CN108586312B - 一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法，步骤包括：吲哚及其衍生物作为底物，以三氟代甲烷亚磺酸钠、甲基亚磺酸钠、环丙基亚磺酸钠或芳基亚磺酸钠为硫化试剂，以三光气为还原剂，乙腈作为溶剂，冰浴下搅拌2小时，TLC跟踪反应，待充分反应完成后，柱层析分离得到各类吲哚硫化产物。本发明的方法，使用如三光气为反应还原剂，避免使用臭味较大的硫酚及二硫醚，避免使用昂贵的亲电型三氟甲硫基化试剂，避免使用对环境有害的含磷的还原剂。迄今为止，该吲哚硫化的方法尚未见报道，该制备方法简单方便，成本低，产率高，在无任何过渡金属催化剂及助剂的条件下直接得到产物，实用推广价值极高。
Description
技术领域
本发明属于化工制备技术领域，具体涉及一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法。
背景技术
含氟官能团是许多药物和农药的重要结构单元，据不完全统计，目前20％的药物和40％的农用化学品中至少含有1个氟原子。由于三氟甲硫基官能团有着较强的吸电子能力，可以有效地降低底物的电子云密度，从而提高分子的代谢稳定性；硫原子有着多种氧化态，可以进一步氧化成亚飒以及飒基官能团，从而可以更加灵活地通过电性来对底物的活性进行调控；脂溶性对生物体对药物分子的吸收、分布以及对药物分子到达靶点的能力有着决定性的影响。而三氟甲硫基官能团在常见的含氟取代基中拥有最高的π系数(1.44)，将其引入分子中可以极大程度地提高分子的脂溶性，增加细胞膜的穿透性。因此，含有-SCF3基的化合物在医药、农用化学品等领域具有极大的潜在应用价值。例如，抗球虫兽药妥曲珠利(Toltrazuril)、杀虫剂(Vaniliprole)和广谱杀虫剂氟虫腈(Fipronil)等都含有三氟甲硫基，其化学式如下：
如何向分子中引入三氟甲硫基官能团在近些年来得到了长足和快速的发展，是当前有机化学及氟化学领域的一个研究热点。目前，己经出现了很多新型、高效的三氟甲硫基化试剂经过一步反应直接将-SCF3基引入到有机分子中的方法，特别是芳香族化合物。
早期通过亲电反应在苯环上引入-SCF3基主要通过以三氟甲基次磺酰氯(CF3SCl)为三氟甲硫源，但是这种试剂剧毒且沸点较低，难于进行实验操作。2008年，Billard课题组(Ferry,A.；Billard,T.；Langlois,B.R.J.Org.Chem.,2008,73,9362)发展了一种新型的在空气和水中稳定的亲电三氟甲硫基化试剂N-三氟甲硫基苯胺(PhNHSCF3)，以用于代替不易操作的CF3SCl。与富电子的吲哚反应生成三氟甲硫基取代的吲哚类化合物，该反应条件温和，且非常高效，其化学反应式如下：
2015年，Glorius小组采用N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺试剂做出了漂亮的工作(Honeker,R.；Ernst,J.B.；Glorius,F.Chem.Eur.J.,2015.21.8047)。他们采用NaCl为添加剂，实现了吲哚、氮杂吲哚等底物的三氟甲硫基化反应其化学反应式如下。他们认为在该反应体系中加入的NaCl可能与试剂反应现场生成了高活性的CF3SCl，但是他们并未检测到该中间体的存在，因此NaCl所起的作用还有待考证。
利用稳定且易于制备的亲电三氟甲硫基试剂，可以高效地在分子中引入三氟甲硫基团。而通过现场生成亲电试剂的策略，则无需对亲电试剂进行预先制备和分离，进一步简化了反应操作。
在2016年，Shibata小组与Cahard小组合作(Chachignon,H.；Maeno,M.；Kondo,H.；Shibata,N.；Cahard,D.Org.Lett.,2016,18,2467)，使用CF3SO2C1作为三氟甲硫基源，在PMe3作为还原剂的条件下实现了吲哚、吡咯、烯胺等富电子底物的亲电三氟甲硫基化反应。他们对反应机理进行了初步的考察，发现体系中的CF3SC1是该反应的活性物种，而CF3SSCF3不具有反应活性。天津科技大学的赵霞小组(Lu,K.；Deng,Z.-J.；Li,M.；Li,T.-J.；Zhao,X.Org.Biomol.Chem.,2017,15,1254)使用相似的策略，发现在体系中加入催化量的碘化钠可以更有效地促进该反应的发生。易文斌小组(Jiang,L.-Q.；Yi,W.-B.；Liu,Q.-R.Adv.Synth.Catal.,2016,358,3700)采用亚磷酸酯为还原剂，在他们已有工作的基础上，也可以实现吲哚底物的三氟甲硫基化反应。并且在此条件下，吡咯衍生物、苯甲醚衍生物以及硫酚衍生物也可以很好地实现三氟甲硫基化转化，其化学反应式如下：
2015年，南京理工大学的易文斌与UMass Boston的张玮课题组合作(Jiang,L.；Qian,J.；Yi,W.；Lu,G.；Cai,C.；Zhang,W.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14965)，使用廉价的三氟亚磺酸钠(CF3SO2Na,Langlois reagent，常被用来作为三氟甲基自由基试剂)作为三氟甲硫基源，在亚磷酸酯作为还原剂，DMSO与CuCl作为氧化剂和促进剂的条件下，实现了吲哚、吡咯以及富电子烯胺类底物的直接三氟甲硫基化反应，亚磷酸酯催化吲哚与三氟甲基亚磺酸钠的三氟甲硫基化反应如下：
南京理工大学的蔡春小组(Bu,M.J.；Lu,G.P.；Cai,C.Org.Chem.Front.2017,4,266)使用CF3SO2Na作为三氟甲硫基源，PPh3作为还原剂，N-氯代邻苯二甲酰亚胺作为氯源通过现场生成CF3SCl的策略同样实现了吡啶等富电子底物的三氟甲硫基化反应，其化学反应式如下：
但从以上文献也可以看出，该领域仍然存在着一些问题与挑战需要我们去解决。首先，对于直接三氟甲硫基化反应而言，通常都需要用到三氟甲硫基金属化合物如AgSCF3和CuSCF3来合成亲电型，这在成本上是比较昂贵的。
发明内容
本发明的目的是提供一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法。解决了现有技术中使用价格昂贵，难于合成的三氟甲硫基化试剂问题，避免了使用臭味较大的硫酚及二硫醚做为硫源的问题，避免了使用对环境有害的含磷的还原剂等问题。
本发明的技术方案是一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法，步骤包括：吲哚及其衍生物作为底物，以亚磺酸钠类化合物为硫化试剂，以三光气为还原剂，乙腈作为溶剂，冰浴下搅拌2小时，TLC跟踪反应，待充分完成反应后，柱层析分离得到各类吲哚硫化产物；反应的通式如下式(1)：
