KR102527941B1 - 근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법 - Google Patents

근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법 Download PDF

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벤카타 라마나 도팔라푸디
데이빗 사이 호 츄
마이클 카라미안 코크런
마이클 후드
베아트리스 다이애나 다리몬트
롭 버크
윤유 시
굴린 에르도안 마렐리우스
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Abstract

본 출원은 아트로젠(atrogene)의 표적 서열에 혼성화하는 폴리핵산 분자에 접합된 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 폴리핵산 분자 접합체로서, 폴리핵산 분자는 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 폴리핵산 분자 접합체는 아트로젠에 대한 RNA 간섭을 매개함으로써, 대상체에서 근위축증 또는 근긴장성 이영양증을 치료하는 것인 상기 폴리핵산 분자 접합체를 개시한다. 특정 실시 양태에서, 아트로젠은 아트로진-1 유전자(FBXO32), MuRF1 유전자(TRIA63), FOXO1, FOXO3, 또는 MSTN을 포함한다.

Description

근위축증 및 근긴장성 이영양증을 치료하는 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING MUSCLE ATROPHY AND MYOTONIC DYSTROPHY}
상호 참조
본 출원은 2017년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/595,545호 및 2018년 8월 31일에 출원된 미국 가출원 제62/725,883호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각의 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 포함하며, 이로써 그 전체가 참고로 포함된다. 2018년 12월 6일에 생성된 상기 ASCII 사본은 45532-722_601_SL.txt로 명명되었으며 크기는 3,143,382 바이트이다.
발명의 배경
RNA 유도 유전자 침묵에 의한 유전자 억제는 몇 가지 제어 수준을 제공한다: 전사 불활성화, 작은 간섭 RNA(siRNA) 유도 mRNA 분해, 및 siRNA 유도 전사 감쇠. 일부 경우, RNA 간섭(RNAi)은 다수의 세포 분열 동안 오래 지속되는 효과를 제공한다. 이와 같이, RNAi는 약물 표적 검증, 유전자 기능 분석, 경로 분석, 및 질환 치료법에 유용한 실행가능한 방법을 제시한다.
1. 미국특허공보 US 8,835,402 B2. 2. 미국특허공보 US 7,923,547 B2.
1. HITACHI et al. Frontiers in Physiology, Vol. 4, No. 408, p.1-7. (2014). 2. MEI et al. Journal of Biolohical Chemistry, Vol. 290. p. 16202-16214. (2015).
특정 실시 양태에서, 근위축증과 관련된 유전자(또는 아트로젠(atrogene))을 조절하기 위한 폴리핵산 분자 및 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 폴리핵산 분자 또는 폴리핵산 분자 접합체로 근위축증을 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
특정 실시 양태에서, 화학식 I의 분자가 본원에 개시된다: A-X1-B-X2-C (화학식 I), 여기서 A는 결합 모이어티이고; B는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드이며; C는 중합체이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합 또는 비중합체성 링커로부터 선택되며; 여기서 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 여기서 A 및 C는 B에 동일한 말단에서 부착되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 IGF1-Akt-FoxO 경로, 글루코코르티코이드-GR 경로, PGC1α-FoxO 경로, TNFα-NFκB 경로, 또는 미오스타틴-ActRIIb-Smad2/3 경로 내에서 차등적으로 조절(예를 들어, 상향 조절 또는 하향 조절)되는 유전자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 E3 리가아제를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 포크헤드 박스 전사 인자를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 아트로진(atrogin)-1 유전자(FBXO32), MuRF1 유전자(TRIM63), FOXO1, FOXO3, 또는 MSTN을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 DMPK를 포함한다. 일부 실시 양태에서, B는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드로 이루어진다. 일부 실시 양태에서, C는 중합체로 이루어진다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 잠금 핵산(LNA: locked nucleic acid) 또는 에틸렌 핵산(ENA: ethylene nucleic acid)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포로디티오에이트 연결을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티는 적어도 하나의 말단에 있다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 단일 가닥을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제1 폴리뉴클레오티드에 혼성화된 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하여 이중 가닥 폴리핵산 분자를 형성하며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드 또는 제2 폴리뉴클레오티드는 또한 아트로젠의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드는 RNA 분자이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열의 적어도 8개의 인접 염기에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 28-141, 370-480, 및 703-3406에 제시된 바와 같은 서열에 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 상보적인 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 8 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, X1 및 X2는 독립적으로 C1-C6 알킬기이다. 일부 실시 양태에서, X1 및 X2는 독립적으로, 경우에 따라 C1-C6 알킬기에 접합된, 동종 이작용성 링커 또는 이종 이작용성 링커이다. 일부 실시 양태에서, A는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, A는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, 단쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(sdAb), 또는 낙타과 항체(camelid antibody) 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 양태에서, A는 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, C는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시 양태에서, A-X1은 B의 5' 말단에 접합되고 X2-C는 B의 3' 말단에 접합된다. 일부 실시 양태에서, X2-C는 B의 5' 말단에 접합되고 A-X1은 B의 3' 말단에 접합된다. 일부 실시 양태에서, A는 X1에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, C는 X2에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, B는 X1 및 X2에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, 분자는 D를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, D는 C 또는 A에 접합된다. 일부 실시 양태에서, D는 엔도솜 분해성 중합체이다.
특정 실시 양태에서, 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 접합된 결합 모이어티를 포함하는 폴리핵산 분자 접합체로서, 폴리뉴클레오티드는 경우에 따라 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 폴리핵산 분자 접합체는 아트로젠에 대한 RNA 간섭을 매개하여, 대상체에서 근위축증을 치료하는 것인 폴리핵산 분자 접합체를 본원에 개시한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 IGF1-Akt-FoxO 경로, 글루코코르티코이드-GR 경로, PGC1α-FoxO 경로, TNFα-NFκB 경로, 또는 미오스타틴-ActRIIb-Smad2/3 경로 내에서 차등적으로 조절(예를 들어, 상향 조절 또는 하향 조절)되는 유전자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 E3 리가아제를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 포크헤드 박스 전사 인자를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 TGF-베타(transforming growth factor-beta: 형질전환 성장 인자-베타) 수퍼패밀리 단백질의 리간드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 DMPK를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, 단쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(sdAb), 또는 낙타과 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 콜레스테롤이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 단일 가닥을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제1 폴리뉴클레오티드에 혼성화된 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하여 이중 가닥 폴리핵산 분자를 형성하며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드 또는 제2 폴리뉴클레오티드는 또한 아트로젠의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드는 RNA 분자이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열의 적어도 8개의 인접 염기에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 28-141, 370-480, 및 703-3406에 제시된 바와 같은 서열에 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 상보적인 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 8 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 경우에 따라 결합 모이어티를 폴리뉴클레오티드에 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는, 경우에 따라 추가의 링커에 의해 폴리뉴클레오티드에 간접적으로 접합된, 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 링커 및 추가 링커는 각각 독립적으로 결합이거나 비중합체성 링커이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 화학식 (I)의 분자를 포함한다: A-X1-B-X2-C (화학식 I) 여기서, A는 결합 모이어티이고; B는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드이고; C는 중합체이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합 또는 비중합체성 링커로부터 선택되고; 여기서 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 여기서 A 및 C는 B에 동일한 말단에서 부착되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 잠금 핵산(LNA) 또는 에틸렌 핵산(ENA)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포로디티오에이트 연결을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티는 적어도 하나의 말단에 있다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 당뇨병 관련 근위축증이다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 암 악액질 관련 근위축증이다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 인슐린 결핍과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 신부전과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 울혈성 심부전과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 호흡기 질환과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 감염과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 단식과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 탈신경과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 사르코페니아, 글루코코르티코이드 치료, 뇌졸증, 및/또는 심장마비와 관련된다. 일부 경우에, 근긴장성 이영양증 1형(DM1)은 DMPK 유전자의 3' UTR에서 CTG 반복의 확장과 관련된다.
특정 실시 양태에서, 상기 기재된 분자 또는 상기 기재된 폴리핵산 분자 접합체; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 나노입자 제제로서 제제화된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 비경구, 경구, 비강내, 협측, 직장, 또는 경피 투여용으로 제제화된다.
특정 실시 양태에서, 근위축증 또는 근긴장성 이영양증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 근위축증 또는 근긴장성 이영양증을 치료하는 방법으로서, 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에 접합된 결합 모이어티를 포함하는 폴리핵산 분자 접합체의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; 폴리뉴클레오티드는 경우에 따라 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 폴리핵산 분자 접합체는 아트로젠에 대한 RNA 간섭을 매개하여, 대상체에서 근위축증 또는 근긴장성 이영양증을 치료하는 것인 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 당뇨병 관련 근위축증이다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 암 악액질 관련 근위축증이다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 인슐린 결핍과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 신부전과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 울혈성 심부전과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 호흡기 질환과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 만성 감염과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 단식과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 탈신경과 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근위축증은 사르코페니아와 관련된다. 일부 실시 양태에서, 근긴장성 이영양증은 DM1이다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 IGF1-Akt-FoxO 경로, 글루코코르티코이드-GR 경로, PGC1α-FoxO 경로, TNFα-NFκB 경로, 또는 미오스타틴-ActRIIb-Smad2/3 경로 내에서 차등적으로 조절(예를 들어, 상향 조절 또는 하향 조절)되는 유전자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 E3 리가아제를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 포크헤드 박스 전사 인자를 코딩한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 아트로진-1 유전자(FBXO32), MuRF1 유전자(TRIM63), FOXO1, FOXO3, 또는 MSTN을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아트로젠은 DMPK를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 화학식 (I)의 분자를 포함한다: A-X1-B-X2-C (화학식 I) 여기서, A는 결합 모이어티이고; B는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드이고; C는 중합체이고; X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합 또는 비중합체성 링커로부터 선택되고; 여기서 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티를 포함하고; 여기서 A 및 C는 B에 동일한 말단에서 부착되지 않는다. 일부 실시 양태에서, B는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 폴리뉴클레오티드로 이루어진다. 일부 실시 양태에서, C는 중합체로 이루어진다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는 잠금 핵산(LNA) 또는 에틸렌 핵산(ENA)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포로디티오에이트 연결을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 역위된 무염기 모이어티는 적어도 하나의 말단에 있다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열에 혼성화하는 단일 가닥을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제1 폴리뉴클레오티드에 혼성화된 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하여 이중 가닥 폴리핵산 분자를 형성하며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드 또는 제2 폴리뉴클레오티드는 또한 아트로젠의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드는 RNA 분자이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 아트로젠의 표적 서열의 적어도 8개의 인접 염기에 혼성화한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 28-141, 370-480, 및 703-3406에 제시된 바와 같은 서열에 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 상보적인 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 8 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, X1 및 X2는 독립적으로 C1-C6 알킬기이다. 일부 실시 양태에서, X1 및 X2는 독립적으로, 경우에 따라 C1-C6 알킬기에 접합된, 동종 이작용성 링커 또는 이종 이작용성 링커이다. 일부 실시 양태에서, A는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, A는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, 단쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(sdAb), 또는 낙타과 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다. 일부 실시 양태에서, A는 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 실시 양태에서, C는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 실시 양태에서, A-X1은 B의 5' 말단에 접합되고 X2-C는 B의 3' 말단에 접합된다. 일부 실시 양태에서, X2-C는 B의 5' 말단에 접합되고 A-X1은 B의 3' 말단에 접합된다. 일부 실시 양태에서, A는 X1에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, C는 X2에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, B는 X1 및 X2에 직접 접합된다. 일부 실시 양태에서, 분자는 D를 추가로 포함한다. 일부 실시 양태에서, D는 C 또는 A에 접합된다. 일부 실시 양태에서, D는 엔도솜 분해성 중합체이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 비경구, 경구, 비강내, 협측, 직장, 또는 경피 투여용으로 제제화된다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시 양태에서, 상기 기재된 분자 또는 상기 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 포함하는 키트가 본원에 개시된다.
본 발명의 다양한 측면은 첨부된 청구 범위에 구체적으로 기재된다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시 양태 및 하기 첨부 도면을 설명하는 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 특허 출원 파일은 컬러로 작성된 하나 이상의 도면을 포함한다. 이 특허 출원 공보와 컬러 도면(들)의 사본은 요청 및 필요한 비용의 지불 시 특허청에서 제공될 것이다.
[도 1]은 콜레스테롤-미오스타틴 siRNA 접합체의 예시적인 구조를 도시한다.
[도 2]는 TfR mAb-(Cys)-HPRT-PEG5k, DAR1의 SAX HPLC 크로마토그램을 도시한다.
[도 3]은 TfR mAb-(Cys)-HPRT-PEG5k, DAR1의 SEC HPLC 크로마토그램을 도시한다.
[도 4]는 TfR1mAb-Cys-BisMal-siRNA 접합체의 DAR1 및 DAR2 SAX HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다.
[도 5]는 TfR1mAb-Cys-BisMal-siRNA 접합체의 DAR1 및 DAR2 SEC HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다.
[도 6]은 CD71 Fab-Cys-HPRT-PEG5의 SEC 크로마토그램을 도시한다.
[도 7]은 CD71 Fab-Cys-HPRT-PEG5의 SAX 크로마토그램을 도시한다.
[도 8]은 C2C12 근원세포 및 근관에서 Murf1 및 아트로진-1의 상대적인 발현 수준을 도시하며, C2C12 근원세포 및 근관은 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성하였다. mRNA 수준은 실시예 4에 기재된 바와 같이 결정하였다.
[도 9a]는 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 예시적인 접합체의 능력을 평가하기 위한 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 9b]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운을 나타낸다.
[도 10a]는 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 예시적인 접합체의 능력을 평가하기 위한 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 10b]는 화학식 I의 예시적인 분자의 투여 후 1008 h까지의 조직 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
[도 10c]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운을 나타낸다.
[도 10d]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운 후 혈장 MSTN 단백질 감소를 나타낸다.
[도 10e]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운 후 근육 크기에서의 변화를 나타낸다.
[도 10f]는 [도 10e]의 웰치의 양측 비대응 t 검정을 나타낸다.
[도 11a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 11b]는 지시된 용량의 예시적인 화학식 I의 분자의 단일 i.v. 투여 후 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 siRNA의 조직 축적을 나타낸다.
[도 11c]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운을 나타낸다.
[도 12a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 12b]는 다양한 근육 조직에서 siRNA의 축적을 나타낸다.
[도 12c]는 마우스 비복근(gastroc) 및 심장 근육에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운을 나타낸다.
[도 12d]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 MSTN 가이드 가닥의 RISC 로딩을 나타낸다.
[도 13a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 13b]는 마우스 비복근(gastroc), 사두근, 삼두근, 및 심장에서 마우스 MSTN의 siRNA 매개 mRNA 녹다운을 나타낸다.
[도 13c]는 혈장 미오스타틴 수준을 나타낸다.
[도 13d]는 상이한 조직 유형: 비복근, 삼두근, 사두근, 및 심장 조직에서의 siRNA 축적을 나타낸다.
[도 13e]는 마우스 비복근(gastroc) 근육에서 MSTN 가이드 가닥의 RISC 로딩을 나타낸다.
[도 13f]는 근육 면적에서의 변화를 나타낸다.
[도 13g]는 [도 13f]의 웰치의 양측 비대응 t 검정을 나타낸다.
[도 14a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 14b]는 본원에 기재된 예시적인 접합체에 의한 비복근 근육의 HPRT mRNA 발현을 나타낸다.
[도 14c]는 본원에 기재된 예시적인 접합체에 의한 비복근 근육의 SSB mRNA 발현을 나타낸다.
[도 14d]는 본원에 기재된 예시적인 접합체에 의한 심장 조직의 HPRT mRNA 발현을 나타낸다.
[도 14e]는 본원에 기재된 예시적인 접합체에 의한 심장 조직의 SSB mRNA 발현을 나타낸다.
[도 14f]는 비복근 근육에서 siRNA의 축적을 나타낸다.
[도 15a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 15b]는 비복근(gastroc) 근육에서 아트로진-1 하향 조절을 나타낸다.
[도 15c]는 심장 조직에서 아트로진-1 하향 조절을 나타낸다.
[도 16a]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 보여준다.
[도 16b]는 비복근 근육에서 MuRF-1 하향 조절을 나타낸다.
[도 16c]는 심장 조직에서 MuRF-1 하향 조절을 나타낸다.
[도 17]은 시험관 내에서 마우스 C2C12 근원세포로 형질 감염된 siRNA를 보여준다. 평가된 4개의 DMPK siRNA는 모두 DMPK mRNA 녹다운을 나타냈지만, 음성 대조군 siRNA는 나타내지 않았다. 점선은 비선형 회귀에 의한 3개의 매개 변수 곡선 맞춤이다.
[도 18A] 내지 [도 18F]는 DMPK siRNA 항체 접합체의 단일 i.v. 투여 후 7일에 DMPK mRNA 녹다운에 대해 강력한 용량 반응을 나타내는 생체 내 결과를 보여준다. 의 투여. [도 18A]: 비복근; [도 18B]: 전경골; [도 18C] : 사두근; [도 18D]: 가로막; [도 18E]: 심장; 및 [도 18F]: 간.
[도 19A] 내지 [도 19L]은 본원에 기재된 예시적인 항체-핵산 접합체를 나타낸다.
[도 19M]은 [도 19A] 내지 [도 19L]에서 사용된 항체 그림을 제시한다.
[도 20a] 내지 [도 20b]는 실시예 20에서 사용된 예시적인 21mer 이중체를 도시한다. [도 20a]는 5' 말단에 C6-NH2 접합 핸들과 3' 말단에 C6-S-NEM을 갖는 siRNA 패신저(passenger) 가닥의 대표적인 구조를 나타낸다. [도 20b]는 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21 mer 이중체의 대표적인 구조를 나타낸다.
[도 21a] 내지 [도 21b]는 실시예 20에서 사용된 제2의 예시적인 21 mer 이중체를 도시한다. [도 21a]는 5' 접합 핸들을 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조를 나타낸다. [도 21b]는 19개 염기의 상보성 및 하나의 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 평활 말단 이중체의 대표적인 구조를 나타낸다.
[도 22]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 나타낸다.
[도 23]은 3mg/kg의 단일 투여의 용량으로 IV 전달 후 TfR1 항체 siRNA 접합체에 의해 매개된 비복근 근육에서 아트로진-1 mRNA 하향 조절의 시간 경과를 보여준다.
[도 24]는 3 mg/kg의 단일 투여의 용량으로 IV 전달 후 TfR1 항체 siRNA 접합체에 의해 매개된 심장 근육에서 아트로진-1 mRNA 하향 조절의 시간 경과를 보여준다.
[도 25]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 나타낸다.
[도 26]은 지시된 용량으로 IV 전달 후 TfR1 항체 siRNA 접합체에 의해 매개된 비복근 근육에서 96시간에서의 MuRF1 mRNA 하향 조절을 나타낸다.
[도 27]은 지시된 용량으로 IV 전달 후 TfR1 항체 siRNA 접합체에 의해 매개된 심장 근육에서 96시간에서의 MuRF1 mRNA 하향 조절을 나타낸다.
[도 28]은 덱사메타손 유발 근위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체(3 mg/kg siRNA의 IV 전달)에 의해 매개된 비복근 근육에서의 MuRF1 및 아트로진-1 mRNA 하향 조절의 시간 경과를 나타낸다.
[도 29]은 덱사메타손 유발 근위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체(3 mg/kg siRNA의 IV 전달)에 의해 매개된 심장 근육에서의 MuRF1 및 아트로진-1 mRNA 하향 조절의 시간 경과를 나타낸다.
[도 30]은 근위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체(3 mg/kg siRNA의 IV 전달)에 의해 매개된 비복근 중량 변화의 시간 경과를 나타낸다.
[도 31]은 근위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체(3 mg/kg siRNA의 IV 전달)에 의해 매개된 비복근 및 심장 근육에서의 siRNA 조직 농도의 시간 경과를 나타낸다.
[도 32]는 예시적인 생체 내 연구 설계를 나타낸다.
[도 33]은 덱사메타손 유발 근위축증(제7일에 개시됨의 부재 또는 존재하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체 후 10일에, 조직에서 siRNA의 측정 농도에 대한 비복근 근육에서의 아트로진-1 mRNA 하향 조절을 나타낸다.
[도 34]는 덱사메타손 유발 위축증의 부재(그룹 10 및 13 및 그룹 11 및 14) 및 존재(그룹 12 및 15) 하에서 스크램블(scrambled) 대조군 그룹에 대한 비복근 근육에서의 상대적인 아트로진-1 mRNA 수준을 나타낸다.
[도 35]는 덱사메타손 유발 위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1-mAb 접합체 전달 후 마우스 비복근 근육에서 아트로진-1 가이드 가닥의 상대적인 RISC 로딩을 나타낸다.
[도 36]은 PBS 대조군에 대해 덱사메타손 유발 위축증(제7일에 개시됨)의 부재(실선) 및 존재(점선) 하에서 TfR1 항체 siRNA 접합체 전달 후 비복근 근육에서의 MSTN mRNA 하향 조절의 시간 경과를 나타낸다.
[도 37]은 덱사메타손 유발 위축증의 부재 및 존재하에서 TfR1-mAb 접합체 전달 후 비복근 근육에서의 다리 근육 성장 속도를 나타낸다.
[도 38]은 예시적인 생체 내 연구 설계를 나타낸다.
[도 39a]는 아트로진-1 siRNA 또는 MuRF1 siRNA의 4.5 mg/kg(siRNA)의 단일 처리 또는 조합된 두 siRNA의 단일 투여가 비복근에서 각 표적의 최대 75% 하향 조절을 초래하였다는 것을 보여준다.
[도 39b]는 비복근에서 두 표적의 mRNA 녹다운이 온전한 다리에서 ASC 투여 후 제37일까지 75%로 유지됨을 보여준다.
[도 39c]는 근육 면적에서의 변화를 나타낸다.
[도 39d]는 비복근 중량에서의 변화를 나타낸다.
[도 39e]는 다리 근육 면적의 측면에서 근육 소모의 처리 유도된 절약 백분율을 나타낸다. 통계 분석은 웰치 T 검정을 사용하여 처리군을 스크램블 siRNA 대조군 그룹과 비교하였다.
[도 39f]는 비복근 중량의 측면에서 근육 소모의 처리 유도된 절약 백분율 나타낸다.
근위축증은 운동, 심장 근육, 및 평활근을 제어하는 골격근 또는 수의근과 같은 근육 질량의 손실 또는 근육의 점진적인 약화 및 퇴행이다. 불용, 기아, 암, 당뇨병, 및 신부전 또는 글루코코르티코이드 치료를 포함한 다양한 병리 생리학적 상태는 근위축증 및 근력 감소를 초래한다. 근위축증의 표현형 효과는 근육 단백질 합성의 억제, 근육 단백질의 회전율 상승, 위성 세포 분화의 비정상적인 조절, 및 근섬유 형태의 비정상적인 전환을 포함하여 다양한 분자 사건에 의해 유발된다.
광범위한 연구는 근위축증이 특정 신호 전달 경로 및 전사 프로그램에 의해 제어되는 활성 과정임을 확인하였다. 이 과정에 수반되는 예시적인 경로는 IGF1-Akt-FoxO, 글루코코르티코이드-GR, PGC1α-FoxO, TNFα-NFκB, 및 미오스타틴-ActRIIb-Smad2/3을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 근위축증을 조절하는 메카니즘의 치료적 조작은 IGF1-Akt, TNFα-NFκB, 및 미오스타틴에 집중되어있다. IGF1 유사체가 근위축증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났지만, 종양 형성 및 비대를 촉진하는 데 있어 IGF1-Akt 경로의 관여는 이들 요법을 방해한다. Akt-mTOR 경로의 조절을 위한 β-아드레날린 아고니스트의 사용에 있어 유사한 위험이 수반된다. 가용성 ActRIIB 또는 리간드 차단 ActRIIb 항체를 사용한 미오스타틴의 억제는 골격근 손실을 예방하고 역전시키고, 종양 보유 동물의 생존을 연장시켰다. 그러나 미오스타틴 차단의 위축 방지 효과의 메커니즘은 우성 음성 ActRIIb의 발현 또는 Smad2/3의 녹다운이 탈신경 후 근육 손실을 막지 않았기 때문에 확실하지 않다(Satori et al., "Smad2 and 3 transcription factors control muscle mass in adulthood" Am J Physiol Cell Physiol 296: C1248-C1257, 2009).
근위축증의 다른 모델(당뇨병, 암 악액질, 만성 신부전, 단식 및 탈신경 포함)에서 유전자 발현을 비교하여 위축성 근육에서 일반적으로 상향 또는 하향 조절되는 아트로젠으로 명명된 위축 관련 유전자를 확인하였다(Sacheck et al., "Rapid disuse and denervation atrophy involve transcriptional changes similar to those of muscle wasting during systemic diseases", The FASEB Journal, 21(1): 140-155, 2007). 위축 상태에서 강하게 상향 조절되는 유전자 중에는 근육 특이적 유비퀴틴 단백질(E3) 리가아제(예를 들어, 아트로진-1, MuRF1), 포크헤드 박스 전사 인자, 및 스트레스 반응을 매개하는 단백질이 있다. 일부 경우에, 이들 이펙터 단백질 중 다수가 전통적인 약물을 사용하여 조절하기 어렵다.
핵산(예를 들어, RNAi) 요법은 선택성 및 특이성이 높은 표적화 요법이다. 그러나 일부 경우에, 핵산 요법은 또한 세포 내 흡수 불량, 제한된 혈액 안정성 및 비특이적 면역 자극에 의해 방해받는다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 예를 들어 더 우수한 안정화 및/또는 더 낮은 독성을 위한 신규 링커, 증가된 표적 특이성 및/또는 표적 전달을 위한 결합 모이어티의 최적화, 및 안정성 향상 및/또는 목표 외 효과 감소를 위한 핵산 중합체 변형과 같은 핵산 조성물의 다양한 변형이 탐구된다.
일부 실시 양태에서, 핵산 조성물을 구성하는 상이한 성분의 배열 또는 순서는 세포 내 흡수, 안정성, 독성, 효능, 및/또는 비특이적 면역 자극에 추가로 영향을 미친다. 예를 들어, 핵산 성분이 결합 모이어티, 중합체, 및 폴리핵산 분자(또는 폴리뉴클레오티드)를 포함하는 경우, 결합 모이어티, 중합체, 및/또는 폴리핵산 분자(또는 폴리뉴클레오티드)의 순서 또는 배열(예를 들어, 결합 모이어티-폴리핵산 분자-중합체, 결합 모이어티-중합체-폴리핵산 분자, 또는 중합체-결합 모이어티-폴리핵산 분자)는 세포 내 흡수, 안정성, 독성, 효능 및/또는 비특이적 면역 자극에 추가로 영향을 미친다.
일부 실시 양태에서, 근위축증 또는 근긴장성 이영양증의 치료를 위한 폴리핵산 분자 및 폴리핵산 분자 접합체가 본원에 기재된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체는 세포 내 흡수, 안정성 및/또는 효능을 향상시킨다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 접합체는 화학식 (I) A-X1-B-X2-C의 분자를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 하나 이상의 아트로젠의 표적 서열에 혼성화한다.
본원에 기재된 추가의 실시 양태는 근위축증 또는 근긴장성 이영양증의 치료 방법으로서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 폴리핵산 분자 접합체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
아트로젠
아트로젠, 또는 위축 관련 유전자는 위축 근육에서 상향 조절되거나 하향 조절되는 유전자이다. 일부 경우에, 상향 조절되는 아트로젠은 유비퀴틴 리가아제를 코딩하는 유전자, 포크헤드 박스 전사 인자, 성장 인자, 탈유비퀴틴화 효소, 또는 글루코코르티코이드 유발 위축에 관여하는 단백질을 포함한다.
유비키틴 리가아제
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 E3 유비퀴틴 리가아제를 코딩한다. 예시적인 E3 유비퀴틴 리가아제는 아트로진-1/MAFbx, 근육 RING 핑거 1(MuRF1), TNF 수용체 어댑터 단백질 6(TRAF6), F-Box 단백질 30(Fbxo30), F-Box 단백질 40(Fbxo40), 신경 전구체 세포 발현되는 발생적으로 하향 조절되는 단백질 4(Nedd4-1), 및 트리파타이트(tripartite) 모티프-함유 단백질 32(Trim32)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 미토콘드리아 유비퀴틴 리가아제에는 미토콘드리아 E3 유비퀴틴 단백질 리가아제 1(Mul1) 및 Hsc70 상호 작용 단백질의 카르복시 말단(CHIP: carboxy terminus of Hsc70 interacting protein)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 F-Box 단백질 패밀리의 구성원인 근위축증 F-Box(MAFbx)로도 명명된 아트로진-1을 코딩한다. 아트로진-1/MAFbx는 근육 전사 인자 MyoD, 및 진핵 생물 번역 개시 인자 3 서브 유닛 F(eIF3-f)의 분해를 촉진하는 유비퀴틴 리가아제 복합체 SKP1-쿨린-F-box(SCF)의 4개의 서브 유닛 중 하나이다. 아트로진-1/MAFbx는 FBXO32에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 근육 RING 핑거 1(MuRF1)을 코딩한다. MuRF1은 근육 특이적 RING 핑거 단백질의 구성원이며, 패밀리 구성원 MuRF2 및 MuRF3과 함께 근원섬유의 M선 및 Z선 격자에서 발견된다. 또한, 몇몇 연구는 MuRF1이 트로포닌 I, 미오신 중쇄, 액틴, 미오신 결합 단백질 C, 및 미오신 경쇄 1 및 2와 같은 근육 구조 단백질과 상호작용하고/거나 이들의 반감기를 조절하는 것으로 밝혀졌다. MuRF1은 TRIM63에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 TNF 수용체 어댑터 단백질 6(TRAF6)(인터루킨-1 신호 전달 인자, RING 핑거 단백질 85, 또는 RNF85로도 알려짐)을 코딩한다. TRAF6은 표적 단백질에 Lys63 연결된 폴리유비퀴틴 쇄의 접합을 매개하는 E3 리가아제의 구성원이다. Lys63 연결된 폴리유비퀴틴 쇄는 스캐폴드 단백질 p62(SQSTM1)에 의한 자가포식 의존적 카르고(cargo) 인식을 신호 전달한다. TRAF6은 TRAF6 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 F-Box 단백질 30(Fbxo30)(F-Box 단독 단백질, 헬리카제, 18; 아트로피-1에서 SCF 복합체의 근육 유비퀴틴 리가아제; 또는 MUSA1로도 알려짐)을 코딩한다. Fbxo30은 E3 유비퀴틴 리가아제의 SCF 복합체 패밀리의 구성원이다. 한 연구에서, Fbox30은 골 형성 단백질(BMP: bone morphogenetic protein) 경로에 의해 억제되고 위축 유발 조건에서 상향 조절되고, 이후 자가 유비퀴틴화를 거치는 것으로 제안된다. Fbxo30은 FBXO30 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 F-Box 단백질 40(Fbxo40)(F-Box 단독 단백질 40 또는 근육 질환 관련 단백질로도 알려짐)을 코딩한다. E3 유비퀴틴 리가아제의 SCF 복합체 패밀리의 제2 구성원인 Fbxo40은 동화(anabolic) 신호를 조절한다. 일부 경우에, Fbxo40은 인슐린 수용체 매개 신호 전달의 하류 이펙터인 인슐린 수용체 기질 1을 유비퀴틴화하고 이의 분해에 영향을 미친다. Fbxo40은 FBXO40 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 불용 중에 근육 세포에서 상향 조절되는 것으로 나타난 HECT 도메인 E3 유비퀴틴 리가아제인 신경 전구 세포 발현되는 발생적으로 하향 조절되는 단백질 4(Nedd4-1)을 코딩한다. Nedd4-1은 NEDD4 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 트리파타이트 모티프 함유 단백질 32(Trim32)를 코딩한다. Trim32는 액틴, 트로포미오신, 및 트로포닌; α-액티닌; 및 데스민과 같은 얇은 필라멘트의 분해에 관여하는 E3 유비퀴틴 리가아제의 구성원이다. Trim32는 TRIM32 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 미토콘드리아 E3 유비퀴틴 단백질 리가아제 1(Mul1)(미토콘드리아 고정 단백질 리가아제, RING 핑거 단백질 218, RNF218, MAPL, MULAN, 및 GIDE로도 알려짐)을 코딩한다. Mul1은 미토콘드리아 네트워크 리모델링에 관여하며, 예를 들어, 탈신경 또는 단식과 같은 이화 조건하에서 FoxO 패밀리의 전사 인자에 의해 상향 조절되며, 이어서 자가포식(미토파지(mitophagy))을 통한 미토콘드리아 단편화 및 제거를 야기한다. 또한, Mul1은 미토콘드리아 융합에 관여하는 GTPase인 미토콘드리아 프로-융합(pro-fusion) 단백질 미토푸신(mitofusin) 2를 유비퀴틴화하여, 미토푸신 2의 분해를 초래한다. Mul1은 MUL1 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 Hsc70 상호 작용 단백질의 카르복시 말단(CHIP)(STIP1 상동성 및 U-Box 함유 단백질 1, STUB1, CLL 관련 항원 KW-8, 항원 NY-CO-7, SCAR16, SDCCAG7, 또는 UBOX1로도 알려짐)을 코딩한다, CHIP는 Z선에서 발견되는 근육 단백질인 필라민 C의 유비퀴틴화 및 리소좀 의존성 분해를 조절하는 미토콘드리아 유비퀴틴 리가아제이다. Z선 또는 Z-디스크는 인접한 근섬유 분절 사이에 형성된 구조이며 근섬유 분절은 근육의 기본 단위이다. 필라민 구조의 변경은 CHIP와 샤페론 Hsc70 및 HspB8을 포함하는 복합체인 코-샤페론 BAG3의 결합을 유발한다. CHIP에 의한 BAG3 및 필라민의 후속 유비퀴틴화는 자가포식 시스템을 활성화시켜 필라민 C의 분해를 초래한다. CHIP는 STUB1 유전자에 의해 코딩된다.
포크헤드 박스 전사 인자
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 포크헤드 박스 전사 인자를 코딩한다. 예시적인 포크헤드 박스 전사 인자는 아이소형 포크헤드 박스 단백질 O1(FoxO1) 및 포크헤드 박스 단백질 O3(FoxO3)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 포크헤드 박스 단백질 O1(FoxO1)(횡문근육종에서 포크헤드 상동체, FKHR, 또는 FKH1)로도 알려짐)을 코딩한다. FoxO1은 인슐린 신호 전달에 의한 포도당 신생 합성 및 글리코겐 분해의 조절, 및 전지방세포(preadipocyte)에 의한 지방 생성의 개시에 관여한다. FoxO1은 FOXO1 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 포크헤드 박스 단백질 O3(FoxO3)(횡문근육종에서의 포크헤드 유사 1, FKHRL1 또는 FOXO3A로도 알려짐)을 코딩한다. FoxO3은 AMP 활성화된 단백질 키나아제 AMPK에 의해 활성화되는데, 이는 차례로 아트로진-1 및 MuRF1의 발현을 유도한다. FoxO3은 FOXO3 유전자에 의해 코딩된다.
성장 인자
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 성장 인자를 코딩한다. 예시적인 성장 인자는 미오스타틴을 포함한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 아트로젠은 성장/분화 인자 8(GDF-8)로도 알려진 미오스타틴(Mstn)을 코딩한다. 미오스타틴은 세포 내에서 활성화 인자로 전환되고, Smad(small mothers against decapentaplegic)의 인산화/활성화를 통해 Akt를 억제함으로써 근육 분해를 자극하고 근육 합성을 억제한다. 일부 경우에, 미오스타틴은 Akt-FoxO 신호 전달 경로에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다. 추가의 경우에, 미오스타틴은 위성 세포의 분화를 억제하고, Akt 경로의 억제를 통해 근육 분해를 자극하고, mTOR 경로를 통한 근육 합성을 억제하는 것으로 나타났다.
탈유비퀴틴화 효소
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 탈유비퀴틴화 효소를 코딩한다. 예시적인 탈유비퀴틴화 효소는 유비퀴틴 특이적 펩티다제 14(USP14) 및 유비퀴틴 특이적 펩티다제 19(USP19)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 본원에 기재된 아트로젠은 USP14(탈유비퀴틴화 효소 14 또는 TGT로도 알려짐)를 코딩한다. 다른 경우에, 본원에 기재된 아트로젠은 USP19(아연 핑거 MYND 도메인 함유 단백질 9, 탈유비퀴틴화 효소 19, 또는 ZMYND9로도 알려짐)를 코딩한다. USP14는 USP14 유전자에 의해 코딩된다. USP19는 USP19 유전자에 의해 코딩된다.
추가의 아트로젠
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 DNA 손상 유발성 전사체 4(DDIT4) 및 HIF-1 반응성 단백질 RTP801로도 알려진 Redd1(regulated in development and DNA damage response 1)을 코딩한다. Redd1은 14-3-3을 격리시켜 mTOR 기능을 억제하고 TSC1/2 활성을 증가시킨다. 또한, Redd1은 근육 단백질 합성에 관여하는 4E-BP1 및 S6K1의 인산화를 감소시킨다. Redd1은 DDIT4 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 카텝신 V로도 알려진 카텝신 L2를 코딩한다. 카텝신 L2는 리소좀 시스테인 프로테이나제이다. 이는 CTSL2 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 TG 상호 작용 인자, 또는 호 메오 박스 단백질 TGIF1을 코딩한다. TG 상호 작용 인자는 배아 발생에 관여하는 신호 전달 경로를 조절하는 전사 인자이다. 이 단백질은 TGIF 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 근원성 인자 4로도 알려진 미오게닌을 코딩한다. 골격근 발생 및 복구의 조정에 관여하는 근육 특이적 염기성 헬릭스-루프-헬릭스(bHLH: basic-helix-loop-helix) 전사 인자의 MyoD 패밀리의 구성원이다. 미오게닌은 MYOG 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 MDPK(myotonic dystrophy-protein kinase: 근긴장성 이영양증 단백질 키나아제) 또는 DMK(dystrophia myotonica protein kinase: 근긴장성 이영양증 단백질 키나아제)로도 알려진 미오토닌 단백질 키나아제(MT-PK: myotonin-protein kinase)를 코딩한다. MT-PK는 세린/트레오닌 키나아제이며, GTPase의 Rho 패밀리의 구성원과 추가로 상호 작용한다. 인간에서, MT-PK는 DMPK 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 히스톤 데아세틸라제 패밀리의 구성원인 히스톤 데아세틸라제 2를 코딩한다. 히스톤 데아세틸라제 2는 HDAC2 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 히스톤 데아세틸라제 패밀리의 다른 구성원인 히스톤 데아세틸라제 3을 코딩한다. 히스톤 데아세틸라제 3은 HDAC3 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 메탈로티오네인 패밀리의 구성원인 메탈로티오네인 1L을 코딩한다. 메탈로티오네인(MT)은 중금속에 결합하여 금속 독성 및/또는 산화 스트레스로부터 보호할 수 있는 시스테인 풍부한 저 분자량 단백질이다. 메탈로티오네인 1L은 MT1L 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 메탈로티오네인 패밀리의 제2 구성원인 메탈로티오네인 1B를 코딩한다. 메탈로티오네인 1B는 MT1B 유전자에 의해 코딩된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 아트로젠은 표 14에 열거된 아트로젠이다.
폴리핵산 분자
특정 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 위축증 관련 유전자(아트로젠이라고도 지칭함)의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 유비퀴틴 리가아제(예를 들어, E3 유비퀴틴 리가아제 또는 미토콘드리아 유비퀴틴 리가아제)의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 포크헤드 박스 전사 인자의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 성장 인자의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 탈유비퀴틴화 효소의 표적 서열에 혼성화한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FBXO32, TRIM63, TRAF6, FBXO30, FBXO40, NEDD4, TRIM32, MUL1, STUB1, FOXO1, FOXO3, MSTN, USP14, USP19, DDIT4, CTSL2, TGIF, MYOG, HDAC2, HDAC3, MT1L, MT1B, 또는 DMPK의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FBXO32, TRIM63, FOXO1, FOXO3, 또는 MSTN의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FBXO32의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 TRIM63의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 TRAF6의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FBXO30의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FBXO40의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 NEDD4의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 TRIM32의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 MUL1의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 STUB1의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FOXO1의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 FOXO3의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 MSTN의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 USP14의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 USP19의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 DDIT4의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 CTSL2의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 TGIF의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 MYOG의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 HDAC2의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 HDAC3의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 MT1L의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 MT1B의 표적 서열에 혼성화한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 DMPK의 표적 서열에 혼성화한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 28-141 및 370-480에 제시된 바와 같은 표적 서열로 이루어진다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 60% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 75% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 85% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 96% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 97% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 서열 번호 703-3406에 제시된 바와 같은 표적 서열로 이루어진다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 142-255, 256-369, 481-591, 592-702, 및 3407-14222에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 서열 번호 142-255, 481-591, 3407-6110, 및 8815-11518에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 제1 폴리뉴클레오티드 및 서열 번호 256-369, 592-702, 6111-8814, 및 11519-14222에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥(예를 들어, 패신저 가닥) 및 안티센스 가닥(예를 들어, 가이드 가닥)을 포함한다. 일부 경우에서, 센스 가닥(예를 들어, 패신저 가닥)은 서열 번호 142-255, 481-591, 3407-6110, 및 8815-11518에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 안티센스 가닥(예를 들어, 가이드 가닥)은 서열 번호 256-369, 592-702, 6111-8814, 및 11519-14222에 제시된 바와 같은 표적 서열에 대해 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 RNA 또는 DNA를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 RNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 짧은 간섭 RNA(siRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 마이크로 RNA(miRNA), 이중 가닥 RNA(dsRNA), 운반 RNA(tRNA), 리보솜 RNA(rRNA), 또는 이형 핵 RNA(hnRNA)를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 shRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 miRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 dsRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 tRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 rRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 hnRNA를 포함한다. 일부 경우에, RNA는 siRNA를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 siRNA를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 30, 약 18 내지 약 25, 약 18 내지 약 24, 약 19 내지 약 23, 또는 약 20 내지 약 22 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 19 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 18 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 17 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 16 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 15 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 14 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 13 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 12 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 11 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10 내지 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 15 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 15 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 12 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 제1 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 센스 가닥 또는 패신저 가닥이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 제1 폴리뉴클레오티드이다. 일부 실시 양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 30, 약 18 내지 약 25, 약 18 내지 약 24, 약 19 내지 약 23, 또는 약 20 내지 약 22 뉴클레오티드 길이이다.
일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 19 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 18 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 17 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 16 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 15 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 14 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 13 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 12 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 11 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 15 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 15 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제1 폴리뉴클레오티드는 약 12 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 제2 폴리뉴클레오티드이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 30, 약 18 내지 약 25, 약 18 내지 약 24, 약 19 내지 약 23, 또는 약 20 내지 약 22 뉴클레오티드 길이이다.
일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 19 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 18 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 17 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 16 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 15 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 14 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 13 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 12 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 11 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 50 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 45 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 40 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 35 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드 약 10 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 10 내지 약 20 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 15 내지 약 25 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 15 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다. 일부 경우에, 제2 폴리뉴클레오티드는 약 12 내지 약 30 뉴클레오티드 길이이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 평활 말단, 오버행, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 평활 말단은 5' 평활 말단, 3' 평활 말단 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 오버행은 5' 오버행, 3' 오버행, 또는 둘 다이다. 일부 경우에, 오버행은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 비-염기쌍(non-base pairing) 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 1, 2, 3 또는 4개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 1개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 2개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 3개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 오버행은 4개의 비-염기쌍 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 또는 99.5% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 50% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 60% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 70% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 80% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 90% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 95% 상보적이다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 적어도 99% 상보적이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열 대해 100% 상보적이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열과 5개 이하의 불일치를 갖는다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열과 4개 이하의 불일치를 갖는다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열과 3개 이하의 불일치를 갖는다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열과 2개 이하의 불일치를 갖는다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자의 서열은 본원에 기재된 표적 서열과 1개 이하의 불일치를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 표적 서열에 혼성화하는 폴리핵산 분자의 특이성은 표적 서열에 대해 폴리핵산 분자의 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 서열 상보성이다. 일부 경우에, 혼성화는 엄격한 혼성화 조건이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 표적 외 효과가 감소된다. 일부 경우에, "표적 외" 또는 "표적 외 효과"는 주어진 표적에 대한 폴리핵산 중합체가 다른 mRNA 서열, DNA 서열 또는 세포 단백질 또는 다른 모이어티와 직접 또는 간접적으로 상호 작용함으로써 의도하지 않은 효과를 야기하는 모든 경우를 지칭한다. 일부 경우에, "표적 외 효과"는 다른 전사체와 폴리핵산 분자의 센스 및/또는 안티센스 가닥 사이의 부분적 상동성 또는 상보성으로 인해 다른 전사체가 동시에 분해될 때 발생한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 천연 또는 합성 또는 인공 뉴클레오티드 유사체 또는 염기를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 DNA, RNA 및/또는 뉴클레오티드 유사체의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 합성 또는 인공 뉴클레오티드 유사체 또는 염기는 리보오스 모이어티, 포스페이트 모이어티, 뉴클레오시드 모이어티 또는 이들의 조합의 하나 이상의 변형을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 뉴클레오티드 유사체 또는 인공 뉴클레오티드 염기는 리보오스 모이어티의 2' 히드록실 기에서 변형을 갖는 핵산을 포함한다. 일부 경우에, 변형은 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN을 포함하며, 여기서 R은 알킬 모이어티이다. 예시적인 알킬 모이어티는 할로겐, 황, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 아민(1차, 2차, 또는 3차), 아미드, 에테르, 에스테르, 알코올 및 산소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 알킬 모이어티는 변형을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 변형은 아조 기, 케토 기, 알데히드 기, 카르복실 기, 니트로 기, 니트로소, 기, 니트릴 기, 헤테로사이클(예를 들어, 이미다졸, 히드라지노 또는 히드록실아미노) 기, 이소시아네이트 또는 시아네이트 기, 또는 황 함유 기(예를 들어, 술폭시드, 술폰, 술피드 및 디술피드)를 포함한다. 일부 경우에, 알킬 모이어티는 헤테로 치환을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 헤테로시클릭 기의 탄소는 질소, 산소 또는 황으로 치환된다. 일부 경우에, 헤테로시클릭 치환은 모르폴리노, 이미다졸, 및 피롤리디노를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 2'히드록실 기에서의 변형은 2'-O-메틸 변형 또는 2'-O-메톡시 에틸(2'-O-MOE) 변형이다. 일부 경우에, 2'-O-메틸 변형은 리보오스 모이어티의 2'히드록실 기에 메틸기를 추가하는 반면, 2'O-메톡시에틸 변형은 리보오스 모이어티의 2' 히드록실 기에 메톡시에틸 기를 추가한다. 아데노신 분자의 2'-O-메틸 변형 및 우리딘의 2'O-메톡시에틸 변형의 예시적인 화학 구조는 하기에 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00001
일부 경우에, 2' 히드록실 기에서의 변형은 프로필 링커를 포함하는 연장된 아민 기가 아민 기를 2' 산소에 결합시키는 2'-O-아미노프로필 변형이다. 일부 경우에, 이 변형은 당마다 아민 기로부터 하나의 양전하를 도입함으로써 올리고뉴클레오티드 분자의 포스페이트 유래의 전체 음전하를 중화시켜 그의 양쪽이온성 특성으로 인해 세포 흡수 특성을 개선시킨다. 2'-O-아미노프로필 뉴클레오시드 포스포르아미다이트의 예시적인 화학 구조는 하기에 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00002
일부 경우에, 2' 히드록실 기에서의 변형은 2' 탄소에 결합된 산소 분자가 메틸렌 기에 의해 4' 탄소에 연결된 잠금 또는 가교된 리보오스 변형(예를 들어, 잠금 핵산 또는 LNA)이며, 이에 따라 2'-C, 4'C-옥시-메틸렌-연결된 비시클릭 리보뉴클레오티드 단량체를 형성한다. LNA의 화학 구조의 예시적인 표현은 아래에 도시한다. 왼쪽에 나타낸 표현은 LNA 단량체의 화학적 연결성을 강조한다. 우측에 나타낸 표현은 LNA 단량체의 푸라노오스 고리의 잠금된 3'-엔도(3E) 입체 구조를 강조한다.
Figure 112022094407169-pat00003
일부 경우에, 2' 히드록실 기에서의 변형은, 예를 들어 2'-4'-에틸렌-가교된 핵산과 같은 에틸렌 핵산(ENA)을 포함하며, 이는 당 입체 구조를 C3'-엔도 당 주름 입체 구조로 잠근다. ENA는 LNA를 또한 포함하는 변형된 핵산의 가교된 핵산 부류의 일부이다. ENA 및 가교된 핵산의 예시적인 화학 구조는 하기에 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00004
일부 실시 양태에서, 2' 히드록실 기에서의 추가 변형은 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA)를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 뉴클레오티드 유사체는 변형된 염기, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 5-프로피닐우리딘, 5-프로피닐시티딘, 6-메틸아데닌, 6-메틸구아닌, N,N,-디메틸아데닌, 2-프로필아데닌, 2-프로필구아닌, 2-아미노아데닌, 1-메틸이노신, 3-메틸우리딘, 5-메틸시티딘, 5-메틸우리딘 및 5번 위치에 변형을 갖는 다른 뉴클레오티드, 5-(2-아미노) 프로필 우리딘, 5-할로시티딘, 5-할로우리딘, 4-아세틸시티딘, 1-메틸아데노신, 2-메틸아데노신, 3-메틸시티딘, 6-메틸우리딘, 2-메틸구아노신, 7-메틸구아노신, 2,2-디메틸구아노신, 5-메틸아미노에틸우리딘, 5-메틸옥시우리딘, 데아자뉴클레오티드 예컨대 7-데아자-아데노신, 6-아조우리딘, 6-아조시티딘, 6-아조티미딘, 5-메틸-2-티오우리딘, 다른 티오 염기 예컨대 2-티오우리딘 및 4-티오우리딘 및 2-티오시티딘, 디히드로우리딘, 슈도우리딘, 큐오신, 아케오신, 나프틸 및 치환된 나프틸 기, 임의의 O- 및 N-알킬화 퓨린 및 피리미딘 예컨대 N6-메틸아데노신, 5-메틸카르보닐메틸우리딘, 우리딘 5-옥시아세트산, 피리딘-4-온, 피리딘-2-온, 페닐 및 변형된 페닐 기 예컨대 아미노페놀 또는 2,4,6-트리메톡시 벤젠, G-클램프 뉴클레오티드로서 작용하는 변형된 시토신, 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-치환된 우라실 및 티민, 아자피리미딘, 카르복시히드록시알킬 뉴클레오티드, 카르복시알킬아미노알킬 뉴클레오티드, 및 알킬카르보닐알킬화 뉴클레오티드를 포함한다. 변형된 뉴클레오티드는 또한 당 모이어티와 관련하여 변형된 뉴클레오티드뿐만 아니라 리보실이 아닌 당 또는 이의 유사체를 갖는 뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 당 모이어티는 일부 경우에, 만노오스, 아라비노오스, 글루코피라노오스, 갈락토피라노오스, 4'-티오리보오스, 및 다른 당, 헤테로사이클 또는 카르보사이클이거나 이들을 기반으로 한다. 용어 뉴클레오티드는 또한 당 업계에 보편적 염기로 알려진 것을 포함한다. 예로서, 보편적 염기는 3-니트로피롤, 5-니트로인돌, 또는 네불라린을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 뉴클레오티드 유사체는 모르폴리노, 펩티드 핵산(PNA), 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 1',5'-언히드로헥시톨 핵산(HNA), 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 모르폴리노 또는 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고(PMO)는 그의 구조가 일반 당 및 포스페이트 구조에서 벗어나 천연 핵산 구조를 모방하는 합성 분자를 포함한다. 일부 경우에, 5원 리보오스 고리는 4개의 탄소, 1개의 질소 및 1개의 산소를 함유하는 6원 모르폴리노 고리로 치환된다. 일부 경우에, 리보오스 단량체는 포스페이트 기 대신에 포르포르디아미데이트 기에 의해 연결된다. 이러한 경우에, 골격 변경은 모든 양전하 및 음전하를 제거하여, 모르폴리노를 하전된 올리고뉴클레오티드에 의해 사용되는 것과 같이 세포 전달제의 도움없이 세포막을 통과할 수 있는 중성 분자로 만든다.
Figure 112022094407169-pat00005
일부 실시 양태에서, 펩티드 핵산(PNA)은 당 고리 또는 포스페이트 연결을 함유하지 않으며, 염기는 올리고글리신 유사 분자에 의해 부착되고 적절히 이격되어, 골격 전하를 제거한다.
Figure 112022094407169-pat00006
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 변형은 경우에 따라 뉴클레오티드간 연결에서 발생한다. 일부 경우에, 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 메틸포스포네이트, 5'-알킬렌포스포네이트, 5'-메틸포스포네이트, 3'-알킬렌 포스포네이트, 보론트리플루오리데이트, 3'-5'연결 또는 2'-5'연결의 보라노 포스페이트 에스테르 및 셀레노포스페이트, 포스포트리에스테르, 티오노알킬포스포트리에스테르, 하이드로젠 포스페이트 연결, 알킬 포스포네이트, 알킬포스포노티오에이트, 아릴포스포노티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스피네이트, 포스포르아미데이트, 3'-알킬포스포르아미데이트, 아미노알킬포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 포스포로피페라지데이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포로아닐리데이트, 케톤, 술폰, 술폰아미드, 카르보네이트, 카르바메이트, 메틸렌히드라조, 메틸렌디메틸히드라조, 포름아세탈, 티오포름아세탈, 옥심, 메틸렌이미노, 메틸렌메틸이미노, 티오아미데이트, 리보아세틸 기에 의한 연결, 아미노에틸 글리신, 실릴 또는 실록산 연결; 예를 들어, 포화되거나 불포화되고/되거나 치환되고/되거나 헤테로원자를 함유하는 1 내지 10개의 탄소의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 알킬 또는 시클로알킬 연결; 염기가 백본의 아자 질소에 직접적으로 또는 간접적으로 부착된 모르폴리노 구조, 아미드, 또는 폴리아미드를 갖는 연결; 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 포스포로티오에이트 안티센스 올리고뉴클레오티드(PS ASO)는 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 예시적인 PS ASO는 하기에 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00007
일부 경우에, 변형은 메틸포스포네이트 또는 티올포스포네이트 변형과 같은 메틸 또는 티올 변형이다. 예시적인 티올포스포네이트 뉴클레오티드(왼쪽) 및 메틸포스포네이트 뉴클레오티드(오른쪽)는 아래에 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00008
일부 경우에, 변형된 뉴클레오티드는 다음과 같이 도시되는 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112022094407169-pat00009
일부 경우에, 변형된 뉴클레오티드는 하기와 같이 도시된 헥시톨 핵산(또는 1',5'-언히드로헥시톨 핵산(HNA))을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112022094407169-pat00010
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 변형은 경우에 따라 리보오스 모이어티, 포스페이트 골격 및 뉴클레오시드의 변형, 또는 3 '또는 5' 말단에서의 뉴클레오티드 유사체의 변형을 추가로 포함한다. 예를 들어, 3' 말단은 경우에 따라 3' 양이온성 기를 포함하거나, 역위에 의해 3' 말단에서 3'-3' 연결을 갖는 뉴클레오시드를 포함한다. 다른 대안에서, 3' 말단은 경우에 따라 아미노알킬 기, 예를 들어 3' C5-아미노알킬 dT와 접합된다. 추가의 대안에서, 3' 말단은 경우에 따라 무염기 부위, 예를 들어 아퓨린성 또는 아피리미딘성 부위와 접합된다. 일부 경우에, 5' 말단은 아미노알킬 기, 예를 들어 5'-O-알킬아미노 치환기와 접합된다. 일부 경우에, 5' 말단은 무염기 부위, 예를 들어 아퓨린성 또는 아피리미딘성 부위와 접합된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 하나 이상의 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25개 이상의 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인공 뉴클레오티드 유사체는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된, LNA, ENA, PNA, HNA, 모르폴리노, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된, LNA, ENA, PNA, HNA, 모르폴리노, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25개 이상의 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25개 이상의 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25개 이상의 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE) 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 25개 이상의 티올포스포네이트 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 5% 내지 약 100% 변형, 약 10% 내지 약 100% 변형, 약 20% 내지 약 100% 변형, 약 30% 내지 약 100% 변형, 약 40% 내지 약 100% 변형, 약 50% 내지 약 100% 변형, 약 60% 내지 약 100% 변형, 약 70% 내지 약 100% 변형, 약 80% 내지 약 100% 변형, 및 약 90% 내지 약 100% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 90% 변형, 약 20% 내지 약 90% 변형, 약 30% 내지 약 90% 변형, 약 40% 내지 약 90% 변형, 약 50% 내지 약 90% 변형, 약 60% 내지 약 90% 변형, 약 70% 내지 약 90% 변형, 및 약 80% 내지 약 100% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 80% 변형, 약 20% 내지 약 80% 변형, 약 30% 내지 약 80% 변형, 약 40% 내지 약 80% 변형, 약 50% 내지 약 80% 변형, 약 60% 내지 약 80% 변형, 및 약 70% 내지 약 80% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 70% 변형, 약 20% 내지 약 70% 변형, 약 30% 내지 약 70% 변형, 약 40% 내지 약 70% 변형, 약 50% 내지 약 70% 변형, 및 약 60% 내지 약 70% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 60% 변형, 약 20% 내지 약 60% 변형, 약 30% 내지 약 60% 변형, 약 40% 내지 약 60% 변형, 및 약 50% 내지 약 60% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 50% 변형, 약 20% 내지 약 50% 변형, 약 30% 내지 약 50% 변형, 및 약 40% 내지 약 50% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 40% 변형, 약 20% 내지 약 40% 변형, 및 약 30% 내지 약 40% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 30% 변형, 및 약 20% 내지 약 30% 변형 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 10% 내지 약 20% 변형을 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 약 15% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60% 변형을 포함한다.
추가 경우에, 폴리핵산 분자는 적어도 약 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 변형을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22개 이상의 변형을 포함한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22개 이상의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 경우에, 약 5 내지 약 100%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 5%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 10%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 15%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 20%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 25%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 30%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 35%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 40%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 45%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 50%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 55%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 60%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 65%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 70%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 75%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 80%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 85%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 90%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 95%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 96%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 97%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 98%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 99%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 경우에, 약 100%의 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 인공 뉴클레오티드 유사체는 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된, LNA, ENA, PNA, HNA, 모르폴리노, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 1 내지 약 25개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 1개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 2개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 3개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 4개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 5개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 6개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 7개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 8개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 9개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 10개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 11개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 12개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 13개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 14개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 15개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 16개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 17개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 18개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 19개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 20개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 21개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 22개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 23개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 24개의 변형을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 본원에 기재된 인공 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약 25개의 변형을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 2개의 별개의 폴리뉴클레오티드로부터 조립되며, 여기서 하나의 폴리뉴클레오티드는 폴리핵산 분자의 센스 가닥을 포함하고, 제2 폴리뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함한다. 다른 실시 양태에서, 센스 가닥은 링커 분자를 통해 안티센스 가닥에 연결되며, 링커 분자는 일부 경우에 폴리뉴클레오티드 링커 또는 비-뉴클레오티드 링커이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 센스 가닥의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'O-메틸피리미딘 뉴클레오티드를 포함하고 센스 가닥의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시 양태, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 센스 가닥에 존재하는 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이고 여기서 센스 가닥에 존재하는 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이다.
일부 실시 양태, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 상기 안티센스 가닥에 존재할 때 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이고 상기 안티센스 가닥에 존재할 때 퓨린 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 퓨린 뉴클레오티드이다.
일부 실시 양태, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 상기 안티센스 가닥에 존재할 때 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이고 여기서 상기 안티센스 가닥에 존재할 때 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 센스 가닥은 센스 가닥의 5' 말단, 3' 말단, 또는 5' 말단과 3' 말단 둘 다에 말단 캡 모이어티를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 말단 캡 모이어티는 역위된 데옥시 무염기 모이어티이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에 포스페이트 골격 변형을 포함한다. 일부 경우에, 포스페이트 골격 변형은 포스포로티오에이트이다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에 글리세릴 변형을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 센스 가닥은 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 약 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함하고; 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 약 10개 이상, 구체적으로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 안티센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 동일하거나 상이한 가닥에 존재하는 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자가 있거나 없이 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 및/또는 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드로 화학적으로 변형된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 약 1 내지 약 25, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함하고; 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 25개 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 안티센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 약 1 내지 약 25개 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 동일하거나 상이한 가닥에 존재하는 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자가 있거나 없이 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 및/또는 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드로 화학적으로 변형된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 안티센스 가닥은 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 약 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함하고; 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 10개 이상, 구체적으로, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 안티센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 동일하거나 상이한 가닥에 존재하는 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자가 있거나 없이 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 및/또는 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드로 화학적으로 변형된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 약 25개 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 및 경우에 따라 센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함하고; 여기서 안티센스 가닥은 약 1 내지 25개 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 2'-데옥시-2'-플루오로, 및/또는 하나 이상(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 보편적 염기 변형된 뉴클레오티드, 경우에 따라 안티센스 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 하나 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 약 1 내지 약 5개 이상, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결, 및/또는 동일하거나 상이한 가닥에 존재하는 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 말단 캡 분자가 있거나 없이 2'-데옥시, 2'-O-메틸, 및/또는 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드로 화학적으로 변형된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 폴리핵산 분자의 각 가닥에 약 1 내지 약 25, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결을 갖는 화학적으로 변형된 짧은 간섭 핵산 분자이다.
또 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 2'-5' 뉴클레오티드간 연결을 포함한다. 일부 경우에, 2'-5' 뉴클레오티드간 연결(들)은 하나 또는 양쪽 서열 가닥의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 존재한다. 또 다른 경우에, 2'-5' 뉴클레오티드간 연결(들)은 하나 또는 양쪽 가닥 내의 여러 다른 위치에 존재하며, 예를 들어, 폴리핵산 분자의 하나 또는 양쪽 가닥에서 피리미딘 뉴클레오티드의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상을 포함하는 모든 뉴클레오티드간 연결은 2'-5' 뉴클레오티드간 연결을 포함하거나, 폴리핵산 분자의 하나 또는 양쪽 가닥에서 퓨린 뉴클레오티드의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상을 포함하는 모든 뉴클레오티드간 연결은 2'-5' 뉴클레오티드간 연결을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 세포에서 또는 시험관 내 시스템에서 재구성된, RNAi 활성을 매개하는 단일 가닥 폴리핵산 분자이며, 여기서 폴리핵산 분자는 표적 핵산 서열에 상보성을 갖는 단일 가닥 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 폴리핵산에 존재하는 하나 이상의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드(예를 들어, 여기서 모든 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드이거나 대안적으로 다수의 피리미딘 뉴클레오티드는 2'-데옥시-2'-플루오로 피리미딘 뉴클레오티드임)이고, 여기서 폴리핵산에 존재하는 임의의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드(예를 들어, 여기서 모든 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드이거나 대안적으로 다수의 퓨린 뉴클레오티드는 2'-데옥시 퓨린 뉴클레오티드임)이고, 말단 캡 변형이 경우에 따라 안티센스 서열의 3' 말단, 5' 말단, 또는 3'과 5' 말단 둘 다에 존재하고, 폴리핵산 분자는 경우에 따라 폴리핵산 분자의 3' 말단에서 약 1 내지 약 4(예를 들어, 약 1, 2, 3, 또는 4)개의 말단 2'-데옥시뉴클레오티드를 추가로 포함하고, 여기서 말단 뉴클레오티드는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 포스포로티오에이트 뉴클레오티드간 연결을 추가로 포함하고, 여기서 폴리핵산 분자는 경우에 따라 말단 포스페이트 기, 예컨대 5' 말단 포스페이트 기를 추가로 포함한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 하나 이상의 인공 뉴클레오티드 유사체는 천연 핵산 분자와 비교할 때 예를 들어 리보뉴클레아제, 예컨대 RNase H, 데옥시리보뉴클레아제, 예컨대 DNase, 또는 엑소뉴클레아제, 예컨대 5'-3' 엑소뉴클레아제 및 3'-5' 엑소뉴클레아제와 같은 뉴클레아제에 대해 내성을 갖는다. 일부 경우에, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된, LNA, ENA, PNA, HNA, 모르폴리노, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 인공 뉴클레오티드 유사체는 예를 들어 리보뉴클레아제 예컨대 RNase H, 데옥시리보뉴클레아제 예컨대 DNase, 또는 엑소뉴클레아제 예컨대 5'-3' 엑소뉴클레아제 및 3'-5' 엑소뉴클레아제와 같은 뉴클레아제에 대해 내성을 갖는다. 일부 경우에, 2'-O-메틸 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'O-메톡시에틸(2'-O-MOE) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-O-아미노프로필 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-데옥시 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, T-데옥시-2'-플루오로 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, LNA 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, ENA 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, HNA 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 모르폴리노는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, PNA 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제에 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 티올포스포네이트 뉴클레오티드 변형된 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트를 포함하는 폴리핵산 분자는 뉴클레아제 내성(예를 들어, RNase H, DNase, 5'-3' 엑소뉴클레아제 또는 3'-5' 엑소뉴클레아제 내성)이다. 일부 경우에, 본원에 기재된 5' 접합체는 5'-3'엑소뉴클레오티드 분해성 절단을 억제한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 3' 접합체는 3'-5'엑소뉴클레오티드 분해성 절단을 억제한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 인공 뉴클레오티드 유사체는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-0-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된, LNA, ENA, PNA, HNA, 모르폴리노, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 또는 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트를 포함하는 하나 이상의 인공 뉴클레오티드 유사체는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-메틸 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-아미노프로필 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-데옥시 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, T-데옥시-2'-플루오로 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, LNA 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, ENA 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, PNA 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, HNA 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 모르폴리노 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 티올포스포네이트 뉴클레오티드 변형된 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트를 포함하는 폴리핵산 분자는 그의 mRNA 표적에 대한 결합 친화도가 동등한 천연 폴리핵산 분자에 비해 증가한다. 일부 경우에, 증가된 친화도는 더 낮은 Kd, 더 높은 용융 온도(Tm), 또는 이들의 조합으로 예시된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 키랄 순수(또는 입체 순수) 폴리핵산 분자, 또는 단일 거울상 이성질체를 포함하는 폴리핵산 분자이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 L-뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 D-뉴클레오티드를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 조성은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 적은 거울상 이성질체를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 조성은 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하보다 적은 라세미 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 미국 특허 공개 2014/194610호 및 2015/211006호; 및 PCT 공개 WO2015107425호에 기재된 폴리핵산 분자이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 앱타머 접합 모이어티를 포함하도록 추가로 변형된다. 일부 경우에, 앱타머 접합 모이어티는 DNA 앱타머 접합 모이어티이다. 일부 경우에, 앱타머 접합 모이어티는 Alphamer(Centauri Therapeutics)이며, 이는 특정 세포 표면 표적을 인식하는 앱타머 부분 및 순환 항체에 부착하기 위한 특정 에피토프를 나타내는 부분을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 미국 특허 제8,604,184호, 제8,591,910호, 및 제7,850,975호에 기재된 바와 같이 앱타머 접합 모이어티를 포함하도록 추가로 변형된다.
