CN1436194A - 3－取代的苯丙三氟化物选择性去质子化和功能化的方法 - Google Patents
3－取代的苯丙三氟化物选择性去质子化和功能化的方法 Download PDFInfo
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Abstract
3－取代的苯丙三氟化物在2－位选择性地去质子化和功能化。选择性是通过在伯胺或仲胺催化剂存在的条件下，平衡起始形成的苯丙三氟化锂混合物实现的。
Description
本发明涉及某些3-取代的苯丙三氟化物在2-位选择性地去质子化和功能化的方法。
美国专利5,858,924描述了某些取代的苯磺酰胺化合物以及其作为除草剂的用途。美国专利5,272,128公开了某些膦酰基磺酸盐化合物以及其作为除草剂的用途。2-取代-6-(三氟化物甲基)苯-磺酰氯是制备这些除草剂时有用的中间物。
在美国专利5,272,128中，2-甲氧基-6-(三氟化物甲基)苯磺酰氯是通过以82/18的比率用2-甲氧基-4-(三氟化物甲基)-苯磺酰氯通过用正丁基锂对3-(三氟化物甲基)苯甲醚去质子化，随后用二氧化硫冷却和用磺酰氯处理得到的亚磺酸锂得到。
在美国专利5,858,924中，2-丙基硫代-3-(三氟化物甲基)苯甲醚是通过以82/10的比率用2-丙基硫-5-(三氟化物甲基)苯甲醚通过用正丁基锂对3-(三氟化物甲基)苯甲醚去质子化，而后用二丙基二硫化物冷却。随后用氯气处理得到相应的磺酰氯混合物。
以高产率和对所要化合物的良好地选择性得到这些物质是具有优势的。
本发明涉及在伯或仲胺存在的条件下，用烷基锂化合物对3-取代的苯丙三氟化物在2-位高选择性去质子化。得到的3-取代-2-苯丙三氟化锂与亲电试剂反应进一步衍生或功能化。更特别地，本发明涉及制备如结构式I的2-苯丙三氟化锂的方法。
其中
X代表F、Cl或OR且
R代表被C1-C4选择性取代的C1-C4烷基。
其中包括在伯或仲C1-C8烷基胺以催化量存在的情况下，如结构式II(在此X如前定义)的苯丙三氟化物与烷基锂在惰性有机溶剂中接触，
其中烷基锂的摩尔量小于苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺以及平衡反应混合物的摩尔数的总和。本发明的另一方面，3-取代-2-苯丙三氟化锂进一步与亲电试剂接触。
在此使用的术语烷基和衍生物术语例如烷氧基，包括直链、支链和环状基团。所以，典型的烷基基团是甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、环丙基、丁基、1，1-二甲基乙基、环丁基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是优选的。烷基基团有时用正(n)，异(i)，仲(s)或叔(t)表示。典型的烷基选择性地用C1-C4烷氧基包括甲氧基甲基，1-甲氧基乙基和1-乙氧基乙基取代。
3-取代苯丙三氟化物起始物质是已知的化合物，可以用本领域已知的技术制备。对于制备甲氧基甲基醚和乙氧基乙基醚见：
有机合成 中的保护基团，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，Inc.，1999。
在伯或仲烷基胺和平衡的反应混合物以催化量存在的情况下，3-取代的苯丙三氟化物起始物与烷基锂在惰性有机溶剂中接触，从而在2-位选择性地去质子化。
烷基锂化合物作为强碱起作用。可以采用任何的烷基锂化合物；优选地，可商业获得的烷基锂化合物如甲基锂，正丁基锂，仲-丁基锂。完全的转化要求一当量的烷基锂碱，采取稍微过量的3-取代苯丙三氟化物起始物进行反应通常是更有利的。一般地，3-取代苯丙三氟化物起始材料摩尔数过量1％到10％是优选的，更优选地，摩尔数过量2％到5％。虽然相对于3-取代苯丙三氟化物，烷基锂可以摩尔过量，为了避免不需要的副反应，烷基锂的摩尔数要小于3-取代苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺的摩尔数总量。
