CN108003076A - 一种在微结构反应器中制备2-（丙硫基）-3-（三氟甲基）苯酚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工领域，尤其涉及一种在微结构反应器中制备五氟磺草胺关键中间体2‑（丙硫基）‑3‑（三氟甲基）苯酚的方法。本发明提供的利用微结构反应器制备2‑（丙硫基）‑3‑（三氟甲基）苯酚的方法避免了传统工艺中多次投料、提纯，提高了反应收率，成功解决了传统工艺中超低温滴加丁基锂导致的反应时间长，能耗高等问题，不仅大大提高了收率，同时反应温度接近室温，更加温和。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工领域，尤其涉及一种在微结构反应器中制备五氟磺草胺关键中间体2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法。
背景技术
五氟磺草胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)所开发的苗后用除草剂(US5858924)，它是三唑并嘧啶磺酰胺除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用。作为稻田广谱除草剂，可有效防除稗草、千金子以及一年生莎草科杂草，并对众多阔叶杂草有效，如沼生异蕊花、鲤肠、田菁、竹节花、鸭舌草等。同时，其亦可防除稻田中抗苄嘧磺隆杂草，且对众多阔叶及莎草科杂草与稗草等具有残留活性，是目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种。
陶氏公司1999年专利US5858924提到用间三氟甲基苯酚为起始原料合成五氟磺草胺，用甲氧基亚甲基氯作为酚羟基保护基的合成方法。
2013年中国专利申请CN102001979A则是以间三氟甲基苯酚为原料，使用对甲基苯磺酰氯作为保护基合成五氟磺草胺。
而以上方法均存在保护酚羟基步骤收率不高，同时以上方法在使用正丁基锂时，需要在-70℃的条件下，缓慢滴加正丁基锂，导致反应时间较长并且造成极大的能耗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：现有工艺中收率不高，反应温度过低，能耗大，提供一种利用微结构反应器快速、高效、温和的制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种利用微结构反应器制备五氟磺草胺关键中间体2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)将有机酸、烯烃醚溶于甲苯中，和间三氟甲基苯酚分别通过平流泵输送到微结构反应器中，反应合成式Ⅰ所示化合物；
(2)将有机胺与四甲基乙二胺溶于甲苯，通过平流泵输送进微结构反应器中，先与(1)中得到的反应液混合，再与通过平流泵输送的丁基锂甲苯溶液混合，反应生成式Ⅱ所示化合物；在反应中四甲基乙二胺作为稳定剂，与正丁基锂生成络合物，提高正丁基锂的利用率；有机胺作为定位剂，作用是提高产物的选择性，减少异构体副产物的生成。
(3)将二丙基二硫醚用平流泵输送进微结构反应器中，与(2)中得到的反应液混合，反应得到式III所示化合物；
(4)将无机酸溶液通过平流泵输送进微结构反应器中，与(3)中得到的反应液反应水解得到式Ⅳ所示化合物；
(5)将步骤(4)中得到的反应液经分层，脱溶，精馏，得到式Ⅳ所示化合物纯品。
上述反应的反应式如下：
优选的，所述步骤(1)中的有机酸为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
优选的，所述步骤(1)中的烯烃醚为乙烯基乙醚、乙烯基甲醚或1-丙烯基乙醚。
优选的，所述步骤(2)中的有机胺为三乙胺、二异丙胺或苯胺。
优选的，所述的微结构反应器内径为0.05～2mm。
优选的，所述步骤(1)中三氟甲基苯酚、烯烃醚及有机酸的摩尔比为1:1.0～1.2:0.001～0.005。
