KR20140050071A - ４-클로로-２-플루오로-３-치환된 페닐붕산의 단리 방법 - Google Patents
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Abstract
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 단리하는 방법이 제공된다. 방법은 물, 수 혼화성 유기 용매 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시켜 수 혼화성 유기 용매 층 및 물 층을 형성하는 것을 포함한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 수 혼화성 유기 용매 층으로 분배하고, 이것을 물 층으로부터 분리한다. 추가의 방법과, 방법의 하나에 의해 제조되는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 개시되어 있으며, 여기에서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 대략 90% 초과의 수율로 수득된다.
Description
우선권 주장
본 출원은 발명의 명칭이 "4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 단리 방법"인 미국 가 특허출원 일련번호 제61/511,867호 (2011년 7월 26일 출원)을 우선권 주장한다.
본 발명은 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 단리 방법, 특히 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산 (PBA)의 단리 방법에 관한 것이다.
PBA 및 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산은 제초제로서 유용한 6-(폴리-치환된 아릴)-4-아미노피콜리네이트 화합물 및 2-(폴리-치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐)-[1,3,2]-디옥사보리난 (PBE)을 형성하기 위하여 1,3-프로판디올을 사용하여 PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 에스테르화할 수 있다.
2-클로로-6-플루오로아니졸 (2,6-CFA)을 n-부틸리튬 (n-BuLi) 및 친전자성 붕산 유도체와 반응시킴으로써 PBA를 합성할 수 있다. 이후의 반응에 따라서, PBA를 고체로서 단리한다. 예를 들어, 에틸 아세테이트를 사용하여 수성상으로부터 PBA를 추출하고 농축 건조시킬 수 있다. 대안적으로, 결정화 방법에 의하여 고체 PBA를 단리할 수 있다. 이어서, 6-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-4-아미노피콜리네이트 화합물 또는 2-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물을 형성하기 위해 이후의 반응에서 고체 PBA를 중간체로서 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로, 2,6-CFA를 n-BuLi 및 트리메틸 보레이트 B(OMe)3와 반응시키고, 수성 염기를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 아세토니트릴 ("MeCN")로 희석하고, 반응 혼합물을 염산으로 산성화함으로써 PBA를 합성할 수 있다. 이어서 MeCN과 수성 층을 분리함으로써 PBA를 단리할 수 있고, 이는 80.3% 수율의 PBA를 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 실시양태는 물, 수 혼화성 유기 용매 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시켜 수 혼화성 유기 용매 층 및 염수 층을 형성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 단리하는 방법을 포함한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 수 혼화성 유기 용매 층으로 분배할 수 있고, 이것을 염수 층으로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 4-클로로-2-플로오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 MeCN/물 혼합물에 염을 첨가하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 단리 방법을 포함한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 MeCN 층으로 분배할 수 있고, 이것을 물 층으로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 2,6-CFA를 n-BuLi와 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 형성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산 (PBA)을 합성하고 단리하는 방법을 포함한다. 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 B(OCH3)3와 접촉시켜 2,6-CFA의 붕산 에스테르를 형성할 수 있다. 2,6-CFA의 붕산 에스테르를 수성 수산화나트륨과 접촉시켜 PBA의 나트륨 염을 형성할 수 있다. PBA의 나트륨 염을 수성 염산과 접촉시켜 PBA의 용액을 형성할 수 있다. MeCN을 PBA의 용액에 첨가하여 MeCN, 물 및 PBA의 혼합물을 형성할 수 있다. 염을 MeCN, 물 및 PBA의 혼합물에 첨가하여 MeCN 층 및 물 층을 형성할 수 있고, 이것을 분리할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함한 MeCN/물 혼합물에 염을 첨가하는 것을 포함한 방법에 의하여 제조되는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 MeCN 층으로 분배할 수 있고, 이것을 수성 층으로부터 분리한다. 특정 실시양태에서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율은 대략 90%보다 크다.
