JPH03181476A - ４―（３―チエニル）―２―チエニル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 正４旦焚艶乱生色 本発明は、 一般式 ［式中、Ｒａはホルミル基、ヒドロキシメチル基、ハロ
メチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アル
コキシカルボニル基 Ｒｂ ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示す）で表される基
を示す］で表される４−（３−チエニル）−２−チエニ
ル誘導体及びその製造法に関するものであり、本発明に
より提供される４−（３一チエニル）−２−チエニル誘
導体は、例えば医薬、農薬等の各種生理活性物質を製造
する際の合成中間体として有用である。

従ま返１歪一 前記一般式［Ｉ］で表される４−（３−チエニル）−２
−チエニル誘導体は文献未記載の新規化合物であり、従
来より、その製法及び化合物の有用性等については全く
知られていない。

前記−数式［Ｉ］で表される４−（３−チエニル）−２
−チエニル誘導体は、医薬、農薬等の各種生理活性物質
の合成中間体として有用であるが、特に、本発明者等が
先に報告した、下記−数式［ＶＩ］で表されるコレステ
ロール生合成阻害作用を有する置換アリルアミン誘導体
の合成中間体として重要である［　ＰＣＴ／ＪＰ８９１
００５２２］　。

［式中、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は
同−又は異なって低級アルキル基を示すか、或いは両者
が結合して隣接する炭素原子と共にシクロアルカンを形
成する基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を示し：Ａはメチレン基を示し、Ｂは
酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、メチレン基又は式
ニーＮＲ５−（ここで、Ｒ５は水素原子又は低級アルキ
ル基を示す）で表される基を示すか、或いはＡ及びＢの
両者が一緒になってビニレン基若しくはエチニレン基を
示すコ 本発明の目的は、これら有用な置換アリルアミン誘導体
を製造する際の重要な原料中間体である４−（３−チエ
ニル）−２−チエニル誘導体を提供し、併せて該化合物
の安価で、且つ、簡便な工業的製法を提供せんとするも
のである。

本発明者等は一連の研究により、４−（３−チエニル）
−２−チエニル構造を有する上記−数式［ＶＩ］で表さ
れる置換アリルアミン誘導体が、強力なコレステロール
生合成の阻害作用を有し、その結果、抗高コレステロー
ル血症剤、抗高脂血症剤、ひいては抗動脈硬化剤として
有用であることを報告した［　ＰＣＴ／ＪＰ８９１００
５２２］。今回、本発明者等は、これら置換アリルアミ
ン誘導体［■コの製造法についてさらに鋭意検討を重ね
た結果、上記−数式［Ｉ］で表される　４−（３−チエ
ニル）−２−チエニル誘導体がその原料中間体として非
常に有用であり、さらにそれ等は、簡便、且つ、経済的
な方法により容易に製造入手し得ることを発見し、本発
明を完成した。即ち、本発明によれば、−数式［Ｉ］で
表される４−（３−チエニル）−２−チエニル誘導体は
、簡便、且つ、極めて工業的な方法により製造せられ、
さらにそれ等は、−数式［ＶＩ］で表されるコレステロ
ール生合成阻害剤の合成中間体として非常に有用である
。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

［低級コなる語は、この語が付された基の炭素数が６個
以下、好ましくは４個以下であることを意味するのに用
いる。従って低級アルキル基としては、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分岐
状のアル・キル基が挙げられ、低級アルコキシカルボニ
ル基としては、好ましくはメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の炭素数
１〜４個の直鎖のアルコキシカルボニル基が挙げられ、
また、低級アルカノイルオキシメチル基としては、好ま
しくはアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル
基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチ
ル基等の炭素数２〜４個の直鎮又は分岐状のアルカノイ
ルオキシメチル基が挙げられる。ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味す
る。