추가의 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 그의 안정성을 증가 시키도록 변형된다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 RNA(예를 들어, siRNA)이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 그의 안정성을 증가시키기 위해 상기 기재된 하나 이상의 변형에 의해 변형된다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 2' 히드록실 위치에서, 예컨대 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, T-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-0-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), T-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 또는 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형에 의해 또는 잠금 또는 가교된 리보오스 입체 구조(예를 들어, LNA 또는 ENA)에 의해 변형된다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 2'-O-메틸 및/또는 2'-O-메톡시에틸 리보오스에 의해 변형된다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 또한 그의 안정성을 증가시키기 위해 모르폴리노, PNA, HNA, 메틸포스포네이트 뉴클레오티드, 티올포스포네이트 뉴클레오티드, 및/또는 2'-플루오로 N3-P5'-포스포르아미다이트를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 키랄 순수(또는 입체 순수) 폴리핵산 분자이다. 일부 경우에, 키랄 순수(또는 입체 순수) 폴리핵산 분자는 그의 안정성을 증가시키기 위해 변형된다. 전달 안정성을 증가시키기 위해 RNA에 대한 적합한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 자기 상보적(self-complementary) 센스 및 안티센스 영역을 포함하는 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 분자이며, 여기서 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 또는 이의 일부분 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 하나의 가닥은 센스 가닥이고 다른 하나는 안티센스 가닥인 2개의 별개의 폴리뉴클레오티드로부터 조립되며, 여기서 안티센스 및 센스 가닥은 자기 상보적이고(예를 들어, 각각의 가닥은 다른 가닥 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함함; 예컨대 안티센스 가닥과 센스 가닥은 이중체 또는 이중 가닥 구조를 형성하고, 예를 들어 여기서 이중 가닥 영역은 약 19, 20, 21, 22, 23개 이상의 염기쌍임); 안티센스 가닥은 표적 핵산 분자 또는 이의 일부분 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 센스 가닥은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 대안적으로, 폴리핵산 분자는 폴리핵산 분자의 자기 상보적 센스 및 안티센스 영역이 핵산계 또는 비핵산계 링커(들)에 의해 연결된 단일 올리고뉴클레오티드로부터 조립된다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 자기 상보적 센스 및 안티센스 영역을 갖는 이중체, 비대칭 이중체, 헤어핀 또는 비대칭 헤어핀 이차 구조를 갖는 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 안티센스 영역은 별개의 표적 핵산 분자 또는 이의 일부분 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 다른 경우에, 폴리핵산 분자는 2개 이상의 루프 구조 및 자기 상보성 및 안티센스 영역을 포함하는 줄기를 갖는 원형 단일 가닥 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 안티센스 영역은 표적 핵산 분자 또는 이의 일부분 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하고 센스 영역은 표적 핵산 서열 또는 이의 일부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, 여기서 원형 폴리뉴클레오티드는 생체 내 또는 시험관 내에서 가공되어 RNAi를 매개할 수 있는 활성 폴리핵산 분자를 생성한다. 추가의 경우에, 폴리핵산 분자는 또한 표적 핵산 분자 또는 이의 일부분 내 뉴클레오티드 서열에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 갖는 단일 가닥 폴리뉴클레오티드를 포함하고(예를 들어, 이러한 폴리핵산 분자가 표적 핵산 서열 또는 이의 일부분에 상응하는 뉴클레오티드 서열의 폴리핵산 분자 내에 존재하지 않아도 됨), 여기서 단일 가닥 폴리뉴클레오티드는 말단 포스페이트 기, 예컨대 5'-포스페이트(예를 들어, 문헌[Martinez et al., 2002, Cell., 110, 563-574 및 Schwarz et al., 2002, Molecular Cell, 10, 537-568] 참조), 또는 5'-3' 디포스페이트를 포함한다.
일부 경우에, 비대칭 헤어핀은 안티센스 영역, 뉴클레오티드 또는 비-뉴클레오티드를 포함하는 루프 부분, 및 센스 영역이 안티센스 영역과 염기쌍을 이루고 루프와 이중체를 형성하기에 충분히 상보적인 뉴클레오티드를 갖는 정도로 안티센스 영역보다 적은 뉴클레오티드를 포함하는 센스 영역을 포함하는 선형 폴리핵산 분자이다. 예를 들어, 비대칭 헤어핀 폴리핵산 분자는 세포 또는 시험관 내 시스템에서 RNAi를 매개하기에 충분한 길이(예를 들어, 약 19 내지 약 22 뉴클레오티드)를 갖는 안티센스 영역 및 약 4 내지 약 8 뉴클레오티드를 포함하는 루프 영역, 및 안티센스 영역에 상보적인 약 3 내지 약 18 뉴클레오티드를 갖는 센스 영역을 포함한다. 일부 경우에, 비대칭 헤어핀 폴리핵산 분자는 또한 화학적으로 변형된 5' 말단 포스페이트 기를 포함한다. 추가 경우에, 비대칭 헤어핀 폴리핵산 분자의 루프 부분은 뉴클레오티드, 비뉴클레오티드, 링커 분자, 또는 접합체 분자를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 비대칭 이중체는 센스 영역 및 안티센스 영역을 포함하는 2개의 별개의 가닥을 갖는 폴리핵산 분자이며, 여기서 센스 영역은 센스 영역이 안티센스 영역과 염기쌍을 이루고 이중체를 형성하기에 충분히 상보적인 뉴클레오티드를 갖는 정도로 안티센스 영역보다 적은 뉴클레오티드를 포함한다. 예를 들어, 비대칭 이중체 폴리핵산 분자는 세포 또는 시험관 내 시스템에서 RNAi를 매개하기에 충분한 길이(예를 들어, 약 19 내지 약 22 뉴클레오티드)를 갖는 안티센스 영역 및 안티센스 영역에 상보적인 약 3 내지 약 18 뉴클레오티드를 갖는 센스 영역을 포함한다.
일부 경우에, 보편적 염기는 각각의 천연 DNA/RNA 염기와 염기쌍을 형성하는 뉴클레오티드 염기 유사체를 지칭하는데, 이들 사이의 구별은 거의 없다. 보편적 염기의 비제한적 예는 당 업계에 공지된 바와 같이(예를 들어 문헌[Loakes, 2001, Nucleic Acids Research, 29, 2437-2447] 참조) C-페닐, C-나프틸 및 다른 방향족 유도체, 이노신, 아졸 카르복사미드, 및 니트로아졸 유도체, 예컨대 3-니트로피롤, 4-니트로인돌, 5-니트로인돌. 및 6-니트로인돌을 포함한다.
폴리핵산 분자 합성
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리핵산 분자는 당 업계에 공지된 절차를 사용하여 화학 합성 및/또는 효소 라이게이션 반응을 사용하여 구축된다. 예를 들어, 폴리핵산 분자는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 폴리핵산 분자와 표적 핵산 사이에 형성된 이중체의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 천연 발생 뉴클레오티드 또는 다양하게 변형된 뉴클레오티드를 사용하여 화학적으로 합성된다. 예시적인 방법은 미국 특허 제5,142,047호; 제5,185,444호; 제5,889,136호; 제6,008,400호; 및 제6,111,086호; PCT 공개 WO2009099942호; 또는 유럽 공개 1579015호에 기재된 것들을 포함한다. 추가의 예시적인 방법은 문헌[Griffey et al., "2'-O-aminopropyl ribonucleotides: a zwitterionic modification that enhances the exonuclease resistance and biological activity of antisense oligonucleotides," J. Med. Chem. 39(26):5100-5109 (1997)); Obika, et al. "Synthesis of 2'-O,4'-C-methyleneuridine and cytidine. Novel bicyclic nucleosides having fixed C3-endo sugar puckering". Tetrahedron Letters 38 (50): 8735 (1997); Koizumi, M. "ENA oligonucleotides as therapeutics". Current opinion in molecular therapeutics 8 (2): 144-149 (2006); 및 Abramova et al., "Novel oligonucleotide analogues based on morpholino nucleoside subunits-antisense technologies: new chemical possibilities." Indian Journal of Chemistry 48B:1721-1726 (2009)]에 기재된 것들을 포함한다. 대안적으로, 폴리핵산 분자는 안티센스 방향으로 폴리핵산 분자가 서브 클로닝된 발현 벡터를 사용하여 생물학적으로 생산된다(즉, 삽입된 폴리핵산 분자로부터 전사된 RNA는 관심의 표적 폴리핵산 분자에 대해 안티센스 방향일 것임).
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 직렬(tandem) 합성 방법론을 통해 합성되며, 여기서 두 가닥은 절단성 링커에 의해 분리된 단일 연속 올리고뉴클레오티드 단편 또는 가닥으로 합성되며, 상기 링커는 후속적으로 절단되어, 혼성화하고 이중체의 정제를 허용하는 별도의 단편 또는 가닥을 제공한다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 또한 2개의 별개의 핵산 가닥 또는 단편으로부터 조립되며, 여기서 하나의 단편은 센스 영역을 포함하고 제2 단편은 분자의 안티센스 영역을 포함한다.
예를 들어, 당, 염기 및 포스페이트 변형을 혼입시키기 위한 추가의 변형 방법은 문헌[Eckstein et al., 국제 공개 PCT WO 92/07065호; Perrault et al. Nature, 1990, 344, 565-568; Pieken et al. Science, 1991, 253, 314-317; Usman and Cedergren, Trends in Biochem. Sci., 1992, 17, 334-339; Usman et al. 국제 공개 PCT WO 93/15187호; Sproat, 미국 특허 제5,334,711호 및 Beigelman et al., 1995, J. Biol. Chem., 270, 25702; Beigelman et al., 국제 PCT 공개 WO 97/26270호; Beigelman et al., 미국 특허 제5,716,824호; Usman et al., 미국 특허 제5,627,053호; Woolf et al., 국제 PCT 공개 WO 98/13526호; Thompson et al., 미국 특허 출원 제60/082,404호(1998년 4월 20일 출원), 1998; Karpeisky et al., 1998, Tetrahedron Lett., 39, 1131; Earnshaw and Gait, 1998, Biopolymers(Nucleic Acid Sciences), 48, 39-55; Verma and Eckstein, 1998, Annu. Rev. Biochem., 67, 99-134; 및 Burlina et al., 1997, Bioorg. Med. Chem., 5, 1999-2010]을 포함한다. 이러한 공개물에는 촉매 작용을 조정하지 않고 당, 염기 및/또는 포스페이트 변형 등을 핵산 분자에 혼입시키는 위치를 결정하기 위한 일반적인 방법 및 전략이 기술되어있다.
일부 경우에, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 및/또는 5'-메틸포스포네이트 연결과의 폴리핵산 분자 간 뉴클레오티드 연결의 화학적 변형은 안정성을 향상시키지만, 과도한 변형은 때때로 독성 및 감소된 활성을 일으킨다. 따라서, 핵산 분자를 설계할 때, 일부 경우에, 이들 뉴클레오티드간 연결의 양은 최소화된다. 이러한 경우, 이들 연결의 농도의 감소는 독성을 낮추고, 이들 분자의 효능을 증가시키고 특이성을 더 높인다.
폴리핵산 분자 접합체
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 관심 부위로 전달하기 위해 폴리펩티드 A에 추가로 접합된다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 폴리펩티드 A 및 경우에 따라 중합체 모이어티에 접합된다.
일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 B에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 B에 접합되어 A-B 접합체를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 A는 B의 5' 말단, B의 3' 말단, B의 내부 부위, 또는 이들의 임의의 조합에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 2개의 B에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 B에 접합된다.
일부 실시 양태에서, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 B의 적어도 하나의 말단에 접합되는 한편, 적어도 하나의 C는 적어도 하나의 B의 반대 말단에 접합되어 A-B-C 접합체를 형성한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 B의 하나의 말단에 접합되는 한편, 적어도 하나의 C는 적어도 하나의 B의 내부 부위에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 C에 직접 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 B는 적어도 하나의 C를 통해 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 간접적으로 접합되어 A-C-B 접합체를 형성한다.
일부 경우에, 적어도 하나의 B 및/또는 적어도 하나의 C, 및 경우에 따라 적어도 하나의 D는 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 B는 말단(예를 들어, 5' 말단 또는 3' 말단)에서 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 접합되거나 내부 부위를 통해 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 C는 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 직접 또는 적어도 하나의 B를 통해 간접적으로 접합된다. 적어도 하나의 B를 통해 간접적일 경우, 적어도 하나의 C는 B 상의 적어도 하나의 폴리펩티드 A와 동일한 말단에서, 적어도 하나의 폴리펩티드 A로부터 반대 말단에서, 또는 독립적으로 내부 부위에서 접합된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 추가의 폴리펩티드 A는 적어도 하나의 폴리펩티드 A에, B에, 또는 C에 추가로 접합된다. 추가 경우에, 적어도 하나의 D는 경우에 따라 적어도 하나의 폴리펩티드 A에, 적어도 하나의 B에, 또는 적어도 하나의 C에 직접 또는 간접적으로 접합된다. 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 직접적일 경우, 적어도 하나의 D는 또한 경우에 따라 적어도 하나의 B에 접합되어 A-D-B 접합체를 형성하거나, 경우에 따라 적어도 하나의 B 및 적어도 하나의 C에 접합되어 A-D-B-C 접합체를 형성한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 D는 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 직접적으로, 적어도 하나의 B 및 적어도 하나의 C에 간접적으로 접합되어 D-A-B-C 접합체를 형성한다. 적어도 하나의 폴리펩티드 A에 간접적일 경우, 적어도 하나의 D는 또한 경우에 따라 적어도 하나의 B에 접합되어 A-B-D 접합체를 형성하거나, 경우에 따라 적어도 하나의 B 및 적어도 하나의 C에 접합되어 A-B-D-C 접합체를 형성한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 추가의 D는 적어도 하나의 폴리펩티드 A에, B에, 또는 C에 추가로 접합된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19A]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19B]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19C]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19D]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19e]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19F]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19G]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19H]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19I]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19J]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19K]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 접합체는 [도 19L]에 도시된 바와 같은 구축물을 포함한다.
[도 19M]에 도시된 바와 같은 항체 그림은 단지 표현 목적을 위한 것이며 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, 단쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(sdAb), 또는 낙타과 항체 또는 이의 결합 단편을 포함한다.
결합 모이어티
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 폴리펩티드이다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 항체 또는 이의 단편이다. 일부 경우에, 단편은 결합 단편이다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 설치류 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, 단쇄 가변 단편(scFv), bis-scFv,(scFv)2, 디아바디, 미니바디, 나노바디, 트리아바디, 테트라바디, 이황화 안정화 Fv 단백질(dsFv), 단일 도메인 항체(sdAb), Ig NAR, 낙타과 항체 또는 이의 결합 단편, 이중 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체를 포함한다.
일부 경우에, A는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, A는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편, 설치류 항체 또는 이의 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, 단쇄 가변 단편(scFv), bis-scFv,(scFv)2, 디아바디, 미니바디, 나노바디, 트리아바디, 테트라바디, 이황화물 안정화 Fv 단백질("dsFv"), 단일 도메인 항체(sdAb), Ig NAR, 낙타과 항체 또는 이의 결합 단편, 이중 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 이의 화학적으로 변형된 유도체이다. 일부 경우에, A는 인간화 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, A는 설치류 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, A는 키메라 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, A는 단클론 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, A는 1가 Fab'이다. 일부 경우에, A는 2가 Fab2이다. 일부 경우에, A는 단쇄 가변 단편(scFv)이다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 이중 특이적 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, 이중 특이적 항체는 삼작용성 항체 또는 이중 특이적 미니 항체이다. 일부 경우에, 이중 특이적 항체는 삼작용성 항체이다. 일부 경우에, 삼작용성 항체는 2개의 상이한 항원에 대한 결합 부위를 포함하는 전장의 단클론 항체이다.
일부 경우에, 이중 특이적 항체는 이중 특이적 미니 항체이다. 일부 경우에, 이중 특이적 미니 항체는 2가 Fab2, F(ab)'3 단편, bis-scFv. (scFv)2, 디아바디, 미니바디, 트리아바디, 테트라바디 또는 이중 특이적 T 세포 관여 항체(BiTE: bi-specific T-cell engager)를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 이중 특이적 T 세포 관여 항체는 2개의 단쇄 가변 단편(scFv)을 함유하고 2개의 scFv가 2개의 상이한 항원의 에피토프를 표적화하는 융합 단백질이다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 이중 특이적 미니 항체이다. 일부 경우에, A는 이중 특이적 Fab2이다. 일부 경우에, A는 이중 특이적 F(ab)'3 단편이다. 일부 경우에, A는 이중 특이적 bis-scFv이다. 일부 경우에, A는 이중 특이적c(scFv)2이다. 일부 실시 양태에서, A는 이중 특이적 디아바디이다. 일부 실시 양태에서, A는 이중 특이적 미니바디이다. 일부 실시 양태에서, A는 이중 특이적 트리아바디이다. 다른 실시 양태에서, A는 이중 특이적 테트라바디이다. 다른 실시 양태에서, A는 이중 특이적 T 세포 관여 항체(BiTE)이다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 삼중 특이적 항체이다. 일부 경우에, 삼중 특이적 항체는 F(ab)'3 단편 또는 트리아바디를 포함한다. 일부 경우에, A는 삼중 특이적 F(ab)'3 단편이다. 일부 경우에, A는 트리아바디이다. 일부 실시 양태에서, A는 문헌[Dimas, et al., "Development of a trispecific antibody designed to simultaneously and efficiently target three different antigens on tumor cells," Mol. Pharmaceutics, 12(9): 3490-3501(2015)]에 기술된 바와 같은 삼중 특이적 항체이다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 세포 표면 단백질을 인식하는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 근육 세포 상의 세포 표면 단백질을 인식하는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 골격근 세포 상의 세포 표면 단백질을 인식하는 항체 또는 이의 결합 단편이다.
일부 실시 양태에서, 예시적인 항체는 항-미오신 항체, 항-트랜스페린 항체, 및 근육 특이적 키나아제(MuSK)를 인식하는 항체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 항체는 항-트랜스페린(항-CD71) 항체이다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 비특이적으로 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 비-부위 특이적 방식으로 리신 잔기 또는 시스테인 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 비-부위 특이적 방식으로 리신 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 비-부위 특이적 방식으로 시스테인 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식으로 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적인 방식으로 리신 잔기, 시스테인 잔기, 5' 말단, 3' 말단, 비천연 아미노산, 또는 효소 변형된 또는 효소 촉매된 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 리신 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 시스테인 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 5' 말단에서 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 3' 말단에서 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 비천연 아미노산을 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 부위 특이적 방식에 의해 효소 변형된 또는 효소 촉매된 잔기를 통해 폴리핵산 분자 (B)에 접합된다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 폴리핵산 분자 (B)가 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 이상의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 1개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 2개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 3개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 4개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 5개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 6개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 7개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 8개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 9개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 10개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 11개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 12개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 13개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 14개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 15개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 약 16개의 폴리핵산 분자가 하나의 결합 모이어티 A에 접합된다. 일부 경우에, 하나 이상의 폴리핵산 분자는 동일하다. 다른 경우에, 하나 이상의 폴리핵산 분자는 상이하다.
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티 A에 접합된 폴리핵산 분자 (B)의 개수는 비를 형성한다. 일부 경우에, 비는 DAR(약물 대 항체) 비로 지칭되며, 여기서 본원에 언급된 바와 같은 약물은 폴리핵산 분자 (B)이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 1 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 2 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 3 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 4 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 5 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 6 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 7 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 8 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 9 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 10 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 11 이상이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 12 이상이다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 1이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 2이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 3이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 4이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 5이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 6이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 7이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 8이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 9이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 10이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 11이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 12이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 13이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 14이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 15이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 약 16이다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 1이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 2이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 4이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 6이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 8이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 대 결합 모이어티 A의 DAR 비는 12이다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 및 결합 모이어티 A를 포함하는 접합체는 결합 모이어티 A가 없는 폴리핵산 분자 (B)를 포함하는 접합체와 비교하여 활성이 개선된다. 일부 경우에, 개선된 활성은 향상된 생물학적 관련 기능, 예를 들어, 질환 상태의 치료 또는 예방에서 개선된 안정성, 친화도, 결합, 기능적 활성, 및 효능을 초래한다. 일부 경우에, 질환 상태는 유전자의 하나 이상의 돌연변이된 엑손의 결과이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자 (B) 및 결합 모이어티 A를 포함하는 접합체는 결합 모이어티 A가 없는 폴리핵산 분자 (B)를 포함하는 접합체와 비교하여 하나 이상의 돌연변이된 엑손의 엑손 스키핑이 증가된다. 일부 경우에, 엑손 스키핑은 결합 모이어티 A가 없는 폴리핵산 분자 (B)를 포함하는 접합체와 비교하여 폴리핵산 분자 (B) 및 결합 모이어티 A를 포함하는 접합체에서 적어도 또는 약 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 95% 초과로 증가한다.
일부 실시 양태에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 당 업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어 아미노산 결실, 삽입, 치환, 첨가 및/또는 재조합 및/또는 당 업계에 공지된 임의의 다른 변형(예를 들어 번역 후 및 화학적 변형, 예컨대 클리코실화 및 인산화)을 단독으로 또는 조합하여 사용하여 추가로 변형된다. 일부 경우에, 변형은 Fc 수용체와의 상호 작용을 조절하기 위한 변형을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 변형은 예를 들어 Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호 작용에 관여하는 아미노산 잔기를 개시하는 국제 공개 WO97/34631호에 기재된 것을 포함한다. 항체 또는 이의 결합 단편의 아미노산 서열에 기초한 핵산 서열에 이러한 변형을 도입하는 방법은 당업자에게 잘 알려져있다.
일부 경우에, 항체 결합 단편은 이의 유도체를 추가로 포함하고 적어도 하나의 CDR을 함유하는 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 경우에, 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "단쇄"는 이중 특이적 단쇄 구축물의 제1 및 제2 도메인이 바람직하게는 단일 핵산 분자에 의해 코딩 가능한 공동의 선형 아미노산 서열의 형태로, 공유적으로 연결된다.
일부 경우에, 이중 특이적 단쇄 항체 구축물은 2개의 항체 유래 결합 도메인을 포함하는 구축물에 관한 것이다. 이러한 실시 양태에서, 이중 특이적 단쇄 항체 구축물은 직렬의 이중 scFv 또는 디아바디이다. 일부 경우에, scFv는 링커 펩티드에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 함유한다. 일부 경우에, 링커는 제1 및 제2 도메인 각각이 서로 독립적으로 차등적 결합 특이성을 유지할 수 있도록 보장하기에 충분한 길이 및 서열을 갖는다.
일부 실시 양태에서, 본원에 사용된 바의 결합 또는 상호 작용은 적어도 2개의 항원-상호 작용 부위의 서로의 결합/상호 작용을 정의한다. 일부 경우에, 항원-상호 작용-부위는 특정 항원 또는 특정 그룹의 항원과의 특이적 상호 작용 능력을 나타내는 폴리펩티드의 모티프를 정의한다. 일부 경우에, 결합/상호 작용은 또한 특이적 인식을 정의하는 것으로 이해된다. 이러한 경우에, 특이적 인식은 항체 또는 이의 결합 단편이 각각의 표적 분자의 적어도 2개의 아미노산과 특이적으로 상호 작용하고/거나 이에 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 특이적 인식은 항체 분자의 특이성 또는 표적 분자의 특정 영역을 구별하는 능력에 관한 것이다. 추가의 경우에, 항원-상호 작용 부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호 작용은 예를 들어 항원의 입체 구조의 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도로 인한, 신호의 개시를 초래한다. 다른 실시 양태에서, 결합은 "열쇠 자물쇠 원리"의 특이성로 예시된다. 따라서, 일부 경우에, 항원-상호 작용 부위의 아미노산 서열의 특정 모티프와 항원은 1차, 2차 또는 3차 구조의 결과뿐만 아니라 상기 구조의 2차 변형의 결과로 서로 결합한다. 이러한 경우에, 항원-상호 작용 부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호 작용은 역시 항원에 부위의 간단한 결합을 초래한다.
일부 경우에, 특이적 상호 작용은 추가로 항체 또는 이의 결합 단편의 교차 반응성 감소 또는 표적 외 효과 감소를 의미한다. 예를 들어, 관심 폴리펩티드/단백질에 결합하지만 다른 폴리펩티드에는 본질적으로 전혀 결합하지 않는 항체 또는 이의 결합 단편은 관심 폴리펩티드 /단백질에 특이적인 것으로 간주한다. 항원-상호 작용 부위와 특이적 항원의 특이적 상호 작용의 예는 리간드의 그의 수용체에 대한 특이성, 예를 들어 항체의 항원 결합 부위와 항원 결정기(에피토프)와의 상호 작용을 포함한다.
추가적인 결합 모이어티
일부 실시 양태에서, 결합 모이어티는 혈장 단백질이다. 일부 경우에, 혈장 단백질은 알부민을 포함한다. 일부 경우에, 결합 모이어티 A는 알부민이다. 일부 경우에, 알부민은 본원에 기재된 하나 이상의 접합 화학에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다. 일부 경우에, 알부민은 천연 라이게이션(native ligation) 화학에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다. 일부 경우에, 알부민은 리신 접합에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다.
일부 경우에, 결합 모이어티는 스테로이드이다. 예시적인 스테로이드에는 콜레스테롤, 인지질, 디- 및 트리아실글리세롤, 지방산, 포화, 불포화된, 치환 또는 이들의 조합을 포함하는 탄화수소가 포함된다. 일부 경우에, 스테로이드는 콜레스테롤이다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 콜레스테롤이다. 일부 경우에, 콜레스테롤은 본원에 기재된 하나 이상의 접합 화학에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다. 일부 경우에, 콜레스테롤은 천연 라이게이션 화학에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다. 일부 경우에, 콜레스테롤은 리신 접합에 의해 폴리핵산 분자에 접합된다.
일부 경우에, 결합 모이어티는 세포 상 특정 표면 마커에 결합하는 폴리핵산 분자 앱타머를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 중합체이다. 이 경우, 결합 모이어티는 표적 유전자 또는 mRNA에 혼성화하지 않고, 대신에 세포 표면 마커의 특이적 에피토프에 항체 결합과 유사하게 세포 표면 마커에 선택적으로 결합할 수 있는 폴리핵산이다.
일부 경우에, 결합 모이어티는 펩티드이다. 일부 경우에, 펩티드는 약 1 내지 약 3 kDa를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드는 약 1.2 내지 약 2.8 kDa, 약 1.5 내지 약 2.5 kDa, 또는 약 1.5 내지 약 2 kDa을 포함한다. 일부 경우에, 펩티드는 비시클릭 펩티드이다. 일부 경우에, 비시클릭 펩티드는 제한적 비시클릭 펩티드이다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 비시클릭 펩티드(예를 들어, Bicycle Therapeutics의 비사이클)이다.
추가 경우에, 결합 모이어티는 소분자이다. 일부 경우에, 소분자는 항체 동원 소분자이다. 일부 경우에, 항체 동원 소분자는 표적 결합 말단 및 항체 결합 말단을 포함하고, 여기서 표적 결합 말단은 세포 표면 수용체를 인식하고 이와 상호 작용할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 글루타메이트 우레아 화합물을 포함하는 표적 결합 말단은 PSMA와의 상호 작용을 가능하게 하여, PSMA를 발현하는 세포와의 항체 상호 작용을 향상시킨다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 문헌[Zhang et al., "A remote arene-binding site on prostate specific membrane antigen revealed by antibody-recruiting small molecules," J Am Chem Soc. 132(36): 12711-12716(2010); 또는 McEnaney, et al., "Antibody-recruiting molecules: an emerging paradigm for engaging immune function in treating human disease," ACS Chem Biol. 7(7): 1139-1151(2012)]에 기술된 소분자이다.
항체 또는 이의 결합 단편의 생산
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 폴리펩티드(예를 들어, 항체 및 이의 결합 단편)는, 특히 화학적 합성 또는 재조합 합성에 의한, 폴리펩티드(예를 들어, 항체)의 합성에 유용하다고 당 업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 생산되며, 바람직하게는 재조합 발현 기술에 의해 생산된다.
일부 경우에, 항체 또는 이의 결합 단편은 재조합적으로 발현되고, 항체 또는 이의 결합 단편을 코딩하는 핵산은 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드로부터 조립되며(예를 들어, 문헌[Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17:242]에 기술된 바와 같이), 이는 항체를 코딩하는 서열의 일부를 함유하는 중첩 올리고뉴클레오티드 함유 부분의 합성, 이들 올리고뉴클레오티드의 어닐링 및 라이게이션, 이어서 PCR에 의해 라이게이션된 올리고뉴클레오티드의 증폭을 포함한다.
대안적으로, 항체를 코딩하는 핵산 분자는 경우에 따라 서열의 3' 말단과 5' 말단에 혼성화 가능한 합성 프라이머를 사용한 PCR 증폭에 의해 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용한 클로닝에 의해 적합한 공급원(예를 들어, 면역글로불린을 발현하는 임의의 조직 또는 세포로부터 생성된 항체 cDNA 라이브러리, 또는 cDNA 라이브러리)으로부터 생성된다.
일부 경우에, 항체 또는 이의 결합 단편은 경우에 따라 예를 들어 문헌[Kohler and Milstein 1975, Nature 256:495-497)에 기재된 바와 같이, 또는 문헌[Kozbor et al. 1983, Immunology Today 4:72] 또는 문헌[Cole et al. 1985 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96]에 기술된 바와 같이, 토끼와 같은 동물을 면역화하여 다클론 항체를 생성하거나, 더 바람직하게는 단클론 항체를 생성함으로써 생성된다. 대안적으로, 항체의 적어도 Fab 부분을 코딩하는 클론은 경우에 따라 특정 항원에 결합하는 Fab 단편의 클론을 위한 Fab 발현 라이브러리(예를 들어, 문헌[Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281]에 기술된 바와 같이)를 스크리닝함으로써, 또는 항체 라이브러리(예를 들어, 문헌[Clackson et al., 1991, Nature 352:624; Hane et al., 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937] 참조)를 스크리닝함으로써 수득한다.
일부 실시 양태에서, 적절한 생물학적 활성의 인간 항체 분자로부터의 유전자와 함께 적절한 항원 특이성의 마우스 항체 분자로부터의 유전자를 스플라이싱함으로써 "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술(Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454)이 이용된다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유래한 분자, 예컨대 설치류 단클론 항체로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것들, 예를 들어 인간화 항체이다.
일부 실시 양태에서, 단쇄 항체의 생산에 대해 기재된 기술(미국 특허 제4,694,778호; Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; 및 Ward et al., 1989, Nature 334:544-54)는 단쇄 항체를 생성하는데 적용된다. 단쇄 항체는 아미노산 가교를 통해 Fv 영역의 중쇄 및 경쇄 단편을 연결하여 단쇄 폴리펩티드를 생성함으로써 형성된다. 이. 콜라이(E. coli)에서의 작용성 Fv 단편의 조립을 위한 기술도 경우에 따라 사용된다(Skerra et al., 1988, Science 242:1038-1041).
일부 실시 양태에서, 항체의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 항체의 뉴클레오티드 서열은 통상적인 기술(예를 들어, 전기 천공, 리포솜 형질 감염 및 인산칼슘 침전)에 의해 숙주 세포로 전달되고, 이어서 형질 감염된 세포는 통상적인 기술에 의해 배양되어 항체를 생산한다. 특정 실시 양태에서, 항체의 발현은 구성적, 유도성 또는 조직, 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
일부 실시 양태에서, 다양한 숙주 발현 벡터 시스템이 본원에 기재된 항체 또는 이의 결합 단편을 발현시키기 위해 이용된다. 이러한 숙주-발현 시스템은 항체의 코딩 서열이 생성되고 후속적으로 정제되는 비히클을 나타내지만, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질 전환 또는 형질 감염될 때 항체 또는 이의 결합 단편을 제자리에서 발현하는 세포를 나타낸다. 이들은 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질 전환된 박테리아(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 및 비. 섭틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물; 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질 전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스 피키아(Saccharomyces Pichia)); 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 배큘로바이러스(baculovirus))로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 또는 이의 결합 단편 코딩 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질 전환되거나 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스(CaMV: cauliflower mosaic virus) 및 담배 모자이크 바이러스(TMV: tobacco mosaic virus))로 감염된 식물 세포 시스템; 또는 포유동물 세포의 게놈(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유동물 바이러스(예를 들어, 아데노바이러스(adenovirus) 후기 프로모터; 백시니아 바이러스(vaccinia virus) 7.5K 프로모터)로부터 유래한 프로모터를 함유하는 재조합 발현 구축물을 포함하는 포유동물 세포 시스템(예를 들어, COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3 세포)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
재조합 단백질의 장기간 고수율 생산을 위해서는 안정한 발현이 바람직하다. 일부 경우에, 항체를 안정적으로 발현하는 세포주가 경우에 따라 조작된다. 바이러스 복제 기점을 함유하는 발현 벡터를 사용하기보다는, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결 인자, 폴리아데닐화 부위 등) 및 선택 가능한 마커에 의해 제어되는 DNA로 형질 전환된다. 외래 DNA의 도입 후, 조작된 세포를 농축 배지에서 1-2 일 동안 성장하도록 한 후, 선택적 배지로 바꿔준다. 재조합 플라스미드에서 선별 가능한 마커는 선별에 대한 내성을 부여하고, 세포가 플라스미드를 염색체에 안정적으로 통합하고 성장하여 포커스를 형성하도록 하고, 이를 차례로 클로닝하고 세포주로 확장시킨다. 이 방법은 유리하게는 항체 또는 이의 결합 단편을 발현하는 세포주를 조작하는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에, 각각 tk-, hgprt-, 또는 aprt- 세포에서 사용되는 헤르페스 심플렉스 바이러스(herpes simplex virus) 티미딘 키나아제(Wigler et al., 1977, Cell 11:223), 히포크산틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(Szybalska & Szybalski, 192, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202) 유전자를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 많은 선별 시스템이 사용된다. 또한, 대사 길항 물질이 다음 유전자에 대한 선별을 기초로 하여 사용된다: 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(Wigler et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:357; O'Hare et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527); 미코페놀산에 대한 내성을 부여하는 gpt(Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072); 아미노글리코시드 G-418에 대한 내성을 부여하는 neo(Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; 및 Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; May, 1993, TIB TECH 11(5):155-215) 및 히그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro(Santerre et al., 1984, Gene 30:147). 사용될 수 있는 재조합 DNA 기술 분야에 통상적으로 공지된 방법은 문헌[Ausubel et al.(eds., 1993, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY; Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY; and in Chapters 12 and 13, Dracopoli et al.(eds), 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY.; Colberre-Garapin et al., 1981, J. Mol. Biol. 150:1)에 기술되어 있다.
일부 경우에, 항체의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가된다(검토를 위해,문헌[Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3.(Academic Press, New York, 1987)] 참조). 항체를 발현하는 벡터 시스템에서 마커가 증폭될 수 있는 경우, 숙주 세포 배양물에 존재하는 억제제 수준의 증가는 마커 유전자의 카피 수를 증가시킬 것이다. 증폭된 영역은 항체의 뉴클레오티드 서열과 관련되기 때문에, 항체의 생산 또한 증가할 것이다(Crouse et al., 1983, Mol. Cell Biol. 3:257).
일부 경우에, 항체 또는 항체 접합체의 정제 또는 분석을 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법이 예를 들어 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 후 특정 항원에 대한 친화성, 및 사이징 칼럼 크로마토그래피), 원심 분리, 시차 용해성, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의해 수행된다. 예시적인 크로마토그래피 방법은 강한 음이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호 작용 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 및 고속 단백질 액체 크로마토그래피를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
접합 화학
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자 B는 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 항원, 독소, 호르몬, 지질, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 당, 탄수화물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 중합체뿐만 아니라 이러한 모든 종류의 물질의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 결합 모이어티의 추가 예는 또한 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 인지질, 디- 및 트리아실글리세롤, 지방산, 탄화수소(예를 들어, 포화, 불포화되거나 치환을 함유함), 효소 기질, 비오틴, 디곡시제닌, 및 다당류를 포함한다. 일부 경우에, 결합 모이어티는 항체 또는 이의 결합 단편이다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 중합체, 및 경우에 따라 엔도솜 분해성 모이어티에 추가로 접합된다.
일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 화학적 라이게이션 공정에 의해 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 천연 라이게이션에 의해 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, 접합은 문헌[Dawson, et al. "Synthesis of proteins by native chemical ligation," Science 1994, 266, 776-779; Dawson, et al. "Modulation of Reactivity in Native Chemical Ligation through the Use of Thiol Additives," J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4325-4329; Hackeng, et al. "Protein synthesis by native chemical ligation: Expanded scope by using straightforward methodology," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 10068-10073; 또는 Wu, et al. "Building complex glycopeptides: Development of a cysteine-free native chemical ligation protocol," Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4116-4125]에 기술된 바와 같다. 일부 경우에, 접합은 미국 특허 제8,936,910호에 기재된 바와 같다. 일부 실시 양태에서, 폴리핵산 분자는 천연 라이게이션 화학을 통해 부위 특이적으로 또는 비특이적으로 결합 모이어티에 접합된다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 "흔적없는(traceless)" 커플링 기술(Philochem)"을 사용하는 부위 지정 방법에 의해 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, "흔적없는" 커플링 기술은 결합 모이어티 상에 N-말단 1,2-아미노 티올기를 이용하고, 이어서 이는 알데히드기를 함유하는 폴리핵산 분자와 접합된다(문헌[Casi et al., "Site-specific traceless coupling of potent cytotoxic drugs to recombinant antibodies for pharmacodelivery,"JACS 134(13): 5887-5892(2012)] 참조)
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 결합 모이어티에 포함된 비천연 아미노산을 이용하는 부위 지정 방법에 의해 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, 비천연 아미노산은 p-아세틸페닐알라닌(pAcPhe)을 포함한다. 일부 경우에, pAcPhe의 케토 기는 알콕시-아민 유도체화된 접합 모이어티에 선택적으로 커플링되어 옥심 결합을 형성한다(문헌[ Axup et al., "Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids," PNAS 109(40): 16101-16106(2012)] 참조).
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 효소 촉매된 공정을 이용하는 부위 지정 방법에 의해 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, 부위 지정 방법은 SMARTag™ 기술(Catalent, Inc.)을 이용한다. 일부 경우에, SMARTag™ 기술은 알데히드 태그의 존재하에 산화 공정을 통해 포르밀글리신 생성 효소(FGE: formylglycine-generating enzyme)에 의해 시스테인으로부터 포르밀글리신(FGly) 잔기의 생성 및 히드라지노-픽텟-스펭글러(HIPS: hydrazino-Pictet-Spengler) 라이게이션을 통한 알킬히드레인 작용화된 폴리핵산 분자에 FGly의 후속적인 접합을 포함한다(문헌[ Wu et al., "Site-specific chemical modification of recombinant proteins produced in mammalian cells by using the genetically encoded aldehyde tag," PNAS 106(9): 3000-3005 (2009); Agarwal, et al., "A Pictet-Spengler ligation for protein chemical modification," PNAS 110(1): 46-51 (2013)] 참조)
일부 경우에, 효소 촉매된 공정은 미생물 트랜스글루타미나제(mTG)를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 미생물 트랜스글루타미나제 촉매된 공정을 이용하여 결합 모이어티에 접합된다. 일부 경우에, mTG는 인식 서열 내의 글루타민의 아미드 측쇄와 작용화된 폴리핵산 분자의 1차 아민 사이의 공유 결합의 형성을 촉매한다. 일부 경우에, mTG는 스트렙토마이세스 모바렌시스(Streptomyces mobarensis)로부터 생산된다(문헌[Strop et al., "Location matters: site of conjugation modulates stability and pharmacokinetics of antibody drug conjugates," Chemistry and Biology 20(2) 161-167(2013)] 참조)
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 서열 특이적 트랜스펩티다제를 이용하는 PCT 공개 WO2014 /140317호에 기재된 방법에 의해 결합 모이어티에 접합된다.
일부 경우에, 폴리핵산 분자는 미국 특허 공개 제2015/0105539호 및 제2015/0105540호에 기재된 방법에 의해 결합 모이어티에 접합된다.
중합체 접합 모이어티
일부 실시 양태에서, 중합체 모이어티 C는 본원에 기재된 폴리핵산 분자, 본원에 기재된 결합 모이어티, 또는 이들의 조합에 추가로 접합된다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 폴리핵산 분자와 접합된다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 결합 모이어티에 접합된다. 다른 경우에, 중합체 모이어티 C는 폴리핵산 분자-결합 모이어티 분자에 접합된다. 추가적인 경우에, 중합체 모이어티 C는 상기 예시된 바와 같이 접합된다.
일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 분지형 또는 비분지형 단량체의 장쇄, 및/또는 2차원 또는 3차원의 단량체의 가교 결합된 네트워크로 이루어진 천연 또는 합성 중합체이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 다당류, 리그닌, 고무, 또는 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 중합체 모이어티 C는 알파-, 오메가-디히드록실폴리에틸렌글리콜, 생분해 성 락톤계 중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리락티드산(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리 프로필렌, 폴리스티렌, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리이미드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(또한, 폴리(에틸렌테레 프탈레이트), PET, PETG 또는 PET로도 알려짐), 폴리테트라메틸렌 글리콜(PTG), 또는 폴리우레탄 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 혼합물은 블록 공중합체와 관련하여서뿐만 아니라 동일한 화합물 내에서 상이한 중합체의 사용을 지칭한다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 중합체의 하나 이상의 섹션이 다른 중합체의 단량체로부터 축적되는 중합체이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 폴리알킬렌 옥시드를 포함한다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 PEG를 포함한다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 폴리에틸렌 이미드(PEI) 또는 히드록시 에틸 전분(HES)을 포함한다.
일부 경우에, C는 PEG 모이어티이다. 일부 경우에, PEG 모이어티는 폴리핵산 분자의 5' 말단에 접합되는 한편 결합 모이어티는 폴리핵산 분자의 3' 말단에 접합된다. 일부 경우에, PEG 모이어티는 폴리핵산 분자의 3' 말단에 접합되는 한편 결합 모이어티는 폴리핵산 분자의 5' 말단에 접합된다. 일부 경우에, PEG 모이어티는 폴리핵산 분자의 내부 부위에 접합된다. 일부 경우에, PEG 모이어티, 결합 모이어티, 또는 이들의 조합은 폴리핵산 분자의 내부 부위에 접합된다. 일부 경우에, 접합은 직접 접합이다. 일부 경우에, 접합은 천연 라이게이션에 의한다.
일부 실시 양태에서, 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)는 다분산 또는 단분산 화합물이다. 일부 경우에, 다분산 물질은 평균 중량(중량 평균) 크기 및 분산도를 특징으로 하는 상이한 분자량 물질의 분산 분포를 포함한다. 일부 경우에, 단분산 PEG는 하나의 크기의 분자를 포함한다. 일부 실시 양태에서, C는 다분산 또는 단분산 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)이고, 표시된 분자량은 폴리알킬렌 옥시드, 예를 들어 PEG 분자의 분자량의 평균을 나타낸다.
일부 실시 양태에서, 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)의 분자량은 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4600, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 10,000, 12,000, 20,000, 35,000, 40,000, 50,000, 60,000, 또는 100,000 Da이다.
일부 실시 양태에서, C는 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)이고 분자량은 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4600, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 10,000, 12,000, 20,000, 35,000, 40,000, 50,000, 60,000, 또는 100,000 Da이다. 일부 실시 양태에서, C는 PEG이고 분자량은 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1450, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3250, 3350, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4600, 4750, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 10,000, 12,000, 20,000, 35,000, 40,000, 50,000, 60,000, 또는 100,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 200 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 300 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 400 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 700 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 800 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 900 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1100 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1200 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1300 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1400 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1450 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1700 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1800 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1900 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2100 Da이다.일부 경우에, C의 분자량은 약 200 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 300 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 400 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 700 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 800 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 900 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1100 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1200 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1300 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1400 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1450 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1700 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1800 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 1900 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2100 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2200 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2300 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2400 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2700 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2800 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 2900 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 3000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 3250 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 3350 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 3500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 3750 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 4000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 4250 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 4500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 4600 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 4750 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 5000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 5500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 6000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 6500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 7000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 7500 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 8000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 10,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 12,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 20,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 35,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 40,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 50,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 60,000 Da이다. 일부 경우에, C의 분자량은 약 100,000 Da이다.
일부 실시 형태에서, 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)는 이산(discrete) 에틸렌 옥시드 단위(예를 들어, 4 내지 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위)를 포함한다. 일부 경우에, 이산 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 폴리알킬렌 옥시드는 선형 사슬이다. 다른 경우에, 이산 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 폴리알킬렌 옥시드는 분지 쇄이다.
일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 이산 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 약 4 내지 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함한다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 또는 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함한다.
일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 4 내지 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 또는 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 4개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 5개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 6개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 7개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 8개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 9개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 10개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 11개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 12개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 13개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 14개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 15개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 16개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 17개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 18개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 19개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 20개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 21개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 22개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 23개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 24개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 25개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 26개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 27개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 28개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 29개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 30개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 31개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 32개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 33개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 34개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 35개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 36개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 37개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 38개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 39개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 40개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 41개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 42개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 43개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 44개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 45개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 46개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 47개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 예를 들어, 약 48개의 에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 이산 PEG이다.
일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 dPEG®(Quanta Biodesign Ltd)이다.
일부 실시 양태에서, 중합체 모이어티 C는 양이온성 뮤신산계 중합체(cMAP)를 포함한다. 일부 경우에, cMAP는 적어도 하나의 반복 서브 유닛의 하나 이상의 서브 유닛을 포함하고, 서브 유닛 구조는 화학식 (V)로 나타낸다:
Figure 112022094407169-pat00011
여기서, m은 각각의 경우 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 4-6 또는 5이며; n은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시 양태에서, m 및 n은 예를 들어 약 10이다.
일부 경우에, cMAP는 PEG 모이어티에 추가로 접합되어 cMAP-PEG 공중합체, mPEG-cMAP-PEGm 삼블록 중합체, 또는 cMAP-PEG-cMAP 삼블록 중합체를 생성한다. 일부 경우에, PEG 모이어티는 약 500 Da 내지 약 50,000 Da의 범위이다. 일부 경우에, PEG 모이어티는 약 500 Da 내지 약 1000 Da, 1000 Da 초과 내지 약 5000 Da, 5000 Da 초과 내지 약 10,000 Da, 10,000 초과 내지 약 25,000 Da, 25,000 Da 초과 내지 약 50,000 Da, 또는 이들 범위 중 둘 이상의 임의의 조합의 범위에 있다.
일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 cMAP-PEG 공중합체, mPEG-cMAP-PEGm 삼블록 중합체, 또는 cMAP-PEG-cMAP 삼블록 중합체이다. 일부 경우에, 중합체 모이어티 C는 cMAP-PEG 공중합체이다. 다른 경우에, 중합체 모이어티 C는 mPEG-cMAP-PEGm 삼블록 중합체이다. 추가의 경우에, 중합체 모이어티 C는 cMAP-PEG-cMAP 삼블록 중합체이다.
일부 실시 양태에서, 중합체 모이어티 C는 상기 예시된 바와 같이 폴리핵산 분자, 결합 모이어티, 및 경우에 따라 엔도솜 분해성 모이어티에 접합된다.
엔도솜 분해성 모이어티
일부 실시 양태에서, 화학식 (I): A-X1-B-X2-C의 분자는 추가의 접합 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 추가의 접합 모이어티는 엔도솜 분해성 모이어티이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 세포 내 구획 방출 성분, 예컨대, 엔도솜, 리소좀, 소포체(ER), 골지 장치, 미세 소관, 퍼옥시좀, 또는 세포를 이용한 다른 소포성 소체(vesicular body)와 같이 당 업계에 공지된 임의의 세포 구획으로부터 방출될 수 있는 화합물이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 부분은 엔도솜 분해성 폴리펩티드, 엔도솜 분해성 중합체, 엔도솜 분해성 지질, 또는 엔도솜 분해성 소분자를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 엔도솜 분해성 폴리펩티드를 포함한다. 다른 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 엔도솜 분해성 중합체를 포함한다.
엔도솜 분해성 폴리펩티드
일부 실시 양태에서, 화학식 (I): A-X1-B-X2-C의 분자는 추가로 엔도솜 분해성 폴리펩티드와 접합된다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 pH 의존성 막 활성 펩티드이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 양친매성 폴리펩티드이다. 추가의 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 펩티드 모방체이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 INF, 멜리틴, 뮤신, 또는 이들의 각각의 유도체를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 INF 또는 이의 유도체를 포함한다. 다른 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 멜리틴 또는 이의 유도체를 포함한다. 추가의 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 뮤신 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 경우에, INF7는 24개 잔기의 폴리펩티드로 이들 서열은 CGIFGEIEELIEEGLENLIDWGNA (서열 번호 1), 또는 GLFEAIEGFIENGWEGMIDGWYGC (서열 번호 2)를 포함한다. 일부 경우에, INF7 또는 이의 유도체는 GLFEAIEGFIENGWEGMIWDYGSGSCG (서열 번호 3), GLFEAIEGFIENGWEGMIDG WYG-(PEG)6-NH2 (서열 번호 4), 또는 GLFEAIEGFIENGWEGMIWDYG-SGSC-K(GalNAc)2 (서열 번호 5)의 서열을 포함한다.
일부 경우에, 멜리틴은 26개 잔기의 폴리펩티드로 이들의 서열은 CLIGAILKVLATGLPTLISWIKNKRKQ (서열 번호 6), 또는 GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ (서열 번호 7)를 포함한다. 일부 경우에, 멜리틴은 미국 특허 제8,501,930호에 기재된 바와 같은 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 경우에, 뮤신은 전갈 메소부투스 에우페우스(Mesobuthus eupeus)의 독선에서 유래한 항균성 펩티드(AMP)이다. 일부 경우에, 뮤신은 서열이 IFGAIAGLLKNIF-NH2 (서열 번호 8)을 포함하는 뮤신-13, 및 서열이 FFGHLFKLATKIIPSLFQ (서열 번호 9)를 포함하는 뮤신-18을 포함한다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 폴리펩티드는 이의 서열이 INF7 또는 이의 유도체, 멜리틴 또는 이의 유도체, 또는 뮤신 또는 이의 유도체와 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성인 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 INF7 또는 이의 유도체, 멜리틴 또는 이의 유도체, 또는 뮤신 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 INF7 또는 이의 유도체이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 1-5와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 1과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 2-5와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 1을 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 2-5를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 1로 이루어진다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 2-5로 이루어진다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 멜리틴 또는 이의 유도체이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 6 또는 7과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 6과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 7과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 6을 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 7을 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 6과 이루어진다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 7로 이루어진다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 뮤신 또는 이의 유도체이다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 8 또는 9와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 8과 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 9와 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 8을 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 9를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 8로 이루어진다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 서열 번호 9로 이루어진다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 표 1에 예시된 바와 같은 서열을 포함한다.
Figure 112022094407169-pat00012
Figure 112022094407169-pat00013
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL과 같은 억제제 표적의 길항 작용을 통해 아폽토시스를 유도하는 Bak BH3 폴리펩티드를 포함한다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 문헌[Albarran, et al., "Efficient intracellular delivery of a pro-apoptotic peptide with a pH-responsive carrier, "Reactive & Functional Polymers 71: 261-265(2011)]에 기재된 Bak BH3 폴리펩티드를 포함한다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 PCT 공개 WO2013/166155호 또는 WO2015/069587호에 기재된 바와 같은 폴리펩티드(예를 들어, 세포-침투 폴리펩티드)를 포함한다.
엔도솜 분해성 지질
일부 실시 양태에서, 엔도솜 분해성 모이어티는 지질(예를 들어, 푸소제닉 지질)이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (I): A-X1-B-X2-C의 분자는 추가로 엔도솜 분해성 지질(예를 들어, 푸소제닉 지질)에 접합된다. 예시적인 푸소제닉 지질은 1,2-디레오일-sn-3-포스포에탄올아민(DOPE), 포스파티딜에탄올아민(POPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린(POPC), (6Z,9Z,28Z,31Z)-헵타트리아콘타-6,9,28,31-테트라엔-19-올(Di-Lin), N-메틸(2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민(DLin-k-DMA) 및 N-메틸-2-(2,2-디((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에닐)-1,3-디옥솔란-4-일)에탄아민(XTC)을 포함한다.
일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 PCT 공개 WO09/126,933호에 기재된 지질(예를 들어, 푸소제닉 지질)이다.
엔도솜 분해성 소분자
일부 실시 양태에서, 엔도솜 분해성 모이어티는 소분자이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (I): A-X1-B-X2-C의 분자는 엔도솜 분해성 소분자에 추가로 접합된다. 엔도솜 분해성 모이어티로서 적합한 예시적인 소분자는 퀴닌, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 아모디아퀸(카르노퀸), 아모피로퀸, 프리마퀸, 메플로퀸, 니바퀸, 할로판트린, 퀴논 이민, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 퀴놀린 엔도솜 분해성 모이어티는 7-클로로-4-(4-디에틸아미노-1-메틸부틸-아미노)퀴놀린(클로로퀸); 7-클로로-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸-아미노)퀴놀린(히드록시클로로퀸); 7-플루오로-4-(4-디에틸아미노-1-메틸부틸-아미노)퀴놀린; 4-(4-디에틸아미노-1-메틸부틸아미노) 퀴놀린; 7-히드록시-4-(4-디에틸-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-클로로-4-(4-디에틸아미노-1-부틸아미노)퀴놀린(데스메틸클로로퀸); 7-플루오로-4-(4-디에틸아미노-1-부틸아미노)퀴놀린); 4-(4-디에틸-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-히드록시-4-(4-디에틸아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-클로로-4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-플루오로-4-(1-카르복시-4-디에틸-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-부틸아미노) 퀴놀린; 7-히드록시-4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-클로로-4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-플루오로-4-(1-카르복시-4-디에틸-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-히드록시-4-(1-카르복시-4-디에틸아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-플루오로-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 4-(4-에틸-(2-히드록시-에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노-)퀴놀린; 7-히드록시-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 히드록시클로로퀸 포스페이트; 7-클로로-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸-1)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린(데스메틸히드록시클로로퀸); 7-플루오로-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-히드록시-4-(4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노) 퀴놀린; 7-클로로-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-플루오로-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-히드록시-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-부틸아미노)퀴놀린; 7-클로로-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-플루오로-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 7-히드록시-4-(1-카르복시-4-에틸-(2-히드록시에틸)-아미노-1-메틸부틸아미노)퀴놀린; 8-[(4-아미노펜틸)아미노-6-메톡시디히드로클로라이드 퀴놀린; 1-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린; 8-[(4-아미노펜틸)아미노]-6-메톡시퀴놀린 디히드로클로라이드; 1-부티릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린; 3-클로로-4-(4-히드록시-알파,알파'-비스(2-메틸-1-피롤리디닐)-2,5-자일리디노퀴놀린, 4-[(4-디에틸-아미노)-1-메틸부틸-아미노]-6-메톡시퀴놀린; 3-플루오로-4-(4-히드록시-알파,알파'-비스(2-메틸-1-피롤리디닐)-2,5-자일리디노퀴놀린, 4-[(4-디에틸아미노)-1-메틸부틸-아미노]-6-메톡시퀴놀린; 4-(4-히드록시-알파,알파'-비스(2-메틸-1-피롤리디닐)-2,5-자일리디노퀴놀린; 4-[(4-디에틸아미노)-1-메틸부틸-아미노]-6-메톡시퀴놀린; 3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀린카르복시알데히드; 1,1'-펜타메틸렌 디퀴놀레이늄 디아이오다이드; 8-퀴놀리놀 술페이트 및 아미노, 알데히드, 카르복실, 히드록실, 할로겐, 케토, 술프히드릴 및 비닐 유도체 또는 이들의 유사체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 엔도솜 분해성 모이어티는 문헌[Naisbitt et al (1997, J Pharmacol Exp Therapy 280:884-893] 및 미국 특허 제5,736,557호에 기재된 소분자이다.
링커
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 링커는 절단성 링커 또는 비-절단성 링커이다. 일부 경우에, 링커는 절단성 링커이다. 다른 경우에, 링커는 비-절단성 링커이다.
일부 경우에, 링커는 비중합체성 링커이다. 비중합체성 링커는 중합 공정에 의해 생성된 반복 단위의 단량체를 함유하지 않는 링커이다. 예시적인 비중합체성 링커는 C1-C6 알킬기(예를 들어, C5, C4, C3, C2, 또는 C1 알킬기), 동종 이작용성 교차 링커, 이종 이작용성 교차 링커, 펩티드 링커, 흔적없는 링커, 자가 희생(self-immolative) 링커, 말레이미드계 링커, 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 비중합체성 링커는 C1-C6 알킬기(예를 들어, C5, C4, C3, C2, 또는 C1 알킬기), 동종 이작용성 교차 링커, 이종 이작용성 교차 링커, 펩티드 링커, 흔적없는 링커, 자가 희생 링커, 말레이미드계 링커, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 경우에, 비중합체성 링커는 2개 초과의 동일한 유형의 링커, 예를 들어 2개 초과의 동종 이작용성 교차 링커, 또는 2개 초과의 펩티드 링커를 포함하지 않는다. 추가의 경우에, 비중합체성 링커는 경우에 따라 하나 이상의 반응성 작용기를 포함한다.
일부 경우에, 비중합체성 링커는 상기 기재된 중합체를 포함하지 않는다. 일부 경우에, 비중합체성 링커는 중합체 모이어티 C에 의해 포괄되는 중합체를 포함하지 않는다. 일부 경우에, 비중합체성 링커는 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어, PEG)를 포함하지 않는다. 일부 경우에, 비중합체성 링커는 PEG를 포함하지 않는다.
일부 경우에, 링커는 동종 이작용성 링커를 포함한다. 예시적인 동종 이작용성 링커는 로만트(Lomant) 시약 디티오비스(숙신이미딜프로피오네이트) DSP, 3'3'-디티오비스(술포숙신이미딜 프로피오네이트)(DTSSP), 디숙신이미딜 수베레이트(DSS), 비스(술포숙신이미딜)수베레이트(BS), 디숙신이미딜 타르트레이트(DST), 디술포숙신이미딜 타르트레이트(술포 ST), 에틸렌 글리코비스(숙신이미딜숙시네이트)(EGS), 디숙신이미딜 글루타레이트(DSG), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트(DSC), 디메틸 아디피미데이트(DMA), 디메틸 피멜리미데이트(DMP), 디메틸 수베르이미데이트(DMS), 디메틸-3,3'-디티오비스프로피온이미데이트(DTBP), 1,4-디-3'-(2'-피리딜디티오)프로피온아미도)부탄(DPDPB), 비스말레이미도헥산(BMH), 아릴 할로겐화물 함유 화합물(DFDNB), 예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠 또는 1,3-디플루오로-4,6-디니트로벤젠, 4,4'-디플루오로-3,3'-디니트로페닐술폰(DFDNPS), 비스-[β-(4-아지도살리실아미도)에틸]디술피드(BASED), 포름알데히드, 글루타르알데히드, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 아디프산 디히드라지드, 카르보히드라지드, o-톨루이딘, 3,3'-디메틸벤지딘, 벤지딘, α,α'-p-디아미노디페닐, 디아이오도-p-크실렌 술폰산, N,N'-에틸렌-비스(아이오도아세트아미드), 또는 N,N'-헥사메틸렌-비스(아이오도아세트아미드)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 링커는 이종 이작용성 링커이다. 예시적인 이종 이작용성 링커는 아민 반응성 및 술프히드릴 교차 링커, 예컨대 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(sPDP), 장쇄 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(LC-sPDP), 수용성-장쇄 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(술포-LC-sPDP), 숙신이미딜옥시카르보닐-α-메틸-α-(2-피리딜디티오)톨루엔(sMPT), 술포숙신이미딜-6-[α-메틸-α-(2-피리딜디티오)톨루아미도]헥사노에이트(술포-LC-sMPT), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(sMCC), 술포숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(술포-sMCC), m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르(MBs), m-말레이미도벤조일-N-히드록시술포숙신이미드 에스테르(술포-MBs), N-숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트(sIAB), 술포숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트(술포-sIAB), 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(sMPB), 술포숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(술포-sMPB), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)숙신이미드 에스테르(GMBs), N-(γ-말레이미도부티릴옥시)술포숙신이미드 에스테르(술포-GMBs), 숙신이미딜 6-((아이오도아세틸)아미노)헥사노에이트(sIAX), 숙신이미딜 6-[6-(((아이오도아세틸)아미노)헥사노일)아미노]헥사노에이트(sIAXX), 숙신이미딜 4-(((아이오도아세틸)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(sIAC), 숙신이미딜 6-((((4-아이오도아세틸)아미노)메틸)시클로헥산-1-카르보닐)아미노) 헥사노에이트(sIACX), p-니트로페닐 아이오도아세테이트(NPIA), 카르보닐 반응성 및 술프히드릴 반응성 교차 링커, 예컨대 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 히드라지드(MPBH), 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실-히드라지드-8(M2C2H), 3-(2-피리딜디티오)프로피오닐 히드라지드(PDPH), 아민 반응성 및 광반응성 교차 링커, 예컨대 N-히드록시숙신이미딜-4-아지도살리실산(NHs-AsA), N-히드록시술포숙신이미딜-4-아지도살리실산(술포-NHs-AsA), 술포숙신이미딜-(4-아지도살리실아미도)헥사노에이트(술포-NHs-LC-AsA), 술포숙신이미딜-2-(ρ-아지도살리실아미도)에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sAsD), N-히드록시숙신이미딜-4-아지도벤조에이트(HsAB), N-히드록시술포숙신이미딜-4-아지도벤조에이트(술포-HsAB), N-숙신이미딜-6-(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트(sANPAH), 술포숙신이미딜-6-(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트(술포-sANPAH), N-5-아지도-2-니트로벤조일옥시숙신이미드(ANB-NOs), 술포숙신이미딜-2-(m-아지도-o-니트로벤즈아미도)-에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sAND), N-숙신이미딜-4(4-아지도페닐)1,3'-디티오프로피오네이트(sADP), N-술포숙신이미딜(4-아지도페닐)-1,3'-디티오프로피오네이트(술포-sADP), 술포숙신이미딜 4-(ρ-아지도페닐)부티레이트(술포-sAPB), 술포숙신이미딜 2-(7-아지도-4-메틸쿠마린-3-아세트아미드)에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(sAED), 술포숙신이미딜 7-아지도-4-메틸쿠마린-3-아세테이트(술포-sAMCA), ρ-니트로페닐 디아조피루베이트(ρNPDP), ρ-니트로페닐-2-디아조-3,3,3-트리플루오로프로피오네이트(PNP-DTP), 술프히드릴 반응성 및 광반응성 교차 링커, 예컨대 1-(ρ-아지도살리실아미도)-4-(아이오도아세트아미도)부탄(AsIB), N-[4-(ρ-아지도살리실아미도)부틸]-3'-(2'-피리딜디티오)프로피온아미드(APDP), 벤조페논-4-아이오도아세트아미드, 벤조페논-4-말레이미드 카르보닐 반응성 및 광반응성 교차 링커, 예컨대 ρ-아지도벤조일 히드라지드(ABH), 카르복실레이트 반응성 및 광반응성 교차 링커, 예컨대 4-(ρ-아지도살리실아미도)부틸아민(AsBA), 및 아르기닌 반응성 및 광반응성 교차 링커, 예컨대 ρ-아지도페닐 글리옥살(APG)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 링커는 반응성 작용기를 포함한다. 일부 경우에, 반응성 작용기는 결합 모이어티 상에 존재하는 친전자성 기에 반응성인 친핵성 기를 포함한다. 예시적인 친전자성 기는 카르보닐 기, 예컨대 알데히드, 케톤, 카복실산, 에스테르, 아미드, 에논, 아실 할로겐화물 또는 산 무수물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 반응성 작용기는 알데히드이다. 예시적인 친핵성 기는 히드라지드, 옥심, 아미노, 히드라진, 티오세미카르바존, 히드라진 카르복실레이트, 및 아릴 히드라지드를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 말레이미드 기를 포함한다. 일부 경우에, 말레이미드 기는 말레이미드 스페이서로도 지칭된다. 일부 경우에, 말레이미드 기는 말레이미도카프로일(mc)을 형성하는 카프로 산을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 링커는 말레이미도카프로일(mc)을 포함한다. 일부 경우에, 링커는 말레이미도카프로일(mc)이다. 다른 경우에, 말레이미드 기는 말레이미도메틸 기, 예컨대 상기에 기재된 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(sMCC) 또는 술포숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(술포-sMCC)를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 말레이미드 기는 자가 안정화 말레이미드이다. 일부 경우에, 자가 안정화 말레이미드는 디아미노프로피온산(DPR)을 이용하여 말레이미드에 인접한 염기성 아미노기를 혼입하여 티오숙신이미드 고리 가수 분해의 분자 내 촉매를 제공함으로써 말레이미드가 레트로-마이클 반응을 통한 제거 반응을 겪지 않도록한다. 일부 경우에, 자가 안정화 말레이미드는 문헌[Lyon, et al, "Self-hydrolyzing maleimides improve the stability and pharmacological properties of antibody-drug conjugates," Nat Biotechnol. 32(10):1059-1062 (2014)]에 기재된 말레이미드 기이다. 일부 경우, 링커는 자가 안정화 말레이미드를 포함한다. 일부 경우, 링커는 자가 안정화 말레이미드이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 펩티드 모이어티를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 적어도 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 또는 약 6개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 절단성 펩티드 모이어티(예를 들어, 효소적으로 또는 화학적으로)이다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 비-절단성 펩티드 모이어티이다. 일부 경우에, 펩티드 모이어티는 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly (서열 번호 14223), Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (서열 번호 14224), 또는 Gly-Phe-Leu-Gly (서열 번호 14225)을 포함한다. 일부 경우에, 링커는 펩티드 모이어티, 예컨대 Val-Cit(발린-시트룰린), Gly-Gly-Phe-Gly (서열 번호 14223), Phe-Lys, Val-Lys, Gly-Phe-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Val-Arg, Phe-Cit, Phe-Arg, Leu-Cit, Ile-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu (서열 번호 14224), 또는 Gly-Phe-Leu-Gly (서열 번호 14225)을 포함한다. 일부 경우에, 링커는 Val-Cit을 포함한다. 일부 경우에, 링커는 Val-Cit이다.