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산, 예컨대 PBA의 단리 방법이 개시되어 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산은 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물을 알킬 리튬 화합물과 반응시키고, 얻어진 리튬화 벤젠을 친전자성 붕산 유도체 시약으로 반응 중지시키고, 얻어진 붕산 유도체를 가수분해함으로써 합성될 수 있다. 염을 첨가함으로써 물 및 수 혼화성 유기 용매의 혼합물로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 단리할 수 있다. 물과 수 혼화성 유기 용매의 층을 분리한 후에, 수 혼화성 유기 용매 중의 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 용액을 수득한다. 물과 수 혼화성 유기 용매의 혼합물에 염을 첨가함으로써, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율이 향상될 수 있다. 농축 또는 단리 작업과 같은 추가의 작업을 수행하지 않으면서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산 용액을 추가의 반응, 예컨대 결합 반응 또는 에스테르화 반응에 직접 사용할 수 있다. 고체로 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 회수하는 단계를 제거함으로써, 장치 조작을 더 적게 사용하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 합성할 수 있다.
3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물, 알킬 리튬 화합물, 및 친전자성 시약으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 제조를 위한 반응식을 이하에 나타낸다.
[상기 식에서,
X는 F, OR1 또는 NR2R3이고, Y는 H 또는 F이고, R1, R2 및 R3의 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬기이다]. 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 시클로부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기일 수 있다. 알킬 기는 노르말(n), 이소(i), 2차(s) 또는 3차(t) 알킬 기라 일컬어질 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 제조하기 위하여 반응 생성물을 수성 염기와 접촉시킨 다음 수성 산과 접촉시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 2,6-CFA를 n-BuLi 및 B(OMe)3와 접촉시킴으로써 2,6-CFA로부터 PBA를 합성한다. 2,6-CFA, n-BuLi 및 B(OMe)3로부터 PBA의 합성을 위한 반응식을 하기에 나타낸다.
여기에서 다양한 실시양태는 2,6-CFA, n-BuLi 및 B(OMe)3로부터 PBA의 합성 및 단리를 설명하고 있지만, 상이한 출발 물질을 사용함으로써 유사한 방식으로 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 합성할 수 있다.
PBA를 합성하기 위하여, 2,6-CFA 또는 다른 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물을 반응 용기에서 알킬 리튬 화합물, 예컨대 n-BuLi 및 친전자성 시약, 예컨대 B(OMe)3과 접촉시킬 수 있다. 여기에 상세히 기재되지 않은 통상적인 기술에 의하여 2,6-CFA를 제조할 수 있다. 2,6-CFA가 적어도 부분적으로 가용성인 불활성 유기 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 불활성 유기 용매는 C5-C8 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 이소-옥탄, 에테르 또는 이들의 조합일 수 있다. 에테르는 이에 한정되지 않지만 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 에테르, 예컨대 1,2-디메톡시에탄(DME)을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 유기 용매는 DME이다. 2,6-CFA는 불활성 유기 용매에서 실질적으로 가용성일 수 있고, 2,6-CFA가 불활성 유기 용매에서 실질적으로 용해되는 2,6-CFA 용액을 형성한다. PBA의 합성 방법은 미국 특허 7,611,647 B2 (그의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 개시되어 있다.
알킬 리튬 화합물은 이에 한정되지 않지만 MeLi, n-BuLi 또는 s-BuLi를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 알킬 리튬 화합물은 n-BuLi이다. 알킬 리튬 화합물은 통상적으로 입수가능하다. 2,6-CFA에 대해 적어도 1 몰 당량의 알킬 리튬 화합물이 사용될 수 있다. 완전한 반응을 보장하기 위하여, 알킬 리튬 화합물이 2,6-CFA에 대해 약간 과량으로, 예컨대 2,6-CFA에 대해 대략 1% 내지 대략 10% 몰 과량, 또는 2,6-CFA에 대해 대략 2% 내지 대략 5% 몰 과량으로 첨가될 수 있다.