通过在C1-C8烷基锂存在的情况下进行反应，在2-位的去质子化的选择性增强。烷基胺可以为伯(R’NH2)或仲(R’R”NH)，其中R’和R”分别是用C1-C4烷氧基选择性取代的C1-C8烷基。R’和R”一起可以表示包含1到8个碳原子和O，S或NH原子的脂肪族双官能性部分。合适的伯或仲C1-C8烷基胺包括辛胺，甲氧基乙基胺，二(异丙基)胺，二(正丙基)胺，二(仲丁基)胺，二(己基)胺，哌啶，哌嗪和吗啉。一般优选仲胺。伯或仲C1-C8烷基胺以催化量存在。对于每一个3-取代苯丙三氟化物起始物，伯或仲C1-C8烷基胺的催化有效量可以通过常规实验确定。多数情况下，采用的伯或仲C1-C8烷基胺是3-取代苯丙三氟化物起始物的0.01到20摩尔百分比；通常优选0.1到10摩尔百分比，最优选1到5摩尔百分比。伯或仲C1-C8烷基胺催化剂在去质子化前或去质子化后加入到反应混合物中。
反应在无水条件下，在惰性有机溶剂中进行。即，惰性有机溶剂是在反应物中至少部分溶解并且对反应物化学惰性的有机物。对反应物化学惰性意味着溶剂至少比3-取代苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺对强碱性烷基锂碱的反应性低。合适的惰性有机溶剂包括C5-C8直链，支链或环状烃，例如戊烷，己烷，环己烷和异辛烷，和醚，例如二乙醚，四氢呋喃，二氧杂环乙烷和乙二醇醚。一般优选醚。经常优选烃和醚的混合物，最优选四氢呋喃和可购买到的辛烷混合物。可选择地，多达一摩尔当量(基于3-取代苯丙三氟化物起始物的量)的叔胺，如四甲基乙烯基二胺，可以有利地加入到溶剂中，特别是加入单独使用时的烃溶剂中。使用大于一当量的叔胺不会有任何额外的好处。
基于所采用的取代基X、溶剂和烷基锂的特性，在温度-100℃到50℃之间进行去质子化。通过常规最优化可以容易地确定最佳温度。例如，当X是OR时，去质子化的优选温度是从-100℃到-50℃。当X是F或Cl时，去质子化的优选温度是从-70℃到25℃。加入烷基锂后，苯丙三氟化锂的动力学混合物在伯或仲C1-C8烷基胺的存在下平衡，直到达到热力学平衡。
平衡经常优选地在与去质子化相同或更高的温度下进行。然而，在一些例子中，如X代表F或Cl的例子中，平衡应在低一些的温度下进行以避免脱氢苯的形成。所以，平衡一般在温度-100℃到50℃进行，当X代表OR时，优选0℃到25℃，X代表F或Cl时，优选-70℃到-50℃。平衡期一般从0.5小时到3小时。
本方法对压力不敏感，一般在大气压或稍高于大气压的情况下进行。优选在干燥的惰性气体如氮气中进行本方法。
3-取代-2-苯丙三氟化锂一般不分离出来，但是在平衡后，与亲电试剂反应。亲电试剂定义为获得配对电子的试剂。合适的亲电试剂包括，但并不局限于溴、碘、硫、二硫化物、二氧化硫、二氧化碳、磺酰卤、磷酰卤、乙醛、胺和烷基或酰基卤。特别优选的亲电试剂是硫、烷基二硫化物和二氧化硫。苯丙三氟化锂反应混合物平衡后，混合物冷却，往苯丙三氟化锂中加入亲电试剂。可替代地，当X代表OR时，在0℃到25℃和当X代表F或Cl时，在-100℃到-60℃，苯丙三氟化锂加入到亲电试剂中。最终产物的性质取决于亲电试剂的特性，其可以分离出来，并且可以通过本领域的传统方法回收。
在一个典型的反应中，3-取代的苯丙三氟化物在氮气条件下溶解于干燥的醚溶剂中。与任何选择的叔胺一起加入伯或仲C1-C8烷基胺。反应混合物冷却后加入烷基锂化合物；搅拌反应混合物直到去质子化反应完全。平衡苯丙三氟化锂。当平衡达到后，反应混合物重新冷却，然后用亲电试剂处理。当苯丙三氟化锂完全冷却，从反应混合物中回收产物。
以下所介绍的是本发明的实施例。
实施例
1. 2-甲氧基-6-三氟化物甲基硫化苯酚
一个三口的125毫升(ml)的烧瓶用N2净化，装上N2入口、磁力搅拌棒、温度计和隔片。往烧瓶中加入3-三氟化物甲基苯甲醚(12.8克，73毫摩尔)，四氢呋喃(THF；37毫升)和二(异丙基)胺(DIPA；0.2毫升，1.4毫摩尔)。溶液冷却到0℃，然后以一定速率加入28毫升2.5摩尔/升的正丁基锂(己烷溶解，ca.70毫摩尔)，保持温度在10℃到15℃。得到的浆液冷却到5℃，搅拌15分钟(min)。气相色谱(GC)分析(于二-正丙基二硫化物(DPS)中冷却)表明异构体比率为77∶5。加入DIPA(0.2毫升)，持续搅拌50分钟。GC分析表明异构体比率138∶1。第二个125毫升的三口烧瓶用N2净化，装上N2入口、聚四氟乙烯套管、搅拌棒和温度计。此容器装入硫(2.3克，72毫摩尔)和THF(20毫升)。得到的浆液冷却到5℃，通过套管以一定速率加入芳基锂浆液，保持温度在15-20℃。当加入完全后，得到的琥珀色溶液在10-15℃搅拌35分钟。混合物倒入2M HCl(50毫升)，相分离。水相用乙酸乙酯(EtOAc，25毫升)抽提。混合的有机抽提物用盐水(75毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。溶剂在真空下去除，剩余琥珀色油状物(16.5克)：气相色谱/质谱(GS/MS)分析表明油状物包含4％的起始苯甲醚，2％的不需要的产物的异构体。1H NMR(CDCl3)：3.93(s，3H)，4.54(q，J＝5Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.16(表观t，J＝8Hz，1H)，7.24(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)；MS(GC，70eV)208(M+，100％)，187(95％)，145(80％)。
