CN102971329B - 用于治疗增殖性疾病的吡咯并苯并二氮杂卓 - Google Patents

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Abstract

在一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的芳基基团，且在另一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的共轭双键或三键或在C2位的烷基基团的吡咯并苯并二氮杂卓二聚体I，以及这些化合物的偶联物。

Description

用于治疗增殖性疾病的吡咯并苯并二氮杂卓
技术领域
本发明涉及吡咯并苯并二氮杂卓类（pyrrolobenzodiazepines）（PBD），尤其是在一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的芳基基团，和在另一个单体单元上具有C2-C3双键和在C2位的共轭双键或三键或在C2位的芳基基团的吡咯并苯并二氮杂卓二聚体。
背景技术
一些吡咯并苯并二氮杂卓化合物（PBD）具有识别DNA的特定序列并与之结合的能力；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被发现（Leimgruber等人,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965);Leimgruber等人,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965)）。自从那时起，已经报道了很多天然存在的PBD，并且已经开发了10种以上的合成途径获得的多种类似物（Thurston等人,Chem.Rev.1994,433-465(1994)）。家族成员包括abbeymycin（Hochlowski等人,J.Antibiotics,40,145-148(1987)）、奇卡霉素（chicamycin）（Konishi等人,J.Antibiotics,37,200-206(1984)）、DC-81（日本专利58-180487;Thurston等人,Chem.Brit.,26,767-772(1990);Bose等人,Tetrahedron,48,751-758(1992)）、甲基氨茴霉素（Kuminoto等人,J.Antibiotics,33,665-667(1980)）、新茴霉素A和B（Takeuchi等人,J.Antibiotics,29,93-96(1976)）、porothramycin（Tsunakawa等人,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988)）、prothracarcin（Shimizu,等人,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982);Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987)）、西班米星（DC-102）（Hara等人,J.Antibiotics,41,702-704(1988);Itoh等人,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988)）、西伯里亚霉素（Leber等人,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988)）和托马霉素（Arima等人,J.Antibiotics,25,437-444(1972)）。PBD具有如下通式：
它们在其芳香环A和吡咯并环C上的取代基的数目、类型和位置方面以及在C环的饱和度方面不同。在B环中，在作为负责使DNA烷基化的亲电子中心的N10-C11位置上具有亚胺（N=C）、甲醇胺（carbinolamine）（NH-CH(OH)）、或甲醇胺甲基醚（NH-CH(OMe)）。所有已知的天然产物均在手性C11a位置上具有(S)-构型，这使得它们当从C环向A环看时具有右手螺旋。这导致它们具有对于与B-型DNA的小沟异螺旋性而言适当的三维形状，导致在结合部位匹配（紧贴配合，snugfit）（Kohn,InAntibioticsIII.Springer-Verlag,纽约,第3-11页(1975);Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986)）。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使得它们可用作抗肿瘤剂。
以前已经公开，可以通过它们的C8/C’-羟基官能团经由可弯曲的亚烷基连接体将两个PBD单元连接在一起来加强此类分子的生物活性（Bose,D.S.等人,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992);Thurston,D.E.等人,J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996)）。认为PBD二聚体形成序列选择性的DNA损伤，如复发的5’-Pu-GATC-Py-3’链间交联（Smellie,M.等人,Biochemistry,42,8232-8239(2003);Martin,C.等人,Biochemistry,44,4135-4147），认为其是此类化合物生物活性的主要原因。PBD二聚体的一个实例，SG2000（SJG-136）：
近期已经完成了肿瘤学领域的I期临床试验，并且将进入II期临床试验（Gregson,S.等人,J.Med.Chem.,44,737-748(2001);Alley,M.C.等人,CancerResearch,64,6700-6706(2004);Hartley,J.A.等人,CancerResearch,64,6693-6699(2004)）。
更近以来，本发明人以前还已经在WO2005/085251中公开了带有C2芳基取代基的二聚PBD化合物，例如SG2202（ZC-207）：
且在WO2006/111759中公开了此类PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285（ZC-423）：
这些化合物已经显示出是高度有效的细胞毒药物（Howard,P.W.等人,Bioorg.Med.Chem.(2009),doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012）。
由于这些高度有效的化合物在交联DNA中的作用方式，这些分子已经被对称地进行制备。这提供了直接合成，其通过同时构建已经形成二聚体链的PBD部分，或者将已经构建的PBD部分与二聚体链接基团进行反应的制备方法。
于2009年10月16日提交的共同未决国际申请PCT/GB2009/002498披露了在每个单体的C2位置带有芳基基团的非对称的二聚PBD化合物，其中这些基团之一带有取代基，所述取代基被设计用作提供将化合物与其它部分相连接的锚（anchor）。
发明内容
本发明人进一步开发了在一个单体的C2位置带有芳基基团（所述芳基基团带有被设计用作提供将化合物与另外的部分相连接的锚）和在另一单体部分带有连接到C2-C3双键的不饱和键或烷基基团的非对称的二聚PBD化合物。
本发明包括具有式I的化合物：
其中：
R2是式II：
其中A是C5-7芳基基团，X选自包括以下的组：OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、CONHNH2,、NHRN，其中RN选自包括H和C1-4烷基的组，且：
（i）Q1是单键，且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者
（ii）Q1是-CH=CH-，且Q2是单键；
R12选自
（iia）C1-5饱和脂肪族烷基；
（iiib）C3-6饱和环烷基；
（iic）其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中的碳原子的总数不超过5；
（iid）其中R25a和R25b之一为H且另一个选自：可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；和
（iie）其中R24选自H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中R和R’独立地选自可选被取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团;
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中：
（a）R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是C1-4烷基；
（b）R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；或者
（c）R10是H且R11是SOzM，其中z是2或3且M是单价的可药用阳离子；
R″是C3-12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如O、S、NRN2（其中RN2是H或C1-4烷基），和/或芳香环，例如苯或吡啶；
Y和Y’选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团，其中如果R11和R11’是SOzM，则M可以代表二价可药用阳离子。
本发明的第二方面提供了本发明第一方面的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。第二方面还提供了用于治疗增殖性疾病的本发明第一方面的化合物。
本领域的普通技术人员可容易地确定候选的偶联物（结合物，conjugate）是否能够治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，可以方便地用于评估特定化合物所产生的活性的分析实验在下文实施例中进行描述。
本发明的第三方面包括式II的化合物：
其中：
R2是式II：
其中A是C5-7芳基基团，X选自包括以下的组：OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、CONHNH2、NHRN，其中RN选自包括H和C1-4烷基的组，且：
（i）Q1是单键，且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者
（ii）Q1是-CH=CH-，且Q2是单键；
R12选自：
（iia）C1-5饱和脂肪族烷基；
（iiib）C3-6饱和环烷基；
（iic）其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中的碳原子的总数不超过5；
（iid）其中R25a和R25b之一为H且另一个选自：可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；和
（iie）其中R24选自H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中R和R’独立地选自可选被取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中：
（a）R10是氨基甲酸酯氮保护基团，且R11是O-ProtO，其中ProtO是氧保护基团;
（b）R10是半缩醛胺（hemi-aminal）氮保护基团，且R11是氧代基团；
R″是C3-12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子所间断，例如O、S、NRN2（其中RN2是H或C1-4烷基），和/或芳香环，例如苯或吡啶；
Y和Y’选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团。
本发明的第四方面包括通过对亚胺键的脱保护由式II化合物制备式I化合物的方法。
本发明的非对称二聚PBD化合物是通过与以前所使用的制备对称二聚PBD化合物不同的策略进行制备。具体而言，本发明人已经研发了包括在独立的方法步骤中将各个C2取代基添加到对称PBD二聚体核上的方法。因此，本发明的第五方面提供了制备本发明第一或第三方面的化合物的方法，其包括至少一个下文所列出的方法步骤。
在第六方面中，本发明涉及包括与靶向剂相连的PBD二聚体的偶联物（结合物，conjugate），其中PBD是式I的二聚体（如上）。
在一些实施方式中，偶联物具有以下式III：
L-(LU-D)p(III)
其中L是配体单元（配体部分，Ligandunit）（即，靶向剂），LU是连接体单元（连接体部分，Linkerunit）和而D是包括PBD二聚体的药物单元（药物部分，Drugunit）。下标p是1-20的整数。因此，偶联物包括通过连接体单元共价连接到至少一个药物单元的配体单元。以下充分描述的配体单元是结合到目标（靶向）部分的靶向剂。例如，配体单元可特异性结合到细胞成分（细胞结合剂）或结合到其它感兴趣的目标分子（靶标分子）。因此，本发明也提供用于治疗，例如，多种癌症和自身免疫性疾病的方法。这些方法包括偶联物的使用，其中配体单元是特异性结合到目标分子的靶向剂。例如，配体单元可以是蛋白质、多肽或肽，如抗体、抗体的抗原结合片段，或其他结合剂，如Fc融合蛋白。
PBD二聚体D是式I，除了X选自包括O、S、C(=O)、C=、NH(C=O)、NHNH、CONHNH、NRN的组中，其中RN选自包括H和C1-4烷基的组。
附图说明
图1示出本发明的偶联物对于肿瘤的效果。
定义
可药用阳离子
可药用单价或二价阳离子的实例在Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有描述，将其并入本文作为参考。
可药用阳离子可以是无机或有机的。
可药用单价无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子，如Na+和K+。可药用二价无机阳离子的实例包括但不限于碱土金属阳离子，如Ca2+和Mg2+。可药用有机阳离子的实例包括但不限于铵离子（即NH4 +）和取代的铵离子（例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）。一些合适的取代的铵离子实例是那些衍生自以下化合物的离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。普通季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
取代基
本文所用的短语“可选被取代（的）”，是指母基团（parentgroup）可以是未取代的或者其可以是被取代的。
除非另外指出，本文所用的术语“被取代（的）”是指带有一个或多个取代基的母基团。术语“取代基”在本文中以常规意义使用，并指共价地连接到或者在合适时稠合到母基团上的化学基团（化学部分）。多种取代基都是熟知的，它们的形成以及引入到各种母基团上的方法也是熟知的。
取代基的实例在下文中更加详细地描述。
C1-12烷基：如本文所用的术语“C1-12烷基”，是指通过除去具有1-12个碳原子的烃化合物中的碳原子上的一个氢原子所得到的单价基团（单价部分），所述烃化合物可以是脂肪族或脂环族的，且可以是饱和或不饱和（例如部分不饱和、全不饱和）的。因此，术语“烷基”包含亚类如烯基、炔基、环烷基等，在下文中所讨论的。
饱和烷基基团的实例包括但不限于甲基（C1）、乙基（C2）、丙基（C3）、丁基（C4）、戊基（C5）、己基（C6）和庚基（C7）。
饱和直链烷基基团的实例包括但不限于甲基（C1）、乙基（C2）、正丙基（C3）、正丁基（C4）、正戊基（C5）、正己基（C6）和正庚基（C7）。
饱和支链烷基基团的实例包括异丙基（C3）、异丁基（C4）、仲丁基（C4）、叔丁基（C4）、异戊基（C5）和新戊基（C5）。
C2-12烯基：如本文所用的术语“C2-12烯基”，是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。
不饱和烯基基团的实例包括但不限于乙烯基（-CH=CH2）、1-丙烯基（-CH=CH-CH3）、2-丙烯基（烯丙基，-CH-CH=CH2）、异丙烯基（1-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2）、丁烯基（C4）、戊烯基（C5）和己烯基（C6）。
C2-12炔基：如本文所用的术语“C2-12炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的烷基。
不饱和炔基基团的实例包括但不限于乙炔基（-C≡CH）和2-丙炔基（炔丙基，-CH2-C≡CH）。
C3-12环烷基：如本文所用的术语“C3-12环烷基”，是指其还是环基团的烷基基团；即，是指通过除去环烃（碳环）化合物的环原子上的一个氢原子所得到的单价基团，所述基团具有3-7个碳原子，包含3-7个环原子。
环烷基基团的实例包括但不限于那些衍生自以下化合物的基团：
饱和单环烃化合物：
环丙烷（C3）、环丁烷（C4）、环戊烷（C5）、环己烷（C6）、环庚烷（C7）、甲基环丙烷（C4）、二甲基环丙烷（C5）、甲基环丁烷（C5）、二甲基环丁烷（C6）、甲基环戊烷（C6）、二甲基环戊烷（C7）和甲基环己烷（C7）；
不饱和单环烃化合物：
环丙烯（C3）、环丁烯（C4）、环戊烯（C5）、环己烯（C6）、甲基环丙烯（C4）、二甲基环丙烯（C5）、甲基环丁烯（C5）、二甲基环丁烯（C6）、甲基环戊烯（C6）、二甲基环戊烯（C7）和甲基环己烯（C7）；以及
饱和多环烃化合物：
降蒈（norcarane）（C7）、原蒎烷（C7）、降莰烷（C7）。
C3-20杂环基：如本文所用的术语“C3-20杂环基”，是指通过除去杂环化合物中环原子上的一个氢原子所得到的单价基团，所述基团具有3-20个环原子，其中1-10个是环杂原子。优选地，每个环具有3-7个环原子，其中1-4个是环杂原子。
在本文中，前缀（例如C3-20、C3-7、C5-6等）是指环原子的个数，或者环原子个数的范围，不论碳原子还是杂原子。例如，如本文所用的术语“C5-6杂环基”，是指具有5或6个环原子的杂环基基团。
单环杂环基基团的实例包括但不限于那些衍生自以下化合物的基团：
N1：氮丙啶（C3）、氮杂环丁烷（C4）、吡咯烷（四氢吡咯）（C5）、吡咯啉（例如3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯）（C5）、2H-吡咯或3H-吡咯（异吡咯（isopyrrole），异氮二烯五环（isoazole））（C5）、哌啶（C6）、二氢吡啶（C6）、四氢吡啶（C6）、氮杂卓（thiepane）（C7）；
O1：环氧乙烷（C3）、环氧丙烷（C4）、氧杂环戊烷（四氢呋喃）（C5）、氧杂环戊烯（oxole）（二氢呋喃）（C5）、氧杂环己烷（oxane）（四氢吡喃）（C6）、二氢吡喃（C6）、吡喃（C6）、氧杂（氧杂环庚三烯，oxepin）（C7）；
S1：硫杂环丙烷（thiirane）（C3）、硫杂环丁烷（thiolane）（C4）、硫杂环戊烷（thiolane）（四氢噻吩）（C5）、硫杂环己烷（thiane）（四氢噻喃）（C6）、硫杂环庚烷（thiepane）（C7）；
O2：二氧戊环（C5）、二噁烷（C6）和二氧杂环庚烷（dioxepane）（C7）；
O3：三噁烷（C6）；
N2：咪唑烷（imidazolidine）（C5）、吡唑烷（二唑烷（diazolidin））（C5）、咪唑啉（C5）、吡唑啉（二氢吡唑）（C5）、哌嗪（C6）；
N1O1：四氢噁唑（C5）、二氢噁唑（C5）、四氢异噁唑（C5）、二氢异噁唑（C5）、吗啉（C6）、四氢噁嗪（C6）、二氢噁嗪（C6）、噁嗪（C6）；
N1S1：噻唑啉（C5）、噻唑烷（C5）、硫吗啉（C6）；
N2O1：氧二氮芑（oxadiazine）（C6）；
O1S1：氧杂硫杂环戊烯（oxathiole）（C5）和氧杂硫杂环己烷（oxathiane）（噻噁烷）（C6）；以及
N1O1S1：噁噻嗪（oxathiazine）（C6）。
被取代的单环杂环基基团的实例包括那些从环形式的糖类衍生的基团，所述糖类例如呋喃糖类（C5），如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖（lyxofuranose）、呋喃核糖和呋喃木糖，以及吡喃糖类（C6），如阿洛吡喃糖（allopyranose）、阿卓吡喃糖（altropyranose）、吡喃葡萄糖、甘露吡喃糖、古洛吡喃糖（gulopyranose）、艾杜吡喃糖（idopyranose）、吡喃半乳糖和塔罗吡喃糖（talopyranose）。
C5-20芳基：如本文所用的术语“C5-20芳基”，是指通过除去芳香化合物中的芳香环原子上的一个氢原子所得到的单价基团，所述基团具有3-20个环原子。优选地，每个环具有5-7个环原子。
在本文中，前缀（例如C3-20、C5-7、C5-6等）是指环原子的个数，或者环原子个数的范围，不论碳原子还是杂原子。例如，如本文所用的术语“C5-6芳基”，是指具有5或6个环原子的芳基基团。
所述环原子可以全部都是碳原子，例如在“碳芳基基团（carboarylgroups）”中。
碳芳基基团的实例包括但不限于那些衍生自以下化合物的基团：苯（即苯基）（C6）、萘（C10）、薁（环戊并环庚五烯，azulene）（C10）、蒽（C14）、菲（C14）、并四苯（萘并萘，naphthacene）（C18）和芘（嵌二萘，pyrene）（C16）。
包含其中至少一个是芳香环的稠环的芳基基团的实例，包括但不限于那些衍生自以下化合物的基团：茚满（例如2,3-二氢-1H-茚）（C9）、茚（C9）、异茚（isoindene）（C9）、四氢萘（tetraline）（1,2,3,4-四氢萘（C10）、二氢苊（萘嵌戊烷，acenaphthene）（C12）、芴（C13）、非那烯（phenalene）（C13）、醋菲（acephenanthrene）（C15）和醋蒽（C16）。
可替代地，环原子可以包含一个或多个杂原子，如在“杂芳基基团”中。单环杂芳基基团的实例包括但不限于那些衍生自以下化合物的基团：