무수 조건 하에서 알킬 리튬 화합물과의 리튬화 반응을 수행할 수 있다. 대략 -100 ℃ 내지 대략 -30 ℃의 온도에서 리튬화 반응을 수행할 수 있다. 알킬 리튬 화합물의 첨가 전에 2,6-CFA 용액을 이 범위 내의 온도로 냉각하거나 유지할 수 있다. 알킬 리튬 화합물의 첨가 동안에 반응 온도를 이 온도 범위 내에서 유지할 수 있다. 반응 온도를 이 온도 범위 내에서 유지하면서 2,6-CFA를 탈양성자화하기 위하여 2,6-CFA 및 알킬 리튬 화합물을 충분한 시간 동안 반응시킬 수 있다. 탈양성자화가 실질적으로 완결될 때까지 반응을 교반하면서 진행할 수 있다. 리튬화 반응을 대기압 또는 그 이상에서 수행할 수 있다. 불활성 대기 하에서, 예컨대 반응 동안에 반응 용기를 통하여 질소(N2) 또는 기타 불활성 기체를 흘려보냄으로써 반응을 수행할 수 있다.
리튬화 반응은 1-플루오로 치환기에 인접한 개방된 위치에서 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물의 탄소 원자를 탈양성자화할 수 있다. 1-플루오로 치환기에 인접한 탄소 원자에 리튬이 결합되어 있는 중간체 화합물이 형성된다. 리튬화 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물을 친전자성 시약과 접촉할 수 있고, 이것이 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물의 C6 위치에서 반응한다. Z 기의 공급원으로서 작용하는 친전자성 시약이 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물의 C6에 결합하게 된다. 친전자성 시약은 트리알킬 보레이트, 예컨대 B(OMe)3일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 친전자성 시약은 B(OMe)3이고, 이것은 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물의 C6와 반응하여 붕산 에스테르를 생성한다. 친전자성 시약을 첨가하기 전에, 리튬화 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 예컨대 대략 -100 ℃로부터 대략 -30 ℃까지 냉각할 수 있다. 반응 혼합물의 온도를 대략 -65 ℃ 또는 그 미만으로 유지하면서, 친전자성 시약을 서서히 첨가할 수 있다. 친전자성 시약이 리튬화 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물과 반응되기에 충분한 시간 동안 반응 혼합물을 반응시킬 수 있다. 친전자성 시약과의 반응 동안에, 반응 혼합물의 온도를 실온 (대략 20 ℃ 내지 대략 25 ℃)으로 서서히 증가시킬 수 있다.
수성 염기를 실온에서 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 수성 염기는 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물을 가수분해하기 위해 충분한 강도의 염기를 포함할 수 있다. 염기는 이에 한정되지 않지만 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 염기가 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물을 가수분해하기에 충분한 시간 동안 수성 염기 및 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 그 후, 반응 혼합물을 유기 상과 수성 상 (수성 염기)이 뚜렷한 층으로 분리되는 용기로 옮긴 후 이를 분리할 수 있다. 일례로서, 용기는 분별 깔때기일 수 있다. 유기 층을 폐기하고 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 포함하는 DME/물 층을 적어도 1회 유기 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르 (TBME)와 접촉시켜 원하지 않는 유기 불순물을 제거할 수 있다.
3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 포함하는 수성 층을 산성화하고 수 혼화성 유기 용매로 희석할 수 있다. 수성 층을 산성화한 다음 수 혼화성 유기 용매로 희석할 수 있거나, 또는 수 혼화성 유기 용매로 희석한 다음 산성화할 수 있다. 수성 산을 수성 층에 첨가할 수 있고, 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종을 양성자화하여 PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 제조한다. 수성 산의 산은 하전된 종을 양성자화하기에 충분한 강도를 가져야 한다. 하나의 실시양태에서, 산은 염산(HCl)일 수 있고 수성 산은 6M HCl을 포함한다. 3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 반응 생성물의 하전된 종에 대해 등몰량의 산을 사용할 수 있다. 그러나, 완전한 양성자화를 이루기 위하여, 과량의 산이 사용될 수 있다. 일단 양성자화되면, PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 수성 층에서의 그의 용해도에 비해 수 혼화성 유기 용매에 실질적으로 가용성일 수 있다.