2. 2-(甲氧基甲氧基)-6-三氟化物甲基苯-磺酰氯
3-三氟化物-甲基苯酚的甲氧甲基醚(12.0克，58.3毫摩尔)置于一升的装有无水乙醚的烧瓶中，加入四甲基乙烯二胺(TMEDA；7.0克，60毫摩尔)，然后加入DIPA(0.3毫升，2.2毫摩尔)。冷却到-70℃后，缓慢加入23毫升2.5摩尔/升的正丁基锂(溶于己烷，58毫摩尔丁基锂)。反应加热到0℃，搅拌1小时，同时用二甲基二硫化物冷却试样，表明大于80％的锂化反应完成了，通过GC只有一种异构体存在。溶液再次冷却到-78℃。二氧化硫被浓缩放到第二个烧瓶中，第二个烧瓶含有100毫升冷却于干冰丙酮浴中的无水醚。使用两端开口的针来传递，把溶液加入到锂化反应混合物中。反应被加热到室温，加入更多的醚(100毫升)，反应抽气减压过滤。收集的固体用醚洗涤，真空干燥。固体搅拌悬浮于己烷(500毫升)，缓慢加入磺酰氯(10.0克，74毫摩尔)。悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤。固体用一些二氯甲烷洗涤，滤液浓缩。残余物再溶解/悬浮于300毫升二氯甲烷，用盐水洗涤一次。有机溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩成12.7克淡黄色油状物。通过1H NMR检测，产物是预期的磺酰氯，没有不需要的异构体：1HNMR(CDCl3)：7.76(t，J＝8Hz，1H)；7.67(d，J＝7.8Hz，1H)；7.56(d，J＝7.8Hz，1H)；5.45(s，2H)；3.59(s，3H)；13CNMR(CDCl3)：157.70；136.04；131.23；129.4(q，J＝34Hz)；121.9(q，J＝275Hz)；121.1；120.6(q，J＝7.5Hz)；95.45；57.22。
3. 2-正丙基硫代-3-三氟化物甲基苯酚
一用N2净化过的12升四口圆底烧瓶装有机械搅拌器、另外的漏斗、温度计和冷凝器/N2入口。容器装有0-(1-(乙氧基)乙基)-3-(三氟化物甲基)-苯酚(875克，3.74摩尔)和THF(4.3升)。溶液冷却到10-15℃，然后加入TMEDA(564毫升、3.7摩尔)和DIPA(35毫升，0.035摩尔)。以逐滴的速率加入1.5升2.4摩尔/升的正烷基锂(溶于己烷，3.75摩尔)，使加完后放热至23℃。为使阴离子完全平衡，棕色的溶液在室温搅拌2小时。溶液冷却到-50℃，在15分钟里加入DPS(700毫升，4.6摩尔)，使缓慢放热到-30℃。除去冷浴，混合物缓慢加热到室温，搅拌过夜。得到的浆液加到冰水(4.3升)和己烷(2.8升)中，其引起放热从12到19C的放热。进行相混合且让其分层。去除水相，用半饱和的盐水(3.0升)洗涤有机相，溶剂部分转移至旋转蒸发器，剩余得到的深琥珀色的油状物(1316克，ca，90％的产率，80GC面积百分比)其中含有产物，未反应的起始物和DPS。本粗产物用于以下的步骤。
粗产物琥珀色的油状物溶解于甲醇(1700毫升)且用浓HCl(95毫升)处理引起缓慢的放热至38C超过ca.15分钟。在继续搅拌30分钟后，GC分析表明去保护进行得完全。甲醇用真空去除，得到的琥珀色的残留物，具有一定量的固状物。残留物在甲苯(1200毫升)和1/2饱和的盐水(600毫升)中分配。用第二份的1/2饱和的盐水(600毫升)洗涤有机相，溶剂部分通过真空去除，剩余的琥珀色/棕色液体部分(1050克)。轻的部分通过在50-80C/3mmHg下使用一个填装好的蒸馏柱(20cm×4cm装有玻璃填充圈)且在整个蒸馏中回流比为3/1。直到所流出的部分包含有80 GC面积百分比的所需产物时，收集柱顶流出物。蒸馏柱的底部部分从球管到球管来蒸馏(60-75C，1.0mmHg)并且收集的产物是浅黄色的液体(735克；98.8 GC面积百分比)；1HNMR(CDCl3)1.0(t，J＝7.3Hz，3H)，1.62(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(m，1H)，17.50(bs，1H)。