일부 실시 양태에서, 링커는 벤조산 기, 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 경우에, 벤조산 기 또는 이의 유도체는 파라아미노벤조산(PABA)을 포함한다. 일부 경우에, 벤조산 기 또는 이의 유도체는 감마-아미노부티르산(GABA)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 말레이미드 기, 펩티드 모이어티, 및/또는 벤조산 기 중 하나 이상을 임의의 조합으로 포함한다. 일부 실시 양태에서, 링커는 말레이미드 기, 펩티드 모이어티, 및/또는 벤조산 기의 조합을 포함한다. 일부 경우에, 말레이미드 기는 말레이미도카프로일(mc)이다. 일부 경우에, 펩티드 기는 val-cit이다. 일부 경우에, 벤조산 기는 PABA이다. 일부 경우에, 링커는 mc-val-cit 기를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 val-cit-PABA 기이다. 추가의 경우에, 링커는 mc-val-cit-PABA 기를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 자가 희생 링커 또는 자가 제거 링커이다. 일부 경우에, 링커는 자가 희생 링커이다. 다른 경우에, 링커는 자가 제거 링커(예를 들어, 고리화 자가 제거 링커)이다. 일부 경우에, 링커는 미국 특허 제9,089,614호 또는 PCT 공개 WO2015038426호에 기재된 링커를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 수지형(dendritic type) 링커이다. 일부 경우에, 수지형 링커는 분지형 다작용성 링커 모이어티를 포함한다. 일부 경우에, 수지형 링커는 폴리뉴클레오티드 B 대 결합 모이어티 A의 몰비를 증가시키기 위해 사용된다. 일부 경우에, 수지형 링커는 PAMAM 덴드리머를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 링커는 흔적없는 링커, 또는 절단 후 결합 모이어티 A, 폴리뉴클레오티드 B, 중합체 C, 또는 엔도솜 분해성 모이어티 D에 링커 모이어티(예컨대, 원자 또는 링커 기)를 남기지 않는 링커이다. 예시적인 흔적없는 링커는 게르마늄 링커, 규소 링커, 황 링커, 셀레늄 링커, 질소 링커, 인 링커, 붕소 링커, 크롬 링커, 또는 페닐히드라지드 링커를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 링커는 문헌[Hejesen, et al., "A traceless aryl-triazene linker for DNA-directed chemistry," Org Biomol Chem 11(15): 2493-2497 (2013)]에 기술된 바와 같은 흔적없는 아릴-트리아진 링커이다. 일부 경우에, 링커는 문헌[Blaney, et al., "Traceless solid-phase organic synthesis," Chem Rev. 102: 2607-2024 (2002)]에 기재된 흔적없는 링커이다. 일부 경우, 링커는 미국 특허 제6,821,783호에 기재된 바와 같은 흔적없는 링커이다.
일부 경우, 링커는 미국 특허 제6,884,869호; 제7,498,298호; 제8,288,352호; 제8,609,105호; 또는 제8,697,688호; 미국 특허 공개 제2014/0127239호; 제2013/028919호; 제2014/286970호; 제2013/0309256호; 제2015/037360호; 또는 제2014/0294851호; 또는 PCT 공개 WO2015057699호; WO2014080251호; WO2014197854호; WO2014145090호; 또는 WO2014177042호에 기재된 링커이다.
일부 실시 양태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합 또는 비중합체성 링커이다. 일부 경우에, X1 및 X2는 각각 독립적으로 결합이다. 일부 경우에, X1 및 X2는 각각 독립적으로 비중합체성 링커이다.
일부 경우에, X1은 결합 또는 비중합체성 링커이다. 일부 경우에, X1은 결합이다. 일부 경우에, X1은 비중합체성 링커이다. 일부 경우에, 링커는 C1-C6 알킬기이다. 일부 경우에, X1은 C1-C6 알킬기, 예를 들어, C5, C4, C3, C2, 또는 C1 알킬기이다. 일부 경우에, C1-C6 알킬기는 비치환된 C1-C6 알킬기이다. 링커와 관련하여, 특히 X1과 관련하여 사용되는 바와 같이, 알킬은 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 경우에, X1은 상기 기재된 동종 이작용성 링커 또는 이종 이작용성 링커를 포함한다. 일부 경우에, X1은 이종 이작용성 링커를 포함한다. 일부 경우에, X1에 sMCC를 포함한다. 다른 경우에, X1은 경우에 따라 C1-C6 알킬기에 접합된 이종 이작용성 링커를 포함한다. 다른 경우에, X1은 경우에 따라 C1-C6 알킬기에 접합된 sMCC를 포함한다. 추가의 경우에, X1은 상기 기재된 동종 이작용성 링커 또는 이종 이작용성 링커를 포함하지 않는다.
일부 경우에, X2는 결합 또는 링커이다. 일부 경우에, X2는 결합이다. 다른 경우에, X2는 링커이다. 추가의 경우에, X2는 비중합체성 링커이다. 일부 실시 양태에서, X2는 C1-C6 알킬기이다. 일부 경우에, X2는 상기 기재된 동종 이작용성 링커 또는 이종 이작용성 링커이다. 일부 경우에, X2는 상기 기재된 동종 이작용성 링커이다. 일부 경우에, X2는 상기 기재된 이종 이작용성 링커이다. 일부 경우에, X2는 말레이미도카프로일(mc)과 같은 말레이미드 기 또는 상기 기재된 자가 안정화 말레이미드기를 포함한다. 일부 경우에, X2는 Val-Cit와 같은 펩티드 모이어티를 포함한다. 일부 경우에, X2는 PABA와 같은 벤조산 기를 포함한다. 추가의 경우에, X2는 말레이미드 기, 펩티드 모이어티 및/또는 벤조산 기의 조합을 포함한다. 추가의 경우에서, X2는 mc 기를 포함한다. 추가의 경우에, X2는 mc-val-cit 기를 포함한다. 추가의 경우에, X2는 val-cit-PABA 기를 포함한다. 추가의 경우에, X2는 mc-val-cit-PABA 기를 포함한다.
사용 방법
근위축증은 근육 질량의 손실 및/또는 점진적인 근육 약화 및 퇴화를 의미한다. 일부 경우에, 근육 질량의 손실 및/또는 점진적인 근육 약화 및 퇴화는 높은 단백질 분해 속도, 낮은 단백질 합성 속도, 또는 이 둘의 조합으로 인해 발생한다. 일부 경우에, 높은 근육 단백질 분해 속도는 근육 단백질 이화 작용(즉, 아미노산을 포도당 신생 합성의 기질로서 사용하기 위한 근육 단백질의 분해)에 기인한다.
일 실시 양태에서, 근위축증은 근력의 현저한 손실을 의미한다. 근력의 현저한 손실은 대조군 대상체에서 동일한 근육 조직에 비해 대상체에서 질환, 부상 또는 미사용 근육 조직에서의 힘의 감소를 의미한다. 일 실시 양태에서, 근력의 현저한 손실은 대조군 대상체에서 동일한 근육 조직에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 이상의 힘의 감소이다. 다른 실시 형태에서, 근력의 현저한 손실은 미사용 기간 이전에 동일한 대상체에서 동일한 근육 조직의 근력에 비해 미사용 근육 조직에서의 힘의 감소를 의미한다. 일 실시 양태에서, 근력의 현저한 손실은 미사용 기간 전에 동일한 대상체에서 동일한 근육 조직의 근력에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 이상의 감소이다.
다른 실시 양태에서, 근위축증은 근육 질량의 현저한 손실을 의미한다. 근육 질량의 현저한 손실은 대조군 대상체에서 동일한 근육 조직에 비해 대상체에서 질환, 부상 또는 미사용 근육 조직에서의 근육 부피의 감소를 의미한다. 일 실시 양태에서, 근육 부피의 현저한 손실은 대조군 대상체에서 동일한 근육 조직에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 이상이다. 다른 실시 형태에서, 근육 질량의 현저한 손실은 미사용 기간 이전에 동일한 대상체에서 동일한 근육 조직의 근육 부피에 비해 미사용 근육 조직에서의 근육 부피의 감소를 의미한다. 일 실시 양태에서, 근육 조직의 현저한 손실은 미사용 기간 이전에 동일한 대상체에서 동일한 근육 조직의 근육 부피에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 이상이다. 근육 부피는 경우에 따라, 자기 공명 영상화(예를 들어, 근육 부피/단면적(CSA: cross-section area) MRI 방법)에 의해서와 같이 근육의 단면적을 평가함으로써 측정된다.
근긴장성 이영양증은 근긴장성 이영양증 1형(DM1) 및 근긴장성 이영양증 2형(DM2)의 2 가지 주요 유형을 포함하는 다중 전신 신경근 질환이다. DM1은 유전자 DM 단백질 키나아제(DMPK)에서 우세하게 유전된 "CTG" 반복 팽창에 의해 유발되는데, 이 단백질은 mRNA로 전사될 때 MBNL(Muscleblind-like) 패밀리의 단백질에 높은 친화도로 결합하는 헤어핀을 형성한다. MBNL 단백질은 전사 후 스플라이싱 및 폴리아데닐화 부위 조절에 관여하고, MBNL 단백질 기능의 상실은 핵 병소의 하류 축적 및 스플라이싱 오류 사건의 증가로 이어지고,이어서 근긴장증 및 다른 임상 증상으로 이어진다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 근위축증 또는 근긴장성 이영양증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 경우에, 근위축증은 악액질(예를 들어, 암 악액질), 탈신경, 근육 병증, 운동 뉴런 질환, 당뇨병, 만성 폐쇄성 폐질환, 간 질환, 울혈성 심부전, 만성 신부전, 만성 감염, 패혈증, 단식, 사르코페니아, 글루코코르티코이드 유발 위축증, 불용, 또는 우주 비행과 연관되고/되거나 이에 의해 유도된다. 일부 경우에, 근긴장성 이영양증은 DM1이다.
악액질
악액질은 기저 질환으로 인한 후천성으로 가속화되는 근육 손실이다. 일부 경우에, 악액질은 영양적으로 되돌릴 수 없고 일반적으로 암, COPD, AIDS, 심부전 등과 같은 기저 질환과 연관된 체질량 손실을 지칭한다. 말기 암 환자에서 악액질이 발견될 경우, 이를 "암 악액질"이라고 한다. 암 악액질은 진행된 암 환자의 대부분에 영향을 미치며 치료 허용, 치료에 대한 반응, 삶의 질 및 생존 기간의 감소와 관련이 있다. 일부 경우에, 암 악액질은 체지방량 손실의 유무에 관계없이 골격근 질량의 지속적인 손실을 특징으로 하는 다인자 증후군으로 정의되며, 이는 종래의 영양학적 지원에 의해 완전히 역전될 수 없고 점진적인 기능 장애를 초래한다. 일부 경우에, 골격근 손실은 암 악액질에서 가장 중요한 사건으로 보인다. 또한, 암 악액질의 분류는 진단 기준이 체중 감소가 악액질 과정의 신호 사건이라는 것을 고려해야 할 뿐만 아니라 낮은 BMI 또는 낮은 수준의 근육질과 같이 환자의 초기 비축량도 고려해야 한다는 것을 시사한다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 악액질 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 추가의 실시 양태에서, 대상체에서 암 악액질 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
탈신경
탈신경은 기관과 중추 신경계 사이에 신경 섬유가 부분적으로 또는 완전히 중단되어 말초 운동뉴런에 손상을 입히고, 신경전도 및 운동 뉴런 발화가 중단되어 차례로 골격근의 수축성을 방해한다. 이러한 신경 기능 상실은 국소화되거나 전체 운동 뉴런 단위의 상실로 인해 전신화된다. 그 결과 골격근이 수축할 수 없게 되면 근위축증이 생긴다. 일부 경우에, 탈신경은 퇴행성, 대사성, 또는 염증성 신경 병증(예를 들어, 길랭-바레 증후군, 말초 신경 병증, 또는 환경 독소 또는 약물에 대한 노출)과 관련되거나 그로 인한 결과이다. 추가의 경우에, 탈신경은 신체적 상해, 예를 들어 수술 절차와 관련된다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 탈신경과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 탈신경과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
근육 병증
근육 병증은 근육 질환을 나타내는 포괄적인 용어이다. 일부 경우에, 근육 병증은 근긴장증; 선천성 근육 병증, 예컨대 네말린 근육 병증, 다핵/미세핵 근육 병증 및 근관(중심핵) 근육 병증; 미토콘드리아 근육 병증; 가족성 주기적 근육마비; 염증성 근육 병증; 예를 들어, 글리코겐 또는 지질 저장 질환으로 인한 대사 근육 병증; 피부 근육염; 다발성 근육염; 포함체 근육염; 골화 근육염; 횡문근 융해증; 및 미오글로빈 뇨를 포함한다. 일부 경우에, 근육 병증은 근위축증 증후군, 예컨대 뒤시엔느, 베커, 근긴장성, 안면-견갑-상완형, 에머리-드레이푸스, 안구인두근, 견갑상완골, 하지대, 후쿠야마, 선천성 근위축증, 또는 유전성 원위 근육 병증에 의해 야기된다.　일부 경우에, 근육 병증은 근긴장성 이영양증(예를 들어, 근긴장성 이영양증 1형 또는 DM1)에 의해 야기된다. 일부 경우에, 근육 병증은 DM1에 의해 야기된다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 근육 병증와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 근육 병증과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
운동 뉴런 질환
운동 뉴런 질환(MND)은 신체의 수의근을 제어하는 세포인 운동 뉴런에 영향을 미치는 신경계 장애를 포함한다. 예시적인 운동 뉴런 질환은 성인 운동 뉴런 질환, 유아 척수 근위축증, 근위축성 측삭 경화증, 청소년 척수 근위축증, 다초점 전도 차단을 동반한 자가 면역 운동 신경 병증, 뇌졸중 또는 척수 손상으로 인한 마비, 또는 외상으로 인한 골격 고정을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 운동 뉴런 질환과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 운동 뉴런 질환과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
당뇨병
당뇨병(진성 당뇨, DM(diabetes mellitus))은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 3형 당뇨병, 4형 당뇨병, 이중 당뇨병, 잠복 자가 면역 당뇨병(LAD: latent autoimmune diabetes), 임신성 당뇨병, 신생아 당뇨병(NDM: neonatal diabetes mellitus), 저연령대 성인발병 당뇨병(MODY: maturity onset diabetes of the young), 볼프람 증후군, 알스트룀 증후군, 당뇨병 전증, 또는 요붕증을 포함한다. 비-인슐린 의존성 당뇨병이라고도 하는 2형 당뇨병은 모든 당뇨병 사례의 95%를 차지하는 가장 일반적인 유형의 당뇨병이다. 일부 경우에, 2형 당뇨병은 췌장 베타 세포 기능 장애로 인한 인슐린 저항성을 비롯한 여러 요인의 조합에 의해 야기되며, 이는 차례로 고혈당 수준으로 이어진다. 일부 경우, 증가한 글루카곤 수준은 간을 자극하여 불필요한 양의 불필요한 포도당을 생성하여 고혈당 수준에 기여한다.
인슐린 의존성 당뇨병으로도 불리는 1형 당뇨병은 모든 당뇨병 사례의 약 5% 내지 10%를 구성한다. 1형 당뇨병은 T 세포가 췌장에서 인슐린 생성 베타 세포를 공격하고 파괴하는 자가 면역 질환이다. 일부 실시 양태에서, 1형 당뇨병은 유전적 및 환경적 요인에 의해 야기된다.
4형 당뇨병은 65세 이상의 당뇨병 환자의 약 20%에 영향을 미치는 최근에 발견된 당뇨병 유형이다. 일부 실시 양태에서, 4형 당뇨병은 노화 관련 인슐린 저항성을 특징으로 한다.
일부 실시 양태에서, 3형 당뇨병은 뇌에서 인슐린 저항성을 유발하는 알츠하이머병에 대한 용어로 사용된다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 당뇨병 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 추가의 실시 양태에서, 대상체에서 암 당뇨병 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
만성 폐쇄성 폐질환
만성 폐쇄성 폐질환(COPD: Chronic obstructive pulmonary disease)은 장기간 호흡 문제 및 불량한 공기 흐름을 특징으로 하는 폐쇄성 폐질환의 한 유형이다. 만성 기관지염과 폐기종은 두 가지 다른 유형의 COPD이다. 일부 경우에, 대상체에서 COPD(예를 들어, 만성 기관지염 또는 폐기종)과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 COPD(예를 들어, 만성 기관지염 또는 폐기종)와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
간 질환
간 질환(liver disease 또는 hepatic disease)은 섬유증, 간경변, 간염, 알코올성 간 질환, 지방간, 유전성 질환, 또는 원발성 간암을 포함한다. 일부 경우에, 대상체에서 간질환과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 간질환과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
울혈성 심부전
울혈성 심부전은 심장이 신체 조직에 충분한 혈액과 산소를 펌핑할 수 없는 병태이다. 일부 경우에, 대상체에서 울혈성 심부전과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 울혈성 심부전과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
만성 신부전
만성 신부전 또는 만성 신장 질환은 시간이 지남에 따라 점차 신장 기능이 상실되는 병태이다. 일부 경우에, 대상체에서 만성 신부전과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 만성 신부전과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
만성 감염
일부 실시 양태에서, AIDS와 같은 만성 감염이 또한 근위축증을 초래한다. 일부 경우에, 대상체에서 만성 감염(예를 들어, AIDS)과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 만성 감염(예를 들어, AIDS)과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
패혈증
패혈증은 조직 손상, 기관 부전, 및/또는 사망을 초래하는 감염에 대한 면역 반응이다. 일부 실시 양태에서, 대상체에서 패혈증과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 패혈증과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
단식
단식은 일정 기간 동안 일부 또는 모든 음식, 음료 또는 둘 다의 자발적 금욕 또는 감소이다. 일부 실시 양태에서, 대상체에서 단식과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 단식과 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
사르코페니아
사르코페니아는 보통의 노화 과정에서 근위축의 지속적인 과정으로 수개월 및 수년에 걸친 근육 질량과 근력의 점진적 손실을 특징으로 한다. 보통의 노화 과정은 본원에서 골격근 신경변성을 촉진하는 장애 및 질병의 존재에 의해 영향을 받거나 가속되지 않는 노화 과정을 의미한다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 사르코페니아와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 사르코페니아와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
글루코코르티코이드 관련 근위축증
일부 실시 양태에서, 글루코코르티코이드에 의한 치료로 근위축증이 또한 발생한다. 예시적인 글루코코르티코이드는 코티솔, 덱사메타손, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니솔론을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 글루코코르티코이드와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 글루코코르티코이드와 관련된 또는 이에 의해 유발된 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
불용 관련 근위축증
사지가 고정될 때(예를 들어, 사지 또는 관절 골절 또는 정형외과 수술, 예컨대 고관절 또는 무릎 대체 수술로 인해), 불용 관련 근위축증이 발생한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "고정" 또는 "고정된다"는 사지, 근육, 뼈, 힘줄, 관절, 또는 임의의 다른 신체 부위의 움직임을 연장된 기간 동안(예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 일주일, 2주, 또는 그 이상 동안) 부분적으로 또는 완전히 제한하는 것을 지칭한다. 일부 경우에, 고정 기간은 짧은 기간, 또는 목욕, 외부 장치 교체, 또는 외부 장치 조정과 같은 제한되지 않은 움직임의 경우를 포함한다. 사지 고정은 경우에 따라 버팀대, 슬링, 캐스트, 붕대, 및 부목(이들 중 임의의 것은 경우에 따라 천, 거즈, 섬유 유리, 플라스틱, 플라스터, 또는 금속을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경질 또는 연질 재료로 구성됨)을 포함하는 임의의 다양한 외부 장치뿐 아니라, 섬유 유리, 플라스틱, 플라스터 또는 금속)뿐만 아니라 외과적으로 이식된 부목, 플레이트, 버팀대 등을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 내부 장치에 의해 수행된다. 사지 고정과 관련하여, 움직임의 제한은 단일 관절 또는 다중 관절(예를 들어, 어깨 관절 또는 고관절과 같은 단순 관절, 요수근 관절과 같은 복잡 관절, 및 무릎 관절과 같은 복합 관절, 이들은 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않음: 손 관절, 어깨 관절, 팔꿈치 관절, 손목 관절, 보조 관절, 흉쇄 관절, 척추 관절, 악관절, 천장 관절, 고관절, 무릎 관절, 및 발 관절), 단일 힘줄 또는 인대 또는 다중 힘줄 또는 인대(예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않음: 전방 십자 인대, 후방 십자 인대, 회전근개건, 팔꿈치 및 무릎의 내측 측부 인대, 손의 굴곡건, 발목의 측부 인대, 턱관절 또는 악관절의 힘줄 및 인대), 단일 뼈 또는 복합 뼈(예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않음: 두개골, 하악골, 쇄골, 갈비뼈, 요골, 척골, 상완골, 골반, 천골, 대퇴골, 슬개골, 지골, 손목뼈, 중수골, 발목뼈, 중족골, 비골, 경골, 견갑골, 및 척추), 단일 근육 또는 다중 근육(예를 들어, 다음 중 하나 이상을 포함 하나 이에 제한되지는 않음: 광배근, 승모근, 삼각근, 흉근, 이두근, 삼두근, 외복사근, 복근, 대둔근, 햄스트링, 사두근, 비복근, 및 가로막); 하나의 팔다리 또는 여러 팔다리(하나 이상의 팔 다리); 또는 전체 골격근계 또는 그 일부(예를 들어, 전신 캐스트 또는 스파이커 캐스트의 경우)를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 불용 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시 양태에서, 대상체에서 불용 관련 근위축증을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 폴리핵산 분자 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
약학 제제
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 약학 제제는 비경구(예컨대, 정맥 내, 피하, 근육 내), 경구, 비강내, 협측, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 약학 조성물은 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 뇌 내, 뇌실 내, 또는 두개 내) 투여용으로 제제화된다. 다른 경우, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 다른 경우, 본원에 기재된 약학 조성물은 비강내 투여용으로 제제화된다.
일부 실시 양태에서, 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자기 유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 체형, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 고속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 서방형 제제, 맥동 방출 제제, 다중 미립자 제제(예를 들어, 나노입자 제제), 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 약학 제제는 다중 미립자 제제를 포함한다. 일부 경우에, 약학 제제는 나노입자 제제를 포함한다. 일부 경우에, 나노입자는 cMAP, 시클로덱스트린, 또는 지질을 포함한다. 일부 경우에, 나노입자는 고체 지질 나노입자, 중합체성 나노입자, 자가 유화 나노입자, 리포솜, 마이크로에멀젼, 또는 미셀 용액을 포함한다. 추가의 예시적인 나노입자는 상자성 나노입자, 초상자성 나노입자, 금속 나노입자, 풀러렌 유사 물질, 무기 나노튜브, 덴드리머(예컨대, 공유 결합된 금속 킬레이트를 가짐), 나노섬유, 나노혼(nanohorn), 나노-오니온(nano-onion), 나노로드(nanorod), 나노로프(nanrope), 및 양자점을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 나노입자는 금속 나노입자, 예를 들어 스칸듐, 티타늄, 바나듐, 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 이트륨, 지르코늄, 니오븀, 몰리브덴, 루테늄, 로듐, 팔라듐, 은, 카드뮴, 하프늄, 탄탈륨, 텅스텐, 레늄, 오스뮴, 이리듐, 백금, 금, 가돌리늄, 알루미늄, 갈륨, 인듐, 주석, 탈륨, 납, 비스무트, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨, 리튬, 나트륨, 칼륨, 붕소, 실리콘, 인, 게르마늄, 비소, 안티몬, 및 이들의 조합, 합금 또는 산화물의 나노입자이다.
일부 경우에, 나노입자는 코어-쉘 나노입자에서와 같이 코어 또는 코어 및 쉘을 포함한다.
일부 경우에, 나노입자는 작용성 요소의 부착을 위한 분자(예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 폴리핵산 분자 또는 결합 모이어티)로 추가로 코팅된다. 일부 경우에, 코팅은 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란 술페이트, 카르복시메틸 덱스트란, 알긴산, 펙틴, 카라기난, 후코이단, 아가로펙틴, 포르피란, 카라야 검, 젤란 검, 잔탄 검, 히알루론산, 글루코사민, 갈락토사민, 키틴(또는 키토산), 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 리소자임, 시토크롬 C, 리보뉴클레아제, 트립시노겐, 키모트립시노겐, α-키모트립신, 폴리리신, 폴리아르기닌, 히스톤, 프로타민, 오브알부민 또는 덱스트린 또는 시클로덱스트린을 포함한다. 일부 경우에, 나노입자는 그래핀 코팅된 나노입자를 포함한다.
일부 경우에, 나노입자는 약 500nm, 400nm, 300nm, 200nm 또는 100nm 미만의 적어도 하나의 치수를 갖는다.
일부 경우에, 나노입자 제제는 상자성 나노입자, 초상자성 나노입자, 금속 나노입자, 풀러렌 유사 물질, 무기 나노튜브, 덴드리머(예컨대, 공유 결합된 금속 킬레이트를 가짐), 나노섬유, 나노혼, 나노-오니온, 나노로드, 나노로프 또는 양자점을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 폴리핵산 분자 또는 결합 모이어티는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 접합된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개 이상의 폴리핵산 분자 또는 결합 모이어티는 나노입자에 직접 또는 간접적으로 접합된다.
일부 실시 양태에서, 약학 제제는 폴리핵산 분자의 세포로의 전달을 위한 전달 벡터, 예를 들어 재조합 벡터를 포함한다. 일부 경우에, 재조합 벡터는 DNA 플라스미드이다. 다른 경우에, 재조합 벡터는 바이러스 벡터이다. 예시적인 바이러스 벡터는 아데노 관련 바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 또는 알파 바이러스로부터 유래된 벡터를 포함한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자를 발현할 수 있는 재조합 벡터는 표적 세포에서 안정한 발현을 제공한다. 추가의 경우에, 폴리핵산 분자의 일시적 발현을 제공하는 바이러스 벡터가 사용된다.
일부 실시 양태에서, 약학 제제는 본원에 개시된 조성물과의 적합성 및 목적하는 제형의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택된 담체 또는 담체 물질을 포함한다. 예시적인 담체 물질은 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면 활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. 약학적으로 적합한 담체 물질은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카세인산나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 접합체, 당 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화 전분 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)]을 참조한다.
일부 경우에, 약학 제제는 pH 조정제 또는 완충제를 추가로 포함하며, 이는 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용 가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
일부 경우에, 약학 제제는 조성물의 삼투압 농도를 허용 가능한 범위가 되도록 하기 위해 필요한 양의 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산 암모늄을 포함한다.
일부 경우에, 약학 제제는 화합물을 안정화시키는데 사용되는 희석제를 추가로 포함하는데 그 이유는 이들이 더 안정한 환경을 제공하기 때문이다. 완충 용액에 용해된 염(또한 pH 제어 또는 유지를 제공함)은 포스페이트 완충 식염수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 당 업계의 희석제로 사용된다. 특정 경우에, 희석제는 조성물의 부피를 증가시켜 압축을 용이하게 하거나 캡슐 충전을 위한 균일한 블렌드를 위해 충분한 부피를 생성한다. 이러한 화합물은 예를 들어 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 아비셀(Avicel)®과 같은 미세결정 셀룰로오스; 제이인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토오스, 분무 건조된 락토오스; 전호화 전분, 압축성 당, 예컨대 Di-Pac®(Amstar); 만니톨, 히드록시 프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스계 희석제, 정제당(confectioner's sugar); 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 젖산칼슘 삼수화물, 덱스트레이트; 가수분해된 곡물 고형물(cereal solid), 아밀로스; 분말 셀룰로오스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
일부 경우에, 약학 제제는 물질의 분해 또는 붕해를 촉진하기 위한 붕해제(disintegration agent 또는 disintegrant)를 포함한다. 용어 "붕해"는 위장액과 접촉할 때 제형의 용해 및 분산 둘 다를 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 천연 전분, National 1551 또는 아미젤(Amijel)®과 같은 전호화 전분, 또는 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탭(Explotab)®과 같은 전분 글리콜산 나트륨, 목재 산물과 같은 셀룰로오스, 메틸 결정형 셀룰로오스, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)®, 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스, 또는 가교된 셀룰로오스, 예컨대 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Ac-Di-Sol®), 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교된 크로스카르멜로스, 전분 글리콜산 나트륨과 같은 가교된 전분, 가교된 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산과 같은 알지네이트 또는 알긴산나트륨과 같은 알긴산의 염, 비검(Veegum)® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트)와 같은 점토, 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가간트, 전분 글리콜산 나트륨, 벤토나이트, 천연 스펀지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온 교환수지, 시트러스 펄프, 소듐 라우릴 술페이트, 전분과 조합된 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
일부 경우에, 약학 제제는 충전제, 예컨대 락토오스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 제이인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
윤활제 및 활택제는 또한 물질의 접착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하기 위해 본원에 기재된 약학 제제에 경우에 따라 포함된다. 예시적인 윤활제는, 예를 들어, 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소, 예컨대 광유, 또는 수소첨가 식물성 오일, 예컨대 수소첨가 대두유(스테로텍스(Sterotex)®), 고급 지방산 및 이들의 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 글리세롤, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카르보왁스(Carbowax)™, 올레산나트륨, 벤조산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트, 콜로이드성 실리카, 예컨대 실로이드(Syloid)™, Cab-O-Sil®, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
가소제는 미세캡슐화 물질 또는 필름 코팅을 연화시켜 취성을 감소시키는 데 사용되는 화합물을 포함한다. 적합한 가소제는, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로오스 및 트리아세틴을 포함한다. 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서 기능할 수 있다.
가용화제는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드 등과 같은 화합물을 포함한다.
안정화제는 임의의 항산화제, 완충제, 산, 보존제 등과 같은 화합물을 포함한다.
현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400인 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 히드록시에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아검, 잔탄검을 포함하는 잔탄, 당, 셀룰로오스 화합물, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등과 같은 화합물을 포함한다.
계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 플루로닉(Pluronic)®(BASF) 등과 같은 화합물을 포함한다. 추가의 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 때때로, 계면활성제는 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 목적을 위해 포함된다.
점도 향상제는, 예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 알지네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다.
습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 소듐 도큐세이트, 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등과 같은 화합물을 포함한다.
치료 요법
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 치료 적용을 위해 투여된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 그 이상 투여된다. 약학 조성물은 일일, 매일, 격일, 주 5일, 주 1회, 격주, 1개월에 2주, 1개월에 3주, 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 또는 그 이상 투여된다. 약학 조성물은 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 2년, 3년, 또는 그 이상 동안 투여된다.
일부 실시 양태에서, 하나 이상의 약학 조성물은 동시에, 순차적으로, 또는 일정 시간 간격으로 투여된다. 일부 실시 양태에서, 하나 이상의 약학 조성물은 동시에 투여된다. 일부 경우, 하나 이상의 약학 조성물은 순차적으로 투여된다. 추가의 경우, 하나 이상의 약학 조성물은 일정 시간 간격으로 투여된다(예를 들어, 제1 약학 조성물의 첫 번째 투여는 제1일, 그 다음 적어도 제2 약학 조성물의 투여 전에 적어도 1, 2, 3, 4, 5일, 또는 그 이상의 간격)
일부 실시 양태에서, 2개 이상의 상이한 약학 조성물은 공동 투여된다. 일부 경우, 2개 이상의 상이한 약학 조성물은 동시에 공동 투여된다. 일부 경우에, 2개 이상의 상이한 약학 조성물은 투여 사이에 시간 간격 없이 순차적으로 공동 투여된다. 다른 경우에, 2개 이상의 상이한 약학 조성물은 투여 사이에 약 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 12시간, 1일, 2일, 또는 그 이상의 간격으로 순차적으로 공동 투여된다.
환자의 상태가 개선된 경우, 의사의 재량으로 조성물의 투여는 지속적으로 제공되며; 대안적으로, 투여되는 조성물의 용량은 일시적으로 감소되거나 특정 기간 일시적으로 중단된다(즉, "휴약기(drug holiday)"). 일부 경우, 휴약 기간은 2일 내지 1년으로 다양하며, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일을 포함한다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10% 내지 100%이며, 단지 예로써, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함한다.
환자의 병태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 이후, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는, 증상의 함수로서, 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 이러한 양에 상응하는 주어진 약제의 양은 특정 화합물, 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체성(예를 들어, 체중)과 같은 인자에 따라 달라지지만, 그럼에도, 예를 들어, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는, 사례를 둘러싼 구체적인 환경에 따라 당 업계에 알려진 방식으로 통상적으로 결정된다. 일부 경우에, 원하는 용량은 단일 용량으로서 간편하게 제공되거나 분할된 용량으로서 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 매일 2, 3, 4가지 이상의 분할 용량(subdose)으로 투여된다.
개별 치료 요법에 관한 변수의 수가 많고, 이러한 권장 값으로부터 상당히 벗어나는 일이 드물지 않기 때문에 전술한 범위는 단지 제안적이다. 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
일부 실시 양태에서, 이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에 대한 치료 유효량)의 결정을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는 세포 배양물 또는 실험동물에서의 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수(therapeutic index)이며, 이는 LD50과 ED50 간의 비로서 표현된다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 정하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
키트/제조품
특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 키트 및 제조품이 본원에 개시된다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에서 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 일 실시 양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성된다.
본원에 제공된 제조품은 포장재를 함유한다. 약학 포장재의 예는 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 임의의 포장재를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 표적 핵산 분자를 포함한다. 이러한 키트는 경우에 따라 본원에 기재된 방법에서의 그의 용도와 관련된 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는 전형적으로 내용물을 열거하는 라벨 및/또는 사용을 위한 지침서 및 사용을 위한 지침서가 있는 포장 삽입물을 포함한다. 지침서 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
일 실시 양태에서, 라벨은 용기 상에 있거나 또는 용기와 결합된다. 일 실시 양태에서, 라벨을 형성하는 글자, 숫자, 또는 다른 문자가 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나, 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있으며; 라벨이, 예를 들어 포장 삽입물로서, 용기를 또한 담는 통 또는 캐리어 내에 존재할 때, 라벨은 용기와 결합된다. 일 실시 양태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 한다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같이 내용물의 사용을 위한 지시를 나타낸다.
특정 실시 양태에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 일 실시 양태에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침서가 동반된다. 일 실시 양태에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 결합된 안내문과 동반되며, 이 안내문은 인간 또는 동물 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어, 처방 약물, 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨이다. 일 실시 양태에서, 적합성 약학 담체에 제제화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 담기고, 표시된 병태의 치료를 위해 라벨된다.
특정 용어학
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 어떠한 주제도 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a," "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한하는 것이 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로서 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL" 및 또한 "5 μL"를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 내에 있는 것으로 예측되는 양을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "개체(들)", "대상체(들)" 및 "환자(들)"는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시 양태에서, 포유동물은 비인간이다. 상기 용어들은 보건 전문가(예를 들어, 의사, 공인 간호사, 임상 간호사, 의료 보조자, 잡역부 또는 호스피스 직원)의 감독(예를 들어, 지속적 또는 간헐적)에 의해 특성화되는 상황을 요구하거나 이에 제한되지 않는다.
용어 "치료 유효량"은 포유동물 대상체에서 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 폴리핵산 분자 접합체의 양과 관련된다. 일부 경우에, 양은 장애 또는 재발하는 장애의 적어도 하나의 증상의 치료, 예방, 발병의 예방, 치유, 지연, 중증도 감소, 경감을 위해 또는 이러한 치료가 없을 경우 예상되는 것보다 환자의 생존의 연장을 위해 환자(예컨대 인간)에게 투여되는 단일 또는 다중 용량이다. 당연히, 치료적 유효량을 제공하기 위해 사용되는 특정 폴리핵산 분자 접합체의 투여량 수준은 손상의 유형, 연령, 체중, 성별, 대상체의 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 억제제에 따라 달라진다. 일부 경우에, 본원에 기술된 바와 같이 치료 유효량의 폴리핵산 분자 접합체는 초기에 세포 배양 및 동물 모델로부터 추정된다. 예를 들어, 세포 배양 방법에서 결정된 IC50 값은 　경우에 따라 동물 모델의 출발점으로 사용되지만, 동물 모델에서 결정된 IC50　값은 경우에 따라 인간에서 치료 유효량을 확인하는데 사용된다.
골격근, 또는 수의근은 일반적으로 힘줄에 의해 뼈에 고정되며 운동과 같은 골격 움직임 수행 또는 자세 유지에 일반적으로 사용된다. 골격근의 일부 통제는 일반적으로 무의식 반사(예를 들어, 자세 근육 또는 가로막)로서 유지되지만 골격근은 의식적 통제에 반응한다. 평활근 또는 불수의근은 식도, 위, 내장, 자궁, 요도, 및 혈관과 같은 기관 및 구조물의 벽에서 발견된다.
골격근은 2가지 넓은 유형으로 더 나뉜다: I형(또는 "지근(slow twitch)") 및 II형(또는 "속근(fast twitch)"). I형 근섬유는 모세 혈관이 치밀하고, 미토콘드리아 및 미오글로빈이 풍부하여, I형 근육 조직에 특징적인 붉은색을 제공한다. 일부 경우에, I형 근섬유는 연료로 지방 또는 탄수화물을 사용하여 더 많은 산소를 운반하고 호기성 활동을 유지한다. I형 근섬유는 장기간 수축하지만 힘이 거의 없다. II형 근섬유는 수축 속도와 생성된 힘의 변화에서 달라지는 세 가지 주요 하위 유형(IIa, IIx 및 IIb)으로 세분화된다. II형 근섬유는 신속하고 강력하게 수축하지만 매우 빠르게 피로하므로 짧은 혐기성 활동만 발생한 후 근육 수축은 통증이 생긴다,
골격근과 달리 평활근은 의식적인 통제를 받지 않는다.
심장 근육은 또한 불수의근이지만 구조상 골격근과 더욱 유사하며 심장에서만 발견된다. 심장 근육과 골격근은 매우 규칙적인 배열의 다발로 밀집된 근섬유 분절을 포함한다는 점에서 줄무늬가 있다. 대조적으로, 평활근 세포의 근원섬유는 근섬유 분절로 배열되지 않으므로 줄무늬가 없다.
근육 세포는 근육 조직에 기여하는 임의의 세포를 포함한다. 예시적인 근육 세포는 근원세포, 위성 세포, 근관, 및 근원섬유 조직을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 근력은 단면적(CSA)에 비례하고, 근육 속도는 근섬유 길이에 비례한다. 따라서, 다양한 종류의 근육 사이의 단면적과 근섬유를 비교하여 근위축증의 징후를 제공할 수 있다. 근력 및 근육 중량을 측정하기 위한 다양한 방법이 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌["Musculoskeletal assessment: Joint range of motion and manual muscle strength"by Hazel M. Clarkson, published by Lippincott Williams & Wilkins, 2000]을 참조한다. 계산된 CAT(computed axial tomography) 및 초음파 평가에 의해 선택된 근육 조직으로부터의 단층 이미지 생성은 근육 질량을 측정하는 추가적인 방법이다.
실시예
이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며 본원에 제공된 청구 범위의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1. siRNA 서열 및 합성
모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스포르아미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 수득하였다. 모든 siRNA 패신저 가닥은 가닥의 각 말단에 하나, 상이한 형식의 C6-NH2 및/또는 C6-SH의 접합 핸들을 함유한다. 접합 핸들 또는 접합 핸들들을 역위된 무염기 포스포디에스테르 또는 포스포로 티오에이트를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 아래는 생체 내 실험에 사용되는 형식의 대표적인 구조이다.
Figure 112022094407169-pat00014
5' 말단에 C6-NH2 접합 핸들 및 3' 말단에 C6-SH를 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
Figure 112022094407169-pat00015
5' 말단에 C6-NH2 접합 핸들 및 3' 말단에 C6-S-PEG를 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
Figure 112022094407169-pat00016
5' 말단에 C6-NH2 접합 핸들 및 3' 말단에 C6-S-NEM을 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
Figure 112022094407169-pat00017
5' 말단에 C6-N-SMCC 접합 핸들 및 3' 말단에 C6-S-NEM을 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
Figure 112022094407169-pat00018
5' 말단에서 PEG 및 3' 말단에 C6-SH를 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
Figure 112022094407169-pat00019
5' 말단에 C6-S-NEM 및 3' 말단에 C6-NH2 접합 핸들을 갖는 siRNA 패신저 가닥의 대표적인 구조.
콜레스테롤-미오스타틴 siRNA 접합체
가이드/안티센스 가닥의 서열은 MSTN에 대한 마우스 mRNA 전사체의 염기 위치 1169를 시작하는 유전자 서열에 상보적이었다(UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU; 서열 번호 14226). 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 [도 1]에 도시된 바와 같이 접합되는 5' 콜레스테롤을 함유하였다.
실시예 2. 일반적인 실험 프로토콜 및 재료
동물
모든 동물 연구는 Explora BioLabs의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC: Institutional Animal Care and Use Committee)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였으며, 이는 USDA 동물 복지법에 개설된 규정 및 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드(National Research Council publication, 8th Ed., 2011년 개정)를 준수한다. 모든 마우스는 Charles River Laboratories 또는 Harlan Laboratories에서 구입하였다.
야생형 CD-1 마우스(4-6 주령)를 지시된 ASC(또는 항체-핵산 접합체) 및 용량으로 정맥 내(iv) 주사를 통해 투여하였다.
항-트랜스페린 수용체 항체
항-마우스 트랜스페린 수용체 항체 또는 CD71 mAb는 마우스 CD71 또는 마우스 트랜스페린 수용체 1(mTfR1)에 결합하는 랫트 IgG2a 서브 클래스 단클론 항체이다. 항체는 BioXcell에서 생산하였으며 이는 시판되고있다(카탈로그 번호 BE0175).
IgG2a 아이소형 대조군 항체
랫트 IgG2a 아이소형 대조군 항체는 BioXcell(클론 2A3, 카탈로그 번호 BE0089)로부터 구입하였고 이 항체는 트리니트로페놀에 특이적이고, 마우스에서 공지된 항원을 전혀 갖지 않는다.
항-EGFR 항체
항-EGFR 항체는 인간 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 완전 인간 IgG1κ 단클론 항체이다. 이는 인간 항-EGFR 항체 생산 하이브리도마 세포주(2F8)로부터 유래한 항체 유전자를 보유하는 GS 벡터로 형질 감염시켜 중국 햄스터 난소 세포주 CHO-K1SV로부터 유래한 CHO 세포주 DJT33에서 생산하였다. 항-EGFR 항체의 제조에는 표준 포유동물 세포 배양 및 정제 기술을 사용한다.
글리칸이 없는 항-EGFR 항체의 이론적 분자량(MW)은 146.6 kDa이다. 항체의 주요 글리코실화된 아이소형의 실험적 MW는 질량 분석법에 의해 측정시 149 kDa이다. 환원 조건하에서 SDS-PAGE를 사용하여 경쇄의 MW는 대략 25 kDa, 중쇄의 MW는 대략 50 kDa인 것으로 확인되었다. 중쇄는 2개의 쇄간 이황화 결합에 의해 서로 연결되고, 하나의 경쇄는 단일 쇄간 이황화 결합에 의해 각각의 중쇄에 부착된다. 경쇄는 2개의 쇄내 이황화 결합을 갖고 중쇄는 4개의 쇄 내 이황화 결합을 갖는다. 항체는 중쇄의 Asn305에서 N-아세틸-글루코사민, 만노스, 푸코스 및 갈락토스로 구성된 글리칸으로 N-연결된 글리코실화된다. 존재하는 우세한 글리칸은 0 또는 하나의 말단 갈락토오스 잔기를 함유하는 푸코실화된 이중 안테나 구조이다.
IgG1κ 항체의 하전된 아이소형 패턴은 영상화 모세관 IEF, 아가로스 IEF 및 분석 양이온 교환 HPLC를 사용하여 조사하였다. 다수의 하전된 아이소형이 발견되며, 주 아이소형은 대략 8.7의 등전점을 갖는다.
항-EGFR 항체의 주요 작용 메커니즘은 A431 암세포에서 EGF 유도된 EGFR 인산화의 농도 의존적 억제이다. 또한, 전임상 세포 시험관 내 연구에서 낮은 항체 농도에서 항체-의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)의 유도를 관찰하였다.
siRNA 효능 및 효율의 시험관 내 평가
C2C12 근원세포(ATCC)를 10% v/v FBS가 보충된 DMEM에서 배양하였다. 형질 감염을 위해, 세포를 24 웰 플레이트에서 10.000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 24시간 내에 형질 감염시켰다. 2% v/v 말 혈청이 보충된 DMEM에서 합류 C2C12 근원세포 배양물을 3 내지 4일 동안 인큐베이션하여 C2C12 근관을 생성하였다. 분화 중 및 후에 배지를 매일 교체하였다. 사전-분화된(pre-differentiated) 1차 인간 골격근 세포를 ThermoFisher로부터 구입하고, 제조사의 권고에 따라 2% v/v 말 혈청 포함 DMEM에 플레이팅하였다. 인간 SJCRH30 횡문근육종 근원세포(ATCC)를 10% v/v 열 불활성화 태아 송아지 혈청, 4.5 mg/mL 글루코오스, 4 mM L-글루타민, 10 mM HEPES, 및 1 mM 피루브산나트륨이 보충된 DMEM에서 배양하였다. 형질 감염을 위해, 세포를 24 웰 플레이트에서 10.000 내지 20.000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 24시간 내에 형질 감염시켰다. 모든 세포를 제조자의 권고에 따라 RNAiMax(ThermoFisher)를 사용하여 다양한 농도의 siRNA(0.0001 내지 100 nM; 10배 희석)로 형질 감염시켰다. 형질 감염된 세포를 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션한 다음, PBS로 세척하고, 300 ul TRIzol(ThermoFisher)에 수거하고 -80℃에 저장하였다. ZYMO 96 웰 RNA 키트(ThermoFisher)를 사용하여 RNA를 제조하고 시판되는 TaqMan 프로브(LifeTechnology)를 사용하는 RT-qPCR에 의해 상대적인 RNA 발현 수준을 정량화하였다. 발현 데이터는 Ppib에 정규화된 □□CT에 방법을 이용하여 분석하고, 모의 형질 감염된 세포에 대한 % KD로 나타낸다. 3 파라미터 용량 반응 억제 함수(GraphPadPrism 7.02)를 이용한 비선형 회귀에 의해 데이터를 분석하였다. 모든 녹다운 결과는 이 실험 조건하에서 관찰된 최대 KD를 나타낸다.
미오스타틴 ELISA
혈장 내 미오스타틴 단백질은 제조사의 지시에 따라 R&D Systems의 GDF-8(Myostatin) Quantikine ELISA Immunoassay(part# DGDF80)를 사용하여 정량화하였다.
RISC 로딩 분석
조직 용해물로부터 RISC의 특이적인 면역 침전 및 면역 침전물 중 작은 RNA의 정량은 문헌[Pei et al. Quantitative evaluation of siRNA delivery in vivo. RNA (2010), 16:2553-2563]에 기술된 분석을 적용하여 줄기-루프 PCR에 의해 결정하였다.
실시예 3. 접합체 합성
하기 구조는 본원에 기재된 예시적인 A-X1-B-X2-Y (화학식 I) 아키텍처를 도시한다.
Figure 112022094407169-pat00020
아키텍처-1: 항체-Cys-SMCC-5'-패신저 가닥. 이 접합체는 패신저 가닥의 5' 말단에서 말레이미드(SMCC)에 항체 쇄간 시스테인 접합에 의해 생성되었다.
Figure 112022094407169-pat00021
아키텍처-2 : 항체-Cys-SMCC-3'-패신저 가닥. 이 접합체는 패신저 가닥의 3' 말단에서 말레이미드(SMCC)에 항체 쇄간 시스테인 접합에 의해 생성되었다.
Figure 112022094407169-pat00022
ASC 아키텍처-3: 항체-Cys-bisMal-3'-패신저 가닥. 이 접합체는 패신저 가닥의 3' 말단에서 비스말레이미드(bisMal) 링커에 항체 쇄간 시스테인 접합에 의해 생성되었다.
Figure 112022094407169-pat00023
ASC 아키텍처-4: Fab-Cys-bisMal-3'-패신저 가닥의 모델 구조. 이 접합체는 패신저 가닥의 3' 말단에서 비스말레이미드(bisMal) 링커에 Fab 쇄간 시스테인 접합에 의해 생성되었다.
Figure 112022094407169-pat00024
ASC 아키텍처-5: 하나의 항체 분자에 부착된 2개의 상이한 siRNA를 갖는 항체 siRNA 접합체의 모델 구조. 이 접합체는 SSB 및 HPRT siRNA의 혼합물을 각 siRNA의 패신저 가닥의 3' 말단에서 비스말레이미드(bisMal) 링커에 환원된 mAb 쇄간 시스테인에 의해 접합시킴으로써 생성되었다.
Figure 112022094407169-pat00025
ASC 아키텍처-6: 2개의 상이한 siRNA가 부착된 항체 siRNA 접합체의 모델 구조. 이 접합체는 SSB 및 HPRT siRNA의 혼합물을 각 siRNA의 패신저 가닥의 3' 말단에서말레이미드(SMCC) 링커에 환원된 mAb 쇄간 시스테인에 의해 접합시킴으로써 생성되었다.
실시예 3.1: SMCC 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
Figure 112022094407169-pat00026
합성 반응식-1 : 항체 시스테인 접합을 통한 항체-Cys-SMCC-siRNA-PEG 접합체
단계 1: TCEP에 의한 항체 쇄간 이황화 환원
항체를 붕사 완충액(pH 8)으로 완충액 교환하고 최대 10 mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 물 중 2 당량의 TCEP를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 회전시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5 mM EDTA를 함유하는 pH 7.4 PBS와 완충액 교환하고 실온에서 5 mM EDTA를 함유하는 pH 7.4 PBS 중 SMCC-C6-siRNA 또는 SMCC-C6-siRNA-C6-NHCO-PEG-XkDa(2 당량)(X = 0.5 kDa 내지 10 kDa)의 용액에 첨가하고, 밤새 회전시켰다. 분석 SAX 칼럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 실시예 3.4에 기재된 바와 같이 음이온 교환 크로마토그래피 방법-1을 사용하여 AKTA explorer FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR>2 항체-siRNA-PEG 접합체를 함유하는 분획을 분리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS와 완충액 교환하였다.
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체는 SEC, SAX 크로마토그래피 및 SDS-PAGE로 특성화하였다. 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2 또는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-3을 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다. 두 방법 모두 실시예 3.4에 설명되어 있다. 단리된 DAR1 접합체는 전형적으로 분석 SAX 방법에서 9.0±0.3분에 용리되고 순도는 90% 초과이다. 전형적인 DAR>2 시스테인 접합체는 85% 초과의 DAR2 및 15% 미만의 DAR3을 함유한다.
[도 2]는 TfR mAb-(Cys)-HPRT-PEG5k, DAR1의 SAX HPLC 크로마토그램을 도시한다.
[도 3]은 TfR mAb-(Cys)-HPRT-PEG5k, DAR1의 SEC HPLC 크로마토그램을 도시한다.
실시예 3.2. 비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
Figure 112022094407169-pat00027
합성 반응식-2: 항체-Cys-BisMal-siRNA-PEG 접합체
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 붕사 완충액(pH 8)으로 완충제 교환하고 최대 5mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 물 중 2 당량의 TCEP를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 회전시켰다. 생성된 반응 혼합물을 5mM EDTA를 함유하는 pH 7.4 PBS와 교환하고 실온에서 5mM EDTA를 함유하는 pH 7.4 PBS 중 BisMal-C6-siRNA-C6-S-NEM(2 당량)의 용액에 첨가하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 칼럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피 방법-1을 사용하여 AKTA explorer FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 분리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS와 완충액 교환하였다.
단계 3 : 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체는 질량 분석 또는 SDS-PAGE로 특성화하였다. 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2 또는 3뿐만 아니라 크기 배제 크로마토그래피 방법-1을 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다.
[도 4]는 TfR1mAb-Cys-BisMal-siRNA 접합체의 DAR1 및 DAR2 SAX HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다.
[도 5]는 TfR1mAb-Cys-BisMal-siRNA 접합체의 DAR1 및 DAR2 SEC HPLC 크로마토그램의 오버레이를 도시한다.
실시예 3.3. mAb로부터 Fab' 생성 및 siRNA와의 접합
Figure 112022094407169-pat00028
반응식-3 : Fab-siRNA 접합체 생성
단계 1: 펩신에 의한 항체 분해
항체를 pH 4.0, 20 mM 아세트산나트륨/아세트산 완충액으로 완충액 교환하고 최대 5mg/ml 농도로 만들었다. 고정화된 펩신(Thermo Scientific, Prod# 20343)을 첨가하고 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 30 kDa MWCO Amicon 스핀 필터 및 pH 7.4 PBS를 사용하여 여과하였다. 잔류물을 수집하고 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 F(ab')2를 단리하였다. 수집한 F(ab')2를 10 당량의 TCEP에 의해 환원시키고 pH 7.4 PBS에서 실온에서 SMCC-C6-siRNA-PEG5와 접합시켰다. SAX 크로마토그래피에서 반응 혼합물의 분석은 미반응 Fab 및 siRNA-PEG와 함께 Fab-siRNA 접합체를 보였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피 방법-1을 사용하여 AKTA explorer FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 Fab-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 분리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS와 완충액 교환하였다.
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 특성화 및 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2 또는 3뿐만 아니라 및 SEC 방법-1을 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다.
[도 6]은 CD71 Fab-Cys-HPRT-PEG5의 SEC 크로마토그램을 도시한다.
[도 7]은 CD71 Fab-Cys-HPRT-PEG5의 SAX 크로마토그램을 도시한다.
실시예 3.4. 정제 및 분석 방법
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
1. 칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
2. 용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
3. 구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1.00
c. 60 40 18.00
d. 40 60 2.00
e. 40 60 5.00
f. 0 100 2.00
g. 100 0 2.00
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2.
1. 칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
2. 용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
3. 구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 13.00 40 60
f. 15.00 90 10
g. 20.00 90 10
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-3.
1. 칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
2. 용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl
3. 유속: 0.75 ml/분
4. 구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 23.00 40 60
f. 25.00 90 10
g. 30.00 90 10
크기 배제 크로마토그래피(SEC) 방법-1
1. 칼럼: TOSOH Biosciences, TSKgelG3000SW XL, 7.8 X 300 mm, 5μM
2. 이동상: 150 mM 포스페이트 완충액
3. 유속: 15분 동안 1.0 ml/분
실시예 4. 시험관 내 스크리닝: 아트로진-1
마우스 및 인간/NHP 아트로진-1의 조절을 위한 siRNA의 확인
생물 정보학 스크리닝을 수행하여 마우스 아트로진-1(Fbxo32; NM_026346.3)에 특이적으로 결합하는 56개의 siRNA(19mer)를 확인하였다. 또한, 마우스 아트로진-1 및 인간 아트로진-1(FBXO32; NM_058229.3)을 표적화하는 6개의 siRNA를 확인하였다. 인간/NHP 아트로진-1(FBXO32; NM_058229.3)을 특이적으로 표적화하는 siRNA(19mer)에 대한 스크리닝으로 52개의 후보를 얻었다(표 2A 내지 표 2B). 선택된 모든 siRNA 표적 부위는 SNP(위치 2-18)를 보유하지 않는다.
표 2A 및 2B는 마우스 및 인간/NHP 아트로진-1의 조절을 위한 확인된 siRNA 후보를 나타낸다.
[표 2A]
Figure 112022094407169-pat00029
Figure 112022094407169-pat00030
Figure 112022094407169-pat00031
Figure 112022094407169-pat00032
[표 2B]
Figure 112022094407169-pat00033
Figure 112022094407169-pat00034
Figure 112022094407169-pat00035
Figure 112022094407169-pat00036
Figure 112022094407169-pat00037
형질 감염된 마우스 C2C12 근원세포, 마우스 C2C12 근관, 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관, 및 인간 SJCRH30 횡문근육종 근원세포에서의 선택된 아트로진-1 siRNA의 평가.
마우스 아트로진-1를 표적화하는 62개 및 인간 아트로진-1을 표적화하는 52개의 확인된 siRNA로부터 합성 및 기능 분석을 위해 각각 30 및 20개의 siRNA를 선택하였다. 이들 siRNA의 활성을 형질 감염된 마우스 C2C12 근원세포, 마우스 C2C12 근관, 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관, 및 인간 SJCRH30 횡문근육종 근원세포에서 분석하였다.
마우스 아트로진-1을 표적화하는 시험된 siRNA 중 어느 것도 마우스 C2C12 근관(10 nM에서)에서 유의한 활성을 나타내지 않았지만, 3개의 siRNA는 C2C12 근원세포에서 마우스 아트로진-1 mRNA를 >75% 하향 조절하였다(표 3). 대조적으로, C2C12 근관에서 독점적으로 발현되는 Murf1을 표적화하는 siRNA(도 8)는 C2C12 근관에서 활성적이며, 이는 siRNA가 C2C12 근관 내로 형질 감염될 수 있음을 입증한다. C2C12 근원세포 및 근관에서 아트로진-1이 선택적으로 스플라이싱될 수 있는지를 결정하기 위해, RT-qPCR에 의해 아트로진-1 mRNA의 다양한 위치를 탐침하였지만 유사한 결과를 얻었다. 인간 아트로진-1을 표적화하는 20개의 시험된 siRNA 중 단지 4개만이 >75% KD를 얻었다. 마우스 및 인간 아트로진-1 둘 다에 대해, 활성 siRNA는 코딩 영역 내에 또는 코딩 영역에 근접하여 위치하였다. 마우스 아트로진-1을 표적화하는 siRNA 중 하나(1179)는 인간 아트로진-1과 강력한 교차 반응성을 보였다. 이 siRNA는 마우스 C2C12 근관에서 유의한 활성을 나타내지 못했지만, 1차 인간 골격근 세포의 근관에서 인간 아트로진-1을 효과적으로 하향 조절하였다. 모든 효과적인 siRNA는 나노 몰 이하의 역가로 각각의 표적을 하향 조절하였다.
표 3은 형질 감염된 마우스 C2C12 근원세포, 마우스 C2C12 근관, 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관, 및 인간 SJCRH30 횡문근육종 근원세포에서의 선택된 아트로진-1 siRNA의 활성을 나타낸다. 실험 절차는 실시예 2를 참조한다.
[표 3]
Figure 112022094407169-pat00038
Figure 112022094407169-pat00039
실시예 5. 시험관 내 스크리닝: MuRF-1
마우스 Murf1(Trim63) 및/또는 인간/NHP MuRF1(TRIM63)을 표적화하는 siRNA의 확인
생물정보학 스크리닝을 수행하여 마우스 Murf2(Trim55; NM_001039048.2) 또는 Murf3(Trim54)으로부터 >3 서열 유도체화를 나타내는 마우스 Murf1 서열에 특이적으로 결합하는 51개의 siRNA(19mer)를 확인하였다. 또한, 마우스 Murf1 및 인간 MuRF1(TRIM63; NM_032588.3)을 표적화하는 9개의 siRNA를 확인하였다. 인간 및 NHP MuRF1(NM_032588.3)을 특이적으로 표적화하는 siRNA(19mer)에 대한 스크리닝으로 52개의 후보를 얻었다(표 4A 내지 표 4B). 선택된 모든 siRNA 표적 부위는 SNP(위치 2-18)를 보유하지 않는다.
표 4A 및 4B는 마우스 및 인간/NHP MuRF1의 조절을 위한 확인된 siRNA 후보를 나타낸다.
[표 4A]
Figure 112022094407169-pat00040
Figure 112022094407169-pat00041
Figure 112022094407169-pat00042
Figure 112022094407169-pat00043
[표 4B]
Figure 112022094407169-pat00044
Figure 112022094407169-pat00045
Figure 112022094407169-pat00046
Figure 112022094407169-pat00047
Figure 112022094407169-pat00048
형질 감염된 마우스 C2C12 근관 및 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관에서의 선택된 MuRF1 siRNA의 활성
확인된 마우스 Murf1을 표적화하는 확인된 60개 및 인간 MuRF1을 표적화하는 25개의 siRNA로부터 합성을 위해 각각 35 및 25개의 siRNA를 선택하였다. 이들 siRNA의 활성을 형질 감염된 마우스 C2C12 근관 및 사전-분화된 1차 인간 골격근 세포에서 분석하였다(표 5). 마우스 MurF1을 표적화하는 siRNA 중 14개는 Murf1의 >70% 녹다운을 나타냈지만, C2C12 근관에서 Murf2 및 Murf3의 <20% 녹다운을 나타냈다. 이들 14개의 siRNA 중 적어도 6개는 인간 MuRF1과 교차 반응성을 보였다. 인간 MuRF1을 표적화하는 시험된 siRNA 중 8개는 MuRF1의 >70% 녹다운을 나타냈지만, 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관에서 MuRF2 및 MuRF3의 <20% 녹다운을 나타냈다. 이들 8개의 siRNA 중 하나만이 마우스 Muf1과의 유의한 교차 반응성을 보였다. 모든 효과적인 siRNA는 나노 몰 이하의 역가로 각각의 표적을 하향 조절하였다.
표 5는 형질 감염된 마우스 C2C12 근관 및 1차 인간 골격근 세포의 사전-분화된 근관에서의 선택된 MuRF1 siRNA의 활성을 나타낸다. 세포를 배양하고 형질 감염시키고 RNA를 단리하고 실시예 5에 기재된 바와 같이 분석하였다.
[표 5]
Figure 112022094407169-pat00049
Figure 112022094407169-pat00050
실시예 6. 2017-PK-279-WT-CD71 vs IgG2A 아이소형, HPRT vs MSTN siRNA 설계 및 합성
MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
HPRT: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAAAAUCUACAGUCAUAGUU (서열 번호 14227)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 3' 말단에 C6-NH2 및 5'말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
음성 대조군 siRNA 서열(스크램블): 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 공개된(Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60) 21mer 이중체를 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)였다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA DAR1 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조, 정제 및 특성화하였다. 모든 접합체는 시스테인 접합, SMCC 링커를 통해 제조하였고, MSTN 및 스크램블 siRNA에 대해 아키텍처 1을 사용하고 HPRT siRNA에 대해 아키텍처 2를 사용하여 PEG를 티올에 부착하였다. 실시예 3을 참조한다. 접합체는 표 6에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 6]
Figure 112022094407169-pat00051
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다. [도 9a]를 참조한다. 96시간 후, 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자(housekeeping gene))를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
결과
투여 후 96시간에 수거된 비복근 근육의 경우, 3 mg/kg의 siRNA의 단일 정맥 투여 후 90% 초과의 최대 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다, [도 9b]를 참조한다. 추가로, 용량 반응이 또한 관찰되었고(용량 범위: 0.3 내지 3.0 mg/kg siRNA) 대조군 그룹에 대해 유의한 mRNA 하향 조절이 관찰되지 않았다.
결론
비복근 근육에서, ASC가 근육 특이적 유전자를 하향 조절할 수 있다는 것이 입증되었다. ASC는 MSTN mRNA를 하향 조절하도록 설계된 siRNA에 접합된 항-트랜스페린 항체로 만들어졌다. 마우스 비복근 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 비복근 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 MSTN mRNA의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 7. 표현형 siRNA 설계 및 합성을 위한 2017-PK-289-WT-CD71 mAb MSTN 시간 경과
MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUGUUUUGCCUU (서열 번호 : 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
음성 대조군 siRNA 서열(스크램블): 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 공개된(Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60) 21mer 이중체를 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)였다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA DAR1 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조, 정제 및 특성화하였다. 모든 접합체는 시스테인 접합, SMCC 링커를 통해 제조하였고, 아키텍처 1을 사용하여 티올을 NEM으로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 7에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 7]
Figure 112022094407169-pat00052
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 10a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 혈장 및 조직 샘플을 또한 [도 10a]에 나타낸 바와 같이 취하였다. 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
ELISA를 사용하여 혈장 미오스타틴 수준을 결정하였다. 전체 실험 세부 사항은 실시예 2를 참조한다. 다리 근육 면적에서의 변화를 결정하였다: 측정할 다리를 면도하고 측정 영역을 표시하기 위해 지워지지 않는 잉크를 사용하여 선을 그렸다. 마우스를 원추형 구속 장치로 구속하고 오른쪽 다리를 손으로 잡았다. 디지털 캘리퍼를 사용하여 시상 면에서 한 번 측정하고 관상 면에서 한번 측정하였다. 이 절차를 주 2회 반복하였다.
결과
항체 siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후 근육 조직에서 siRNA의 정량화 가능한 수준이 축적되었다. [도 10b]를 참조한다. 강력한 MSTN mRNA 하향 조절이 비복근 근육에서 관찰되었으며, 이는 3 ㎎/㎏의 siRNA의 단일 정맥 투여 후 혈장에서 MSTN 단백질의 수준을 감소시켰다, [도 10c] 및 [도 10d]를 참조한다. 투여 후 7 내지 14일 사이에 ~90%의 최대 mRNA 하향 조절이 관찰되었다. 투여 후 6주에 비복근 근육은 대략 75% mRNA 하향 조절을 보였으며, 이는 PBS 또는 항-트랜스페린 항체 접합된 스크램블 대조군에 비해 혈장 단백질 수준의 약 50% 감소에 해당한다. MSTN의 하향 조절은 근육 크기의 통계적으로 유의미한 증가를 초래하였다. [도 10c] 및 [도 10f]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 항-트랜스페린 항체 표적화된 siRNA 접합체의 단일 투여 후 다양한 근육 조직에서 siRNA의 축적이 입증되었다. 비복근 근육에서, 유의하고 오래 지속되는 siRNA 매개 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다. 마우스 비복근 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고, 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 비복근 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 MSTN 유전자의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 8: 2017-PK-299-WT-MSTN Zalu vs TfR, mAb vs Fab, DAR1 vs DAR2 siRNA 설계 및 합성
MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
MSTN*: MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 하나의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였고, 이를 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA DAR1 및 DAR2 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조, 정제 및 특성화하였다. 그룹 1-8 및 17-20은 아키텍처 3을 사용하여 시스테인 접합 및 BisMal 링커를 통해 만들었다. 그룹 9-16은 시스테인 접합, SMCC 링커를 사용하여 만들었고 유리 티올은 아키텍처 1을 사용하여 NEM PEG로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 8에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 8]
Figure 112022094407169-pat00053
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 11a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 혈장 및 조직 샘플을 또한 [도 11a]에 나타낸 바와 같이 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
결과
항체 및 Fab siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후 근육 조직에서 정량화 가능한 수준의 siRNA가 축적되었다. [도 11b]를 참조한다. 항-트랜스페린 항체 접합체가 DAR1 또는 DAR2로서, 또는 Fab DAR1 접합체로서 투여될 때 비복근 근육에서 강력한 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다. [도 11c]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 항-트랜스페린 항체 및 Fab 표적화된 siRNA 접합체의 단일 투여 후 비복근 근육 조직에서 siRNA의 축적이 입증되었다. 비복근 근육에서, DAR1 Fab 접합체 이외에, DAR1 및 DAR2 항체 접합체에 의한 siRNA 매개 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다. 마우스 비복근 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고, 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체 또는 Fab를 가지므로, 비복근 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 MSTN 유전자의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 9: 2017-PK-303-WT-용량 반응 MSTN mAb vs Fab vs Chol siRNA 설계 및 합성
MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
MSTN*: MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 하나의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였고, 이를 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
음성 대조군 siRNA 서열(스크램블): 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 공개된(Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60) 21mer 이중체를 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA DAR1 및 DAR2 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조 및 특성화하였다. 그룹 5-12는 아키텍처 3을 사용하여 시스테인 접합 및 BisMal 링커를 통해 만들었다. 그룹 13-16은 시스테인 접합, SMCC 링커를 사용하여 만들었고 유리 티올은 아키텍처 1을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 그룹 17-20은 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었고, 유리 티올은 아키텍처 3을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 9에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 9]
Figure 112022094407169-pat00054
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 12a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 조직 샘플은 또한 [도 12a]에 나타낸 바와 같이 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
세포 내 RISC 로딩은 실시예 2에 기재된 바와 같이 결정하였다.
