KR101687054B1 - 증식성 질환 치료용 피롤로벤조디아제핀 - Google Patents
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Abstract
하나의 단량체 단위의 C2-C3 이중 결합 및 C2 위치에 아릴기, 및 다른 단량체 단위의 C2 위치에 C2-C3 이중 결합 및 C2 위치에 공액 이중 또는 삼중 결합 중 하나 또는 C2 위치에 알킬기를 갖는 피롤로벤조디아제핀 이량체, 및 이들 화합물의 접합체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피롤로벤조디아제핀(PBD), 특히 하나의 단량체 단위 상의 C2-C3 이중 결합 및 C2 위치에 아릴기, 및 다른 단량체 단위 상의 C2 위치에 C2-C3 이중 결합 및 C2 위치에 공액(conjugated) 이중 또는 삼중 결합 중 하나 또는 C2 위치에 알킬기를 갖는 피롤로벤조디아제핀 이량체에 관한 것이다.
일부 피롤로벤조디아제핀(PBD)은 DNA의 특이적인 서열을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지며, 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다[문헌(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793(1965))]. 그 이후로, 다수의 천연 생성 PBD가 보고되었으며, 다양한 유사체에 대한 10 가지 이상의 합성 경로가 개발되었다[문헌(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994))]. 패밀리 멤버는 아베마이신[문헌(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))], 치카마이신[문헌(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984))], DC-81[문헌(일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))], 마제트라마이신[문헌(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980))], 네오트라마이신 A 및 B[문헌(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976))], 포로트라마이신[문헌(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373(1988))], 프로트라카르신[문헌(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503(1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987))], 시바노미신(DC-102)[문헌(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988))], 시비로마이신[문헌(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993(1988))] 및 토마마이신[문헌(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))]을 포함한다. PBD는 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
이들은 이의 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리에서의 치환기의 수, 유형 및 위치가, 그리고 C 고리의 포화도가 상이하다. B 고리에는 DNA의 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물 모두는 C 고리로부터 A 고리를 향해 볼 때 이를 오른쪽으로 비틀어지게 하는 키랄 C11a 위치에서의 (S) 배치를 갖는다. 이는 B형 DNA의 작은 홈(minor groove)를 갖는 이소나선성(isohelicity)에 적절한 3 차원 형상을 제공하여 결합 부위에 적절히 맞도록 한다[문헌(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986))]. 작은 홈에서 부가물을 형성하는 PBD의 능력은 이것이 DNA 프로세싱(processing)을 방해할 수 있게 하여 항종양제로서 사용 가능하게 한다.
이 분자의 생물학적 활성은 가요성 알킬렌 링커를 거쳐 이의 C8/C'-하이드록실 작용기를 통해 2개의 PBD 단위를 함께 결합함으로써 가능해 질 수 있음이 이전에 개시되었다[문헌(Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996))]. PBD 이량체는 생물학적 활성을 주로 담당하는 것으로 여겨지는 재발성 5'-Pu-GATC-Py-3' 가닥간(interstrand) 가교[문헌(Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147)]와 같은 서열 선택적 DNA 병변을 형성하는 것으로 여겨진다. PBD 이량체의 일례인 하기 화학식의 SG2000(SJG-136)이 최근 종양학 분야에서 I기 임상 시험을 마쳤고, II기에 진입할 예정이다[문헌(Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004))].
더욱 최근에, 본 발명자들은 이전에 WO 2005/085251에서 하기 화학식의 SG2202(ZC-207)와 같은 C2 아릴 치환기를 갖는 이량체 PBD 화합물, 그리고 WO2006/111759에서 이러한 PBD 화합물의 비설페이트, 예컨대 하기 화학식의 SG2285(ZC-423)를 개시하였다.
이들 화합물은 매우 유용한 세포 독성제인 것으로 밝혀졌다[문헌(Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012)].
이러한 매우 효능있는 화합물이 DNA 가교에서 작용하는 방식으로 인해, 이들 분자는 대칭적으로 제조되었다. 이미 형성된 이량체 결합을 동시에 갖는 PBD 부분을 구성하거나, 또는 이량체 결합 기를 갖는 이미 구성된 PBD 부분을 반응시켜, 이것이 직접적인 합성을 제공한다.
동시-계류중인 2009년 10월 16일자로 출원된, 국제 특허 출원 PCT/GB2009/002498는 각각의 단량체의 C2 위치에 아릴기를 갖는 비대칭 이량체 PBD 화합물을 개시하는데, 이들 기 중 하나는 다른 부분에 화합물을 결합시키기 위한 앵커(anchor)를 제공하도록 설계된 치환기를 갖는다.
발명의 개시
본 발명자들은 하나의 단량체의 C2 위치에 아릴기를 갖는 비대칭 이량체 PBD 화합물을 추가로 개발하였는데, 상기 아릴기는 다른 부분에 화합물을 결합시키기 위한 앵커를 제공하도록 설계된 치환기를 가지며, 다른 단량체 단위는 C2-C3 이중 결합에 공액 불포화 결합 또는 알킬기 중 하나를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
상기 화학식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
화학식 II
상기 화학식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2, , 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는
(iia) C1 -5 포화된 지방족 알킬;
(iiib) C3 -6 포화된 시클로알킬;
(iic) , (여기서 각각의 R21, R22 및 R23 는 독립적으로 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필에서 선택되며, R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 5를 초과하지 않음);
(iid) , (여기서 R25a 와 R25b 중 어느 하나는 H이며 다른 하나는 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨); 및
(iie) , (여기서 R24 는 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 시클로프로필, 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨)으로부터 선택되며;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA - 여기서, RA는 C1 -4 알킬임 - 이거나;
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(c) R10은 H이고, R11은 SOzM - 여기서, z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온임 - 이고;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2 - 여기서 RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임 - 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3 -12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용가능한 양이온을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다. 제2 측면은 또한 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 화합물을 제공한다.
당업자는 후보 접합체(conjugate)가 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 병태를 치료하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하는 데에 편리하게 사용될 수 있는 분석이 하기 실시예에 기재된다.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
화학식 II
상기 화학식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
화학식 II
상기 화학식에서, A는 C5 -7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2, , 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합;
R12는
(iia) C1 -5 포화된 지방족 알킬;
(iiib) C3 -6 포화된 시클로알킬;
(iic) , (여기서 각각의 R21, R22 및 R23 는 독립적으로 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필에서 선택되며, R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 5를 초과하지 않음);
(iid) , (여기서 R25a 와 R25b 중 어느 하나는 H이며 다른 하나는 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨); 및
(iie) , (여기서 R24 는 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 시클로프로필, 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨)으로부터 선택되며;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20 헤테로시클릴및 C5 -20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 카르바메이트 질소 보호기이고, R11은 O-ProtO이고, 여기서 ProtO는 산소 보호기이거나;
(b) R10은 헤미아민(hemi-aminal) 질소 보호기이고, R11은 옥소기이며;
R"는 사슬에 하나 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(식 중, RN2는 H 또는 C1 -4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3 -12 알킬렌기이고;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되고;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'은 R10 및 R11과 동일하다.
본 발명의 제4 측면은 이민 결합의 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 비대칭 이량체 PBD 화합물은 대칭 이량체 PBD 화합물의 제조에 이전에 이용되었던 것들과는 상이한 전략에 의해 제조된다. 특히, 본 발명자들은 개별 방법의 단계에서 각각의 C2 치환기를 대칭 PBD 이량체 코어에 첨가하는 것을 포함하는 방법을 개발하였다. 따라서, 본 발명의 제5 측면은 하기 기재된 방법의 단계 중 적어도 하나 이상을 포함하는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 표적 제제에 연결된 PBD의 이량체를 포함하는 접합체에 관한 것이며, 여기서 PBD는 화학식 I의 이량체이다(상기).
일부 실시양태에서, 접합체는 하기 화학식 III를 가지며:
화학식 III
여기서 L은 리간드 단위(즉, 표적화 제제)이며, LU는 링커 단위이고 D는 PBD 이량체를 포함하는 약물 단위이다. 아래첨자 p는 1부터 20까지의 정수이다. 따라서, 접합체는 링커 단위에 의해 적어도 하나의 약물 단위에 공유결합으로 연결된 리간드 단위를 포함한다. 하기에 더욱 자세히 기술되는, 리간드 단위는 표적 부분에 결합하는 표적화 제제이다. 리간드 단위는 예를 들어, 구체적으로 세포 성분(세포 결합 제제) 또는 관심의 다른 표적 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 다양한 암 및 자가 면역 질환의 치료를 위한 방법을 또한 제공한다. 이들 방법은 리간드 단위가 표적 분자에 특이적으로 결합하는 표적화 제제인 접합체를 사용하는 것을 포함한다. 리간드 단위는 예를 들어, 항체, 항체의 항원-결합 단편과 같은 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드, 또는 Fc 융합 단백질과 같은 다른 결합 제제일 수 있다.
도 1은 종양에 대한 본 발명의 접합체의 효과를 보여준다.
정의
약학적으로 허용가능한 양이온
약학적으로 허용가능한 1가 및 2가 양이온의 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Berge, et al ., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
약학적으로 허용가능한 양이온은 무기 또는 유기 양이온일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 1가 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 2가 무기 양이온의 예는 Ca2 + 및 Mg2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 멜구민 및 트로메타민 뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 것들이다. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
치환기
본 명세서에서 사용된 바의 표현 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모 기(parent group)에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환기를 갖는 모 기에 관한 것이다. 용어 "치환기"는 본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되며, 모 기에 공유 결합되거나 또는 적절한 경우 모 기에 융합된 화학적 부분을 지칭한다. 매우 다양한 치환기가 공지되어 있으며, 이를 형성시키는 방법 및 다양한 모 기에 도입하는 방법도 잘 알려져 있다.
치환기의 예를 하기에 더욱 상세히 설명한다.
C1 -12 알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C1 -12 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화 또는 불포화(예컨대 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있는, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 하기에 논의되는 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함한다.
포화 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3), 부틸(C4), 펜틸(C5), 헥실(C6) 및 헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포화 선형 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), n-부틸(C4), n-펜틸(아밀)(C5), n-헥실(C6) 및 n-헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포화 분지쇄형 알킬기의 예는 이소-프로필(C3), 이소-부틸(C4), 섹(sec)-부틸(C4), 터트(tert)-부틸(C4), 이소-펜틸(C5) 및 네오-펜틸(C5)을 포함한다.
C2 -12 알케닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C2 -12 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알케닐기의 예는, 에테닐(비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐(C4), 펜테닐(C5), 및 헥세닐(C6)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
C2 -12 알키닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C2 -12 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알키닐기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파르길, -CH2-C≡CH)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
C3 -12 시클로알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3 -12 시클로알킬"은 역시 시클릴기인 알킬기; 즉 부분이 3 내지 7 개의 고리 원자를 비롯한, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는, 환식(cyclic) 탄화수소(환식탄소) 화합물의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다.
시클로알킬기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로판(C3), 시클로부탄(C4), 시클로펜탄(C5), 시클로헥산(C6), 시클로헵탄(C7), 메틸시클로프로판(C4), 디메틸시클로프로판(C5), 메틸시클로부탄(C5), 디메틸시클로부탄(C6), 메틸시클로펜탄(C6), 디메틸시클로펜탄(C7) 및 메틸시클로헥산(C7);
불포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로펜(C3), 시클로부텐(C4), 시클로펜텐(C5), 시클로헥센(C6), 메틸시클로프로펜(C4), 디메틸시클로프로펜(C5), 메틸시클로부텐(C5), 디메틸시클로부텐(C6), 메틸시클로펜텐(C6), 디메틸시클로펜텐(C7) 및 메틸시클로헥센(C7); 및
포화 복소환식 탄화수소 화합물: 노르카란(C7), 노르피난(C7), 노르보르난(C7).
C3 -20 헤테로시클릴: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3 -20 헤테로시클릴"은 복소환식 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이며, 부분은 1 내지 10 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는다. 바람직하게는, 각각의 고리는 1 내지 4 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예컨대 C3 -20, C3 -7, C5 -6 등)는 탄소 원자던지 헤테로 원자던지 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5 - 6헤테로시클릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴기에 관한 것이다.
단환식 헤테로시클릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3), 아제티딘(C4), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C5), 피롤린(예컨대, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C5), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸)(C5), 피페리딘(C6), 디하이드로피리딘(C6), 테트라하이드로피리딘(C6), 아제핀(C7);
O1: 옥시란(C3), 옥세탄(C4), 옥솔란(테트라하이드로푸란)(C5), 옥솔(디하이드로푸란)(C5), 옥산(테트라하이드로피란)(C6), 디하이드로피란(C6), 피란(C6), 옥세핀(C7);
S1: 티이란(C3), 티에탄(C4), 티올란(테트라하이드로티오펜)(C5), 티안(테트라하이드로티오피란)(C6), 티에판(C7);
O2: 디옥솔란(C5), 디옥산(C6) 및 디옥세판(C7);
O3: 트리옥산(C6);
N2: 이미다졸리딘(C5), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5), 이미다졸린(C5), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C5), 피페라진(C6);
N1O1: 테트라하이드로옥사졸(C5), 디하이드로옥사졸(C5), 테트라하이드로이속사졸(C5), 디하이드로이속사졸(C5), 모르폴린(C6), 테트라하이드로옥사진(C6), 디하이드로옥사진(C6), 옥사진(C6);
N1S1: 티아졸린(C5), 티아졸리딘(C5), 티오모르폴린(C6);
N2O1: 옥사디아진(C6);
O1S1: 옥사티올(C5) 및 옥사티안(티옥산)(C6); 및
N1O1S1: 옥사티아진(C6).
치환된 단환식 헤테로시클릴기의 예는 환식 형태의 당류로부터 유도된 것들, 예를 들어 아라비노푸라노오스, 릭소푸라노오스(lyxofuranose), 리보푸라노오스 및 크실로푸란스 같은 푸라노오스(C5), 및 알로피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 만노피라노오스, 글루오피라노오스, 이도피라노오스, 갈락토피라노오스 및 탈로피라노오스와 같은 피라노오스(C6)를 포함한다.
C5 -20 아릴: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5 -20 아릴"은 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이며, 부분이 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예컨대 C3 -20, C5 -7, C5 -6 등)는 탄소 원자이던 헤테로 원자이던 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5 -6 아릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.
고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있다.
카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 아줄렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프타센(C18) 및 피렌(C16)으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
적어도 하나가 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예컨대 2,3-디하이드로-1H-인덴)(C9), 인덴(C9), 이소인덴(C9), 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌)(C10), 아세나프텐(C12), 플루오렌(C13), 페날렌(C13), 아세페난트렌(C15) 및 아세안트렌(C16)으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단환식 헤테로아릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
N1: 피롤(아졸)(C5), 피리딘(아진)(C6);
O1: 푸란(옥솔)(C5);
S1: 티오펜(티올)(C5);
N1O1: 옥사졸(C5), 이속사졸(C5), 이속사진(C6);
N2O1: 옥사디아졸(푸라잔)(C5);
N3O1: 옥사트리아졸(C5);
N1S1: 티아졸(C5), 이소티아졸(C5);
N2: 이미다졸(1,3-디아졸)(C5), 피라졸(1,2-디아졸)(C5), 피리다진(1,2-디아진)(C6), 피리미딘(1,3-디아진)(C6)(예컨대 사이토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C6);
N3: 트리아졸(C5), 트리아진(C6); 및
N4: 테트라졸(C5).
융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
벤조푸란(O1), 이소벤조푸란(O1), 인돌(N1), 이소인돌(N1), 인돌리진(N1), 인돌린(N1), 이소인돌린(N1), 푸린(N4)(예컨대 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N2), 인다졸(N2), 벤즈옥사졸(N1O1), 벤즈이속사졸(N1O1), 벤조디옥솔(O2), 벤조푸란(N2O1), 벤조트리아졸(N3), 벤조티오푸란(S1), 벤조티아졸(N1S1), 벤조티아디아졸(N2S)로부터 유도된 C9(2개의 융합 고리를 가짐);
크로멘(O1), 이소크로멘(O1), 크로만(O1), 이소크로만(O1), 벤조디옥산(O2), 퀴놀린(N1), 이소퀴놀린(N1), 퀴놀리진(N1), 벤족사진(N1O1), 벤조디아진(N2), 피리도피리딘(N2), 퀴녹살린(N2), 퀴나졸린(N2), 신놀린(N2), 프탈라진(N2), 나프티리딘(N2), 프테리딘(N4)으로부터 유도된 C10(2개의 융합 고리를 가짐);
벤조디아제핀(N2)으로부터 유도된 C11(2개의 융합 고리를 가짐);
카르바졸(N1), 디벤조푸란(O1), 디벤조티오펜(S1), 카르볼린(N2), 페리미딘(N2), 피리도인돌(N2)로부터 유도된 C13(3개의 융합 고리를 가짐); 및
아크리딘(N1), 크산텐(O1), 티오크산텐(S1), 옥산트렌(O2), 페녹사티인(O1S1), 페나진(N2), 페녹사진(N1O1), 페노티아진(N1S1), 티안트렌(S2), 페난트리딘(N1), 페난트롤린(N2), 페나진(N2)으로부터 유도된 C14(3개의 융합 고리를 가짐).
상기 기들은 단독이던지 또는 다른 치환기의 일부이던 간에 그 자체로 선택적으로 그 자신 및 하기 열거한 추가의 치환기에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
히드록시: -OH.
에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(하기 논의되는바처럼 C1 -7 알콕시기로도 지칭됨), C3 -20 헤테로시클릴기(C3 -20 헤테로시클릴옥시기로도 지칭됨) 또는 C5 -20 아릴기(C5 -20 아릴옥시기로도 지칭됨), 바람직하게는 C1 -7 알킬기임.
알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬기, 예를 들어 C1 -7 알킬기임. C1 -7 알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(N-프로폭시), -O(iPr)(이소프로폭시), -O(nBu)(N-부톡시), -O(sBu)(sec-부톡시), -O(iBu)(이소부톡시) 및 -O(tBu)(터트-부톡시)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아세탈: -CH(OR1)(OR2), 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아세탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기, 또는 "환식" 아세탈기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)2, -CH(OEt)2 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤미아세탈: -CH(OH)(OR1), 여기서 R1은 헤미아세탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
케탈: -CR(OR1)(OR2), 여기서 R1 및 R2는 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤미케탈: -CR(OH)(OR1), 여기서 R1은 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기, 예컨대 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 헤미케탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
옥소(케토, -온): =O.
티온(티오케톤): =S.
이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기임. 에스테르기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포르밀(카르발데하이드, 카르복스알데하이드): -C(=O)H.
아실(케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예컨대 C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬아실 또는 C1 -7 알카노일로도 지칭됨), C3 -20 헤테로시클릴기(C3 -20 헤테로시클릴아실로도 지칭됨) 또는 C5 -20 아릴기(C5 -20 아릴아실로도 지칭됨), 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 아실기의 예는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(t-부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
카르복시(카르복실산): -C(=O)OH.
티오카르복시(티오카르복실산): -C(=S)SH.
티올로카르복시(티올로카르복실산): -C(=O)SH.
티오노카르복시(티오노카르복실산): -C(=S)OH.
이미드산: -C(=NH)OH.
하이드록삼산: -C(=NOH)OH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
옥시카르보닐옥시: -OC(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 에스테르기의 예는 -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3 및 -OC(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미노: -NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬아미노 또는 디-C1 -7 알킬아미노로도 지칭됨), C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기이거나, 또는 "환식" 아미노기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함. 아미노기는 1차(-NH2), 2차(-NHR1) 또는 3차(-NHR1R2)일 수 있고, 양이온 형태에서는 4차(-+NR1R2R3)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 환식 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 아미도기의 예는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 뿐 아니라, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 예를 들어 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 복소환식 구조를 형성하는 아미도기도 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 아미도기의 예는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2, 여기서 R1은 아미드 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기이고, R2는 아실 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 - 20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기임. 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. R1 및 R2는 함께 예를 들어 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 환식 구조를 형성할 수 있다:
아미노카르보닐옥시: -OC(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 아미노카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2 및 -OC(=O)NEt2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
우레이도: -N(R1)CONR2R3, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1 -7 알킬기임. 우레이도기의 예는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2 및 -NMeCONEt2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
구아니디노: -NH-C(=NH)NH2.
