TWI430979B - 用於１－氟－２－取代－３－氯苯之選擇性去質子化及官能基化的方法 - Google Patents
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Description
本申請案主張2008年、1月11日申請之美國臨時專利申請案序號61/010,918之權利。本發明係有關於一種用於在鄰接特定1-氟-2-取代-3-氯苯之氟取代基的位置進行選擇性去質子化及官能化的方法。
美國專利7,314,849及7,300,907分別描述特定6-(聚-取代芳基)-4-胺基-吡啶甲酸酯及2-(聚-取代芳基)-6-胺基-4-嘧啶羧酸化合物及其等作為除草劑之用途。2-氟-3-取代-4-氯苯基二羥基硼酸衍生物為用於製備這些除草劑之有用中間產物。
例如在美國專利7,314,849及7,300,907中，係藉1-溴-2-氟-3-取代-4-氯苯與正-丁基鋰之鹵素-金屬交換，繼而經二羥基硼酸酯中止反應而製成2-氟-3-取代-4-氯苯基-二羥基硼酸衍生物。
最好藉直接去質子化反應而非藉鹵素-金屬交換而製備這些物質。其可使用，例如低複雜性起始物質且可避免溴化水物料流之形成。
本發明係有關於在鄰接氟取代基之位置以烷基鋰化合物進行1-氟-2-取代-3-氯苯之高選擇性去質子化。進一步藉與親電子試劑反應而衍化或官能化所形成鋰苯。要詳細地，本發明係有關於一種用於製備式I鋰苯之方法
其中
X代表F、OR1
或NR2
R3
；
Y代表H或F；且
R1
、R2
及R3
獨立代表C1
-C4
烷基；其包括在惰性有機溶劑內以烷基鋰接觸式II經取代氟苯，
其中X、Y、R1
、R2
及R3
如上文定義。在本發明另一方面中，進一步以親電子試劑接觸該等鋰苯。較佳親電子試劑包括二羥基硼酸酯、二氧化碳、N,N-二烷基甲醯胺及甲酸烷酯。
如文中使用，該名詞烷基及衍生物名詞，諸如烷氧基包括直鏈、分支鏈及環狀基團。因此，典型的烷基為甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、環丙基、丁基、1,1-二甲基乙基、環丁基及1-甲基丙基。通常較佳為甲基及乙基。烷基有時稱為正(+)、異(i)、第二(s)或第三(t)烷基)。
該等1-氟-2-取代-3-氯苯起始物質為已知化合物且可藉熟悉本項技藝者已熟知之程序而製成。
藉在惰性有機溶劑內以烷基鋰接觸該1-氟-2-取代-3-氯苯起始物質而在鄰接該氟取代基之位置進行選擇性去質子化反應。
該烷基鋰化合物可作為強鹼。可使用任何烷基鋰化合物；較佳為市售烷基鋰化合物，諸如甲基鋰、正-丁基鋰及第二-丁基鋰。雖然完全轉化之步驟需要一當量該烷基鋰鹼，但是通常最好以稍過量之該烷基鋰進行該反應。典型上，較佳為1至10%莫耳濃度過量之烷基鋰且更佳為2至5%莫耳濃度。
於無水條件下，在惰性有機溶劑(亦即可至少部份溶解該等反應物且對該等反應物具化學惰性之有機物質)中進行該反應。“對該等反應物具化學惰性”意指該溶劑對該烷基鋰強鹼之反應性低於該等1-氟-2-取代-3-氯苯對該烷基鋰強鹼之反應性。合適的惰性有機溶劑包括C5
-C8
直鏈、分支鏈或環狀烴，諸如戊烷、己烷、環己烷及異-辛烷、與醚，諸如二乙醚、四氫呋喃、二諤烷與乙二醇醚。一般較佳為醚。通常較佳為烴與醚之混合物且最佳為四氫呋喃或1,2-二甲氧乙烷之混合物及辛烷之混合物。根據所使用取代基X、溶劑及烷基鋰之性質，於自-100℃至0℃之溫度下進行該去質子化反應。可藉例行最佳化而輕易決定最佳溫度。例如當X為F或Cl時，用於去質子化反應之較佳溫度為自-100℃至-50℃。當X為OR1
或NR2
R3
，用於去質子化反應之較佳溫度為自-70℃至-50℃。
該方法對壓力不具敏感性且通常於或稍高於常壓下達行。該方法較佳在，諸如由氮氣層提供之乾燥惰性氣氛下進行。
該式I鋰苯典型上未經離析，但是可以與親電子試劑反應。親電子劑之定義為可尋找一對電子之試劑。合適的親電子試劑包括，但不限於溴、碘、硫、二硫化物、二氧化硫、二羥基硼酸酯、二氧化碳、硫醯鹵、磷醯鹵、醛、醯胺、烷基鹵及醯基鹵。二羥基硼酸酯、二氧化碳、N,N-二烷基-甲醯胺及甲酸烷酯為更特佳親電子試劑。可冷却該鋰苯反應混合物並添加該親電子試劑至反應溶液。或者，當X代表OR1
或NR2
R3