其中：
Ar＝芳环及芳杂环如苯环、萘环、呋喃环、噻吩环等；
R＝氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基等烷基；
R＝甲氧基、苯氧基、乙氧基等烷氧基；
R＝氟、氯、溴、碘等卤原子；
R＝氰基、乙炔基、苯基、羟基、氨基、甲硫基、醛基、羧基。
所述吲哚及其衍生物、亚磺酸钠类化合物、三光气三者的摩尔用量为1:2:2。
所述亚磺酸钠类化合物为三氟代甲烷亚磺酸钠、甲基亚磺酸钠、环丙基亚磺酸钠或芳基亚磺酸钠中的一种。
本发明的有益效果是：以环境友好的三光气来代替文献报道中使用如三苯基膦等环境有害的还原剂，实验结果证明三光气可以在冰水浴中将三氟代甲烷亚磺酸钠还原为CF3SCl反应活性中间体；也可以将芳基亚磺酸钠还原为ArSCl反应活性中间体。能高效的在吲哚的3-位上引入三氟甲硫基、烷硫基及芳硫基。迄今为止，该引入三氟甲硫基、烷硫基及芳硫基的方法尚未见报道，该制备方法简单方便，成本低，产率高在61-94％之间，无需任何过渡金属催化及特殊助剂作用下可以直接得到吲哚的硫化产物，实用推广价值极高。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1本发明实施例1中3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图2本发明实施例1中3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图3本发明实施例2中5-氯-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图4本发明实施例2中5-氯-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图5本发明实施例3中5-溴-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图6本发明实施例3中5-溴-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图7本发明实施例4中1-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图8本发明实施例4中1-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图9本发明实施例5中2-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图10本发明实施例5中2-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图11本发明实施例6中4-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图12本发明实施例6中4-甲基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图13本发明实施例7中5-甲氧基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图14本发明实施例7中5-甲氧基-3-三氟甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图15本发明实施例8中3-(4-甲基苯硫基)吲哚核磁共振氢谱图；
图16本发明实施例8中3-(4-甲基苯硫基)吲哚核磁共振碳谱图；
图17本发明实施例9中3-(苯硫基)吲哚核磁共振氢谱图；
图18本发明实施例9中3-(苯硫基)吲哚核磁共振碳谱图；
图19本发明实施例10中3-(4-溴苯硫基)吲哚核磁共振氢谱图；
图20本发明实施例10中3-(4-溴苯硫基)吲哚核磁共振碳谱图；
图21本发明实施例11中2-氯-5-溴-3-甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图22本发明实施例11中2-氯-5-溴-3-甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图23本发明实施例12中2-氯-5-甲氧基-3-甲硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图24本发明实施例12中2-氯-5-甲氧基-3-甲硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图25本发明实施例13中2-氯-3-环丙硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图26本发明实施例13中2-氯-3-环丙硫基吲哚核磁共振碳谱图；
图27本发明实施例14中2-氯-5-甲氧基-3-环丙硫基吲哚核磁共振氢谱图；
图28本发明实施例14中2-氯-5-甲氧基-3-环丙硫基吲哚核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明是一种一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法，步骤包括：吲哚及其衍生物作为底物，以三氟代甲烷亚磺酸钠，甲基亚磺酸钠，环丙基亚磺酸钠或芳基亚磺酸钠中的一种为硫化试剂，以三光气为还原剂，乙腈作为溶剂，冰浴(ice bath)下搅拌2小时，TLC跟踪反应，待充分完成反应后，柱层析分离得到各类吲哚硫化产物，收率在61-94％之间，其反应式如下式(1)：
其中，吲哚及其衍生物、硫化试剂、三光气三者的配比按照摩尔用量为1:2:2。
本发明方法突出的创新点是，仅仅使用廉价绿色的三光气为反应还原剂，避免使用三苯基膦等含磷的，对环境有害的还原剂，减少环境污染及成本。
实施例1
3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(2)，按照如下步骤进行：
(1)将吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到油状目标产物，产率85％。
其中核磁图谱数据如下：
如图1所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.51(s,1H),7.85–7.82(m,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.37–7.30(m,2H).
