CN103814034A - 分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法。该方法包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到与水风分离开的与水混溶的有机溶剂层中。本发明还公开了另外的方法，通过这些方法之一制备的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，其中获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
Description
优先权要求
本申请要求2011年7月26体提交的题目为“分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法”的U.S.临时专利申请No.61/511,867的优先权。
技术领域
本发明公开的实施方式涉及分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法且特别涉及分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法。
背景技术
PBA和其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸在用作除草剂的6-(多取代芳基)-4-氨基皮考啉酯化合物和2-(多取代芳基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物的制备中是有用的中间体。PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸之后可以使用1,3-丙二醇酯化，从而形成(4-氯-2-氟-3-取代苯基)-[1,3,2]-二氧杂硼环己烷((4-chloro-2-fluoro-3-substituted pheny)-[1,3,2]-dioxaborinane,PBE)。
PBA可以通过2-氯-6-氟代苯甲醚(2,6-CFA)与正丁基锂(n-BuLi)以及亲电硼酸衍生物反应合成。后续的反应之后，PBA作为固体分离。例如，可以使用乙酸乙酯将PBA从水相中萃取出来并且浓缩到干燥。可选择地，固体PBA可以通过结晶过程分离。之后固体PBA在后续反应中用作中间体，以形成6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氨基皮考啉酯化合物或2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物。
更具体地，PBA可以通过2,6-CFA与n-BuLi和三甲基硼酸酯B(OMe)3反应、将碱水溶液添加到反应混合物中、用乙腈(“MeCN”)稀释反应混合物并且用盐酸酸化混合物而合成。PBA之后可以通过分离MeCN层和水层而分离，提供80.3%收率的PBA。
发明概述
本发明公开的一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括使水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和盐化水层。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水混溶的有机溶剂层中，该层可以与盐化水层分离。
本发明公开的另一种实施方式包括分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到MeCN层中，该层可以与水层分离。
本发明公开的另一种实施方式包括合成和分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(PBA)的方法，其包括使2,6-CFA与n-BuLi接触形成2,6-CFA的锂化衍生物。2,6-CFA的锂化衍生物可以与B(OCH3)3接触形成2,6-CFA的硼酸酯。2,6-CFA的硼酸酯可以与氢氧化纳水溶液接触形成PBA的钠盐。该PBA的钠盐可以与盐酸水溶液接触形成PBA溶液。可以将MeCN添加到PBA的溶液中以形成MeCN、水和PBA的混合物。将盐添加到MeCN、水和PBA的混合物中以形成可以分离开的MeCN层和水层。
本发明公开的另一种实施方式包括通过包括将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的MeCN/水混合物中的方法制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以分配到与水层分离开的MeCN中。在具体实施方式中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率高于大约90%。
详细说明
本发明公开了分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸例如PBA的方法。该4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过使3-氯-1-氟-2-取代苯化合物与烷基锂化合物反应、用亲电硼酸衍生物试剂淬灭得到的锂化苯并且水解得到的硼酸衍生物而合成。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以通过向其中添加盐而从水和与水混溶的有机溶剂中分离出来。水层和与水混溶的有机溶剂层分离后，获得在与水混溶的有机溶剂中的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸溶液。通过将盐添加到水和与水混溶的有机溶剂的混合物中，4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率可以得到改进。4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的溶液可以直接用于其他反应如耦合和酯化中而无需进行额外的操作例如浓缩或分离操作。通过免去对作为固体的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的回收，可以使用较少的单元操作合成4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
