ES2623057T3 - Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas - Google Patents

Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas Download PDF

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ES2623057T3 ES14173641.3T ES14173641T ES2623057T3 ES 2623057 T3 ES2623057 T3 ES 2623057T3 ES 14173641 T ES14173641 T ES 14173641T ES 2623057 T3 ES2623057 T3 ES 2623057T3
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Philip Wilson Howard
Luke Masterson
Arnaud Tiberghien
Scott Jeffrey
Patrick Burke
Peter Senter
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Seagen Inc
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MedImmune Ltd
Seattle Genetics Inc
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Abstract

Un compuesto con la formula I:**Fórmula** en la que: R2 es de la formula II:**Fórmula** en la que A es un grupo arilo C5-7, X se selecciona entre el grupo que consiste en: OH, SH, CO2H, COH, N>=C>=O, NHNH2, CONHNH2,**Fórmula** y NHRN, en donde RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C1-4 alquilo y: (i) Q1 es un enlace sencillo y Q2 se selecciona entre un enlace sencillo y -Z-(CH2)n-, donde Z se selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NH y es de 1 a 3; o (ii) Q1 es -CH>=CH- y Q2 es un enlace sencillo; R12 se selecciona entre: (iia) alquilo C1-5 alifatico saturado; (iib) cicloalquilo C3-6 saturado; (iic)**Fórmula** en la que cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 5; (iid)**Fórmula** en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; y (iie)**Fórmula** en donde R24 se selecciona entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo; donde R y R' se seleccionan independientemente entre alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y grupos arilo C5-20; ya sea: (a) R10 es H, y R11 es OH, ORA, donde RA es alquilo C1-4; (b) R10 y R11 forman un doble enlace nitrogeno-carbono entre los atomos de nitrogeno y de carbono a los que estan unidos; o (c) R10 es H y R11 es SOzM, donde z es 2 o 3 y M es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable; R'' es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o mas heteroatomos y/o anillos aromaticos; Y e Y' se seleccionan entre O, S o NH; R6', R7', R9' se seleccionan entre los mismos grupos que R6, R7 y R9 respectivamente, y R10' y R11' son iguales que R10 yR11, en donde, si R11 y R11' son SOzM, M tambien puede representar un cation divalente farmaceuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas
La presente invencion se relaciona con pirrolobenzodiazepinas (PBD), en particular, dimeros de pirrolobenzodiazepina que tienen un enlace doble C2-C3 y un grupo arilo en la posicion C2 en una unidad monomerica y un enlace doble C2-C3 y tambien un doble o triple enlace conjugados en la posicion C2 o un grupo alquilo en la posicion C2 en la otra unidad monomerica.
Antecedentes de la invencion
Algunas pirrolobenzodiazepinas (PBD) tiene la capacidad de reconocer y unirse a secuencias especificas de ADN; la secuencia preferida es PuGPu. El primer antibiotico antitumoral pBd, antramicina, fue descubierto en 1965 (Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (19965)). Desde entonces, se han reportado muchos PBD que se encuentran de manera natural y se han desarrollado mas de 10 rutas de sintesis para diversos analogos (Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Los miembros de la familia incluyen abbeimicina (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), chicamicina (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (patente Japonesa 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A y B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu, et al., J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) y tomamicina (Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). Las PBD son de la estructura general:
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Difieren en el numero, tipo y posicion de los sustituyentes, tanto en sus anillos A aromaticos como los anillos C pirrolo y en el grado de saturacion del anillo C. En el anillo B existen ya sea una imina (N = C), una carbinolamina (NH- CH(OH)) o carbinolamina metileter (NH-CH(OMe)) en la posicion N10-C11, el cual es el centro electrofilo responsable para alquilar ADN. La totalidad de los productos naturales conocidos tienen una configuration (S) en la posicion C11a quiral la cual les proporciona un giro dextrogiro (mano derecha) cuando se observan desde el anillo C hacia el anillo A. Esto les proporciona una forma tridimensional apropiada para isohelicidad con el surco menor de la forma B de ADN, lo que genera un ajuste estrecho en el sitio de union (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, Nueva York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). Su capacidad para formar un aducto en el surco menor, les permite interferir con el procesamiento de ADN y por lo tanto su uso como agentes antitumorales.
Previamente se ha descrito que la actividad biologica de estas moleculas se puede potenciar al unir dos unidades PBD juntas a traves de sus funcionalidades C8/C'-hidroxilo mediante un engarce alquileno flexible (Bose, D. S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D. E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)). Se considera que los dimeros de PBD forman lesiones de ADN selectivas de secuencia tales como el reticulado intercatenario 5'- Pu-GATC-Py-3' palindromico (Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147), el cual se considera que es el responsable principal de su actividad biologica. Un ejemplo de un dimero PBD, SG2000 (SJG-136):
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recientemente ha completado en serios clinicos en fase I en el area de oncologia y esta a punto de entrar en la fase II (Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M. C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J. A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004)).
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Mas recientemente, los presentes inventores han descrito previamente en el documento WO 2005/082251 compuestos PBD dimericos que presentan sustituyentes arilo C2, tales como SG2202 (ZC-207):
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y en el documento WO2006/111759, bisulfitos de tales compuestos PBD, por ejemplo, SG2285 (ZC-423):
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Estos compuestos se han demostrado que son agentes citotoxicos altamente utiles (Howard, P. W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10,1016/j.bmcl.2009,09,12).
Debido a la manera en la cual estos compuestos altamente potentes actuan en ADN reticular, estas moleculas se han elaborado simetricamente. Esto proporciona una sintesis directa, ya sea al construir las porciones PBD simultaneamente que tienen forma da antemano el enlace dimerico o al reaccionar porciones PBD construidas de antemano con el grupo de Engarce dimero.
La Solicitud Internacional Co-dependiente PCT/GB2009/002498, presentada el 16 de octubre de 2009 desvela un compuesto PBD dimerico asimetrico que presenta grupos arilo en la posicion C2 de cada monomero, en los que uno de estos grupos presenta un sustituyente designado para proporcionar un ancla para enlace del compuesto a otra porcion.
Descripcion de la invencion
Los inventores de la presente invencion han desarrollado compuestos de PBD dimericos asimetricos que presentan grupos arilo en la posicion C2 de cada monomero, presentando dicho grupo arilo un sustituyente designado para proporcionar un ancla para engarzar el compuesto a otro resto, y tambien un enlace insaturado conjugado con el doble enlace en C2-C3 o un grupo alquilo en la otra unidad monomerica.
La presente invencion comprende un compuesto con la formula I:
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en la que:
R2 es de formula II: II
\q,-%2-X
II
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en la que A es un grupo arilo de 5 a 7 atomos de carbono, X se selecciona del grupo que comprende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2,
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NHRN, en el que RN se selecciona del grupo que comprende H y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y:
(i) Q1 es un enlace sencillo y Q2 se selecciona de un enlace sencillo y -Z-(CH2)n-, en el que Z se selecciona de un enlace sencillo, O, S y NH y es de 1 a 3; o
(ii) Q1 es -CH=CH-, y Q2 es un enlace sencillo;
R12 se selecciona entre:
(iia) alquilo alifatico saturado C1-5;
(iiib) cicloalquilo saturado C3-6;
(iic)
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en el que cada uno de R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en el que el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es superior a 5;
(iid)
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en el que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(iie)
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en el que R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; en la que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono y grupos arilo de 5 a 20 atomos de carbono;
R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NhR, NHRR', nitro Me3Sn y halo; ya sea:
(a) R10 es H, y R11 es OH, ORA, en el que RA es un alquilo de 1 a 4 atomos de carbono;
(b) R10 y R11 forman un enlace doble nitrogeno-carbono entre los atomos de nitrogeno y carbono a los cuales estan unidos; o
(c) R10 es H y R11 es SOzM, en el que z es 2 o 3 y M es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable;
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R” es un grupo alquileno de 3 a 12 atomos de carbono, cadena la cual puede estar interrumpida por uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O, S, NRN2 (en el que RN2 es H o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono) y/o anillos aromaticos, por ejemplo, benceno o piridina;
Y e Y' se seleccionan de O, S, o NH;
R6', R7', R9' se seleccionan de los mismos grupos que R6, R7 y R9, respectivamente, y R10' y R11' son iguales que R10 y R11, en los que, si R11 y R11' son SOzM, M puede representar un cation divalente farmaceuticamente aceptable.
Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto de la invencion en la elaboracion de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa. El segundo aspecto tambien proporciona un compuesto del primer aspecto de la invencion para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Una persona con habilidad habitual en el ambito sera capaz facilmente de determinar si un conjugado de candidato trata o no una condicion proliferativa para algun tipo de celula particular. Por ejemplo, los analisis los cuales se pueden utilizar convenientemente para determinar la actividad proporcionada por un compuesto particular se describen en los ejemplos siguientes.
Un tercer aspecto a la presente invencion comprende un compuesto de formula II
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en la que:
R2 es de formula II:
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en la que A es un grupo arilo de 5 a 7 atomos de carbono, X se selecciona del grupo que comprende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2,
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NHRN, en el que RN se selecciona del grupo que comprende H y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, y:
(i) Q1 es un enlace sencillo y Q2 se selecciona de un enlace sencillo y -Z-(CH2)n-, en el que Z se selecciona de un enlace sencillo, O, S y NH y es de 1 a 3; o
(ii) Q1 es -CH=CH-, y Q2 es un enlace sencillo;
R12 se selecciona entre:
(iia) alquilo alifatico saturado C1-5;
(iib) cicloalquilo saturado C3-6;
(iic)
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en el que cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en el que el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es superior a 5;
(iid)
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en el que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(iie)
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en el que R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3: ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo;
R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; en la que R y R' se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono y grupos arilo de 5 a 20 atomos de carbono;
R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NhR, NHRR', nitro Me3Sn y halo; ya sea:
(a) R10 es Troc y R11 es OTBS;
(b) R10 es SEM y R11 es un grupo oxo;
R” es un grupo alquileno de 3 a 12 atomos de carbono, cadena la cual puede estar interrumpida por uno o mas heteroatomos, por ejemplo, O, S, NRN2 (en el que RN2 es H o alquilo de 1 a 4 atomos de carbono) y/o anillos aromaticos, por ejemplo, benceno o piridina;
Y e Y' se seleccionan de O, S, o NH;
R6', R7', R9' se seleccionan de los mismos grupos que R6, R7 y R9, respectivamente, y R10' y R11' son iguales que R10 y R11.
Un cuarto aspecto de la presente invention comprende un procedimiento de elaboration de un compuesto de formula I a partir de un compuesto de formula II por desproteccion del enlace imina.
Los compuestos PBD dimericos o asimetricos de la presente invencion se elaboran por diferentes estrategias a aquellas utilizadas previamente en la elaboracion de compuestos PBD dimericos simetricos.
En particular, los presentes inventores han desarrollado un procedimiento el cual involucra agregar cada uno de cada uno de los sustituyentes C2 a un nucleo dimerico PBD simetrico en etapas de procedimiento separadas. En consecuencia, un quinto aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento de elaboracion de un compuesto del primero o tercer aspecto de la invencion que comprende uno de las etapas de procedimiento que se establecen en lo siguiente.
En un sexto aspecto, la presente invencion se refiere a Conjugados que comprende dimeros de PBD enlazados a un agente de direction, en el que un PBD es un dimero de formula I (anterior) y que tiene la siguiente formula III:
L - (LU-D)p (III)
en la que L es una unidad de Ligando (es decir, un agente diana), que es un anticuerpo o un fragmento de union a antigeno de un anticuerpo, LU es una unidad de Engarce y D es una unidad de Farmaco que comprende el PBD.
El dimero D de PBD es de formula I, excepto si X se selecciona entre el grupo que comprende: O, S, C(=O), C=, NH(C=O), NHNH, CONHNH,
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NRN, en el que RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C1-4. La unidad de engarce es como se define a continuacion.
Breve descripcion de la Figura
La Figura 1 muestra el efecto de un conjugado de la invencion sobre un tumor. Definiciones
Cationes farmaceuticamente aceptables
Los ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmaceuticamente aceptables se describen en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), la cual se incorpora en la presente como referencia.
El cation farmaceuticamente aceptable puede ser inorganico u organico.
Los ejemplos de cationes inorganicos monovalentes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a iones de metal alcalino tales como Na+ y K+. Los ejemplos de cationes inorganicos divalentes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a cationes alcalinoterreos tales como Ca2+ y Mg2+. Los ejemplos de cationes organicos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoacidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario comun es N(CH3)4+.
Sustituyentes
La frase “opcionalmente sustituido”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo original el cual puede estar no sustituido o el cual puede estar sustituido.
A menos que se especifique en otro sentido, el termino “sustituido”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo original el cual presenta uno o mas sustituyentes. El termino “sustituyente” se utiliza en la presente en el sentido convencional y se refiere a una porcion quimica la cual esta unida covalentemente, o, si es apropiado, esta fusionada a un grupo original. Son bien conocidos una amplia variedad de sustituyentes y tambien son bien conocidos los procedimientos para su formacion e introduction en diversos grupos originales.
Los ejemplos de sustituyentes se describen con mayor detalle en lo siguiente.
Alquilo de 1 a 12 atomos de carbono: el termino “alquilo de 1 a 12 atomos de carbono” como se utiliza en la presente, se relaciona con una porcion monovalente que se obtiene al separar un atomo de hidrogeno de un atomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 12 atomos de carbono, el cual puede ser alifatico o alidclico y el cual puede estar saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado). De esta manera, el termino “alquilo” incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., descritas mas adelante.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a metilo (Ci), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (Ce) y heptilo (C7).
Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero no se limitan a metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (C5), n-hexilo (Ce) y n-heptilo (C7).
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Los ejemplos de grupos alquilo ramificados saturados incluyen isopropilo (C3), isobutilo (C4), sec-butilo (C4), ferc-butilo (C4), isopentilo (C5) y neopentilo (C5).
Alquenilo de 2 a 12 atomos de carbono: el termino “alquenilo de 2 a 12 atomos de carbono”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo que tiene uno o mas enlace dobles carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (- CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5) y hexenilo (C6).
Alquinilo de 2 a 12 atomos de carbono: El termino “alquinilo de 2 a 12 atomos de carbono”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo que tiene uno o mas enlaces triples carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, pero no se limitan a etinilo (-C=CH) y 2-propinilo (propargilo, - CH2C=CH).
Cicloalquilo de 3 a 12 atomos de carbono: El termino “cicloalquilo de 3 a 12 atomos de carbono”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo alquilo el cual tambien es un grupo ciclilo; es decir, una porcion monovalente obtenida al separar un atomo de hidrogeno de un atomo de anillo alidclico de un compuesto hidrocarburo ciclico (carbociclico), porcion la cual tiene de 3 a 7 atomos de carbono, que incluye 3 a 7 atomos en el anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de:
compuestos de hidrocarburo monociclico saturado:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C4), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7) y metilciclohexano (C7);
compuestos de hidrocarburo monociclico insaturado:
ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4),
dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (Ce), metilciclopenteno (C6),
dimetilciclopenteno (C7) y metilciclohexeno (C7); y
compuestos de hidrocarburo policiclico saturado:
norcarano (C7), norpinano (C7), nornornano (C7).
Heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono: El termino “heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono” como se utiliza en la presente, se relaciona con una porcion monovalente que se obtiene al separar un atomo de hidrogeno de un atomo de anillo de un compuesto heterociclico, porcion la cual tiene de 3 a 20 atomos en el anillo, de la cual 1 a 10 son heteroatomos del anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 3 a 7 atomos en el anillo, de los cuales 1 a 4 son heteroatomos del anillo.
En este contexto, los prefijos en ingles (por ejemplo, C3-20 (de 3 a 20 atomos de carbono), C3-7 (de 3 a 7 atomos de carbono), C5-6 (de 5 a 6 atomos de carbono), etc.) indican el numero de atomos en el anillo o el intervalo de numeros de atomos en el anillo, ya sea atomos de carbono o heteroatomos. Por ejemplo, el termino “heterociclilo de 5 a 6 atomos de carbono”, como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 atomos en el anillo.
Los ejemplos de grupos heterociclilo monociclicos incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de:
Ni: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (Ce), dihidropridina (Ce), tetrahidropiridina (Ce), azepina
(C7);
Oi; oxirano (C3), ozetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (Ce), dihidropirano (Ce), pirano (Ce), oxepin (C7),
Si: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (Ce), tiepano (C7);
O2: dioxolano (C5), dioxano (Ce) y dioxepano (C7);
O3: trioxano (Ce);
N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina
(Ce);
N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (Ce),
tetrahidrooxazina (Ce), dihidrooxazina (Ce), oxazina (Ce);
N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (Ce);
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N2O1: oxadiazina (C6);
O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y N1O1S1: oxatiazina (C6).
Los ejemplos de grupos heterociclilo monodclicos sustituidos incluyen aquellos derivados de sacaridos, en forma ciclica, por ejemplo, furanosas (C5) tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa y silofuranosa y piranosas (C6) tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa y talopiranosa.