3-클로로-1-플루오로-2-치환된 벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 산성화 반응 생성물을 포함하는 수성 층을 수 혼화성 유기 용매, 예컨대 MeCN으로 희석할 수 있다. 또한, 수 혼화성 유기 용매는 용매 교환이 수행될 필요가 없도록 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 처리되는 이후의 반응과 상용성일 수 있다. 본 발명의 실시양태는 MeCN과 같은 수 혼화성 유기 용매를 설명하고 있지만, 다른 수 혼화성 유기 용매도 사용될 수 있다. MeCN 및 물이 실질적으로 혼화성이기 때문에, 뚜렷한 수성 및 유기 층이 형성되지 않을 수 있다. 그러나, 1-플루오로-2-치환된 3-클로로벤젠, 알킬 리튬 화합물 및 친전자성 시약의 산성화 반응 생성물을 함유하는 MeCN/물 혼합물의 염 함량이 충분히 높다면, 뚜렷한 수성 및 MeCN 층이 형성될 수 있다.
PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 단리하기 위하여, MeCN/물 혼합물에 염을 첨가할 수 있다. 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 염화암모늄 또는 이들의 조합일 수 있다. 단순화를 위하여, 염의 금속은 수성 염기에서 사용된 염기의 금속과 동일한 금속일 수 있다. 일례로서, 염기가 수산화나트륨이라면, 염은 나트륨 염일 수 있다. 유사하게, 염기가 수산화칼륨이라면, 염은 칼륨 염일 수 있다. MeCN/물 혼합물에 염의 고체 형태를 직접 첨가함으로써, 또는 수성 염 용액을 MeCN/물 혼합물에 첨가함으로써 염의 첨가가 일어날 수 있다. 수성 염 용액은 물에서 염의 포화 용액일 수 있다. 일례로서, 염이 염화나트륨이라면, 수성 염 용액이 염수 용액일 수 있고, 이것은 물 중에서 대략 20 중량% 내지 대략 27 중량%의 염화나트륨, 예컨대 대략 25 중량%의 염화나트륨을 포함한다. 염수 용액은 포화 염화나트륨 용액으로 알려질 수 있다. MeCN/물 혼합물에 염을 첨가할 때, 염은 물을 포화시킬 수 있고, 이것은 뚜렷한 수성 및 유기 층이 형성되도록 한다. MeCN/물 혼합물의 염 함량에 의존하여, 염의 첨가 없이 2개의 뚜렷한 층이 형성될 수 있다. 그러나, 2개의 뚜렷한 층이 형성된다 하더라도, 물이 염으로 포화되도록 보장하기 위하여 추가의 염을 첨가할 수 있다. 염으로 물의 포화를 최대화함으로써, MeCN/물 혼합물로부터 PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 회수를 최대화할 수 있다. 염의 첨가는 PBA 또는 다른 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 MeCN으로 분배되도록 할 수 있다. MeCN 중의 용액으로 실질적으로 모든 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산과 함께 MeCN 및 수성 층 (수용액)을 분리할 수 있다. 수용액에 남아있는 어떠한 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 회수하기 위하여, 수용액을 추가 부피의 MeCN과 접촉시킬 수 있다. MeCN의 여러 부피를 합하여 수득된 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율을 증가시킬 수 있다.