从3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的反应示意图如下所示：
其中X是F、OR1或NR2R3，Y是H或F，且R1、R2和R3中的每一个都独立地为C1-C4的烷基基团。该烷基基团可以是直链、支链或环状基团，包括甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、环丙基、丁基、1,1-二甲基乙基、环丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基。该烷基基团还可以指的是正(n)、异(i)、仲(s)或叔(t)烷基基团。反应产物可以与碱水溶液接触，之后与酸水溶液接触以制备4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
在一种实施方式仲，通过使2,6-CFA与n-BuLi和B(OMe)3接触而合成PBA。从2,6-CFA、n-BuLi和B(OMe)3合成PBA的反应示意图如下所示：
虽然本发明不同的实施方式都描述了从2,6-CFA、n-BuLi和B(OMe)3合成和分离PBA，但是其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸也可以通过使用不同的起始原料以类似的方式合成。
为了合成PBA，2,6-CFA或另一种3-氯-1-氟-2-取代苯化合物可以在反应容器中与烷基锂化合物如n-BuLi和亲电试剂如B(OMe)3接触。2,6-CFA可以通过本发明中没有详细描述的常规技术制备。该反应可以在惰性有机溶剂中进行，其中2,6-CFA至少部分溶解。该惰性溶剂可以是C5-C8直链、支化或环状烃溶剂，例如戊烷、己烷、环己烷、异辛烷、醚或它们的组合。醚可以包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、二醇醚，例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)。在一种实施方式中，有机溶剂是DME。2,6-CFA可以基本上溶解于惰性有机溶剂中，形成其中2,6-CFA基本上溶解于惰性溶剂中的2,6-CFA溶液。U.S.专利7,611,647B2中公开了PBA的合成方法，其内容通过参考文献并入本发明。
烷基锂化合物可以包括但不限于MeLi、n-BuLi或s-BuLi。在一种实施方式中，烷基锂化合物是n-BuLi。烷基锂化合物可以商购获得。相对于2,6-CFA可以使用至少1摩尔当量的烷基锂化合物。为了保证完成反应，烷基锂化合物可以相对于2,6-CFA以略微过量的量添加，例如相对于2,6-CFA为大约1%到大约10%摩尔过量，或者相对于2,6-CFA为大约2%到大约5%摩尔过量。
使用烷基锂化合物的锂化反应可以在无水条件下进行。该锂化反应可以在大约-100℃到大约-30℃的温度下进行。2,6-CFA溶液在添加到烷基锂化合物中之前，可以冷却或保持在这一温度范围内。添加烷基锂化合物期间，反应温度也可以保持在这一温度范围内。将反应温度保持在这一温度范围内时，可以允许2,6-CFA和烷基锂化合物反应足够量的时间以使2,6-CFA去质子化。反应允许在搅拌下进行直到去质子化基本上完成。锂化反应可以在大气压力或更高压力下进行。反应可以在惰性气氛中进行，例如流动的氮气(N2)或其他在反应期间通过反应容器的惰性气体。
锂化反应可以使3-氯-1-氟-2-取代苯化合物的碳原子在与1-氟取代基相邻的开放位置去质子化。形成其中锂和与1-氟取代基相邻的碳原子相连的中间体化合物。该锂化的3-氯-1-氟-2-取代苯化合物之后可以与亲电试剂反应，其在3-氯-1-氟-1-取代苯化合物的C6位处反应。用作Z基团来源的亲电试剂逐渐与3-氯-1-氟-2-取代苯化合物的C6相连。亲电试剂可以是三烷基硼酸酯，例如B(OMe)3。在一种实施方式中，亲电试剂可以是B(OMe)3，其与3-氯-1-氟-2取代苯化合物反应以制备硼酸酯。在添加亲电试剂之前，包括锂化的3-氯-1-氟-2-取代苯化合物的反应混合物例如可以冷却到大约-100℃到大约-30℃。该亲电试剂可以缓慢添加，期间将反应混合物的温度保持为或低于大约-65℃。该反应混合物可以允许亲电试剂与锂化的3-氯-1-氟-2-取代苯化合物反应足够量的时间。与亲电试剂反应期间，允许反应混合物的温度缓慢的升高到室温(大约20℃到大约25℃)。
可以在室温下将碱水溶液添加到反应混合物中。碱水溶液可以包括足够强到水解3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物的碱。这种碱可以包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。碱水溶液和反应混合物可以搅拌足够的时间使碱水解3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物。反应混合物之后可以转移到其中有机相和水相(碱水溶液)分离为明显不同的层的容器中，之后将它们分离。例如，该容器可以是分液漏斗。有机层可以丢弃，而包含3-氯-1-氟-2-取代苯化合物、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物的带电物类的DME/水层可以与至少1体积的有机溶剂，例如叔丁基甲基醚(TBME)接触以除去不想要的有机杂质。