테트라졸일: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리.
이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들어 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기임. 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미딘(아미디노): -C(=NR)NR2, 여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예컨대 수소, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1 -7 알킬기임. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 및 -C(=NMe)NMe2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
니트로: -NO2.
니트로소: -NO.
아지도: -N3.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
이소시아노: -NC.
시아네이토: -OCN.
이소시아네이토: -NCO.
티오시아노(티오시아네이토): -SCN.
이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.
설프하이드릴(티올, 머캅토): -SH.
티오에테르(설피드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기(C1 -7 알킬티오기로도 지칭됨), C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. C1 -7 알킬티오기의 예는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
디설파이드: -SS-R, 여기서 R은 디설파이드 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기(본 명세서에서는 C1-7 알킬 디설파이드로도 지칭됨)임. C1 -7 알킬 디설파이드기의 예는 -SSCH3 및 -SSCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀(설피닐, 설폭시드): -S(=O)R, 여기서 R은 설핀 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설핀기의 예는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰(설포닐): -S(=O)2R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 예를 들어 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C1-7 알킬기를 포함하는 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설폰기의 예는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3(트리플일), -S(=O)2CH2CH3(에실), -S(=O)2C4F9(노나플일), -S(=O)2CH2CF3(트레실), -S(=O)2CH2CH2NH2(타우릴), -S(=O)2Ph(페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(납실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀산(설피노): -S(=O)OH, -SO2H.
설폰산(설포): -S(=O)2OH, -SO3H.
설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR, 여기서 R은 설피네이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH3(메톡시설피닐; 메틸 설피네이트) 및 -S(=O)OCH2CH3(에톡시설피닐; 에틸 설피네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=O)2OR, 여기서 R은 설포네이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설포네이트기의 예는 -S(=O)2OCH3(메톡시설포닐; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)2OCH2CH3(에톡시설포닐; 에틸 설포네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설피닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH3 및 -OS(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설포닐옥시: -OS(=O)2R, 여기서 R은 설포닐옥시 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)2CH3(메실레이트) 및 -OS(=O)2CH2CH3(에실레이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설페이트: -OS(=O)2OR, 여기서 R은 설페이트 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3-20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설페이트기의 예는 -OS(=O)2OCH3 및 -SO(=O)2OCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설파밀(설파모일; 설핀산 아미드; 설핀아미드): -S(=O)NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 설파밀기의 예는 -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): -S(=O)2NR1R2, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 설폰아미도기의 예는 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 및 -S(=O)2NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설파미노: -NR1S(=O)2OH, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임. 설파미노기의 예는 -NHS(=O)2OH 및 -N(CH3)S(=O)2OH를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰아미노: -NR1S(=O)2R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)2CH3 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀아미노: -NR1S(=O)R, 여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기, 예를 들어 C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기임. 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH3 및 -N(CH3)S(=O)C6H5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스피노(포스핀): -PR2, 여기서 R은 포스피노 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임. 포스피노기의 예는 -PH2, -P(CH3)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2 및 -P(Ph)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포: -P(=O)2.
포스피닐(산화포스핀): -P(=O)R2, 여기서 R은 포스피닐 치환기, 예를 들어 C1-7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기임]. 포스피닐기의 예는 -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(CH2CH3)2, -P(=O)(t-Bu)2 및 -P(=O)(Ph)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스폰산(포스포노): -P(=O)(OH)2.
포스포네이트(포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)2, 여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기임. 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(O-t-Bu)2 및 -P(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)2.
포스페이트(포스포노옥시 에스테르): -OP(=O)(OR)2, 여기서 R은 포스페이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기임. 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)2, -OP(=O)(O-t-Bu)2 및 -OP(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아인산: -OP(OH)2.
포스파이트: -OP(OR)2, 여기서 R은 포스파이트 치환기, 예를 들어 -H, C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임. 포스파이트기의 예는 -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP(O-t-Bu)2 및 -OP(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포르아미다이트: -OP(OR1)-NR2 2, 여기서 R1 및 R2는 포스포르아미다이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기임. 포스르아미다이트기의 예는 -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR1)-NR2 2, 여기서 R1 및 R2는 포스포르아미데이트 치환기, 예를 들어 -H, (임의로 치환된) C1 -7 알킬기, C3 -20 헤테로시클릴기 또는 C5 -20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1 -7 알킬기 또는 C5 -20 아릴기이다. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2이다.
알킬렌
C3 -12 알킬렌: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3 -12 알킬렌"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있는, (달리 명시되지 않는 한) 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 동일한 탄소 원자로부터 둘 모두, 또는 2개의 상이한 탄소 원자 각각으로부터 하나씩, 2개의 수소 원자를 제거하여 얻어진 이좌의(bidentate) 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬렌"은 하기 논의되는 하위 부류인 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 등을 포함한다.
선형 포화 C3 -12 알킬렌기의 예는 -(CH2)n- (여기서 n은 3 내지 12의 정수임), 예컨대 -CH2CH2CH2-(프로필렌), -CH2CH2CH2CH2-(부틸렌), -CH2CH2CH2CH2CH2-(펜틸렌) 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(헵틸렌)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분지쇄형 포화 C3 -12 알킬렌기의 예는 -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
선형 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3 -12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-CH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분지쇄형 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3 -12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3) 및 -C≡C-CH(CH3)-을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
지환족 포화 C3 -12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜틸렌(예컨대 시클로펜트-1,3-일렌) 및 시클로헥실렌(예컨대 시클로헥스-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
지환족 부분 불포화 C3 -12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜테닐렌(예컨대 4-시클로펜텐-1,3-일렌), 시클로헥세닐렌(예컨대 2-시클로헥센-1,4-일렌; 3-시클로헥센-1,2-일렌; 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
산소 보호기: 용어 "산소 보호기"는 히드록시기를 차폐하는 부분을 지칭하고, 이들은 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다. 특별히 중요한 부류는 실릴 에테르(예컨대 TMS, TBDMS), 치환된 메틸 에테르(예컨대 THP) 및 에스테르(예컨대 아세테이트)를 포함한다.
카르바메이트 질소 보호기: 용어 "카르바메이트 질소 보호기"는 이민 결합 내 질소를 차폐하는 부분에 관한 것이며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 이 기는 하기 구조를 갖는다:
여기서 R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
헤미아민 질소 보호기: 용어 "헤미아민 질소 보호기"는 하기 구조를 갖는 기에 관한 것이다:
여기서 R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다.
접합체
본 발명은 링커 단위를 통해 리간드 단위에 연결된 PBD 이량체를 포함하는 접합체를 제공한다. 일 실시양태에서, 링커 단위는 신장 단위(Stretcher unit)(A), 특이성 단위(Specificity unit)(L1), 및 스페이서 단위(Spacer unit)(L2)를 포함한다. 링커 단위는 일 말단에서 리간드 단위에 연결되고 다른 말단에서 PBD 이량체 화합물에 연결된다.
일 측면에서, 이러한 접합체는 하기 화학식 IIIa으로 나타낸다:
상기 식에서,
L은 리간드 단위이고;
-A1 a-L1 s-L2 y-는 링커 단위(LU)이며,
여기에서,
-A1-은 신장 단위이고,
a는 1 또는 2이며,
L1-은 특이성 단위이고,
s는 1 내지 12 범위의 정수이며,
-L2-는 스페이서 단위이고,
y는 0, 1 또는 2이며;
-D는 PBD 이량체이고;
p는 1 내지 20이다.
다른 측면에서, 이러한 접합체는 하기 화학식 IIIb로 나타낸다:
하기 화학식 Ib로도 나타낸다:
상기 식에서
L은 리간드 단위이고;
-A1 a-L1 s-(L2 y)-는 링커 단위(LU)이며,
여기에서,
-A1-은 신장 단위(L2)에 연결된 신장 단위이고,
a는 1 또는 2이며,
L1 -은 신장 단위(L2)에 연결된 특이성 단위이고,
s는 1 내지 12 범위의 정수이며,
-L2-는 스페이서 단위이고,
y는 0, 1 또는 2이며;
-D는 PBD 이량체이고;
p는 1 내지 20이다.
선호
하기 선호는 상기 설명한 바의 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 또는 단일 측면과 관련될 수 있다. 이 선호는 선택적으로 조합으로 함께 조합될 수 있다.
일 실시양태에서, 접합체는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, L, A1, a, L1 , s, L2, D 및 p는 상기 기재된 바와 같다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L1을 연결하는 신장 단위이며, L2는 공유 결합이거나 자가-희생 기(self-immolative group)이거나 또는 -OC(=O)-와 함께 자가-희생 기를 형성하는 스페이서 단위이고, L2는 선택적이다.
다른 실시양태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L1을 연결하는 신장 단위이며, L2는 공유 결합이거나 자가-희생 기인 스페이서 단위이고, a는 1 또는 2이며, s는 0, 1 또는 2이고, y는 0 또는 1 또는 2이다.
상기 예시된 실시양태에서, L1은 절단가능한 특이성 단위일 수 있고, 절단되는 경우, 자가-희생 기(들)이 존재할 때, 자가-희생 기(또는 자가-희생 기들) L2를 활성화하는 "기폭제(trigger)"로서 언급될 수 있다. 특이성 단위 L1이 절단되거나, 또는 L1 및 L2 사이의 결합(죽, 공유 결합)이 절단되는 경우, 자가-희생 기가 약물 단위 (D)를 방출한다.
다른 실시양태에서, 리간드 단위 (L)은 표적 세포의 표면 상에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 세포 결합제(CBA)이다. 예시적인 화학식을 하기에 도시한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위 (D)에 대한 부착 지점을 나타내고, CBA는 세포 결합제이며, L1은 L2에 연결된 특이성 단위이고, A1은 세포 결합제에 L2를 연결하는 신장 단위이며, L2는 자가-희생 기이고, a는 1 또는 2이며, s는 1 또는 2이고, y는 1 또는 2이다.
본 명세서에서 논의되는 다양한 실시양태에서, L1 및 L2의 특성은 광범위하게 변화할 수 있다. 이들 기들은 접합체가 전달되는 부위에서의 조건에 의하여 일부 영향을 받을 수 있는 이들의 특성에 기초하여 선택한다. 특이성 단위 L1이 절단가능한 경우, L1의 구조 및/또는 서열은 표적 부위(예컨대 표적 세포)에 존재하는 효소의 작용으로 절단되도록 선택한다. pH 변화(예컨대 산 또는 염기 불안정성), 온도 또는 빛 조사 하(예컨대 불안정성)에 절단가능한 L1 단위를 또한 사용할 수 있다. 환원 또는 산화 조건 하에 절단가능한 L1 단위를 또한 접합체에 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, L1은 하나의 아미노산 또는 아미노산의 연속 서열을 포함할 수 있다. 아미노산 서열은 효소에 대한 표적 기질일 수 있다.
일 실시양태에서, L1은 효소의 작용에 의해 절단가능하다. 일 실시양태에서, 효소는 에스터라제 또는 펩티다제이다. 예를 들어, L1은 카텝신과 같은 리소좀 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
일 실시양태에서, L2는 존재하고 -C(=O)O-와 함께 자가-희생 기 또는 자가-희생 기들을 형성한다. 일부 실시양태에서, -C(=O)O-는 또한 자가-희생 기이다.
일 실시양태에서, L1이 효소의 작용에 의해 절단가능하고 L2가 존재하는 경우, 효소는 L1 및 L2 사이의 결합을 절단시키며, 이에 따라 자가-희생 기(들)가 약물 단위를 방출한다.
존재하는 경우, L1 및 L2는 하기로부터 선택되는 결합으로 연결될 수 있다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH, 및
-O- (글리코시드 결합).
L2에 연결하는 L1의 아미노기는 아미노산의 N-말단이거나 또는 예를 들어, 리신 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 아미노기로부터 유래할 수 있다.
L2에 연결하는 L1의 카르복실기는 아미노산의 C-말단이거나 또는 예를 들어, 글루탐산 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 카르복실기로부터 유래할 수 있다.
L2에 연결하는 L1의 히드록시기는 예컨대 세린 아미노산 측쇄와 같은 아미노산 측쇄의 히드록시기로부터 유래할 수 있다.
일 실시양태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기의 기를 형성한다:
상기 식에서 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 -N(H)-, -O-, -C(=O)N(H)- 또는 -C(=O)O-이고, n은 0 내지 3이다. 페닐렌 고리는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바의 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다.
일 실시양태에서, Y는 NH이다.
일 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 바람직하게는, n은 0이다.
Y가 NH이고 n이 0인 경우, 자가-희생 기는 p-아미노벤질카르보닐 링커(PABC)로서 언급될 수 있다.
자가-희생 기는 하기 나타낸 라인(n=0의 경우)에 따라 진행되어, 링커 내 원격(remote) 부위가 활성화되는 경우 약물 단위(즉, 비대칭 PBD)의 방출을 가능하게 할 것이다:
상기 식에서 별표는 약물에 대한 부착을 나타내고, L*는 링커의 나머지 부분의 활성화된 형태이며, 방출된 약물 단위는 나타내지 않았다. 이들 기들은 약물로부터 활성화 부위를 분리시키는 장점을 갖는다.
다른 실시양태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기로부터 선택된 기를 형성한다:
상기 식에서 별표, 물결선, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 각각의 페닐렌 고리는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바의 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일 실시양태에서, Y 치환기를 갖는 페닐렌 고리는 임의로 치환되고 Y 치환기를 갖지 않는 페닐렌 고리는 비치환된다.
다른 실시양태에서, -C(=O)O- 및 L2 는 함께 하기로부터 선택된 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표, 물결선, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같고, E는 O, S 또는 NR이며, D는 N, CH, 또는 CR이고, F는 N, CH, 또는 CR이다.
일 실시양태에서, D는 N이다.
일 실시양태에서, D는 CH이다.
일 실시양태에서, E는 O 또는 S이다.
일 실시양태에서, F는 CH이다.
바람직한 실시양태에서, L1 및 L2 사이의 공유 결합은 카텝신 불안정성(예컨대, 절단가능한) 결합이다.
일 실시양태에서, L1은 디펩티드를 포함한다. 디펩티드 내 아미노산은 천연 아미노산 및 비-천연 아미노산의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 디펩티드는 천연 아미노산을 포함한다. 링커가 카텝신 불안정성 링커인 경우, 디펩티드는 카텝신-매개 절단의 작용 부위이다. 이 경우 디펩티드는 카텝신의 인지 부위이다.
일 실시양태에서, 디펜티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-, 및
-Trp-Cit-;
상기에서, Cit는 시트룰린이다. 이러한 디펩티드에서, -NH-는 X1의 아미노기이고, CO는 X2의 카르보닐기이다.
바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-, 및
-Val-Cit-.
가장 바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 -Phe-Lys-, Val-Cit 또는 -Val-Ala-이다.
관심의 다른 디펩티드 조합은 하기를 포함한다:
-Gly-Gly-,
-Pro-Pro-, 및
-Val-Glu-.
본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Dubowchik et al.]에 기재된 것들을 포함하여, 다른 디펩티드 조합이 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 아미노산 측쇄는 적절한 경우 화학적으로 보호된다. 측쇄 보호기는 하기에서 논의되는 바와 같은 기일 수 있다. 보호된 아미노산 서열은 효소에 의해 절단 가능하다. 예를 들어, Boc 측쇄-보호된 Lys 잔기를 포함하는 디펩티드 서열이 카텝신에 의해 절단 가능하다.
아미노산 측쇄를 위한 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 노바바이오켐 카달로그(Novabiochem Catalo)에 기재되어 있다. 추가적인 보호기 전략(strategy)이 [Protective groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts]에 기재되어 있다.
반응성 측쇄 작용기를 갖는 이들 아미노산을 위한 가능한 측쇄 보호기를 하기에 나타낸다:
Arg: Z, Mtr, Tos;
Asn: Trt, Xan;
Asp: Bzl, t-Bu;
Cys: Acm, Bzl, Bzl-OMe, Bzl-Me, Trt;
Glu: Bzl, t-Bu;
Gln: Trt, Xan;
His: Boc, Dnp, Tos, Trt;
Lys: Boc, Z-Cl, Fmoc, Z;
Ser: Bzl, TBDMS, TBDPS;
Thr: Bz;
Trp: Boc;
Tyr: Bzl, Z, Z-Br.
일 실시양태에서, -X2-는 약물 단위에 간접적으로 연결된다. 이러한 실시양태에서, 스페이서 단위 L2 가 존재한다.
일 실시양태에서, 디펩티드는 자가-희생 기(들)(스페이서 단위)와 조합하여 사용된다. 자가-희생 기(들)는 -X2-에 연결될 수 있다.
자가-희생 기가 존재하는 경우, -X2-는 자가-희생 기에 직접적으로 연결된다. 일 실시양태에서, -X2-는 자가-희생 기의 Y 기에 연결된다. 바람직하게는 Y가 NH인 경우, -X2-CO- 기는 Y에 연결된다.
-X1-는 A1에 직접적으로 연결된다. 일 실시양태에서,-X1-은 A1에 직접적으로 연결된다. 바람직하게는 NH-X1- 기(X1의 아미노 말단)는 A1에 연결된다. A1은 작용기 -CO-를 포함함으로써 -X1-과 함께 아미드 결합을 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, -OC(=O)-와 함께 L1 및 L2는 -X1-X2-PABC- 기를 포함한다. PABC 기는 약물 단위에 직접적으로 연결된다. 일례로, 자가-희생 기 및 디펩티드는 함께, 하기에 도시된, -Phe-Lys-PABC- 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
대안적으로, 자가-희생 기 및 디펩티드는 함께, 하기에 도시된, -Val-Ala-PABC- 기를 형성한다:
상기 식에서, 별표 및 물결선은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, -OC(=O)-와 함께 L1 및 L2는 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 절단에 민감하여 자가-희생 기를 활성화하는 기이다.
E는 예컨대 빛 또는 효소 작용에 의한, 절단에 민감하도록 선택한다. E는 -NO2 또는 글루쿠론산(예컨대 β-글루쿠론산)일 수 있다. 전자는 니트로리덕타제의 작용에 민감할 수 있고, 후자는 β-글루쿠로니다제의 작용에 민감할 수 있다.
Y 기는 공유 결합일 수 있다.
Y 기는 하기로부터 선택되는 작용기일 수 있다:
-C(=O)-
-NH-
-O-
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)-,
SO2, and
-S-.
Y 기는 바람직하게는 -NH-, -CH2-, -O-, 및 -S-이다.
일부 실시양태에서, -OC(=O)-와 함께 L1 및 L2는 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 글루쿠론산(예컨대 β-글루쿠론산)이다. Y는 바람직하게는 -NH-로부터 선택되는 작용기이다.
일부 실시양태에서, L1 및 L2는 함께 하기를 나타낸다:
상기 식에서, 별표는 L2의 나머지 또는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타내며, Y는 공유 결합 또는 작용기이고, E는 글루쿠론산(예컨대 β-글루쿠론산)이다. Y는 바람직하게는 -NH-, -CH2-, -O-, 및 -S-로부터 선택되는 작용기이다.
일부의 추가 실시양태에서, Y는 상기에서 설명한 바와 같은 작용기이고, 상기 작용기는 아미노산에 연결되며, 아미노산은 신장 단위 A1에 연결된다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 β-알라닌이다. 이러한 실시양태에서, 아미노산은 동등하게 신장 단위의 일부로 여겨진다.
특이성 단위 L1 및 리간드 단위는 신장 단위를 통해 간접적으로 연결된다.
