CN101970446A - 对1-氟-2-取代的-3-氯苯选择性脱质子化和官能化的方法 - Google Patents

Abstract

本发明披露了在与1-氟-2-取代的-3-氯苯的氟取代基相邻的位置进行选择性脱质子化和官能化。

Description

对1-氟-2-取代的-3-氯苯选择性脱质子化和官能化的方法

本申请要求2008年1月11日提交的美国临时专利申请61/010,918的权益。

技术领域

本发明涉及用于在与一些1-氟-2-取代的-3-氯苯的氟取代基相邻的位置进行选择性脱质子化和官能化的方法。

背景技术

美国专利7,314,849和7,300,907各自描述了一些6-(多取代的芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯和2-(多取代的芳基)-6-氨基-4-吡啶甲酸化合物，以及它们用作除草剂的用途。2-氟-3-取代的-4-氯苯基硼酸衍生物是制备这些除草剂的有用中间体。

例如，在美国专利7,314,849和7,300,907中，2-氟-3-取代的-4-氯苯基-硼酸衍生物如下制备：用正丁基锂对1-溴-2-氟-3-取代的-4-氯苯进行卤素-金属置换，然后用硼酸酯猝灭。

有利的是通过直接质子化而不是卤素-金属置换来制备这些材料。例如，这容许可以使用较不复杂的起始物质，并且避免形成溴化的废气(waste stream)。

发明内容

本发明涉及用烷基锂化合物在与1-氟-2-取代的-3-氯苯的氟取代基相邻的位置进行高度选择性脱质子化。所生成的苯基锂(lithiobenzene)通过与亲电子试剂反应可被进一步衍生化或官能化。更具体地，本发明涉及制备式I的苯基锂的方法，

式I的苯基锂：

其中

X表示F、OR¹或NR²R³；

Y表示H或F；和

R¹、R²和R³独立地表示C₁-C₄烷基；

所述方法包括在惰性有机溶剂中使式II的取代的氟苯与烷基锂接触，式II的取代的氟苯为：

其中X、Y、R¹、R²和R³如上所定义。在本发明的另一方面，使所述苯基锂进一步与亲电子试剂接触。优选的亲电子试剂包括硼酸酯、二氧化碳、N，N-二烷基甲酰胺和甲酸烷基酯。

本申请所使用的术语“烷基”和诸如烷氧基等衍生术语包括直链基团、支链基团和环状基团。因此，常见的烷基为甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、环丙基、丁基、1，1-二甲基乙基、环丁基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是优选的。烷基有时是指正(n)烷基、异(i)烷基、仲(s)烷基或叔(t)烷基。

起始物质1-氟-2-取代的-3-氯苯是已知的化合物并且能够由本领域技术人员公知的操作制备。

在与氟取代基相邻的位置进行选择性脱质子化如下实现：在惰性有机溶剂中使起始物质1-氟-2-取代的-3-氯苯与烷基锂接触。

所述烷基锂化合物起到强碱的作用。可使用任何烷基锂化合物；优选的是商购的烷基锂化合物如甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂等。尽管完全转化要求一当量的烷基锂碱，但通常更有利的是利用稍微过量的烷基锂进行所述反应。通常，优选的是1-10摩尔％过量的烷基锂，更优选的是2-5摩尔％过量的烷基锂。

反应是在无水条件下在惰性有机溶剂中进行的，所述惰性有机溶剂即是对反应物至少部分可溶(partially soluble)并且对反应物化学惰性的有机物质。“对反应物化学惰性的”是指溶剂对烷基锂强碱的反应性至少要低于1-氟-2-取代的-3-氯苯对烷基锂强碱的反应性。合适的惰性有机溶剂包括C₅-C₈直链、支链或环状烃，例如戊烷、己烷、环己烷和异辛烷；醚，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和乙二醇醚。通常优选的是醚。通常优选的是烃和醚的混合物，最优选的是四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷与商购辛烷混合物的混合物。脱质子化在-100℃至0℃的温度进行，这取决于取代基X、所使用的溶剂和烷基锂的性质。最佳的温度可容易地通过常规优化方法来确定。例如，当X为F或Cl时，脱质子化的温度优选是-100℃至-50℃。当X为OR¹或NR²R³时，脱质子化的温度优选是-70℃至-50℃。

所述方法对压力并不灵敏，但是通常在大气压力或略高于大气压力的压力下进行。所述方法优选在干燥的惰性气氛中进行，例如在由氮气层(nitrogen blanket)提供的气氛中进行。

通常不分离出式I的苯基锂，而是与亲电子试剂反应。将亲电子试剂定义为寻求电子对的试剂。合适的亲电子试剂包括但不限于溴、碘、硫、二硫化物、二氧化硫、硼酸酯、二氧化碳、硫酰卤、磷酰卤、醛、酰胺、烷基卤化物或酰卤。硼酸酯、二氧化碳、N，N-二烷基-甲酰胺和甲酸烷基酯是特别优选的亲电子试剂。可以对苯基锂反应混合物进行冷却，然后将亲电子试剂添加至所述反应混合物中。可供选择地，当X表示OR¹或NR²R³时，可在-70℃至-50℃将苯基锂加至所述亲电子试剂中，以及当X表示F或Cl时，可在-100℃至-60℃将苯基锂加至所述亲电子试剂中。最终产物的性质将取决于亲电子试剂的特性，并且可通过本领域技术人员公知的常规操作分离和回收最终产物。