Arilo de 5 a 20 atomos de carbono: El termino "arilo de 5 a 20 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, pertenece a una porcion monovalente que se obtiene al separar un atomo de hidrogeno de un atomo de anillo aromatico de un compuesto aromatico, porcion la cual tiene de 3 a 20 atomos en el anillo. Preferentemente, cada anillo tiene de 5 a 7 atomos en el anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20 (de 3 a 20 atomos de carbono), C5-7 (de 5 a 7 atomos de carbono), C5-6 (de 5 a 6 atomos de carbono), etc.), indican el numero de atomos del anillo o el intervalo de numero de atomos en el anillo, ya sea atomos de carbono o heteroatomos. Por ejemplo, el termino "arilo de 5 a 6 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con un grupo arilo que tiene 5 o 6 atomos en el anillo.
Los atomos en el anillo pueden ser todos atomos de carbono, tal como en "grupos carboarilo".
Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de benceno (es decir, fenilo) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), antraceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18) y pireno (C16).
Los ejemplos de grupos arilo los cuales comprenden anillos fusionados, por lo menos uno de los cuales es un anillo aromatico incluyen, pero no se limitan a grupos derivados de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13),
acefenantreno (C15) y aceantreno (C16).
De manera alternativa, los atomos en el anillo pueden incluir uno o mas heteroatomos, como en los "grupos heteroarilo". Los ejemplos de grupos heteroarilo monociclicos incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de:
Ni: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6);
Oi: furano (oxol) (C5);
Si: tiofeno (tiol) (C5);
N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6);
N2O1: oxadiazol (furazan) (C5);
N3O1: oxatriazol (C5);
N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6), (por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina) (C6);
N3: tiazol (C5), triazina (C6); y N4: tetrazol (C5).
Los ejemplos de heteroarilo los cuales comprenden anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a:
9 atomos de carbono (C9) (con 2 anillos fusionados) derivados de benzofurano (Oi), isobenzofurano (Oi), indol (Ni), isoindol (Ni), indolizina (Ni), indolina (Ni), isoindolina (Ni), purina (N4) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (NiOi), benzisoxazol (NiOi), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2Oi), benzotriazol (N3), benzotiofurano (Si), benzotiazol (NiSi), benzotiadiazol (N2S);
10 atomos de carbono (Cio) (con 2 anillos fusionados) derivados de cromeno (Oi), isocromeno (Oi), cromano (Oi), isocromano (Oi), benzodioxano (O2), quinolina (Ni), isoquinolina (Ni), quinolizina (Ni), benzoxazina (NiOi), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxalina (N2), quinazolina (N2); cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4);
11 atomos de carbono (Cii) (con 2 anillos fusionados) derivados de benzodiazepina (N2);
13 atomos de carbono (Ci3) (con 3 anillos fusionados) derivados de carbazol (Ni), dibenzofurano (Oi), dibenzotiofeno (Si), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); y
14 atomos de carbono (Ci4) (con 3 anillos fusionados) derivados de acridina (Ni), xanteno (Oi), tioxanteno (Si), oxantreno (O2), fenoxatiina (OiSi), fenazina (N2), fenoxazina (NiOi), fenotiazina (NiSi), tiantreno (S2), fenantridina (Ni), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
Los grupos anteriores, ya sea solos o parte de otro sustituyente por si mismos opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o mas grupos que se seleccionan de si mismos y los sustituyentes adicionales que se incluyen en lo siguiente.
Halo: -F, -Cl, -Br y -I. Hidroxi: -OH.
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Eter: -OR, en el que R es un sustituyente eter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (tambien denominado como grupo alcoxi de 1 a 7 atomos de carbono, descrito mas adelante), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono (tambien denominado como un grupo heterocicliloxi de 3 a 20 atomos de carbono) o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono (tambien denominado como un grupo ariloxi de 5 a 20 atomos de carbono), preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono.
Alcoxi: -OR, en el que R es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi de 1 a 7 atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n- propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi) y -O(tBu) (terc-butoxi).
Acetal: -CH(OR1)(OR2) en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes acetal, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o, en el caso de un grupo acetal "dclico", R1 y R2, tomados junto con dos atomos de oxigeno a los cuales estan unidos y los atomos de carbono a los cuales estan unidos, forman un anillo heterociclico que tiene de 4 a 8 atomos en el anillo. Los ejemplos de grupos acetal incluyen, pero no se limitan a -CH(OMe)2, -CH(OEt)2 y -CH(OMe)(OEt).
Hemiacetal: -CH(OH)(OR1), en el que R1 es un sustituyente hemiacetal, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no se limitan a -CH(OH(OMe) y -CH(OH)(OEt).
Cetal: -CR(OR1)(OR2), en el que R1 y R2 son como se definen para los acetales y R es un sustituyente cetal diferente de hidrogeno, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cetal incluyen, pero no se limitan a -C(Me)(OMe)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), - C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 y -C(Et)(OMe)(OEt).
Hemicetal: -CR(OH)OR1), en el que R1 es como se define para hemiacetales y R es un sustituyente hemicetal diferente de hidrogeno, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos hemiacetal incluyen, pero no se limitan a -C(Me)(OH)(OMe)2, -
C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) y -C(Et)(OH)(OEt).
Oxo (ceto, -ona): =O.
Tiona (tiocetona): =S.
Imino (imina): = NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos ester incluyen, pero no se limitan a =NH, =NMe, =NEt y =NPh.
Formilo (carbaldehido, carboxaldehido): -C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (tambien denominado como alquilacilo de 1 a 7 atomos de carbono o alcanoilo de 1 a 7 atomos de carbono), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono (tambien denominado como heterociclilacilo de 3 a 20 atomos de carbono) o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono (tambien denominado como arilacilo de 5 a 20 atomos de carbono), preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a -C(=O)CH3 (acetilo), -C(=O)CH2CH3 (propionilo), -C(=o)C(CH)3 (t-butirilo) y -C(=O)Ph (benzoilo, fenona).
Carboxi (acido carboxilico): -C(=O)OH.
Tiocarboxi (acido tiocarboxilico): -C(=S)SH.
Tiolocarboxi (acido tiolocarboxilico): -C(=O)SH.
Tionocarboxi (acido tionocarboxilico): -C(=S)OH.
Acido Imidico: -C(=NH)OH.
Acido Hidroxamico: -C(=NOH)OH.
Ester (carboxilato, ester de acido carboxilico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente ester, por
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ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos ester incluyen, pero no se limitan a -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 y -C(=O)OPh.
Aciloxi (ester inverso): -OC(=O)R, en el que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH)3, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2Ph.
Oxicarboiloxi: -OC(=O)OR, en el que R es un sustituyente ester, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono, o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos ester incluyen, pero no se limitan a -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3 y -OC(=O)OPh.
Amino: -NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (tambien denominado como alquilamino de 1 a 7 atomos de carbono o dialquilamino de 1 a 7 atomos de carbono), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, o, en el caso de un grupo amino "dclico", R1 y R2, tomados junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterociclico que tiene 4 a 8 atomos en el anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH2), secundarios (-NHR1) o terciarios (- NHR1R2) y en forma cationica pueden ser cuaternarios (-+NR1R2R3). Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a -NH2, -NHCH3, -NhC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino ciclicos incluyen, pero no se limitan a aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH)2, -C(=O)NHCH2CH3, y -C(=O)N(CH2CH3)2, asi como grupos amido en los cuales R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman una estructura heterociclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.
Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a -C(=S)NH2, - C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 y -C(=S)NHCH2CH3.
Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, en el que R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono y R2 es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero no se limitan a -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 y -NHC(=O)Ph. R1 y R2 juntos pueden formar una estructura ciclica como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
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Aminocarboniloxi: -OC(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos aminocarboniloxi incluyen, pero no se limitan a: -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2 y -OC(=O)NEt2.
Ureido: -N(R1)CONR2R3 en el que R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no se limitan a - NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, - NMeCONMe2 y -NMeCONEt2.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.
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Tetrazolilo: un anillo aromatico de cinco miembros que tiene cuatro atomos de nitrogeno y un atomo de carbono,
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Imino: =NR, en el que R es un sustituyente imino, por ejemplo, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos imino incluyen, pero no se limitan a =NH, =NMe y =NEt.
Amidina (amidino): -C(=NR)NR2, en el que cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente H o un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos amidina incluyen, pero no se limitan a -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 y -C(=NMe)NMe2.
Nitro: -NO2.
Nitroso: -NO.
Azido: -N3.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioeter (sulfuro): -SR, en el que R es un sustituyente tioeter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (tambien denominado como un grupo alquiltio de 1 a 7 atomos de carbono), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquiltio de 1 a 7 atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -SCH3 y - SCH2CH3.
Disulfuro: -SS-R, en el que R es un sustituyente disulfuro, por un ejemplo un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (tambien denominado en la presente como disulfuro de alquilo de 1 a 7 atomos de carbono). Los ejemplos de grupos disulfuro de alquilo de 1 a 7 atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a -SSCH3 y -SSCH2CH3.
Sulfina (sulfinilo, sulfoxido): -S(O)R, en el que R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfina incluyen, pero no se limitan a S(=O)CH3 y -S(=O)CH2CH3.
Sulfona (sulfonilo): -S(=O)2R, en el que R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono que incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono fluorado o perfluorado. Los ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a -S(=O)2CH3 (metansulfinilo, mesilo), -S(=o)2CF3 (trifilo), -S(=O)2CH2CH3 (esilo), -S(=O)2C4F9 (nonaflilo), -S(=O)2CH2CF3 (tresilo), -S(=O)2CH2CH2NH2 (taurilo), -S(=O)2Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalensulfonato (napsilo) y 5-dimetilamino-naftalen- 1-sulfonato (dansilo).
Acido sulfinico (sulfino): -S(=O)OH, -SO2H.
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Acido sulfonico (sulfo): -S(O)2OH, -SO3H.
Sulfinato (ester de acido sulfinico): -S(=O)OR; en el que R es un sustituyente sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfinato incluyen, pero no se limitan a S(=O)OCH3 (metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y -S(=O)OCH2CH3 (etoxisulfinilo; sulfinato de etilo).
Sulfonato (ester de acido sulfonico): -S(=O)2OR, en el que R es un sustituyente sulfonato por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfonato incluyen, pero no se limitan a -S(=O)2OCH3 (metoxisulfonilo; sulfonato de metilo) y -S(=O)2OCH2CH3 (etoxisulfonilo; sulfonato de etilo).
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de
carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono,
preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfiniloxi incluyen, pero no se limitan a OS(=O)CH3 y -OS(=O)CH2CH3.
Sulfoniloxi: -OS(=O)2R, en el que R es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de
carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono,
preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a -OS(=O)2cH3 (mesilato) y -OS(=O)2CH2CH3 (esilato).
Sulfato: -OS(=O)2OR: en el que R es un sustituyente sulfato, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfato incluyen, pero no se limitan a - OS(=O)2OCH3 y -SO(=O)2OCH2CH3.
Sulfamilo (sulfamoilo; amida de acido sulfinico; sulfinamida): -S(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero no se limitan a -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 y -S(=O)NHPh.
Sulfonamido (sulfinamoilo; amida de acido sulfonico; sulfonamida): -S(=O)2NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero no se limitan a -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), - S(=O)2N(CH2CH3)2 y -S(=O)2NHPh.
Sulfamino: -NR1S(=O)2OH, en el que R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero no se limitan a -NHS(=O)2OH y -N(CH3)S(=O)2OH.
Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, en el que R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a -NHS(=O)2CH3 y -N(CH3)S(=O)2C6H5.
Sulfinamino: -NR1S(=O)R, en el que R1 es un sustituyente amino, como se define para grupos amino y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero no se limitan a -NHS(=O)CH3 y -N(CH3)S(=O)C6H5. Fosfino (fosfina): -PR2, en el que R1 es un sustituyente fosfino, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosfino incluyen, pero no se limitan a -PH2, -P(CH)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2 y -P(Ph)2.
Fosfo: -P(=O)2.
Fosfinilo (oxido de fosfina): -P(=O)R2, R es un sustituyente fosfinilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosfinilo incluyen, pero no se limitan a -P(=O)(CH)2, -P(=O)(CH2CH3)2, -P(=O)(t-Bu)2 y - P(=O)(Ph)2.
Acido fosfonico (fosfono): -P(=O)(OH)2.
Fosfonato (fosfonoester): -P(=O)(OR)2, en el que R es un sustituyente fosfonato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de
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1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosfonato incluyen, pero no se limitan a -P(=O)(OCH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)2, - P(=O)O-t-Bu)2 y -P(=O)(OPh)2.
Acido fosforico (fosfonooxi): -OP(=O)(OH)2.
Fosfato (fosfonooxiester): -OP(=O)(OR)2, en el que R es un sustituyente fosfato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosfato incluyen, pero no se limitan a -OP(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)2, - OP(=O)O-t-Bu)2 y -OP(=O)(OPh)2.
Acido fosforoso: -OP(OH)2.
Fosfito: -OP(OR)2, en el que R es un sustituyente fosfito, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente - H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosfito incluyen, pero no se limitan a -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP(O-t-Bu)2 y -OP(OPh)2.
Fosforoamidita: -OP(OR1)-NR22, en el que R1 y R2 son sustituyentes fosforoamidita, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosforoamidita incluyen, pero no se limitan a -OP(OCH2CH3)- N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 y -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
Fosforoamidato: -OP(=O)(OR1)-NR22, en el que R1 y R2 son sustituyentes fosforoamidato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo de 3 a 20 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono, preferentemente -H, un grupo alquilo de 1 a 7 atomos de carbono o un grupo arilo de 5 a 20 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos fosforoamidato incluyen, pero no se limitan a - OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 y -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)V
Alquileno
Alquileno de 3 a 12 atomos de carbono: El termino "alquileno de 3 a 12 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, se relaciona con una porcion bidentada que se obtiene al separar dos atomos de hidrogeno, ya sea ambos del mismo atomos de carbono o uno de cada uno de dos atomos de carbono diferentes, de un compuesto hidrocarburo que tiene de 3 a 12 atomos de carbono (a menos que se especifique en otro sentido), el cual puede ser alifatico o aliciclico y el cual puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. De esta manera, el termino "alquileno" incluye las subclases alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, etc., descritas mas adelante.
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono saturados lineales incluyen, pero no se limitan a - (CH2)n- en el que n es un numero entero de 3 a 12, por ejemplo, -CH2CH2CH2-propilen (propileno), -CH2CH2CH2CH2- butilen (butileno), -CH2CH2CH2CH2CH2-pentilen (pentileno) y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-heptilen (heptileno).
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono saturados ramificados incluyen, pero no se limitan a - CH(CH3)CH2, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -
CH(CH2CH3)-, -CH2(CH2CH3)CH2- y -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono insaturados parcialmente lineales (grupos alquenileno de 3 a 12 atomos de carbono y alquinileno) incluyen, pero no se limitan a -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH- CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH- CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH- y -CH2-CC-CH2-.
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono insaturados parcialmente ramificados (grupos alquenileno de 3 a 12 atomos de carbono y alquinileno) incluyen, pero no se limitan a -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH- CH2-, -CH=CH-CH(CH3)- y -CC-CH(CH)-.
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono saturados aliciclicos (cicloalquilenos de 3 a 12 atomos de carbono) incluyen, pero no se limitan a ciclopentileno (por ejemplo, ciclopent-1,3-ileno) y ciclohexileno (por ejemplo, ciclohex-1,4-ileno).
Los ejemplos de grupos alquileno de 3 a 12 atomos de carbono parcialmente insaturados aliciclicos (cicloalquilenos de 3 a 12 atomos de carbono) incluyen, pero no se limitan a ciclopentileno (por ejemplo, 4-ciclopent-1,3-ileno), ciclohexenileno (por ejemplo, 2-ciclohexen-1,4-ileno; 3-ciclohexen-1,2-ileno; 2,5-ciclohexadien-1,4-ileno).
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Grupo protector de oxigeno: el termino "grupo protector de ox^geno" se refiere a una porcion a la cual oculta un grupo hidroxi y estos son bien conocidos en el ambito. Una gran cantidad de grupos adecuados se describen en las paginas 23 a 200 de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia. Las clases de interes particular incluyen eteres de sililo (por ejemplo, TMS, TBDMS), eteres de metilo sustituidos (por ejemplo, THP) y esteres (por ejemplo, acetato.
Grupo protector de nitrogeno carbamato: el termino "grupo protector de nitrogeno carbamato" se relaciona con una porcion la cual oculta al nitrogeno en el enlace imina y estos son bien conocidos en el ambito. Estos grupos tienen la siguiente estructura:
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en la que R'10 es R como se define en lo anterior. Se describen una gran cantidad de grupos adecuados en las paginas 503 a 549 de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia.
Grupo protector de nitrogeno hemi-aminal: el termino "grupo protector de nitrogeno hemi-aminal" pertenece a un grupo que tiene la siguiente estructura:
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en la que R'10 es R como se define en lo anterior. Se describen una gran cantidad de grupos adecuados en las paginas 633 a 647 de grupos protectores de amida de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Conjugados
La presente invencion proporciona Conjugados que comprenden un dimero de PBD conectado a una unidad de Ligando mediante une unidad de Engarce, en la que la unidad de engarce es -A1-L1-.
La unidad de Engarce esta conectada a un extremo de la unidad de Ligando y en el otro extremo, al compuesto dimerico de PBD. A1 es una unidad de Extension y L1 es un dipeptido. Por lo tanto, el conjugado puede representarse como:
L(LU-D)p
en la que LU es -A1-L1- y p es de 1 a 20. Preferencias
Pueden aplicarse las siguientes preferencias a todos los aspectos de la invencion como se ha descrito anteriormente, o pueden referirse a un solo aspecto. Las preferencias pueden combinarse entre si en cualquier combinacion.
