JP6858745B2 - 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)のもとで、2016年4月26日に出願された米国特許仮出願第号公報62/327,973号、及び2015年7月21日に出願された米国特許仮出願第62/195,023号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤」または「CBA」とは、好ましくは特定の方法で、(例えば細胞表面のリガンドで)細胞に結合することができるか、または、その細胞に関係もしくは隣接するリガンドに結合することができる化合物を意味する。特定の実施形態において、細胞上、またはその付近における細胞またはリガンドへの結合は、特異的である。CBAとしては、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’
(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’A’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
(式中、
m、n、p、q、m’、n’、t’は1〜10の整数、または所望により0であり、
t、m’’、n’’、及びp’’は0または1であり、
X’’はOR36、SR37、NR38R39から選択され(式中、R36、R37、R38、R39はH、または1個〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、及び、または、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり、R37は所望により、t=1の場合にチオール保護基である)、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、p−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及びこれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し(前記誘導体はアミド結合形成を促進する)、
Y’’は存在しないか、またはO、S、S−SもしくはNR32から選択される(式中、R32はRについて上で与えられるものと同じ定義である)か、あるいは、
Y’’がS−Sではなく、t=0の場合、X’’はマレイミド基、ハロアセチル基またはSR37から選択され(式中、R37は上のものと同じ定義である)、
A’’はアミノ酸残基、または2〜20個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、及びR27は同一または異なり、−H、または1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
R29及びR30は同一または異なり、−Hまたは1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、
R33は−H、もしくは1〜12個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位R−(OCH2CH2)n−であるか、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、もしくは−SO2R34であり(式中、R34はH、または1個〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nである)、
R40及びR41の1つは所望により、マイナスまたはプラスに荷電した官能基であり、他はHまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。)
本発明は、1個のイミン官能基及び1個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつHPLC精製を用いることなく調製することができる。
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基である、方法を提供する。
式中、L’、L’’、L’’’、G及びP1は第1の実施形態で定義されたとおりであり、X1は、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第2の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。)
式中、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第2の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第5の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、P1’は酸不安定性アルコール保護基であり、X2’は−Brまたは−Iであり、残りの可変要素は、第6の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は、第7の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
(1)式(1)
(2)式(2)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3)
(3)式(3)の化合物を式(a)
(4)式(4)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5)
(5)式(5)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6)
(6)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式(6)の化合物と反応させて式(7)
(7)式(7)の化合物を式(b)
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2b)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4b)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4b)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5b)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5b)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6b)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6b)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7b)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7b)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2c)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3c)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4c)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4c)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5c)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5c)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6c)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6c)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7c)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7c)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2A)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3A)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4A)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6A)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6A)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7A)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7A)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1)
(2)式(2’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3’’)
(3)式(3’’)の化合物を式(a)
(4)式(4’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5’’)
(5)式(5’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7’’)
(6)式(7’’)の化合物を式(b)
式中、X2’は−Brまたは−Iであり、残りの可変要素は第9の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b’’)
(2)式(2b’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3b’’)
(3)式(3b’’)の化合物を式(a1)
(4)式(4b’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5b’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5b’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7b’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7b’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c’’)
(2)式(2c’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3c’’)
(3)式(3c’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(4c’’)
(4)式(4c’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5c’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5c’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7c’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7c’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A’’)
(2)式(2A’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3A’’)
(3)式(3A’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(4A’’)
(4)式(4A’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5A’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7A’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7A’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第11の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、P3はHまたはP2であり、P2はアミン保護基であり、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は第12の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、X2は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)式(1)
