JP2018524387A - 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)のもとで、2016年4月26日に出願された米国特許仮出願第号公報62/327,973号、及び2015年7月21日に出願された米国特許仮出願第62/195,023号公報の出願日の利益を主張する。上で言及した出願のそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「細胞結合剤」または「CBA」とは、好ましくは特定の方法で、(例えば細胞表面のリガンドで)細胞に結合することができるか、または、その細胞に関係もしくは隣接するリガンドに結合することができる化合物を意味する。特定の実施形態において、細胞上、またはその付近における細胞またはリガンドへの結合は、特異的である。CBAとしては、ペプチド及び非ペプチドが挙げられる。
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)m(ピローロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p’’(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’
(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n’’A’’m’’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p’’Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
(式中、
m、n、p、q、m’、n’、t’は1〜10の整数、または所望により0であり、
t、m’’、n’’、及びp’’は0または1であり、
X’’はOR36、SR37、NR38R39から選択され(式中、R36、R37、R38、R39はH、または1個〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、及び、または、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり、R37は所望により、t=1の場合にチオール保護基である)、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、p−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及びこれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し(前記誘導体はアミド結合形成を促進する)、
Y’’は存在しないか、またはO、S、S−SもしくはNR32から選択される(式中、R32はRについて上で与えられるものと同じ定義である)か、あるいは、
Y’’がS−Sではなく、t=0の場合、X’’はマレイミド基、ハロアセチル基またはSR37から選択され(式中、R37は上のものと同じ定義である)、
A’’はアミノ酸残基、または2〜20個のアミノ酸残基を含有するポリペプチドであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、及びR27は同一または異なり、−H、または1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
R29及びR30は同一または異なり、−Hまたは1〜5個の炭素原子を有するアルキルであり、
R33は−H、もしくは1〜12個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位R−(OCH2CH2)n−であるか、または、R33は−COR34、−CSR34、−SOR34、もしくは−SO2R34であり(式中、R34はH、または1個〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nである)、
R40及びR41の1つは所望により、マイナスまたはプラスに荷電した官能基であり、他はHまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。)
本発明は、1個のイミン官能基及び1個のアミン官能基を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を調製するための新規の方法を提供する。当該技術分野において既知の方法と比較して、本方法は所望の二量体化合物をより高い収率で、かつHPLC精製を用いることなく調製することができる。
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基である、方法を提供する。
式中、L’、L’’、L’’’、G及びP1は第1の実施形態で定義されたとおりであり、X1は、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である、方法を提供する。
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第2の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。)
式中、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、残りの可変要素は、第2の実施形態で記載したとおりである、方法を提供する。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は、第5の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、P1’は酸不安定性アルコール保護基であり、X2’は−Brまたは−Iであり、残りの可変要素は、第6の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は、第7の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
(1)式(1)
(2)式(2)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3)
(3)式(3)の化合物を式(a)
(4)式(4)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5)
(5)式(5)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6)
(6)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式(6)の化合物と反応させて式(7)
(7)式(7)の化合物を式(b)
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2b)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4b)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4b)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5b)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5b)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6b)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6b)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7b)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7b)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2c)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3c)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4c)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4c)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5c)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5c)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6c)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6c)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7c)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7c)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(2A)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3A)の化合物を式(a)のモノマー化合物と反応させて式(4A)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4A)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6A)の化合物を形成する工程と、
(6)式(6A)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬と反応させて式(7A)の化合物を形成する工程と、
(7)式(7A)の化合物を式(b)のモノマー化合物と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1)
(2)式(2’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3’’)
(3)式(3’’)の化合物を式(a)
(4)式(4’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5’’)
(5)式(5’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7’’)
(6)式(7’’)の化合物を式(b)
式中、X2’は−Brまたは−Iであり、残りの可変要素は第9の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b’’)
(2)式(2b’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3b’’)
(3)式(3b’’)の化合物を式(a1)
(4)式(4b’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5b’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5b’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7b’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7b’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c’’)
(2)式(2c’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3c’’)
(3)式(3c’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(4c’’)
(4)式(4c’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5c’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5c’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7c’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7c’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A’’)
(2)式(2A’’)の化合物を、ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬と反応させて式(3A’’)
(3)式(3A’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(4A’’)
(4)式(4A’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5A’’)の化合物を形成する工程と、
(5)式(5A’’)の化合物を、アルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7A’’)の化合物を形成する工程と、
(6)式(7A’’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第11の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。
式中、X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり、P3はHまたはP2であり、P2はアミン保護基であり、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、残りの可変要素は第12の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、X2は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)式(1)
(2)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(2)の化合物と反応させて式(3)
(3)式(3)の化合物を式(b)
(4)式(8)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9)
(5)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を式(9)の化合物と反応させて式(10)
(6)式(10)の化合物を式(d)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、
可変要素は第14の実施形態で上述したとおりである、方法を提供する。一実施形態では、X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−Iまたはスルホン酸エステルである。