En una realizacion, L1 comprende un dipeptido. Los aminoacidos en el dipeptido pueden ser cualquier combinacion de aminoacidos naturales y aminoacidos no naturales. En algunas realizaciones, el dipeptido comprende aminoacidos naturales. Cuando el enlazador es un enlazador labil a captepsina, el dipeptido esta en el sitio de accion para escision mediada por catepsina. Despues, el dipeptido esta en un sitio de reconocimiento para catepsina.
En una realizacion, el grupo -X1-X2- en el dipeptido, -NH-X1-X2-CO-, se selecciona entre:
- Phe-Lys-,
- Val-Ala-,
- Val-Lys-,
- Ala-Lys-,
- Val-Cit-,
- Phe-Cit-,
- Leu-Cit-,
- Ile-Cit-,
- Phe-Arg- y
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Trp-Cit-;
cuando Cit es citrulina. En dicho dipeptido, -NH- es el grupo amino de Xi y CO es el grupo carbonilo de X2. Preferentemente, el grupo -X1-X2- en el dipeptido, -NH-X1-X2-CO-, se selecciona entre:
- Phe-Lys-,
- Val-Ala-,
- Val-Lys-,
- Ala-Lys-, y
- Val-Cit-.
Mas preferentemente, el grupo -X1-X2- en el dipeptido, -NH-X1-X2-CO-, es -Phe-Lys-, Val-Cit o -Val-Ala-.
Otras combinaciones de dipeptido de interes incluyen:
- Gly-Gly-,
- Pro-Pro-, y
- Val-Glu-.
Pueden usarse otras combinaciones de dipeptido, incluyendo las que se describen por Dubowchik et al., que se incorpora en el presente documento como referencia.
En una realizacion, la cadena lateral de los aminoacidos se protege quimicamente, cuando es adecuado. El grupo protector de la cadena lateral puede ser un grupo como ser un grupo se expone mas adelante. Las secuencias de aminoacidos protegidas se pueden escindir mediante enzimas. Por ejemplo, una secuencia dipeptidica que comprende un resto de Lys con la cadena lateral protegida con Boc se puede escindir por catepsina.
Los grupos protectores para la cadena lateral de aminoacidos son bien conocidos en la tecnica y se describen en el Novabiochem Catalog. En Protective groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, se exponen estrategias de grupos protector adicionales.
A continuation, se muestran posibles grupos protectores de cadena lateral para aquellos aminoacidos que tienen una funcionalidad de cadena lateral reactiva:
Arg: Z, Mtr, Tos;
Asn: Trt, Xan;
Asp: Bzl, t-Bu;
Cys: Acm, Bzl, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt;
Glu: Bzl, t-Bu;
Gln: Trt, Xan;
His: Boc, Dnp, Tos, Trt;
Lys: Boc, Z-Cl, Fmoc, Z;
Ser: Bzl, TBDMS, TBDPS;
Thr: Bz;
Trp: Boc;
Tyr: Bzl, Z, Z-Br.
-Xi- se conecta directamente a A1.
El grupo NH-Xi- (el termino amino de Xi) se conecta a A1. A1 puede comprender la funcionalidad -CO- para formar asi un enlace de amida con -X1 -.
En una realizacion, el grupo A1 es:
O
imagen21
O
en la que el asterisco indica el punto de union a L1, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
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en la que el asterisco indica el punto de union a L1, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando 5 y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
En una realizacion, el grupo A1 es:
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imagen23
en la que el asterisco indica el punto de union a L1, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realizacion preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, lo mas preferido 4 u 8.
15 En una realizacion, el grupo A1 es:
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en la que el asterisco indica el punto de union a L1, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando, 20 n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realizacion preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, lo mas preferido 4 u 8.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y A1 es a traves de un resto tiol de la unidad de Ligando un grupo maleimida de A1.
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En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y A1 es:
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30 en la que el asterisco indica el punto de union a la porcion restante de A1,
y la linea ondulada indica el punto de union a la porcion restante de la unidad de Ligando. En esta realizacion, el atomo de S se obtiene normalmente de la unidad de Ligando.
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L1-D es:
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-NH-X1-X2-CO-NH-*
en el que -NH-X1-X2-CO es el dipeptido, -NH- es parte de la unidad de Farmaco, el asterisco indica el punto de union al resto de la unidad de Farmaco y la linea ondulada indica el punto de union a A1.
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en la que el asterisco, -NH- y la lmea ondulada son como se han definido anteriormente. En una realization, el dipeptido es fenilalanina-lisina y L1-D es:
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en la que el asterisco, -NH- y la linea ondulada son como se han definido anteriormente. En una realizacion, el dipeptido es valina-citrulina.
En una realizacion, los grupos A1-L1 son:
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en la que el asterisco indica el punto de union a D, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
En una realizacion, los grupos A1-L1 son:
imagen30
en la que el asterisco indica el punto de union a D, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
En una realizacion, los grupos A1-L1 son:
imagen31
en la que el asterisco indica el punto de union a D, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realizacion preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, lo mas preferido 4 u 8.
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en la que el asterisco indica el punto de union a D, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realization preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 7, preferentemente de 3 a 7, lo mas preferido 3 o 7.
En una realizacion, los grupos A1-L1 son:
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en la que el asterisco indica el punto de union a D, S es un grupo azufre de la unidad de Ligando, la linea ondulada indica el punto de union al resto de la unidad de Ligando y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
En una realizacion, los grupos L-A1-L1 son:
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en el que el asterisco indica el punto de union a D, S es un grupo azufre de la unidad de Ligando, la linea ondulada indica el punto de union al resto de la unidad de Ligando y n es de 0 a 6. En una realizacion, n es 5.
En una realizacion, los grupos L-A1-L1 son:
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en el que el asterisco indica el punto de union a D, S es un grupo azufre de la unidad de Ligando, la linea ondulada indica el punto de union al resto de la unidad de Ligando, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realizacion preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 8, preferentemente de 4 a 8, lo mas preferido 4 u 8.
En una realizacion, los grupos L-A1-L1 son:
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en los que el asterisco indica el punto de union a D, la lmea ondulada indica el punto de union a la unidad de Ligando, n es 0 o 1 y m es de 0 a 30. En una realization preferida, n es 1 y m es de 0 a 10, de 1 a 7, preferentemente de 4 a 8, lo mas preferido 4 u 8.
Unidad de Ligando
La unidad Ligando puede seleccionarse entre anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contenga al menos un sitio de union a molecula diana, linfocinas, hormonas, factores de crecimiento o cualquier otra molecula de union a celula o sustrato que pueda unirse especificamente a una diana.
Los ejemplos de unidades de Ligando incluyen los agentes que se describen para su aplicacion en el documento WO2007/085930.
Por lo tanto, en una realizacion, la presente invention proporciona un conjugado farmaco-anticuerpo (ADC).
En una realizacion el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal; anticuerpo quimerico; anticuerpo humanizado; anticuerpo totalmente humano; o un anticuerpo de una sola cadena. En una realizacion, el anticuerpo es un fragmento de uno de estos anticuerpos que tienen actividad biologica. Los ejemplos de dichos fragmentos incluyen fragmentos de Fab, Fab', F(ab')2 y Fv.
El anticuerpo puede ser un diacuerpo, un anticuerpo de dominio (DAB) o un anticuerpo de una sola cadena.
En una realizacion, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
Los anticuerpos para su uso en la presente invencion incluyen los anticuerpos descritos en el documento WO2005/082023. Se prefieren particularmente los anticuerpos para antigenos asociados a tumor. Los ejemplos de aquellos antigenos conocidos en la tecnica incluyen, pero sin limitation, los antigenos asociados a tumor expuestos en el documento WO2005/082023. Vease, por ejemplo, paginas 41-55.
En algunas realizaciones, los conjugados se disenan para que se dirijan a celulas tumorales mediante sus antigenos de superficie celular. Los antigenos pueden ser antigenos de superficie celular que sobreexpresados o expresados o expresados en momentos anormales o tipos de celulas. Preferentemente, el antigeno diana se expresa unicamente en celulas proliferativas (preferentemente celulas tumorales); sin embargo, esto raramente se observa en la practica. Como resultado, los antigenos diana se seleccionan normalmente basandose en la expresion diferencial entre tejido proliferativo y sano.
Se han creado anticuerpos para que se dirijan a antigenos relacionados con tumores especificos, incluyendo:
Cripto, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, Glicoproteina NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA (antigeno de membrana especifico de la prostata), BcMa, E-selectina, EphB2, Melanotransferina, Muc16 y TMEFF2.
La unidad de Ligando esta conectada a la unidad de Engarce. En una realizacion, la unidad de Ligando esta conectada a A, cuando estan presentes, de la unidad de Engarce.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y la unidad de Engarce es a traves de un enlace tioeter.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y la unidad de Engarce es a traves de un enlace disulfuro.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y la unidad de Engarce es a traves de un enlace amida.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y la unidad de Engarce es a traves de un enlace de ester.
En una realizacion, la conexion entre la unidad de Ligando y el se forma entre un grupo tiol de un resto de cisteina de la unidad de Ligando y un grupo maleimida de la unidad de Engarce.
Los restos de cisteina de la unidad de Ligando pueden estar disponibles para reaction con el grupo funcional de la unidad de Engarce para formar una conexion. En otras realizaciones, por ejemplo, en las que la unidad de Ligando es un anticuerpo, los grupos tiol del anticuerpo pueden participar en enlaces disulfuro intercatenarios. Estos enlaces intercatenarios pueden convertirse en grupos tiol libres mediante, por ejemplo, tratamiento del anticuerpo con DTT antes de reaccion con el grupo funcional de la unidad de Engarce.
En algunas realizaciones, el resto de cisteina es uno introducido en la cadena pesada o ligera de un anticuerpo. Las posiciones para la insertion de cisteina por sustitucion en cadenas de anticuerpo pesadas o ligeras incluyen las que se describen en la Solicitud de Estados Unidos Publicada n.° 2007-0092940 y la Publication de Patente Internacional WO2008070593, que se incorporan en el presente documento.
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Procedimientos de tratamiento
Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar en un procedimiento de tratamiento. Tambien se proporciona un procedimiento de tratamiento que comprende administrar un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I. El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para mostrar beneficio en un paciente. El beneficio puede ser por lo menos una disminucion de por lo menos un sintoma. La cantidad real administrada, asi como la tasa o velocidad y el curso de tiempo de administracion dependeran de la naturaleza y gravedad de lo que se va a tratar. La prescripcion o tratamiento, por ejemplo, las decisiones respecto a la dosificacion se encuentran bajo la responsabilidad de los profesionales de medicina generales y otros doctores en medicina.
Un compuesto se puede administrar solo o en combination con otros tratamientos, ya sea de manera simultanea o secuencial, dependiendo de la condition que va a ser tratada. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a quimioterapia (la administracion de los agentes activos, que incluye, por ejemplo, medicamentos; cirugia y radioterapia.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion y para uso de acuerdo con la presente invencion pueden comprender, ademas del ingrediente activo, es decir, un compuesto de formula I, un excipiente, portador, amortiguador, estabilizante u otros materiales bien conocidos los expertos en el ambito, farmaceuticamente aceptables. Los materiales deben ser no toxicos y no deben interferir con la eficacia del ingrediente activo. La naturaleza precisa del portador u otro material dependera de la ruta de administracion la cual puede ser oral o por inyeccion, por ejemplo, por via cutanea, subcutanea o intravenosa.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar en comprimidos, capsulas, polvos o formas liquidas. Un comprimido puede comprender un portador solido o un adyuvante. Las composiciones farmaceuticas liquidas generalmente comprenden un portador liquido tal como agua, petroleo, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintetico. Se pueden incluir solution salina fisiologica, dextrosa u otras soluciones de sacaridos o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una capsula puede comprender un portador solido tal como una gelatina.
Para inyeccion intravenosa, cutanea o subcutanea, o para inyeccion en el sitio de enfermedad, el ingrediente activo puede estar en forma de una solucion acuosa parenteralmente aceptable la cual este libre de pirogeno y presente un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en el ambito relevante seran capaces de preparar soluciones adecuadas utilizando, por ejemplo, vehiculos isotonicos tales como material para inyeccion con cloruro de sodio, inyeccion Ringer, inyeccion Ringer con lactato. Se pueden incluir, segun se requiera, conservadores, estabilizantes, amortiguadores, antioxidantes y/u otros aditivos.
Los compuestos y conjugados se pueden usar para tratar enfermedades proliferativas y enfermedades autoinmunitarias. La expresion “enfermedad proliferativa” atane a una proliferation celular indeseada o no controlada de celulas excesivas o anormales que no se desea, tales como un crecimiento neoplasico o hiperplasico, in vitro o in vivo.
Ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, entre otras, proliferacion celular benigna, premaligna y maligna, incluidas, entre otras, neoplasias y tumores (p. ej., histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), canceres (p. ej., cancer de pulmon, cancer de pulmon microcitico, cancer gastrointestinal, cancer intestinal, cancer de colon, carcinoma de mama, carcinoma ovarico, cancer de prostata, cancer testicular, cancer hepatico, cancer de rinon, cancer de vejiga, cancer de pancreas, cancer de cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriasis, enfermedades oseas, trastornos fibroproliferativos (p. ej., de tejidos conectivos) y aterosclerosis. Otros canceres de interes incluyen, pero sin limitation, neoplasias malignas hematologicas tales como leucemias y linfomas, tales como linfoma no Hodgkin y subtipos como DLBCL, zona marginal, zona del manto y folicular, linfoma de Hodgkin, LMA y otros canceres de origen en linfocitos B o T.
Ejemplos de enfermedades autoinmunitarias incluyen los siguientes: Artritis reumatoide, enfermedades autoinmunitarias desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis multiple, encefalomielitis alergica), artritis psoriasica, oftalmopatia endocrina, uveoretinitis, lupus eritematoso sistemico, miastenia gravis, enfermedad de Graves, glomerulonefritis, trastorno autoinmunitario hepatologico, enfermedad inflamatoria intestinal(por ejemplo, enfermedad de Crohn), anafilaxia, reaction alergica, sindrome de Sjogren, diabetes mellitus de tipo I, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, fibromialgia, polimiositis, dermatomiositis, insuficiencia endocrina multiple, sindrome de Schmidt, uveitis autoinmunitaria, enfermedad de Addison, adrenalitis, tiroiditis, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, anemia perniciosa, atrofia gastrica, hepatitis cronica, hepatitis lupica, aterosclerosis, lupus eritematoso cutaneo subagudo, hipoparatiroidismo, sindrome de Dressler, trombocitopenia autoinmunitaria, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolitica, penfigo vulgar, penfigo, dermatitis herpetiforme, alopecia areata, penfigoide, esclerodermia, esclerosis sistemica progresiva, sindrome de CREST (calcinosis, fenomeno de Raynaud, dismotilidad esofagica, esclerodactilia y telangiectasia), infertilidad autoinmunitaria de sexo masculino y femenino, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa, enfermedad mixta del tejido conectivo, poliarteritis nodosa, vasculitis
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necrotizante sistemica, dermatitis atopica, rinitis atopica, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Chagas, sarcoidosis, fiebre reumatica, asma, aborto recurrente, smdrome antifosfoKpidos, pulmon del granjero, eritema multiforme, smdrome poscardiotom^a, smdrome de Cushing, hepatitis activa cronica autoinmunitaria, pulmon del cuidador de aves, necrolisis epidermica toxica, smdrome de Alport alveolitis, alveolitis alergica, alveolitis fibrosante, enfermedad pulmonar intersticial, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, reaccion a la transfusion, arteritis de Takayasu, polimialgia reumatica, arteritis temporal, esquistosomiasis, arteritis de celulas gigantes, ascariasis, aspergilosis, sindrome de Sampter, eccema, granulomatosis linfomatoide, enfermedad de Behcet, sindrome de Caplan, enfermedad de Kawasaki, dengue, encefalomielitis, endocarditis, fibrosis endomiocardica, endoftalmitis, eritema elevado y persistente, psoriasis, eritroblastosis fetal, fascitis eosinofila, sindrome de Shulman, sindrome de Felty, filariasis, ciclitis, ciclitis cronica, ciclitis heterocronica, ciclitis de Fuchs, nefropatia de IgA, purpura de Henoch- Schonlein, enfermedad del injerto contra el huesped, rechazo de transplante, miocardiopatia, sindrome de Eaton- Lambert, policondritis recidivante, crioglobulinemia, macroglobulemia de Waldenstrom, sindrome de Evan e insuficiencia gonadal autoinmunitaria.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de los linfocitos B (p. ej., lupus eritematoso sistemico, sindrome de Goodpasture, artritis reumatoide y diabetes de tipo 1), linfocitos Th1 (por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis multiple, psoriasis, sindrome de Sjogren, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, granulomatosis de Wegener, tuberculosis, o enfermedad del injerto contra el huesped, o de linfocitos Th2 (por ejemplo, dermatitis atopica, lupus eritematoso sistemico, asma atopica, rinoconjuntivitis, rinitis alergica, sindrome de Omenn, esclerosis multiple o enfermedad del injerto contra el huesped cronica). En general, los trastornos que implican celulas dendriticas incluyen trastornos de linfocitos Th1 o de linfocitos Th2. En algunas realizaciones, el trastorno inmunitario es un trastorno inmunitario mediado por los linfocitos T.