L1 및 A1은 하기로부터 선택되는 결합에 의해 연결될 수 있다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-, 및
-NHC(=O)NH-.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서,n은 5이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서,n은 5이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, A1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 A1 사이의 연결은 리간드 단위의 티올 잔기 및 A1의 말레이미드 기를 통한다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 A1 사이의 연결은 하기와 같다:
상기 식에서, 별표는 A1, L1, L2 또는 D의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 이 실시양태에서, S 원자는 전형적으로 리간드 단위로부터 유래한다.
상기 각각의 실시양태에서, 대안적인 작용기가 하기에 나타낸 말레이미드-유래 기 대신에 사용될 수 있다:
상기 식에서, 물결선은 이전과 같이 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 별표는 A1 기의 나머지 부분, 또는 L1, L2 또는 D에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시양태에서, 말레이미드-유래 기는 하기 기로 대체된다:
상기 식에서, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 별표는 A1 기의 나머지 부분, 또는 L1, L2 또는 D에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시양태에서, 말레이미드-유래 기는, 선택적으로 리간드 단위(예컨대 세포 결합제)와 함께, 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH-,
-NHC(=O)NH,
-C(=O)NHC(=O)-,
-S-,
-S-S-,
-CH2C(=O)-
-C(=O)CH2-,
=N-NH-, 및
-NH-N=.
일 실시양태에서, 말레이미드-유래 기는, 선택적으로 리간드 단위와 함께, 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
상기 식에서, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점 또는 A1 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타내고, 별표는 리간드 단위에 대한 다른 부착 지점 또는 A1 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
세포 결합제에 L1을 연결하기 위한 적절한 다른 기는 WO 2005/082023에 기재되어 있다.
일 실시양태에서, 신장 단위 A1은 존재하고, 특이성 단위 L1은 존재하며 스페이서 단위 L2는 존재하지 않는다. 따라서, L1 및 약물 단위가 결합을 통해 직접적으로 연결된다. 동등하게 이 실시양태에서, L2는 결합이다.
L1 및 D는 하기로부터 선택되는 결합으로 연결될 수 있다:
-C(=O)NH-,
-C(=O)O-,
-NHC(=O)-,
-OC(=O)-,
-OC(=O)O-,
-NHC(=O)O-,
-OC(=O)NH-, 및
-NHC(=O)NH-.
일 실시양태에서, L1 및 D는 바람직하게는 하기로부터 선택되는 결합으로 연결된다:
-C(=O)NH-, 및
-NHC(=O)-.
일 실시양태에서, L1은 디펩티드를 포함하고 디펩티드의 일 말단은 D에 결합된다. 상기에서 기재한 바와 같이, 디펩티드 내 아미노산은 천연 아미노산 및 비-천연 아미노산의 임의의 조합일 수 있다. 일부의 실시양태에서, 디펩티드는 천연 아미노산을 포함한다. 링커가 카텝신 불안정성 링커인 경우, 디펩티드는 카텝신-매개 절단을 위한 작용 부위이다. 이경우 디펩티드는 카텝신을 위한 인식 부위이다.
일 실시양태에서, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-,
-Val-Cit-,
-Phe-Cit-,
-Leu-Cit-,
-Ile-Cit-,
-Phe-Arg-, 및
-Trp-Cit-;
상기에서, Cit는 시트룰린이다. 이러한 디펩티드에서, -NH-는 X1의 아미노기이고, CO는 X2의 카르보닐기이다.
바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-,
-Val-Ala-,
-Val-Lys-,
-Ala-Lys-, 및
-Val-Cit-.
가장 바람직하게는, 디펩티드 -NH-X1-X2-CO- 내 -X1-X2- 기는 -Phe-Lys- 또는 -Val-Ala-이다.
관심있는 다른 디펩티드 조합은 하기를 포함한다:
-Gly-Gly-,
-Pro-Pro-, 및
-Val-Glu-.
다른 디펩티드 조합은 상기 기재된 것들을 포함하여 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, -NH-X1-X2-CO는 디펩티드이고, -NH-는 약물 단위의 일부이며, 별표는 약물 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 L1의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는 물결선은 A1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, 디펩티드는 발린-알라닌이고 L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표, -NH- 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시양태에서, 디펩티드는 페닐알라닌-리신이고 L1-D는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표, -NH- 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
일 실시양태에서, 디펩티드는 발린-시트룰린이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 7, 바람직하게는 3 내지 7, 가장 바람직하게는 3 또는 7이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황(sulfur)기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, S는 리간드 단위의 황 기이며, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 7, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, L- A1-L1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서,n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, 신장 단위는 하기 화학식을 갖는 아세트아미드 단위이다:
상기 식에서, 별표는 신장 단위의 나머지, L1 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 링커-약물 화합물은 리간드 단위에 대한 접합을 위하여 제공된다. 일 실시양태에서, 링커-약물 화합물은 세포 결합제에 대한 연결을 위하여 설계된다.
일 실시양태에서, 약물 링커 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, G1은 리간드 단위에 대한 결합을 형성하기 위한 신장 단위 (A1)이며, L1은 특이성 단위이고, L2(스페이서 단위)는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가-희생 기(들)를 형성한다.
다른 실시양태에서, 약물 링커 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, G1은 리간드 단위에 대한 결합을 형성하기 위한 신장 단위 (A1)이며, L1은 특이성 단위이고, L2(스페이서 단위)는 공유 결합이거나 자가-희생 기(들)이다.
L1 및 L2는 상기에서 정의한 바와 같다. A1에 대한 연결에 관한 언급은 본 명세서에서 G1에 대한 연결을 언급하는 것과 같이 해석될 수 있다.
일 실시양태에서, L1이 아미노산을 포함하는 경우, 그 아미노산의 측쇄는 보호될 수 있다. 임의의 적절한 보호기가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 측쇄 보호기는, 존재하는 경우, 화합물 내의 다른 보호기로 제거 가능하다. 다른 실시양태에서, 보호기는 존재하는 경우, 분자 내의 다른 보호기에 대해 직각일 수 있다
아미노산 측쇄를 위한 적절한 보호기는 노바바이오켐 카달로그 2006/2007에 기재된 기들을 포함한다. 카텝신 불안정성 링커에 사용하기 위한 보호기는 또한 문헌[Dubowchik et al]에 기재되어 있다.
본 발명의 소정의 실시양태에서, L1 기는 Lys 아미노산 잔기를 포함한다. 이 아미노산의 측쇄는 Boc 또는 Alloc 보호기로 보호될 수 있다. Boc 보호기가 가장 바람직하다.
G1 작용기는 리간드 단위(예컨대 세포 결합제)와 반응하여 연결기를 형성한다.
일 실시양태에서, G1 작용기는 리간드 단위 상에서 적절한 기와 반응하기 위한 아미노, 카르복실산, 히드록시, 티올, 또는 말레이미드 기이거나 또는 이를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, G1은 말레이미드 기를 포함한다.
일 실시양태에서, G1 기는 알킬 말레이미드 기이다. 이 기는, 세포 결합제에 존재하는, 예를 들어 항체에 존재하는, 티올 기, 특히 시스테인 티올 기와 반응하기에 적합하다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 2, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1, L2 또는 D에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 5이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 2, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
일 실시양태에서, G1 기는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 L1에 대한 부착 지점을 나타내고, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다. 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0 내지 10, 1 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8, 가장 바람직하게는 4 또는 8이다.
상기 각각의 실시양태에서, 대안적인 작용기가 하기에 나타낸 말레이미드 기 대신에 사용될 수 있다:
상기 식에서, 별표는 G 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시양태에서, 말레이미드-유래 기는 하기 기로 대체된다:
상기 식에서, 별표는 G 기의 나머지 부분에 대한 결합을 나타낸다.
일 실시양태에서, 말레이미드 기는 하기로부터 선택되는 기로 대체된다:
-C(=O)OH,
-OH,
-NH2,
-SH,
-C(=O)CH-2X, 여기에서 X는 Cl, Br 또는 I임,
-CHO,
-NHNH2
-C=CH, 및
-N3 (아지드).
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2, -NHMe, -COOH, -OH 또는 -SH이다.
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2 또는 -NHMe이다. 어느 하나의 기가 L1 아미노산 서열의 N-말단일 수 있다.
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2이며, L1은 상기에서 정의한 바와 같은 아미노산 서열 -X1-X2-이다.
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 COOH이다. 이러한 기는 L1 아미노산 서열의 C-말단일 수 있다.
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 OH이다.
일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 SH이다.
G1 기는 하나의 작용기로부터 다른 작용기로 전환 가능할 수 있다. 일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2이다. 이 기는 말레이미드 기를 포함하는 다른 G1 기로 전환 가능하다. 예를 들어, -NH2 기는 산, 또는 상기에 나타낸 말레이미드를 포함하는 G1 기의 활성화된 산(예컨대 N-숙신이미드 형태)과 반응할 수 있다.
G1 기는 그러므로 리간드 단위와 반응하기에 더욱 적합한 작용기로 전환될 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 일 실시양태에서, L1은 존재하고, G1은 -NH2, -NHMe, -COOH, -OH 또는 -SH이다. 추가의 실시양태에서, 이들 기는 화학적으로 보호된 형태로 제공된다. 화학적으로 보호된 형태는 그러므로 작용기를 제공받는 링커에 대한 전구체이다.
일 실시양태에서, G1은 화학적으로 보호된 형태의 -NH2이다. 기는 카르바메이트 보호기로 보호될 수 있다. 카르바메이트 보호기는 하기로 이루어진 기로부터 선택될 수 있다:
Alloc, Fmoc, Boc, Troc, Teoc, Cbz 및 PNZ.
바람직하게는 G1이 -NH2인 경우, 이는 Alloc 또는 Fmoc 기로 보호된다.
일 실시양태에서, G1이 -NH2인 경우, 이는 Fmoc 기로 보호된다.
일 실시양태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기와 동일하다.
일 실시양태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기와 동일하지 않다. 이 실시양태에서, 보호기는 캡핑기의 카르바메이트 보호기를 제거하지 않는 조건 하에서 제거 가능한 것이 바람직하다.
화학적 보호기는 리간드 단위에 대한 연결을 형성하기 위한 작용기를 제공하기 위하여 제거될 수 있다. 선택적으로, 이 작용기는 그 후 상기에 기재된 바와 같은 또 다른 작용기로 전환될 수 있다.
일 실시양태에서, 활성기는 아민이다. 이 아민은 바람직하게는 펩티드의 N-말단 아민이고, 본 발명의 바람직한 디펩티드의 N-말단 아민일 수 있다.
활성기는 리간드 단위에 대한 연결을 형성하도록 의도되는 작용기를 산출하기 위하여 반응할 수 있다.
다른 실시양태에서, 링커 단위는 활성기를 갖는 링커 단위의 전구체이다. 이 실시양태에서, 링커 단위는 보호기를 통해 보호되는 활성기를 포함한다. 보호기는 활성기를 갖는 링커 단위를 제공하도록 제거될 수 있다.
활성기가 아민인 경우, 보호기는 문헌[Green and Wuts]에 기재된 것들과 같은 아민 보호기일 수 있다.
보호기는 바람직하게는, 존재하는 경우, 링커 단위 내 다른 보호기에 대해 직각이다.
일 실시양태에서, 보호기는 캡핑기에 대해 직각이다. 따라서, 활성기 보호기는 캡핑기를 유지하면서 제거 가능하다. 다른 실시양태에서, 보호기 및 캡핑기는 캡핑기를 제거하는데 사용되는 것과 동일한 조건 하에서 제거 가능하다.
일 실시양태에서, 링커 단위는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표는 약물 단위에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 적절한 경우 링커 단위의 나머지 부분에 대한 부착 지점 또는 G1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 바람직하게는 물결선은 G1에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 실시양태에서, 링커 단위는 하기 식이다:
상기 식에서, 별표 및 물결선은 상기에서 정의한 바와 같다.
L1 및 세포 결합제 사이의 연결을 형성하는데 사용하기에 적절한 다른 작용기는 WO 2005/082023에 기재되어 있다.
리간드
단위
리간드 단위는 임의의 종류일 수 있고, 표적 분자에 특이적으로 결합하는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 및 비-펩티드성 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리간드 단위는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 리간드 단위는 환형 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 리간드 단위는 항체 또는 적어도 하나의 표적 분자-결합 부위를 포함하는 항체의 단편, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 또는 표적에 특이적으로 결합하는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 물질을 포함할 수 있다.
용어 "특이적으로 결합하는" 및 "특이적 결합"은 미리 결정된 분자(예컨대 항원)에 대한 항체 또는 다른 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 다른 분자는 적어도 약 1x107 M-1의 친화성으로 결합하고, 항체 또는 다른 분자는 미리 결정된 분자 또는 가까이-관련된 분자외의 다른 비-특이적 분자(예컨대, BSA, 카세인)에 결합하는 친화성에 비해 적어도 2배 더 큰 친화성으로 미리 결정된 분자에 결합한다.
리간드 단위의 예는 본 명세서에서 인용하는 WO 2007/085930에 사용하기 위해 기재된 제제들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 리간드 단위는 세포 상에서 세포외 표적에 결합하는 세포 결합제이다. 이러한 세포 결합제는 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 또는 비-펩티드성 제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 결합제는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 결합제는 환형 폴리펩티드일 수 있다. 세포 결합제는 또한 항체 또는 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명은 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다.
일 실시양태에서, 항체는 단일클론 항체; 키메라 항체; 인간화 항체; 완전한 인간 항체; 또는 단일 사슬 항체이다. 일 실시양태에서, 항체는 생물학적 활성을 갖는 이들 항체들 중 하나의 단편이다. 이러한 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편을 포함한다.
항체는 디아바디(diabody), 도메인 항체(DAB) 또는 단일 사슬 항체일 수 있다.
일 실시양태에서, 항체는 단일클론 항체이다.
본 발명에 사용하기 위한 항체는 본 명세서에서 인용하는 WO 2005/082023에 기재된 항체들을 포함한다. 특히 바람직하게는 종양-연관 항원을 위한 항체이다. 당업계에 알려진 이들 항원의 예는 WO 2005/082023에 기술된 종양-연관 항원을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 페이지 41-55를 참고한다.
일부 실시양태에서, 접합체는 세포 표면 항원을 통해 종양 세포를 표적화하도록 설계된다. 항원은 비정상적인 시간 또는 세포 타입에서 과다 발현되거나 또는 발현되는 세포 표면 항원일 수 있다. 바람직하게는, 표적 항원은 증식성 세포(바람직하게는 종양 세포) 상에서만 발현되나; 그러나 이는 실제로 드물게 관찰된다. 결과적으로, 표적 항원은 일반적으로 증식성 조직 및 건강한 조직 사이의 상이한 발현에 기초하여 선택된다.
항체가 하기를 포함하는 표적 특이적 종양 관련 항원에 대해 생성되었다:
크립토(Cripto), CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, Glycoprotein NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD70, CD79, CD138, PSCA, PSMA(전립선 특이 막 항원), BCMA, E-셀렉틴, EphB2, 멜라노트랜스페린, Muc16 및 TMEFF2.
리간드 단위는 링커 단위에 연결된다. 일 실시양태에서, 리간드 단위는 존재하는 경우 링커 단위의 A에 연결된다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 링커 단위 사이의 연결은 티오에테르 결합을 통한다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 링커 단위 사이의 연결은 디설파이드 결합을 통한다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 링커 단위 사이의 연결은 아미드 결합을 통한다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 링커 단위 사이의 연결은 에스테르 결합을 통한다.
일 실시양태에서, 리간드 단위 및 링커 사이의 연결은 리간드 단위의 시스테인 잔기의 티올 기와 링커 단위의 말레이미드 기 사이에 형성된다.
리간드 단위의 시스테인 잔기는 연결을 형성하기 위한 링커 단위의 작용기와의 반응에 이용가능할 수 있다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 리간드 단위가 항체인 경우, 항체의 티올 기는 사슬간 디설파이드 결합에 관여할 수 있다. 이들 사슬간 결합은 링커 단위의 작용기와의 반응에 앞서 예컨대 항체를 DTT로 처리함으로써 유리(free) 티올 기로 전환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스테인 잔기는 항체의 중쇄 또는 경쇄 내로 도입된다. 항체 중쇄 또는 경쇄 내 치환에 의한 시스테인 삽입의 위치는 본 명세서에서 인용하는 미국 공개 특허 제2007-0092940호 및 국제 특허 공개 WO2008070593에 기술되어 있는 것들을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 치료요법의 방법에서 사용될 수 있다. 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 이익을 나타나게 하기에 충분한 양이다. 이러한 이익은 적어도 한가지 이상의 증상의 개선일 수 있다. 실제 투여량 및 투여의 속도 및 시간에 따른 과정(time-course)은 치료되는 질병의 상태 및 중증도에 따라 달라진다. 치료의 처방, 예컨대 투여량에 대한 결정은 일반 개원 의사 및 다른 의사의 책임 범위 내에 있다.
화합물은 치료되는 병태에 따라 단독으로 또는 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 치료 및 치료용법의 예는 화학요법(예컨대 약물; 수술; 및 방사선 요법을 포함하는 활성 제제의 투여)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명 따른 약학 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 외에 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정제 또는 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비-독성이여야하며 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질(nature)은 경구 또는 주사, 예컨대 피부, 피하 또는 정맥내 주사일 수 있는 투여의 경로에 따라 의존할 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 정제는 고체형 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액상 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일과 같은 액상 담체를 포함한다. 생리 식염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고체형 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사 또는 병이 있는 부위에의 주사를 위해, 활성 성분은 무-발열(pyrogen-free)이고 적절한 pH, 등장성 및 안정성인 비경구로 허용 가능한 수용액의 형태로 존재할 수 있을 것이다. 관련 업계의 당업자는 예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거액, 락테이트 링거액과 같은 등장성 비히클을 사용하여 적절한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 산화 방지제 및/또는 다른 첨가제도 필요할 경우 포함될 수 있다.
