BR112012026410B1 - composto e conjugado de pirrolobenzodiazepinas e usos dos mesmos - Google Patents

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Phillip Wilson Howard
Luke Masterson
Arnaud Tiberghien
Scott Jeffrey
Patrick Burke
Peter Senter
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Seattle Genetics, Inc
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Abstract

PIRROLOBENZODIAZEPINAS. Dímeros de pirrolobenzodiazepina tendo uma ligação dupla C2-C3 e um grupo arila na posição C2 em uma unidade de monômero, e uma ligação dupla C2-C3 e uma ligação conjugada ou ligação tripla na posição C2 ou um grupo alquila na posição C2 na outra unidade de monômero, e conjugados destes compostos.

Description

[001]A presente invengao refere-se as pirrolobenzodiazepinas (PBDs), em particular aos dimeros de pirrolobenzodiazepina tendo uma ligagao dupla C2-C3 e um grupo arila na posigao C2 em uma unidade de monomero, e uma ligagao simples C2-C3 e ainda uma ligagao dupla ou tripla conjugada na posigao C2 ou um grupo alquila na posigao C2 na outra unidade de monomero.
Fundamentos da Invengao
[002]Algumas pirrolobenzodiazepinas (PBDs) tem a capacidade de reconhe- cer e se ligar a sequencias especflicas de DNA; a sequencia preferida e PuGPu. O primeiro antibiotico antitumor de PBD, a antramicina, foi descoberto em 1965 (Leim- gruber, and col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, and col., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793 (1965)). Desde entao, foram descritas diversas PBDs de ocorrencia natural, e mais de 10 rotas sinteticas foram desenvolvidas para uma variedade de analogos (Thurston, and col., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994)). Os membros da famflia incluem a abeimicina (Hochlowski, and col., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), a quicamicina (Konishi, and col., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), o DC-81 (Patente Japonesa 58-180 487; Thurston, and col., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, and col., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), a mazetramicina (Kumino- to, and col., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), as neotramicinas A e B (Takeuchi, and col., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), a porotramicina (Tsunakawa, and col., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), a protracarcina (Shimizu, e col, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley e Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), a sibanom- icina (DC-102) (Hara, and col., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, and col., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), a sibiromicina (Leber, and col., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) e a tomamicina (Arima, and col., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)). As PBDs sao da estrutura geral:
Figure img0001
[003]Elas diferem no numero, tipo e posigao dos substituintes, tanto em seus aneis A aromaticos quanto nos aneis C de pirrolo, e no grau de saturagao do anel C. No anel B ha uma imina (N=C), ou uma carbinolamina (NH-CH(OH)), ou um eter carbinolamina metflico (NH-CH(OMe)) na posigao N10-C11, que e o centro eletroff- lico responsavel por alquilar o DNA. Todos os produtos naturais conhecidos tem uma configuragao (S) na posigao C11a quiral, o que os prove com uma rotagao da esquerda para a direita quando visto a partir do anel C para o anel A. Isto da a eles o formato tridimensional apropriado para a isohelicidade com o sulco secundario do DNA de forma B, resultando em um encaixe pequeno no local de ligagao (Kohn, Em Antibiotics III. Springer-Verlag, Nova York, pags. 3-11 (1975); Hurley e Needham- VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). A sua capacidade de formar um aduto no sulco secundario os capacita de interferir com o processamento do DNA, por esta razao o seu uso como agentes antitumor.
[004]Foi anteriormente divulgado que a atividade biologica destas moleculas pode ser potencializada unindo duas unidades de PBD juntas atraves de suas funci- onalidades hidroxila em C8/C' por meio de um ligador de alquileno flexivel (Bose, D.S., and col., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E.,e col., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996)). Acredita-se que os dimeros de PBD formem lesoes no DNA seletivas para a sequencia, tais como a reticulagao entre fitas 5’-Pu- GATC-Py-3’ palindromica (Smellie, M., and col., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., and col., Biochemistry, 44, 4135-4147), a qual acredita-se ser principal- mente responsavel por sua atividade biologica. Um exemplo de um dimero de PBD, o SG2000 (SJG-136):
Figure img0002
recentemente completou os ensaios clhicos de Fase I na area de oncologia e esta prestes a entrar na Fase II (Gregson, S., and col., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., and col., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., and col., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004)).
[005]Mais recentemente, os presentes inventores anteriormente divulgaram no WO 2005/085251, os compostos de PBD dimericos tendo substituintes de arila em C2, tais como o SG2202 (ZC-207):
Figure img0003
e no WO2006/111759, bissulfitos de tais compostos de PBD, por exemplo, o SG2285 (ZC-423):
Figure img0004
[006]Estes compostos mostraram ser agentes citotoxicos altamente uteis (Howard, P.W., and col., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10,1016/j.bmcl.2009,09,012).
[007]Devido a maneira na qual estes compostos altamente potentes atuam na reticulagao do DNA, estas moleculas tem sido preparadas simetricamente. Isto propicia uma shtese direta, por construgao das porgoes de PBD simultaneamente tendo ja formado a ligagao do dimero, ou por reagao das porgoes de PBD ja constru- ^das com o grupo de ligagao de dimero.
[008]O Pedido Internacional Co-pendente PCT/GB2009/002498, depositado em 16 de Outubro de 2009 divulga um composto de PBD dimerico assimetrico contendo grupos arila na posigao C2 de cada monomero, onde um destes grupos con- tem um substituto projetado para proporcionar uma ancora para a ligagao do com- posto a uma outra porgao.
Divulgagao da Invengao
[009]Os presentes inventores desenvolveram compostos de PBD dimericos assimetricos adicionais contendo um grupo arila na posigao C2 de um monomero, o referido grupo arila contendo um substituto projetado para proporcionar uma ancora para a ligagao do composto a outra porgao, e tambem uma ligagao insaturada con- jugada a ligagao dupla C2-C3 ou um grupo alquila na outra unidade de monomero.
[0010]A presente invenção compreende um composto com a fórmula I:
Figure img0005
onde: R2 e da formula II:
Figure img0006
onde A e um grupo arila de C5-7, X e selecionado a partir do grupo que com- preende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2,
Figure img0007
Figure img0008
, NHRN, onde RN é selecionado a partir do grupo que compreende H e alquila de C1-4, e (OC2H4)mOCH3, e: (i) Q1 é uma ligação simples, e Q2 é selecionado a partir de uma ligação simples e -Z-(CH2)n-, onde Z é selecionado a partir de uma ligação simples, O, S e NH e n é de 1 a 3; ou (ii) Q1 é -CH=CH-, e Q2 é uma ligação simples; R12 é selecionado a partir de : (iia) alquila de C1-5 saturada alifatica; (iiib) cicloalquila de C3-6 saturada; (iic)
Figure img0009
, em que cada um de R21, R22 e R23 é independentemente selecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3, alquinila de C2-3 e ciclopropila, em que o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais que 5; (iid)
Figure img0010
em que um de R25a e R25b e H e o outro e selecionado a partir de: fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; e (iie)
Figure img0011
em que R24 é selecionado a partir de: H; alquila de C1-3 sa turada; alquenila de C2-3; alquinila de C2-3; ciclopropila; fenila, cuja fenila e opcional- mente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; R6 e R9 sao independentemente selecionados a partir de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' sao independentemente selecionados a partir de grupos alquila de C1-12 opcionalmente substituida, heterociclila de C3-20 e arila de C5-20; R7 e selecionado a partir de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR’, nitro, Me3Sn e halo; ou: (a) R10 e H, e R11 e OH, ORA, onde RA e alquila de C1-4; (b) R10 e R11 formam uma ligagao dupla nitrogenio-carbono entre os atomos de nitrogenio e carbono aos quais eles estao ligados; ou (c) R10 e H e R11 e SOzM, onde z e 2 ou 3 e M e um cation monovalente far- maceuticamente aceitavel; R" e um grupo alquileno de C3-12, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroatomos, por exemplo, O, S, NRN2 (onde RN2 e H ou alquila de C1-4), e/ou aneis aromaticos, por exemplo, benzeno ou piridina; Y e Y' sao selecionados a partir de O, S, ou NH; R6', R7', R9'sao selecionados a partir dos mesmos grupos que R6, R7 e R9, respectivamente, e R10' e R11' sao os mesmos que R10 e R11, onde se R11 e R11' fo- rem SOzM, M pode representar um cation divalente farmaceuticamente aceitavel.
[0011]Um segundo aspecto da presente invengao proporciona o uso de um composto do primeiro aspecto da invengao na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doenga proliferativa. O segundo aspecto tambem proporciona um composto do primeiro aspecto da invengao para uso no tratamento de uma do- enga proliferativa.
[0012]Alguem de habilidade comum na tecnica esta prontamente apto a de- terminar se um conjugado candidato trata ou nao uma condigao proliferativa para qualquer tipo particular de celula. Por exemplo, os ensaios que podem ser conveni- entemente usados para avaliar a atividade oferecida por um composto particular sao descritos nos exemplos abaixo.
[0013]Um terceiro aspecto da presente invengao compreende um composto de formula II:
Figure img0012
onde: R2 e da formula II:
Figure img0013
onde A e um grupo arila de C5-7, X e selecionado a partir do grupo que com-  preende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2, - ,
Figure img0014
Figure img0015
, , NHRN, onde RN e selecionado a partir do grupo que compreende H e alquila de C1-4, e: (i) Q1 e uma ligagao simples, e Q2 e selecionado a partir de uma ligagao simples e -Z-(CH2)n-, onde Z e selecionado a partir de uma ligagao simples, O, S e NH e n e de 1 a 3; ou (ii) Q1 e -CH=CH-, e Q2 e uma ligagao simples; R12 e selecionado a partir de : (iia) alquila de C1-5 saturada alifatica; (iiib) cicloalquila de C3-6 saturada; (iic)
Figure img0016
, em que cada um de R21, R22 e R23 e independentemente se- lecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3, alquinila de C2-3 e ciclopropila, em que o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais que 5; (iid)
Figure img0017
em que um de R25a e R25b é H e o outro é selecionado a partir de: fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; e (iie)
Figure img0018
, em que R24 e selecionado a partir de: H; alquila de C1-3 sa- turada; alquenila de C2-3; alquinila de C2-3; ciclopropila; fenila, cuja fenila e opcional- mente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; R6 e R9 sao independentemente selecionados a partir de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, nitro, Me3Sn e halo; onde R e R' sao independentemente selecionados a partir de grupos alquila de C1-12 opcionalmente substituida, heterociclila de C3-20 e arila de C5-20; R7 e selecionado a partir de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR’, nitro, Me3Sn e halo; ou: (a) R10 e um grupo protetor de nitrogenio de carbamato, e R11 e O-ProtO, onde ProtO e um grupo protetor de oxigenio; (b) R10 e um grupo protetor de nitrogenio hemiaminal e R11 e um grupo oxo; R e um grupo alquileno de C3-12, cuja cadeia pode ser interrompida por um ou mais heteroatomos, por exemplo, O, S, NRN2 (onde RN2 e H ou alquila de C1-4), e/ou aneis aromaticos, por exemplo, benzeno ou piridina; Y e Y' sao selecionados a partir de O, S, ou NH; R6', R7', R9' sao selecionados a partir dos mesmos grupos que R6, R7 e R9, respectivamente, e R10' e R11' sao os mesmos que R10 e R11.
[0014]Um quarto aspecto da presente invengao compreende um metodo de preparar um composto de formula I a partir de um composto de formula II por des- protegao da ligagao de imina.
[0015]Os compostos de PBD dimericos assimetricos da presente invengao sao preparados por estrategias diferentes daquelas anteriormente empregadas na preparagao de compostos de PBD dimericos simetricos. Em particular, os presentes inventores desenvolveram um metodo que envolve adicionar cada substituto de C2 a um nucleo de dimero de PBD simetrico em etapas separadas do metodo. Desse modo, um quinto aspecto da presente invengao proporciona um metodo de preparar um composto do primeiro ou do terceiro aspecto da invengao, compreendendo pelo menos uma das etapas do metodo especificadas abaixo.
[0016]Em um sexto aspecto, a presente invengao refere-se a Conjugados compreendendo dimeros de PBDs ligados a um agente de direcionamento, em que a PBD e um dimero de formula I (acima).
[0017]Em algumas modalidades, os Conjugados tem a seguinte formula III: L - (LU-D)p(III) em que L e uma unidade de Ligando (i.e., um agente de direcionamento), LU e uma unidade de Ligante e D e uma unidade de Farmaco compreendendo um dn mero de PBD. O subscrito p e um numero inteiro a partir de 1 a 20. Consequente- mente, os Conjugados compreendem a unidade de Ligando covalentemente ligada a pelo menos uma unidade de Farmaco por uma unidade de Ligante. A unidade de Ligando, descrita mais completamente abaixo, e um agente de direcionamento que se liga a uma porgao alvo. A unidade de Ligando pode, por exemplo, especificamen- te se ligar a um componente celular (um Agente de Ligagao Celular) ou a outras mo- leculas alvo de interesse. Consequentemente, a presente invengao tambem fornece metodos para o tratamento de, por exemplo, varios canceres e doenga autoimune. Estes metodos compreendem o uso dos os Conjugados em que a unidade de Li- gando e um agente de direcionamento que especificamente se liga a uma molecula alvo. A unidade de Ligando pode ser, por exemplo, uma protema, polipepUdeo ou peptfdeo, tal como um anticorpo, um fragmento de ligagao a anUgeno de um anticor- po, ou outro agente de ligagao, tal como uma protema de fusao Fc.
[0018]O dimero de PBD D e de formula I, exceto que X e selecionado a par- tir do grupo compreendendo: O, S, C(=O), C=, NH(C=O), NHNH, CONHNH,
Figure img0019
NRN, em que RN e selecionado a partir do grupo compreen- dendo H e alquila de C1-4.
Breve Descrigao da Figura
[0019]A Figura 1 mostra o efeito de um a conjugado da invengao em um tumor.
Definigoes Cations farmaceuticamente aceitaveis
[0020]Exemplos de cations monovalentes e divalentes farmaceuticamente aceitaveis sao discutidos em Berge, and col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), que e incorporado neste documento por referenda.
[0021]O cation farmaceuticamente aceitavel pode ser inorganico ou organi- co.
[0022]Exemplos de cations inorganicos monovalentes farmaceuticamente aceitaveis incluem, porem nao estao imitados a, tons de metais alcalinos, tais como Na+e K+. Exemplos de cations inorganicos divalentes farmaceuticamente aceitaveis incluem, porem nao estao limitados a, cations alcalinos terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+. Exemplos de cations organicos farmaceuticamente aceitaveis incluem, porem nao estao limitados a, fon amonio (i.e., NH4+) e tons amonio substituidos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns tons amonio substituidos adequados sao aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trieti- lamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzila- mina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoacidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um fon amonio quaternario comum e N(CH3)4+.
Substitutos
[0023]A expressao "opcionalmente substituido", como usada neste documento, se refere a um grupo principal que pode ser nao substituido ou que pode ser substituido.
[0024]Salvo indicagao em contrario, o termo "substituido", como usado neste documento, se refere a um grupo principal que contem um ou mais substitutos. O termo "substituto" e usado neste documento no sentido convencional e refere-se a uma porgao quimica que esta covalentemente ligada a, ou se apropriado, fundida a, um grupo principal. Conhece-se bem uma ampla variedade de substitutos, e os me- todos para a sua formagao e introdugao em uma variedade de grupos principais sao tambem bastante conhecidos.
Exemplos dos substitutos sao descritos em mais detalhes abaixo.
[0025]Alquila de C1-12: O termo "alquila de C1-12", como usado neste docu- mento, se refere a uma porgao monovalente obtida por remogao de um atomo de hidrogenio de um atomo de carbono de um composto de hidrocarboneto tendo de 1 a 12 atomos de carbono, que pode ser alifatica ou alic^lica, e que pode ser saturada ou insaturada (por exemplo, parcialmente insaturada, totalmente insaturada). Assim, o termo "alquila" inclui as subclasses alquenila, alquinila, cicloalquila, etc., discutidas abaixo.
[0026]Exemplos de grupos alquila saturados incluem, porem nao estao limi- tados a, metila (C1), etila (C2), propila (C3), butila (C4), pentila (C5), hexila (C6) e heptila (C7).
[0027]Exemplos de grupos alquila lineares saturados incluem, porem nao es- tao limitados a, metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), n-butila (C4), n-pentila (amila) (C5), n-hexila (C6) e n-heptila (C7).
[0028]Exemplos de grupos alquila ramificados saturados incluem iso-propila (C3), iso-butila (C4), sec-butila (C4), terc-butila (C4), iso-pentila (C5), e neo-pentila (C5).
[0029]Alquenila de C2-12: O termo "alquenila de C2-12", conforme usado neste documento, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligagoes duplas carbono-carbono.
[0030]Exemplos de grupos alquenila insaturados incluem, porem nao estao limitados a, etenila (vinila, -CH=CH2), 1-propenila (-CH=CH-CH3), 2-propenila (alila, -CH-CH=CH2), isopropenila (1-metilvinila, -C(CH3)=CH2), butenila (C4), pentenila (C5), e hexenila (C6).
[0031]Alquinila de C2-12: O termo "alquinila de C2-12", conforme usado neste documento, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligagoes triplas carbono-carbono.
[0032]Exemplos de grupos alquinila insaturados incluem, porem nao estao limitados a, etinila (-C=CH) e 2-propinila (propargila, -CH2-C=CH).
[0033]Cicloalquila de C3-12: O termo "cicloalquila de C3-12", conforme usa- do neste documento, se refere a um grupo alquila que e tambem um grupo ciclila; ou seja, uma porgao monovalente obtida por remogao de um atomo de hidrogenio de um atomo do anel alicfcico de um composto de hidrocarboneto cfclico (carbocfclico), porgao esta que tem de 3 a 7 atomos de carbono, incluindo de 3 a 7 atomos no anel.
[0034]Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porem nao estao limitados a, aqueles derivados de: compostos de hidrocarbonetos monociclicos saturados: ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), cicloexano (C6), ciclo- eptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7) e metilcicloe- xano (C7); compostos de hidrocarbonetos monociclicos insaturados: ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), cicloexeno (C6), metil- ciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7) e metilcicloexeno (C7); e compostos de hidrocarbonetos politicos saturados: norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7).
[0035]Heterociclila de C3-20: O termo "heterociclila de C3-20", conforme usado neste documento, se refere a uma porgao monovalente obtida por remogao de um atomo de hidrogenio de um atomo do anel de um composto heterociclico, porgao esta que tem de 3 a 20 atomos no anel, dos quais 1 a 10 sao heteroatomos do anel. De preferencia, cada anel tem de 3 a 7 atomos no anel, dos quais de 1 a 4 sao hete- roatomos do anel.
[0036]Neste contexto, os sufixos (por exemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) signifi- cam o numero de atomos no anel, ou a faixa de numero de atomos no anel, quer sejam atomos de carbono, quer sejam heteroatomos. Por exemplo, o termo "hetero- ciclila de C5-6", conforme usado neste documento, se refere a um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 atomos no anel.
[0037]Exemplos de grupos heterociclila monocfclicos incluem, porem nao estao limitados a, aqueles derivados de: N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetraidropirrol) (C5), pirrolina (por exemplo, 3-pirrolina, 2,5-diidropirrol) (C5), 2H-pirrol ou 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), diidropiridina (C6), tetraidropiridina (C6), azepina (C7); O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetraidrofurano) (C5), oxol (diidrofu- rano) (C5), oxano (tetraidropirano) (C6), diidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7); S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetraidrotiofeno) (C5), tiano (tetraidroti- opirano) (C6), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), e dioxepano (C7); O3: trioxano (C6); N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazo- lina (diidropirazol) (C5), piperazina (C6); N1O1: tetraidrooxazol (C5), diidrooxazol (C5), tetraidroisoxazol (C5), diidroiso- xazol (C5), morfolina (C6), tetraidrooxazina (C6), diidrooxazina (C6), oxazina (C6); N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6); N2O1: oxadiazina (C6); O1S1: oxatiol (C5) e oxatiano (tioxano) (C6); e, N1O1S1: oxatiazina (C6).
[0038]Exemplos de grupos heterociclila monocfclicos substituidos incluem aqueles derivados de sacarideos, na forma c^lica, por exemplo, furanoses (C5), tais como arabinofuranose, lixofuranose, ribofuranose, e xilofuranose, e piranoses (C6), tais como alopiranose, altropiranose, glicopiranose, manopiranose, gulopiranose, idopiranose, galactopiranose, e talopiranose.
[0039]Arila de C5-20: O termo "arila de C5-20", conforme usado neste docu- mento, se refere a uma porgao monovalente obtida por remogao de um atomo de hidrogenio de um atomo do anel aromatico de um composto aromatico, porgao esta que tem de 3 a 20 atomos no anel. De preferencia, cada anel tem de 5 a 7 atomos no anel.
[0040]Neste contexto, os sufixos (por exemplo, C3-20, C5-7, C5-6, etc.) sig- nificam o numero de atomos no anel, ou a faixa de numero de atomos no anel, quer sejam atomos de carbono, quer sejam heteroatomos. Por exemplo, o termo "arila de C5-6", conforme usado neste documento, se refere a um grupo arila tendo 5 ou 6 atomos no anel.
[0041]Os atomos do anel podem ser todos atomos de carbono, como nos "grupos carboarila".
[0042]Exemplos de grupos carboarila incluem, porem nao estao limitados a, aqueles derivados de benzeno (i.e., fenila) (C6), naftaleno (C10), azuleno (C10), an- traceno (C14), fenantreno (C14), naftaceno (C18), e pireno (C16).
[0043]Exemplos de grupos arila que compreendem aneis fundidos, pelo me- nos um dos quais e um anel aromatico, incluem, porem nao estao limitados a, gru- pos derivados de indano (por exemplo, 2,3-diidro-1H-indeno) (C9), indeno (C9), isoindeno (C9), tetralina (1,2,3,4-tetraidronaftaleno (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C13), fenaleno (C13), acefenantreno (C15), e aceantreno (C16).
[0044]Alternativamente, os atomos do anel podem incluir um ou mais hete- roatomos, como nos "grupos heteroarila". Exemplos de grupos heteroarila monocfcli- cos incluem, porem nao estao limitados a, aqueles derivados de: N1: pirrol (azol) (C5), piridina (azina) (C6); O1: furano (oxol) (C5); S1: tiofeno (tiol) (C5); N1O1: oxazol (C5), isoxazol (C5), isoxazina (C6); N2O1: oxadiazol (furazano) (C5); N3O1: oxatriazol (C5); N1S1: tiazol (C5), isotiazol (C5); N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pirazol (1,2-diazol) (C5), piridazina (1,2-diazina) (C6), pirimidina (1,3-diazina) (C6) (por exemplo, citosina, timina, uracil), pirazina (1,4-diazina) (C6); N3: triazol (C5), triazina (C6); e, N4: tetrazol (C5).
[0045]Exemplos de heteroarila que compreendem aneis fundidos incluem, porem nao estao limitados a: C9 (com 2 aneis fundidos) derivados de benzofurano (O1), isobenzofurano (O1), indol (N1), isoindol (N1), indolizina (N1), indolina (N1), isoindolina (N1), purina (N4) (por exemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoxazol (N1O1), benzisoxazol (N1O1), benzodioxol (O2), benzofurazano (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofurano (S1), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S); C10 (com 2 aneis fundidos) derivados de cromeno (O1), isocromeno (O1), cromano (O1), isocromano (O1), benzodioxano (O2), quinolina (N1), isoquinolina (N1), quinolizina (N1), benzoxazina (N1O1), benzodiazina (N2), piridopiridina (N2), quinoxa- lina (N2), quinazolina (N2), cinolina (N2), ftalazina (N2), naftiridina (N2), pteridina (N4); C11 (com 2 aneis fundidos) derivados de benzodiazepina (N2); C13 (com 3 aneis fundidos) derivados de carbazol (N1), dibenzofurano (O1), dibenzotiofeno (S1), carbolina (N2), perimidina (N2), piridoindol (N2); e, C14 (com 3 aneis fundidos) derivados de acridina (N1), xanteno (O1), tioxan- teno (S1), oxantreno (O2), fenoxatiina (O1S1), fenazina (N2), fenoxazina (N1O1), feno- tiazina (N1S1), tiantreno (S2), fenantridina (N1), fenantrolina (N2), fenazina (N2).
[0046]Os grupos acima mencionados, quer sozinhos, quer parte de um outro substituto, podem, eles proprios, opcionalmente ser substituidos com um ou mais grupos selecionados a partir deles mesmos e dos substitutos adicionais listados abaixo.
[0047]Halo: -F, -Cl, -Br, e -I.
[0048]Hidroxi: -OH.
[0049]Eter: -OR, em que R e um substituto de eter, por exemplo, um grupo alquila de C1-7 (tambem referido como um grupo alcoxi de C1-7, discutido abaixo), um grupo heterociclila de C3-20 (tambem referido como um grupo heterocicliloxi de C3-20), ou um grupo arila de C5-20 (tambem referido como um grupo ariloxi de C520), preferivelmente um grupo alquila de C1-7.