N1：吡咯（氮杂环戊二烯（azole））（C5）、吡啶（吖嗪）（C6）；
O1：呋喃（氧杂环戊二烯（oxole））（C5）；
S1：噻吩（硫杂环戊二烯）（C5）；
N1O1：噁唑（C5）、异噁唑（C5）、异噁嗪（C6）；
N2O1：噁二唑（呋咱）（C5）；
N3O1：噁三唑（C5）；
N1S1：噻唑（C5）、异噻唑（C5）；
N2：咪唑（1,3-二唑）（C5）、吡唑（1,2-二唑）（C5）、哒嗪（1,2-二嗪）（C6）、嘧啶（1,3-二嗪）（C6）（例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶）、吡嗪（1,4-二嗪）（C6）；
N3：三唑（C5）、三嗪（C6）；和
N4：四唑（C5）。
包含稠环的杂芳基的实例，包括但不限于：
C9（有2个稠合的环），衍生自苯并呋喃（O1）、异苯并呋喃（O1）、吲哚（N1）、异吲哚（N1）、吲嗪（N1）、二氢吲哚（N1）、二氢异吲哚（isoindoline）（N1）、嘌呤（N4）（例如腺嘌呤、鸟嘌呤）、苯并咪唑（N2）、吲唑（N2）、苯并噁唑（N1O1）、苯并异噁唑（N1O1）、苯并二氧杂环戊烯（O2）、苯并呋咱（benzofurazan）（N2O1）、苯并三唑（N3）、苯并噻吩（benzothiofuran）（S1）、苯并噻唑（N1S1）、苯并噻二唑（N2S）；
C10（有2个稠合的环），衍生自色烯（O1）、异色烯（O1）、色烷（O1）、异色烷（isochroman）（O1）、苯并二噁烷（O2）、喹啉（N1）、异喹啉（N1）、喹嗪（N1）、苯并噁嗪（N1O1）、苯并二嗪（N2）、吡啶并吡啶（N2）、喹喔啉（N2）、喹唑啉（N2）、噌啉（N2）、酞嗪（N2）、二氮杂萘（N2）、蝶啶（N4）；
C11（有2个稠合的环），衍生自苯并二氮杂卓（N2）；
C13（有3个稠合的环），衍生自咔唑（N1）、二苯并呋喃（O1）、二苯并噻吩（S1）、咔啉（N2）、萘嵌间二氮杂苯（伯啶，perimidine）（N2）、吡啶并吲哚（pyridoindole）（N2）；以及
C14（有3个稠合的环），衍生自吖啶（N1）、呫吨（夹氧杂蒽，xanthene）（O1）、噻吨（S1）、二氧杂蒽烯（oxanthrene）（O2）、吩噻噁（氧杂硫杂蒽）（O1S1）、吩嗪（N2）、吩噁嗪（N1O1）、吩噻嗪（N1S1）、噻蒽（S2）、菲啶（N1）、二氮杂菲（N2）、吩嗪（N2）。
上述基团，无论单独或者作为其它取代基的一部分，其自身可以可选地被一个或多个选自自身及下文列出的其它取代基所取代。
卤素：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基基团（还称作C1-7烷氧基基团，如下文所讨论的）、C3-20杂环基基团（还称作C3-20杂环氧基基团）或者C5-20芳基基团（还称作C5-20芳氧基基团），优选C1-7烷基基团。
烷氧基：-OR，其中R是烷基基团，例如C1-7烷基基团。C1-7烷氧基基团的实例包括但不限于-OMe（甲氧基）、-OEt（乙氧基）、-O(nPr)（正丙氧基）、-O(iPr)（异丙氧基）、-O(nBu)（正丁氧基）、-O(sBu)（仲丁氧基）、-O(iBu)（异丁氧基）和-O(tBu)（叔丁氧基）。
缩醛：-CH(OR1)(OR2)，其中R1和R2独立地是缩醛取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团，或者在“环”缩醛基团的情况下，R1和R2与它们所连接的两个氧原子以及它们所连接的碳原子一起，形成具有4-8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OMe)2、-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半缩醛：-CH(OH)(OR1)，其中R1是半缩醛取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。半缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
缩酮：-CR(OR1)(OR2)，其中R1和R2如缩醛中所定义的，且R是除氢以外的缩酮取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半缩酮：-CR(OH)(OR1)，其中R1如半缩醛中所定义，且R是除氢以外的半缩酮取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。半缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。
氧代（酮、-酮）：=O。
硫酮（硫代酮）：=S。
亚胺基（亚胺）：=NR，其中R是亚胺基取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于=NH、=NMe、=Net和=NPh。
甲酰基（甲醛，羧醛）：-C(=O)H。
酰基（酮）：-C(=O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基基团（也称作C1-7烷酰基）、C3-20杂环基基团（也称作C3-20杂环基酰基）或C5-20芳基基团（也称作C5-20芳酰基），优选C1-7烷基基团。酰基基团的实例包括但不限于-C(=O)CH3（乙酰基）、-C(=O)CH2CH3（丙酰基）、-C(=O)C(CH3)3（叔丁酰基）和-C(=O)Ph（苯甲酰基、苯酮）。
羧基（羧酸）：-C(=O)OH。
硫代羧基（硫代羧酸）：-C(=S)SH。
硫羟羧基（thiolocarboxy）（硫羟羧酸（thiolocarboxylicacid））：-C(=O)SH。
硫羰羧基（thionocarboxy）（硫羰羧酸（thionocarboxylicacid））：-C(=S)OH。
亚胺酸：-C(=NH)OH。
氧肟酸：-C(=NOH)OH。
酯（羧酸酯基、羧酸酯、氧基羰基）：-C(=O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。
酰氧基（反酯（reverseester））：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基的取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酰氧基基团的实例包括但不限于-OC(=O)CH3（乙酰氧基）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。
氧基酰氧基：-OC(=O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。酯基团的实例包括但不限于-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3和-OC(=O)OPh。
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基基团（也称作C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基）、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选H或C1-7烷基基团，或者，在“环”氨基基团的情况下，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基基团可以是伯胺（-NH2）、仲胺（-NHR1）或叔胺（-NHR1R2）和阳离子形式，可以是季胺（-+NR1R2R3）。氨基基团的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环氨基基团的实例包括但不限于氮丙啶子基（aziridino）、氮杂环丁烷子基（azetidino）、吡咯烷子基（pyrrolidino）、哌啶子基（piperidino）、哌嗪子基（piperazino）、吗啉代和硫代吗啉代。
酰胺基（氨基甲酰基、甲氨酰基、氨基羰基、羧酰胺）：-C(=O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如氨基基团所定义。酰胺基基团的实例包括但不限于-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3和-C(=O)N(CH2CH3)2，以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环结构的酰胺基基团，例如哌啶子基羰基（piperidinocarbonyl）、吗啉代基羰基（morpholinocarbonyl）、硫代吗啉代基羰基（thiomorpholinocarbonyl）和哌嗪子基羰基（piperazinocarbonyl）。
硫代酰胺基（硫代氨甲酰基）：-C(=S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的。酰胺基基团的实例包括但不限于-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2和-C(=S)NHCH2CH3。
酰基氨基（酰基胺基）：-NR1C(=O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团，且R2是酰基取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团。酰基氨基基团的实例包括但不限于-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和酞酰亚胺基（邻苯二甲酰亚胺基）：
琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基酞酰亚胺基
氨基羰基氧基：-OC(=O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的。氨基羰基氧基的实例包括但不限于-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2和-OC(=O)NEt2。
脲基（ureido）：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的，且R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团。脲基基团的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基：-NH-C(=NH)NH2。
四唑基：具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳香环，
亚胺基（imino）：=NR，其中R是亚胺基取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选氢或C1-7烷基基团。亚胺基基团的实例包括但不限于=NH、=NMe和=NEt。
脒（脒基）：-C(=NR)NR2，其中各个R是脒取代基，例如氢、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选H或C1-7烷基基团。脒基团的实例包括但不限于-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2和-C(=NMe)NMe2。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基（腈、甲腈）：-CN。
异氰基：-NC。
氰酰基（氰氧基，cyanato）：-OCN。
异氰酰基（异氰氧基，isocyanato）：-NCO。
氰硫基（硫氰酸根合）：-SCN。
异氰硫基（异硫氰酸根合）：-NCS。
硫氢基（硫醇基、巯基）：-SH。
硫醚（硫化物）：-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C1-7烷基基团（也称作C1-7烷硫基基团）、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。C1-7烷硫基基团的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫醚：-SS-R，其中R是二硫醚取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团（本文也称作C1-7烷基二硫醚）。C1-7烷基二硫醚基团的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
亚磺酰（Sulfine）（亚磺酰基、亚砜）：-S(=O)R，其中R是亚磺酰基取代基，例如C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。亚磺酰基基团的实例包括但不限于-S(=O)CH3和-S(=O)CH2CH3。
砜（磺酰基）：-S(=O)2R，其中R是砜取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团，包括，例如氟代或全氟代的C1-7烷基基团。砜基团的实例包括但不限于-S(=O)2CH3（甲磺酰基）、-S(=O)2CF3（三氟甲磺酰基）、-S(=O)2CH2CH3（乙磺酰基）、-S(=O)2C4F9（九氟丁磺酰基）、-S(=O)2CH2CF3（三氟乙磺酰基）、-S(=O)2CH2CH2NH2（牛磺酰基）、-S(=O)2Ph（苯磺酰基、苯磺酰（besyl））、4-甲基苯磺酰基（甲苯磺酰基）、4-氯苯基磺酰基（氯苯磺酰基（closyl））、4-溴苯磺酰基（溴苯磺酰基（brosyl））、4-硝基苯基（硝基苯磺酰基（nosyl））、2-萘磺酰基（萘磺酰基（napsyl））和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酸酯（丹磺酰基（dansyl））。
亚磺酸（亚硫酰基（sulfino））：-S(=O)OH、-SO2H。
磺酸（磺基）：-S(=O)2OH、-SO3H。
亚磺酸酯基（sulfinate）（亚磺酸酯）：-S(=O)OR；其中R是亚磺酸酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(=O)OCH3（甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯）和-S(=O)OCH2CH3（乙氧基磺酰基；亚磺酸乙酯）。
磺酸酯基（sulfonate）（磺酸酯）：-S(=O)2OR，其中R是磺酸酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)2OCH3（甲氧基磺酰基；磺酸甲酯）和-S(=O)2OCH2CH3（乙氧基磺酰基；磺酸乙酯）。
亚磺酰基氧基（sulfinyloxy）：-OS(=O)R，其中R是亚磺酰基氧基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。亚磺酰基氧基基团的实例包括但不限于-OS(=O)CH3和-OS(=O)CH2CH3。
磺酰基氧基（磺酰氧基）：-OS(=O)2R，其中R是磺酰基氧基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。磺酰基氧基基团的实例包括但不限于-OS(=O)2CH3（甲磺酸酯）和-OS(=O)2CH2CH3（乙磺酸酯）。
硫酸酯：-OS(=O)2OR；其中R是硫酸酯取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。硫酸酯基团的实例包括但不限于-OS(=O)2OCH3和-SO(=O)2OCH2CH3。
氨亚磺酰（Sulfamyl）（氨亚磺酰基（sulfamoyl）；亚磺酸酰胺；亚磺酰胺）：-S(=O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的。氨亚磺酰基基团的实例包括但不限于：-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2和-S(=O)NHPh。
磺酰胺基（氨磺酰基；磺酸酰胺；磺酰胺）：-S(=O)2NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的。磺酰胺基基团的实例包括但不限于：-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2和-S(=O)2NHPh。
磺氨基：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的。磺氨基基团的实例包括但不限于-NHS(=O)2OH和-N(CH3)S(=O)2OH。
磺酰基氨基（sulfonamino）：-NR1S(=O)2R，其中R1是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的，且R是磺酰基氨基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。磺酰基氨基基团的实例包括但不限于-NHS(=O)2CH3和-N(CH3)S(=O)2C6H5。
亚磺酰基氨基（sulfinamino）：-NR1S(=O)R，其中R1是氨基取代基，如针对氨基基团所定义的，且R是亚磺酰基氨基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团。亚磺酰基氨基基团的实例包括但不限于-NHS(=O)CH3和-N(CH3)S(=O)C6H5。
膦基（膦）：-PR2，其中R是膦基取代基，例如-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。膦基基团的实例包括但不限于-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。
磷酰基（phospho）：-P(=O)2。
膦酰基（phosphinyl）（氧化膦）：-P(=O)R2，其中R是膦酰基取代基，例如，C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。膦酰基基团的实例包括但不限于：-P(=O)(CH3)2、-P(=O)(CH2CH3)2、-P(=O)(t-Bu)2和-P(=O)(Ph)2。
膦酸（膦酰基）：-P(=O)(OH)2。
膦酸酯（膦酰基酯）：-P(=O)(OR)2，其中R是膦酸酯取代基，例如，-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。膦酸酯基团的实例包括但不限于-P(=O)(OCH3)2、-P(=O)(OCH2CH3)2、-P(=O)(O-t-Bu)2和-P(=O)(OPh)2。
磷酸（磷酰氧基（phosphonooxy））：-OP(=O)(OH)2。
磷酸酯（磷酰氧基酯（phosphonooxyester））：-OP(=O)(OR)2，其中R是磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)2、-OP(=O)(O-t-Bu)2和-OP(=O)(OPh)2。
亚磷酸：-OP(OH)2。
亚磷酸酯：-OP(OR)2，其中R是亚磷酸酯取代基，例如-H、C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。亚磷酸酯基团的实例包括但不限于-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2和-OP(OPh)2。
亚磷酰胺（phosphoramidite）：-OP(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是亚磷酰胺取代基，例如，-H、（任选被取代的）C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。亚磷酰胺基团的实例包括但不限于：-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯（phosphoramidate）：-OP(=O)(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基磷酸酯的取代基，例如，-H、（任选被取代的）C1-7烷基基团、C3-20杂环基基团或C5-20芳基基团，优选-H、C1-7烷基基团或C5-20芳基基团。氨基磷酸酯基团的实例包括但不限于：-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
亚烷基
C3-12亚烷基：如本文所用的术语“C3-12亚烷基”，是指具有3-12个碳原子（除非另外指明）的烃化合物通过从同一个碳原子上除去两个氢原子，或者从两个不同碳原子上各除去一个氢原子所得到的二价部分（二齿基团，bidentatemoiety），其可以是脂肪族或者脂环族的，且可以是饱和、部分不饱和或全部不饱和的。因此，术语“亚烷基”包含亚类如亚烯基、亚炔基、亚环烷基等，如在下文中讨论的。
直链饱和C3-12亚烷基基团的实例包括但不限于-(CH2)n-，其中n是3-12的整数，例如-CH2CH2CH2-（亚丙基）、-CH2CH2CH2CH2-（亚丁基）、-CH2CH2CH2CH2CH2-（亚戊基）和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-（亚庚基）。
支链饱和C3-12亚烷基基团的实例包括但不限于：-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
直链的部分不饱和C3-12亚烷基基团（C3-12亚烯基和C3-12亚炔基基团）包括但不限于：-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-和-CH2-C≡C-CH2-。
支链的部分不饱和C3-12亚烷基基团（C3-12亚烯基和C3-12亚炔基基团）的实例包括但不限于-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=CH-CH(CH3)-和-C≡C-CH(CH3)-。