화합물 및 접합체는 증식성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 시험관내 또는 생체내에서 신생 또는 과다형성 성장과 같은 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 원하지 않거나 조절되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 병태의 예는 신생물 및 종양(예컨대 히스토사이토마, 신경아교종, 별아교세포종, 골종), 암(예컨대 폐암, 소 세포 폐암, 위장관암, 장암, 대장암, 유방암종, 난소암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 뼈육종, 카포시 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애(예컨대 연결 조직의), 및 죽상동맥경화증을 포함하지만, 이로 제한되는 않는, 양성, 전-악성, 및 악성 세포 증식을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 관심의 다른 암은 혈액학; 백혈병 및 비-호지킨 림프종, 및 DLBCL, 변연부, 외투층, 및 소포, 호지킨 림프종와 같은 하위부류와 같은 림프종과 같은 악성 종양, 및 B 또는 T 세포 기원의 다른 암을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
자가면역 질환의 예는 하기를 포함한다: 류마티스 관절염, 자가면역 수초탈락성 질환(예컨대 다발성 경화증, 알레르기성 뇌척수염), 건선성 관절염, 내분비샘 눈병증, 포도막망막염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 그레이브스병, 사구체신염, 자가면역 간장 장애, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병), 아나필락시스, 알레르기 반응, 쇼그렌 증후군, 제 I형 당뇨병, 원발성 답증성 간병증, 베게너 육아종증, 섬유근육통, 다발성근염, 피부근염, 복합 내분비 손상, 쉬미트 증후군, 자가면역 포도막염, 애디슨병, 부신염, 갑상샘염, 하시모토 갑상샘염, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 위선 위축, 만성 간염, 루푸스 간염, 죽상동맥경화증, 아급성 피부 홍반성 루푸스, 부갑상선기능저하증, 드레슬러 증후군, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 용혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 천포창, 포진성 피부염, 원형 탈모증, 유사천포창, 강피증, 진행성 전신 경화증, CREST 증후군(석회증, 레이노 증후군, 식도 기능장애, 수지경화증, 및 모세혈관확장증), 남성 및 여성 자가면역 불임, 강직 척추염, 궤양 대장염, 혼합 결합 조직병, 결절다발동맥염, 전신 괴사성 혈관염, 아토피성 피부염, 아토피성 비염, 굿파스츄어 증후군, 샤가스병, 유육종증, 류머티스성 열, 천식, 습관성 유산, 항-인지질 증후군, 농부폐병, 다형 홍반, 심장절개수술후 증후군, 쿠싱 증후군, 자가면역 만성 활동성 간염, 새-사육가 폐병, 독성 표피 괴사, 알포트 증후군, 폐포염, 알레르기성 폐포염, 섬유성 폐포염, 간질성 폐 질환, 결절성 홍반, 괴저성 농피증, 수혈 부작용, 타까야수동맥염, 다발성 근육통, 측두 동맥염, 주혈흡충증, 거대 세포 동맥염, 회충증, 아스페르질루스증, 샘프터 증후군(Sampter's syndrome), 습진, 림프종양육아종증, 베체트병, 카플란 증후군, 카와사키 병, 뎅기, 뇌척수염, 심내막염, 심내막심근성섬유증, 내안구염, 장기 융기성 홍반, 건선, 태아적모구증, 호산구성 근막염, 셜먼 증후군, 펠티 증후군, 사상충증 , 섬모체염 , 만성 섬모체염, 홍채이색 섬모체염, 푸츠 섬모체염(Fuch's cyclitis), IgA 신장병, 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 이식편 대 숙주병, 이식 거부, 심근증, 이튼-람베르트 증후군, 재발성 다발 연골염, 한랭글로불린혈증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 에반 증후군, 및 자가면역 생식샘 부전을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 B 림프구 장애(예컨대, 전신 홍반성 루푸스, 굿파스튜어 증후군, 류마티스 관절염 및 제 I형 당뇨병), Th1-림프구(예컨대, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 원발성 답증성 간병증, 베게너 육아종증, 결핵, 또는 이식편 대 숙주병), 또는 Th2-림프구(예컨대, 아토피성 피부염, 전신 홍반성 루푸스, 아토피성 천식, 비결막염, 알레르기성 비염, 오멘 증후군, 전신성 경화증, 또는 만성 이식편 대 숙주병)이다. 일반적으로, 수지상 세포 관련 장애는 Th1-림프구 또는 Th2-림프구의 장애에 관련한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 장애는 T 세포-매개 면역학적 장애이다.
일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.05 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 4 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 3 mg/kg 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 접합체의 양은 투여량 당 약 0.1 내지 약 2 mg/kg 범위이다.
다른 형태 포함
달리 명시하지 않는 한, 이들 치환기의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태가 상기에 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)에 대한 지칭은 이의 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 지칭은 아미노기의 양성자화된 형태(-N+HR1R2), 염 또는 용매화물, 예를 들어, 염산염 뿐 아니라 아미노기의 통상적인 보호된 형태를 포함한다. 유사하게, 히드록실기에 대한 지칭은 이의 음이온 형태(-O-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라 통상적인 보호된 형태도 포함한다.
염
활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -COOH는 -COO-일 수 있음), 적절한 양이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+과 같은 알칼리 금속 이온, Ca2 + 및 Mg2 +과 같은 알칼리 토금속 양이온, 및 Al+3과 같은 다른 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적절한 음이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.
용매화물
화합물의 대응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 용질(예컨대 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체(complex)를 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물을 편리하게 수화물, 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭할 수 있다.
카르비놀아민
본 발명은, PBD 부분의 이민 결합을 거쳐 용매가 첨가되는 화합물을 포함하며, 이것은 하기에 도시되며 여기서 용매는 물 또는 알콜(RAOH, 여기서 RA는 C1 -4 알킬임)이다 :
이들 형태는 PBD의 카르비놀아민 및 카르비놀아민 에테르 형태로 지칭할 수 있다. 이들 평형의 균형은 화합물이 발견되는 조건 뿐 아니라 이의 부분의 성질에 따라 달라진다.
이들 특정 화합물은 예를 들어, 동결 건조에 의해 고체 형태로 분리할 수 있다.
이성체
특정 화합물은 시스 및 트랜스 형태; E 및 Z 형태; c, t 및 r 형태; 엔도 및 엑소 형태; R, S 및 메소 형태; D 및 L 형태; d 및 l 형태; (+) 및 (-) 형태; 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태; syn- 및 anti-형태; 양쪽 경사(synclinal) 및 반대 방향 경사(anticlinal) 형태; α 및 β 형태; 축 및 적도선상(equatorial) 형태; 보트, 의자, 트위스트, 봉투 및 반의자 형태; 및 이의 조합[이하, 이들을 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 총칭함]을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 특정 기하 이성체, 광학 이성체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 에피머, 아트로프(atropic), 입체 이성체, 호변 이성체, 입체(conformational) 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다
하기에서 호변 이성체 형태에 대해 논의되는 것을 제외하고는, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "이성체"로부터 구조(또는 구성) 이성체(즉, 공간에서 원자의 위치에 의해서만이 아니라 원자 사이의 연결이 상이한 이성체)는 특히 배제된다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 히드록시메틸기, -CH2OH에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 그러나, 구조의 부류에 대한 지칭은 부류 내에 들어가는 구조 이성체 형태를 완전히 포함할 수 있다(예컨대 C1 -7 알킬은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, 세크- 및 터트-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 배제는 예를 들어 하기 호변 이성체 쌍에서와 같은 호변 이성체 형태, 예를 들어 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태에 관한 것은 아니다: 케토/에놀(하기 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로(aci-nitro).
하나 이상의 동위 원소 치환을 갖는 화합물이 용어 "이성체"에 특히 포함된다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있는 것 등이다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 (전부 또는 부분) 라세미 및 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예컨대 비대칭 합성) 및 분리(예컨대 분별 결정 및 크로마토그래프 수단) 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 공지된 방식으로 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 적용함으로써 용이하게 얻어진다.
일반적인 합성 경로
PBD 화합물의 합성은 하기 참고 문헌에 광범위하게 논의되어 있으며, 이들 논의를 본 명세서에서 참고로 인용한다:
a) WO 00/12508(페이지 14 내지 30);
b) WO 2005/023814(페이지 3 내지 10);
c) WO 2004/043963(페이지 28 내지 29); 및
d) WO 2005/085251(페이지 30 내지 39).
합성 경로
본 발명의 화합물 - 여기서 R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성함 - 은 표준 방법에 의해 이미드 결합을 탈보호함으로써 하기 화학식 2의 화합물로부터 합성될 수 있다:
화학식 2
상기 식에서,R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', R12, X, X' 및 R"는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, ProtN은 합성을 위한 질소 보호기이며, ProtO는 합성을 위한 보호된 산소기 또는 옥소기이다.
제조된 화합물은 사용된 용매에 따라 이의 카르비놀아민 또는 카르비놀아민 에테르 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 ProtN이 Alloc이고 ProtO가 합성을 위한 산소 보호기일 경우, N10 보호기를 제거하기 위해 팔라듐을 사용하여 탈보호를 실시한 후, 합성을 위한 산소 보호기를 제거한다. ProtN이 Troc이고 ProtO가 합성을 위한 산소 보호기인 경우, Cd/Pb 커플을 사용하여 탈보호를 실시하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. ProtN이 SEM 또는 유사 기이고 ProtO가 옥소기일 경우, 옥소기는 환원에 의해 제거될 수 있으며, 이에 따라 보호된 카르비놀아민 중간체가 생성되고, 그 다음 이를 처리하여 SEM 보호기를 제거한 후 물을 제거할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 예를 들어, 예컨대 리튬 테트라보로하이드라이드에 의해 달성할 수 있으며, SEM 보호기를 제거하기 위한 적절한 수단은 실리카 겔을 사용한 처리이다.
화학식 2의 화합물은 유기 붕소 유도체와 같은 R12를 포함하는 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 3a의 화합물로부터 합성될 수 있다:
화학식 3a
상기 식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
화학식 2의 화합물은 유기 붕소 유도체와 같은, R2를 포함하는 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 3b의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 3b
상기 식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
화학식 3a 및 3b의 화합물은 약 1 당량(예컨대 0.9 또는 1 내지 1.1 또는 1.2 당량)의, R2 또는 R12를 포함하는 유기 붕소 유도체와 같은 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 4의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 4
상기 화학식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 기술한 커플링은 일반적으로 Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시한다. 커플링은 표준 조건 하에서 실시할 수 있거나, 또는 마이크로파 조건 하에서 실시할 수도 있다.
2 가지 커플링 단계를 일반적으로 순차적으로 실시한다. 이들은 2 가지 단계 사이에 정제를 실시하거나 실시하지 않고 실시할 수 있다. 정제를 실시하지 않을 경우, 2 가지 단계를 동일한 반응 용기에서 실시할 수 있다. 정제는 일반적으로 제2 커플링 단계 후에 필요하다. 원하지 않는 부산물로부터의 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환 분리에 의해 실시할 수 있다.
화학식 4 - 여기서, ProtO는 옥소기이고, ProtN은 SEM임 -의 화합물의 합성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 00/12508에 상세히 설명되어 있다. 특히, 페이지 24의 반응식 7을 참조하며, 여기서 상기 화합물은 중간체 P로서 지정되어 있다. 이 합성 방법은 WO 2004/043963에도 설명되어 있다.
화학식 4[여기서, ProtO는 합성을 위한 보호된 산소기임]의 화합물의 합성은 WO 2005/085251에 설명되어 있으며, 이 합성은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
화학식 I - 여기서, R10 및 R10'는 H이고, R11 및 R11'는 SOzM임 -의 화합물은 적절한 비설파이트 염 또는 설피네이트 염의 첨가 후 적절한 정제 단계에 의해 화학식 I - 여기서, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성함 -의 화합물로부터 합성할 수 있다. 추가의 방법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 GB 2 053 894에 설명되어 있다.
합성을 위한 질소 보호기
합성을 위한 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에서, 특히 관심있는 보호기는 카르바메이트 질소 보호기 및 헤미아민 질소 보호기이다.
카르바메이트 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
상기 화학식에서, R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
특히 바람직한 보호기는 Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc 및 2-Adoc을 포함한다.
다른 가능한 기는 니트로벤질옥시카르보닐(예컨대 4-니트로벤질옥시카르보닐) 및 2-(페닐설포닐)에톡시카르보닐을 포함한다.
팔라듐 촉매화에 의해 제거될 수 있는 이러한 보호기, 예컨대 Alloc은 바람직하지 않다.
헤미아민 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
상기 화학식에서, R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다. 본 명세서에 개시된 기를 본 발명의 화합물에 적용할 수 있다. 이러한 기의 예는 SEM, MOM, MTM, MEM, BOM, 니트로 또는 메톡시 치환된 BOM, Cl3CCH2OCH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
합성을 위한 보호된 산소기
합성을 위한 보호된 산소기는 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 산소 보호기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999]의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다.
특히 관심있는 부류는 실릴 에테르, 메틸 에테르, 알킬 에테르, 벤질 에테르, 에스테르, 아세테이트, 벤조에이트, 카르보네이트 및 설포네이트를 포함한다.
바람직한 산소 보호기는 아세테이트, TBS 및 THP를 포함한다.
약물 접합체
의
합성
접합체는 이전 기술된 바와 같이 준비될 수 있다. 말레이미드기(A), 펩티드기(L1) 및 자가-희생기(L2) 를 갖는 링커는 미국 특허 제 6,214,345호에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 말레이미드기(A), 펩티드기(L1)를 갖는 링커는 WO 2009-0117531호에 기재된 바와 같이 준비될 수 있다. 다른 링커는 본 명세서에 인용되거나 숙련가에 공지된 참고 문헌에 따라 준비될 수 있다.
링커-약물 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 링커 단위의 활성기에 (PBD 이량체 약물 단위의)아민-기반 X 치환체의 결합은 일반적으로 미국 특허 제6,214,345호 및 제7,498,298호; 및 WO 2009-0117531호에 기재된 바의 방법 또는 다른 경우 숙련가에게 공지된 바의 방법에 따라 수행될 수 있다.
항체는 문헌 [Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784]에 기재된 바의 링커-약물 화합물에 접합될 수 있다. 요약하면, pH 7.4에서 50 mM의 소디움 보레이트를 함유하는 PBS 중 항체(4-5 mg/㎖ )를 37℃에서 트리스(카르복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(TCEP)로 환원시킨다. 사슬간 디설파이드를 환원하는 반응 과정은 5,5'-디티오비스(2-니트로벤젠산)과 반응시키고 바람직한 수준의 티올/mAb를 수득할때까지 반응을 지속시킴으로써 모니터링된다. 환원된 항체는 그 후 0℃로 식히고, 항체 티올 당 말레이미드 약물-링커의 1.5 당량으로 알킬화시킨다. 1 시간 후, 반응을 5 당량의 N-아세틸 시스테인을 첨가함으로써 퀀칭한다. 퀀칭된 약물-링커를 PD-10 컬럼에 걸쳐 겔 여과함으로써 제거한다. ADC는 그 후 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 멸균-여과시킨다. 단백질 농도는 280 nm에서 약물 흡광도의 농도에 대한 교정을 통해, 각각 280 nm 및 329 nm에서 스펙트럼 분석에 의해 측정할 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 항체 응집의 정도를 측정할 수 있으며, RP-HPLC를 사용하여 남아있는 NAC-퀀칭된 약물-링커의 수준을 측정할 수 있다.
추가의 선호
하기 선호는 상기 설명한 바의 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 또는 단일 측면과 관련될 수 있다. 이 선호를 임의의 조합으로 함께 조합할 수 있다.
일부 실시양태에서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'는 바람직하게는 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일하다.
이량체 결합
Y 및 Y'는 바람직하게는 O이다.
R"는 바람직하게는 치환기가 없는 C3 -7 알킬렌기이다. 더욱 바람직하게는, R"는 C3, C5 또는 C7 알킬렌이다. 가장 바람직하게는, R''는 C3 또는 C5 알킬렌이다.
R
6
내지
R
9
R9는 바람직하게는 H이다.
R6은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, NH2, 니트로 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 H 또는 할로이고, 가장 바람직하게는 H이다.
R7은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 독립적으로 H, OH 및 OR, - 여기서 R은 바람직하게는 임의로 치환된 C1 -7 알킬, C3 -10 헤테로시클릴및 C5 -10 아릴기에서 선택됨 - 에서 선택된다. R은 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 -4 알킬기일 수 있다. 중요한 치환기는 C5 -6 아릴기(예컨대 페닐)이다. 특히 바람직한 7 위치의 치환기는 OMe 및 OCH2Ph이다. 특별히 관심있는 다른 치환기는 디메틸아미노(즉, NMe2); -(OC2H4)qOMe, - 여기서, q는 0 내지 2임 -; 모르포리노, 피페리디닐 및 N-메틸-피페라지닐을 포함하는 니트로젠-함유 C6 헤테로시클릴이다.
이들 선호는 각각 R9', R6' 및 R7' 에 적용된다.
R
2
R2에서 A는 페닐기 또는 C5 -7 헤테로아릴기, 예를 들어 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 실시양태에서, A는 바람직하게는 페닐이다.
X는 하기를 포함하는 리스트에서 선택되는 기이다: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O, NHNH2, CONHNH2, , 및 NHRN, (여기서 RN은 H 및 C1 -4 알킬을 포함하는 군에서 선택됨). X는 바람직하게는 OH, SH, CO2H, -N=C=O 또는 NHRN이고, 더욱 바람직하게는 OH, SH, CO2H, -N=C=O 또는 NH2이다. 특히 바람직한 기는 OH, SH 및 NH2를 포함하며, 가장 바람직한 기는 NH2이다.
Q2-X는 C5 -7 아릴기의 이용 가능한 고리 원자 중 임의의 것 위에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 인접하지 않은 고리 원자 상에 존재한다. 즉, 이것은 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ 위치에 존재한다. 따라서, C5 -7 아릴기(A)가 페닐일 경우, 치환기(Q2-X)는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 더욱 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
일부 실시양태에서, Q1은 단일 결합이다. 이들 실시양태에서, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이다. 이들 실시양태 중 일부에서, Q2는 단일 결합이다. 다른 실시양태에서, Q2는 -Z-(CH2)n-이다. 이들 실시양태에서, Z는 O 또는 S일 수 있고, n은 1일 수 있거나 또는 n은 2일 수 있다. 이들 실시양태 중 다른 곳에서, Z는 단일 결합일 수 있고, n은 1일 수 있다.
다른 실시양태에서, Q1은 -CH=CH-이다.
일부 실시양태에서, R2은 -A-CH2-X 및 -A-X일 수 있다. 이들 실시양태에서, X는 OH, SH, CO2H, COH 및 NH2일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, X는 NH2일 수 있다.
R
12
R12는 하기 (a) 내지 (e)에서 선택된다:
(a) C1 -5 포화된 지방족 알킬;
(b) C3 -6 포화된 시클로알킬;
(c) , 여기서 각각의 R21, R22 및 R23 는 독립적으로 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필에서 선택되며, R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 5를 초과하지 않음;
(d) , 여기서 R25a 와 R25b 중 어느 하나는 H이며 다른 하나는 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨; 및
(e) , 여기서 R24 는 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 시클로프로필, 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 - 피리딜, 및 티오페닐에서 선택됨.
R12 가 C1 -5 포화된 지방족 알킬인 경우, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 메틸, 에틸 또는 프로필(n-펜틸 또는 이소프로필)일 수 있다. 이들 실시양태의 일부에서, 이는 메틸일 수 있다. 다른 실시양태에서, 이는 직쇄 또는 분지쇄형일 수 있는 부틸 또는 펜틸일 수 있다.
R12 가 C3 -6 포화된 시클로알킬인 경우, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다. 다른 실시양태에서, 이는 시클로프로필일 수 있다.
R12 가 인 경우, 각각의 R21, R22 및 R23 는 독립적으로 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필에서 선택되며, R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 5를 초과하지 않는다. 다른 실시양태에서, R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 4를 초과하지 않거나 3을 초과하지 않는다.
다른 실시양태에서, R21, R22 및 R23 중 하나는 H이며, 이때 다른 두 기는 H, C1-3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R21, R22 및 R23 중 둘은 H이며, 이때 다른 기는 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐 및 시클로프로필로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, H가 아닌 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, H가 아닌 기는 메틸이다.
다른 실시양태에서, R21는 H이다.
다른 실시양태에서, R22는 H이다.
다른 실시양태에서, R23는 H이다.
다른 실시양태에서, R21 및 R22는 H이다.
다른 실시양태에서, R21 및 R23는 H이다.
다른 실시양태에서, R22 및 R23는 H이다.
R12가 인 경우, R25a 및 R25b 중 하나는 H이며 다른 하나는 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨 -, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택된다. 다른 실시양태에서, H가 아닌 기는 임의로 치환된 페닐이다. 페닐 선택적 치환기가 할로일 경우, 이는 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 페닐기는 비치환된다.
R12가 인 경우, R24 는 H, C1 -3 포화된 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 시클로프로필, 페닐 - 여기서 페닐은 할로, 메틸, 메톡시에서 선택된 기에 의해 임의로 치환됨-, 피리딜, 및 티오페닐에서 선택된다. 페닐 선택적 치환기가 할로일 경우, 이는 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 페닐기는 비치환된다.
다른 실시양태에서, R24는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐로부터 선택된다. 이들 실시양태의 일부에서, R24는 H 및 메틸로부터 선택된다.
M 및 z
M 및 M'는 1가의 약학적으로 허용가능한 양이온인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 Na+이다.
z는 바람직하게는 3이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia이다:
화학식 Ia
상기 식에서, R12a는 하기로부터 선택되며, 아미노기는 페닐기의 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나에 있다:
제3의 측면
제1 측면에 대해 상기 나타낸 선호는 적절한 경우 이 측면의 화합물에 적용될 수 있다.