하기 상세한 반응식에 나타낸 것과 같이, 2,6-CFA를 무수 DME 중에서 n-BuLi으로 리튬화하여, 2,6-CFA (Li-2,6-CFA)의 리튬화 유도체를 형성할 수 있다:
이어서 B(OMe)3를 첨가할 수 있고 있고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하여 Li-2,6-CFA의 붕산 유도체 (PBA-di Me)를 형성한다. 물에서 수산화나트륨의 용액을 실온에서 PBA-di Me에 첨가하여, PBA-di Me의 하전된 나트륨 유도체 (PBA-Na)를 형성할 수 있다. 교반 후에, PBA-Na를 분별 깔때기로 옮길 수 있고, 이곳에서 수성 및 유기 층을 분리할 수 있다. 반응되지 않은 2,6-CFA를 제거하기 위하여 수성 층을 TBME로 세척할 수 있다. PBA-Na를 포함한 수성 층을 에렌마이어 플라스크로 옮기고 MeCN으로 희석할 수 있고, 6M 수성 HCl의 적가에 의해 혼합물을 산성화하여 PBA를 형성할 수 있다. 대안적으로, 6M 수성 HCl의 적가에 의하여 PBA-Na를 포함한 수성 층을 산성화한 다음 MeCN으로 희석하여 PBA를 형성할 수 있다. MeCN이 물과 혼화성이기 때문에, 뚜렷한 수성 및 유기 층이 형성되지 않을 수 있다. 수성 층을 염으로 포화시킴으로써 수성 및 유기 층의 형성을 돕기 위하여 포화 NaCl 용액 또는 NaCl 고체를 첨가할 수 있다. MeCN/물 혼합물의 염 함량에 의존하여, NaCl의 첨가 없이 2개의 뚜렷한 층이 형성될 수 있다. 그러나, 2개의 뚜렷한 층이 형성된다 하더라도, 수성 층이 NaCl로 포화되도록 보장하기 위해 추가의 NaCl을 첨가할 수 있다. MeCN 및 수성 층을 분리할 수 있고, 수성 층을 추가 부피의 MeCN으로 추출할 수 있다. MeCN에서 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율을 결정하기 위하여, 예컨대 증발에 의하여 MeCN을 제거할 수 있다. 수득된 백색 고체를 진공 오븐에서 더욱 건조하여 대략 90% 초과의 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율을 얻을 수 있다. PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 순도는 대략 90% 초과, 예컨대 대략 95% 초과 또는 대략 98% 초과일 수 있다. 비교로, 염을 첨가하지 않은 채로 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 MeCN/물 혼합물로부터 단리한다면, PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 낮은 수율, 예컨대 대략 80% 수율이 얻어질 수 있다. 대안적으로, PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산이 MeCN 중에 용액으로 남을 수 있고, 추가의 농축 또는 건조 없이 이후의 반응에서 직접 사용하여, 전체 공정에서 장치 조작의 수를 감소시킬 수 있다. 이러한 경우에 PBA의 수율은 내부 표준을 사용하여 GC에 의해 결정된다.
일례로서, MeCN 중의 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 용액을 스즈끼 결합 반응에서 사용할 수 있다. PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 MeCN 중에서 1,3-프로판디올로 에스테르화하여 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-[1,3,2]-디옥사보리난 (PBE)을 양호한 수율, 예컨대 대략 95% 이상의 수율로 제조할 수 있다. PBE를 먼저 제조하지 않고도 MeCN 중의 PBA를 스즈끼 결합 반응에서 직접 사용할 수 있다. 스즈끼 결합 반응은 당 기술분야에 공지되어 있고 따라서 여기에서 상세히 기재되지 않는다. 예를 들어 PBE는 6-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-4-아미노피콜리네이트 화합물 또는 2-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물의 형성에서 중간체로서 사용될 수 있고, 이것은 제초제로서 유용하다. PBE의 6-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-4-아미노피콜리네이트 화합물 또는 2-(4-클로로-2-플루오로-3 메톡시페닐)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물로의 전환이 당 기술분야에 공지되어 있고 따라서 여기에 상세히 기재되지 않는다.
포화 염 용액이 액체/액체 추출에서 사용되어 왔지만, 황산마그네슘(MgSO4)을 사용하여 유기 용매로부터 추가의 물을 제거하면서, 포화 염 용액이 유기 용매로부터 물을 제거하기 위한 초기 세척제로서 사용될 수 있다. 반대로, 2개의 혼화성 용매, 즉 수용액 및 MeCN을 포함하는 혼합물에서 뚜렷한 유기 및 수성 층을 만들기 위하여, 본 개시내용의 방법에서 사용된 포화 염 용액을 사용할 수 있다. 물 및 MeCN이 실질적으로 혼화성이기 때문에, 이러한 혼합물에서 액체/액체 추출을 수행하는 것은 어렵다. 그러나, 혼합물의 수성 층을 포화시키기 위해 염을 첨가함으로써, 물 및 MeCN을 뚜렷한 수성 및 유기 층으로 분리할 수 있고 이어서 쉽게 분리한다. 수성 층에 염의 첨가는 수성 층에서 MeCN의 용해도를 감소시키고, 그 결과 MeCN 층으로 분배되는 PBA의 양을 증가시키며 따라서 회수될 수 있는 PBA의 양을 증가시킨다. 수성 및 유기 층을 분리하는 능력은 수득될 수 있는 PBA 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 수율을 향상시킨다.
