草酮酯通过抑制叶绿素生物合成过程中原卟啉原氧化酶而引起细胞膜破坏，使叶片迅速干枯、死亡。此除草剂在喷药后15min内即被植物叶片吸收，不受雨淋影响， 3～4h后杂草就出现中毒症状，2-4d死亡。因其在土壤中的半衰期仅为几小时，故对下茬作物亦安全。唑酮草酯对磺酰脲类除草剂产生抗性的杂草具有很好的活性，主要用于防除阔叶杂草和莎草等杂草，适用于小麦、大麦、燕麦、水稻、玉米、大豆、柑桔、咖啡、棉花、高粱、葡萄园、草坪等。
由于唑草酮安全性好，使用剂量少，适用作物广，因而其合成方法引起农业部门和农药生产厂家的极大兴趣。
苯基三唑啉酮是唑酮草酯合成中关键的中间体，其结构式如下：
现有技术中关于苯基三唑啉酮中间体合成具有多种方法。
US5543541A报道的关于一种苯基三唑啉酮合成的方法，该方法以取代苯肼为原料，与原乙酸三乙酯和氰酸钠(或氰酸钾)反应制备三唑啉酮。该方法反应时间过长，且文献进一步阐述了苯环上取代基对收率的影响，当苯环上有卤素等取代基(如氟、氯)，收率将下降。从反应时间和产率两方面来看，此法则不适于工业化生产。
现有唑草酮酯的合成方法主要有：基于偶联反应的制备方法
1999年，FMC公司专利(CN1280573A，WO1999019308A)公开了以1-(2- 氟-4-氯苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5-酮为原料，经过碘代反应、Heck反应、烯醇式互变和取代消去反应合成唑草酮酯。上述专利公开的合成方法需要用到的原料2-异羟乙基丙烯酸乙酯不易获取，同时取代消去反应操作步骤复杂，不利于工业化生产。
本发明设计一种方法合成唑酮草酯，相对于现有技术中其他合成方法，具有原料，收率高，成本低，原子经济，环境友好等优点，有工业化前景。
发明内容
本发明中优化苯基三唑啉酮中间体合成，缩短反应时间，提高了反应收率，提供苯基三唑啉酮中间体更优化的合成方法；另外，本发明优化偶联反应的制备唑酮草酯的步骤，选用更加容易获得的原料，有利于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明通过如下步骤实现：
一种唑酮草酯(化合物TM)的合成方法，其特征在于：
(1)、4-氯-2-氟苯肼(化合物I)与原甲酸三甲酯和氰酸钾在催化剂作用下生成苯基三唑啉酮(化合物II)，
(2)、苯基三唑啉酮(化合物II)与一氯二氟甲烷反应生成化合物III，
(3)、化合物III在浓硫酸的作用下，与单质碘反应生成化合物IV，
(4)、化合物IV与氰化钾反应生成氰化物(化合物V)，
(5)、氰化物(化合物V)在还原剂和溴化剂的作用下生成溴苄化合物(化合物VI)，
(6)、溴苄化合物(化合物VI)与乙酰乙酸乙酯反应生成化合物VII，
(7)、化合物VII与次氯酸钠反应生成唑酮草酯(化合物TM)，
上述反应步骤(1)中对应的催化剂为脲丙酸；还原剂为NaBH4、或LiAlH4。
根据本发明，为了判断反应进行的程度，可以在反应过程中用薄层色谱 (TLC)测反应体系中反应原料的含量，直至其消失或浓度基本不变时停止反应。
根据本发明，本发明提供的方法还包括在用无水硫酸钠干燥之后，将产物过滤，并将滤液中的有机溶剂去除。其中，去除所述有机溶剂的方法可以采用本领域公知的各种方法进行，例如，旋蒸、减压蒸馏等，对此本领域技术人员均能够知悉，在此将不再赘述。
此外，为了得到纯品，本发明提供的方法还可以包括将得到的化合物纯化的步骤，所述纯化的方法可以采用本领域公知的各种纯化方法进行，如重结晶等。所述重结晶所用的溶剂例如可以为石油醚、正己烷、乙醇、乙酸乙酯和丙酮等中的一种或多种。
具体实施方式
下面通过具体的实例对本发明做详细的说明。
实施例一、4-氯-2-氟苯肼与原甲酸三甲酯加入溶剂甲醇中，滴加三乙胺，加热回流，TLC检测反应进行，直至反应完全，将上述反应液放在冰水浴上，然后加入氰酸钾，逐滴加入乙酸，然后加入催化剂(脲丙酸)，搅拌直至反应完全。
原料添加量
催化剂对反应时间及产率的影响
在添加催化剂的情况下，氰酸钾和氰酸钠选取
在添加催化剂的情况下，苯肼和原甲酸三甲酯
产物NMR数据：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.48(s，3H)，6.26(s， 1H)，7.02(t，J＝58.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)。
实施例二、250mL三口瓶中称取原料苯基取代三唑啉酮(6.9g，0.03mol)，加入50mLDMF搅拌使其溶解，将体系温度加热回流，加入碳酸钾(6.90g, 0.05mol)，继续搅拌，体系变为酒红色，通一氯二氟甲烷气体，20min后TLC 跟踪反应情况，得到混合物乙酸乙酯萃取两次，混合有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物III，6.64g，收率80％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.48(s，3H)，7.26(s，1H)，7.02(t，J＝58.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.6Hz， 1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)。
实施例三、氟代三唑啉酮(13.9g，0.05mol)，冰盐浴中加入浓硫酸，搅拌至固体全部溶解，在加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，搅拌(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g冰中，得到混合物二氯甲烷萃取两次，混合有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物IV 18.33g，收率91％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.46(s，3H)，7.02(t， J＝58.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)。