(1)式(1b)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2b)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2b)の化合物と反応させて式(3b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4b)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4b)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9b)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9b)の化合物と反応させて式(10b)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10b)の化合物を式(d1)
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18b):
(1)式(1c)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2c)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2c)の化合物と反応させて式(3c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4c)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4c)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9c)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9c)の化合物と反応させて式(10c)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10c)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)
(1)式(1A)の化合物の第一級アルコールの1つにアルコール保護基を導入して式(2A)の化合物を形成する工程と、
(2)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(2A)の化合物と反応させて式(3A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(3A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(4A)の化合物を形成する工程と、
(4)式(4A)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9A)の化合物を形成する工程と、
(5)第2のハロゲン化試薬または第2のスルホン酸化試薬を式(9A)の化合物と反応させて式(10A)の化合物を形成する工程と、
(6)式(10A)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18A):
(7)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
式(12)
(2)式(12)の化合物を式(b)
(3)式(10’)の化合物を式(d)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第11の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10b’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10b’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18b)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10c’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10c’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(10A’)の化合物を形成する工程と、
(3)式(10A’)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(18A)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、P2はアミン保護基である。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)式(12)の化合物を式(b)
(3)前記化合物(10’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7’)
(4)式(7’)の化合物を式(a)
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10b’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10b’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7b’)を形成する工程と、
(4)式(7b’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10c’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10c’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7c’)を形成する工程と、
(4)式(7c’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(10A’)の化合物を形成する工程と、
(3)化合物(10A’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7A’)を形成する工程と、
(4)式(7A’)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)式(12)の化合物を式(d)
(3)式(7−1)の化合物を式(b)
式(18)
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、式中、X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は第11の実施形態で記載したものと同じである、方法を提供する。一実施形態では、X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルである。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1b)の化合物と反応させて式(12b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12b)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7b−1)
(3)式(7b−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18b)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1c)の化合物と反応させて式(12c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12c)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7c−1)
(3)式(7c−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18c)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)ハロゲン化試薬またはスルホン酸化試薬を式(1A)の化合物と反応させて式(12A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(12A)の化合物を式(d1)のモノマー化合物と反応させて式(7A−1)
(3)式(7A−1)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて式(18A)の化合物を形成する工程と、
(4)P3がアミン保護基である場合に、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
式中、P2はアミン保護基である。
式中、X3はClであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
式中、R100は(C1−C3)アルコキシであり、R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
式中、R100及びR101は上述したものと同じである。
式中、X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステルであり、残りの可変要素は第20の実施形態で記載したものと同様である、方法を提供する。
式中、R100及びR101は上述したものと同じである。
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
式中、R100は(C1−C3)アルコキシであり、R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
式中、可変要素は上述のものと同じである、方法を提供する。
式中、R1、R2、R3、R4、R6及びP2は、第23の実施形態で記載したとおりであり、式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P3はHまたはアミン保護基である、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したとおりである、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
別の特定の実施形態において、P3はアミン保護基であり、本方法は更に、式(17)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(17’):
式中、X3は−Clであり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
式中、X3は−Clであり、R100及びR101は上述したものと同じである。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(b)
(3)式(16)の化合物を式(d):
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物を式(d)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(15c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14):
(2)式(16)の化合物を式(d):
式中、X3は−Clであり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、残りの可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
(1)式(14b)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16b)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14c)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14A)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b1)のモノマー化合物と反応させて、式(16A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)式(20)の化合物またはその塩を式(b)
(3)式(16)の化合物を式(d):
(1)ハロゲン化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(20b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(20c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、P3がHである場合、(16c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(20A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(b1)のモノマー化合物と反応させて式(16A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物を式(d1)の還元モノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(16A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(d)
(3)式(17)の化合物を式(b):
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(15c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(15A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物またはその塩を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14):
(2)式(17)の化合物を式(b):
(1)式(14b)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14c)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)式(14A)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(IA’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(IA)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)式(20)の化合物を式(d)
(3)式(17)の化合物を式(b):