[0050]Alcoxi: -OR, em que R e um grupo alquila, por exemplo, um grupo al- quila de C1-7. Exemplos de grupos alcoxi de C1-7 incluem, porem nao estao limita- dos a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi), e -O(tBu) (terc-butoxi).
[0051]Acetal: -CH(OR1)(OR2), em que R1 e R2 sao independentemente substitutos de acetal, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7, ou, no caso de um grupo acetal "cfclico", R1 e R2, considerados juntos com os dois atomos de oxigenio aos quais eles estao unidos, e os atomos de carbono aos quais eles estao unidos, formam um anel heterocfclico tendo de 4 a 8 atomos no anel. Exemplos de grupos acetal incluem, porem nao estao limitados a, -CH(OMe)2, - CH(OEt)2, e -CH(OMe)(OEt).
[0052]Hemiacetal: -CH(OH)(OR1), em que R1 e um substituto de hemiacetal, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos hemiacetal incluem, porem nao estao limitados a, -CH(OH)(OMe) e -CH(OH)(OEt).
[0053]Cetal: -CR(OR1)(OR2), em que R1 e R2 sao como definidos para os acetais, e R e um substituto de cetal que nao o hidrogenio, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, prefe- rivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos cetal incluem, porem nao estao limitados a, -C(Me)(OMe)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2, - C(Et)(OEt)2, e -C(Et)(OMe)(OEt).
[0054]Hemicetal: -CR(OH)(OR1), em que R1 e como definido para os hemi- acetais, e R e um substituto de hemicetal que nao o hidrogenio, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, pre- ferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos hemicetal incluem, po- rem nao estao limitados a, -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), e -C(Et)(OH)(OEt). Oxo (ceto, -ona): =O. Tiona (tiocetona): =S.
[0055]Imino (imina): =NR, em que R e um substituto de imino, por exemplo, hidrogenio, grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente hidrogenio ou um grupo alquila de C1-7. Exemplos de gru- pos ester incluem, porem nao estao limitados a, =NH, =NMe, =NEt, e =NPh.
[0056]Formila (carbalde^do, carboxalde^do): -C(=O)H.
[0057]Acila (ceto): -C(=O)R, em que R e um substituto de acila, por exemplo, um grupo alquila de C1-7 (tambem referido como alquilacila de C1-7 ou alcanofla de C1-7), um grupo heterociclila de C3-20 (tambem referido como heterociclilacila de C3-20), ou um grupo arila de C5-20 (tambem referido como arilacila de C5-20), pre- ferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos acila incluem, porem nao estao limitados a, -C(=O)CH3 (acetila), -C(=O)CH2CH3 (propionila), -C(=O)C(CH3)3 (t-butirila), e -C(=O)Ph (benzoila, fenona).
[0058]Carboxi (acido carboxilico): -C(=O)OH.
[0059]Tiocarboxi (acido tiocarboxflico): -C(=S)SH.
[0060]Tiolocarboxi (acido tiolocarboxflico): -C(=O)SH.
[0061]Tionocarboxi (acido tionocarboxflico): -C(=S)OH.
[0062]Acido imidico: -C(=NH)OH.
[0063]Acido hidroxamico: -C(=NOH)OH.
[0064]Ester (carboxilato, ester do acido carboxflico, oxicarbonila); -C(=O)OR, em que R e um substituto de ester, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um gru- po heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo al- quila de C1-7. Exemplos de grupos ester incluem, porem nao estao limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, e -C(=O)OPh.
[0065]Aciloxi (ester invertido): -OC(=O)R, em que R e um substituto de acilo- xi, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos aciloxi incluem, porem nao estao limitados a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, e -OC(=O)CH2Ph.
[0066]Oxicarboiloxi: -OC(=O)OR, em que R e um substituto de ester, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos ester incluem, porem nao estao limitados a, -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3, e -OC(=O)OPh.
[0067]Amino: -NR1R2, em que R1 e R2 sao independentemente substitutos de amino, por exemplo, hidrogenio, um grupo alquila de C1-7 (tambem referido como alquilamino de C1-7 ou di-alquilamino de C1-7), um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila de C1-7, ou, no caso de um grupo amino "cfclico", R1 e R2, considerados juntos com o atomo de nitrogenio ao qual eles estao unidos, formam um anel heterocfclico tendo de 4 a 8 atomos no anel. Os grupos amino podem ser primarios (-NH2), secundarios (- NHR1), ou terciarios (-NHR1R2), e na forma cationica, podem ser quaternarios (- +NR1R2R3). Exemplos de grupos amino incluem, porem nao estao limitados a, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, e -NHPh. Exemplos de gru- pos amino calicos incluem, porem nao estao limitados a, aziridino, azetidino, pirroli- dino, piperidino, piperazino, morfolino, e tiomorfolino.
[0068]Amido (carbamofla, carbamila, aminocarbonila, carboxamida); - C(=O)NR1R2, em que R1 e R2 sao independentemente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, porem nao es- tao limitados a, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, e -C(=O)N(CH2CH3)2, bem como grupos amido nos quais R1 e R2, juntos com o atomo de nitrogenio ao qual eles estao unidos, formam uma estrutura heterocfclica, como em, por exemplo, piperidinocarbonila, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarboni- la, e piperazinocarbonila.
[0069]Tioamido (tiocarbamila): -C(=S)NR1R2, em que R1 e R2 sao indepen- dentemente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino. Exemplos de grupos amido incluem, porem nao estao limitados a, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, e -C(=S)NHCH2CH3.
[0070]Acilamido (acilamino): -NR1C(=O)R2, em que R1 e um substituto de amida, por exemplo, hidrogenio, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente hidrogenio ou um grupo alquila de C1-7, e R2 e um substituto de acila, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente hidrogenio ou um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos acilamida incluem, porem nao estao limitados a, -NHC(=O)CH3 , -NHC(=O)CH2CH3, e -NHC(=O)Ph. R1 e R2 po- dem, juntos, formar uma estrutura c^lica, como em, por exemplo, succinimidila, ma- leimidila, e ftalimidila:
Figure img0020
[0071]Aminocarboniloxi: -OC(=O)NR1R2, em que R1 e R2 sao independente- mente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino. Exemplos de grupos aminocarboniloxi incluem, porem nao estao limitados a, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, e -OC(=O)NEt2.
[0072]Ure^do: : -N(R1)CONR2R3, em que R2 e R3 sao independentemente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino, e R1 e um substituto de ure^do, por exemplo, hidrogenio, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente hidrogenio ou um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos ure^do incluem, porem nao estao limitados a, - NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, - NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, e -NMeCONEt2.
[0073]Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.
[0074]Tetrazolila: um anel aromatico de cinco elementos tendo quatro atomos de nitrogenio e um atomo de carbono,
Figure img0021
[0075]Imino: =NR, em que R e um substituto de imino, por exemplo, hidro- genio, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos imino in- cluem, porem nao estao limitados a, =NH, =NMe, e =NEt.
[0076]Amidina (amidino): -C(=NR)NR2, em que cada R e um substituto de amidina, por exemplo, hidrogenio, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente H ou um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos amidina incluem, porem nao estao limitados a, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2, e -C(=NMe)NMe2.
[0077]Nitro: -NO2.
[0078]Nitroso: -NO.
[0079]Azido: -N3.
[0080]Ciano (nitrila, carbonitrila): -CN.
[0081]Isociano: -NC.
[0082]Cianato: -OCN.
[0083]Isocianato: -NCO.
[0084]Tiociano (tiocianato): -SCN.
[0085]Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
[0086]Sulfidrila (tiol, mercapto): -SH.
[0087]Tioeter (sulfeto): -SR, em que R e um substituto de tioeter, por exemplo, um grupo alquila de C1-7 (tambem referido como um grupo alquiltio de C1-7), um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos alquiltio de C1-7 incluem, porem nao estao limitados a, -SCH3 e -SCH2CH3.
[0088]Dissulfeto: -SS-R, em que R e um substituto de dissulfeto, por exem- plo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7 (tambem referido neste documento como dissulfeto de alquila de C1-7). Exemplos de grupos dissulfeto de alquila de C17 incluem, porem nao estao limitados a, -SSCH3 e -SSCH2CH3.
[0089]Sulfina (sulfinila, sulfoxido): -S(=O)R, em que R e um substituto de sulfina, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfina incluem, porem nao estao limitados a, -S(=O)CH3 e -S(=O)CH2CH3.
[0090]Sulfona (sulfonila): -S(=O)2R, em que R e um substituto de sulfona, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um gru- po arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. incluindo, por exemplo, um grupo alquila de C1-7 fluorado ou perfluorado. Exemplos de grupos sulfona in- cluem, porem nao estao limitados a, -S(=O)2CH3 (metanossulfonila, mesila), -S(=O)2CF3 (triflila), -S(=O)2CH2CH3 (esila), -S(=O)2C4F9 (nonaflila), -S(=O)2CH2CF3 (tresila), -S(=O)2CH2CH2NH2 (taurila), -S(=O)2Ph (fenilsulfonila, besila), 4-metilfenilsulfonila (tosila), 4-clorofenilsulfonila (closila), 4-bromofenilsulfonila (brosila),
[0091]4-nitrofenila (nosila), 2-naftalenossulfonato (nafsila), e sulfonato de 5-dimetilamino-naftalen-1-ila (dansila).
[0092]Acido sulfinico (sulfino): -S(=O)OH, -SO2H.
[0093]Acido sulfonico (sulfo): -S(=O)2OH, -SO3H.
[0094]Sulfinato (ester do acido sulfmico): -S(=O)OR; onde R e um substituto de sulfinato, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C320, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfinato incluem, porem nao estao limitados a, -S(=O)OCH3 (metoxissul- finila; sulfinato de metila) e -S(=O)OCH2CH3 (etoxissulfinila; sulfinato de etila).
[0095]Sulfonato (ester do acido sulfonico): -S(=O)2OR, em que R e um subs- tituto de sulfonato, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfonato incluem, porem nao estao limitados a, -S(=O)2OCH3 (metoxissulfonila; sulfonato de metila) e -S(=O)2OCH2CH3 (etoxissulfonila; sulfonato de etila).
[0096]Sulfiniloxi: -OS(=O)R, em que R e um substituto de sulfiniloxi, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfi- niloxi incluem, porem nao estao limitados a, -OS(=O)CH3 e -OS(=O)CH2CH3.
[0097]Sulfoniloxi: -OS(=O)2R, em que R e um substituto de sulfoniloxi, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sul- foniloxi incluem, porem nao estao limitados a, -OS(=O)2CH3 (mesilato) e -OS(=O)2CH2CH3 (esilato).
[0098]Sulfato: -OS(=O)2OR; onde R e um substituto de sulfato, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C520, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfato incluem, porem nao estao limitados a, -OS(=O)2OCH3 e -SO(=O)2OCH2CH3.
[0099]Sulfamila (sulfamofla; amida de acido surffnico; sulfinamida): -S(=O)NR1R2, em que R1 e R2 sao independentemente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino. Exemplos de grupos sulfamila incluem, porem nao estao limitados a, -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2, e -S(=O)NHPh.
[00100]Sulfonamido (sulfinamofla; amida do acido sulfonico; sulfonamida): -S(=O)2NR1R2, em que R1 e R2 sao independentemente substitutos de amino, como definidos para os grupos amino. Exemplos de grupos sulfonamido incluem, po- rem nao estao limitados a, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2, e -S(=O)2NHPh.
[00101]Sulfamino: -NR1S(=O)2OH, em que R1 e um substituto de amino, como definido para os grupos amino. Exemplos de grupos sulfamino incluem, porem nao estao limitados a, -NHS(=O)2OH e -N(CH3)S(=O)2OH.
[00102]Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, em que R1 e um substituto de amino, como definido para os grupos amino, e R e um substituto de sulfonamino, por exem- plo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfonamino incluem, porem nao estao limitados a, -NHS(=O)2CH3 e -N(CH3)S(=O)2C6H5.
[00103]Sulfinamino: -NR1S(=O)R, em que R1 e um substituto de amino, como definido para os grupos amino, e R e um substituto de sulfinamino, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C520, preferivelmente um grupo alquila de C1-7. Exemplos de grupos sulfinamino in- cluem, porem nao estao limitados a, , -NHS(=O)CH3 e -N(CH3)S(=O)C6H5.
[00104]Fosfino (fosfina): -PR2, em que R e um substituto de fosfino, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um gru- po arila de C5-20, preferivelmente -H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosfino incluem, porem nao estao limitados a, -PH2, -P(CH3)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2, e -P(Ph)2.
[00105]Fosfo: -P(=O)2.
[00106]Fosfinila (oxido de fosfina): -P(=O)R2, em que R e um substituto de fosfinila, por exemplo, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente um grupo alquila de C1-7 ou um grupo ari- la de C5-20. Exemplos de grupos fosfinila incluem, porem nao estao limitados a, -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(CH2CH3)2, -P(=O)(t-Bu)2, e -P(=O)(Ph)2.
[00107]Acido fosfonico (fosfono): -P(=O)(OH)2.
[00108]Fosfonato (ester de fosfono): -P(=O)(OR)2, em que R e um substituto de fosfonato, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente -H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosfonato incluem, porem nao estao limitados a, -P(=O)(OCH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(O-t-Bu)2, e -P(=O)(OPh)2.
[00109]Acido fosforico (fosfonooxi): -OP(=O)(OH)2.
[00110]Fosfato (ester de fosfonooxi): -OP(=O)(OR)2, em que R e um substi- tuto de fosfato, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente -H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosfato incluem, porem nao estao limi- tados a, -OP(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)2, -OP(=O)(O-t-Bu)2, e -OP(=O)(OPh)2.
[00111]Acido fosforoso: -OP(OH)2.
[00112]Fosfito: -OP(OR)2, em que R e um substituto de fosfito, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7, um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente -H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosfito incluem, porem nao estao limitados a, -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP(O-t-Bu)2, e -OP(OPh)2.
[00113]Fosforamidita: -OP(OR1)-NR22, em que R1 e R2sao substitutos de fosforamidita, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7 (opcionalmente substitui- do), um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferivelmente - H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosfo- ramidita incluem, porem nao estao limitados a, -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2, e -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
[00114]Fosforamidato: -OP(=O)(OR1)-NR22, em que R1 e R2 sao substitu- tos de fosforamidato, por exemplo, -H, um grupo alquila de C1-7 (opcionalmente substituido), um grupo heterociclila de C3-20, ou um grupo arila de C5-20, preferi- velmente -H, um grupo alquila de C1-7, ou um grupo arila de C5-20. Exemplos de grupos fosforamidato incluem, porem nao estao limitados a, -OP(=O)(OCH2CH3)- N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2, e -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
Alquileno
[00115]Alquileno de C3-12: O termo "alquileno de C3-12", como usado neste documento, se refere a uma porgao bidentada obtida por remogao de dois atomos de hidrogenio, ambos a partir do mesmo atomo de carbono, ou um a partir de cada um de dois atomos de carbono diferentes, de um composto de hidrocarboneto tendo de 3 a 12 atomos de carbono (salvo indicagao em contrario), que pode ser alifatica ou alic^lica, e que pode ser saturada, parcialmente insaturada, ou totalmente insatu- rada. Assim, o termo "alquileno" inclui as subclasses alquenileno, alquinileno, ciclo- alquileno, etc., discutidas abaixo.
[00116]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 saturados lineares incluem, porem nao estao limitados a, -(CH2)n-, em que n e um numero inteiro de 3 a 12, por exemplo, -CH2CH2CH2- (propileno), -CH2CH2CH2CH2- (butileno), -CH2CH2CH2CH2CH2- (pentileno) e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2- (heptileno).
[00117]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 saturados ramificados inclu- em, porem nao estao limitados a, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, e -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
[00118]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 parcialmente insaturados li- neares (grupos alquenileno, e alquinileno, de C3-12) incluem, porem nao estao limita- dos a, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-, e -CH2-C=C-CH2-.
[00119]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 parcialmente insaturados ra- mificados (grupos alquenileno e alquinileno de C3-12) incluem, porem nao estao limi- tados a, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3)- e -CEC-CH(CH3)-.
[00120]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 saturados alic^licos (ciclo- alquilenos de C3-12) incluem, porem nao estao limitados a, ciclopentileno (por exemplo, ciclopent-1,3-ileno), e cicloexileno (por exemplo, cicloex-1,4-ileno).
[00121]Exemplos de grupos alquileno de C3-12 parcialmente insaturados alicfclicos (cicloalquilenos de C3-12) incluem, porem nao estao limitados a, ciclopen- tenileno (por exemplo, 4-ciclopenten-1,3-ileno), cicloexenileno (por exemplo, 2-cicloexen-1,4-ileno; 3-cicloexen-1,2-ileno; 2,5-cicloexadien-1,4-ileno).
[00122]Grupo protetor de oxigenio: o termo "grupo protetor de oxigenio" refe- re-se a uma porgao que mascara um grupo hidroxi, e estes sao bastante conhecidos na tecnica. Um grande numero de grupos adequados e descrito nas paginas 23 a 200 de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edi- gao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incorporado neste documento por referenda. As classes de interesse particular incluem os eteres silHicos (por exemplo, TMS, TBDMS), os eteres metflicos substituidos (por exemplo, THP) e os esteres (por exemplo, acetato).
[00123]Grupo protetor de nitrogenio de carbamato: o termo "grupo protetor de nitrogenio de carbamato" se refere a uma porgao que mascara o nitrogenio na ligagao de imina, e estes sao bastante conhecidos na tecnica. Estes grupos tem a seguinte estrutura:
Figure img0022
em que R'10 e R como definido acima. Um grande numero de grupos ade- quados e descrito nas paginas 503 a 549 de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incor- porado neste documento por referencia.
[00124]Grupo protetor de nitrogenio hemiaminal: o termo "grupo protetor de nitrogenio hemiaminal" se refere a um grupo tendo a seguinte estrutura:
Figure img0023
em que R'10 e R como definido acima. Um grande numero de grupos ade- quados e descrito nas paginas 633 a 647 como grupos protetores de amida de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incorporado neste documento por referencia.
Conjugados
[00125]A presente invengao fornece Conjugados compreendendo um dimero de PBD conectado a uma unidade de Ligando atraves de uma unidade de Ligante. Em uma modalidade, a unidade de Ligante inclui uma unidade de Alongamento (A), uma unidade de Especificidade (L1), e uma unidade Espagadora (L2). A unidade de Ligante e conectada em uma extremidade a a unidade de Ligando e na outra extre- midade ao Composto de dimero de PBD.
[00126]Em um aspecto, tal Conjugado e mostrado abaixo na formula Illa: L- (A1a-L1s-L2y-D)p(IIIa) em que: L e a unidade de Ligando; e -A1a-L1s-L2y- e a Unidade de Ligante (LU), em que: -A1- e uma unidade de Alongamento, a e 1 ou 2, L1 - e uma unidade de Especificidade, s e um numero inteiro que varia de 1 a 12, - L2- e uma unidade Espagadora, y e 0, 1 ou 2; - D e um dimero de PBD; e p e de 1 a 20.
[00127]Em outro aspecto, tal Conjugado e mostrado abaixo na formula lllb: L1s | L - (A1a- L2y -D)p(lllb) Tambem illustrado como: L - (A1a- L2y (- L1s) -D)p(lb) em que: L e a unidade de Ligando; e - A1a-L1s(L2y)- e a unidade de Ligante (LU), em que: - A1- e uma unidade de Alongamento ligada a uma unidade de Alongamento (L2), a e 1 ou 2, L1 - e uma unidade de Especificidade ligada a uma unidade de Alongamento (L2), s e um numero inteiro que varia de 0 a 12, -L2- e uma unidade Espagadora, y e 0, 1 ou 2; -D e um dimero de PBD; e p e de 1 a 20.
Preferencias
[00128]As preferencias a seguir podem se aplicar a todos os aspectos da in- vengao como descrito acima, ou podem se relacionar a um unico aspecto. As preferencias podem ser combinadas conjuntamente ou em qualquer combinagao.
[00129]Em uma modalidade, o Conjugado tem a formula: L- (A1a-L1s-L2y-D)p em que L, A1, a, L1, s, L2, D e p sao como descritos acima.
[00130]Em uma modalidade, a unidade de Ligando (L) e um Agente de Liga- gao Celular (CBA) que especificamente se liga a uma molecula alvo na superficie de uma celula alvo. Uma formula exemplar e ilustrada abaixo:
Figure img0024
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco (D), CBA e o Agente de Ligagao Celular, L1 e uma unidade de Especificidade, A1 e uma unidade de Alongamento conectando L1 ao Agente de Ligagao Celular, L2 e uma unidade Espagadora, que e uma ligagao covalente, um grupo auto-destrutivo ou juntamente com -OC(=O)- forma um grupo auto-destrutivo, e L2 opcional.
[00131]Em outra modalidade, a unidade de Ligando (L) e um Agente de Li- gagao Celular (CBA) que especificamente se liga a uma molecula alvo na superficie de uma celula alvo. Uma formula exemplar e ilustrada abaixo: CBA — A1a- L1s — L2y — * onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco (D), CBA e o Agente de Ligagao Celular, L1 e uma unidade de Especificidade, A1 e uma unidade de Alongamento conectando L1 ao Agente de Ligagao Celular, L2 e uma unidade Es- pagadora que e uma ligagao covalente ou um grupo auto-destrutivo, e a e 1 ou 2, s e 0, 1 ou 2, e y e 0 ou 1 ou 2.
[00132]Nas modalidades ilustradas acima, L1 pode ser uma unidade de Es- pecificidade clivavel, e pode ser referida como um “gatilho” que, quando clivado, ati- va um grupo auto-destrutivo (ou grupos auto-destrutivos) L2, quando um grupo(s) auto-destrutivo esta presente. Quando a unidade de Especificidade L1 e clivada, ou a ligagao (i.e., a ligagao covalente) entre L1 e L2 e clivada, o grupo auto-destrutivo libera a unidade de Farmaco (D).
[00133]Em outra modalidade, a unidade de Ligando (L) e um Agente de Li- gagao Celular (CBA) que especificamente se liga a uma molecula alvo na superficie de uma celula alvo. Uma formula exemplar e ilustrada abaixo: L1s | CBA - A1a- L2y - * onde o asterisco indica o ponto de ligagao a Farmaco (D), CBA e o Agente de Ligagao Celular, L1 e uma unidade de Especificidade conectado a L2, A1 e uma unidade de Alongamento conectando L2 ao Agente de Ligagao Celular, L2 e um gru- po auto-destrutivo, e a e 1 ou 2, s e 1 ou 2, e y e 1 ou 2.
[00134]Nas varias modalidades aqui discutidas, a natureza de L1 e L2 pode variar amplamente. Estes grupos sao escolhidos com base nas suas caracteristicas, que podem ser ditadas, em parte, pelas condigoes no local ao qual o Conjugado e entregue. Onde a unidade de Especificidade L1 e clivavel, a estrutura e/ou a se- quencia de L1 e selecionada de tal forma que ela seja clivada pela agao de enzimas presentes no local alvo (por exemplo, a celula alvo). Unidades de L1 que sao cliva- veis por alteragoes no pH (por exemplo, base ou acido instavel), temperatura ou apos irradiagao (por exemplo, fotolabil) podem tambem ser usadas. Unidades de L1 que sao clivaveis sob condigoes de redugao ou oxidagao podem tambem encontrar utilizagao nos Conjugados.
[00135]Em algumas modalidades, L1 pode compreender um aminoacido ou uma sequencia conUgua de aminoacidos. A sequencia de aminoacidos pode ser o substrato alvo para uma enzima.
[00136]Em uma modalidade, L1 e clivavel pela agao de uma enzima. Em uma modalidade, a enzima e uma esterase ou uma peptidase. Por exemplo, L1 pode ser clivado por uma protease lipossomica, tal como uma catepsina.
[00137]Em uma modalidade, L2 esta presente e juntamente com -C(=O)O- forma um grupo auto-destrutivo ou grupos auto-destrutivos. Em algumas modalida- des, -C(=O)O- tambem e um grupo auto-destrutivo,
[00138]Em uma modalidade, onde L1 e clivavel pela agao de uma enzima e L2 esta presente, a enzima cliva a ligagao entre L1 e L2, por meio do que os grupos auto-destrutivos liberam a unidade de Farmaco.
[00139]L1 e L2, onde presentes, podem ser conectados por uma ligagao se- lecionada a partir de: -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH, e -O- (uma ligagao glicos^dica).
[00140]Um grupo amino de L1 que se conecta a L2 pode ser o N-terminal de um aminoacido ou pode ser derivado de um grupo amino de uma cadeia lateral de aminoacidos, por exemplo, uma cadeia lateral de aminoacidos de lisina.
[00141]Um grupo carboxila de L1 que se conecta a L2 pode ser o C-terminal de um aminoacido ou pode ser derivado de um grupo carboxila de uma cadeia lateral de aminoacidos, por exemplo, uma cadeia lateral de aminoacidos de acido glu- tamico.
[00142]Um grupo hidroxi de L1 que se conecta a L2 pode ser derivado de um grupo hidroxi de uma cadeia lateral de aminoacidos, por exemplo, uma cadeia lateral de aminoacidos de serina.