4. 0-(甲氧基甲基)-2-正丙基硫-3-(三氟化物-甲基)苯酚。
0-(甲氧基甲基)-3-(三氟化物甲基)苯酚(0.5克，2.27毫摩尔)在氮气的条件下加入到一个干燥的三口烧瓶。油状物用无水的THF(12毫升)，TMEDA(0.38毫升，2.49毫摩尔)和DIPA(0.016毫升，0.11毫摩尔)稀释。得到的溶液用干冰-丙酮浴(-70C)冷却。在冰冷的溶液中逐滴加入正丁基锂溶液(0.9毫升，2.25毫摩尔以2.5M溶于己烷中)以使温度不升高到超过-65C。反应混合物在-70C下搅拌一个小时，加热到0C且继续搅拌45分钟。反应混合物冷却到-70C，加入DPS(0.39毫升，2.49毫摩尔)，然后加热混合物至-10C。加入饱和水相的氯化铵(20毫升)。得到的混合物搅拌15分钟，用二乙基醚(120毫升)和水(50毫升)稀释，且分层。有机层用盐水(3×150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且溶剂通过真空去除，得到的金色油状物(0.60克)；1H NMR(CDCl3)：7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.23(m，2H)；5.64(s，2H)，3.38(s，3H)；2.69(t，3H)；1.59(q，2H)；0.97(t，3H)。
5. 2-氟-6-三氟化物甲基-正丙基硫苯
125毫升三口容器用N2净化然后装上N2入口、搅拌棒、温度计和隔片。容器中加入3-氟苯丙三氟化物(9.0克，55毫摩尔)，THF(25毫升)和DIPA(0.2毫升，1.4毫摩尔)。溶液冷却至-65C，且逐滴加入正丁基锂(20毫升的2.5M己烷溶液中，50毫摩尔)处理，加入的速率要保证温度保持在-60到-65C。加完以后，溶液冷却至-75C且搅拌了20分钟，同时GC分析(DPS冷却)表明异构体的比例为40∶3。溶液在-75C下另外搅拌1.4小时，同时GC分析表明异构体的比率为81∶1。一步加入DPS(8.3克，55毫摩尔)引起放热至-45C，且形成一种浓稠的浆液。浆液加热至室温且用己烷(50毫升)和水(50毫升)稀释。相混合均匀，然后使之分层。有机相用水(2×50毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)且溶剂通过真空去除，得到的产物为金黄色液体(11.0克)，其中含有6％DPS和少于1％的不需要的异构体，通过GC分析得到：1H NMR(CDCl3)：1.0(t，J＝7Hz，3H)，1.55(m，2H)，2.89(t，J＝7Hz，3H)，7.27(m，1H)，7.37(m，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)。
Claims (8)
1.一种制备如结构式I的2-苯丙三氟化锂的方法.
其中
X代表F，Cl或OR和
R代表选择性地用C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基官能团
该方法包括在催化剂量的伯或仲C1-C8烷基胺存在的情况下，将一种如结构式II的苯丙三氟化物与溶于惰性有机溶剂的烷基锂接触
其中X的定义如前；
其中烷基锂的摩尔数少于苯丙三氟化物和伯或仲烷基胺和平衡反应混合物的总摩尔数。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的烷基锂为正丁基锂。
3.如权利要求1和权利要求2所述的方法，其中所述的C1-C8的烷基胺是仲胺。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述的C1-C8的烷基胺是二(异丙基)胺。
5.如上述权利要求任意一项所述的方法，其中所述的惰性有机溶剂是烃、醚或其混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的溶剂是四氢呋喃和辛烷的混合物。
7.如上述权利要求任意一项所述的方法，其中所述的X代表OR且R代表1-乙氧基乙基。
8.如上述权利要求任意一项所述的方法，其中所述的平衡反应混合物进一步与亲电试剂接触。
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