式中、X3は−Clであり、X5は−Brまたは−Iであり、P1はアルコール保護基であり、P3はHまたはアミン保護基であり、可変要素は上述したものと同じである、方法を提供する。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14b)の化合物と反応させて式(20b)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17b)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18b)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17b)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18b)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14c)の化合物と反応させて式(20c)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17c)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18c)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17c)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により式(Ic’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18c)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14A)の化合物と反応させて式(20A)の化合物を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物を式(d1)の還元モノマー化合物と反応させて式(17A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(17A)の化合物を式(b1)のモノマーと反応させて式(18A)の化合物、または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含み、式中、P3がHである場合、(17A)の化合物と還元モノマー(d1)との反応により、式(Ib’)の化合物が形成され、P3がアミン保護基である場合、本方法は、式(18A)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程を更に含む。
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(a)
(3)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(6)式(17’)の化合物を式(B):
(1)スルホン酸化試薬を式(14b)の化合物と反応させて、式(15b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(Ib’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)スルホン酸化試薬を式(14c)の化合物と反応させて、式(15c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(Ic’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)スルホン酸化試薬を式(14A)の化合物と反応させて、式(15A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(15A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(16A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(16A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(6)式(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて、式(IA’)の化合物または製薬上許容できるその塩を形成する工程と、を含む。
(1)式(14):
(2)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(3)式(17’)の化合物を式(a):
(1)式(14b)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(14c)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)式(14A)の化合物を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(19A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(3)式(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14):
(2)式(20)の化合物またはその塩を式(a):
(3)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(4)(17’)の化合物を式(b):
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14b)の化合物またはその塩と反応させて、式(20b)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20b)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19b)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19b)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17b’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17b’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ib’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14c)の化合物またはその塩と反応させて、式(20c)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20c)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19c)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19c)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17c’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17c’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(Ic’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14A)の化合物またはその塩と反応させて、式(20A)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(2)式(20A)の化合物またはその塩を式(a1)のモノマー化合物と反応させて、式(19A)の化合物を形成する工程と、
(3)式(19A)の化合物をイミン還元剤と反応させて、式(17A’)の化合物またはその塩を形成する工程と、
(4)(17A’)の化合物を式(a1)のモノマーと反応させて式(IA’)の化合物を形成する工程と、を含む。
(1)塩素化試薬を式(2):
(2)式(13)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて、式(14)の化合物またはその塩を形成する工程と、を含む方法により調製し、式中、X3は−Clであり、P1アルコール保護基である。
−Z1−P−Z2−Rx−J(A)
で表され、他の2つは同一または異なり、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立して選択され、式中、
Z1及びZ2の1つは−C(=O)−であり、他方は−NR5−であり、
Pはアミノ酸残基、または2〜20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Jは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
R5は−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−J (B1);
−NR5−P−C(=O)−Cy−(CRaRb)m’−J (B2);
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−J (C1)、または
−C(=O)−P−NR5−Cy−(CRaRb)m’−J (C2)
で表され、式中、
Jは−COORc1であり、
Rc1は−H、または、ハロゲン、−OHもしくは(C1−C3)アルコキシで任意に置換されている、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
m’は0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで任意に置換されている、5または6環炭素原子を有する環状アルキルである。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs(B3);または
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−S−Zs(C3)
で表され、式中、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
qは1〜5の整数であり、
n’は2〜6の整数であり、
Uは−HまたはSO3Mであり、
MはH+、Na+またはK+であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2,4−ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。
R100は(C1−C3)アルコキシであり、
Zsは−SR101であり、
R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
R100は(C1−C3)アルコキシであり、
Zsは−SR101であり、
R101は(C1−C3)アルキル、ピリジルまたはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)である。
−N(Re)−C(=O)−Rx−S−Zs(B);
で表され、式中、
Rxは、荷電置換基またはイオン性基Qで任意に置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ii)−N+R14R15R16XA−もしくは−Z’−N+R14R15R16XA−であり、Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、R11、R12、R14、R15及びR16はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、XA−は製薬上許容できるアニオンであり、
Reは−H、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
qは1〜5の整数であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
n’’は2〜6の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−Hまたはカチオンである。
−W’−Rx−S−Zs(C);
で表され、式中、
W’は−N(Re)−であり、
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは、−H、任意に第二級アミノ(例えば−NHR101)もしくは第三級アミノ(−NR101R102)基を有する、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、5もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101及びR102はそれぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
qは1〜5の整数であり、
nは2〜6の整数であり、
n’は1〜24の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−H、またはNa+もしくはK+等のカチオンである。
本発明はまた、本明細書で記載される新規の化合物(compouns)を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式(1)、(2)、(2’’)、(3)、(3’’)、(4)、(4’’)、(5)、(5’’)、(6)、(7)、(7’)、(7−1)、(7’’)、(7’’’)、(8)、(9)、(10)、(10’)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(17’)、(18)、(19)、(20)、(a)、(b)、(d)、(I’)、(IA)、及び(IB)の化合物であり、式中、可変要素は、第1〜第43の実施形態、または第1〜第18の特定の実施形態、またはこれらの実施形態で記載したより特定の実施形態で記載したとおりである。
AcOHまたはHOAc=酢酸
ACNまたはCH3CN=アセトニトリル
Ala=アラニン
Ar=アルゴン
aq=水性
Bn=ベンジル
BocまたはBOC=tert−ブトキシカルボニル
CBr4=四臭化炭素
CbzまたはZ=ベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DI水=脱イオン水
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEAまたはDIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EEDQ=N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン
ESIまたはES=エレクトロスプレーイオン化
EtOAc=酢酸エチル
Gly=グリシン
g=グラム
h=時間
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチルの−O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)ウロニウム六リン酸
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
HOBtまたはHOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH=リチウムアルミニウム水素化物
LC=液体クロマトグラフィー
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
min=分
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
μg=マイクログラム
mL=マイクロリットル
μmol=マイクロモル
Me=メチル
MeOH=メタノール
MeI=ヨウ化メチル
MS=質量分析
MsCl=塩化メタンスルホニル(塩化メシル)
Ms2O=メタンスルホン酸無水物
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
(NaBH(OAc)3)=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NHS=N−ヒドロキシスクシンアミド
NMR=核磁気共鳴分光法
PPh3=トリフェニルホスフィン
PTLC=分取薄層クロマトグラフィー
rac=ラセミ混合物
Rf=遅延因子
RPHPLCまたはRP−HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RTまたはrt=室温(周囲、約25℃)
satまたはsat’d=飽和
STAB=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)
TBSClまたはTBDMSCl=tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TCEP・HCl=トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TEA=トリエチルアミン(Et3N)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Claims (309)
- 式(2)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基である、前記方法。 - 前記アルコール保護基は立体障害を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はピバロイル、メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメチオキシベンジル、2,6−ジメチオキシベンジル、ジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ベンゾイル、p−フェニルベンゾイル、2,4,6−トリメチルベンゾイル、p−ブロモベンゾイル、p−ニトロベンゾイル、ピコリノイル、ニコチノイル、5−ジベンゾスベリル、トリチル/トリフェニルメチル、またはトリス(4−tert−ブチルフェニル)メチルである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、2−メトキシエトキシメチル、p−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、または2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項4に記載の方法。
- 前記アルコール保護基は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項5に記載の方法。
- 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項1に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項7に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項8に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項9に記載の方法。
- 前記シリル保護基は、塩基の存在下において前記式(1)の化合物をR3−Cl、R3−Br、R3−I、またはR3−OSO2CF3と反応させることにより導入され、式中、R3はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、またはtert−ブチルジフェニルシリルである、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基は非求核性塩基である、請求項11に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はイミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、またはテトラメチルピペリジンである、請求項12に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はイミダゾールである、請求項12に記載の方法。
- 前記反応は触媒の存在下において実施される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)である、請求項15に記載の方法。
- 前記式(1)の化合物に対して、0.8〜1.2、1〜5、1〜2、1〜1.5または1〜1.2モル当量の前記アルコール保護試薬を使用する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(1)の化合物に対して、2モル当量を超える前記非求核性塩基を使用する、請求項11〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 式(3)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項19または20に記載の方法。
- X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項21に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(2)の化合物をスルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項23に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項24に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル(MsCl)である、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- ハロゲン化試薬を前記式(2)の化合物と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項19または20に記載の方法。
- 式(4)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記式(3)の化合物を塩基の存在下において前記式(a)のモノマー化合物と反応させる、請求項28または29に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項30に記載の方法。
- 式(5)
(式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項32または33に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、水素化ホウ素(KBH4)またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項32または33に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項35に記載の方法。
- 式(6)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素 原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項37または38に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項39に記載の方法。
- 式(7)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である(X2は−Br、−I、スルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項41または42に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項43に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(6)の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項45に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項45に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニル(MsCl)である、請求項41〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(6)の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項41または42に記載の方法。
- 式(7’’)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1’は酸不安定性アルコール保護基であり、
X2’は−Brまたは−Iであり、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記酸不安定性アルコール保護基はアセテート、アリル、メトキシメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5−ジベンゾスベリル、1−エトキシエチル、1−メチル−1−メトキシルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、トリチル/トリフェニルメチル、またはトリス(4−tert−ブチルフェニル)メチルである、請求項50、51、または52に記載の方法。
- 前記酸不安定性アルコール保護基はシリル保護基である、請求項53に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、請求項54に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項54に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項54に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはp−トルエンスルホン酸(p−TsOH)である、請求項50〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は酢酸である、請求項58に記載の方法。
- 前記臭素化試薬はHBrである、請求項50〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(5’’)の化合物を、酢酸とHBrとの混合物と反応させる、請求項50〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I’)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である(X2は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - 前記式(7)の化合物を塩基の存在下で前記式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項62または63に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項64に記載の方法。
- 式(I’)
(1)式(1)
(2)前記式(2)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3)
(3)前記式(3)の化合物を式(a)
(4)前記式(4)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5)
(5)前記式(5)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(6)
(6)前記式(6)の化合物を第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬、または第2のエステル化試薬と反応させて式(7)
(7)前記式(7)の化合物を式(b)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P1はアルコール保護基であり、
X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である(X1及びX2はそれぞれ独立して−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - 式(I’)
(1)式(1)
(2)前記式(2’’)の化合物をハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬と反応させて式(3’’)
(3)前記式(3’’)の化合物を式(a)
(4)前記式(4’’)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(5’’)
(5)前記式(5’’)の化合物をアルコール脱保護試薬及びハロゲン化試薬と反応させて式(7’’)
(6)前記式(7’’)の化合物を式(b)
前記式(I’)の化合物を形成する工程とを含み、
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P1’は酸不安定性アルコール保護基であり、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり(好ましくは−Br、−I、スルホン酸エステルである)、
X2’は−Brまたは−Iである、前記方法。 - 式(8)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
X1は−Br、−I、及びスルホン酸エステルからなる群から選択される脱離基であり、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記式(8)の化合物を塩基の存在下において前記式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項68に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項69に記載の方法。