[00143]Em uma modalidade, -C(=O)O- e L2 juntos formam o grupo:
Figure img0025
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao L1, Y e -N(H)-, -O-, -C(=O)N(H)- ou -C(=O)O-, e n e 0 a 3. O anel fenileno e opcionalmente substituido com um, dois ou tres substi- tutos como descrito neste documento.
[00144]Em uma modalidade, Y e NH.
[00145]Em uma modalidade, n e 0 ou 1. Preferivelmente, n e 0.
[00146]Onde Y e NH e n e 0, o grupo auto-destrutivo um ligante de p-aminobenzilcarbonila (PABC).
[00147]O grupo auto-destrutivo ira permitir a liberagao da unidade de Far- maco (i.e., a PBD assimetrica) quando um local remoto no ligante e ativado, procedendo ao longo das linhas mostradas abaixo (para n=0):
Figure img0026
onde o asterisco indica a ligagao a Farmaco, L* e a forma ativada da porgao remanescente do ligante e a unidade de Farmaco liberada nao e mostrada. Estes grupos tem a vantagem de separar o local de ativagao da Farmaco.
[00148]Em outra modalidade, -C(=O)O- e L2 juntos formam um grupo seleci- onado a partir de:
Figure img0027
onde o asterisco, a linha ondulada, Y, e n sao como definidos acima. Cada anel fenileno e opcionalmente substituido com um, dois ou tres substitutos como descrito neste documento. Em uma modalidade, o anel fenileno tendo o substituto de Y e opcionalmente substituido e o anel fenileno nao tendo o substituto de Y e in- substituido.
[00149]Em outra modalidade, -C(=O)O- e L2 juntos formam um grupo seleci- onado a partir de:
Figure img0028
onde o asterisco, a linha ondulada, Y, e n sao como definidos acima, E e O, S ou NR, D e N, CH, ou CR, e F e N, CH, ou CR.
[00150]Em uma modalidade, D e N.
[00151]Em uma modalidade, D e CH.
[00152]Em uma modalidade, E e O ou S.
[00153]Em uma modalidade, F e CH.
[00154]Em uma modalidade preferida, a ligagao covalente entre L1 e L2 e uma ligagao instavel de catepsina (por exemplo, clivavel).
[00155]Em uma modalidade, L1 compreende um dipepUdeo. Os aminoaci- dos no dipeptfdeo podem ser qualquer combinagao de aminoacidos naturais e aminoacidos nao-naturais. Em algumas modalidades, o dipepUdeo compreende amino- acidos naturais. Onde o ligante e um
[00156]ligante instavel de catepsina, o dipepUdeo e o local de agao para cli- vagem mediada por catepsina. O dipepUdeo, entao, e um local de reconhecimento para catepsina.
[00157] Em uma modalidade, o grupo -X1-X2- em dipepUdeo, -NH-X1-X2-CO-, e selecionado a partir de: -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg-, e -Trp-Cit-; onde Cit e citrulina. Em tal dipepUdeo, -NH- e o grupo amino de Xi, e CO e o grupo carbonila de X2.
[00158]Preferivelmente, o grupo -X1-X2- em dipeptfdeo, -NH-X1-X2-CO-, e selecionado a partir de: -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, e -Val-Cit-.
[00159]Mais preferivelmente, o grupo -X1-X2- em dipepUdeo, -NH-X1-X2-CO-, e -Phe-Lys-, Val-Cit ou -Val-Ala-.
[00160]Outras combinagoes de dipepUdeo de interesse incluem: -Gly-Gly-, -Pro-Pro-, e -Val-Glu-.
[00161]Outras combinagoes de dipepUdeo podem ser usadas, incluindo aquelas descritas por Dubowchik et al., que sao aqui incorporadas por referenda.
[00162]Em uma modalidade, a cadeia lateral de aminoacido e quimicamente protegida, onde apropriado. O grupo protetor de cadeia lateral pode ser um grupo como discutido abaixo. Sequencias de aminoacidos protegidas sao clivaveis por en- zimas. Por exemplo, uma sequencia de dipepUdeo compreendendo um res^duo Lys protegido por cadeia lateral de Boc e clivavel por catepsina.
[00163]Grupos protetores para as cadeias laterais de aminoacidos sao bem conhecidos na tecnica e sao descritos no Novabiochem Catalog. Estrategias de gru- pos protetores adicionais sao definidas em Protective groups em Organic Synthesis, Greene e Wuts.
[00164]Grupos protetores de cadeia lateral possiveis sao mostrados abaixo para aqueles aminoacidos tendo funcionalidade de cadeia lateral reativa: Arg: Z, Mtr, Tos; Asn: Trt, Xan; Asp: Bzl, t-Bu; Cys: Acm, Bzl, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt; Glu: Bzl, t-Bu; Gln: Trt, Xan; He: Boc, Dnp, Tos, Trt; Lys: Boc, Z-Cl, Fmoc, Z; Ser: Bzl, TBDMS, TBDPS; Thr: Bz; Trp: Boc; Tyr: Bzl, Z, Z-Br.
[00165]Em uma modalidade, -X2- e conectado indiretamente a unidade de Farmaco. Em tal modalidade, a unidade Espagadora L2 esta presente.
[00166]Em uma modalidade, o dipepUdeo e usado em combinagao com um grupo(s) auto-destrutivo(s) (a unidade Espagadora). O(s) grupo(s) auto-destrutivo(s) pode(m) ser conectado a -X2-.
[00167]Onde um grupo auto-destrutivo esta presente, -X2- e conectado dire- tamente ao grupo auto-destrutivo. Em uma modalidade, -X2- e conectado ao grupo Y do grupo auto-destrutivo. Preferivelmente o grupo -X2-CO- e conectado a Y, onde Y e NH. -X1- e conectado diretamente a A1. Em uma modalidade, -X1- e conectado di- retamente a A1. Preferivelmente, o grupo NH-X1- (o terminal amino de X1) e conecta- do a A1. A1 pode compreender a funcionalidade -CO- para assim formar uma ligagao de amida com -X1-.
[00168]Em uma modalidade, L1 e L2 juntamente com -OC(=O)- compreen- dem o grupo -X1-X2-PABC-. O grupo PABC e conectado diretamente a unidade de Farmaco. Em um exemplo, o grupo auto-destrutivo e o dipepUdeo juntos formam o grupo -Phe-Lys-PABC-, que é ilustrado abaixo:
Figure img0029
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, e a linha ondulada indica o ponto de ligagao a porgao remanescente de L1 ou o ponto de liga- gao a A1. Preferivelmente, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a A1.
[00169]Alternativamente, o grupo auto-destrutivo e o dipepUdeo juntos for- mam o grupo -Val-Ala-PABC-, que e ilustrado abaixo:
Figure img0030
onde o asterisco e a linha ondulada sao como definidos acima.
[00170]Em outra modalidade, L1 e L2 juntamente com -OC(=O)- represen- tam:
Figure img0031
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a A1, Y e uma ligagao covalente ou um grupo funcional, e E e um grupo que e suscetwel a clivagem para assim ativar um grupo auto-destrutivo.
[00171]E e selecionado tal que o grupo e suscetwel a clivagem, por exemplo, por luz ou pela agao de uma enzima. E pode ser -NO2 ou acido glucuronico (por exemplo, p-acido glucuronico). O anterior pode ser suscetwel a agao de uma nitroreductase, o ultimo para a agao de uma 0-glucuronidase. O grupo Y pode ser uma ligagao covalente. O grupo Y pode ser um grupo funcional selecionado a partir de: -C(=O)- -NH- -O- -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)NH, -C(=O)NHC(=O)-, SO2, e -S-.
[00172]O grupo Y e preferivelmente -NH-, -CH2_, -O-, e -S-.
[00173]Em algumas modalidades, L1 e L2 juntamente com -OC(=O)- repre- sentam:
Figure img0032
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a A, Y e uma ligagao covalente ou um grupo fun- cional e E e acido glucuronico (por exemplo, 0-acido glucuronico). Y e preferivelmente um grupo funcional selecionado a partir de -NH-.
[00174]Em algumas modalidades, L1 e L2 juntos representam:
Figure img0033
onde o asterisco indica o ponto de ligagao ao remanescente de L2 ou a unidade de Farmaco, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a A1, Y e uma ligagao covalente ou um grupo funcional e E e acido glucuronico (por exemplo, 0-acido glu- curonico). Y e preferivelmente um grupo funcional selecionado a partir de -NH-, - CH2_, -O-, e -S-.
[00175]Em algumas modalidades adicionais, Y e um grupo funcional como definido acima, o grupo funcional e ligado ao aminoacido, e o aminoacido e ligado a Unidade de Alongamento A1.
[00176]Em algumas modalidades, aminoacido e 0-alanina. Em tal modalida- de, o aminoacido e equivalentemente considerado parte da unidade de Alongamen- to.
[00177]A unidade de Especificidade L1 e a unidade de Ligando sao indire- tamente conectado atraves da unidade de Alongamento.
[00178]L1 e A1 podem ser conectados por uma ligagao selecionada a partir  de: -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, e -NHC(=O)NH-.
[00179]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0034
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00180]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0035
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00181]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0036
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00182]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0037
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00183]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0038
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00184]Em uma modalidade, o grupo A1 é:
Figure img0039
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00185]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0040
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00186]Em uma modalidade, o grupo A1 e:
Figure img0041
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00187]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e A1 e atraves de um res^duo de tiol da unidade de Ligando e um grupo maleimida de A1.
[00188]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e A1 e:
Figure img0042
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a porgao remanescente de A1, L1, L2 ou D, e a linha ondulada indica o ponto de ligagao a porgao remanescente da unidade de Ligando. Nesta modalidade, o atomo S e tipicamente derivado da unidade de Ligando.
[00189]Em cada uma das modalidades acima, uma funcionalidade alternati- va podem ser usadas no cugar do grupo derivado de maleimida mostrado abaixo:
Figure img0043
onde a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando como anteriormente, e o asterisco indica a ligagao a porgao remanescente do grupo A1, ou a L1, L2 ou D.
[00190]Em uma modalidade, o grupo derivado de maleimida e substituido com o grupo:
Figure img0044
onde a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e o asterisco indica a ligagao a porgao remanescente do grupo A1 , ou a L1, L2 ou D.
[00191]Em uma modalidade, o grupo derivado de maleimida e substituido com um grupo, que opcionalmente juntamente com a unidade de Ligando (por exemplo, um Agente de Ligagao Celular), e selecionado a partir de: -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)NH, -C(=O)NHC(=O)-, -S-, -S-S-, - CH2C(=O)- - C(=O)CH2-, =N-NH-, e - NH-N=.
[00192]Em uma modalidade, o grupo derivado de maleimida e substituido com um grupo, que opcionalmente juntamente com a unidade de Ligando, e selecio- nado a partir de:
Figure img0045
onde a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando ou a ligagao a porgao remanescente do grupo A1, e o asterisco indica o outro do ponto de ligagao a unidade de Ligando ou a ligagao a porgao remanescente do grupo A1.
[00193]Outros grupos adequados para conectar L1 ao Agente de Ligagao Celular sao descritos em WO 2005/082023.
[00194]Em uma modalidade, a unidade de Alongamento A1 esta presente, a unidade de Especificidade L1 esta presente e unidade Espagadora L2 esta ausente. Desta forma, L1 e a unidade de Farmaco estao diretamente conectados atraves de uma ligagao. Equivalentemente nesta modalidade, L2 e uma ligagao. - 1 e D pode ser conectado por uma ligagao selecionada a partir de: -C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH-, e -NHC(=O)NH-.
[00195]Em uma modalidade, L1 e D sao preferivelmente conectados por uma ligagao selecionada a partir de: -C(=O)NH-, e -NHC(=O)-.
[00196]Em uma modalidade, L1 compreende um dipepUdeo e uma extremi- dade do dipeptfdeo e ligada a D. Como descrito acima, os aminoacidos no dipeptf- deo podem ser qualquer combinagao de aminoacidos naturais e aminoacidos nao- naturais. Em algumas modalidades, o dipepUdeo compreende aminoacidos naturais. Onde o ligante e um ligante instavel de catepsina, o dipepUdeo e o local de agao para clivagem mediada por catepsina. O dipepUdeo, entao, e um local de reconheci- mento para catepsina.
[00197]Em uma modalidade, o grupo -X1-X2- em dipepUdeo, -NH-X1-X2- CO-, e selecionado a partir de: -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg-, e -Trp-Cit-; onde Cit e citrulina. Em tal dipepUdeo, -NH- e o grupo amino de X1, e CO e o grupo carbonila de X2.
[00198]Preferivelmente, o grupo -X1-X2- em dipeptfdeo, -NH-X1-X2-CO-, e selecionado a partir de: -Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, e -Val-Cit-.
[00199]Mais preferivelmente, o grupo -X1-X2- em dipepUdeo, -NH-X1-X2-CO-, e -Phe-Lys- ou -Val-Ala-.
[00200]Outras combinagoes de dipepUdeo de interesse incluem: -Gly-Gly-, -Pro-Pro-, e -Val-Glu-.
[00201]Outras combinagoes de dipepUdeo podem ser usadas, incluindo aquelas descritas acima.
[00202]Em uma modalidade, L1-D e: - -NH-X1-X2-CO-NH- * onde -NH-X1-X2-CO e o dipepUdeo, -NH- e parte da unidade de Farmaco, o asterisco indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Farmaco, e a linha ondulada indica o ponto de ligagao a porgao remanescente de L1 ou o ponto de ligagao a A1. Preferivelmente, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a A1.
[00203]Em uma modalidade, o dipepUdeo e valina-alanina e L1-D e:
Figure img0046
onde o asterisco, -NH- e a linha ondulada sao como definidos acima.
[00204]Em uma modalidade, o dipepUdeo e fenilalanina-lisina e L1-D e:
Figure img0047
onde o asterisco, -NH- e a linha ondulada sao como definidos acima.
[00205]Em uma modalidade, o dipepUdeo e valina-citrulina.
[00206]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0048
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00207]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0049
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00208]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0050
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00209]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0051
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 7, preferivelmente 3 to 7, mais preferivelmente 3 ou 7.
[00210]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0052
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00211]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0053
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica ponto de ligagao a unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00212]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 sao:
Figure img0054
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modali- dade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00213]Em uma modalidade, os grupos A1-L1 e:
Figure img0055
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 orD, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalida- de preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00214]Em uma modalidade, os grupos L- A1-L1 sao:
Figure img0056
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, S e um grupo enxofre da unidade de Ligando, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao resto da unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00215]Em uma modalidade, o grupo L-A1-L1 sao:
Figure img0057
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, S e um grupo enxofre da unidade de Ligando, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00216]Em uma modalidade, os grupos L-A1-L1 sao:
Figure img0058
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, S e um grupo enxofre da unidade de Ligando, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00217]Em uma modalidade, os grupos L-A1-L1 sao:
Figure img0059
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 7, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00218]Em uma modalidade, os grupos L-A1-L1 sao:
Figure img0060
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00219]Em uma modalidade, os grupos L-A1 -L1 são:
Figure img0061
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00220]Em uma modalidade, os grupos L-A1-L1 sao:
Figure img0062
 onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00221]Em uma modalidade, os grupos L-A1-L1 sao:
Figure img0063
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L2 ou D, a linha ondulada indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Ligando, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, mais preferivelmente 4 ou 8.
[00222]Em uma modalidade, a unidade de Alongamento e uma unidade de acetamida, tendo a formula: /-CH2-CO-N-* onde o asterisco indica o ponto de ligagao ao remanescente da unidade de Alongamento, L1 ou D, e a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de Li- gando.
[00223]Em outras modalidades, Compostos de Ligante-Farmaco sao forne- cidos para conjugagao a uma unidade de Ligando. Em uma modalidade, os compos- tos de Ligante-Farmaco sao projetados para conexao a um Agente de Ligagao Celu- lar.
[00224]Em uma modalidade, o composto de Farmaco-Ligante tem a formula:
Figure img0064
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, G1 e um grupo de Alongamento (A1) para formar uma conexao a uma unidade de Ligando, L1 e uma unidade de Especificidade, L2 (a unidade Espagadora) e uma ligagao covalente ou juntamente com -OC(=O)- forma um grupo(s) auto-destrutivo(s). Em outra mo- dalidade, o composto de Farmaco-Ligante tem a formula: G1-L1-L2- * onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, G1 e uma unidade de Alongamento (A1) para formar uma conexao a uma unidade de Ligando, L1 e uma unidade de Especificidade, L2 (a unidade Espagadora) e uma ligagao covalente ou um grupo(s) auto-destrutivo. L1 e L2 sao como definidos acima. Referencias a conexao a A1 podem ser construidas aqui como se referindo a uma conexao to G1.
[00225]Em uma modalidade, onde L1 compreende um aminoacido, a cadeia lateral daquele aminoacido pode ser protegida. Qualquer grupo protetor adequado pode ser usado. Em uma modalidade, os grupos protetores de cadeia lateral sao removiveis com outros grupos protetores no composto, onde presentes. Em outras modalidades, os grupos protetores podem ser ortogonais a outros grupos protetores na molecula, onde presentes.
[00226]Grupos protetores adequados para cadeias laterais de aminoacidos incluem aqueles grupos descritos no Novabiochem Catalog 2006/2007. Grupos pro- tetores para uso em um ligante instavel de catepsina sao tambem discutidos em Du- bowchik et al.
[00227]Em certas modalidades da invengao, o grupo L1 inclui um res^duo de aminoacido Lys. A cadeia lateral deste aminoacido pode ser protegida com um gru- po protetor Boc ou Alloc. Um grupo protetor Boc e mais preferido.
[00228]O grupo funcional G1 forma um grupo de conexao quando da reagao com a unidade de Ligando (por exemplo, um Agente de Ligagao Celular.
[00229]Em uma modalidade, o grupo funcional G1 e ou compreende um amino, acido carboxflico, hidroxi, tiol, ou grupo maleimida para reagao com um grupo apropriado na unidade de Ligando. Em uma modalidade preferida, G1 compreende um grupo maleimida.
[00230]Em uma modalidade, o grupo G1 e um grupo alquil maleimida. Este grupo e adequado para reagao com grupos tiol, particularmente grupos cisteina tiol, presentes no agente de ligagao celular, por exemplo presentes em um anticorpo.
[00231]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0065
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, L2 ou D, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00232]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0066
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, L2 ou D, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00233]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0067
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 2, preferivelmente 4 a 8, e mais preferivelmente 4 ou 8.
[00234]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0068
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, e mais preferivelmente 4 ou 8.
[00235]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0069
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, L2 ou D, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00236]Em uma modalidade, o grupo G1 é:
Figure img0070
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, L2 ou D, e n e 0 a 6. Em uma modalidade, n e 5.
[00237]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0071
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 2, preferivelmente 4 a 8, e mais preferivelmente 4 ou 8.
[00238]Em uma modalidade, o grupo G1 e:
Figure img0072
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a L1, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30. Em uma modalidade preferida, n e 1 e m e 0 a 10, 1 a 8, preferivelmente 4 a 8, e mais preferivelmente 4 ou 8.
[00239]Em cada uma das modalidades acima, uma funcionalidade alternati- va pode ser usada no lugar do grupo maleimida mostrado abaixo:
Figure img0073
onde o asterisco indica a ligagao a porgao remanescente do grupo G.
[00240]Em uma modalidade, o grupo derivado de maleimida e substituido com o grupo:
Figure img0074
onde o asterisco indica a ligagao a porgao remanescente do grupo G.
[00241]Em uma modalidade, o grupo maleimida e substituido com um grupo selecionado a partir de: -C(=O)OH, -OH, -NH2, -SH, -C(=O)CH2X, onde X e Cl, Br ou I, -CHO, -NHNH2 -C=CH, e -N3 (azida).
[00242]Em uma modalidade, L1 esta presente, e G1 e -NH2, NH2N-NHMe, - COOH, -OH ou -SH.
[00243]Em uma modalidade, onde L1 esta presente, G1 e -NH2 ou NH2N- NHMe. Qualquer um dos grupos pode ser o N-terminal de uma sequencia de amino- acido L1.
[00244]Em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e -NH2, e L1 e uma se- quencia de aminoacidos -X1-X2-, como definido acima.
[00245]Em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e COOH. Este grupo pode ser o C-terminal de uma uma sequencia de aminoacidos L1.
[00246]Em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e OH.
[00247]Em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e SH.
[00248]O grupo G1 pode ser conversivel de um grupo funcional a outro. Em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e -NH2. Este grupo e conversivel a outro grupo G1 compreendendo um grupo maleimida. Por exemplo, o grupo -NH2 pode ser reagido com um acido ou um acido ativado (por exemplo, formas de N- succinimida) destes grupos G1 compreendendo maleimida mostrados acima.
[00249]O grupo G1 pode, portanto, ser convertido a um grupo funcional que e mais apropriado para reagao com a unidade de Ligando.
[00250]Como notado acima, em uma modalidade, L1 esta presente e G1 e - NH2, NH2N-NHMe, -COOH, -OH ou -SH. Em uma modalidade adicional, estes gru- pos sao fornecidos em uma forma quimicamente protegida. A forma quimicamente protegida e, portanto, um precursor ao Ligante que e fornecido com um grupo funci- onal.
[00251]Em uma modalidade, G1 e -NH2 em uma forma quimicamente prote- gida. O grupo pode ser protegido com um grupo protetor carbamato. O grupo prote- tor carbamato pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
[00252]Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Cbz e PNZ.
[00253]Preferivelmente, onde G1 e -NH2, este e protegido com um grupo Alloc ou Fmoc.
[00254]Em uma modalidade, onde G1 e -NH2, este e protegido com um gru- po Fmoc.
[00255]Em uma modalidade, o grupo protetor e o mesmo que o grupo prote- tor carbamato do grupo de capeamento.
[00256]Em uma modalidade, o grupo protetor nao e o mesmo que o grupo protetor carbamato do grupo de capeamento. Nesta modalidade, e preferivel que o grupo protetor seja removivel sob condigoes que nao removam o grupo protetor car- bamato do grupo de capeamento.
[00257]O grupo protetor quimico pode ser removido para fornecer um grupo funcional para formar uma conexao a uma unidade de Ligando. Opcionalmente, este grupo funcional pode, entao, ser convertido a outro grupo funcional como descrito acima.
[00258]Em uma modalidade, o grupo ativo e uma amina. Esta amina e prefe- rivelmente a amina N-terminal de um peptfdeo, e pode ser a amina N-terminal dos dipepUdeos preferidos da invengao.
[00259]O grupo ativo pode ser reagido para proporcionar o grupo funcional que e destinado a formar uma conexao a uma unidade de Ligando.
[00260]Em outras modalidades, a unidade de Ligante e um precursor a unidade de Ligante tendo um grupo ativo. Nesta modalidade, a unidade de Ligante compreende o grupo ativo, que e protegido por meio de um grupo de protegao. O grupo protetor pode ser removido para fornecer a unidade de Ligante tendo um gru- po ativo.
[00261]Onde o grupo ativo e uma amina, o grupo protetor pode ser um grupo protetor de amina, tal como aqueles descritos em Green e Wuts.
[00262]O grupo protetor e preferivelmente ortogonal a outros grupos proteto- res, onde presentes, em uma unidade de Ligante.
[00263]Em uma modalidade, o grupo protetor e ortogonal ao grupo de cape- amento. Desta forma, o grupo protetor de grupo ativo e removivel retendo o grupo de capeamento. Em outras modalidades, o grupo protetor e o grupo de capeamento sao removiveis sob as mesmas condigoes que aquelas usadas para remover o gru- po de capeamento.
[00264]Em uma modalidade, a unidade de Ligante é:
Figure img0075
onde o asterisco indica o ponto de ligagao a unidade de Farmaco, e a linha ondulada indica o ponto de ligagao a porgao remanescente da unidade de Ligante, conforme aplicavel ou o ponto de ligagao a G1. Preferivelmente, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a G1.
[00265]Em uma modalidade, a unidade de Ligante e:
Figure img0076
onde o asterisco e a linha ondulada sao como definidos acima.
[00266]Outros grupos funcionais adequados para uso na formagao de uma conexao entre L1 e o Agente de Ligagao Celular sao descritos em WO 2005/082023.
Unidade de Ligando
[00267]A unidade de Ligando pode ser de qualquer tipo, e inclui uma protei- na, polipeptideo, peptideo e um agente nao-peptidico que especificamente se liga a uma molecula alvo. Em algumas modalidades, a unidade de Ligando pode ser uma protema, polipeptideo ou peptideo. Em algumas modalidades, a unidade de Ligando pode ser um polipeptideo ciclico. Estas unidades de Ligando podem incluir anticor- pos ou um fragmento de um anticorpo que contem pelo menos um local de ligagao a molecula alvo, linfocinas, hormonios, fatores de crescimento, ou qualquer outra molecula de ligagao celular ou susbtancia que possa especificamente se ligar a um alvo.