包含3-氯-1-氟-2-取代苯、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物的带电物类的水层可以酸化并且用与水混溶的有机溶剂稀释。该水层可以酸化并且之后用与水混溶的有机溶剂稀释，或者可以用与水混溶的有机溶剂稀释，然后进行酸化。将酸水溶液添加到水层中，使包含3-氯-1-氟-2-取代苯、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物的带电物类质子化以制备PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。酸水溶液的酸应当具有足够的强度以便使所述带电物类质子化。在一种实施方式中，该酸可以是盐酸(HCl)并且酸水溶液包括6M HCl。可以使用相对于包含3-氯-1-氟-2-取代苯、烷基锂化合物和亲电试剂的反应产物的带电的物类等摩尔量的酸。但是，为了保证完成质子化，可以使用过量的酸。一旦质子化，相对于其在水层中的溶解度，PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸基本上可以溶解于与水混溶的有机溶剂中。
包含3-氯-1-氟-2-取代苯、烷基锂化合物和亲电试剂的酸化反应产物的水层可以用与水混溶的有机溶剂例如MeCN稀释。与水混溶的有机溶剂还可以与后续4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸经受的反应相容，因此不需要进行溶剂变换。虽然本发明的实施方式将与水混溶的有机溶剂描述为MeCN，但是也可以使用其他与水混溶的有机溶剂。由于MeCN和水基本上是混溶的，不形成明显的水层和有机层。但是，如果包含3-氯-1-氟-2-取代苯、烷基锂化合物和亲电试剂的酸化反应产物的MeCN/水混合物的盐含量足够高，也可以形成明显的水层和MeCN层。
为了分离PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，可以将盐添加到MeCN/水混合物中。该盐可以是氯化纳、氯化钾、氯化钙、溴化钠、溴化钾、硫酸钠、硫酸钾、氯化铵或它们的组合。为了简单化，盐的金属可以与用于碱水溶液中的碱的金属是相同的。例如，如果碱是氢氧化钠，则盐可以是钠盐。类似地，如果碱是氢氧化钾，则盐可以是钾盐。盐的添加可以通过将固体形式的盐直接添加到MeCN/水混合物中而进行，或者通过将盐的水溶液添加到MeCN/水混合物中而进行。盐的水溶液可以是盐在水中的饱和溶液。例如，如果盐是氯化钠，则盐的水溶液可以是盐水溶液(brine solution)，其包括在水中大约20%重量到大约27%重量的氯化钠，例如大约25%重量的氯化钠。盐水溶液还称为饱和的氯化钠溶液。一旦将盐添加到MeCN/水混合物中，该盐可以饱和水，导致形成明显的水层和有机层。取决于MeCN/水混合物中盐的含量，不添加盐也可以形成两个明显的层。但是，即使形成了明显的层，也要添加盐以确保水被盐饱和。通过用盐最大程度的饱和水，可以最大限度的从MeCN/水混合物中回收PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。盐的添加还会导致PBA或其他4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到MeCN中。该MeCN和水层(水溶液)可以分离，其中基本上溶液中所有的PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸都在MeCN中。为了回收残留在水溶液中的全部PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸，水溶液可以与另外体积的MeCN接触。之后可以合并多个体积的MeCN，增加获得的PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率。
如以下反应示意图所示，可以在无水DME中用n-BuLi锂化2,6-CFA，形成2,6-CFA的锂化衍生物(Li-2,6-CFA)：
然后加入B(OMe)3并且将反应混合物缓慢的加热到室温以形成Li-2,6-CFA的硼酸衍生物(PBA-di Me)。在室温下将氢氧化钠水溶液加入到PBA-di Me中，形成带电的PBA-di Me的钠衍生物(PBA-Na)。搅拌后，将PBA-Na转移到分液漏斗中，其中使水层和有机层分离。可以用TBME洗涤水层以除去未反应的2,6-CFA。可以将包含PBA-Na的水层转移到Erlenmeyer烧瓶中，用MeCN稀释，并且通过逐滴添加6M的HCl水溶液酸化混合物，形成PBA。可选择地，可以通过逐滴添加6M的HCl水溶液酸化包含PBA-Na的水层，之后用MeCN稀释以形成PBA。由于MeCN是与水混溶地，因此不会形成明显的水层和有机层。可以添加饱和的NaCl溶液或NaCl固体以便通过用盐饱和水层而有助于形成水层和有机层。取决于MeCN/水混合物的盐含量，不添加NaCl也可以形成两个明显的层。但是，即使形成了两个明显的层，还可以添加额外的NaCl以确保用NaCl饱和水层。MeCN层和水层可以分离，并且用额外体积的MeCN萃取水层。为了测定MeCN中PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率，例如可以通过蒸发除去MeCN。获得的白色固体可以进一步在真空烘箱中干燥以获得高于大约90%的PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率。PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的纯度可以高于大约90%，例如高于大约95%或高于大约98%。作为对比，如果不向其中添加盐而将PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸从MeCN/水混合物中分离出来，则会获得PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸较低的收率，例如大约80%的收率。可选择地，在溶液中PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以保留在MeCN中并且可以直接用于后续反应中而不需要进一步的浓缩或干燥，由此减少了整个过程中单元操作的数目。在这种情况中通过GC使用内标测定PBA的收率。
例如，MeCN中PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的溶液可以用于Suzuki耦合反应中。PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸可以在MeCN中用1,3-丙二醇以良好的收率(例如高于或等于大约95%)酯化以制备(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-[1,3,2]-二氧硼烷(PBE)。MeCN中的PBA还也可以直接用于Suzuki耦合反应中而不需要首先制备PBE。Suzuki耦合反应是现有技术中已知的，并且因此在本发明中未进行详细的描述。例如PBE可以在可用作除草剂的6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氨基皮考啉酯化合物或2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物的形成中用作中间体。PBE到6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氨基皮考啉酯化合物或2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氨基-4-嘧啶羧酸化合物的转化在现有技术中是已知地，因此在本发明中未进行详细的描述。
虽然饱和的盐溶液可以用于液体/液体萃取中，但饱和的盐溶液可以用作初始洗涤液以便从有机溶剂中除去水，并且使用硫酸镁(MgSO4)从有机溶剂中除去另外的水。与之对照地，用于本发明公开的方法中的饱和的盐溶液可以用于在包括两种混溶的溶剂(即水溶液和MeCN)的混合物中制备明显的有机层和水层。由于水和MeCN基本上是混溶的，在这种混合物上进行液/液萃取是困难的。但是通过添加盐饱和混合物的水层，水和MeCN可以分离为明显的水层和有机层，它们之后可以容易的分离。将盐添加到水层降低了MeCN在水层中的溶解度，这导致增加了分配到MeCN层中的PBA的量并且因此增加了可以回收的PBA的量。分离水层和有机层的能力还改进了可以获得的PBA或4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的收率。
以下实施例用于更详细的解释本发明公开的实施方式。对于本发明的范围，这些实施例并不看作是穷举或排他性的。
实施例
实施例1
从MeCN中分离PBA
在单独的烧瓶中称重2,6-CFA(10.0g，62.28mmol)并且将其转移到装备有热电偶温度探针、搅拌棒和N2入口的3-口500-ml圆底烧瓶中。用无水DME冲洗该烧瓶。将另外的DME添加到反应烧瓶中，获得106ml的DME总体积。用干冰/丙酮浴将反应冷却到-78℃。一旦反应达到-77℃，使用注射泵在45分钟的一段时间内缓慢逐滴加入n-BuLi(29ml，71.62mmol，2.5M，在己烷中)。添加期间达到的最高温度为-70.1℃。完成n-BuLi的添加之后，使反应在-74.1℃下搅拌1小时。1小时后，使用注射泵在22分钟的一段时间内逐滴加入B(OMe)3(10.5ml，93.42mmol)。B(OMe)3添加期间达到的最高温度为-67.0℃。完成B(OMe)3的添加之后，除去干冰/丙酮浴并且将反应混合物升温到室温(大约23.1℃)。一旦反应混合物达到室温，使反应在该温度下再搅拌1小时。使用加液漏斗，将1N NaOH(aq)(78ml，77.85mmol)逐滴添加到反应混合物中。完成添加后，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到500-ml的分液漏斗中并且进行层分离。用TBME(2×75ml)洗涤水层以除去不想要的杂质和/或未反应的2,6-CFA。然后用6N HCl(aq)(42ml，249.1mmol)酸化水层并且用MeCN(3×75ml)萃取。当加入第一体积(75ml)的MeCN时，水层和有机层明显分离。将固体NaCl添加到MeCN/水混合物中以确保用盐饱和水层，明显的水层和有机层分离。加入两份另外75ml体积的MeCN并且明显的水层和有机层分离。合并有机层，用硫酸镁(MgSO4)干燥，并且将其过滤到500ml的圆底烧瓶中。为了测定反应收率，在减压下将PBA的MeCN溶液浓缩到干燥。白色固体进一步在真空烘箱中在55℃下干燥得到11.4g(90%的收率)的PBA。
实施例2
从MeCN中分离PBA的替代方案
