KR20130026422A

KR20130026422A - 제1 및 제2 나트륨-글루코스 공수송체의 억제제로서의 당뇨병 환자에 사용하기 위한 6-벤질페닐-2-술퍼테트라히드로피란-3,4,5-트리올 유도체

Info

Publication number: KR20130026422A
Application number: KR1020127022847A
Authority: KR
Inventors: 필립 맨턴 브라운; 조엘 필립 프라이만; 데이비드 리드 파웰
Original assignee: 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2010-03-02
Filing date: 2011-03-01
Publication date: 2013-03-13
Also published as: HUE031441T2; CY1118611T1; EP2542236B1; PT2542236T; HRP20170093T1; CA2791300A1; ES2609104T3; RU2012141893A; BR112012021771B1; EP2542236A1; US20160022718A1; AU2011223861A1; AU2011223861B2; JP6126383B2; BR112012021771A2; WO2011109333A1; MX342423B; PL2542236T3; TW201130486A; CN102821764A

Abstract

환자, 특히 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 심혈관 및/또는 물질대사 건강을 증진시키는 방법뿐만 아니라 그에 유용한 화합물 및 제약 조성물이 개시된다.

Description

제1 및 제2 나트륨-글루코스 공수송체의 억제제로서의 당뇨병 환자에 사용하기 위한 6-벤질페닐-2-술퍼테트라히드로피란-3,4,5-트리올 유도체{6-BENZYLPHENYL-2-SULFURTETRAHYDROPYRAN-3,4,5-TRIOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTERS 1 AND 2 FOR USE IN DIABETIC PATIENTS}

본 발명은 환자, 특히 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자의 심혈관 및/또는 물질대사 건강을 증진시키는 방법, 및 그에 유용한 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.

제2형 진성 당뇨병 (T2DM)은 상승된 혈청 글루코스를 특징으로 하는 장애이다. 상기 질환을 앓고 있는 환자에서의 혈청 글루코스를 감소시키는 하나의 방법은 신장에서의 글루코스 재흡수의 억제에 의한 것이다. 글루코스가 대략 8 g/h의 속도로 사구체를 통해 여과되고, 나트륨-글루코스 공수송체 (SGLT)를 통해 근위 세뇨관에서 거의 완전히 재흡수되기 때문에, 신장은 글루코스에 대한 전반적인 조절에 중요한 역할을 한다 (문헌 [Komoroski, B., et al., Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9 (2009)] 참조). 나트륨-글루코스 공수송체 2 (SGLT2)는 14가지 막횡단-도메인 SGLT 중의 하나이고, 사구체에서 여과된 글루코스의 대부분을 재흡수시키는 것을 담당한다. 따라서, SGLT2의 억제는 T2DM을 치료하는 합리적 접근법이다 (상기 문헌 참조).

다수의 SGLT2 억제제가 보고되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,414,126호; 제6,555,519호; 및 제7,393,836호를 참조한다. 이들 중 하나인 다파글리플로진은 T2DM 환자에게 투여되어 유망한 결과를 보였다. 특히, 14일 연구에서 상기 화합물에 무작위로 노출된 환자들은 플라시보와 비교하여, 감소된 공복 혈장 수준 및 향상된 내당능을 나타냈다 (문헌 [Komoroski at 513] 참조). 12주 연구에서, 상기 화합물에 무작위로 노출된 환자들은 플라시보와 비교하여, 헤모글로빈 A1c에서의 향상, 약간의 체중 감소 및 수축기 혈압에서의 약간의 향상을 나타냈다 (문헌 [List, J.F., et al., Diabetes Care. 32(4):650-7 (2009)] 참조).