[00268]Os termos “especificamente se liga” e “ligagao espedfica” se referem a ligagao de um anticorpo ou outra protema, polipeptideo ou peptideo a uma molecula pre-determinada (por exemplo, um antigeno). Tipicamente, o anticorpo ou outra molecula se liga com uma afinidade de pelo menos cerca de 1x107 M-1, e se liga a molecula pre-determinada com uma afinidade que e pelo menos duas vezes maior do que a afinidade de ligagao a uma molecula nao-espe^fica (por exemplo, BSA, casema) diferente da molecula pre-determinada ou uma molecula proximamente relacionada.
[00269]Exemplos de unidades de Ligando incluem aqueles agentes descri- tos para uso em WO 2007/085930, que e incorporado neste documento.
[00270]Em algumas modalidades, a unidade de Ligando e um Agente de Li- gagao Celular que se liga a um alvo extracelular em uma celula. Tal Agente de Liga- gao Celular pode ser uma protema, polipeptideo, peptideo ou um agente nao- peptidico. Em algumas modalidades, o Agente de Ligagao Celular pode ser uma protema, polipeptideo ou peptideo. Em algumas modalidades, o Agente de Ligagao Celular pode ser um polipeptideo ciclico. O Agente de Ligagao Celular tambem pode ser anticorpo ou fragmento de ligagao a antigeno de um anticorpo. Desta forma, em uma modalidade, a presente invengao fornece um conjugado de anticorpo-farmaco (ADC).
[00271]Em uma modalidade o anticorpo e um anticorpo monoclonal; anticor- po quimerico; anticorpo humanizado; anticorpo totalmente humano; ou um anticorpo de cadeia simples. One modalidade o anticorpo e um fragmento de um destes anti- corpos tendo atividade biologica. Exemplos de tais fragmentos incluem fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv.
[00272]O anticorpo pode ser um diacorpo, um anticorpo de dommio (DAB) ou um anticorpo de cadeia simples.
[00273]Em uma modalidade, o anticorpo e um anticorpo monoclonal.
[00274]Anticorpos para uso na presente invengao incluem aqueles anticor- pos descritos em WO 2005/082023, que e incorporado neste documento. Particu- larmente preferidos sao aqueles anticorpos para anfigenos associados a tumor. Exemplos destes anfigenos conhecidos na tecnica incluem, mas nao estao limitados a, aqueles anfigenos associados a tumor definidos em WO 2005/082023. Ver, por exemplo, paginas 41-55.
[00275]Em algumas modalidades, os Conjugados sao projetados para celu- las de tumor alvo atraves de seus anfigenos de superficie celular. Os anfigenos podem ser anfigenos de superficie celular que sao sobre-expressos ou expressos em tipos celulares ou tempos anormais. Preferivelmente, o anfigeno alvo e expresso apenas em celulas proliferativas (preferivelmente celulas tumorais); no entanto, isto e raramente observado na pratica. Como resultado, anfigenos alvo sao geralmente selecionados na base de expressao diferencial entre tecido saudavel e proliferativo.
[00276]Anticorpos foram levantados para direcionar anfigenos relacionados a tumores espertficos incluindo:
[00277]Cripto, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, Glycoprotein NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA (anfigeno de membrana espertfica de prostata), BCMA, E-selectina, EphB2, Melanotransferina, Muc16 e TMEFF2.
[00278]A unidade de Ligando e conectada a unidade de Ligante. Em uma modalidade, a unidade de Ligando e conectado a A, onde presente, da unidade de Ligante.
[00279]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e a unidade de Ligante e atraves da ligagao tioeter.
[00280]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e a unidade de Ligante e atraves da ligagao dissulfeto.
[00281]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e a unidade de Ligante e atraves de uma ligagao amida.
[00282]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e a unidade de Ligante e atraves de uma ligagao ester.
[00283]Em uma modalidade, a conexao entre a unidade de Ligando e o li- gante e formada entre um grupo tiol de um res^duo de cisteha da unidade de Ligan- do e um grupo maleimida da unidade de Ligante.
[00284]Os res^duos de cistema da unidade de Ligando podem estar dispom- veis para reagao com o grupo funcional da unidade de Ligante para formar uma co- nexao. Em outras modalidades, por exemplo, onde a unidade de Ligando e um anti- corpo, os grupos tiol do anticorpo podem participar nas ligagoes dissulfeto interca- deia. Estas ligagoes intercadeia podem ser convertidas em grupos livres de tiol por, por exemplo, tratamento do anticorpo com DTT antes da reagao com o grupo funci- onal da unidade de Ligante.
[00285]Em algumas modalidades, o res^duo de cistema e um introduzido na cadeia leve ou pesada de um anticorpo. Posigoes para insergao de cistema por substituigao em cadeias leves ou pesadas de anticorpo incluem aquelas descritas no Pedido dos Estados Unidos Publicado N° 2007-0092940 e Publicagao de Patente Internacional WO2008070593, que sao incorporados neste documento.
Metodos de Tratamento
[00286]Os compostos da presente invengao podem ser usados em um metodo de terapia. Tambem e proporcionado um metodo de tratamento, compreenden- do administrar a um paciente que necessita do tratamento uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um composto de formula I. O termo "quantidade terapeutica- mente efetiva" e uma quantidade suficiente para mostrar beneffcio para um paciente. Tal beneffcio pode ser pelo menos a melhora de pelo menos um sintoma. A quanti- dade real administrada, e a taxa e o curso de tempo de administragao, dependerao da natureza e da gravidade do que esta sendo tratado. A prescrigao do tratamento, por exemplo, as decisoes sobre a dosagem, esta dentro da responsabilidade dos profissionais gerais e de outros medicos.
[00287]Um composto pode ser administrado sozinho ou em combinagao com outros tratamentos, simultanea ou sequencialmente, dependente da condigao a ser tratada. Os exemplos de tratamentos e terapias incluem, porem nao estao limita- dos a quimioterapia (a administragao de agentes ativos, incluindo, por exemplo, far- macos; cirurgia; e terapia de radiagao.
[00288]As composigoes farmaceuticas de acordo com a presente invengao, e para uso de acordo com a presente invengao, podem compreender, alem do in- grediente ativo, i.e., um composto de formula I, um excipiente, vefculo, tampao, es- tabilizador ou outros materiais bastante conhecidos para aqueles versados na tecni- ca, farmaceuticamente aceitaveis. Tais materiais devem ser nao toxicos e nao de- vem interferir com a eficacia do ingrediente ativo. A natureza exata do vefculo ou de outro material dependera da rota de administragao, que pode ser oral, ou por inje- gao, por exemplo, cutanea, subcutanea, ou intravenosa.
[00289]As composigoes farmaceuticas para a administragao oral podem estar na forma de comprimidos, capsulas, pos ou tfquidos. Um comprimido pode compreender um vefculo solido ou um adjuvante. As composigoes farmaceuticas Kquidas geralmente compreendem um vefculo Kquido, tal como a agua, o petroleo, os oleos animais ou vegetais, o oleo mineral ou o oleo sintetico. A solugao salina fisiologica, a dextrose ou outra solugao de sacarideo ou os glicois, tais como o etileno glicol, o propileno glicol ou o polietileno glicol, podem ser incluidos. Uma capsula pode com- preender um vefculo solido, tal como uma gelatina.
[00290]Para a injegao intravenosa, cutanea ou subcutanea, ou a injegao no local da afecgao, o ingrediente ativo estara na forma de uma solugao aquosa paren- teralmente aceitavel, a qual esta sem pirogenio e tem pH, isotonicidade e estabilida- de adequados. Aqueles de habilidade relevante na tecnica sao bastante capazes de preparar solugoes adequadas usando, por exemplo, vefculos isotonicos, tais como a Injegao de Cloreto de Sodio, a Injegao de Ringer, a Injegao de Ringer Lactada. Os conservantes, os estabilizadores, os tampoes, os antioxidantes e/ou outros aditivos podem ser incluidos, conforme requeridos.
[00291]Os Compostos e Conjugados podem ser usados para tratar doenga proliferativa e doenga autoimune. O termo “doenga proliferativa” a uma proliferagao celular indesejada ou descontrolada de celulas excessivas ou anormais que sao in- desejadas, tais como crescimento hiperplasico ou neoplasico, seja in vitro ou in vivo.
[00292]Exemplos de condigoes proliferativas incluem, porem nao estao limi- tados a, proliferagao celular benigna, pre-maligna e maligna, incluindo, porem nao limitado a, neoplasmas e tumores (por exemplo, histiocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), canceres (por exemplo, cancer do pulmao, cancer do pulmao de celulas pequenas, cancer gastrointestinal, cancer do intestino, cancer do colon, carcinoma da mama, carcinoma ovariano, cancer da prostata, cancer testicular, cancer do ffga- do, cancer do rim, cancer da bexiga, cancer pancreatico, cancer cerebral, sarcoma, osteossarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma), leucemias, psoriase, doengas os- seas, disturbios fibroproliferativos (por exemplo, dos tecidos conjuntivos), e ateros- clerose. Outros canceres de interesse incluem, porem nao estao limitados a, hema- tologicos; malignos, tais como leucemias e linfomas, tais como linfoma nao-Hodgkin e subtipos, tais como DLBCL, zona marginal, zona do manto e folicular, linfoma de Hodgkin, AML e outros canceres de origem de celula B ou T.
[00293]Exemplos de doengas autoimunes incluem as seguintes: artrite reu- matoide, doengas desmielinizantes autoimunes (por exemplo, esclerose multipla, en- cefalomielite alergica), artrite psoriatica, oftalmopatia endocrina, uveorretinite, lupus sistemico eritematoso, miastenia gravis, doenga de Graves, glomerulonefrite, doenga hepatologica autoimune, doenga inflamatoria do intestino (por exemplo, doenga de Crohn), anafilaxia, reagao alergica, smdrome de Sjogren, diabetes mellitus tipo I, cirrose biliar primaria, granulomatose de Wegener, fibromialgia, polimiosite, derma- tomiosite, insuficiencia endocrina multipla, shdrome de Schmidt, uvefte autoimune, doenga de Addison, adrenalite, tireoidite, tireoidite de Hashimoto, doenga autoimune da tiroide, anemia perniciosa, atrofia gastrica, hepatite cronica, hepatite lupica, ate- rosclerose, lupus eritematoso cutaneo subagudo, hipoparatireoidismo, smdrome de Dressler, trombocitopenia autoimune, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolftica, penfigo vulgar, penfigo, dermatite herpetiforme, alopecia arcata, pen- figoide, esclerodermia, esclerose sistemica progressiva, smdrome de CREST (calci- nose, fenomeno de Raynaud, dismotilidade esofagica, esclerodactilia e telangiectasia), infertilidade autoimune masculina e feminina, espondolite anquilosante, colite ulcerativa, doenga mista do tecido conjuntivo, poliarterite nodosa, vasculite necroti- zante sistemica, dermatite atopica, rinite atopica, shdrome de Goodpasture, doenga de Chagas, sarcoidose, febre reumatica, asma, aborto recorrente, smdrome anti- fosfoKpidios, pulmao de agricultor, eritema multiforme, shdrome pos-cardiotomia, shdrome de Cushing, hepatite ativa cronica autoimune, pulmao de criadores de passaros, necrolise epidermica toxica, smdrome de Alport, alveolite, alveolite alergi- ca, alveolite fibrosante, doenga intersticial pulmonar, eritema nodoso, pioderma gan- grenoso, reagao transfusional, arterite de Takayasu, polimialgia reumatica, artrite temporal, esquistossomose, arterite de celulas gigantes, ascarid^ase, aspergilose, shdrome de Sampter, eczema, granulomatose linfomatoide, doenga de Behget, shn- drome de Caplan, doenga de Kawasaki, dengue, encefalomielite, endocardite, en- domiocardiofibrose, endoftalmite, eritema elevado diutino, psoriase, eritroblastose fetal, fasciite eosinofflica, shdrome de Shulman, smdrome de Felty, filariose, ciclite, ciclite cronica, ciclite heterocronica, ciclite de Fuch, nefropatia por IgA, purpura de Henoch-Schonlein, doenga do enxerto versus hospedeiro, rejeigao de transplante, cardiomiopatia, smdrome de Eaton-Lambert, policondrite recidivante, crioglobuline- mia, macroglobulemia de Waldenstrom, smdrome de Evan, e insuficiencia gonadal autoimune.
[00294]Em algumas modalidades, a doenga autoimune e um disturbio de lin- focitos B (por exemplo, lupus eritematoso sistemico, smdrome de Goodpasture, artrite reumatoide e diabetes do tipo I), linfocitos Th1 (por exemplo, artrite reumatoide, esclerose multipla, psoriase, smdrome de Sjogren, tiroidite de Hashimoto, doenga de Graves, cirrose biliar primaria, granulomatose de Wegener, tuberculose, ou doenga de enxerto versus hospedeiro), ou linfocitos Th2 (por exemplo, dermatite atopica, lupus eritematoso sistemico, asma atopica, rinoconjuntivite, rinite alergica, smdrome de Omenn, esclerose sistemica, ou doenga do enxerto versus hospedeiro cronica). Geralmente, os disturbios que envolvem as celulas dendriticas envolvem disturbios de linfocitos Th1 ou linfocitos Th2. Em algumas modalidades, o disturbio autoimune e um disturbio imunologico mediado por celulas T.
[00295]Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,05 a cerca de 5 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quanti- dade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,1 a cerca de 4 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,05 a cerca de 3 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conjugado administrado varia de cerca de 0,1 a cerca de 3 mg/kg por dose. Em algumas modalidades, a quantidade do Conju- gado administrado varia de cerca de 0,1 a cerca de 2 mg/kg por dose. Inclui Outras Formas Salvo indicagao em contrario, estao incluidas no acima descrito as formas ionicas, de sal, de solvato, e protegidas, bastante conhecidas, destes substitutos. Por exemplo, uma referenda ao acido carboxflico (-COOH) tambem inclui a forma anionica (carboxilato) (-COO-), um sal ou solvato dela, bem como as formas protegi- das convencionais. Similarmente, uma referencia a um grupo amino inclui a forma protonada (-N+HR1R2), um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal de cloridrato, bem como as formas protegidas convencionais de um grupo amino. Simi- larmente, uma referencia a um grupo hidroxila tambem inclui a forma anionica (-O-), um sal ou solvato dela, bem como as formas protegidas convencionais.
Sais
[00296]Pode ser conveniente ou desejavel preparar, purificar, e/ou manuse- ar um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamen- te aceitavel. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitaveis sao discutidos em Berg, and col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
[00297]Por exemplo, se o composto for anionico, ou tiver um grupo funcional que possa ser anionico (por exemplo, o -COOH pode ser -COO-), entao pode ser formado um sal com um cation adequado. Os exemplos de cations inorganicos ade- quados incluem, porem nao estao limitados aos tons de metais alcalinos, tais como Na+ e K+, cations alcalinos terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros cations, tais como Al+3. Os exemplos de cations organicos adequados incluem, porem nao estao limitados ao fon amonio (i.e., NH4+) e tons amonio substituidos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Os exemplos de alguns tons amonio substituidos adequados sao aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trieti- lamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzila- mina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, bem como aminoacidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um fon amonio quaternario comum e N(CH3)4+.
[00298]Se o composto for cationico, ou tiver um grupo funcional que possa ser cationico (por exemplo, o -NH2 pode ser -NH3+), entao pode ser formado um sal com um anion adequado. Os exemplos de anions inorganicos adequados incluem, porem nao estao limitados aqueles derivados dos seguintes acidos inorganicos: clo- ndrico, brom^drico, iod^drico, sulfurico, sulfuroso, mtrico, nitroso, fosforico, e fosforo- so.
[00299]Os exemplos de anions organicos adequados incluem, porem nao estao limitados aqueles derivados a partir dos seguintes acidos organicos: 2- acetioxibenzoico, acetico, ascorbico, aspartico, benzoico, canforassulfonico, cinami- co, cHrico, edetico, etanodissulfonico, etanossulfonico, fumarico, gliceptonico, glico- nico, glutamico, glicolico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxflico, isetionico, lac- tico, lactobionico, laurico, maleico, malico, metanossulfonico, mucico, oleico, oxalico, palmftico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fenilsulfonico, propionico, piruvico, sali- cflico, estearico, succmico, sulfanflico, tartarico, toluenossulfonico, e valerico. Os exemplos de anions organicos polimericos adequados incluem, porem nao estao limitados aqueles derivados a partir dos seguintes acidos polimericos: acido tanico, carboximetil celulose.
Solvatos
[00300]Pode ser conveniente ou desejavel preparar, purificar, e/ou manuse- ar um solvato correspondente do composto ativo. O termo "solvato" e usado neste documento no sentido convencional para referir-se a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal de composto ativo) e solvente. Se o solvente for a agua, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc.
Carbinolaminas
[00301]A invengao inclui os compostos onde um solvente se junta atraves da ligagao de imina da porgao de PBD, que e ilustrado abaixo onde o solvente e a agua ou um álcool (RAOH, onde RA é alquila de C1-4):
Figure img0077
[00302]Estas formas podem ser chamadas as formas de carbinolamina e eter de carbinolamina da PBD. O balango destes equiKbrios depende das condigoes nas quais os compostos sao encontrados, bem como da natureza da porgao propri- amente dita.
[00303]Estes compostos particulares podem ser isolados na forma solida, por exemplo, por liofilizagao.
Isomeros
[00304]Certos compostos podem existir em uma ou mais formas geometri- cas, opticas, enantiomericas, diastereoisomericas, epimericas, atropicas, estere- oisomericas, tautomericas, conformacionais, ou anomericas, incluindo, porem nao limitadas as formas cis e trans; formas E e Z; formas c, t e r; formas endo e exo; formas R, S, e meso; formas D e L; formas d e l; formas (+) e (-); formas ceto, enol, e enolato; formas syn e anti; formas sinclinais e anticlinais; formas a e P; formas axiais e equatoriais; formas de barco, cadeira, espiral, envelope, e meia cadeira; e suas combinagoes, a seguir coletivamente referidas como "isomeros" (ou "formas isome- ricas").
[00305]Observar que, exceto conforme discutido abaixo para as formas tau- tomericas, estao especificamente excluidos do termo "isomeros", como usado neste documento, os isomeros estruturais (ou constitucionais) (i.e., isomeros que diferem nas ligagoes entre os atomos, em vez de meramente pela posigao dos atomos no espago). Por exemplo, uma referenda a um grupo metoxi, -OCH3, nao e para ser interpretada como uma referenda ao seu isomero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. Similarmente, uma referenda a orto-clorofenila nao e para ser interpretada como uma referencia ao seu isomero estrutural, a meta-clorofenila. Entretanto, uma referencia a uma classe de estruturas pode bem incluir as formas estruturalmente isomericas que incidam nesta classe (p.ex, a alquila de C1-7 inclui a n-propila e a iso- propila; a butila inclui a n-, a iso-, a sec-, e a terc-butila; a metoxifenila inclui a orto-, a meta-, e a para-metoxifenila).
[00306]A exclusao acima mencionada nao diz respeito as formas tautomeri- cas, por exemplo, as formas ceto, enol, e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautomericos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino alcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci- nitro.
Figure img0078
[00307]Observar que estao especificamente incluidos no termo "isomero" os compostos com uma ou mais substituigoes isotopicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotopica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode estar em qual- quer forma isotopica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma iso- topica, incluindo 16O e 18O; e similar.
[00308]Salvo indicagao em contrario, uma referencia a um composto particular inclui todas as tais formas isomericas, incluindo racemicas (total ou parcialmente) e outras misturas delas. Os metodos para a preparagao (por exemplo, a shtese as- simetrica) e a separagao (por exemplo, a cristalizagao fracionaria e os meios croma- tograficos) de tais formas isomericas sao conhecidos na tecnica ou sao prontamente obtidos por adaptagao dos metodos ensinados neste documento, ou de metodos conhecidos, em um modo conhecido.
Rotas sinteticas gerais
[00309]A smtese dos compostos de PBD e extensivamente discutida nas re- ferencias a seguir, discussoes estas que sao incorporadas neste documento por referenda: a) WO 00/12508 (paginas 14 a 30); b) WO 2005/023814 (paginas 3 a 10); c) WO 2004/043963 (paginas 28 a 29); e d) WO 2005/085251 (paginas 30 a 39).
Rota de sintese
[00310]Os compostos da presente invengao, onde R10 e R11 formam uma li- gagao dupla nitrogenio-carbono entre os atomos de nitrogenio e carbono aos quais eles estao ligados, podem ser sintetizados a partir de um composto de Formula 2:
Figure img0079
onde R2, R6, R7, R9, R6’, R7’, R9’, R12, X, X’ e R” sao como definidos para os compostos de formula I, ProtN e um grupo protetor de nitrogenio para a smtese e ProtO e um grupo de oxigenio protegido para a shtese ou um grupo oxo, por despro- tegao da ligagao de imina por metodos padroes.
[00311]O composto produzido pode estar em sua forma de carbinolamina ou eter de carbinolamina, dependendo dos solventes usados. Por exemplo, se ProtN for Alloc e ProtO for um grupo protetor de oxigenio para a smtese, entao a desprotegao e conduzida usando o paladio para remover o grupo protetor de N10, seguida pela eliminagao do grupo protetor de oxigenio para a shtese. Se ProtN for Troc e ProtO for um grupo protetor de oxigenio para a smtese, entao a desprotegao e realizada usando um par de Cd/Pd para produzir o composto de formula (I). Se ProtN for SEM, ou um grupo analogo, e ProtO for um grupo oxo, entao o grupo oxo pode ser removi- do por redugao, o que resulta em um intermediario de carbinolamina protegido, o qual pode entao ser tratado para remover o grupo protetor de SEM, seguida pela eliminagao da agua. A redugao do composto de Formula 2 pode ser efetuada, por exemplo, atraves do tetraboroidreto de Ktio, enquanto que um meio adequado para remover o grupo protetor de SEM e o tratamento com sHica gel.
[00312]Os compostos de formula 2 podem ser sintetizados a partir de um composto de formula 3a:
Figure img0080
onde R2, R6, R7, R9, R6’, R7’, R9’, X, X’ e R” sao como definidos para os com- postos de formula 2, por acoplamento de um derivado organometalico compreen- dendo R12, tal como um derivado de organoboro. O derivado de organoboro pode ser um boronato ou o acido boronico.
[00313]Os compostos de formula 2 podem ser sintetizados a partir de um composto de formula 3b:
Figure img0081
onde R12, R6, R7, R9, R6’, R7’, R9’, X, X’ e R” sao como definidos para os compostos de formula 2, por acoplamento de um derivado organometalico compre- endendo R2, tal como um derivado de organoboro. O derivado de organoboro pode ser um boronato ou o acido boronico.
[00314]Os compostos de formulas 3a e 3b podem ser sintetizados a partir de um composto de formula 4:
Figure img0082
onde R2, R6, R7, R9, R6’, R7’, R9’, X, X’ e R” sao como definidos para os compostos de formula 2, por acoplamento de aproximadamente um unico equivalente (por exemplo, 0,9 ou 1 a 1,1 ou 1,2) de um derivado organometalico, tal como um derivado de oroganoboro, compreendendo R2 ou R12.
[00315]Os acoplamentos descritos acima sao normalmente realizados na presenga de um catalisador de paladio, por exemplo, Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd2(dba)3. O acoplamento pode ser realizado sob condigoes padroes, ou pode tambem ser realizado sob condigoes de micro-ondas.
[00316]As duas etapas de acoplamento sao normalmente realizadas de mo- do sequencial. Elas podem ser realizadas com ou sem a purificagao entre as duas etapas. Se nao for realizada nenhuma purificagao, entao as duas etapas podem ser realizadas no mesmo vaso de reagao. A purificagao e normalmente requerida apos a segunda etapa de acoplamento. A purificagao do composto a partir dos subprodutos indesejados pode ser realizada por cromatografia em coluna ou separagao por troca ionica.
[00317]A smtese dos compostos de formula 4, onde ProtO e um grupo oxo e ProtN e SEM, e descrita em detalhe no WO 00/12508, que e incorporado neste do- cumento por referenda. Em particular, e feita referenda ao esquema 7 na pagina 24, onde o composto acima mencionado e designado como intermediario P. Este meto- do de shtese e tambem descrito no WO 2004/043963.
[00318]A smtese dos compostos de formula 4, onde ProtO e um grupo de oxigenio protegido para a smtese, e descrita no WO 2005/085251, smtese essa que e incorporada neste documento por referenda.
[00319]Os compostos de formula I, onde R10 e R10' sao H e R11 e R11' sao SOzM, podem ser sintetizados a partir dos compostos de formula I, onde R10 e R11 formam uma ligagao dupla nitrogenio-carbono entre os atomos de nitrogenio e carbono aos quais eles estao ligados, pela adigao do sal de bissulfito ou do sal de sulfi- nato apropriado, seguida por uma etapa de purificagao apropriada. Sao descritos metodos adicionais na GB 2 053 894, que e incorporada neste documento por refe- rencia.
Grupos protetores de nitrogenio para shtese
[00320]Os grupos protetores de nitrogenio para smtese sao bastante conhe- cidos na tecnica. Na presente invengao, os grupos protetores de interesse particular sao os grupos protetores de nitrogenio de carbamato e os grupos protetores de ni- trogenio hemiaminais.