如图2所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝136.03,132.87,129.51(q,J＝310.4Hz),129.45,123.44,121.65,119.31,111.75,95.45(q,J＝2.1Hz).
气质色谱数据：GC-MS m/z 217(M+),148(100).
实施例2
5-氯-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(3)，按照如下步骤进行：
(1)将5-氯吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到油状目标产物，产率81％。
其中核磁图谱数据如下：
如图3所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.58(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H).
如图4所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝134.37,134.04,130.62,129.29(q,J＝310.6Hz),127.61,123.90,118.83,112.84,95.32(q,J＝2.5Hz).
气质色谱数据：GC-MS m/z:251(M+),184(36.64),182(100).
实施例3
5-溴-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(4)，按照如下步骤进行：
(1)将5-溴吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率86％。
其中核磁图谱数据如下：
如图5所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H).
如图6所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝134.65,133.82,131.16,129.22(q,J＝310.2Hz),126.46,121.93,115.14,113.20,95.25(q,J＝2.5Hz).
气质色谱数据：GC-MS m/z:295(M+),228(99.17),226(100).
实施例4
1-甲基-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(5)，按照如下步骤进行：
(1)将1-甲基吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气2.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率80％。
其中核磁图谱数据如下：
如图7所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.29(m,4H),3.82(s,3H).
如图8所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝137.20,136.92,130.21,129.44(q,J＝311.2Hz),122.92,121.27,119.37,109.87,92.98(q,J＝2.5Hz),33.21.
气质色谱数据：GC-MS m/z:231(M+),162(100).
实施例5
2-甲基-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(6)，按照如下步骤进行：
(1)将2-甲基吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率78％。
其中核磁图谱数据如下：
如图9所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.48(dd,J＝5.6,2.8Hz,1H),7.26(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.04–7.00(m,2H),2.44(s,3H).
如图10所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝144.48,135.59,130.48,130.07(q,J＝310.4Hz),122.09,120.82,117.78,111.26,89.98(q,J＝2.1Hz),10.93.
气质色谱数据：GC-MS m/z:232(M+),163(100).
实施例6
4-甲基-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(7)，按照如下步骤进行：
(1)将4-甲基吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率76％。
其中核磁图谱数据如下：
如图11所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.47(br,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H),2.88(s,3H).
如图12所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝136.5,134.2,131.8,129.3(q,J＝309.3Hz),126.9,123.6,109.9,95.2,19.5.
气质色谱数据：GC-MS m/z:231(M+),162(100).
实施例7
5-甲氧基-3-三氟甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(8)，按照如下步骤进行：
(1)将5-甲氧基吲哚0.5mmol、三氟代甲烷亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率94％。
其中核磁图谱数据如下：
如图13所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.52(br,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.91(s,3H).
如图14所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝155.7,133.4,131.1,130.4,129.6(q,J＝310.2Hz),114.1,112.7,100.7,95.1,56.0.