次に、本発明化合物の一般的製一法について説明する。

本発明の化合物は、例えば下記の製法Ａ−Ｄにより製造
することができる。

［！１法Ａ］ ［ａ法Ｂコ 、ｈ ［ＩＶ］ ［Ｖ］ ［ｂコ ［製法Ｃ］ ［ＩＣコ ［式中、ＲＣはホルミル基、ヒドロキシメチル基、低級
アルカノイルオキシメチル基、低級アルコキシカルボニ
ル基 Ｒｂ ヒ「ロキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示す）で表される基
を示し；Ｒｄは低級アルキル基を示し：Ｒｅはホルミル
基又は低級アルコキシカルボニル基を示し；Ｘ及びＹは
ハロゲン原子を示し：Ｚは脱離基を示す、］ 上記製法Ａは、４−ハロチェニル誘導体［ｎ］を原料に
して、パラジウム触媒存在下、一般式［ｍコで表される
トリアルキル（３−チエニル）スタナンを反応させて、
本発明化合物［：　Ｉ　ａｌを製造するための方法であ
る０反応は、通常、化合物［ＩＩ］及び［ＩＩＩ］を等
モル又はいずれか一方を少過剰用いて、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行なうことが好ましい。この際使用
される溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン若しく
はキシレン等の芳香族炭化水素、又は例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒が挙げられるが、このうち、特に、ベンゼ
ン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶
媒が好ましい。また、反応温度及び反応時間は侍−とご
限定されないが、一般には、５０〜２００℃の範囲でい
ずれか一方の原料が消失した時点を反応の終点とするこ
とができる。さらに、使用されるパラジウム触媒として
は、パラジウム金属錯体が好ましく、具体的にはパラジ
ウム−第三ホスフィン錯体又はパラジウム塩若しくはパ
ラジウム錯体と第三ホスフィンの組み合せ等が挙げられ
る。このうち、特に、パラジウム−第三ホスフィン錯体
としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムが、また、パラジウム塩と第三ホスフィン錯体の組
み合せとしては塩化パラジウムとトリフェニルホスフィ
ンの組み合せが・その入手の容易さ等から汎用される。

この触媒の使用量は、好ましくは原料化合物に対して０
．Ｏ１〜０．１当量である。また、この際、反応液の着
色が抑制できる点で窒素雰囲気下で行なうことがより好
ましい。

製法Ｂは、一般式［Ｉ］で表される本発明化合ｂ ［ここで、Ｒｂは前記の意味を有する］で表される基で
ある式［Ｉ　ｂｌの化合物を製造するための方法である
。製法Ｂは、例えばエタノール、２−プロパツール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼ
ン、アセトン、ジメチルホルムアミド若しくはジメチル
スルホキシド、又はこれらと水の混合液等の反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中、通常、化合物［ｒＶ］及び化合
物［Ｖ］を等モル又はいずれか一方を少過剰反応させる
ことにより行なわれる。また、反応条件として、反応温
度は一７０〜１００℃、好ましくは一２０〜５０℃であ
り、反応時間は１分間〜２４時間、好ましくは３０分°
間〜５時間である。また、このカップリング反応は、通
常、塩基の存在下に行なわれ、その際使用される塩基と
しては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭鮫ナトリウム、炭
酸カリウム、炭故水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の無機塩基又はピリジン、ジメチルアミノピリジン等の
有機塩基が挙げられ、また５、その使用量は、通常、各
原料化合物に対して等モル又は過剰量、好ましくは１〜
２モルである。なお、２で示されろ脱離基としては、例
えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲ
ン原子、又は例えばメタンスルホニルオキシ基若しくは
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオ
キシ基が挙げられる。