[00321]Os grupos protetores de nitrogenio de carbamato tem a seguinte es- trutura:
Figure img0083
onde R'10 e R como definido acima. Um grande numero de grupos adequa- dos e descrito nas paginas 503 a 549 de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incor- porado neste documento por referencia.
[00322]Os grupos protetores particularmente preferidos incluem Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc e 2-Adoc.
[00323]Os outros grupos possiveis sao a nitrobenziloxicarbonila (por exem- plo, a 4-nitrobenziloxicarbonila) e a 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila.
[00324]Os grupos protetores que podem ser removidos com o catalisador de paladio nao sao preferidos, por exemplo, Alloc.
[00325]Os grupos protetores de nitrogenio hemiaminais tem a seguinte es- trutura:
Figure img0084
onde R'10 e R como definido acima. Um grande numero de grupos adequa- dos e descrito nas paginas 633 a 647 como grupos protetores de amida de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incorporado neste documento por referenda. Os grupos di- vulgados neste documento podem ser aplicados aos compostos da presente inven- gao. Tais grupos incluem, porem nao estao limitados ao SEM, MOM, MTM, MEM, BOM, nitro ou BOM substituido com metoxi, CI3CCH2OCH2-.
Grupo de oxigenio protegido para smtese
[00326]O grupo de oxigenio protegido para smtese e bastante conhecido na tecnica. Um grande numero de grupos protetores de oxigenio adequados e descrito nas paginas 23 a 200 de Greene, T.W. e Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edigao, John Wiley & Sons, Inc., 1999, que e incorporado neste do- cumento por referencia.
[00327]As classes de interesse particular incluem os eteres silflicos, os ete- res metflicos, os eteres alquHicos, os eteres benzflicos, os esteres, os acetatos, os benzoatos, os carbonatos, e os sulfonatos.
[00328]Os grupos protetores de oxigenio preferidos incluem os acetatos, o TBS e o THP.
Smtese de Conjugados de Farmaco
[00329]Conjugados podem ser preparados como previamente descrito. Li- gantes tendo um grupo maleimidila (A), um grupo pepUdeo (L1) e grupo auto- destrutivo (L2) pode ser preparado como descrito na Patente dos Estados Unidos N° 66.214.345. Ligantes tendo um grupo maleimidila (A) e um grupo pepUdeo (L1) po- dem ser preparados como descrito em WO 2009-0117531. Outros ligantes podem ser preparados de acordo com as referencias citadas aqui ou como conhecido dos versados na tecnica.
[00330]Compostos de Ligante-Farmaco podem ser preparados de acordo com metodos conhecidos na tecnica. Ligagao de substitutos de X a base de amida (da unidade de Farmaco de dimero de PDB) para ativar grupos da unidade de Ligan- tes pode ser realizada de acordo com os metodos geralmente descritos nas Paten- tes dos Estados Unidos N°. 6.214.345 e 7.498.298; e WO 2009-0117531, ou como de outra forma conhecido dos versados na tecnica.
[00331]Anticorpos podem ser conjugados a Compostos de Ligante-Farmaco como descrito em Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784). Resu- midamente, anticorpos (4-5 mg/mL) em PBS contendo 50 mM de borate de sodio a pH 7,4 sao reduzidos com cloridrato de tris(carboxietil)fosfina (TCEP) a 37 °C. O progresso da reagao, que reduz dissulfetos intercadeia, e monitorado por reagao com 5,5’-ditiobis(acido 2-nitrobenzoico) e deixado prosseguir ate ser alcangado o mvel desejado de tiols/mAb. O anticorpo reduzido e, entao, resfriado para 0°C e al- quilado com 1,5 equivalente de ligante-farmaco de maleimida por anticorpo tiol. Apos 1 hora, a reagao e resfriada bruscamente pela adigao de 5 equivalentes de N-acetil cistema. Ligante de farmaco resfriado bruscamente e removido por filtragao de gel em uma coluna PD-10. O ADC e, entao, filtrato esterilmente atraves de um filtro de seringa de 0,22 pm. A concentragao de protema pode ser determinada analise es- pectral a 280 nm e 329 nm, respectivamente, com corregao para a contribuigao de absorbancia de farmaco a 280 nm. Cromatografia com exclusao de tamanho pode ser usada para determinar a extensao da agregagao de anticorpo, e RP-HPLC pode ser usada para determinar os mveis de farmaco-ligante resfriado bruscamente - NAC remanescentes.
Preferencias Adicionais
[00332]As preferencias a seguir podem se aplicar a todos os aspectos da in- vengao como descrita acima, ou podem se relacionar a um unico aspecto. As prefe- rencias podem ser combinadas conjuntamente em qualquer combinagao.
[00333]Em algumas modalidades, R6’, R7’, R9’, R10’, R11’ e Y’ sao preferivel- mente os mesmos que R6, R7, R9, R10, R11 e Y, respectivamente.
Ligagao do dimero
[00334]Y e Y' sao preferivelmente O.
[00335]R" e preferivelmente um grupo alquileno de C3-7 sem nenhum substituto. Mais preferivelmente, R" e um alquileno de C3, C5 ou C7. Mais preferivelmen- te R” e um alquileno de C3 ou C5.
[00336]R6 a R9
[00337]R9 e preferivelmente H.
[00338]R6 e preferivelmente selecionado a partir de H, OH, OR, SH, NH2, nitro e halo, e e mais preferivelmente H ou halo, e mais preferivelmente ainda e H.
[00339]R7 e preferivelmente selecionado a partir de H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, e halo, e mais preferivelmente independentemente selecionado a partir de H, OH e OR, onde R e preferivelmente selecionado a partir de grupos alqui- la de C1-7 opcionalmente substituida, heterociclila de C3-10 e arila de C5-10. R po- de ser mais preferivelmente um grupo alquila de C1-4, que pode ou nao ser substitu- ^do. Um substituto de interesse e um grupo arila de C5-6 (por exemplo, fenila). Os substitutos particularmente preferidos nas posigoes 7 sao OMe e OCH2Ph. Outros substitutos de interesse particular sao dimetilamino (i.e. -NMe2); -(OC2H4)qOMe, onde q e de 0 a 2; heterociclilas de C6 contendo nitrogenio, incluindo morfolino, pi- peridinila e N-metil-piperazinila.
[00340]Estas preferencias se aplicam ao R9’, R6’ e R7’, respectivamente. R2
[00341]A em R2 pode ser um grupo fenila ou um grupo heteroarila de C5-7, por exemplo, furanila, tiofenila e piridila. Em algumas modalidades, A e preferivel- mente fenila.
[00342]X e um grupo selecionado a partir da lista que compreende: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2
Figure img0085
e NHRN, onde RN e selecionado a partir do grupo que compreende H e alquila de C1-4. X pode preferivelmente ser: OH, SH, CO2H, -N=C=O ou NHRN, e pode mais preferivelmen- te ser: OH, SH, CO2H, -N=C=O ou NH2. Grupos particularmente preferidos incluem OH, SH e NH2, com NH2 sendo o grupo mais preferido.
[00343]Q2-X pode estar sobre quaisquer dos atomos do anel disponveis do grupo arila de C5-7, porem esta preferivelmente sobre um atomo do anel que nao esta adjacente a ligagao ao restante do composto, i.e., ele esta preferivelmente p ou y a ligagao ao restante do composto. Portanto, onde grupo arila de C5-7 (A) para a fenila, o substituto (Q2-X) esta preferivelmente nas posigoes meta ou para, e mais preferivelmente esta na posigao para.
[00344]Em algumas modalidades, Q1 e uma ligagao simples. Nestas moda- lidades, Q2 e selecionado a partir de uma ligagao simples e -Z-(CH2)n-, onde Z e selecionado a partir de uma ligagao simples, O, S e NH e e de 1 a 3. Em algumas destas modalidades, Q2 e uma ligagao simples. Em outras modalidades, Q2 e -Z- (CH2)n-. Nestas modalidades, Z pode ser O ou S e n pode ser 1 ou n pode ser 2. Em outras destas modalidades, Z pode ser uma ligagao simples e n pode ser 1.
[00345]Em outras modalidades, Q1 e -CH=CH-.
[00346]Em algumas modalidades, R2 pode ser -A-CH2-X e -A-X. Nestas modalidades, X pode ser OH, SH, CO2H, COH e NH2. Nas modalidades particular- mente preferidas, X pode ser NH2. R12
[00347]R12 e selecionado a partir de: (a) alquila de C1-5 saturada alifatica; (b) cicloalquila de C3-6 saturada; (c)
Figure img0086
, em que cada um de R21, R22 e R23 é independentemente se lecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3 , alquinila de C2-3 e ciclopropila, onde o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais do que 5; (d)
Figure img0087
, em que um de R25a e R25b é H e o outro são selecionados a partir de: fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo metil, metoxi; piridila; e tiofenila; e (e)
Figure img0088
onde R24 e selecionado a partir de: H; alquila de C1-3 satura- da; alquenila de C2-3; alquinila de C2-3; ciclopropila; fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo metila, metoxi; piridila; e tiofe- nila.
[00348]Quando R12 e alquila de C1-5 saturada alifatica, este pode ser metila, etila, propila, butila ou pentila. Em algumas modalidades, este pode ser metila, etila ou propila (n-pentila ou isopropila). Em algumas destas modalidades, este pode ser metila. Em outras modalidades, este pode ser butila ou pentila,que pode ser linear ou ramificada.
[00349]Quando R12 e cicloalquila de C3-6 saturada, este pode ser ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em algumas modalidades, este pode ser ciclopropila.
[00350]Quando R12 e
Figure img0089
cada um de R21, R22 e R23 e independen- temente selecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3, alquini- la de C2-3 e ciclopropila, onde o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais do que 5. Em algumas modalidades, o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais do que 4 ou nao mais do que 3.
[00351]Em algumas modalidades, um de R21, R22 e R23 e H, com os ou- tros dois grupos sendo selecionados a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alqueni- la de C2-3, alquinila de C2-3 e ciclopropila.
[00352]Em outras modalidades, dois de R21, R22 e R23 sao H, com o outro grupo sendo selecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3, alquinila de C2-3 e ciclopropila.
[00353]Em algumas modalidades, os grupos que nao sao H sao seleciona- dos a partir de metila e etila. Em algumas destas modalidades, os grupos que nao sao H sao metila.
[00354]Em algumas modalidades, R21 e H.
[00355]Em algumas modalidades, R22 e H.
[00356]Em algumas modalidades, R23 e H.
[00357]Em algumas modalidades, R21 e R22 sao H.
[00358]Em algumas modalidades, R21 e R23 sao H.
[00359]Em algumas modalidades, R22 e R23 sao H.
[00360]Quando R12 e '
Figure img0090
, um de R25a e R25b e H e o outro e selecionado a partir de: fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila. Em algumas modalidades, o grupo que nao e H e fenila opcionalmente substituida. Se o substituto opcional de fenila e halo, este e preferivelmente fluor. Em algumas modalidades, o grupo fenila e insubstituido.
[00361]Quando R12 e
Figure img0091
R24 e selecionado a partir de: H; alquila de C1-3 saturada; alquenila de C2-3; alquinila de C2-3; ciclopropila; fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo metila, meto- xi; piridila; e tiofenila. Se o substituto opcional de fenila e halo, este e preferivelmente fluor. Em algumas modalidades, o grupo fenila e insubstitwdo.
[00362]Em algumas modalidades, R24 e selecionado a partir de H, metila, etila, etenila e etinila. Em algumas destas modalidades, R24 e selecionado a partir de H e metila. M e z
[00363]Prefere-se que M e M' sejam cations monovalentes farmaceutica- mente aceitaveis, e sejam mais preferivelmente o Na+
[00364]z e preferivelmente 3.
[00365]Compostos particulamente preferidos da presente invengao sao de formula la:
Figure img0092
onde R12a e selecionado a partir de (a)
Figure img0093
(b)
Figure img0094
(c)
Figure img0095
(d)
Figure img0096
(e)
Figure img0097
o grupo amino esta nas posigoes meta ou para do grupo fenila.
3o aspecto
[00366]As preferencias expressas acima para o primeiro aspecto podem se aplicar aos compostos deste aspecto, onde apropriado.
[00367]Quando R10 for um grupo protetor de nitrogenio de carbamato, ele pode preferivelmente ser Teoc, Fmoc e Troc, e pode mais preferivelmente ser Troc.
[00368]Quando R11 for O-ProtO, onde ProtO e um grupo protetor de oxige- nio, ProtO pode preferivelmente ser TBS ou THP, e pode mais preferivelmente ser TBS.
[00369]Quando R10 para um grupo protetor de nitrogenio hemiaminal, ele pode preferivelmente ser MOM, BOM ou SEM, e pode mais preferivelmente ser SEM.
[00370]As preferencias para os compostos de formula I se aplicam conforme apropriado para D no sexto aspecto desta invengao.
Exemplos Metodos Experimentais Gerais
[00371]As rotagoes opticas foram medidas sobre um polarimetro ADP 220 (Bellingham Stanley Ltd.) e as concentragoes (c) sao dadas em g/100 mL. Os pontos de fusao foram medidos usando um aparelho digital de ponto de fusao (Electrothermal). Os espectros de IV foram registrados sobre um Espectrometro de IV Spectrum 1000 FT da Perkin-Elmer. Os espectros de RMN 1H e 13C foram adquiridos a 300 K usando um espectrometro de RMN Bruker Avance a 400 e 100 MHz, respectivamen- te. Os deslocamentos quimicos sao descritos em relagao ao TMS (6 = 0,0 ppm), e os sinais sao especificados como s (singlete), d (dublete), t (triplete), dt (triplete duplo), dd (dublete de dubletes), ddd (dublete duplo de dubletes) ou m (multiplete), com as constantes de acoplamento dadas em Hertz (Hz). Os dados de espectroscopia de massa (MS) foram coletados usando um instrumento Micromass ZQ da Aguas aco- plado a uma HPLC 2695 da Aguas com um PDA 2996 da Aguas. Os parametros do Micromass ZQ da Aguas usados foram: Tubo Capilar (kV) 3,38; Cone (V), 35; Extra- tor (V), 3,0; Temperatura da fonte (°C), 100; Temperatura de Dessolvatagao (°C), 200; Vazao do cone (L/h), 50: Vazao de dessolvatagao (L/h), 250. Os dados de es- pectroscopia de massa de alta resolugao (HRMS) foram registrados sobre um Micromass QTQF Global da Aguas no modo W positivo, usando ponteiras de vidro de borossiliato revestidas com metal para introduzir as amostras no instrumento. A Cromatografia em Camada Fina (TLC) foi efetuada sobre placas de sHica gel alumn nio (Merck 60, F254), e a cromatografia flash utilizou a sflica gel (Merck 60, malha de 230-400 ASTM). Exceto pelo HOBt (NovaBiochem) e pelos reagentes suportados por solido (Argonaut), todas as outras substancias qumicas e solventes foram ad- quiridos da Sigma-Aldrich e foram usados como fornecidos, sem purificagao adicio- nal. Os solventes anidros foram preparados por destilagao sob uma atmosfera de nitrogenio seco, na presenga de um agente secante apropriado, e foram armazena- dos sobre peneiras moleculares de 4A ou filamento de sodio. O eter de petroleo se refere a fragao que ferve a 40-60°C.
[00372]O composto 1b foi sintetizado conforme descrito no WO 00/012508 (composto 210), que e incorporado neste documento por referencia.
[00373]Condigoes gerais da LC/MS: A HPLC (Alliance 2695 da Aguas) foi corrida usando uma fase movel de agua (A) (acido formico 0,1%) e acetonitrila (B) (acido formico 0,1%). Gradiente: composigao inicial 5% de B durante 1,0 min, entao 5% de B a 95% de B dentro de 3 min. A composigao foi mantida por 0,5 min a 95% de B, e entao retornou para 5% de B em 0,3 minuto. O tempo de corrida do gradien- te total e igual a 5 min. Vazao 3,0 mL/min, 400 LIL foram divididos por meio de uma pega em T de volume morto zero que passa no espectrometro de massa. Faixa de detecgao do comprimento de ondas: 220 a 400 nm. Tipo de fungao: arranjo de diodo (535 varreduras). Coluna: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm
[00374]Condigoes da LC/MS especficas para os compostos protegidos tanto por um grupo Troc quanto um TBDMs: A separagao cromatografica dos compostos protegidos por Troc e TBDMS foi efetuada sobre um sistema de HPLC Alliance 2695 da Aguas utiizando uma coluna de fase invertida Onyx Monolitic (parUculas de 3 um, 50 x 4,6 mm) da Phenomenex Corp. A fase movel A consistia em 5% de acetonitrila - 95 % de agua contendo 0,1% de acido formico, e a fase movel B consistia em 95% de acetonitrila - 5% de agua contendo 0,1% de acido formico. Apos 1 min a 5% de B, a proporgao de B foi aumentada para 95% de B durante os 2,5 min seguintes e man- tida a 95% de B por 1 min mais, antes de retornar para 95% da em 10 s e re- equilibragao por uns 50 s mais, dando um tempo de corrida total de 5,0 min. A vazao foi mantida a 3,0 mL/min.
[00375]Condigoes de LC/MS, por exemplo 4: A HPLC (Waters Alliance 2695) foi executada usando uma fase movel de agua (A) (acido formico a 0,1%) e acetoni- trila (B) (acido formico a 0,1%). Gradiente: composigao inicial 5% B por 2,0 min ele- vando para 50% B por 3 min. A composigao foi mantida por 1 min a 50% B, antes de elevar para 95% B por 1 minuto. A composigao de gradiente, entao, caiu para 5% B por 2,5 minutos e foi mantida nesta porcentagem por 0,5 minuto. O tempo de execu- gao do gradiente total e igual a 10 min. Vazao 1,5 mL/min, 400pL foi dividido atraves de uma pega em T com volume morto de zero que passa no espectrometro de massa. Faixa de detecgao de comprimento de onda: 220 a 400 nm. Tipo de fungao: ma- triz de diodo (535 varreduras). Coluna: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm Sintese dos intermediarios-chave
Figure img0098
(a)1,r-[[(Propano-1,3-diil)di6xi]bis[(5-met6xi-2-nitro-1,4- fenileno)carbonil]]bis[(2S,4R)-metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato] (2a)
[00376]Metodo A: Uma quantidade catalftica de DMF (2 gotas) foi adicionada a uma solugao agitada do nitro-acido 1a (1,0 g, 2,15 mmoles) e cloreto de oxalila (0,95 mL, 1,36 g, 10,7 mmoles) em THF seco (20 mL). A mistura de reagao foi dei- xada agitar por 16 horas, na temperatura ambiente, e o solvente foi removido por evaporagao in vacuo. O res^duo resultante foi dissolvido novamente em THF seco (20 mL) e a solugao de cloreto de acido foi adicionada, gota a gota, a uma mistura agitada de cloridrato de (2S,4R)-metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (859 mg, 4,73 mmoles) e TEA (6,6 mL, 4,79 g, 47,3 mmoles) em THF (10 mL), a -30°C (gelo se- co/etileno glicol), sob uma atmosfera de nitrogenio. A mistura de reagao foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada por umas 3 horas adicionais, apos cujo tempo a TLC (CHCl3/MeOH a 95:5 v/v) e a LC/MS (2,45 min (ES+) m/z (intensi- dade relativa) 721 ([M + H]+-, 20)) revelaram a formagao de produto. O THF em ex- cesso foi removido por evaporagao rotativa e o res^duo resultante foi dissolvido em DCM (50 mL). A camada organica foi lavada com HCl a 1N (2 x 15 mL), NaHCO3 saturado (2 x 15 mL), H2O (20 mL), salmoura (30 mL) e seca (MgSO4). A filtragao e a evaporagao do solvente deram o produto bruto como um oleo de cor escura. A pu- rificagao por cromatografia flash (eluigao do gradiente: 100% de CHCl3 ate CHCl3/MeOH a 96:4 v/v) isolou a amida 2a pura como um vidro de cor laranja (840 mg, 54%).
[00377]Metodo B: O cloreto de oxalila (9,75 mL, 14,2 g, 111 mmoles) foi adi- cionado a uma suspensao agitada do nitro-acido 1a (17,3 g, 37,1 mmoles) e DMF (2 mL) em DCM anidro (200 mL). Apos a efervescencia inicial, a suspensao de reagao tornou-se uma solugao e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A conversao no cloreto de acido foi confirmada por tratamento de uma amostra da mistura de reagao com o MeOH e o ester bis-metflico resultante foi ob- servado por LC/MS. A maior parte do solvente foi removida por evaporagao in vacuo, a solugao concentrada resultante foi dissolvida novamente em uma quantidade mhima de DCM seco e triturada com eter dietflico. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtragao, lavado com eter dietHico gelado e seco por 1 hora em um forno a vacuo, a 40°C. O cloreto de acido solido foi adicionado, em porgoes, durante um periodo de 25 minutos, a uma suspensao agitada de cloridrato de (2S,4R)-metil- 4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (15,2 g, 84,0 mmoles) e TEA (25,7 mL, 18,7 g, 185 mmoles) em DCM (150 mL), a -40°C (gelo seco/CH3CN). Imediatamente, a reagao estava completa, conforme avaliado por LC/MS (2,47 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 721 ([M + H]+-, 100)). A mistura foi dilmda com DCM (150 mL) e lavada com HCl a 1N (300 mL), NaHCO3 saturado (300 mL), salmoura (300 mL), filtrada (atraves de um separador de fases) e o solvente evaporado in vacuo para dar o produto 2a puro como um solido laranja (21,8 g, 82%).
[00378]Dados analfticos: [a]22D = -46,1° (c = 0,47, CHCI3); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) (rotameros) 5 7,63 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,49-4,28 (m, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,79 (s, 6H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,02 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 2,482,30 (m, 4H), 2,29-2,04 (m, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) (rotameros) 5 172,4, 166,7, 154,6, 148,4, 137,2, 127,0, 109,7, 108,2, 69,7, 65,1, 57,4, 57,0, 56,7, 52,4, 37,8, 29,0; IV (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (intensi- dade relativa) 721 ([M + H]+- 47), 388 (80); HRMS [M + H]+- C31H36N4O16 teorico m/z 721,2199, encontrado (ES+) m/z 721,2227.
[00379](a)1,r-[[(Pentano-1,5-diil)di6xi]bis[(5-met6xi-2-nitro-1,4- fenileno)carbonil]]bis[(2S,4R)-metil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato] (2b)
[00380]A preparagao a partir de 1b de acordo com o Metodo B proporcionou o produto puro como uma espuma laranja (75,5 g, 82%).
[00381]Dados Analfticos: (ES+) m/z (intensidade relativa) 749 ([M + H]+-, 100).
(b) 1,1’-[[(Propano-1,3-diil)di6xi]bis(11aS,2R)-2-(hidr6xi)-7-met6xi- 1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (3a)
[00382]Metodo A: Uma suspensao de Pd/C a 10% (7,5 g, 10% p/p) em DMF (40 mL) foi adicionada a uma solugao do nitro-ester 2a (75 g, 104 mmoles) em DMF (360 mL). A suspensao foi hidrogenada em um aparelho de hidrogenagao Parr, durante 8 horas. O progresso da reagao foi monitorado por LC/MS (2,12 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 597 ([M + H]+., 100), (ES-) m/z (intensidade relativa) 595 ([M + H]+-, 100) apos a absorgao do hidrogenio ter parado. O Pd/C solido foi removido por filtragao e o filtrado foi concentrado por evaporagao rotativa sob vacuo (abaixo de 1 kPa (10 mbar)), a 40°C, para proporcionar um oleo escuro contendo tragos de DMF e carvao vegetal residual. O res^duo foi digerido em EtOH (500 mL) a 40°C sobre um banho-maria (banho do evaporador rotativo) e a suspensao resultante foi filtrada atraves de celite e lavada com etanol (500 mL) para dar um filtrado claro. O hidrato de hidrazina (10 mL, 321 mmoles) foi adicionado a solugao e a mistura de reagao foi aquecida ao refluxo. Apos 20 minutos, foi observada a formagao de um precipitado branco e o refluxo foi deixado continuar por uns 30 minutos mais. A mistura foi dei- xada esfriar ate a temperatura ambiente e o precipitado foi recuperado por filtragao, lavado com eter dietflico (2*1 volume de precipitado) e seco em um dessecor a vacuo para proporcionar 3a (50 g, 81%).
[00383]Metodo B: Uma solugao do nitro-ester 2a (6,80 g, 9,44 mmoles) em MeOH (300 mL) foi adicionada ao mquel Raney® (4 pontas da espatula grande de uma pasta fluida a ~50% em H2O) e granulos anti-impacto, em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos. A mistura foi aquecida ao refluxo e entao tratada, gota a go- ta, com uma solugao de hidrato de hidrazina (5,88 mL, 6,05 g, 188 mmoles) em MeOH (50 mL), em cujo ponto observou-se uma efervescencia vigorosa. Quando a adigao estava completa (~ 30 minutos) foi adicionado mquel Raney® adicional, cui- dadosamente, ate a efervescencia ter cessado e a cor amarela inicial da mistura de reagao foi descarregada. A mistura foi aquecida ao refluxo por uns 30 minutos mais, em cujo ponto a reagao foi considerada completa por TLC (CHCl3/MeOH a 90:10 v/v) e LC/MS (2,12 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 597 ([M + H]+., 100)). A mis- tura de reagao foi deixada esfriar ate aproximadamente 40°C e entao o niquel em excesso removido por filtragao atraves de um funil de sinterizar, sem sucgao a vacuo. O filtrado foi reduzido no volume por evaporagao in vacuo, em cujo ponto se formou um precipitado incolor, o qual foi coletado por filtragao e seco em um dessecor a vacuo para proporcionar 3a (5,40 g, 96%).