결과
항체 및 Fab siRNA 접합체의 단일 정맥 투여 후 비복근 및 심장 조직에서 정량 가능한 수준의 siRNA가 축적되었다. [도 12b]를 참조한다. ASC가 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 Fab로 표적화될 때 비복근 근육에서 강력한 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다, [도 12b] 및 [도 12c]를 참조한다. 훨씬 더 높은 농도의 siRNA가 심장 조직으로 전달되었지만, 이는 강력한 미오스타틴 mRNA 하향 조절을 초래하지 않았다. [도 12b]를 참조한다. 콜레스테롤 siRNA 접합체와 비교하여, 동등한 mRNA 하향 조절을 달성하기 위해 훨씬 더 낮은 용량의 ASC가 요구되었다. MSTN siRNA 가이드 가닥의 RISC 로딩량은 mRNA의 하향 조절과 상관 관계가 있었다. [도 12d]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 항-트랜스페린 항체 및 Fab 표적화된 siRNA 접합체의 단일 투여 후 비복근 근육 조직에서 siRNA의 축적이 입증되었다. 비복근 근육에서, DAR1 항-트랜스페린 항체 또는 Fab 접합체에 의한 siRNA 매개 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다. 마우스 비복근 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고, 접합체는 페이로드를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체 또는 Fab를 가지므로, 비복근 근육에 접합체의 축적 및 RISC 복합체로의 로딩을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 siRNA 매개 MSTN mRNA 하향 조절을 초래하였다.
실시예 10: MSTN 표현형 mAb vs Chol siRNA을 갖는 2017-PK-304-WT-PK 설계 및 합성
MSTN: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAUUAUUUGUUCUUUGCCUU (서열 번호 14226)이었다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
음성 대조군 siRNA 서열(스크램블): 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 공개된(Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60) 21mer 이중체를 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA DAR1 및 DAR2 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조, 정제 및 특성화하였다. 그룹 5-12는 시스테인 접합, SMCC 링커를 사용하여 만들었고, 유리 티올은 아키텍처 1을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 그룹 13-16 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었고, 유리 티올은 아키텍처 3을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 10에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 10]
Figure 112022094407169-pat00055
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 미오스타틴(MSTN)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 13a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 조직 샘플은 또한 [도 13a]에 나타낸 바와 같이 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
세포 내 RISC 로딩을 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정하였다. 혈장 MSTN 단백질 수준을 실시예 2에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다.
다리 근육 면적에서의 변화를 결정하였다: 측정할 다리를 면도하고 측정 영역을 표시하기 위해 지워지지 않는 잉크를 사용하여 선을 그렸다. 마우스를 작은 데카피콘 백(decapicone bag)으로 구속하였다. 디지털 캘리퍼를 사용하여 시상 면에서 한 번 측정하고 관상 면에서 한 번 측정하였다. 이 절차를 주 2회 반복하였다.
결과
3 mg/kg의 항체 siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후 비복근, 삼두근, 사두근(Quad), 및 심장 조직에서 정량 가능한 수준의 siRNA가 축적되었다. [도 13d]를 참조한다. DAR1 및 DAR2 접합체에 의해 MSTN mRNA 하향 조절이 비복근, 사두근, 및 삼두근에서 관찰되었으나 심장 조직에서는 관찰되지 않았다. [도 13b]를 참조한다. ELISA에 의해 측정된 바와 같이, MSTN mRNA 하향 조절은 MSTN 단백질의 혈장 농도를 감소시켰다. [도 13c]를 참조한다. MSTN siRNA 가이드 가닥의 RISC 로딩량은 mRNA의 하향 조절과 상관관계가 있었다. [도 13e]를 참조한다. MSTN의 하향 조절은 근육 크기의 통계적으로 유의한 증가를 초래하였다. [도 13f] 및 [도 13g]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 항-트랜스페린 항체 siRNA 접합체, DAR1 및 DAR2의 단일 투여 후 비복근, 사두근, 및 삼두근 근육 조직에서 siRNA의 축적이 입증되었다.세 조직 모두에서, DAR1 및 DAR2 항-트랜스페린 항체 접합체로 측정 가능한 siRNA 매개 MSTN mRNA 하향 조절이 관찰되었다. mRNA 하향 조절은 감소된 수준의 혈장 MSTN 단백질 및 siRNA 가이드 가닥의 RISC 로딩과 상관관계가 있었다. 3개의 근육 조직 모두가 트랜스페린 수용체를 발현하였고, 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 접합체가 근육에 축적된다. 수용체 매개 흡수는 MSTN 유전자의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다
실시예 11: 2017-PK-355-WT 다중 siRNA 투여 siRNA 설계 및 합성
HPRT: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUAAAAUCUACAGUCAUAGUU (서열 번호 14227)이었다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 하나의 접합 핸들, 5'에서 C6-NH2을 함유하였으며, 이를 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커에 의해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
SSB: 마우스 MSTN에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체를 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUACAUUAAAGUCUGUUGUUU (서열 번호 14229)이었다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 하나의 접합 핸들, 5'에서 C6-NH2을 함유하였으며, 이를 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커에 의해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조 및 특성화하였다.
그룹 1-4 및 5-8은 아키텍처 3을 사용하여 패신저 가닥 상의 3' 접합 핸들 없이 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었다. 그룹 13-16은 패신저 가닥 상의 3' 접합 핸들 없이 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었지만, 아키텍처 4를 사용하여 HPRT 및 SSB siRNA의 혼합물로 제조된 DAR2 접합체였다. 접합체는 표 11에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 11]
Figure 112022094407169-pat00056
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 2개의 세포 유지 유전자(HPRT 및 SSB)의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 14a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 조직 샘플은 또한 [도 14a]에 나타낸 바와 같이 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
RISC 로딩 분석은 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하였다.
결과
지시된 용량의 항체 siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후, 비복근 및 심장 조직에서 mRNA 하향 조절이 관찰되었다. [도 14b] 내지 [도 14d]를 참조한다. 2개의 상이한 유전자(HPRT 및 SSB)를 표적화하는 2개의 ASC의 혼합물의 공동-투여는 비복근 및 심장 조직에서 두 표적의 효율적인 mRNA 하향 조절을 초래하였다. 추가로, 2개의 상이한 siRNA(HPRT 및 SSB)의 1:1 혼합물을 사용하여 합성된 DAR2 접합체의 투여는 또한 비복근 및 심장 조직에서 두 표적의 효율적인 mRNA 하향 조절을 초래하였다. 전달에 대한 모든 접근법은 비복근 조직에 축적되는 측정 가능한 양의 siRNA를 초래하였다. [도 14f]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 항-트랜스페린 항체 siRNA 접합체의 단일 투여 후 비복근 및 심장 조직에서 siRNA의 축적이 입증되었다. 동일한 항-트랜스페린 항체로 생성되었지만 2개의 상이한 siRNA(HPRT 및 SSB)에 접합된 2개의 ASC의 공동 투여에 의해 2개의 유전자는 하향 조절되었다. 또한, 2개의 상이한 siRNA(HPRT 및 SSB)의 1:1 혼합물을 사용하여 합성된 항-트랜스페린 mAb DAR2 접합체에 의해 2개의 유전자가 하향 조절되었다. 일부 경우에, 하나 초과의 유전자의 동시 하향 조절은 근위축증에 유용하다.
실시예 12: 생체 내(용량 반응) siRNA 설계 및 합성에서 아트로진-1 siRNA의 2017-PK-380-WT 활성
아트로진-1 siRNA: 아트로진-1에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 4개의 상이한 21mer 이중체를 설계하였다. 서열의 세부 사항은 실시예 4를 참조한다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 4개의 siRNA 모두에 동일한 설계를 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
ASC 합성 및 특성화
실시예 3에 기재된 바와 같이 CD71 mAb-siRNA 접합체를 제조하고 특성화하였다.
그룹 1-16은 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었고, 유리 티올은 아키텍처 3을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 12에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 12]
Figure 112022094407169-pat00057
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격근에서 아트로진-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 15a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. [도 15a]에 지시된 바와 같이 조직 샘플을 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
결과
지시된 용량의 항체 siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후, 비복근 근육에서 최대 80%의 아트로진-1 mRNA 하향 조절이 관찰되었고 심장 조직에서 최대 50%가 관찰되었다. [도 15b] 및 [도 15c]를 참조한다.
결론
이 실시예에 예시된 바와 같이, 항체 siRNA 접합체는 근육 및 심장에서 아트로진-1을 차등적으로 하향 조절한다.
실시예 13: 2017-PK-383-WT 생체 내 MuRF1 siRNA의 활성(용량 반응) siRNA 설계 및 합성
MuRF1 siRNA: 아트로진-1에 대해 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 4개의 상이한 21mer 이중체를 설계하였다. 서열의 세부 사항은 실시예 5를 참조한다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 4개 siRNA 모두에 동일한 설계를 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포로티오에이트-역위된 무염기-포스포로티오에이트 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
ASC 합성 및 특성화
CD71 mAb-siRNA 접합체는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조 및 특성화하였다.
그룹 1-16은 시스테인 접합, BisMal 링커를 통해 만들었다. 유리 티올은 아키텍처 3을 사용하여 NEM으로 말단 캡핑하였다. 접합체는 표 13에 기재된 바와 같이 크로마토그래피로 특성화하였다.
[표 13]
Figure 112022094407169-pat00058
생체 내 연구 설계
접합체를 야생형 CD-1 마우스에서 생체 내 골격 및 심장 근육에서 MuRF-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 [도 16a]에 지시된 용량의 지시된 ASC를 정맥 내(iv) 주사에 의해 마우스에 투여하였다. [도 16a]에 지시된 바와 같이 조직 샘플을 취하였다. 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
결과
지시된 용량의 항체 siRNA 접합체의 단일 정맥 내 투여 후, 비복근 근육에서 MuRF1 mRNA는 최대 70%로 하향 조절되고 심장 조직에서 최대 50%로 하향 조절되었다. [도 16b] 및 [도 16c]를 참조한다.
결론
이 실시예에 예시된 바와 같이, 항체 siRNA 접합체는 근육 및 심장에서 MuRF1을 차등적으로 하향 조절한다.
실시예 14.
표 14는 근위축증을 조절하기 위한 예시적인 siRNA(또는 아트로젠) 표적을 예시한다. 일부 경우에, 폴리핵산 분자는 표 14에 기재된 아트로젠의 표적 영역에 혼성화한다.
[표 14]
Figure 112022094407169-pat00059
실시예 15: 서열
하나의 DMPK 전사체 변이체(NM_001288766) 내의 23-mer 표적 서열은 서열 번호 703-3406으로 할당된다. 한 번에 하나의 염기의 전사체의 길이를 아래로 워킹함으로써 이 전사체 변이체에 대한 23-mer 표적 서열 세트를 생성하였으며, 동일한 절차를 이용하여 다른 DMPK 전사체 변이체에 대해 유사한 표적 서열 세트를 생성할 수 있었다. DMPK 전사체에서 이들 부위를 표적화하는데 사용될 수 있는 하나의 일반적인 siRNA 구조는 각 가닥의 3' 말단에 2개의 오버행(염기쌍을 이루지 않는) 뉴클레오티드를 갖는 19-mer 완전 상보적 이중체이다. 따라서, 2개의 뉴클레오티드 오버행 둘 모두를 갖는 19-mer을 첨가하면 표적 부위에 대해 총 23개의 염기가 생성된다. 오버행은 표적 전사체 또는 다른 뉴클레오티드의 서열을 반영하는 서열(예를 들어 "UU"와 같이 관련 없는 디뉴클레오티드 서열)로 구성될 수 있기 때문에, 19-mer 완전 상보적 서열은 각 23-mer 표적 부위에 대한 siRNA를 기술하는데 사용될 수 있다.
DMPK 전사체 내의 각각의 부위를 표적화하는 siRNA 이중체에 대한 19-mer 센스 및 안티센스 서열은 서열 번호 3407-8814로 할당된다(서열 번호 3407 및 서열 번호 6111로서 첫 번째 센스와 안티센스 쌍을 가짐). 서열 번호 3407-6110은 센스 가닥을 예시한다. 서열 번호 6111-8814는 안티센스 가닥을 예시한다. DMPK 전사체 변이체 NM_001288766를 예시를 위해 사용하였지만, 다른 DMPK 전사 변이체를 통해 워킹함로써 유사한 siRNA 이중체 세트를 생성할 수 있다. siRNA의 안티센스 가닥이 Ago2에 로딩될 때, 첫 번째 염기는 Ago2 결합 포켓 내에서 결합하지만 다른 염기(안티센스 가닥의 위치 2에서 시작)는 상보적인 mRNA 결합을 위해 디스플레이된다. "U"는 Ago2에 결합하기에 열역학적으로 바람직한 첫 번째 염기이고 표적 mRNA에 결합하지 않기 때문에, 모든 안티센스 서열은 표적 상보성 및 특이성에 영향을 미치지 않으면서 첫 번째 염기에 "U"가 치환될 수 있다. 상응하게, 센스 가닥 19-mer의 마지막 염기 (위치 19)는 안티센스 가닥의 첫 번째 위치에서 "U"와 염기 쌍을 이루도록 "A"로 전환된다.
서열 번호 8815-11518은 염기 "A"로 치환된 19-mer 센스 가닥의 마지막 위치를 제외하고는 서열 번호 3407-6110과 유사하다.
서열 번호 11519-14222는 염기 "U"로 치환된 19-mer 안티센스 가닥의 첫 번째 위치를 제외하고는 서열 번호 6111-8814와 유사하다.
첫 번째 각각의 센스 및 안티센스 페어링을 위한 서열 번호 8815 및 서열 번호 11519.
실시예 16 : 시험관 내 활성에 대한 선택된 DMPK siRNA 세트의 초기 스크리닝
서열 번호 8815-14222로부터의 초기 DMPK siRNA 세트를 표적 내 활성의 가능성이 가장 높고 표적 외 활성의 가능성이 가장 낮은 서열을 선택하는 것을 목표로 하는 생체 정보 분석을 사용하여 81개의 siRNA 서열 목록으로 좁혔다. 활성적이고 특이적인 siRNA를 선택하기 위한 생물 정보학적 방법은 RNAi의 분야에 잘 설명되어 있으며, 당업자는 임의의 다른 DMPK 전사체 변이체에 대해 DMPK siRNA 서열의 유사한 목록을 생성할 수 있을 것이다. 81개 서열 세트의 DMPK siRNA를 올리고뉴클레오티드 합성 문헌에 기재된 표준 고체상 합성 방법을 사용하여 소규모로 합성하였다. 비변형 및 화학적으로 변형된 siRNA는 시험관 내 형질 감염 후 효과적인 녹다운을 생성하는 것으로 알려져 있다. 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시키기 위해 RNAi의 분야에 기재된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 DMPK siRNA 서열을 합성하였다. DMPK siRNA의 시험관 내 활성을 평가하기 위해 2개의 인간 세포주를 사용하였다: 첫째, SJCRH30 인간 횡문근육종 세포주(ATCC® CRL-2061™); 및 둘째, 근긴장성 이영양증 1형(DM1) 환자 유래 불멸화 인간 골격 근원세포. DMPK siRNA 라이브러리의 초기 스크리닝을 위해, 각각의 DMPK siRNA를 1 nM 및 0.01 nM 최종 농도의 SJCRH30 세포 및 10 nM 및 1 nM 최종 농도의 DM1 근원세포에 형질 감염시켰다. siRNA를 형질 감염 시약 리포펙타민 RNAiMAX(Life Technologies)으로 제조사의 "포워드 형질 감염(forward transfection)" 지침에 따라 제제화하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 상에 형질 감염 24시간 전에 SJCRH30의 경우 웰당 8500개 및 DM1 근원세포의 경우 웰당 4000개로 3중으로 플레이팅하였다. 형질 감염 후 48시간(SJCRH30) 또는 72시간(DM1 근원세포) 세포를 PBS로 세척하고 TRIzol 시약(Life Technologies)으로 수거하였다. Direct-zol-96 RNA 키트(Zymo Resea)를 사용하여 RNA를 제조사의 지침에 따라 단리하였다. 10㎕의 RNA를 High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)를 사용하여 제조사 지침에 따라 cDNA로 역전사시켰다. cDNA 샘플을 TaqMan® Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)를 사용하여 DMPK 특이적 및 PPIB 특이적 TaqMan 인간 유전자 발현 프로브(Thermo Fisher)를 이용한 qPCR에 의해 평가하였다. DMPK 값을 각 샘플 내에서 PPIB 유전자 발현에 정규화하였다. 표준 2-△△Ct 방법을 사용하여 DMPK 하향 조절의 정량화를 수행하였다. 모든 실험은 3중으로 수행하였으며, 표 15A 및 표 15B에 3회의 평균값을 제시하였다.
[표 15A]
Figure 112022094407169-pat00060
Figure 112022094407169-pat00061
Figure 112022094407169-pat00062
[표 15B]
Figure 112022094407169-pat00063
Figure 112022094407169-pat00064
실시예 17 : 선택된 DMPK siRNA 세트에 대한 시험관 내 용량 반응 곡선
DMPK siRNA의 활성을 추가로 검증하기 위해, 용량 반응 형식의 후속 평가를 위해 초기 스크리닝에서 최상의 활성을 나타낸 다수의 서열을 선택하였다. 다시 한번, 2개의 인간 세포주를 사용하여 DMPK siRNA의 시험관 내 활성을 평가하였다: 첫째, SJCRH30 인간 횡문근육종 세포주; 둘째, 근긴장성 이영양증 1형(DM1) 환자 유래 불멸화 인간 골격 근원세포. 선택된 siRNA를 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0,001 및 0.0001 nM의 최종 농도에서의 10배 용량 반응 또는 50, 5.55556, 0.617284, 0.068587, 0.007621, 0.000847, 및 0.000094 nM의 최종 농도에서의 9배 용량 반응으로 형질 감염시켰다. 형질 감염 시약 리포펙타민 RNAiMAX(Life Technologies)로 제조사의 "포워드 형질 감염" 지침에 따라 siRNA를 제제화하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 상에 형질 감염 24시간 전에 SJCRH30의 경우 웰당 8500개 및 DM1 근원세포의 경우 웰당 4000개로 3중으로 플레이팅하였다. 형질 감염 후 48시간(SJCRH30) 또는 72시간(DM1 근원세포) 세포를 PBS로 세척하고 TRIzol 시약(Life Technologies)으로 수거하였다. Direct-zol-96 RNA 키트(Zymo Resea)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 RNA를 단리하였다. 10㎕의 RNA를 High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)를 사용하여 제조사 지침에 따라 cDNA로 역전사시켰다. cDNA 샘플을 TaqMan® Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)를 사용하여 DMPK 특이적 및 PPIB 특이적 TaqMan 인간 유전자 발현 프로브(Thermo Fisher)를 이용한 qPCR에 의해 평가하였다. DMPK 값을 각 샘플 내에서 PPIB 유전자 발현에 정규화하였다. 표준 2-△△Ct 방법을 사용하여 DMPK 하향 조절의 정량화를 수행하였다. 모든 실험은 3중으로 수행하였으며, 표 16A-B, 17A-B 및 표 18A-B에 3회의 평균값 및 비선형 회귀 분석에 의해 용량-반응 데이터에 대한 맞춤 곡선으로부터 결정된 계산된 IC50 값을 제시하였다.
[표 16A]
Figure 112022094407169-pat00065
[표 16B]
Figure 112022094407169-pat00066
[표 17A]
Figure 112022094407169-pat00067
[표 17B]
Figure 112022094407169-pat00068
[표 18A]
Figure 112022094407169-pat00069
[표 18B]
Figure 112022094407169-pat00070
실시예 18: 마우스에서 종 교차 반응성을 결정하기 위한 시험관 내 실험
선택된 siRNA를 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0,001, 및 0.0001 nM의 최종 농도에서 C2C12 마우스 근육 근원세포(ATCC® CRL-1772™)로 형질 감염시켰다. 형질 감염 시약 리포펙타민 RNAiMAX(Life Technologies)로 제조사의 "포워드 형질 감염" 지침에 따라 siRNA를 제제화하였다. 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트 상에 형질 감염 24시간 전에 C2C12 접종을 위해 웰당 4000개로 3중으로 플레이팅하였다. 형질 감염 후 48시간에 세포를 PBS로 세척하고 TRIzol 시약(Life Technologies)으로 수거하였다. Direct-zol-96 RNA 키트(Zymo Resea)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 RNA를 단리하였다. 10㎕의 RNA를 High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)를 사용하여 제조사 지침에 따라 cDNA로 역전사시켰다. cDNA 샘플을 TaqMan® Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)를 사용하여 DMPK 특이적 및 PPIB 특이적 TaqMan 마우스 유전자 발현 프로브(Thermo Fisher)를 이용한 qPCR에 의해 평가하였다. DMPK 값을 각 샘플 내에서 PPIB 유전자 발현에 정규화하였다. 표준 2-△△Ct 방법을 사용하여 DMPK 하향 조절의 정량화를 수행하였다. 모든 실험은 3중으로 수행하였으며, 결과는 [도 17]에 나타낸다. 4개의 DMPK siRNA([도 17] 범례에 표시된 숫자는 표 19(표 19A-19B)에 열거된 ID#에 상응함)는 마우스 DMPK mRNA와 효과적으로 교차 반응하여 마우스 C2C12 근원세포 세포주에서 강력한 mRNA 녹다운을 생성하는 것으로 나타났다. siRNA 중 2개(ID# 535 및 1028)는 약간 덜 효과적이었으며 대략 70%의 최대 mRNA 녹다운만을 생성하였다. siRNA 중 2개(ID# 2628 및 2636)가 더 효과적이었고 대략 90%의 최대 mRNA 녹다운을 생성하였다.
실시예 19: 마우스에서 종 교차 반응성을 결정하기 위한 생체 내 실험
동물
모든 동물 연구는 Explora BioLabs의 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC)에 따른 프로토콜에 따라 수행하였으며, 이는 USDA 동물 복지법에 개설된 규정 및 "실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 가이드"(National Research Council publication, 8th Ed., 2011년 개정)를 준수한다. 모든 마우스는 Charles River Laboratories 또는 Harlan Laboratories에서 구입하였다.
접합체 제조
생체 내 연구에서 총 5개의 siRNA를 사용하였다. 시험관 내에서 마우스와 교차 반응성을 나타낸 4개의 DMPK siRNA(도 17) 및 DMPK 녹다운을 생성하지 않는 스크램블 서열을 가지며 음성 대조군으로 사용될 수 있는 1개의 siRNA. 모든 siRNA는 올리고뉴클레오티드 합성 문헌에 기재된 표준 고체상 합성 방법을 사용하여 합성하였다. 단일 가닥을 표준 방법을 사용하여 HPLC로 정제한 다음 순수한 단일 가닥을 등 몰비로 혼합하여 순수한 이중 가닥을 생성하였다. 모든 siRNA는 항체에 연결하기 위한 접합 핸들로서 작용할 수 있는 패신저(센스) 가닥의 5' 말단의 헥실아민 링커를 갖도록 합성하였다. siRNA는 효능을 최대화하고, 대사 안정성을 최대화하고, 이중체의 면역원성을 최소화하기 위해 RNAi의 분야에서 잘 설명된 최적의 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 합성하였다.
항-마우스 트랜스페린 수용체(TfR1, 또한 CD71로 알려짐) 단클론 항체(mAb)는 마우스 CD71 단백질에 높은 친화도로 결합하는 랫트 IgG2a 서브 클래스 단클론 항체이다. 이 CD71 항체는 BioXcell에서 생산되었으며 시판되고 있다(카탈로그 번호 BE0175). BioXcell의 CD71 mAb 및 각각의 DMPK 또는 스크램블 siRNA를 사용하여 항체-siRNA 접합체를 합성하였다. 모든 접합체는 전술한 바와 같이 비스말레이미드-TFP 에스테르 링커를 사용하여 항체에 시스테인 접합 및 siRNA에 아민 접합(헥실 아민을 통해)을 통해 합성하였다. 전술한 바와 같이, 모든 접합체는 강력한 양이온 교환(SAX)에 의해 정제하여 약물-항체 비(DAR)가 1인 접합체만 단리한다(즉, mAb당 1 siRNA의 몰비). 모든 항체-siRNA 접합체는 생체 내 투여를 위해 PBS에서 희석하여 제제화하였다.
생체 내 투여 및 분석
정제된 DAR1 항체-siRNA 접합체는 0.1, 0.3, 1 및 3 mg/kg(siRNA의 중량을 기준으로)로 암컷 야생형 CD-1 마우스(4-6 주령)의 그룹(n=4)에 5 mL /kg의 투여 부피로 꼬리 정맥에 단일 iv 볼러스 주사로 투여하였다. 단일 가짜 용량의 PBS 비히클을 일치하는 투여 부피로 암컷 야생형 CD-1 마우스(4-6 주령)의 대조군 그룹(n=5)에 주사하였다. 투여 후 7일에, CO2 질식에 의해 마우스를 희생시켰고, 각 마우스로부터 여러 조직(비복근, 전경골, 사두근, 가로막, 심장, 및 간)의 20-30 mg 조각을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. TRIzol® 시약(Life Technologies)을 첨가한 다음, TissueLyser II(Qiagen)를 사용하여 각 조직 조각을 균질화하였다. Direct-zol-96 RNA 키트(Zymo Resea)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 RNA를 단리하였다. 10㎕의 RNA를 High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems)를 사용하여 제조사 지침에 따라 cDNA로 역전사시켰다. cDNA 샘플을 TaqMan® Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)를 사용하여 DMPK 특이적 및 PPIB 특이적 TaqMan 마우스 유전자 발현 프로브(Thermo Fisher)를 이용한 qPCR에 의해 평가하였다. DMPK 값을 각 샘플 내에서 PPIB 유전자 발현에 정규화하였다. 처리된 동물을 PBS 대조군 그룹과 비교하여 표준 2-△△Ct 방법을 사용하여 DMPK 하향 조절의 정량화를 수행하였다. 생체 내 DMPK mRNA 녹다운 결과는 [도 18A] 내지 [도 18F]에 제시한다. 4개의 모든 DMPK siRNA([도 18A] 내지 [도 18F] 범례에 나타낸 번호는 표 19(표 19A-19B)에 열거된 ID#에 상응함)는 용량 의존적 방식으로 분석된 모든 골격근(비복근, 전경골, 사두근, 및 가로막)에서 DMPK mRNA의 수준을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 활성이 가장 큰 siRNA는 모든 골격근에서 최고 용량(3mg/kg)에서 75% 초과의 DMPK mRNA 녹다운을 달성했다. siRNA ID# 2628 및 2636이 siRNA ID# 535 및 1028보다 더 높은 mRNA 녹다운을 나타냄으로써, 마우스의 골격근에서 관찰된 생체 내 DMPK 녹다운([도 18A] 내지 [도 18F])은 마우스 C2C12 근원세포 세포주에서 관찰된 시험관 내 DMPK 녹다운(도 17)과 우수한 상관관계가 있었다. 골격근에서의 DMPK mRNA 녹다운에 이외에, 마우스 심장 근육(심장)에서도 강한 활성(50% 초과의 mRNA 녹다운)이 관찰되었다. 최종적으로, 마우스 간에서 저조한 활성(50% 미만의 mRNA 녹다운)이 관찰되었다. 이러한 결과는 간과 같은 표적 외 조직에서의 녹다운을 최소화하면서, 다수의 마우스 근육 그룹(골격 및 심장 포함)에서 강력한 DMPK mRNA 녹다운을 달성할 수 있음을 입증한다.
실시예 20: siRNA 합성
모든 siRNA 단일 가닥은 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC를 사용하여 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 모든 siRNA 패신저 가닥은 5' 말단에 C6-NH2 접합 핸들을 함유하였다 [도 20a] 내지 [도 21b]를 참조한다. 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 이중체의 경우, 접합 핸들을 역위된 무염기 염기성 포스포디에스테르를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 구조에 대해 [도 20a] 내지 [도 20b]를 참조한다. 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 평활 말단 이중체의 경우, 접합 핸들을 말단 염기상의 포스포디에스테르를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 구조에 대해 [도 21a] 내지 [도 21b]를 참조한다.
정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다.
실시예 21: 2017-PK-401-C57BL6: 다양한 아트로진-1 siRNA의 생체 내 트랜스페린 mAb 접합체 전달
그룹 1-4의 경우, [도 22]의 연구 설계를 참조한다. 21mer 아트로진-1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCUACGUAGUUGAAUCUUCUU (서열 번호 14230)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg /mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR 2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS와 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충제, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다. 접합체 mTfR1-mAb-아트로진-1(DAR1)의 경우, SAX 체류 시간은 9.1분이고 % 순도(크로마토그래피 피크 면적에 의함)는 99였다.
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 골격근에서 아트로진-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다, [도 22]를 참조한다. 지시된 시점 이후, 비복근(gastroc) 및 심장 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
결과
아트로진-1 siRNA 가이드 가닥은 트랜스페린 수용체를 표적화하는 항-TfR mAb에 접합될 때 비복근 및 심장 근육에서 표적 유전자의 하향 조절을 매개할 수 있었다. [도 23] 및 [도 24]를 참조한다.
결론
이 실시예에서, 생체 내 전달 후 TfR1-si아트로진-1 접합체는 비복근 및 심장 근육에서 표적 유전자의 특이적 하향 조절을 매개한다는 것이 입증되었다. ASC는 항-트랜스페린 항체로 제조하였고, 마우스 비복근 및 심장 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고, 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 비복근 및 심장 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 표적 mRNA의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 22: 2017-PK-413-C57BL6: 다양한 MuRF1 서열의 생체 내 트랜스페린 mAb 접합체 전달
그룹 1-2의 경우, [도 25]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2089) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUUCGCACCAACGUAGAAAUU (서열 번호 14231)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
그룹 3-6의 경우, [도 g]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2265) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCGUGAGACAGUAGAUGUUUU (서열 번호 14232)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥을 단일 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결시켰다.
그룹 7-10의 경우, [도 g]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2266) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCACACGUGAGACAGUAGAUU (서열 번호 14233)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결된 단일 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였다.
그룹 11-14의 경우 [도 g]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2267) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUCACACGUGAGACAGUAGUU(서열 번호 14234)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결된 단일 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였다.
그룹 15-18의 경우, [도 g]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2268) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAAUAUUUCAUUUCGCACCUU (서열 번호 14235)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결된 단일 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였다.
그룹 19-22의 경우, [도 g]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1(2269) 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAAGCACCAAAUUGGCAUAUU (서열 번호 14236)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결된 단일 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2를 함유하였다.
비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg /mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS로 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다(표 19).
[표 19]
Figure 112022094407169-pat00071
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 근육(비복근 및 심장)에서 MuRF-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다, [도 25]를 참조한다. 96시간 후에, 비복근(gastroc) 및 심장 근육 조직을 수거하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
결과
MuRF1 siRNA 가이드 가닥은 트랜스페린 수용체 1을 표적화하는 항-TfR1 mAb에 접합될 때 비복근 및 심장 근육에서 표적 유전자의 하향 조절을 매개할 수 있었다. [도 26] 및 [도 27]을 참조한다.
결론
이 실시예에서, 생체 내 전달 후, TfR1-MuRF1-1 접합체는 비복근 및 심장 근육에서 표적 유전자의 특이적 하향 조절을 매개한다는 것이 입증되었다. ASC는 항-트랜스페린 항체로 제조하였고, 마우스 비복근 및 심장 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고, 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 비복근 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 표적 mRNA의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 23: 2017-PK-412-C57BL6: 아트로진-1 및 MuRF1 TfR1-mAb 접합체에 의한 덱사메타손 유발 근위축증의 예방
이 실험을 위해, 3가지 상이한 siRNA을 사용하였다:
(1): 21mer 아트로진-1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCUACGUAGUUGAAUCUUCUU (서열 번호 14230)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
(2): 21mer MuRF1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUUCGCACCAACGUAGAAAUU (서열 번호 14231)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
(3): 음성 대조군 siRNA 서열(스크램블): 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 공개된(Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60) 21mer 이중체를 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
비스-말레이미도(BisMal) 링커를 사용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg /mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS로 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다(표 20).
[표 20]
Figure 112022094407169-pat00072
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 근위축증의 존재 및 부재하에서 비복근(gastroc)에서 MuRF1 및 아트로진-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다(표 21 참조). 접합체 전달 후 7일, 그룹 2-4, 9-11 및 16-18에 대해, 21일 동안 덱사메타손의 복강 내 주사(10 mg/kg)를 통한 매일 투여에 의해 근위축증을 유발하였다. 대조군 그룹 5-7, 12-14 및 19-21(근위축 유발 없음)에 대해 매일 복강 내 주사로 PBS를 투여하였다. 제7일에 그룹 1, 8, 15 및 22를 수거하여 근위축층을 유발하기 전에 mRNA 발현 및 칭량된 근육의 기준선 측정값을 확립하였다. 지시된 시점에, 비복근(gastroc) 및 심장 근육 조직을 수거하고, 칭량하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
[표 21]
Figure 112022094407169-pat00073
Figure 112022094407169-pat00074
결과
데이터는 [도 28] 내지 [도 31]에 요약한다. TfR1 mAb 접합체를 사용하여 전달될 때, 정상 및 위축성 근육에서 아트로진-1 및 MuRF1 siRNA의 공동-전달은 아트로진-1 및 MuRF1 mRNA 발현을 효율적으로 하향 조절하였다. 위축증의 유발은 일시적으로 약 4배의 아트로진-1 및 MuRF1 발현을 유도한다. mTfR1-아트로진-1 + TfR1.mAb-siMuRF1(각각 3mg/kg 및 혼합물로서 투여)의 단일 투여는 정상 및 위축성 비복근 근육에서 아트로진-1 및 MuRF1 mRNA 수준을 >70% 감소시켰다. MuRF1 및 아트로진-1 mRNA의 하향 조절은 비복근 중량을 5-10% 증가시키고 DEX 유발된 비복근 중량 감소를 50% 감소시킨다. 아트로진-1 단독의 하향 조절은 비복근 중량 변화에 유의한 영향을 미치지 않는다. 근위축증이 없으면 아트로진-1/MuRF1 siRNA의 처리는 근육 비대를 유발한다.
결론
이 실시예에서, TfR1 mAb 접합체를 사용하여 전달될 때, 아트로진-1 및 MuRF1 siRNA의 공동-전달은 정상 및 위축성 비복근 근육에서 아트로진-1 및 MuRF1 mRNA 발현을 효율적으로 하향 조절한다는 것이 입증되었다. 접합체는 심장 근육에 거의 영향을 미치지 않았으며, 여기서 아트로진-1의 하향 조절은 유해했을 수 있었다. MuRF1 및 아트로진-1 mRNA의 하향 조절은 비복근 근육 중량을 5-10% 증가시켰고 DEX 유발된 비복근 근육 질량 손실을 50% 감소시켰다. 아트로진-1 단독의 하향 조절은 비복근 중량 변화에 유의한 영향을 미치지 않는다. ASC는 항-트랜스페린 항체로 제조하였고, 마우스 비복근 근육은 트랜스페린 수용체를 발현하고 접합체는 siRNA를 표적화하는 마우스 특이적 항-트랜스페린 항체를 가지므로, 비복근 근육에서 접합체의 축적을 초래한다. 수용체 매개 흡수는 표적 mRNA의 siRNA 매개 녹다운을 초래하였다.
실시예 24: 2017-PK-435-C57BL6: 아트로진-1의 트랜스페린 mAb 접합체 전달을 위한 생체 내 용량 반응 실험
그룹 1-12의 경우, [도 32]의 연구 설계를 참조한다. 21mer 아트로진-1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCGUAGUUAAAUCUUCUGGUU (서열 번호 14237)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 a]에 도시된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
그룹 13-18의 경우, [도 32]의 연구 설계를 참조한다. 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 음성 대조군 siRNA 서열(스크램블)(문헌[Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60]에 공개됨)을 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg/mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS로 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다(표 22).
[표 22]
Figure 112022094407169-pat00075
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 근위축증의 존재 및 부재하에서 근육(비복근)에서 아트로진-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다, [도 32]를 참조한다. 접합체 전달 후 7일, 그룹 3, 6, 9, 12, 및 15의 경우, 3일 동안 덱사메타손의 복강 내 주사(10 mg/kg)를 통한 매일 투여에 의해 근위축증을 유발하였다. 대조군 그룹 2, 5, 8, 11, 및 14(근위축 유발 없음)에 대해 매일 복강 내 주사로 PBS를 투여하였다. 그룹 1, 4, 7, 10, 및 13을 제7일에 수거하여 근위축의 유발 전에 mRNA 발현 및 칭량된 근육의 기준선 측정값을 확립하였다. 위축증 유발 후 3일(또는 접합체 전달 후 10일)에, 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고, 칭량하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
결과
데이터는 [도 33] 내지 [도 35]에 요약한다. 아트로진-1 siRNA 가이드 가닥은 트랜스페린 수용체를 표적화하는 항-TfR mAb에 접합될 때 비복근 근육에서 표적 유전자의 하향 조절을 매개할 수 있었다. [도 33]을 참조한다. 3에서 9 mg/kg로 용량을 증가시켜 위축성 유발된 아트로진-1 mRNA 수준이 2-3배 감소하였다. 이 siRNA로 달성할 수 있는 최대 KD는 80%였고 위축성 근육에서 최대 KD를 달성하기 위해 40 nM의 조직 농도가 필요하였다. 이는 접합체 전달 접근법이 용량을 증가시킴으로써 아트로진-1의 질병 유발된 mRNA 발현 수준을 변화시킬 수 있음을 강조한다. [도 34]를 참조한다. [도 35]는 mRNA 하향 조절이 아트로진-1 가이드 가닥의 RISC 로딩에 의해 매개되고 농도 의존적임을 강조한다.
결론
이 실시예에서, TfR1-아트로진-1 접합체는 생체 내 전달 후 용량 의존적 방식으로 비복근 근육에서 표적 유전자의 특이적 하향 조절을 매개한다는 것이 입증되었다. 위축증의 유발 후, 접합체는 고용량에서 아트로진-1의 질병 유발된 mRNA 발현 수준을 매개할 수 있었다. 아트로진-1 가이드 가닥의 높은 RISC 로딩은 mRNA 하향 조절 증가와 상관관계가 있었다.
실시예 25: 2017-PK-381-C57BL6: 미오스타틴(MSTN) 하향 조절은 덱사메타손 처리된 마우스에서 근육 손실을 감소시킨다
그룹 1-12의 경우, 표 24의 연구 설계를 참조한다. 21mer 아트로진-1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UCGUAGUUAAAUCUUCUGGUU (서열 번호 14237)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
그룹 13-18의 경우 표 24를 참조한다. 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 음성 대조군 siRNA 서열(스크램블)(문헌[Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60]에 공개됨)을 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg /mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS로 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다(표 23).
[표 23]
Figure 112022094407169-pat00076
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 근위축증의 존재 및 부재하에서 근육(비복근)에서 MSTN의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다, 표 24를 참조한다. 접합체 전달 후 7일, 그룹 2, 3, 4, 9, 10 및 11의 경우, 13일 동안 덱사메타손의 복강 내 주사(10 mg/kg)를 통한 매일 투여에 의해 근위축증을 유발하였다. 대조군 그룹 5, 6, 7, 12, 13 및 14(근위축증의 유발 없음)의 경우, 매일 복강 내 주사로 PBS를 투여하였다. 그룹 1 및 8을 제7일에 수거하여 근위축의 유발 전에 mRNA 발현 및 칭량된 근육의 기준선 측정을 확립하였다. 위축 유발 3, 7, 및 14일 후(또는 접합체 전달 10, 14, 및 21일 후), 비복근(gastroc) 근육 조직을 수거하고, 칭량하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
[표 24]
Figure 112022094407169-pat00077
Figure 112022094407169-pat00078
결과
데이터는 [도 36] 및 [도 37]에 요약한다. MSTN siRNA 가이드 가닥은 덱사메타손 유발 위축증의 존재 및 부재하에서 트랜스페린 수용체를 표적화하는 항-TfR mAb에 접합될 때 비복근 근육에서 표적 유전자의 하향 조절을 매개할 수 있었다, [도 36]을 참조한다. 3mg/kg siRNA의 단일 투여는 MSTN mRNA 수준을 >75% 하향 조절하였다. 덱사메타손 유발 위축증이 존재하는 경우, MSTN 하향 조절은 근육 질량을 증가시켰고 Dex 유발된 근육 손실을 약화시킨다. [도 37]을 참조한다.
결론
이 실시예에서, 생체 내 전달 후 TfR1-MSTN 접합체는 비복근 근육에서 표적 유전자의 특이적 하향 조절을 매개한다는 것이 입증되었다. 위축증의 유발 후, 접합체는 근육 질량을 증가시키고 Dex-유발된 근육 손실을 약화시킬 수 있었다.
실시예 26: 2017-PK-496-C57BL6: 아트로진-1 및 MuRF1 하향 조절은 마우스에서 좌골 탈신경 시 다리 근육 손실을 감소시킨다
그룹 1-4의 경우, [도 38]의 연구 설계를 참조한다. 21mer 아트로진-1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUGGGUAACAUCGUACAAGUU (서열 번호 14238)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
그룹 5-6의 경우, [도 V]의 연구 설계를 참조한다. 21mer MuRF1 가이드 가닥을 설계하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UUUCGCACCAACGUAGAAAUU (서열 번호 14231)이었다. 가이드 및 완전 상보적 RNA 패신저 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 조립하고 HPLC로 정제하였다. RNAi의 분야에서 잘 설명된 염기, 당 및 포스페이트 변형을 사용하여 이중체의 효능을 최적화하고 면역원성을 감소시켰다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 [도 20b]에 기재된 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
그룹 7-12의 경우, 아트로진-1 및 MuRF1을 상기와 같이 설계하였다. TfR1 mAb에 접합 후와 개별 DAR1 종의 정제 및 단리 후에, 혼합하고 공동-투여하였다.
그룹 13의 경우, [도 38]의 연구 설계를 참조한다. 19개 염기의 상보성 및 3' 디뉴클레오티드 오버행을 갖는 21mer 음성 대조군 siRNA 서열(스크램블)(문헌[Burke et al. (2014) Pharm. Res., 31(12):3445-60)에 의해 공개됨)을 사용하였다. 가이드/안티센스 가닥의 서열(5'에서 3'로)은 UAUCGACGUGUCCAGCUAGUU (서열 번호 14228)이었다. 활성의 MSTN siRNA 이중체에 사용된 동일한 염기, 당 및 포스페이트 변형을 음성 대조군 siRNA에 사용하였다. 모든 siRNA 단일 가닥을 표준 포스파라미다이트 화학을 사용하여 고체상에서 완전히 조립하고 HPLC로 정제하였다. 정제된 단일 가닥을 이중체화하여 이중 가닥 siRNA를 얻었다. 패신저 가닥은 2개의 접합 핸들, 5' 말단에 C6-NH2 및 3' 말단에 C6-SH를 함유하였다. 두 접합 핸들을 포스포디에스테르-역위된 무염기-포스포디에스테르 링커를 통해 siRNA 패신저 가닥에 연결하였다. 유리 티올을 접합에 사용하고 있지 않았기 때문에, N-에틸말레이미드로 말단 캡핑하였다.
비스-말레이미드(BisMal) 링커를 이용한 항체 siRNA 접합체 합성
단계 1: TCEP에 의한 항체 환원
항체를 1mM DTPA를 포함한 25mM 붕산염 완충액(pH 8)과 완충액 교환하고 최대 10mg/ml 농도로 만들었다. 이 용액에, 동일한 붕산염 완충액 중 4 당량의 TCEP를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 pH 6.0 10 mM 아세테이트 완충액 중 BisMal-siRNA 용액(1.25 당량)과 합하고 밤새 4℃에서 유지시켰다. 분석 SAX 컬럼 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 미반응 항체 및 siRNA와 함께 항체 siRNA 접합체를 보였다. 반응 혼합물을 10 당량의 N-에틸말레이미드(DMSO 중 10 mg /mL로)로 처리하여 남아있는 유리 시스테인 잔기를 캡핑하였다.
단계 2: 정제
조 반응 혼합물을 음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1을 사용하여 AKTA Pure FPLC로 정제하였다. DAR1 및 DAR2 항체-siRNA 접합체를 함유하는 분획을 단리하고, 농축시키고 pH 7.4 PBS로 완충액 교환하였다.
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-1.
칼럼: Tosoh Bioscience, TSKGel SuperQ-5PW, 21.5 mm ID X 15 cm, 13 um
용매 A: 20 mM 트리스 완충액, pH 8.0; 용매 B: 20 mM 트리스, 1.5 M NaCl, pH 8.0; 유속: 6.0 ml/분
구배:
a. %A %B 칼럼 부피
b. 100 0 1
c. 81 19 0.5
d. 50 50 13
e. 40 60 0.5
f. 0 100 0.5
g. 100 0 2
음이온 교환 크로마토그래피(SAX) 방법-2
칼럼: Thermo Scientific, ProPac™ SAX-10, Bio LC™, 4 X 250 mm
용매 A: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올; 용매 B: 80% 10 mM 트리스 pH 8, 20% 에탄올, 1.5 M NaCl; 유속: 0.75 ml/분
구배:
a. 시간 %A %B
b. 0.0 90 10
c. 3.00 90 10
d. 11.00 40 60
e. 14.00 40 60
f. 15.00 20 80
g. 16.00 90 10
h. 20.00 90 10
단계 3: 정제된 접합체의 분석
단리된 접합체의 순도는 음이온 교환 크로마토그래피 방법-2를 사용하여 분석 HPLC에 의해 평가하였다(표 25).
[표 25]
Figure 112022094407169-pat00079
생체 내 연구 설계
접합체를 생체 내 실험(C57BL6 마우스)에서 좌골 신경 탈신경의 존재 및 부재하에서 근육(비복근)에서 MuRF1 및 아트로진-1의 mRNA 하향 조절을 매개하는 능력에 대해 평가하였다. PBS 비히클 대조군 및 지시된 ASC 및 용량을 정맥 내(iv) 주사를 통해 마우스에 투여하였다, [도 38]을 참조한다. 접합체 전달 후 7일, 그룹 2-4, 6-8, 10-12 및 14-16 경우, 좌골 신경 탈신경에 의해 다리 근위축증을 유발하였다. 대조군 그룹 1, 5, 9, 13, 및 17에 대해 탈신경을 유발하지 않았다.
제7일에 탈신경 절차를 위해, 마우스를 마취시키고(5% 이소플루란) 0.1 mg/kg 부프레노르핀의 피하 용량을 투여하였다. 우측 등쪽 골반 부위는 좌골 절흔에서 무릎까지 면도하였다. 이 영역을 알코올과 포비돈 요오드로 교대로 소독하였다. 좌골 절흔은 촉지 및 좌골 절흔에서 무릎쪽으로 만들어진 약 1cm의 절개로 확인하였다. 대퇴골 이두근을 찢어 좌골 신경을 노출시켰으며, 양쪽 끝을 소작하여 약 1cm 단편을 제거하였다. 그런 다음 근육과 피부를 봉합하여 절개를 닫았다. 그런 다음 수술 팔다리는 매일 검사하여 수술 상처 상태를 관찰하고 동물의 전반적인 건강 상태를 관찰하였다.
그룹 4, 8, 12, 및 16에 대해 다리 근육 면적에서의 변화를 결정하였다: 측정할 다리를 면도하고 측정 영역을 표시하기 위해 지워지지 않는 잉크를 사용하여 선을 그렸다 마우스를 원추형 구속 장치로 구속하고 오른쪽 다리를 손으로 잡았다. 디지털 캘리퍼를 사용하여 시상 면에서 한 번 측정하고 관상 면에서 한번 측정하였다. 이 절차를 주 2회 반복하였다. 지시된 시점에 모든 그룹에 대해, 비복근(gastroc) 및 심장 근육 조직을 수거하고, 칭량하고 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 방법 부분에 기재된 바와 같이 비교 qPCR 분석을 사용하여 표적 조직에서의 mRNA 녹다운을 결정하였다. 전체 RNA를 조직으로부터 추출하고, 역전사시키고, 적절하게 설계된 프라이머 및 프로브를 사용하는 TaqMan qPCR을 사용하여 mRNA 수준을 정량화하였다. 내부 RNA 로딩 대조군으로 PPIB(세포 유지 유전자)를 사용하였고, 비교 Ct 방법에 의해 결과를 계산하였으며, 여기서 표적 유전자 Ct 값과 PPIB Ct 값 사이의 차이(△Ct)를 계산한 후 두 번째 차이(△△Ct)를 취하여 PBS 대조군 그룹에 대해 추가로 정규화하였다.
방법 부분에 기재된 바와 같이 줄기-루프 qPCR 분석을 사용하여 조직 siRNA 농도를 정량화하였다. siRNA의 안티센스 가닥을 서열 특이적 줄기-루프 RT 프라이머를 사용하는 TaqMan MicroRNA 역전사 키트를 사용하여 역전사시켰다. 이어서, RT 단계로부터의 cDNA를 실시간 PCR에 사용하고 Ct 값을 표준 곡선으로부터 유도된 선형 방정식을 사용하여 혈장 또는 조직 농도로 변환시켰다.
[도 39a]는 4.5 mg/kg(siRNA)의 아트로진-1 siRNA 또는 MuRF1 siRNA의 단일 처리 또는 조합된 두 siRNA의 단일 투여가 비복근에서 각 표적의 최대 75% 하향 조절을 초래하였음을 보여준다.
[도 39b]는 비복근에서 두 표적의 mRNA 녹다운이 ASC 투여 후 37일까지 온전한 다리에서 75%로 유지됨을 보여준다.
탈신경된 다리에서, 아트로진 1 mRNA 녹다운은 탈신경 후 3일에 유지되지만, 탈신경 후 10일까지 20%로, 탈신경 후 30일까지 0%로 감소된다. 탈신경된 다리에서 MuRF1 mRNA 녹다운은 탈신경 후 3일에 80-85%로 향상되지만, 탈신경 후 10일까지 50%로, 탈신경 후 30일까지 40%로 감소된다(도 39c).
각각의 표적의 mRNA 녹다운은 두 siRNA의 조합으로 처리될 때 다른 표적의 녹다운에 의해 영향을 받지 않았다(도 39d).
다리 근육 면적 측정값을 기준으로, MuRF1, 및 MuRF1과 아트로진-1의 조합의 siRNA 매개 하향 조절은 최대 30%까지 탈신경 유도된 근육 소모를 감소시켰다. MuRF1 siRNA 단독 처리는 MuRF1과 아트로진-1의 조합 처리와 유사한 반응을 보였다. 아트로진-1 단독의 하향 조절은 다리 근육 영역에 유의한 영향을 미치지 않았다. 통계 분석은 웰치 T 검정을 사용하여 처리 군을 스크램블 siRNA 대조군 그룹과 비교하였다. [도 39e]를 참조한다.
비복근 중량을 기준으로, MuRF1만이 스크램블 siRNA 대조군 그룹과 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 다리 근육 면적을 측정하여 얻은 결과와 유사하게, MuRF1의 하향 조절은 탈신경 유발된 근육 소모를 최대 35% 감소를 보였다. 이러한 결과는 마우스에서 MuRF1 녹아웃의 효과에 일치한(Bodine et al., Science 291, 2001).[도 39f]를 참조한다.