R10이 카르바메이트 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 Teoc, Fmoc 및 Troc일 수 있고, 더욱 바람직하게는 Troc일 수 있다.
R11이 O-ProtO - 여기서 ProtO는 산소 보호기임 -일 경우, ProtO는 바람직하게는 TBS 또는 THP일 수 있고, 더욱 바람직하게는 TBS일 수 있다.
R10이 헤미아민 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 MOM, BOM 또는 SEM일 수 있고, 더욱 바람직하게는 SEM일 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 선호는 본 발명의 제 6의 측면에서 D에대해 적절한 바와 같이 적용한다.
실시예
일반적인 실험 방법
ADP 220 편광계(Bellingham Stanley Ltd.) 상에서 광학 회전을 측정하고, 농도(c)를 g/100 ㎖로 제공하였다. 융점은 디지털 융점 장치(Electrothermal)를 이용하여 측정하였다. IR 스펙트럼을 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 각각 400 및 100 MHz에서 Bruker Avance NMR 분광계를 이용하여 300 K에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 얻었다. TMS(δ = 0.0 ppm)에 대한 화학적 이동을 기재하고, 신호를 헤르츠(Hz)로 주어지는 커플링 상수와 함께, s(단일항), d(이중항), t(삼중항), dt(이중 삼중항), dd(이중항의 이중항), ddd(이중항의 이중 이중항) 또는 m(다중항)으로 나타내었다. Waters 2996 PDA와 함께 Waters 2695 HPLC에 결합된 Waters Micromass ZQ 기기를 이용하여 질량 분광학(MS) 데이터를 수집하였다. 사용된 Waters Micromass ZQ 변수는 하기와 같다: 모세관(kV), 3.38; 원뿔(V), 35; 추출기(V), 3.0; 소스 온도(℃), 100; 탈용매화 온도(℃), 200; 원뿔 유속(L/h), 50; 탈-용매화 유속(L/h), 250. 샘플을 기기에 도입하기 위한 금속 코팅 붕규산염 유리 팁(tip)을 이용하여 포지티브 W 모드의 Waters Micromass QTOF Global 상에서 고해상도 질량 분광학(HRMS) 데이터를 기록하였다. 실리카 겔 알루미늄 플레이트(Merck 60, F254) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, 실리카 겔(Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. HOBt(NovaBiochem) 및 고체-지지 시약(Argonaut)을 제외하고는, 모든 다른 화학 물질 및 용매는 시그마-알드리치로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 공급된 대로 사용하였다. 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 분위기 하에서 증류에 의해 무수 용매를 제조하고, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 보관하였다. 석유 에테르는 40-60℃에서 비등하는 분획을 지칭한다.
화합물 1b는 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 00/012508(화합물 210)에 기재된 대로 합성하였다.
일반적인 LC/MS 조건: 물(A)(포름산 0.1%) 및 아세토니트릴(B)(포름산 0.1%)의 이동상을 이용하여 HPLC(Waters Alliance 2695)를 구동하였다. 구배: 1.0 분에 걸쳐 초기 조성 5% B, 그 다음 3 분 내에 5% B에서 95% B. 95% B에서 0.5 분 동안 조성을 유지한 후, 0.3 분 내에 5% B로 되돌렸다. 총 구배 구동 시간은 5 분에 상당하였다. 유속 3.0 ㎖/분, 400 ㎕를 질량 분광계에 통과하는 제로 무효 부피 T형 조각(zero dead volume tee piece)을 통해 흘렸다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 유형: 다이오드 어레이(535 스캔). 컬럼: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50×4.60 ㎜.
Troc 및 TBDMS 기 모두에 의해 보호되는 화합물에 특이적인 LC/MS 조건: Troc 및 TBDMS 보호된 화합물의 크로마토그래프 분리를 Phenomenex Corp 제조의 Onyx Monolithic 역상 컬럼(3 ㎛ 입자, 50×4.6 ㎜)을 이용하는 Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 이동상 A는 5% 아세토니트릴-0.1% 포름산을 함유하는95% 물로 구성되었고, 이동상 B는 95% 아세토니트릴-0.1% 포름산을 함유하는 5% 물로 구성되었다. 5% B에서 1 분 후, B의 비율은 다음 2.5 분에 걸쳐 95% B로 상승시키고, 추가 1 분 동안 95% B에서 유지시킨 후, 10 초 내에 95% A로 되돌리고, 추가 50 초 동안 재평형 상태로 유지시켜 총 5.0 분의 구동 시간을 제공하였다. 유속은 3.0 ㎖/분으로 유지시켰다.
실시예 4에 대한 LC/MS 조건: 물(A)(포름산 0.1%) 및 아세토니트릴(B)(포름산 0.1%)의 이동상을 이용하여 HPLC(Waters Alliance 2695)를 구동하였다. 구배: 초기 조성 2.0 분 동안 5% B에서 3 분에 걸쳐 50% B로 올렸다. 1 분에 걸쳐 95% B로 올리기 전에, 50% B에서 1 분 동안 조성을 유지하였다. 구배 조성은 그 후 2.5분에 걸쳐 5% B로 떨어뜨리고 0.5 분 동안 이 비율을 유지하였다. 총 구배 구동 시간은 10 분에 상당하였다. 유속 1.5 ㎖/분, 400 ㎕를 질량 분광계에 통과하는 제로 무효 부피 T형 조각을 통해 흘렸다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 분. 기능 유형: 다이오드 어레이(535 스캔). 컬럼: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50×4.60 ㎜.
주요 중간체의 합성
(a) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
[(5-
메톡시
-2-니트로-1,4-
페닐렌
)카르보닐]]
비스
[(2S,4R)-
메틸
-4-
히드록시피롤리딘
-2-
카르복실레이트
](
2a
)
방법 A: 촉매량의 DMF(2 방울)를 무수 THF(20 ㎖) 중 니트로산(nitro-acid) 1a(1.0 g, 2.15 mmol) 및 염화옥살일(0.95 ㎖, 1.36 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 증발시켜 제거하였다. 생성된 잔류물을 무수 THF(20 ㎖)에 재용해시키고, 산 염화물 용액을 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 THF(10 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(859 mg, 4.73 mmol) 및 TEA(6.6 ㎖, 4.79 g, 47.3 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시키고, 추가 3 시간 동안 교반시켰고, 이 시점 이후 TLC(95:5 v/v CHCl3/MeOH) 및 LC/MS[2.45 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 20)]에 의해 생성물의 형성이 나타났다. 과량의 THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(2×15 ㎖), 포화 NaHCO3(2×15 ㎖), H2O(20 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 여과 및 증발시켜 암색의 오일을 미정제 생성물로서 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl3에서 96:4 v/v CHCl3/MeOH)로 정제하여 순수한 아미드 2a를 오렌지색 유리질로서 단리하였다(840 mg, 54%).
방법 B: 염화옥살일(9.75 ㎖, 14.2 g, 111 mmol)을 무수 DCM(200 ㎖) 중 니트로산 1a(17.3 g, 37.1 mmol) 및 DMF(2 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 초기 비등 후, 반응 현탁액은 용액이 되었고, 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물의 샘플을 MeOH로 처리하여 산 염화물로의 전환을 확인하였고, 생성된 비스-메틸 에스테르를 LC/MS에 의해 관찰하였다. 대부분의 용매를 진공 증발에 의해 제거하고, 생성된 농축액을 최소량의 무수 DCM에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 황색 침전을 여과에 의해 수집하고, 냉 디에틸 에테르로 세척하고, 40℃ 진공 오븐에서 1 시간 동안 건조시켰다. 고체상 산 염화물을 -40℃(드라이 아이스/CH3CN)에서 DCM(150 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(15.2 g, 84.0 mmol) 및 TEA(25.7 ㎖, 18.7 g, 185 mmol)의 교반된 현탁액에 25 분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. LC/MS[2.47 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 즉시 반응이 완결되었으며, 혼합물을 DCM(150 ㎖)으로 희석하고, 1N HCl(300 ㎖), 포화 NaHCO3(300 ㎖), 염수(300 ㎖)로 세척하고, (상 분리기를 통해) 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 순수한 생성물 2a를 오렌지색 고체로서 얻었다(21.8 g, 82%).
분석 데이터: [α]22 D = 46.1°(c = 0.47, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전 이성체) δ 7.63 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (회전 이성체) d 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 47), 388 (80); HRMS [M + H]+. 이론치 C31H36N4O16 m/z 721.2199, 실측치 (ES+) m/z 721.2227.
(a) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
[(5-
메톡시
-2-니트로-1,4-
페닐렌
)카르보닐]]
비스
[(2S,4R)-
메틸
-4-
히드록시피롤리딘
-2-
카르복실레이트
](
2b
)
방법 B에 따라 1b로부터 제조하여 순수한 생성물을 오렌지색 폼(foam)으로서 얻었다(75.5 g, 82%).
분석 데이터: (ES+) m/z (상대적인 세기) 749 ([M + H]+., 100).
(b) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(히드록시)-7-
메톡시
-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
3a
)
방법 A: DMF(40 ㎖) 중 10% Pd/C(7.5 g, 10% w/w)의 현탁액을 DMF(360 ㎖) 중 니트로-에스테르 2a(75 g, 104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 8 시간에 걸쳐 Parr 수소화 장치에서 수소화시켰다. 수소 흡입이 중지된 후, 반응의 진행을 LC/MS[2.12 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 597 ([M+H]+., 100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 595 ([M + H]+., 100]에 의해 모니터링하였다. 고체상 Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여액을 40℃에서 진공(10 mbar 이하) 하에서 회전 증발에 의해 농축시켜 미량의 DMF 및 잔류 목탄을 함유하는 암색 오일을 얻었다. 잔류물을 수조(회전 증발기 조) 상에서 40℃에서 EtOH(500 ㎖)에 침지시키고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올(500 ㎖)로 세정하여 투명한 여액을 얻었다. 히드라진 수화물(10 ㎖, 321 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 20 분 후, 백색 침전의 형성이 관찰되었고, 추가 30 분 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 침전물을 회수하고, 이를 디에틸 에테르(침전물의 2*1 부피)로 세척하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 3a를 얻었다(50 g, 81%).
방법 B: MeOH(300 ㎖) 중 니트로-에스테르 2a(6.80 g, 9.44 mmol)의 용액을 3목 둥근 바닥 플라스크에서 Raney™ 니켈(H2O 중 ∼50% 슬러리의 4 큰 스파툴라 끝) 및 충돌 방지(anti-bumping) 과립에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류한 후, MeOH(50 ㎖) 중 히드라진 수화물(5.88 ㎖, 6.05 g, 188 mmol)의 용액으로 적가 처리하였고, 이 시점에서 격렬한 비등이 관찰되었다. 첨가가 완료되었을 때(∼30 분), 비등이 정지하고 반응 혼합물의 초기 황색이 사라질 때까지 추가의 Raney™ 니켈을 조심스레 첨가하였다. 추가 30 분 동안 혼합물을 환류 가열하였으며, 그 시점에서 TLC[90:10 v/v CHCl3/MeOH) 및 LC/MS (2.12 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 597 ([M + H]+., 100)]에 의해 반응이 완결된 것으로 생각되었다. 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 과량의 니켈을 진공 흡입 없이 소결 깔때기(소결 깔때기)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 진공에서 증발에 의해 여액의 부피를 감소시켰고, 이 시점에서 형성된 무색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 3a를 얻었다(5.40 g, 96%).
분석 데이터: [α]27 D = +404°(c = 0.10, DMF); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.2 (s, 2H, NH), 7.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.11 (d, 2H, J = 3.98 Hz, OH), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.62 (dd, 2H, J = 12.1, 3.60 Hz), 3.43 (dd, 2H, J = 12.0, 4.72 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26 (p, 2H, J = 5.90 Hz), 1.99-1.89 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.1, 164.0, 149.9, 144.5, 129.8, 117.1, 111.3, 104.5, 54.8, 54.4, 53.1, 33.5, 27.5; IR (ATR, 순수물(neat)) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 619 ([M + Na]+., 10), 597 ([M + H]+., 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]+. 이론치 C29H32N4O10 m/z 597.2191, 실측치 (ES+) m/z 597.2205.
(b) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(히드록시)-7-
메톡시
-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
3b
)
방법 A에 따라 2b로부터 제조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(22.1 g, 86%).
분석 데이터: MS (ES-) m/z (상대적인 세기) 623.3([M - H]-., 100);
(c) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-7-
메톡시
-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
4a
)
TBSCl(317 mg, 2.1 mmol) 및 이미다졸(342 mg, 5.03 mmol)을 무수 DMF(6 ㎖) 중 테트라락탐 3a(250 mg, 0.42 mmol)의 흐린 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반시켰으며, 그후 LC/MS[3.90 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 825 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 반응이 완결된 것으로 간주하였다. 반응 혼합물을 얼음(∼25 ㎖)에 붓고, 교반하면서 상온으로 승온시켰다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, H2O, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 순수한 4a를 얻었다(252 mg, 73%).
분석 데이터: [α]23 D = +234°(c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H, NH), 7.44 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (p, 2H, J = 5.38 Hz), 4.21-4.10 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0.08 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.7, 151.4, 146.6, 129.7, 118.9, 112.8, 105.3, 69.2, 65.4, 56.3, 55.7, 54.2, 35.2, 28.7, 25.7, 18.0, -4.82 and -4.86; IR (ATR, CHCl3) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 825 ([M + H]+., 62), 721 (14), 440 (38); HRMS [M + H]+. 이론치 C41H60N4O10Si2 m/z 825.3921, 실측치 (ES+) m/z 825.3948.
(c) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-7-
메톡시
-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](
4b
)
상기 방법에 따라 3b로부터 제조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(27.3 g, 93%).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 853.8 ([M + H]+., 100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 851.6 ([M - H]-., 100.
(d) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-7-
메톡시
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
5a
)
무수 THF(10 ㎖) 중 n-BuLi의 용액(헥산 중 1.6 M 용액 4.17 ㎖, 6.67 mmol)을 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 무수 THF(30 ㎖) 중 테트라락탐 4a(2.20 g, 2.67 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반시켰고(이때 적색이 나는 오렌지색), 이 시점에서 무수 THF(10 ㎖) 중 SEMCl의 용액(1.18 ㎖, 1.11 g, 6.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 상온으로 승온시키고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc) 및 LC/MS[4.77 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 1085 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 진공에서 증발시켜 THF를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, H2O(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(80:20 v/v 헥산/EtOAc)에 의한 정제로 순수한 N10-SEM 보호된 테트라락탐 5a를 오일로서 얻었다(2.37 g, 82%).
분석 데이터: [α]23 D = +163°(c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.47 (d, 2H, J = 9.98 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 9.99 Hz), 4.57 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.79-3.51 (m, 8H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J = 5.81 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 22H), 0.09 (s, 12H), 0.01 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 165.7, 151.2, 147.5, 133.8, 121.8, 111.6, 106.9, 78.1, 69.6, 67.1, 65.5, 56.6, 56.3, 53.7, 35.6, 30.0, 25.8, 18.4, 18.1, -1.24, -4.73; IR (ATR, CHCl3) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1113 ([M + Na]+., 48), 1085 ([M + H]+., 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]+. 이론치 C53H88N4O12Si4 m/z 1085.5548, 실측치 (ES+) m/z 1085.5542.
(d) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-7-
메톡시
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
5b
)
상기 방법에 따라 4b로부터 제조하여 생성물을 옅은 오렌지색 폼으로서 얻었고(46.9 g, 100%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1114 ([M + H]+., 90), (ES-) m/z (상대적인 세기) 1158 ([M + 2Na]-., 100).
(e) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-히드록시-7-
메톡시
-10-((2-(트
리
메틸실릴)
에톡시
)
메틸
)-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
6a
)
TBAF(THF 중 1.0 M 용액 5.24 ㎖, 5.24 mmol)의 용액을 상온에서 THF(40 ㎖) 중 비스-실릴 에테르 5a(2.58 g, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, TLC(95:5 v/v CHCl3/MeOH)에 의한 반응 혼합물의 분석으로 반응의 완결이 드러났다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl의 용액(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl3에서 96:4 v/v CHCl3/MeOH)에 의한 정제로 순수한 테트라락탐 6a를 백색 폼으로서 얻었다(1.78 g, 87%).
분석 데이터: [α]23 D = +202°(c = 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.44 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.25 (t, 4H, J = 5.83 Hz), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.77-3.54 (m, 6H), 3.01 (br s, 2H, OH), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.38 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.9, 151.3, 147.4, 133.7, 121.5, 111.6, 106.9, 79.4, 69.3, 67.2, 65.2, 56.5, 56.2, 54.1, 35.2, 29.1, 18.4, -1.23; IR (ATR, CHCl3) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 885 ([M + 29]+., 70), 857 ([M + H]+., 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M + H]+. 이론치 C41H60N4O12Si2 m/z 857.3819, 실측치 (ES+) m/z 857.3826.
(e) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
,2R)-2-히드록시-7-
메톡시
-10-((2-(트
리메틸
실릴)
에톡시
)
메틸
)-1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
6b
)
상기 방법에 따라 5b로부터 제조하여 생성물을 백색 폼으로서 얻었다(15.02 g).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 886 ([M + H]+., 10), 739.6 (100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 884 ([M - H]-., 40).
(f) 1,1'-[[(프로판-1,3- 디일 ) 디옥시 ] 비스 [(11 aS )-11- 설포 -7- 메톡시 -2-옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]](7a)
방법 A: 0.37 M 차아염소산나트륨 용액(142.5 ㎖, 52.71 mmol, 2.4 당량)을 0℃에서 DCM(115 ㎖) 중 디올 6a(18.8 g, 21.96 mmol, 1 당량), TEMPO(0.069 g, 0.44 mmol, 0.02 당량) 및 0.5 M 브롬화칼륨 용액(8.9 ㎖, 4.4 mmol, 0.2 당량)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 첨가 속도를 조정하여 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 황색 에멀션을 1 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. TLC(EtOAc) 및 LC/MS[3.53 분. (ES+) m/z (상대적인 세기) 875 ([M + Na]+., 50), (ES-) m/z (상대적인 세기) 852 ([M - H]-., 100)]가 반응이 완결되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 여과하고, 분리된 유기층 및 수층을 DCM(×2)으로 역세척하였다. 조합한 유기 물질 부분을 염수(×1)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 폼을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 35/65 v/v n-헥산/EtOAC, 30/70에서 25/75 v/v n-헥산/EtOAC)에 의한 정제로 비스-케톤 7a를 백색 폼으로서 얻었다(14.1 g, 75%).
시약 등급, 염소 10 내지 13%로서 입수 가능한, 차아염소산나트륨 용액을 사용하였다. 이는 10%(100 g 중 10 g NaClO)로 추정되었고, NaClO 중 1.34 M로 계산되었다. 이를 물로 0.37 M로 희석하여 이로부터 모액(stock solution)을 제조하였다. 이로써 약 pH 14의 용액이 얻어졌다. 고체상 NaHCO3을 첨가하여 pH를 9.3 내지 9.4로 조정하였다. 그 다음, 분취량(aliquot)의 이 모액을 사용하여 반응을 위해 2.4 mol 당량을 제공하였다.
표백액을 첨가하자 온도의 초기 증가가 관찰되었다. 첨가 속도를 조절하여 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 반응 혼합물은 진한, 레몬색의 에멀션을 형성하였다.
산화는 문헌[Thomas Fey et al, J. Org . Chem ., 2001, 66, 8154-8159]에 기재된 과정의 변형이었다.
방법 B: 고체상 TCCA(10.6 g, 45.6 mmol)를 0℃(얼음/아세톤)에서 무수 DCM(700 ㎖) 중 알코올 6a(18.05 g, 21.1 mmol) 및 TEMPO(123 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 질소 분위기 하에서 0℃에서 교반하고, 그 시간 후 TLC(EtOAc) 및 LC/MS[3.57 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 875 ([M + Na]+., 50)]는 반응의 완결을 드러냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 포화 NaHCO3 수용액(400 ㎖), 염수(400 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의한 정제로 비스-케톤 7a를 폼으로서 얻었다(11.7 g, 65%).