[00384]Dados analfticos: [a]27D = +404° (c = 0,10, DMF); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,2 (s, 2H, NH), 7,26 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,11 (d, 2H, J = 3,98 Hz, OH), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 6H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (dd, 2H, J = 12,1, 3,60 Hz), 3,43 (dd, 2H, J = 12,0, 4,72 Hz), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,26 (p, 2H, J = 5,90 Hz), 1,99-1,89 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 5 169,1, 164,0, 149,9, 144,5, 129,8, 117,1, 111,3, 104,5, 54,8, 54,4, 53,1, 33,5, 27,5; IV (ATR, puro) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 619 ([M + Na]+., 10), 597 ([M + H]+., 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]+. C29H32N4O10 teorico m/z 597,2191, encontrado (ES+) m/z 597,2205.
[00385](b) 1, 1 ’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis(11 aS,2R)-2-(hidr6xi)-7-met6xi- 1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (3b)
[00386]A preparagao a partir de 2b de acordo com o Metodo A proporcionou o produto como um s6lido branco (22,1 g, 86%).
[00387]Dados analiticos: MS (ES-) m/z (intensidade relativa) 623,3 ([M - H]-., 100);
[00388](c) 1,1’-[[(Propano-1,3-diil)di6xi]bis(11aS,2R)-2-(terc- butildimetilsilil6xi)-7-met6xi-1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5,11-diona] (4a)
[00389]O TBSCl (317 mg, 2,1 mmoles) e o imidazol (342 mg, 5,03 mmoles) foram adicionados a uma solugao turva da tetralactam 3a (250 mg, 0,42 mmol) em DMF anidra (6 mL). A mistura foi deixada agitar sob uma atmosfera de nitrogenio por 3 horas, ap6s cujo tempo a reagao foi considerada completa, conforme avaliado por LC/MS (3,90 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 825 ([M + H]+., 100)). A mistura de reagao foi vertida sobre gelo (~ 25 mL) e deixada aquecer ate a temperatura ambien- te, com agitagao. O precipitado branco resultante foi coletado por filtragao a vacuo, lavado com H2O, eter dietflico e seco no dessecor a vacuo para proporcionar 4a pu- ro (252 mg, 73%).
[00390]Dados analfticos: [a]23D = +234° (c = 0,41, CHCl3); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,65 (s, 2H, NH), 7,44 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 4,50 (p, 2H, J = 5,38 Hz), 4,21-4,10 (m, 6H), 3,87 (s, 6H), 3,73-3,63 (m, 4H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 0,86 (s, 18H), 0,08 (s, 12H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 5 170,4, 165,7, 151,4, 146,6, 129,7, 118,9, 112,8, 105,3, 69,2, 65,4, 56,3, 55,7, 54,2, 35,2, 28,7, 25,7, 18,0, -4,82 e -4,86; IV (ATR, CHCl3) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 825 ([M + H]+., 62), 721 (14), 440 (38); HRMS [M + H]+. C41H60N4O10Si2 teorico m/z 825,3921, encontrado (ES+) m/z 825,3948.
[00391 ](c) 1, 1 ’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis(11 aS,2R)-2-(terc- butildimetilsililoxi)-7-metoxi-1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5,11-diona] (4b)
[00392]A preparagao a partir de 3b de acordo com o metodo descrito acima proporcionou o produto como um solido branco (27,3 g, 93%).
[00393]Dados analfticos: MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 853,8 ([M + H]+., 100), (ES-) m/z (intensidade relativa) 851,6 ([M - H]-., 100.
[00394](d) 1,1’-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(terc- butildimetilsililoxi)-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexaidro- 5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (5a)
[00395]Uma solugao de n-BuLi (4,17 mL de uma solugao a 1,6 M em hexano, 6,67 mmoles) em THF anidro (10 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma suspen- sao agitada da tetralactam 4a (2,20 g, 2,67 mmoles) em THF anidro (30 mL), a -30°C (gelo seco/etileno glicol), sob uma atmosfera de nitrogenio. A mistura de reagao foi deixada agitar nesta temperatura por 1 hora (agora uma cor laranja avermelhada), em cujo ponto uma solugao de SEMCl (1,18 mL, 1,11 g, 6,67 mmoles) em THF ani- dro (10 mL) foi adicionada, gota a gota. A mistura de reagao foi deixada aquecer len- tamente ate a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas, sob uma atmosfera de nitrogenio. A reagao foi considerada completa, conforme avaliada por TLC (EtO- Ac) e LC/MS (4,77 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 1085 ([M + H]+., 100)). O THF foi removido por evaporagao in vacuo e o res^duo resultante dissolvido em EtOAc (60 mL), lavado com H2O (20 mL), salmoura (20 mL), seco (MgSO4), filtrado e evaporado in vacuo para proporcionar o produto bruto. A purificagao por cromato- grafia flash (Hexano/EtOAc a 80:20 v/v) deu a tetralactam protegida com SEM em N10 5a como um oleo (2,37 g, 82%).
[00396]Dados analfticos: [a]23D = +163° (c = 0,41, CHCI3); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,33 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 5,47 (d, 2H, J = 9,98 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 9,99 Hz), 4,57 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 4,29-4,19 (m, 6H), 3,89 (s, 6H), 3,79-3,51 (m, 8H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,41 (p, 2H, J = 5,81 Hz), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,02-0,81 (m, 22H), 0,09 (s, 12H), 0,01 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 5 170,0, 165,7, 151,2, 147,5, 133,8, 121,8, 111,6, 106,9, 78,1, 69,6, 67,1, 65,5, 56,6, 56,3, 53,7, 35,6, 30,0, 25,8, 18,4, 18,1, -1,24, -4,73; IV (ATR, CHCl3) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 1113 ([M + Na]+., 48), 1085 ([M + H]+., 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]+. C53H88N4O12Si4 teorico m/z 1085,5548, encontrado (ES+) m/z 1085,5542.
[00397](d) 1,1’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-(terc- butildimetilsililoxi)-7-metoxi-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexaidro- 5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (5b)
[00398]A preparagao a partir de 4b de acordo com o metodo descrito acima proporcionou o produto como uma espuma laranja clara (46,9 g, 100%), usado sem purificagao adicional.
[00399]Dados analfticos: MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 1114 ([M + H]+., 90), (ES-) m/z (intensidade relativa) 1158 ([M + 2Na]-., 100).
[00400](e)1,1’-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-hidroxi-7-metoxi-10- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5,11-diona] (6a)
[00401]Uma solugao de TBAF (5,24 mL de uma solugao a 1,0 M em THF, 5,24 mmoles) foi adicionada a uma solugao agitada do eter bis-silflico 5a (2,58 g, 2,38 mmoles) em THF (40 mL), na temperatura ambiente. Apos agitar por 3,5 horas, a analise da mistura de reagao por TLC (CHCl3/MeOH a 95:5 v/v) revelou o termino da reagao. A mistura de reagao foi vertida em uma solugao de NH4CI saturado (100 mL) e extraida com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 mL), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionar o produto bruto. A purificagao por cromatografia flash (eluigao do gradiente: 100% de CHCl3 ate CHCl3/MeOH a 96:4 v/v) deu a tetralactam 6a pura como uma espuma branca (1,78 g, 87%).
[00402]Dados analfticos: [a]23D = +202° (c = 0,34, CHCl3); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,28 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 5,44 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,61-4,58 (m, 2H), 4,25 (t, 4H, J = 5,83 Hz), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 8H), 3,77-3,54 (m, 6H), 3,01 (br s, 2H, OH), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,38 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 5 169,5, 165,9, 151,3, 147,4, 133,7, 121,5, 111,6, 106,9, 79,4, 69,3, 67,2, 65,2, 56,5, 56,2, 54,1, 35,2, 29,1, 18,4, -1,23; IV (ATR, CHCl3) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 885 ([M + 29]+., 70), 857 ([M + H]+., 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M + H]+. C41H60N4O12Si2 teorico m/z 857,3819, encontrado (ES+) m/z 857,3826.
[00403](e)1,1’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis(11aS,2R)-2-hidroxi-7-metoxi-10- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin-5,11-diona] (6b)
[00404]A preparagao a partir de 5b de acordo com o metodo descrito acima proporcionou o produto como uma espuma branca (15,02 g).
[00405]Dados anaKticos: MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 886 ([M + H]+., 10), 739,6 (100), (ES-) m/z (intensidade relativa) 884 ([M - H]-., 40).
[00406](f)1,1’-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-oxo-10- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-5,11-diona]] (7a)
[00407]Metodo A: Uma solugao de hipoclorito de sodio a 0,37 M (142,5 mL, 52,71 mmoles, 2,4 eq) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura vigorosamente agi- tada do diol 6a (18,8 g, 21,96 mmoles, 1 eq), TEMPO (0,069 g, 0,44 mmol, 0,02 eq) e solugao a 0,5 M de brometo de potassio (8,9 mL, 4,4 mmoles, 0,2 eq) em DCM (115 mL), a 0°C. A temperatura foi mantida entre 0°C e 5°C por ajuste da taxa de adigao. A emulsao amarela resultante foi agitada a 0°C ate 5°C por 1 hora. A TLC (EtOAc) e a LC/MS [3,53 min. (ES+) m/z (intensidade relativa) 875 ([M + Na]+., 50), (ES-) m/z (intensidade relativa) 852 ([M - H]-., 100)] indicaram que a reagao estava completa.
[00408]A mistura de reagao foi filtrada, a camada organica separada e a ca- mada aquosa foi retrolavada com DCM (x 2). As porgoes organicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (x 1), secas (MgSO4) e evaporadas para dar uma espu- ma amarela. A purificagao por cromatografia em coluna flash (eluigao do gradiente n-hexano/EtOAc a 35/65 v/v, n-hexano/EtOAc a 30/70 ate 25/75 v/v) proporcionou a bis-cetona 7a como uma espuma branca (14,1 g, 75%).
[00409]Utilizou-se uma solugao de hipoclorito de sodio, grau reagente, dis- ponivel em cloro 10-13%. Este foi assumido ser 10% (10 g de NaClO em 100 g) e calculado ser 1,34 M em NaClO. Uma solugao de estoque foi preparada a partir des- te diluindo-o ate 0,37 M com agua. Isto deu uma solugao de aproximadamente pH 14. O pH foi ajustado para 9,3 a 9,4 pela adigao de NaHCO3 solido. Uma aKquota deste estoque foi entao usada de modo a dar 2,4 mol eq. para a reagao.
[00410]Na adigao da solugao de alvejante, foi observado um aumento inicial na temperatura. A taxa de adigao foi controlada, para manter a temperatura entre 0°C a 5°C. A mistura de reagao formou uma emulsao de cor amarela limao, espessa.
[00411]A oxidagao foi uma adaptagao do procedimento descrito em Thomas Fey e col, J. Org. Chem., 2001, 66, 8154-8159.
[00412]Metodo B: O TCCA solido (10,6 g, 45,6 mmoles) foi adicionado, em porgoes, a uma solugao agitada do alcool 6a (18,05 g, 21,1 mmoles) e TEMPO (123 mg, 0,78 mmol) em DCM anidro (700 mL), a 0°C (gelo/acetona). A mistura de reagao foi agitada a 0°C, sob uma atmosfera de nitrogenio, por 15 minutos, apos cujo tempo a TLC (EtOAc) e a LC/MS [3,57 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 875 ([M + Na]+., 50)] revelaram o termino da reagao. A mistura de reagao foi filtrada atraves de celite e o filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (400 mL), salmoura (400 mL), seco (MgSO4), filtrado e evaporado in vacuo para proporcionar o produto bruto. A purificagao por cromatografia em coluna flash (EtOAc/Hexano a 80:20 v/v) proporci- onou a bis-cetona 7a como uma espuma (11,7 g, 65%).
[00413]Metodo C: Uma solugao de DMSO anidro (0,72 mL, 0,84 g, 10,5 mmoles) em DCM seco (18 mL) foi adicionada, gota a gota, durante um periodo de 25 min, a uma solugao agitada de cloreto de oxalila (2,63 mL de uma solugao a 2,0 M em DCM, 5,26 moles), sob uma atmosfera de nitrogenio, a -60°C (N2 liq./CHCl3). Apos agitar a -55°C por 20 minutos, uma pasta fluida do substrato 6a (1,5 g, 1,75 mmol) em DCM seco (36 mL) foi adicionada, gota a gota, durante um periodo de 30 min, a mistura de reagao. Apos agitar por uns 50 minutos mais, a -55°C, uma solu- gao de TEA (3,42 mL, 2,49 g; 24,6 mmoles) em DCM seco (18 mL) foi adicionada, gota a gota, durante um periodo de 20 min, a mistura de reagao. A mistura de reagao agitada foi deixada aquecer ate a temperatura ambiente (~1,5 h) e entao dil^da com DCM (50 mL). A solugao organica foi lavada com HCl a 1 N (2 x 25 mL), H2O (30 mL), salmoura (30 mL) e seca (MgSO4). A filtragao e a evaporagao do solvente in vacuo proporcionaram o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc/Hexano a 80:20 v/v) para proporcionar a bis-cetona 7a como uma espuma (835 mg, 56%)
[00414]Dados analfticos: [a]20D = +291° (c = 0,26, CHCl3); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,32 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 5,50 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,75 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,60 (dd, 2H, J = 9,85, 3,07 Hz), 4,31-4,18 (m, 6H), 3,89-3,84 (m, 8H), 3,78-3,62 (m, 4H), 3,55 (dd, 2H, J = 19,2, 2,85 Hz), 2,76 (dd, 2H, J = 19,2, 9,90 Hz), 2,42 (p, 2H, J = 5,77 Hz), 0,98-0,91 (m, 4H), 0,00 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 5 206,8, 168,8, 165,9, 151,8, 148,0, 133,9, 120,9, 111,6, 107,2, 78,2, 67,3, 65,6, 56,3, 54,9, 52,4, 37,4, 29,0, 18,4, -1,24; IV (ATR, CHCl3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 881 ([M + 29]+., 38), 853 ([M + H]+., 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M + H]+. C41H56N4O12Si2 teorico m/z 853,3506, encontrado (ES+) m/z 853,3502.
[00415](f)1,1’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis[(11aS)-11-sulfo-7-metoxi-2-oxo-10- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)1,2,3,10,11,11a-hexaidro-5H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-5,11-diona]] (7b)
[00416]A preparagao a partir de 6b de acordo com o Metodo C proporcionou o produto como uma espuma branca (10,5 g, 76%).
[00417]Dados anaKticos: MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 882 ([M + H]+., 30), 735 (100), (ES-) m/z (intensidade relativa) 925 ([M + 45]-., 100), 880 ([M - H]-., 70).
[00418](g) 1,1’-[[(Propano-1,3-diil)dioxi]bis(11aS)-7-metoxi-2- [[(trifluormetil)sulfonil]oxi]-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,10,11,11a-tetraidro-5H- pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (8a)
[00419]A 2,6-lutidina anidra (5,15 mL, 4,74 g, 44,2 mmoles) foi injetada em uma porgao a uma solugao vigorosamente agitada de bis-cetona 7a (6,08 g, 7,1 mmoles) em DCM seco (180 mL), a -45°C (banho de esfriamento de gelo se- co/acetonitrila), sob uma atmosfera de nitrogenio. O anidrido tnflico anidro, obtido de uma ampola recentemente aberta (7,2 mL, 12,08 g, 42,8 mmoles), foi injetado rapi- damente, gota a gota, ao mesmo tempo mantendo a temperatura a -40°C ou abaixo. A mistura de reagao foi deixada agitar a -45°C por 1 hora, em cujo ponto a TLC (n- hexano/EtOAc a 50/50 v/v) revelou o consumo completo do material de partida. A mistura de reagao gelada foi imediatamente dilmda com DCM (200 mL) e, com agi- tagao vigorosa, lavada com agua (1 x 100 mL), solugao a 5% de acido cftrico (1 x 200 mL), NaHCO3 saturado (200 mL), salmoura (100 mL) e seca (MgSO4). A filtra- gao e a evaporagao do solvente in vacuo proporcionaram o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluigao do gradiente: n-hexano/EtOAc a 90:10 v/v ate n-hexano/EtOAc a 70:30 v/v) para dar triflato de bis-enol 8a como uma espuma amarela (5,5 g, 70%).
[00420]Dados analfticos: [a]24D = +271° (c = 0,18, CHCl3); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,33 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,14 (t, 2H, J = 1,97 Hz), 5,51 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,76 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 4,62 (dd, 2H, J = 11,0, 3,69 Hz), 4,32-4,23 (m, 4H), 3,94-3,90 (m, 8H), 3,81-3,64 (m, 4H), 3,16 (ddd, 2H, J = 16,3, 11,0, 2,36 Hz), 2,43 (p, 2H, J = 5,85 Hz), 1,23-0,92 (m, 4H), 0,02 (s, 18H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 5 167,1, 162,7, 151,9, 148,0, 138,4, 133,6, 120,2, 118,8, 111,9, 107,4, 78,6, 67,5, 65,6, 56,7, 56,3, 30,8, 29,0, 18,4, -1,25; IV (ATR, CHCl3) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 1144 ([M + 28]+., 100), 1117 ([M + H]+., 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M + H]+. C43H54N4O16Si2S2F6 teorico m/z 1117,2491, encontrado (ES+) m/z 1117,2465.
[00421](g) 1,1’-[[(Pentano-1,5-diil)dioxi]bis(11aS)-7-metoxi-2- [[(trifluormetil)sulfonil]oxi]-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,10,11,11a-tetraidro-5H- pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11-diona] (8b)
[00422]A preparagao a partir de 7b de acordo com o metodo descrito acima deu o triflato de bis-enol como uma espuma amarela clara (6,14 g, 82%).
[00423]Dados analfticos: (ES+) m/z (intensidade relativa) 1146 ([M + H]+-, 85). Exemplo 1
Figure img0099
[00424](a) (S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2- (trifluorometilsulfonil)-5,11-d/oxo-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-5,10,11,11 a-tetraidro- 1 H-pirrolo[2,1 -c][1,4]benzodiazepin-8-il6xi)prop6xi)-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-1 H- pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona (9)
[00425]O Pd(PPh3)4 s6lido (20,18 mg, 17,46 mmoles) foi adicionado a uma solugao agitada do triflato 8a (975 mg, 0,87 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboralano-2-il)anilina (172 mg, 0,79 mmol) e Na2CO3 (138 mg, 3,98 moles) em tolueno (13 mL), EtOH (6,5 mL) e H2O (6,5 mL). A solugao escura foi deixada agitar sob uma atmosfera de nitrogenio, por 24 horas, ap6s cujo tempo a analise por TLC (EtOAc) e LC/MS revelou a formagao do produto monoacoplado e bem como a pre- senga de material de partida nao reagido. O solvente foi removido por evaporagao rotativa, sob pressao reduzida, e o res^duo resultante dividido entre a H2O (100 mL) e o EtOAc (100 mL), ap6s a separagao final das camadas, a fase aquosa foi extraida novamente com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas organicas combinadas foram lava- das com H2O (50 mL), salmoura (60 mL), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionar o produto de Suzuki bruto. O produto de Suzuki bruto foi submetido a cromatografia flash (40% de EtOAc/60% de Hexano ^70% de EtOAc, 30% de Hexano). A remogao do eluente em excesso por evaporagao rotativa, sob pressao reduzida, proporcionou o produto 9 desejado (399 mg) em 43% de rendi- mento.
[00426]RMN-1H: (CDCl3, 400 MHz) 5 7,40 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (bs, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,52 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,62 ( dd, 1H, J = 3,7, 11,0 Hz), 4,58 (dd, 1H, J = 3,4, 10,6 Hz), 4,29 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 4,003,85 (m, 8H), 3,80 - 3,60 (m, 4H), 3,16 (ddd, 1H, J = 2,4, 11,0, 16,3 Hz), 3,11 (ddd, 1H, J = 2,2, 10,5, 16,1 Hz), 2,43 (p, 2H, J = 5,9 Hz), 1,1-0,9 (m, 4H), 0,2 (s, 18H), RMN-13C: (CDCI3, 100 MHz) 5 □169,8, 168,3, 164,0, 162,7, 153,3, 152,6, 149,28, 149,0, 147,6, 139,6, 134,8, 134,5, 127,9 (metina), 127,5, 125,1, 123,21, 121,5, 120,5 (metina), 120,1 (metina), 116,4 (metina), 113,2 (metina), 108,7 (metina), 79,8 (meti- Ieno), 79,6 (metiIeno), 68,7 (metiIeno), 68,5 (metiIeno), 67,0 (metiIeno), 66,8 (metiIe- no), 58,8 (metina), 58,0 (metina), 57,6 (metoxi), 32,8 (metileno), 32,0 (metileno), 30,3 (metiIeno), 19,7 (metiIeno), 0,25 (metiIa).
[00427](b) (S)-2-(4-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)- 5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetraidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona (10)
[00428]Uma suspensao do triflato de 4-aniIino [ver Patente 33], (210 mg, 0.198 mmol), acido metilboronico (50 mg, 0.835 mmol, 4,2 eq.), oxido de prata I (139 mg, 0.600 mmol., 3 eq.), fosfato de potassio tribasico (252 mg, 1.2 eq p/p), trifenilar- sina (36,7 mg, 0,12 mmol, 0,6 eq.) e bis(benzonitrila)dicloro-paladio II (11,5 mg, 0,030 mmol, 0,15 eq.) foi aquecida a 75°C em dioxano seco (8 mL) em um tubo ve- dado sob uma atmosfera inerte por 1,5 h. A mistura de reagao foi filtrada atraves de algodao e a almofada do filtro foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi evapora- do sob pressao reduzida. O res^duo foi purificado por cromatografia de coluna em sflica gel com EtOAc a 80%: Hexano a 20%. Remogao do excesso de eluente por evaporagao rotativa sob pressao reduzida deu o produto como uma espuma esbran- quigada (100 mg, 0,11 mmol, 54% de rendimento).
[00429]LC-MS RT 3,87 mins, 926 (M + H)
[00430](c) (S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2-metil-5-oxo- 5,11 a-diidro-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-8-il6xi)prop6xi)-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-5(11aH)-ona (11)
[00431]O LiBH4 recem produzido (44 mg, 2,0 mmoles, 20 eq.) foi adicionado a uma solugao agitada da SEM-dilactam (90 mg, 0.1 mmol) em THF (8 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi deixada agitar por 0,5 h, tempo em que LC- MS revelou reagao completa. A mistura de reagao foi dividida entre agua (50 mL) e clorof6rmio (100 mL). A fase organica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnesio e concentrada in vacuo. O res^duo resultante foi tratado com DCM (5 mL), EtOH (14 mL), H2O (7 mL) e sflica gel (10 g). A mistura viscosa foi dei- xada agitar na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi filtrada lentamente atraves de um funil de sinterizar e o res^duo de sHica lavado com 90% de CHCl3: 10% de MeOH (~250 mL) ate a atividade de UV desaparecer completamente do elu- ente. A fase organica foi lavada com H2O (50 mL), salmoura (60 mL), secada (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar o material bruto. O produ- to bruto foi purificado por cromatografia flash (a partir de 100% CHCl3:0% MeOH a 96% CHCl3:4% MeOH) para fornecer o dimero de PBD (5 mg 8 % de rendimento).
[00432]LC-MS RT 2,30 mins, 634 (M + H)
[00433]RMN-1H (400 MHZ, CDCl3) □ □□□□□□(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7,26 (bs, 1H), 7.14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71-6,64 (m, 1H), 4.34-4.03 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s 3H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3,17-3,00 (m, 1H), 2,96-2.80(m, 1H), 1,75 (s 3H). Exemplo 2
Figure img0100
[00434] (a) 2-(3-aminofenil)-11-(terc-butildimetilsilil6xi)-8-(5-((11S, 11aS)-11- (terc-butildimetilsilil6xi)-7-met6xi-5-oxo-10-((2!2,2-tricloroet6xi)carbonil)-2- (trifluorometilsulfonil6xi)-5,10,11,11a-tetraidro-1H- pirrolo [2,1-c][1,4] benzodiazepin- d/azep/n-8-/76x/)pentil6xi)-7-met6xi-5-oxo-11,11 a-diidro-1 H-pirrolo[2,1 - c][1,4]benzodiazepina-10(5H)-carboxilato de (11S,11aS)-2,2,2-tricloroetila 13
[00435]acido 3-aminobenzeneboronico s6lido (60,3 mg) foi adicionado a uma solugao do bis triflato protegido por Troc 12(Composto 44, WO 2006/111759) (600 mg, 0,41 mmol), carbonato de s6dio (65 mg, 0,61 mmoml) e paladio tetracis trifenil- fosfina (0,012 mmol) em tolueno (10,8 mL), etanol (5,4 mL) e agua (5,4 mL). A mistu- ra de reagao foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reagao foi, entao, dividida entre acetato de etila e agua. A camada organica foi lava- da com agua e salmoura e seca sobre sulfato de magnesio. O excesso de solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o res^duo resultante foi submetido a cromatografia de coluna flash (sflica gel; eluigao de gradienteEtO- Ac/hexano 20/80^30/70^40/60^60/40) para remover bis-triflato nao-reagido. Remogao do excesso de eluente a partir de fragoes selecionadas para gerar o compos- to desejado em 41% de rendimento (230 mg, 0,163 mmol).