하기 실시예들은 본 개시내용의 실시양태를 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 이 실시예들이 본 발명의 범위를 총망라한 것이거나 독점적인 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
MeCN으로부터 PBA의 단리 방법
2,6-CFA (10.0 g, 62.28 밀리몰)를 분리 플라스크에서 무게를 재고, 열전쌍 온도 탐침, 교반 막대 및 N2 유입구가 장착된 3-목 500 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 무수 DME로 헹구었다. 추가의 DME를 반응 플라스크에 첨가하여 총 106 ml의 DME 부피를 얻었다. 드라이 아이스/아세톤 배쓰로 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 일단 반응이 -77 ℃에 이르면, 45분 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 n-BuLi (29 ml, 71.62 밀리몰, 헥산 중의 2.5M)를 서서히 적가하였다. 첨가 동안에 도달된 최고 온도는 -70.1 ℃였다. n-BuLi의 완전한 첨가 후에, 반응을 -74.1 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 22분의 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 B(OMe)3 (10.5 ml, 93.42 밀리몰)를 적가하였다. B(OMe)3 첨가 동안에 도달된 최고 온도는 -67.0 ℃였다. B(OMe)3의 완전한 첨가 후에, 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온 (대략 23.1 ℃)로 가온하였다. 반응 혼합물이 일단 실온에 도달하면, 반응을 이 온도에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 첨가 깔때기를 사용하여, 1N NaOH (수성) (78 ml, 77.85 밀리몰)을 반응 혼합물에 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 500 ml 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 TBME (2 × 75 ml)로 세척하여 원하지 않는 불순물 및/또는 반응되지 않은 2,6-CFA를 제거하였다. 이어서, 수성 층을 6N HCl (수성) (42 ml, 249.1 밀리몰)로 산성화하고 MeCN (3 × 75 ml)로 추출하였다. 첫 번째 부피 (75 ml)의 MeCN을 첨가할 때, 수성 층 및 유기 층이 뚜렷이 분리되었다. 고체 NaCl을 MeCN/물 혼합물에 첨가하여 수성 층이 염으로 포화되도록 하고, 뚜렷한 수성 및 유기 층이 분리되었다. 2개 추가 부피의 75 ml의 MeCN을 첨가하고, 뚜렷한 수성 및 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고 500 ml 둥근 바닥 플라스크 안으로 여과하였다. 반응 수율을 결정하기 위하여, MeCN 중의 PBA 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 백색 고체를 55 ℃에서 진공 오븐에서 더욱 건조하여 11.4 g (90% 수율)의 PBA를 수득하였다.
실시예 2
MeCN으로부터 PBA의 대안적 단리 방법
2,6-CFA (10.0 g, 62.28 밀리몰)를 분리 플라스크에서 무게를 재고, 열전쌍 온도 탐침, 교반 막대 및 N2 유입구가 장착된 3-목 500 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 무수 DME로 헹구었다. 추가의 DME (총 106 ml 부피)를 반응에 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤 배쓰로 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 일단 반응이 대략 -77 ℃에 이르면, 45분 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 n-BuLi (29 ml, 71.62 밀리몰, 헥산 중의 2.5M)를 서서히 적가하였다. 첨가 동안에 도달된 최고 온도는 -70.1 ℃였다. n-BuLi의 완전한 첨가 후에, 반응을 -72.1 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 22분의 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 B(OMe)3 (10.5 ml, 93.42 밀리몰)를 적가하였다. 첨가 동안에 도달된 최고 온도는 -67.0 ℃였다. B(OMe)3의 완전한 첨가 후에, 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물 온도는 22.7 ℃이었다. 첨가 깔때기를 사용하여, 1N NaOH (수성) (78 ml, 77.85 밀리몰)을 반응 혼합물에 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 500 ml 분별 깔때기로 옮기고 유기 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 TBME (2 × 75 ml)로 세척하여 원하지 않는 불순물 및/또는 반응되지 않은 2,6-CFA를 제거하였다. 이어서, 수성 층을 6N 수성 HCl (42 ml, 249.1 밀리몰)로 산성화하고 MeCN (3 × 75 ml)를 첨가하였다. 물과 MeCN이 혼화성이기 때문에, 2개의 뚜렷한 층이 구별될 수 없었다. 고체 NaCl을 첨가하여 수성 층을 포화시키고, 그 결과 2개의 뚜렷한 층이 형성되었다: MeCN 층 및 수성 층을 분리하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고 500 ml 둥근 바닥 플라스크 안으로 여과하였다. 반응 수율을 결정하기 위하여, MeCN 중의 PBA 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 백색 고체를 55 ℃에서 진공 오븐에서 더욱 건조하여 11.8 g (93% 수율)의 PBA를 수득하였다.