脂环饱和C3-12亚烷基基团（C3-12亚环烷基）的实例包括但不限于亚环戊基（例如环戊-1,3-亚基）和亚环己基（例如环己-1,4-亚基）。
脂环部分不饱和C3-12亚烷基基团（C3-12亚环烷基）的实例包括但不限于亚环戊烯基（例如4-环戊烯-1,3-亚基）、亚环己烯基（例如2-环己烯-1,4-亚基；3-环己烯-1,2-亚基；2,5-环己二烯-1,4-亚基）。
氧保护基团：术语“氧保护基团”是指修饰（掩蔽，mask）羟基基团的基团，且这些基团都是本领域所熟知的。大量合适的基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中23-200页有描述，其合并于本文作为参考。特别感兴趣的类别包括硅烷基醚类（例如TMS、TBDMS），取代的甲基醚类（例如THP）和酯类（例如乙酸酯）。
氨基甲酸酯氮保护基团：术语“氨基甲酸酯氮保护基团”是指修饰（掩蔽，mask）亚胺键中的氮的基团，且这些基团是本领域熟知的。这些基团具有以下结构：
其中R’10是如上文所定义的R。多种合适的基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中第503-549页有描述，其合并于本文作为参考。
半缩醛胺（hemi-aminal）氮保护基团：术语“半缩醛胺氮保护基团”是指具有以下结构的基团：
其中R’10是如上文所定义的R。多种合适的基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中第633-647页作为酰胺保护基团有描述，其合并于本文作为参考。
偶联物（结合物，Conjugate）
本发明提供包含通过连接体单元（连接体部分）连接到配体单元（配体部分的PBD二聚体的偶联物。在一个实施方案中，连接体部分包括延伸体单元（延伸体部分，Stretcherunit）（A）、特异性单元（特异性部分）（L1）和间隔单元（间隔部分）（L2）。连接体单元（连接体部分）的一端连接到配体单元（配体部分）而另一端连接到PBD二聚体化合物。
一方面，这样的偶联物如下式IIIa所示：
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p（IIIa）
其中：
L是配体单元；和
-A1 a-L1 s-L2 y-是连接体单元（LU），其中：
-A1-是延伸体单元，
a是1或2，
L1–是特异性单元，
s是1-12范围内的整数，
-L2-是间隔单元，
y是0、1或2；
-D是PBD二聚体；和
p是1-20
在另一个方面，这样的偶联物如下式IIIb所示：
也可表示为：
L-(A1 a-L2 y(-L1 s)-D)p（Ib）
其中：
L是配体单元；和
-A1 a-L1 s-L2 y-是连接体单元（LU），其中：
-A1-是连接到延伸体单元（L2）的延伸体单元，
a是1或2，
L1–是连接到延伸体单元（L2）的特异性单元，
s是0-12范围的整数，
-L2-是间隔单元，和
y是0、1或2；
-D是PBD二聚体；和
p是1-20。
参数选择（Preferences）
以下的参数选择可以应用至如上所描述的本发明的所有方面，或者可以涉及单个方面。该参数选择可以以任何组合合并在一起。
在一个实施方式中，偶联物具有下式：
L-(A1 a-L1 s-L2 y-D)p
其中L、A1、a、L1、s、L2、D和p如上文所描述。
在一个实施方案中，配体单元（L）是特异性结合至靶细胞表面上的目标分子的细胞结合剂（CBA）。示例性的通式如下所示：
其中星号表示连接到药物单元（D）的点，CBA是细胞结合剂，L1是特异性单元，A1是将L1连接到细胞结合剂的延伸体单元，L2是间隔单元，其是共价键、自切除基团（self-immolativegroup）或与-OC(=O)-一起形成自切除基团，且L2可选。
在另一个实施方案中，配体单元（L）是特异性结合至靶细胞表面上的目标分子的细胞结合剂（CBA）。示例性通式如下所示：
CBA-A1 a-L1 s-L2 y-*
其中星号表示连接到药物单元（D）的点，CBA是细胞结合剂，L1是特异性单元，A1是将L1连接到细胞结合剂的延伸体单元，L2是共价键或自切除基团的间隔单元，和a是1或2，s是0、1或2，而y是0或1或2。
在上面示出的实施方案中，L1可以是可裂解的特异性单元，并且可以被称为“触发剂（trigger）”，其当自切除基团存在时，裂解地激活自切除基团（或多个自切除基团）L2。当特异性单元L1被裂解，或L1和L2之间的连接（即，共价键）被裂解时，自切除基团释放药物单元（D）。
在另一个实施方案中，配体单元（L）是特异性结合至靶细胞表面上的目标分子的细胞结合剂（CBA）。示例性通式如下所示：
其中星号表示连接到药物单元（D）的点，CBA是细胞结合剂，L1是与L2相连的特异性单元，A1是将L2连接到细胞结合剂的延伸体单元，L2是自切除基团，而a是1或2，s是1或2，以及y是1或2。
在本文所讨论的各种实施方案中，L1和L2的性质可广泛变化。可以根据他们的特性选择这些基团，根据偶联物所递送到位点的条件其可以部分决定。如特异性部分L1可裂解，选择L1的结构和/或序列以使其通过存在于目标位点（例如，靶细胞）的酶的作用而裂解。也可以使用通过pH值变化（例如，酸或碱不稳定的）、温度或基于照射（例如光不稳定的）而裂解的L1部分。在还原或氧化条件下可裂解的L1部分也可以在偶联物使用中发现。
在一些实施方案中，L1可以包括一个氨基酸或氨基酸的连续序列。氨基酸序列可以是酶的目标底物。
在一个实施方案中，L1通过酶的作用裂解。在一个实施方案中，酶是酯酶或肽酶。例如，L1可以由溶酶体蛋白酶，如组织蛋白酶裂解。
在一个实施方案中，存在L2并与-C(=O)O-一起形成一个自切除基团或多个自切除基团。在一些实施方案中，-C(=O)O-也是自切除基团。
在一个实施方案中，L1通过酶的作用裂解且存在L2，酶裂解L1和L2间的键，从而自切除基团释放药物单元。
当存在L1和L2时，其可通过选自以下的键相连：
-C(=O)NH-，
-C(=O)O-，
-NHC(=O)-，
-OC(=O)-，
-OC(=O)O-，
-NHC(=O)O-，
-OC(=O)NH-，
-NHC(=O)NH，和
-O-（糖苷键）。
连接到L2的氨基基团L1可以是氨基酸的N-末端，或者可以来自氨基酸侧链的氨基，例如赖氨酸氨基酸侧链。
连接到L2的羧基基团L1可以是氨基酸的C-末端，或者可以来自氨基酸侧链的羧基，例如谷氨酸氨基酸侧链。
连接到L2的羟基基团L1可以来自氨基酸侧链的羟基，例如丝氨酸氨基酸侧链。
在一个实施方案中，-C(=O)O-和L2一起形成基团：
其中星号表示连接到药物单元的点，波浪线表示连接到L1的点，Y是-N(H)-、-O-、-C(=O)N(H)-或-C(=O)O-，而n是0-3。如本文中所描述的，亚苯基环可选被一个、两个或三个取代基取代。
在一个实施方案中，Y是NH。
在一个实施方案中，n是0或1。优选地，n是0。
其中Y是NH且n是0，自切除基团可以被称为对氨基苯甲基羰基连接体（PABC）。
当连接体中的远端位点被激活时，自切除基团将允许释放药物单元（即，非对称PBD），沿以下所示路线进行（对于n=0）：
其中星号表示连接到药物的点，L*为连接体剩余部分的活化形式，但未示出释放的药物单元。这些基团具有分离由药物活化的位点的优势。
在另一实施方案中，-C(=O)O-和L2一起形成选自以下的基团：
其中星号、波浪线、Y和n的定义与如上描述的相同。各亚苯基环可选被一个、两个或三个本文所述取代基取代。在一个实施方案中，具有Y取代基的亚苯基环可选被取代以及不具有Y取代基的亚苯基环未被取代。
在另一实施方案中，-C(=O)O-和L2一起形成选自以下的基团：
其中星号、波浪线、Y和n的定义与如上描述的相同，E是O、S或NR，D是N、CH或CR，且F是N、CH或CR。
在一个实施方案中，D是N。
在一个实施方案中，D是CH。
在一个实施方案中，E是O或S。
在一个实施方案中，F是CH。
在一个优选的实施方案中，L1和L2之间的共价键是组织蛋白酶不稳定（例如，可裂解的）键。
在一个实施方案中，L1包括二肽。二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任何组合。在一些实施方案中，二肽包含天然氨基酸。其中连接体是组织蛋白酶不稳定连接体，二肽是针对组织蛋白酶介导的裂解的作用位点。因而二肽是针对组织蛋白酶的识别位点。
在一个实施方案中，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，
-Val-Cit-，
-Phe-Cit-，
-Leu-Cit-，
-Ile-Cit-，
-Phe-Arg-，和
-Trp-Cit-；
其中Cit是瓜氨酸。在这样的二肽中，-NH-是X1的氨基基团，而CO是X2的羰基基团。
优选地，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，和
-Val-Cit-。
最优选的是，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，是-Phe-Lys-、Val-Cit或-Val-Ala-。
其他感兴趣的二肽组合包括：
-Gly-Gly-，
-Pro-Pro-，和
-Val-Glu-。
也可以使用其他的二肽组合，包括Dubowchik等人描述的那些，其合并于本文作为参考。
在一个实施方案中，氨基酸侧链的适当位置被化学保护。侧链保护基团可以是以下讨论的基团。保护的氨基酸序列可通过酶裂解。例如，包含Boc侧链保护的Lys残基的二肽序列可通过组织蛋白酶裂解。
针对氨基酸侧链的保护基团在本领域是公知的，并记载在Novabiochem目录中。其他的保护基团策略记载于有机合成中的保护基团（ProtectivegroupsinOrganicSynthesis），Greene和Wuts中。
用于具有活性侧链功能的这些氨基酸的可能的侧链保护基团如下所示：
Arg：Z、Mtr、Tos；
Asn：Trt、Xan；
Asp：Bzl、t-Bu；
Cys：Acm、Bzl、Bzl-OMe、Bzl-Me、Trt；
Glu：Bzl、t-Bu；
Gln：Trt、Xan；
His：Boc、Dnp、Tos、Trt；
Lys：Boc、Z-Cl、Fmoc、Z；
Ser：Bzl、TBDMS、TBDPS；
Thr：Bz；
Trp：Boc；
Tyr：Bzl、Z、Z-Br。
在一个实施方案中，-X2-间接连接至药物单元。在这样的实施方案中，存在间隔单元L2。
在一个实施方案中，二肽与自切除基团（间隔单元）结合使用。自切除基团可连接至-X2-。
如果存在自切除基团，则-X2-直接连接至自切除基团。在一个实施方案中，-X2-连接至自切除基团Y。优选地，基团-X2-CO-连接至Y，其中Y是NH。
-X1-直接连接到A1。在一个实施方案中，-X1-直接连接至A1。优选地，基团NH-X1（X1的氨基末端）连接到A1。A1可以包括功能性-CO-，从而与-X1-形成酰胺链。
在一个实施方案中，L1和L2与-OC(=O)-一起包括基团-X1-X2-PABC-。PABC基团直接与药物单元相连。在一个实施方案中，自切除基团和二肽一起形成基团-Phe-Lys-PABC-，其在以下示出：
其中星号表示连接至药物单元的点，且波浪线表示连接到L1的剩余部分的点或连接至A1的点。优选地，波浪线表示连接至A1的点。
可替代地，自切除基团和二肽一起形成基团-Val-Ala-PABC-，其在以下示出：
其中星号和波浪线的定义与以上定义相同。
在另一实施方案中，L1和L2与-OC(=O)-一起表示：
其中星号表示连接至药物单元的点，波浪线表示连接至A1的点，Y是共价键或官能团，而E是易裂解基团，从而激活自切除基团。
选择E以使基团易于例如，通过光或通过酶的作用裂解。E可以是-NO2或葡糖醛酸（例如，β-葡糖醛酸）。前者易受硝基还原酶作用的影响，后者易受葡萄糖醛酸酶作用的影响。
基团Y可以是共价键。
基团Y可以是选自下列的官能团：
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-，
-C(=O)O-，
-NHC(=O)-，
-OC(=O)-，
-OC(=O)O-，
-NHC(=O)O-，
-OC(=O)NH-，
-NHC(=O)NH-，
-NHC(=O)NH，
-C(=O)NHC(=O)-，
SO2，和
-S-。
基团Y优选是-NH-、-CH2-、-O-和-S-。
在一些实施方案中，L1和L2与-OC(=O)-一起表示：
其中星号表示连接到药物单元的点，波浪线表示连接到A的点，Y是共价键或官能团，而E是葡糖醛酸（例如，β-葡糖醛酸）。Y优选的是选自-NH-的官能团。
在一些实施方案中，L1和L2一起表示：
其中星号表示连接到L2残余部分或药物单元的点，波浪线表示连接到A1的点，Y是共价键或官能团，而E是葡糖醛酸（例如，β-葡糖醛酸）。Y优选的是选自-NH-、-CH2-、-O-和-S-的官能团。
在一些进一步的实施方案中，Y是如上文所描述的官能团，该官能团连接至氨基酸，且该氨基酸还连接至延伸体单元A1。在一些实施方案中，氨基酸是β-丙氨酸。在这样的实施方案中，可等效地认为氨基酸是延伸体的一部分。
特异性单元L1和配体单元经由延伸体单元间接相连。
L1和A1可通过选自以下的键相连：
-C(=O)NH-，
-C(=O)O-，
-NHC(=O)-，
-OC(=O)-，
-OC(=O)O-，
-NHC(=O)O-，
-OC(=O)NH-，和
-NHC(=O)NH-。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团A1是：
其中星号表示连接到L1的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，配体单元和A1之间的连接是通过配体单元的巯基残基和A1的马来酰亚胺基团（形成的）。
在一个实施方案中，配体单元和A1之间的连接是：
其中星号表示连接到A1、L1、L2或D剩余部分的点，而波浪线表示连接到配体单元的剩余部分的点。在此实施方案中，S原子通常来自配体单元。
在每个上述实施方案中，可替代功能可用于代替来自马来酰亚胺的基团，如下所示：
其中波浪线和以前一样表示连接到配体单元的点，且星号表示与A1基团的剩余部分或L1、L2或D的结合。
在一个实施方案中，用以下基团替代衍生自马来酰亚胺的基团：
其中波浪线和以前一样表示连接到配体单元的点，且星号表示与A1基团的剩余部分或L1、L2或D的结合。
在一个实施方案中，用选自以下的基团，其可选与配体单元（例如，细胞结合剂）一起，替代衍生自马来酰亚胺的基团：
-C(=O)NH-，
-C(=O)O-，
-NHC(=O)-，
-OC(=O)-，
-OC(=O)O-，
-NHC(=O)O-，
-OC(=O)NH-，
-NHC(=O)NH-，
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)-，
-S-，
-S-S-，
-CH2C(=O)-，
-C(=O)CH2-，
=N-NH-，和
-NH-N=。
在一个实施方案中，用选自以下的基团，其可选与配体单元一起，替代衍生自马来酰亚胺的基团：
其中波浪线表示连接到配体单元的点或与A1基团的剩余部分的连接，且星号表示另一个连接到配体单元的点或与A1基团的剩余部分的连接。
在WO2005/082023中描述了适合将L1连接到细胞结合剂的其他基团。
在一个实施方案中，存在延伸体单元A1，存在特异性单元L1但不存在间隔单元L2。因此，L1和药物单元通过键直接相连。在此实施方案中，等效地，L2是一个键。
L1和D可以通过选自以下的键相连：
-C(=O)NH-，
-C(=O)O-，
-NHC(=O)-，
-OC(=O)-，
-OC(=O)O-，
-NHC(=O)O-，
-OC(=O)NH-，和
-NHC(=O)NH-。
在一个实施方案中，L1和D优选地通过选自以下的键相连：
-C(=O)NH-，和
-NHC(=O)-。
在一个实施方案中，L1包括二肽且二肽的一端连接到D。如上所述，二肽中的氨基酸可以是天然氨基酸和非天然氨基酸的任意组合。在一些实施方案中，二肽包括天然氨基酸。其中连接体是组织蛋白酶不稳定连接体，二肽是针对组织蛋白酶介导的裂解的作用位点。因此二肽是针对组织蛋白酶的识别位点。
在一个实施方案中，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，
-Val-Cit-，
-Phe-Cit-，
-Leu-Cit-，
-Ile-Cit-，
-Phe-Arg-，和
-Trp-Cit-；
其中Cit是瓜氨酸。在这样的二肽中，-NH-是X1的氨基基团，而CO是X2的羰基基团。
优选地，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，选自：
-Phe-Lys-，
-Val-Ala-，
-Val-Lys-，
-Ala-Lys-，和
-Val-Cit-。
最优选的是，在二肽-NH-X1-X2-CO-中的基团-X1-X2-，是-Phe-Lys-或-Val-Ala-。
其他感兴趣的二肽组合包括：
-Gly-Gly-，
-Pro-Pro-，和
-Val-Glu-。
也可以使用其他的二肽组合，包括以上描述的那些。
在一个实施方案中，L1-D是：
其中-NH-X1-X2-CO是二肽，-NH-是药物单元的一部分，星号表示连接到药物单元剩余部分的点，而波浪线表示连接到L1剩余部分的点或连接到A1的点。优选地，波浪线表示连接到A1的点。
在一个实施方案中，二肽为缬氨酸-丙氨酸，而L1-D是：
其中星号、-NH-和波状线与上述定义相同。
在一个实施方案中，二肽是苯丙氨酸-赖氨酸，而L1-D是：
其中星号、-NH-和波状线与上述定义相同。
在一个实施方案中，二肽是缬氨酸-瓜氨酸。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，和n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-7，优选3-7，最优选3或7。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示连接到配体单元的其余部分的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示连接到配体单元得剩余部分的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，S是配体单元的硫基团，波浪线表示连接到配体单元的剩余部分的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到D的点，波浪线表示连接到配体单元的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-7，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的剩余部分的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元得剩余部分的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的剩余部分的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团L-A1-L1是：
其中星号表示连接到L2或D的点，波浪线表示连接到配体单元的剩余部分的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，延伸体单元是乙酰胺单元，具有下式：
其中星号表示连接到延伸体单元的剩余部分、L1或D的点，并且波浪线表示连接到配体单元的点。
在其它实施方案中，提供连接体-药物化合物用于结合到配体单元。在一个实施方案中，设计连接体-药物化合物用于连接至细胞结合剂。
在一个实施方案中，药物连接体化合物具有下式：
其中星号表示连接到药物单元的点，G1是形成与配体单元连接的延伸体基团（A1），L1是特异性单元，L2（间隔单元）是共价键或与-OC(=O)-一起形成自切除基团。
在另一实施方案中，药物连接体化合物具有下式：
G1-L1-L2-*
其中星号表示连接到药物单元的点，G1是形成与配体单元连接的延伸体基团（A1），L1是特异性单元，L2（间隔单元）是共价键或自切除基团。
L1和L2与以上定义相同。涉及与A1的连接在本文可解释为是指与G1的连接。
在一个实施方案中，其中L1包含氨基酸侧链被保护的氨基酸。可以使用任何合适的保护基团。在一个实施方案中，如果存在，侧链保护基团可被化合物中的其他保护基团去除。在其它实施方案中，如果存在，保护基团可与化合物中的其他保护基团正交（垂直）。
针对氨基酸侧链的合适的保护基团包括在Novabiochem目录2006/2007中所记载的那些基团。Dubowchik等人也讨论了用于组织蛋白酶不稳定连接体的保护基团。
在本发明的某些实施方案中，基团L1包括Lys氨基酸残基。可用Boc或Alloc保护基团保护该氨基酸侧链。最优选的是Boc保护基团。
基于与配体单元（例如，细胞结合剂）反应，官能团G1形成连接基团。
在一个实施方案中，官能团G1是或者包含用于与配体单元上的适合基团反应的氨基、羧酸、羟基、巯基或马来酰亚胺基团。在一个优选的实施方式中，G1包含马来酰亚胺基团。
在一个实施方案中，基团G1是烷基马来酰亚胺基团。此基团适合与存在于细胞结合剂中的，例如存在于抗体中的巯基基团，特别是半胱氨酸的巯基基团反应。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1、L2或D的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1、L2或D的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-2，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，最优选4或8。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1、L2或D的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1、L2或D的点，而n是0-6。在一个实施方案中，n是5。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-2，优选4-8，而最优选4或8。