(2)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(2)の化合物と反応させて式(3)
(3)式(3)の化合物を式(b)
(4)式(8)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9)
(5)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式(9)の化合物と反応させて式(10)
(6)式(10)の化合物を式(d)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、
可変要素は第14の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−Iまたはスルホン酸エステルである。
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2b)の化合物と反応させて式(3b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4b)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4b)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9b)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9b)の化合物と反応させて式(10b)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10b)の化合物を式(d1)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18b):
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2c)の化合物と反応させて式(3c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4c)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4c)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9c)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9c)の化合物と反応させて式(10c)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10c)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2A)の化合物と反応させて式(3A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4A)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9A)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9A)の化合物と反応させて式(10A)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10A)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18A):
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
式(12)
(2)式(12)の化合物を式(b)
(3)式(10’)の化合物を式(d)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第11の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10b’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10b’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18b)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10c’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10c’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10A’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10A’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18A)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、P2はアミン保護基である。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)式(12)の化合物を式(b)
(3)前記化合物(10’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7’)
(4)式(7’)の化合物を式(a)
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10b’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10b’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7b’)を形成する工程と、
(4)式(7b’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10c’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10c’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7c’)を形成する工程と、
(4)式(7c’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10A’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10A’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7A’)を形成する工程と、
(4)式(7A’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)式(12)の化合物を式(d)
(3)式(7−1)の化合物を式(b)
式(18)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第11の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7b−1)
(3)式(7b−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18b)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7c−1)
(3)式(7c−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7A−1)
(3)式(7A−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18A)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、P2はアミン保護基である。
式中、X3はClであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
式中、R100は(C1−C3)アルコキシであり、R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
式中、R100及びR101は上述したものと同じである。
式中、X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第20の実施形態で記載したものと同様である、方法を提供する。
式中、R100及びR101は上述したものと同じである。
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
式中、R100は(C1−C3)アルコキシであり、R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
式中、R1、R2、R3、R4、R6及びP2は、第23の実施形態で記載したとおりであり、式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P3はHまたはアミン保護基である、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したとおりである、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
別の特定の実施形態において、P3はアミン保護基であり、本方法は更に、式(17)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(17’):
式中、X3は−Clであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、R100及びR101は上述したものと同じである。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(b)
(3)式(16)の化合物を式(d):
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物を式(d)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(15c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14):
(2)式(16)の化合物を式(d):
式中、X3は−Clであり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
(1)式(14b)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16b)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14c)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14A)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)式(20)の化合物またはその塩を式(b)
(3)式(16)の化合物を式(d):
(1)ハロゲン化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(20b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(20c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(20A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(d)
(3)式(17)の化合物を式(b):
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(15A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14):
(2)式(17)の化合物を式(b):
(1)式(14b)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14c)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14A)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)式(20)の化合物を式(d)
(3)式(17)の化合物を式(b):
式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(20b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(20c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(20A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(a)