製法Ｃは式［Ｉ　Ｃ］で表される化合物を原料として、
還元剤を用いて４−（３−チエニル）−２−チエニルメ
タノールを製造するための方法である。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、
還元剤の存在下に行なわれる。この際使用される溶媒と
しては、メタノール、エタノール、２−プロパツール等
のアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、又はこれらと水の混合液等が挙げられ
、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム又は水素化アル
ミニウムリチウム等が挙げられる。このうち、特に、ホ
ルミル基を還元する場合、アルコール類若しくはエーテ
ル類、又はこれらと水の混合液中、水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いることが好ましく、また低級アルコキシカル
ボニル基を還元する場合、エーテル系溶媒中、水素化ア
ルミニウムリチウムを用いることが好ましい。還元剤の
使用量は、原料である４−（３−チエニル）−２−チエ
ニル誘導体に対して化学量論量以上、通常１〜１０倍量
、好ましくは１〜３倍量である。また、反応温度は一８
０〜ｌＯＯ℃の範囲で任意であるが、好ましぐは一り０
℃〜室温であり、反応時間は特に制限はないが、通常、
１０分間〜１０時間である。

製法りはハロゲン化剤を用いて４−（３−チエニル）−
２−チエニルメタノールをハロゲン化する方法である。

この反応は、通常、溶媒の非存在下又は反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中、ハロゲン化剤の存在下で行なわれる
。この際使用される溶媒としては、クロロホルム、塩化
メチレン又は酢斂エチル等が挙げられ、ハロゲン化剤と
しては、ホスゲン、塩化チオニル、三塩化リン、オキシ
塩化リン、五塩化リン又は三臭化リン等が挙げられるｉ
このうち、特に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩
化リン又は三臭化リンが好ましい、ハロゲン化剤の使用
量は、原料である　４−（３−チエニル）−２−チエニ
ルメタノールに対して化学ｍ論量以上、通常１〜１０倍
量、好ましくは１〜３倍量である。また、反応温度は一
５０〜１００°Ｃの範囲で任意であるが、好ましくは一
２０°Ｃ〜室温であり、反応時間は特に制限はないが、
通常、１０分間〜１０時間である。

上記製法Ａ−Ｄで用いられる原料化合物［■］〜［Ｖ］
は、市販品として購入するか又は文献記載の製法［ズル
ナール・オブシェイ・ヒーミー（Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ
、　Ｋｈｉｍ、）　　、　ｌ、　９６９−９７７（１９
６４）　；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・
パーキン・トランスアクションズ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、）　　Ｉ　、　
２４１５−２４２１　（１９８８）］により、容易に製
造入手することができる。

製法Ｂで用いられる化合物［ｒＶ］は製法Ｃで得られる
４−（３−チエニル）−２−チエニルメタノールをハロ
ゲン化又はスルホニル化することにより逼られる１例え
ば溶媒の非存在下又はクロロホルム若しくは塩化メチレ
ン等の溶媒中で、塩化チオニル若しくは三臭化リン等の
ハロゲン化剤、又はメタンスルホニルクロリドとトリエ
チルアミン゛等のスルホニル化剤を用いて、−２０℃〜
室温下室温−５ｎ間処理することにより行なわれる。

以上の各工程で得られる本発明の目的化合物又は原料化
合物は、溶媒抽出、悪習、再結晶又はカラムクロマトグ
ラフィー等の通常の方法で単離精製することができる。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるも
のではない。

実施例１ トリブチル（３−チエニル）スタナン　１６　、４ｇ。

４−ブロモ−２−チエニルカルバルデヒド７．０ｇ及び
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＬ　
６．３　Ｋを無水キーシ、レン３０ｍ１に溶解し、１時
間加熱還流する。２５ｚフツ化カリウム水溶液を加えて
不溶物を濾別し、有機層を分取後飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶
媒を留去し、残渣をメタノール、二一チル、ヘキサンに
て順次洗浄すれば、淡黄色粉末の表題化合物５．６４ｇ
　（収率：　７９Ｘ）、ｍ、ｐ、１０２−１０４℃が得
られる。