优选的，所述步骤(1)中反应液总流速为0.5～15mL/min；反应温度为10～35℃；反应时间为0.1～5min。进一步的，所述步骤(1)中反应液总流速为0.8～12.87mL/min；反应温度为20～30℃；反应时间为0.5～1min。
优选的，所述正丁基锂甲苯溶液浓度为1.0～2.5mol/L。进一步的，所述正丁基锂甲苯溶液浓度为1.5～2mol/L。
优选的，所述步骤(2)中反应液总流速为0.6～34mL/min；反应温度为0～30℃；反应时间为0.1～5min。进一步的，所述步骤(2)中反应液总流速为1.6～33.7mL/min；反应温度为10～15℃；反应时间为0.15～0.3min。
优选的，所述三氟甲基苯酚、有机胺、四甲基乙二胺及正丁基锂的摩尔比为1:0.002～0.01:1:1。
优选的，所述间三氟甲基苯酚与二丙基二硫醚的摩尔比为1:0.5～1。
优选的，所述步骤(3)中反应液总流速为0.8～40mL/min；反应温度为10～35℃；反应时间为0.1～5min；进一步的，所述步骤(3)中反应液总流速为1.7～36mL/min；反应温度为20～30℃；反应时间为0.3～0.5min。
优选的，所述步骤(4)中的无机酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。
优选的，所述间三氟甲基苯酚与无机酸的摩尔比为1:0.01～0.05。
优选的，所述步骤(4)中反应液总流速为1.2～42mL/min；反应温度为10～35℃；反应时间为0.3～3min。进一步的，所述步骤(4)中反应液总流速为2.1～41.8mL/min；反应温度为10～20℃；反应时间为1～2min。
本发明提供的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法避免了传统工艺中多次投料、提纯，提高了反应收率，成功解决了传统工艺中超低温滴加丁基锂导致的反应时间长，能耗高等问题，不仅大大提高了收率，同时反应温度接近室温，更加温和。
附图说明
图1为微结构反应器中合成2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的实验装置图。
其中R1表示间三氟甲基苯酚，R2表示有机酸、烯烃醚甲苯溶液，R3表示有机胺及四丁基乙二胺甲苯溶液，R4表示正丁基锂甲苯溶液，R5表示二丙基二硫醚，R6表示无机酸溶液；A1、A2、A3、A4、A5、A6表示平流泵；D1、D2、D3、D4分别表示步骤(1)～(4)；
W1、W2、W3、W4分别表示不同反应阶段的微结构反应器；F表示反应液收集罐。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)化合物Ⅰ-1的合成
间三氟甲基苯酚由平流泵A1输送入微结构反应器W1，内径为1mm，流速为0.2mL/min；乙烯基乙醚与甲磺酸溶于甲苯中，由平流泵A2输送入微结构反应器W1，流速为0.608mL/min；两者在20℃混合、反应0.5min后进入步骤(2)。在步骤(1)中间三氟甲基苯酚与乙烯基乙醚和甲磺酸摩尔比为1:1:0.001。反应完成后取样，经GC分析，间三氟甲基苯酚转化率100％，化合物Ⅰ-1收率100％。
(2)化合物Ⅱ-1的合成
将二异丙胺与四甲基乙二胺溶于甲苯中，经平流泵A3输送进入微结构反应器W2，内径为0.05mm，流速为0.05mL/min，与来自步骤(1)的反应液混合后再与经平流泵A4输送进微结构反应器W2的正丁基锂甲苯溶液(2mol/L)混合，在10℃下反应0.2min后进入步骤(3)。在步骤(2)中，正丁基锂溶液流速为0.822mL/min，间三氟甲基苯酚与二异丙胺、四甲基乙二胺及正丁基锂摩尔比为1:0.002:1:1。化合物Ⅱ是反应中间体，无法长时间稳定存在，所以不计收率，反应中默认单步转化率为100％。
(3)化合物III-1的合成
二丙基二硫醚经平流泵A5输送进入微结构反应器W3，内径为0.5mm，流速为0.129mL/min，与来自步骤(2)的反应液混合，20℃下反应0.5min后进入步骤(4)。在步骤(3)中，间三氟甲基苯酚与二丙基二硫醚摩尔比为1:0.5。反应结束后取样，经GC分析，Ⅱ-1转化率99.5％，III-1收率95.6％(基于间三氟甲基苯酚)。