SGLT2의 억제제의 발견 및 개발에 관한 대부분의 제약학적 노력들은 "SGLT2 수송체에 대해 선택적인 억제제"의 고안에 초점이 맞춰졌다 (문헌 [Washburn, W.N., Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499,1486 (2009)] 참조). 이는 명백히, 적어도 부분적으로는, 기능적인 SGLT2 유전자가 부족한 인간은 높은 글루코스 요 배설을 나타내는 것을 제외하고는 정상적인 삶을 사는 반면, SGLT1 유전자 돌연변이를 보유한 인간은 글루코스-갈락토스 흡수불량을 겪는 것으로 보이는 사실을 기반으로 한다 (상기 문헌 참조). 전적으로 인간 신장에서만 발현되는 SGLT2와는 달리, SGLT1은 소장 및 심장에서도 또한 발현된다 (상기 문헌 참조).

<발명의 개요>

본 발명은 부분적으로, 심혈관 및/또는 물질대사 건강의 증진이 필요한 환자에게 안전하고 유효한 양의 하기 화학식 I의 나트륨-글루코스 공수송체 1 및 2의 이중 억제제 ("이중 SGLT1/2 억제제") 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이들의 다양한 치환체가 본원에 정의됨)을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 심혈관 및/또는 물질대사 건강을 증진시키는 방법에 관한 것이다:

<화학식 I>

특정 실시양태에서, 환자는 또 다른 치료제, 예컨대 항-당뇨제, 항-고혈당제, 지질저하제/지질강하제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 식욕감퇴제를 동시에 복용한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈당이 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자에서의 경구 내당능이 향상된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 식사 후 혈당 수준이 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 프룩토사민 수준이 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 HbA1c 수준이 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 및 이완기 혈압)이 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 트리글리세리드 수준이 감소된다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 이중 SGLT1/2 억제제는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

상기 식에서, 각각의 R_1A는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R₆은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR_6A, OR_6A, SR_6A, SOR_6A, SO₂R_6A, C(O)R_6A, CO₂R_6A, CO₂H, CON(R_6A)(R_6A), CONH(R_6A), CONH₂, NHC(O)R_6A 또는 NHSO₂R_6A이고; 각각의 R_6A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R₇은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR_7A, OR_7A, SR_7A, SOR_7A, SO₂R_7A, C(O)R_7A, CO₂R_7A, CO₂H, CON(R_7A)(R_7A), CONH(R_7A), CONH₂, NHC(O)R_7A 또는 NHSO₂R_7A이고; 각각의 R_7A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이고; n은 1 내지 3이고; p는 0 내지 2이고; 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클은 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.

특정 실시양태에서, 안전하고 유효한 양은 300 mg/일 이하 (예를 들어, 250, 200, 150, 100 또는 50 mg/일 또는 그 미만)이다. 특정 환자는 당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자이다.

본 발명의 특정 측면은, 무작위화되고 이중-블라인드되며 플라시보를 대조군으로 하는 제2a상 임상 시험 (150 mg 및 300 mg 용량의 본 발명의 화합물이 제2형 진성 당뇨병을 앓는 환자에게 1일 1회 경구 투여됨)으로부터 얻은 결과를 제공하는 도면과 관련하여 이해될 수 있다.
도 1은 연구 과정에 걸친, 플라시보 군 환자 및 150 mg/일 및 300 mg/일 처치 군 환자에서의 혈당 수준을 나타낸다.
도 2는 연구 과정에 걸쳐 실시된 내당능 시험에서의 각 군의 평균적인 결과를 나타낸다.
도 3은 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 글루코스 혈장 수준의 곡선 하 면적 (AUC)을 나타낸다.
도 4는 각 군의 평균 항상성 모델 평가 (HOMA) 값의 결과를 나타낸다. 연구 시작 전에 측정치를 얻고, 27일에 다시 측정치를 얻었다.
도 5는 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 식사 후 글루코스 수준의 측정치를 제공한다.
도 6은 연구 과정에 걸친, 각 군의 평균 혈장 프룩토사민 수준의 측정치를 제공한다.
도 7은 연구 과정에 걸친, 각 군의 헤모글로빈 A1c 수준에서의 평균 변화율을 나타낸다.
도 8은 연구 28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 이완기 혈압에서의 변화를 나타낸다.
도 9는 연구 28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 수축기 혈압에서의 변화를 나타낸다.
도 10은 연구 28일에 측정된, 기준선과 비교한 각 군의 평균 동맥 혈압에서의 변화를 나타낸다.