- 式(9)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素もしくはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ギ酸、過ヨウ素酸、トリフルオロ酢酸、またはp−トルエンスルホン酸(p−TsOH)である、請求項71または72に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬は塩酸またはテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウムである、請求項73に記載の方法。
- 式(10)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基である(X2は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項75または76に記載の方法。
- X2により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項77に記載の方法。
- 非求核性塩基の存在下において前記式(6)の化合物を前記スルホン酸化試薬と反応させることを含む、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項79に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項79に記載の方法。
- 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホン酸無水物または塩化メタンスルホニルである、請求項75〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(6)の化合物をハロゲン化試薬と反応させることを含み、前記ハロゲン化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項75または76に記載の方法。
- 式(18)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである。)
X2は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステルからなる群から選択される脱離基であり(X2は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
P3はHまたはP2であり、P2はアミン保護基である、前記方法。 - 前記式(10)の化合物を塩基の存在下において前記式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項84〜87に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項88に記載の方法。
- 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、または2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである、請求項84〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I’)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P2はアミン保護基である、前記方法。 - 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項92に記載の方法。
- 式(I’)
(1)式(1)
(2)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を前記式(2)の化合物と反応させて式(3)
(3)前記式(3)の化合物を式(b)
(4)前記式(8)の化合物をアルコール脱保護試薬と反応させて式(9)
(5)第2のハロゲン化試薬、第2のスルホン酸化試薬または第2のエステル化試薬を前記式(9)の化合物と反応させて式(10)
(6)前記式(10)の化合物を式(d)
(7)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
P3はHまたはアミン保護基であり、
P1はアルコール保護基であり、
X1及びX2はそれぞれ独立して、−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、及び活性化エステル(好ましくは−Br、−I、スルホン酸エステル)からなる群から選択される脱離基である、前記方法。 - P3はHであり、前記(10)の化合物を前記(d)のモノマー化合物と反応させて(I’)の化合物を形成する、請求項94に記載の方法。
- 式(12)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルである(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、前記方法。 - X1は−Brまたは−Iである、請求項97または98に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、アルコール活性化剤の存在下において、前記式(1)の化合物の第一級アルコールと反応する、請求項97〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤は塩化チオニルである、請求項100に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムである、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 式(10’)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記式(12)の化合物を塩基の存在下において前記式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項103または104に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項105に記載の方法。
- 前記式(b)のモノマー化合物に対して過剰モル当量の前記式(12)の化合物を使用する、請求項103〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 式(7’)
式中、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり(X1は−Br、−I、スルホン酸エステルであることが好ましい)、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項108に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、水素化ホウ素(KBH4)またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項108に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項110に記載の方法。
- X1はメシレートである、請求項108〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I’)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)前記式(12)の化合物を式(b)
(3)前記式(10’)の化合物を式(d)
(4)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(I’)の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
P3はHまたはアミン保護基であり、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - P3はHであり、前記(10’)の化合物を前記(d)のモノマー化合物と反応させて(I’)の化合物を形成する、請求項113に記載の方法。
- 式(I’)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)前記式(12)の化合物を式(b)
(3)前記化合物(10’)をイミン還元試薬と反応させて化合物(7’)
(4)前記式(7’)の化合物を式(a)
式中、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - X1はメシレートである、請求項116に記載の方法。
- 式(I’)
(1)ハロゲン化試薬、スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(1)
(2)前記式(12)の化合物を式(d)
(3)前記式(7−1)の化合物を式(b)
(4)P3がアミン保護基である場合に、前記式(18d)の化合物をアミン脱保護試薬と反応させて前記式(Id’)の化合物を形成する工程と、を含み、
式中、
X1は−Br、−I、−Cl、スルホン酸エステル、または活性化エステルであり(X1は−Br、−I、またはスルホン酸エステルであることが好ましい)、
P3はHまたはアミン保護基であり、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’、及びL’’’の1つのみが、前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - P3はHであり、前記(10’)の化合物を前記(d)のモノマー化合物と反応させて(I’)の化合物を形成する、請求項118に記載の方法。
- X1はメシレートである、請求項118〜120のいずれか一項に記載の方法。
- 式(13)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
X3は−Clである、前記方法。 - 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項122または123に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項124に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項125に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項126に記載の方法。
- 前記塩素化試薬は四塩化炭素、塩化メタンスルホニル、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化シアヌル、N−クロロコハク酸イミドオキシ塩化リン(V)、五塩化リン、及び三塩化リンからなる群から選択される、請求項122〜127のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩素化試薬は塩化メタンスルホニルである、請求項128に記載の方法。
- 前記塩素化試薬を非求核性塩基の存在下において式(2)の化合物と反応させる、請求項122〜129のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項130に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はピリジンである、請求項131に記載の方法。
- 前記塩素化試薬を極性中性溶媒中で式(2)の化合物と反応させる、請求122〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項133に記載の方法。
- 式(14)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
P1はアルコール保護基であり、
X3は−Clである、前記方法。 - 前記アルコール保護基はシリル保護基である、請求項135または136に記載の方法。
- 前記シリル保護基はジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、2−ノルボルニルジメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、2−トリメチルエチルシリル(TEOC)、または[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルである、請求項137に記載の方法。
- 前記シリル保護基はトリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはtert−ブチルジメチルシリルである、請求項138に記載の方法。
- 前記シリル保護基はtert−ブチルジメチルシリルである、請求項139に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、フッ化水素またはその溶媒和物、フッ化水素ピリジン、四フッ化ケイ素、ヘキサフルオロケイ酸、フッ化セシウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ピリジニウムp−トルエンスルホネート、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)、ギ酸、過ヨウ素酸である、請求項135〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アルコール脱保護剤はフッ化水素ピリジンである、請求項141に記載の方法。
- 式(15)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)である、前記方法。 - 前記スルホン酸化試薬はメタンスルホニル無水物、塩化メタンスルホニル、パラ塩化トルエンスルホニル、4−塩化ブロモベンゼンスルホニル、または無水トリフルオロメタンスルホニルである、請求項143または144に記載の方法。
- X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレート、トシレート、ブロシレート、またはトリフレートである、請求項145に記載の方法。
- X1により表される前記スルホン酸エステルはメシレートである、請求項146に記載の方法。
- 前記スルホン酸エステルを非求核性塩基の存在下において式(14)の化合物と反応させる、請求項143〜147のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非求核性塩基はトリエチルアミン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルホルムアミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、またはテトラメチルピペリジンである、請求項148に記載の方法。
- 前記アミン塩基はジイソプロピルエチルアミンである、請求項149に記載の方法。