본 발명의 바람직한 실시 양태를 본원에서 보여주고 설명하였지만, 이러한 실시 양태는 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 당 업자는 본 발명을 벗어나지 않고서 많은 변형, 변화, 및 대체를 생각해 낼 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 청구 범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이들 청구 범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그 등가물이 이로써 포함되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> AVIDITY BIOSCIENCES LLC <120> COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING MUSCLE ATROPHY <130> 45532-722.601 <140> <141> <150> 62/725,883 <151> 2018-08-31 <150> 62/595,545 <151> 2017-12-06 <160> 14238 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Cys Gly Ile Phe Gly Glu Ile Glu Glu Leu Ile Glu Glu Gly Leu Glu 1 5 10 15 Asn Leu Ile Asp Trp Gly Asn Ala 20 <210> 2 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Gly Leu Phe Glu Ala Ile Glu Gly Phe Ile Glu Asn Gly Trp Glu Gly 1 5 10 15 Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Cys 20 <210> 3 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Gly Leu Phe Glu Ala Ile Glu Gly Phe Ile Glu Asn Gly Trp Glu Gly 1 5 10 15 Met Ile Trp Asp Tyr Gly Ser Gly Ser Cys Gly 20 25 <210> 4 <211> 23 <212> PRT <213> 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cgccauggau acu 23 <210> 32 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 32 gcuuucaaca gacuggacuu cuc 23 <210> 33 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 33 cagaagauuc aacuacguag uaa 23 <210> 34 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 34 gaguggcauc gcccaaaaga acu 23 <210> 35 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 35 aagacuuaua cgggaacuuc ucc 23 <210> 36 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 36 aagcuuguac gauguuaccc aag 23 <210> 37 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 37 agcuuguacg auguuaccca aga 23 <210> 38 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 38 uggaagggca cugaccaucc gug 23 <210> 39 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 39 gaagggcacu gaccauccgu gca 23 <210> 40 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 40 agggcacuga ccauccgugc acg 23 <210> 41 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 41 aagacuuuau caauuuguuc aag 23 <210> 42 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 42 gggagucggg acacuucauu ugu 23 <210> 43 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 43 cgggggauac gucauugagg aga 23 <210> 44 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 44 uugccgaugg aaauuuacaa aug 23 <210> 45 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 45 ccacacaaug gucuaccucu aaa 23 <210> 46 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 46 acaauggucu accucuaaaa gca 23 <210> 47 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 47 cugauagaug uguucgucuu aaa 23 <210> 48 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 48 aucucagggc uuaaggaguu aau 23 <210> 49 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 49 cucagggcuu aaggaguuaa uuc 23 <210> 50 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 50 cugauuugca gggucuuaca ucu 23 <210> 51 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 51 cugguggcca aauuaaguug aau 23 <210> 52 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 52 ugguggccaa auuaaguuga auu 23 <210> 53 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 53 gagauuacaa acauuguaac aga 23 <210> 54 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 54 cagcgcaaaa cuaguuagcc agu 23 <210> 55 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 55 aacuaguuag ccagucuuac aga 23 <210> 56 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 56 aagucauaua gcauccauac acc 23 <210> 57 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 57 uaguaggugc uugcagguuc ucc 23 <210> 58 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 58 augguaugug acacaaccga aga 23 <210> 59 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 59 cacaaccgaa gaaucguuug acg 23 <210> 60 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 60 ggcaagcaag auacccauau uag 23 <210> 61 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 61 agcucuuagg acauuaauag ucu 23 <210> 62 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 62 ugcaggacuc ccagacuuaa aac 23 <210> 63 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 63 cccagaacug cuaguacaaa agc 23 <210> 64 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 64 agcaagaggg guguggcuau aga 23 <210> 65 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 65 gaggggugug gcuauagaag uug 23 <210> 66 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 66 gaccaugucg cuacuaccau ugc 23 <210> 67 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 67 gucgcuacua ccauugcuuc aag 23 <210> 68 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 68 accauugcuu caagugggua ucu 23 <210> 69 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 69 uugcuucaag uggguaucuc agu 23 <210> 70 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 70 cugguuagug augaucaacu uca 23 <210> 71 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 71 ugccgcuuca uacgggagaa aaa 23 <210> 72 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 72 ucggcuucaa cgcauuguuu auu 23 <210> 73 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 73 cugccugguu auaaagcaau aac 23 <210> 74 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 74 accuguuagu gcuuaaacag acu 23 <210> 75 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 75 cuguuagugc uuaaacagac uca 23 <210> 76 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 76 ggggcaaacg cagggguguu acu 23 <210> 77 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 77 ggguguuacu cuuugauaua uca 23 <210> 78 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 78 aucccagacu uuagaccaaa agg 23 <210> 79 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 79 uuguggacgu guguaaauuc aug 23 <210> 80 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 80 uucauugacc aaccagucuu aag 23 <210> 81 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 81 ugccgcaacc ucccaaguca uau 23 <210> 82 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 82 gaguauagac augcguguua acu 23 <210> 83 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 83 gacaugcgug uuaacuaugc aca 23 <210> 84 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 84 uugguuccau cuuuauacca aau 23 <210> 85 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 85 gugucuaagc uuagaagcuu uaa 23 <210> 86 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 86 uggguugaac acuuuaacua aac 23 <210> 87 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 87 aucugaaucc uguauaacuu auu 23 <210> 88 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 88 cugaauccug uauaacuuau uug 23 <210> 89 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 89 auccuguaua acuuauuugc aca 23 <210> 90 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 90 uuccagaaga uuuaacuacg ugg 23 <210> 91 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 91 cagaagauuu aacuacgugg ucc 23 <210> 92 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 92 agcggcagau ccgcaaacga uua 23 <210> 93 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 93 ggcagauccg caaacgauua auu 23 <210> 94 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 94 cagauccgca aacgauuaau ucu 23 <210> 95 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 95 gauccgcaaa cgauuaauuc ugu 23 <210> 96 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 96 auccgcaaac gauuaauucu guc 23 <210> 97 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 97 uccgcaaacg auuaauucug uca 23 <210> 98 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 98 cgcaaacgau uaauucuguc aga 23 <210> 99 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 99 aacgauuaau ucugucagac aaa 23 <210> 100 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 100 auguauuuca aacuuguccg aug 23 <210> 101 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 101 guccgauguu acccaaggaa aga 23 <210> 102 <211> 23 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 145 cgaaggagcg ccauggaua 19 <210> 146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 146 uuucaacaga cuggacuuc 19 <210> 147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 147 gaagauucaa cuacguagu 19 <210> 148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 148 guggcaucgc ccaaaagaa 19 <210> 149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 149 gacuuauacg ggaacuucu 19 <210> 150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 150 gcuuguacga uguuaccca 19 <210> 151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 151 cuuguacgau guuacccaa 19 <210> 152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 152 gaagggcacu gaccauccg 19 <210> 153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 153 agggcacuga ccauccgug 19 <210> 154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 154 ggcacugacc auccgugca 19 <210> 155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 155 gacuuuauca auuuguuca 19 <210> 156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 156 gagucgggac acuucauuu 19 <210> 157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 157 ggggauacgu cauugagga 19 <210> 158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 158 gccgauggaa auuuacaaa 19 <210> 159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 159 acacaauggu cuaccucua 19 <210> 160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 160 aauggucuac cucuaaaag 19 <210> 161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 161 gauagaugug uucgucuua 19 <210> 162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 162 cucagggcuu aaggaguua 19 <210> 163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 163 cagggcuuaa ggaguuaau 19 <210> 164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 164 gauuugcagg gucuuacau 19 <210> 165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 165 gguggccaaa uuaaguuga 19 <210> 166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 166 guggccaaau uaaguugaa 19 <210> 167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 167 gauuacaaac auuguaaca 19 <210> 168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 168 gcgcaaaacu aguuagcca 19 <210> 169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 169 cuaguuagcc agucuuaca 19 <210> 170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 170 gucauauagc auccauaca 19 <210> 171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 171 guaggugcuu gcagguucu 19 <210> 172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 172 gguaugugac acaaccgaa 19 <210> 173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 173 caaccgaaga aucguuuga 19 <210> 174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 174 caagcaagau acccauauu 19 <210> 175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 175 cucuuaggac auuaauagu 19 <210> 176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 176 caggacuccc agacuuaaa 19 <210> 177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 177 cagaacugcu aguacaaaa 19 <210> 178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 178 caagaggggu guggcuaua 19 <210> 179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 179 gggguguggc uauagaagu 19 <210> 180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 180 ccaugucgcu acuaccauu 19 <210> 181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 181 cgcuacuacc auugcuuca 19 <210> 182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 182 cauugcuuca aguggguau 19 <210> 183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 183 gcuucaagug gguaucuca 19 <210> 184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 184 gguuagugau gaucaacuu 19 <210> 185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 185 ccgcuucaua cgggagaaa 19 <210> 186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 186 ggcuucaacg cauuguuua 19 <210> 187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 187 gccugguuau 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 200 gguugaacac uuuaacuaa 19 <210> 201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 cugaauccug uauaacuua 19 <210> 202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 202 gaauccugua uaacuuauu 19 <210> 203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 203 ccuguauaac uuauuugca 19 <210> 204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 204 ccagaagauu uaacuacgu 19 <210> 205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 205 gaagauuuaa cuacguggu 19 <210> 206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 206 cggcagaucc gcaaacgau 19 <210> 207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 207 cagauccgca aacgauuaa 19 <210> 208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 208 gauccgcaaa cgauuaauu 19 <210> 209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 209 uccgcaaacg auuaauucu 19 <210> 210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 210 ccgcaaacga uuaauucug 19 <210> 211 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 211 cgcaaacgau uaauucugu 19 <210> 212 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 212 caaacgauua auucuguca 19 <210> 213 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 213 cgauuaauuc ugucagaca 19 <210> 214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 214 guauuucaaa cuuguccga 19 <210> 215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 215 ccgauguuac ccaaggaaa 19 <210> 216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 216 caguauggag auacccuuc 19 <210> 217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 217 auccgugcac ugccaauaa 19 <210> 218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 218 agcugcuccg uuucacuuu 19 <210> 219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 219 ggaauauggc auuuggaca 19 <210> 220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 220 ugaacuucuc acuagaauu 19 <210> 221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 221 ucacuagaau ugguaugga 19 <210> 222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 222 gcaagacuau aagggcaau 19 <210> 223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 223 agacuauaag ggcaauaau 19 <210> 224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 224 uuauaguucc cuaggaaga 19 <210> 225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 225 aggacgcuuu guuuacaau 19 <210> 226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 226 uucuuuaggu ccaacauca 19 <210> 227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 227 ucuuuagguc caacaucaa 19 <210> 228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 228 gagagguacc acaaguuca 19 <210> 229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 229 ggcaaauauc agcagguaa 19 <210> 230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 230 caaauaucag cagguaacu 19 <210> 231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 231 uccuacaaca auguacaua 19 <210> 232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 232 gagacaagcu augauacaa 19 <210> 233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 233 aaucaaccuu uaugguucu 19 <210> 234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 234 gccacguggu aucuguuaa 19 <210> 235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 235 acgugguauc uguuaagua 19 <210> 236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 ggccagagcc ucacauaua 19 <210> 237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 237 cagagccuca cauauaagu 19 <210> 238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 238 agccucacau auaagugaa 19 <210> 239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 239 aauagucuau agaauuucu 19 <210> 240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 240 cuagagucuc uugagagua 19 <210> 241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 241 aagcaucccc aauguauca 19 <210> 242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 242 uguaucaguu 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 255 uguaccagac gguggcaua 19 <210> 256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 256 auuuaucccg ggccgcugc 19 <210> 257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 257 uauuuauccc gggccgcug 19 <210> 258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 258 uggaaguacu gaguuuugg 19 <210> 259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 259 uauccauggc gcuccuucg 19 <210> 260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 260 gaaguccagu cuguugaaa 19 <210> 261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 261 acuacguagu ugaaucuuc 19 <210> 262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 262 uucuuuuggg cgaugccac 19 <210> 263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 263 agaaguuccc guauaaguc 19 <210> 264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 264 uggguaacau cguacaagc 19 <210> 265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 265 uuggguaaca ucguacaag 19 <210> 266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 266 cggaugguca gugcccuuc 19 <210> 267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 267 cacggauggu cagugcccu 19 <210> 268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 268 ugcacggaug gucagugcc 19 <210> 269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 269 ugaacaaauu gauaaaguc 19 <210> 270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 270 aaaugaagug ucccgacuc 19 <210> 271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 271 uccucaauga cguaucccc 19 <210> 272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 272 uuuguaaauu uccaucggc 19 <210> 273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 273 uagagguaga ccauugugu 19 <210> 274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 cuuuuagagg uagaccauu 19 <210> 275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 uaagacgaac acaucuauc 19 <210> 276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 276 uaacuccuua agcccugag 19 <210> 277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 277 auuaacuccu uaagcccug 19 <210> 278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 278 auguaagacc cugcaaauc 19 <210> 279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 279 ucaacuuaau uuggccacc 19 <210> 280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 280 uucaacuuaa uuuggccac 19 <210> 281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 281 uguuacaaug uuuguaauc 19 <210> 282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 uggcuaacua guuuugcgc 19 <210> 283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 uguaagacug gcuaacuag 19 <210> 284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 uguauggaug cuauaugac 19 <210> 285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 agaaccugca agcaccuac 19 <210> 286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 uucgguugug ucacauacc 19 <210> 287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 ucaaacgauu cuucgguug 19 <210> 288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 aauaugggua ucuugcuug 19 <210> 289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 acuauuaaug uccuaagag 19 <210> 290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 uuuaagucug ggaguccug 19 <210> 291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 322 aauuaaucgu uugcggauc 19 <210> 323 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 323 agaauuaauc guuugcgga 19 <210> 324 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 324 cagaauuaau cguuugcgg 19 <210> 325 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 325 acagaauuaa ucguuugcg 19 <210> 326 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 326 ugacagaauu aaucguuug 19 <210> 327 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 327 ugucugacag aauuaaucg 19 <210> 328 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 328 ucggacaagu uugaaauac 19 <210> 329 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 329 uuuccuuggg uaacaucgg 19 <210> 330 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 330 gaaggguauc uccauacug 19 <210> 331 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 331 uuauuggcag ugcacggau 19 <210> 332 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 332 aaagugaaac ggagcagcu 19 <210> 333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 333 uguccaaaug ccauauucc 19 <210> 334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 334 aauucuagug agaaguuca 19 <210> 335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 335 uccauaccaa uucuaguga 19 <210> 336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 336 auugcccuua uagucuugc 19 <210> 337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 337 auuauugccc uuauagucu 19 <210> 338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 338 ucuuccuagg gaacuauaa 19 <210> 339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 339 auuguaaaca aagcguccu 19 <210> 340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 365 uggauuaaau guaccucug 19 <210> 366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 366 ugaaucucau agcuggucc 19 <210> 367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 367 ugccucaugg aauaauccc 19 <210> 368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 368 uauagaauac agcuuggag 19 <210> 369 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 369 uaugccaccg ucugguaca 19 <210> 370 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 370 gaggauccga guggguuugg aga 23 <210> 371 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 371 cgagacaguc gcauuucaaa gca 23 <210> 372 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 372 ggauuauaaa ucuagccuga uuc 23 <210> 373 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 373 uccugaugga aacgcuaugg aga 23 <210> 374 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 374 aggcugcgaa ucccuacugg acc 23 <210> 375 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 375 gucguuuccg uugccccucg ugc 23 <210> 376 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 376 uugccccucg ugccgccaug aag 23 <210> 377 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 377 ugccccucgu gccgccauga agu 23 <210> 378 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 378 gccccucgug ccgccaugaa gug 23 <210> 379 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 379 gugccgccau gaagugauca ugg 23 <210> 380 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 380 ugaagugauc auggaccggc acg 23 <210> 381 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 381 agcaggagug cuccagucgg ccc 23 <210> 382 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 382 cagccacccg augugcaagg aac 23 <210> 383 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 383 ccacccgaug ugcaaggaac acg 23 <210> 384 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 384 ucaacaucua cugucucacg ugu 23 <210> 385 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 385 aacaucuacu gucucacgug uga 23 <210> 386 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 386 caucuacugu cucacgugug agg 23 <210> 387 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 387 aucuacuguc ucacguguga ggu 23 <210> 388 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 388 cuacugucuc acgugugagg ugc 23 <210> 389 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 389 cugucucacg ugugaggugc cua 23 <210> 390 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 390 gucucacgug ugaggugccu acu 23 <210> 391 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 391 cacgugugag gugccuacuu gcu 23 <210> 392 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 392 gugcaaggug uuuggggcuc acc 23 <210> 393 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 393 cugagcugag uaacugcauc ucc 23 <210> 394 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 394 gaguaacugc aucuccaugc ugg 23 <210> 395 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 395 caacgaccga gugcagacga uca 23 <210> 396 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 396 accgagugca gacgaucauc ucu 23 <210> 397 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 397 gcugcagcgg aucacgcagg agc 23 <210> 398 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 398 gcagcggauc acgcaggagc agg 23 <210> 399 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 399 gagcccggag gggcuaccuu ccu 23 <210> 400 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 400 ugagaacaug gacuacuuua cuc 23 <210> 401 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 401 aacauggacu acuuuacucu gga 23 <210> 402 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 402 cauggacuac uuuacucugg acu 23 <210> 403 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 403 gacuacuuua cucuggacuu aga 23 <210> 404 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 404 gaggaagagg gcgugaccac aga 23 <210> 405 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 405 uacaauaggg aagugugucu ucu 23 <210> 406 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 406 acacaauugg aaauguaucc aaa 23 <210> 407 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 407 uguauccaaa acgucacagg aca 23 <210> 408 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 408 uauccaaaac gucacaggac acu 23 <210> 409 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 409 ccaaaacguc acaggacacu uuu 23 <210> 410 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 410 caggacacuu uucuacguug gug 23 <210> 411 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 411 acuuuucuac guuggugcga aau 23 <210> 412 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 412 cuuuucuacg uuggugcgaa aug 23 <210> 413 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 413 uucuacguug gugcgaaaug aaa 23 <210> 414 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 414 ucuacguugg ugcgaaauga aau 23 <210> 415 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 415 uacguuggug cgaaaugaaa uau 23 <210> 416 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 416 uuggugcgaa augaaauauu uug 23 <210> 417 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 417 uauauguaug ccaauuuggu gcu 23 <210> 418 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 418 uguaugccaa uuuggugcuu uuu 23 <210> 419 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 419 uaugccaauu uggugcuuuu ugu 23 <210> 420 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 420 ugccaauuug gugcuuuuug uac 23 <210> 421 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 421 aauuuggugc uuuuuguacg aga 23 <210> 422 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 422 uuuguacgag aacuuuugua uga 23 <210> 423 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 423 uguacgagaa cuuuuguaug auc 23 <210> 424 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 424 guacgagaac uuuuguauga uca 23 <210> 425 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 425 acgagaacuu uuguaugauc acg 23 <210> 426 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 426 gacuggcgau ugucacaaag ugg 23 <210> 427 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 427 ggauaggacu gaauuugugu uau 23 <210> 428 <211> 23 <212> RNA <213> Mus musculus <400> 428 auaggacuga auuuguguua uau 23 <210> 429 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 429 ggaagccaac aggauccgac ccg 23 <210> 430 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 430 cccaggucua cuuagagcaa agu 23 <210> 431 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 431 caggucuacu uagagcaaag uua 23 <210> 432 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 432 agucgagccu gauccaggau ggg 23 <210> 433 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 433 ccagugguca ucuugccgug cca 23 <210> 434 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 434 gucaucuugc cgugccagca caa 23 <210> 435 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 435 aucuugccgu gccagcacaa ccu 23 <210> 436 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 436 ucuugccgug ccagcacaac cug 23 <210> 437 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 437 ccagcacaac cugugccgga agu 23 <210> 438 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 438 uguccauguc uggaggccgu uuc 23 <210> 439 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 439 ccccaccugc cgccacgagg uga 23 <210> 440 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 440 cccaccugcc gccacgaggu gau 23 <210> 441 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 441 caccugccgc cacgagguga uca 23 <210> 442 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 442 accugccgcc acgaggugau cau 23 <210> 443 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 443 ccugccgcca cgaggugauc aug 23 <210> 444 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 444 cugccgccac gaggugauca ugg 23 <210> 445 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 445 ugccgccacg aggugaucau gga 23 <210> 446 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 446 gccgccacga ggugaucaug gau 23 <210> 447 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 447 ccacgaggug aucauggauc guc 23 <210> 448 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 448 cacgagguga ucauggaucg uca 23 <210> 449 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 449 acgaggugau cauggaucgu cac 23 <210> 450 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 450 aggugaucau ggaucgucac gga 23 <210> 451 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 451 ggugaucaug gaucgucacg gag 23 <210> 452 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 452 gugaucaugg aucgucacgg agu 23 <210> 453 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 453 ugaucaugga ucgucacgga gug 23 <210> 454 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 454 caucuacaaa caggagugcu cca 23 <210> 455 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 455 aaacaggagu gcuccagucg gcc 23 <210> 456 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 456 aacaggagug cuccagucgg ccg 23 <210> 457 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 457 caggagugcu ccagucggcc gcu 23 <210> 458 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 458 ggcagucacc ccaugugcaa gga 23 <210> 459 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 459 ccccaugugc aaggagcacg aag 23 <210> 460 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 460 augugcaagg agcacgaaga uga 23 <210> 461 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 461 ucaacaucua cugucucacg ugu 23 <210> 462 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 462 caucuacugu cucacgugug agg 23 <210> 463 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 463 uacugucuca cgugugaggu gcc 23 <210> 464 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 464 ccugcuccau gugcaaggug uuu 23 <210> 465 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 465 cuccaugugc aagguguuug gga 23 <210> 466 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 466 ggccccauug cagagugucu ucc 23 <210> 467 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 467 ccccauugca gagugucuuc cag 23 <210> 468 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 468 cugaacugaa uaacuguauc ucc 23 <210> 469 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 469 gaacugaaua acuguaucuc cau 23 <210> 470 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 470 gcugguggcg gggaaugacc gug 23 <210> 471 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 471 cugguggcgg ggaaugaccg ugu 23 <210> 472 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 472 ugguggcggg gaaugaccgu gug 23 <210> 473 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 473 gguggcgggg aaugaccgug ugc 23 <210> 474 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 474 aaaagugagu ugcugcagcg gau 23 <210> 475 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 475 agcuucaucg aggcccucau cca 23 <210> 476 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 476 cucuugacug ccaagcaacu cau 23 <210> 477 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 477 cuugacugcc aagcaacuca uca 23 <210> 478 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 478 gccaagcaac ucaucaaaag cau 23 <210> 479 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 479 caagcaacuc aucaaaagca uug 23 <210> 480 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 480 aagcaacuca ucaaaagcau ugu 23 <210> 481 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 481 ggauccgagu ggguuugga 19 <210> 482 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 482 agacagucgc auuucaaag 19 <210> 483 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 483 auuauaaauc uagccugau 19 <210> 484 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 484 cugauggaaa cgcuaugga 19 <210> 485 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 485 gcugcgaauc ccuacugga 19 <210> 486 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 486 cguuuccguu gccccucgu 19 <210> 487 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 487 gccccucgug ccgccauga 19 <210> 488 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 488 ccccucgugc cgccaugaa 19 <210> 489 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 489 cccucgugcc gccaugaag 19 <210> 490 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 490 gccgccauga agugaucau 19 <210> 491 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 491 aagugaucau ggaccggca 19 <210> 492 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 492 caggagugcu ccagucggc 19 <210> 493 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 493 gccacccgau gugcaagga 19 <210> 494 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 494 acccgaugug caaggaaca 19 <210> 495 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 495 aacaucuacu gucucacgu 19 <210> 496 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 496 caucuacugu cucacgugu 19 <210> 497 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 497 ucuacugucu cacguguga 19 <210> 498 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 498 cuacugucuc acgugugag 19 <210> 499 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 499 acugucucac gugugaggu 19 <210> 500 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 500 gucucacgug ugaggugcc 19 <210> 501 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 501 cucacgugug aggugccua 19 <210> 502 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 502 cgugugaggu gccuacuug 19 <210> 503 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 503 gcaagguguu uggggcuca 19 <210> 504 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 504 gagcugagua acugcaucu 19 <210> 505 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 505 guaacugcau cuccaugcu 19 <210> 506 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 506 acgaccgagu gcagacgau 19 <210> 507 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 507 cgagugcaga cgaucaucu 19 <210> 508 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 508 ugcagcggau cacgcagga 19 <210> 509 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 509 agcggaucac gcaggagca 19 <210> 510 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 510 gcccggaggg gcuaccuuc 19 <210> 511 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 511 agaacaugga cuacuuuac 19 <210> 512 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 512 cauggacuac uuuacucug 19 <210> 513 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 513 uggacuacuu uacucugga 19 <210> 514 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 514 cuacuuuacu cuggacuua 19 <210> 515 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 515 ggaagagggc gugaccaca 19 <210> 516 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 516 caauagggaa gugugucuu 19 <210> 517 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 517 acaauuggaa auguaucca 19 <210> 518 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 518 uauccaaaac gucacagga 19 <210> 519 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 519 uccaaaacgu cacaggaca 19 <210> 520 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 520 aaaacgucac aggacacuu 19 <210> 521 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 521 ggacacuuuu cuacguugg 19 <210> 522 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 522 uuuucuacgu uggugcgaa 19 <210> 523 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 523 uuucuacguu ggugcgaaa 19 <210> 524 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 524 cuacguuggu gcgaaauga 19 <210> 525 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 525 uacguuggug cgaaaugaa 19 <210> 526 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 526 cguuggugcg aaaugaaau 19 <210> 527 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 527 ggugcgaaau gaaauauuu 19 <210> 528 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 528 uauguaugcc aauuuggug 19 <210> 529 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 529 uaugccaauu uggugcuuu 19 <210> 530 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 530 ugccaauuug gugcuuuuu 19 <210> 531 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 531 ccaauuuggu gcuuuuugu 19 <210> 532 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 532 uuuggugcuu uuuguacga 19 <210> 533 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 533 uguacgagaa cuuuuguau 19 <210> 534 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 534 uacgagaacu uuuguauga 19 <210> 535 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 535 acgagaacuu uuguaugau 19 <210> 536 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 536 gagaacuuuu guaugauca 19 <210> 537 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 537 cuggcgauug ucacaaagu 19 <210> 538 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 538 auaggacuga auuuguguu 19 <210> 539 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 539 aggacugaau uuguguuau 19 <210> 540 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 540 aagccaacag gauccgacc 19 <210> 541 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 541 caggucuacu uagagcaaa 19 <210> 542 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 542 ggucuacuua gagcaaagu 19 <210> 543 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 543 ucgagccuga uccaggaug 19 <210> 544 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 544 aguggucauc uugccgugc 19 <210> 545 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 545 caucuugccg ugccagcac 19 <210> 546 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 546 cuugccgugc cagcacaac 19 <210> 547 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 547 uugccgugcc agcacaacc 19 <210> 548 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 548 agcacaaccu gugccggaa 19 <210> 549 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 549 uccaugucug gaggccguu 19 <210> 550 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 550 ccaccugccg ccacgaggu 19 <210> 551 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 551 caccugccgc cacgaggug 19 <210> 552 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 552 ccugccgcca cgaggugau 19 <210> 553 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 553 cugccgccac gaggugauc 19 <210> 554 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 554 ugccgccacg aggugauca 19 <210> 555 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 555 gccgccacga ggugaucau 19 <210> 556 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 556 ccgccacgag gugaucaug 19 <210> 557 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 557 cgccacgagg ugaucaugg 19 <210> 558 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 558 acgaggugau cauggaucg 19 <210> 559 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 559 cgaggugauc auggaucgu 19 <210> 560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 560 gaggugauca uggaucguc 19 <210> 561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 561 gugaucaugg aucgucacg 19 <210> 562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 562 ugaucaugga ucgucacgg 19 <210> 563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 563 gaucauggau cgucacgga 19 <210> 564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 564 aucauggauc gucacggag 19 <210> 565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 565 ucuacaaaca ggagugcuc 19 <210> 566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 566 acaggagugc uccagucgg 19 <210> 567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 567 caggagugcu ccagucggc 19 <210> 568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 568 ggagugcucc agucggccg 19 <210> 569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 569 cagucacccc augugcaag 19 <210> 570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 570 ccaugugcaa ggagcacga 19 <210> 571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 571 gugcaaggag cacgaagau 19 <210> 572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 572 aacaucuacu gucucacgu 19 <210> 573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 573 ucuacugucu cacguguga 19 <210> 574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 574 cugucucacg ugugaggug 19 <210> 575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 575 ugcuccaugu gcaaggugu 19 <210> 576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 576 ccaugugcaa gguguuugg 19 <210> 577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 577 ccccauugca gagugucuu 19 <210> 578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 578 ccauugcaga gugucuucc 19 <210> 579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 579 gaacugaaua acuguaucu 19 <210> 580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 580 acugaauaac uguaucucc 19 <210> 581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 581 ugguggcggg gaaugaccg 19 <210> 582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 582 gguggcgggg aaugaccgu 19 <210> 583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 583 guggcgggga augaccgug 19 <210> 584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 584 uggcggggaa ugaccgugu 19 <210> 585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 585 aagugaguug cugcagcgg 19 <210> 586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 586 cuucaucgag gcccucauc 19 <210> 587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 587 cuugacugcc aagcaacuc 19 <210> 588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 588 ugacugccaa gcaacucau 19 <210> 589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 589 caagcaacuc aucaaaagc 19 <210> 590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 590 agcaacucau caaaagcau 19 <210> 591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 591 gcaacucauc aaaagcauu 19 <210> 592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 592 uccaaaccca cucggaucc 19 <210> 593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 593 cuuugaaaug cgacugucu 19 <210> 594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 594 aucaggcuag auuuauaau 19 <210> 595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 595 uccauagcgu uuccaucag 19 <210> 596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 596 uccaguaggg auucgcagc 19 <210> 597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 597 acgaggggca acggaaacg 19 <210> 598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 598 ucauggcggc acgaggggc 19 <210> 599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 599 uucauggcgg cacgagggg 19 <210> 600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 600 cuucauggcg gcacgaggg 19 <210> 601 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 601 augaucacuu cauggcggc 19 <210> 602 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 602 ugccggucca ugaucacuu 19 <210> 603 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 603 gccgacugga gcacuccug 19 <210> 604 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 604 uccuugcaca ucggguggc 19 <210> 605 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 605 uguuccuugc acaucgggu 19 <210> 606 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 606 acgugagaca guagauguu 19 <210> 607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 607 acacgugaga caguagaug 19 <210> 608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 608 ucacacguga gacaguaga 19 <210> 609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 609 cucacacgug agacaguag 19 <210> 610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 610 accucacacg ugagacagu 19 <210> 611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 611 ggcaccucac acgugagac 19 <210> 612 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 612 uaggcaccuc acacgugag 19 <210> 613 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 613 caaguaggca ccucacacg 19 <210> 614 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 614 ugagccccaa acaccuugc 19 <210> 615 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 615 agaugcaguu acucagcuc 19 <210> 616 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 616 agcauggaga ugcaguuac 19 <210> 617 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 617 aucgucugca cucggucgu 19 <210> 618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 618 agaugaucgu cugcacucg 19 <210> 619 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 619 uccugcguga uccgcugca 19 <210> 620 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 620 ugcuccugcg ugauccgcu 19 <210> 621 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 621 gaagguagcc ccuccgggc 19 <210> 622 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 622 guaaaguagu ccauguucu 19 <210> 623 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 623 cagaguaaag uaguccaug 19 <210> 624 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 624 uccagaguaa aguagucca 19 <210> 625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 625 uaaguccaga guaaaguag 19 <210> 626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 626 uguggucacg cccucuucc 19 <210> 627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 627 aagacacacu ucccuauug 19 <210> 628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 628 uggauacauu uccaauugu 19 <210> 629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 629 uccugugacg uuuuggaua 19 <210> 630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 630 uguccuguga 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<211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 637 auuucauuuc gcaccaacg 19 <210> 638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 638 aaauauuuca uuucgcacc 19 <210> 639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 639 caccaaauug gcauacaua 19 <210> 640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 640 aaagcaccaa auuggcaua 19 <210> 641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 641 aaaaagcacc aaauuggca 19 <210> 642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 642 acaaaaagca ccaaauugg 19 <210> 643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 643 ucguacaaaa agcaccaaa 19 <210> 644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 644 auacaaaagu ucucguaca 19 <210> 645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 645 ucauacaaaa guucucgua 19 <210> 646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 646 aucauacaaa aguucucgu 19 <210> 647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 647 ugaucauaca aaaguucuc 19 <210> 648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 648 acuuugugac aaucgccag 19 <210> 649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 649 aacacaaauu caguccuau 19 <210> 650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 650 auaacacaaa uucaguccu 19 <210> 651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 651 ggucggaucc uguuggcuu 19 <210> 652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 652 uuugcucuaa guagaccug 19 <210> 653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 653 acuuugcucu aaguagacc 19 <210> 654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 654 cauccuggau caggcucga 19 <210> 655 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 655 gcacggcaag augaccacu 19 <210> 656 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 656 gugcuggcac ggcaagaug 19 <210> 657 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 657 guugugcugg cacggcaag 19 <210> 658 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 658 gguugugcug gcacggcaa 19 <210> 659 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 659 uuccggcaca gguugugcu 19 <210> 660 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 660 aacggccucc agacaugga 19 <210> 661 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 661 accucguggc ggcaggugg 19 <210> 662 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 662 caccucgugg cggcaggug 19 <210> 663 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 663 aucaccucgu ggcggcagg 19 <210> 664 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 664 gaucaccucg uggcggcag 19 <210> 665 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 665 ugaucaccuc guggcggca 19 <210> 666 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 666 augaucaccu cguggcggc 19 <210> 667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 667 caugaucacc ucguggcgg 19 <210> 668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 668 ccaugaucac cucguggcg 19 <210> 669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 669 cgauccauga ucaccucgu 19 <210> 670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 670 acgauccaug aucaccucg 19 <210> 671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 671 gacgauccau gaucaccuc 19 <210> 672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 672 cgugacgauc caugaucac 19 <210> 673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 673 ccgugacgau ccaugauca 19 <210> 674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 674 uccgugacga uccaugauc 19 <210> 675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 675 cuccgugacg auccaugau 19 <210> 676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 676 gagcacuccu guuuguaga 19 <210> 677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 677 ccgacuggag cacuccugu 19 <210> 678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 678 gccgacugga gcacuccug 19 <210> 679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 679 cggccgacug gagcacucc 19 <210> 680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 680 cuugcacaug gggugacug 19 <210> 681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 681 ucgugcuccu ugcacaugg 19 <210> 682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 682 aucuucgugc uccuugcac 19 <210> 683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 683 acgugagaca guagauguu 19 <210> 684 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 684 ucacacguga gacaguaga 19 <210> 685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 685 caccucacac 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 698 gaguugcuug gcagucaag 19 <210> 699 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 699 augaguugcu uggcaguca 19 <210> 700 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 700 gcuuuugaug aguugcuug 19 <210> 701 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 701 augcuuuuga ugaguugcu 19 <210> 702 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 702 aaugcuuuug augaguugc 19 <210> 703 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (1)..(2) <223> a, c, u, g, unknown or other <400> 703 nnaggggggc uggaccaagg ggu 23 <210> 704 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (1)..(1) <223> a, c, u, g, unknown or other <400> 704 naggggggcu ggaccaaggg gug 23 <210> 705 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 705 aggggggcug gaccaagggg ugg 23 <210> 706 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 706 ggggggcugg accaaggggu ggg 23 <210> 707 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 707 gggggcugga ccaaggggug ggg 23 <210> 708 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 708 ggggcuggac caaggggugg gga 23 <210> 709 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 709 gggcuggacc aagggguggg gag 23 <210> 710 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 710 ggcuggacca aggggugggg aga 23 <210> 711 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 711 gcuggaccaa ggggugggga gaa 23 <210> 712 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 712 cuggaccaag ggguggggag aag 23 <210> 713 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 713 uggaccaagg gguggggaga agg 23 <210> 714 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 714 ggaccaaggg guggggagaa ggg 23 <210> 715 <211> 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gacaugcuga aga 23 <210> 1216 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1216 aacaaguggg acaugcugaa gag 23 <210> 1217 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1217 acaaguggga caugcugaag agg 23 <210> 1218 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1218 caagugggac augcugaaga ggg 23 <210> 1219 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1219 aagugggaca ugcugaagag ggg 23 <210> 1220 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1220 agugggacau gcugaagagg ggc 23 <210> 1221 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1221 gugggacaug cugaagaggg gcg 23 <210> 1222 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1222 ugggacaugc ugaagagggg cga 23 <210> 1223 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1223 gggacaugcu gaagaggggc gag 23 <210> 1224 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1224 ggacaugcug aagaggggcg agg 23 <210> 1225 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1225 gacaugcuga agaggggcga ggu 23 <210> 1226 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1226 acaugcugaa gaggggcgag gug 23 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acc 23 <210> 1777 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1777 aucguccacu acaaggagca ccu 23 <210> 1778 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1778 ucguccacua caaggagcac cuc 23 <210> 1779 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1779 cguccacuac aaggagcacc ucu 23 <210> 1780 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1780 guccacuaca aggagcaccu cuc 23 <210> 1781 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1781 uccacuacaa ggagcaccuc ucu 23 <210> 1782 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1782 ccacuacaag gagcaccucu cuc 23 <210> 1783 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1783 cacuacaagg agcaccucuc ucu 23 <210> 1784 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1784 acuacaagga gcaccucucu cug 23 <210> 1785 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1785 cuacaaggag caccucucuc ugc 23 <210> 1786 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1786 uacaaggagc accucucucu gcc 23 <210> 1787 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1787 acaaggagca ccucucucug ccg 23 <210> 1788 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uac 23 <210> 2383 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2383 cagaacuucg ccagucaacu acg 23 <210> 2384 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2384 agaacuucgc cagucaacua cgc 23 <210> 2385 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2385 gaacuucgcc agucaacuac gcg 23 <210> 2386 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2386 aacuucgcca gucaacuacg cga 23 <210> 2387 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2387 acuucgccag ucaacuacgc gag 23 <210> 2388 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2388 cuucgccagu caacuacgcg agg 23 <210> 2389 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2389 uucgccaguc aacuacgcga ggc 23 <210> 2390 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2390 ucgccaguca acuacgcgag gca 23 <210> 2391 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2391 cgccagucaa cuacgcgagg cag 23 <210> 2392 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2392 gccagucaac uacgcgaggc aga 23 <210> 2393 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 2393 ccagucaacu acgcgaggca gag 23 <210> 2394 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3410 ggggcuggac caaggggug 19 <210> 3411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3411 gggcuggacc aaggggugg 19 <210> 3412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3412 ggcuggacca agggguggg 19 <210> 3413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3413 gcuggaccaa ggggugggg 19 <210> 3414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3414 cuggaccaag gggugggga 19 <210> 3415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3415 uggaccaagg gguggggag 19 <210> 3416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3416 ggaccaaggg guggggaga 19 <210> 3417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3417 gaccaagggg uggggagaa 19 <210> 3418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3418 accaaggggu ggggagaag 19 <210> 3419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3419 ccaaggggug gggagaagg 19 <210> 3420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3420 caaggggugg ggagaaggg 19 <210> 3421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3421 aagggguggg gagaagggg 19 <210> 3422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3422 aggggugggg agaagggga 19 <210> 3423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3423 ggggugggga gaaggggag 19 <210> 3424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3424 ggguggggag aaggggagg 19 <210> 3425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3425 gguggggaga aggggagga 19 <210> 3426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3426 guggggagaa ggggaggag 19 <210> 3427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3427 uggggagaag gggaggagg 19 <210> 3428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 3524 cagggccugg acaggggcu 19 <210> 3525 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3525 agggccugga caggggcug 19 <210> 3526 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3526 gggccuggac aggggcugc 19 <210> 3527 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3527 ggccuggaca ggggcugcc 19 <210> 3528 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3528 gccuggacag gggcugcca 19 <210> 3529 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3529 ccuggacagg ggcugccag 19 <210> 3530 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 3584 ggaggggcca uggugcugc 19 <210> 3585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3585 gaggggccau ggugcugcc 19 <210> 3586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3586 aggggccaug gugcugccu 19 <210> 3587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3587 ggggccaugg ugcugccug 19 <210> 3588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3588 gggccauggu gcugccugu 19 <210> 3589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3589 ggccauggug cugccuguc 19 <210> 3590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 3626 gcggcugagg cggcuccag 19 <210> 3627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3627 cggcugaggc ggcuccagc 19 <210> 3628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3628 ggcugaggcg gcuccagca 19 <210> 3629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3629 gcugaggcgg cuccagcag 19 <210> 3630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3630 cugaggcggc uccagcagc 19 <210> 3631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3631 ugaggcggcu ccagcagcu 19 <210> 3632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 4196 caucaaaccc gacaacauc 19 <210> 4197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4197 aucaaacccg acaacaucc 19 <210> 4198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4198 ucaaacccga caacauccu 19 <210> 4199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4199 caaacccgac aacauccug 19 <210> 4200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4200 aaacccgaca acauccugc 19 <210> 4201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4201 aacccgacaa cauccugcu 19 <210> 4202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 4952 aguuccagcg gcugucccu 19 <210> 4953 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4953 guuccagcgg cugucccug 19 <210> 4954 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4954 uuccagcggc ugucccugc 19 <210> 4955 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4955 uccagcggcu gucccugcg 19 <210> 4956 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4956 ccagcggcug ucccugcgg 19 <210> 4957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4957 cagcggcugu cccugcggc 19 <210> 4958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5054 ccgggagaug gaggccauc 19 <210> 5055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5055 cgggagaugg aggccaucc 19 <210> 5056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5056 gggagaugga ggccauccg 19 <210> 5057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5057 ggagauggag gccauccgc 19 <210> 5058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5058 gagauggagg ccauccgca 19 <210> 5059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5059 agauggaggc cauccgcac 19 <210> 5060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5066 ggccauccgc acggacaac 19 <210> 5067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5067 gccauccgca cggacaacc 19 <210> 5068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5068 ccauccgcac ggacaacca 19 <210> 5069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5069 cauccgcacg gacaaccag 19 <210> 5070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5070 auccgcacgg acaaccaga 19 <210> 5071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5071 uccgcacgga caaccagaa 19 <210> 5072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5114 agaggcucgg aaccgggac 19 <210> 5115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5115 gaggcucgga accgggacc 19 <210> 5116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5116 aggcucggaa ccgggaccu 19 <210> 5117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5117 ggcucggaac cgggaccua 19 <210> 5118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5118 gcucggaacc gggaccuag 19 <210> 5119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5119 cucggaaccg ggaccuaga 19 <210> 5120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5138 ggcacacguc cggcaguug 19 <210> 5139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5139 gcacacgucc ggcaguugc 19 <210> 5140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5140 cacacguccg gcaguugca 19 <210> 5141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5141 acacguccgg caguugcag 19 <210> 5142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5142 cacguccggc aguugcagg 19 <210> 5143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5143 acguccggca guugcagga 19 <210> 5144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5630 cuggggggau cacagacca 19 <210> 5631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5631 uggggggauc acagaccau 19 <210> 5632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5632 ggggggauca cagaccauu 19 <210> 5633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5633 gggggaucac agaccauuu 19 <210> 5634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5634 ggggaucaca gaccauuuc 19 <210> 5635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5635 gggaucacag accauuucu 19 <210> 5636 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5648 auuucuuucu uucggccag 19 <210> 5649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5649 uuucuuucuu ucggccagg 19 <210> 5650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5650 uucuuucuuu cggccaggc 19 <210> 5651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5651 ucuuucuuuc ggccaggcu 19 <210> 5652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5652 cuuucuuucg gccaggcug 19 <210> 5653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5653 uuucuuucgg ccaggcuga 19 <210> 5654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5666 ggcugaggcc cugacgugg 19 <210> 5667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5667 gcugaggccc ugacgugga 19 <210> 5668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5668 cugaggcccu gacguggau 19 <210> 5669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5669 ugaggcccug acguggaug 19 <210> 5670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5670 gaggcccuga cguggaugg 19 <210> 5671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5671 aggcccugac guggauggg 19 <210> 5672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 5870 uuucggggau cccgcgccc 19 <210> 5871 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5871 uucggggauc ccgcgcccc 19 <210> 5872 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5872 ucggggaucc cgcgccccc 19 <210> 5873 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5873 cggggauccc gcgcccccc 19 <210> 5874 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5874 ggggaucccg cgccccccu 19 <210> 5875 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5875 gggaucccgc gccccccuc 19 <210> 5876 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5876 ggaucccgcg ccccccucc 19 <210> 5877 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5877 gaucccgcgc cccccuccu 19 <210> 5878 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5878 aucccgcgcc ccccuccuc 19 <210> 5879 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5879 ucccgcgccc cccuccuca 19 <210> 5880 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5880 cccgcgcccc ccuccucac 19 <210> 5881 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5881 ccgcgccccc cuccucacu 19 <210> 5882 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6080 cccccgaccc ucgcgaaua 19 <210> 6081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6081 ccccgacccu cgcgaauaa 19 <210> 6082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6082 cccgacccuc gcgaauaaa 19 <210> 6083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6083 ccgacccucg cgaauaaaa 19 <210> 6084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6084 cgacccucgc gaauaaaag 19 <210> 6085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6085 gacccucgcg aauaaaagg 19 <210> 6086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6086 acccucgcga auaaaaggc 19 <210> 6087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6087 cccucgcgaa uaaaaggcc 19 <210> 6088 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6088 ccucgcgaau aaaaggccc 19 <210> 6089 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6089 cucgcgaaua aaaggcccu 19 <210> 6090 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6090 ucgcgaauaa aaggcccuc 19 <210> 6091 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6091 cgcgaauaaa aggcccucc 19 <210> 6092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6128 ccuccccuuc uccccaccc 19 <210> 6129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6129 uccuccccuu cuccccacc 19 <210> 6130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6130 cuccuccccu ucuccccac 19 <210> 6131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6131 ccuccucccc uucucccca 19 <210> 6132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6132 gccuccuccc cuucucccc 19 <210> 6133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6133 ggccuccucc ccuucuccc 19 <210> 6134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6134 aggccuccuc cccuucucc 19 <210> 6135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6135 gaggccuccu ccccuucuc 19 <210> 6136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6136 cgaggccucc uccccuucu 19 <210> 6137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6137 ccgaggccuc cuccccuuc 19 <210> 6138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6138 gccgaggccu ccuccccuu 19 <210> 6139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6139 ggccgaggcc uccuccccu 19 <210> 6140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6158 gccacuucuc ucugcggcc 19 <210> 6159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6159 ggccacuucu cucugcggc 19 <210> 6160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6160 uggccacuuc ucucugcgg 19 <210> 6161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6161 cuggccacuu cucucugcg 19 <210> 6162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6162 ucuggccacu ucucucugc 19 <210> 6163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6163 cucuggccac uucucucug 19 <210> 6164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6170 ugggccucuc uggccacuu 19 <210> 6171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6171 cugggccucu cuggccacu 19 <210> 6172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6172 ccugggccuc ucuggccac 19 <210> 6173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6173 cccugggccu cucuggcca 19 <210> 6174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6174 ccccugggcc ucucuggcc 19 <210> 6175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6175 uccccugggc cucucuggc 19 <210> 6176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6176 guccccuggg ccucucugg 19 <210> 6177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6177 uguccccugg gccucucug 19 <210> 6178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6178 cuguccccug ggccucucu 19 <210> 6179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6179 gcuguccccu gggccucuc 19 <210> 6180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6180 ggcugucccc ugggccucu 19 <210> 6181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6181 uggcuguccc cugggccuc 19 <210> 6182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6182 cuggcugucc ccugggccu 19 <210> 6183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6183 ccuggcuguc cccugggcc 19 <210> 6184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6184 cccuggcugu ccccugggc 19 <210> 6185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6185 ucccuggcug uccccuggg 19 <210> 6186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6186 gucccuggcu guccccugg 19 <210> 6187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6187 ugucccuggc uguccccug 19 <210> 6188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6188 cugucccugg cuguccccu 19 <210> 6189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6189 ccugucccug gcugucccc 19 <210> 6190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6190 gccugucccu ggcuguccc 19 <210> 6191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6191 ugccuguccc uggcugucc 19 <210> 6192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6192 cugccugucc cuggcuguc 19 <210> 6193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6193 ucugccuguc ccuggcugu 19 <210> 6194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6236 ggccuggcag ccccugucc 19 <210> 6237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6237 gggccuggca gccccuguc 19 <210> 6238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6238 agggccuggc agccccugu 19 <210> 6239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6239 cagggccugg cagccccug 19 <210> 6240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6240 acagggccug gcagccccu 19 <210> 6241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6241 cacagggccu ggcagcccc 19 <210> 6242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6242 ucacagggcc uggcagccc 19 <210> 6243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6243 gucacagggc cuggcagcc 19 <210> 6244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6244 ugucacaggg ccuggcagc 19 <210> 6245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6245 cugucacagg gccuggcag 19 <210> 6246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6246 ccugucacag ggccuggca 19 <210> 6247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6247 uccugucaca gggccuggc 19 <210> 6248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6260 gggcucgggg uccuccugu 19 <210> 6261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6261 ggggcucggg guccuccug 19 <210> 6262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6262 gggggcucgg gguccuccu 19 <210> 6263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6263 cgggggcucg ggguccucc 19 <210> 6264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6264 ccgggggcuc gggguccuc 19 <210> 6265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6265 gccgggggcu cgggguccu 19 <210> 6266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6278 ggccccuccc cgggccggg 19 <210> 6279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6279 uggccccucc ccgggccgg 19 <210> 6280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6280 auggccccuc cccgggccg 19 <210> 6281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6281 cauggccccu ccccgggcc 19 <210> 6282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6282 ccauggcccc uccccgggc 19 <210> 6283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6283 accauggccc cuccccggg 19 <210> 6284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6284 caccauggcc ccuccccgg 19 <210> 6285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6285 gcaccauggc cccuccccg 19 <210> 6286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6286 agcaccaugg ccccucccc 19 <210> 6287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6287 cagcaccaug gccccuccc 19 <210> 6288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6288 gcagcaccau ggccccucc 19 <210> 6289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6289 ggcagcacca uggccccuc 19 <210> 6290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6296 uuggacaggc agcaccaug 19 <210> 6297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6297 guuggacagg cagcaccau 19 <210> 6298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6298 uguuggacag gcagcacca 19 <210> 6299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6299 auguuggaca ggcagcacc 19 <210> 6300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6300 cauguuggac aggcagcac 19 <210> 6301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6301 acauguugga caggcagca 19 <210> 6302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6338 accagcugcu ggagccgcc 19 <210> 6339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6339 caccagcugc uggagccgc 19 <210> 6340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6340 acaccagcug cuggagccg 19 <210> 6341 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6341 aacaccagcu gcuggagcc 19 <210> 6342 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6342 caacaccagc ugcuggagc 19 <210> 6343 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6343 ccaacaccag cugcuggag 19 <210> 6344 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6380 aggucgagca ggggcucca 19 <210> 6381 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6381 aaggucgagc aggggcucc 19 <210> 6382 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6382 gaaggucgag caggggcuc 19 <210> 6383 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6383 agaaggucga gcaggggcu 19 <210> 6384 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6384 gagaaggucg agcaggggc 19 <210> 6385 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6385 ggagaagguc gagcagggg 19 <210> 6386 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6584 accuggcccg ucugcuuca 19 <210> 6585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6585 caccuggccc gucugcuuc 19 <210> 6586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6586 acaccuggcc cgucugcuu 19 <210> 6587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6587 uacaccuggc ccgucugcu 19 <210> 6588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6588 auacaccugg cccgucugc 19 <210> 6589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6589 cauacaccug gcccgucug 19 <210> 6590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6590 gcauacaccu ggcccgucu 19 <210> 6591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6591 ggcauacacc uggcccguc 19 <210> 6592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6592 uggcauacac cuggcccgu 19 <210> 6593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6593 auggcauaca ccuggcccg 19 <210> 6594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6594 cauggcauac accuggccc 19 <210> 6595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6595 ucauggcaua caccuggcc 19 <210> 6596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6644 aagcacgaca ccucgcccc 19 <210> 6645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6645 gaagcacgac accucgccc 19 <210> 6646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6646 ggaagcacga caccucgcc 19 <210> 6647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6647 cggaagcacg acaccucgc 19 <210> 6648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6648 acggaagcac gacaccucg 19 <210> 6649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6649 cacggaagca cgacaccuc 19 <210> 6650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 6686 caccgccggu ccccauuca 19 <210> 6687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6687 ccaccgccgg uccccauuc 19 <210> 6688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6688 uccaccgccg guccccauu 19 <210> 6689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6689 auccaccgcc gguccccau 19 <210> 6690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6690 gauccaccgc cggucccca 19 <210> 6691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6691 ugauccaccg ccggucccc 19 <210> 6692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 7196 ggcagagaga ggugcuccu 19 <210> 7197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7197 cggcagagag aggugcucc 19 <210> 7198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7198 gcggcagaga gaggugcuc 19 <210> 7199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7199 agcggcagag agaggugcu 19 <210> 7200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7200 cagcggcaga gagaggugc 19 <210> 7201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7201 ccagcggcag agagaggug 19 <210> 7202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7202 accagcggca gagagaggu 19 <210> 7203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7203 caccagcggc agagagagg 19 <210> 7204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7204 ccaccagcgg cagagagag 19 <210> 7205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7205 uccaccagcg gcagagaga 19 <210> 7206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7206 guccaccagc ggcagagag 19 <210> 7207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7207 cguccaccag cggcagaga 19 <210> 7208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8012 ggcggcgcca gacugcggu 19 <210> 8013 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8013 gggcggcgcc agacugcgg 19 <210> 8014 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8014 ugggcggcgc cagacugcg 19 <210> 8015 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8015 cugggcggcg ccagacugc 19 <210> 8016 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8016 ccugggcggc gccagacug 19 <210> 8017 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8017 uccugggcgg cgccagacu 19 <210> 8018 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8114 cggugggcgc ggcuucugu 19 <210> 8115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8115 gcggugggcg cggcuucug 19 <210> 8116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8116 ggcggugggc gcggcuucu 19 <210> 8117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8117 aggcgguggg cgcggcuuc 19 <210> 8118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8118 caggcggugg gcgcggcuu 19 <210> 8119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8119 gcaggcggug ggcgcggcu 19 <210> 8120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8204 ccucccuccc cggccgcua 19 <210> 8205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8205 cccucccucc ccggccgcu 19 <210> 8206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8206 ccccucccuc cccggccgc 19 <210> 8207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8207 gccccucccu ccccggccg 19 <210> 8208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8208 ggccccuccc uccccggcc 19 <210> 8209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8209 cggccccucc cuccccggc 19 <210> 8210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8216 gcggacccgg ccccucccu 19 <210> 8217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8217 cgcggacccg gccccuccc 19 <210> 8218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8218 ccgcggaccc ggccccucc 19 <210> 8219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8219 gccgcggacc cggccccuc 19 <210> 8220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8220 ggccgcggac ccggccccu 19 <210> 8221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8221 cggccgcgga cccggcccc 19 <210> 8222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8420 gaacacggac ggcccggcu 19 <210> 8421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8421 ggaacacgga cggcccggc 19 <210> 8422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8422 uggaacacgg acggcccgg 19 <210> 8423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8423 auggaacacg gacggcccg 19 <210> 8424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8424 gauggaacac ggacggccc 19 <210> 8425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8425 ggauggaaca cggacggcc 19 <210> 8426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8426 aggauggaac acggacggc 19 <210> 8427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8427 gaggauggaa cacggacgg 19 <210> 8428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8428 ggaggaugga acacggacg 19 <210> 8429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8429 uggaggaugg aacacggac 19 <210> 8430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8430 guggaggaug gaacacgga 19 <210> 8431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8431 cguggaggau ggaacacgg 19 <210> 8432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8432 gcguggagga uggaacacg 19 <210> 8433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8433 ugcguggagg auggaacac 19 <210> 8434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8434 gugcguggag gauggaaca 19 <210> 8435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8435 ggugcgugga ggauggaac 19 <210> 8436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8436 gggugcgugg aggauggaa 19 <210> 8437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8437 ggggugcgug gaggaugga 19 <210> 8438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8624 gaagcgggcg gagccggcu 19 <210> 8625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8625 cgaagcgggc ggagccggc 19 <210> 8626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8626 ccgaagcggg cggagccgg 19 <210> 8627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8627 gccgaagcgg gcggagccg 19 <210> 8628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8628 cgccgaagcg ggcggagcc 19 <210> 8629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8629 ccgccgaagc gggcggagc 19 <210> 8630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8630 accgccgaag cgggcggag 19 <210> 8631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8631 aaccgccgaa gcgggcgga 19 <210> 8632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8632 aaaccgccga agcgggcgg 19 <210> 8633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8633 caaaccgccg aagcgggcg 19 <210> 8634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8634 ccaaaccgcc gaagcgggc 19 <210> 8635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8635 uccaaaccgc cgaagcggg 19 <210> 8636 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8636 auccaaaccg ccgaagcgg 19 <210> 8637 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8637 uauccaaacc gccgaagcg 19 <210> 8638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8638 auauccaaac cgccgaagc 19 <210> 8639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8639 aauauccaaa ccgccgaag 19 <210> 8640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8640 aaauauccaa accgccgaa 19 <210> 8641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8641 uaaauaucca aaccgccga 19 <210> 8642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8684 uggggguccu guagccugu 19 <210> 8685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8685 uugggggucc uguagccug 19 <210> 8686 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8686 guuggggguc cuguagccu 19 <210> 8687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8687 uguugggggu ccuguagcc 19 <210> 8688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8688 uuguuggggg uccuguagc 19 <210> 8689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8689 guuguugggg guccuguag 19 <210> 8690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8714 cagugcaucc aaaacgugg 19 <210> 8715 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8715 ucagugcauc caaaacgug 19 <210> 8716 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8716 cucagugcau ccaaaacgu 19 <210> 8717 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8717 ucucagugca uccaaaacg 19 <210> 8718 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8718 gucucagugc auccaaaac 19 <210> 8719 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8719 ggucucagug cauccaaaa 19 <210> 8720 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 8726 augucggggu cucagugca 19 <210> 8727 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8727 aaugucgggg ucucagugc 19 <210> 8728 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8728 gaaugucggg gucucagug 19 <210> 8729 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8729 ggaaugucgg ggucucagu 19 <210> 8730 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8730 aggaaugucg gggucucag 19 <210> 8731 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8731 gaggaauguc ggggucuca 19 <210> 8732 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 9956 uucauucagc gguugcuga 19 <210> 9957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9957 ucauucagcg guugcugua 19 <210> 9958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9958 cauucagcgg uugcuguga 19 <210> 9959 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9959 auucagcggu ugcugugua 19 <210> 9960 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9960 uucagcgguu gcuguguca 19 <210> 9961 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9961 ucagcgguug cugugucca 19 <210> 9962 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9962 cagcgguugc uguguccca 19 <210> 9963 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9963 agcgguugcu gugucccca 19 <210> 9964 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9964 gcgguugcug uguccccca 19 <210> 9965 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9965 cgguugcugu gucccccga 19 <210> 9966 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9966 gguugcugug ucccccgga 19 <210> 9967 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9967 guugcugugu cccccggaa 19 <210> 9968 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9968 uugcuguguc ccccggaga 19 <210> 9969 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9969 ugcugugucc cccggagaa 19 <210> 9970 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9970 gcuguguccc ccggagaca 19 <210> 9971 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9971 cugugucccc cggagacaa 19 <210> 9972 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9972 uguguccccc ggagacaca 19 <210> 9973 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9973 gugucccccg gagacacga 19 <210> 9974 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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oligonucleotide <400> 9992 cugggccggg guggagcaa 19 <210> 9993 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9993 ugggccgggg uggagcaga 19 <210> 9994 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9994 gggccggggu ggagcagga 19 <210> 9995 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9995 ggccggggug gagcaggca 19 <210> 9996 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9996 gccggggugg agcaggcga 19 <210> 9997 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9997 ccggggugga gcaggcgaa 19 <210> 9998 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9998 cgggguggag caggcgaca 19 <210> 9999 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9999 gggguggagc aggcgacua 19 <210> 10000 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10000 ggguggagca ggcgacuua 19 <210> 10001 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10001 gguggagcag gcgacuuca 19 <210> 10002 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10002 guggagcagg cgacuucca 19 <210> 10003 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10003 uggagcaggc gacuuccga 19 <210> 10004 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <400> 10010 ggcgacuucc ggacacaua 19 <210> 10011 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10011 gcgacuuccg gacacauca 19 <210> 10012 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10012 cgacuuccgg acacaucca 19 <210> 10013 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10013 gacuuccgga cacauccca 19 <210> 10014 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10014 acuuccggac acaucccua 19 <210> 10015 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10015 cuuccggaca caucccuua 19 <210> 10016 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10016 uuccggacac aucccuuca 19 <210> 10017 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10017 uccggacaca ucccuucua 19 <210> 10018 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10018 ccggacacau cccuucuua 19 <210> 10019 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10019 cggacacauc ccuucuuca 19 <210> 10020 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10020 ggacacaucc cuucuucua 19 <210> 10021 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10021 gacacauccc uucuucuua 19 <210> 10022 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10022 acacaucccu ucuucuuua 19 <210> 10023 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10023 cacaucccuu cuucuuuga 19 <210> 10024 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10024 acaucccuuc uucuuugga 19 <210> 10025 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10025 caucccuucu ucuuuggca 19 <210> 10026 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10026 aucccuucuu cuuuggcca 19 <210> 10027 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10027 ucccuucuuc uuuggccua 19 <210> 10028 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10028 cccuucuucu uuggccuca 19 <210> 10029 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10029 ccuucuucuu uggccucga 19 <210> 10030 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10030 cuucuucuuu ggccucgaa 19 <210> 10031 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10031 uucuucuuug gccucgaca 19 <210> 10032 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10032 ucuucuuugg ccucgacua 19 <210> 10033 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10033 cuucuuuggc cucgacuga 19 <210> 10034 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10034 uucuuuggcc ucgacugga 19 <210> 10035 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10035 ucuuuggccu cgacuggga 19 <210> 10036 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10036 cuuuggccuc gacugggaa 19 <210> 10037 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10037 uuuggccucg acugggaua 19 <210> 10038 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10038 uuggccucga cugggauga 19 <210> 10039 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10039 uggccucgac ugggaugga 19 <210> 10040 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10040 ggccucgacu gggauggua 19 <210> 10041 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10041 gccucgacug ggaugguca 19 <210> 10042 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10042 ccucgacugg gauggucua 19 <210> 10043 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10043 cucgacuggg auggucuca 19 <210> 10044 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10044 ucgacuggga uggucucca 19 <210> 10045 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10045 cgacugggau ggucuccga 19 <210> 10046 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10046 gacugggaug gucuccgga 19 <210> 10047 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10047 acugggaugg ucuccggga 19 <210> 10048 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10048 cugggauggu cuccgggaa 19 <210> 10049 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10049 ugggaugguc uccgggaca 19 <210> 10050 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10050 gggauggucu ccgggacaa 19 <210> 10051 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10051 ggauggucuc cgggacaga 19 <210> 10052 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10052 gauggucucc gggacagca 19 <210> 10053 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10053 auggucuccg ggacagcga 19 <210> 10054 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10054 uggucuccgg gacagcgua 19 <210> 10055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10055 ggucuccggg acagcguga 19 <210> 10056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10056 gucuccggga cagcgugca 19 <210> 10057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10057 ucuccgggac agcgugcca 19 <210> 10058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10058 cuccgggaca gcgugccca 19 <210> 10059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10059 uccgggacag cgugcccca 19 <210> 10060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10060 ccgggacagc gugccccca 19 <210> 10061 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10061 cgggacagcg ugcccccca 19 <210> 10062 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10062 gggacagcgu gccccccua 19 <210> 10063 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10063 ggacagcgug ccccccuua 19 <210> 10064 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10064 gacagcgugc cccccuuua 19 <210> 10065 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10065 acagcgugcc ccccuuuaa 19 <210> 10066 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10066 cagcgugccc cccuuuaca 19 <210> 10067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10067 agcgugcccc ccuuuacaa 19 <210> 10068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10068 gcgugccccc cuuuacaca 19 <210> 10069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10069 cgugcccccc uuuacacca 19 <210> 10070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10070 gugccccccu uuacaccga 19 <210> 10071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10071 ugccccccuu uacaccgga 19 <210> 10072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10072 gccccccuuu acaccggaa 19 <210> 10073 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10073 ccccccuuua caccggaua 19 <210> 10074 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10074 cccccuuuac accggauua 19 <210> 10075 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10075 ccccuuuaca ccggauuua 19 <210> 10076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10076 cccuuuacac cggauuuca 19 <210> 10077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10077 ccuuuacacc ggauuucga 19 <210> 10078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10078 cuuuacaccg gauuucgaa 19 <210> 10079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10079 uuuacaccgg auuucgaaa 19 <210> 10080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10080 uuacaccgga uuucgaaga 19 <210> 10081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10081 uacaccggau uucgaagga 19 <210> 10082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10082 acaccggauu ucgaaggua 19 <210> 10083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10083 caccggauuu cgaagguga 19 <210> 10084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10084 accggauuuc gaaggugca 19 <210> 10085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10085 ccggauuucg aaggugcca 19 <210> 10086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10086 cggauuucga aggugccaa 19 <210> 10087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10087 ggauuucgaa ggugccaca 19 <210> 10088 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10094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10094 gaaggugcca ccgacacaa 19 <210> 10095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10095 aaggugccac cgacacaua 19 <210> 10096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10096 aggugccacc gacacauga 19 <210> 10097 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10097 ggugccaccg acacaugca 19 <210> 10098 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10098 gugccaccga cacaugcaa 19 <210> 10099 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10099 ugccaccgac acaugcaaa 19 <210> 10100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10100 gccaccgaca caugcaaca 19 <210> 10101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10101 ccaccgacac augcaacua 19 <210> 10102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10102 caccgacaca ugcaacuua 19 <210> 10103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10103 accgacacau gcaacuuca 19 <210> 10104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10104 ccgacacaug caacuucga 19 <210> 10105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10105 cgacacaugc aacuucgaa 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cuucgacuug guggaggaa 19 <210> 10118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10118 uucgacuugg uggaggaca 19 <210> 10119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10119 ucgacuuggu ggaggacga 19 <210> 10120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10120 cgacuuggug gaggacgga 19 <210> 10121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10121 gacuuggugg aggacggga 19 <210> 10122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10122 acuuggugga ggacgggca 19 <210> 10123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10123 cuugguggag gacgggcua 19 <210> 10124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10124 uugguggagg acgggcuca 19 <210> 10125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10125 ugguggagga cgggcucaa 19 <210> 10126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10126 gguggaggac gggcucaca 19 <210> 10127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10127 guggaggacg ggcucacua 19 <210> 10128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10128 uggaggacgg gcucacuga 19 <210> 10129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10129 ggaggacggg cucacugca 19 <210> 10130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10130 gaggacgggc ucacugcca 19 <210> 10131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10131 aggacgggcu cacugccaa 19 <210> 10132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10132 ggacgggcuc acugccaua 19 <210> 10133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10133 gacgggcuca cugccauga 19 <210> 10134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10134 acgggcucac ugccaugga 19 <210> 10135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10135 cgggcucacu gccauggaa 19 <210> 10136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10136 gggcucacug ccauggaga 19 <210> 10137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10137 ggcucacugc cauggagaa 19 <210> 10138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10138 gcucacugcc auggagaca 19 <210> 10139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10139 cucacugcca uggagacaa 19 <210> 10140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10140 ucacugccau ggagacaca 19 <210> 10141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10141 cacugccaug gagacacua 19 <210> 10142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10142 acugccaugg agacacuga 19 <210> 10143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10143 cugccaugga gacacugua 19 <210> 10144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10144 ugccauggag acacuguca 19 <210> 10145 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10145 gccauggaga cacugucga 19 <210> 10146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10146 ccauggagac acugucgga 19 <210> 10147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10147 cauggagaca cugucggaa 19 <210> 10148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10148 auggagacac ugucggaca 19 <210> 10149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10149 uggagacacu gucggacaa 19 <210> 10150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10150 ggagacacug ucggacaua 19 <210> 10151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10151 gagacacugu cggacauua 19 <210> 10152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10152 agacacuguc ggacauuca 19 <210> 10153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10153 gacacugucg gacauucga 19 <210> 10154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10154 acacugucgg acauucgga 19 <210> 10155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10155 cacugucgga cauucggga 19 <210> 10156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10156 acugucggac auucgggaa 19 <210> 10157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10157 cugucggaca uucgggaaa 19 <210> 10158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10158 ugucggacau ucgggaaga 19 <210> 10159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10159 gucggacauu cgggaagga 19 <210> 10160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10160 ucggacauuc gggaaggua 19 <210> 10161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10161 cggacauucg ggaagguga 19 <210> 10162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10162 ggacauucgg gaaggugca 19 <210> 10163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10163 gacauucggg aaggugcga 19 <210> 10164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10164 acauucggga aggugcgca 19 <210> 10165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10165 cauucgggaa ggugcgcca 19 <210> 10166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10166 auucgggaag gugcgccga 19 <210> 10167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10167 uucgggaagg ugcgccgca 19 <210> 10168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10168 ucgggaaggu gcgccgcua 19 <210> 10169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10169 cgggaaggug cgccgcuaa 19 <210> 10170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10170 gggaaggugc gccgcuaga 19 <210> 10171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10171 ggaaggugcg ccgcuagga 19 <210> 10172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10172 gaaggugcgc cgcuaggga 19 <210> 10173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10173 aaggugcgcc gcuagggga 19 <210> 10174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10174 aggugcgccg cuaggggua 19 <210> 10175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10175 ggugcgccgc uagggguca 19 <210> 10176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10176 gugcgccgcu aggggucca 19 <210> 10177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10177 ugcgccgcua gggguccaa 19 <210> 10178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10178 gcgccgcuag ggguccaca 19 <210> 10179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10179 cgccgcuagg gguccacca 19 <210> 10180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10180 gccgcuaggg guccaccua 19 <210> 10181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10181 ccgcuagggg uccaccuga 19 <210> 10182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10182 cgcuaggggu ccaccugca 19 <210> 10183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10183 gcuagggguc caccugcca 19 <210> 10184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10184 cuaggggucc accugccua 19 <210> 10185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10185 uaggggucca ccugccuua 19 <210> 10186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10186 agggguccac cugccuuua 19 <210> 10187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10187 gggguccacc ugccuuuua 19 <210> 10188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10188 ggguccaccu gccuuuuga 19 <210> 10189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10189 gguccaccug ccuuuugua 19 <210> 10190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10190 guccaccugc cuuuuguga 19 <210> 10191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10191 uccaccugcc uuuugugga 19 <210> 10192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10192 ccaccugccu uuuguggga 19 <210> 10193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10193 caccugccuu uugugggca 19 <210> 10194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10194 accugccuuu ugugggcua 19 <210> 10195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10195 ccugccuuuu gugggcuaa 19 <210> 10196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10196 cugccuuuug ugggcuaca 19 <210> 10197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10197 ugccuuuugu gggcuacua 19 <210> 10198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10198 gccuuuugug ggcuacuca 19 <210> 10199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10199 ccuuuugugg gcuacucca 19 <210> 10200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10200 cuuuuguggg cuacuccua 19 <210> 10201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10201 uuuugugggc uacuccuaa 19 <210> 10202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10202 uuugugggcu acuccuaca 19 <210> 10203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10203 uugugggcua cuccuacua 19 <210> 10204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10204 ugugggcuac uccuacuca 19 <210> 10205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10205 gugggcuacu ccuacucca 19 <210> 10206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10206 ugggcuacuc cuacuccua 19 <210> 10207 <211> 19 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19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10213 cuccuacucc ugcauggca 19 <210> 10214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10214 uccuacuccu gcauggcca 19 <210> 10215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10215 ccuacuccug cauggccca 19 <210> 10216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10216 cuacuccugc auggcccua 19 <210> 10217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10217 uacuccugca uggcccuca 19 <210> 10218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10218 acuccugcau ggcccucaa 19 <210> 10219 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10225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10225 cauggcccuc agggacaga 19 <210> 10226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10226 