CN101381286A - 三苯基膦翁盐类及卤甲基苄基醚类化合物的合成方法 - Google Patents
三苯基膦翁盐类及卤甲基苄基醚类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了三苯基膦翁盐类及其中间体卤甲基苄基醚类化合物的合成方法，步骤为在－10～10℃下，将氯化氢或溴化氢、卞醇类化合物和多聚甲醛反应合成卤甲基苄基醚类化合物，然后将其与三苯基膦在溶剂中进行反应即可制得三苯基膦翁盐类化合物。本发明的方法克服了现有方法在20～25℃下制得的甲基苄基醚类化合物纯度较低，而纯化过程会造成中间体分解，最终导致三苯基膦翁盐类的产率较低的问题。本发明的方法制得的三苯基膦翁盐类及其中间体卤甲基苄基醚类化合物的产率和纯度较高，不需纯化，工艺简单，操作方便，易应用于工业规模化生产，具有较高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体的涉及一种三苯基膦翁盐类化合物及其中间体卤甲基苄基醚类化合物的合成方法。
背景技术
近年来，苯基膦翁盐类化合物作为烯烃合成的原料(即Wittig试剂)的前驱体，在药物合成中得到广泛应用。其中间体的合成方法日显重要.
目前为止，苯基膦翁盐类化合物的合成方法主要为D.S.Connor(Benzylchloromethyl ether，Org.Synth.Coll.Vol 6，1998，p101；1972，Vol 52，p16)等人报道的方法：先将卞醇、多聚甲醛和氯化氢的反应生成卤甲基苄基醚(三苯基膦翁盐类化合物中间体)，再与三苯基膦反应。其中第一步反应的温度为常温(20～25℃)。但在此反应温度下，生成的卤代烃的纯度较低(75～85％)，含有一定量的副产物苄基氯，不能满足医药工业生产的需要，需要进一步精馏纯化。若不进行纯化，在第二步的反应中，杂质苄基氯(溴)也会和三苯基膦生成相应的三苯基膦翁盐，难于从最终产物中除去。但是，由于第一步反应生成的卤代烃稳定性较差，加热易于分解，因此在精馏纯化过程中容易分解，使最终反应产率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有方法在20～25℃下制得的三苯基膦翁盐类化合物中间体纯度较低，而纯化过程会造成不稳定的卤代烃的分解，最终导致三苯基膦翁盐类的产率较低的缺陷，而提供一种产率和纯度较高，工艺简单，操作方便的三苯基膦翁盐类化合物中间体的方法，以及在该方法基础上制备三苯基膦翁盐类化合物的方法。
本发明的卤甲基苄基醚类化合物的合成方法的步骤为，将氯化氢或溴化氢、卞醇类化合物和多聚甲醛进行反应即可，该反应的温度为-10～10℃，较佳的为-5～5℃。
其中，所述的卞醇类化合物可选自未取代或带有下述一种或多种取代基的卞醇：氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、烷基和烷氧基；优选为如式I所示的卞醇类化合物，其中R1和R1独自的为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、烷基或烷氧基；更加优选为如式I所示的卞醇类化合物，其中R1为H，R2为4-F、2-Cl、4-Cl、4-Br、4-I、3-CH3、4-CH3、3-NO3、4-OCH3或4-OH；或者R1为Cl，R2为4-Cl；或者R1为OCH3，R2为4-OCH3。本发明中，所述的烷基或烷氧基较佳的为甲基和甲氧基。
式I
其中，氯化氢或溴化氢与卞醇类化合物的摩尔比较佳的为1：1～3：1；多聚甲醛与卞醇类化合物的摩尔比较佳的为1：1～2.5：1。反应的时间较佳的为2-5小时。
本发明还进一步的涉及一种三苯基膦翁盐类化合物的合成方法，其步骤为：惰性有机溶剂中，将按照上述方法制得的卤甲基苄基醚类化合物与三苯基膦进行反应即可。
其中，所述的卤甲基苄基醚类化合物与三苯基膦进行反应的条件可参见文献(D.S.Connor，Benzyl chloromethyl ether，Org.Synth.Coll，Vol 6，1998，p101；1972，Vol 52，p16)。所述的卤甲基苄基醚类化合物与三苯基膦的摩尔比较佳的为1：1～1：0.85；所述的惰性有机溶剂较佳的为正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正葵烷、环己烷、苯、甲苯、乙苯、异丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、溴苯和二氯苯中的一种或几种；所述的反应的温度可为80～110℃；所述的反应的时间可为8～15小时。
以优选的卞醇类化合物为例，说明本发明方法的合成路线，如下式所示：
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法克服了现有方法在20～25℃下制得的三苯基膦翁盐类化合物中间体纯度较低，而纯化过程会造成中间体分解，最终导致三苯基膦翁盐类的产率较低的问题。本发明的方法制得的三苯基膦翁盐类及其中间体卤甲基苄基醚类化合物的产率和纯度较高，不需纯化，工艺简单，操作方便，易应用于工业规模化生产，具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
氯化氢或溴化氢、卞醇类化合物和多聚甲醛的反应
实施例1
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.1mol)，通入氯化氢气体(0.12mol)，控制反应温度—10℃。然后在此温度下搅拌5小时。然后室温下加入正己烷(100ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为96％，纯度为99.1area％(HPLC)。
实施例2
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-氟卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.15mol)，通入溴化氢气体(0.15mol)，控制反应温度—5℃。然后在此温度下搅拌4小时。然后室温下加入正己烷(120ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为98％，纯度为99.6area％(HPLC)。
实施例3
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-氯卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.25mol)，通入氯化氢气体(0.14mol)，控制反应温度0℃。然后在此温度下搅拌4小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为92％，纯度为99.2area％(HPLC)。
实施例4
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把3，4-二氯卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.12mol)，通入氯化氢气体(0.2mol)，控制反应温度5℃。然后在此温度下搅拌3小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.2area％(HPLC)。
实施例5
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把2-氯卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.12mol)，通入溴化氢气体(0.11mol)，控制反应温度10℃。然后在此温度下搅拌2小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为92％，纯度为99.6area％(HPLC)。。
实施例6
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-溴卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.13mol)，通入溴化氢气体(0.3mol)，控制反应温度6℃。然后在此温度下搅拌2小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.5area％(HPLC)。
实施例7
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-碘卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.15mol)，通入溴化氢气体(0.15mol)，控制反应温度8℃。然后在此温度下搅拌2小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.1area％(HPLC)。