En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mg/kg por dosis. En algunas realizaciones, la cantidad del conjugado administrado varia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mg/kg por dosis.
Inclusion de otras formas
A menos que se especifique en otro sentido, se incluye en lo anterior las formas bien conocidas ionicas, sales, solvatos y formas protegidos de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a acido carboxilico (-COOH) tambien incluye la forma anionica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato de la misma, asi como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato, asi como formas protegidas convencionales de un grupo amino. Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo tambien incluye la forma anionica (-O-) o una sal o solvato de la misma, asi como formas protegidas convencionales.
Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables se describen en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es anionico o tiene un grupo funcional el cual puede ser anionico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un cation adecuado. Los ejemplos de cationes inorganicos adecuados incluyen, pero no se limitan a iones de metal alcalino tal como Na+ y K+, cationes alcalinoterreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al+3.
Los ejemplos de cationes organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina asi como aminoacidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario comun es N(CH3)4+.
Si el compuesto es cationico o tiene un grupo funcional el cual puede ser cationico (por ejemplo, -NH2 puede ser - NH3+), entonces se puede formar una sal con un anion adecuado. Los ejemplos de aniones inorganicos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de los siguientes acidos inorganicos: clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfurico, sulfuroso, nitrico, nitroso, fosforico y fosforoso.
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Los ejemplos de aniones organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos derivados de los siguientes acidos organicos: 2-acetoxibenzoico, acetico, ascorbico, aspartico, benzoico, alcanforsulfonico, cinamico, dtrico, edetico, etandisulfonico, etansulfonico, fumarico, gluceptonico, gluconico, glutamico, glicolico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxHico, isetionico, lactico, lactobionico, laurico, maleico, malico, metansulfonico, mucico, oleico, oxalico, palmrtico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fenilsulfonico, propionico, piruvico, salidclico, estearico, sucdnico, sulfarnlico, tartarico, toluensulfonico y valerico. Los ejemplos de aniones organicos polimericos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos de los siguientes acidos polimericos: acido tanico y carboximetilcelulosa.
Solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo. El termino "solvato" se utiliza en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal del compuesto activo) y solvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente como hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.
Carbinolaminas
La invencion incluye compuestos en los que un disolvente agrega a traves de un enlace imina de la porcion PBD, lo cual se ilustra en lo siguiente en el que el disolvente es agua o un alcohol (RAOH, en el que RA es un alquilo de 1 a 4 atomos de carbono):
imagen37
Estas formas se pueden denominar las formas carbinolamina y carbinolamina eter de PBD. El balance de este equilibrio depende de las condiciones en las cuales se encuentren los compuestos, asi como la naturaleza de la porcion misma.
Estos compuestos particulares se pueden aislar en forma solida, por ejemplo, por liofilizacion.
Isomeros
Pueden existir ciertos compuestos en una o mas formas geometricas particulares, opticas, enantiomericas, diastereomericas, epimericas, atropicas, estereoisomericas, tautomericos, conformacionales o anomericas que incluyen pero que no se limitan a las formas cis y trans; las formas E y Z; las formas c, t y r, las formas endo y exo; las formas R, S y meso; las formas D y L; las formas d y l; las formas (+) y (-); las formas ceto, enol y enolato; las formas sin y anti; las formas clinica y anticlinica; las formas a y p y; las formas axial y ecuatorial; las formas de bote, silla, torcida, sobre y semisilla o silla alabiada; y combinaciones de las mismas; a continuacion denominadas colectivamente como "isomeros" (o "formas isomericas").
Notese que, excepto como se describe en lo siguiente para las formas tautomericas, se excluyen especificamente del termino "isomeros" como se utilizan en la presente, estan los isomeros estructurales (o constitutivos) (es decir, isomeros los cuales difieren en las conexiones entre los atomos en vez de simplemente por la posicion de los atomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe considerarse como una referencia a su isomero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. Similarmente, una referencia a orto-clorofenilo no debe considerarse como una referencia a su isomero estructural, metaclorofenilo. No obstante, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isomericas que se encuentren dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo de 1 a 7 atomos de carbono incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusion anterior no pertenece a las formas tautomericas, por ejemplo, las formas ceto, enol y enolato como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomericos: ceto/enol (ilustrado mas adelante), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo y nitro/acinitro.
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? .*0
\ ,0H H+ \ ,0'
0 1 a 1
C=C — c=c
| \
/ \ H+ / \
ceto
enol enolato
Notese que se incluyen espedficamente en el termino "isomero" los compuestos con una o mas sustituciones isotopicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotopica que incluye 1H, 2H (D) y 3H, (T); C puede estar en cualquier forma isotopica que incluye 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotopica que incluye 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique en otro sentido, una referencia a un compuesto particular incluye la totalidad de las formas isomericas que incluye mezclas racemicas (completas o parciales) y otras mezclas de los mismos. Los procedimientos para la preparation (por ejemplo, sintesis asimetrica) y separation (por ejemplo, cristalizacion fraccionada y medios cromatograficos) de las formas isomericas se conocen en el ambito o se obtienen facilmente al adaptar los procedimientos descritos en la presente, o procedimientos conocidos, de una manera conocida.
Rutas sinteticas generales
La sintesis de compuestos PBD se describe extensamente en las siguientes referencias, cuya description se mejora en la presente como referencia:
a) WO 00/12508 (paginas 14 a 30);
b) WO 2005/023814 (paginas 3 a 10);
c) WO 2004/043963 (paginas 28 a 29); y
d) WO 2005/085251 (paginas 30 a 39).
Ruta de Smtesis
Los compuestos de la presente invention en la que R10 y R11 forman un enlace doble nitrogeno-carbono entre los atomos de nitrogeno y carbono a los cuales estan unidos, se pueden sintetizar a partir de un compuesto de formula 2:
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en la que R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', R12, X, X' y R" son como se definen para compuestos de formula I, ProtN es un grupo protector de nitrogeno para sintesis y ProtO es un grupo de oxigeno protegido para sintesis o un grupo oxo, al desproteger el enlace imina por procedimientos estandar o convencionales.
El compuesto producido puede estar en su forma carbinolamina o carbinolaminaeter, dependiendo de los solventes usados. Por ejemplo, si ProtN es Alloc y ProtO es un grupo protector de oxigeno para sintesis, entonces la desproteccion se lleva a cabo utilizando paladio para eliminar el grupo protector N10, seguido por elimination del grupo protector de oxigeno para la sintesis. Si ProtN es Troc y ProtO es un grupo protector de oxigeno para sintesis, entonces la desproteccion se lleva a cabo utilizando un par Cd/Pb para proporcionar el compuesto de formula (I). Si ProtN es SEM o un grupo analogo y ProtO es un grupo oxo, entonces el grupo oxo se puede separar por reduction lo que genera un intermediario carbinolamina protegido el cual despues se puede tratar para separar el grupo protector SEM, seguido por la eliminacion de agua. La reduccion del compuesto de formula 2 se puede llevar a cabo, por ejemplo, por tetraborohidruro de litio mientras un medio adecuado para separar el grupo protector SEM es tratamiento con gel de silice.
Los compuestos de formula 2 se pueden sintetizar a partir de un compuesto de formula 3a:
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en la que R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' y R" son como se definen para los compuestos de formula 2, por acoplamiento de un derivado organometalico que comprende R12, tal como un derivado de organoboro. El derivado de organoboro puede ser un boronato o acido boronico.
Los compuestos de formula 2 se pueden sintetizar a partir de un compuesto de formula 3b:
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en la que R12, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' y R" son como se definen para los compuestos de formula 2, por acoplamiento de un derivado organometalico que comprende R2, tal como un derivado de organoboro. El derivado de organoboro puede ser un boronato o acido boronico.
Los compuestos de formulas 3a y 3b se pueden sintetizar a partir de un compuesto de formula 4:
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Formula 4
en la que R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' y R" son como se definen para los compuestos de formula 2, por acoplamiento alrededor de un equivalente unico (por ejemplo, 0,9 o 1 a 1,1 o 1,2) de un derivado organometalico tal como un derivado de organoboro, que comprende R2 o R12.
Los acoplamientos descritos en lo anterior habitualmente se llevan a cabo en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd2(dba)3. El acoplamiento se puede llevar a cabo bajo condiciones estandar o tambien se puede llevar a cabo bajo condiciones de microondas.
Las dos etapas de acoplamiento habitualmente se llevan a cabo secuencialmente. Se pueden llevar a cabo con o sin purificacion entre las dos etapas. Si no se lleva a cabo purificacion, entonces se pueden llevar a cabo dos etapas en el mismo recipiente de reaccion. La purificacion habitualmente se requiere despues de la segunda etapa de acoplamiento. La purificacion del compuesto a partir de productos secundarios no deseados se puede llevar a cabo por cromatografia en columna o separacion por intercambio ionico.
La sintesis de compuestos de formula 4 en los que ProtO es un grupo oxo y ProN es SEM se describen con detalle en WO 00/12508, la cual se incorpora en la presente como referencia. En particular, se hace referencia al esquema 7 en la pagina 24, en el que el compuesto anterior se denomina como el intermediario P. Este procedimiento de sintesis tambien se describe en WO 2004/043963.
La sintesis de compuestos de formula 4 en los que ProtO es un grupo de oxigeno protegido para sintesis se describen en WO 2005/085251, sintesis la cual se incorpora en la presente como referencia.
Los compuestos de formula I en los que R10 y R10' son H y R11 y R11' son SOzM, se pueden sintetizar a partir de compuestos de formula I en los que R10 y R11 forman un enlace doble nitrogeno-carbono entre los atomos de nitrogeno
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y de carbono a los cuales estan unidos, por la adicion de la sal bisulfita apropiada o sal sulfinato, seguido por una etapa de purificacion apropiada. Se describen procedimientos adicionales en GB 2 053 894, la cual se incorpora en la presente como referencia.
Grupos protectores de nitrogeno para sintesis
Los grupos protectores de nitrogeno para sintesis son bien conocidos en el ambito. En la presente invencion, los grupos protectores de interes particular son grupos protectores de nitrogeno carbamato y grupos protectores de nitrogeno hemi-aminal.
Los grupos protectores de nitrogeno carbamato tienen la siguiente estructura:
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en la que R'10 es R como se define en lo anterior. Una gran cantidad de grupos adecuados se describen en las paginas 503 a 549 de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia.
Los grupos protectores preferidos particularmente incluyen Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc y 2- Adoc.
Otros grupos posibles son nitrobenciloxicarbonilo (por ejemplo, 4-nitrobenciloxilocarbonilo) y 2- (fenilsulfonil)etoxicarbonilo.
Los grupos protectores los cuales se pueden separar con catalizadores de paladio no se prefieren, por ejemplo, Alloc. Los grupos protectores de nitrogeno hemi-aminal tienen la siguiente estructura:
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en la que R'10 es R como se define en lo anterior. Se describen una gran cantidad de grupos adecuados en las paginas 633 a 647 como grupos protectores de amida de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los grupos que se describen en la presente se pueden aplicar a compuestos de la presente invencion. Estos compuestos incluyen, pero no se limitan a SeM, MOM, MTM, MEM, BOM sustituido con nitro o metoxi, BOM, CbCCH2OcH2-.
Grupos de oxigeno protegido para sintesis
Los grupos de oxigeno protegidos para sintesis son bien conocidos en el ambito. Una gran cantidad de grupos protectores de oxigeno adecuados se describen en las paginas 23 a 2000 de Greene, T.W. y Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Las clases de interes particular incluyen silileteres, metileteres, alquileteres, bencileteres, esteres, acetatos, benzoatos, carbonatos y sulfonatos.
Los grupos protectores de oxigeno preferidos incluyen acetatos, TBS y THP.
Sintesis de Conjugados de Farmaco
Pueden prepararse Conjugados como se ha descrito previamente.
Los engarces que tienen un grupo maleimidilo (A) y un grupo peptidico (L1) pueden prepararse como se describe en el documento WO2009-0117531. Otros engarces pueden prepararse de acuerdo con las referencias citadas en el presente documento o como se conoce por el experto en la materia.
Pueden prepararse compuestos de Engarce-Farmaco de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. El engarce de sustituyentes X basados en amina (de la unidad Farmaco del dimero de PDB) para dar grupos activos de las unidades de Engarce puede realizarse con procedimientos que se describen de forma general en las Patentes de
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Estados Unidos n.° 6.214.345 y 7,498,298; y en el documento WO2009-0117531, o como se conozca de otra forma por el experto en la materia.
Pueden conjugarse anticuerpos con compuestos de Engarce-Anticuerpo como se describe en Doronina etal., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784). Brevemente, se reducen anticuerpos (4-5 mg/ml) en borato sodico 50 mM que contiene PBS a pH 7,4 con clorhidrato de tris(carboxietil)fosfina (TCEP) a 37 °C. El progreso de la reaccion, que reduce los disulfuros intercatenarios, se supervisa por reaccion con 5,5'-ditiobis(acido 2-nitrobenzoico) y se deja continuar hasta que se consigue el nivel deseado de tioles/mAb. Despues, el anticuerpo reducido se enfria a 0 °C y se alquila con 1,5 equivalentes de farmaco de maleimida-engarce por tiol de anticuerpo.
Despues de 1 hora, la reaccion se detiene mediante la adicion de 5 equivalentes de N-acetil cisteina.
El farmaco-engarce inactivado se retira por filtracion de gel sobre una columna PD-10. Despues, el ADC se filtra esteril a traves de un filtro de jeringa 0,22 |jm. Puede determinarse la concentracion de protema por analisis espectrales a 280 nm y 329 nm, respectivamente, con correccion para la contribucion de la absorbancia de farmaco a 280 nm. Puede usarse cromatografia de exclusion de tamano para determinar la magnitud de la agregacion de anticuerpo y puede usarse HPLC de FI para determinar los niveles de NAC-farmaco inactivado-engarce restante.
Preferencias adicionales
Las siguientes preferencias pueden aplicarse a todos los aspectos de la invencion como se describe en lo anterior o se pueden relacionar con un aspecto unico. Las preferencias se pueden combinar juntas en cualquier combination.
En algunas modalidades, R6', R7', R9', R11' e Y' son preferentemente iguales que R6, R7, R9, R10, R11 e Y,
respectivamente.
Engarce Dimerico
Y e Y' son preferentemente O.
R" preferentemente es un grupo alquileno de 3 a 7 atomos de carbono sin sustituyentes. De manera mas preferente, R" es alquileno de 3, 5 o 7 atomos de carbono. De la manera mas preferida, R'' es alquileno de 3 o 5 atomos de carbono.
R6 a R9
R9 preferentemente es H.
R6 preferentemente se selecciona de H, OH, OR, SH, NH2, nitro y halo y de manera mas preferente es H o halo y de manera mucho mas preferente es H.
R7 preferentemente se selecciona de H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' y halo, y de manera mas preferente se selecciona independientemente de H, OH y OR, en el que R preferentemente se selecciona de grupos alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, heterociclilo de 3 a 10 atomos de carbono y arilo de 5 a 10 atomos de carbono, opcionalmente sustituidos. R de manera mas preferente puede ser un grupo alquilo de 1 a 4 atomos de carbono el cual puede o no estar sustituido. Un sustituyente de interes es un grupo arilo de 5 a 6 atomos de carbono (por ejemplo, fenilo). Los sustituyentes particularmente preferidos en las posiciones 7 son OMe y OCH2Ph. Otros sustituyentes de interes particular son dimetilamino (es decir, -NMe2); -(OC2H4)qOMe, en el que q es de 0 a 2; heterociclilos de 6 atomos de carbono que contienen nitrogeno, incluyendo morfolino, piperidinilo y N-metil-piperazinilo.
Estas preferencias se aplican a R9', R6' y R7', respectivamente.
R2
A en R2 puede ser un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 7 atomos de carbono por ejemplo, furanilo, tiofenilo y piridilo. En algunas modalidades, A preferentemente es fenilo.
X es un grupo seleccionado entre la lista que comprende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=0, NHNH2, CONHNH2,
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y NHRN, donde RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C1-4. X puede ser preferentemente: OH, SH, CO2H, -N=C=O o NHRN, y puede ser mas preferentemente: oH, SH, CO2H, -N=C=O o NH2. Los grupos particularmente preferidos incluyen: OH, SH y NH2, siendo NH2 el grupo mas preferido.
Q2-X puede estar en cualquiera de los atomos de anillo disponibles del grupo arilo de 5 a 7 atomos de carbono, pero
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preferentemente esta en el atomo del anillo que no esta adyacente al enlace al resto del compuesto, es decir, preferentemente p o y respecto al enlace del resto del compuesto. Por lo tanto, cuando el grupo arilo de 5 a 7 atomos de carbono (A) es fenilo, el sustituyente (Q2-X) preferentemente esta en las posiciones meta o para, y de manera mas preferente esta en la posicion para.
En algunas modalidades, Q1 es un enlace sencillo. En esas modalidades, Q2 se selecciona de un enlace sencillo y - Z-(CH2)n-, en el que Z se selecciona de un enlace sencillo, O, S y NH, y es de 1 a 3. En algunas de estas modalidades, Q2 es un enlace sencillo. En otras modalidades, Q2 es -Z-(CH2)n-. En estas modalidades, Z puede ser O o S y n puede ser 1 o n puede ser 2. En otras de estas modalidades, Z puede ser un enlace sencillo y n puede ser 1.