- 式(20)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X5は−Brまたは−Iである、前記方法。 - 前記臭素化試薬またはヨウ化試薬は臭素、臭化水素酸、四臭化炭素、三臭化リン、臭化カリウム、ヨウ化水素酸、ヨウ素、四ヨウ化炭素、三ヨウ化リン、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである、請求項151または152に記載の方法。
- 式(16)
式中、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)である、前記方法。 - 前記式(15)の化合物を塩基の存在下において式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項154または155に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項156に記載の方法。
- 前記式(15)の化合物を極性中性溶媒の存在下で式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項154〜157のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項158に記載の方法。
- 式(16)
式中、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X5は−Brまたは−Iである、前記方法。 - 前記式(20)の化合物を塩基の存在下において式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項160または161に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項162に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項163に記載の方法。
- 前記式(20)の化合物を、極性中性溶媒の存在下で式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項160〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項165に記載の方法。
- 式(16)
式中、
R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clである、前記方法。 - 前記式(14)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b)のモノマーと反応させる、請求項167または168に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項169に記載の方法。
- 前記式(14)の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式(b)のモノマーと反応させる、請求項167〜170のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項171に記載の方法。
- 式(18)
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 前記式(16)の化合物を塩基の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項173または174に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項175に記載の方法。
- 前記式(16)の化合物を極性中性溶媒の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項173〜176のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項177に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項173〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、及び2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項180に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項182に記載の方法。
- 式(17):
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 前記式(15)の化合物を塩基の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項184または185に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項186に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項187に記載の方法。
- 前記式(15)の化合物を極性中性溶媒の存在下で式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項184〜188のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項189に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項184〜190のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項193または194に記載の方法。
- 式(17):
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 前記式(14)の化合物をアルコール活性化剤の存在下において式(b)のモノマーと反応させる、請求項196または197に記載の方法。
- 前記アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである、請求項198に記載の方法。
- 前記式(14)の化合物をアゾジカルボキシレートの存在下において式(b)のモノマーと反応させる、請求項196〜199のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)、及びジtert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)からなる群から選択される、請求項200に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項196〜202のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項204または205に記載の方法。
- 式(17):
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
X3は−Clであり、
X5は−Brまたは−Iであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 前記式(20)の化合物を塩基の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項207または208に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項209に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項210に記載の方法。
- 前記式(20)の化合物を極性中性溶媒の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項207〜211のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項212に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項207〜213のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸である、請求項216または217に記載の方法。
- 式(17’):
式中、
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、X3は−Clである、前記方法。 - 前記イミン還元試薬は水素化物還元試薬である、請求項219または220に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ボラン、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、水素化ホウ素(KBH4)またはナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al)である、請求項221に記載の方法。
- 前記イミン還元試薬はトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(NaBH(OAc)3)である、請求項222に記載の方法。
- 式(18)
式中、
X3は−Clであり、
P3はHまたはアミン保護基であり、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、前記方法。 - 前記式(17)の化合物を塩基の存在下において式(d)のモノマー化合物と反応させる、請求項224に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項225に記載の方法。
- 前記塩基は炭酸カリウムである、請求項226に記載の方法。
- 前記式(17)の化合物を極性中性溶媒の存在下で式(b)のモノマー化合物と反応させる、請求項224〜227のいずれか一項に記載の方法。
- 前記極性中性溶媒はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである、請求項228に記載の方法。
- P3はアミン保護基である、請求項224〜229のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミン保護基は2−トリメチルシリルエチル、(2−フェニル−2−トリメチルシリル)エチル、トリイソプロピルシロキシ、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、及び2,2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルからなる群から選択される、請求項231に記載の方法。
- 前記アミン脱保護試薬はテトラ−n−フッ化ブチルアンモニウム、酢酸、フッ化水素ピリジン、フッ化セシウム、ピペリジン、モルホリン、またはトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項231に記載の方法。
- 式(18)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)前記式(15)の化合物を式(b)
(3)前記式(16)の化合物を式(d):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 式(18)
(1)式(14)
(2)前記式(16)の化合物を式(d):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 式(18)
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)前記式(20)の化合物またはその塩を式(b)
(3)前記式(16)の化合物を式(d):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
X5は−Brまたは−Iであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - P3はアミン保護基である、請求項235、236、または237に記載の方法。
- 式(18)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)前記式(15)の化合物を式(d)
(3)式(17)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、
P1はアルコール保護基であり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 式(18)
(1)式(14)
(2)前記式(17)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - 式(18)
(1)ハロゲン化試薬を式(14)
(2)前記式(20)の化合物を式(d)
(3)前記式(17)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
X5は−Brまたは−Iであり、
P3はHまたはアミン保護基である、前記方法。 - P3はアミン保護基である、請求項241〜243のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I’)
(1)スルホン酸化試薬またはエステル化試薬を式(14)
(2)式(15)の化合物を式(a)
(3)式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’)
(4)前記式(17’)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
X4はスルホン酸エステルまたは活性化エステル(好ましくはスルホン酸エステル)であり、
P2はアミン保護基である、前記方法。 - 式(I’)
(1)式(14)の化合物を
(2)前記式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(3)前記式(17’)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clである、前記方法。 - 式(I’)
(1)臭素化試薬またはヨウ化試薬を式(14):
(2)前記式(20)の化合物またはその塩を式(a):
(3)前記式(19)の化合物をイミン還元剤と反応させて式(17’):
(4)前記(17’)の化合物を式(b):
式中、
L’、L’’、及びL’’’は同一または異なっており、独立して−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)n’−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3M、−OSO3M、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、−OCONR’R’’、または、細胞毒性化合物を細胞結合剤(CBA)に共有結合可能な、反応性基が結合した連結基であるが、但し、L’、L’’及びL’’’が全て、前記反応性基が結合した前記連結基ではないか、またはL’、L’’及びL’’’の1つが前記反応性基が結合した前記連結基であることを条件とし、
Mは−Hまたはカチオンであり、