실시예 3
MeCN으로부터 PBA의 대안적인 단리 방법
2,6-CFA (10.0 g, 62.28 밀리몰)를 분리 플라스크에서 무게를 재고, 열전쌍 온도 탐침, 교반 막대 및 N2 유입구가 장착된 3-목 500 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 무수 DME로 헹구었다. 추가의 DME (총 106 ml 부피)를 반응에 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤 배쓰로 반응을 -78 ℃로 냉각하였다. 일단 반응이 대략 -72.7 ℃에 이르면, 45분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 n-BuLi (29 ml, 71.62 밀리몰, 헥산 중의 2.5M)를 서서히 적가하였다. 첨가 동안에 도달된 최고 온도는 -71.5 ℃였다. n-BuLi의 완전한 첨가 후에, 반응을 -71.5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 22분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 B(OMe)3 (10.5 ml, 93.42 밀리몰)를 적가하였다. 첨가 동안에 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하였다. B(OMe)3의 완전한 첨가 후에, 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물 온도는 24.9 ℃이었다. 첨가 깔때기를 사용하여, 1N NaOH (수성) (78 ml, 77.85 밀리몰)을 반응 혼합물에 적가하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 500 ml 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 TBME (2 × 75 ml)로 세척하여 반응되지 않은 2,6-CFA를 제거하였다. 수성 층을 6N 수성 HCl (42 ml, 249.1 밀리몰)로 산성화하였다. 초기에 100 ml의 MeCN을 수성 혼합물에 첨가하고 진탕하였다. 물과 MeCN이 혼화성이기 때문에, 2개의 뚜렷한 층이 구별될 수 없었다. 염수 용액 (물 중의 대략 25 중량% 염화나트륨)을 첨가하여 수성 층을 포화시켰고, 그 결과 2개의 뚜렷한 층이 형성되었다: MeCN 층 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 MeCN (2 ×75 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고 500 ml 둥근 바닥 플라스크 안으로 여과하였다. 반응 수율을 결정하기 위하여, MeCN 중의 PBA 용액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 백색 고체를 55 ℃에서 진공 오븐에서 더욱 건조하여 11.3 g (89% 수율)의 PBA를 수득하였다.
실시예 4
비교예
무수 DME (75 ml) 중의 2,6-CFA (9.6 g)의 용액을 자기 교반기, 열전쌍 온도 탐침을 가진 온도감지기 보호관(thermowell), 고무 격막 및 N2 유입구를 가진 응축기가 장착된 100 ml 3-목 플라스크에서 제조하였다. 용액을 교반하고 드라이 아이스/아세톤 배쓰를 사용하여 -71.0 ℃로 냉각하였다. 주사기 펌프를 사용하여 1.57 시간에 걸쳐 n-BuLi의 용액 (31.5 ml의 헥산 중 2.5M 부틸리튬)을 서서히 첨가하고 반응 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -72.0 ℃ 내지 -73.4 ℃의 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 주사기 펌프를 사용하여 43분에 걸쳐 B(OMe)3 (10.5 ml)를 서서히 첨가하여 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하였다. B(OMe)3 첨가의 완료 시에, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 서서히 가온하였다. 첨가 깔때기를 사용하여 17분에 걸쳐 물 중의 KOH 용액 (133 ml의 5.6% 수성 KOH, 대략 1M)을 실온 (대략 23.1 ℃)에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기로 옮기고 이곳에서 유기 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 TBME (2 × 73 ml)로 세척하여 반응되지 않은 2,6-CFA를 제거하였다. 수성 층을 250 ml 에렌마이어 플라스크로 옮기고 MeCN (76 mL)로 추출하고 6M 수성 HCl (40 ml)의 적가에 의해 산성화하였다. 유기 층 (27.87 g)을 분리하고 GC 분석에 의해 5.00 g의 PBA를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 수성 층을 추가의 아세토니트릴 (2 × 76 ml)로 추출하고, 2개의 추가의 유기 층 (24.88 g 및 156.48 g)을 유사하게 분석하였다. MeCN 중의 전체 회수된 생성물은 9.85 g (80.3 % 수율)이었다. KOH의 용액이 이 실험에서 수성 염기로서 사용되었지만, NaOH의 용액이 사용될 때 PBA의 수율에서의 차이가 발견되지 않았다.
