CN109336794B - 一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明的合成方法是利用反‑硝基芳基乙烯作为底物，三氟甲硫银作为硫醚试剂、三氟乙酸铜作为催化剂，加入氧化剂和添加剂，制备得到芳乙烯基三氟甲硫醚类产物。本发明方法所用的原料易得、反应操作简单，产率高、底物普适性好，所得芳乙烯基三氟甲硫醚产物在医药、农药和功能材料领域均具有重要的应用。

Description

一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
目前，三氟甲硫化反应是有机化学领域的一个研究热点，国内外越来越多的研究者开始关注三氟甲硫化反应，其主要的原因在于三氟甲硫基独特的理化性质以及重要的应用前景。例如，三氟甲硫基有着较强的吸电子能力，可以有效地降低底物的电子云密度，使分子的代谢稳定性得到大大提高；此外，硫原子可以被进一步氧化成亚砜以及砜官能团，从而可以根据需要灵活地调控产物底物的活性。同时，在常见的含氟官能团中三氟甲硫基具有最高的亲脂性(πR＝1.44)，而对生物体来说，脂溶性的增强可提高药物分子的渗透作用、吸收率以及药物分子到达靶点的能力，将三氟甲硫基引入药物分子中可以显著地提高分子的脂溶性，增强细胞膜的穿透性等。因此，三氟甲硫醚化合物在医药、农药和材料领域均有着重要的应用前景。在医药领域，目前已商品化的药物中，至少含有一个氟原子占20％～25％，而在农药中这一比例更高，达到近30％。
虽然含氟有机化合物广泛存在于现代生产生活中，但目前发现天然存在的有机含氟化合物却非常有限。截止目前为止，已经发现且被应用的含三氟甲硫基的药物有抗球虫药妥曲珠利、减肥药物替氟雷司、注射用头孢菌素头孢三氟唑抗、高血压药氯沙坦。
通过有机合成的方法往往可以解决上述存在的问题。目前已报道的关于芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法中：(1)通过肉桂酸类化合物脱羧合成目标产物，该方法使用了2倍当量的CuSO4·5H2O作为催化剂，铜盐催化剂的利用率很低，其次，该反应的收率中等偏上，一部分原料并未能实现有效的转化；(2)利用α-卤代的烯烃(已报道的实例有碘代和溴代物)与CuSCF3和(bpy)CuSCF3反应合成目标产物，此方法的反应条件较为苛刻，反应温度较高，分别为110℃和100℃，反应时间也相对较长，此外，所使用的三氟甲硫基铜试剂不稳定，价格更昂贵；(3)利用芳基硼酸、苯乙烯或苯乙炔类反应底物合成目标产物时，底物普适性不高。因此，寻求一种底物适应性好、少量催化剂即可高效实现三氟甲基硫醚化反应的方法是有迫切需要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法。本发明的合成方法，以简单易得的反-硝基芳基乙烯和三氟甲硫银为原料，在廉价铜的催化下一步生成芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物。本发明合成得到的芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物在医药、农药和功能材料领域都具有广泛应用的。
本发明的第一个目的是提供一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是在三氟乙酸铜催化剂作用下，反-硝基芳基乙烯与三氟甲硫银反应得到芳乙烯基三氟甲硫醚产物。
在本发明的一种实施方式中，三氟乙酸铜相对反-硝基芳基乙烯的摩尔百分比为8-12％。
在本发明的一种实施方式中，反-硝基芳基乙烯与三氟甲硫银的摩尔比为1：(1-2)。
在本发明的一种实施方式中，反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
在本发明的一种实施方式中，所述方法中还包括氧化剂和添加剂。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂、添加剂与反-硝基苯乙烯的摩尔比(2-4)：(2-4)：1。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂包括过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢。
在本发明的一种实施方式中，所述添加剂包括磷酸氢二钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾和碳酸钠。
在本发明的一种实施方式中，所述方法的合成路线如下：
Figure BDA0001873915760000021
其中，R选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基或者烷硫基。
在一种实施方式中，所述合成方法，还包括：反应结束，反应液依次过滤、洗涤、干燥，分离提纯得到芳乙烯基三氟甲硫醚类产物。
在本发明一种实施方式中，反-硝基芳基乙烯、三氟甲硫银、三氟乙酸铜、添加剂和氧化剂的反应时间为4-6小时。
在一种实施方式中，所述合成方法，还包括：通过核磁共振谱仪和熔点仪对得到的化合物进行表征，确定最终产物为芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物。
本发明的第二个目的是将上述的方法应用于农药、医药合成或功能材料制备领域中。
本发明的有益效果：
本发明的合成方法具有更好的效果，催化剂用量仅为10％就能起到很好的催化效果，且最终的分离产率较高，最高可达85％。
本发明合成方法的底物普适性高，各种类型取代衍生物都可以较好的得到三氟甲硫醚化产物；且反-硝基芳基乙烯原料简单易，在较简便的条件下转化为医药、农药和分子材料领域均具有广泛应用的芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物，具有较好的工业应用前景。
附图说明
图1芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成。
具体实施方式
本发明实施例的合成路线图，如图1所示。
芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成：将反-硝基芳基乙烯、三氟甲硫银、三氟乙酸铜、磷酸氢二钾和过硫酸铵依次加入50mL反应管中，以二甲基亚砜为溶剂，在氮气环境和60℃条件下反应，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、分离提纯得目标产物，称重并计算产率，用核磁表征，其反应表达式为图1。