Rは、それぞれの存在に関して、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意に置換されたアリール、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意に置換された5〜18員のヘテロアリール環、または、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意に置換された3〜18員の複素環からなる群から独立して選択され、
R’及びR’’はそれぞれ独立して、−H、−OH、−OR、−NHR、−N(R)2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n’−Rc、ならびに、O、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意に置換された3〜18員の複素環から選択され、
Rcは−H、もしくは1〜4個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または前記反応性基が結合した前記連結基であり、
n’は1〜24の整数であり、
Gは−CH−または−N−から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’はそれぞれ、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群から独立して選択され、
R6は−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
X3は−Clであり、
P1はアルコール保護基である、前記方法。 - Gは−CH−である、請求項1〜251のいずれか一項に記載の方法。
- 存在する場合、R6は−OMであり、R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は全て−Hである、請求項1〜252のいずれか一項に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは、以下の式:
−Z1−P−Z2−Rx−J(A)
で表される、他の2つは同一または異なっており、−H、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’から独立して選択され、
Z1及びZ2の1つは−C(=O)−であり、他方は−NR5−であり、
Pはアミノ酸残基、または2〜20個のアミノ酸残基を含有するペプチドであり、
Jは、細胞毒性化合物を細胞結合剤に共有結合可能な反応性基を含む部位であり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖、分枝鎖または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
R5は−H、または1〜10個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキルである、請求項1〜253のいずれか一項に記載の方法。 - L’、L’’及びL’’’の1つは式(A)で表され、他はそれぞれ独立して、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項254に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは式(A)で表され、他は−Hである、請求項254に記載の方法。
- L’は式(A)で表され、L’’及びL’’’は共に−Hである、請求項254に記載の方法。
- Rxは、ハロゲンで任意に置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキル、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qである、請求項254〜257のいずれか一項に記載の方法。
- JはNHRc1、−COORc1または−COEであり、式中、−COEは反応性エステルを表し、Rc1は−H、またはハロゲンで任意に置換されている、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、−OHまたは(C1−C3)アルコキシである、請求項254〜258のいずれか一項に記載の方法。
- Jは−COORc1であり、Rc1は(C1−C3)アルキルである、請求項259に記載の方法。
- L’は以下の式で表される、請求項254〜257のいずれか一項に記載の方法。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−J (B1);
−NR5−P−C(=O)−Cy−(CRaRb)m’−J (B2);
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−J (C1)、または
−C(=O)−P−NR5−Cy−(CRaRb)m’−J (C2)
(式中、
Jは−COORc1であり、
Rc1は−H、または、ハロゲンで任意に置換されている、1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−OHまたは(C1−C3)アルコキシであり、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
m’は0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲンで任意に置換されている、5または6環炭素原子を有する環状アルキル、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルである。) - Ra及びRbは共にHであり、Cyはシクロヘキサンであり、R5はHまたはMeである、請求項261に記載の方法。
- m’は0または1である、請求項261または262に記載の方法。
- L’は以下の式で表される、請求項254〜257のいずれか一項に記載の化合物。
−NR5−P−C(=O)−(CRaRb)m−S−Zs(B3);または
−C(=O)−P−NR5−(CRaRb)m−S−Zs(C3)
(式中、
Ra及びRbはそれぞれの存在に関して、−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基もしくはイオン性基Qであり、
mは1〜6の整数であり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式のいずれか1つから選択され、
qは1〜5の整数であり、
n’は2〜6の整数であり、
Uは−HまたはSO3Mであり、
MはH+、Na+またはK+であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2,4−ジニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば、3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。) - Zsは−SRdであり、Rdは(C1−C3)アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項264に記載の方法。
- 前記荷電置換基またはイオン性基Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、もしくは製薬上許容できるこれらの塩、または、ii)−N+R14R15R16XA−もしくは−Z’−N+R14R15R16XA−;(Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、R11、R12、R14〜R16はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、XA−は製薬上許容できるアニオンである)である、請求項261〜265のいずれか一項に記載の方法。
- QはSO3Hまたは製薬上許容できるその塩である、請求項266に記載の方法。
- Ra及びRbは共に−Hであり、R5はHまたはMeである、請求項264〜267のいずれか一項に記載の方法。
- −(CRaRb)m−は−(CH2)m’’−C(Me2)−であり、m’’は1〜5の整数である、請求項264〜267のいずれか一項に記載の方法。
- Pは2〜10個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項261〜269のいずれか一項に記載の方法。
- Pは2〜5個のアミノ酸残基を含有するペプチドである、請求項270に記載の方法。
- Pは、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu、β−Ala−Leu−Ala−Leu及びGly−Phe−Leu−Gly、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、またはMet−Ala、Gln−Val、Val−Gln、Gln−Ala、Ala−Gln、Asn−Ala、Ala−Asnである、請求項270に記載の方法。
- PはGly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項270に記載の方法。
- 存在する場合、R100は−OMeであり、R101はMeまたはピリジルである、請求項1〜275のいずれか一項に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは、以下の式で表される、請求項1〜253のいずれか一項に記載の方法。
−N(Re)−C(=O)−Rx−S−Zs(B);
(式中、
Rxは、荷電置換基またはイオン性基Qで任意に置換されている、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンであり、
Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ii)−N+R14R15R16XA−もしくは−Z’−N+R14R15R16XA−であり、Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、R11、R12、R14、R15及びR16はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、XA−は製薬上許容できるアニオンであり、
Reは−H、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式のいずれか1つから選択され、
qは1〜5の整数であり、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、カルボキシニトロフェニル、ピリジル及びニトロピリジルから選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
n’は2〜6の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−Hまたはカチオンである。) - L’、L’’及びL’’’の1つは式(B)で表され、他はそれぞれ独立して、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項277に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは式(B)で表され、他は−Hである、請求項278に記載の方法。
- L’は式(B)で表され、L’’及びL’’’は共に−Hである、請求項278に記載の方法。
- Zsは−SRdであり、Rdは(C1−C3)アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項277〜280のいずれか一項に記載の方法。
- Reは−Hまたは−Meである、請求項277〜281のいずれか一項に記載の方法。
- Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgはそれぞれ独立して−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、pは0、1、2または3である、請求項277〜282のいずれか一項に記載の方法。
- Rf及びRgは同一または異なっており、−H及び−Meから選択される、請求項283に記載の方法。
- Rf及びRgは共に−Meであり、pは2である、請求項283に記載の方法。
- Rxは、荷電置換基またはイオン性基Qで置換された、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンである、請求項277〜282のいずれか一項に記載の方法。
- 前記荷電置換基またはイオン性基Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、もしくは製薬上許容できるその塩であるか、または、ii)−N+R14R15R16XA−もしくは−Z’−N+R14R15R16XA−である(Z’は任意に置換されたアルキレン、任意に置換されたシクロアルキレンまたは任意に置換されたフェニレンであり、R11、R12、R14〜R16はそれぞれ独立してHまたは任意に置換されたアルキルであり、XA−は製薬上許容できるアニオンである)、請求項286に記載の方法。
- Qは−SO3Hまたは製薬上許容できるその塩である、請求項287に記載の方法。
- R101はメチルまたはピリジルである、請求項289または290に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは、以下の式で表される、請求項1〜253のいずれか一項に記載の方法。
−W’−Rx−S−Zs(C);
(式中、
W’は−N(Re)−であり、
Reは−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは、−H、任意に第二級アミノ(例えば−NHR101)もしくは第三級アミノ(−NR101R102)基を有する、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝環状アルキル、または、ピペリジンもしくはモルホリン等の、5もしくは6員の窒素含有複素環であり、式中、R101及びR102はそれぞれ独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、
Rxは1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状アルキルであり、
Zsは−H、−SRd、−C(=O)Rd1であるか、または以下の式:
式中、
Rdは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるか、またはフェニル、ニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、ジニトロフェニル(例えば2もしくは4−ニトロフェニル)、カルボキシニトロフェニル(例えば3−カルボキシ−4−ニトロフェニル)、ピリジルもしくはニトロピリジル(例えば4−ニトロピリジル)から選択され、
Rd1は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、