본 발명은 다양한 변형 및 대안적인 형태로도 변형될 수 있지만, 본 명세서에서 특정한 실시양태가 일례로서 상세히 설명되었다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정한 형태로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 하기 첨부된 청구의 범위 및 그의 법률 상의 균등물에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 변형, 균등물 및 대안을 포함한다.
Claims (17)
- 물, 수 혼화성 유기 용매, 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시켜 수 혼화성 유기 용매 층 및 물 층을 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 수 혼화성 유기 용매 층으로 분배하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 수 혼화성 유기 용매 층을 물 층으로부터 분리하는 것을 포함하는,
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 단리 방법. - 제1항에 있어서, 물, 수 혼화성 유기 용매 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시키는 것이, 물, 아세토니트릴 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 물, 수 혼화성 유기 용매 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시키는 것이 물, 아세토니트릴 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 혼합물을 염과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 아세토니트릴 층으로 분배하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴 층을 물 층으로부터 분리하는 것을 포함하는,
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산의 단리 방법. - 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하는 것이, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 염화암모늄 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된 염을 아세토니트릴/물 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하는 것이 아세토니트릴/물 혼합물에 포화 염 용액을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하는 것이 아세토니트릴/물 혼합물에 포화 염화나트륨 용액을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하는 것이 아세토니트릴/물 혼합물에 고체 염을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하는 것이 아세토니트릴/물 혼합물에 고체 염화나트륨을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 아세토니트릴 층으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 회수하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 2-클로로-6-플루오로아니졸 (2,6-CFA)을 n-부틸리튬과 접촉시켜 2,6-CFA의 리튬화 유도체를 형성하고;
2,6-CFA의 리튬화 유도체를 B(OCH3)3와 접촉시켜 2,6-CFA의 붕산 에스테르를 형성하고;
2,6-CFA의 붕산 에스테르를 수성 수산화나트륨과 접촉시켜 2,6-CFA의 붕산의 나트륨 염을 형성하고;
2,6-CFA의 붕산의 나트륨 염을 수성 염산과 접촉시켜 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 용액을 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 용액에 아세토니트릴을 첨가하여 아세토니트릴, 물 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 혼합물을 형성하고;
아세토니트릴, 물 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 혼합물에 염을 첨가하여 아세토니트릴 층 및 물 층을 형성하고;
아세토니트릴 층과 물 층을 분리하는 것을 포함하는,
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 합성 및 단리 방법. - 제11항에 있어서, 아세토니트릴, 물 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 혼합물에 염을 첨가하는 것이 고체 염화나트륨을 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 아세토니트릴, 물 및 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 혼합물에 염을 첨가하는 것이 염화나트륨의 포화 용액을 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 아세토니트릴 층과 물 층을 분리하는 것이 아세토니트릴 중의 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산을 회수하는 것을 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 아세토니트릴 중의 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산을 회수하는 것이 대략 90% 초과의 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 농축 또는 건조 없이 아세토니트릴 중의 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐붕산을 사용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴/물 혼합물에 염을 첨가하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 아세토니트릴 층으로 분배하고;
수성 층으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 포함하는 아세토니트릴 층을 분리하는 것을 포함하고,
대략 90% 초과의 수율로 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산을 수득하는 방법에 의하여 제조된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐붕산 유도체.
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