在一个实施方案中，基团G1是：
其中星号表示连接到L1的点，n是0或1，且m是0-30。在一个优选的实施方案中，n是1且m是0-10、1-8，优选4-8，而最优选4或8。
在每个上述实施方案中，可替代的功能可用于代替以下所示的马来酰亚胺基团：
其中星号表示与G基团的剩余部分的连接。
在一个实施方案中，用以下基团替代衍生自马来酰亚胺的基团：
其中星号表示与G基团的剩余部分的连接。
在一个实施方案中，用选自以下的基团替代马来酰亚胺基团：
-C(=O)OH，
-OH，
-NH2，
-SH，
-C(=O)CH2X，其中X是Cl、Br或I，
-CHO，
-NHNH2
-C≡CH，和
-N3（叠氮）。
在一个实施方案中，存在L1，且G1是-NH2、-NHMe、-COOH、-OH或-SH。
在一个实施方案中，存在L1，G1是-NH2或-NHMe。两基团的任一个可以是L1氨基酸序列的N末端。
在一个实施方案中，存在L1且G1是-NH2，而L1是如上定义的氨基酸序列-X1-X2-。
在一个实施方案中，存在L1且G1是COOH。此基团可以是L1氨基酸序列的C末端。
在一个实施方案中，存在L1且G1是OH。
在一个实施方案中，存在L1且G1是SH。
基团G1可从一个官能团转变为另一个官能团。在一个实施方案中，存在L1且G1是-NH2。此基团可转变为包含马来酰亚胺基团的另一基团G1。例如，基团-NH2可与如上所示包括马来酰亚胺的那些G1基团的酸或活化酸反应（例如，N-琥珀酰亚胺形式）。
因此基团G1可转变为更适合与配体单元反应的官能团。
如上所述，在一个实施方案中，存在L1且G1是-NH2、-NHMe、-COOH、-OH或-SH。在进一步的实施方案中，以化学保护形式提供这些基团。因此化学保护形式是与官能团一起提供的连接体的前体。
在一个实施方式中，G1是化学保护形式的-NH2。该基团可以用氨基甲酸酯基团保护。氨基甲酸酯保护基团可以选自由Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz和PNZ组成的组。
优选地，其中G1是-NH2，其被Alloc或Fmoc基团保护。
在一个实施方案中，其中G1是-NH2，其被Fmoc基团保护。
在一个实施方案中，保护基团与封端基团的氨基甲酸酯保护基团相同。
在一个实施方案中，保护基团与封端基团的氨基甲酸酯保护基团不同。在此实施方案中，优选在不除去封端基团的氨基甲酸酯保护基团的条件下，保护基团是可去除的。
可去除化学保护基团以提供形成与配体单元连接的官能团。可选地，该官能团可以转变为以上描述的另一官能团。
在一个实施方案中，活性基团是胺。此胺优选是肽的N-末端胺，也可以是本发明德优选二肽的N-末端胺。
活性基团可反应以产生旨在形成与配体单元连接的官能团。
在其它实施方案中，连接体单元是具有活性基团的连接体单元的前体。在此实施方案中，连接体单元包括通过保护基团方式保护的活性基团。可除去保护基团以提供具有活性基团的连接体单元。
如果活性基团是胺，则保护基团可以是胺保护基团，如Green和Wuts描述的那些。
如果存在，保护基团优选与连接体单元中的其它保护基团垂直（正交）。
在一个实施方案中，保护基团与封端基团垂直。因此，活性基团的保护基团是可去除的而同时保留封端基团。在其它实施方案中，保护基团和封端基团在与去除封端基团所用条件相同的条件下是可去除的。
在一个实施方案中，连接体单元是：
其中星号表示连接到药物单元的点，且波浪线表示连接到连接体单元的剩余部分的点，作为可应用的或连接到G1的点。优选地，波浪线表示连接到G1的点。
在一个实施方案中，连接体单元是：
其中星号和波浪线的定义与以上相同。
在WO2005/082023中描述了适合用于形成L1和细胞结合剂间连接的其它官能团。
配体单元(LigandUnit）
配体单元可以是任何形式，且包括蛋白质、多肽、肽和特异性结合至目标分子的非肽剂（non-peptidicagent）。在一些实施方案中，配体单元可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方案中，配体单元可以是环状多肽。这些配体单元可包括抗体或包含至少一个目标分子-结合位点的抗体片段、淋巴因子、激素、生长因子或可特异性地结合至目标（靶标）的任何其它细胞结合分子或物质。
术语“特异性结合”是指抗体或其他蛋白质、多肽或肽结合至预定分子（例如，抗原）。通常情况下，抗体或其它分子以至少约1x107M-1的亲和性结合，并且以大于其结合到除预定分子或密切相关的分子之外的非特异性分子（例如，BSA，酪蛋白）至少两倍的亲和性结合至预定分子。
配体单元的实例包括描述以用于WO2007/085930的这些药剂，将其并入本文中。
在一些实施方案中，配体单元是结合到细胞上的细胞外目标的细胞结合剂（CellBindingAgent）。这样的细胞结合剂可以是蛋白质、多肽、肽或非肽剂。在一些实施方式中，细胞结合剂可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方式中，细胞结合剂可以是环状多肽。细胞结合剂也可以是抗体或抗体的抗原结合片段。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种抗体-药物偶联物（ADC）。
在一个实施方案中抗体是单克隆抗体；嵌合抗体；人源化抗体；完全人源抗体；或单链抗体。一个实施方案中抗体是具有生物活性的这些抗体之一的片段。这样片段的实例包括的Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段。
抗体可以是双抗体（diabody），域抗体（结构域抗体，domainantibody）（DAB）或单链抗体。
在一个实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。
用于本发明的抗体包括WO2005/082023中描述的这些抗体，将其并入本文中。特别优选的是用于肿瘤相关抗原的那些抗体。本领域中已知的抗原实例包括，但不限于，WO2005/082023中描述的肿瘤相关抗原。参见，例如，41-55页。
在一些实施方案中，偶联物被设计成通过其细胞表面抗原靶向肿瘤细胞。抗原可以是过度表达或在异常时间或异常的细胞类型表达的细胞表面抗原。优选地，目标抗原仅在增殖性细胞（优选肿瘤细胞）上表达；然而，这在实践中很少观察到。结果是，通常基于增殖性组织和健康组织之间的差异表达来选择目标抗原。
已提出的靶向特定肿瘤相关抗原的抗体包括：
Cripto、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、糖蛋白NMB、CanAg、HER2（ErbB2/Neu）、CD56（NCAM）、CD70、CD79、CD138、PSCA、PSMA（前列腺特异性膜抗原）、BCMA、E-选择素、EphB2、Melanotransferin、Muc16和TMEFF2。
配体单元被连接至连接体单元。在一个实施方案中，如果存在的话，配体的单元被连接至连接体单元的A。
在一个实施方案中，配体单元和连接体单元之间的连接是通过硫醚键。
在一个实施方案中，配体单元和连接体单元之间的连接是通过二硫键。
在一个实施方案中，配体单元和连接体单元之间的连接是通过酰胺键。
在一个实施方案中，配体单元和连接体单元之间的连接是通过酯键。
在一个实施方案中，配体单元的半胱氨酸残基的巯基基团和连接体单元的马来酰亚胺基团之间形成配体单元和连接体之间的连接。
配体单元的半胱氨酸残基可用于与连接体单元的官能团进行反应以形成连接。在其它实施方案中，例如其中配体单元是抗体，抗体的巯基基团可参与链间二硫键。例如通过在与连接体单元的官能团反应前用DTT处理抗体，这些链间的键可转换成游离的巯基基团。
在一些实施方案中，半胱氨酸残基被引入抗体的重链或轻链。通过在抗体的重链或轻链取代而插入半胱氨酸的位置包括在公开的美国专利申请号2007-0092940和国际专利公开WO2008070593中描述的那些，将其合并入本文。
治疗方法
本发明的化合物可以在治疗方法中使用。还提供了治疗的方法，包括向需要治疗的个体给予治疗有效量的式I的化合物。术语“治疗有效量”是足以对患者显示出益处的量。该益处可以是至少缓解至少一种症状。实际的给药量，以及给药速率和给药时程，则取决于所要治疗的疾病的性质和严重性。治疗处方，例如剂量决策，在开业医生和其它医生的职责范围内。
化合物可以单独给药或者与其它治疗组合，根据所要治疗的病症同时或先后给予。治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法（给予活性药剂，包括例如药物）；外科手术；以及放射疗法。
根据本发明的药物组合物以及按照本发明使用的药物组合物，除活性成分即式I的化合物以外，可以包含可药用赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或者其它本领域技术人员熟知的材料。这些材料应当是无毒且不会影响活性成分的效能。载体或其它材料的准确特性将取决于给药途径，其可以是口服，或注射，例如皮肤注射、皮下注射或静脉注射。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物一般包含液态载体如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水溶液、葡萄糖（右旋糖）或其它糖溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊可以包含固体载体如明胶。
用于静脉、皮肤或皮下注射，或者在痛苦部位（痛点，siteofaffliction）注射时，活性成分应当是胃肠外可接受的水性溶液形式，其是无热原的且具有合适的pH、等渗性和稳定性。这些本领域的相关技术人员能够制备合适的溶液，使用例如等张赋形剂，例如氯化钠注射液、林格注射液、乳酸林格注射液。如果需要，还可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
化合物和偶联物可用于治疗增殖性疾病和自身免疫性疾病。术语“增殖性疾病”是指不希望有的过量细胞或异常细胞的不需要或不受控制的细胞增殖，如，无论是在体外或在体内，肿瘤的或增生的增长。
增殖性症状的实例包括，但不限于，良性的、恶性前和恶性细胞增殖，包括但不限于，瘤（neoplasms）和肿瘤（tumour）（例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤），癌症（例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤），白血病，银屑病、骨病，纤维增生性疾病（例如，结缔组织疾病）和动脉粥样硬化。感兴趣的其他癌症包括，但不限于，血液学恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤，和亚型如DLBCL（弥散性大B细胞性淋巴瘤），边缘区，外套层和滤泡，霍奇金淋巴瘤，AML（急性髓性白血病）和源自B细胞或T细胞的其他癌症。
自身免疫性疾病的实例包括以下：类风湿关节炎、自身免疫性脱髓鞘疾病（例如，多发性硬化、过敏性脑脊髓炎）、银屑病关节炎、内分泌性眼病，葡萄膜性视网膜炎（uveoretinitis）、系统性红斑狼疮、重症肌无力、突眼性甲状腺肿、肾小球肾炎、自身免疫性肝脏疾病（autoimmunehepatologicaldisorder）、炎性肠病（例如，克罗恩病）、过敏反应、变态反应、舍古林综合征（syndrome）、I型糖尿病、原发性胆汁性肝硬变、韦氏肉芽肿病、纤维肌痛症、多发性肌炎、皮肌炎、复合内分泌衰竭（multipleendocrinefailure）、施密特综合症、自身免疫性葡萄膜炎、阿狄森氏病、肾上腺炎、甲状腺炎，桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血、胃萎缩、慢性肝炎、类狼疮性肝炎、动脉粥样硬化、亚急性皮肤型红斑狼疮、甲状旁腺功能减退、德雷斯勒综合征、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、寻常型天疱疮、天疱疮、皮炎疱疹、斑秃、类天疱疮、硬皮病、进行性系统性硬化症、CREST综合征（钙质沉着、雷诺氏现象、食管活动不良、肢端硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张症）、男性和女性的自身免疫性不孕、腰椎关节强硬（ankylosingspondolytis）、溃疡性结肠炎、混合性结缔组织病、结节性多动脉炎（polyarteritisnedosa）、系统性坏死性血管炎、特应性皮炎、特应性鼻炎、肺出血肾炎综合征、南美锥虫病（克鲁斯氏锥虫感染）、结节病、风湿热、哮喘、复发性流产、抗磷脂综合征、农民肺、多形性红斑、心脏切开术后综合征、库欣综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎、养鸟人肺、中毒性表皮坏死松解症、奥尔波特综合征、肺泡炎、变应性肺泡炎、纤维化肺泡炎、间质性肺病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、输血反应、大动脉炎、风湿性多肌痛、颞动脉炎、血吸虫病、巨细胞动脉炎、蛔虫病、曲霉菌病、阿司匹林不耐受性哮喘（阿司匹林哮喘三联症，Sampter’ssyndrome）、湿疹、淋巴瘤样肉芽肿病、白塞氏病、卡普兰综合征、川崎病、登革热（dengue）、脑脊髓炎、心内膜炎、心内膜心肌纤维化症、眼内炎、持久隆起性红斑、银屑病、胎儿红细胞增多症、嗜酸性筋膜炎、舒尔曼综合征、费尔蒂综合征、丝虫病、睫状体炎、慢性睫状体炎、异色性睫状体炎、富克斯睫状体炎（Fuch’scyclitis）、IgA肾病、亨诺-许兰氏紫癜（Henoch-Schonleinpurpura）、移植物抗宿主病、移植排斥反应、心肌病、伊顿-兰伯特综合征、复发性多软骨炎、冷球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症（Waldenstrom’smacroglobulemia）、埃文斯综合征（Evan’ssyndrome）和自身免疫性性腺衰竭。
在一些实施例中，自身免疫性疾病是B淋巴细胞（例如，系统性红斑狼疮、肺出血-肾炎综合征、类风湿关节炎和I型糖尿病），Th1-淋巴细胞（例如，类风湿关节炎、多发性硬化症、银屑病、舍古林综合征（syndrome）、桥本氏甲状腺炎、突眼性甲状腺肿、原发性胆汁性肝硬化，韦氏肉芽肿病、结核病（tuberculosis）或移植物抗宿主病），或Th2-淋巴细胞疾病（例如，特应性皮炎、系统性红斑狼疮、特应性哮喘、鼻炎结膜炎、过敏性鼻炎、欧门氏综合征（Omenn’ssyndrome）、系统性硬化症或慢性移植物抗宿主病）。通常情况下，包含树突状细胞的疾病包括Th1-淋巴细胞疾病或Th2-淋巴细胞疾病。在一些实施例中，自身免疫性疾病是T细胞介导的免疫性疾病。
在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.01至约10mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.01至约5mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.05至约5mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.1至约5mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.1至约4mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.05至约3mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.1至约3mg/kg每剂量。在一些实施例中，偶联物的给药量范围从约0.1至约2mg/kg每剂量。
包含其它形式
除非另外指明，上文包含这些取代基的熟知的离子、盐、溶剂合物以及被保护形式。例如，提到羧酸（-COOH），还包括阴离子（羧酸根）形式（-COO-）、其盐或溶剂合物，以及常规被保护形式。类似地，提到氨基基团，包含质子化形式（-N+HR1R2）、氨基基团的盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基基团的常规被保护形式。类似地，提到羟基基团，也包括阴离子形式（-O-）、其盐或溶剂合物，以及常规被保护形式。
盐
可以方便地或可期望地来制备、纯化和/或处理活性化合物对应的盐，例如可药用盐。可药用盐的实例在Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中加以讨论。
例如，如果化合物是阴离子的，或者具有是阴离子的官能团（例如-COOH可以是-COO-），那么可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属离子例如Ca2+和Mg2+，以及其它阳离子例如Al+3。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子（即NH4 +）和被取代的铵离子（例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）。一些合适的被取代的铵离子的实例是那些衍生自以下化合物的离子：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。普通季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的，或者具有是阳离子的官能团（例如-NH2可以是-NH3 +），那么可以与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于那些衍生自以下无机酸的离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于那些衍生自以下有机酸的离子：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、桂皮酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸（hydroxynaphthalenecarboxylic）、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和缬草酸。合适的多聚有机阴离子的实例包括但不限于那些衍生自以下多聚酸的离子：鞣酸、羧甲基纤维素。
溶剂合物
可以方便的或可期望的来制备、纯化和/或处理活性化合物对应的溶剂合物。一般情况下本文所用的术语“溶剂合物”是指溶质（例如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂的复合物。如果溶剂是水，该溶剂合物可以方便地称作水合物，例如，单水合物、二水合物、三水合物等。
甲醇胺
本发明包括通过PBD部分的亚胺键添加溶剂的化合物，其在下文进行说明，其中的溶剂是水或醇（RAOH，其中RA是C1-4烷基）：
这些形式可以称为PBD的甲醇胺和甲醇胺醚形式。这些平衡状态（equilibria）的平衡取决于所发现化合物的情况，以及该部分自身的性质。
这些具体化合物可以以固体形式分离，例如，通过冻干法。
异构体
某些化合物可以以一种或多种特定的几何、光学、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、阻转异构体（atropic）、立体异构体、互变异构体、构象异构体、或端基差向异构体形式存在，包括但不限于顺-和反-式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；内-和外-式；R-、S-和内消旋-形式（meso-form）；D-和L-式；d-和l-式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；syn-和anti-式；顺错-（synclinal-）和反错-式（anticlinal-form）；α-和β-式；直立键和平伏键形式；船-、椅-、扭曲-、信封-和半椅-式；及其组合，在本文中统称为“异构体”（或“异构体形式”）。
应当指出，除了下文讨论的互变异构体之外，特别从如本文所使用的术语“异构体”中排除的是结构异构体（即不是仅原子的空间位置不同，而是原子间的连接不同的异构体）。例如，提到甲氧基基团，-OCH3，不解释为其结构异构体，羟甲基基团，-CH2OH。类似地，提到邻-氯苯基不解释为其结构异构体，间-氯苯基。然而，提到一类结构时可以包括属于该类别的结构异构体形式（例如C1-7烷基包含正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲、和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-和对-甲氧基苯基）。
上述的排除不涉及互变异构体，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在以下互变对中：酮/烯醇（下文中图示说明）、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟偶氮、和硝基/异硝基（aci-nitro）。
应当指出，具体包括在术语“异构体”之内的是具有一个或多个同位素置换的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H（D）和3H（T）；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另外指明，提到的具体化合物包括全部异构体形式，包括（全部或部分）外消旋以及其它的混合物。此类异构体形式的制备（例如不对称合成）和分离（例如分步结晶和色谱法）方法是本领域已知的，或者通过以已知的方式调整本文所教导的方法或已知的方法来容易地获得。
一般合成途径
PBD化合物的合成方法在下述文献中有详细讨论，将其讨论内容引入本文中作为参考：
a）WO00/12508（第14-30页）；
b）WO2005/023814（第3-10页）；