auggcccuca gggacagua 19 <210> 10227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10227 uggcccucag ggacaguga 19 <210> 10228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10228 ggcccucagg gacagugaa 19 <210> 10229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10229 gcccucaggg acagugaga 19 <210> 10230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10230 cccucaggga cagugagga 19 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19 <210> 10237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10237 ggacagugag gucccagga 19 <210> 10238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10238 gacagugagg ucccaggca 19 <210> 10239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10239 acagugaggu cccaggcca 19 <210> 10240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10240 cagugagguc ccaggccca 19 <210> 10241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10241 agugaggucc caggcccca 19 <210> 10242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10242 gugagguccc aggccccaa 19 <210> 10243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10243 ugagguccca ggccccaca 19 <210> 10244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10244 gaggucccag gccccacaa 19 <210> 10245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10245 aggucccagg ccccacaca 19 <210> 10246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10246 ggucccaggc cccacacca 19 <210> 10247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10247 gucccaggcc ccacaccca 19 <210> 10248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10248 ucccaggccc cacacccaa 19 <210> 10249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10249 cccaggcccc acacccaua 19 <210> 10250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10250 ccaggcccca cacccauga 19 <210> 10251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10251 caggccccac acccaugga 19 <210> 10252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10252 aggccccaca cccauggaa 19 <210> 10253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10253 ggccccacac ccauggaaa 19 <210> 10254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10254 gccccacacc cauggaaca 19 <210> 10255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10255 ccccacaccc auggaacua 19 <210> 10256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10256 cccacaccca uggaacuga 19 <210> 10257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10257 ccacacccau ggaacugga 19 <210> 10258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10258 cacacccaug gaacuggaa 19 <210> 10259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10259 acacccaugg aacuggaga 19 <210> 10260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10260 cacccaugga acuggagga 19 <210> 10261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10261 acccauggaa cuggaggca 19 <210> 10262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10262 cccauggaac uggaggcca 19 <210> 10263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10263 ccauggaacu ggaggccga 19 <210> 10264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10264 cauggaacug gaggccgaa 19 <210> 10265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10265 auggaacugg aggccgaga 19 <210> 10266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10266 uggaacugga ggccgagca 19 <210> 10267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10267 ggaacuggag gccgagcaa 19 <210> 10268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10268 gaacuggagg ccgagcaga 19 <210> 10269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10269 aacuggaggc cgagcagca 19 <210> 10270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10270 acuggaggcc gagcagcua 19 <210> 10271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10271 cuggaggccg agcagcuga 19 <210> 10272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10272 uggaggccga gcagcugca 19 <210> 10273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10273 ggaggccgag cagcugcua 19 <210> 10274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10274 gaggccgagc agcugcuua 19 <210> 10275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10275 aggccgagca gcugcuuga 19 <210> 10276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10276 ggccgagcag cugcuugaa 19 <210> 10277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10277 gccgagcagc ugcuugaga 19 <210> 10278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10278 ccgagcagcu gcuugagca 19 <210> 10279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10279 cgagcagcug cuugagcca 19 <210> 10280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10280 gagcagcugc uugagccaa 19 <210> 10281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10281 agcagcugcu ugagccaca 19 <210> 10282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10282 gcagcugcuu gagccacaa 19 <210> 10283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10283 cagcugcuug agccacaca 19 <210> 10284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10284 agcugcuuga gccacacga 19 <210> 10285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10285 gcugcuugag ccacacgua 19 <210> 10286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10286 cugcuugagc cacacguga 19 <210> 10287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10287 ugcuugagcc acacgugca 19 <210> 10288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10288 gcuugagcca cacgugcaa 19 <210> 10289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10289 cuugagccac acgugcaaa 19 <210> 10290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10290 uugagccaca cgugcaaga 19 <210> 10291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10291 ugagccacac gugcaagca 19 <210> 10292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10292 gagccacacg ugcaagcga 19 <210> 10293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10293 agccacacgu gcaagcgca 19 <210> 10294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10294 gccacacgug caagcgcca 19 <210> 10295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10295 ccacacgugc aagcgccca 19 <210> 10296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10296 cacacgugca agcgcccaa 19 <210> 10297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10297 acacgugcaa gcgcccaga 19 <210> 10298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10298 cacgugcaag cgcccagca 19 <210> 10299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10299 acgugcaagc gcccagcca 19 <210> 10300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10300 cgugcaagcg cccagccua 19 <210> 10301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10301 gugcaagcgc ccagccuga 19 <210> 10302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10302 ugcaagcgcc cagccugga 19 <210> 10303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10303 gcaagcgccc agccuggaa 19 <210> 10304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10304 caagcgccca gccuggaga 19 <210> 10305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10305 aagcgcccag ccuggagca 19 <210> 10306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10306 agcgcccagc cuggagcca 19 <210> 10307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10307 gcgcccagcc uggagccca 19 <210> 10308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10308 cgcccagccu ggagcccua 19 <210> 10309 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10309 gcccagccug gagcccuca 19 <210> 10310 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10310 cccagccugg agcccucga 19 <210> 10311 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10311 ccagccugga gcccucgga 19 <210> 10312 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10312 cagccuggag cccucggua 19 <210> 10313 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10313 agccuggagc ccucgguga 19 <210> 10314 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10314 gccuggagcc cucggugua 19 <210> 10315 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10315 ccuggagccc ucgguguca 19 <210> 10316 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10316 cuggagcccu cggugucca 19 <210> 10317 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10317 uggagcccuc gguguccca 19 <210> 10318 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10318 ggagcccucg gugucccca 19 <210> 10319 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10319 gagcccucgg uguccccaa 19 <210> 10320 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10320 agcccucggu guccccaca 19 <210> 10321 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10321 gcccucggug uccccacaa 19 <210> 10322 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10322 cccucggugu ccccacaga 19 <210> 10323 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10323 ccucgguguc cccacagga 19 <210> 10324 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10324 cucggugucc ccacaggaa 19 <210> 10325 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10325 ucgguguccc cacaggaua 19 <210> 10326 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10326 cggugucccc acaggauga 19 <210> 10327 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10327 ggugucccca caggaugaa 19 <210> 10328 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10328 guguccccac aggaugaaa 19 <210> 10329 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10329 uguccccaca ggaugaaaa 19 <210> 10330 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10330 guccccacag gaugaaaca 19 <210> 10331 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10331 uccccacagg augaaacaa 19 <210> 10332 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10332 ccccacagga ugaaacaga 19 <210> 10333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10333 cccacaggau gaaacagca 19 <210> 10334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10334 ccacaggaug aaacagcua 19 <210> 10335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10335 cacaggauga aacagcuga 19 <210> 10336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10336 acaggaugaa acagcugaa 19 <210> 10337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10337 caggaugaaa cagcugaaa 19 <210> 10338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10338 aggaugaaac agcugaaga 19 <210> 10339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10339 ggaugaaaca gcugaagua 19 <210> 10340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10340 gaugaaacag cugaaguga 19 <210> 10341 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10341 augaaacagc ugaagugga 19 <210> 10342 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10342 ugaaacagcu gaaguggca 19 <210> 10343 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10343 gaaacagcug aaguggcaa 19 <210> 10344 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10344 aaacagcuga aguggcaga 19 <210> 10345 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10345 aacagcugaa guggcagua 19 <210> 10346 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10346 acagcugaag uggcaguua 19 <210> 10347 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10347 cagcugaagu ggcaguuca 19 <210> 10348 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10348 agcugaagug gcaguucca 19 <210> 10349 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10349 gcugaagugg caguuccaa 19 <210> 10350 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10350 cugaaguggc aguuccaga 19 <210> 10351 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10351 ugaaguggca guuccagca 19 <210> 10352 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10352 gaaguggcag uuccagcga 19 <210> 10353 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10353 aaguggcagu uccagcgga 19 <210> 10354 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10354 aguggcaguu ccagcggca 19 <210> 10355 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10355 guggcaguuc cagcggcua 19 <210> 10356 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10356 uggcaguucc agcggcuga 19 <210> 10357 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10357 ggcaguucca gcggcugua 19 <210> 10358 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10358 gcaguuccag cggcuguca 19 <210> 10359 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10359 caguuccagc ggcugucca 19 <210> 10360 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10360 aguuccagcg gcuguccca 19 <210> 10361 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10361 guuccagcgg cugucccua 19 <210> 10362 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10362 uuccagcggc ugucccuga 19 <210> 10363 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10363 uccagcggcu gucccugca 19 <210> 10364 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10364 ccagcggcug ucccugcga 19 <210> 10365 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10365 cagcggcugu cccugcgga 19 <210> 10366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10366 agcggcuguc ccugcggca 19 <210> 10367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10367 gcggcugucc cugcggcaa 19 <210> 10368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10368 cggcuguccc ugcggcaga 19 <210> 10369 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10369 ggcugucccu gcggcagaa 19 <210> 10370 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10370 gcugucccug cggcagaga 19 <210> 10371 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10371 cugucccugc ggcagagga 19 <210> 10372 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10372 ugucccugcg gcagaggca 19 <210> 10373 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10373 gucccugcgg 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10385 gaggcugagg ccgagguga 19 <210> 10386 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10386 aggcugaggc cgaggugaa 19 <210> 10387 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10387 ggcugaggcc gaggugaca 19 <210> 10388 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10388 gcugaggccg aggugacga 19 <210> 10389 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10389 cugaggccga ggugacgca 19 <210> 10390 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10390 ugaggccgag gugacgcua 19 <210> 10391 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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oligonucleotide <400> 10397 gaggugacgc ugcgggaga 19 <210> 10398 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10398 aggugacgcu gcgggagca 19 <210> 10399 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10399 ggugacgcug cgggagcua 19 <210> 10400 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10400 gugacgcugc gggagcuca 19 <210> 10401 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10401 ugacgcugcg ggagcucca 19 <210> 10402 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10402 gacgcugcgg gagcuccaa 19 <210> 10403 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10403 acgcugcggg agcuccaga 19 <210> 10404 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10404 cgcugcggga gcuccagga 19 <210> 10405 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10405 gcugcgggag cuccaggaa 19 <210> 10406 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10406 cugcgggagc uccaggaaa 19 <210> 10407 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10407 ugcgggagcu ccaggaaga 19 <210> 10408 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10408 gcgggagcuc caggaagca 19 <210> 10409 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10409 cgggagcucc aggaagcca 19 <210> 10410 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10410 gggagcucca ggaagccca 19 <210> 10411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10411 ggagcuccag gaagcccua 19 <210> 10412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10412 gagcuccagg aagcccuga 19 <210> 10413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10413 agcuccagga agcccugga 19 <210> 10414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10414 gcuccaggaa gcccuggaa 19 <210> 10415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10415 cuccaggaag cccuggaga 19 <210> 10416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10416 uccaggaagc ccuggagga 19 <210> 10417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10417 ccaggaagcc cuggaggaa 19 <210> 10418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10418 caggaagccc uggaggaga 19 <210> 10419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10419 aggaagcccu ggaggagga 19 <210> 10420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10420 ggaagcccug gaggaggaa 19 <210> 10421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10421 gaagcccugg aggaggaga 19 <210> 10422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10422 aagcccugga ggaggagga 19 <210> 10423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10423 agcccuggag gaggaggua 19 <210> 10424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10424 gcccuggagg aggagguga 19 <210> 10425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10425 cccuggagga ggaggugca 19 <210> 10426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10426 ccuggaggag gaggugcua 19 <210> 10427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10427 cuggaggagg aggugcuca 19 <210> 10428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10428 uggaggagga ggugcucaa 19 <210> 10429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10429 ggaggaggag gugcucaca 19 <210> 10430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10430 gaggaggagg ugcucacca 19 <210> 10431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10431 aggaggaggu gcucaccca 19 <210> 10432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10432 ggaggaggug cucacccga 19 <210> 10433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10433 gaggaggugc ucacccgga 19 <210> 10434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10434 aggaggugcu cacccggca 19 <210> 10435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10435 ggaggugcuc acccggcaa 19 <210> 10436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10436 gaggugcuca cccggcaga 19 <210> 10437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10437 aggugcucac ccggcagaa 19 <210> 10438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10438 ggugcucacc cggcagaga 19 <210> 10439 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10445 acccggcaga gccugagca 19 <210> 10446 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10446 cccggcagag ccugagcca 19 <210> 10447 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10447 ccggcagagc cugagccga 19 <210> 10448 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10448 cggcagagcc ugagccgga 19 <210> 10449 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10449 ggcagagccu gagccggga 19 <210> 10450 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10450 gcagagccug agccgggaa 19 <210> 10451 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10451 cagagccuga gccgggaga 19 <210> 10452 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10452 agagccugag ccgggagaa 19 <210> 10453 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10453 gagccugagc cgggagaua 19 <210> 10454 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10454 agccugagcc gggagauga 19 <210> 10455 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10455 gccugagccg ggagaugga 19 <210> 10456 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10456 ccugagccgg gagauggaa 19 <210> 10457 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10457 cugagccggg agauggaga 19 <210> 10458 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10458 ugagccggga gauggagga 19 <210> 10459 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10459 gagccgggag auggaggca 19 <210> 10460 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10460 agccgggaga uggaggcca 19 <210> 10461 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10461 gccgggagau ggaggccaa 19 <210> 10462 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10462 ccgggagaug gaggccaua 19 <210> 10463 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10463 cgggagaugg aggccauca 19 <210> 10464 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10464 gggagaugga ggccaucca 19 <210> 10465 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10465 ggagauggag gccauccga 19 <210> 10466 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10466 gagauggagg ccauccgca 19 <210> 10467 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10467 agauggaggc cauccgcaa 19 <210> 10468 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10468 gauggaggcc auccgcaca 19 <210> 10469 <211> 19 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Synthetic oligonucleotide <400> 10534 ccgggaccua gaggcacaa 19 <210> 10535 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10535 cgggaccuag aggcacaca 19 <210> 10536 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10536 gggaccuaga ggcacacga 19 <210> 10537 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10537 ggaccuagag gcacacgua 19 <210> 10538 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10538 gaccuagagg cacacguca 19 <210> 10539 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10539 accuagaggc acacgucca 19 <210> 10540 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10540 ccuagaggca cacguccga 19 <210> 10541 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10541 cuagaggcac acguccgga 19 <210> 10542 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10542 uagaggcaca cguccggca 19 <210> 10543 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10543 agaggcacac guccggcaa 19 <210> 10544 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10544 gaggcacacg uccggcaga 19 <210> 10545 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10545 aggcacacgu ccggcagua 19 <210> 10546 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10546 ggcacacguc cggcaguua 19 <210> 10547 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10547 gcacacgucc ggcaguuga 19 <210> 10548 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10548 cacacguccg gcaguugca 19 <210> 10549 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10549 acacguccgg caguugcaa 19 <210> 10550 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10550 cacguccggc aguugcaga 19 <210> 10551 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10551 acguccggca guugcagga 19 <210> 10552 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10552 cguccggcag uugcaggaa 19 <210> 10553 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10553 guccggcagu ugcaggaga 19 <210> 10554 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10554 uccggcaguu gcaggagca 19 <210> 10555 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10555 ccggcaguug caggagcga 19 <210> 10556 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10556 cggcaguugc aggagcgga 19 <210> 10557 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10557 ggcaguugca ggagcggaa 19 <210> 10558 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10558 gcaguugcag gagcggaua 19 <210> 10559 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10559 caguugcagg agcggauga 19 <210> 10560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10560 aguugcagga gcggaugga 19 <210> 10561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10561 guugcaggag cggauggaa 19 <210> 10562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10562 uugcaggagc ggauggaga 19 <210> 10563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10563 ugcaggagcg gauggagua 19 <210> 10564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10564 gcaggagcgg auggaguua 19 <210> 10565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10565 caggagcgga uggaguuga 19 <210> 10566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10566 aggagcggau ggaguugca 19 <210> 10567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10567 ggagcggaug gaguugcua 19 <210> 10568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10568 gagcggaugg aguugcuga 19 <210> 10569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10569 agcggaugga guugcugca 19 <210> 10570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10570 gcggauggag uugcugcaa 19 <210> 10571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10571 cggauggagu ugcugcaga 19 <210> 10572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10572 ggauggaguu gcugcagga 19 <210> 10573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10573 gauggaguug cugcaggca 19 <210> 10574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10574 auggaguugc ugcaggcaa 19 <210> 10575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10575 uggaguugcu gcaggcaga 19 <210> 10576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10576 ggaguugcug caggcagaa 19 <210> 10577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10577 gaguugcugc aggcagaga 19 <210> 10578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10578 aguugcugca ggcagagga 19 <210> 10579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10579 guugcugcag gcagaggga 19 <210> 10580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10580 uugcugcagg cagagggaa 19 <210> 10581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10581 ugcugcaggc agagggaga 19 <210> 10582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10582 gcugcaggca gagggagca 19 <210> 10583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10583 cugcaggcag agggagcca 19 <210> 10584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10584 ugcaggcaga gggagccaa 19 <210> 10585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10585 gcaggcagag ggagccaca 19 <210> 10586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10586 caggcagagg gagccacaa 19 <210> 10587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10587 aggcagaggg agccacaga 19 <210> 10588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10588 ggcagaggga gccacagga 19 <210> 10589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10589 gcagagggag ccacaggua 19 <210> 10590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10590 cagagggagc cacagguca 19 <210> 10591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10591 agagggagcc acaggucca 19 <210> 10592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10592 gagggagcca cagguccca 19 <210> 10593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10593 agggagccac aggucccua 19 <210> 10594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10594 gggagccaca ggucccuaa 19 <210> 10595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10595 ggagccacag gucccuaga 19 <210> 10596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10596 gagccacagg ucccuagga 19 <210> 10597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10597 agccacaggu cccuaggca 19 <210> 10598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10598 gccacagguc ccuaggcca 19 <210> 10599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10599 ccacaggucc cuaggccua 19 <210> 10600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10600 cacagguccc uaggccuga 19 <210> 10601 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10601 acaggucccu aggccugga 19 <210> 10602 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10602 caggucccua ggccuggca 19 <210> 10603 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10603 aggucccuag gccuggcca 19 <210> 10604 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10604 ggucccuagg ccuggccua 19 <210> 10605 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10605 gucccuaggc cuggccuaa 19 <210> 10606 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10606 ucccuaggcc uggccuaua 19 <210> 10607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10607 cccuaggccu ggccuauca 19 <210> 10608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10608 ccuaggccug gccuaucga 19 <210> 10609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10609 cuaggccugg ccuaucgga 19 <210> 10610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10610 uaggccuggc cuaucggaa 19 <210> 10611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10611 aggccuggcc uaucggaga 19 <210> 10612 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10618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10618 gccuaucgga ggcgcuuua 19 <210> 10619 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10619 ccuaucggag gcgcuuuca 19 <210> 10620 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10620 cuaucggagg cgcuuucca 19 <210> 10621 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10621 uaucggaggc gcuuuccca 19 <210> 10622 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10622 aucggaggcg cuuucccua 19 <210> 10623 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10623 ucggaggcgc uuucccuga 19 <210> 10624 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10624 cggaggcgcu uucccugca 19 <210> 10625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10625 ggaggcgcuu ucccugcua 19 <210> 10626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10626 gaggcgcuuu cccugcuca 19 <210> 10627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10627 aggcgcuuuc ccugcucca 19 <210> 10628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10628 ggcgcuuucc cugcuccua 19 <210> 10629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10629 gcgcuuuccc ugcuccuga 19 <210> 10630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10630 cgcuuucccu gcuccugua 19 <210> 10631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10631 gcuuucccug cuccuguua 19 <210> 10632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10632 cuuucccugc uccuguuca 19 <210> 10633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10633 uuucccugcu ccuguucga 19 <210> 10634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10634 uucccugcuc cuguucgca 19 <210> 10635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10635 ucccugcucc 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cuccuguucg ccguuguua 19 <210> 10642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10642 uccuguucgc cguuguuca 19 <210> 10643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10643 ccuguucgcc guuguucua 19 <210> 10644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10644 cuguucgccg uuguucuga 19 <210> 10645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10645 uguucgccgu uguucugua 19 <210> 10646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10646 guucgccguu guucuguca 19 <210> 10647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10647 uucgccguug uucugucua 19 <210> 10648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10648 ucgccguugu ucugucuca 19 <210> 10649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10649 cgccguuguu cugucucga 19 <210> 10650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10650 gccguuguuc ugucucgua 19 <210> 10651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10651 ccguuguucu gucucguga 19 <210> 10652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10652 cguuguucug ucucgugca 19 <210> 10653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10653 guuguucugu cucgugcca 19 <210> 10654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10654 uuguucuguc ucgugccga 19 <210> 10655 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10655 uguucugucu cgugccgca 19 <210> 10656 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10656 guucugucuc gugccgcca 19 <210> 10657 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10657 uucugucucg ugccgccga 19 <210> 10658 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10658 ucugucucgu gccgccgca 19 <210> 10659 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10659 cugucucgug ccgccgcca 19 <210> 10660 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10660 ugucucgugc cgccgccca 19 <210> 10661 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10661 gucucgugcc gccgcccua 19 <210> 10662 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10662 ucucgugccg ccgcccuga 19 <210> 10663 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10663 cucgugccgc cgcccugga 19 <210> 10664 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10664 ucgugccgcc gcccuggga 19 <210> 10665 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10665 cgugccgccg cccugggca 19 <210> 10666 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10666 gugccgccgc ccugggcua 19 <210> 10667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10667 ugccgccgcc cugggcuga 19 <210> 10668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10668 gccgccgccc ugggcugca 19 <210> 10669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10669 ccgccgcccu gggcugcaa 19 <210> 10670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10670 cgccgcccug ggcugcaua 19 <210> 10671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10671 gccgcccugg gcugcauua 19 <210> 10672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10672 ccgcccuggg cugcauuga 19 <210> 10673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10673 cgcccugggc ugcauugga 19 <210> 10674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10674 gcccugggcu gcauuggga 19 <210> 10675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10675 cccugggcug cauugggua 19 <210> 10676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10676 ccugggcugc auuggguua 19 <210> 10677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10677 cugggcugca uuggguuga 19 <210> 10678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10678 ugggcugcau uggguugga 19 <210> 10679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10679 gggcugcauu ggguuggua 19 <210> 10680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10680 ggcugcauug gguugguga 19 <210> 10681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10681 gcugcauugg guuggugga 19 <210> 10682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10682 cugcauuggg uugguggca 19 <210> 10683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10683 ugcauugggu ugguggcca 19 <210> 10684 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10684 gcauuggguu gguggccca 19 <210> 10685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10685 cauuggguug guggcccaa 19 <210> 10686 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10686 auuggguugg uggcccaca 19 <210> 10687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10687 uuggguuggu ggcccacga 19 <210> 10688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10688 uggguuggug gcccacgca 19 <210> 10689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10689 ggguuggugg cccacgcca 19 <210> 10690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10690 gguugguggc ccacgccga 19 <210> 10691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10691 guugguggcc cacgccgga 19 <210> 10692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10692 uugguggccc acgccggca 19 <210> 10693 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10693 ugguggccca cgccggcca 19 <210> 10694 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10694 gguggcccac gccggccaa 19 <210> 10695 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10701 cacgccggcc aacucacca 19 <210> 10702 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10702 acgccggcca acucaccga 19 <210> 10703 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10703 cgccggccaa cucaccgca 19 <210> 10704 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10704 gccggccaac ucaccgcaa 19 <210> 10705 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10705 ccggccaacu caccgcaga 19 <210> 10706 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10706 cggccaacuc accgcagua 19 <210> 10707 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10707 ggccaacuca ccgcaguca 19 <210> 10708 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10708 gccaacucac cgcagucua 19 <210> 10709 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10709 ccaacucacc gcagucuga 19 <210> 10710 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10710 caacucaccg cagucugga 19 <210> 10711 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10711 aacucaccgc agucuggca 19 <210> 10712 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10712 acucaccgca gucuggcga 19 <210> 10713 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10713 cucaccgcag ucuggcgca 19 <210> 10714 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10714 ucaccgcagu cuggcgcca 19 <210> 10715 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10715 caccgcaguc uggcgccga 19 <210> 10716 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10716 accgcagucu ggcgccgca 19 <210> 10717 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10717 ccgcagucug gcgccgcca 19 <210> 10718 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10718 cgcagucugg cgccgccca 19 <210> 10719 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10719 gcagucuggc gccgcccaa 19 <210> 10720 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10720 cagucuggcg ccgcccaga 19 <210> 10721 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10721 agucuggcgc cgcccagga 19 <210> 10722 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10722 gucuggcgcc gcccaggaa 19 <210> 10723 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10723 ucuggcgccg cccaggaga 19 <210> 10724 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10724 cuggcgccgc ccaggagca 19 <210> 10725 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10725 uggcgccgcc caggagcca 19 <210> 10726 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10726 ggcgccgccc aggagccga 19 <210> 10727 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10727 gcgccgccca ggagccgca 19 <210> 10728 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10728 cgccgcccag gagccgcca 19 <210> 10729 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10729 gccgcccagg agccgccca 19 <210> 10730 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10730 ccgcccagga gccgcccga 19 <210> 10731 <211> 19 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19 <210> 10761 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10761 cuagaacugu cuucgacua 19 <210> 10762 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10762 uagaacuguc uucgacuca 19 <210> 10763 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10763 agaacugucu ucgacucca 19 <210> 10764 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10764 gaacugucuu cgacuccga 19 <210> 10765 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10765 aacugucuuc gacuccgga 19 <210> 10766 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10766 acugucuucg 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uucgacuccg gggccccga 19 <210> 10773 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10773 ucgacuccgg ggccccgua 19 <210> 10774 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10774 cgacuccggg gccccguua 19 <210> 10775 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10775 gacuccgggg ccccguuga 19 <210> 10776 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10776 acuccggggc cccguugga 19 <210> 10777 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10777 cuccggggcc ccguuggaa 19 <210> 10778 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10778 uccggggccc cguuggaaa 19 <210> 10779 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10779 ccggggcccc guuggaaga 19 <210> 10780 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10780 cggggccccg uuggaagaa 19 <210> 10781 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10781 ggggccccgu uggaagaca 19 <210> 10782 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10782 gggccccguu ggaagacua 19 <210> 10783 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10783 ggccccguug gaagacuga 19 <210> 10784 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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oligonucleotide <400> 10790 uuggaagacu gagugccca 19 <210> 10791 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10791 uggaagacug agugcccga 19 <210> 10792 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10792 ggaagacuga gugcccgga 19 <210> 10793 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10793 gaagacugag ugcccggga 19 <210> 10794 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10794 aagacugagu gcccgggga 19 <210> 10795 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10795 agacugagug cccggggca 19 <210> 10796 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10796 gacugagugc ccggggcaa 19 <210> 10797 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10797 acugagugcc cggggcaca 19 <210> 10798 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10798 cugagugccc ggggcacga 19 <210> 10799 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10799 ugagugcccg gggcacgga 19 <210> 10800 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10800 gagugcccgg ggcacggca 19 <210> 10801 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10801 agugcccggg gcacggcaa 19 <210> 10802 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10802 gugcccgggg cacggcaca 19 <210> 10803 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10803 ugcccggggc acggcacaa 19 <210> 10804 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10804 gcccggggca cggcacaga 19 <210> 10805 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10805 cccggggcac ggcacagaa 19 <210> 10806 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10806 ccggggcacg gcacagaaa 19 <210> 10807 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10807 cggggcacgg cacagaaga 19 <210> 10808 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10808 ggggcacggc acagaagca 19 <210> 10809 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10809 gggcacggca cagaagcca 19 <210> 10810 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10810 ggcacggcac agaagccga 19 <210> 10811 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10811 gcacggcaca gaagccgca 19 <210> 10812 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10812 cacggcacag aagccgcga 19 <210> 10813 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10813 acggcacaga agccgcgca 19 <210> 10814 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10814 cggcacagaa gccgcgcca 19 <210> 10815 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10815 ggcacagaag ccgcgccca 19 <210> 10816 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10816 gcacagaagc cgcgcccaa 19 <210> 10817 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10817 cacagaagcc gcgcccaca 19 <210> 10818 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10818 acagaagccg cgcccacca 19 <210> 10819 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10819 cagaagccgc gcccaccga 19 <210> 10820 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10820 agaagccgcg cccaccgca 19 <210> 10821 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10821 gaagccgcgc ccaccgcca 19 <210> 10822 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10822 aagccgcgcc caccgccua 19 <210> 10823 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10823 agccgcgccc accgccuga 19 <210> 10824 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10824 gccgcgccca ccgccugca 19 <210> 10825 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10825 ccgcgcccac cgccugcca 19 <210> 10826 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10826 cgcgcccacc gccugccaa 19 <210> 10827 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10827 gcgcccaccg ccugccaga 19 <210> 10828 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10828 cgcccaccgc cugccagua 19 <210> 10829 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10829 gcccaccgcc ugccaguua 19 <210> 10830 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10830 cccaccgccu gccaguuca 19 <210> 10831 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10831 ccaccgccug ccaguucaa 19 <210> 10832 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10832 caccgccugc caguucaca 19 <210> 10833 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10833 accgccugcc aguucacaa 19 <210> 10834 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10834 ccgccugcca guucacaaa 19 <210> 10835 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10835 cgccugccag uucacaaca 19 <210> 10836 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10836 gccugccagu ucacaacca 19 <210> 10837 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10837 ccugccaguu cacaaccga 19 <210> 10838 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10850 aaccgcuccg agcguggga 19 <210> 10851 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10851 accgcuccga gcgugggua 19 <210> 10852 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10852 ccgcuccgag cguggguca 19 <210> 10853 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10853 cgcuccgagc gugggucua 19 <210> 10854 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10854 gcuccgagcg ugggucuca 19 <210> 10855 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10855 cuccgagcgu gggucucca 19 <210> 10856 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10856 uccgagcgug ggucuccga 19 <210> 10857 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10857 ccgagcgugg gucuccgca 19 <210> 10858 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10858 cgagcguggg ucuccgcca 19 <210> 10859 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10859 gagcgugggu cuccgccca 19 <210> 10860 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10860 agcguggguc uccgcccaa 19 <210> 10861 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10861 gcgugggucu ccgcccaga 19 <210> 10862 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10862 cgugggucuc cgcccagca 19 <210> 10863 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10863 gugggucucc gcccagcua 19 <210> 10864 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10864 ugggucuccg cccagcuca 19 <210> 10865 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10865 gggucuccgc ccagcucca 19 <210> 10866 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10866 ggucuccgcc cagcuccaa 19 <210> 10867 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10867 gucuccgccc agcuccaga 19 <210> 10868 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10868 ucuccgccca gcuccagua 19 <210> 10869 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10869 cuccgcccag cuccaguca 19 <210> 10870 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10870 uccgcccagc uccagucca 19 <210> 10871 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10871 ccgcccagcu ccaguccua 19 <210> 10872 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10872 cgcccagcuc caguccuga 19 <210> 10873 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10873 gcccagcucc aguccugua 19 <210> 10874 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oligonucleotide <400> 10921 gggaggggcc ggguccgca 19 <210> 10922 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10922 ggaggggccg gguccgcga 19 <210> 10923 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10923 gaggggccgg guccgcgga 19 <210> 10924 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10924 aggggccggg uccgcggca 19 <210> 10925 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10925 ggggccgggu ccgcggcca 19 <210> 10926 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10926 gggccggguc cgcggccga 19 <210> 10927 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10927 ggccgggucc gcggccgga 19 <210> 10928 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10928 gccggguccg cggccggca 19 <210> 10929 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10929 ccggguccgc ggccggcga 19 <210> 10930 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10930 cggguccgcg gccggcgaa 19 <210> 10931 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10931 ggguccgcgg ccggcgaaa 19 <210> 10932 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10932 gguccgcggc cggcgaaca 19 <210> 10933 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10933 guccgcggcc ggcgaacga 19 <210> 10934 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10934 uccgcggccg gcgaacgga 19 <210> 10935 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10935 ccgcggccgg cgaacggga 19 <210> 10936 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10936 cgcggccggc gaacgggga 19 <210> 10937 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10937 gcggccggcg aacggggca 19 <210> 10938 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10938 cggccggcga acggggcua 19 <210> 10939 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10939 ggccggcgaa cggggcuca 19 <210> 10940 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10940 gccggcgaac ggggcucga 19 <210> 10941 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10941 ccggcgaacg gggcucgaa 19 <210> 10942 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10942 cggcgaacgg ggcucgaaa 19 <210> 10943 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10943 ggcgaacggg gcucgaaga 19 <210> 10944 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10944 gcgaacgggg cucgaagga 19 <210> 10945 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10945 cgaacggggc ucgaaggga 19 <210> 10946 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10946 gaacggggcu cgaagggua 19 <210> 10947 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10947 aacggggcuc gaaggguca 19 <210> 10948 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10948 acggggcucg aagggucca 19 <210> 10949 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10949 cggggcucga aggguccua 19 <210> 10950 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10950 ggggcucgaa ggguccuua 19 <210> 10951 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10951 gggcucgaag gguccuuga 19 <210> 10952 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10952 ggcucgaagg guccuugua 19 <210> 10953 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10953 gcucgaaggg uccuuguaa 19 <210> 10954 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10954 cucgaagggu ccuuguaga 19 <210> 10955 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10955 ucgaaggguc cuuguagca 19 <210> 10956 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10956 cgaagggucc uuguagcca 19 <210> 10957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10957 gaaggguccu uguagccga 19 <210> 10958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10958 aaggguccuu guagccgga 19 <210> 10959 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10959 aggguccuug uagccggga 19 <210> 10960 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10960 ggguccuugu agccgggaa 19 <210> 10961 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10961 gguccuugua gccgggaaa 19 <210> 10962 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10962 guccuuguag ccgggaaua 19 <210> 10963 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10963 uccuuguagc cgggaauga 19 <210> 10964 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10964 ccuuguagcc gggaaugca 19 <210> 10965 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10965 cuuguagccg ggaaugcua 19 <210> 10966 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10966 uuguagccgg gaaugcuga 19 <210> 10967 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10967 uguagccggg aaugcugca 19 <210> 10968 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10968 guagccggga augcugcua 19 <210> 10969 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10969 uagccgggaa ugcugcuga 19 <210> 10970 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10970 agccgggaau gcugcugca 19 <210> 10971 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10971 gccgggaaug cugcugcua 19 <210> 10972 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10972 ccgggaaugc ugcugcuga 19 <210> 10973 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10973 cgggaaugcu gcugcugca 19 <210> 10974 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10974 gggaaugcug cugcugcua 19 <210> 10975 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10975 ggaaugcugc ugcugcuga 19 <210> 10976 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10976 gaaugcugcu gcugcugca 19 <210> 10977 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10977 aaugcugcug cugcugcua 19 <210> 10978 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10978 augcugcugc ugcugcuga 19 <210> 10979 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10979 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 10980 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10980 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 10981 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10981 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 10982 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10982 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 10983 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10983 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 10984 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10984 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 10985 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10985 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 10986 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10986 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 10987 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10987 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 10988 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10988 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 10989 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10989 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 10990 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10990 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 10991 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10991 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 10992 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 10992 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 10993 <211> 19 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<211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11005 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 11006 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11006 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 11007 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11007 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 11008 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11008 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 11009 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11009 ugcugcugcu gcugcugca 19 <210> 11010 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11010 gcugcugcug cugcugcua 19 <210> 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19 <210> 11023 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11023 cugcugcugc ugcugcuga 19 <210> 11024 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11024 ugcugcugcu gcugcugga 19 <210> 11025 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11025 gcugcugcug cugcuggga 19 <210> 11026 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11026 cugcugcugc ugcugggga 19 <210> 11027 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11027 ugcugcugcu gcuggggga 19 <210> 11028 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11028 gcugcugcug 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gcugcugggg ggaucacaa 19 <210> 11035 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11035 cugcuggggg gaucacaga 19 <210> 11036 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11036 ugcugggggg aucacagaa 19 <210> 11037 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11037 gcugggggga ucacagaca 19 <210> 11038 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11038 cuggggggau cacagacca 19 <210> 11039 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11039 uggggggauc acagaccaa 19 <210> 11040 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11040 ggggggauca cagaccaua 19 <210> 11041 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11041 gggggaucac agaccauua 19 <210> 11042 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11042 ggggaucaca gaccauuua 19 <210> 11043 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11043 gggaucacag accauuuca 19 <210> 11044 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11044 ggaucacaga ccauuucua 19 <210> 11045 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11045 gaucacagac cauuucuua 19 <210> 11046 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11046 aucacagacc auuucuuua 19 <210> 11047 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11047 ucacagacca uuucuuuca 19 <210> 11048 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11048 cacagaccau uucuuucua 19 <210> 11049 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11049 acagaccauu ucuuucuua 19 <210> 11050 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11050 cagaccauuu cuuucuuua 19 <210> 11051 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11051 agaccauuuc uuucuuuca 19 <210> 11052 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11052 gaccauuucu uucuuucga 19 <210> 11053 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11053 accauuucuu ucuuucgga 19 <210> 11054 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11054 ccauuucuuu cuuucggca 19 <210> 11055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11055 cauuucuuuc uuucggcca 19 <210> 11056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11056 auuucuuucu uucggccaa 19 <210> 11057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11057 uuucuuucuu ucggccaga 19 <210> 11058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11058 uucuuucuuu cggccagga 19 <210> 11059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11059 ucuuucuuuc ggccaggca 19 <210> 11060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11060 cuuucuuucg gccaggcua 19 <210> 11061 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11061 uuucuuucgg ccaggcuga 19 <210> 11062 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11062 uucuuucggc caggcugaa 19 <210> 11063 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11063 ucuuucggcc aggcugaga 19 <210> 11064 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11064 cuuucggcca ggcugagga 19 <210> 11065 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11065 uuucggccag gcugaggca 19 <210> 11066 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11066 uucggccagg cugaggcca 19 <210> 11067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11067 ucggccaggc ugaggccca 19 <210> 11068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11068 cggccaggcu gaggcccua 19 <210> 11069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11069 ggccaggcug aggcccuga 19 <210> 11070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11070 gccaggcuga ggcccugaa 19 <210> 11071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11071 ccaggcugag gcccugaca 19 <210> 11072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11072 caggcugagg cccugacga 19 <210> 11073 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11073 aggcugaggc ccugacgua 19 <210> 11074 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11074 ggcugaggcc cugacguga 19 <210> 11075 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11075 gcugaggccc ugacgugga 19 <210> 11076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11076 cugaggcccu gacguggaa 19 <210> 11077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11077 ugaggcccug acguggaua 19 <210> 11078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11078 gaggcccuga cguggauga 19 <210> 11079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11079 aggcccugac guggaugga 19 <210> 11080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11080 ggcccugacg uggauggga 19 <210> 11081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11081 gcccugacgu ggaugggca 19 <210> 11082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11082 cccugacgug gaugggcaa 19 <210> 11083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11083 ccugacgugg augggcaaa 19 <210> 11084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11084 cugacgugga ugggcaaaa 19 <210> 11085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11085 ugacguggau gggcaaaca 19 <210> 11086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11086 gacguggaug ggcaaacua 19 <210> 11087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11087 acguggaugg gcaaacuga 19 <210> 11088 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11088 cguggauggg caaacugca 19 <210> 11089 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11089 guggaugggc aaacugcaa 19 <210> 11090 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11090 uggaugggca aacugcaga 19 <210> 11091 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11091 ggaugggcaa acugcagga 19 <210> 11092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11092 gaugggcaaa cugcaggca 19 <210> 11093 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11093 augggcaaac ugcaggcca 19 <210> 11094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11094 ugggcaaacu gcaggccua 19 <210> 11095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11095 gggcaaacug caggccuga 19 <210> 11096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11096 ggcaaacugc aggccugga 19 <210> 11097 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11097 gcaaacugca ggccuggga 19 <210> 11098 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11098 caaacugcag gccugggaa 19 <210> 11099 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11099 aaacugcagg ccugggaaa 19 <210> 11100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11100 aacugcaggc cugggaaga 19 <210> 11101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11101 acugcaggcc ugggaagga 19 <210> 11102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11102 cugcaggccu gggaaggca 19 <210> 11103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11103 ugcaggccug ggaaggcaa 19 <210> 11104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11104 gcaggccugg gaaggcaga 19 <210> 11105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11105 caggccuggg aaggcagca 19 <210> 11106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11106 aggccuggga aggcagcaa 19 <210> 11107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11107 ggccugggaa ggcagcaaa 19 <210> 11108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11108 gccugggaag gcagcaaga 19 <210> 11109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11109 ccugggaagg cagcaagca 19 <210> 11110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11110 cugggaaggc agcaagcca 19 <210> 11111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11111 ugggaaggca gcaagccga 19 <210> 11112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11112 gggaaggcag caagccgga 19 <210> 11113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11113 ggaaggcagc aagccggga 19 <210> 11114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11114 gaaggcagca agccgggca 19 <210> 11115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11115 aaggcagcaa gccgggcca 19 <210> 11116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11116 aggcagcaag ccgggccga 19 <210> 11117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11117 ggcagcaagc cgggccgua 19 <210> 11118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11118 gcagcaagcc gggccguca 19 <210> 11119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11119 cagcaagccg ggccgucca 19 <210> 11120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11120 agcaagccgg gccguccga 19 <210> 11121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11121 gcaagccggg ccguccgua 19 <210> 11122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11122 caagccgggc cguccguga 19 <210> 11123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11123 aagccgggcc guccgugua 19 <210> 11124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11124 agccgggccg uccguguua 19 <210> 11125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11125 gccgggccgu ccguguuca 19 <210> 11126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11126 ccgggccguc cguguucca 19 <210> 11127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11127 cgggccgucc guguuccaa 19 <210> 11128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11128 gggccguccg uguuccaua 19 <210> 11129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11129 ggccguccgu guuccauca 19 <210> 11130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11130 gccguccgug uuccaucca 19 <210> 11131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11131 ccguccgugu uccauccua 19 <210> 11132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11132 cguccguguu ccauccuca 19 <210> 11133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11133 guccguguuc cauccucca 19 <210> 11134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11134 uccguguucc auccuccaa 19 <210> 11135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11135 ccguguucca uccuccaca 19 <210> 11136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11136 cguguuccau ccuccacga 19 <210> 11137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11137 guguuccauc cuccacgca 19 <210> 11138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11138 uguuccaucc uccacgcaa 19 <210> 11139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11139 guuccauccu ccacgcaca 19 <210> 11140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11140 uuccauccuc cacgcacca 19 <210> 11141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11141 uccauccucc acgcaccca 19 <210> 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19 <210> 11154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11154 cacccccacc uaucguuga 19 <210> 11155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11155 acccccaccu aucguugga 19 <210> 11156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11156 cccccaccua ucguuggua 19 <210> 11157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11157 ccccaccuau cguugguua 19 <210> 11158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11158 cccaccuauc guugguuca 19 <210> 11159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11159 ccaccuaucg uugguucga 19 <210> 11160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11160 caccuaucgu ugguucgca 19 <210> 11161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11161 accuaucguu gguucgcaa 19 <210> 11162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11162 ccuaucguug guucgcaaa 19 <210> 11163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11163 cuaucguugg uucgcaaaa 19 <210> 11164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11164 uaucguuggu ucgcaaaga 19 <210> 11165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11165 aucguugguu cgcaaagua 19 <210> 11166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11166 ucguugguuc gcaaaguga 19 <210> 11167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11167 cguugguucg caaagugca 19 <210> 11168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11168 guugguucgc aaagugcaa 19 <210> 11169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11169 uugguucgca aagugcaaa 19 <210> 11170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11170 ugguucgcaa agugcaaaa 19 <210> 11171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11171 gguucgcaaa gugcaaaga 19 <210> 11172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11172 guucgcaaag ugcaaagca 19 <210> 11173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11173 uucgcaaagu gcaaagcua 19 <210> 11174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11174 ucgcaaagug caaagcuua 19 <210> 11175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11175 cgcaaagugc aaagcuuua 19 <210> 11176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11176 gcaaagugca aagcuuuca 19 <210> 11177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11177 caaagugcaa agcuuucua 19 <210> 11178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11178 aaagugcaaa gcuuucuua 19 <210> 11179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11179 aagugcaaag cuuucuuga 19 <210> 11180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11180 agugcaaagc uuucuugua 19 <210> 11181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11181 gugcaaagcu uucuuguga 19 <210> 11182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11182 ugcaaagcuu ucuugugca 19 <210> 11183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11183 gcaaagcuuu cuugugcaa 19 <210> 11184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11184 caaagcuuuc uugugcaua 19 <210> 11185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11185 aaagcuuucu ugugcauga 19 <210> 11186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11186 aagcuuucuu gugcaugaa 19 <210> 11187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11187 agcuuucuug ugcaugaca 19 <210> 11188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11188 gcuuucuugu gcaugacga 19 <210> 11189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11189 cuuucuugug caugacgca 19 <210> 11190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11190 uuucuugugc augacgcca 19 <210> 11191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11191 uucuugugca ugacgccca 19 <210> 11192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11192 ucuugugcau gacgcccua 19 <210> 11193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11193 cuugugcaug acgcccuga 19 <210> 11194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11194 uugugcauga cgcccugca 19 <210> 11195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11195 ugugcaugac gcccugcua 19 <210> 11196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11196 gugcaugacg cccugcuca 19 <210> 11197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11197 ugcaugacgc ccugcucua 19 <210> 11198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11198 gcaugacgcc cugcucuga 19 <210> 11199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11199 caugacgccc ugcucugga 19 <210> 11200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11200 augacgcccu gcucuggga 19 <210> 11201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11201 ugacgcccug cucugggga 19 <210> 11202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11202 gacgcccugc ucuggggaa 19 <210> 11203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11203 acgcccugcu cuggggaga 19 <210> 11204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11204 cgcccugcuc uggggagca 19 <210> 11205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11205 gcccugcucu ggggagcga 19 <210> 11206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11206 cccugcucug gggagcgua 19 <210> 11207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11207 ccugcucugg ggagcguca 19 <210> 11208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11208 cugcucuggg gagcgucua 19 <210> 11209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11209 ugcucugggg agcgucuga 19 <210> 11210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11210 gcucugggga gcgucugga 19 <210> 11211 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11211 cucuggggag cgucuggca 19 <210> 11212 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11212 ucuggggagc gucuggcga 19 <210> 11213 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11213 cuggggagcg ucuggcgca 19 <210> 11214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11214 uggggagcgu cuggcgcga 19 <210> 11215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11215 ggggagcguc uggcgcgaa 19 <210> 11216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11216 gggagcgucu ggcgcgaua 19 <210> 11217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11217 ggagcgucug gcgcgauca 19 <210> 11218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11218 gagcgucugg cgcgaucua 19 <210> 11219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11219 agcgucuggc gcgaucuca 19 <210> 11220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11220 gcgucuggcg cgaucucua 19 <210> 11221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11221 cgucuggcgc gaucucuga 19 <210> 11222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11222 gucuggcgcg aucucugca 19 <210> 11223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11223 ucuggcgcga ucucugcca 19 <210> 11224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11224 cuggcgcgau cucugccua 19 <210> 11225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11225 uggcgcgauc ucugccuga 19 <210> 11226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11226 ggcgcgaucu cugccugca 19 <210> 11227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11227 gcgcgaucuc ugccugcua 19 <210> 11228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11228 cgcgaucucu gccugcuua 19 <210> 11229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11229 gcgaucucug ccugcuuaa 19 <210> 11230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11230 cgaucucugc cugcuuaca 19 <210> 11231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11231 gaucucugcc ugcuuacua 19 <210> 11232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11232 aucucugccu gcuuacuca 19 <210> 11233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11233 ucucugccug cuuacucga 19 <210> 11234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11234 cucugccugc uuacucgga 19 <210> 11235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11235 ucugccugcu uacucggga 19 <210> 11236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11236 cugccugcuu acucgggaa 19 <210> 11237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11237 ugccugcuua cucgggaaa 19 <210> 11238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11238 gccugcuuac ucgggaaaa 19 <210> 11239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11239 ccugcuuacu cgggaaaua 19 <210> 11240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11240 cugcuuacuc gggaaauua 19 <210> 11241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11241 ugcuuacucg ggaaauuua 19 <210> 11242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11242 gcuuacucgg gaaauuuga 19 <210> 11243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11243 cuuacucggg aaauuugca 19 <210> 11244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11244 uuacucggga aauuugcua 19 <210> 11245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11245 uacucgggaa auuugcuua 19 <210> 11246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11246 acucgggaaa uuugcuuua 19 <210> 11247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11247 cucgggaaau uugcuuuua 19 <210> 11248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11248 ucgggaaauu ugcuuuuga 19 <210> 11249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11249 cgggaaauuu gcuuuugca 19 <210> 11250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11250 gggaaauuug cuuuugcca 19 <210> 11251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11251 ggaaauuugc uuuugccaa 19 <210> 11252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11252 gaaauuugcu uuugccaaa 19 <210> 11253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11253 aaauuugcuu uugccaaaa 19 <210> 11254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11254 aauuugcuuu ugccaaaca 19 <210> 11255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11255 auuugcuuuu gccaaacca 19 <210> 11256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11256 uuugcuuuug ccaaaccca 19 <210> 11257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11257 uugcuuuugc caaacccga 19 <210> 11258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11258 ugcuuuugcc aaacccgca 19 <210> 11259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11259 gcuuuugcca aacccgcua 19 <210> 11260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11260 cuuuugccaa acccgcuua 19 <210> 11261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11261 uuuugccaaa cccgcuuua 19 <210> 11262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11262 uuugccaaac ccgcuuuua 19 <210> 11263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11263 uugccaaacc cgcuuuuua 19 <210> 11264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11264 ugccaaaccc gcuuuuuca 19 <210> 11265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11265 gccaaacccg cuuuuucga 19 <210> 11266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11266 ccaaacccgc uuuuucgga 19 <210> 11267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11267 caaacccgcu uuuucggga 19 <210> 11268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11268 aaacccgcuu uuucgggga 19 <210> 11269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11269 aacccgcuuu uucggggaa 19 <210> 11270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11270 acccgcuuuu ucggggaua 19 <210> 11271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11271 cccgcuuuuu cggggauca 19 <210> 11272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11272 ccgcuuuuuc ggggaucca 19 <210> 11273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11273 cgcuuuuucg gggauccca 19 <210> 11274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11274 gcuuuuucgg ggaucccga 19 <210> 11275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11275 cuuuuucggg gaucccgca 19 <210> 11276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11276 uuuuucgggg aucccgcga 19 <210> 11277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11277 uuuucgggga ucccgcgca 19 <210> 11278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11278 uuucggggau cccgcgcca 19 <210> 11279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11279 uucggggauc ccgcgccca 19 <210> 11280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11280 ucggggaucc cgcgcccca 19 <210> 11281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11281 cggggauccc gcgccccca 19 <210> 11282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11282 ggggaucccg cgcccccca 19 <210> 11283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11283 gggaucccgc gccccccua 19 <210> 11284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11284 ggaucccgcg ccccccuca 19 <210> 11285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11285 gaucccgcgc cccccucca 19 <210> 11286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11286 aucccgcgcc ccccuccua 19 <210> 11287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11287 ucccgcgccc cccuccuca 19 <210> 11288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11288 cccgcgcccc ccuccucaa 19 <210> 11289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11289 ccgcgccccc cuccucaca 19 <210> 11290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11290 cgcgcccccc uccucacua 19 <210> 11291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11291 gcgccccccu ccucacuua 19 <210> 11292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11292 cgccccccuc cucacuuga 19 <210> 11293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11293 gccccccucc ucacuugca 19 <210> 11294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11294 ccccccuccu cacuugcga 19 <210> 11295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11295 cccccuccuc acuugcgca 19 <210> 11296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11296 ccccuccuca cuugcgcua 19 <210> 11297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11297 cccuccucac uugcgcuga 19 <210> 11298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11298 ccuccucacu ugcgcugca 19 <210> 11299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11299 cuccucacuu gcgcugcua 19 <210> 11300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11300 uccucacuug cgcugcuca 19 <210> 11301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11301 ccucacuugc gcugcucua 19 <210> 11302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11302 cucacuugcg cugcucuca 19 <210> 11303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11303 ucacuugcgc ugcucucga 19 <210> 11304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11304 cacuugcgcu gcucucgga 19 <210> 11305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11305 acuugcgcug cucucggaa 19 <210> 11306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11306 cuugcgcugc ucucggaga 19 <210> 11307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11307 uugcgcugcu cucggagca 19 <210> 11308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11308 ugcgcugcuc ucggagcca 19 <210> 11309 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11309 gcgcugcucu cggagccca 19 <210> 11310 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11310 cgcugcucuc ggagcccca 19 <210> 11311 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11311 gcugcucucg gagccccaa 19 <210> 11312 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11312 cugcucucgg agccccaga 19 <210> 11313 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11313 ugcucucgga gccccagca 19 <210> 11314 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11314 gcucucggag ccccagcca 19 <210> 11315 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11315 cucucggagc cccagccga 19 <210> 11316 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11316 ucucggagcc ccagccgga 19 <210> 11317 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11317 cucggagccc cagccggca 19 <210> 11318 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11318 ucggagcccc agccggcua 19 <210> 11319 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11319 cggagcccca gccggcuca 19 <210> 11320 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11320 ggagccccag ccggcucca 19 <210> 11321 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11321 gagccccagc cggcuccga 19 <210> 11322 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11322 agccccagcc ggcuccgca 19 <210> 11323 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11323 gccccagccg gcuccgcca 19 <210> 11324 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11324 ccccagccgg cuccgccca 19 <210> 11325 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11325 cccagccggc uccgcccga 19 <210> 11326 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11326 ccagccggcu ccgcccgca 19 <210> 11327 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11327 cagccggcuc cgcccgcua 19 <210> 11328 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11328 agccggcucc gcccgcuua 19 <210> 11329 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11329 gccggcuccg cccgcuuca 19 <210> 11330 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11330 ccggcuccgc ccgcuucga 19 <210> 11331 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11331 cggcuccgcc cgcuucgga 19 <210> 11332 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11332 ggcuccgccc gcuucggca 19 <210> 11333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11333 gcuccgcccg cuucggcga 19 <210> 11334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11334 cuccgcccgc uucggcgga 19 <210> 11335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11335 uccgcccgcu ucggcggua 19 <210> 11336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11336 ccgcccgcuu cggcgguua 19 <210> 11337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11337 cgcccgcuuc ggcgguuua 19 <210> 11338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11338 gcccgcuucg gcgguuuga 19 <210> 11339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11339 cccgcuucgg cgguuugga 19 <210> 11340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11340 ccgcuucggc gguuuggaa 19 <210> 11341 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11341 cgcuucggcg guuuggaua 19 <210> 11342 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11342 gcuucggcgg uuuggauaa 19 <210> 11343 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11343 cuucggcggu uuggauaua 19 <210> 11344 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11344 uucggcgguu uggauauua 19 <210> 11345 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11345 ucggcgguuu ggauauuua 19 <210> 11346 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11346 cggcgguuug gauauuuaa 19 <210> 11347 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11347 ggcgguuugg auauuuaua 19 <210> 11348 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11348 gcgguuugga uauuuauua 19 <210> 11349 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11349 cgguuuggau auuuauuga 19 <210> 11350 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11350 gguuuggaua uuuauugaa 19 <210> 11351 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11351 guuuggauau uuauugaca 19 <210> 11352 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11352 uuuggauauu uauugacca 19 <210> 11353 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11353 uuggauauuu auugaccua 19 <210> 11354 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11354 uggauauuua uugaccuca 19 <210> 11355 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11355 ggauauuuau ugaccucga 19 <210> 11356 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11356 gauauuuauu gaccucgua 19 <210> 11357 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11357 auauuuauug accucguca 19 <210> 11358 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11358 uauuuauuga ccucgucca 19 <210> 11359 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11359 auuuauugac cucguccua 19 <210> 11360 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11360 uuuauugacc ucguccuca 19 <210> 11361 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11361 uuauugaccu cguccucca 19 <210> 11362 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11362 uauugaccuc guccuccga 19 <210> 11363 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11363 auugaccucg uccuccgaa 19 <210> 11364 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11364 uugaccucgu ccuccgaca 19 <210> 11365 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11365 ugaccucguc cuccgacua 19 <210> 11366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11366 gaccucgucc uccgacuca 19 <210> 11367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11367 accucguccu ccgacucga 19 <210> 11368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11368 ccucguccuc cgacucgca 19 <210> 11369 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11369 cucguccucc gacucgcua 19 <210> 11370 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11370 ucguccuccg acucgcuga 19 <210> 11371 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11371 cguccuccga cucgcugaa 19 <210> 11372 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11372 guccuccgac ucgcugaca 19 <210> 11373 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11373 uccuccgacu cgcugacaa 19 <210> 11374 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11374 ccuccgacuc gcugacaga 19 <210> 11375 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11375 cuccgacucg cugacagga 19 <210> 11376 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11376 uccgacucgc ugacaggca 19 <210> 11377 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11377 ccgacucgcu gacaggcua 19 <210> 11378 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11378 cgacucgcug acaggcuaa 19 <210> 11379 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11379 gacucgcuga caggcuaca 19 <210> 11380 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11380 acucgcugac aggcuacaa 19 <210> 11381 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11381 cucgcugaca ggcuacaga 19 <210> 11382 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11382 ucgcugacag gcuacagga 19 <210> 11383 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11383 cgcugacagg cuacaggaa 19 <210> 11384 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11384 gcugacaggc uacaggaca 19 <210> 11385 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11385 cugacaggcu acaggacca 19 <210> 11386 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11386 ugacaggcua caggaccca 19 <210> 11387 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11387 gacaggcuac aggacccca 19 <210> 11388 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11388 acaggcuaca ggaccccca 19 <210> 11389 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11389 caggcuacag gacccccaa 19 <210> 11390 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11390 aggcuacagg acccccaaa 19 <210> 11391 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11391 ggcuacagga cccccaaca 19 <210> 11392 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11392 gcuacaggac ccccaacaa 19 <210> 11393 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11393 cuacaggacc cccaacaaa 19 <210> 11394 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11394 uacaggaccc ccaacaaca 19 <210> 11395 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11395 acaggacccc caacaacca 19 <210> 11396 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11396 caggaccccc aacaaccca 19 <210> 11397 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11397 aggaccccca acaacccca 19 <210> 11398 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11398 ggacccccaa caaccccaa 19 <210> 11399 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11399 gacccccaac aaccccaaa 19 <210> 11400 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11400 acccccaaca accccaaua 19 <210> 11401 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11401 cccccaacaa ccccaauca 19 <210> 11402 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11402 ccccaacaac cccaaucca 19 <210> 11403 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11403 cccaacaacc ccaauccaa 19 <210> 11404 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11404 ccaacaaccc caauccaca 19 <210> 11405 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11405 caacaacccc aauccacga 19 <210> 11406 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11406 aacaacccca auccacgua 19 <210> 11407 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11407 acaaccccaa uccacguua 19 <210> 11408 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11408 caaccccaau ccacguuua 19 <210> 11409 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11409 aaccccaauc cacguuuua 19 <210> 11410 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11410 accccaaucc acguuuuga 19 <210> 11411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11411 ccccaaucca cguuuugga 19 <210> 11412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11412 cccaauccac guuuuggaa 19 <210> 11413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11413 ccaauccacg uuuuggaua 19 <210> 11414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11414 caauccacgu uuuggauga 19 <210> 11415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11415 aauccacguu uuggaugca 19 <210> 11416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11416 auccacguuu uggaugcaa 19 <210> 11417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11417 uccacguuuu ggaugcaca 19 <210> 11418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11418 ccacguuuug gaugcacua 19 <210> 11419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11419 cacguuuugg augcacuga 19 <210> 11420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11420 acguuuugga ugcacugaa 19 <210> 11421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11421 cguuuuggau gcacugaga 19 <210> 11422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11422 guuuuggaug cacugagaa 19 <210> 11423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11423 uuuuggaugc acugagaca 19 <210> 11424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11424 uuuggaugca cugagacca 19 <210> 11425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11425 uuggaugcac ugagaccca 19 <210> 11426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11426 uggaugcacu gagacccca 19 <210> 11427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11427 ggaugcacug agaccccga 19 <210> 11428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11428 gaugcacuga gaccccgaa 19 <210> 11429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11429 augcacugag accccgaca 19 <210> 11430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11430 ugcacugaga ccccgacaa 19 <210> 11431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11431 gcacugagac cccgacaua 19 <210> 11432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11432 cacugagacc ccgacauua 19 <210> 11433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11433 acugagaccc cgacauuca 19 <210> 11434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11434 cugagacccc gacauucca 19 <210> 11435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11435 ugagaccccg acauuccua 19 <210> 11436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11436 gagaccccga cauuccuca 19 <210> 11437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11437 agaccccgac auuccucga 19 <210> 11438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11438 gaccccgaca uuccucgga 19 <210> 11439 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11439 accccgacau uccucggua 19 <210> 11440 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11440 ccccgacauu ccucgguaa 19 <210> 11441 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11441 cccgacauuc cucgguaua 19 <210> 11442 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11442 ccgacauucc ucgguauua 19 <210> 11443 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11443 cgacauuccu cgguauuua 19 <210> 11444 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11444 gacauuccuc gguauuuaa 19 <210> 11445 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11445 acauuccucg guauuuaua 19 <210> 11446 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11446 cauuccucgg uauuuauua 19 <210> 11447 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11447 auuccucggu auuuauuga 19 <210> 11448 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11448 uuccucggua uuuauugua 19 <210> 11449 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11449 uccucgguau uuauuguca 19 <210> 11450 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11450 ccucgguauu uauugucua 19 <210> 11451 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11451 cucgguauuu auugucuga 19 <210> 11452 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11452 ucgguauuua uugucugua 19 <210> 11453 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11453 cgguauuuau ugucuguca 19 <210> 11454 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11454 gguauuuauu gucugucca 19 <210> 11455 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11455 guauuuauug ucuguccca 19 <210> 11456 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11456 uauuuauugu cugucccca 19 <210> 11457 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11457 auuuauuguc uguccccaa 19 <210> 11458 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11458 uuuauugucu guccccaca 19 <210> 11459 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11459 uuauugucug uccccacca 19 <210> 11460 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11460 uauugucugu ccccaccua 19 <210> 11461 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11461 auugucuguc cccaccuaa 19 <210> 11462 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11462 uugucugucc ccaccuaga 19 <210> 11463 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11463 ugucuguccc caccuagga 19 <210> 11464 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11464 gucugucccc accuaggaa 19 <210> 11465 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11465 ucugucccca ccuaggaca 19 <210> 11466 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11466 cuguccccac cuaggacca 19 <210> 11467 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11467 uguccccacc uaggaccca 19 <210> 11468 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11468 guccccaccu aggacccca 19 <210> 11469 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11469 uccccaccua ggaccccca 19 <210> 11470 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11470 ccccaccuag gacccccaa 19 <210> 11471 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11471 cccaccuagg acccccaca 19 <210> 11472 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11472 ccaccuagga cccccacca 19 <210> 11473 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11473 caccuaggac ccccaccca 19 <210> 11474 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11474 accuaggacc cccacccca 19 <210> 11475 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11475 ccuaggaccc ccaccccca 19 <210> 11476 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11476 cuaggacccc cacccccga 19 <210> 11477 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11477 uaggaccccc acccccgaa 19 <210> 11478 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11478 aggaccccca cccccgaca 19 <210> 11479 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11479 ggacccccac ccccgacca 19 <210> 11480 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11480 gacccccacc cccgaccca 19 <210> 11481 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11481 acccccaccc ccgacccua 19 <210> 11482 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11482 cccccacccc cgacccuca 19 <210> 11483 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11483 ccccaccccc gacccucga 19 <210> 11484 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11484 cccacccccg acccucgca 19 <210> 11485 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11485 ccacccccga cccucgcga 19 <210> 11486 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11486 cacccccgac ccucgcgaa 19 <210> 11487 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11487 acccccgacc cucgcgaaa 19 <210> 11488 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11488 cccccgaccc ucgcgaaua 19 <210> 11489 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11489 ccccgacccu cgcgaauaa 19 <210> 11490 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11490 cccgacccuc gcgaauaaa 19 <210> 11491 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11491 ccgacccucg cgaauaaaa 19 <210> 11492 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11492 cgacccucgc gaauaaaaa 19 <210> 11493 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11493 gacccucgcg aauaaaaga 19 <210> 11494 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11494 acccucgcga auaaaagga 19 <210> 11495 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11495 cccucgcgaa uaaaaggca 19 <210> 11496 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11496 ccucgcgaau aaaaggcca 19 <210> 11497 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11497 cucgcgaaua aaaggccca 19 <210> 11498 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11498 ucgcgaauaa aaggcccua 19 <210> 11499 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11499 cgcgaauaaa aggcccuca 19 <210> 11500 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11500 gcgaauaaaa ggcccucca 19 <210> 11501 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11501 cgaauaaaag gcccuccaa 19 <210> 11502 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11502 gaauaaaagg cccuccaua 19 <210> 11503 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11503 aauaaaaggc ccuccauca 19 <210> 11504 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11504 auaaaaggcc cuccaucua 19 <210> 11505 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11505 uaaaaggccc uccaucuga 19 <210> 11506 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11506 aaaaggcccu ccaucugca 19 <210> 11507 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11507 aaaggcccuc caucugcca 19 <210> 11508 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11508 aaggcccucc aucugccca 19 <210> 11509 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11509 aggcccucca ucugcccaa 19 <210> 11510 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11510 ggcccuccau cugcccaaa 19 <210> 11511 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11511 gcccuccauc ugcccaaaa 19 <210> 11512 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11512 cccuccaucu gcccaaaga 19 <210> 11513 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11513 ccuccaucug cccaaagca 19 <210> 11514 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11514 cuccaucugc ccaaagcua 19 <210> 11515 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11515 uccaucugcc caaagcuca 19 <210> 11516 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11516 ccaucugccc aaagcucua 19 <210> 11517 <211> 19 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<211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11529 uucuccccac cccuugguc 19 <210> 11530 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11530 uuucucccca ccccuuggu 19 <210> 11531 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11531 ucuucucccc accccuugg 19 <210> 11532 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11532 uccuucuccc caccccuug 19 <210> 11533 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11533 ucccuucucc ccaccccuu 19 <210> 11534 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11534 uccccuucuc cccaccccu 19 <210> 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ucucugcggc cggccgagg 19 <210> 11559 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11559 uucucugcgg ccggccgag 19 <210> 11560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11560 ucucucugcg gccggccga 19 <210> 11561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11561 uucucucugc ggccggccg 19 <210> 11562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11562 uuucucucug cggccggcc 19 <210> 11563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11563 ucuucucucu gcggccggc 19 <210> 11564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11564 uacuucucuc ugcggccgg 19 <210> 11565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11565 ucacuucucu cugcggccg 19 <210> 11566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11566 uccacuucuc ucugcggcc 19 <210> 11567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11567 ugccacuucu cucugcggc 19 <210> 11568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11568 uggccacuuc ucucugcgg 19 <210> 11569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11569 uuggccacuu cucucugcg 19 <210> 11570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11570 ucuggccacu ucucucugc 19 <210> 11571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11571 uucuggccac uucucucug 19 <210> 11572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11572 ucucuggcca cuucucucu 19 <210> 11573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11573 uucucuggcc acuucucuc 19 <210> 11574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11574 ucucucuggc cacuucucu 19 <210> 11575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11575 uccucucugg ccacuucuc 19 <210> 11576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11576 ugccucucug gccacuucu 19 <210> 11577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11577 uggccucucu ggccacuuc 19 <210> 11578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11578 ugggccucuc uggccacuu 19 <210> 11579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11579 uugggccucu cuggccacu 19 <210> 11580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11580 ucugggccuc ucuggccac 19 <210> 11581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11581 uccugggccu cucuggcca 19 <210> 11582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11582 ucccugggcc ucucuggcc 19 <210> 11583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11583 uccccugggc cucucuggc 19 <210> 11584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11584 uuccccuggg ccucucugg 19 <210> 11585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11585 uguccccugg gccucucug 19 <210> 11586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11586 uuguccccug ggccucucu 19 <210> 11587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11587 ucuguccccu gggccucuc 19 <210> 11588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11588 ugcugucccc ugggccucu 19 <210> 11589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11589 uggcuguccc cugggccuc 19 <210> 11590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11590 uuggcugucc ccugggccu 19 <210> 11591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11591 ucuggcuguc cccugggcc 19 <210> 11592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11592 uccuggcugu ccccugggc 19 <210> 11593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11593 ucccuggcug uccccuggg 19 <210> 11594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11594 uucccuggcu guccccugg 19 <210> 11595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11595 ugucccuggc uguccccug 19 <210> 11596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11596 uugucccugg cuguccccu 19 <210> 11597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11597 ucugucccug gcugucccc 19 <210> 11598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11598 uccugucccu ggcuguccc 19 <210> 11599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11599 ugccuguccc uggcugucc 19 <210> 11600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11600 uugccugucc cuggcuguc 19 <210> 11601 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11601 ucugccuguc ccuggcugu 19 <210> 11602 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11602 uucugccugu cccuggcug 19 <210> 11603 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11603 ugucugccug ucccuggcu 19 <210> 11604 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11604 uugucugccu gucccuggc 19 <210> 11605 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11605 uaugucugcc ugucccugg 19 <210> 11606 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11606 ucaugucugc cugucccug 19 <210> 11607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11607 ugcaugucug ccugucccu 19 <210> 11608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11608 uugcaugucu gccuguccc 19 <210> 11609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11609 ucugcauguc ugccugucc 19 <210> 11610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11610 ugcugcaugu cugccuguc 19 <210> 11611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11611 uggcugcaug ucugccugu 19 <210> 11612 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11612 uuggcugcau gucugccug 19 <210> 11613 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11613 ucuggcugca ugucugccu 19 <210> 11614 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11614 uccuggcugc augucugcc 19 <210> 11615 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11615 ucccuggcug caugucugc 19 <210> 11616 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11616 