En otras modalidades, Q1 es -CH=CH.
En algunas modalidades, R2 puede ser -A-CH2-X y -A-X. En estas modalidades, X puede ser OH, SH, CO2H, COH y NH2. En modalidades particularmente preferidas, X puede ser NH2.
R12
R12 se selecciona entre:
(a) alquilo alifatico saturado C1-5;
(b) cicloalquilo saturado C3-6;
(c)
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en la que cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en los que el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es superior a 5;
(d)
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en la que uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y
(e)
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en la que R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Cuando R12 es alquilo alifatico saturado C1-5, este puede ser metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo. En algunas realizaciones, este puede ser metilo, etilo o propilo (n-pentilo o isopropilo). En algunas de estar realizaciones, este puede ser metilo. En otras realizaciones, este puede ser butilo o pentilo, que pueden ser lineales o ramificados.
Cuando R12 es cicloalquilo C3-6 saturado, este puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En algunas realizaciones, este puede ser ciclopropilo.
Cuando R12 es
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cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, en el que el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es superior a 5. En algunas realizaciones, el numero total atomos de carbono en el grupo R12 no es superior a 4 o no es superior a 3.
En algunas realizaciones, uno de R21, R22 y R23 es H, seleccionandose los otros dos grupos entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En otras realizaciones, dos de R21, R22 y R23 son H, seleccionandose el otro grupo entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo.
En algunas realizaciones, los grupos que no son H se seleccionan entre metilo y etilo. En algunas de estar realizaciones, los grupos que no son H son metilo.
En algunas realizaciones, R21 es H.
En algunas realizaciones, R22 es H.
En algunas realizaciones, R23 es H.
En algunas realizaciones, R21 y R22 son H.
En algunas realizaciones, R21 y R23 son H.
En algunas realizaciones, R22 y R23 son H.
Cuando R12 es
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uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. En algunas realizaciones, el grupo que no es H es fenilo opcionalmente sustituido. Si el sustituyente opcional de fenilo es halo, este es preferentemente fluor. En alguna realizacion, el grupo fenilo esta sin sustituir.
Cuando R12 es
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R24 se selecciona entre: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo. Si el sustituyente opcional de fenilo es halo, este es preferentemente fluor. En alguna realizacion, el grupo fenilo esta sin sustituir.
En algunas realizaciones, R24 se selecciona entre H, metilo, etilo, etenilo y etinilo. En algunas de estas realizaciones, R24 se selecciona entre H y metilo.
M y z
Se prefiere que M y M' sean cationes monovalentes farmaceuticamente aceptables, y son mas preferentemente Na+. z es preferentemente 3.
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Son compuestos particularmente preferidos de la presente invencion los de la formula la:
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en la que R12a se selecciona entre:
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(d)
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y el grupo amino esta en las posiciones meta o para del grupo fenilo.
Tercer aspecto
Las preferencias expresadas en lo anterior para el primer aspecto se pueden aplicar a los compuestos de este aspecto, cuando sea apropiado.
Las preferencias para compuestos de formula I se aplican segun sea adecuado a D en el sexto aspecto de la invencion. Ejemplos
Procedimientos Experimentales Generales
Las rotaciones opticas se miden en un polarimetro ADP 220 (Bellingham Stanley Ltd.) y las concentraciones (c) se proporcionan en g/100 ml. Los puntos de fusion se miden utilizando un aparato de determinacion de punto de fusion digital (Electrothermal). Los espectros IR se registran en un espectrometro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR. Los espectros de 1H y 13C por RMN se adquieren a 300 K utilizando un espectrometro Bruker Avance RMN a 400 y 100 MHz, respectivamente. Los desplazamientos quimicos se reportan en relacion a TMS (8 = 0,0 ppm) y las senales se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), dt (doble triplete), dd (doble de dobletes), ddd (doble doblete de dobletes) o m (multiplete), con constantes de acoplamiento proporcionadas en hertzios (Hz). Los datos de espectroscopia de masas (EM) se recolectan utilizando un instrumento Waters Micromass ZQ acoplado a un equipo Waters 2695 HPLC con Waters 2996 PDA. Los parametros Waters Micromass ZQ utilizados son: capilaridad (kV), 3,38; cono (V), 35; extractor (V), 3,0; temperatura fuente (°C), 100; temperatura de desolvatacion (°C), 200; caudal de cono (l/h), 50; caudal de desolvatacion (l/h), 250. Los datos de espectroscopia de masas de alta resolution (EMAR) se registran en Waters Micromass QTOF Global en el modo W positivo utilizando puntas de vidrio de borosilicato recubiertas con metal para introducir las muestras en el instrumento. La cromatografia en capa delgada (CCD) se realiza en placas de aluminio de gel de silice (Merck 60, F254) y cromatografia instantanea utilizando gel de silice
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(Merck 60, malla 230-400 ASTM). Excepto para los reactivos HOBt (NovaBiochem) y de soporte solido (Argonaut), todas las sustancias quimicas y solventes se adquieren de Sigma-Aldrich y se utilizan como se suministran, sin purificacion adicional. Se preparan solventes anhidros por destilacion bajo una atmosfera de nitrogeno seco en presencia de un agente de secado apropiado y se almacenan sobre tamices moleculares de 4A o alambre de sodio. El eter de petroleo se refiere a una fraccion que ebulle a 40-60 °C.
El compuesto 1b se sintetiza como se describe en el documento WO 00/012508 (compuesto 210), el cual se incorpora en la presente como referencia.
Condiciones Generales de CL/EM: La CLAP (Waters Alliance 2695) se corre utilizando una fase movil de agua (A) (acido formico 0,1 %) y acetonitrilo (B) (acido formico 0,1 %). Gradiente: composicion inicial B 5 % durante 1,0 min, despues de B 5 % hasta B 95 % en los siguientes 3 min. La composicion se mantiene durante 0,5 min en B 95 % y despues se regresa a B 5 % en 0,3 minutos. El tiempo de corrimiento de gradiente total es igual a 5 min. El caudal es de 3,0 ml/min, 400 |jl se dividen via un volumen muerto cero de una pieza en t, la cual pasa al interior del espectrometro de masas. Intervalos de deteccion de longitud de onda: 220 a 400 nm. Tipo de funcion: arreglo de diodo (535 exploraciones). Columna: PhenonmenexMR Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm.
Las condiciones de CL/EM especificas para compuestos protegidos por un grupo Troc y un TBDM: separation cromatografica de compuestos protegidos con Troc y TBDMS se realiza en un sistema Waters Alliance 2695 HPLC utilizando columna en fase inversa Onyx Monolitic (particulas de 3 jm, 50 x 4,6 mm) de Phenomenex Corp. La fase A movil consiste de 5 % de acetonitrilo - 95 % de agua que contiene acido formico 0,1 % y la fase movil B consiste de 95 % de acetonitrilo - 5 % de agua que contiene acido formico 0,1 %. Despues de 1 min a B 5 %, la proportion de B se incrementa a B 95 % durante los siguientes 2,5 min y se mantiene a B 95 % durante 1 min adicional, antes de regresar a A 95 % en 10 s y reequilibrio durante 50 s adicionales, lo que proporciona un tiempo de corrida total de 5,0 min. El caudal se mantiene a 3,0 ml/min.
Condiciones de CL/EM para el Ejemplo 4: La HPLC (Waters Alliance 2695) se realizo usando una fase movil de agua (A) (acido formico al 0,1 %) y acetonitrilo (B) (acido formico al 0,1 %). Gradiente: composicion inicial B al 5 % durante 2,0 min aumentando a B al 50 % en 3 min. La composicion se mantuvo durante 1 min a B al 50 %, antes de aumentar a B al 95 % en 1 minuto. Despues, la composicion de gradiente descendio a B al 5 % en 2,5 minutos y se mantuvo a este porcentaje durante 0,5 minutos. El tiempo de realization de gradiente total corresponde a 10 min. Caudal 1,5 ml/min, se separaron 400 |jl mediante una pieza con forma de T de volumen muerto cero que entra en el espectrometro de masas. Intervalo de longitud de onda de deteccion: de 220 a 400 nm. Tipo de funcion: matriz de diodos (535 exploraciones). Columna: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm
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Smtesis de intermediarios clave
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(a) 1,1,-[[(propano-1,3-diil)dioxi]bis[(5-metoxi-2-nitro-1,4-fenilen)carbonil]]bis[4-hidroxipirrolidino-2carboxilato de (2S,4R)-metHo] (2a)
Procedimiento A: Se agrega una cantidad catalitica de DMF (2 gotas) a una solucion agitada del nitroacido 1a (1,0 g, 2,15 mmol) y cloruro de oxalilo (0,95 ml, 1,36 g, 10,7 mmol) en 20 ml de THF seco. Se permite que la mezcla de reaccion se agite durante 16 horas a temperatura ambiente y el disolvente se separa por evaporation al vacio. El residuo resultante se vuelve a disolver en 20 ml de THF seco y la solucion de cloruro de acido se agrega a gotas a una mezcla agitada de clorhidrato de 4-hidroxipirrolidino-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (859 mg, 4,73 mmol) y TEA (6,6 ml, 4,79 g, 47,3 mmol) en 10 de THF a -30°C (el hielo seco/etilenglicol) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se permite que la mezcla de reaccion se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 3 horas adicionales despues de lo cual la CCD (95:5 v/v CHCb/MeOH) y CL/EM (2,45 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 721 ([M + H]+, 20)) muestra la formation del producto. Se elimina por evaporacion giratoria el exceso de THF y el residuo resultante se disuelve en 50 ml de DCM. La fase organica se lava con 15 ml de HCl 1N, 2 veces, 15 ml de NaHCO3 saturado, 2 veces, 20 ml de H2O, 30 ml de salmuera y se seca con MgSO4. La filtration y evaporacion del disolvente proporciona el producto crudo como un aceite de color oscuro. La purification por cromatografia instantanea (gradiente de elusion: CHCl3 100 % a 96:4 v/v de CHCh/MeOH) aisla la amida pura 2a como un vidrio de color naranja (840 mg, 54 %).
Procedimiento B: Se agrega cloruro de oxalilo (9,75 ml, 14,2 g, 111 mmol) a una suspension agitada del nitroacido 1a (17,3 g, 37,1 mmol) y 2 ml de DMF en 200 ml de DCM anhidra. Despues de efervescencia inicial la suspension de reaccion se vuelve una solucion y la mezcla se permite que se agite a temperatura ambiente durante 16 horas. Se confirma la conversion al cloruro de acido por tratamiento de una muestra de la mezcla de reaccion con MeOH y el bis-metilester resultante se observa por CL/EM. La mayor parte del disolvente se separa por evaporacion al vacio, la solucion concentrada resultante se vuelve a disolver en una cantidad minima de DCM seco y se tritura con dietileter. El precipitado amarillo resultante se recolecta por filtracion, se lava con dietileter frio y se seca durante 1 hora en un horno al vacio, a 40°C. Se agrega en porciones cloruro de acido solido durante un periodo de 25 minutos a una suspension agitada de clorhidrato de 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de (2S,4R)-metilo (15,2 g, 84,0 mmol) y TEA (25,7 ml, 18,7 g, 185 mmol) en 150 ml de DMC a -40°C (hielo seco/CH3CN). Inmediatamente, la reaccion se completa a considerar por CL/EM (2,47 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 721 ([M + H]+, 100)), la mezcla se diluye en 150 ml de DCM y se lava con 300 ml de HCl 1N, 300 ml de NaHCO3 saturado, 300 ml de salmuera, se filtra (a traves de un separador de fase) y el disolvente se evapora al vacio para proporcionar el producto crudo 2a como un solido naranja (21,8 g, 82 %).
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Datos Analiticos: [a]22D = -46,1° (c = 0,47, CHCI3); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) (rotameros) 8 7,63 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,49-4,28 (m, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,79 (s, 6H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,482,30 (m, 4H), 2,29-2,04 (m, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) (rotameros) 8 172,4, 166,7, 154,6, 148,4, 137,2, 127,0, 109,7, 108,2, 69,7, 65,1, 57,4, 57,0, 56,7, 52,4, 37,8, 29,0; IR (ATR, CHCI3) 3410 (a), 3010, 2953, 1741,1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211,1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 721 ([M + H)]+, 47), 388 (80); HRMS [M + H]+ teorico C31H36N4O16 m/z 721,2199, encontrado (EN+) m/z 721,2227.
(a) 1,1 '-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis[(5-metoxi-2-nitro-1,4-fenilen)carbonil]]bis[4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato] de (2S,4R)-metilo] (2b)
La preparacion a partir de 1b, de acuerdo con el Procedimiento B proporciona el producto puro como una espuma naranja (75,5 g, 82 %).
Datos Analfticos: (EN+) m/z (intensidad relativa) 749 ([M + H]+, 100).
(b) 1,1 '-[[(propan-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(hidroxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5,11-diona] (3a)
Procedimiento A: Una suspension de 10 % de Pd/C (7,5 g, 10 % p/p) en 40 ml de DMF se agrega a una solucion del nitroester 2a (75 g, 104 mmol) en 360 ml de DMF. La suspension se hidrogena en un aparato de hidrogenacion Parr durante 8 horas. El avance de la reaccion se monitorea por CL/EM (2,12 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 597 ([M + H]+, 100), (EN-) m/z (intensidad relativa) 595 ([M + H]+ 100) despues de que se ha detenido la captacion de hidrogeno. Se separa el Pd/C solido por filtracion y el filtrado se concentra por evaporacion giratoria bajo vacio (inferior a 10 mbar) a 40°C para proporcionar un aceite oscuro que contiene trazas de DMF y carbon vegetal residual. El residuo se digiere en 500 ml de EtOH a 40°C en un bano de agua (bano de evaporador giratorio) y la suspension resultante se filtra a traves de Celite y se lava con 500 ml de etanol para proporcionar un filtrado claro. Se agregan a la solucion hidrato de hidrazina (10 ml, 321 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta a reflujo. Despues de 20 minutos se observa la formacion de un precipitado blanco y se permite que el reflujo continue durante 30 minutos adicionales. Se permite que la mezcla se enfrie hasta la temperatura ambiente y el precipitado se recupera por filtracion, se lava con dietileter (2*1 volumen de precipitado) y se seca en un desecador al vacio para proporcionar 3a (50 g, 81 %).
Procedimiento B: Una solucion del nitroester 2a (6,80 g, 9,44 mmol) en 300 ml de MeOH se agrega niquel RaneyMR (4 extremos de espatula grande de una suspension ~50 % en H2O) y granulos para evitar burbujeo en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos. La mezcla se calienta a reflujo y despues se trata a gotas con una solucion de hidrato de hidrazina (5,88 ml, 6,05 g, 188 mmol) en 50 ml de MeOH, hasta el punto en el que se observa efervescencia vigorosa. Cuando la adicion ha finalizado (~ 30 minutos) se agrega con precaucion niquel RaneyMR adicional hasta que cesa la efervescencia y se descarga el color amarillo inicial de la mezcla de reaccion. La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos adicionales, punto en el cual la reaccion se considera completa por CCD (90:10 v/v CHCb/MeOH) y CL/EM (2,12 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 597 ([M + H]+, 100)). Se permite que la mezcla de reaccion se enfrie a aproximadamente 40°C y despues el exceso de niquel se separa por filtracion a traves de un embudo de sinterizacion sin succion al vacio. El filtrado se reduce en volumen por evaporacion al vacio punto en el cual se forma un precipitado incoloro el cual se recolecta por filtracion y se seca en un desecador al vacio para proporcionar 3a (5,40 g, 96 %).
Datos Analfticos: [a]27 = +404° (c = 0,10, DMF); RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,2 (s, 2H, NH), 7,26 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,11 (d, 2H, J = 3,98 Hz, OH), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (dd, 2H, J = 12,1,3,60 Hz), 3,43 (dd, 2H, J = 12,0, 4,72 Hz), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,26 (p, 2H, J = 5,90 Hz), 1,99-1,89 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-ds) 5 169,1,164,0, 149,9, 144,5, 129,8, 117,1,111,3, 104,5, 54,8, 54,4, 53,1,33,5, 27,5; IR (ATR, puro) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 619 ([M + Na]+, 10), 597 ([M + H]+, 52), 445 (12), 326 (11); HREM [M + H]+ teorico C29H32N4O10 m/z 597,2191, encontrado (EN+) m/z 597,2205.
(b) 1,1 '-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(hidroxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5, 11-diona] (3b)
La preparacion a partir de 2b de acuerdo con el Procedimiento A proporciona el producto como un solido blanco (22,1 g, 86 %).
Datos Analfticos: EM (EN-) m/z (intensidad relativa) 623,3 ([M-H]-, 100);
(c) 1,1 '-[{(propan-1,3-diil)dioxi]bis(11aS, 2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11 a-hexahidro-5H- pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (4a)
Se agregan TBSCI (317 mg, 2,1 mmol) e imidazol (342 mg, 5,03 mmol) a una solucion turbia de la tetralactama 3a (250 mg, 0,42 mmol) en 6 ml de DMF anhidra. Se permite que la mezcla se agite bajo una atmosfera de nitrogeno durante 3 horas, despues de lo cual el tiempo de reaccion se considera completo segun CL/EM (3,90 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 825 ([M + H]+, 100)). La mezcla de reaccion se vierte en hielo (~ 25 ml) y se permite que se caliente
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hasta la temperatura ambiente con agitacion. El precipitado blanco resultante se recolecta por filtracion al vado, se lava con H2O, dietileter y se seca en el desecador al vado para proporcionar 4a puro (252 mg, 73 %).
