JP6491475B2 - 4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を単離する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、発明の名称「4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を単離する方法」として2011年7月26日に出願された米国仮出願整理番号61/511,867の優先権を主張する。
式中、XはF,OR1またはNR2R3であり、YはHまたはFであり、R1、R2およびR3のそれぞれは、独立にC1−C4アルキル基である。アルキル基は、メチル、エチル、1−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、1,1−ジメチルエチル、シクロブチル、1−メチルプロピルまたは2−メチルプロピルを含む直鎖、分岐鎖、または環状基であってもよい。アルキル基はまた、ノルマル(n)、イソ(i)、二級(s)、または三級(t)アルキル基を指す場合がある。反応生成物は、水性塩基と接触させ、続いて水性酸と接触させて、4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を生成してもよい。
本明細書の種々の実施形態では、2,6−CFA、n−BuLi、およびB(OMe)3からのPBAの合成および単離が記載されているが、他の4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸が、異なる出発材料を利用することによって同様の様式で合成されてもよい。
次いでB(OMe)3を添加してもよく、反応混合物が室温まで徐々に加温され、Li−2,6−CFAのボロン酸誘導体(PBA−diMe)が形成されてもよい。水酸化ナトリウムの水溶液を室温にてPBA−diMeに添加してもよく、PBA−diMeの帯電したナトリウム誘導体(PBA−Na)が形成される。撹拌後、PBA−Naは、分液漏斗に移してもよく、ここで水性層および有機層を分離させる。水性層は、TBMEで洗浄されて、未反応2,6−CFAが除去されてもよい。PBA−Naを含む水性層を三角フラスコに移し、MeCNで希釈してもよく、混合物を6Mの水性HClの滴下によって酸性化して、PBAを形成してもよい。あるいは、PBA−Naを含む水性層は、6Mの水性HClの滴下によって酸性化され、次いでMeCNで希釈され、PBAを形成してもよい。MeCNは水に混和性であるので、区別可能な水性層および有機層は形成されない場合がある。飽和NaCl溶液またはNaCl固体が添加されて、水性層を塩で飽和することによって、水性層および有機層の形成を補助してもよい。MeCN/水混合物の塩含有量に依存して、2つの区別可能な層は、NaClを添加することなく形成されてもよい。しかし、2つの区別可能な層が形成されたとしても、追加のNaClが添加されて、水性層がNaClで飽和されることを確実にしてもよい。MeCNおよび水性層が分離されてもよく、水性層は追加の体積のMeCNで抽出されてもよい。MeCN中のPBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸の収率を決定するために、MeCNが、例えばエバポレーションによって除去されてもよい。得られた白色固体はさらに、真空オーブン中で乾燥されて、PBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸の約90%より大きい収率を得ることができる。PBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸の純度は、約90%を超え、例えば約95%を超え、または約98%を超えてもよい。比較として、塩を添加することなく、PBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸がMeCN/水混合物から単離される場合、得ることができるPBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸の純度はより低く、例えば約80%収率である。あるいは、PBAまたは4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸は、MeCN中の溶液に留まることがあり、さらに濃縮または乾燥されることなく、後続反応に直接使用されてもよいので、プロセス全体のユニット操作の数を低減する。この場合のPBAの収率は、内部標準を用いてGCによって決定される。
PBAのMeCNからの単離 2,6−CFA(10.0g,62.28mmol)を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒、およびN2入口を備えた3ツ口の500ml丸底フラスコに移した。フラスコを無水DMEですすいだ。追加のDMEを反応フラスコに添加し、106mlのDME総体積を得た。反応をドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却した。反応が−77℃に到達したら、n−BuLi(29ml,71.62mmol,ヘキサン中2.5M)をシリンジポンプを用いて45分間かけて徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−70.1℃であった。n−BuLiの添加完了後、反応を−74.1℃で1時間撹拌し続けた。1時間後、B(OMe)3(10.5ml,93.42mmol)をシリンジポンプを用いて22分間かけて滴下した。B(OMe)3の添加中に到達した最も高い温度は−67.0℃であった。B(OMe)3の添加完了後、ドライアイス/アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温(約23.1℃)まで加温した。反応混合物が室温に到達したら、反応をさらにその温度で1時間撹拌し続けた。添加漏斗を用いて、1NのNaOH(aq)(78ml,77.85mmol)を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を500mlの分液漏斗に移し、層を分離させた。水性層をTBME(2×75ml)で洗浄し、不要な不純物および/または未反応2,6−CFAを除去した。