qは1〜5の整数であり、
nは2〜6の整数であり、
n’は1〜24の整数であり、
Uは−Hまたは−SO3Mであり、
Mは−H、またはNa+もしくはK+等のカチオンである。) - L’、L’’及びL’’’の1つは式(C)で表され、他はそれぞれ独立して、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項292に記載の方法。
- L’、L’’及びL’’’の1つは式(C)で表され、他は−Hである、請求項292に記載の方法。
- L’は式(C)で表され、L’’及びL’’’は共に−Hである、請求項292に記載の方法。
- Zsは−SRdであり、Rdは(C1−C3)アルキル、ピリジル、またはニトロピリジルである、請求項292〜295のいずれか一項に記載の方法。
- Reは−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、式中、Rkは−H、または1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状アルキルである、請求項292〜296に記載の方法。
- Rkは−Hまたは−Meであり、nは3である、請求項297に記載の方法。
- Rxは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項292〜298のいずれか一項に記載の方法。
- Rxは−(CH2)p−(CRfRg)−であり、式中、Rf及びRgはそれぞれ独立して−H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、pは0、1、2または3である、請求項299に記載の方法。
- Rf及びRgは同一または異なり、−H及び−Meから選択され、pは1である、請求項300に記載の方法。
- R101はMeまたはピリジルであり、R100は−OMeである、請求項302または303に記載の方法。
- L’は−NO2であり、L’’及びL’’’は共にHである、請求項1〜253のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤は、水素ガス、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化スズ、塩化チタン(II)、亜鉛、鉄及びヨウ化サマリウムからなる群から選択される、請求項307に記載の方法。
- 前記還元剤はFe/NH4ClまたはZn/NH4Clである、請求項308に記載の方法。
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AU2019381628A1 (en) * | 2018-11-12 | 2021-05-27 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
JP2022529583A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-23 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 異常細胞増殖を阻害するまたは増殖性疾患を治療するための細胞毒性ビス-ベンゾジアゼピン誘導体及び細胞結合剤とのその複合体 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521480A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
WO2011071078A1 (ja) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物 |
JP2012516896A (ja) * | 2009-02-05 | 2012-07-26 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2013511492A (ja) * | 2009-11-24 | 2013-04-04 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | スルタム誘導体 |
JP2014506892A (ja) * | 2011-02-15 | 2014-03-20 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 複合体の調製方法 |
WO2015051045A2 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | 3'END CAPS FOR RNAi AGENTS FOR USE IN RNA INTERFERENCE |
JP2018522018A (ja) * | 2015-07-21 | 2018-08-09 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
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GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
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ES2276708T3 (es) | 1999-11-24 | 2007-07-01 | Immunogen, Inc. | Agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su uso terapeutico. |
US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
WO2004013093A2 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
AU2003215810B2 (en) | 2003-03-31 | 2009-06-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
DE60326060D1 (de) | 2003-03-31 | 2009-03-19 | Council Scient Ind Res | Nichtvernetzende pyrroloä2,1-cüä1,4übenzodiazepine als potentielle antitumor-agentien und ihre herstellung |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
ATE516288T1 (de) | 2003-10-22 | 2011-07-15 | Us Gov Health & Human Serv | Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren |
GB2424883B (en) | 2003-12-31 | 2008-10-22 | Council Scient Ind Res | Process for preparing pyrrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepine hybrids |
GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
SI1720881T1 (sl) * | 2004-03-01 | 2013-04-30 | Spirogen Sarl | 11-hidroksi-5H-pirolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-5onski derivati kot ključni intermediati za pipravo C2 substituiranih pirolobenzodiazepinov |
GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
NZ563136A (en) | 2005-04-21 | 2009-11-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
WO2007039752A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
ATE527262T1 (de) | 2006-01-25 | 2011-10-15 | Sanofi Sa | Neue tomaymycin derivate enhaltende zytotoxische mittel |
GB2453402B (en) | 2006-02-13 | 2010-12-22 | Council Scient Ind Res | Novel bis-pyrrolo[2,1.-c] [1,4] benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
MX2008015132A (es) | 2006-05-30 | 2008-12-10 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados y sus usos. |
ES2435779T3 (es) | 2007-07-19 | 2013-12-23 | Sanofi | Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina y su uso terapéutico |
JP5404624B2 (ja) | 2007-08-01 | 2014-02-05 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 選択的な抗腫瘍薬として有用なピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−グリコシドプロドラッグ |
KR20100137585A (ko) | 2008-04-30 | 2010-12-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 강력한 복합체 및 친수성 링커 |
KR20220035504A (ko) | 2008-04-30 | 2022-03-22 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0822260D0 (en) * | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
US8637558B2 (en) * | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
EP2486023A4 (en) | 2009-10-06 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
NZ717149A (en) * | 2010-02-11 | 2017-06-30 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same for treating various diseases |
CN103037900B (zh) | 2010-02-24 | 2016-04-06 | 伊缪诺金公司 | 叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途 |
AU2011239522B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-10-23 | Medimmune Limited | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
AU2011239525B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-04-09 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN104628772A (zh) | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
CA2957964A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
PL3189056T3 (pl) | 2014-09-03 | 2020-11-02 | Immunogen, Inc. | Cytotoksyczne pochodne benzodiazepinowe |
JP2017527562A (ja) | 2014-09-03 | 2017-09-21 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体 |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009521480A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
JP2012516896A (ja) * | 2009-02-05 | 2012-07-26 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
JP2013511492A (ja) * | 2009-11-24 | 2013-04-04 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | スルタム誘導体 |
WO2011071078A1 (ja) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物 |
JP2014506892A (ja) * | 2011-02-15 | 2014-03-20 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 複合体の調製方法 |
WO2015051045A2 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | 3'END CAPS FOR RNAi AGENTS FOR USE IN RNA INTERFERENCE |
JP2018522018A (ja) * | 2015-07-21 | 2018-08-09 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
JP6787995B2 (ja) * | 2015-07-21 | 2020-11-18 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018526340A (ja) * | 2015-07-21 | 2018-09-13 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法 |
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