Datos Analiticos: [a]23D = +234° (c = 0,41,CHCla); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 8,65 (s, 2H, NH), 7,44 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 4,50 (p, 2H, J = 5,38 Hz), 4,21-4,10 (m, 6H), 3,87 (s, 6H), 3,73-3,63 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 0,86 (s, 18H), 0,08 (s, 12H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 170,4, 165,7, 151,4, 146,6, 129,7, 118,9, 112,8, 105,3, 69,2, 65,4, 56,3, 55,7, 54,2, 35,2, 28,7, 25,7, 18,0, -4,82 y -4,86; IR (ATR, CHCla) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491,1446, 1380, 1356, 1251,1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 825 ([M + H]+, 62), 721 (14), 440 (38); HREM [M + H]+ teorico C4iHsoN4OioSi2 m/z 825,3921, encontrado (EN+) m/z 825,3948.
(c) 1,1 '-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis(11aS, 2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11 a-hexahidro-5H- pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (4b)
La preparation a partir de 3b de acuerdo con el procedimiento anterior proporciona el producto como un solido blanco (27,3 g, 93 %).
Datos Analfticos: EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 853,8 ([M + H]+ 100), (EN-) m/z (intensidad relativa) 851,6 ([M - H]-, 100.
(d) 1,1'-[[(propan-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1,2,3,10,11,11a-hexahidro-5H-pirrolo[2, 1-c][1,4]-benzodiazepin-5, 11-diona] (5a)
Una solution de n-BuLi (4,17 ml de una solution 1,6 M en hexano, 6,67 mmol) en 10 ml de THF anhidro se agrega a gotas a una suspension agitada de la tetralactama 4a (2,20 g, 2,67 mmol) en 30 ml de THF anhidro a -30°C (hielo seco/etilenglicol) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se permite que la mezcla de reaction se agite a esta temperatura durante 1 hora (ahora un color naranja rojizo) punto en el cual se agrega a gotas una solucion de SEMCI (1,18 ml,
1.11 g, 6,67 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se permite que la mezcla de reaccion se caliente lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas bajo una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se considera completa segun CCD (EtOAc) y CL/EM (4,77 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 1085 ([M + H]+ 100)). Se separa el ThF por evaporation al vado y el residuo resultante se disuelve en 60 ml de EtOAc, se lava con 20 ml de H2O, 20 ml de salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se evapora al vado para proporcionar el producto crudo. La purification por cromatografia instantanea (80:20 v/v de hexano/EtOAc) proporciona la tetralactama 5a protegida con N10-SEM pura como un aceite (2,37 g, 82 %).
Datos Analfticos: [a]23D = +163° (c = 0,41,CHCla); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,33 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,47 (d, 2H, J = 9,98 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 9,99 Hz), 4,57 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 4,29-4,19 (m, 6H), 3,89 (s, 6H), 3,79-3,51 (m, 8H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,41 (p, 2H, J = 5,81 Hz), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,02-0,81 (m, 22H), 0,09 (s, 12H), 0,01 (s, 18H); RMN laC (100 MHz, CDCla) 5 170,0, 165,7, 151,2, 147,5, 133,8, 121,8, 111,6, 106,9, 78,1,69,6, 67,1,65,5, 56,6, 56,3, 53,7, 35,6, 30,0, 25,8, 18,4, 18,1, -1,24, -4,73; IR (ATR, CHCla) 2951,1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 1113 ([M + Na]+, 48), 1085 ([M + H]+, 100), 1009 (5), 813 (6); HREM [M + H]+ teorica C5aH88^Oi2Si4 m/z 1085,5548, encontrado (En+) m/z 1085,5542.
(d) 1,1'-[[(pentan1,5-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,
11.11 a-hexahidro-5H-pirrolo[2, 1 -c][1,4]-benzodiazepin-5,11 -diona] (5b)
La preparacion a partir de 4b de acuerdo con el procedimiento novedoso proporciona el producto como una espuma naranja claro (46,9 g, 100 %), utilizada sin purificacion adicional.
Datos Analfticos: EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 1114 ([M + H]+, 90), (EN-) m/z (intensidad relativa) 1158 ([M + 2Na]- 100).
(e) 1,1'-[[(propan-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-hidroxi-7-metoxi-10-((2-(tiimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexa- hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5, 11-diona] (6a)
Una solucion de TBAF (5,24 ml de una solucion 1,0 M en THF, 5,24 mmol) se agrega a una solucion agitada de bis- silil eter 5a (2,58 g, 2,38 mmol) en 40 ml de THF a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 3,5 horas, el analisis de la mezcla de reaccion por CCD (95:5 v/v CHCb/MeOH) mostro que la reaccion habia finalizado. La mezcla de reaccion se vierte en una solucion de 100 ml de NH4Cl saturado y se extrae con 30 ml de EtOAc, 3 veces. Las fases organicas combinadas se lavan con 60 ml de salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y evaporan al vado para proporcionar el producto crudo. La purificacion por cromatografia instantanea (gradiente de elusion: 100 % de CHCla a 96:4 v/v de CHCb/MeOH) proporciona la tetralactama 6a pura como una espuma blanca (1,78 g, 87 %).
Datos Analfticos: [a]2aD = +202° (c = 0,34, CHCla); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 7,28 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 5,44 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,61-4,58 (m, 2H), 4,25 (t, 4H, J = 5,83 Hz), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 8H), 3,77-3,54 (m, 6H), 3,01 (s amplio, 2H, OH), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,38 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); RMN laC (100 MHz, CDCla) 5 169,5, 165,9, 151,3, 147,4, 133,7, 121,5, 111,6, 106,9,
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(e) 1,1'-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-hidroxi-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexa- hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5, 11-diona] (6b)
La preparacion a partir de 5b de acuerdo con el procedimiento anterior proporciona el producto como una espuma blanca (15,02 g).
Datos Analiticos: EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 886 ([M + H]+, 10), 739,6 (100), (EN-) m/z (intensidad relativa) 884 ([M - H]-, 40).
(f) 1, 1 '-[[(propan-1,3-diil)dioxi]bis[( 11 aS)-11 -sulfo-7-metoxi-2-oxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11 a-hexa- hidro-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-5,11-diona]] (7a)
Procedimiento A: Una solucion de hipoclorito de sodio 0,37 M (142,5 ml, 52,71 mmol, 2,4 equivalentes) se agrega a gotas a una mezcla agitada vigorosamente del diol 6a (18,8 g, 21,96 mmol, 1 equivalente), TEMPO (0,069 g, 0,44 mmol, 0,02 equivalentes) y una solucion de bromuro de potasio 0,5 M (8,9 ml, 4,4. mmol, 0,2 equivalentes) en 115 ml de DCM a 0°C. La temperatura se mantiene entre 0°C y 5°C al ajustar la velocidad de adicion. La emulsion amarilla resultante se agita de 0°C a 5°C durante 1 hora. La CCD (EtOAc) y CL/EM [3,53 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 875 ([M + Na]+, 50), (EN-) m/z (intensidad relativa) 852 ([M - H]-, 100)] indica que la reaccion ha finalizado.
La mezcla de reaccion se filtra, la fase organica se separa y la capa acuosa se retrolava con DCM (2 veces). Las porciones organicas combinadas se lavan con salmuera (1 vez), se secan con MgSO4 y se evaporan para proporcionar una espuma amarilla. La purificacion por cromatografia en columna instantanea (gradiente de elusion 35/65 v/v de n- hexano/EtOAC, 30/70 a 25/75 v/v de n-hexano/EtOAC) proporciona la bis-cetona 7a como una espuma blanca (14,1 g, 75 %).
Se utiliza una solucion de hipoclorito de sodio, grado reactivo, disponible con cloro 10-13 %. Esto se supone que es 10 % (10 g de NaClO en 100 g) y se calcula que es 1,34 M en NaClO. Se prepara una solucion concentrada a partir de esto al diluirla a 0,37M con agua. Esto proporciona una solucion de aproximadamente pH 14. Se ajusta el pH a 9,3 a 9,4 mediante la adicion de NaHCO3 solido. Una alicuota de este concentrado se utiliza despues de manera que proporciona 2,4 moles equivalentes para la reaccion.
Ante la adicion de la solucion blanqueadora se observa un incremento inicial en la temperatura. Se controla la velocidad de adicion para mantener la temperatura entre 0°C y 5°C. La mezcla de reaccion se forma como una emulsion de color amarillo limon espesa.
La oxidacion es una adaptacion del procedimiento descrito por Thomas Fey et al., J. Org. Chem., 2001,66, 8154-8159.
Procedimiento B: Se agrega en porciones TCCA solido (10,6 g, 45,6 mmol) a una solucion agitada de alcohol 6a (18,05 g, 21,1 mmol) y TEMPO (123 mg, 0,78 mmol) en 700 ml de DCM anhidro a 0°C (hielo/acetona). La mezcla de reaccion se agita a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno durante 15 minutos tiempo despues del cual la CCD (EtOAc) y CL/EM [3,57 min (EN+) m/z (intensidad relativa) 875 ([M + Na]+, 50)] muestra que la reaccion ha finalizado. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite y el filtrado se lava con 400 ml de NaHCO3 acuoso saturado, 400 ml de salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se evapora al vacio para proporcionar el producto crudo. La purificacion por cromatografia instantanea en columna (80:20 v/v EtOAc/hexano) proporciona la bis-cetona 7a como una espuma (11,7 g, 65 %).
Procedimiento C: Una solucion de DMSO anhidro (0,72 ml, 0,84 g, 10,5 mmol) en 18 ml de DCM seco se agrega a gotas durante un periodo de 25 min a una solucion agitada de cloruro de oxalilo (2,63 ml de una solucion 2,0 M en DCM, 5,26 mmol) bajo una atmosfera de nitrogeno a -60°C (N2/CHCL liquido). Despues de agitar a -55°C durante 20 minutos una suspension del sustrato 6a (1,5 g, 1,75 mmol) en 36 ml de dCm seco se agrega a gotas durante un periodo de 30 min a la mezcla de reaccion. Despues de agitar durante 50 minutos adicionales a -55°C, se agrega a gotas una solucion de TEA (3,42 ml, 2,49 g; 24,6 mmol) en 18 ml de DCM seco durante un periodo de 20 min a la mezcla de reaccion. Se permite que la mezcla de reaccion agitada se caliente hasta la temperatura ambiente (~1,5 h) y despues se diluye con 50 ml de DCM. La solucion organica se lava con 25 ml de HCl 1N, 2 veces, 30 ml de H2O, 30 ml de salmuera y se seca con MgSO4. La filtracion y evaporacion del disolvente al vacio proporciona el producto crudo el cual se purifica por cromatografia en columna instantanea (80:20 v/v de EtOAc/hexano) para proporcionar la bis- cetona 7a como una espuma (835 mg, 56 %)
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Datos Analiticos: [a]20D = +291° (c = 0,26, CHCh); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,32 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 5,50 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,75 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,60 (dd, 2H, J = 9,85,3,07 Hz), 4,31-4,18 (m, 6H), 3,89-3,84 (m, 8H), 3,783,62 (m, 4H), 3,55 (dd, 2H. J= 19,2, 2,85 Hz), 2,76 (dd, 2H, J = 19,2. 9,90 Hz), 2,42 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 0,98-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 206,8, 168,8, 165,9, 151,8, 148,0, 133,9, 120,9, 111,6, 107,2, 78,2, 67,3, 65,6, 56,3, 54,9, 52,4, 37,4, 29,0, 18,4, -1,24; IR (ATR, CHCI3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 881 ([M + 29]+ 38), 853 ([M + H]+, 100), 707 (8), 542 (12); HREM [M + H]+ teorico C4iH56N4Oi2Si2 m/z 853,3506, encontrado (EN+) m/z 853,3502.
(f) 1,1'-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-oxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexa- hidro-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-5,11-diona]] (7b)
La preparacion a partir de 6b de acuerdo con el Procedimiento C proporciona el producto como una espuma blanca (10,5 g, 76 %).
Datos Analiticos: EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 882 ([M + H]+, 30), 735 (100), (EN-) m/z (intensidad relativa) 925 ([M + 45]-, 100), 880 ([M - H]-, 70).
(g) 1,1'-[[(propan-1,3-diil)dioxi]bis(11aS)-7-metoxi-2-[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,10,11, 11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona (8a)
Se inyecta 2,6-lutidina anhidra (5,15 ml, 4,74 g, 44,2 mmol) en una porcion a una solucion agitada vigorosamente de bis-cetona 7a (6,08 g, 7,1 mmol) en 180 ml de DCM seco a -45°C (bano de enfriamiento con hielo seco/acetonitrilo) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se inyecta rapidamente a gotas anhidrido triflico anhidro, tomado de una ampolleta recien abierta (7,2 ml, 12,08 g, 42,8 mmol), mientras se mantiene la temperatura a -40°C o inferior. Se permite que la mezcla de reaccion se agite a -45°C durante 1 hora, punto en el cual la CCD (50/50 v/v de n-hexano/EtOAc) muestra el consumo completo del material inicial. La mezcla de reaccion fria se diluye de inmediato con 200 ml de dCm y, con agitacion vigorosa, se lava con 100 ml de agua 1 vez, con 200 ml de una solucion de acido citrico 5 %, 1 vez, con 200 ml de NaHCO3 saturado, 100 ml de salmuera y se seca con MgSO4. La filtracion y evaporacion del disolvente al vacio proporciona el producto crudo el cual se purifica por cromatografia instantanea en columna (gradiente de elusion:90,10 v/v de n-hexano/EtOAc a 70:30 v/v de n-hexano/EtOAc) para proporcionar bis-enoltriflato 8a como una espuma amarilla (5,5 g, 70 %).
Datos Analiticos: [a]24D = +271° (c = 0,18, CHCh); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,33 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (t, 2H, J = 1,97 Hz), 5,51 (d, 2H, J= 10,1 Hz), 4,76 (d, 2H, J= 10,1 Hz), 4,62 (dd, 2H, J = 11,0, 3,69 Hz), 4,32-4,23 (m, 4H), 3,94-3,90 (m, 8H), 3,81-3,64 (m, 4H), 3,16 (ddd, 2H, J= 16,3, 11,0, 2,36 Hz), 2,43 (p, 2H, J = 5,85 Hz), 1,23-0,92 (m, 4H), 0,02 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 167,1, 162,7, 151,9, 148,0, 138,4, 133,6, 120,2, 118,8, 111,9, 107,4, 78,6, 67,5, 65,6, 56,7, 56,3, 30,8, 29,0, 18,4, -1,25; IR (ATR, CHCh) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 1144 ([M + 28]+, 100), 1117 ([M + H]+ 48), 1041 (40), 578 (8); HREM [M + H]+ teorico C43H54N4O18Si2S2F6 m/z 1117,2491, encontrado (EN+) m/z 1117,2465.
(g) 1,1 '-[[(pentan-1,5-diil)dioxi]bis(11aS)-7-metoxi-2-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,10,11, 11a-tetrahidro-5H-pirrolo[2, 1-c][1,4]-benzodiazepin-5, 11-diona] (8b)
La preparacion a partir de 7b de acuerdo con el procedimiento anterior proporciona el bis-enol triflato como una espuma amarilla claro (6,14 g, 82 %).
Datos Analiticos: (EN+) m/z (intensidad relativa) 1146 ([M + H]+, 85).
Ejemplo 1
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(a) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(trifluommetilsulfonil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,1 -c]-[1,4]benzodiazepin-5,11(10H, 11 aH)-diona (9)
Se agrega Pd(PPh3)4 solido (20,18 mg, 17,46 |jmol) a una solucion agitada del triflato 8a (975 mg, 0,87 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)anilina (172 mg, 0,79 mmol) y Na2CO3 (138 mg, 1,3 mmol) en 13 ml de tolueno, 6,5 ml de EtOH y 6,5 ml de H2O. Se permite que la solucion oscura se agite bajo una atmosfera de nitrogeno durante 24 horas tiempo despues del cual el analisis por CCD (EtOAc) y CL/EM muestra la formacion del producto monoacoplado deseado y asi como la presencia de material inicial que no ha reaccionado. Se separa el disolvente por evaporacion giratoria bajo presion reducida y el residuo resultante se divide entre 100 ml de H2O y 100 ml de EtOAc, despues de separacion posterior de las capas, la fase acuosa se extrae nuevamente con 25 ml de EtOAc, 2 veces. Las fases organicas combinadas se lavan con 50 ml de H2O, 60 ml de salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y evaporan al vacio para proporcionar el producto de Suzuki crudo. El producto de Suzuki crudo se somete a cromatografia instantanea (EtOAc 40 %/hexano 60 % ^ EtOAc 70 %/hexano 30 %). La eliminacion del exceso de eluyente por evaporacion giratoria bajo presion reducida proporciona 399 mg del producto 9 deseado con un rendimiento de 43 %.