방법 C: 무수 DCM(18 ㎖) 중 무수 DMSO(0.72 ㎖, 0.84 g, 10.5 mmol)의 용액을 -60℃(액상 N2/CHCl3)에서 질소 분위기 하에서 염화옥살일의 교반된 용액(DCM 중 2.63 ㎖의 2.0 M 용액, 5.26 mmol)에 25 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 20 분 동안 -55℃에서 교반한 후, 무수 DCM(36 ㎖) 중 기질 6a(1.5 g, 1.75 mmol)의 슬러리를 반응 혼합물에 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. -55℃에서 추가 50 분 동안 교반한 후, 무수 DCM(18 ㎖) 중 TEA(3.42 ㎖, 2.49 g; 24.6 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 상온(∼1.5 시간)으로 승온시킨 후, DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 1 N HCl(2×25 ㎖), H2O(30 ㎖), 식염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 비스-케톤 7a를 폼으로서 얻었다(835 mg, 56%).
분석 데이터: [α]20 D = +291°(c = 0.26, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.50 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.60 (dd, 2H, J = 9.85, 3.07 Hz), 4.31-4.18 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.55 (dd, 2H, J = 19.2, 2.85 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 19.2, 9.90 Hz), 2.42 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.8, 168.8, 165.9, 151.8, 148.0, 133.9, 120.9, 111.6, 107.2, 78.2, 67.3, 65.6, 56.3, 54.9, 52.4, 37.4, 29.0, 18.4, -1.24; IR (ATR, CHCl3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 881 ([M + 29]+., 38), 853 ([M + H]+., 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M + H]+. 상대적인 세기 C41H56N4O12Si2 m/z 853.3506, 실측치 (ES+) m/z 853.3502.
(f) 1,1'-[[(펜탄-1,5-
디일
)
디옥시
]
비스
[(11
aS
)-11-
설포
-7-
메톡시
-2-옥소-10-((2-(트
리
메틸실릴)
에톡시
)
메틸
)1,2,3,10,11,11a-
헥사히드로
-5H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5,11-
디온
]](
7b
)
방법 C에 따라 6b로부터 제조하여 생성물을 백색 폼으로서 얻었다(10.5 g, 76%).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 882 ([M + H]+., 30), 735 (100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 925 ([M + 45]-., 100), 880 ([M - H]-., 70).
(g) 1,1'-[[(프로판-1,3-
디일
)
디옥시
]
비스
(11
aS
)-7-
메톡시
-2-[[(
트리플루오로메틸
)
설포닐
]
옥시
]-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1,10,11,11a-
테트라히드로
-5H-
피롤로
[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-
디온
](
8a
)
무수 2,6-루티딘(5.15 ㎖, 4.74 g, 44.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 -45℃(드라이 아이스/아세토니트릴 냉각조)에서 무수 DCM(180 ㎖) 중 비스-케톤 7a(6.08 g, 7.1 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 일부분씩 주입하였다. 온도를 -40℃ 이하로 유지시키면서 새롭게 개봉된 앰플로부터 취한 무수 트리플산 무수물(7.2 ㎖, 12.08 g, 42.8 mmol)을 빠르게 적가 주입하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -45℃에서 교반시켰고, 이 시점에서 TLC(50/50 v/v n-헥산/EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 냉 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 즉시 희석시키고, 격렬하게 진탕시키면서 물(1×100 ㎖), 5% 시트르산 용액(1×200 ㎖), 포화 NaHCO3(200 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 90:10 v/v n-헥산/EtOAc에서 70:30 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 비스-에놀 트리플레이트 8a를 황색 폼으로서 얻었다(5.5 g, 70%).
분석 데이터: [α]24 D = +271°(c = 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.14 (t, 2H, J = 1.97 Hz), 5.51 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.62 (dd, 2H, J = 11.0, 3.69 Hz), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 4H), 3.16 (ddd, 2H, J = 16.3, 11.0, 2.36 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.85 Hz), 1.23-0.92 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.7, 151.9, 148.0, 138.4, 133.6, 120.2, 118.8, 111.9, 107.4, 78.6, 67.5, 65.6, 56.7, 56.3, 30.8, 29.0, 18.4, -1.25; IR (ATR, CHCl3) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1144 ([M + 28]+., 100), 1117 ([M + H]+., 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M + H]+. 이론치 C43H54N4O16Si2S2F6 m/z 1117.2491, 실측치 (ES+) m/z 1117.2465.
(g) 1,1'-[[(펜탄-1,5- 디일 ) 디옥시 ] 비스 (11 aS )-7- 메톡시 -2-[[( 트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,10,11,11a-테트라히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](8b)
상기 방법에 따라 7b로부터 제조하여 비스-에놀 트리플레이트를 옅은 황색 폼으로서 얻었다(6.14 g, 82%).
분석 데이터: (ES+) m/z (상대적인 세기) 1146 ([M + H]+., 85).
실시예
1
(a) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-(
트리플루오로메틸설포닐
)-5,11-
디옥소
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
프로폭시
)-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5,11(10H,11
aH
)-
디온
(
9
)
고체상 Pd(PPh3)4(20.18 mg, 17.46 mmol)를 톨루엔(13 ㎖), EtOH(6.5 ㎖) 및 H2O(6.5 ㎖) 중 트리플레이트 8a(975 mg, 0.87 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(172 mg, 0.79 mmol) 및 Na2CO3(138 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 암색 용액을 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 이 시점 이후 TLC(EtOAc) 및 LC/MS에 의한 분석은 소정의 모노 커플링 생성물의 형성 뿐 아니라 미반응 출발 물질의 존재도 나타내었다. 감압 하에서 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O(100 ㎖)와 EtOAc(100 ㎖) 간에 분배하고, 층의 최종적인 분리 후, 수상을 EtOAc(2×25 ㎖)로 재차 추출하였다. 조합한 유기상을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 스즈키 생성물을 얻었다. 미정제 스즈키(Suzuki) 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헥산→70% EtOAc, 30% 헥산) 처리하였다. 감압 하에서 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 소정의 생성물 9(399 mg)을 43% 수율로 얻었다.
1H-NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (bs, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.52 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.62 ( dd, 1H, J = 3.7, 11.0 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 3.4, 10.6 Hz), 4.29 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 4.00-3.85 (m, 8H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.16 (ddd, 1H, J = 2.4, 11.0, 16.3 Hz), 3.11 (ddd, 1H, J = 2.2, 10.5, 16.1 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.9 Hz), 1.1-0.9 (m, 4H), 0.2 (s, 18H). 13C-NMR: (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 168.3, 164.0, 162.7, 153.3, 152.6, 149.28, 149.0, 147.6, 139.6, 134.8, 134.5, 127.9 (메틴), 127.5, 125.1, 123.21, 121.5, 120.5 (메틴), 120.1 (메틴), 116.4 (메틴), 113.2 (메틴), 108.7 (메틴), 79.8 (메틸렌), 79.6 (메틸렌), 68.7 (메틸렌), 68.5 (메틸렌), 67.0 (메틸렌), 66.8 (메틸렌), 58.8 (메틴), 58.0 (메틴), 57.6 (메톡시), 32.8 (메틸렌), 32.0 (메틸렌), 30.3 (메틸렌), 19.7 (메틸렌), 0.25 (메틸).
(b) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5,11-
디옥소
-10-((2-(트리메틸실릴)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-1H-
피롤로[2,1-
c][1,4]벤조디아제핀-8-
일옥시
)
프로폭시
)-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-피롤로[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11
aH
)-
디온
(
10
)
4-아닐리노 트리플레이트[특허 33 참고], (210 mg, 0.198 mmol), 메틸보론산(50 mg, 0.835 mmol, 4.2 eq.), 실버 I 옥사이드(139 mg, 0.600 mmol., 3 당량), 제삼인산칼륨 (252 mg, 1.2 eq w/w), 트레페닐아르신(36.7 mg, 0.12 mmol, 0.6 당량) 및 비스(벤조니트릴)디클로로-팔라디움 II(11.5 mg, 0.030 mmol, 0.15 당량)의 현탁액을 1.5 시간 동안 불활성 대기 하에서 밀봉된 튜브에 건조 디옥산(8 ㎖) 중에서 75℃에서 가온하였다. 반응 혼합물은 탈지면을 통해 여과시키고 필터 패드는 에틸아세테이트로 세척하고 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc: 20% 헥산)에 의해 정제하였다. 감압하에서 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 생성물을 황-백색 폼으로서 얻었다(100 mg, 0.11 mmol, 54% 수율).
LC-MS RT 3.87 분, 926 (M + H)
(c) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-
피롤로
[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-8-
일옥시
)
프로폭시
)-1H-피롤로[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5(11
aH
)-온(
11
)
신선한 LiBH4(44 mg, 2.0 mmol, 20 당량)를 실온에서 THF(8 ㎖) 중 SEM-디락탐(90 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시키고, 이 시점에서의 LC-MS은 완전한 반응을 드러냈다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)과 클로로포름(100 ㎖) 간에 분배하였다. 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
생성된 잔류물을 DCM(5 ㎖), EtOH(14 ㎖), H2O(7 ㎖) 및 실리카겔(10 g)로 처리하였다. 점성 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, UV 활성이 용리액으로부터 완전히 사라질 때까지 실리카 잔류물을 90% CHCl3: 10% MeOH(~250 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(100% CHCl3 : 0% MeOH 에서 96% CHCl3 : 4% MeOH의 구배로)에 의해 정제하여 PBD 이량체(5 mg 8 % 수율)를 얻었다.
LC-MS RT 2.30 분, 634 (M + H)
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3)δ 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 4.34-4.03 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s 3H), 3.55-3.37 (m, 1H), 3.36-3.19 (m, 1H), 3.17-3.00 (m, 1H), 2.96-2.80(m, 1H), 1.75 (s 3H)
실시예
2
(a)
(11S,11
aS
)-2,2,2-
트리클로로에틸
2-(3-
아미노페닐
)-11-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-8-(5-((11S,11
aS
)-11-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-7-
메톡시
-5-옥소-10-((2,2,2-트
리클로
로에톡시)카르보닐)-2-(
트리플루오로메틸설폰일옥시
)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀다이제핀
-8-
일옥시
)펜틸옥시)-7-
메톡시
-5-옥소-11,11a-
디히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-10(5H)-카
르복실
레이트
13
고체상 3-아미노벤젠 보론산(60.3 mg)을 톨루엔(10.8 ㎖), 에탄올(5.4 ㎖) 및 물(5.4 ㎖) 중 Troc 보호된 비스 트리플레이트 12(화합물 44, WO 2006/111759)(600 mg, 0.41 mmol), 소디움 카르보네이트(65 mg, 0.61 mmo㎖) 및 팔라디움 테트라키스 트리페닐포스핀(0.012 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하고 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 구배 용리 EtOAc/헥산 20/80→30/70→40/60→60/40)에 주입하여 반응하지 않은 비스-트리플레이트를 제거하였다. 선택된 분획으로부터 과량의 용리액을 제거하여 소정의 생성물(230 mg, 0.163 mmol)을 41% 수율로 얻었다.
LC-MS RT 4.28 분, 1411 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.44 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 6.70 (bs, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 5.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 10H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.85 (d, J = 1.65 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.30 (s, 6H), 0.27 (s, 6H).
(b) (11S,11
aS
)-2,2,2-
트리클로로에틸
2-(3-
아미노페닐
)-11-(
터트
-
부틸디메
틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11
aS
)-11-(
터트
-
부틸디메틸실릴옥시
)-2-
프로페닐
-7-
메톡시
-5-옥소-10-((2,2,2-
트리클로로에톡시
)카르보닐)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-1H-_
피
롤로[
2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀
-8-
일옥시
)
펜틸옥시
)-7-
메톡시
-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-10(5H)-
카르복실레이트
14
고체상 1-프로페닐 보론산(7.1 mg, 0.084 mmol)을 톨루엔(1 ㎖), 에탄올(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중 Troc 보호된 트리플레이트 13(73 mg, 0.052 mmol), 소디움 카르보네이트(18 mg, 0.17 mmol) 및 팔라디움 테트라키스 트리페닐포스핀(3 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 간에 분해하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하고 생성된 잔류물을 에틸아세테이트와 함께 플러그를 통해 용리시켰다. 선택된 분획으로부터 과량의 용리액을 제거하여 커플링된 생성물 14(40 mg, 0.031 mmol, 59%)을 얻었다.
LC-MS RT 4.38 분, (염소 아이소토프로 인한 1301, 1305, 1307, 1308, 1310 복합 덩어리)
(c) (S)-2-(3-
아미노페닐
)-8-(5-((S)-2-
프로페닐
-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-
디
히드로-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
펜틸옥시
)-7-
메톡시
-1H-
피롤
로[
2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5(11
aH
)-온
15
칼슘/납 커플[100 mg, Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36, issue 32, 5681-5682, 1995]을 THF(1 ㎖) 및 암모늄 아세테이트(1N, 1 ㎖) 중 스즈키 생성물 14(40 mg, 0.029 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 탈지면을 통해 여과시켜 입자성 물질을 제거하고 에멀전을 해체하였다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 간에 분배하고, 상을 분리시켜, 수상을 클로로포름으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 회전 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1 → 5% MeOH/CHCl3)처리하였다. 감압하에 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 소정의 이미 생성물 15를 얻었다(9 mg 0.013 mmol 43%).
LC-MS RT 2.80 mins, 689 (M + H)
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ7.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.84-6.76 (m, 3H), 6.72 (bs, 1H), 6.60 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s 3H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 1H), 2.06-1.89(m, 4H), 1.84 (d, J = 6.5 Hz ,3H), 1.76-1.62 (m, 2H).
실시예
3
(a) (S)-2-(3-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-(
트리플루오로메틸설포닐
)-5,11-
디옥소
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히
드로-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
프로폭시
)-10-((2-(
트리메틸실
릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온
16
고체상 Pd(PPh3)4 (20 mg, 17.8 μmol)를 톨루엔(20 ㎖), EtOH(10 ㎖) 및 H2O(10 ㎖) 중에 트리플레이트 8a(2.5 g, 2.24 mmol), 3-아미노벤젠보론산(291 mg, 2.12 mmol) 및 Na2CO3(356 mg, 3.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 이 시점에서 TLC (EtOAc) 및 LC/MS에 의해서 소정의 단일-커플링된 생성물의 형성 뿐만 아니라 미반응 출발 물질의 존재가 드러났다. 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하고 생성된 잔류물을 H2O(100 ㎖)와 EtOAc(100 ㎖) 간에 분배하고, 층의 최종적인 분리 후에 수상을 EtOAc(2 x 25 ㎖)로 재추출하였다. 조합한 유기층을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 증발시켜 미정제 스즈키 생성물을 얻었다. 미정제 스즈키 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(30%EtOAc/70% 헥산 → 80% EtOAc, 20% 헥산)로 처리하였다. 과량의 용리액을 감압하여 회전 증발에 의해 제거하고 소정의 생성물(1g)을 42% 수율로 얻었다.
LC-MS, 4.17 분, ES+ 1060.19.
(b) (S)-2-(3-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5,11-
디옥소
-10-((2-(트리메틸실릴)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
프로폭시
)-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-피롤로[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11
aH
)-
디온
17
3-아닐리노 트리플레이트(50 mg, 47.2 μmol), 메틸보론산(8.47 mg, 141μmol, 3 당량), 실버(I)옥사이드(21.8 mg, 94.3 μmol, 2 당량), 제삼인산칼륨(60 mg, 1.2 eq w/w), 트레페닐아르신(5.78 mg, 18.9 μmol, 0.4 당량) 및 비스(벤조니트릴)디클로로-팔라디움 II(1.81 mg, 4.7 μmol, 0.1 당량)의 현탁액을 3 시간 동안 불활성 대기 하에서 밀봉된 튜브에 건조 디옥산(2 ㎖) 중에서 67℃에서 가온하였다. 반응 혼합물은 탈지면을 통해 여과시키고 필터 패드는 에틸아세테이트로 세척하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc: 20% 헥산)에 의해 정제하였다. 감압하에 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 생성물을 황-백색 폼으로서 얻었다(18 mg, 19.4 μmol, 41% 수율). 이어서 반응을 더 큰 스케일로 반복하여 250 mg의 2-메틸 생성물을 얻었다.
LC-MS 3.88 분, 925.86 (M + H)
(c) (S)-2-(3-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
프로폭시
)-1H-
피롤로
[2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5(11
aH
)-온
18
신선한 LiBH4(20.6 mg, 0.95 mmol, 3.5 당량)를 실온에서 THF(4 ㎖) 중 SEM-디락탐(250 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.0 시간 동안 교반시키고, 이 시점에서의 LC-MS은 완전한 반응을 드러냈다. 과량의 LiBH4은 0℃(얼음 배스)에서 아세톤(c. 1 ㎖)으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)과 클로로포름(100 ㎖) 중 10% 메탄올 간에 분배하였다. 유기상은 염수(50 ㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
생성된 잔류물을 클로로포름 중에 10% 메탄올(c. 50 ㎖) 및 실리카겔(20g)로 처리하였다. 점성 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 소결 깔대기를 통해 천천히 여과하고, UV 활성이 용리액으로부터 완전히 사라질 때까지 실리카 잔류물을 90% CHCl3: 10% MeOH(~250 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(100% CHCl3 : 0% MeOH에서 96% CHCl3 : 4% MeOH의 구배로)에 의해 정제하여 PBD 이량체 18을 얻었다.
실시예
4
파트
(i)
(a) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-7-
메톡시
-8-(3-((S)-7-
메톡시
-2-(
트리플루오로메틸설포닐
)-5,11-
디옥소
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-
일옥시
)
프로폭시
)-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5,11(10H,11aH)-디온(9)의 대안적인 합성
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(208 mg)을 톨루엔(60 ㎖), 에탄올(30 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물 중 트리플레이트(8a)(5 g), 4-아닐린보론산(0.93 g) 및 소디움 카르보네이트(0.62 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 과량 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 미정제 커플링 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 구배: 100% 헥산에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고 과량의 용리액을 제거하여 순수한 생성물을 고체로서 얻었다(2.2 g, 93 % 수율, LC/MS 8.05 분, m/z ES+ 1060).
(b) (S)-2-(4- 아미노페닐 )-7- 메톡시 -8-(3-((S)-7- 메톡시 -2-( 페닐 -비닐)-5,11-디옥소-10-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-5,10,11,11a- 테트라히드로 -1H-피롤로[2,1 -c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 프로폭시 )-10-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H- 피롤로 [2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11 aH )- 디온 ( 20 )
에탄올(3 ㎖), 톨루엔(6 ㎖) 및 물 (1㎖) 중 트리플레이트 9(0.5 g), 트랜스-2-페닐비닐보론산(0.091 g), 트리에틸아민(0.38 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)(30 ㎖)의 혼합물을 밀봉된 마이크로웨이브 바이알 내에 80℃에서 8분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 과량 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하여 미정제 생성물을 얻어 다음 반응에 추가의 정제 없이 사용하였다. 정체 시간 8.13 분, ES+1014.13.
(c) (S)-2-(4- 아미노페닐 )-7- 메톡시 -8-(3-((S)-7- 메톡시 -2-( 페닐 -비닐)-5-옥소-5,11a- 디히드로 -1H- 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 프로폭시 )-1H- 피롤로 [2,1-c] [1,4]벤조디아제핀-5(11 aH )-온( 21 )
THF(1 M, 1.2 ㎖) 중 과수화물의 용액을 -78℃에서(아세톤/건조 얼음 배스) THF(10 ㎖) 중 미정제 스즈키 생성물(0.477 g)의 용액에 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 -78℃에서 교반하고, 이 시점 후에 반응을 물로 퀸칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출시키고 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 디클로로메탄(3 ㎖), 에탄올(6 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중 용해된 미정제 SEM-카르비놀아민을 얻고 2일 동안 실리카겔과 함께 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 회전 증발에 증발된 과량의 용매로 여과하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 중 3 % 메탄올)로 처리하였다. 순수한 분획을 합하고 과량의 용리액을 감압하에 회전 증발에 의해 제거하여 화합물 21(0.75 mg, 3 단계에 걸쳐 수율 22 %)을 얻었다. 체류 시간 5.53 분, ES+721.99.