在单独的烧瓶中称重2,6-CFA(10.0g，62.28mmol)并且将其转移到装备有热电偶温度探针、搅拌棒和N2入口的3-口500-ml圆底烧瓶中。用无水DME冲洗该烧瓶。将另外的DME(106ml的总体积)添加到反应中。用干冰/丙酮浴将反应冷却到-78℃。一旦反应达到大约-77℃，使用注射泵在45分钟的一段时间内缓慢逐滴加入n-BuLi(29ml，71.62mmol，2.5M，在己烷中)。添加期间达到的最高温度为-70.1℃。完成n-BuLi的添加之后，该反应在-72.1℃下搅拌1小时。1小时后，使用注射泵在22分钟的一段时间内逐滴加入B(OMe)3(10.5ml，93.42mmol)。添加期间达到的最高温度为-67.0℃。完成B(OMe)3的添加之后，除去干冰/丙酮浴并且将反应混合物升温到室温过夜。第二天早晨，反应混合物的温度为22.7℃。使用加液漏斗，将1N NaOH(aq)(78ml，77.85mmol)逐滴添加到反应混合物中。完成添加后，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物转移到500ml的分液漏斗中并且进行有机层和水层分离。用TBME(2×75ml)洗涤水层以除去不想要的杂质和/或未反应的2,6-CFA。用6N HCl水溶液(42ml，249.1mmol)酸化水层并且之后加入MeCN(3×75ml)。由于水和MeCN时混溶地，因此无法分辨出两个明显的层。然后加入固体NaCl以饱和水层，其导致形成两个明显的层：分离的MeCN层和水层。合并有机层，用MgSO4干燥，并且将其过滤到500ml的圆底烧瓶中。为了测定反应收率，在减压下将MeCN中的PBA溶液浓缩到干燥。白色固体进一步在真空烘箱中在55℃下干燥以获得11.8g(93%的收率)的PBA。
实施例3
从MeCN中分离PBA的替代方案
在单独的烧瓶中称重2,6-CFA(10.0g，62.28mmol)并且将其转移到装备有热电偶温度探针、搅拌棒和N2入口的3-口500-ml圆底烧瓶中。用无水DME冲洗该烧瓶。将另外的DME(106ml的总体积)添加到反应中。用干冰/丙酮浴将反应冷却到-78℃。一旦反应达到大约-72.7℃，使用注射泵在45分钟的一段时间内缓慢逐滴加入n-BuLi(29ml，71.62mmol，2.5M，在己烷中)。添加期间达到的最高温度为-71.5℃。完成n-BuLi的添加之后，该反应在-71.5℃下搅拌1小时。1小时后，使用注射泵在22分钟的一段时间内逐滴加入B(OMe)3(10.5ml，93.42mmol)。添加期间达到的最高温度为-65℃。完成B(OMe)3的添加之后，除去干冰/丙酮浴并且将反应混合物加热到室温过夜。第二天早晨，反应混合物的温度为24.9℃。使用加液漏斗，将1N NaOH(aq)(78ml，77.85mmol)逐滴添加到反应混合物中。完成添加后，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物转移到500-ml的分液漏斗中并且进行层分离。用TBME(2×75ml)洗涤水层以除去未反应的2,6-CFA。用6N HCl水溶液(42ml，249.1mmol)酸化水层。首先将100mL的MeCN加入含水混合物中并且振荡。由于水和MeCN是混溶地，因此无法分辨出两个明显的层。加入盐水溶液(水中大约25wt%的氯化钠)以饱和水层，其导致形成两个明显的层：分离开的MeCN层和水层。用MeCN(2×75mL)萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，并且将其过滤到500ml的圆底烧瓶中。为了测定反应收率，在减压下将MeCN中的PBA溶液浓缩到干燥。白色固体进一步在真空烘箱中在55℃下干燥，得到11.3g(89%的收率)的PBA。
实施例4
对比实施例
在装备有磁力搅拌器、具有热电偶温度探针的温度计套管、橡胶隔塞(septum)和具有N2入口的冷凝器的100-ml三口烧瓶中制备无水DME(75ml)中的2,6-CFA(9.6g)溶液。搅拌该溶液并且使用干冰/丙酮浴将其冷却到-71.0℃。使用注射泵在1.57小时内缓慢加入n-BuLi溶液(31.5ml在己烷中2.5M的丁基锂)，保持反应温度低于-65℃。反应混合物在-72.0℃到-73.4℃的温度下搅拌20分钟，然后使用注射泵在43分钟内缓慢加入B(OMe)3(10.5ml)，保持温度低于-65℃。一旦完成B(OMe)3的添加，允许反应混合物缓慢升温到环境温度过夜。在室温(大约23.1℃)下在17分钟内使用加液漏斗将KOH水溶液(133ml5.6%的KOH水溶液，大约1M)添加到反应混合物中。混合物搅拌60分钟，并且之后将其转移到分液漏斗中，其中使有机层和水层分离。用TBME(2×73ml)洗涤水层以除去未反应的2,6-CFA。然后将水层转移到250-ml的Erlenmeyer烧瓶中，用MeCN(76ml)萃取，并且通过逐滴添加6M的HCl水溶液(40ml)进行酸化。分离有机层(27.87g)并且通过GC分析发现其包含5.00g的PBA。用另外的乙腈(2×76ml)萃取水层并且同样对这两个另外的有机层(24.88g和156.48g)进行分析。MeCN中回收的产物的总量为9.85g(80.3%的收率)。虽然在本实验中将KOH溶液用作碱水溶液，但是当使用NaOH溶液时发现PBA的收率没有差异。
虽然本发明可以受到多种变型和可替代形式的影响，但是本文通过举例详细描述了特定实施方式。然而，应当理解的是，本发明并不意图受限于这些公开的特定形式。而是本发明覆盖所有通过以下所附权利要求和它们的法律等同物所限定的本发明范围内的变型、等同物和可替代方案。
Claims (17)
1.一种分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括：
使水、与水混溶的有机溶剂以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触形成与水混溶的有机溶剂层和水层；
将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到与水混溶的有机溶剂层中；并且