RMN 1H: (CDCl3, 400 MHz) 5 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1 H), 7,27 (s amplio, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,52 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,76 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,62 (dd, 1 H, J = 3,7, 11,0 Hz), 4,58 (dd, 1H, J = 3,4, 10,6 Hz), 4,29 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 4,00-3,85 (m, 8H), 3,80 - 3,60 (m, 4H), 3,16 (ddd, 1H, J = 2,4, 11,0, 16,3 Hz), 3,11 (ddd, 1H, J = 2,2, 10,5, 16,1 Hz), 2,43 (p, 2H, J = 5,9 Hz), 1,1-0,9 (m, 4H), 0,2 (s, 18H). RMN 13C: (CDCb, 100 MHz) 5 169,8, 168,3, 164,0, 162,7, 153,3, 152,6, 149,28, 149,0, 147,6, 139,6, 134,8, 134,5, 127,9 (metino), 127,5, 125,1, 123,21, 121,5, 120,5 (metino), 120,1 (metino), 116,4 (metino), 113,2 (metino), 108,7 (metino), 79,8 (metileno), 79,6 (metileno), 68,7 (metileno), 68,5 (metileno), 67,0 (metileno), 66,8 (metileno), 58,8 (metino), 58,0 (metino), 57,6 (metoxi), 32,8 (metileno), 32,0 (metileno), 30,3 (metileno), 19,7 (metileno), 0,25 (metilo).
(b) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-metil-5,11 -dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a- tetrahidro-1H-pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,1 -c][1,4]- benzodiazepin-5,11(10H, 11 aH)-diona (10)
Una suspension del triflato de 4-anilino [vease Patente 33], (210 mg, 0,198 mmol), acido metilboronico (50 mg, 0,835 mmol, 4,2 equiv.), oxido de plata I (139 mg, 0,600 mmol, 3 equiv.), fosfato potasico tribasico (252 mg, 1,2 equiv, p/p), trifenilarsina (36,7 mg, 0,12 mmol, 0,6 equiv.) y bis(benzonitrilo)dicloro-paladio II (11,5 mg, 0,030 mmol, 0,15 equiv.) se calento a 75 °C en dioxano seco (8 ml), en un tubo cerrado hermeticamente, en una atmosfera inerte durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de algodon hidrofilo, el lecho de filtro se enjuago con acetato de etilo y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice con EtOAc al 80 %:Hexano al 20 %. La retirada del exceso de eluyente por evaporacion rotatoria a presion reducida produjo el producto en forma de una espuma de color blanquecino (100 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 54 %).
Tr de CL-EM 3,87 min, 926 (M + H)
(c) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina- 8-iloxi)pnopoxi)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5(11aH)-ona (11)
Se anadio LiBH4 recien preparado (44 mg, 2,0 mmol, 20 equiv.) a una solucion agitada de la SEM-dilactama (90 mg, 0,1 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 0,5 h, momento en el que el analisiis por CL-EM revelo que la reaccion se habia completado. La mezcla de reaccion se repartio entre agua (50 ml) y cloroformo (100 ml). La fase organica se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio.
El residuo resultante se trato con DCM (5 ml), EtOH (14 ml), H2O (7 ml) y gel de silice (10 g). La mezcla viscosa se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 5 dias. La mezcla se filtro lentamente a traves de un embudo de sinterizacion y el residuo se silice se lavo con CHCb al 90 %: MeOH al 10 % (~250 ml) hasta que la actividad UV desaparecio por completo del eluyente. La fase organica se lavo con H2O (50 ml) y salmuera 60 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vacio para proporcionar el material en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gradiente de CHCb al 100 %: MeOH al 0 % a CHCb al 96 %: MeOH al 4 %) para proporcionar el dimero de PBD (5 mg, rendimiento del 8 %).
Tr de CL-EM 2,30 min, 634 (M + H)
RMN 1H (400 MHZ, CDCb) □ □ 7,80 □ (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s a, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71-6,64 (m, 1H), 4,34-4,03 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s 3H), 3,55-3,37 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 1H), 3,17-3,00 (m, 1H), 2,96-2,80(m, 1H), 1,75 (s 3H).
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(a) (11S,11aS)-2,2,2-tricloroetil 2-(3-aminofenil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(5-((11S,11aS)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-7-metoxi-5-oxo-10-((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,10,11,1 1a-tetrahidro- 1H- pirrolo [2,1-c][1,4] benzodiazepindiazepin-8-iloxi)pentiloxi)-7-metoxi-5-oxo-11,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepina-10(5H)-carboxilato 13
Se anadio acido 3-aminobencenoboronico solido (60,3 mg) a una solucion del bis triflato 12 protegido con Troc (Compuesto 44, documento WO2006/111759) (600 mg, 0,41 mmol), carbonato sodico (65 mg, 0,61 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (0,012 mmol) en tolueno (10,8 ml), etanol (5,4 ml) y agua (5,4 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. El exceso de disolvente se retiro por evaporation rotatoria a presion reducida y el residuo resultante se sometio a cromatografia en columna ultrarrapida (gel de sflice; elusion de gradiente EtOAc/hexano 20/80^30/70^40/60^60/40) para retirar el bis-triflato sin reaccionar. La retirada del exceso de eluyente de las fracciones seleccionadas proporciono el compuesto deseado con un rendimiento del 41 % (230 mg, 0,163 mmol)
Tr de CL-EM 4,28 min, 1411 (M + H); RMN 1H (400 MHZ, CDCh) □ □ 7,44 (s a, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,73 (m, 3H), 6,70 (s a, 1H), 6,62 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 2H), 5,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 10H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,85 (d, J = 1,65 Hz, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,30 (s, 6H), 0,27 (s, 6H).
(b) (11S,11aS)-2,2,2-tricloroetil 2-(3-aminofenil)-11-(terc-butildimetilsililoxi)-8-(5-((11S,11aS)-11-(terc-
butildimetilsililoxi)-2-propenil-7-metoxi-5-oxo-10-((2,2,2-tricloroetoxi)carbonil)-5,10,11,11a-tetrahidro-1H- pirrolo [2,1- c][1,4] benzodiazepindiazepin-8-iloxi)pentiloxi)-7-metoxi-5-oxo-11,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina- 10(5H)-carboxilato 14
Se anadio acido 1-propenil boronico solido (7,1 mg, 0,084 mmol) a una solucion del triflato 13 protegido con Troc (73 mg, 0,052 mmol), carbonato sodico (18 mg, 0,17 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (3 mg) en tolueno (1 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. El exceso de disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida y el residuo resultante se eluyo a traves de un lecho de gel de sflice con acetato de etilo. La retirada del exceso de eluyente de las fracciones seleccionadas proporciono el producto acoplado 14 (40 mg, 0,031 mmol, 59 %).
Tr de CL-EM 4,38 min, (1301, 1305, 1307, 1308, 1310 masas multiples debidas a los isotopos de cloro)
(c) (S)-2-(3-aminofenil)-8-(5-((S)-2-propenil-7-metoxi-5-oxo-5,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8- iloxi)pentiloxi)-7-metoxi-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(11aH)-ona 15
El par cadmio/plomo (100 mg, Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36, publication 32, 5681-5682, 1995) se anadio a una solucion del producto de Suzuki 14 (40 mg, 0,029 mmol) en THF (1 ml) y acetato amonico (1 N, 1 ml) y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1 hora. La reaccion se filtro a traves de algodon hidrofilo para retirar las parficulas y romper la emulsion. La mezcla de reaccion se repartio entre cloroformo y agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporacion rotatoria a presion reducida produjo el producto en bruto que se sometio a cromatografia en columna (gel de sflice, MeOH al 1 ^ 5 %/CHCta). La retirada del exceso de eluyente por evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono el producto de imina 15 deseado (9 mg, 0,013, mmol, 43 %)
Tr de CL-EM 2,80 min, 689 (M + H)
RMN 1H (400 MHZ, CDCh) 5 7,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 6,72 (s a, 1H), 6,60 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,67-5,51 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s 3H),
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3,62-3,44 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 1H), 2,06-1,89(m, 4H), 1,84 (d, J = 6,5 Hz ,3H), 1,76-1,62 (m, 2H). Ejemplo 3
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(a) (S)-2-(3-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(trifluorometilsulfonil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona 16
Se anadio Pd(PPh3)4 solido (20 mg, 17,8 pmol) a una solucion agitada del triflato 8a (2,5 g, 2,24 mmol), acido 3- aminobencenoboronico (291 mg, 2,12 mmol) y Na2CO3 (356 mg, 3,35 mmol) en tolueno (20 ml), EtOH (10 ml) y H2O (10 ml). La solucion se dejo en agitacion en una atmosfera de nitrogeno durante 3 horas a temperatura ambiente, tiempo despues del cual los analisis por TLC (EtOAc) y CL/EM revelaron la formacion de producto mono-acoplado deseado y as^ como la presencia de material de partida sin reaccionar. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida y el residuo resultante se repartio entre H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml), despues de la separacion final de las fases, la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O (50 ml) y salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacio para proporcionar el producto de Suzuki en bruto. El producto de Suzuki en bruto se sometio a cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 30 %/Hexano al 70 % ^ EtOAc al 80 %, Hexano al 20 %). La retirada del exceso de eluyente por evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono el producto deseado (1 g) con un rendimiento del 42 %.
CL-EM, 4,17 minutos, EN+ 1060,19.
(b) (S)-2-(3-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-metil-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a- tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,1-c]
[ 1,4]benzodiazepin-5,11(10H, 11 aH)-diona 17
Una suspension del triflato de 3-anilino, (50 mg, 47,2 pmol), acido metilboronico (8,47 mg, 141 pmol, 3 equiv.), oxido de plata (I) (21,8 mg, 94,3 pmol., 2 equiv.), fosfato potasico tribasico (60 mg, 1,2 equiv., p/p), trifenilarsina (5,78 mg, 18,9 pmol, 0,4 equiv.) y bis(benzonitrilo)dicloro-paladio II (1,81 mg, 4,7 pmol, 0,1 equiv.) se calento a 67 °C en dioxano seco (2 ml), en un tubo cerrado hermeticamente, en una atmosfera inerte durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de algodon hidrofilo, el lecho de filtro se enjuago con acetato de etilo y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice con EtOAc al 80 %:Hexano al 20 %. La retirada del exceso de eluyente por evaporacion rotatoria a presion reducida produjo el producto en forma de una espuma de color blanquecino (18 mg, 19,4 pmol, rendimiento del 41 %). Posteriormente, la reaccion se repitio a una escala mas grande para proporcionar 250 mg del producto de 2-metilo.
CL-EM 3,88 min, 925,86 (M + H)
(c) (S)-2-(3-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina- 8-iloxi)propoxi)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5(11aH)-ona 18
Se anadio LiBH4 recien preparado (20,6 mg, 0,95 mmol, 3,5 equiv.) a una solucion agitada de la SEM-dilactama (250 mg, 0,27 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 1,0 h, momento en el que el analisiis por CL-EM revelo que la reaccion se habia completado. El exceso de LiBH4 se inactivo con acetona (aprox. 1 ml) a 0 °C (bano de hielo). La mezcla de reaccion se repartio entre agua (50 ml) y metanol al 10 % en cloroformo (100 ml). La fase organica se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio.
El residuo resultante se trato con metanol al 10 % en cloroformo (aprox. 50 ml) y gel de silice (20 g). La mezcla viscosa se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 5 dias. La mezcla se filtro lentamente a traves de un embudo de sinterizacion y el residuo se silice se lavo con CHCh al 90 %: MeOH al 10 % (~250 ml) hasta que la actividad UV desaparecio por completo del eluyente. La fase organica se lavo con H2O (50 ml) y salmuera 60 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vacio para proporcionar el material en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (gradiente de CHCh al 100 %: MeOH al 0 % a CHCh al 96 %: MeOH al 4 %) para proporcionar el dimero de PBD 18.
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Parte (i)
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(a) Smtesis alternativa de (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(trifluorometilsulfonil)-5,11-dioxo-10-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-5,1l(1 0h, 11 aH)-diona (9)
Se anadio tetraguis(trifenilfosfina)paladio (0) (208 mg) al triflato (8a) (5 g), acido 4-anilinboronico (0,93 g) y carbonato sodico (0,62 g) en una mezcla de tolueno (60 ml), etanol (30 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con agua y salmuera, y se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtracion, el exceso de disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida. El producto de acoplamiento en bruto se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (gel de silice; gradiente: de hexano al 100 % a acetato de etilo al 100 %). Las fracciones puras se combinaron y la retirada del exceso de eluyente proporciono el producto puro en forma de un solido (2,2 g, rendimiento del 93 %, CL/EM 8,05 min, m/z EN+ 1060).
(b) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(fenil-vinil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsiW)etoxi)metil)- 5,10,11,11a-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-5,11(1 0h, 11 aH)-diona (20)
Una mezcla del triflato 9 (0,5 g), acido trans-2-fenilvinilboronico (0,091 g), trietilamina (0,38 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 ml) en etanol (3 ml), tolueno (6 ml) y agua (1 ml) se irradio con microondas durante 8 minutos a 80 °C en un vial para microondas cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y se seco sobre sulfato de magnesio. El exceso de disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida para proporcionar el producto en bruto que se uso sin purificacion adicional en la siguiente reaccion. Tiempo de retencion 8,13 min, EN+ 1014,13.
(c) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(fenil-vinil)-5-oxo-5,11a-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodia- zepina-8-iloxi)propoxi)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5(11aH)-ona (21)
Una solucion de superhidruro en THF (1 M, 1,2 ml) se anadio mediante una jeringa a una solucion del producto de Suzuki en bruto (0,477 g) en THF (10 ml) a -78 °C (bano de acetona/hielo seco). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a -78 °C durante 20 minutos, tiempo despues del cual, la reaccion se interrumpio con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo y la fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio. La retirada del exceso de disolvente por evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono la SEM-carbinolamina en bruto que se disolvio en diclorometano (3 ml), etanol (6 ml) y agua (1 ml), y se agito con gel de silice durante 2 dias. La mezcla de reaccion se filtro, el exceso de disolvente se evaporo por evaporacion rotatoria a presion reducida y el residuo se sometio a cromatografia en columna ultrarrapida (metanol al 3 % en cloroformo). Las fracciones puras se combinaron y el exceso de eluyente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida para proporcionar el compuesto 21 (0,75 mg, rendimiento del 22 % en 3 etapas). Tiempo de retencion 5,53 min, EN+ 721,99.
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(a) acido (S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)hexanamido)-3-metilbutanamido)propanoico (23)
Una suspension del dipeptido (22) (0,1 g, 0,54 mmol, 1 equiv.) y ester succinimida del acido 6-maleimidohexanoico (0,165 g, 0,54 mmol, 1 equiv.) en DMF anhidra (5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, momento en el que el analisis CLEM indico una conversion del 50 % en un producto nuevo. La mezcla de reaccion se diluyo con DMF anhidra (5 ml) y la reaccion se dejo continuar durante 24 horas mas. El disolvente se evaporo a presion reducida para dar un residuo incoloro. Se anadio eter dietflico (60 ml) y la mezcla se sonico durante 5 min, el eter se decanto y el procedimiento se repitio (x 2). La porcion eterea final se filtro para aislar el producto (23) en forma de un polvo de color blanco que se seco al vado (0,105 g, 52 %). Datos analfticos: TR 2,28 min; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 382 ([M + H]+; 90), EM (EN-) m/z (intensidad relativa) 380 ([M - H])-; 100).
(b) 6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-metoxi-8-(3-(((S)-7-metoxi-5-oxo-2-((E)-stiril)- 5,11a-dihidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-dihidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2- il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (24)
El dfmero de PBD asimetrico (21) (0,019 g, 26 pmol, 1 equiv.) se anadio a una solucion del engarce (23) (0,0121 g, 31,6 pmol, 1,2 equiv.) y EEDQ (0,0098 g, 39,6 pmol, 1,5 equiv.) en una mezcla de DCM anhidro/MeOH (3 ml/0,5 ml) en una atmosfera de argon. La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas, momento en el que el analisis CLEM indico una conversion del 50 % en un producto nuevo. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM anhidro (2 ml) y la reaccion se dejo continuar durante 18 horas mas.
El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida [de 100 % al DCM a DCM al 94 %/MeOH al 6 % en incrementos del 1 %] para dar el producto en forma de un solido de color amarillo (5,2 mg, 18 %). Datos analfticos: TR 3,10 min; EM (EN+) m/z (intensidad relativa) 1085 ([M + H]+; 90).
Ejemplo 5
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(a) (S)-2-(4-aminofenil)-8-(3-(((S)-2-cidopropil-7-metoxi-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a- tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepina-5,11(10H, 11aH)-diona (25)
Una suspension de oxido de plata (I) (0,441 g), fosfato potasico tribasico (1,187 g), trifenilarsina (0,116 g), acido ciclopropilboronico (0,206 g) y el material de partida 9 (0,5 g) en dioxano (15 ml), en una atmosfera de argon, se calento a 71 °C. Una cantidad catalrtica de bis(cloruro benzonitrilo)paladio (II) (0,036 g) se anadio y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas y 10 min a 71 °C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y el lecho de filtro se lavo con acetato de etilo (400 ml). La solucion organica se extrajo con agua (2 x 600 ml) y salmuera (600 ml) y se seco sobre sulfato de magnesio. La retirada del disolvente por evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono el producto en bruto que se purifico por cromatografia gravitatoria sobre gel de silice (unicamente acetato de etilo como eluyente). La retirada del exceso de eluyente por evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono el producto 25 en forma de un solido de color amarillo (145 mg, rendimiento del 32 %). TR CLEM 3,92 min, ES+ 952,06.