c）WO2004/043963（第28-29页）；和
d）WO2005/085251（第30-39页）。
合成途径
本发明的化合物，其中R10和R11在它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键，可以从式2的化合物合成：
式2
其中R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R12、X、X’和R”如式I的化合物所定义，ProtN是用于合成的氮保护基团，且ProtO是用于合成的被保护的氧基团或氧代基团，通过标准方法对亚胺键进行脱保护。
所制备的化合物可以是其甲醇胺或甲醇胺醚形式，取决于所给药的溶剂。例如，如果ProtN是Alloc且ProtO是用于合成的氧保护基团，那么使用钯来除去N10保护基团，然后通过除去用于合成的氧保护基团来进行脱保护。如果ProtN是Troc且ProtO是用于合成的氧保护基团，那么使用Cd/Pb偶联获得式（I）的化合物来进行脱保护。如果ProtN是SEM、或类似的基团，且ProtO是氧代基团，那么可以通过还原去除氧代基团，产生被保护的甲醇胺中间体，其可以随后处理以除去SEM保护基团，然后通过消除水来脱保护。式2化合物的还原可以通过例如四硼氢化锂来进行，同时用除去SEM保护基团的合适的方法用硅胶进行处理。
式2的化合物可以从式3a的化合物：
式3a
其中R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’和R”如式2的化合物所定义，通过与包含R12的有机金属衍生物，例如有机硼衍生物偶联来合成。该有机硼衍生物可以是硼酸酯或硼酸。
式2得化合物可以从式3b的化合物：
式3b
其中R12、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’和R”如式2的化合物所定义，通过与包含R2的有机金属衍生物，例如有机硼衍生物偶联来合成。该有机硼衍生物可以是硼酸酯或硼酸。
式3a和3b的化合物可以从式4的化合物：
式4
其中R2、R6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、X、X’和R”如式2的化合物所定义，通过与单个当量（例如0.9或1至1.1或1.2）的包含R2或R12的有机金属衍生物，例如有机硼衍生物偶联来合成。
上述偶联通常是在钯催化剂，例如Pd(PPh3)4、Pd(OCOCH3)2、PdCl2、Pd2(dba)3的存在下进行。该偶联可以在标准条件下进行，或者也可以在微波条件下进行。
两个偶联步骤通常依次进行。其可以在两个步骤之间进行或不进行纯化下进行。如果不进行纯化，那么两个步骤可以在同一个反应容器中进行。纯化通常需要在第二个偶联步骤之后进行。将所述化合物从不需要的副产物中纯化可以通过柱色谱或者离子交换分离来进行。
其中ProtO是氧代基团且ProtN是SEM的式4化合物的合成在WO00/12508中有详细描述，将其合并于本文中作为参考。具体而言，参考第24页的流程7（scheme7），其中上述化合物被命名为中间体P。该合成方法在WO2004/043963中也有描述。
其中ProtO是用于合成的被保护的氧基团的式4化合物的合成在WO2005/085251中有描述，将其合成方法合并于本文中作为参考。
其中R10和R10’是H且R11和R11’是SOzM的式I化合物，可以从其中R10和R11与它们所连接的氮和碳原子形成氮-碳双键的式I化合物通过加入合适的亚硫酸氢盐或亚磺酸盐（sulphinatesalt），然后进行合适的纯化步骤来合成。其它方法在GB2053894中有描述，将其合并于本文中作为参考。
用于合成的氮保护基团
用于合成的氮保护基团是本领域所熟知的。在本发明中，特别感兴趣的保护基团是氨基甲酸酯氮保护基团和半缩醛胺氮保护基团。
氨基甲酸酯氮保护基团具有以下结构：
其中R’10如上文R所定义。大量合适的基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中第503-549页有描述，将其合并于本文中作为参考。
特别优选的保护基团包括Troc、Teoc、Fmoc、BOC、Doc、Hoc、TcBOC、1-Adoc和2-Adoc。
其它可能的基团是硝基苄氧基羰基（例如4-硝基苄氧基羰基）和2-(苯磺酰基)乙氧基羰基。
这些可以用钯催化剂去除的保护基团不是优选的保护基团，例如Alloc。
半缩醛胺氮保护基团具有以下结构：
其中R’10如上文R所定义。大量合适的基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中第633-647页作为酰胺保护基团有描述，将其合并于本文中作为参考。本文所公开的基团可以应用于本发明的化合物。此类基团包括但不限于SEM、MOM、MTM、MEM、BOM、被硝基或甲氧基取代的BOM、Cl3CCH2OCH2-。
用于合成的被保护的氧基团
用于合成的被保护的氧基团是本领域所熟知的。大量合适的氧保护基团在Greene,T.W.和Wuts,G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,Inc.,1999中的第23-200页有描述，将其合并于本文中作为参考。
特别感兴趣的种类包括硅烷基醚、甲基醚、烷基醚、苄基醚、酯、乙酸酯、苯甲酸酯、碳酸酯和磺酸酯。
优选的氧保护基团包括乙酸酯、TBS和THP。
药物偶联物的合成
可以按先前的描述制备偶联物。具有马来酰亚胺基基团（A）、肽基团（L1）和自-切除基团（L2）的连接体可按美国专利号6,214,345中所描述的制备。具有马来酰亚胺基基团（A）和肽基团（L1）的连接体可按WO2009-0117531中所描述的制备。其他连接体可根据本文中引用的或本领域技术人员已知的参考文献制备。
连接体-药物化合物可根据本领域已知的方法制备。（PBD二聚体药物单元的）基于胺的X取代基与连接体单元的活性基团的键接可根据在美国专利号6,214,345和7,498,298；和WO2009-0117531中所通常描述的，或技术人员已知的方法实现。
按照在Doronina等人，NatureBiotechnology,2003,21,778-784中的描述将抗体连接至连接体-药物化合物。简而言之，用三(羧乙基)膦盐酸盐（TCEP）在37°C下还原在含50mM硼酸钠（pH7.4）的PBS中的抗体（4-5mg/mL）。通过与5,5’-二硫代二(2-硝基苯甲酸)的反应监测还原链间二硫键的反应过程，并使其一直进行到达所需的巯基/mAb水平。然后将还原的抗体冷却到0°C并将其以每抗体巯基1.5当量的马来酰亚胺药物-结合体烷基化。1小时后，通过加入5当量的N-乙酰半胱氨酸使反应猝灭（quench）。通过经PD-10柱凝胶过滤移除猝灭的药物-连接体。然后经0.22μm注射器式滤器无菌过滤ADC。蛋白浓缩可通过分别在280nm和329nm处的光谱分析来测定，其中对于在280nm处药物吸收的贡献加以校正。可使用尺寸排阻色谱法测定抗体的聚集程度，并且可以使用RP-HPLC法确定NAC-猝灭的药物-连接体的剩余水平。
进一步的优选方案（参数选择）
以下的优选方案（参数选择）可以应用于如上文所描述的本发明的所有方面，或者可以涉及单个方面。所述优选方案（参数选择）可以以任何组合组合在一起。
在某些实施方案中，R6’、R7’、R9’、R10’、R11’和Y’优选地分别与R6、R7、R9、R10、R11和Y相同。
二聚体连接
Y和Y’优选地是O。
R”优选地是没有取代基的C3-7亚烷基基团。更优选地R”是C3、C5或C7亚烷基。最优选地，R”是C3或C5亚烷基。
R6至R9
R9优选地是H。
R6优先选自H、OH、OR、SH、NH2、硝基和卤素，且更优选的是H或卤素，且最优选是H。
R7优先选自H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’和卤素，且更优选地独立地选自H、OH和OR，其中R优先选自可选被取代的C1-7烷基、C3-10杂环基和C5-10芳基基团。R可以更优选地是C1-4烷基，其可以被取代或者不被取代。感兴趣的取代基是C5-6芳基基团（例如苯基）。在7-位的特别优选的取代基是OMe和OCH2Ph。特别感兴趣的其他取代基是二甲基氨基-（即–NMe2）；-(OC2H4)qOMe，其中q是0-2；含氮的C6杂环基，包括吗啉代、哌啶基和N-甲基-哌嗪基。
这些优选方案分别应用于R9’、R6’和R7’。
R2
R2中的A可以是苯基基团或者C5-7杂芳基基团，例如呋喃基、噻吩基和吡啶基。在一些实施方案中，A优选地是苯基。
X是选自以下列表中的基团：OH、SH、CO2H、COH、N=C=O和NHRN、和NHRN，其中RN选自包括H和C1-4烷基的组。X可以优选是：OH、SH、CO2H、-N=C=O或NHRN，以及可以更优选是：OH、SH、CO2H、-N=C=O或NH2。特别优选的基团包括：OH、SH和NH2，其中NH2是最优选的基团。
Q2-X可以位于C5-7芳基基团上的任何一个可用的环原子上，但是优选地位于不与化合物剩余部分的键毗连的环原子上，即优选位于化合物剩余部分的键的β或γ位。因此，当C5-7芳基基团（A）是苯基时，取代基（Q2-X）优选位于间-位或对-位，且更加优选地位于对位。
在一些实施方案中，Q1是单键。在这些实施方案中，Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3。在一些这样的实施方案中，Q2是单键。在其它实施方案中，Q2是-Z-(CH2)n-。在这些实施方案中，Z可以是O或S，且n可以是1或者n可以是2。在其它的这些实施方案中，Z可以是单键且n可以是1。
在其它实施方案中，Q1是-CH=CH-。
在一些实施方案中，R2可以是-A-CH2-X和-A-X。在这些实施方案中，X可以是OH、SH、CO2H、COH和NH2。在特别优选的实施方案中，X可以是NH2。
R12
R12选自：
（a）C1-5饱和脂肪族烷基；
（b）C3-6饱和环烷基；
（c）其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团的碳原子总数不超过5；
（d）其中R25a和R25b之一为H且另一个选自：可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；和
（e）其中R24选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；环丙基；可选被选自卤素、甲基、甲氧基基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基；
当R12是C1-5饱和脂肪族烷基时，其可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一些实施方式中，其可以是甲基、乙基或丙基（正-戊基或异丙基）。在一些这样的实施方式中，其可以是甲基。在其它实施方式中，其可以是直链或支链的丁基或戊基。
当R12是C3-6饱和环烷基时，其可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，其可以是环丙基。
当R12是时，R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中在R12基团中的碳原子总数不超过5。在一些实施方式中，在R12基团中的碳原子总数不超过4或不超过3。
在一些实施方式中，R21、R22和R23之一为H，另两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
在其它实施方式中，R21、R22和R23中的两个为H，另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
在一些实施方式中，非H基团选自甲基和乙基。在一些这样的实施方式中，非H基团是甲基。
在一些实施方式中，R21是H。
在一些实施方式中，R22是H。
在一些实施方式中，R23是H。
在一些实施方式中，R21和R22是H。
在一些实施方式中，R21和R23是H。
在一些实施方式中，R22和R23是H。
当R12是时，R25a和R25b之一是H，而另一个选自：可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基。在一些实施方式中，非H基团可选被苯基取代。如果苯基的可选取代基是卤素，则其优选为氟。在一些实施方式中，苯基未被取代。
当R12是时，R24选自H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；可选被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代的苯基；吡啶基；和苯硫基。如果苯基的任选取代基是卤素，则其优选为氟。在一些实施方式中，苯基未被取代。
在一些实施方式中，R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。在一些这些实施方式中，R24选自H和甲基。
M和z
优选地，M和M’是单价可药用阳离子，且更加优选为Na+。
z优选地是3。
本发明的特别优选的化合物是式Ia：
其中R12a选自：
（a）
（b）
（c）
（d）
（e）和
氨基基团在苯基基团的间位或对位。
第三方面
上文所描述的第一方面的优选方案可以酌情应用于该方面的此类化合物。
当R10是氨基甲酸酯氮保护基团时，其可以优选地是Teoc、Fmoc和Troc，且可以更加优选地是Troc。
当R11是O-ProtO是，其中ProtO是氧保护基团时，ProtO可以优选地是TBS或THP，且可以更加优选地是TBS。
当R10是半缩醛胺氮保护基团时，其可以优选地是MOM、BOM或SEM，且可以更加优选地是SEM。
式I化合物的参数选择与本发明第六方面中D所应用的相同。
实施例
一般试验方法
旋光度是在ADP220偏光计（BellinghamStanleyLtd.）上测定的，且浓度（c）以g/100mL表示。熔点使用数字熔点仪（Electrothermal）进行测定。IR光谱在Perkin-ElmerSpectrum1000FTIR光谱仪上记录。1H和13CNMR谱在300K下用BrukerAvanceNMR波谱仪分别在400和100MHz下获得。化学位移相对于TMS（δ=0.0ppm）记录，且信号用s（单峰）、d（双峰）、t（三重峰）、dt（双三重峰）、dd（双二重峰）、ddd（双二重二重峰）或m（多重峰），偶合常数以赫兹（Hz）表示。质谱（MS）数据使用连接至Waters2695HPLC和Waters2996PDA的WatersMicromassZQ仪器采集。WatersMicromassZQ仪器所使用的参数：毛细管（kV），3.38；锥电压（V），35；检测器（V），3.0；源温度（°C），100；去溶剂化温度（°C），200；锥流速（L/h），50；去溶剂化流速（L/h），250。高分辨质谱（HRMS）数据在WatersMicromassQTOFGlobal上记录，在阳极W-模式下使用金属涂覆的硼硅玻璃尖将样品加入仪器中。薄层色谱（TLC）在硅胶铝板（Merck60,F254）上进行，且快速色谱法使用硅胶（Merck60,230-400目ASTM）。除HOBt（NovaBiochem）和固体支持试剂（Argonaut）外，全部其它化学品和溶剂都购自Sigma-Aldrich，并按所提供的使用，无需进行进一步纯化。无水溶剂是在干氮气氛下在合适的干燥剂存在下通过蒸馏制备的，并在分子筛或钠线下储存。石油醚是指在40-60°C下沸腾的馏分。
化合物1b是按照WO00/012508（化合物210）中所描述的方法合成，将其合并于本文中作为参考。
一般LC/MS条件：HPLC（WatersAlliance2695）是使用水（A）（甲酸0.1%）和乙腈（B）（甲酸0.1%）作为流动相进行的。梯度洗脱：历经1分钟的最初组合5%B，然后3分钟内由5%B至95%B。该组合在95%B保持0.5分钟，并随后在0.3分钟内恢复到5%B。总梯度洗脱运行时间等于5分钟。流速3.0mL/min，通过零死体积的T字管分流400μL，将其通入质谱仪。波长检测范围：220-400nm。功能类型：二极管阵列（535个扫描）。柱：OnyxMonolithicC1850x4.60mm。
特别针对被Troc和TBDMS基团保护的化合物的LC/MS条件：被Troc和TBDMS保护的化合物的色谱分离是在WatersAlliance2695HPLC系统上用来自PhenomenexCorp.的OnyxMonolitic反相柱（3m颗粒，50x4.6mm）进行的。流动相A由5%乙腈–95%的含0.1%甲酸的水组成，且流动相B包含95%乙腈-5%的含0.1%甲酸的水组成。在5%B洗脱1分钟后，将B的比例在接下来的2.5分钟内升至95%B，并保持在95%B持续另外1分钟，之后在10秒内恢复到95%A，并且再平衡另外50秒，得到总运行时间为5.0分钟。流速保持在3.0mL/min。
针对实施例4的LC/MS条件：HPLC（WatersAlliance2695）是使用水（A）（甲酸0.1%）和乙腈（B）（甲酸0.1%）作为流动相进行的。梯度洗脱：最初组合5%B持续2.0分钟，在3分钟内升至50%B。在用1分钟升至95%B前将该组合在50%B保持1分钟。然后梯度洗脱组合在2.5分钟内降至5%B并保持此百分比0.5分钟。总梯度洗脱时间等于10分钟。流速1.5mL/min，通过零死体积的T字管分流400μL，将其通入质谱仪。波长检测范围：220-400nm。功能类型：二极管阵列（535个扫描）。柱：OnyxMonolithicC1850x4.60mm。
关键中间体的合成
(a）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基)二氧基]双[(5-甲氧基-2-硝基-1,4-亚苯基)羰基]]双[(2S，4R)-甲基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯](2a）
方法A：将催化量的DMF（2滴）加入硝基-酸1a（1.0g,2.15mmol）和草酰氯（0.95mL,1.36g,10.7mmol）在干THF（20mL）中的搅拌溶液中。使反应混合物于室温下搅拌16小时，并通过真空蒸发除去溶剂。将所得的残余物重新溶于干THF（20mL）中，在氮气氛下于-30℃（干冰/乙二醇）将酰氯溶液滴加至(2S,4R)-甲基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐（859mg,4.73mmol）和TEA（6.6mL,4.79g,47.3mmol）在THF（10mL）中的搅拌混合物中。使反应混合物温热至室温，并搅拌另外3小时，然后TLC（95:5v/vCHCl3/MeOH）和LC/MS（2.45min（ES+）m/z（相对强度）721（[M+H]+，20））显示产物形成。通过旋转蒸发除去过量的THF，将所得残余物溶于DCM（50mL）中。将有机层用1NHCl（2x15mL）、饱和NaHCO3（2x15mL）、H2O（20mL）、盐水（30mL）洗涤，并干燥（MgSO4）。过滤和蒸发溶剂，得到暗色油状的粗产物。经快速色谱法（梯度洗脱：100%CHCl3至96:4v/vCHCl3/MeOH）纯化，分离出纯酰胺2a，为橙色玻璃状物（840mg,54%）。
方法B：将草酰氯（9.75mL,14.2g,111mmol）加入至硝基-酸1a（17.3g,37.1mmol）和DMF（2mL）在无水DCM（200mL）中的搅拌混悬液中。在开始的冒泡（泡腾，effervescence）之后，反应混悬液变为溶液，并使混合物于室温下搅拌16小时。通过用MeOH处理反应混合物样品证实转化为酰氯，并通过LC/MS观测到所得的双甲基酯。通过真空蒸发除去大部分溶剂，将所得的浓溶液重新溶于最少量的干DCM中，并用乙醚研磨。过滤收集所得的黄色沉淀，用冷的乙醚洗涤，并在40℃真空烘箱中干燥1小时。于-40℃（干冰/CH3CN）在25分钟的时间段内将固体酰氯分批加入到(2S，4R)-甲基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐（15.2g,84.0mmol）和TEA（25.7mL,18.7g,185mmol）在DCM（150mL）中的搅拌混悬液中。通过LC/MS判断，反应立即完成（2.47min（ES+）m/z（相对强度）721（[M+H]+，100））。将混合物用DCM（150mL）稀释，用1NHCl（300mL）、饱和NaHCO3（300mL）、盐水（300mL）洗涤，过滤（经相分离器），并在真空下蒸发溶剂，得到纯产物2a，为橙色固体（21.8g,82%）。
分析数据：[α]22D=-46.1°（c=0.47,CHCl3）；1HNMR(400MHz,CDCl3)（旋转异构体）δ7.63(s,2H),6.82(s,2H),4.79-4.72(m,2H),4.49-4.28(m,6H),3.96(s,6H),3.79(s,6H),3.46-3.38(m,2H),3.02(d,2H,J=11.1Hz),2.48-2.30(m,4H),2.29-2.04(m,4H);13CNMR(100MHz,CDCl3)（旋转异构体）δ172.4,166.7,154.6,148.4,137.2,127.0,109.7,108.2,69.7,65.1,57.4,57.0,56.7,52.4,37.8,29.0;IR（ATR,CHCl3）3410(br),3010,2953,1741,1622,1577,1519,1455,1429,1334,1274,1211,1177,1072,1050,1008,871cm-1;MS(ES+)m/z（相对强度）721([M+H]+.，47),388(80);HRMS[M+H]+理论值C31H36N4O16m/z721.2199,实测值（ES+）m/z721.2227。
(a）1,1’-[[(戊烷-1,5-二基)二氧基]双[(5-甲氧基-2-硝基-1,4-亚苯基)羰基]]双[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯](2b）
按照方法B从1b制备，得到纯产物，为橙色泡沫（75.5g,82%）。
分析数据：(ES+)m/z（相对强度）749([M+H]+,100)。