(4)化合物Ⅳ的合成
盐酸溶液(5％)经蠕动泵B1输送进入微结构反应器W4，内径为1mm，流速为0.365mL/min，与来自步骤(3)的反应液混合，20℃下反应1min后进入收集罐F。在步骤(4)中，间三氟甲基苯酚与盐酸的摩尔比为1:0.05。反应液收集后经分层，脱溶，精馏，得到化合物式Ⅳ纯品，GC分析，浓度为99.6％，收率为93.1％(基于间三氟甲基苯酚)。
实施例2：
(1)化合物Ⅰ-2的合成
间三氟甲基苯酚由平流泵A1输送入微结构反应器W1，内径为1mm，流速为0.3mL/min；1-丙烯基乙醚与对甲苯磺酸溶于甲苯中，由平流泵A2输送入微结构反应器W1，流速为1.0mL/min；30℃下两者混合反应0.8min后进入步骤(2)。在步骤(1)中间三氟甲基苯酚与1-丙烯乙醚、对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.1:0.001。反应完成后取样，经GC分析，间三氟甲基苯酚转化率100％，化合物式Ⅰ-2收率100％。
(2)化合物Ⅱ-2的合成
将三乙胺与四甲基乙二胺溶于甲苯中，经平流泵A3输送进入微结构反应器W2，内径为0.1mm，流速为0.075mL/min，与来自步骤(1)的反应液混合后再与经平流泵A4输送进微结构反应器W2的正丁基锂甲苯溶液(1.5mol/L)混合，15℃下反应0.15min后进入步骤(3)。在步骤(2)中，正丁基锂溶液流速为1.644mL/min，间三氟甲基苯酚与三乙胺、四甲基乙二胺及正丁基锂摩尔比为1:0.01:1:1。
(3)化合物III-2的合成
二丙基二硫醚经平流泵A5输送进入微结构反应器W3，内径为0.5mm，流速为0.194mL/min，与来自步骤(2)的反应液混合，30℃下反应0.4min后进入步骤(4)。在步骤(3)中，间三氟甲基苯酚与二丙基二硫醚摩尔比为1:1。在步骤(3)末端取样，经GC分析，化合物Ⅱ-2转化率99.4％，化合物III-2收率94.8％(基于间三氟甲基苯酚)。
(4)化合物Ⅳ的合成
氢溴酸溶液(5％)经蠕动泵B1输送进入微结构反应器W4，内径为2mm，流速为0.483mL/min，与来自步骤(3)的反应液混合，反应一段时间后进入收集罐F。在步骤(4)中，间三氟甲基苯酚与氢溴酸的摩尔比为1:0.05，反应温度为30℃，反应时间为2min。反应液收集后经分层，脱溶，精馏，得到化合物Ⅳ纯品，GC分析，浓度为99.7％，收率为92.2％(基于间三氟甲基苯酚)。
实施例3：
(1)化合物Ⅰ-3的合成
间三氟甲基苯酚由平流泵A1输送入微结构反应器W1，内径为0.5mm，流速为3mL/min；乙烯基甲醚与三氟乙酸溶于甲苯中，由平流泵A2输送入微结构反应器W1，流速为9.82mL/min；25℃下两者混合、反应1min后进入步骤(2)。在步骤(1)中间三氟甲基苯酚与乙烯基甲醚、三氟乙酸的摩尔比为1:1.2:0.005。反应完成后取样，经GC分析，间三氟甲基苯酚转化率100％，化合物式Ⅰ-3收率100％。
(2)化合物Ⅱ-3的合成
将苯胺与四甲基乙二胺溶于甲苯中，经平流泵A3输送进入微结构反应器W2，内径为0.5mm，流速为8.6mL/min，与来自步骤(1)的反应液混合后再与经平流泵A4输送进微结构反应器W2的正丁基锂甲苯溶液(2mol/L)混合，10℃下反应3min后进入步骤(3)。在步骤(2)中，正丁基锂溶液流速为12.33mL/min，间三氟甲基苯酚与苯胺、四甲基乙二胺及正丁基锂摩尔比为1:0.005:1:1。
(3)化合物III-3的合成
二丙基二硫醚经平流泵A5输送进入微结构反应器W3，内径为1mm，流速为2.33mL/min，与来自步骤(2)的反应液混合，25℃下反应0.3min后进入步骤(4)。在步骤(3)中，间三氟甲基苯酚与二丙基二硫醚摩尔比为1:0.6。在步骤(3)末端取样，经GC分析，化合物二转化率99.7％，化合物式(三)收率94.6％(基于间三氟甲基苯酚)。