ＭＲ（ＣＤＣ１３）’δ：　７．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、１．５Ｈｚ）。

７．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２．９）１ｚ
）　。

７．４４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ）
　。

７．７７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９７（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　９．９６（ＩＨ，ｓ）原
料化合物の４−ブロモ−２−チエニルカルバルデヒドに
代えて３−（４−ブロモ−２−チエニルメチルオキシ）
ベンズアルデヒドを用い、他は実施例１と同様な反応を
行なって、実施例２の化合物を得た。

実施例２ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　５．２９（２Ｈ，ｓ）、
　７．２２−７．５１（９１−１，ｍ）。

９．９９（ＩＨ，ｓ） 実施例３ エニル　−一　エニ　　　　− 製ユＬ 前記実施例１で得られた４−（３−チエニル）−２−チ
エニルカルバルデヒド５．６ｇをメタノール８５ｍ１に
懸濁し、水冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．６ｇ
を加えて室温で１．５時間攪拌する。溶媒を留去し酢酸
エチルと水を加えて抽出後、有機層を分取し３ｚ塩酸水
溶液次いで水にて洗浄後無水硫。

故マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後溶媒を
留去・すれば、白色粉末状結晶の表題化合物（収率：９
８χ）　、ｍ、ｐ、１１５−１１７℃、が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　４．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ）、　７．２３−７．２５（ＩＨ，ｍ）、　
７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ）実施例４ 番−ヒドロキシベンジ、ルアルコール５．２ｇの無水ジ
メチルホルムアミド ２３、１ｇを加えた後、−２０’Ｃ攪拌下、４−（３−
チエニル）−２−チエニルメチルプロミド［実施例３で
得られた４−（３−チエニル）−２−チエニルメタノー
ルを三臭化リンを用いてブロム化し製造コ１０、８ｇの
無水ジメチルホルムアミド溶液（　２０ｍｌ）を加えて
さらに室温で一夜攪拌する．溶媒を留去し酢酸エチルと
水を加えて抽出後、有機層を分取し、水、０．１５規定
水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で順次洗浄
後無水硫酸マグネシウムにより乾燥する．乾燥剤を濾別
後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［メルク　７７３４　１００ｇ．溶出溶媒：クロ
ロホルム］にてｉ製し、トルエンにより再結晶すれば淡
黄色粉末の表題化合物９．６ｇ　（収率ニア２Ｘ）　、
ｍ．ｐ．８９．５〜９０’Ｃ、が得られる。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δ：　４．６９（２Ｈ，ｓ）、
　５．２４（２Ｈ，ｓ）、　６．９３（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ）、　６．９８（１）（、ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．０３−７．０５（ＩＨ。

ｍ）、、　　７−２７−７、３４（６Ｈ，ｍ）実施例　
５ ４−（３−チエニル）−２−チエニルメタノール１１、
３ｇをｉ￥酸エチル２４０ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、
三臭化リン８．２ｍｌを加え２０分間攪拌する。氷、飽
和次数水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和し、有機
層を分取後飽和食塩水で洗浄し無水硫駁マグネシウムで
乾燥する．乾燥剤を濾別後溶媒を留去すれば、白色粉末
の表題化合物５．０ｇが得られる。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δ：　４．７４（２Ｈ，ｓ）、
　７．１７−７、２０（２Ｈ，ｍ）。

７、２５−７．３５（３Ｈ，ｍ） 以下に参考例を記載し、上記実施例中で使用された原料
化合物の一般的合成法を説明する。

参考例 ４−ブロモ−２−チエニルカルバルデヒド３．６ｇをエ
タノール３０ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、水素化ホウ素
ナトリウム０．３５ｇを加えて室温で２０分間攪拌する
．溶媒を留去後室法により後処理すれば４−ブロモ−２
−チエニルメタノールが得られる。

上記のアルコール体をクロロホルム３０ｍｌに溶解し、
水冷攪拌下、塩化チオニル１．３ｍｌを加えて１時間攪
拌する。５に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和後
、常法により後処理すれば　４−ブロモ−２−チエニル
メチルクロリドが得られる。