(b）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基)二氧基]双（l1aS，2R)-2-(羟基)-7-甲氧基-1,2,3,10，11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](3a）
方法A：将10%Pd/C（7.5g,10%w/w）在DMF（40mL）中的混悬液加入至硝基-酯2a（75g,104mmol）在DMF（360mL）中的溶液中。将混悬液在Parr氢化装置中氢化8小时以上。在氢气吸收停止后通过LC/MS监测反应进程（2.12min（ES+）m/z（相对强度）597（[M+H]+，100）,（ES-）m/z（相对强度）595（[M+H]+.，100）。过滤除去固体Pd/C，于40℃通过真空下（低于10mbar）旋转蒸发将滤液浓缩，得到含有痕量DMF和残余炭的暗色油。于40℃在水浴（旋转蒸发浴）上将残余物消化入EtOH（500mL）中，将所得混悬液经赛力特硅藻土（celite）过滤，并用乙醇（500mL）洗涤，得到清澈的滤液。将水合肼（10mL,321mmol）加入溶液中，将反应混合物于回流下加热。20分钟后，观察到形成白色沉淀，使回流继续进行另外30分钟。使混合物冷却至室温，并通过过滤回收沉淀，用乙醚洗涤（2*1体积的沉淀），并在真空干燥器中干燥，得到3a（50g,81%）。
方法B：将硝基-酯2a（6.80g,9.44mmol）在MeOH（300mL）中的溶液加入至RaneyTM镍（4个大药匙头在H2O中的~50%浆液）中，将抗暴沸颗粒加入3-颈圆底烧瓶中。将混合物于回流下加热，然后用水合肼（5.88mL,6.05g,188mmol）在MeOH（50mL）中的溶液逐滴处理，此时观察到剧烈地冒泡。加入完成后（~30分钟），小心加入另外的RaneyTM镍直至停止冒泡，将反应混合物的初始黄色物卸料。将混合物于回流下加热另外30分钟，此时通过TLC（90:10v/vCHCl3/MeOH）和LC/MS（2.12min（ES+）m/z（相对强度）597（[M+H]+，100））确定反应完全。使反应混合物冷却至约40℃，然后在没有真空抽吸的情况下经烧结漏斗过滤除去过量的镍。通过在真空下蒸发减少滤液的体积，此时形成无色沉淀，过滤收集该沉淀，在真空干燥器中干燥，得到3a（5.40g,96%）。
分析数据：[α]27 D=+404°(c=0.10,DMF);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,2H,NH),7.26(s,2H),6.73(s,2H),5.11(d,2H,J=3.98Hz,OH),4.32-4.27(m,2H),4.19-4.07(m,6H),3.78(s,6H),3.62(dd,2H,J=12.1,3.60Hz),3.43(dd,2H,J=12.0,4.72Hz),2.67-2.57(m,2H),2.26(p,2H,J=5.90Hz),1.99-1.89(m,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.1,164.0,149.9,144.5,129.8,117.1,111.3,104.5,54.8,54.4,53.1,33.5,27.5;IR（ATR,纯净的）3438,1680,1654,1610,1605,1516,1490,1434,1379,1263,1234,1216,1177,1156,1115,1089,1038,1018,952,870cm-1;MS(ES+）m/z（相对强度）619([M+Na]+,10),597([M+H]+.,52),445(12),326(11);HRMS[M+H]+理论值C29H32N4O10m/z597.2191，实测值（ES+）m/z597.2205。
(b）1,1’-[[(戊烷-1,5-二基)二氧基]双(11aS，2R)-2-(羟基)-7-甲氧基-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](3b）
按照方法A从2b制备，得到产物，为白色固体（22.1g,86%）。
分析数据：MS(ES-）m/z(相对强度）623.3([M-H]-.，100)；
(c）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基）二氧基]双（l1aS，2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7-甲氧基-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](4a）
将TBSCl（317mg,2.1mmol）和咪唑（342mg,5.03mmol）加入四内酰胺3a（250mg,0.42mmol）在无水DMF（6mL）中的浑浊溶液中。使混合物在氮气氛下搅拌3小时，然后认为反应完全，如通过LC/MS（3.90min（ES+）m/z（相对强度）825（[M+H]+,100））所判断的那样。将反应混合物倒在冰（~25mL）上，使之在搅拌下温热至室温。通过真空过滤收集所得的白色沉淀，用水、乙醚洗涤，在真空干燥器中干燥，得到纯的4a（252mg,73%）。
分析数据：[α]23 D=+234°(c=0.41,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,2H,NH),7.44(s,2H),6.54(s,2H),4.50(p,2H,J=5.38Hz),4.21-4.10(m,6H),3.87(s,6H),3.73-3.63(m,4H),2.85-2.79(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.07-1.99(m,2H),0.86(s,18H),0.08(s,12H);13CNMR(100MHz,CDCl3）δ170.4,165.7,151.4,146.6,129.7,118.9,112.8,105.3,69.2,65.4,56.3,55.7,54.2,35.2,28.7,25.7,18.0,-4.82和-4.86;IR(ATR,CHCl3）3235,2955,2926,2855,1698,1695,1603,1518,1491,1446,1380,1356,1251,1220,1120,1099,1033cm-1;MS(ES+)m/z（相对强度）825([M+H]+.,62),721(14),440(38);HRMS[M+H]+理论值C41H60N4O10Si2m/z825.3921，实测值（ES+）m/z825.3948。
(c）1,1’-[[(戊烷-1,5-二基）二氧基]双(11aS，2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基）-7-甲氧基-1,2,3,10，11,11a-六氢-5H-吡咯并[,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](4b）
按照上述方法从3b制备，得到产物，为白色固体（27.3g,93%）。
分析数据：MS（ES+）m/z（相对强度）853.8（[M+H]+，100），（ES-）m/z（相对强度）851.6（[M-H]-,100）。
(d）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基）二氧基]双(11aS，2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基)甲基)-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](5a）
于-30℃（干冰/乙二醇）在氮气氛下将n-BuLi（4.17mL1.6M在己烷中的溶液,6.67mmol）在无水THF（10mL）中的溶液滴加至四内酰胺4a（2.20g,2.67mmol）在无水THF（30mL）中的搅拌混悬液中。使反应混合物在此温度下搅拌1小时（现在为红橙色），此时滴加SEMCl（1.18mL,1.11g,6.67mmol）在无水THF（10mL）中的溶液。使反应混合物缓慢温热至室温，在氮气氛下搅拌16小时。认为反应完全，如通过TLC（EtOAc）和LC/MS（4.77min（ES+）m/z（相对强度）1085（[M+H]+，100））所判断的那样。通过在真空下蒸发除去THF，将所得的残余物溶于EtOAc（60mL）中，用水（20mL）、盐水（20mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，在真空下蒸发，得到粗产物。通过快速色谱法纯化（80:20v/v己烷/EtOAc），得到纯N10-SEM-保护的四内酰胺5a，为油（2.37g,82%）。
分析数据：[α]23 D=+163°(c=0.41,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),7.22(s,2H),5.47(d,2H,J=9.98Hz),4.68(d,2H,J=9.99Hz),4.57(p,2H,J=5.77Hz),4.29-4.19(m,6H),3.89(s,6H),3.79-3.51(m,8H),2.87-2.81(m,2H),2.41(p,2H,J=5.81Hz),2.03-1.90(m,2H),1.02-0.81(m,22H),0.09(s,12H),0.01(s,18H);13CNMR(100MHz,CDCl3）δ170.0,165.7,151.2,147.5,133.8,121.8,111.6,106.9,78.1,69.6,67.1,65.5,56.6,56.3,53.7,35.6,30.0,25.8,18.4,18.1,-1.24,-4.73;IR(ATR,CHCl3)2951,1685,1640,1606,1517,1462,1433,1360,1247,1127,1065cm-1;MS(ES+)m/z（相对强度）1113([M+Na]+,48),1085([M+H]+,100),1009(5),813(6);HRMS[M+H]+理论值C53H88N4O12Si4m/z1085.5548，实测值（ES+）m/z1085.5542。
(d）1,1’-[[(戊烷1,5-二基)二氧基]双(11aS,2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基)甲基）-1,2,3,10，11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](5b）
按照上述方法从4b制备，得到产物，为淡橙色泡沫（46.9g,100%），其无需进一步纯化直接使用。
分析数据：MS（ES+）m/z（相对强度）1114([M+H]+，90),（ES-）m/z（相对强度）1158(M+2Na]-,100)。
（e）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基)二氧基]双(11aS，2R)-2-羟基-7-甲氧基-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10，11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](6a）
于室温下将TBAF溶液（5.24mL在THF中1.0M的溶液,5.24mmol）加入双-甲硅烷基醚5a（2.58g,2.38mmol）在THF（40mL）中的搅拌溶液中。搅拌3.5小时后，通过TLC（95:5v/vCHCl3/MeOH）分析反应混合物，显示反应完全。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液（100mL）中，并用EtOAc（3x30mL）萃取。将所合并的有机层用盐水（60mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，并真空蒸发，得到粗产物。经快速色谱法进行纯化（梯度洗脱：100%CHCl3至96:4v/vCHCl3/MeOH），得到纯的四内酰胺6a，为白色泡沫（1.78g,87%）。
分析数据：[α]23 D=+202°(c=0.34,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.20(s,2H),5.44(d,2H,J=10.0Hz),4.72(d,2H,J=10.0Hz),4.61-4.58(m,2H),4.25(t,4H,J=5.83Hz),4.20-4.16(m,2H),3.91-3.85(m,8H),3.77-3.54(m,6H),3.01(brs,2H,OH),2.96-2.90(m,2H),2.38(p,2H,J=5.77Hz),2.11-2.05(m,2H),1.00-0.91(m,4H),0.00(s,18H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,165.9,151.3,147.4,133.7,121.5,111.6,106.9,79.4,69.3,67.2,65.2,56.5,56.2,54.1,35.2,29.1,18.4,-1.23;IR(ATR,CHCl3）2956,1684,1625,1604,1518,1464,1434,1361,1238,1058,1021cm-1;MS(ES+)m/z（相对强度）885([M+29]+.,70),857([M+H]+.,100),711(8),448(17);HRMS[M+H]+理论值C41H60N4O12Si2m/z857.3819，实测值（ES+）m/z857.3826。
(e）1,1’-[[(戊烷-1,5-二基)二氧基]双(11aS,2R)-2-羟基-7-甲氧基-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](6b）
按照上述方法从5b制备，得到产物，为白色泡沫（15.02g）。
分析数据：MS(ES+)m/z（相对强度）886([M+H]+.，10),739.6(100),(ES-)m/z（相对强度）884([M-H]-.,40)。
(f)1,1’-[[(丙烷-1,3-二基)二氧基]双[（11aS)-11-磺基-7-甲氧基-2-氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10，11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11-二酮]](7a）
方法A：于0℃下将0.37M次氯酸钠溶液（142.5mL,52.71mmol,2.4当量）滴加至二醇6a（18.8g,21.96mmol,1当量）、TEMPO（0.069g,0.44mmol,0.02当量）和0.5M溴化钾溶液（8.9mL,4.4mmol,0.2当量）在DCM（115mL）中的剧烈搅拌的混合物中。通过调节滴加速度使温度维持在0℃至5℃之间。将所得的黄色乳液于0℃至5℃搅拌1小时。TLC（EtOAc）和LC/MS[3.53min.（ES+）m/z（相对强度）875（[M+Na]+，50）,（ES-）m/z（相对强度）852（[M-H]-,100）]表明反应完全。
将反应混合物过滤，分离有机层，将水层用DCM（x2）反萃取。将所合并的有机部分用盐水（x1）洗涤，干燥（MgSO4），蒸发，得到黄色泡沫。经快速柱色谱法（梯度洗脱35/65v/v正己烷/EtOAC,30/70至25/75v/v正己烷/EtOAC）纯化，得到二酮7a，为白色泡沫（14.1g,75%）。
使用可以以10-13%氯获得的试剂级的次氯酸钠溶液。这假定为10%（100g中有10gNaClO），计算为NaClO为1.34M。通过用水将其稀释至0.37M，由此制得储备液。这得到大约pH14的溶液。通过加入固体NaHCO3将pH调节至9.3至9.4。然后使用该储备液的等分试样以便给出2.4mol当量用于反应。
当加入漂白溶液时，观察到温度开始升高。控制加入速率以维持温度在0℃至5℃之间。反应混合物形成粘稠的柠檬黄色乳液。
氧化是ThomasFey等人,J.Org.Chem.,2001,66,8154-8159中所描述方法的修改方法。
方法B：于0℃（冰/丙酮）下将固体TCCA（10.6g,45.6mmol）分批加入醇6a（18.05g,21.1mmol）和TEMPO（123mg,0.78mmol）在无水DCM（700mL）中的搅拌溶液中。在氮气氛下将反应混合物于0℃搅拌15分钟，此后TLC（EtOAc）和LC/MS[3.57min（ES+）m/z（相对强度）875（[M+Na]+，50）]显示反应完全。将反应混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和NaHCO3水溶液（400mL）、盐水（400mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤，并在真空下蒸发，得到粗产物。经快速柱色谱法（80:20v/vEtOAc/己烷）纯化，得到二酮7a，为泡沫（11.7g,65%）。
方法C：在氮气氛下于-60℃（液N2/CHCl3）下在25分钟的时间段内将无水DMSO（0.72mL,0.84g,10.5mmol）在干DCM（18mL）中的溶液滴加至草酰氯（2.63mL在DCM中的2.0M溶液,5.26mmol）的搅拌溶液中。于-55℃搅拌20分钟后，将底物6a（1.5g,1.75mmol）在干DCM（36mL）中的浆状液在30分钟的时间段内滴加至反应混合物中。于-55℃搅拌另外50分钟后，将TEA（3.42mL,2.49g；24.6mmol）在干DCM（18mL）中的溶液在20分钟的时间段内滴加至反应混合物中。使搅拌的反应混合物温热至室温（~1.5小时），然后用DCM（50mL）稀释。将有机溶液用1NHCl（2x25mL）、H2O（30mL）、盐水（30mL）洗涤，干燥（MgSO4）。过滤并在真空下蒸发溶剂，得到粗品，将其经快速柱色谱法（80:20v/vEtOAc/己烷）纯化，得到二酮7a，为泡沫（835mg,56%）。
分析数据：[α]20 D＝+291°(c=0.26,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3）δ7.32(s,2H),7.25(s,2H),5.50(d,2H,J=10.1Hz),4.75(d,2H,J=10.1Hz),4.60(dd,2H,J=9.85,3.07Hz),4.31-4.18(m,6H),3.89-3.84(m,8H),3.78-3.62(m,4H),3.55(dd,2H,J=19.2,2.85Hz),2.76(dd,2H,J=19.2,9.90Hz),2.42(p,2H,J=5.77Hz),0.98-0.91(m,4H),0.00(s,18H);13CNMR(100MHz,CDCl3）δ206.8,168.8,165.9,151.8,148.0,133.9,120.9,111.6,107.2,78.2,67.3,65.6,56.3,54.9,52.4,37.4,29.0,18.4,-1.24;IR(ATR,CHCl3）2957,1763,1685,1644,1606,1516,1457,1434,1360,1247,1209,1098,1066,1023cm-1;MS(ES+）m/z（相对强度）881([M+29]+.，38),853([M+H]+.，100),707(8),542(12);HRMS[M+H]+理论值C41H56N4O12Si2m/z853.3506，实测值（ES+）m/z853.3502。
(f)1,1’-[[(戊烷-1,5-二基)二氧基]双[(11aS)-11-磺基-7-甲氧基-2-氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)12,3,1011,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11-二酮]](7b）
按照方法C从6b制备，得到产物，为白色泡沫（10.5g,76%）。
分析数据：MS（ES+）m/z（相对强度）882（[M+H]+，30）,735(100),（ES-）m/z（相对强度）925([M+45]-.,100),880([M-H]-.，70)。
(g）1,1’-[[(丙烷-1,3-二基）二氧基]双（11aS)-7-甲氧基-2-[[(三氟甲基）磺酰基]氧基]-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,10,11,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](8a）
在氮气氛下于-45℃（干冰/乙腈冷却浴）将无水2,6-二甲基吡啶（5.15mL,4.74g,44.2mmol）一次性注入二酮7a（6.08g,7.1mmol）在干DCM（180mL）中的剧烈搅拌的溶液中。快速逐滴注入取自新打开的安瓿的无水三氟甲磺酸酐（triflicanhydride）（7.2mL,12.08g,42.8mmol），同时维持温度在-40℃或以下。将反应混合物于-45℃搅拌1小时，此时TLC（50/50v/v正己烷/EtOAc）表明原料消耗完全。将冷的反应混合物立即用DCM（200mL）稀释，在剧烈振摇下用水（1x100mL）、5%柠檬酸溶液（1x200mL）、饱和NaHCO3（200mL）、盐水（100mL）洗涤，并干燥（MgSO4）。过滤并在真空下蒸发溶剂，得到粗产物，将其经快速柱色谱法（梯度洗脱：90:10v/v正己烷/EtOAc至70:30v/v正己烷/EtOAc）纯化，得到三氟甲磺酸二烯醇酯（bis-enoltriflate）8a，为黄色泡沫（5.5g,70%）。