气质色谱数据：GC-MS m/z:247(M+),146(100).
实施例8
3-(4-甲基苯硫基)吲哚的制备方法，其合成路线如下式(9)，按照如下步骤进行：
(1)将吲哚0.5mmol、4-甲基苯亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol，加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率79％。
其中核磁图谱数据如下：
如图15所示，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.19(s,1H),7.60(d,J＝7.6
Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.25–7.18(m,1H),7.16–7.10(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),2.22(s,3H).
如图16所示，13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝136.4,135.4,134.7,130.5,129.5,129.0,126.3,122.9,120.8,119.6,111.6,103.3,20.8.
实施例9
3-(苯硫基)吲哚的制备方法，其合成路线如下式(10)，按照以下步骤进行：
(1)将吲哚0.5mmol、苯亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率79％。
其中核磁图谱数据如下：
如图17所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.35(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.29–7.22(m,1H),7.19–7.00(m,6H).
如图18所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝139.2,136.5,130.7,129.1,128.7,125.9,124.8,123.1,120.9,119.7,111.6,102.9.
实施例10
3-(4-溴苯硫基)吲哚的制备方法，其合成路线如下式(11)，按照以下步骤进行：
(1)将吲哚0.5mmol、4-溴苯亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率71％。
其中核磁图谱数据如下：
如图19所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.40(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.46–7.39(m,2H),7.30–7.21(m,3H),7.20–7.13(m,1H),6.97–6.90(m,2H).
如图20所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝138.6,136.5,131.7,130.8,128.8,127.5,123.3,121.1,119.5,118.4,111.7,102.3.
实施例11
2-氯-5-溴-3-甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(12)，按照以下步骤进行：
(1)将5-溴吲哚0.5mmol、甲基亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率76％。
其中核磁图谱数据如下：
如图21所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.41(br,1H),7.81(s,1H),7.30(dd,J＝8.4Hz,1.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),2.31(s,3H).
如图22所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝132.9,130.9,129.2,126.1,121.6,114.6,112.3,104.9,19.2.
实施例12
2-氯-5-甲氧基-3-甲硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(13)，按照以下步骤进行：
(1)将5-甲氧基吲哚0.5mmol、甲基亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率61％。
其中核磁图谱数据如下：
如图23所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.45(br,1H),7.20-7.12(m,2H),6.87(dd,J＝8.7Hz,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.32(s,3H).
如图24所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝155.2,130.0,129.1,128.2,113.1,111.7,100.8,55.9,19.1.
实施例13
2-氯-3-环丙硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(14)，按照以下步骤进行：
(1)将吲哚0.5mmol、环丙基亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率65％。
其中核磁图谱数据如下：
如图25所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.32(br,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),2.24-2.19(m,1H),0.81-0.72(m,2H).
如图26所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝134.3,129.9,128.3,123.1,121.2,119.3,110.7,104.9,16.4,8.5.
实施例14
2-氯-5-甲氧基-3-环丙硫基吲哚的制备方法，其合成路线如下式(15)，按照以下步骤进行：
(1)将5-甲氧基吲哚0.5mmol、环丙基亚磺酸钠1.0mmol、三光气1.0mmol加入到3mL的乙腈中，冰浴下搅拌反应2小时。
(2)反应结束后，加10mL 5％NaOH水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取两次(15mL×2)，饱和食盐水洗一次，减压蒸馏除去乙酸乙酯。经柱层析得到淡黄色固体产物，产率68％。
其中核磁图谱数据如下：
如图27所示，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.42(br,1H),7.20-7.16(m,2H),6.87(dd,J＝8.7Hz,2.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.22-2.19(m,2H),0.79-0.72(m,4H).
如图28所示，13C NMR(75MHz,CDCl3):δ＝155.2,130.6,129.1,128.6,113.0,111.7,104.4,101.1,100.9,55.9,16.5,8.5.
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (2)
1.一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物的硫化方法，其特征在于，步骤包括：吲哚及其衍生物作为底物，以亚磺酸钠类化合物为硫化试剂，以三光气为还原剂，乙腈作为溶剂，冰浴下搅拌2小时，TLC跟踪反应，待充分完成反应后，柱层析分离得到各类吲哚硫化产物；反应的通式如下式：
其中：
Ar＝苯环；
R＝氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；或者
R＝甲氧基或乙氧基；或者
R＝卤素。
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物的硫化方法，其特征在于，所述吲哚及其衍生物、亚磺酸钠类化合物、三光气三者的摩尔用量为1:2:2。
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| Transition-metal-free electrophilic trifluoromethylthiolation with sodium trifluoromethanesulfinate at room temperature;Mei-jie Bu等;《Org. Chem. Front.》;20171231;第4卷;266-270 * |
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