파트
(
ii
)
(a) (S)-2-((S)-2-(6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디히드로
-1H-피롤-1-일)
헥산아미도
)-3-메
틸부탄아미
도)프로판산(
23
)
무수 DMF(5 ㎖) 중 디펩티드(22)(0.1 g, 0.54 mmol, 1 당량) 및 6-말레이미도헥산 산 석신이미드 에스테르(0.165 g, 0.54 mmol, 1 당량)의 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반시키고 이 시점에서 LCMS는 새로운 생성물로의 50% 변환을 나타냈다. 반응 혼합물을 무수 DMF(5 ㎖)로 희석하고 반응을 추가 24 시간 지속하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 무색의 잔류물을 얻었다. 디에틸 에테르(60 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 5 분 동안 처리하고, 에테르를 옮기고 이 과정을 반복하였다(x 2). 최종 에테르성 부분을 여과하고 분리하여 생성물(23)을 진공하에 건조된 백색 가루로서 얻었다(0.105 g, 52%). 분석 데이터: RT 2.28 분; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 382 ([M + H]+., 90), MS (ES-) m/z (상대적인 세기) 380 ([M - H])-., 100).
(b) 6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디히드로
-1H-피롤-1-일)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-메
톡
시-8-(3-(((S)-7-
메톡시
-5-옥소-2-((E)-
스티릴
)-5,11a-
디히드로
-
피롤로[2,1-
c][1,4]벤조디아제핀-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-5-옥소-5,11a-
디히드로
-
피롤로[2,1-
c][1,4]벤조디아제핀-2-일)
페닐
)아미노)-1-
옥소프로판
-2-일)아미노)-3-
메틸
-1-
옥소부탄
-2-일)
헥산아미드
(
24
)
비대칭 PBD 이량체(21)(0.019 g, 26 μmol , 1 당량)를 아르곤 대기하에 무수 DCM/MeOH(3 ㎖/0.5 ㎖)의 혼합물 중 링커(23)(0.0121 g, 31.6 μmol, 1.2 당량) 및 EEDQ(0.0098 g, 39.6 μmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액은 실온에서 5 시간 동안 교반시켰고 이 시점에서 LCMS는 새로운 생성물로의 50% 변환을 나타냈다. 반응 혼합물을 무수 DCM(2 ㎖)으로 희석하고 반응을 추가 18 시간 지속시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[1% 증가 중 DCM 100% 내지 DCM 94%/MeOH 6%]에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 얻었다(5.2 mg, 18%). 분석 데이터: RT 3.10 분; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1085 ([M + H]+., 90).
실시예
5
(a) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-8-(3-(((S)-2-
시클로프로필
-7-
메톡시
-5,11-
디옥소
-10-((2-(트리메틸실릴)
에톡시
)
메틸
)-5,10,11,11a-
테트라히드로
-
피롤로[2,1-
c][1,4]벤조디아제핀-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-10-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)메틸)-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5,11(10H,11
aH
)-
디온
(
25
)
아르곤 대기하에 디옥산(15 ㎖) 중 실버 (I) 옥사이드(0.441 g), 제삼인산칼륨(1.187 g), 트리페닐아르신(0.116 g), 시클로프로필보론산(0.206 g) 및 출발 물질 9(0.5 g)의 현탁액을 71℃로 가온하였다. 촉매량의 팔라디움 (II) 비스(벤조니트릴 클로라이드)(0.036 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 10 분 동안 71℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다(400 ㎖). 유기 용액을 물(2 x 600 ㎖) 및 염수(600 ㎖)로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 회전 증발에 의해 유기 용매를 제거하고 중력 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트만)를 통해 정제된 미정제 생성물을 얻었다. 감압하에 회전 증발에 의해 과량의 용리액을 제거하여 생성물 25를 황색 고체로서 얻었다(145 mg, 32 % 수율). LCMS RT 3.92 분, ES+952.06
(b) (S)-2-(4-
아미노페닐
)-8-(3-(((S)-2-
시클로프로필
-7-
메톡시
-5-옥소-5,11a-디히드로-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-7-
메톡시
-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-5(11
aH
)-온(
26
)
과수화물(0.361 ㎖, THF 중 1M)의 용액을 5분에 걸쳐 아르곤 대기하에 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 중 SEM 디릭탐 25(0.137 g)의 용액에 적가하였다. 35분 후 LCMS는 반응이 완전함을 드러냈고 과량의 과수화물은 물(4 ㎖) 이어서 염수(4 ㎖)로 퀀칭하였다. 수성 용액을 디클로로메탄/메탄올(9:1, 2 x 16 ㎖)의 혼합물로 용출하고 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하고 미정제 생성물을 에탄올, 디클로로메탄 및 물의 혼합물(8:3:1, 15 ㎖) 중에 취하여 실리카겔로 처리하였다. 진한 현탁액을 4 일 동안 교반하였다. 혼합물을 신터(sinter)를 통해 여과시키고, 생성물이 용출을 멈출 때까지 디클로로메탄/메탄올(9:1, 140 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 염수(2x 250 ㎖)로 세척한 후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에 회전 증발로 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 100% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 구배)로 처리하였다. 과량의 용리액을 제거하여 생성물 26을 얻었다(23 mg, 25 % 수율). LCMS RT 2.42, ES+ 659.92
실시예
6
(S)-2-(4- 아미노페닐 )-7- 메톡시 -8-(3-(((S)-7- 메톡시 -5,11- 디옥소 -10-((2-(트 리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )-5,10,11,11a- 테트라히드로 -피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8-일) 옥시 ) 프로폭시 )-10-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -5,11(10H,11 aH )- 디온 ( 27 )
9(0.150 g, 0.14 mmol)의 혼합물, CuI(0.003 g, 0.014 mmol, 0.1 당량), Pd(PPh3)4(0.0162 g, 0.014 mmol, 0.1 당량) 및 PPh3(0.007 g, 0.028 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 아르곤 대기하에 분자체의 존재하에 피페리딘(9 ㎖) 중에 용해시켰다. 에티닐트리메틸실란(0.06 ㎖, 0.42 mmol, 3 당량)을 70℃에서 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에 회전 증발에 의해 제거하고 생성된 갈색 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 90% EtOAc, 10% 헥산)에 의해 정제하였다. 화합물 27을 오렌지색 고체로서 얻었다(0.043 g, 30%); Rf 0.69 [EtOAc]; LC - MS(5 분) 4.28 분, ES+ 1008.28.
실시예
7
6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디히드로
-1H-피롤-1-일)-N-((S)-1-(((S)-1-((4-((S)-7-
메
톡시-8-(3-(((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5-옥소-5,11a-
디히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤
조디아제핀-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-5-옥소-5,11a-
디히드로
-1H-
피롤로[2,1-c][1,4]벤
조디아제핀-2-일)
페닐
)아미노)-1-
옥소프로판
-2-일)아미노)-3-
메틸
-1-
옥소부탄
-2-일)
헥산아미드
(
30
)
5% 메탄올/디클로로메탄 중 카르복실산 23(8 mg, 21 umol)의 혼합물에 EEDQ(6.1 mg, 24.6 umol)를 첨가시키고 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 15 분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 11(12 mg, 18.9 umol)에 첨가하고 질소 하에 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 mm 래디칼 크로마토트론(chtomatotron) 플레이트로 직접 흡입시키고 디클로로메탄 중 1 내지 4% 메탄올 구배로 용출하였다. 분획을 함유하는 생성물을 감압하에 농축하여 9.4 mg(50%)의 30을 황색 고체로서 얻었다: MS (ES-) m/z 997.18 (M+H)+.
6-(2,5-
디옥소
-2,5-
디히드로
-1H-피롤-1-일)-N-((S)-1-(((S)-1-((3-((S)-7-
메톡시
-8-(3-(((S)-7-
메톡시
-2-
메틸
-5-옥소-5,11a-
디히드로
-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조
디아제핀-8-일)
옥시
)
프로폭시
)-5-옥소-5,11a-
디히드로
-
피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀
-2-일)
페닐
)아미노)-1-
옥소프로판
-2-일)아미노)-3-
메틸
-1-
옥소부탄
-2-일)
헥산아미드
(
31
)
화합물 31은 25%의 수율로 파트 (a)와 같은 방법을 사용해 화합물 18로부터 합성하였다.
실시예
8: 유리(
free
) 약물의
시험관내
세포 독성의 측정
하기 상술한 바와 같은 세포를 수집하고 150 ㎖의 배지 중 10,000 세포/웰의 밀도로 96 웰 블랙-사이디드(black-sided) 플레이트에서 플레이팅하였다. 시험 품목(50 μL)의 순차적인 희석물을 첨가하고, 37℃에서 92 시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 첨가 후에, 배양물을 7℃에서 92 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 중 레자주린(0.25 mM, 50 μL, 시그마, 세인트.루이스, 미주리주)을 첨가하고 인큐베이션을 4 시간 동안 지속하였다. 플레이트는 525 nm의 여기 파장을 사용해 퓨전 HT 마이크로플레이트 판독기(Fusion HT microplate reader)(Packard, Meriden, CT) 상에서 읽었다. 모든 분석으로부터의 데이터는 윈도우용 그래프패드 프리즘 버전 4 (GraphPad Prism Version 4 for Windows)(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고, 캘리포티아)를 사용해 감소시켰다. 처리하지 않은 대조군 세포와 비교한 IC50 농도는 4 파라미터 곡선 피트를 사용해 측정하였다.
화합물 15에 대한 IC50 (nM) 수치를 하기에 나타낸다:
화합물 11 및 18의 활성을 측정하기 위하여 동일한 방법을 사용하였다:
대안적인 세포 분석
세포를 웰당 150 μL 성장 배지 중 블랙-사이디드-클리어-바텀 96-웰 플레이트(Costar, Corning)로 플레이팅하고 생물학적 캐비넷에서 1 시간 동안 고정시키고 37℃, 5% CO2에서 인큐베이터 중에 위치시켰다. 다음날, 약물 스톡의 4X 농도를 준비하였고, 그 후 10-배 순차적 희석으로서 적정하여 8-점 용량 곡선을 생성하고 듀플리케이트로 웰당 50μl로 첨가하였다. 그 후 세포를 37℃, 5% CO2에서 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포독성은 100 μL의 세포 티터 글로(Cell Titer Glo)(프로메가) 용액으로 1 시간 동안 인큐베이션함으로서 측정하고, 그 후 퓨전 HT 플레이트 판독기(Fusion HT plate reader)(퍼킨 엘머) 상에서 발광을 측정하였다. 데이터는 엑셀(마이크로소프트) 및 그래프패드(프리즘)으로 처리하여 용량 반응 곡선 및 IC50 수치를 생성하고 데이터를 수집하였다.
실시예
9:
PDB
이량체
접합체의 제조
항체-약물 접합체는 이전에 기술된 바와 같이 제조하거나 문헌[Doronina et al., Nature Biotechnology, 21, 778-784 (2003) 참조] 또는 하기 기술된 바와 같이 제조하였다.
도입된 시스테인을 갖는 조작된(engineered) hIgG1 항체: 중쇄(h1F6d)의 239 위치에 시스테인 잔기를 함유하는 CD70 항체를, 10 당량의 TCEP 및 1 mM EDTA를 첨가하고 1M Tris 완충액(pH 9.0)을 이용하여 pH를 7.4로 조정함으로써 완전히 환원시켰다. 37℃에서 1 시간 동안 배양시킨 후, 상기 반응물을 22℃로 냉각시키고 30 당량의 디히드로아스코르브산을 첨가하여 본래의 디설파이드를 선택적으로 재산화시키면서, 시스테인 239는 환원된 상태로 남겼다. pH를 1M Tris 완충액(pH 3.7)을 이용하여 6.5로 조정하고 상기 반응을 22℃에서 1 시간 동안 진행하였다. 그 다음 상기 용액의 pH를 1 M Tris 완충액(pH 9.0)을 첨가하여 다시 7.4로 향상시켰다. DMSO 중 3.5 당량의 PBD 약물 링커를, 상기 반응물에 첨가하기 전에, 프로필렌 글리콜로 희석하기에 적합한 용기에 넣었다. PBD 약물 링커의 용해도를 유지하기 위하여, 항체 자체를 먼저 프로필렌 글리콜로 33%의 최종 농도로 희석시켰다(예를 들어, 항체 용액이 60 ㎖ 반응 부피인 경우, 30 ㎖의 프로필렌 글리콜을 첨가함). 그 다음 이러한 동일한 부피의 프로필렌 글리콜(본 실시예에서는 30 ㎖)을 희석제로서 PBD 약물 링커에 첨가하였다. 혼합 후, 프로필렌 글리콜 중 PBD 약물 링커의 용액을 상기 항체 용액에 첨가하여 접합을 달성하였다; 프로필렌 글리콜의 최종 농도는 50%이었다. 상기 반응을 30 분 동안 진행한 다음 5 당량의 N-아세틸 시스테인을 첨가하여 퀀칭시켰다. 그 후 ADC를 30 kD 막을 통해 한외여과하여 정제하였다. (반응에 사용된 프로필렌 글리콜의 농도는 임의의 특정 PBD를 위해 줄일 수 있으며, 이의 단 하나의 목적은 수성 매질 중에서 약물 링커의 용해도를 유지하기 위함임을 주지한다.)
실시예
10: 접합체의
시험관내
세포 독성의 측정
하기 상술한 바와 같이 세포를 수집하고 96 웰 블랙-사이디드 플레이트 중에 150 μL의 배지 중 10,000 세포/웰 밀도로 플레이팅하였다. 시험 품목(50 μL)의 순차적인 희석물을 첨가하고, 37℃에서 92 시간 동안 인큐베이션을 수행하였다. 시험 화합물의 첨가 후에, 37℃에서 92 시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 중 레자주린(0.25 mM, 50 μL, 시그마, 세인트.루이스, 미주리주)을 첨가하고 인큐베이션을 4 시간 동안 지속하였다. 플레이트는 525 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장을 사용해 퓨전 HT 마이크로플레이트 판독기(Fusion HT microplate reader)(Packard, Meriden, CT) 상에서 읽었다. 모든 분석으로부터의 데이터는 윈도우용 그래프패드 프리즘 버전 4(GraphPad Prism Version 4 for Windows)(그래프패드 소프트웨어, 샌디에고, 캘리포티아)를 사용해 감소시켰다. 처리하지 않은 대조군 세포와 비교한 IC50 농도는 4 파라미터 곡선 피트를 사용해 결정하였다. 사용된 항체는 아미노산 중쇄 위치 239(EU 넘버링 시스템에 따름)에 도입된 시스테인 잔기를 갖는 CD70 항체(인간화 1F6; 미국특허공개 제2009-148942호 참조)(h1F6d로 표시됨)이었다.
화합물 31의 ADC를 위한 IC50 (nM) 수치는 하기 표이다:
주: 최대 억제(Max Inhb) = 처리되지 않은 것 100% 중 최고 농도에서 억제 %
실시예
11: 선택된 접합체의
생체내
세포독성의 측정
하기 실험은 실험 동물 관리 평가 인증 협회에 의해 완전히 공인된 설비에서 실험동물윤리위원회에 따라 수행하였다. 중쇄 위치 239(S239C)에 도입된 시스테인 잔기를 갖는 항체를 사용하여 화합물 31에 접합시키고, 비결합 대조군을 동일한 화합물 31에 접합시켰다.
치료 연구는 항원+ 이종이식 모델에서 수행하였다. 종양 세포를 scid 마우스에 피하로 이식하였다. 마우스는 연구 그룹(n=6)로 무작위화하였다. ADC-화합물 31 또는 대조군 ADC를 q4dx4 스케쥴(x축 상에 삼각형으로서 나타냄)에 따라서 ip 투여하였다. 시간의 함수로서의 종양 부피는 공식 (L x W2)/2를 사용해 측정하였다. 종양 부피가 1000 mm3에 이르렀을 때 동물을 안락사시켰다.
Claims (78)
- 하기 화학식 I의 화합물:
I
상기 식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며;
II
A는 페닐이고; X는 NHRN이고, 여기서 RN은 H 또는 C1-4 알킬이고;
Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합이며;
R12는
(iia) C1-5 포화된 지방족 알킬;
(iib) C3-6 포화된 시클로알킬;
(iic) (여기서, 각각의 R21, R22 및 R23 는 독립적으로 H, C1-2 포화된 알킬로부터 선택되며, 이때 R12 기에서 탄소 원자의 총 숫자는 4를 초과하지 않는다);
(iid) (여기서, R25a 와 R25b 중 어느 하나는 H이며 다른 하나는 페닐이다); 및
(iie) (여기서 R24 는 H 또는 C1-3 포화된 알킬이다)로부터 선택되며;
R6는 H이고, R9는 H이며;
R7은 H, OH 및 C1-4 알킬옥시로부터 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH, ORA이고, 여기서 RA는 C1-4 알킬이거나,
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하고,
R"는 C3-12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH로부터 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기로부터 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하다. - 삭제
- 제 1항에 있어서, Y가 O이고, R"가 C3-7 알킬렌인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, R10 및 R11이 질소-탄소 이중 결합을 형성하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'가 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일한 화합물.
- 제 1항, 제 3항, 및 제 10항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 III을 갖는 접합체:
III
상기 식에서,
L은 항체 또는 항체의 항원-결합 단편인 리간드 단위이고,
LU는 하기 링커 단위이며;
-C(=O)-X2-X1-NH-는 디펩티드이고, 여기서 X1과 X2는 각각 아미노산 잔기이며;
A1이 하기로부터 선택되고:
(여기서, 별표는 NH에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다);
(여기서, 별표는 NH에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 내지 6이다);
(여기서, 별표는 NH에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다); 또는
(여기서, 별표는 NH에 대한 부착 지점을 나타내고, 물결선은 리간드 단위에 대한 부착 지점을 나타내며, n은 0 또는 1이고, m은 0 내지 30이다);
p는 1 내지 20이고;
D는 하기 화학식 I의 약물 단위이고;
I
R2, R6, R7, R9, R10, R11, R6', R7', R9', R10', R11', R12, Y, Y" 및 R"는 제 1항에 따라 정의되고, LU는 R2의 X 치환기를 통해 D에 연결된다. - 제 17항에 있어서, m이 0인 접합체.
- 제 17항에 있어서, 디펩티드가 하기로부터 선택되는 접합체:
-Phe-Lys-;
-Val-Ala-;
-Val-Lys-;
-Ala-Lys-; 및
-Val-Cit. - 제 19항에 있어서, 디펩티드가 -Phe-Lys-; -Val-Cit-; 및 -Val-Ala-로부터 선택되는 접합체.
- 제 21항에 있어서, n이 5인 접합체.