時，於-70℃至-50℃下且當X代表F或Cl時，於-100℃至-60℃下，可添加鋰苯至該親電子劑。可藉熟悉本項技藝者已熟知之習知程序離析並回收最終產物，其性質可取決於該親電子劑之性質。
在一典型反應中，係在氮氣氛下使1-氟-2-取代-3-氯苯起始物質溶解在無水醚溶劑內。冷却該反應混合物並添加烷基鋰化合物；攪拌該反應混合物，直到去質子化反應完全為止。再冷却該反應混合物並接著經親電子劑處理。完全中止該鋰苯之反應後，處理該反應混合物以回收該產物。
提供以下實例以闡明本發明。
在良好磁攪拌下，以12分鐘(min)添加274毫升(mL)2.5Mn
-BuLi在己烷中之溶液至已冷却至-70℃的2-氯-6-氟茴香醚(100克)在1升(L)中之溶液內。在添加期間，將該反應溫熱至-58℃。移除該乾冰浴並使該反應溫熱至-50℃，費時20分鐘以溶解少量白色固體。將小試樣直接導入1毫升含0.15毫升MeSSMe之注射器內。以醚稀釋該試樣並經水萃取。藉GC而檢查有機相。在掃描圖中僅存在4%起始物質。
使該溶液冷却至-70℃，然後一滴滴添加74.4克硼酸三甲酯。該添加步驟費時15分鐘且該溫度維持在-45℃以下。以溫水浴將該無色溶液溫熱至0℃，然後幾乎一起添加140克之37%水性HCl。該近乎無色之溶液排出氣體並達到27℃且攪拌20分鐘，然後將該雙相混合物移至分液漏斗。分離下黏性水層(285毫升)並儲備。將有機相放入2升旋轉蒸發燒瓶內並添加62克1,3-丙二醇至該混濁無色溶液內。使該經儲備之水層經300毫升醚萃取一次並將這兩相分離成195毫升水性餾份及390毫升有機相。將該有機相添加入該2升旋轉蒸發燒瓶內。濃縮該混濁溶液並溫熱至60-70℃以得到含少量水之近乎無色的油。使該混合物溶解在700毫升二氯甲烷中，經MgSO4
乾燥，過濾並濃縮至156克無色油。1
H NMR及GC顯示5重量%過量之丙二醇。
於10-12毫米Hg真空下，在Kugelrohr下將該油加熱至160℃，費時10分鐘，產生少量輕質物質且該試樣稱重152克，GC顯示純度改善2%，達到94.2%。1
H NMR(CDCl3
,300MHz):δ7.15(dd,1H,J=6.0,8.3Hz,)、6.95(dd,1H,J二1.3,8.3Hz)、4.05(t,4H,J=5.7)、3.8(s,3H)、1.95(m,2H,J=5.7Hz)。
在配備磁攪拌器、具熱電偶溫度探針之熱電偶套管、橡膠隔板、及具氮護墊之冷凝器的1升3頸燒瓶內製備2-氯-6-氟茴香醚(40.2克)在無水1,2-二甲氧乙烷(313毫升)中之溶液。攪拌該溶液並使用乾冰/丙酮浴將其冷却至-69.6℃。使用注射泵以4.15小時緩慢添加丁基鋰溶液在己烷中之2.5M丁基鋰溶液，115毫升)，維持該反應溫度在-65℃以下。於-70.3℃至-72.6℃下攪拌該反應混合物，費時20分鐘，然後使用注射泵以1.6小時緩慢添加硼酸三甲酯(43毫升)，維持溫度在-65℃以下。一旦該硼酸三甲酯之添加完成時，使該反應混合物緩慢溫熱至環境溫度，費時一夜。
使用添加漏斗，以26分鐘添加氫氧化鉀在水中之溶液(經485毫升去離子水稀釋之45% KOH溶液，69.2克)。攪拌該混合物，費時60分鐘，然後將其移至分液漏斗，於其中分離各相。使用第三-丁基甲醚(2×305毫升)清洗水性層以移除未經反應之2-氯-6-氟茴香醚。然後將該水性層移至1升錐形燒瓶(Erlenmeyer flask)內並藉一滴滴添加6M水性鹽酸(161毫升)而酸化。該混合物首先變成乳白色，然後大部份該產物以黃色油分離。使用乙酸乙酯(2×304毫升)自該經酸化混合物萃取該產物。合併該等乙酸乙酯層，經飽和水性氯化鈉(304毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮以獲得白色固體。於環境溫度下真空乾燥該固體產物，費時一夜以得45.1克4-氯-2-氟-3-甲氧苯基二羥基硼酸(88.3%產率)；熔點233-234℃；1
H NMR(CD3
CN,300MHz)δ3.92(d,3H,J HF
=1.2Hz)、6.25(br s,2H)、7.23(dd,1H,J
=8.1,1.5Hz)、7.35(dd,1H,J
=8.1,6.2Hz)ppm。