ugcccuggcu gcaugucug 19 <210> 11617 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11617 uagcccuggc ugcaugucu 19 <210> 11618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11618 ugagcccugg cugcauguc 19 <210> 11619 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11619 uggagcccug gcugcaugu 19 <210> 11620 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11620 uuggagcccu ggcugcaug 19 <210> 11621 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11621 ucuggagccc uggcugcau 19 <210> 11622 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11622 uccuggagcc cuggcugca 19 <210> 11623 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11623 ucccuggagc ccuggcugc 19 <210> 11624 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11624 ugcccuggag cccuggcug 19 <210> 11625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11625 uggcccugga gcccuggcu 19 <210> 11626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11626 uaggcccugg agcccuggc 19 <210> 11627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11627 ucaggcccug gagcccugg 19 <210> 11628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11628 uccaggcccu ggagcccug 19 <210> 11629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11629 uuccaggccc uggagcccu 19 <210> 11630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11630 uguccaggcc cuggagccc 19 <210> 11631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11631 uuguccaggc ccuggagcc 19 <210> 11632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11632 ucuguccagg cccuggagc 19 <210> 11633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11633 uccuguccag gcccuggag 19 <210> 11634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11634 ucccugucca ggcccugga 19 <210> 11635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11635 uccccugucc aggcccugg 19 <210> 11636 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11636 ugccccuguc caggcccug 19 <210> 11637 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11637 uagccccugu ccaggcccu 19 <210> 11638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11638 ucagccccug uccaggccc 19 <210> 11639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11639 ugcagccccu guccaggcc 19 <210> 11640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11640 uggcagcccc uguccaggc 19 <210> 11641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11641 uuggcagccc cuguccagg 19 <210> 11642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11642 ucuggcagcc ccuguccag 19 <210> 11643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11643 uccuggcagc cccugucca 19 <210> 11644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11644 ugccuggcag ccccugucc 19 <210> 11645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11645 uggccuggca gccccuguc 19 <210> 11646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11646 ugggccuggc agccccugu 19 <210> 11647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11647 uagggccugg cagccccug 19 <210> 11648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11648 ucagggccug gcagccccu 19 <210> 11649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11649 uacagggccu ggcagcccc 19 <210> 11650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11650 ucacagggcc uggcagccc 19 <210> 11651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11651 uucacagggc cuggcagcc 19 <210> 11652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11652 ugucacaggg ccuggcagc 19 <210> 11653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11653 uugucacagg gccuggcag 19 <210> 11654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11654 ucugucacag ggccuggca 19 <210> 11655 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11655 uccugucaca gggccuggc 19 <210> 11656 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11656 uuccugucac agggccugg 19 <210> 11657 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11657 ucuccuguca cagggccug 19 <210> 11658 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11658 uccuccuguc acagggccu 19 <210> 11659 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11659 uuccuccugu cacagggcc 19 <210> 11660 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11660 uguccuccug ucacagggc 19 <210> 11661 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11661 ugguccuccu gucacaggg 19 <210> 11662 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11662 uggguccucc ugucacagg 19 <210> 11663 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11663 ugggguccuc cugucacag 19 <210> 11664 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11664 ucgggguccu ccugucaca 19 <210> 11665 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11665 uucggggucc uccugucac 19 <210> 11666 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11666 ucucgggguc cuccuguca 19 <210> 11667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11667 ugcucggggu ccuccuguc 19 <210> 11668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11668 uggcucgggg uccuccugu 19 <210> 11669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11669 ugggcucggg guccuccug 19 <210> 11670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11670 uggggcucgg gguccuccu 19 <210> 11671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11671 ugggggcucg ggguccucc 19 <210> 11672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11672 ucgggggcuc gggguccuc 19 <210> 11673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11673 uccgggggcu cgggguccu 19 <210> 11674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11674 ugccgggggc ucggggucc 19 <210> 11675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11675 uggccggggg cucgggguc 19 <210> 11676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11676 ugggccgggg gcucggggu 19 <210> 11677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11677 ucgggccggg ggcucgggg 19 <210> 11678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11678 uccgggccgg gggcucggg 19 <210> 11679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11679 ucccgggccg ggggcucgg 19 <210> 11680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11680 uccccgggcc gggggcucg 19 <210> 11681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11681 uuccccgggc cgggggcuc 19 <210> 11682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11682 ucuccccggg ccgggggcu 19 <210> 11683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11683 uccuccccgg 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uauggccccu ccccgggcc 19 <210> 11690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11690 ucauggcccc uccccgggc 19 <210> 11691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11691 uccauggccc cuccccggg 19 <210> 11692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11692 uaccauggcc ccuccccgg 19 <210> 11693 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11693 ucaccauggc cccuccccg 19 <210> 11694 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11694 ugcaccaugg ccccucccc 19 <210> 11695 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11695 uagcaccaug gccccuccc 19 <210> 11696 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11696 ucagcaccau ggccccucc 19 <210> 11697 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11697 ugcagcacca uggccccuc 19 <210> 11698 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11698 uggcagcacc auggccccu 19 <210> 11699 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11699 uaggcagcac cauggcccc 19 <210> 11700 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11700 ucaggcagca ccauggccc 19 <210> 11701 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11701 uacaggcagc accauggcc 19 <210> 11702 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11702 ugacaggcag caccauggc 19 <210> 11703 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11703 uggacaggca gcaccaugg 19 <210> 11704 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11704 uuggacaggc agcaccaug 19 <210> 11705 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11705 uuuggacagg cagcaccau 19 <210> 11706 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11706 uguuggacag gcagcacca 19 <210> 11707 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11707 uuguuggaca ggcagcacc 19 <210> 11708 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11708 uauguuggac aggcagcac 19 <210> 11709 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11709 ucauguugga caggcagca 19 <210> 11710 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11710 uacauguugg acaggcagc 19 <210> 11711 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11711 ugacauguug gacaggcag 19 <210> 11712 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11712 uugacauguu ggacaggca 19 <210> 11713 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11713 ucugacaugu uggacaggc 19 <210> 11714 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11714 ugcugacaug uuggacagg 19 <210> 11715 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11715 uggcugacau guuggacag 19 <210> 11716 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11716 ucggcugaca uguuggaca 19 <210> 11717 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11717 uucggcugac auguuggac 19 <210> 11718 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11718 ucucggcuga cauguugga 19 <210> 11719 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11719 uccucggcug acauguugg 19 <210> 11720 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11720 uaccucggcu gacauguug 19 <210> 11721 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11721 ucaccucggc ugacauguu 19 <210> 11722 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11722 ugcaccucgg cugacaugu 19 <210> 11723 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11723 ucgcaccucg gcugacaug 19 <210> 11724 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11724 uccgcaccuc ggcugacau 19 <210> 11725 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11725 ugccgcaccu cggcugaca 19 <210> 11726 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11726 uagccgcacc ucggcugac 19 <210> 11727 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11727 ucagccgcac cucggcuga 19 <210> 11728 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11728 uucagccgca ccucggcug 19 <210> 11729 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11729 ucucagccgc accucggcu 19 <210> 11730 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11730 uccucagccg caccucggc 19 <210> 11731 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11731 ugccucagcc gcaccucgg 19 <210> 11732 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11732 ucgccucagc cgcaccucg 19 <210> 11733 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11733 uccgccucag ccgcaccuc 19 <210> 11734 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11734 ugccgccuca gccgcaccu 19 <210> 11735 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11735 uagccgccuc agccgcacc 19 <210> 11736 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11736 ugagccgccu cagccgcac 19 <210> 11737 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11737 uggagccgcc ucagccgca 19 <210> 11738 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11738 uuggagccgc cucagccgc 19 <210> 11739 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11739 ucuggagccg ccucagccg 19 <210> 11740 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11740 ugcuggagcc gccucagcc 19 <210> 11741 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11741 uugcuggagc cgccucagc 19 <210> 11742 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11742 ucugcuggag ccgccucag 19 <210> 11743 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11743 ugcugcugga gccgccuca 19 <210> 11744 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11744 uagcugcugg agccgccuc 19 <210> 11745 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11745 ucagcugcug gagccgccu 19 <210> 11746 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11746 uccagcugcu ggagccgcc 19 <210> 11747 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11747 uaccagcugc uggagccgc 19 <210> 11748 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11748 ucaccagcug cuggagccg 19 <210> 11749 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11749 uacaccagcu gcuggagcc 19 <210> 11750 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11750 uaacaccagc ugcuggagc 19 <210> 11751 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11751 ucaacaccag cugcuggag 19 <210> 11752 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11752 uccaacacca gcugcugga 19 <210> 11753 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11753 uuccaacacc agcugcugg 19 <210> 11754 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11754 uguccaacac cagcugcug 19 <210> 11755 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11755 ugguccaaca ccagcugcu 19 <210> 11756 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11756 uggguccaac accagcugc 19 <210> 11757 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11757 ucggguccaa caccagcug 19 <210> 11758 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11758 uccgggucca acaccagcu 19 <210> 11759 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11759 ucccgggucc aacaccagc 19 <210> 11760 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11760 ugcccggguc caacaccag 19 <210> 11761 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11761 uagcccgggu ccaacacca 19 <210> 11762 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11762 uaagcccggg uccaacacc 19 <210> 11763 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11763 ugaagcccgg guccaacac 19 <210> 11764 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11764 uggaagcccg gguccaaca 19 <210> 11765 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11765 uaggaagccc ggguccaac 19 <210> 11766 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11766 ucaggaagcc cggguccaa 19 <210> 11767 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11767 uccaggaagc ccgggucca 19 <210> 11768 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11768 ucccaggaag cccgggucc 19 <210> 11769 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11769 uccccaggaa gcccggguc 19 <210> 11770 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11770 ugccccagga agcccgggu 19 <210> 11771 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11771 uagccccagg aagcccggg 19 <210> 11772 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11772 ucagccccag gaagcccgg 19 <210> 11773 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11773 uccagcccca ggaagcccg 19 <210> 11774 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11774 uuccagcccc aggaagccc 19 <210> 11775 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11775 ucuccagccc caggaagcc 19 <210> 11776 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11776 ugcuccagcc ccaggaagc 19 <210> 11777 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11777 uggcuccagc cccaggaag 19 <210> 11778 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11778 ugggcuccag ccccaggaa 19 <210> 11779 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11779 uggggcucca gccccagga 19 <210> 11780 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11780 uaggggcucc agccccagg 19 <210> 11781 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11781 ucaggggcuc cagccccag 19 <210> 11782 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11782 ugcaggggcu ccagcccca 19 <210> 11783 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11783 uagcaggggc uccagcccc 19 <210> 11784 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11784 ugagcagggg cuccagccc 19 <210> 11785 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11785 ucgagcaggg gcuccagcc 19 <210> 11786 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11786 uucgagcagg ggcuccagc 19 <210> 11787 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11787 ugucgagcag gggcuccag 19 <210> 11788 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11788 uggucgagca ggggcucca 19 <210> 11789 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11789 uaggucgagc aggggcucc 19 <210> 11790 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11790 uaaggucgag caggggcuc 19 <210> 11791 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19 <210> 11809 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11809 uccuggugga cgcccagga 19 <210> 11810 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11810 uuccuggugg acgcccagg 19 <210> 11811 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11811 ucuccuggug gacgcccag 19 <210> 11812 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11812 ugcuccuggu ggacgccca 19 <210> 11813 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11813 uagcuccugg uggacgccc 19 <210> 11814 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11814 ucagcuccug 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uggcgcccag cuccuggug 19 <210> 11821 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11821 uaggcgccca gcuccuggu 19 <210> 11822 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11822 ugaggcgccc agcuccugg 19 <210> 11823 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11823 uggaggcgcc cagcuccug 19 <210> 11824 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11824 ucggaggcgc ccagcuccu 19 <210> 11825 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11825 uucggaggcg cccagcucc 19 <210> 11826 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 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<400> 11832 uggccaguuc ggaggcgcc 19 <210> 11833 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11833 ugggccaguu cggaggcgc 19 <210> 11834 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11834 uugggccagu ucggaggcg 19 <210> 11835 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11835 ucugggccag uucggaggc 19 <210> 11836 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11836 uccugggcca guucggagg 19 <210> 11837 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11837 uuccugggcc aguucggag 19 <210> 11838 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11838 uguccugggc caguucgga 19 <210> 11839 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11839 uuguccuggg ccaguucgg 19 <210> 11840 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11840 uuuguccugg gccaguucg 19 <210> 11841 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11841 ucuuguccug ggccaguuc 19 <210> 11842 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11842 uacuuguccu gggccaguu 19 <210> 11843 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11843 uuacuugucc ugggccagu 19 <210> 11844 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11844 uguacuuguc cugggccag 19 <210> 11845 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11845 ucguacuugu ccugggcca 19 <210> 11846 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11846 uacguacuug uccugggcc 19 <210> 11847 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11847 ucacguacuu guccugggc 19 <210> 11848 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11848 uccacguacu uguccuggg 19 <210> 11849 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11849 ugccacguac uuguccugg 19 <210> 11850 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11850 uggccacgua cuuguccug 19 <210> 11851 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11851 ucggccacgu acuuguccu 19 <210> 11852 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11852 uucggccacg uacuugucc 19 <210> 11853 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11853 ugucggccac guacuuguc 19 <210> 11854 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11854 uagucggcca cguacuugu 19 <210> 11855 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11855 uaagucggcc acguacuug 19 <210> 11856 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11856 ugaagucggc cacguacuu 19 <210> 11857 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11857 uagaagucgg ccacguacu 19 <210> 11858 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11858 uaagaagucg gccacguac 19 <210> 11859 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11859 ucaagaaguc ggccacgua 19 <210> 11860 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11860 ugcaagaagu cggccacgu 19 <210> 11861 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11861 uugcaagaag ucggccacg 19 <210> 11862 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11862 ucugcaagaa gucggccac 19 <210> 11863 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11863 uacugcaaga agucggcca 19 <210> 11864 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11864 ucacugcaag aagucggcc 19 <210> 11865 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11865 uccacugcaa gaagucggc 19 <210> 11866 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11866 ucccacugca agaagucgg 19 <210> 11867 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11867 ugcccacugc aagaagucg 19 <210> 11868 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11868 ucgcccacug caagaaguc 19 <210> 11869 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11869 uccgcccacu gcaagaagu 19 <210> 11870 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11870 uuccgcccac ugcaagaag 19 <210> 11871 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11871 ucuccgccca cugcaagaa 19 <210> 11872 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11872 ugcuccgccc acugcaaga 19 <210> 11873 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11873 uggcuccgcc cacugcaag 19 <210> 11874 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11874 ugggcuccgc ccacugcaa 19 <210> 11875 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11875 uugggcuccg cccacugca 19 <210> 11876 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11876 uaugggcucc gcccacugc 19 <210> 11877 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11877 ugaugggcuc cgcccacug 19 <210> 11878 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11878 ucgaugggcu ccgcccacu 19 <210> 11879 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11879 uacgaugggc uccgcccac 19 <210> 11880 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11880 ucacgauggg cuccgccca 19 <210> 11881 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11881 uccacgaugg gcuccgccc 19 <210> 11882 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11882 uaccacgaug ggcuccgcc 19 <210> 11883 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11883 ucaccacgau gggcuccgc 19 <210> 11884 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11884 uucaccacga ugggcuccg 19 <210> 11885 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11885 ucucaccacg augggcucc 19 <210> 11886 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11886 uccucaccac gaugggcuc 19 <210> 11887 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11887 ugccucacca cgaugggcu 19 <210> 11888 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11888 uagccucacc acgaugggc 19 <210> 11889 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11889 uaagccucac cacgauggg 19 <210> 11890 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11890 uuaagccuca ccacgaugg 19 <210> 11891 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11891 uuuaagccuc accacgaug 19 <210> 11892 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11892 ucuuaagccu caccacgau 19 <210> 11893 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11893 uccuuaagcc ucaccacga 19 <210> 11894 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11894 uuccuuaagc cucaccacg 19 <210> 11895 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11895 ucuccuuaag ccucaccac 19 <210> 11896 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11896 uccuccuuaa gccucacca 19 <210> 11897 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11897 uaccuccuua agccucacc 19 <210> 11898 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11898 ugaccuccuu aagccucac 19 <210> 11899 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11899 uggaccuccu uaagccuca 19 <210> 11900 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11900 ucggaccucc uuaagccuc 19 <210> 11901 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11901 uucggaccuc cuuaagccu 19 <210> 11902 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11902 ugucggaccu ccuuaagcc 19 <210> 11903 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11903 uagucggacc uccuuaagc 19 <210> 11904 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11904 ucagucggac cuccuuaag 19 <210> 11905 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11905 ugcagucgga ccuccuuaa 19 <210> 11906 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11906 uugcagucgg accuccuua 19 <210> 11907 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11907 ucugcagucg gaccuccuu 19 <210> 11908 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11908 uucugcaguc ggaccuccu 19 <210> 11909 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11909 ucucugcagu cggaccucc 19 <210> 11910 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11910 uccucugcag ucggaccuc 19 <210> 11911 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11911 ucccucugca gucggaccu 19 <210> 11912 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11912 uucccucugc agucggacc 19 <210> 11913 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11913 ugucccucug cagucggac 19 <210> 11914 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11914 ucgucccucu gcagucgga 19 <210> 11915 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11915 uucgucccuc ugcagucgg 19 <210> 11916 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11916 ugucgucccu cugcagucg 19 <210> 11917 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11917 uagucguccc ucugcaguc 19 <210> 11918 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11918 uaagucgucc cucugcagu 19 <210> 11919 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11919 ugaagucguc ccucugcag 19 <210> 11920 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11920 ucgaagucgu cccucugca 19 <210> 11921 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11921 uucgaagucg ucccucugc 19 <210> 11922 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11928 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11928 ucagaaucuc gaagucguc 19 <210> 11929 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11929 uucagaaucu cgaagucgu 19 <210> 11930 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11930 uuucagaauc ucgaagucg 19 <210> 11931 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11931 ucuucagaau cucgaaguc 19 <210> 11932 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11932 uccuucagaa ucucgaagu 19 <210> 11933 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11933 uaccuucaga aucucgaag 19 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19 <210> 11940 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11940 uuccgaucac cuucagaau 19 <210> 11941 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11941 uguccgauca ccuucagaa 19 <210> 11942 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11942 ucguccgauc accuucaga 19 <210> 11943 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11943 ugcguccgau caccuucag 19 <210> 11944 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11944 ucgcguccga ucaccuuca 19 <210> 11945 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11945 uccgcguccg 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uaacgccccg cguccgauc 19 <210> 11952 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11952 ugaacgcccc gcguccgau 19 <210> 11953 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11953 uugaacgccc cgcguccga 19 <210> 11954 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11954 ucugaacgcc ccgcguccg 19 <210> 11955 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11955 ugcugaacgc cccgcgucc 19 <210> 11956 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11956 ucgcugaacg ccccgcguc 19 <210> 11957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11957 uucgcugaac gccccgcgu 19 <210> 11958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11958 ucucgcugaa cgccccgcg 19 <210> 11959 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11959 uccucgcuga acgccccgc 19 <210> 11960 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11960 uaccucgcug aacgccccg 19 <210> 11961 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11961 uuaccucgcu gaacgcccc 19 <210> 11962 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11962 ucuaccucgc ugaacgccc 19 <210> 11963 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11963 ugcuaccucg cugaacgcc 19 <210> 11964 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11964 ucgcuaccuc gcugaacgc 19 <210> 11965 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11965 uccgcuaccu cgcugaacg 19 <210> 11966 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11966 uaccgcuacc ucgcugaac 19 <210> 11967 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11967 uuaccgcuac cucgcugaa 19 <210> 11968 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11968 ucuaccgcua ccucgcuga 19 <210> 11969 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11969 uacuaccgcu accucgcug 19 <210> 11970 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11970 ucacuaccgc uaccucgcu 19 <210> 11971 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11971 uucacuaccg cuaccucgc 19 <210> 11972 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11972 uuucacuacc gcuaccucg 19 <210> 11973 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11973 ucuucacuac cgcuaccuc 19 <210> 11974 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11974 uucuucacua ccgcuaccu 19 <210> 11975 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11975 uaucuucacu accgcuacc 19 <210> 11976 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11976 ucaucuucac uaccgcuac 19 <210> 11977 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11977 uucaucuuca cuaccgcua 19 <210> 11978 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11978 uuucaucuuc acuaccgcu 19 <210> 11979 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11979 ucuucaucuu cacuaccgc 19 <210> 11980 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11980 ugcuucaucu ucacuaccg 19 <210> 11981 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11981 uugcuucauc uucacuacc 19 <210> 11982 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11982 ucugcuucau cuucacuac 19 <210> 11983 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11983 uucugcuuca ucuucacua 19 <210> 11984 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11984 ugucugcuuc aucuucacu 19 <210> 11985 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11985 ucgucugcuu caucuucac 19 <210> 11986 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11986 uccgucugcu ucaucuuca 19 <210> 11987 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11987 ucccgucugc uucaucuuc 19 <210> 11988 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11988 ugcccgucug cuucaucuu 19 <210> 11989 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11989 uggcccgucu gcuucaucu 19 <210> 11990 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11990 uuggcccguc ugcuucauc 19 <210> 11991 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11991 ucuggcccgu cugcuucau 19 <210> 11992 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11992 uccuggcccg ucugcuuca 19 <210> 11993 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11993 uaccuggccc gucugcuuc 19 <210> 11994 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11994 ucaccuggcc cgucugcuu 19 <210> 11995 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11995 uacaccuggc ccgucugcu 19 <210> 11996 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11996 uuacaccugg cccgucugc 19 <210> 11997 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11997 uauacaccug gcccgucug 19 <210> 11998 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11998 ucauacaccu ggcccgucu 19 <210> 11999 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 11999 ugcauacacc uggcccguc 19 <210> 12000 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12000 uggcauacac cuggcccgu 19 <210> 12001 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12001 uuggcauaca ccuggcccg 19 <210> 12002 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12002 uauggcauac accuggccc 19 <210> 12003 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12003 ucauggcaua caccuggcc 19 <210> 12004 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12004 uucauggcau acaccuggc 19 <210> 12005 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12005 uuucauggca uacaccugg 19 <210> 12006 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12006 ucuucauggc auacaccug 19 <210> 12007 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12007 uucuucaugg cauacaccu 19 <210> 12008 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12008 uaucuucaug gcauacacc 19 <210> 12009 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12009 ugaucuucau ggcauacac 19 <210> 12010 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12010 uugaucuuca uggcauaca 19 <210> 12011 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12011 uaugaucuuc auggcauac 19 <210> 12012 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12012 ucaugaucuu cauggcaua 19 <210> 12013 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12013 uucaugaucu ucauggcau 19 <210> 12014 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12014 uuucaugauc uucauggca 19 <210> 12015 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12015 uguucaugau cuucauggc 19 <210> 12016 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12016 uuguucauga ucuucaugg 19 <210> 12017 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12017 uuuguucaug aucuucaug 19 <210> 12018 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12018 ucuuguucau gaucuucau 19 <210> 12019 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12019 uacuuguuca ugaucuuca 19 <210> 12020 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12020 ucacuuguuc augaucuuc 19 <210> 12021 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12021 uccacuuguu caugaucuu 19 <210> 12022 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12022 ucccacuugu ucaugaucu 19 <210> 12023 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12023 uucccacuug uucaugauc 19 <210> 12024 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12024 ugucccacuu guucaugau 19 <210> 12025 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12025 uugucccacu uguucauga 19 <210> 12026 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12026 uaugucccac uuguucaug 19 <210> 12027 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12027 ucauguccca cuuguucau 19 <210> 12028 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12028 ugcauguccc acuuguuca 19 <210> 12029 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12029 uagcaugucc cacuuguuc 19 <210> 12030 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12030 ucagcauguc ccacuuguu 19 <210> 12031 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12031 uucagcaugu cccacuugu 19 <210> 12032 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12032 uuucagcaug ucccacuug 19 <210> 12033 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12033 ucuucagcau gucccacuu 19 <210> 12034 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12034 uucuucagca ugucccacu 19 <210> 12035 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12035 ucucuucagc augucccac 19 <210> 12036 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12036 uccucuucag cauguccca 19 <210> 12037 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12037 ucccucuuca gcauguccc 19 <210> 12038 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12038 uccccucuuc agcaugucc 19 <210> 12039 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12039 ugccccucuu cagcauguc 19 <210> 12040 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12040 ucgccccucu ucagcaugu 19 <210> 12041 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12041 uucgccccuc uucagcaug 19 <210> 12042 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12042 ucucgccccu cuucagcau 19 <210> 12043 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12043 uccucgcccc ucuucagca 19 <210> 12044 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12044 uaccucgccc cucuucagc 19 <210> 12045 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12045 ucaccucgcc ccucuucag 19 <210> 12046 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12046 uacaccucgc cccucuuca 19 <210> 12047 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12047 ugacaccucg ccccucuuc 19 <210> 12048 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12048 ucgacaccuc gccccucuu 19 <210> 12049 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12049 uacgacaccu cgccccucu 19 <210> 12050 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12050 ucacgacacc ucgccccuc 19 <210> 12051 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12051 ugcacgacac cucgccccu 19 <210> 12052 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12052 uagcacgaca ccucgcccc 19 <210> 12053 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12053 uaagcacgac accucgccc 19 <210> 12054 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12054 ugaagcacga caccucgcc 19 <210> 12055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12055 uggaagcacg acaccucgc 19 <210> 12056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12056 ucggaagcac gacaccucg 19 <210> 12057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12057 uacggaagca cgacaccuc 19 <210> 12058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12058 ucacggaagc acgacaccu 19 <210> 12059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12059 uucacggaag cacgacacc 19 <210> 12060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12060 ucucacggaa gcacgacac 19 <210> 12061 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12061 uccucacgga agcacgaca 19 <210> 12062 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12062 uuccucacgg aagcacgac 19 <210> 12063 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12063 ucuccucacg gaagcacga 19 <210> 12064 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12064 uucuccucac ggaagcacg 19 <210> 12065 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12065 ucucuccuca cggaagcac 19 <210> 12066 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12066 uccucuccuc acggaagca 19 <210> 12067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12067 ucccucuccu cacggaagc 19 <210> 12068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12068 uucccucucc ucacggaag 19 <210> 12069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12069 ugucccucuc cucacggaa 19 <210> 12070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12070 ucgucccucu ccucacgga 19 <210> 12071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12071 uacgucccuc uccucacgg 19 <210> 12072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12072 ucacgucccu cuccucacg 19 <210> 12073 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12073 uacacguccc ucuccucac 19 <210> 12074 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12074 uaacacgucc cucuccuca 19 <210> 12075 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12075 ucaacacguc ccucuccuc 19 <210> 12076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12076 uccaacacgu cccucuccu 19 <210> 12077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12077 uaccaacacg ucccucucc 19 <210> 12078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12078 ucaccaacac gucccucuc 19 <210> 12079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12079 uucaccaaca cgucccucu 19 <210> 12080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12080 uuucaccaac acgucccuc 19 <210> 12081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12081 uauucaccaa cacgucccu 19 <210> 12082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12082 ucauucacca acacguccc 19 <210> 12083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12083 uccauucacc aacacgucc 19 <210> 12084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12084 ucccauucac caacacguc 19 <210> 12085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12085 uccccauuca ccaacacgu 19 <210> 12086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12086 uuccccauuc accaacacg 19 <210> 12087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12087 uguccccauu caccaacac 19 <210> 12088 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12088 ugguccccau ucaccaaca 19 <210> 12089 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12089 ucggucccca uucaccaac 19 <210> 12090 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12090 uccggucccc auucaccaa 19 <210> 12091 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12091 ugccgguccc cauucacca 19 <210> 12092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12092 ucgccggucc ccauucacc 19 <210> 12093 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12093 uccgccgguc cccauucac 19 <210> 12094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12094 uaccgccggu ccccauuca 19 <210> 12095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12095 ucaccgccgg uccccauuc 19 <210> 12096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12096 uccaccgccg guccccauu 19 <210> 12097 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12097 uuccaccgcc gguccccau 19 <210> 12098 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12098 uauccaccgc cggucccca 19 <210> 12099 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12099 ugauccaccg ccggucccc 19 <210> 12100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12100 uugauccacc gccgguccc 19 <210> 12101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12101 ugugauccac cgccggucc 19 <210> 12102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12102 ucgugaucca ccgccgguc 19 <210> 12103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12103 ugcgugaucc accgccggu 19 <210> 12104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12104 uugcgugauc caccgccgg 19 <210> 12105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12105 ucugcgugau ccaccgccg 19 <210> 12106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12106 ugcugcguga uccaccgcc 19 <210> 12107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12107 uagcugcgug auccaccgc 19 <210> 12108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12108 ucagcugcgu gauccaccg 19 <210> 12109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12109 ugcagcugcg ugauccacc 19 <210> 12110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12110 uugcagcugc gugauccac 19 <210> 12111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12111 ugugcagcug cgugaucca 19 <210> 12112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12112 uagugcagcu gcgugaucc 19 <210> 12113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12113 uaagugcagc ugcgugauc 19 <210> 12114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12114 ugaagugcag cugcgugau 19 <210> 12115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12115 ucgaagugca gcugcguga 19 <210> 12116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12116 ugcgaagugc agcugcgug 19 <210> 12117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12117 uggcgaagug cagcugcgu 19 <210> 12118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12118 uaggcgaagu gcagcugcg 19 <210> 12119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12119 uaaggcgaag ugcagcugc 19 <210> 12120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12120 ugaaggcgaa gugcagcug 19 <210> 12121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12121 uggaaggcga agugcagcu 19 <210> 12122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12122 uuggaaggcg aagugcagc 19 <210> 12123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12123 ucuggaaggc gaagugcag 19 <210> 12124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12124 uccuggaagg cgaagugca 19 <210> 12125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12125 uuccuggaag gcgaagugc 19 <210> 12126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12126 uauccuggaa ggcgaagug 19 <210> 12127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12127 ucauccugga aggcgaagu 19 <210> 12128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12128 uucauccugg aaggcgaag 19 <210> 12129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12129 ucucauccug gaaggcgaa 19 <210> 12130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12130 uucucauccu ggaaggcga 19 <210> 12131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12131 uuucucaucc uggaaggcg 19 <210> 12132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12132 uguucucauc cuggaaggc 19 <210> 12133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12133 uaguucucau ccuggaagg 19 <210> 12134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12134 uuaguucuca uccuggaag 19 <210> 12135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12135 uguaguucuc auccuggaa 19 <210> 12136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12136 ugguaguucu cauccugga 19 <210> 12137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12137 uagguaguuc ucauccugg 19 <210> 12138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12138 ucagguaguu cucauccug 19 <210> 12139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12139 uacagguagu ucucauccu 19 <210> 12140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12140 uuacagguag uucucaucc 19 <210> 12141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12141 uguacaggua guucucauc 19 <210> 12142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12142 ugguacaggu aguucucau 19 <210> 12143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12143 uagguacagg uaguucuca 19 <210> 12144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12144 ucagguacag guaguucuc 19 <210> 12145 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12145 uccagguaca gguaguucu 19 <210> 12146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12146 uaccagguac agguaguuc 19 <210> 12147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12147 ugaccaggua cagguaguu 19 <210> 12148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12148 uugaccaggu acagguagu 19 <210> 12149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12149 uaugaccagg uacagguag 19 <210> 12150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12150 ucaugaccag guacaggua 19 <210> 12151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12151 uccaugacca gguacaggu 19 <210> 12152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12152 uuccaugacc agguacagg 19 <210> 12153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12153 ucuccaugac cagguacag 19 <210> 12154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12154 uacuccauga ccagguaca 19 <210> 12155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12155 uuacuccaug accagguac 19 <210> 12156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12156 uauacuccau gaccaggua 19 <210> 12157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12157 uaauacucca ugaccaggu 19 <210> 12158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12158 uuaauacucc augaccagg 19 <210> 12159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12159 uguaauacuc caugaccag 19 <210> 12160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12160 ucguaauacu ccaugacca 19 <210> 12161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12161 uacguaauac uccaugacc 19 <210> 12162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12162 ucacguaaua cuccaugac 19 <210> 12163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12163 uccacguaau acuccauga 19 <210> 12164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12164 ucccacguaa uacuccaug 19 <210> 12165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12165 ugcccacgua auacuccau 19 <210> 12166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12166 ucgcccacgu aauacucca 19 <210> 12167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12167 uccgcccacg uaauacucc 19 <210> 12168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12168 ucccgcccac guaauacuc 19 <210> 12169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12169 uccccgccca cguaauacu 19 <210> 12170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12170 uuccccgccc acguaauac 19 <210> 12171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12171 uguccccgcc cacguaaua 19 <210> 12172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12172 ugguccccgc ccacguaau 19 <210> 12173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12173 uagguccccg cccacguaa 19 <210> 12174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12174 ucaggucccc gcccacgua 19 <210> 12175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12175 ugcagguccc cgcccacgu 19 <210> 12176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12176 uagcaggucc ccgcccacg 19 <210> 12177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12177 ucagcagguc cccgcccac 19 <210> 12178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12178 uucagcaggu ccccgccca 19 <210> 12179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12179 ugucagcagg uccccgccc 19 <210> 12180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12180 uugucagcag guccccgcc 19 <210> 12181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12181 ugugucagca gguccccgc 19 <210> 12182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12182 uagugucagc agguccccg 19 <210> 12183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12183 ucagugucag caggucccc 19 <210> 12184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12184 ugcaguguca gcagguccc 19 <210> 12185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12185 uagcaguguc agcaggucc 19 <210> 12186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12186 ucagcagugu cagcagguc 19 <210> 12187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12187 uucagcagug ucagcaggu 19 <210> 12188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12188 ucucagcagu gucagcagg 19 <210> 12189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12189 ugcucagcag ugucagcag 19 <210> 12190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12190 uugcucagca gugucagca 19 <210> 12191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12191 uuugcucagc agugucagc 19 <210> 12192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12192 ucuugcucag cagugucag 19 <210> 12193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12193 uacuugcuca gcaguguca 19 <210> 12194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12194 uaacuugcuc agcaguguc 19 <210> 12195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12195 uaaacuugcu cagcagugu 19 <210> 12196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12196 ucaaacuugc ucagcagug 19 <210> 12197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12197 uccaaacuug cucagcagu 19 <210> 12198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12198 ucccaaacuu gcucagcag 19 <210> 12199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12199 uccccaaacu ugcucagca 19 <210> 12200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12200 uuccccaaac uugcucagc 19 <210> 12201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12201 ucuccccaaa cuugcucag 19 <210> 12202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12202 ugcuccccaa acuugcuca 19 <210> 12203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12203 ucgcucccca aacuugcuc 19 <210> 12204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12204 uccgcucccc aaacuugcu 19 <210> 12205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12205 uuccgcuccc caaacuugc 19 <210> 12206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12206 uauccgcucc ccaaacuug 19 <210> 12207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12207 uaauccgcuc 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uggccggaau ccgcucccc 19 <210> 12214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12214 ucggccggaa uccgcuccc 19 <210> 12215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12215 uucggccgga auccgcucc 19 <210> 12216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12216 ucucggccgg aauccgcuc 19 <210> 12217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12217 uucucggccg gaauccgcu 19 <210> 12218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12218 uaucucggcc ggaauccgc 19 <210> 12219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12219 ucaucucggc cggaauccg 19 <210> 12220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12220 uccaucucgg ccggaaucc 19 <210> 12221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12221 ugccaucucg gccggaauc 19 <210> 12222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12222 ucgccaucuc ggccggaau 19 <210> 12223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12223 ugcgccaucu cggccggaa 19 <210> 12224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12224 ucgcgccauc ucggccgga 19 <210> 12225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12225 ugcgcgccau cucggccgg 19 <210> 12226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12226 uagcgcgcca ucucggccg 19 <210> 12227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12227 uaagcgcgcc aucucggcc 19 <210> 12228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12228 ugaagcgcgc caucucggc 19 <210> 12229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12229 uagaagcgcg ccaucucgg 19 <210> 12230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12230 uuagaagcgc gccaucucg 19 <210> 12231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12231 uguagaagcg cgccaucuc 19 <210> 12232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12232 ugguagaagc gcgccaucu 19 <210> 12233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12233 uagguagaag cgcgccauc 19 <210> 12234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12234 ucagguagaa gcgcgccau 19 <210> 12235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12235 uccagguaga agcgcgcca 19 <210> 12236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12236 ugccagguag aagcgcgcc 19 <210> 12237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12237 ucgccaggua gaagcgcgc 19 <210> 12238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12238 uccgccaggu agaagcgcg 19 <210> 12239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12239 uuccgccagg uagaagcgc 19 <210> 12240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12240 ucuccgccag guagaagcg 19 <210> 12241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12241 uucuccgcca gguagaagc 19 <210> 12242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12242 uaucuccgcc agguagaag 19 <210> 12243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12243 uaaucuccgc cagguagaa 19 <210> 12244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12244 ucaaucuccg ccagguaga 19 <210> 12245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12245 uacaaucucc gccagguag 19 <210> 12246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12246 ugacaaucuc cgccaggua 19 <210> 12247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12247 uugacaaucu ccgccaggu 19 <210> 12248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12248 uaugacaauc uccgccagg 19 <210> 12249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12249 ucaugacaau cuccgccag 19 <210> 12250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12250 uccaugacaa ucuccgcca 19 <210> 12251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12251 ugccaugaca aucuccgcc 19 <210> 12252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12252 uggccaugac aaucuccgc 19 <210> 12253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12253 uuggccauga caaucuccg 19 <210> 12254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12254 uauggccaug acaaucucc 19 <210> 12255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12255 uuauggccau gacaaucuc 19 <210> 12256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12256 ucuauggcca ugacaaucu 19 <210> 12257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12257 uucuauggcc augacaauc 19 <210> 12258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12258 ugucuauggc caugacaau 19 <210> 12259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12259 uagucuaugg ccaugacaa 19 <210> 12260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12260 ugagucuaug gccaugaca 19 <210> 12261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12261 ucgagucuau ggccaugac 19 <210> 12262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12262 uccgagucua uggccauga 19 <210> 12263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12263 uaccgagucu auggccaug 19 <210> 12264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12264 ucaccgaguc uauggccau 19 <210> 12265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12265 ugcaccgagu cuauggcca 19 <210> 12266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12266 uugcaccgag ucuauggcc 19 <210> 12267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12267 ugugcaccga gucuauggc 19 <210> 12268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12268 uggugcaccg agucuaugg 19 <210> 12269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12269 ucggugcacc gagucuaug 19 <210> 12270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12270 uccggugcac cgagucuau 19 <210> 12271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12271 ugccggugca ccgagucua 19 <210> 12272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12272 uagccggugc accgagucu 19 <210> 12273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12273 uaagccggug caccgaguc 19 <210> 12274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12274 ucaagccggu gcaccgagu 19 <210> 12275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12275 uccaagccgg ugcaccgag 19 <210> 12276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12276 ugccaagccg gugcaccga 19 <210> 12277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12277 uagccaagcc ggugcaccg 19 <210> 12278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12278 uuagccaagc cggugcacc 19 <210> 12279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12279 uguagccaag ccggugcac 19 <210> 12280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12280 ucguagccaa gccggugca 19 <210> 12281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12281 uacguagcca agccggugc 19 <210> 12282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12282 ucacguagcc aagccggug 19 <210> 12283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12283 ugcacguagc caagccggu 19 <210> 12284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12284 uugcacguag ccaagccgg 19 <210> 12285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12285 ugugcacgua gccaagccg 19 <210> 12286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12286 uugugcacgu agccaagcc 19 <210> 12287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12287 ucugugcacg uagccaagc 19 <210> 12288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12288 uccugugcac guagccaag 19 <210> 12289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12289 ucccugugca cguagccaa 19 <210> 12290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12290 uucccugugc acguagcca 19 <210> 12291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12291 ugucccugug cacguagcc 19 <210> 12292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12292 uugucccugu gcacguagc 19 <210> 12293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12293 uaugucccug ugcacguag 19 <210> 12294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12294 ugaugucccu gugcacgua 19 <210> 12295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12295 uugauguccc ugugcacgu 19 <210> 12296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12296 uuugaugucc cugugcacg 19 <210> 12297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12297 uuuugauguc ccugugcac 19 <210> 12298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12298 uguuugaugu cccugugca 19 <210> 12299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12299 ugguuugaug ucccugugc 19 <210> 12300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12300 uggguuugau gucccugug 19 <210> 12301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12301 ucggguuuga ugucccugu 19 <210> 12302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12302 uucggguuug augucccug 19 <210> 12303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12303 ugucggguuu gaugucccu 19 <210> 12304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12304 uugucggguu ugauguccc 19 <210> 12305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12305 uuugucgggu uugaugucc 19 <210> 12306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12306 uguugucggg uuugauguc 19 <210> 12307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12307 uuguugucgg guuugaugu 19 <210> 12308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12308 uauguugucg gguuugaug 19 <210> 12309 <211> 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<211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12315 ucagcaggau guugucggg 19 <210> 12316 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12316 uccagcagga uguugucgg 19 <210> 12317 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12317 uuccagcagg auguugucg 19 <210> 12318 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12318 uguccagcag gauguuguc 19 <210> 12319 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12319 ugguccagca ggauguugu 19 <210> 12320 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12320 ucgguccagc aggauguug 19 <210> 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19 <210> 12333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12333 ugauguggcc acagcgguc 19 <210> 12334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12334 uggauguggc cacagcggu 19 <210> 12335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12335 ucggaugugg ccacagcgg 19 <210> 12336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12336 ugcggaugug gccacagcg 19 <210> 12337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12337 uggcggaugu ggccacagc 19 <210> 12338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12338 uaggcggaug 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<400> 12356 ucaagagccg aagucggcc 19 <210> 12357 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12357 ugcaagagcc gaagucggc 19 <210> 12358 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12358 uggcaagagc cgaagucgg 19 <210> 12359 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12359 uaggcaagag ccgaagucg 19 <210> 12360 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12360 ugaggcaaga gccgaaguc 19 <210> 12361 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12361 uugaggcaag agccgaagu 19 <210> 12362 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12362 uuugaggcaa gagccgaag 19 <210> 12363 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12363 ucuugaggca agagccgaa 19 <210> 12364 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12364 ugcuugaggc aagagccga 19 <210> 12365 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12365 uagcuugagg caagagccg 19 <210> 12366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12366 ucagcuugag gcaagagcc 19 <210> 12367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12367 ugcagcuuga ggcaagagc 19 <210> 12368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12368 ucgcagcuug aggcaagag 19 <210> 12369 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12369 uccgcagcuu gaggcaaga 19 <210> 12370 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12370 ucccgcagcu ugaggcaag 19 <210> 12371 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12371 ugcccgcagc uugaggcaa 19 <210> 12372 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12372 uugcccgcag cuugaggca 19 <210> 12373 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12373 ucugcccgca gcuugaggc 19 <210> 12374 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12374 uucugcccgc agcuugagg 19 <210> 12375 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12375 uaucugcccg cagcuugag 19 <210> 12376 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12376 ucaucugccc gcagcuuga 19 <210> 12377 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12377 uccaucugcc cgcagcuug 19 <210> 12378 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12378 uuccaucugc ccgcagcuu 19 <210> 12379 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12379 uuuccaucug cccgcagcu 19 <210> 12380 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12380 uguuccaucu gcccgcagc 19 <210> 12381 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12381 ucguuccauc ugcccgcag 19 <210> 12382 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12382 uccguuccau cugcccgca 19 <210> 12383 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12383 uaccguucca ucugcccgc 19 <210> 12384 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12384 ucaccguucc aucugcccg 19 <210> 12385 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12385 ugcaccguuc caucugccc 19 <210> 12386 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12386 ucgcaccguu ccaucugcc 19 <210> 12387 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12387 uccgcaccgu uccaucugc 19 <210> 12388 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12388 uaccgcaccg uuccaucug 19 <210> 12389 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12389 ugaccgcacc guuccaucu 19 <210> 12390 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12390 ucgaccgcac cguuccauc 19 <210> 12391 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12391 ugcgaccgca ccguuccau 19 <210> 12392 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12392 uagcgaccgc accguucca 19 <210> 12393 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12393 ucagcgaccg caccguucc 19 <210> 12394 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12394 uccagcgacc gcaccguuc 19 <210> 12395 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12395 uaccagcgac cgcaccguu 19 <210> 12396 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12396 ucaccagcga ccgcaccgu 19 <210> 12397 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12397 uccaccagcg accgcaccg 19 <210> 12398 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12398 ugccaccagc gaccgcacc 19 <210> 12399 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12399 uagccaccag cgaccgcac 19 <210> 12400 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12400 ucagccacca gcgaccgca 19 <210> 12401 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12401 uacagccacc agcgaccgc 19 <210> 12402 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12402 ucacagccac cagcgaccg 19 <210> 12403 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12403 uccacagcca ccagcgacc 19 <210> 12404 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12404 ucccacagcc accagcgac 19 <210> 12405 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12405 ugcccacagc caccagcga 19 <210> 12406 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12406 uugcccacag ccaccagcg 19 <210> 12407 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12407 ugugcccaca gccaccagc 19 <210> 12408 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12408 uggugcccac agccaccag 19 <210> 12409 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12409 ugggugccca cagccacca 19 <210> 12410 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12410 uggggugccc acagccacc 19 <210> 12411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12411 uuggggugcc cacagccac 19 <210> 12412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12412 ucuggggugc ccacagcca 19 <210> 12413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12413 uucuggggug cccacagcc 19 <210> 12414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12414 ugucuggggu gcccacagc 19 <210> 12415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12415 uagucugggg ugcccacag 19 <210> 12416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12416 uuagucuggg gugcccaca 19 <210> 12417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12417 uguagucugg ggugcccac 19 <210> 12418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12418 ugguagucug gggugccca 19 <210> 12419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12419 uagguagucu ggggugccc 19 <210> 12420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12420 ucagguaguc uggggugcc 19 <210> 12421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12421 uacagguagu cuggggugc 19 <210> 12422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12422 ugacagguag ucuggggug 19 <210> 12423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12423 uggacaggua gucuggggu 19 <210> 12424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12424 ugggacaggu agucugggg 19 <210> 12425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12425 uggggacagg uagucuggg 19 <210> 12426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12426 ugggggacag guagucugg 19 <210> 12427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12427 ucgggggaca gguagucug 19 <210> 12428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12428 uucgggggac agguagucu 19 <210> 12429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12429 ucucggggga cagguaguc 19 <210> 12430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12430 uucucggggg acagguagu 19 <210> 12431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12431 uaucucgggg gacagguag 19 <210> 12432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12432 ugaucucggg ggacaggua 19 <210> 12433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12433 uggaucucgg gggacaggu 19 <210> 12434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12434 uaggaucucg ggggacagg 19 <210> 12435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12435 ucaggaucuc gggggacag 19 <210> 12436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12436 ugcaggaucu cgggggaca 19 <210> 12437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12437 uugcaggauc ucgggggac 19 <210> 12438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12438 ucugcaggau cucggggga 19 <210> 12439 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12439 uccugcagga ucucggggg 19 <210> 12440 <211> 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<211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12446 ucccacagcc ugcaggauc 19 <210> 12447 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12447 ugcccacagc cugcaggau 19 <210> 12448 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12448 ucgcccacag ccugcagga 19 <210> 12449 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12449 uccgcccaca gccugcagg 19 <210> 12450 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12450 uaccgcccac agccugcag 19 <210> 12451 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12451 ucaccgccca cagccugca 19 <210> 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19 <210> 12464 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12464 uccuguccca ggcccaccg 19 <210> 12465 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12465 ugccuguccc aggcccacc 19 <210> 12466 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12466 uugccugucc caggcccac 19 <210> 12467 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12467 ucugccuguc ccaggccca 19 <210> 12468 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12468 ugcugccugu cccaggccc 19 <210> 12469 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12469 uagcugccug ucccaggcc 19 <210> 12470 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12470 uuagcugccu gucccaggc 19 <210> 12471 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12471 uguagcugcc ugucccagg 19 <210> 12472 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12472 ucguagcugc cugucccag 19 <210> 12473 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12473 uccguagcug ccuguccca 19 <210> 12474 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12474 ucccguagcu gccuguccc 19 <210> 12475 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12475 ugcccguagc ugccugucc 19 <210> 12476 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12476 uggcccguag cugccuguc 19 <210> 12477 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12477 ugggcccgua gcugccugu 19 <210> 12478 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12478 ucgggcccgu agcugccug 19 <210> 12479 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12479 uucgggcccg uagcugccu 19 <210> 12480 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12480 ucucgggccc guagcugcc 19 <210> 12481 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12481 uacucgggcc cguagcugc 19 <210> 12482 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12482 ucacucgggc ccguagcug 19 <210> 12483 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12483 uacacucggg cccguagcu 19 <210> 12484 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12484 ucacacucgg gcccguagc 19 <210> 12485 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12485 uucacacucg ggcccguag 19 <210> 12486 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12486 ugucacacuc gggcccgua 19 <210> 12487 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12487 uagucacacu cgggcccgu 19 <210> 12488 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12488 ucagucacac ucgggcccg 19 <210> 12489 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12489 uccagucaca cucgggccc 19 <210> 12490 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12490 uaccagucac acucgggcc 19 <210> 12491 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12491 ucaccaguca cacucgggc 19 <210> 12492 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12492 uccaccaguc acacucggg 19 <210> 12493 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12493 ucccaccagu cacacucgg 19 <210> 12494 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12494 ugcccaccag ucacacucg 19 <210> 12495 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12495 ucgcccacca gucacacuc 19 <210> 12496 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12496 ugcgcccacc agucacacu 19 <210> 12497 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12497 uagcgcccac cagucacac 19 <210> 12498 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12498 ucagcgccca ccagucaca 19 <210> 12499 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12499 uccagcgccc accagucac 19 <210> 12500 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12500 ucccagcgcc caccaguca 19 <210> 12501 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12501 uacccagcgc ccaccaguc 19 <210> 12502 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12502 ucacccagcg cccaccagu 19 <210> 12503 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12503 uacacccagc gcccaccag 19 <210> 12504 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12504 uuacacccag cgcccacca 19 <210> 12505 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12505 uauacaccca gcgcccacc 19 <210> 12506 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12506 uaauacaccc agcgcccac 19 <210> 12507 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12507 ugaauacacc cagcgccca 19 <210> 12508 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12508 ucgaauacac ccagcgccc 19 <210> 12509 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12509 ugcgaauaca cccagcgcc 19 <210> 12510 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12510 uggcgaauac acccagcgc 19 <210> 12511 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12511 uaggcgaaua cacccagcg 19 <210> 12512 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12512 uuaggcgaau acacccagc 19 <210> 12513 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12513 uauaggcgaa uacacccag 19 <210> 12514 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12514 ucauaggcga auacaccca 19 <210> 12515 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12515 uucauaggcg aauacaccc 19 <210> 12516 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12516 uuucauaggc gaauacacc 19 <210> 12517 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12517 uuuucauagg cgaauacac 19 <210> 12518 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12518 uauuucauag gcgaauaca 19 <210> 12519 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12519 ucauuucaua ggcgaauac 19 <210> 12520 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12520 uacauuucau aggcgaaua 19 <210> 12521 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12521 uaacauuuca uaggcgaau 19 <210> 12522 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12522 ugaacauuuc auaggcgaa 19 <210> 12523 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12523 uagaacauuu cauaggcga 19 <210> 12524 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12524 uuagaacauu ucauaggcg 19 <210> 12525 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12525 uauagaacau uucauaggc 19 <210> 12526 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12526 ucauagaaca uuucauagg 19 <210> 12527 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12527 uccauagaac auuucauag 19 <210> 12528 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12528 ucccauagaa cauuucaua 19 <210> 12529 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12529 ugcccauaga acauuucau 19 <210> 12530 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12530 uugcccauag aacauuuca 19 <210> 12531 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12531 ucugcccaua gaacauuuc 19 <210> 12532 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12532 uucugcccau agaacauuu 19 <210> 12533 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12533 ugucugccca uagaacauu 19 <210> 12534 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12534 ucgucugccc auagaacau 19 <210> 12535 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12559 uccgccgugg aauccgcgu 19 <210> 12560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12560 uuccgccgug gaauccgcg 19 <210> 12561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12561 ucuccgccgu ggaauccgc 19 <210> 12562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12562 uucuccgccg uggaauccg 19 <210> 12563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12563 ugucuccgcc guggaaucc 19 <210> 12564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12564 uggucuccgc cguggaauc 19 <210> 12565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12565 uaggucuccg ccguggaau 19 <210> 12566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12566 uuaggucucc gccguggaa 19 <210> 12567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12567 uauaggucuc cgccgugga 19 <210> 12568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12568 ucauaggucu ccgccgugg 19 <210> 12569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12569 uccauagguc uccgccgug 19 <210> 12570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12570 ugccauaggu cuccgccgu 19 <210> 12571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12571 uugccauagg ucuccgccg 19 <210> 12572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12572 uuugccauag gucuccgcc 19 <210> 12573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12573 ucuugccaua ggucuccgc 19 <210> 12574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12574 uucuugccau aggucuccg 19 <210> 12575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12575 uaucuugcca uaggucucc 19 <210> 12576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12576 ugaucuugcc auaggucuc 19 <210> 12577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12577 ucgaucuugc cauaggucu 19 <210> 12578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12578 uacgaucuug ccauagguc 19 <210> 12579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12579 ugacgaucuu gccauaggu 19 <210> 12580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12580 uggacgaucu ugccauagg 19 <210> 12581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12581 uuggacgauc uugccauag 19 <210> 12582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12582 uguggacgau cuugccaua 19 <210> 12583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12583 uaguggacga ucuugccau 19 <210> 12584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12584 uuaguggacg aucuugcca 19 <210> 12585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12585 uguaguggac gaucuugcc 19 <210> 12586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12586 uuguagugga cgaucuugc 19 <210> 12587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12587 uuuguagugg acgaucuug 19 <210> 12588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12588 ucuuguagug gacgaucuu 19 <210> 12589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12589 uccuuguagu ggacgaucu 19 <210> 12590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12590 uuccuuguag uggacgauc 19 <210> 12591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12591 ucuccuugua guggacgau 19 <210> 12592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12592 ugcuccuugu aguggacga 19 <210> 12593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12593 uugcuccuug uaguggacg 19 <210> 12594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12594 ugugcuccuu guaguggac 19 <210> 12595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12595 uggugcuccu uguagugga 19 <210> 12596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12596 uaggugcucc uuguagugg 19 <210> 12597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12597 ugaggugcuc cuuguagug 19 <210> 12598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12598 uagaggugcu ccuuguagu 19 <210> 12599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12599 ugagaggugc uccuuguag 19 <210> 12600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12600 uagagaggug 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ucggcagaga gaggugcuc 19 <210> 12607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12607 ugcggcagag agaggugcu 19 <210> 12608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12608 uagcggcaga gagaggugc 19 <210> 12609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12609 ucagcggcag agagaggug 19 <210> 12610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12610 uccagcggca gagagaggu 19 <210> 12611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12611 uaccagcggc agagagagg 19 <210> 12612 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12612 ucaccagcgg cagagagag 19 <210> 12613 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12613 uccaccagcg gcagagaga 19 <210> 12614 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12614 uuccaccagc ggcagagag 19 <210> 12615 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12615 uguccaccag cggcagaga 19 <210> 12616 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12616 ucguccacca gcggcagag 19 <210> 12617 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12617 uucguccacc agcggcaga 19 <210> 12618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12618 uuucguccac cagcggcag 19 <210> 12619 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12619 ucuucgucca ccagcggca 19 <210> 12620 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12620 uccuucgucc accagcggc 19 <210> 12621 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12621 ucccuucguc caccagcgg 19 <210> 12622 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12622 uccccuucgu ccaccagcg 19 <210> 12623 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12623 uaccccuucg uccaccagc 19 <210> 12624 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12624 ugaccccuuc guccaccag 19 <210> 12625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12625 uggaccccuu cguccacca 19 <210> 12626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12626 ugggaccccu ucguccacc 19 <210> 12627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12627 uagggacccc uucguccac 19 <210> 12628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12628 ucagggaccc cuucgucca 19 <210> 12629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12629 uucagggacc ccuucgucc 19 <210> 12630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12630 ucucagggac cccuucguc 19 <210> 12631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12631 uccucaggga ccccuucgu 19 <210> 12632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12632 uuccucaggg accccuucg 19 <210> 12633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12633 ucuccucagg gaccccuuc 19 <210> 12634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12634 uccuccucag ggaccccuu 19 <210> 12635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12635 ugccuccuca gggaccccu 19 <210> 12636 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12636 uagccuccuc agggacccc 19 <210> 12637 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12637 ugagccuccu cagggaccc 19 <210> 12638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12638 ucgagccucc ucagggacc 19 <210> 12639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12639 uucgagccuc cucagggac 19 <210> 12640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12640 ucucgagccu ccucaggga 19 <210> 12641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12641 uucucgagcc uccucaggg 19 <210> 12642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12642 ugucucgagc cuccucagg 19 <210> 12643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12643 uagucucgag ccuccucag 19 <210> 12644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12644 uaagucucga gccuccuca 19 <210> 12645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12645 ugaagucucg agccuccuc 19 <210> 12646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12646 uugaagucuc gagccuccu 19 <210> 12647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12647 uaugaagucu cgagccucc 19 <210> 12648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12648 uaaugaaguc ucgagccuc 19 <210> 12649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12649 ugaaugaagu cucgagccu 19 <210> 12650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12650 uugaaugaag ucucgagcc 19 <210> 12651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12651 ucugaaugaa gucucgagc 19 <210> 12652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12652 ugcugaauga agucucgag 19 <210> 12653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12653 ucgcugaaug aagucucga 19 <210> 12654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12654 uccgcugaau gaagucucg 19 <210> 12655 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12655 uaccgcugaa ugaagucuc 19 <210> 12656 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12656 uaaccgcuga augaagucu 19 <210> 12657 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12657 ucaaccgcug aaugaaguc 19 <210> 12658 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12658 ugcaaccgcu gaaugaagu 19 <210> 12659 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12659 uagcaaccgc ugaaugaag 19 <210> 12660 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12660 ucagcaaccg cugaaugaa 19 <210> 12661 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12661 uacagcaacc gcugaauga 19 <210> 12662 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12662 ucacagcaac cgcugaaug 19 <210> 12663 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12663 uacacagcaa ccgcugaau 19 <210> 12664 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12664 ugacacagca accgcugaa 19 <210> 12665 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12665 uggacacagc aaccgcuga 19 <210> 12666 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12666 ugggacacag caaccgcug 19 <210> 12667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12667 uggggacaca gcaaccgcu 19 <210> 12668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12668 ugggggacac agcaaccgc 19 <210> 12669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12669 ucgggggaca cagcaaccg 19 <210> 12670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12670 uccgggggac acagcaacc 19 <210> 12671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12671 uuccggggga cacagcaac 19 <210> 12672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12672 ucuccggggg acacagcaa 19 <210> 12673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12673 uucuccgggg gacacagca 19 <210> 12674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12674 ugucuccggg ggacacagc 19 <210> 12675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12675 uugucuccgg gggacacag 19 <210> 12676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12676 ugugucuccg ggggacaca 19 <210> 12677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12677 ucgugucucc gggggacac 19 <210> 12678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12678 uccgugucuc cgggggaca 19 <210> 12679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12679 ugccgugucu ccgggggac 19 <210> 12680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12680 uagccguguc uccggggga 19 <210> 12681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12681 ucagccgugu cuccggggg 19 <210> 12682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12682 uccagccgug ucuccgggg 19 <210> 12683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12683 ucccagccgu gucuccggg 19 <210> 12684 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12684 ugcccagccg ugucuccgg 19 <210> 12685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12685 uggcccagcc gugucuccg 19 <210> 12686 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12686 ucggcccagc cgugucucc 19 <210> 12687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12687 uccggcccag ccgugucuc 19 <210> 12688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12688 ucccggccca gccgugucu 19 <210> 12689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12689 uccccggccc agccguguc 19 <210> 12690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12690 uaccccggcc cagccgugu 19 <210> 12691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12691 ucaccccggc ccagccgug 19 <210> 12692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12692 uccaccccgg cccagccgu 19 <210> 12693 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12693 uuccaccccg gcccagccg 19 <210> 12694 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12694 ucuccacccc ggcccagcc 19 <210> 12695 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12695 ugcuccaccc cggcccagc 19 <210> 12696 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12696 uugcuccacc ccggcccag 19 <210> 12697 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12697 ucugcuccac cccggccca 19 <210> 12698 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12698 uccugcucca ccccggccc 19 <210> 12699 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12699 ugccugcucc accccggcc 19 <210> 12700 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12700 ucgccugcuc caccccggc 19 <210> 12701 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12701 uucgccugcu ccaccccgg 19 <210> 12702 <211> 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<400> 12749 ucggagacca ucccagucg 19 <210> 12750 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12750 uccggagacc aucccaguc 19 <210> 12751 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12751 ucccggagac caucccagu 19 <210> 12752 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12752 uucccggaga ccaucccag 19 <210> 12753 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12753 ugucccggag accauccca 19 <210> 12754 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12754 uugucccgga gaccauccc 19 <210> 12755 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12755 ucugucccgg agaccaucc 19 <210> 12756 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12756 ugcugucccg gagaccauc 19 <210> 12757 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12757 ucgcuguccc ggagaccau 19 <210> 12758 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12758 uacgcugucc cggagacca 19 <210> 12759 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12759 ucacgcuguc ccggagacc 19 <210> 12760 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12760 ugcacgcugu cccggagac 19 <210> 12761 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12761 uggcacgcug ucccggaga 19 <210> 12762 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12762 ugggcacgcu gucccggag 19 <210> 12763 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12763 uggggcacgc ugucccgga 19 <210> 12764 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12764 ugggggcacg cugucccgg 19 <210> 12765 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12765 uggggggcac gcugucccg 19 <210> 12766 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12766 uaggggggca cgcuguccc 19 <210> 12767 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12767 uaaggggggc acgcugucc 19 <210> 12768 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12768 uaaagggggg cacgcuguc 19 <210> 12769 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12769 uuaaaggggg gcacgcugu 19 <210> 12770 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12770 uguaaagggg ggcacgcug 19 <210> 12771 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12771 uuguaaaggg gggcacgcu 19 <210> 12772 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12772 uguguaaagg ggggcacgc 19 <210> 12773 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12773 ugguguaaag gggggcacg 19 <210> 12774 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12774 ucgguguaaa ggggggcac 19 <210> 12775 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12775 uccgguguaa aggggggca 19 <210> 12776 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12776 uuccggugua aaggggggc 19 <210> 12777 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12777 uauccggugu aaagggggg 19 <210> 12778 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12778 uaauccggug uaaaggggg 19 <210> 12779 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12779 uaaauccggu guaaagggg 19 <210> 12780 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12780 ugaaauccgg uguaaaggg 19 <210> 12781 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12781 ucgaaauccg guguaaagg 19 <210> 12782 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12782 uucgaaaucc gguguaaag 19 <210> 12783 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12783 uuucgaaauc cgguguaaa 19 <210> 12784 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12784 ucuucgaaau ccgguguaa 19 <210> 12785 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12785 uccuucgaaa uccggugua 19 <210> 12786 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12786 uaccuucgaa auccggugu 19 <210> 12787 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12787 ucaccuucga aauccggug 19 <210> 12788 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12788 ugcaccuucg aaauccggu 19 <210> 12789 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12789 uggcaccuuc gaaauccgg 19 <210> 12790 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12790 uuggcaccuu cgaaauccg 19 <210> 12791 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12791 uguggcaccu ucgaaaucc 19 <210> 12792 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12792 ugguggcacc uucgaaauc 19 <210> 12793 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12793 ucgguggcac cuucgaaau 19 <210> 12794 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12794 uucgguggca ccuucgaaa 19 <210> 12795 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12795 ugucgguggc accuucgaa 19 <210> 12796 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12796 uugucggugg caccuucga 19 <210> 12797 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12797 ugugucggug gcaccuucg 19 <210> 12798 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12798 uugugucggu ggcaccuuc 19 <210> 12799 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12799 uaugugucgg uggcaccuu 19 <210> 12800 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12800 ucaugugucg guggcaccu 19 <210> 12801 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12801 ugcauguguc gguggcacc 19 <210> 12802 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12802 uugcaugugu cgguggcac 19 <210> 12803 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12803 uuugcaugug ucgguggca 19 <210> 12804 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12804 uguugcaugu gucgguggc 19 <210> 12805 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12805 uaguugcaug ugucggugg 19 <210> 12806 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12806 uaaguugcau gugucggug 19 <210> 12807 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12807 ugaaguugca ugugucggu 19 <210> 12808 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12808 ucgaaguugc augugucgg 19 <210> 12809 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12809 uucgaaguug caugugucg 19 <210> 12810 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12810 ugucgaaguu gcauguguc 19 <210> 12811 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12811 uagucgaagu ugcaugugu 19 <210> 12812 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12812 uaagucgaag uugcaugug 19 <210> 12813 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12813 ucaagucgaa guugcaugu 19 <210> 12814 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12814 uccaagucga aguugcaug 19 <210> 12815 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12815 uaccaagucg aaguugcau 19 <210> 12816 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12816 ucaccaaguc gaaguugca 19 <210> 12817 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12817 uccaccaagu cgaaguugc 19 <210> 12818 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12818 uuccaccaag ucgaaguug 19 <210> 12819 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12819 ucuccaccaa gucgaaguu 19 <210> 12820 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12820 uccuccacca agucgaagu 19 <210> 12821 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12821 uuccuccacc aagucgaag 19 <210> 12822 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12822 uguccuccac caagucgaa 19 <210> 12823 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12823 ucguccucca ccaagucga 19 <210> 12824 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12824 uccguccucc accaagucg 19 <210> 12825 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12825 ucccguccuc caccaaguc 19 <210> 12826 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12826 ugcccguccu ccaccaagu 19 <210> 12827 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12827 uagcccgucc uccaccaag 19 <210> 12828 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12828 ugagcccguc cuccaccaa 19 <210> 12829 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12829 uugagcccgu ccuccacca 19 <210> 12830 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12830 ugugagcccg uccuccacc 19 <210> 12831 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12831 uagugagccc guccuccac 19 <210> 12832 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12832 ucagugagcc cguccucca 19 <210> 12833 <211> 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uguccgaca 19 <210> 12863 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12863 uccuucccga auguccgac 19 <210> 12864 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12864 uaccuucccg aauguccga 19 <210> 12865 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12865 ucaccuuccc gaauguccg 19 <210> 12866 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12866 ugcaccuucc cgaaugucc 19 <210> 12867 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12867 ucgcaccuuc ccgaauguc 19 <210> 12868 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12868 ugcgcaccuu cccgaaugu 19 <210> 12869 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12869 uggcgcaccu ucccgaaug 19 <210> 12870 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12870 ucggcgcacc uucccgaau 19 <210> 12871 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12871 ugcggcgcac cuucccgaa 19 <210> 12872 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12872 uagcggcgca ccuucccga 19 <210> 12873 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12873 uuagcggcgc accuucccg 19 <210> 12874 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12874 ucuagcggcg caccuuccc 19 <210> 12875 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12875 uccuagcggc gcaccuucc 19 <210> 12876 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12876 ucccuagcgg cgcaccuuc 19 <210> 12877 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12877 uccccuagcg gcgcaccuu 19 <210> 12878 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12878 uaccccuagc ggcgcaccu 19 <210> 12879 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12879 ugaccccuag cggcgcacc 19 <210> 12880 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12880 uggaccccua gcggcgcac 19 <210> 12881 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12881 uuggaccccu agcggcgca 19 <210> 12882 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12882 uguggacccc uagcggcgc 19 <210> 12883 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12883 ugguggaccc cuagcggcg 19 <210> 12884 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12884 uagguggacc ccuagcggc 19 <210> 12885 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12885 ucagguggac cccuagcgg 19 <210> 12886 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12886 ugcaggugga ccccuagcg 19 <210> 12887 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12887 uggcaggugg accccuagc 19 <210> 12888 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12888 uaggcaggug gaccccuag 19 <210> 12889 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12889 uaaggcaggu ggaccccua 19 <210> 12890 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12890 uaaaggcagg uggaccccu 19 <210> 12891 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12891 uaaaaggcag guggacccc 19 <210> 12892 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12892 ucaaaaggca gguggaccc 19 <210> 12893 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12893 uacaaaaggc agguggacc 19 <210> 12894 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12894 ucacaaaagg cagguggac 19 <210> 12895 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12895 uccacaaaag gcaggugga 19 <210> 12896 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12896 ucccacaaaa ggcaggugg 19 <210> 12897 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12897 ugcccacaaa aggcaggug 19 <210> 12898 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12898 uagcccacaa aaggcaggu 19 <210> 12899 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12899 uuagcccaca aaaggcagg 19 <210> 12900 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12900 uguagcccac aaaaggcag 19 <210> 12901 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12901 uaguagccca caaaaggca 19 <210> 12902 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12902 ugaguagccc acaaaaggc 19 <210> 12903 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12903 uggaguagcc cacaaaagg 19 <210> 12904 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12904 uaggaguagc ccacaaaag 19 <210> 12905 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12905 uuaggaguag cccacaaaa 19 <210> 12906 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12906 uguaggagua gcccacaaa 19 <210> 12907 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12907 uaguaggagu agcccacaa 19 <210> 12908 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12908 ugaguaggag uagcccaca 19 <210> 12909 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12909 uggaguagga guagcccac 19 <210> 12910 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12910 uaggaguagg aguagccca 19 <210> 12911 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12911 ucaggaguag gaguagccc 19 <210> 12912 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12912 ugcaggagua ggaguagcc 19 <210> 12913 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12913 uugcaggagu aggaguagc 19 <210> 12914 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12914 uaugcaggag uaggaguag 19 <210> 12915 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12915 ucaugcagga guaggagua 19 <210> 12916 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12916 uccaugcagg aguaggagu 19 <210> 12917 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12917 ugccaugcag gaguaggag 19 <210> 12918 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12918 uggccaugca ggaguagga 19 <210> 12919 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12919 ugggccaugc aggaguagg 19 <210> 12920 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12920 uagggccaug caggaguag 19 <210> 12921 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12921 ugagggccau gcaggagua 19 <210> 12922 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12922 uugagggcca ugcaggagu 19 <210> 12923 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12923 ucugagggcc augcaggag 19 <210> 12924 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12924 uccugagggc caugcagga 19 <210> 12925 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12925 ucccugaggg ccaugcagg 19 <210> 12926 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12926 uucccugagg gccaugcag 19 <210> 12927 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12927 ugucccugag ggccaugca 19 <210> 12928 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12928 uugucccuga gggccaugc 19 <210> 12929 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12929 ucugucccug agggccaug 19 <210> 12930 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12930 uacugucccu gagggccau 19 <210> 12931 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12931 ucacuguccc ugagggcca 19 <210> 12932 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12932 uucacugucc cugagggcc 19 <210> 12933 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12933 ucucacuguc ccugagggc 19 <210> 12934 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12934 uccucacugu cccugaggg 19 <210> 12935 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12935 uaccucacug ucccugagg 19 <210> 12936 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12936 ugaccucacu gucccugag 19 <210> 12937 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12937 uggaccucac ugucccuga 19 <210> 12938 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12938 ugggaccuca cugucccug 19 <210> 12939 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12939 