实施例8
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把3-甲基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.16mol)，通入溴化氢气体(0.2mol)，控制反应温度3℃。然后在此温度下搅拌3小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.2area％(HPLC)。
实施例9
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把3-硝基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.13mol)，通入溴化氢气体(0.1mol)，控制反应温度-2℃。然后在此温度下搅拌4小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.2area％(HPLC)。
实施例10
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-甲氧基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.17mol)，通入溴化氢气体(0.12mol)，控制反应温度-3℃。然后在此温度下搅拌4小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.3area％(HPLC)。
实施例11
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-羟基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.18mol)，通入溴化氢气体(0.25mol)，控制反应温度2℃。然后在此温度下搅拌4小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.4area％(HPLC)。
实施例12
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把3，4-二甲氧基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.2mol)，通入溴化氢气体(0.14mol)，控制反应温度-8℃。然后在此温度下搅拌5小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为90％，纯度为99.6area％(HPLC)。
实施例13
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把4-甲基卞醇(0.1mol)，多聚甲醛(0.2mol)，通入溴化氢气体(0.25mol)，控制反应温度-6℃。然后在此温度下搅拌5小时。然后室温下加入正己烷(110ml)分层，减压蒸去溶剂，得到产物为浅黄色液体，产率为91％，纯度为99.5area％(HPLC)。
三苯基膦翁盐化合物的合成
实施例14
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例1合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.1mol)加入甲苯(100ml)中，然后加热回流搅拌10小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为92％，纯度为99.1area％(HPLC)。
实施例15
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例2合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.1mol)加入二氯苯(110ml)中，然后加热回流搅拌8小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为96％，纯度为99.6area％(HPLC)。
实施例16
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例3合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.1mol)加入环己烷(120ml)中，然后加热回流搅拌12小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为90％，纯度为99.0area％(HPLC)。
实施例17
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例4合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.085mol)加入正辛烷(100ml)中，然后加热回流搅拌15小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为90％，纯度为99.3area％(HPLC)。
实施例18
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例5合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.09mol)加入溴苯(100ml)中，然后加热80℃搅拌15小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为92％，纯度为99.5area％(HPLC)。
实施例19
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把实施例6合成的中间体(0.1mol)，三苯基膦(0.095mol)加入正己烷(100ml)中，然后加热100℃搅拌13小时。冷却道常温下，然后减压蒸去溶剂，过滤干燥得到产物为白色固体，产率为88％，纯度为99.1area％(HPLC)。
Claims (10)
1.一种卤甲基苄基醚类化合物的合成方法，其方法为将氯化氢或溴化氢、卞醇类化合物和多聚甲醛进行反应即可，其特征在于：反应的温度为-10～10℃。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的反应的温度为-5～5℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的卞醇类化合物为未取代或带有下述一种或多种取代基的卞醇：氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、烷基和烷氧基。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的卞醇类化合物如式I所示；
其中，R1和R2独自的为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、烷基或烷氧基。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述的R1为H，R2为4-F、2-Cl、4-Cl、4-Br、4-I、3-CH3、4-CH3、3-NO3、4-OCH3或4-OH；或者R1为Cl，R2为4-Cl；或者R1为OCH3，R2为4-OCH3。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的氯化氢或溴化氢与卞醇类化合物的摩尔比为1：1～3:1。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的多聚甲醛与卞醇类化合物的摩尔比为1：1～2.5：1。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的反应的时间为2～5小时。
9.一种三苯基膦翁盐类化合物的合成方法，其特征在于：惰性有机溶剂中，将如权利要求1所述的方法制得的卤甲基苄基醚类化合物与三苯基膦进行反应即可。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的卤甲基苄基醚类化合物与三苯基膦的摩尔比为1：1～1：0.85。
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