(4)化合物式Ⅳ的合成
硫酸溶液(5％)经蠕动泵B1输送进入微结构反应器W4，内径为2mm，流速为5.82mL/min，与来自步骤(3)的反应液混合，反应一段时间后进入收集罐F。在步骤(4)中，间三氟甲基苯酚与硫酸的摩尔比为1:0.01，反应温度为20℃，反应时间为1min。反应液收集后经分层，脱溶，精馏，得到化合物式(四)纯品，GC分析，浓度为99.8％，收率为91.9％(基于间三氟甲基苯酚)
上述实施例中使用的微结构反应器为大连微凯化学有限公司生产的SIMM-V2，管路用的是FEP(氟化乙烯丙烯共聚物)管；原料在SIMM-V2中混合，反应时间以流速和FEP管长控制，温度控制用的是水浴锅以及低温循环装置。除非特别说明，反应中所使用的各化学试剂均为普通市售产品。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将有机酸、烯烃醚溶于甲苯中，和间三氟甲基苯酚分别通过平流泵输送到微结构反应器中，反应合成式Ⅰ所示化合物；
(2)将有机胺与四甲基乙二胺溶于甲苯，通过平流泵输送进微结构反应器中，先与(1)中得到的反应液混合，再与通过平流泵输送的丁基锂甲苯溶液混合，反应生成式Ⅱ所示化合物；
(3)将二丙基二硫醚用平流泵输送进微结构反应器中，与(2)中得到的反应液混合，反应得到式III所示化合物；
(4)将无机酸溶液通过平流泵输送进微结构反应器中，与(3)中得到的反应液反应水解得到式Ⅳ所示化合物；
(5)将步骤(4)中得到的反应液经分层，脱溶，精馏，得到式Ⅳ所示化合物纯品；
所述步骤(1)中的有机酸为甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸；
所述步骤(1)中的烯烃醚为乙烯基乙醚、乙烯基甲醚或1-丙烯基乙醚；
所述步骤(2)中的有机胺为三乙胺、二异丙胺或苯胺。
2.根据权利要求1所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于，所述微结构反应器内径为0.05～2mm。
3.根据权利要求1所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于，所述步骤(4)中的无机酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。
4.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述步骤(1)中三氟甲基苯酚、烯烃醚及有机酸的摩尔比为1:1.0～1.2:0.001～0.005。
5.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应液总流速为0.5～15mL/min；反应温度为10～35℃；反应时间为0.1～5min。
6.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述正丁基锂甲苯溶液浓度为1.0～2.5mol/L。
7.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述步骤(2)中反应液总流速为0.6～34mL/min；反应温度为0～30℃；反应时间为0.1～5min。
8.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述三氟甲基苯酚、有机胺、四甲基乙二胺及正丁基锂的摩尔比为1:0.002～0.01:1:1。
9.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述间三氟甲基苯酚与二丙基二硫醚的摩尔比为1:0.5～1。
10.根据权利要求1～3任一项所述的利用微结构反应器制备2-(丙硫基)-3-(三氟甲基)苯酚的方法，其特征在于：所述间三氟甲基苯酚与无机酸的摩尔比为1:0.01～0.05。
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