实施例四、化合物IV(11.61g，0.02mol)，氰化钾(1.5g，0.02mol)和CuI (3.2g，0.01mol)溶于100ml NMP中，氮气保护下加热回流，TLC监测反应进行，直至反应完全。冷却至室温，加入500ml水，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，将有机层浓缩得到化合物V 5.55g，收率92％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)： 2.51(s，3H)，7.06(t，J＝61.0Hz，1H)，7.51(d，J＝10.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz， 1H)。
实施例五、在250mL圆底烧瓶中加入氰化物(化合物V)(7.05g,0.02mol)，滴加10％(v/v)稀硫酸20ml，滴加结束后，加热回流，TLC检测反应进行，直至反应完全，加入碳酸氢钠4g，冷却过滤，调节pH至1，过滤得到氰化物水解后的羧酸化物(化合物V-1)6.09g，产率95％。1HNMR(400MHz， CDCl3，δppm)：2.50(s，3H)，7.02(t，J＝59.0Hz，1H)，7.53(d，J＝11.3Hz， 1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，10.2(s，1H)。
在250mL圆底烧瓶中加入化合物V-1(6.42g,0.02mol)和乙醇(30mL)，随后在 0℃下缓慢滴加NaBH4(1.0g,0.03mol)和烯碱(10mL，质量浓度为2％的氢氧化钠溶液)的混合溶液，滴完并搅拌反应1h，过滤，并用乙醇润洗滤渣三次(5mL×3)，所得有机相蒸馏得化合物V-25.28g，产率86％。1HNMR(400MHz， CDCl3，δppm)：2.15(s，1H)，2.49(s，3H)，4.28(s，2H)，7.01(t，J＝59.0Hz， 1H)，7.49(d，J＝9.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)。
在250mL圆底烧瓶中加入化合物V-2(6.14g,0.02mol)和二氯甲烷(30mL)以及DMF(1mL)，随后加入三氯化磷(0.5g,0.004mol)，缓慢升温至回流(60-80℃)，回流搅拌反应2～3h，TLC检测显示原料点消失，减压的到混合物，其包含溴苄化合物(化合物VI)，不经后处理，直接用于下一步反应。
实施例六、在250mL圆底烧瓶中加入得到的溴苄化合物(化合物VI)混合液与乙酰乙酸乙酯(2.6g，0.02mol)溶解于30ml乙酸乙酯中，加入10ml三乙胺TLC检测显示原料点消失，减压后将所得混合物用乙酸乙酯，得到化合物VII 6.20g，产率74％。1HNMR(400MHz，DMSO，δppm)：1.45(t，J＝6.1Hz，3H)， 2.10(s，3H)，2.49(s，3H)，4.12(dd，2H)，4.35-4.49(m，2H)，5.12(t，J＝ 6.8Hz，1H)，7.01(t，J＝59.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz， 1H)。
实施例七、在250mL圆底烧瓶中加入化合物VII(8.38g，0.02mol)加入100ml 无水乙醇。向该溶液中滴加36％乙酸5ml。加料完成后，滴加 19.8g(0.03mol)11.2％的次氯酸钠的水溶液，即将反应温度保持在低于30℃。加料完成后，将反应混合物在30℃搅拌15分钟。在同一反应容器中加入 3.5g(0.03mol)30％氨水溶液。加料完成后，将反应混合物在室温下搅拌。TLC分析表明反应完成。减压下除去乙醇，将得到的残余物加入乙酸乙酯和水中。分离有机层，无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩滤液，得到唑酮草酯(化合物TM) 6.26g，产率76％。1HNMR(400MHz，DMSO，δppm)：1.36(t，J＝7.5Hz，3H)， 2.49(s，3H)，3.34(dd，J1＝14.2Hz，J2＝8.4Hz，1H)，3.56(dd，J1＝14.7Hz，J2＝7.4Hz，1H)，4.23-4.29(m，2H)，4.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝61.0Hz， 1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (4)
1.一种唑酮草酯(化合物TM)的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
(1)、4-氯-2-氟苯肼(化合物I)与原甲酸三甲酯和氰酸钾在催化剂作用下生成苯基三唑啉酮(化合物II)，
(2)、苯基三唑啉酮(化合物II)与一氯二氟甲烷反应生成化合物III，
(3)、化合物III在浓硫酸的作用下，与单质碘反应生成化合物IV，
(4)、化合物IV与氰化钾反应生成氰化物(化合物V)，
(5)、氰化物(化合物V)在还原剂和溴化磷的作用下生成溴苄化合物(化合物VI)，
(6)、溴苄化合物(化合物VI)与乙酰乙酸乙酯反应生成化合物VII，
(7)、化合物VII与次氯酸钠反应生成唑酮草酯(化合物TM)，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为脲丙酸，所述还原剂为NaBH4、或LiAlH4。
3.一种苯基三唑啉酮(化合物II)的制备方法，其特征在于：4-氯-2-氟苯肼(化合物I)与原甲酸三甲酯和氰酸钾在催化剂作用下生成苯基三唑啉酮(化合物II)，
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为脲丙酸。
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| CN111689915A (zh) * | 2020-06-14 | 2020-09-22 | 湖南斯派克科技股份有限公司 | 1-（2，4-二氯苯基）-4-二氟甲基-3-甲基-1h-1，2，4-三唑-5-酮的制备方法 |
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| CN101307028A (zh) * | 2008-07-04 | 2008-11-19 | 南开大学 | 一种苯基三唑啉酮类化合物及其应用 |
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