实施例1：反-4-甲基苯乙烯基三氟甲硫醚的合成
称取反-4-甲基硝基苯乙烯0.082g、三氟甲硫银0.125g、三氟乙酸铜0.014g、磷酸氢二钾0.174g和过硫酸铵0.228g，依次加入装有磁力搅拌子的50mL反应管中，再加入5.0mL二甲基亚砜，置于氮气环境下60℃反应4-6小时。
反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、分离提纯得到无色油状液体0.093g，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(d,J＝15.3Hz,1H),6.70(d,J＝15.3Hz,1H),2.39(s,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-42.91(s,3F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.76(d,J＝0.7Hz),139.4(s),132.4(s),129.7(q,J＝307.9Hz),129.6(s),126.8(s),110.3(q,J＝3.0Hz),21.3(s)。
实施例2：反-4-叔丁基苯乙烯基三氟甲硫醚的合成
称取反-4-叔丁基硝基苯乙烯0.103g、三氟甲硫银0.125g、三氟乙酸铜0.014g、磷酸氢二钾0.174g和过硫酸铵0.228g，依次加入装有磁力搅拌子的50mL反应管中，再加入5.0mL二甲基亚砜，置于氮气环境下60℃反应4-6小时。
反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、分离提纯得到无色油状液体0.107g，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝15.3Hz,1H),6.75(d,J＝15.2Hz,1H),1.38(s,9H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-42.91(s,3F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.7(s),141.8(d,J＝0.8Hz),132.4(s),129.7(q,J＝307.9Hz),126.7(s),125.8(s),110.5(q,J＝3.0Hz),34.8(s),31.2(s)。
实施例3：反-4-氯苯乙烯基三氟甲硫醚的合成
称取反-4-氯硝基苯乙烯0.092g、三氟甲硫银0.125g、三氟乙酸铜0.014g、磷酸氢二钾0.174g和过硫酸铵0.228g，依次加入装有磁力搅拌子的50mL反应管中，再加入5.0mL二甲基亚砜，置于氮气环境下60℃反应4-8小时。
反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、分离提纯得到无色油状液体0.086g，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,4H),6.97(d,J＝15.4Hz,1H),6.75(d,J＝15.4Hz,1H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-42.62(s,3F)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.3(d,J＝0.7Hz),135.0(s),133.6(s),129.6(q,J＝308.0Hz),129.1(s),127.97(s),112.7(dd,J＝6.3,3.1Hz)。对比例1：
以实施例1相比，以肉桂酸类化合物为反应物，采用催化剂CuSO4·5H2O替换实施例1中的三氟乙酸铜，其他步骤或参数与实施例1一致，结果显示催化剂利用率很低，产物的收率在50％左右。
对比例2：
以实施例1相比，采用α-卤代的烯烃替换实施例1中的反-硝基芳基乙烯合成三氟甲硫醚，需要采用大量昂贵的CuCF3、高温110℃和较长的时间10-48小时进行反应，才能得到中等偏上的收率。
对比例3：
以实施例1相比，采用非反-硝基取代的芳基乙烯(芳基硼酸、苯乙烯或苯乙炔类反应物)替换实施例1中的反-硝基芳基乙烯，其他步骤、参数与实施例1一致，发现该底物的普适性较差，各类取代衍生物含强吸电子基、弱吸电子基、弱给电子基、强给电子基具有很明显的偏向性，其中吸电子取代衍生物的收率中等，普适性差。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (4)

1.一种芳乙烯基三氟甲硫醚类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法是在三氟乙酸铜催化作用下，反-硝基芳基乙烯与三氟甲硫银反应得到芳乙烯基三氟甲硫醚产物；
三氟乙酸铜相对反-硝基芳基乙烯的摩尔百分比为8-12％；
反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂包括二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
所述方法中还包括加入氧化剂和添加剂；所述氧化剂包括过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢；所述添加剂包括磷酸氢二钾、醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾和碳酸钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反-硝基芳基乙烯与三氟甲硫银的摩尔比为1：(1-2)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂、添加剂与反-硝基苯乙烯的摩尔比(2-4)：(2-4)：1。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：
Figure FDA0002295562880000011
其中，R选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、烷氧基或者烷硫基。
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