(3)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(6)式(17’)の化合物を式(B):
(1)スルホン酸化試薬を式(14b)の化合物と反応させて、式(15b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(Ib’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)スルホン酸化試薬を式(14c)の化合物と反応させて、式(15c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(Ic’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)スルホン酸化試薬を式(14A)の化合物と反応させて、式(15A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(IA’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)式(14):
(2)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(3)式(17’)の化合物を式(a):
(1)式(14b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(14c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(14A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14):
(2)式(20)の化合物またはその塩を式(a):
(3)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(4)(17’)の化合物を式(b):
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14b)の化合物またはその塩と反応させて、式(20b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14c)の化合物またはその塩と反応させて、式(20c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14A)の化合物またはその塩と反応させて、式(20A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)塩素化試薬を式(2):
(2)式(13)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式(14)の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製し、式中、X3は−Clであり、P1アルコール保護基である。
−Z1−P−Z2−Rx−J(A)
で表され、他の2つは同一または異なり、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立して選択され、式中、
Z1及びZ2の1つは−C(=O)−であり、他方は−NR5−であり、
Pはアミノ酸残基、または2〜20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Jは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
R5は−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−J (B1);
−NR5−P−C(=O)−Cy−(CRaRb)m’−J (B2);
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−J (C1)、または
−C(=O)−P−NR5−Cy−(CRaRb)m’−J (C2)
で表され、式中、
Jは−COORc1であり、
Rc1は−H、または、ハロゲン、−OHもしくは(C1−C3)アルコキシで任意に置換されている、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
m’は0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで任意に置換されている、5または6環炭素原子を有する環状アルキルである。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs(B3);または
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−S−Zs(C3)
で表され、式中、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
qは1〜5の整数であり、
n’は2〜6の整数であり、
Uは−HまたはSO3Mであり、
MはH+、Na+またはK+であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2,4−ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。
R100は(C1−C3)アルコキシであり、
Zsは−SR101であり、
R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
R100は(C1−C3)アルコキシであり、
Zsは−SR101であり、
R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
−N(Re)−C(=O)−Rx−S−Zs(B);
で表され、式中、
Rxは、荷電置換基またはイオン性基Qで任意に置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ii)−N+R14R15R16XA−もしくは−Z’−N+R14R15R16XA−であり、Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、R11、R12、R14、R15及びR16はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、XA−は製薬上許容できるアニオンであり、
Reは−H、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
qは1〜5の整数であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
n’’は2〜6の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−Hまたはカチオンである。
−W’−Rx−S−Zs(C);
で表され、式中、
W’は−N(Re)−であり、
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは、−H、任意に第二級アミノ(例えば−NHR101)もしくは第三級アミノ(−NR101R102)基を有する、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、5もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101及びR102はそれぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
qは1〜5の整数であり、
nは2〜6の整数であり、
n’は1〜24の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−H、またはNa+もしくはK+等のカチオンである。
本発明はまた、本明細書で記載される新規の化合物(compouns)を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式(1)、(2)、(2’’)、(3)、(3’’)、(4)、(4’’)、(5)、(5’’)、(6)、(7)、(7’)、(7−1)、(7’’)、(7’’’)、(8)、(9)、(10)、(10’)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(17’)、(18)、(19)、(20)、(a)、(b)、(d)、(I’)、(IA)、及び(IB)の化合物であり、式中、可変要素は、第1〜第43の実施形態、または第1〜第18の特定の実施形態、またはこれらの実施形態で記載したより特定の実施形態で記載したとおりである。
AcOHまたはHOAc=酢酸
ACNまたはCH3CN=アセトニトリル
Ala=アラニン
Ar=アルゴン
aq=水性
Bn=ベンジル
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
CBr4=四臭化炭素
CbzまたはZ=ベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DI水=脱イオン水
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EEDQ=N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
ESIまたはES=エレクトロスプレーイオン化
EtOAc=酢酸エチル
Gly=グリシン
g=グラム
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチルの−O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)ウロニウム六リン酸
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
HOBtまたはHOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=リチウムアルミニウム水素化物
LC=液体クロマトグラフィー
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
μg=マイクログラム
mL=マイクロリットル
μmol=マイクロモル
Me=メチル
MeOH=メタノール
MeI=ヨウ化メチル
MS=質量分析
MsCl=塩化メタンスルホニル(塩化メシル)
Ms2O=メタンスルホン酸無水物
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
(NaBH(OAc)3)=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NHS=N−ヒドロキシスクシンアミド
NMR=核磁気共鳴分光法
PPh3=トリフェニルホスフィン
PTLC=分取薄層クロマトグラフィー
rac=ラセミ混合物
Rf=遅延因子
RPHPLCまたはRP−HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RTまたはrt=室温(周囲、約25℃)
satまたはsat’d=飽和
STAB=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)
TBSClまたはTBDMSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TCEP・HCl=トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TEA=トリエチルアミン(Et3N)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Claims (19)
- 前記式(14A)の化合物をアルコール活性化剤およびアゾジカルボキシレートの存在下において式(d1)のモノマーと反応させる、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤が、トリフェニルホスフィンである、請求項2に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項2または3に記載の方法。
- 前記式(17A)の化合物を塩基の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させる、請求項7に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項8に記載の方法。
- 前記還元剤が、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン(II)、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記還元剤が、Fe/NH4ClまたはZn/NH4Clである、請求項18に記載の方法。
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