在常见的反应中，在氮气气氛下，将1-氟-2-取代的-3-氯苯起始物质溶于无水醚溶剂中。对反应混合物进行冷却并加入烷基锂化合物；然后对反应混合物进行搅拌，直到脱质子化完成。将反应混合物再次冷却，然后用亲电子试剂处理。在将苯基锂完全猝灭之后，对反应混合物进行后处理以回收产物。

为了说明本发明，给出了以下实施例。

具体实施方式

实施例

1.2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)-[1，3，2]-二氧杂硼杂己环的制备

历时12分钟和在充分磁力搅拌下，向冷却至-70℃的2-氯-6-氟苯甲醚(100g)于1升(L)无水1，2-二甲氧基乙烷(DME)的溶液中加入274毫升(mL)浓度为2.5M的正丁基锂于己烷中的溶液。在添加过程中，将反应混合物温热至-58℃。移除干冰浴，并使反应混合物温热至-50℃，保持20分钟，以使少量白色固体溶解。将少量样品直接吸取到含有0.15mL MeSSMe的1mL注射器中。样品用乙醚稀释，用水萃取。用GC检测有机相。扫描中仅存在4％的起始物质。

将溶液冷却至-70℃，然后滴加74.4克(g)硼酸三甲酯。加入过程进行15分钟，将温度保持低于-45℃。将无色溶液用温水浴温热至0℃，然后几乎一次性地添加140g 37％HCl水溶液。所述几乎无色的溶液释放出气体并达到27℃，将其搅拌20分钟，然后将该两相混合物转移到分液漏斗中。分离下层的粘稠水层(285mL)并保存。将有机相置于2L旋转蒸发烧瓶中，并向该浑浊的无色溶液中加入62g1，3-丙二醇。将保存的水层用300mL乙醚(ether)萃取一次，分离相，得到195mL的含水馏分和390mL有机相。将有机相加至2L旋转蒸发烧瓶中。对该浑浊溶液进行浓缩并温热至60-70℃，得到几乎无色的存在一些水的油状物。将混合物吸收至700mL二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到156g无色油状物。¹H NMR和GC表明5wt％过量丙二醇。

将所述油状物在Kugelrohr上在10-12mm Hg真空加热至160℃，保持10分钟。出现了一些发光的物质(light material)，试样称重为152g。GC表明纯度提高了2％，为94.2％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.15(dd，1H，J＝6.0，8.3Hz，)，6.95(dd，1H，J＝1.3，8.3Hz)，4.05(t，4H，J＝5.7)，3.8(s，3H)，1.95(m，2H，J＝5.7Hz)。

2.4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的制备

在配备有磁力搅拌器、具有热电偶温度探针的热电偶套管、橡胶隔片和具有氮气垫的冷凝器的1升三颈烧瓶中制备2-氯-6-氟苯甲醚(40.2g)于无水1，2-二甲氧基乙烷(313mL)中的溶液。搅拌该溶液，并且使用干冰/丙酮浴冷却至-69.6℃。使用注射泵，历时4.15小时缓慢加入丁基锂溶液(115mL，浓度为2.5M的丁基锂的己烷溶液)，并且将反应温度保持低于-65℃。将反应混合物在-70.3℃至-72.6℃搅拌20分钟，然后历时1.6小时用注射泵缓慢添加硼酸三甲酯(43mL)，保持温度低于-65℃。一旦添加硼酸三甲酯结束后，使反应混合物缓慢温热至环境温度，保持过夜。

使用加料漏斗，历时26分钟将氢氧化钾的水溶液(69.2g45％KOH溶液稀释于485mL去离子水中)添加至反应混合物中(在环境温度＝23.3℃)。将反应混合物搅拌60分钟，然后转移至分液漏斗中，在分液漏斗中使各相分离。水层用叔丁基甲基醚(2x305mL)洗涤以除去未反应的2-氯-6-氟苯甲醚。然后将水层转移至1升爱伦美式烧瓶中，通过滴加浓度为6M的盐酸水溶液(161mL)进行酸化。混合物开始变成乳白色，然后分离产物部分，其为黄色油状物。使用乙酸乙酯(2x304mL)从酸化的混合物中萃取产物。合并乙酸乙酯层，用饱和的氯化钠水溶液(304mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上蒸发，得到白色固体。将固体产物在环境温度真空干燥过夜，得到45.1g4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(88.3％产率)；MP.为233-234温度；¹HNMR(CD₃CN，300MHz)δ3.92(d，3H，JHF＝1.2Hz)，6.25(br s，2H)，7.23(dd，1H，7＝8.1，1.5Hz)，7.35(dd，1H，7＝8.1，6.2Hz)ppm。