[00436]LC-MS RT 4,28 mins, 1411 (M + H); 1H-RMN (400 MHZ, CDCl3) □ □ 7,44 (bs, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,73 (m, 3H), 6,70 (bs, 1H), 6,62 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 2H), 5,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 2H), 4,08 - 3,89 (m, 10H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,85 (d, J = 1,65 Hz, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,30 (s, 6H), 0,27 (s, 6H).
[00437](b) 2-(3-aminofenil)-11 -(terc-butildimetilsililoxi)-8-(5-((11S,11 aS)-11 - (terc-butildimetilsilil6xi)-2-propenil-7-met6xi-5-oxo-10-((2,2,2-tricloroet6xi)carbonil)- 5,10,11,11a-tetraidro-1H- pirrolo [2,1-c][1,4] benzodiazepindiazepin-8-il6xi)pentil6xi)- 7-met6xi-5-oxo-11,11a-diidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina-10(5H)- carboxilato de (11S,11aS)-2,2,2-tricloroetila 14
[00438]Acido 1-propenil boronico s6lido (7,1 mg, 0.084 mmol) foi adicionado a uma solugao do triflato protegido por Troc 13 (73 mg, 0,052 mmol), carbonato de s6dio (18 mg, 0,17 mmol) e paladio tetracis trifenilfosfina (3 mg) em tolueno (1 mL), etanol (0,5 mL) e agua (0,5 mL). A mistura de reagao foi deixada agitar a temperatu- ra ambiente durante a noite. A mistura de reagao foi, entao, dividida entre acetato de etila e agua. A camada organica foi lavada com agua e salmoura e seca sobre sulfa- to de magnesio. O excesso de solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o res^duo resultante foi eluido atraves de um tampao de sflica gel com acetato de etila. Remogao do excesso de eluente a partir de fragoes seleciona- das rendeu o produto acoplado 14 (40 mg, 0.031 mmol, 59%).
[00439]LC-MS RT 4.38 mins, (1301, 1305, 1307, 1308, 1310 massa multi- plas devido a isotopes de cloro)
[00440](c) (S)-2-(3-aminofenil)-8-(5-((S)-2-propenil-7-met6xi-5-oxo-5,11a- diidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina-8-il6xi)pentil6xi)-7-met6xi-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepina-5(11aH)-ona 15
[00441]Par de cadmio/chumbo (100 mg, Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36, issue 32, 5681-5682, 1995) foi adicionado a uma solugao do produto de Suzuki 14 (40 mg, 0,029 mmol) em THF (1 mL) e acetato de amonio (1N, 1 mL) e a mistura de reagao foi deixada agitar por 1 hora. A reagao foi filtrada atraves de algo- dao para remover partfculas e quebrar a emulsao. A mistura de reagao foi dividida entre cloroformio e agua, as fases separadas e a fase aquosa extraida com cloroformio. As camadas organicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnesio. Evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu o produto bruto que foi submetido a cromatografia de coluna (sflica gel, 1 ^ MeOH/CHCl3 a 5%). Remogao do excesso de eluente por evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu o produto de imima desejado 15 (9 mg 0,013 mmol 43%)
[00442]LC-MS RT 2,80 mins, 689 (M + H)
[00443]1H-RMN (400 MHZ, CDCl3) □ □□□□□□(d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,9Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (bs, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (bs, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 6,72 (bs, 1H), 6,60 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,67-5,51 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s 3H), 3,62-3,44 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 1H), 2,06-1,89(m, 4H), 1,84 (d, J = 6,5 Hz ,3H), 1,76-1,62 (m, 2H). Exemplo 3
Figure img0101
[00444](a) (S)-2-(3-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2- (trifluorometilsulfonil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetraidro- 1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona 16
[00445]Pd(PPh3)4 solido (20 mg, 17,8 □moles) foi adicionado a solugao agi- tada do triflato 8a (2,5 g, 2,24 mmoles), acido 3-aminobenzenoboronico (291 mg, 2,12 mmoles) e Na2CO3 (356 mg, 3,35 mmoles) em tolueno (20 mL), EtOH (10 mL) e H2O (10 mL). A solugao foi deixada agitar sob uma atmosfera de nitrogenio por 3 horas a temperatura ambiente, apos cujo tempo analise por TLC (EtOAc) e LC/MS revelou a formagao do produto mono-acoplado desejado e bem como a presenga de material de partida nao-reagido. O solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o res^duo resultante dividido entre H2O (100 mL) e EtOAc (100 mL), apos eventual separagao das camadas, a fase aquosa foi extraida novamente com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas organicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL), salmoura (60 mL), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas in vacuo para fornecer o produto de Suzuki bruto. O produto de Suzuki bruto foi submetido a cro- matrografia flash (30%EtOAc/70% Hexano ^EtOAc a 80%, Hexano a 20%). Remo- gao do excesso de eluente por evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu o produto desejado (1 g) em 42% de rendimento.
[00446]LC-MS, 4,17 minutos, ES+ 1060,19.
[00447](b) (S)-2-(3-aminofenil)-7-metoxi-8-(3-((S)-7-metoxi-2-metil-5,11- dioxo-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5,10,11,11a-tetraidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-8-iloxi)propoxi)-10-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona 17
[00448]Uma suspensao do triflato de 3-anilino, (50 mg, 47,2 Dmoles), acido metilboronico (8,47 mg, 141 Dmoles, 3 eq.), oxido de prata (I) (21,8 mg, 94,3 □ moles, 2 eq.), fosfato de potassio tribasico (60 mg, 1,2 eq p/p), trifenilarsina (5,78 mg, 18,9 Dmoles, 0,4 eq.) e bis(benzonitrila)dicloro-paladio II (1,81 mg, 4,7 Dmoles, 0,1 eq.) foi aquecida a 67°C em dioxano seco (2 mL) em um tubo vedado sob uma atmosfera inerte por 3 hrs. A mistura de reagao foi filtrada atraves de algodao e a almofada do filtro foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi evaporado sob pres- sao reduzida. O res^duo foi purificado por cromatografia de coluna em sHica gel com EtOAc a 80%: Hexano a 20%. Remogao do excesso de eluente por evaporagao ro- tativa sob pressao reduzida deu o produto como uma espuma esbranquigada (18 mg, 19,4 Dmoles, 41% de rendimento). A reagao foi subsequentemente repetida em larga escala para gerar 250 mg do produto de 2-metila.
[00449]LC-MS 3,88 mins, 925,86 (M + H)
[00450](c) (S)-2-(3-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2-metil-5-oxo- 5,11 a-diidro-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-8-il6xi)prop6xi)-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-5(11aH)-ona 18
[00451]LiBH4 recem produzido (20,6 mg, 0,95 mmol, 3,5 eq.) foi adicionado a uma solugao agitada da SEM-dilactam (250 mg, 0,27 mmol) em THF (4 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi deixada agitar por 1,0 h, tempo em que LC-MS revelou reagao completa. O excesso de LiBH4 foi resfriado bruscamente com acetona (c. 1 mL) a 0 °C (banho de gelo). A mistura de reagao foi dividida entre agua (50 mL) e metanol a 10% em clorof6rmio (100 mL). A fase organica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnesio e concentrada in vacuo.
[00452]O res^duo resultante foi tratado com metanol a 10% em clorof6rmio (c. 50 mL) e sHica gel (20 g). A mistura viscosa foi deixada agitar a temperatura am- biente por 5 dias. A mistura foi filtrada lentamente atraves de um funil sinterizado e o res^duo de sflica lavado com CHCl3 a 90%: MeOH a 10% (~250 mL) ate desapare- cer completamente a atividade UV a partir do eluente. A fase organica foi lavada com H2O (50 mL), salmoura 60 mL), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para fornecer o material bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente a partir de CHCl3 a 100%: MeOH a 0% para CHCl3 a 96%:MeOH a 4%) para fornecer o dimero de PBD 18. Exemplo 4 Parte (i)
Figure img0102
[00453](a) Sintese Alternada de (S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7- met6xi-2-(trifluorometilsulfonil)-5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-5,10,11,11a- tetraidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il6xi)prop6xi)-10-((2- (trimetilsilil)et6xi)metil)-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11 aH)-diona (9)
[00454]Tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (208 mg) foi adicionado a triflato (8a) (5 g), acido 4-anilinaboronico (0,93 g) e carbonato de s6dio (0,62 g) em uma mistura de tolueno (60 mL), etanol (30 mL) e agua (10 mL). A mistura de reagao foi deixada agitar por 3 dias a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi lavada com agua, salmoura e seca sobre sulfato de magnesio. Ap6s filtragao, o excesso de solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida. O produto de acoplamento bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (sflica gel; Gradiente: hexano a 100% para acetato de etila a 100%). Fragoes puras foram combinadas e remogao do excesso de eluente rendeu o produto puro como um s6lido (2,2 g, 93 % de rendi- mento, LC/MS 8,05 mins, m/z ES+ 1060).
[00455](b) (S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2-(fenil-vinil)- 5,11-dioxo-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-5,10,11,11a-tetraidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-8-il6xi)prop6xi)-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-1H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona (20)
[00456]Uma mistura de triflato 9 (0,5 g), acido trans-2-fenilvinilboronico (0,091 g), trietilamina (0,38 g) e tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mL) em etanol (3 mL), tolueno (6 mL) e agua (1mL) foi irradiada com microondas por 8 minutos a 80°C em um frasco de microondas vedado. A mistura de reagao foi dilmda com diclorome- tano, lavada com agua e seca sobre sulfato de magnesio. O excesso de solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida para gerar o produto bruto que foi usado sem purificagao adicional na reagao seguinte. Tempo de retengao 8,13 mins, ES+1014,13.
[00457](c) (S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-((S)-7-met6xi-2-(fenil-vinil)-5- oxo-5,11 a-diidro-1 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepina-8-il6xi)prop6xi)-1 H-pirrolo[2,1 - c] [1,4]benzodiazepina-5(11aH)-ona (21)
[00458]Uma solugao de super-hidreto em THF (1 M, 1,2 mL) foi adicionada por seringa a uma solugao do produto de Suzuki bruto (0,477 g) em THF (10 mL) a - 78°C (banho de gelo seco/acetona). A mistura de reagao foi deixada agitar a -78°C por 20 minutos, ap6s cujo tempo a reagao foi resfriada bruscamente com agua. A mistura de reagao foi extraida com acetato de etila e a camada organica lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnesio. Remogao do excesso de solvente por evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu a SEM-carbinolamina bruta que foi dissolvida em diclorometano (3 mL), etanol (6 mL) e agua (1 mL) e agitada com sfli- ca gel por 2 dias. A mistura de reagao foi filtrada, o excesso de solvente evaporado por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o res^duo submetido a cromatografia de coluna flash (3 % metanol em clorof6rmio). Fragoes puras foram combinadas e o excesso de eluente removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida para gerar o composto 21 (0,75 mg, 22 % de rendimento em 3 etapas). Tempo de reten- gao 5,53 mins, ES+721,99. Parte (ii)
Figure img0103
[00459](a) Ácido (S)-2-((S)-2-(6-(2,5-dioxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1- il)hexanamido)-3-metilbutanamido)propanoico (23)
[00460]Uma suspensao de dipepUdeo (22) (0,1 g, 0,54 mmol, 1 eq.) e 6- succinimida ester de acido maleimidohexanoico (0,165 g, 0,54 mmol, 1 eq.) em DMF anidro (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas, tempo em que LCMS indicou 50% de conversao a um novo produto. A mistura de reagao foi dilmda com DMF anidro (5 mL) e a reagao foi deixada prosseguir por mais 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida para dar um res^duo incolor. Dietil eter (60 mL) foi adicionado e a mistura foi sonicada por 5 min, o eter foi decantado e o processo foi repetido (x 2). A porgao eterea final foi filtrada para isolar o produto (23) como um po branco que foi seco sob vacuo (0,105 g, 52%). Dados Analfticos: RT 2,28 min; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 382 ([M + H]+., 90), MS (ES-) m/z (intensidade relativa) 380 ([M - H])-., 100).
[00461](b) 6-(2,5-dioxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7- metdx/-8-(3-(((S)-7-metdxi-5-oxo-2-((E)-estiril)-5,11a-diidro-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-5-oxo-5,11a-diidro-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-2-il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2- il)hexanamida (24)
[00462]O dimero de PBD assimetrico (21) (0,019 g, 26 pmoles, 1 eq.) foi adicionado a uma solugao do ligante (23) (0,0121 g, 31,6 pmoles, 1,2 eq.) e EEDQ (0,0098 g, 39,6 pmoles, 1,5 eq.) em uma mistura de DCM/MeOH anidro (3 mL/0,5 mL) sob uma atmosfera de argonio. A solugao resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas, tempo em que LCMS indicou 50% de conversion em um novo produto. A mistura de reagao foi dilmda com DCM anidro (2 mL) e a reagao foi dei- xada continuar por mais 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressao reduzida e o res^duo purificado por cromatografia de coluna flash [DCM a 100% para DCM a 94%/MeOH a 6% em incrementos a 1%] para dar o produto como um solido amarelo (5,2 mg, 18%). Dados Analfticos: RT 3,10 min; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 1085 ([M + H]+., 90). Exemplo 5
Figure img0104
[00463](a) (S)-2-(4-aminofenil)-8-(3-(((S)-2-ciclopropil-7-met6xi-5,11-dioxo- 10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-5,10,11,11a-tetraidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 8-il)6xi)prop6xi)-7-met6xi-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona (25)
[00464]Uma suspensao de oxido de prata (I) (0,441 g), fosfato de potassio tribasico (1,187 g), trifenilarsina (0,116 g), acido ciclopropilboronico (0,206 g) e material de partida 9 (0,5 g) em dioxano (15 mL) sob uma atmosfera de argonio foi aque- cida para 71°C. Uma quantidade catalftica de paladio (II) bis (cloreto de benzonitrila) (0,036 g) foi adicionada e a mistura de reagao foi deixada agitar por 2 horas e 10 mins a 71°C. A mistura de reagao foi filtrada atraves de celite e a almofada do filtro foi lavada com acetato de etila (400 mL). A solugao organica foi extraida com agua (2 x 600 mL) e salmoura (600 mL) e seca sobre sulfato de magnesio. Remogao do solvente organico por evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu o produto bruto que foi purificado atraves de cromatografoa de sflica gel de gravidade (acetato de etila apenas como eluente). Remogao do excesso de eluente por evaporagao ro- tativa sob pressao reduzida rendeu o produto 25 como um solido amarelo (145 mg, 32 % de rendimento). LCMS RT 3,92 mins, ES+952,06
[00465](b) (S)-2-(4-aminofenil)-8-(3-(((S)-2-ciclopropil-7-metoxi-5-oxo-5,11a- diidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8-il)oxi)propoxi)-7-metoxi-pirrolo[2,1- c][1,4]benzodiazepin-5(11aH)-ona (26)
[00466]Uma solugao de super hidreto (0,361 mL, 1M em THF) foi adicionada em gotas por 5 minutos a uma solugao da SEM dilictam 25 (0,137 g) em tetraidrofu- rano anidro (5 mL) sob uma atmosfera de argonio a -78°C. LCMS apos 35 minutos revelou que a reagao estava completa e excesso de super hidreto foi resfriado brus- camente com agua (4 mL) seguido por salmoura (4 mL). A solugao aquosa foi extra- ^da com uma mistura de diclorometano/metanol (9:1, 2 x 16 mL) e a camada organi- ca seca sobre sulfato de magnesio. Solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o produto bruto foi tomado em uma mistura de etanol, diclo- rometano e agua (8:3:1, 15 mL) e tratado com sHica gel. A suspensao espessa foi deixada agitar por 4 dias. A mistura foi filtrada atraves de um sinterizador, lavando com diclorometano/metanol (9:1, 140 mL) ate o produto terminar de ser eluido. A camada organica foi lavada com salmoura (2x 250 mL) e, entao, seca sobre sulfato de magnesio. Evaporagao rotativa sob pressao reduzida rendeu o produto bruto que foi submetido a cromatografia de coluna flash (sHica gel; gradiente de metanol a 100%/diclorometano a 5%). Remogao do excesso de eluente rendeu o produto 26 (23 mg, 25 % de rendimento). LCMS RT 2,42, ES+ 659,92 Exemplo 6
Figure img0105
[00467](S)-2-(4-aminofenil)-7-met6xi-8-(3-(((S)-7-met6xi-5,11-dioxo-10-((2- (t/7metilsil/l)et6x/)metil)-2-((trimetilsilil)etinil)-5,10,11,11 a-tetraidro-pirrolo[2,1 - c][1,4]benzodiazepin-8-il)6xi)prop6xi)-10-((2-(trimetilsilil)et6xi)metil)-pirrolo[2,1 - c][1,4]benzodiazepina-5,11(10H,11aH)-diona (27)
[00468]Uma mistura de 9 (0,150 g, 0,14 mmol), CuI (0,003 g, 0,014 mmol, 0,1 eq), Pd(PPh3)4 (0,0162 g, 0,014 mmol, 0,1 eq) e PPh3 (0,007 g, 0,028 mmol, 0,2 eq) foi dissolvida em piperidina (9 mL) na presenga de peneiras moleculares sob uma atmosfera de argonio. Etiniltrimetilsilano (0,06 ml, 0,42 mmol, 3 eq) foi adicio- nado a mistura a 70°C e a mistura de reagao foi deixada agitar durante a noite. O solvente foi removido por evaporagao rotativa sob pressao reduzida e o s6lido mar- rom resultante purificado por cromatografia de coluna flash (sflica gel, EtOAc a 90%, hexano a 10%). Composto 27 foi obtido como um s6lido laranja (0,043 g, 30%); Rf 0,69 [EtOAc]; LC-MS (5 min) 4,28 min, ES+ 1008,28. Exemplo 7
Figure img0106
6-(2,5-dioxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-met6xi-8-(3- (((S)-7-met6xi-2-metil-5-oxo-5,11a-diidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-8- il)6xi)prop6xi)-5-oxo-5,11a-diidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2- il)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (30)
[00469]A uma mistura de acido carboxflico 23 (8 mg, 21 umoles) em meta- nol/diclorometano a 5% foi adicionado EEDQ (6,1 mg, 24,6 umoles) e a mistura foi agitada por 15 minutos sob nitrogenio em uma temperatura ambiente. A mistura resultante foi adicionada a 11 (12 mg, 18,9 umoles) e agitada por 3 horas sob nitrogenio. A mistura de reagao foi aspirada diretamente em uma placa de chromatotron radial de 1 mm e eluida com um gradiente de metanol a 1 a 4% em diclorometano. As fragoes contendo produto foram concentradas sob pressao reduzida para dar 9,4 mg (50%) de 30 como um solido amarelo: MS (ES-) m/z 997,18 (M+H)+
Figure img0107
6-(2,5-dioxo-2,5-diidro-1H-pirrol-1-il)-N-((S)-1-(((S)-1-((3-((S)-7-met6xi-8-(3- (((S)-7-met6xi-2-metil-5-oxo-5,11a-diidro-pirrolo [2,1-c][1,4]benzo diazepin-8- il)6xi)prop6xi)-5-oxo-5,11a-diidro-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-il)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)hexanamida (31)
[00470]O Composto 31 foi sintetizado a partir do composto 18 usando o mesmo metodo que em parte (a) com um rendimento de 25%.
Exemplo 8: Determinagao de Citotoxicidade In Vitro de Farmaco Livre
[00471]As celulas como detalhadas abaixo foram coletadas e colocadas em placas de paredes escuras de 96 cavidades em uma densidade de 10,000 celu- las/cavidade em 150 DL de meio. Diluigoes em serie do artigo de teste (50 nL) foram adicionadas e incubagao foi realizada por 92 horas a 37 °C. Apos adigao do composto de teste, as culturas foram incubadas por 96 horas a 37 °C. Resazurina (0,25 mM, 50 DL, Sigma, St. Louis, MO) em meio foi adicionada e incubagao conti- nuou por 4 h. As placas foram lidas em um leitor de microplacas Fusion HT (Packard, Meriden, CT) usando um comprimento de onda de excitagao de 525 nm e um comprimento de onda de emissao de 590 nm. Os dados de todos os ensaios fo- ram reduzidos usando GraphPad Prism Version 4 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA). As concentrates de IC50 em comparagao a celulas de controle nao-tratadas foram determinadas usando ajustes de curva de parametro 4.
[00472]Os valores de IC50 (nM) para o composto 15 sao:
Figure img0108
[00473]O mesmo metodo foi tambem usado para determinar a atividade de compostos 11 e 18:
Figure img0109
Ensaio Celular Alternativo
[00474]As celulas foram colocadas em 150 pL de meio de crescimento por cavidade em placas de 96 cavidades de fundo claro e paredes escuras (Costar, Corning) e e deixadas assentar por 1 hora na cabine biologica antes de colocar em uma incubadora a 37°C, 5% CO2. No dia seguinte, concentragao de 4X de estoque de farmacos foi preparada, e, entao, titulada como diluigoes em serie 10-vezes pro- duzindo curvas de dose de 8 pontos curves e adicionadas a 50 pl por cavidade em duplicata. As celulas foram, entao, incubadas por 48 horas a 37oC, CO2 a 5%. A cito- toxicidade foi medida por incubagao com 100 pL de solugao Cell Titer Glo (Promega) por 1 hora, e, entao, a luminescencia foi medida em um leitor de placa Fusion HT (Perkin Elmer). Os dados foram processados com Excel (Microsoft) e GraphPad (Prism) para produzir curvas de resposta de dose e Valores de IC50 foram gerados e os dados coletados.
Figure img0110
[00475]Exemplo 9: Preparagao de Conjugados de Dimero de PDB
[00476]Conjugados de anticorpo-farmaco foram preparados como previa- mente descrito (ver Doronina et al., Nature Biotechnology, 21, 778-784 (2003)) ou como descrito abaixo.
[00477]Anticorpos hIgGI desenvolvidos com cisterns introduzidas: anticor- pos CD70 contendo um res^duo de cistema na posigao 239 da cadeia pesada (h1F6d) foram totalmente reduzidos pela adigao de 10 equivalentes de TCEP e EDTA a 1 mM e ajustando o pH para 7,4 com tampao Tris a 1M (pH 9,0). Apos 1 hora de incubagao a 37 °C, a reagao foi resfriada para 22 °C e 30 equivalentes de acido desidroascorbico foram adicionados para seletivamente reoxidar os dissulfetos nativos, enquanto deixando a cistema 239 no estado reduzido. O pH foi ajustado para 6,5 com tampao Tris a 1M (pH 3,7) e a reagao foi deixada prosseguir por 1 hora a 22 °C. O pH da solugao foi, entao, novamente elevado para 7,4 pela adigao de tampao Tris a 1 M (pH 9,0). 3,5 equivalentes do ligante de farmaco de PBD em DMSO foram colocados em um recipiente adequado para diluigao com propileno glicol antes da adigao a reagao. Para manter a solubilidade do ligante de farmaco de PBD, o anticorpo sozinho foi primeiro dil^do com propileno glicol para uma concen- tragao final de 33% (por exemplo, if a solugao de anticorpo estava em um volume de reagao de 60 mL, 30 mL de propileno glicol foram adicionados). Este mesmo volume de propileno glicol (30 mL neste Exemplo) foi, entao, adicionado ao ligante de far- maco de PBD como diluente. Apos misturar, a solugao de ligante de farmaco de PBD em propileno glicol foi adicionada a solugao de anticorpo para efetuar a conju- gagao; a concentragao final de propileno glicol e 50%. A reagao foi deixada prosse- guir por 30 minutos e, entao, resfriada bruscamente pela adigao de 5 equivalentes de N-acetil cistema. O ADC foi, entao, purificado por ultrafiltragao atraves de uma membrana de 30 kD. (Note que a concentragao de propileno glicol usada na reagao pode ser reduzida para qualquer PBD particular, uma vez que seu unico proposito e manter a solubilidade do ligante de farmaco no meio aquoso).