上記のクロロメチル体をジメチルホルムアミド１５ｍ１
に溶解し、３−ヒドロキシベンズアルデヒド２．３ｇ及
び炭酸ナトリウム２．０ｇを加えて室温で一夜攪拌する
。溶媒を留去後常法により後処理し、残渣を中圧液体ク
ロマトグラフィー［カラム：Ｌｏｂａｒｃｏｌｕｍｎ、
　５ｉｚｅ　Ｃ，Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　Ｓｔ　５０Ｆ
　（メルク社製）、溶出溶媒　：ヘキサン／酢酸エチル
＝１５／１→１２／１１により精製すれば、淡黄色油状
の表題化合物（収率：５６Ｘ）が得られる。

発」Ｌ身突じＬ 本発明によれば、容易に人手し得る一般式［ｎｌ及び［
ｌＩｒ１で表される４−ハロー２−チエニル誘導体及び
トリアルキル（チエニル）スタナンを出発原料として用
い、−数式［Ｉ］で表される新規化合物　４−（３−チ
エニル）−２−チエニル誘導体が好収率で得られる。従
って、本発明化合物は、医薬・農薬等の各種生理活性物
質の合成中間体として有効性が期待できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾ａはホルミル基、ヒドロキシメチル基、ハ
   ロメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基 又は式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
   ＾ｂはホルミル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノ
   イルオキシメチル基又は低級アルコキシカルボニル基を
   示す）で表される基を示す］で表される４−（３−チエ
   ニル）−２−チエニル誘導体。 （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾ｃはホルミル基、ヒドロキシメチル基、低
   級アルカノイルオキシメチル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基 又は式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
   ＾ｂはホルミル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノ
   イルオキシメチル基又は低級アルコキシカルボニル基を
   示す）で表される基を示し；Ｘはハロゲン原子を示す］
   で表される４−ハロ−２−チエニル誘導体を、パラジウ
   ム触媒存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾ｄは低級アルキル基を示す］で表されるト
   リアルキル（３−チエニル）スタナン誘導体と反応させ
   ることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ＾ａ］ ［式中、Ｒ＾ｃは前記の意味を有する］で表される４−
   （３−チエニル）−２−チエニル誘導体の製造法。 （ａ）反応をベンゼン、トルエン又はキシレン中で行な
   うことを特徴とする第２請求項記載の製造法。 （４）パラジウム触媒としてパラジウム金属錯体を使用
   することを特徴とする第２請求項又は第３請求項記載の
   製造法。 （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｚは脱離基を示す］で表される４−（３−チエ
   ニル）−２−チエニル誘導体を塩基の存在下、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾ｂはホルミル基、ヒドロキシメチル基、低
   級アルカノイルオキシメチル基又は低級アルコキシカル
   ボニル基を示す］で表される３−ヒドロキシベンゼン誘
   導体と反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ＾ｂ］ ［式中、Ｒ＾ｂは前記の意味を有する］で表されるアニ
   ルオキシベンゼン誘導体の製造法。 （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ＾ｃ］ ［式中、Ｒ＾ｅはホルミル基又は低級アルコキシカルボ
   ニル基を示す］で表される４−（３−チエニル）−２−
   チエニル誘導体を還元することを特徴とする４−（３−
   チエニル）−２−チエニルメタノールの製造法。 （７）４−（３−チエニル）−２−チエニルメタノール
   をハロゲン化することを特徴とする、一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼［ I ＾ｄ］ ［式中、Ｙはハロゲン原子を示す］で表される２−ハロ
   メチル−４−（３−チエニル）チオフェンの製造法。 （８）ハロゲン化剤として塩化チオニル、オキシ塩化リ
   ン、五塩化リン又は三臭化リンを使用することを特徴と
   する第７請求項記載の製造法。