3.4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸于乙腈中的溶液的可选择制备

在配备有磁力搅拌器、具有热电偶温度探针的热电偶套管、橡胶隔片和具有氮气垫的冷凝器的100mL三颈烧瓶中制备2-氯-6-氟苯甲醚(9.6g)于无水1，2-二甲氧基乙烷(75mL)中的溶液。搅拌该溶液，并且使用干冰/丙酮浴冷却至-71.0℃。历时1.57小时使用注射泵缓慢加入丁基锂溶液(31.5mL，浓度为2.5M的丁基锂的己烷溶液)，并且将反应温度保持低于-65℃。将反应混合物在-72.0℃至-73.4℃搅拌20分钟，然后历时43分钟使用注射泵缓慢加入硼酸三甲酯(10.5mL)，并且将温度保持低于-65℃。一旦硼酸三甲酯添加结束，使反应混合物缓慢温热至环境温度，保持过夜。

历时17分钟，使用加料漏斗将氢氧化钾的水溶液(133mL，5.6％的氢氧化钾水溶液，浓度约为1M)添加至反应混合物中(在环境温度＝23.1℃)。将反应混合物搅拌60分钟，然后将其转移至分液漏斗中，在分液漏斗中各相分离。水层用叔丁基甲基醚(2x73mL)洗涤，以除去未反应的2-氯-6-氟苯甲醚。然后将水层转移至250mL爱伦美式烧瓶中，用乙腈(76mL)稀释，并通过滴加浓度为6M的盐酸水溶液(40mL)进行酸化。分离出有机层(27.87g)，通过气相色谱测定发现其含有5.00g产物4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。水层用更多的乙腈(2x76mL)萃取，并同样测定两个额外的有机层(24.88g和156.48g)。乙腈溶液中回收的全部产物为9.85g(80.3％产率)。

4.4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲酸的制备

历时30分钟，向冷却至-70℃的磁力搅拌的2-氯-6-氟苯甲醚(16.06g)于100mL无水DME的溶液中加入44mL浓度为2.5M的正丁基锂的己烷溶液，同时保持反应温度低于-55℃。在将反应混合物在-70℃再搅拌60分钟后，向反应混合物中鼓泡通入干燥二氧化碳，持续60分钟，同时保持温度低于-60℃。一旦温热至室温，将反应混合物添加至150mL乙醚中，用37％HCl水溶液酸化。水层用2x150mL乙醚洗涤，合并的有机层用饱和NaCl洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂得到20.3g白色固体，用乙醚/己烷对其重结晶，得到16.4g(80％产率)4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲酸；MP.为183-184℃；¹HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ13.5(brs，1H)，7.60(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，3.95(s，3H)。

5.4-氯-2-氟-3-甲氧基苯甲醛的制备

历时30分钟，向在充分磁力搅拌下的冷却至-70℃的2-氯-6-氟苯甲醚(321.2g)于2L无水四氢呋喃(THF)的溶液中加入890mL浓度为2.5M的正丁基锂的己烷溶液。在添加过程中，将反应混合物温热至-48至-50℃，并且在添加结束后在所述温度保持15分钟。将溶液冷却至-75℃，然后加入177g二甲基甲酰胺(DMF)于100mL THF中的溶液，同时将温度保持低于-50℃。将反应混合物温热至室温，缓慢加入260g 37％HCl水溶液，然后继续搅拌2小时。分离各相，浓缩有机相，并且吸收至2L乙醚中。溶液用500mL 10％HCl水溶液洗涤两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到372g浅金黄色油状物(经GC检测为93％纯度)。将该油状物进行球-球(bulb to bulb)蒸馏，得到282g(75％产率)浅金黄色油状物，该油状物一经静置即固化。用戊烷使少量试样结晶，得到微细的白色针状物；MP.为44-45℃；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ10.3(s，1H)；7.5(dd，1H，J＝6.6，8.5Hz)；7.3(m，1H)；4.0(s，3H)。

Claims (8)

1.制备式I的苯基锂的方法，

其中

X表示F、OR¹或NR²R³；

Y表示H或F；和

R¹R²和R³独立地表示C₁-C₄烷基；

所述方法包括：在惰性有机溶剂中使式II的取代的氟苯与烷基锂接触，式II的取代的氟苯为：

其中X、Y、R¹、R²和R³如上所定义。

2.权利要求1的方法，其中所述烷基锂是正丁基锂。

3.权利要求1的方法，其中所述惰性有机溶剂是烃、醚或它们的混合物。

4.权利要求1的方法，其中X表示OR¹。

5.权利要求1的方法，其中使反应混合物进一步与亲电子试剂接触。

6.权利要求5的方法，其中所述亲电子试剂是硼酸酯、二氧化碳、N，N-二烷基甲酰胺或甲酸烷基酯。

7.下式化合物

其中

X表示OR¹或NR²R³；

Y表示H或F；

Z表示-CO₂H或-CHO；和

R¹、R²和R³独立地表示C₁-C₄烷基。

8.权利要求7的化合物，其中X表示OCH₃，以及Y表示H。