Exemplo 10: Determinagao de Citotoxicidade In Vitro de Conjugado
[00478]As celulas conforme detalhado abaixo foram coletadas e colocadas em placas de paredes escuras de 96 cavidades em uma densidade de 10,000 celu- las/cavidade em 150 DL de meio. Diluigoes em serie do artigo de teste (50 nL) foram adicionadas e incubagao foi realizada por 92 horas a 37 °C. Apos adigao do composto de teste, as culturas foram incubadas por 96 horas a 37 °C. Resazurina (0,25 mM, 50 DL, Sigma, St. Louis, MO) em meio foi adicionada e incubagao conti- nuou por 4 h. As placas foram lidas em um leitor de microplacas Fusion HT (Packard, Meriden, CT) usando um comprimento de onda de excitagao de 525 nm e um comprimento de onda de emissao de 590 nm. Os dados de todos os ensaios fo- ram reduzidos usando GraphPad Prism Version 4 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA). As concentragoes de IC50 em comparagao a celulas de controle nao-tratadas foram determinadas usando ajustes de curva de parametro 4. O anti- corpo usado foi anticorpo CD70 (1F6 humanizado, ver Pedido dos Estados Unidos Publicado N° 2009-148942) tendo res^duos de cistern na posigao 239 da cadeia pesada de aminoacido (de acordo com o sistema de numeragao da EU) (indicado como h1F6d).
[00479]Os valores de IC50 (nM) para ADCs do composto 31 sao:
Figure img0111
[00480]Nota: Inibigao maxima (Inib. Max.b) = % inibigao na concentragao superior de 100% nao-tratados.
Exemplo 11: Determinagao de Citoxicidade In Vivo de Conjugados Selecio- nados
[00481]O seguinte estudo foi conduzido de acordo com o Animal Care and Use Committee em uma dependencia totalmente credenciada pela Association for Assessment e Accreditation de Laboratory Animal Care. Os anticorpos usados foram um anticorpo tendo introduzidos res^duos de cistema na posigao 239 (S239C) nas cadeias pesadas e conjugados ao composto 31, e um controle de nao-ligagao con- jugado ao mesmo composto 31.
[00482]Estudos de tratamento foram conduzidos em um modelo de xenoen- xerto anUgeno+. As celulas tumorais foram implantadas subcutaneamente em ca- mundongos scid. Os camundongos foram aleatorizados para grupos de estudo (n=6). O ADC-composto 31 ou ADCs de controle foram dosados de acordo com um cronograma q4dx4. O volume de tumor como uma fungao de tempo foi determinado usando a formula (L x W2)/2. Os animais foram eutanizados quando o volume de tumor atingiu 1000 mm3.
[00483]Referindo-se a Figura 1, o ADC de composto 31 foi dosado em 0,1 (□), 0,3 (■) e 1 (■) mg/kg. Um controle de nao-ligagao, conjugado ao composto 31, foi administrado nas mesmas doses (0,1 (A), 0,3 (A) e 1(A) mg/kg). Todas as tres doses do Ab-composto 31 conjugado tiveram melhor atividade do que o conjugado de controle de nao-ligagao. Tumores nao-tratados sao mostrados por *

Claims (18)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a formula I:
Figure img0112
em que: R2 e da formula II:
Figure img0113
onde A e uma fenila, X e NHRN, em que RN e selecionado a partir do grupo que compreende H e alquila de C1-4; Q1 e uma ligagao simples, e Q2 e uma ligagao simples R12 e selecionado a partir de: (iia) alquila de C1-5 saturada alifatica; (iiib) cicloalquila de C3-6 saturada; (iic)
Figure img0114
, em que cada um de R21, R22 e R23 e independentemente se- lecionado a partir de H, alquila de C1-3 saturada, alquenila de C2-3, alquinila de C2-3 e ciclopropila, onde o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais que 5; (iid)
Figure img0115
, em que um de R25a e R25b e H e o outro e selecionado a partir de: fenila, cuja fenila e opcionalmente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; e (iie)
Figure img0116
, em que R24 e selecionado a partir de: H; alquila de C1-3 sa- turada; alquenila de C2-3; alquinila de C2-3; ciclopropila; fenila, cuja fenila e opcional- mente substituida por um grupo selecionado a partir de halo, metila, metoxi; piridila; e tiofenila; R6 e R9 sao H; R7 e selecionado a partir de H, OH e alcoxi de Ci a C4; um de: (a) R10 e H, e R11 e OH, ORA, onde RA e alquila de C1-4; ou (b) R10 e R11 formam uma ligagao dupla nitrogenio-carbono entre os atomos de nitrogenio e carbono aos quais eles estao ligados; R" e um grupo alquileno de C3-12; Y e Y' sao O; R6', R7', R9' sao selecionados a partir dos mesmos grupos que R6, R7 e R9, respectivamente, e R10' e R11' sao os mesmos que R10 e R11.
2. Composto, de acordo com a reinvindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e um grupo alquiloxi de C1-4.
3. Composto, de acordo com a reinvindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R’’ e alquileno de C3-7.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 e selecionado a partir de: a) metila, etila ou propila; b) ciclopropila; c) um grupo de formula:
Figure img0117
em que o numero total de atomos de carbono no grupo R12 nao e mais do que 4;  
Figure img0118
e) um grupo de formula:
Figure img0119
R24 em que R24 e selecionado a partir de H e metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 e R11 formam uma ligagao dupla nitrogenio- carbono.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6’, R7’, R9’, R10’, R11’ e Y’ sao os mesmos que R6, R7, R , R10, R11 e Y respectivamente.
7. Composto, de acordo com a reinvindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem a estrutura:
Figure img0120
8. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma doença proliferativa.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença proliferativa
10. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a formula II:
Figure img0121
em que: R2, R6, R7, R9, R6’, R7’, R9’, R12, Y, Y’ e R’’ sao conforme definidos em qual- quer uma das reivindicagoes 1 a 6; um de: (a) R10 e Troc, e R11 e OTBS; ou (b) R10 e SEM e R11 e um grupo oxo; e R10' e R11' sao os mesmos que R10 e R11.
11. Conjugado CARACTERIZADO pelo fato de que tem a formula III: L - (LU-D)p (I) em que L e uma unidade de ligante que e um anticorpo ou um fragmento de ligagao ao antfgeno de um anticorpo, LU e uma unidade de Ligante com a seguinte estrutura:
Figure img0122
-C(=O)-X2-X1-NH- e um dipepUdeo, em que X1 e X2 sao, cada um, um resn duo de aminoacido; A1 e selecionado a partir de:
Figure img0123
onde o asterisco indica o ponto de fixagao ao NH, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de ligante, e n e 0 a 6;
Figure img0124
onde o asterisco indica o ponto de fixagao ao NH, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de ligante, e n e 0 a 6;
Figure img0125
onde o asterisco indica o ponto de fixagao ao NH, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de ligante, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30; ou
Figure img0126
onde o asterisco indica o ponto de fixagao ao NH, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de ligante, n e 0 ou 1, e m e 0 a 30, p e 1 a 20; e D e uma unidade de farmaco de formula I:
Figure img0127
em que R2, R6, R7, R9, R10, R11, R6’, R7’, R9’, R10’, R11’, R12, Y, Y’’ e R’’ sao conforme definidos em qualquer uma das reivindicagoes 1 a 6; exceto que X e sele- cionado do grupo consistindo em: O, S, C(=O), C=, NH(C=O), NHNH, CONHNH,
Figure img0128
, ^ , e NRN, em que RN e selecionado a partir do grupo compreen- dendo H e alquila de C1-4, e em que LU e conectado a D atraves do substituinte de X de R2.
12. Conjugado, de acordo com a reinvindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que m e 0.
13. Conjugado, de acordo com a reinvindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o dipepUdeo e selecionado dentre: -Phe-Lys-; -Val-Ala-; -Val-Lys-; -Ala-Lys-; e -Val-Cit.
14. Conjugado, de acordo com a reinvindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dipepUdeo e selecionado de -Phe-Lys-; -Val-Cit-; e -Val-Ala-.
15. Conjugado, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 11 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que A1 e:
Figure img0129
onde o asterisco indica o ponto de fixagao a NH, a linha ondulada indica o ponto de ligagao a unidade de ligante, e n e 0 a 6.
16. Conjugado, de acordo com a reinvindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que n e 5.
17. Uso de um conjugado, conforme definido em qualquer uma das reivindi- cagoes 11 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que e na fabricagao de um medi- camento para tratamento de cancer.
18. Conjugado, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 11 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que e para uso no tratamento de cancer.
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BR (1) BR112012026410B8 (pt)
CA (1) CA2795353C (pt)
ES (1) ES2623057T3 (pt)
HK (1) HK1202536A1 (pt)
MX (2) MX339185B (pt)
NZ (1) NZ602933A (pt)
WO (1) WO2011130616A1 (pt)
ZA (1) ZA201207357B (pt)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX2011008328A (es) 2009-02-05 2011-11-04 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
EA024118B1 (ru) 2010-04-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
EP2789622B1 (en) 2010-04-15 2017-03-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
DK2675479T3 (en) 2011-02-15 2016-04-11 Immunogen Inc cytotoxic benzodiazepine
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
KR101860174B1 (ko) 2011-09-20 2018-05-21 메디뮨 리미티드 표적 접합체 내의 내포를 위한 비대칭 이량체 pbd 화합물로서 피롤로벤조디아제핀
AU2012322932B2 (en) 2011-10-14 2016-11-10 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
ES2945932T3 (es) 2011-10-14 2023-07-10 Seagen Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
KR101961976B1 (ko) 2011-10-14 2019-03-25 시애틀 지네틱스, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체
CA2858806A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
CN104334580B (zh) 2012-02-24 2018-03-30 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 抗sez6抗体及使用方法
PE20150090A1 (es) 2012-02-24 2015-02-16 Stem Centrx Inc Moduladores y metodos de empleo novedosos referencia cruzada a solicitudes
EP2852664B1 (en) 2012-05-18 2017-09-06 Medical Research Council Methods of incorporating an amino acid comprising a bcn group into a polypeptide using an orthogonal codon encoding it and an orthorgonal pylrs synthase.
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR101995620B1 (ko) * 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
CA2887894C (en) 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
NZ707534A (en) 2012-10-12 2018-08-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR20150083856A (ko) * 2012-10-12 2015-07-20 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이알엘 피롤로벤조디아제핀-항-her2 항체 컨주게이트
US10736903B2 (en) 2012-10-12 2020-08-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates
WO2014057118A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
NZ707490A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
CA3060520C (en) * 2012-10-12 2022-05-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
LT2839860T (lt) 2012-10-12 2019-07-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinai ir jų konjugatai
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
EA032986B1 (ru) 2012-12-21 2019-08-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
AU2013366493B2 (en) 2012-12-21 2017-08-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN103933575B (zh) 2013-01-23 2017-09-29 上海新理念生物医药科技有限公司 一种三齿型连接子及其应用
DK2958944T3 (da) * 2013-02-22 2019-06-24 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf
BR112015023333A8 (pt) 2013-03-13 2018-04-17 Medimmune Ltd pirrolbenzodiazepinas e conjugados dos mesmos
TWI680766B (zh) * 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
SG10202009046SA (en) * 2013-03-13 2020-10-29 Seattle Genetics Inc Cyclodextrin and antibody-drug conjugate formulations
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
ES2843786T3 (es) 2013-03-13 2021-07-20 Seagen Inc Filtración con carbono activado para la purificación de ADC de benzodiazepina
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
EP3010547B1 (en) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
EP3010548A1 (en) 2013-06-21 2016-04-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
KR20160042080A (ko) * 2013-08-12 2016-04-18 제넨테크, 인크. 1-(클로로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[e]인돌 이량체 항체-약물 접합체 화합물, 및 사용 및 치료 방법
AU2014312215B2 (en) 2013-08-28 2020-02-27 Abbvie Stemcentrx Llc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
AU2014312310A1 (en) 2013-08-28 2016-04-07 Abbvie Stemcentrx Llc Novel SEZ6 modulators and methods of use
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317982D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EA036927B1 (ru) 2013-10-11 2021-01-15 Оксфорд Биотерепьютикс Лтд Конъюгированные антитела против ly75 для лечения рака
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SG11201600954XA (en) 2013-10-15 2016-03-30 Seattle Genetics Inc Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
PE20160870A1 (es) 2013-11-06 2016-09-09 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-claudina novedosos y metodos de uso
MX2016007369A (es) 2013-12-12 2016-09-08 Stemcentrx Inc Nuevos anticuerpos anti-dpep3 y metodos de uso.
MX2016007578A (es) 2013-12-16 2016-10-03 Genentech Inc Compuestos de conjugado anticuerpo-farmaco dimerico de 1-(clorometil)-2,3-dihidro-1h-benzo [e] indol, y metodos de uso y tratamiento.
KR20220127364A (ko) 2013-12-19 2022-09-19 씨젠 인크. 표적화된-약물 컨쥬게이트와 함께 사용되는 메틸렌 카바메이트 링커
AU2015218633A1 (en) 2014-02-21 2016-09-01 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-DLL3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
GB2528227A (en) * 2014-03-14 2016-01-20 Medical Res Council Cyclopropene amino acids and methods
MX371403B (es) 2014-03-20 2020-01-29 Bristol Myers Squibb Co Moleculas de andamiaje a base de fibronectina estabilizada.
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN114106185A (zh) 2014-09-12 2022-03-01 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
DK3221346T3 (da) 2014-11-21 2020-10-12 Bristol Myers Squibb Co Antistoffer omfattende modificerede konstante områder af tungkæden
CA2968357A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against cd73 and uses thereof
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
MX2017006530A (es) 2014-11-25 2017-08-10 Bristol Myers Squibb Co Nuevos peptidos que se unen al ligando-1 de muerte programada (pd-l1) para formacion de imagen.
SG11201704752WA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
JP6676058B2 (ja) 2015-01-14 2020-04-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリーレン架橋したベンゾジアゼピン二量体、そのコンジュゲート、ならびに製造および使用方法
KR20170102980A (ko) 2015-01-14 2017-09-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 벤조디아제핀 이량체, 그의 접합체, 및 제조 및 사용 방법
JP2018510864A (ja) 2015-03-10 2018-04-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ トランスグルタミナーゼによって結合可能な抗体およびそれによって製造される結合体
CA2982205A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 David W. Andrews Methods and compositions for treating cancers and enhancing therapeutic immunity by selectively reducing immunomodulatory m2 monocytes
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
CN106267225B (zh) 2015-05-29 2020-03-06 上海新理念生物医药科技有限公司 三马来酰亚胺型连接子及其应用
ES2936317T3 (es) 2015-05-29 2023-03-16 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra OX40 y usos de los mismos
CN106279352B (zh) 2015-05-29 2020-05-22 上海新理念生物医药科技有限公司 海兔毒素10的衍生物及其应用
US9688694B2 (en) 2015-06-23 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
CN113004288A (zh) 2015-07-21 2021-06-22 伊缪诺金公司 制备细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物的方法
CN108884147B (zh) 2015-09-23 2024-02-27 百时美施贵宝公司 结合磷脂酰肌醇蛋白聚糖3的基于纤连蛋白的支架分子
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
TWI814699B (zh) 2015-12-04 2023-09-11 美商思進公司 四級胺化妥布賴森(tubulysin)化合物之結合物
MX2018007479A (es) 2015-12-21 2018-08-01 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos variantes para conjugacion especifica de sitio.
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017152085A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
EP3428147A4 (en) 2016-03-07 2019-08-28 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Polyethylene glycol derivative and use thereof
EA201892040A1 (ru) 2016-03-25 2019-04-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Способ получения пегилированных соединений лекарственный препарат - линкер и их промежуточных соединений
MA45328A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci
CA3021098A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
JP2019530707A (ja) 2016-10-10 2019-10-24 セレラント セラピューティクス インコーポレイテッド イソキノリジノベンゾジアゼピン（ｉｑｂ）−１（クロロメチル）−２，３−ジヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール（ｃｂｉ）二量体
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB201619490D0 (en) * 2016-11-17 2017-01-04 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CN110392685B (zh) 2016-11-23 2023-07-04 伊缪诺金公司 苯并二氮卓衍生物的选择性磺化
JP7170642B2 (ja) 2016-12-23 2022-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ａｄａｍ９を標的とする免疫コンジュゲート及びその使用
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
WO2018129384A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Avidity Biosciences Llc Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping
CN110300765B (zh) 2017-01-24 2024-08-23 依奈特制药公司 Nkp46结合剂
WO2018141959A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018146199A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PT3544636T (pt) 2017-02-08 2021-05-04 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpos-pirrolobenzodiazepinas
CN110475569B (zh) 2017-02-28 2023-11-21 第一三共株式会社 Egfr-tki耐受性的非小细胞肺癌的治疗剂以及抗her3抗体-药物偶联物的应用
WO2018175994A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Seattle Genetics, Inc. Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof
US11654197B2 (en) 2017-03-29 2023-05-23 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same
HUE059828T2 (hu) 2017-04-18 2023-01-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepin konjugátumok
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
EP3630833A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
BR112019026564A2 (pt) 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
EP3641830A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Velosbio Inc. Ror1 antibody immunoconjugates
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
CN107652219B (zh) 2017-08-14 2021-06-08 上海新理念生物医药科技有限公司 四马来酰亚胺型连接子及其应用
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
WO2019065964A1 (ja) 2017-09-29 2019-04-04 第一三共株式会社 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
CA3077213A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
WO2019096788A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
MX2020005860A (es) 2017-12-06 2020-09-09 Avidity Biosciences Inc Composiciones y metodos de tratamiento de atrofia muscular y distrofia miotonica.
WO2019126691A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
US12060427B2 (en) 2018-03-28 2024-08-13 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporat Drug conjugates of cMET monoclonal binding agents, and uses thereof
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20220072144A1 (en) 2018-09-20 2022-03-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment of her3-mutated cancer by administration of anti-her3 antibody-drug conjugate
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
EP3887397A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
ES2943474T3 (es) 2018-11-30 2023-06-13 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpo que comprende una extensión carboxiterminal de una cadena ligera que contiene glutamina, conjugados del mismo, y métodos y usos
WO2020123425A2 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
GB201820725D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine resistance
US20220347309A1 (en) 2018-12-19 2022-11-03 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine resistance
TW202039573A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商亞維代堤生物科學公司 抗轉鐵蛋白受體抗體及其用途
WO2020141923A2 (ko) 2019-01-03 2020-07-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 안전성이 향상된 피롤로벤조디아제핀 이량체 화합물 및 이의 용도
KR20200084802A (ko) 2019-01-03 2020-07-13 주식회사 레고켐 바이오사이언스 안전성이 향상된 피롤로벤조디아제핀 이량체 화합물 및 이의 용도
KR20210124308A (ko) 2019-01-30 2021-10-14 트루바인딩 아이엔씨. 항-gal3 항체 및 이의 용도
CA3142283A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
US12006499B2 (en) 2019-06-06 2024-06-11 Avidity Biosciences, Inc. Una amidites and uses thereof
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
KR20210093986A (ko) 2019-08-07 2021-07-28 맙플렉스 인터내셔널 컴퍼니 리미티드 항체-약물 접합체 및 이의 용도
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
US20240123081A1 (en) 2019-10-25 2024-04-18 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
CA3172111A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Barbora MALECOVA Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
JP2023527638A (ja) 2020-03-27 2023-06-30 アビディティー バイオサイエンシーズ，インク． 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを処置するための組成物および方法
AU2021307257A1 (en) 2020-07-17 2023-03-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing antibody-drug conjugate
AU2021387795A1 (en) 2020-11-25 2023-06-01 Innate Pharma Treatment of cancer
WO2023288252A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 Truebinding, Inc. Methods of preventing protein aggregation
EP4401792A1 (en) 2021-09-16 2024-07-24 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
WO2023122347A2 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Mirecule, Inc. Compositions for delivery of polynucleotides
US12071621B2 (en) 2022-04-05 2024-08-27 Avidity Biosciences, Inc. Anti-transferrin receptor antibody-PMO conjugates for inducing DMD exon 44 skipping
WO2023227660A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Innate Pharma Nectin-4 binding agents
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle
US20240173426A1 (en) 2022-11-14 2024-05-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for fibroblast growth factor receptor 3-mediated delivery to astrocytes

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
JPS4843755B1 (pt) 1969-06-26 1973-12-20
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
GB9205051D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
ATE349722T1 (de) 1998-07-08 2007-01-15 E Ink Corp Verbesserte farbige mikroverkapselte elektrophoretische anzeige
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
DE69925133T2 (de) 1998-08-27 2006-01-19 Spirogen Ltd., Ryde Pyrrolobenzodiazepine
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
ATE310724T1 (de) 2000-09-19 2005-12-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur verwendung achirale analoge von cc1065 und den duocarmycinen
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
HUE027549T2 (hu) 2002-07-31 2016-10-28 Seattle Genetics Inc Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
CA2520898C (en) 2003-03-31 2009-10-20 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
WO2005040170A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DK2489364T3 (en) 2003-11-06 2015-03-02 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds conjugated to antibodies
US7375078B2 (en) 2004-02-23 2008-05-20 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
PT2270010E (pt) * 2004-03-01 2012-03-12 Spirogen Ltd Derivados de 11-hidroxi-5h-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 5-ona como intermediários chave para a preparação de pirrolobenzodiazepinas substituídas em c2
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404578D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7528126B2 (en) 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
AU2005286607B2 (en) 2004-09-23 2011-01-27 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
RU2364643C2 (ru) 2004-12-24 2009-08-20 Сова Денко К.К. Способ получения термоэлектрического полупроводникового сплава, модуль термоэлектрического преобразования и термоэлектрическое устройство генерации электроэнергии
CA2605507C (en) 2005-04-19 2016-06-28 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
GB0508084D0 (en) * 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB2439881C (en) * 2005-04-21 2011-08-10 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US8637664B2 (en) 2005-10-05 2014-01-28 Spirogen Sarl Alkyl 4- [4- (5-oxo-2,3,5, 11a-tetrahydo-5H-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepine-8-yloxy)-butyrylamino]-1H-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
RS52060B (en) 2006-01-25 2012-04-30 Sanofi CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW TOMAIMYCIN DERIVATIVES
ES2673822T3 (es) 2006-07-18 2018-06-25 Sanofi Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
WO2009011753A2 (en) 2007-07-11 2009-01-22 The Regents Of The University Of California Nanostructured polymer membranes for proton conduction
PT2019104E (pt) 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX2011008328A (es) 2009-02-05 2011-11-04 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EA024118B1 (ru) 2010-04-15 2016-08-31 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты пирролбензодиазепина направленного действия
EP2528625B1 (en) 2010-04-15 2013-07-10 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2789622B1 (en) 2010-04-15 2017-03-01 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
DK2675479T3 (en) 2011-02-15 2016-04-11 Immunogen Inc cytotoxic benzodiazepine
KR101860174B1 (ko) 2011-09-20 2018-05-21 메디뮨 리미티드 표적 접합체 내의 내포를 위한 비대칭 이량체 pbd 화합물로서 피롤로벤조디아제핀
KR101961976B1 (ko) 2011-10-14 2019-03-25 시애틀 지네틱스, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체
BR112014009050B1 (pt) 2011-10-14 2022-06-21 Medimmune Limited Conjugado anticorpo-fármaco de pirrolbenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende o mesmo, bem como compostos de pirrolbenzodiazepinas
JP6166728B2 (ja) 2011-10-14 2017-07-19 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピンの製造に有用な合成方法及び中間体
ES2945932T3 (es) 2011-10-14 2023-07-10 Seagen Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
AU2012322932B2 (en) 2011-10-14 2016-11-10 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
EP2751111B1 (en) 2011-10-14 2017-04-26 MedImmune Limited Asymmetrical bis-(5H-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one) derivatives for the treatment of proliferative or autoimmune diseases
WO2013164592A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
WO2013164593A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
TW201406785A (zh) 2012-07-09 2014-02-16 Genentech Inc 抗ｃｄ２２抗體及免疫結合物
BR112015000437A2 (pt) 2012-07-09 2017-06-27 Genentech Inc imunoconjugados, formulação farmacêutica, métodos de tratamento e de inbir a proliferação de uma célula
JP2015528818A (ja) 2012-08-02 2015-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
NZ707534A (en) 2012-10-12 2018-08-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CA3060520C (en) 2012-10-12 2022-05-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2014057072A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Spirogen Sàrl Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
CA2887894C (en) 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
LT2839860T (lt) 2012-10-12 2019-07-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinai ir jų konjugatai
US10736903B2 (en) 2012-10-12 2020-08-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates
KR101995620B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
KR20150083856A (ko) 2012-10-12 2015-07-20 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이알엘 피롤로벤조디아제핀-항-her2 항체 컨주게이트
NZ707490A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
AU2013366493B2 (en) 2012-12-21 2017-08-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EA032986B1 (ru) 2012-12-21 2019-08-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
DK2958944T3 (da) 2013-02-22 2019-06-24 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
TWI680766B (zh) 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
BR112015023333A8 (pt) 2013-03-13 2018-04-17 Medimmune Ltd pirrolbenzodiazepinas e conjugados dos mesmos
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052533A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015095124A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Genentech Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012026410A2 (pt) 2016-09-20
MX2012011899A (es) 2013-02-15
CA2795353A1 (en) 2011-10-20
CN102971329B (zh) 2016-06-29
JP5875083B2 (ja) 2016-03-02
JP2013523897A (ja) 2013-06-17
CA2795353C (en) 2018-01-09
CN102971329A (zh) 2013-03-13
US20130059800A1 (en) 2013-03-07
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