分析数据：[α]24 D=+271°(c=0.18,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),7.26(s,2H),7.14(t,2H,J=1.97Hz),5.51(d,2H,J=10.1Hz),4.76(d,2H,J=10.1Hz),4.62(dd,2H,J=11.0,3.69Hz),4.32-4.23(m,4H),3.94-3.90(m,8H),3.81-3.64(m,4H),3.16(ddd,2H,J=16.3,11.0,2.36Hz),2.43(p,2H,J=5.85Hz),1.23-0.92(m,4H),0.02(s,18H);13CNMR(100MHz,CDCl3）δ167.1,162.7,151.9,148.0,138.4,133.6,120.2,118.8,111.9,107.4,78.6,67.5,65.6,56.7,56.3,30.8,29.0,18.4,-1.25;IR(ATR,CHCl3)2958,1690,1646,1605,1517,1456,1428,1360,1327,1207,1136,1096,1060,1022,938,913cm-1;MS(ES+）m/z（相对强度）1144([M+28]+,100),1117([M+H]+.,48),1041(40),578(8);HRMS[M+H]+理论值C43H54N4O16Si2S2F6m/z1117.2491，实测值（ES+）m/z1117.2465。
(g）1,1’-[[(戊烷-1,5-二基）二氧基]双(11aS)-7-甲氧基-2-[[(三氟甲基）磺酰基]氧基]-10-((2-（三甲基硅烷基）乙氧基)甲基)-1,10，11,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-5,11-二酮](8b）
按照上述方法从7b制备，得到三氟甲磺酸二烯醇酯，为浅黄色泡沫（6.14g,82%）。
分析数据：（ES+）m/z（相对强度）1146([M+H]+.，85)。
实施例1
(a)(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-（（S）-7-甲氧基-2-(三氟甲基磺酰基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基)-10-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11(10H，11aH)-二酮(9）
将固体Pd(PPh3)4（20.18mg，17.46μmol）加入至搅拌过的三氟甲磺酸酯8a（975mg，0.87mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺（172mg，0.79mmol）和Na2CO3（138mg，1.30mmol）在甲苯（13mL）、EtOH（6.5mL）和H2O（6.5mL）的溶液中。将该深色溶液在氮气氛下搅拌24小时，之后经TLC（EtOAc）和LC/MS显示形成需要的单偶联产物，以及存在未反应的起始原料。在减压下经旋转蒸发除去溶剂，并将所得的残余物在H2O（100mL）和EtOAc（100mL）之间分配，最终分离各层后，将水相再次用EtOAc萃取（2x25mL）。将合并的有机层用H2O（50mL）、盐水（60mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并在真空下蒸发，得到粗的铃木反应（Suzuki）产物。将粗制的铃木反应（Suzuki）产物经快速色谱法纯化（40%EtOAc/60%己烷→70%EtOAc，30%己烷）。减压下经旋转蒸发除去过量洗脱剂，得到所需产物9（399mg），产率43%。
1H-NMR：(CDCl3,400MHz)δ7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.27(bs,3H),7.24(d,2H,J=8.5Hz),7.15(t,1H,J=2.0Hz),6.66(d,2H,J=8.5Hz),5.52(d,2H,J=10.0Hz),4.77(d,1H,J=10.0Hz),4.76(d,1H,J=10.0Hz),4.62(dd,1H,J=3.7,11.0Hz),4.58(dd,1H,J=3.4,10.6Hz),4.29(t,4H,J=5.6Hz),4.00-3.85(m,8H),3.80–3.60(m,4H),3.16(ddd,1H,J=2.4,11.0,16.3Hz),3.11(ddd,1H,J=2.2,10.5,16.1Hz),2.43(p,2H,J=5.9Hz),1.1-0.9(m,4H),0.2(s,18H).13C-NMR：(CDCl3,100MHz）δ169.8,168.3,164.0,162.7,153.3,152.6,149.28,149.0,147.6,139.6,134.8,134.5,127.9(次甲基),127.5,125.1,123.21,121.5,120.5(次甲基),120.1(次甲基),116.4(次甲基),113.2(次甲基),108.7(次甲基),79.8(亚甲基),79.6(亚甲基),68.7(亚甲基),68.5(亚甲基),67.0(亚甲基),66.8(亚甲基),58.8(次甲基),58.0(次甲基),57.6(甲氧基),32.8(亚甲基),32.0(亚甲基),30.3(亚甲基),19.7(亚甲基),0.25(甲基)。
(b)(S)-2-(4-氨基苯基）-7-甲氧基-8-(3-((S)-7-甲氧基-2-甲基-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基）丙氧基)-10-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基）-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮(10）
将4-苯胺基三氟甲磺酸酯[参照专利33]、（210mg，0.198mmol）、甲基硼酸（50mg，0.835mmol，4.2当量）、氧化银I（139mg，0.600mmol，3当量）、磷酸钾（252mg，1.2当量w/w）、三苯胂（36.7mg，0.12mmol，0.6当量）和二(苯甲腈)二氯-钯II（11.5mg，0.030mmol，0.15当量）在干燥二噁烷（8mL）中的悬浮液在密封管中在惰性气氛下以75℃加热1.5小时。将反应混合物通过脱脂棉过滤并用乙酸乙酯洗涤滤垫，然后将滤液减压蒸发。通过硅胶柱色谱法用80％EtOAc：20％己烷纯化残余物。通过减压下旋转蒸发去除过量的洗脱液，得到灰白色泡沫状产物（100mg，0.11mmol，产率54％）。
LC-MSRT3.87mins,926(M+H)
(c）(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-（（S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5（11aH)-酮(11）
在室温下将新鲜的LiBH4（44mg，2.0mmol，20当量）加入SEM-二内酰胺10（90mg，0.1mmol）在THF（8mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时，此时LC-MS显示完全反应。反应混合物在水（50ml）和氯仿（100ml）之间分配。用盐水（50ml）洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将所得的残余物用DCM（5mL）、EtOH（14mL）、H2O（7mL）和硅胶（10g）处理。使该粘稠混合物在室温下搅拌5天。该混合物经烧结漏斗缓慢过滤，并将硅胶残余物用90%CHCl3:10%MeOH（~250mL）洗涤，直至洗脱液的UV活性完全消失。将有机相用H2O（50mL）、盐水60mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并在真空下蒸发以得到粗制物质。粗产物经快速色谱法纯化（梯度洗脱液自100%CHCl3:0%MeOH至96%CHCl3:4%MeOH）以提供PBD二聚体（5mg，产率8%）。LC-MSRT2.30mins,634(M+H)
1H-NMR(400MHZ,CDCl3）δ7.80(d,J=4.0Hz,1H),7.73(d,J=4.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.26(bs,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),6.71-6.64(m,1H),4.34-4.03(m,6H),3.86(s,3H),3.85(s3H),3.55-3.37(m,1H),3.36-3.19(m,1H),3.17-3.00(m,1H),2.96-2.80(m,1H),1.75(s3H)。
实施例2
（a）(11S,11aS)-2,2,2-三氯乙基2-(3-氨基苯基）-11-(叔丁基二甲基硅烷氧基）-8-(5-((11S，11aS)-11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-7-甲氧基-5-氧代-10-((2,2,2-三氯乙氧基）羰基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)-5,10,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)戊氧基)-7-甲氧基-5-氧代-11,11a-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10(5H)-甲酸酯13
将固体3-氨基苯硼酸（60.3mg）加入至Troc保护的双三氟甲磺酸酯12（化合物44，WO2006/111759）（600mg，0.41mmol）、碳酸钠（65mg，0.61mmoml）和四-三苯基膦合钯（0.012mmol）在甲苯（10.8mL）、乙醇（5.4mL）和水（5.4mL）中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。随后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。经减压下旋转蒸发除去过量溶剂，并将所得的残余物经快速柱色谱法（硅胶；梯度洗脱EtOAc/己烷20/80→30/70→40/60→60/40）以除去未反应的双-三氟甲磺酸酯。从选择的流分中除去过量的洗脱剂以得到产率为41%的所需化合物（230mg，0.163mmol）。
LC-MSRT4.28mins,1411(M+H);1H-NMR(400MHZ,CDCl3)δ7.44(bs,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.20(s,1H),7.16(t,J=7.9Hz,1H),6.84–6.73(m,3H),6.70(bs,1H),6.62(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.66–6.58(m,2H),5.25(d,J=12.0Hz,1H),5.24(d,J=12.0Hz,1H),4.24(d,J=12.0Hz,1H),4.22(d,J=12.0Hz,1H),4.17–4.07(m,2H),4.08–3.89(m,10H),3.43–3.28(m,2H),2.85(d,J=1.65Hz,2H),2.07–1.90(m,4H),1.78–1.63(m,2H),0.94(s,9H),0.90(s,9H),0.30(s,6H),0.27(s,6H)。
(b)（11S，11aS)-2,2,2-三氯乙基2-(3-氨基苯基)-11-（叔丁基二甲基硅烷基氧基)-8-(5-((11S，11aS)-11-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-丙烯基-7-甲氧基-5-氧代-10-((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)-5,10,11，11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)戊氧基）-7-甲氧基-5-氧代-11,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10(5H)-甲酸酯14
将固体1-丙烯基苯硼酸（7.1mg，0.084mmol）加入至Troc保护的三氟甲磺酸酯13（73mg，0.052mmol）、碳酸钠（18mg，0.17mmol）和四-三苯基膦合钯（3mg）在甲苯（1mL）、乙醇（0.5mL）和水（0.5mL）中的溶液中。使反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。经减压下旋转蒸发除去过量溶剂，并将所得的残余物经硅胶柱用乙酸乙酯洗脱。从选择的流分中除去过量的洗脱剂，得到偶联产物14（40mg，0.031mmol，59%）。
LC-MSRT4.38mins,(1301,1305,1307,1308,1310由于氯同位素的多重质量)
(c）(S)-2-(3-氨基苯基）-8-(5-（（S）-2-丙烯基-7-甲氧基-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)戊氧基）-7-甲氧基-1H-吡咯并[2，1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5（11aH)-酮15
将镉/铅对（cadmium/leadcouple）（100mg，QDong等人TetrahedronLettersvol36,issue32,5681-5682,1995）加入铃木反应（Suzuki）产物14（40mg，0.029mmol）在THF（1mL）和乙酸铵（1N，1mL）中的溶液中，并使反应混合物搅拌1小时。反应经脱脂棉过滤以去除微粒并破坏乳液。使反应混合物在氯仿和水之间分配，分离各相并用氯仿萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下旋转蒸发得到粗产物，将其经柱色谱法纯化（硅胶，0→5%MeOH/CHCl3）。减压下旋转蒸发除去过量的洗脱剂，得到所需的亚胺产物15（9mg0.013mmol43%）。
LC-MSRT2.80mins,689(M+H)
1H-NMR(400MHZ,CDCl3）δ7.88(d,J=3.9Hz,1H),7.82(d,J=3.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),7.45(bs,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.92(bs,1H),6.84-6.76(m,3H),6.72(bs,1H),6.60(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),6.26(d,J=15.3Hz,1H),5.67-5.51(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.20-4.00(m,4H),3.94(s,3H),3.93(s3H),3.62-3.44(m,1H),3.43-3.23(m,2H),3.19-3.02(m,1H),2.06-1.89(m,4H),1.84(d,J=6.5Hz,3H),1.76-1.62(m,2H)。
实施例3
(a)(S)-2-3-（氨基苯基-7-甲氧基-8-(3-((S)-7-甲氧基-2-(三氟甲基磺酰基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10，11,11a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基）-10-((2-（三甲基硅烷基）乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮16
将固体Pd(PPh3)4（20mg，17.8μmol）加入至三氟甲磺酸酯8a（2.5g，2.24mmol）、3-氨基苯硼酸（291mg，2.12mmol）和Na2CO3（356mg，3.35mmol）在甲苯（20mL）、EtOH（10mL）和H2O（10mL）中的搅拌溶液中。在室温下在氮气氛下使该溶液搅拌3小时，此后通过TLC（EtOAc）和LC/MS显示所需的单-偶联产物的形成以及未反应起始物质的存在。经减压下旋转蒸发除去过量溶剂并将所得的残余物在H2O（100mL）和EtOAc（100mL）之间分配，在最后分层后用EtOAc（2x25mL）再次萃取水相。将合并的有机层用水（50ml）和盐水（60ml）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并在真空下蒸发以提供粗制的铃木反应（Suzuki）产物。将粗铃木反应（Suzuki）产物经快速色谱法纯化（30%EtOAc/70%己烷→80%EtOAc，20%己烷）。经减压下旋转蒸发除去过量洗脱剂，以42%产率得到所需的产物（1g）。
LC-MS,4.17分钟，ES+1060.19。
(b)(S)-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-((S)-7-甲氧基-2-甲基-5，11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11,11a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基)-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基）-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮17
将3-苯胺基三氟甲磺酸酯、（50mg，47.2μmol）、甲基硼酸（8.47mg，141μmol，3当量）、氧化银（I）（218mg，943μmol，2当量）、磷酸钾（60mg，1.2当量w/w）、三苯胂（5.78mg，18.9μmol，0.4当量）和二(苯甲腈)二氯合钯II（1.81mg，4.7μmol，0.1当量）在干燥二噁烷（2mL）中的悬浮液在密封管中在惰性气氛下在67℃加热3小时。将反应混合物通过脱脂棉过滤并用乙酸乙酯冲洗滤垫，并将滤液减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法以80％EtOAc：20％己烷纯化残余物。通过减压下旋转蒸发去除过量的洗脱液，得到灰白色泡沫状产物（18mg，19.4μmol，产率41％）。随后大规模重复该反应以获得250mg的2-甲基产物。
LC-MS3.88mins,925.86(M+H)
(c）(S)-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-（（S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（11aH)-酮18
在室温下将新鲜的LiBH4（20.6mg，0.95mmol，3.5当量）加入至SEM-二内酰胺（250mg，0.27mmol）在THF（4mL）中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1.0小时，此时LC-MS显示完全反应。过量的LiBH4用0°C（冰浴）丙酮（c.1mL）骤冷（猝灭）。反应混合物在水（50ml）和氯仿中的10%甲醇（100ml）之间分配。用盐水（50ml）洗涤有机相，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。
将所得的残余物用氯仿（100ml）中的10%甲醇（c.50mL）和硅胶（10g）处理。该粘稠混合物在室温下搅拌5天。将该混合物缓慢经烧结漏斗过滤，并将硅胶残余物用90%CHCl3:10%MeOH（~250mL）洗涤，直至洗脱液的UV活性完全消失。将有机相用H2O（50mL）、盐水60mL）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并在真空下蒸发，得到粗制物质。将粗产物经快速色谱法纯化（梯度洗脱，从100%CHCl3:0%MeOH至96%CHCl3:4%MeOH），提供PBD二聚体18。
实施例4
部分(i）
(a)(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-((S)-7-甲氧基-2-(三氟甲基磺酰基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10,11，11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基)-10-((2-（三甲基硅烷基)乙氧基）甲基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11(10H，11aH)-二酮(9）的可替代合成方法
将四(三苯基膦)合钯(0)（208mg）加入至三氟甲磺酸酯（8a）（5g），4-氨基苯硼酸（0.93g）和碳酸钠（0.62g）在甲苯（60mL）、乙醇（30mL）和H2O（10mL）中的混合液中。使该反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用水、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后经减压下旋转蒸发除去过量溶剂。粗制的偶联产物用快速柱色谱法纯化（硅胶；梯度洗脱：100%己烷至100%乙酸乙酯）。将纯流分合并，并去除过量的洗脱液，得到固态的纯产物（2.2g，产率93%，LC/MS8.05分钟，m/zES+1060）。
（b)(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-((S)-7-甲氧基-2-(苯基-乙烯基)-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,1011,11a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-8-基氧基)丙氧基）-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮（20）