uugggaccuc acugucccu 19 <210> 12940 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12940 ucugggaccu cacuguccc 19 <210> 12941 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12941 uccugggacc ucacugucc 19 <210> 12942 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12942 ugccugggac cucacuguc 19 <210> 12943 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12943 uggccuggga ccucacugu 19 <210> 12944 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12944 ugggccuggg accucacug 19 <210> 12945 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12945 uggggccugg gaccucacu 19 <210> 12946 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12946 uuggggccug ggaccucac 19 <210> 12947 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12947 uguggggccu gggaccuca 19 <210> 12948 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12948 uuguggggcc ugggaccuc 19 <210> 12949 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12949 uguguggggc cugggaccu 19 <210> 12950 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12950 uggugugggg ccugggacc 19 <210> 12951 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12951 uggguguggg gccugggac 19 <210> 12952 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12952 uugggugugg ggccuggga 19 <210> 12953 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12953 uaugggugug gggccuggg 19 <210> 12954 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12954 ucaugggugu ggggccugg 19 <210> 12955 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12955 uccaugggug uggggccug 19 <210> 12956 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12956 uuccaugggu guggggccu 19 <210> 12957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12957 uuuccauggg uguggggcc 19 <210> 12958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12958 uguuccaugg guguggggc 19 <210> 12959 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12959 uaguuccaug ggugugggg 19 <210> 12960 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12960 ucaguuccau ggguguggg 19 <210> 12961 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12961 uccaguucca ugggugugg 19 <210> 12962 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12962 uuccaguucc augggugug 19 <210> 12963 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12963 ucuccaguuc caugggugu 19 <210> 12964 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12964 uccuccaguu ccaugggug 19 <210> 12965 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12965 ugccuccagu uccaugggu 19 <210> 12966 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12966 uggccuccag uuccauggg 19 <210> 12967 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12967 ucggccucca guuccaugg 19 <210> 12968 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12968 uucggccucc aguuccaug 19 <210> 12969 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12969 ucucggccuc caguuccau 19 <210> 12970 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12970 ugcucggccu ccaguucca 19 <210> 12971 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12971 uugcucggcc uccaguucc 19 <210> 12972 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12972 ucugcucggc cuccaguuc 19 <210> 12973 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12973 ugcugcucgg ccuccaguu 19 <210> 12974 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12974 uagcugcucg gccuccagu 19 <210> 12975 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12975 ucagcugcuc ggccuccag 19 <210> 12976 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12976 ugcagcugcu cggccucca 19 <210> 12977 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12977 uagcagcugc ucggccucc 19 <210> 12978 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12978 uaagcagcug cucggccuc 19 <210> 12979 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12979 ucaagcagcu gcucggccu 19 <210> 12980 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12980 uucaagcagc ugcucggcc 19 <210> 12981 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12981 ucucaagcag cugcucggc 19 <210> 12982 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12982 ugcucaagca gcugcucgg 19 <210> 12983 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12983 uggcucaagc agcugcucg 19 <210> 12984 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12984 uuggcucaag cagcugcuc 19 <210> 12985 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12985 uguggcucaa gcagcugcu 19 <210> 12986 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12986 uuguggcuca agcagcugc 19 <210> 12987 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12987 uguguggcuc aagcagcug 19 <210> 12988 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12988 ucguguggcu caagcagcu 19 <210> 12989 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12989 uacguguggc ucaagcagc 19 <210> 12990 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12990 ucacgugugg cucaagcag 19 <210> 12991 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12991 ugcacgugug gcucaagca 19 <210> 12992 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12992 uugcacgugu ggcucaagc 19 <210> 12993 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 12993 uuugcacgug 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ugggcgcuug cacgugugg 19 <210> 13000 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13000 uugggcgcuu gcacgugug 19 <210> 13001 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13001 ucugggcgcu ugcacgugu 19 <210> 13002 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13002 ugcugggcgc uugcacgug 19 <210> 13003 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13003 uggcugggcg cuugcacgu 19 <210> 13004 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13004 uaggcugggc gcuugcacg 19 <210> 13005 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13005 ucaggcuggg cgcuugcac 19 <210> 13006 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13006 uccaggcugg gcgcuugca 19 <210> 13007 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13007 uuccaggcug ggcgcuugc 19 <210> 13008 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13008 ucuccaggcu gggcgcuug 19 <210> 13009 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13009 ugcuccaggc ugggcgcuu 19 <210> 13010 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13010 uggcuccagg cugggcgcu 19 <210> 13011 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13011 ugggcuccag gcugggcgc 19 <210> 13012 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13012 uagggcucca ggcugggcg 19 <210> 13013 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13013 ugagggcucc aggcugggc 19 <210> 13014 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13014 ucgagggcuc caggcuggg 19 <210> 13015 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13015 uccgagggcu ccaggcugg 19 <210> 13016 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13016 uaccgagggc uccaggcug 19 <210> 13017 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13017 ucaccgaggg cuccaggcu 19 <210> 13018 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13018 uacaccgagg gcuccaggc 19 <210> 13019 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13019 ugacaccgag ggcuccagg 19 <210> 13020 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13020 uggacaccga gggcuccag 19 <210> 13021 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13021 ugggacaccg agggcucca 19 <210> 13022 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13022 uggggacacc gagggcucc 19 <210> 13023 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13023 uuggggacac cgagggcuc 19 <210> 13024 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13024 uguggggaca ccgagggcu 19 <210> 13025 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13025 uuguggggac accgagggc 19 <210> 13026 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13026 ucugugggga caccgaggg 19 <210> 13027 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13027 uccugugggg acaccgagg 19 <210> 13028 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13028 uuccuguggg gacaccgag 19 <210> 13029 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13029 uauccugugg ggacaccga 19 <210> 13030 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13030 ucauccugug gggacaccg 19 <210> 13031 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13031 uucauccugu ggggacacc 19 <210> 13032 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13032 uuucauccug uggggacac 19 <210> 13033 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13033 uuuucauccu guggggaca 19 <210> 13034 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13034 uguuucaucc uguggggac 19 <210> 13035 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13035 uuguuucauc cugugggga 19 <210> 13036 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13036 ucuguuucau ccugugggg 19 <210> 13037 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13037 ugcuguuuca uccuguggg 19 <210> 13038 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13038 uagcuguuuc auccugugg 19 <210> 13039 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13039 ucagcuguuu cauccugug 19 <210> 13040 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13040 uucagcuguu ucauccugu 19 <210> 13041 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13041 uuucagcugu uucauccug 19 <210> 13042 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13042 ucuucagcug uuucauccu 19 <210> 13043 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13043 uacuucagcu guuucaucc 19 <210> 13044 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13044 ucacuucagc uguuucauc 19 <210> 13045 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13045 uccacuucag cuguuucau 19 <210> 13046 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13046 ugccacuuca gcuguuuca 19 <210> 13047 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13047 uugccacuuc agcuguuuc 19 <210> 13048 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13048 ucugccacuu cagcuguuu 19 <210> 13049 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13049 uacugccacu ucagcuguu 19 <210> 13050 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13050 uaacugccac uucagcugu 19 <210> 13051 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13051 ugaacugcca cuucagcug 19 <210> 13052 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13052 uggaacugcc acuucagcu 19 <210> 13053 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13053 uuggaacugc cacuucagc 19 <210> 13054 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13054 ucuggaacug ccacuucag 19 <210> 13055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13055 ugcuggaacu gccacuuca 19 <210> 13056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13056 ucgcuggaac ugccacuuc 19 <210> 13057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13057 uccgcuggaa cugccacuu 19 <210> 13058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13058 ugccgcugga acugccacu 19 <210> 13059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13059 uagccgcugg aacugccac 19 <210> 13060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13060 ucagccgcug gaacugcca 19 <210> 13061 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13061 uacagccgcu ggaacugcc 19 <210> 13062 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13062 ugacagccgc uggaacugc 19 <210> 13063 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13063 uggacagccg cuggaacug 19 <210> 13064 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13064 ugggacagcc gcuggaacu 19 <210> 13065 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13065 uagggacagc cgcuggaac 19 <210> 13066 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13066 ucagggacag ccgcuggaa 19 <210> 13067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13067 ugcagggaca gccgcugga 19 <210> 13068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13068 ucgcagggac agccgcugg 19 <210> 13069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13069 uccgcaggga cagccgcug 19 <210> 13070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13070 ugccgcaggg acagccgcu 19 <210> 13071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13071 uugccgcagg gacagccgc 19 <210> 13072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13072 ucugccgcag ggacagccg 19 <210> 13073 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13073 uucugccgca gggacagcc 19 <210> 13074 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13074 ucucugccgc agggacagc 19 <210> 13075 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13075 uccucugccg cagggacag 19 <210> 13076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13076 ugccucugcc gcagggaca 19 <210> 13077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13077 uagccucugc cgcagggac 19 <210> 13078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13078 ucagccucug ccgcaggga 19 <210> 13079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13079 uucagccucu gccgcaggg 19 <210> 13080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13080 ucucagccuc ugccgcagg 19 <210> 13081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13081 uccucagccu cugccgcag 19 <210> 13082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13082 ugccucagcc ucugccgca 19 <210> 13083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13083 uggccucagc cucugccgc 19 <210> 13084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13084 ucggccucag ccucugccg 19 <210> 13085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13085 uucggccuca gccucugcc 19 <210> 13086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13086 ucucggccuc agccucugc 19 <210> 13087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13087 uccucggccu cagccucug 19 <210> 13088 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13088 uaccucggcc ucagccucu 19 <210> 13089 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13089 ucaccucggc cucagccuc 19 <210> 13090 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13090 uucaccucgg ccucagccu 19 <210> 13091 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13091 ugucaccucg gccucagcc 19 <210> 13092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13092 ucgucaccuc ggccucagc 19 <210> 13093 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13093 ugcgucaccu cggccucag 19 <210> 13094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13094 uagcgucacc ucggccuca 19 <210> 13095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13095 ucagcgucac cucggccuc 19 <210> 13096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13096 ugcagcguca ccucggccu 19 <210> 13097 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13097 ucgcagcguc accucggcc 19 <210> 13098 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13098 uccgcagcgu caccucggc 19 <210> 13099 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13099 ucccgcagcg ucaccucgg 19 <210> 13100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13100 uucccgcagc gucaccucg 19 <210> 13101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13101 ucucccgcag cgucaccuc 19 <210> 13102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13102 ugcucccgca gcgucaccu 19 <210> 13103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13103 uagcucccgc agcgucacc 19 <210> 13104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13104 ugagcucccg cagcgucac 19 <210> 13105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13105 uggagcuccc gcagcguca 19 <210> 13106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13106 uuggagcucc cgcagcguc 19 <210> 13107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13107 ucuggagcuc ccgcagcgu 19 <210> 13108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13108 uccuggagcu cccgcagcg 19 <210> 13109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13109 uuccuggagc ucccgcagc 19 <210> 13110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13110 uuuccuggag cucccgcag 19 <210> 13111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13111 ucuuccugga gcucccgca 19 <210> 13112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13112 ugcuuccugg agcucccgc 19 <210> 13113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13113 uggcuuccug gagcucccg 19 <210> 13114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13114 ugggcuuccu ggagcuccc 19 <210> 13115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13115 uagggcuucc uggagcucc 19 <210> 13116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13116 ucagggcuuc cuggagcuc 19 <210> 13117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13117 uccagggcuu ccuggagcu 19 <210> 13118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13118 uuccagggcu uccuggagc 19 <210> 13119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13119 ucuccagggc uuccuggag 19 <210> 13120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13120 uccuccaggg cuuccugga 19 <210> 13121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13121 uuccuccagg gcuuccugg 19 <210> 13122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13122 ucuccuccag ggcuuccug 19 <210> 13123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13123 uccuccucca gggcuuccu 19 <210> 13124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13124 uuccuccucc agggcuucc 19 <210> 13125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13125 ucuccuccuc cagggcuuc 19 <210> 13126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13126 uccuccuccu ccagggcuu 19 <210> 13127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13127 uaccuccucc uccagggcu 19 <210> 13128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13128 ucaccuccuc cuccagggc 19 <210> 13129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13129 ugcaccuccu ccuccaggg 19 <210> 13130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13130 uagcaccucc uccuccagg 19 <210> 13131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13131 ugagcaccuc cuccuccag 19 <210> 13132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13132 uugagcaccu ccuccucca 19 <210> 13133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13133 ugugagcacc uccuccucc 19 <210> 13134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13134 uggugagcac cuccuccuc 19 <210> 13135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13135 ugggugagca ccuccuccu 19 <210> 13136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13136 ucgggugagc accuccucc 19 <210> 13137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13137 uccgggugag caccuccuc 19 <210> 13138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13138 ugccggguga gcaccuccu 19 <210> 13139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13139 uugccgggug agcaccucc 19 <210> 13140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13140 ucugccgggu gagcaccuc 19 <210> 13141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13141 uucugccggg ugagcaccu 19 <210> 13142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13142 ucucugccgg gugagcacc 19 <210> 13143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13143 ugcucugccg ggugagcac 19 <210> 13144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13144 uggcucugcc gggugagca 19 <210> 13145 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13145 uaggcucugc cgggugagc 19 <210> 13146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13146 ucaggcucug ccgggugag 19 <210> 13147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13147 uucaggcucu gccggguga 19 <210> 13148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13148 ucucaggcuc ugccgggug 19 <210> 13149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13149 ugcucaggcu cugccgggu 19 <210> 13150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13150 uggcucaggc ucugccggg 19 <210> 13151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13151 ucggcucagg cucugccgg 19 <210> 13152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13152 uccggcucag gcucugccg 19 <210> 13153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13153 ucccggcuca ggcucugcc 19 <210> 13154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13154 uucccggcuc aggcucugc 19 <210> 13155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13155 ucucccggcu caggcucug 19 <210> 13156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13156 uucucccggc ucaggcucu 19 <210> 13157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13157 uaucucccgg cucaggcuc 19 <210> 13158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13158 ucaucucccg gcucaggcu 19 <210> 13159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13159 uccaucuccc ggcucaggc 19 <210> 13160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13160 uuccaucucc cggcucagg 19 <210> 13161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13161 ucuccaucuc ccggcucag 19 <210> 13162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13162 uccuccaucu cccggcuca 19 <210> 13163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13163 ugccuccauc ucccggcuc 19 <210> 13164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13164 uggccuccau cucccggcu 19 <210> 13165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13165 uuggccucca ucucccggc 19 <210> 13166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13166 uauggccucc aucucccgg 19 <210> 13167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13167 ugauggccuc caucucccg 19 <210> 13168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13168 uggauggccu ccaucuccc 19 <210> 13169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13169 ucggauggcc uccaucucc 19 <210> 13170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13170 ugcggauggc cuccaucuc 19 <210> 13171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13171 uugcggaugg ccuccaucu 19 <210> 13172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13172 ugugcggaug gccuccauc 19 <210> 13173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13173 ucgugcggau ggccuccau 19 <210> 13174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13174 uccgugcgga uggccucca 19 <210> 13175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13175 uuccgugcgg auggccucc 19 <210> 13176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13176 uguccgugcg gauggccuc 19 <210> 13177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13177 uuguccgugc ggauggccu 19 <210> 13178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13178 uuuguccgug cggauggcc 19 <210> 13179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13179 uguuguccgu gcggauggc 19 <210> 13180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13180 ugguuguccg ugcggaugg 19 <210> 13181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13181 uugguugucc gugcggaug 19 <210> 13182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13182 ucugguuguc cgugcggau 19 <210> 13183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13183 uucugguugu ccgugcgga 19 <210> 13184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13184 uuucugguug uccgugcgg 19 <210> 13185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13185 uguucugguu guccgugcg 19 <210> 13186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13186 uaguucuggu uguccgugc 19 <210> 13187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13187 uaaguucugg uuguccgug 19 <210> 13188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13188 ugaaguucug guuguccgu 19 <210> 13189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13189 ucgaaguucu gguuguccg 19 <210> 13190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13190 ugcgaaguuc ugguugucc 19 <210> 13191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13191 uggcgaaguu cugguuguc 19 <210> 13192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13192 uuggcgaagu ucugguugu 19 <210> 13193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13193 ucuggcgaag uucugguug 19 <210> 13194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13194 uacuggcgaa guucugguu 19 <210> 13195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13195 ugacuggcga aguucuggu 19 <210> 13196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13196 uugacuggcg aaguucugg 19 <210> 13197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13197 uuugacuggc gaaguucug 19 <210> 13198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13198 uguugacugg cgaaguucu 19 <210> 13199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13199 uaguugacug gcgaaguuc 19 <210> 13200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13200 uuaguugacu ggcgaaguu 19 <210> 13201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13201 uguaguugac uggcgaagu 19 <210> 13202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13202 ucguaguuga cuggcgaag 19 <210> 13203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13203 ugcguaguug acuggcgaa 19 <210> 13204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13204 ucgcguaguu gacuggcga 19 <210> 13205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13205 uucgcguagu ugacuggcg 19 <210> 13206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13206 ucucgcguag uugacuggc 19 <210> 13207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13207 uccucgcgua guugacugg 19 <210> 13208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13208 ugccucgcgu aguugacug 19 <210> 13209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13209 uugccucgcg uaguugacu 19 <210> 13210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13210 ucugccucgc guaguugac 19 <210> 13211 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13211 uucugccucg cguaguuga 19 <210> 13212 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13212 ucucugccuc gcguaguug 19 <210> 13213 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13213 uccucugccu cgcguaguu 19 <210> 13214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13214 ugccucugcc ucgcguagu 19 <210> 13215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13215 uagccucugc cucgcguag 19 <210> 13216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13216 ugagccucug ccucgcgua 19 <210> 13217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13217 ucgagccucu gccucgcgu 19 <210> 13218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13218 uccgagccuc ugccucgcg 19 <210> 13219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13219 uuccgagccu cugccucgc 19 <210> 13220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13220 uuuccgagcc ucugccucg 19 <210> 13221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13221 uguuccgagc cucugccuc 19 <210> 13222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13222 ugguuccgag ccucugccu 19 <210> 13223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13223 ucgguuccga gccucugcc 19 <210> 13224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13224 uccgguuccg agccucugc 19 <210> 13225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13225 ucccgguucc gagccucug 19 <210> 13226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13226 uucccgguuc cgagccucu 19 <210> 13227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13227 ugucccgguu ccgagccuc 19 <210> 13228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13228 uggucccggu uccgagccu 19 <210> 13229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13229 uaggucccgg uuccgagcc 19 <210> 13230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13230 uuaggucccg guuccgagc 19 <210> 13231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13231 ucuagguccc gguuccgag 19 <210> 13232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13232 uucuaggucc cgguuccga 19 <210> 13233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13233 ucucuagguc ccgguuccg 19 <210> 13234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13234 uccucuaggu cccgguucc 19 <210> 13235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13235 ugccucuagg ucccgguuc 19 <210> 13236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13236 uugccucuag gucccgguu 19 <210> 13237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13237 ugugccucua ggucccggu 19 <210> 13238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13238 uugugccucu aggucccgg 19 <210> 13239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13239 ugugugccuc uaggucccg 19 <210> 13240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13240 ucgugugccu cuagguccc 19 <210> 13241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13241 uacgugugcc ucuaggucc 19 <210> 13242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13242 ugacgugugc cucuagguc 19 <210> 13243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13243 uggacgugug ccucuaggu 19 <210> 13244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13244 ucggacgugu gccucuagg 19 <210> 13245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13245 uccggacgug ugccucuag 19 <210> 13246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13246 ugccggacgu gugccucua 19 <210> 13247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13247 uugccggacg ugugccucu 19 <210> 13248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13248 ucugccggac gugugccuc 19 <210> 13249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13249 uacugccgga cgugugccu 19 <210> 13250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13250 uaacugccgg acgugugcc 19 <210> 13251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13251 ucaacugccg gacgugugc 19 <210> 13252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13252 ugcaacugcc ggacgugug 19 <210> 13253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13253 uugcaacugc cggacgugu 19 <210> 13254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13254 ucugcaacug ccggacgug 19 <210> 13255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13255 uccugcaacu gccggacgu 19 <210> 13256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13256 uuccugcaac ugccggacg 19 <210> 13257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13257 ucuccugcaa cugccggac 19 <210> 13258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13258 ugcuccugca acugccgga 19 <210> 13259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13259 ucgcuccugc aacugccgg 19 <210> 13260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13260 uccgcuccug caacugccg 19 <210> 13261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13261 uuccgcuccu gcaacugcc 19 <210> 13262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13262 uauccgcucc ugcaacugc 19 <210> 13263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13263 ucauccgcuc cugcaacug 19 <210> 13264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13264 uccauccgcu ccugcaacu 19 <210> 13265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13265 uuccauccgc uccugcaac 19 <210> 13266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13266 ucuccauccg cuccugcaa 19 <210> 13267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13267 uacuccaucc gcuccugca 19 <210> 13268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13268 uaacuccauc cgcuccugc 19 <210> 13269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13269 ucaacuccau ccgcuccug 19 <210> 13270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13270 ugcaacucca uccgcuccu 19 <210> 13271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13271 uagcaacucc auccgcucc 19 <210> 13272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13272 ucagcaacuc cauccgcuc 19 <210> 13273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13273 ugcagcaacu ccauccgcu 19 <210> 13274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13274 uugcagcaac uccauccgc 19 <210> 13275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13275 ucugcagcaa cuccauccg 19 <210> 13276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13276 uccugcagca acuccaucc 19 <210> 13277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13277 ugccugcagc aacuccauc 19 <210> 13278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13278 uugccugcag caacuccau 19 <210> 13279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13279 ucugccugca gcaacucca 19 <210> 13280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13280 uucugccugc agcaacucc 19 <210> 13281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13281 ucucugccug cagcaacuc 19 <210> 13282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13282 uccucugccu gcagcaacu 19 <210> 13283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13283 ucccucugcc ugcagcaac 19 <210> 13284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13284 uucccucugc cugcagcaa 19 <210> 13285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13285 ucucccucug ccugcagca 19 <210> 13286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13286 ugcucccucu gccugcagc 19 <210> 13287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13287 uggcucccuc ugccugcag 19 <210> 13288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13288 uuggcucccu cugccugca 19 <210> 13289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13289 uguggcuccc ucugccugc 19 <210> 13290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13290 uuguggcucc cucugccug 19 <210> 13291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13291 ucuguggcuc ccucugccu 19 <210> 13292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13292 uccuguggcu cccucugcc 19 <210> 13293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13293 uaccuguggc ucccucugc 19 <210> 13294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13294 ugaccugugg cucccucug 19 <210> 13295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13295 uggaccugug gcucccucu 19 <210> 13296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13296 ugggaccugu ggcucccuc 19 <210> 13297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13297 uagggaccug uggcucccu 19 <210> 13298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13298 uuagggaccu guggcuccc 19 <210> 13299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13299 ucuagggacc uguggcucc 19 <210> 13300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13300 uccuagggac cuguggcuc 19 <210> 13301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13301 ugccuaggga ccuguggcu 19 <210> 13302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13302 uggccuaggg accuguggc 19 <210> 13303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13303 uaggccuagg gaccugugg 19 <210> 13304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13304 ucaggccuag ggaccugug 19 <210> 13305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13305 uccaggccua gggaccugu 19 <210> 13306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13306 ugccaggccu agggaccug 19 <210> 13307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13307 uggccaggcc uagggaccu 19 <210> 13308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13308 uaggccaggc cuagggacc 19 <210> 13309 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13309 uuaggccagg ccuagggac 19 <210> 13310 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13310 uauaggccag gccuaggga 19 <210> 13311 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13311 ugauaggcca ggccuaggg 19 <210> 13312 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13312 ucgauaggcc aggccuagg 19 <210> 13313 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13313 uccgauaggc caggccuag 19 <210> 13314 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13314 uuccgauagg ccaggccua 19 <210> 13315 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13315 ucuccgauag gccaggccu 19 <210> 13316 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13316 uccuccgaua ggccaggcc 19 <210> 13317 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13317 ugccuccgau aggccaggc 19 <210> 13318 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13318 ucgccuccga uaggccagg 19 <210> 13319 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13319 ugcgccuccg auaggccag 19 <210> 13320 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13320 uagcgccucc gauaggcca 19 <210> 13321 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13321 uaagcgccuc cgauaggcc 19 <210> 13322 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13322 uaaagcgccu ccgauaggc 19 <210> 13323 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13323 ugaaagcgcc uccgauagg 19 <210> 13324 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13324 uggaaagcgc cuccgauag 19 <210> 13325 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13325 ugggaaagcg ccuccgaua 19 <210> 13326 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13326 uagggaaagc gccuccgau 19 <210> 13327 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13327 ucagggaaag cgccuccga 19 <210> 13328 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13328 ugcagggaaa gcgccuccg 19 <210> 13329 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13329 uagcagggaa agcgccucc 19 <210> 13330 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13330 ugagcaggga aagcgccuc 19 <210> 13331 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13331 uggagcaggg aaagcgccu 19 <210> 13332 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13332 uaggagcagg gaaagcgcc 19 <210> 13333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13333 ucaggagcag ggaaagcgc 19 <210> 13334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13334 uacaggagca gggaaagcg 19 <210> 13335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13335 uaacaggagc agggaaagc 19 <210> 13336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13336 ugaacaggag cagggaaag 19 <210> 13337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13337 ucgaacagga gcagggaaa 19 <210> 13338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13338 ugcgaacagg agcagggaa 19 <210> 13339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13339 uggcgaacag gagcaggga 19 <210> 13340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13340 ucggcgaaca ggagcaggg 19 <210> 13341 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13341 uacggcgaac aggagcagg 19 <210> 13342 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13342 uaacggcgaa caggagcag 19 <210> 13343 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13343 ucaacggcga acaggagca 19 <210> 13344 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13344 uacaacggcg aacaggagc 19 <210> 13345 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13345 uaacaacggc gaacaggag 19 <210> 13346 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13346 ugaacaacgg cgaacagga 19 <210> 13347 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13347 uagaacaacg gcgaacagg 19 <210> 13348 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13348 ucagaacaac ggcgaacag 19 <210> 13349 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13349 uacagaacaa cggcgaaca 19 <210> 13350 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13350 ugacagaaca acggcgaac 19 <210> 13351 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13351 uagacagaac aacggcgaa 19 <210> 13352 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13352 ugagacagaa caacggcga 19 <210> 13353 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13353 ucgagacaga acaacggcg 19 <210> 13354 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13354 uacgagacag aacaacggc 19 <210> 13355 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13355 ucacgagaca gaacaacgg 19 <210> 13356 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13356 ugcacgagac agaacaacg 19 <210> 13357 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13357 uggcacgaga cagaacaac 19 <210> 13358 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13358 ucggcacgag acagaacaa 19 <210> 13359 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13359 ugcggcacga gacagaaca 19 <210> 13360 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13360 uggcggcacg agacagaac 19 <210> 13361 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13361 ucggcggcac gagacagaa 19 <210> 13362 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13362 ugcggcggca cgagacaga 19 <210> 13363 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13363 uggcggcggc acgagacag 19 <210> 13364 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13364 ugggcggcgg cacgagaca 19 <210> 13365 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13365 uagggcggcg gcacgagac 19 <210> 13366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13366 ucagggcggc ggcacgaga 19 <210> 13367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13367 uccagggcgg cggcacgag 19 <210> 13368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13368 ucccagggcg gcggcacga 19 <210> 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oligonucleotide <400> 13410 uacugcggug aguuggccg 19 <210> 13411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13411 ugacugcggu gaguuggcc 19 <210> 13412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13412 uagacugcgg ugaguuggc 19 <210> 13413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13413 ucagacugcg gugaguugg 19 <210> 13414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13414 uccagacugc ggugaguug 19 <210> 13415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13415 ugccagacug cggugaguu 19 <210> 13416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13416 ucgccagacu gcggugagu 19 <210> 13417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13417 ugcgccagac ugcggugag 19 <210> 13418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13418 uggcgccaga cugcgguga 19 <210> 13419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13419 ucggcgccag acugcggug 19 <210> 13420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13420 ugcggcgcca gacugcggu 19 <210> 13421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13421 uggcggcgcc agacugcgg 19 <210> 13422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13422 ugggcggcgc cagacugcg 19 <210> 13423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13423 uugggcggcg ccagacugc 19 <210> 13424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13424 ucugggcggc gccagacug 19 <210> 13425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13425 uccugggcgg cgccagacu 19 <210> 13426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13426 uuccugggcg gcgccagac 19 <210> 13427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13427 ucuccugggc ggcgccaga 19 <210> 13428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13428 ugcuccuggg cggcgccag 19 <210> 13429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13429 uggcuccugg gcggcgcca 19 <210> 13430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13430 ucggcuccug ggcggcgcc 19 <210> 13431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13431 ugcggcuccu gggcggcgc 19 <210> 13432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13432 uggcggcucc ugggcggcg 19 <210> 13433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13433 ugggcggcuc cugggcggc 19 <210> 13434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13434 ucgggcggcu ccugggcgg 19 <210> 13435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13435 ugcgggcggc uccugggcg 19 <210> 13436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13436 ucgcgggcgg cuccugggc 19 <210> 13437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13437 ugcgcgggcg gcuccuggg 19 <210> 13438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13438 uagcgcgggc ggcuccugg 19 <210> 13439 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13439 ugagcgcggg cggcuccug 19 <210> 13440 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13440 uggagcgcgg gcggcuccu 19 <210> 13441 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13441 ugggagcgcg ggcggcucc 19 <210> 13442 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13442 uagggagcgc gggcggcuc 19 <210> 13443 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13443 ucagggagcg cgggcggcu 19 <210> 13444 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13444 uucagggagc gcgggcggc 19 <210> 13445 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13445 uuucagggag cgcgggcgg 19 <210> 13446 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13446 uguucaggga gcgcgggcg 19 <210> 13447 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13447 ugguucaggg agcgcgggc 19 <210> 13448 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13448 uggguucagg gagcgcggg 19 <210> 13449 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13449 uaggguucag ggagcgcgg 19 <210> 13450 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13450 uuaggguuca gggagcgcg 19 <210> 13451 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13451 ucuaggguuc agggagcgc 19 <210> 13452 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13452 uucuaggguu cagggagcg 19 <210> 13453 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13453 uuucuagggu ucagggagc 19 <210> 13454 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13454 uguucuaggg uucagggag 19 <210> 13455 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13455 uaguucuagg guucaggga 19 <210> 13456 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13456 ucaguucuag gguucaggg 19 <210> 13457 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13457 uacaguucua ggguucagg 19 <210> 13458 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13458 ugacaguucu aggguucag 19 <210> 13459 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13459 uagacaguuc uaggguuca 19 <210> 13460 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13460 uaagacaguu cuaggguuc 19 <210> 13461 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13461 ugaagacagu ucuaggguu 19 <210> 13462 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13462 ucgaagacag uucuagggu 19 <210> 13463 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13463 uucgaagaca guucuaggg 19 <210> 13464 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13464 ugucgaagac aguucuagg 19 <210> 13465 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13465 uagucgaaga caguucuag 19 <210> 13466 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13466 ugagucgaag acaguucua 19 <210> 13467 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13467 uggagucgaa gacaguucu 19 <210> 13468 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13468 ucggagucga agacaguuc 19 <210> 13469 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13469 uccggagucg aagacaguu 19 <210> 13470 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13470 ucccggaguc gaagacagu 19 <210> 13471 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13471 uccccggagu cgaagacag 19 <210> 13472 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13472 ugccccggag ucgaagaca 19 <210> 13473 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13473 uggccccgga gucgaagac 19 <210> 13474 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13474 ugggccccgg agucgaaga 19 <210> 13475 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13475 uggggccccg gagucgaag 19 <210> 13476 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13476 ucggggcccc ggagucgaa 19 <210> 13477 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13477 uacggggccc cggagucga 19 <210> 13478 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13478 uaacggggcc ccggagucg 19 <210> 13479 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13479 ucaacggggc cccggaguc 19 <210> 13480 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13480 uccaacgggg ccccggagu 19 <210> 13481 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13481 uuccaacggg gccccggag 19 <210> 13482 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13482 uuuccaacgg ggccccgga 19 <210> 13483 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13483 ucuuccaacg gggccccgg 19 <210> 13484 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13484 uucuuccaac ggggccccg 19 <210> 13485 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13485 ugucuuccaa cggggcccc 19 <210> 13486 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13486 uagucuucca acggggccc 19 <210> 13487 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13487 ucagucuucc aacggggcc 19 <210> 13488 <211> 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<400> 13535 uugaacuggc aggcggugg 19 <210> 13536 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13536 ugugaacugg caggcggug 19 <210> 13537 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13537 uugugaacug gcaggcggu 19 <210> 13538 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13538 uuugugaacu ggcaggcgg 19 <210> 13539 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13539 uguugugaac uggcaggcg 19 <210> 13540 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13540 ugguugugaa cuggcaggc 19 <210> 13541 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13541 ucgguuguga acuggcagg 19 <210> 13542 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13542 ugcgguugug aacuggcag 19 <210> 13543 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13543 uagcgguugu gaacuggca 19 <210> 13544 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13544 ugagcgguug ugaacuggc 19 <210> 13545 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13545 uggagcgguu gugaacugg 19 <210> 13546 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13546 ucggagcggu ugugaacug 19 <210> 13547 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13547 uucggagcgg uugugaacu 19 <210> 13548 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13548 ucucggagcg guugugaac 19 <210> 13549 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13549 ugcucggagc gguugugaa 19 <210> 13550 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13550 ucgcucggag cgguuguga 19 <210> 13551 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13551 uacgcucgga gcgguugug 19 <210> 13552 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13552 ucacgcucgg agcgguugu 19 <210> 13553 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13553 uccacgcucg gagcgguug 19 <210> 13554 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13554 ucccacgcuc ggagcgguu 19 <210> 13555 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13555 uacccacgcu cggagcggu 19 <210> 13556 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13556 ugacccacgc ucggagcgg 19 <210> 13557 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13557 uagacccacg cucggagcg 19 <210> 13558 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13558 ugagacccac gcucggagc 19 <210> 13559 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13559 uggagaccca cgcucggag 19 <210> 13560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13560 ucggagaccc acgcucgga 19 <210> 13561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13561 ugcggagacc cacgcucgg 19 <210> 13562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13562 uggcggagac ccacgcucg 19 <210> 13563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13563 ugggcggaga cccacgcuc 19 <210> 13564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13564 uugggcggag acccacgcu 19 <210> 13565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13565 ucugggcgga gacccacgc 19 <210> 13566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13566 ugcugggcgg agacccacg 19 <210> 13567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13567 uagcugggcg gagacccac 19 <210> 13568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13568 ugagcugggc ggagaccca 19 <210> 13569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13569 uggagcuggg cggagaccc 19 <210> 13570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13570 uuggagcugg gcggagacc 19 <210> 13571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13571 ucuggagcug ggcggagac 19 <210> 13572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13572 uacuggagcu gggcggaga 19 <210> 13573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13573 ugacuggagc ugggcggag 19 <210> 13574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13574 uggacuggag cugggcgga 19 <210> 13575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13575 uaggacugga gcugggcgg 19 <210> 13576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13576 ucaggacugg agcugggcg 19 <210> 13577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13577 uacaggacug gagcugggc 19 <210> 13578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13578 ucacaggacu ggagcuggg 19 <210> 13579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13579 uucacaggac uggagcugg 19 <210> 13580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13580 uaucacagga cuggagcug 19 <210> 13581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13581 ugaucacagg acuggagcu 19 <210> 13582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13582 uggaucacag gacuggagc 19 <210> 13583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13583 ucggaucaca ggacuggag 19 <210> 13584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13584 uccggaucac aggacugga 19 <210> 13585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13585 ucccggauca caggacugg 19 <210> 13586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13586 ugcccggauc acaggacug 19 <210> 13587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13587 uggcccggau cacaggacu 19 <210> 13588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13588 ugggcccgga ucacaggac 19 <210> 13589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13589 ucgggcccgg aucacagga 19 <210> 13590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13590 ugcgggcccg gaucacagg 19 <210> 13591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13591 uggcgggccc ggaucacag 19 <210> 13592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13592 ugggcgggcc cggaucaca 19 <210> 13593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13593 uggggcgggc ccggaucac 19 <210> 13594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13594 ugggggcggg cccggauca 19 <210> 13595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13595 uagggggcgg gcccggauc 19 <210> 13596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13596 uuagggggcg ggcccggau 19 <210> 13597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13597 ucuagggggc gggcccgga 19 <210> 13598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13598 ugcuaggggg cgggcccgg 19 <210> 13599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13599 ucgcuagggg gcgggcccg 19 <210> 13600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13600 uccgcuaggg ggcgggccc 19 <210> 13601 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13601 ugccgcuagg gggcgggcc 19 <210> 13602 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13602 uggccgcuag ggggcgggc 19 <210> 13603 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13603 ucggccgcua gggggcggg 19 <210> 13604 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13604 uccggccgcu agggggcgg 19 <210> 13605 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13605 ucccggccgc uagggggcg 19 <210> 13606 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13606 uccccggccg cuagggggc 19 <210> 13607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13607 uuccccggcc gcuaggggg 19 <210> 13608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13608 ucuccccggc cgcuagggg 19 <210> 13609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13609 uccuccccgg ccgcuaggg 19 <210> 13610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13610 ucccuccccg gccgcuagg 19 <210> 13611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13611 uucccucccc ggccgcuag 19 <210> 13612 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13612 ucucccuccc cggccgcua 19 <210> 13613 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13613 uccucccucc ccggccgcu 19 <210> 13614 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13614 ucccucccuc cccggccgc 19 <210> 13615 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13615 uccccucccu ccccggccg 19 <210> 13616 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13616 ugccccuccc uccccggcc 19 <210> 13617 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13617 uggccccucc cuccccggc 19 <210> 13618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13618 ucggccccuc ccuccccgg 19 <210> 13619 <211> 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<210> 13637 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13637 ucguucgccg gccgcggac 19 <210> 13638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13638 uccguucgcc ggccgcgga 19 <210> 13639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13639 ucccguucgc cggccgcgg 19 <210> 13640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13640 uccccguucg ccggccgcg 19 <210> 13641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13641 ugccccguuc gccggccgc 19 <210> 13642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13642 uagccccguu cgccggccg 19 <210> 13643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13643 ugagccccgu ucgccggcc 19 <210> 13644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13644 ucgagccccg uucgccggc 19 <210> 13645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13645 uucgagcccc guucgccgg 19 <210> 13646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13646 uuucgagccc cguucgccg 19 <210> 13647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13647 ucuucgagcc ccguucgcc 19 <210> 13648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13648 uccuucgagc 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oligonucleotide <400> 13672 uagcagcauu cccggcuac 19 <210> 13673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13673 ucagcagcau ucccggcua 19 <210> 13674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13674 ugcagcagca uucccggcu 19 <210> 13675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13675 uagcagcagc auucccggc 19 <210> 13676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13676 ucagcagcag cauucccgg 19 <210> 13677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13677 ugcagcagca gcauucccg 19 <210> 13678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13678 uagcagcagc agcauuccc 19 <210> 13679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13679 ucagcagcag cagcauucc 19 <210> 13680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13680 ugcagcagca gcagcauuc 19 <210> 13681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13681 uagcagcagc agcagcauu 19 <210> 13682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13682 ucagcagcag cagcagcau 19 <210> 13683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13683 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13684 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13684 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13685 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13686 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13686 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13687 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13688 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13689 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13690 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13691 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13692 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13693 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13693 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13694 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13694 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13695 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13695 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13696 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13696 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13697 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13697 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13698 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13698 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13699 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13699 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13700 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13700 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13701 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13701 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13702 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13702 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13703 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13703 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13704 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13704 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13705 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13705 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13706 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13706 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13707 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13707 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13708 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13708 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13709 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13709 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13710 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13710 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13711 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13711 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13712 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13712 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13713 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13713 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13714 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13714 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13715 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13715 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13716 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13716 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13717 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13717 uagcagcagc agcagcagc 19 <210> 13718 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13718 ucagcagcag cagcagcag 19 <210> 13719 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13719 ugcagcagca gcagcagca 19 <210> 13720 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13732 uccccccagc agcagcagc 19 <210> 13733 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13733 uuccccccag cagcagcag 19 <210> 13734 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13734 uaucccccca gcagcagca 19 <210> 13735 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13735 ugaucccccc agcagcagc 19 <210> 13736 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13736 uugauccccc cagcagcag 19 <210> 13737 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13737 ugugaucccc ccagcagca 19 <210> 13738 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13738 uugugauccc cccagcagc 19 <210> 13739 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13739 ucugugaucc ccccagcag 19 <210> 13740 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13740 uucugugauc cccccagca 19 <210> 13741 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13741 ugucugugau ccccccagc 19 <210> 13742 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13742 uggucuguga uccccccag 19 <210> 13743 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13743 uuggucugug aucccccca 19 <210> 13744 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13744 uauggucugu gaucccccc 19 <210> 13745 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13745 uaauggucug ugauccccc 19 <210> 13746 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13746 uaaauggucu gugaucccc 19 <210> 13747 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13747 ugaaaugguc ugugauccc 19 <210> 13748 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13748 uagaaauggu cugugaucc 19 <210> 13749 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13749 uaagaaaugg ucugugauc 19 <210> 13750 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13750 uaaagaaaug gucugugau 19 <210> 13751 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13751 ugaaagaaau ggucuguga 19 <210> 13752 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13752 uagaaagaaa uggucugug 19 <210> 13753 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13753 uaagaaagaa auggucugu 19 <210> 13754 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13754 uaaagaaaga aauggucug 19 <210> 13755 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13755 ugaaagaaag aaauggucu 19 <210> 13756 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13756 ucgaaagaaa gaaaugguc 19 <210> 13757 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13757 uccgaaagaa agaaauggu 19 <210> 13758 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13758 ugccgaaaga aagaaaugg 19 <210> 13759 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13759 uggccgaaag aaagaaaug 19 <210> 13760 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13760 uuggccgaaa gaaagaaau 19 <210> 13761 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13761 ucuggccgaa agaaagaaa 19 <210> 13762 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13762 uccuggccga aagaaagaa 19 <210> 13763 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13763 ugccuggccg aaagaaaga 19 <210> 13764 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13764 uagccuggcc gaaagaaag 19 <210> 13765 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13765 ucagccuggc cgaaagaaa 19 <210> 13766 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13766 uucagccugg ccgaaagaa 19 <210> 13767 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13767 ucucagccug gccgaaaga 19 <210> 13768 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13768 uccucagccu ggccgaaag 19 <210> 13769 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13769 ugccucagcc uggccgaaa 19 <210> 13770 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13770 uggccucagc cuggccgaa 19 <210> 13771 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13771 ugggccucag ccuggccga 19 <210> 13772 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13772 uagggccuca gccuggccg 19 <210> 13773 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13773 ucagggccuc agccuggcc 19 <210> 13774 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13774 uucagggccu cagccuggc 19 <210> 13775 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13775 ugucagggcc ucagccugg 19 <210> 13776 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13776 ucgucagggc cucagccug 19 <210> 13777 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13777 uacgucaggg ccucagccu 19 <210> 13778 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13778 ucacgucagg gccucagcc 19 <210> 13779 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13779 uccacgucag 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ugcccaucca cgucagggc 19 <210> 13786 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13786 uugcccaucc acgucaggg 19 <210> 13787 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13787 uuugcccauc cacgucagg 19 <210> 13788 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13788 uuuugcccau ccacgucag 19 <210> 13789 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13789 uguuugccca uccacguca 19 <210> 13790 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13790 uaguuugccc auccacguc 19 <210> 13791 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13791 ucaguuugcc cauccacgu 19 <210> 13792 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13792 ugcaguuugc ccauccacg 19 <210> 13793 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13793 uugcaguuug cccauccac 19 <210> 13794 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13794 ucugcaguuu gcccaucca 19 <210> 13795 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13795 uccugcaguu ugcccaucc 19 <210> 13796 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13796 ugccugcagu uugcccauc 19 <210> 13797 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13797 uggccugcag uuugcccau 19 <210> 13798 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13798 uaggccugca guuugccca 19 <210> 13799 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13799 ucaggccugc aguuugccc 19 <210> 13800 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13800 uccaggccug caguuugcc 19 <210> 13801 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13801 ucccaggccu gcaguuugc 19 <210> 13802 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13802 uucccaggcc ugcaguuug 19 <210> 13803 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13803 uuucccaggc cugcaguuu 19 <210> 13804 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13804 ucuucccagg ccugcaguu 19 <210> 13805 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13805 uccuucccag gccugcagu 19 <210> 13806 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13806 ugccuuccca ggccugcag 19 <210> 13807 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13807 uugccuuccc aggccugca 19 <210> 13808 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13808 ucugccuucc caggccugc 19 <210> 13809 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13809 ugcugccuuc ccaggccug 19 <210> 13810 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13810 uugcugccuu cccaggccu 19 <210> 13811 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13811 uuugcugccu ucccaggcc 19 <210> 13812 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13812 ucuugcugcc uucccaggc 19 <210> 13813 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13813 ugcuugcugc cuucccagg 19 <210> 13814 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13814 uggcuugcug ccuucccag 19 <210> 13815 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13815 ucggcuugcu gccuuccca 19 <210> 13816 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13816 uccggcuugc ugccuuccc 19 <210> 13817 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13817 ucccggcuug cugccuucc 19 <210> 13818 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13818 ugcccggcuu gcugccuuc 19 <210> 13819 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13819 uggcccggcu ugcugccuu 19 <210> 13820 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13820 ucggcccggc uugcugccu 19 <210> 13821 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13821 uacggcccgg cuugcugcc 19 <210> 13822 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13822 ugacggcccg gcuugcugc 19 <210> 13823 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13823 uggacggccc ggcuugcug 19 <210> 13824 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13824 ucggacggcc cggcuugcu 19 <210> 13825 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13825 uacggacggc ccggcuugc 19 <210> 13826 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13826 ucacggacgg cccggcuug 19 <210> 13827 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13827 uacacggacg gcccggcuu 19 <210> 13828 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13828 uaacacggac ggcccggcu 19 <210> 13829 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13829 ugaacacgga cggcccggc 19 <210> 13830 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13830 uggaacacgg acggcccgg 19 <210> 13831 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13831 uuggaacacg gacggcccg 19 <210> 13832 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13832 uauggaacac ggacggccc 19 <210> 13833 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13833 ugauggaaca cggacggcc 19 <210> 13834 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13834 uggauggaac acggacggc 19 <210> 13835 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13835 uaggauggaa cacggacgg 19 <210> 13836 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13836 ugaggaugga acacggacg 19 <210> 13837 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13837 uggaggaugg aacacggac 19 <210> 13838 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13838 uuggaggaug gaacacgga 19 <210> 13839 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13839 uguggaggau ggaacacgg 19 <210> 13840 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13840 ucguggagga uggaacacg 19 <210> 13841 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13841 ugcguggagg auggaacac 19 <210> 13842 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13842 uugcguggag gauggaaca 19 <210> 13843 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13843 ugugcgugga ggauggaac 19 <210> 13844 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13844 uggugcgugg aggauggaa 19 <210> 13845 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13845 ugggugcgug gaggaugga 19 <210> 13846 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13846 uggggugcgu ggaggaugg 19 <210> 13847 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13847 ugggggugcg uggaggaug 19 <210> 13848 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13848 uugggggugc guggaggau 19 <210> 13849 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13849 ugugggggug cguggagga 19 <210> 13850 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13850 uggugggggu gcguggagg 19 <210> 13851 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13851 uagguggggg ugcguggag 19 <210> 13852 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13852 uuaggugggg gugcgugga 19 <210> 13853 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13853 uauagguggg ggugcgugg 19 <210> 13854 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13854 ugauaggugg gggugcgug 19 <210> 13855 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13855 ucgauaggug ggggugcgu 19 <210> 13856 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13856 uacgauaggu gggggugcg 19 <210> 13857 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13857 uaacgauagg ugggggugc 19 <210> 13858 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13858 ucaacgauag gugggggug 19 <210> 13859 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13859 uccaacgaua ggugggggu 19 <210> 13860 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13860 uaccaacgau agguggggg 19 <210> 13861 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13861 uaaccaacga uaggugggg 19 <210> 13862 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13862 ugaaccaacg auagguggg 19 <210> 13863 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13863 ucgaaccaac gauaggugg 19 <210> 13864 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13864 ugcgaaccaa cgauaggug 19 <210> 13865 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13865 uugcgaacca acgauaggu 19 <210> 13866 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13866 uuugcgaacc aacgauagg 19 <210> 13867 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13867 uuuugcgaac caacgauag 19 <210> 13868 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13868 ucuuugcgaa ccaacgaua 19 <210> 13869 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13869 uacuuugcga accaacgau 19 <210> 13870 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13870 ucacuuugcg aaccaacga 19 <210> 13871 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13871 ugcacuuugc gaaccaacg 19 <210> 13872 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13872 uugcacuuug cgaaccaac 19 <210> 13873 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13873 uuugcacuuu gcgaaccaa 19 <210> 13874 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13874 uuuugcacuu ugcgaacca 19 <210> 13875 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13875 ucuuugcacu uugcgaacc 19 <210> 13876 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13876 ugcuuugcac uuugcgaac 19 <210> 13877 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13877 uagcuuugca cuuugcgaa 19 <210> 13878 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13878 uaagcuuugc acuuugcga 19 <210> 13879 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13879 uaaagcuuug cacuuugcg 19 <210> 13880 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13880 ugaaagcuuu gcacuuugc 19 <210> 13881 <211> 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13893 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13893 ugcgucaugc acaagaaag 19 <210> 13894 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13894 uggcgucaug cacaagaaa 19 <210> 13895 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13895 ugggcgucau gcacaagaa 19 <210> 13896 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13896 uagggcguca ugcacaaga 19 <210> 13897 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13897 ucagggcguc augcacaag 19 <210> 13898 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13898 ugcagggcgu caugcacaa 19 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13922 uagaucgcgc cagacgcuc 19 <210> 13923 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13923 ugagaucgcg ccagacgcu 19 <210> 13924 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13924 uagagaucgc gccagacgc 19 <210> 13925 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13925 ucagagaucg cgccagacg 19 <210> 13926 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13926 ugcagagauc gcgccagac 19 <210> 13927 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13927 uggcagagau cgcgccaga 19 <210> 13928 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13928 uaggcagaga ucgcgccag 19 <210> 13929 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13929 ucaggcagag aucgcgcca 19 <210> 13930 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13930 ugcaggcaga gaucgcgcc 19 <210> 13931 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13931 uagcaggcag agaucgcgc 19 <210> 13932 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13932 uaagcaggca gagaucgcg 19 <210> 13933 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13933 uuaagcaggc agagaucgc 19 <210> 13934 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13934 uguaagcagg cagagaucg 19 <210> 13935 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13935 uaguaagcag gcagagauc 19 <210> 13936 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13936 ugaguaagca ggcagagau 19 <210> 13937 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13937 ucgaguaagc aggcagaga 19 <210> 13938 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13938 uccgaguaag caggcagag 19 <210> 13939 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13939 ucccgaguaa gcaggcaga 19 <210> 13940 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13940 uucccgagua agcaggcag 19 <210> 13941 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13941 uuucccgagu aagcaggca 19 <210> 13942 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13942 uuuucccgag uaagcaggc 19 <210> 13943 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13943 uauuucccga guaagcagg 19 <210> 13944 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13944 uaauuucccg aguaagcag 19 <210> 13945 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13945 uaaauuuccc gaguaagca 19 <210> 13946 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13946 ucaaauuucc cgaguaagc 19 <210> 13947 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13947 ugcaaauuuc ccgaguaag 19 <210> 13948 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13948 uagcaaauuu cccgaguaa 19 <210> 13949 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13949 uaagcaaauu ucccgagua 19 <210> 13950 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13950 uaaagcaaau uucccgagu 19 <210> 13951 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13951 uaaaagcaaa uuucccgag 19 <210> 13952 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13952 ucaaaagcaa auuucccga 19 <210> 13953 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13953 ugcaaaagca aauuucccg 19 <210> 13954 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13954 uggcaaaagc aaauuuccc 19 <210> 13955 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13955 uuggcaaaag caaauuucc 19 <210> 13956 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13956 uuuggcaaaa gcaaauuuc 19 <210> 13957 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13957 uuuuggcaaa agcaaauuu 19 <210> 13958 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13958 uguuuggcaa aagcaaauu 19 <210> 13959 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13959 ugguuuggca aaagcaaau 19 <210> 13960 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13960 uggguuuggc aaaagcaaa 19 <210> 13961 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13961 ucggguuugg caaaagcaa 19 <210> 13962 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13962 ugcggguuug gcaaaagca 19 <210> 13963 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13963 uagcggguuu ggcaaaagc 19 <210> 13964 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13964 uaagcggguu uggcaaaag 19 <210> 13965 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13965 uaaagcgggu uuggcaaaa 19 <210> 13966 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13966 uaaaagcggg uuuggcaaa 19 <210> 13967 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13967 uaaaaagcgg guuuggcaa 19 <210> 13968 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13968 ugaaaaagcg gguuuggca 19 <210> 13969 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13969 ucgaaaaagc ggguuuggc 19 <210> 13970 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13970 uccgaaaaag cggguuugg 19 <210> 13971 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13971 ucccgaaaaa gcggguuug 19 <210> 13972 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13972 uccccgaaaa agcggguuu 19 <210> 13973 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13973 uuccccgaaa aagcggguu 19 <210> 13974 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13974 uauccccgaa aaagcgggu 19 <210> 13975 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13975 ugauccccga aaaagcggg 19 <210> 13976 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13976 uggauccccg aaaaagcgg 19 <210> 13977 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13977 ugggaucccc gaaaaagcg 19 <210> 13978 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13978 ucgggauccc cgaaaaagc 19 <210> 13979 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13979 ugcgggaucc ccgaaaaag 19 <210> 13980 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13980 ucgcgggauc cccgaaaaa 19 <210> 13981 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13981 ugcgcgggau ccccgaaaa 19 <210> 13982 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13982 uggcgcggga uccccgaaa 19 <210> 13983 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13983 ugggcgcggg auccccgaa 19 <210> 13984 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13984 uggggcgcgg gauccccga 19 <210> 13985 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13985 ugggggcgcg ggauccccg 19 <210> 13986 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13986 uggggggcgc gggaucccc 19 <210> 13987 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13987 uaggggggcg cgggauccc 19 <210> 13988 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13988 ugaggggggc gcgggaucc 19 <210> 13989 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13989 uggagggggg cgcgggauc 19 <210> 13990 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13990 uaggaggggg gcgcgggau 19 <210> 13991 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13991 ugaggagggg ggcgcggga 19 <210> 13992 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13992 uugaggaggg gggcgcggg 19 <210> 13993 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13993 ugugaggagg ggggcgcgg 19 <210> 13994 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13994 uagugaggag gggggcgcg 19 <210> 13995 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13995 uaagugagga ggggggcgc 19 <210> 13996 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13996 ucaagugagg aggggggcg 19 <210> 13997 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13997 ugcaagugag gaggggggc 19 <210> 13998 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13998 ucgcaaguga ggagggggg 19 <210> 13999 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 13999 ugcgcaagug aggaggggg 19 <210> 14000 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14000 uagcgcaagu gaggagggg 19 <210> 14001 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14001 ucagcgcaag ugaggaggg 19 <210> 14002 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14002 ugcagcgcaa gugaggagg 19 <210> 14003 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14003 uagcagcgca agugaggag 19 <210> 14004 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14004 ugagcagcgc aagugagga 19 <210> 14005 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14005 uagagcagcg caagugagg 19 <210> 14006 <211> 19 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19 <210> 14036 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14036 ugccgaagcg ggcggagcc 19 <210> 14037 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14037 ucgccgaagc gggcggagc 19 <210> 14038 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14038 uccgccgaag cgggcggag 19 <210> 14039 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14039 uaccgccgaa gcgggcgga 19 <210> 14040 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14040 uaaccgccga agcgggcgg 19 <210> 14041 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14041 uaaaccgccg aagcgggcg 19 <210> 14042 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14042 ucaaaccgcc gaagcgggc 19 <210> 14043 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14043 uccaaaccgc cgaagcggg 19 <210> 14044 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14044 uuccaaaccg ccgaagcgg 19 <210> 14045 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14045 uauccaaacc gccgaagcg 19 <210> 14046 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14046 uuauccaaac cgccgaagc 19 <210> 14047 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14047 uauauccaaa ccgccgaag 19 <210> 14048 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14048 uaauauccaa accgccgaa 19 <210> 14049 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14049 uaaauaucca aaccgccga 19 <210> 14050 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14050 uuaaauaucc aaaccgccg 19 <210> 14051 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14051 uauaaauauc caaaccgcc 19 <210> 14052 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14052 uaauaaauau ccaaaccgc 19 <210> 14053 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14053 ucaauaaaua uccaaaccg 19 <210> 14054 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14054 uucaauaaau auccaaacc 19 <210> 14055 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14055 ugucaauaaa uauccaaac 19 <210> 14056 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14056 uggucaauaa auauccaaa 19 <210> 14057 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14057 uaggucaaua aauauccaa 19 <210> 14058 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14058 ugaggucaau aaauaucca 19 <210> 14059 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14059 ucgaggucaa uaaauaucc 19 <210> 14060 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14060 uacgagguca auaaauauc 19 <210> 14061 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14061 ugacgagguc aauaaauau 19 <210> 14062 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14062 uggacgaggu caauaaaua 19 <210> 14063 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14063 uaggacgagg ucaauaaau 19 <210> 14064 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14064 ugaggacgag gucaauaaa 19 <210> 14065 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14065 uggaggacga ggucaauaa 19 <210> 14066 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14066 ucggaggacg aggucaaua 19 <210> 14067 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14067 uucggaggac gaggucaau 19 <210> 14068 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14068 ugucggagga cgaggucaa 19 <210> 14069 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14069 uagucggagg acgagguca 19 <210> 14070 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14070 ugagucggag gacgagguc 19 <210> 14071 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14071 ucgagucgga ggacgaggu 19 <210> 14072 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14072 ugcgagucgg aggacgagg 19 <210> 14073 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14073 uagcgagucg gaggacgag 19 <210> 14074 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14074 ucagcgaguc ggaggacga 19 <210> 14075 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14075 uucagcgagu cggaggacg 19 <210> 14076 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14076 ugucagcgag ucggaggac 19 <210> 14077 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14077 uugucagcga gucggagga 19 <210> 14078 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14078 ucugucagcg agucggagg 19 <210> 14079 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14079 uccugucagc gagucggag 19 <210> 14080 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14080 ugccugucag cgagucgga 19 <210> 14081 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14081 uagccuguca gcgagucgg 19 <210> 14082 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14082 uuagccuguc agcgagucg 19 <210> 14083 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14083 uguagccugu cagcgaguc 19 <210> 14084 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14084 uuguagccug ucagcgagu 19 <210> 14085 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14085 ucuguagccu gucagcgag 19 <210> 14086 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14086 uccuguagcc ugucagcga 19 <210> 14087 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14087 uuccuguagc cugucagcg 19 <210> 14088 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14088 uguccuguag ccugucagc 19 <210> 14089 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14089 ugguccugua gccugucag 19 <210> 14090 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14090 uggguccugu agccuguca 19 <210> 14091 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14091 ugggguccug uagccuguc 19 <210> 14092 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14092 uggggguccu guagccugu 19 <210> 14093 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14093 uugggggucc uguagccug 19 <210> 14094 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14094 uuuggggguc cuguagccu 19 <210> 14095 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14095 uguugggggu ccuguagcc 19 <210> 14096 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14096 uuguuggggg uccuguagc 19 <210> 14097 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14097 uuuguugggg guccuguag 19 <210> 14098 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14098 uguuguuggg gguccugua 19 <210> 14099 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14099 ugguuguugg ggguccugu 19 <210> 14100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14100 uggguuguug gggguccug 19 <210> 14101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14101 ugggguuguu ggggguccu 19 <210> 14102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14102 uugggguugu ugggggucc 19 <210> 14103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14103 uuugggguug uuggggguc 19 <210> 14104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14104 uauugggguu guugggggu 19 <210> 14105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14105 ugauuggggu uguuggggg 19 <210> 14106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14106 uggauugggg uuguugggg 19 <210> 14107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14107 uuggauuggg guuguuggg 19 <210> 14108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14108 uguggauugg gguuguugg 19 <210> 14109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14109 ucguggauug ggguuguug 19 <210> 14110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14110 uacguggauu gggguuguu 19 <210> 14111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14111 uaacguggau ugggguugu 19 <210> 14112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14112 uaaacgugga uugggguug 19 <210> 14113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14113 uaaaacgugg auugggguu 19 <210> 14114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14114 ucaaaacgug gauuggggu 19 <210> 14115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14115 uccaaaacgu ggauugggg 19 <210> 14116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14116 uuccaaaacg uggauuggg 19 <210> 14117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14117 uauccaaaac guggauugg 19 <210> 14118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14118 ucauccaaaa cguggauug 19 <210> 14119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14119 ugcauccaaa acguggauu 19 <210> 14120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14120 uugcauccaa aacguggau 19 <210> 14121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14121 ugugcaucca aaacgugga 19 <210> 14122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14122 uagugcaucc aaaacgugg 19 <210> 14123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14123 ucagugcauc caaaacgug 19 <210> 14124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14124 uucagugcau ccaaaacgu 19 <210> 14125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14125 ucucagugca uccaaaacg 19 <210> 14126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14126 uucucagugc auccaaaac 19 <210> 14127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14127 ugucucagug cauccaaaa 19 <210> 14128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14128 uggucucagu gcauccaaa 19 <210> 14129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14129 ugggucucag ugcauccaa 19 <210> 14130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14130 uggggucuca gugcaucca 19 <210> 14131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14131 ucggggucuc agugcaucc 19 <210> 14132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14132 uucggggucu cagugcauc 19 <210> 14133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14133 ugucgggguc ucagugcau 19 <210> 14134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14134 uugucggggu cucagugca 19 <210> 14135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14135 uaugucgggg ucucagugc 19 <210> 14136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14136 uaaugucggg gucucagug 19 <210> 14137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14137 ugaaugucgg ggucucagu 19 <210> 14138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14138 uggaaugucg gggucucag 19 <210> 14139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14139 uaggaauguc ggggucuca 19 <210> 14140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14140 ugaggaaugu cggggucuc 19 <210> 14141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14141 ucgaggaaug ucggggucu 19 <210> 14142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14142 uccgaggaau gucgggguc 19 <210> 14143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14143 uaccgaggaa ugucggggu 19 <210> 14144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14144 uuaccgagga augucgggg 19 <210> 14145 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14145 uauaccgagg aaugucggg 19 <210> 14146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14146 uaauaccgag gaaugucgg 19 <210> 14147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14147 uaaauaccga ggaaugucg 19 <210> 14148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14148 uuaaauaccg aggaauguc 19 <210> 14149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14149 uauaaauacc gaggaaugu 19 <210> 14150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14150 uaauaaauac cgaggaaug 19 <210> 14151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14151 ucaauaaaua ccgaggaau 19 <210> 14152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14152 uacaauaaau accgaggaa 19 <210> 14153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14153 ugacaauaaa uaccgagga 19 <210> 14154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14154 uagacaauaa auaccgagg 19 <210> 14155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14155 ucagacaaua aauaccgag 19 <210> 14156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14156 uacagacaau aaauaccga 19 <210> 14157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14157 ugacagacaa uaaauaccg 19 <210> 14158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14158 uggacagaca auaaauacc 19 <210> 14159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14159 ugggacagac aauaaauac 19 <210> 14160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14160 uggggacaga caauaaaua 19 <210> 14161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14161 uuggggacag acaauaaau 19 <210> 14162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14162 uguggggaca gacaauaaa 19 <210> 14163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14163 ugguggggac agacaauaa 19 <210> 14164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14164 uaggugggga cagacaaua 19 <210> 14165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14165 uuaggugggg acagacaau 19 <210> 14166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14166 ucuagguggg gacagacaa 19 <210> 14167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14167 uccuaggugg ggacagaca 19 <210> 14168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14168 uuccuaggug gggacagac 19 <210> 14169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14169 uguccuaggu ggggacaga 19 <210> 14170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14170 ugguccuagg uggggacag 19 <210> 14171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14171 uggguccuag guggggaca 19 <210> 14172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14172 ugggguccua gguggggac 19 <210> 14173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14173 uggggguccu aggugggga 19 <210> 14174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14174 uugggggucc uaggugggg 19 <210> 14175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14175 uguggggguc cuagguggg 19 <210> 14176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14176 uggugggggu ccuaggugg 19 <210> 14177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14177 uggguggggg uccuaggug 19 <210> 14178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14178 uggggugggg guccuaggu 19 <210> 14179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14179 uggggguggg gguccuagg 19 <210> 14180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14180 ucgggggugg ggguccuag 19 <210> 14181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14181 uucgggggug gggguccua 19 <210> 14182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14182 ugucgggggu ggggguccu 19 <210> 14183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14183 uggucggggg ugggggucc 19 <210> 14184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14184 ugggucgggg guggggguc 19 <210> 14185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14185 uagggucggg ggugggggu 19 <210> 14186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14186 ugagggucgg ggguggggg 19 <210> 14187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14187 ucgagggucg ggggugggg 19 <210> 14188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14188 ugcgaggguc ggggguggg 19 <210> 14189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14189 ucgcgagggu cgggggugg 19 <210> 14190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14190 uucgcgaggg ucgggggug 19 <210> 14191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14191 uuucgcgagg gucgggggu 19 <210> 14192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14192 uauucgcgag ggucggggg 19 <210> 14193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14193 uuauucgcga gggucgggg 19 <210> 14194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14194 uuuauucgcg agggucggg 19 <210> 14195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14195 uuuuauucgc gagggucgg 19 <210> 14196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14196 uuuuuauucg cgagggucg 19 <210> 14197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14197 ucuuuuauuc gcgaggguc 19 <210> 14198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14198 uccuuuuauu cgcgagggu 19 <210> 14199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14199 ugccuuuuau ucgcgaggg 19 <210> 14200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14200 uggccuuuua uucgcgagg 19 <210> 14201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14201 ugggccuuuu auucgcgag 19 <210> 14202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14202 uagggccuuu uauucgcga 19 <210> 14203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14203 ugagggccuu uuauucgcg 19 <210> 14204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14204 uggagggccu uuuauucgc 19 <210> 14205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14205 uuggagggcc uuuuauucg 19 <210> 14206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14206 uauggagggc cuuuuauuc 19 <210> 14207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14207 ugauggaggg ccuuuuauu 19 <210> 14208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14208 uagauggagg gccuuuuau 19 <210> 14209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14209 ucagauggag ggccuuuua 19 <210> 14210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14210 ugcagaugga gggccuuuu 19 <210> 14211 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14211 uggcagaugg agggccuuu 19 <210> 14212 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14212 ugggcagaug gagggccuu 19 <210> 14213 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14213 uugggcagau ggagggccu 19 <210> 14214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14214 uuugggcaga uggagggcc 19 <210> 14215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14215 uuuugggcag auggagggc 19 <210> 14216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14216 ucuuugggca gauggaggg 19 <210> 14217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14217 ugcuuugggc agauggagg 19 <210> 14218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14218 uagcuuuggg cagauggag 19 <210> 14219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14219 ugagcuuugg gcagaugga 19 <210> 14220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14220 uagagcuuug ggcagaugg 19 <210> 14221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14221 ucagagcuuu gggcagaug 19 <210> 14222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14222 uccagagcuu ugggcagau 19 <210> 14223 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14223 Gly Gly Phe Gly 1 <210> 14224 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14224 Ala Leu Ala Leu 1 <210> 14225 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14225 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 14226 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14226 uuauuauuug uucuuugccu u 21 <210> 14227 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14227 uuaaaaucua cagucauagu u 21 <210> 14228 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14228 uaucgacgug uccagcuagu u 21 <210> 14229 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14229 uuacauuaaa gucuguuguu u 21 <210> 14230 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14230 ucuacguagu ugaaucuucu u 21 <210> 14231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14231 uuucgcacca acguagaaau u 21 <210> 14232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14232 ucgugagaca guagauguuu u 21 <210> 14233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14233 ucacacguga gacaguagau u 21 <210> 14234 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14234 uucacacgug agacaguagu u 21 <210> 14235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14235 uaauauuuca uuucgcaccu u 21 <210> 14236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14236 uaagcaccaa auuggcauau u 21 <210> 14237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14237 ucguaguuaa aucuucuggu u 21 <210> 14238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 14238 uuggguaaca ucguacaagu u 21

Claims (39)

  1. 작은 간섭 RNA(siRNA)의 패신저(passenger) 가닥의 말단에 접합된 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 구성되는 siRNA 접합체로서, 상기 siRNA는 CUG 반복을 제외한 인간 DMPK mRNA의 엑손 1-13의 표적 서열에 혼성화하기 위한 가이드 가닥을 포함하는 것인 siRNA 접합체.
  2. 제1항에 있어서, siRNA는 2' 변형된 뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드간 연결, 또는 역위된 무염기 모이어티를 포함하는 것인 siRNA 접합체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육 세포의 세포 표면 상의 트랜스페린 수용체에 결합하는 것인 siRNA 접합체.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 가이드 가닥은 인간 DMPK mRNA의 표적 서열의 적어도 8개의 인접 염기에 혼성화하는 것인 siRNA 접합체.
  8. 제1항에 있어서, 가이드 가닥은 약 8개 내지 약 50개 뉴클레오티드 길이, 또는 약 10개 내지 약 30개 뉴클레오티드 길이인 siRNA 접합체.
  9. 제1항에 있어서, siRNA 접합체는 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 패신저 가닥에 연결하는 링커를 포함하는 것인 siRNA 접합체.
  10. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 2' 변형된 뉴클레오티드는
    2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸(2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필, 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-아미노프로필(2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸(2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필(2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸(2'-O-DMAEOE), 2'-O-N-메틸아세트아미도(2'-O-NMA) 변형된 뉴클레오티드, 잠금 핵산(LNA: locked nucleic acid), 에틸렌 핵산(ENA: ethylene nucleic acid), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 siRNA 접합체.
  11. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 연결은 포스포로티오에이트 연결 또는 포스포로디티오에이트 연결로부터 선택되는 것인 siRNA 접합체.
  12. 제2항에 있어서, siRNA는 2'-O-메틸 및 2'-데옥시-2'-플루오로로부터 선택된 3개 이상의 2' 변형된 뉴클레오티드로 이루어진 siRNA 접합체.
  13. 제1항에 있어서, siRNA 접합체는 약 1 내지 약 4의 약물 대 항체 비를 갖는 것인 siRNA 접합체.
  14. 제1항에 있어서, siRNA는 5'-말단 비닐포스포네이트 변형된 뉴클레오티드로 이루어진 siRNA 접합체.
  15. 제1항에 있어서, 항-트랜스페린 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 키메라 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 단클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 1가 Fab', 2가 Fab2, 단쇄 가변 단편(scFv), 디아바디, 미니바디, 나노바디, 단일 도메인 항체(sdAb), 또는 낙타과 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것인 siRNA 접합체.
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  18. 제1항에 있어서, siRNA 접합체는 비경구 투여용으로 제제화된 것인 siRNA 접합체.
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