次いで水性層を6NのHCl(aq)(42ml,249.1mmol)で酸性化し、MeCN(3×75ml)で抽出した。MeCNの第1の体積(75ml)を添加する際、水性層および有機層は区別可能に分離した。固体のNaClをMeCN/水混合物に添加して、水性層が塩で飽和されたことを確実にし、区別可能な水性層および有機層を分離した。追加の2体積75mlのMeCNを添加し、区別可能な水性層および有機層を分離した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、500mlの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、MeCN中のPBA溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を55℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、11.4g(90%収率)のPBAを得た。
MeCNからのPBAの代替単離 2,6−CFA(10.0g,62.28mmol)を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒およびN2入口を備えた3ツ口の500mlの丸底フラスコに移した。フラスコを無水DMEですすいだ。追加のDME(106mlの総体積)を反応に添加した。反応を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却した。反応が約−77℃に到達したら、n−BuLi(29ml,71.62mmol,ヘキサン中2.5M)をシリンジポンプを用いて45分間にわたって徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−70.1℃であった。n−BuLiの添加完了後、反応を−72.1℃にて1時間撹拌し続けた。1時間後、B(OMe)3(10.5ml,93.42mmol)をシリンジポンプを用いて22分間にわたって滴下した。添加中に到達した最も高い温度は−67.0℃であった。B(OMe)3の添加完了後、ドライアイス/アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで一晩加温した。次の朝、反応混合物の温度は22.7℃であった。添加漏斗を用いて、1NのNaOH(aq)(78ml,77.85mmol)を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を500mlの分液漏斗に移し、有機層および水性層を分離した。水性層をTBME(2×75ml)で洗浄し、不要な不純物および/または未反応2,6−CFAを除去した。水性層を6Nの水性HCl(42ml,249.1mmol)で酸性化し、次いでMeCN(3×75ml)を添加した。水およびMeCNは混和性であるので、2つの区別可能な層は区別不可能であった。次いで固体のNaClを添加して、水性層を飽和させ、結果として2つの区別可能な層:MeCN層および水性層を形成させ、これらを分離した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、500mlの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、MeCN中のPBA溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を55℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、11.8g(93%収率)のPBAを得た。
MeCNからのPBAの代替単離 2,6−CFA(10.0g,62.28mmol)を別個のフラスコに計量し、熱電対温度プローブ、撹拌棒およびN2入口を備えた3ツ口の500ml丸底フラスコに移した。フラスコを無水DMEですすいだ。追加のDME(106mlの総体積)を反応に添加した。反応を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却した。反応が約−72.7℃に到達したら、n−BuLi(29ml,71.62mmol,ヘキサン中2.5M)をシリンジポンプを用いて45分間にわたって徐々に滴下した。添加中に到達した最も高い温度は、−71.5℃であった。n−BuLiの添加完了後、反応を−71.5℃にて1時間撹拌し続けた。1時間後、B(OMe)3(10.5ml,93.42mmol)をシリンジポンプを用いて22分間にわたって滴下した。添加中の温度は−65℃未満に維持した。B(OMe)3の添加完了後、ドライアイス/アセトン浴を取り除き、反応混合物を室温まで一晩加温した。次の朝、反応混合物温度は24.9℃であった。添加漏斗を用いて、1NのNaOH(aq)(78ml,77.85mmol)を反応混合物に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を500mlの分液漏斗に移し、層を分離した。水性層をTBME(2×75ml)で洗浄し、未反応2,6−CFAを除去した。水性層を6Nの水性HCl(42ml,249.1mmol)で酸性化した。100mLのMeCNを水性混合物に初期添加し、振とうした。水およびMeCNは混和性であるので、2つの区別可能な層は区別不可能であった。ブライン溶液(水中の約25重量%の塩化ナトリウム)を添加し、水性層を飽和させ、結果として2つの区別可能な層:MeCN層および水性層を形成させ、これらを分離した。水性層をMeCN(2×75mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、500mlの丸底フラスコに濾過した。反応の収率を決定するために、MeCN中のPBA溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。白色固体を55℃の真空オーブンにてさらに乾燥し、11.3g(89%収率)のPBAを得た。