- 제 17항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 접합체를 포함하는 암 또는 자가면역질환의 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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Cited By (3)
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Families Citing this family (149)
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EP2906252B1 (en) * | 2012-10-12 | 2017-06-14 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-her2 antibody conjugates |
WO2014057072A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Spirogen Sàrl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
EP3564259A3 (en) | 2012-11-09 | 2020-02-12 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
CA2894961C (en) | 2012-12-21 | 2020-09-15 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2013366490B9 (en) * | 2012-12-21 | 2018-02-01 | Medimmune Limited | Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases |
CN103933575B (zh) | 2013-01-23 | 2017-09-29 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 一种三齿型连接子及其应用 |
PL2958944T3 (pl) * | 2013-02-22 | 2019-09-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Koniugaty przeciwciało anty-DLL3-PBD i ich zastosowania |
WO2014140862A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
ES2702181T3 (es) | 2013-03-13 | 2019-02-27 | Seattle Genetics Inc | Filtración con carbono activado para la purificación de ADC de benzodiazepina |
WO2014140174A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR102401525B1 (ko) | 2013-03-13 | 2022-05-24 | 씨젠 인크. | 사이클로덱스트린 및 항체-약물 포합체 제형 |
AU2014244245C1 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-19 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
EP3010548A1 (en) | 2013-06-21 | 2016-04-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
TWI636792B (zh) * | 2013-08-12 | 2018-10-01 | 建南德克公司 | 1-(氯甲基)-2,3-二氫-1h-苯并[e]吲哚二聚體抗體-藥物結合物化合物及使用與治療方法 |
JP2016538318A (ja) | 2013-08-28 | 2016-12-08 | ステムセントリックス, インコーポレイテッド | 新規sez6モジュレーターおよび使用方法 |
PE20160674A1 (es) | 2013-08-28 | 2016-07-21 | Stemcentrx Inc | Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones |
EA036927B1 (ru) | 2013-10-11 | 2021-01-15 | Оксфорд Биотерепьютикс Лтд | Конъюгированные антитела против ly75 для лечения рака |
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GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
GB201317982D0 (en) * | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
IL293071A (en) | 2013-10-15 | 2022-07-01 | Seagen Inc | Polyethylene glycol modified drug-linker for improved ligand-drug conjugated pharmacokinetics |
CA2928671A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Stemcentrx, Inc. | Novel anti-claudin antibodies and methods of use |
WO2015089449A2 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Stem Centrx, Inc. | Novel anti-dpep3 antibodies and methods of use |
MX2016007578A (es) | 2013-12-16 | 2016-10-03 | Genentech Inc | Compuestos de conjugado anticuerpo-farmaco dimerico de 1-(clorometil)-2,3-dihidro-1h-benzo [e] indol, y metodos de uso y tratamiento. |
KR102442906B1 (ko) | 2013-12-19 | 2022-09-14 | 씨젠 인크. | 표적화된-약물 컨쥬게이트와 함께 사용되는 메틸렌 카바메이트 링커 |
WO2015127407A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Stemcentrx, Inc. | Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma |
GB2528227A (en) * | 2014-03-14 | 2016-01-20 | Medical Res Council | Cyclopropene amino acids and methods |
EP3647322B1 (en) | 2014-03-20 | 2021-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized fibronectin based scaffold molecules |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗mfi2抗體及使用方法 |
JP6531166B2 (ja) | 2014-09-10 | 2019-06-12 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
SG11201701623UA (en) | 2014-09-12 | 2017-03-30 | Genentech Inc | Anti-her2 antibodies and immunoconjugates |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN113773388A (zh) | 2014-11-21 | 2021-12-10 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd73抗体及其用途 |
CN107250157B (zh) | 2014-11-21 | 2021-06-29 | 百时美施贵宝公司 | 包含修饰的重链恒定区的抗体 |
JP6622814B2 (ja) | 2014-11-25 | 2019-12-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | イメージングのための新規pd−l1結合ポリペプチド |
BR112017011111A2 (pt) | 2014-11-25 | 2017-12-26 | Adc Therapeutics Sa | conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo |
PT3333191T (pt) | 2014-12-11 | 2020-12-15 | Pf Medicament | Anticorpos anti-c10orf54 e suas utilizações |
MX2017009144A (es) | 2015-01-14 | 2017-11-22 | Bristol Myers Squibb Co | Dimeros de benzodiazepina unidos con puentes de heteroarileno, conjugados de estos, y sus metodos de preparacion y uso. |
WO2016115191A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using |
US10676773B2 (en) | 2015-03-10 | 2020-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies conjugatable by transglutaminase and conjugates made therefrom |
GB201506389D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
CN106267225B (zh) | 2015-05-29 | 2020-03-06 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 三马来酰亚胺型连接子及其应用 |
HUE061253T2 (hu) | 2015-05-29 | 2023-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antitestek OX40 ellen és azok felhasználásai |
CN106279352B (zh) | 2015-05-29 | 2020-05-22 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 海兔毒素10的衍生物及其应用 |
MX2017015814A (es) | 2015-06-23 | 2018-04-10 | Squibb Bristol Myers Co | Dimeros de benzodiazepina macrociclica, conjugados de los mismos, preparacion y usos. |
EP3325485B1 (en) | 2015-07-21 | 2020-04-08 | ImmunoGen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2809125T3 (es) | 2015-09-23 | 2021-03-03 | Bristol Myers Squibb Co | Moléculas de armazón a base de fibronectina de unión a glipicano-3 |
MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
AU2016363013B2 (en) | 2015-12-04 | 2022-03-10 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
WO2017112624A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Variant antibodies for site-specific conjugation |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
AU2017228470A1 (en) | 2016-03-04 | 2018-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-CD73 antibodies |
CN109071419A (zh) | 2016-03-07 | 2018-12-21 | 韩美药品株式会社 | 聚乙二醇衍生物及其用途 |
WO2017165851A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of pegylated drug-linkers and intermediates thereof |
MA45328A (fr) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Avidity Biosciences Llc | Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci |
WO2017184942A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-bmpr1b antibodies and methods of use |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US10143695B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-04 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
TWI760344B (zh) | 2016-06-24 | 2022-04-11 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯並苯並二氮呯類和彼等之共軛物類 |
US20190218294A1 (en) | 2016-09-09 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
JP2019530707A (ja) | 2016-10-10 | 2019-10-24 | セレラント セラピューティクス インコーポレイテッド | イソキノリジノベンゾジアゼピン(iqb)−1(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1h−ベンゾ[e]インドール(cbi)二量体 |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
GB201619490D0 (en) * | 2016-11-17 | 2017-01-04 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
EP3544983A2 (en) | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Immunogen, Inc. | Selective sulfonation of benzodiazepine derivatives |
HUE058664T2 (hu) | 2016-12-23 | 2022-09-28 | Immunogen Inc | ADAM9-et célzó immunkonjugátumok és eljárások azok felhasználására |
WO2018129029A1 (en) | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Immunogen, Inc. | Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
CA3049424A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Avidity Biosciences Llc | Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping |
EP3574016A2 (en) | 2017-01-24 | 2019-12-04 | Innate Pharma | NKp46 BINDING AGENTS |
EP3577138A1 (en) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
DK3544636T3 (da) | 2017-02-08 | 2021-05-10 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepin-antistof-konjugater |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
UA123889C2 (uk) | 2017-02-08 | 2021-06-16 | Ейдісі Терапьютікс Са | Кон'югати піролобензодіазепін-антитіло |
CN110475569B (zh) | 2017-02-28 | 2023-11-21 | 第一三共株式会社 | Egfr-tki耐受性的非小细胞肺癌的治疗剂以及抗her3抗体-药物偶联物的应用 |
AU2018237683A1 (en) | 2017-03-24 | 2019-10-31 | Seagen Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
DK3612537T3 (da) | 2017-04-18 | 2022-08-08 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepinkonjugater |
CA3057748A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
CN116333129A (zh) | 2017-05-25 | 2023-06-27 | 百时美施贵宝公司 | 包含经修饰的重链恒定区的抗体 |
KR102442736B1 (ko) | 2017-06-14 | 2022-09-16 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 항-cd19 adc의 투여를 위한 투약량 체제 |
TWI804499B (zh) | 2017-06-23 | 2023-06-11 | 美商維洛斯生物公司 | Ror1抗體免疫接合物 |
GB201711809D0 (en) | 2017-07-21 | 2017-09-06 | Governors Of The Univ Of Alberta | Antisense oligonucleotide |
CN107652219B (zh) | 2017-08-14 | 2021-06-08 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 四马来酰亚胺型连接子及其应用 |
KR102312910B1 (ko) | 2017-08-18 | 2021-10-15 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트 |
BR112020004126A2 (pt) | 2017-09-29 | 2020-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | conjugado anticorpo-derivado de pirrolbenzodiazepina |
MX2020003596A (es) | 2017-10-04 | 2020-07-22 | Avidity Biosciences Inc | Composiciones de acido nucleico-polipeptido y usos de las mismos. |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
ES2920123T3 (es) | 2017-11-14 | 2022-08-01 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina |
US11638760B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates |
KR102527941B1 (ko) | 2017-12-06 | 2023-05-02 | 어비디티 바이오사이언시스 인크. | 근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법 |
CN111757757A (zh) | 2017-12-21 | 2020-10-09 | 梅尔莎纳医疗公司 | 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物 |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2020059772A1 (ja) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | 第一三共株式会社 | 抗her3抗体-薬物コンジュゲート投与によるher3変異がんの治療 |
TW202029980A (zh) | 2018-10-26 | 2020-08-16 | 美商免疫遺傳股份有限公司 | E p C A M 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途 |
WO2020112781A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
DK3886914T3 (da) | 2018-11-30 | 2023-07-03 | Bristol Myers Squibb Co | Antistof omfattende en glutaminholdig letkæde-c-terminal forlængelse, konjugater deraf og fremgangsmåder samt anvendelser |
WO2020123425A2 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses |
EP3899048A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
GB201820725D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine resistance |
CA3123619A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Avidity Biosciences, Inc. | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
KR20210124308A (ko) | 2019-01-30 | 2021-10-14 | 트루바인딩 아이엔씨. | 항-gal3 항체 및 이의 용도 |
CA3142283A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Avidity Biosciences, Inc. | Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof |
GB201908128D0 (en) | 2019-06-07 | 2019-07-24 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
KR20210093986A (ko) | 2019-08-07 | 2021-07-28 | 맙플렉스 인터내셔널 컴퍼니 리미티드 | 항체-약물 접합체 및 이의 용도 |
WO2021055306A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates |
WO2021080608A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Medimmune, Llc | Branched moiety for use in conjugates |
WO2021188390A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
AU2021241682A1 (en) | 2020-03-27 | 2022-10-13 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
EP4183799A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
WO2022112356A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Innate Pharma | Treatment of cancer |
CA3231330A1 (en) | 2021-09-16 | 2023-03-23 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
WO2023122347A2 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Mirecule, Inc. | Compositions for delivery of polynucleotides |
WO2023227660A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Innate Pharma | Nectin-4 binding agents |
WO2024026474A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005085251A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
WO2006111759A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361742A (en) | 1964-12-07 | 1968-01-02 | Hoffmann La Roche | 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides |
US3523941A (en) | 1967-03-06 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine compounds and process for their preparation |
US3524849A (en) | 1967-10-27 | 1970-08-18 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein |
JPS4843755B1 (ko) | 1969-06-26 | 1973-12-20 | ||
DE1965304A1 (de) | 1968-12-30 | 1970-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IL33558A (en) | 1968-12-30 | 1973-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production |
JPS6053033B2 (ja) | 1976-12-28 | 1985-11-22 | 財団法人微生物化学研究会 | 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法 |
JPS585916B2 (ja) | 1977-12-27 | 1983-02-02 | 株式会社ミドリ十字 | 新規ベンゾジアゼピン系化合物 |
JPS5615289A (en) | 1979-07-17 | 1981-02-14 | Green Cross Corp:The | Novel benzodiazepinnbased compound 3 |
JPS57131791A (en) | 1980-12-31 | 1982-08-14 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Benzodiazepine derivative and its preparation |
CA1184175A (en) | 1981-02-27 | 1985-03-19 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
CA1185602A (en) | 1981-02-27 | 1985-04-16 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepines |
CA1173441A (en) | 1981-02-27 | 1984-08-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Imidazodiazepines |
JPS58180487A (ja) | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗生物質dc−81およびその製造法 |
US4427588A (en) | 1982-11-08 | 1984-01-24 | Bristol-Myers Company | Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin |
US4427587A (en) | 1982-11-10 | 1984-01-24 | Bristol-Myers Company | Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B |
JPS59152329A (ja) | 1983-02-17 | 1984-08-31 | Green Cross Corp:The | 局所障害抑制剤 |
FR2586683B1 (fr) | 1985-08-29 | 1988-07-01 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
JP2660201B2 (ja) | 1988-08-05 | 1997-10-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬 |
FR2676230B1 (fr) | 1991-05-07 | 1993-08-27 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant. |
GB9205051D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
FR2696176B1 (fr) | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
GB9316162D0 (en) | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Zeneca Ltd | Fungicides |
WO2000003291A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | E Ink Corporation | Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices |
GB9818732D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collection of compounds |
GB9818730D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
CA2341471C (en) * | 1998-08-27 | 2009-04-07 | Spirogen Limited | Pyrrolbenzodiazepines |
GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
US6909006B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-21 | Spirogen Limited | Cyclopropylindole derivatives |
ATE310724T1 (de) | 2000-09-19 | 2005-12-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Zusammensetzungen und verfahren zur verwendung achirale analoge von cc1065 und den duocarmycinen |
US6362331B1 (en) | 2001-03-30 | 2002-03-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of antitumor agents |
US6660856B2 (en) | 2002-03-08 | 2003-12-09 | Kaohsiung Medical University | Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues |
PT1545613E (pt) | 2002-07-31 | 2011-09-27 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de auristatina e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infecciosa |
US20040138269A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-07-15 | Sugen, Inc. | Substituted pyrroles as kinase inhibitors |
GB0226593D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-12-24 | Consultants Ltd | Compounds |
EP1608664B1 (en) | 2003-03-31 | 2009-01-28 | Council of Scientific and Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof |
GB0321295D0 (en) | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
US7511032B2 (en) | 2003-10-22 | 2009-03-31 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
GB0416511D0 (en) | 2003-10-22 | 2004-08-25 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
AU2005216251B2 (en) | 2004-02-23 | 2011-03-10 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
GB0404574D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Amino acids |
GB0404577D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
DE102004010943A1 (de) | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
WO2005085260A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
FR2869231B1 (fr) | 2004-04-27 | 2008-03-14 | Sod Conseils Rech Applic | Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine |
GB0410725D0 (en) * | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
EP3088004B1 (en) | 2004-09-23 | 2018-03-28 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
WO2006068325A2 (en) | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Showa Denko K. K. | Production method of thermoelectric semiconductor alloy, thermoelectric conversion module and thermoelectric power generating device |
AU2006236225C1 (en) | 2005-04-19 | 2013-05-02 | Seagen Inc. | Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof |
GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
US20070154906A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-07-05 | Spirogen Ltd. | Methods to identify therapeutic candidates |
EP1931671B1 (en) | 2005-10-05 | 2009-04-08 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c][1, 4]benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
RS52060B (en) * | 2006-01-25 | 2012-04-30 | Sanofi | CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW TOMAIMYCIN DERIVATIVES |
BRPI0714871A2 (pt) | 2006-07-18 | 2013-05-07 | Sanofi Aventis | anticorpo antagonista para o tratamento de cÂncer |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
WO2008050140A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Spirogen Limited | Compounds for treatment of parasitic infection |
EP2609932B1 (en) | 2006-12-01 | 2022-02-02 | Seagen Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
US8465883B2 (en) | 2007-07-11 | 2013-06-18 | The Regents Of The University Of California | Nanostructured polymer membranes for proton conduction |
EP2019104B1 (en) | 2007-07-19 | 2013-09-04 | Sanofi | Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives and their therapeutic use |
GB0722087D0 (en) | 2007-11-09 | 2007-12-19 | Spirogen Ltd | Polyamides |
GB0722088D0 (en) | 2007-11-09 | 2007-12-19 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
CA2718942A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
GB0813432D0 (en) | 2008-07-22 | 2008-08-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0819097D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
FR2949469A1 (fr) | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP2534158B1 (en) | 2010-02-09 | 2014-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
CA2793890C (en) | 2010-04-15 | 2017-08-15 | Spirogen Developments Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2011239522B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-10-23 | Medimmune Limited | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
GB201006340D0 (en) | 2010-04-15 | 2010-06-02 | Spirogen Ltd | Synthesis method and intermediates |
EP2789622B1 (en) | 2010-04-15 | 2017-03-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
SG191955A1 (en) | 2011-02-15 | 2013-08-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
US9399641B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-07-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates |
CN103998449A (zh) | 2011-10-14 | 2014-08-20 | 斯皮罗根有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓 |
EA029046B1 (ru) | 2011-10-14 | 2018-02-28 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза |
AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
EA028457B1 (ru) | 2011-10-14 | 2017-11-30 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины |
ES2687246T3 (es) | 2011-10-14 | 2018-10-24 | Seattle Genetics, Inc. | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos |
MX350152B (es) | 2011-10-14 | 2017-08-29 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas. |
IN2014MN02175A (ko) | 2012-04-30 | 2015-08-28 | Ucl Business Plc | |
NZ701290A (en) | 2012-04-30 | 2016-08-26 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
AU2013288929A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-12-04 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies |
EA201590171A1 (ru) | 2012-07-09 | 2015-09-30 | Дженентек, Инк. | ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b |
MX2015001399A (es) | 2012-08-02 | 2015-09-07 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-etbr e inmunoconjugados. |
EP2906252B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-06-14 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-her2 antibody conjugates |
CN105050661B (zh) | 2012-10-12 | 2018-03-30 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓‑抗体结合物 |
SI2906251T1 (en) | 2012-10-12 | 2018-01-31 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-anti-CD22 antibody conjugates |
EP2906250B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-30 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
HUE045435T2 (hu) | 2012-10-12 | 2019-12-30 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik |
ES2660029T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-03-20 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpo-pirrolobenzodiazepinas |
WO2014057118A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates |
HUE052835T2 (hu) | 2012-10-12 | 2021-05-28 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik |
WO2014057072A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Spirogen Sàrl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
BR112015008173A2 (pt) | 2012-10-12 | 2017-11-28 | Adc Therapeutics Sarl | conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo anti-psma |
DK2906296T3 (en) | 2012-10-12 | 2018-05-22 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CA2894961C (en) | 2012-12-21 | 2020-09-15 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2013366490B9 (en) | 2012-12-21 | 2018-02-01 | Medimmune Limited | Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases |
PL2958944T3 (pl) | 2013-02-22 | 2019-09-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Koniugaty przeciwciało anty-DLL3-PBD i ich zastosowania |
WO2014140862A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
AU2014244245C1 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-19 | Genentech, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2014140174A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
US20160106861A1 (en) | 2013-04-26 | 2016-04-21 | Spirogen Sarl | Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer |
US20160256561A1 (en) | 2013-10-11 | 2016-09-08 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
KR102405762B1 (ko) | 2013-12-16 | 2022-06-07 | 제넨테크, 인크. | 펩타이드 모방체 화합물 및 이의 항체-약물 컨쥬게이트 |
GB201406767D0 (en) | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
-
2011
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- 2011-04-15 CN CN201180028242.6A patent/CN102971329B/zh active Active
-
2012
- 2012-10-02 ZA ZA2012/07357A patent/ZA201207357B/en unknown
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2013
- 2013-11-06 US US14/072,904 patent/US9732084B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-25 HK HK15103038.1A patent/HK1202536A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005085251A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
WO2006111759A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Med. Chem., 2005.03., Vol.48. No.5., pp 1344-1358* |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180110645A (ko) | 2017-03-29 | 2018-10-10 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물 |
KR20210058795A (ko) | 2017-03-29 | 2021-05-24 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물 |
KR20220010048A (ko) | 2017-03-29 | 2022-01-25 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 피롤로벤조디아제핀 이량체 전구체 및 이의 리간드-링커 접합체 화합물 |
KR20200084802A (ko) | 2019-01-03 | 2020-07-13 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 안전성이 향상된 피롤로벤조디아제핀 이량체 화합물 및 이의 용도 |
KR20220122590A (ko) | 2019-01-03 | 2022-09-02 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 안전성이 향상된 피롤로벤조디아제핀 이량체 화합물 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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