将三氟甲磺酸酯9（0.5g）、反式-2-苯基乙烯基硼酸（0.091g）、三乙胺（0.38g）和四(三苯基膦)合钯(0)（30ml）在乙醇（3mL）、甲苯（60mL）和H2O（1mL）中的混合物在密闭的微波瓶中在80°C下用微波照射8分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并用硫酸镁干燥。经减压下旋转蒸发除去过量溶剂，获得不需要进一步纯化即可在以下反应中使用的粗产品。保留时间8.13分钟，ES+1014.13。
(c）(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-（（S)-7-甲氧基-2-(苯基-乙烯基)-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基氧基）丙氧基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5（11aH)-酮(21）
在-78°C（丙酮/干冰浴）下通过注射器将三乙基硼氢化锂（超氢化合物，superhydride）在THF（1M，1.2ml）中的溶液加入至粗制的铃木反应（Suzuki）产物（0.477g）在THF（10ml）中的溶液中。使反应混合物在-78°C搅拌20分钟，此后用水猝灭反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用盐水洗涤有机层，接着用硫酸镁干燥。通过减压下旋转蒸发去除过量的溶剂，获得粗制的SEM-甲醇胺，将其溶解在二氯甲烷（3ml）、乙醇（6ml）和水（1ml）中并与硅胶搅拌2天。过滤反应混合物，通过减压下旋转蒸发蒸发掉过量溶剂并将残余物经快速柱色谱法处理（氯仿中的3%甲醇）。合并纯流分并通过减压下旋转蒸发去除过量的洗脱液以得到化合物21（0.75mg，通过3步产率22%）。保留时间5.53分钟，ES+721.99。
部分（ii）
(a）(S)-2-((S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯1-基)己酰胺基）-3-甲基丁酰胺基）丙酸(23）
在室温下搅拌二肽（22）（0.1g，0.54mmol，1当量）和6-马来酰亚胺基己酸琥珀酰亚胺酯在无水DMF（5ml）中的悬浮液24小时，此时LCMS显示50%转化为新产物。用无水DMF（5ml）稀释反应混合物并使反应继续进行24小时。减压下蒸发溶剂以获得无色残余物。加入乙醚（60ml）并将混合物超声处理5分钟，缓慢倾倒出乙醚接着重复该过程（x2）。过滤最后的含醚部分（etherealportion）以分离白色粉末状产物（23），将其在真空下干燥（0.105g，52%）。分析数据：RT2.28min；MS（ES+）m/z（相对强度）382（[M+H]+，90），MS（ES-）m/z（相对强度）380（[M-H]-，100）。
(b）6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-((S)-1-(（（S）-1-((4-((S)-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-5-氧代-2-（（E）-苯乙烯基)-5,11a-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-2-基)苯基)氨基）-1-氧代丙烷-2-基)氨基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)己酰胺(24）
在氩气氛下将非对称PBD二聚体（21）（0.019g，26μmol，1当量）加入至连接体（23）（0.0121g，31.6μmol，1.2当量.）和EEDQ（0.0098g，39.6μmol，1.5当量）在无水DCM/MeOH（3mL/0.5mL）混合物中的溶液中。将所得的溶液在室温搅拌5小时，此时LCMS显示50%转化为新产物。用无水DMF（2ml）稀释反应混合物并使反应继续进行另外18小时。在减压下蒸发溶剂并通过快速柱色谱法纯化残余物[DCM100%至DCM94%/MeOH6%以1%增量]以获得黄色固体产物（5.2mg，18%）。分析数据：RT3.10min；MS（ES+）m/z（相对强度）1085（[M+H]+,90）。
实施例5
(a）(S)-2-(4-氨基苯基)-8-(3-（（(S)-2-环丙基-7-甲氧基-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5,10，11,11a-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基)-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮(25）
将氧化银（0.441g）、磷酸钾（1.187g）、三苯胂（0.116g）、环丙基硼酸（0.206g）和起始物质9（0.5g）在二噁烷（15mL）中的悬浮液在氩气氛下加热到71°C。加入催化量的二(苯基氰)二氯化钯(II)（0.036g），将反应混合物搅拌2小时并在71°C下10分钟。通过赛力特硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯（400ml）洗涤滤垫。用水（2x600mL）和盐水（600mL）萃取有机溶液并用硫酸镁干燥。通过减压下旋转蒸发去除有机溶剂获得粗产物，将其通过重力硅胶色谱法纯化（洗脱液仅有乙酸乙酯）。通过减压下蒸发去除过量的洗脱液获得黄色固体产物25（145mg，产率32%）。LCMSRT3.92分钟，ES+952.06。
(b）(S）-2-(4-氨基苯基)-8-(3-(((S)-2-环丙基-7-甲氧基-5-氧代-5,11a-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5（11aH)-酮(26）
在氩气氛下在-78°C下将三乙基硼氢化锂（超氢化合物，superhydride）溶液（0.361mL，1M在THF中）以滴加方式在5分钟内加入到SEM二内酰胺25（0.137g）在无水四氢呋喃（5ml）的溶液中。35分钟后LCMS显示反应完全，然后用水（4ml），接着用盐水（4ml）猝灭过量的三乙基硼氢化锂。用二氯甲烷/甲醇（9:1，2x16mL）的混合物萃取水溶液然后用硫酸镁干燥有机层。通过减压下旋转蒸发去除溶剂，然后获得在乙醇、二氯甲烷和水（8:3:1，15mL）的混合物中的粗产物，并用硅胶处理。使粘稠的悬浮液搅拌4天。通过烧结物（烧结漏斗，泉华，sinter）过滤混合物，用二氯甲烷/甲醇（9:1，140mL）洗涤直到停止产物洗脱。用盐水（2x250mL）洗涤有机层然后用硫酸镁干燥。减压下旋转蒸发获得粗产物，将其经快速柱色谱法处理（硅胶；梯度洗脱100%至5%甲醇/二氯甲烷）。去除过量的洗脱液获得产物26（23mg，产率25%）。LCMSRT2.42，ES+659.92。
实施例6
(S)-2-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-5,11-二氧代-10-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-（（三甲基硅烷基)乙炔基)-5,10，11,11a-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基）-10-((2-(三甲基硅烷基）乙氧基）甲基）-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-5,11（10H，11aH)-二酮(27）
在氩气氛下将9（0.150g，0.14mmol）、CuI（0.003g，0.014mmol，0.1当量）、Pd(PPh3)4（0.0162g，0.014mmol，0.1当量）和PPh3（0.007g，0.028mmol，0.2当量）的混合物在存在分子筛的条件下溶解在哌啶中（9mL）。在70°C下将乙炔基三甲基硅烷（ethynyltrimethylsilane）（0.06ml，0.42mmol，3当量）加入到混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。通过减压下旋转蒸发去除溶剂，接着通过快速柱色谱法（硅胶，90%EtOAc，10%己烷）纯化得到的棕色固体。获得的化合物27为橙色固体（0.043g，30%）；Rf0.69[EtOAc]；LC-MS（5min）4.28min，ES+1008.28。
实施例7
6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯1-基)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)己酰胺(30）
将EEDQ（6.1mg，24.6μmol）加入到在5%甲醇/二氯甲烷中的羧酸23（8mg，21μmol）的混合物中，然后将混合物在氮气下室温搅拌15分钟。将得到的混合物加入到11（12mg，18.9umol）中，并在氮气下搅拌3小时。将反应混合物直接吸入至1mm径向层析板上，然后用二氯甲烷中的1-4%甲醇梯度洗脱。在减压下浓缩含产物的流分以获得9.4mg（50%）的黄色固体30：MS（ES-）m/z997.18（M+H）+。
6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯1-基)-N-((S)-1-(((S)-1-((3-((S)-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-甲基-5-氧代-5,11a-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-8-基)氧基)丙氧基)-5-氧代-5,11a-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-2-基)苯基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)己酰胺(31）
使用与部分（a）相同的方法从化合物18以25%的产率合成化合物31。
实施例8：游离药物体的外细胞毒性测定
如下文详述收集细胞，并将其以10,000细胞/孔150μL培养基的密度接种于96-孔黑边板中。加入测试物质（50μL）的系列稀释液，并在37℃下进行温育92小时。加入试验化合物后，将培养物在37℃下温育96小时。将刃天青（resazurin）（0.25mM，50μL，Sigma，圣路易斯，密苏里州）加入培养基中，并继续温育4小时。在FusionHT微孔板读数器（Packard公司，Meriden，CT）上使用525nm的激发波长和590nm的发射波长对多孔板读数。使用针对Windows的GraphPadPrism版本4（GraphPadSoftware，圣地亚哥，CA）简化所有检测的数据。使用四参数曲线拟合测定与未处理的对照细胞相比的IC50浓度。
针对化合物15的IC50（nM）值是：
L428 786-O HEL HL-60 MCF-7
IC50(nm) <0.00001 <0.00001 <0.00001 <0.00001 0.03
相同的方法也被用来测定化合物11和18的活性：
IC50(nM) Caki-1 786-O TF1a MCF-7
11 0.06 0.1 0.07 0.2
18 0.6 1 0.7 2
可替代的细胞检测
将细胞以每孔150μL生长培养基接种到黑边透明底的96-孔板（Costar，Corning）中，在将其置于37℃、5％CO2的细菌培养器（incubator）前在生物培养箱中静置1小时。次日，制备4X浓度的药物备用品，然后以10倍系列稀释滴定产生8点剂量曲线，并以每孔加入50μl作为重复。然后将细胞在37℃、5％CO2下温育48小时。通过与100μLCellTiterGlo（Promega）溶液温育1小时测定细胞毒性，然后用FusionHT微孔板读数器（PerkinElmer）测定荧光。用Excel（微软）和GraphPad（Prism）处理数据以生成剂量反应曲线，并产生IC50值和采集的数据。
IC50(nM) 786-O Caki-1 MCF-7 BxPC-3 HL-60 HEL
11 0.85 0.4 7 3 0.1 0.06
实施例9：PDB二聚体偶联物的制备
如以前所描述的（参见Doronina等人，NatureBiotechnology,21,778-784(2003)）或如以下的描述制备抗体-药物偶联物。
具有引入的半胱氨酸的工程化hIgG1抗体：通过加入10当量的TCEP和1mMEDTA完全还原在重链（h1F6d）的239位含有半胱氨酸残基的CD70抗体，并用1MTris缓冲液（pH9.0）调节pH至7.4。在37℃下温育1小时后，将反应冷却至22℃，加入30当量的脱氢抗坏血酸以选择性地再氧化天然二硫键，而剩余还原态的半胱氨酸239。用1MTris缓冲液（pH3.7）将pH调节至6.5，并在22℃下使反应继续进行1小时。然后通过加入1MTris缓冲液（pH9.0）使该溶液的pH值再次升高至7.4。将在DMSO中的3.5当量的PBD药物连接体置于合适的容器中以在加入到反应中前用丙二醇稀释。为保持PBD药物连接体的溶解性，抗体本身首先用丙二醇稀释至33％的最终浓度（例如，如果抗体溶液为60ml反应体积，加入丙二醇30ml）。然后将相同体积的丙二醇（此实例中为30毫升）作为稀释剂加入到PBD药物连接体中。在混合后，将PBD药物连接体在丙二醇中的溶液加入到抗体溶液中以实现结合（偶联）；丙二醇的最终浓度是50％。使反应继续进行30分钟，然后通过加入5当量的N-乙酰基半胱氨酸猝灭。然后利用超滤经30kD膜来纯化抗体药物偶联物（ADC）。（需要注意的是，可以针对任何特定的PBD减少反应中所使用的丙二醇浓度，因为其唯一的目的是为了保持药物连接体在含水介质中的溶解性。）
实施例10：偶联物体外细胞毒性的测定
如下文详述收集细胞，并将其以10,000细胞/孔150μL培养基的密度接种于96-孔黑边板中。加入测试物质（50μL）的系列稀释液，并在37℃下进行温育92小时。加入试验化合物后，将培养物在37℃下温育96小时。将刃天青（resazurin）（0.25mM，50μL，Sigma，圣路易斯，密苏里州）加入培养基中，并继续温育4小时。在FusionHT微孔板读数器（Packard公司，Meriden，CT）上使用525nm的激发波长和590nm的发射波长对多孔板读数。使用针对Windows的GraphPadPrism版本4（GraphPadSoftware，圣地亚哥，CA）简化所有检测的数据。使用四参数曲线拟合测定与未处理的对照细胞相比的IC50浓度。使用的抗体是在氨基酸重链239位（根据EU编号系统）具有引入的半胱氨酸残基的CD70抗体（人源化1F6，参见公开的美国申请号2009-148942）（表示为h1F6d）。
针对化合物31的ADC的IC50（nM）值是：
注：最大抑制（MaxInhb）=100％未处理的最高浓度的％抑制。
实施例11：选定偶联物的体内细胞毒性的测定
下面的研究是按照动物护理和使用委员会（AnimalCareandUseCommittee）在经过实验动物护理的评估和认可委员会（AssociationforAssessmentandAccreditationofLaboratoryAnimalCare）完全认可的设备中进行的。所使用的抗体为在氨基酸重链239位（S239C）具有引入的半胱氨酸残基的抗体，并结合（偶联）至化合物31，和结合至相同化合物31的非结合对照。
在抗原+异种移植模型中进行治疗研究。将肿瘤细胞皮下注入到患有严重联合免疫缺陷症（scid）小鼠。将小鼠随机分到各研究组（n=6）。ADC-化合物31或对照ADC根据q4dx4表腹膜内（ip）计量给药（如在x轴上的三角形所示）。作为时间函数的肿瘤体积使用公式（LxW2）/2测定。当肿瘤体积达1000mm3时将动物无痛处死（安乐死，euthanized）。
参照图1，化合物31的ADC以0.1（□）、0.3（■）和1（■）mg/kg计量给药。结合（偶联）至化合物31的非结合对照以相同剂量（0.1（△）、0.3（▲）和1（▲）mg/kg）给药。抗体-化合物31偶联物的所有三种剂量都比非结合对照偶联物具有更好的活性。未经治疗的肿瘤以*示出。

Claims (30)

1.一种具有式I的化合物：
其中：
R2是苯基，在3-位或4-位上由氨基取代；
R12选自：
(iia)C1-5饱和脂肪族烷基；
(iib)C3-6饱和环烷基；
(iic)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中在R12基团中的碳原子总数不超过5；和
(iid)其中R25a和R25b之一为H且另一个是苯基；
R6和R9是H；
R7是OMe；
R10和R11在与它们所连接的氮原子和碳原子之间形成氮-碳双键；
R″是C3或C5亚烷基基团；
Y和Y’是O；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是C1-5饱和脂肪族烷基基团。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R12是甲基、乙基或丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是C3-6饱和环烷基基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R12是环丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是下式基团：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中在R12基团中碳原子总数不超过4。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中在R12基团中碳原子总数不超过3。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R21、R22和R23之一为H，另两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R21、R22和R23中的两个为H，另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R12是下式基团：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R12是基团：
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。
14.一种式II的化合物：
其中：
R2是苯基，在3-位或4-位上由氨基取代；
R12选自：
(iia)C1-5饱和脂肪族烷基；
(iib)C3-6饱和环烷基；
(iic)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中在R12基团中的碳原子总数不超过5；和
(iid)其中R25a和R25b之一为H且另一个是苯基；
R6和R9是H；
R7是OMe；
R10是SEM，且R11是氧代基团；
R″是C3或C5亚烷基基团；
Y和Y’是O；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R12是C1-5饱和脂肪族烷基基团。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R12是甲基、乙基或丙基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R12是C3-6饱和环烷基基团。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R12是环丙基。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中R12是下式基团：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中在R12基团中的碳原子总数不超过4。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中在R12基团中的碳原子总数不超过3。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中R21、R22和R23之一为H，另两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中R21、R22和R23中的两个为H，另一个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。
24.根据权利要求14所述的化合物，其中R12是下式基团：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R12是基团：
26.一种具有式III的偶联物：
L-(LU-D)p(III)
其中L是抗体或抗体的抗原结合片段，
LU是连接体单元
其中，
-C(＝O)-X1-X2-NH-是二肽；
A1是
其中星号表示连接到NH的点，波浪线表示连接到配体单元的点，而n是0-6，
p是1-20，以及
D是式I的基团：
其中，R6、R7、R9、R10、R11、R6’、R7’、R9’、R10’、R11’和R12按照权利要求1至12中任一项限定，并且R2是在3-位或4-位上具有-NH基团的苯基，且-NH基团连接至LU。
27.根据权利要求26所述的偶联物，其中n是5。
28.根据权利要求26所述的偶联物，其中二肽选自由缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-赖氨酸构成的组中。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的偶联物在制备用于治疗增殖性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
30.有效量的权利要求26-28中任一项所述的偶联物在制备用于治疗患有增殖性疾病或自身免疫性疾病的哺乳动物的药物中的用途。
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