在配備磁攪拌器、具熱電偶溫度探針之熱電偶套管、橡膠隔板、及具氮護墊之冷凝器的100毫升3頸燒瓶內製備2-氯-6-氟茴香醚(9.6克)在無水1,2-二甲氧乙烷(75毫升)之溶液。攪拌該溶液並使用乾冰/丙酮浴將其冷却至-71℃。使用注射泵，以1.57小時緩慢添加丁基鋰溶液(在己烷中2.5M丁基鋰溶液，31.5毫升)，維持反應溫度在-65℃以下。於-72.0至-73.4℃下攪拌該反應混合物，費時20分鐘，然後使用注射泵，以43分鐘緩慢添加硼酸三甲酯(10.5毫升)，維持溫度在-65℃以下。一旦該硼酸三甲酯添加完成時，使該反應溫度緩慢溫熱至環境溫度，費時一夜。
使用添加漏斗，以17分鐘添加氫氧化鉀在水中之溶液(133毫升之5.6%水性氫氧化鉀，約1M)至該反應混合物(於環境溫度-23.1℃下)。攪拌該混合物。費時60分鐘，然後將其移至分液漏斗。於其中分離各相。使用第三-丁基甲基醚(2×73毫升)清洗水性層以移除未經處理2-氯-6-氟茴香醚。然後將該水性層移至250毫升錐形燒瓶，經乙腈(76毫升)稀釋並藉一滴滴添加6M水性鹽酸(40毫升)而酸化。分離有機層(27.87克)並藉氣相層析法分析而發現含有5.00克該產物4-氯-2-氟-3-甲氧苯基二羥基硼酸，以另外乙腈(2×76毫升)萃取該水性層並同樣分析兩另外有機層(24.88克及156.48克)。在乙腈溶液中之總回收產物為9.85克(80.3%產率)。
以30分鐘添加44毫升之2.5Mn
-BuLi在己烷中之溶液至已冷却至-70℃的2-氯-6-氟茴香醚(16.06克)在100毫升無水DME中之磁性攪拌溶液內，同時維持反應溫度在-55℃以下。於-70℃下再攪拌該反應，費時60分鐘，使無水二氧化碳在該反應混合物內起泡，費時60分鐘，同時維持溫度在-60℃以下。一旦溫熱至室溫時，添加該反應混合物至150毫升醚內並經37%水性HCl酸化，以2×150毫升醚清洗水性層並以飽和NaCl清洗該等合併有機層且經Mg2
SO4
乾燥。進行溶劑移除以得到20.3克白色固體，使其自醚/己烷再晶化以得到16.4克(80%產率)4-氯-2-氟-3-甲氧苯甲酸；熔點183-184℃；1
H NMR(d6
-DMSO,300MHz)δ13.5(brs,1H)、7.60(dd,1H,J=1.8,8.8Hz)、7.42(dd,1H,J=1.8,8.8Hz)、3.95(s,3H)。
在良好的機械攪拌下，以30分鐘添加890毫升之2.5Mn
-BuLi在己烷中之溶液至已冷却至-70℃的2-氯-6-氟茴香醚(321.2克)在2升無水四氫呋喃(THF)中之溶液內。在添加期間，將該反應溫熱到-48至-50℃且在添加後，維持於該等溫度下，費時15分鐘。使該溶液冷却至-75℃，然後添加177克二甲基甲醯胺(DMF)在100毫升THF中之溶液，並維持溫度在-50℃以下。將該反應溫熱至室溫並緩慢添加260克之37%水性HCl並持續攪拌2小時。分離各相並濃縮有機相且溶解在2升醚中。使該溶液經500毫升之水性10% HCl清洗兩次。在Mg2
SO4
上乾燥該有機相，過濾並濃縮至372克淺金色油(藉GC測定，93%純度)。減壓蒸餾該油以得到282克(75%產率)淺金色黃油，其一旦靜置時可固化。自戊烷晶化小試樣以得到微細白色針狀物；熔點44-45℃；1
H NMR(CDCl3,
300MHz)δ10.3(s,1H)、7.5(dd,1H,J=6.6,8.5Hz)、7.3(m,1H)、4.0(s,3H)。
Claims (7)
- 一種用於製備具式I之鋰苯之方法
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該烷基鋰為正-丁基鋰。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該惰性有機溶劑為烴、醚或其等之混合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中X代表OR1 。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應混合物係進一步與一親電子劑接觸。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中該親電子劑為二羥 基硼酸酯、二氧化碳、N,N-二烷基甲醯胺或甲酸烷酯。
- 一種具下式之化合物，
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