将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的与水混溶的有机溶剂层与水层分离开。
2.权利要求1的方法，其中水、与水混溶的有机溶剂和4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐的接触包括使水、乙腈以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐接触。
3.权利要求2的方法，其中使水、与水混溶的有机溶剂以及4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的混合物与盐的接触包括使水、乙腈和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物与盐接触。
4.一种分离4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的方法，其包括：
将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中；
将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；并且
将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开。
5.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、溴化纳、溴化钾、硫酸钠、硫酸钾、氯化铵及其组合的盐添加到乙腈/水混合物中。
6.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的盐溶液添加到乙腈/水混合物中。
7.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将饱和的氯化钠溶液添加到乙腈/水混合物中。
8.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体盐添加到乙腈/水混合物中。
9.权利要求4的方法，其中将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中包括将固体氯化钠添加到乙腈/水混合物中。
10.权利要求4的方法，其进一步包括从乙腈层中回收4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
11.一种合成并分离4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的方法，其包括：
使2-氯-6-氟代苯甲醚(2,6-CFA)与正丁基锂接触形成2,6-CFA的锂化衍生物；
使2,6-CFA的锂化衍生物与B(OCH3)3接触形成2,6-CFA的硼酸酯；
使2,6-CFA的硼酸酯与氢氧化钠水溶液接触形成2,6-CFA的硼酸的钠盐；
使2,6-CFA的硼酸的钠盐与盐酸水溶液接触形成4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸溶液；
将乙腈添加到4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸溶液中以形成乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物；
将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中以形成乙腈层和水层；并且
分离乙腈层和水层。
12.权利要求11的方法，其中将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中包括将固体氯化钠添加到该混合物中。
13.权利要求11的方法，其中将盐添加到乙腈、水和4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸的混合物中包括将饱和的氯化钠溶液添加到该混合物中。
14.权利要求11的方法，其中分离乙腈层和水层包括回收乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。
15.权利要求14的方法，其中回收乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸包括获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸。
16.权利要求14的方法，其进一步包括使用所述乙腈中的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸而不进行浓缩或干燥。
17.通过以下方法制备的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸衍生物，该方法包括：
将盐添加到包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈/水混合物中；
将4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸分配到乙腈层中；并且
将包含4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸的乙腈层与水层分离开，其中获得收率高于大约90%的4-氯-2-氟-3-取代-苯基硼酸。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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