(b) (S)-2-(4-aminofenil)-8-(3-(((S)-2-ddopropil-7-metoxi-5-oxo-5,11a-dihidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8- il)oxi)propoxi)-7-metoxi-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5(11aH)-ona (26)
Una solucion de super hidruro (0,361 ml, 1M en THF) se anadio gota a gota durante 5 minutos a una solucion de la SEM dilictama 25 (0,137 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), en una atmosfera de argon a -78 °C. El analisis de CLEM despues de 35 minutos, revelo que la reaccion se habia completado y el exceso de superhidruro se retiro con agua (4 ml) seguido de salmuera (4 ml). La solucion acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano/metanol (9:1, 2 x 16 ml) y la fase organica se seco sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida y el producto en bruto se recogio en una mezcla de etanol, diclorometano y agua (8:3:1, 15 ml) y se trato con gel de silice.
La suspension espesa se dejo en agitacion durante 4 dias. La mezcla se filtro mediante sinterizado, lavando con diclorometano/metanol (9:1, 140 ml) hasta que el producto termino de eluirse. La fase organica se lavo con salmuera (2 x 250 ml) y despues se seco sobre sulfato de magnesio. La evaporacion rotatoria a presion reducida proporciono el producto en bruto que se sometio a cromatografia en columna ultrarrapida (gel de silice; gradiente de metanol del 100 % al 5 %/diclorometano). La retirada del exceso de eluyente proporciono el producto 26 (23 mg, rendimiento del 25 %). Tr de CLEM 2,42. ES+ 659,92
Ejemplo 6
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(S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-(((S)-7-metoxi-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2-((trimetilsilil)etinil)- 5,10,11,11a-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H, 11aH)-diona (27)
Una mezcla de 9 (0,150 g, 0,14 mmol), Cul (0,003 g, 0,014 mmol, 0,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,0162 g, 0,014 mmol, 0,1 equiv.) y PPh3 (0,007 g, 0,028 mmol, 0,2 equiv.) se disolvio en piperidina (9 ml) en presencia de tamices moleculares, en una atmosfera de argon. Se anadio etiniltrimetilsilano (0,06 ml, 0,42 mmol, 3 equiv.) a la mezcla a 70 °C y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante una noche. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria a presion reducida y el solido de color pardo resultante se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (gel de silice, EtOAc al 90 %, hexano al 10 %). El Compuesto 27 se obtuvo en forma de un solido de color naranja (0,043 g, 30 %); Fr 0,69 [EtOAc]; CL-EM (5 min) 4,28 min, ES+ 1008,28.
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(a)
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6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-metoxi-8-(3-(((S)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,11a- dihidro-1H-pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11 a-dihidro-1H-pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin- 2-il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (30)
A una mezcla del acido carboxilico 23 (8 mg, 21 umol) en metanol al 5 %/diclorometano se le anadio EEDQ (6,1 mg, 24,6 umol) y la mezcla se agito durante 15 minutos en una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se anadio a 11 (12 mg, 18,9 umol) y se agito durante 3 horas en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se aspiro directamente sobre una placa Chomatotron radial de 1 mm y se eluyo con un gradiente de metanol del 1 al 4 % en diclorometano. Las fracciones que contenian el producto se concentraron a presion reducida para dar 9,4 mg (50 %) de 30 en forma de un solido de color amarillo: EM (EN-) m/z 997,18 (M+H)+.
(b)
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6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((3-((S)-7-metoxi-8-(3-(((S)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,11a- dihidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-dihidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2- il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (31)
El Compuesto 31 se sintetizo a partir del compuesto 18 usando el mismo procedimiento en la etapa (a) con un rendimiento del 25 %.
Ejemplo 8: Determinacion de la citotoxicidad in vitro del farmaco libre
Las celulas, como se detalla mas adelante, se recogieron y sembraron en placas de 96 pocillos de laterales de color negro a una densidad de 10.000 celulas/pocillo en 150 |jl de medio. Se anadieron diluciones en serie del articulo de ensayo (50 jl) y la incubacion se llevo a cabo durante 92 horas a 37 °C. Tras la adicion del compuesto de ensayo, los cultivos se incubaron hasta 96 horas a 37 °C. Se anadio resazurina (0,25 mM, 50 j, Sigma, St. Louis, MO) en medio y la incubacion prosiguio durante 4 horas. Las placas se leyeron en un lector de microplacas Fusion HT (Packard, Meriden, CT) usando una longitud de onda de excitacion de 525 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm. Los datos de los ensayos se redujeron usando GraphPad Prism version 4 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA). Las concentraciones CI50 comparadas con las celulas control sin tratar se determinaron usando ajustes de una curva de 4 parametros.
Los valores de CI50 (nM) para el compuesto 15 son:
L428 786-O HEL HL-60 MCF-7
CI50 (nm)
<0,00001 <0,00001 <0,00001 <0,00001 0,03
5
10
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20
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30
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40
45
50
55
El mismo procedimiento tambien se uso para determinar la actividad de los compuestos 11 y 18:
CI50 (nM)
Caki-1 786-O TF1a MCF-7
11
0,06 0,1 0,07 0,2
18
0,6 1 0,7 2
Ensayo celular alternativo
Las celulas se sembraron en placas en 150 pl de medio de crecimiento por pocillo en placas de 96 pocillos de fondo transparente con laterales negros (Costar, Corning) y se dejaron reposar durante 1 hora en la campana biologica antes de introducir en el incubador a 37 °C con CO2 al 5 %. Al d^a siguiente se prepararon concentraciones 4X de reservas de farmaco y despues se titularon como diluciones en serie por 10 que producen curvas de dosis de 8 puntos y se anadieron a 50 pl por pocillo por duplicado. Despues, las celulas se incubaron durante 48 horas a 37 °C, CO2 al 5 %. La citotoxicidad fue una medida mediante incubacion con 100 pl de solucion Cell Titer Glo (Promega) durante 1 hora y despues se midio la luminiscencia en un lector de placas Fusion HT (Perkin Elmer). Los datos se procesaron con Excel (Microsoft) y GraphPad (Prism) para producir curvas de respuesta a la dosis y se generaron valores de CI50 y se recogieron los datos.
CI50 (nM)
786-O Caki-1 MCF-7 BxPC-3 HL-60 HEL
11
0,85 0,4 7 3 0,1 0,06
Ejemplo 9: Preparacion de conjugados de dimeros de PDB
Se prepararon conjugados anticuerpo-farmaco como se ha descrito previamente (vease Doronina et al., Nature Biotechnology, 21,778-784 (2003)) o como se describe mas adelante.
Anticuerpos hlgG1 sometidos a ingenieria con cisteinas introducidas: Los anticuerpos CD70 que contienen un residuo de cisteina en la posicion 239 de la cadena pesada (h1 F6d) se redujeron completamente mediante la adicion de 10 equivalentes de TCEP y EDTA 1 mM y ajustando el pH a 7,4 con tampon Tris 1M (pH 9,0). Tras una incubacion de 1 hora a 37 °C, la reaccion se enfrio hasta 22 ° y se anadieron 30 equivalentes de acido dehidroascorbico para reoxidar selectivamente los disulfuros nativos al tiempo que se deja la cisteina 239 en estado reducido. El pH se ajusto hasta 6,5 con tampon Tris 1M (pH 3,7) y se dejo proceder la reaccion durante 1 hora a 22 °C. El pH de la solucion se elevo despues de nuevo hasta 7,4 mediante la adicion de tampon Tris 1M (pH 9,0). 3,5 equivalentes del conector de farmaco PBD en DMSO se introdujeron en un contenedor adecuado para la dilucion con propilenglicol antes de la adicion a la reaccion. Para mantener la solubilidad del conector de farmaco PBD, el propio anticuerpo se diluyo primero con propilenglicol hasta una concentracion final del 33 % (p. ej., si la solucion de anticuerpos estaba en un volumen de reaccion 60 ml, se anadieron 30 ml de propilenglicol). Este mismo volumen de propilenglicol (30 ml en este ejemplo) se anadio despues al conector de farmaco PBD como diluyente. Despues de mezclar, la solucion del conector de farmaco PBD en propilenglicol se anadio a la solucion de anticuerpos para efectuar la conjugation; la concentracion final de propilenglicol es 50 %. La reaccion se dejo proceder durante 30 minutos y despues se inactivo mediante la adicion de 5 equivalentes de N-acetilcisteina. La aDc se purifico despues mediante ultrafiltracion a traves de una membrana de 30 kD. (Observese que la concentracion de propilenglicol usado en la reaccion se puede reducir para cualquier PBD concreto, dado que su unico proposito es mantener la solubilidad del conector del farmaco en el medio acuoso.)
Ejemplo 10: Determinacion de la citotoxicidad in vitro del conjugado
Las celulas, como se detalla mas adelante, se recogieron y sembraron en placas de 96 pocillos de laterales de color negro a una densidad de 10.000 celulas/pocillo en 150 pl de medio. Se anadieron diluciones en serie del articulo de ensayo (50 pl) y la incubacion se llevo a cabo durante 92 horas a 37 °C. Tras la adicion del compuesto de ensayo, los cultivos se incubaron hasta 96 horas a 37 °C. Se anadio resazurina (0,25 mM, 50 pl, St. Louis, MO) en medio y la incubacion continuo durante 4 horas. Las placas se leyeron en un lector de microplacas Fusion HT (Packard, Meriden, CT) usando una longitud de onda de excitation de 525 nm y una longitud de onda de emision de 590 nm. Los datos de los ensayos se redujeron usando GraphPad Prism version 4 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA). Las concentraciones CI50 comparadas con las celulas control sin tratar se determinaron usando ajustes de una curva de 4 parametros. El anticuerpo usado fue el anticuerpo CD70 (1F6 humanizado; vease la solicitud publicada n.° 2009148942) en el que se han introducido residuos de cisteina en la posicion de aminoacidos 239 de la cadena pesada (de acuerdo con el sistema de numeration en la UE) (indicado como h1 F6d).
Los valores de CI50 para las ADC del compuesto 31 son:
ADC
Caki-1 786-O HL60 HEL TF1a
h1F6d-31 (2dr/Ab)
7 36 5371 Minh. max. = 50 % Inh. max. = 40 %
Nota: Inhibicion maxima (Inh. max.) = % de inhibicion a la concentration maxima de 100 % sin tratar.
Ejemplo 11: Determinacion de la citotoxidad in vivo de conjugados seleccionados
5 El estudio siguiente se realizo de acuerdo con el Comite de Atencion y Uso de Animales en un centro completamente acreditado por la Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care. Los anticuerpos usados fueron un anticuerpo en el que se habian introducido residuos de cisteina en la posicion 239 (S239C) en las cadenas pesadas y se conjugaron con el compuesto 31 y un control que no es de union conjugado con el mismo compuesto 31.
10
Los estudios de tratamiento se realizan en un modelo de xenoinjerto antigeno+. Las celulas tumorales se implantaron subcutaneamente en ratones scid. Los ratones se aleatorizaron a grupos de estudio (n= 6). El ADC-compuesto 31 o ADC control se administraron ip de acuerdo con un calendario c4dx4 (como se muestra con los triangulos del eje x). El volumen del tumor como funcion del tiempo se determino usando la formula (L x W2)/2. Se sacrifico a los animales 15 cuando los volumenes tumorales alcanzaron 1.000 mm3.
En referenda a la Figura 1, la ADV del compuesto 31 se administro a 0,1 (□), 0,3 (-:) y 1 (■) mg/kg. Un control que no es de union, conjugado con el compuesto 31 se administro a las mismas dosis (0,1 (A), 0,3 (A ) y 1(A) mg/kg). Las tres dosis del conjugado Ac-compuesto 31 tenian mejor actividad que el conjugado control que no es de union. Los 20 tumores sin tratar se muestran con un *.

Claims (24)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto con la formula I:
    imagen1
    en la que:
    R2 es de la formula II:
    ^q'-%2-x
    II
    en la que A es un grupo arilo C5-7, X se selecciona entre el grupo que consiste en: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2,
    imagen2
    y NHRN, en donde RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C1-4 alquilo y:
    (i) Q1 es un enlace sencillo y Q2 se selecciona entre un enlace sencillo y -Z-(CH2)n-, donde Z se selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NH y es de 1 a 3; o
    (ii) Q1 es -CH=CH- y Q2 es un enlace sencillo;
    R12 se selecciona entre:
    (iia) alquilo C1-5 alifatico saturado;
    (iib) cicloalquilo C3-6 saturado;
    (iic)
    imagen3
    en la que cada uno de R21, R22 y R23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de
    5;
    (iid)
    en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona entre: fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido
    con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo; y
    (iie)
    imagen4
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    imagen5
    en donde R24 se selecciona entre H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, metilo, metoxi, piridilo y tiofenilo;
    R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; R7 se selecciona entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', nitro, Me3Sn y halo;
    donde R y R' se seleccionan independientemente entre alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-20 y grupos arilo C5-20; ya sea:
    (a) R10 es H, y R11 es OH, ORA, donde RA es alquilo C1-4;
    (b) R10 y R11 forman un doble enlace nitrogeno-carbono entre los atomos de nitrogeno y de carbono a los que estan unidos; o
    (c) R10 es H y R11 es SOzM, donde z es 2 o 3 y M es un cation monovalente farmaceuticamente aceptable;
    R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o mas heteroatomos y/o anillos aromaticos;
    Y e Y' se seleccionan entre O, S o NH;
    R6', R7', R9' se seleccionan entre los mismos grupos que R6, R7 y R9 respectivamente, y R10' y R11' son iguales que R10 yR11, en donde, si R11 y R11' son SOzM, M tambien puede representar un cation divalente farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R7 se selecciona entre un grupo alquiloxi C1-4.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo ya sea con la reivindicacion 1 o con la reivindicacion 2, en el que Y es O y R" es alquileno
    C3-7.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R9 es H, y R6 se selecciona entre H y halo Y.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es fenilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X se selecciona entre OH, SH y NH2.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q1 es un enlace sencillo y Q2 es un enlace sencillo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Q2 es -Z-(CH2)n-, Z es O o S y n es 1 o 2.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q1 es -CH=CH-.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R12 se selecciona entre
    (a) metilo, etilo o propilo;
    (b) ciclopropilo;
    (c) un grupo de formula:
    imagen6
    en donde el numero total de atomos de carbono en el grupo R12 no es mayor de 4.
    (d)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen7
    y
    (e) un grupo de formula
    imagen8
    en la que R24 se selecciona entre H y metilo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R10 y R11 forman un doble enlace nitrogeno-carbono.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R6', R7', R9', R10', R11' e Y' son iguales que R6, R7, R9, R10, R11 e Y, respectivamente.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
    imagen9
  14. 14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparacion de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
  16. 16. Un compuesto de formula II:
    imagen10
    en la que:
    R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', R12, Y, Y' y R" son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; ya sea:
    (a) R10 es Troc, y R11 es OTBS; o
    (b) R10 es SEM y R11 es un grupo oxo;
    y R10' y R11' son igual que R10 y R11.
  17. 17. Un conjugado que tiene la formula III:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    L-(LU-D)p (I)
    en la que L es una unidad de ligando que es un anticuerpo, o un fragmento de union a antigeno de un anticuerpo, LU es una unidad de engarce
    imagen11
    donde m es de 0 a 3; -C(=O)-X2-Xi-NH- es un dipeptido; A1 se selecciona entre:
    imagen12
    en la que el asterisco indica el punto de union a NH, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de ligando y n es de 0 a 6;
    imagen13
    en la que el asterisco indica el punto de union a NH, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de ligando y n es de 0 a 6;
    imagen14
    en la que el asterisco indica el punto de union a NH, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de ligando, n es 0 o 1 y es de 0 a 30; o
    imagen15
    en la que el asterisco indica el punto de union a NH, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de ligando, n es 0 o 1, y m es de 0 a 30, p es de 1 a 20; y
    D es una unidad de farmaco de formula I:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen16
    en la que R2, R6, R7, R9, R10, R11, R6', R7', R9', R10', R11', R12, Y, Y" y R" se definen de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, excepto que X se selecciona entre el grupo que consiste en:
    O, S, C(=O), C=, NH(C=O), NHNH, CONHNH,
    imagen17
    y NRn, en donde RN se selecciona entre el grupo que comprende H y alquilo C1-4, y en donde LU se conecta a D a traves del sustituyente X de R2.
  18. 18. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que m es 0.
  19. 19. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 17 o la reivindicacion 18, en el que el dipeptido se selecciona entre:
    - Phe-Lys-;
    - Val-Ala-;
    - Val-Lys-;
    - Ala-Lys-; y
    - Val-Cit.
  20. 20. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 19 en el que el dipeptido se selecciona entre -Phe-Lys-; -Val-Cit- y -Val-Ala-.
  21. 21. El conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 en el que A1 es
    imagen18
    en el que el asterisco indica el punto de union a NH, la linea ondulada indica el punto de union a la unidad de ligando y n es de 0 a 6.
  22. 22. El conjugado de acuerdo con la reivindicacion 21 en el que n es 5.
  23. 23. El uso de un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa o una enfermedad autoinmune.
  24. 24. Un conjugado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22 para uso en un tratamiento de una enfermedad proliferativa o una enfermedad autoinmune.
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