比較例 無水DME(75ml)中の2,6−CFA(9.6g)の溶液を、磁性攪拌機、熱電対温度プローブを有するサーモウェル、ラバーセプタムおよびN2入口を有する冷却器を備えた100mlの3ツ口フラスコに調製した。溶液を撹拌し、ドライアイス/アセトン浴を用いて−71.0℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中の31.5mlの2.5Mブチルリチウム)の溶液を、シリンジポンプを用いて1.57時間にわたって徐々に添加し、反応温度を−65℃未満に維持した。反応混合物を−72.0℃〜−73.4℃の温度にて20分間撹拌し、次いでB(OMe)3(10.5ml)をシリンジポンプを用いて43分間にわたって徐々に添加し、温度を−65℃未満に維持した。B(OMe)3の添加完了後、反応混合物を周囲温度まで一晩徐々に加温した。KOH水溶液(133mlの5.6%水性KOH,約1M)を室温(約23.1℃)にて反応混合物に17分間にわたって添加漏斗を用いて滴下した。混合物を60分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、ここで有機層および水性層を分離させた。水性層をTBME(2×73ml)で洗浄し、未反応2,6−CFAを除去した。次いで水性層を、250mlの三角フラスコに移し、MeCN(76ml)で抽出し、6Mの水性HC1(40ml)を滴下することによって酸性化した。有機層(27.87g)を分離し、GCアッセイにより5.00gのPBAを含有していることがわかった。水性層を追加のアセトニトリル(2×76ml)で抽出し、2つの追加の有機層(24.88gおよび156.48g)を同様にアッセイした。MeCN中に回収された総生成物は9.85g(80.3%収率)であった。KOH溶液は、この実験において水性塩基として使用され、NaOH溶液を使用した場合にPBAの収率に差はないことがわかった。
Claims (6)
- 4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル/水混合物に塩化ナトリウムを添加する工程
前記4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸をアセトニトリル層に分配する工程
前記4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を含む前記アセトニトリル層を水層から分離する工程、および
前記アセトニトリル層からアセトニトリルを除去し前記4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を単離する工程
を含む、4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を単離する方法であって、前記方法は、塩化ナトリウムを4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル/水混合物に加えない方法よりも、少なくとも10.8%高い収率で4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸をもたらす、方法。 - 塩化ナトリウムを、4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル/水混合物に添加する工程が、飽和された塩化ナトリウム溶液を前記アセトニトリル/水混合物に添加する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 塩化ナトリウムを、4−クロロ−2−フルオロ−3−置換−フェニルボロン酸を含むアセトニトリル/水混合物に添加する工程が、固体の塩化ナトリウムを前記アセトニトリル/水混合物に添加する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 2−クロロ−6−フルオロアニソール(2,6−CFA)をn−ブチルリチウムと接触させて、2,6−CFAのリチウム化誘導体を形成する工程
前記2,6−CFAのリチウム化誘導体をB(OCH3)3と接触させて、2,6−CFAのボロン酸エステルを形成する工程
前記2,6−CFAのボロン酸エステルを水性水酸化ナトリウムと接触させて、2,6−CFAのボロン酸のナトリウム塩を形成する工程
前記2,6−CFAのボロン酸のナトリウム塩を水性塩酸と接触させて、4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の溶液を形成する工程
アセトニトリルを、前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の溶液に添加し、アセトニトリル、水、および4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の混合物を形成する工程
塩化ナトリウムをアセトニトリル、水、および4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の前記混合物に添加して、アセトニトリル層および水層を形成する工程
前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸を含む前記アセトニトリル層を前記水層から分離する工程、および
前記アセトニトリル層からアセトニトリルを除去し前記4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸を単離する工程、
を含む、4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸を単離する方法であって、前記方法は、塩化ナトリウムを4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸を含むアセトニトリル/水混合物に加えない方法よりも、少なくとも10.8%高い収率で4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸をもたらす、方法。 - 前記アセトニトリル、水、および4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の混合物に塩化ナトリウムを添加する工程が、固体の塩化ナトリウムを前記混合物に添加する工程を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記アセトニトリル、水、および4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の混合物に塩化ナトリウムを添加する工程が、塩化ナトリウムの飽和溶液を前記混合物に添加する工程を含む、請求項4に記載の方法。
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