본 발명은 부분적으로, 무작위화되고 이중-블라인드되며 플라시보를 대조군으로 하는 제2a상 임상 시험 (150 mg/일 및 300 mg/일 용량의 이중 SGLT1/2 억제제가 제2형 진성 당뇨병을 앓는 환자에게 투여됨)으로부터 얻은, 본원에 제공된 결과를 기반으로 한다. 이중 SGLT1/2 억제제는

의 구조를 갖는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이었다.

상기 임상 시험 결과의 놀라운 성질 (특히 선택적인 SGLT2 억제제, 예컨대 다파글리플로진에 대해 보고된 결과와 비교했을 때)은 SGLT2 및 SGLT1 둘 모두를 억제하는 상기 화합물의 능력에 기인할 수 있다. SGLT1의 억제는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수준에서의 증가로 연결되었다. 예를 들어, 문헌 [Moriya, R., et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1358-E1365 (2009)]을 참조한다. 증가된 GLP-1 수준은 당뇨병 환자에게 유익한 것으로 공지되어 있고, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 삭사글립틴을 비롯한 다수의 널리 공지되어 있는 당뇨병 약물은 GLP-1 분해를 담당하는 효소 (DPP-4)를 억제함으로써 작용한다.

5.1. 정의

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기에는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예에는 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH₃ 및 -O(CH₂)₅CH₃이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기는 "저급 알킬"로서 지칭된다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 멀티시클릭일 수 있고, 이들의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 알킬 잔기의 추가적인 예로는 선형, 분지형 및/또는 시클릭 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)이 있다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기에는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는, 함께 결합되거나 또는 융합된 다수의 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예에는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "이중 SGLT1/2 억제제"는 약 75, 50 또는 25 미만의 SGLT2 IC₅₀에 대한 SGLT1 IC₅₀의 비율을 갖는 화합물을 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은, 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기 (예를 들어, 선형, 분지형 또는 시클릭)를 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은, 그의 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예에는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은, 탄소, 수소 및 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 부분 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은, 함께 융합되거나 또는 결합된 다수의 (즉, 2개 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클에는 헤테로아릴이 포함된다. 예에는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 시놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락트아밀이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓았던 환자에서의 상기 질환 또는 장애의 재발을 방지하는 것 및/또는 상기 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 관해(remission)상태로 유지되는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 상기 질환 또는 장애의 역치, 진행 및/또는 지속기간을 조절하는 것 또는 환자가 상기 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기 (무기산 및 무기 염기, 및 유기산 및 유기 염기 포함)로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염에는, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 적합한 비-독성 산에는 무기산 및 유기산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 질산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 비-독성 산에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 따라서, 특정 염의 예에는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다. 다른 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]를 참조한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "방지하다", "방지하는" 및 "방지"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 겪기 시작하기 전에 취하는, 질환 또는 장애의 중증도를 억제하거나 또는 감소시키는 조치를 고려한다. 즉, 상기 용어는 예방을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 화합물에 대해 "예방적으로 유효한 양"은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 방지하거나 또는 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 화합물에 대해 "예방적으로 유효한 양"은, 질환의 방지에 있어 예방적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적으로 유효한 양"은 전반적인 예방을 개선하거나 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "SGLT1 IC₅₀"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 인간 SGLT1 억제 분석을 이용하여 결정된 화합물의 IC₅₀이다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "SGLT2 IC₅₀"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 인간 SGLT2 억제 분석을 이용하여 결정된 화합물의 IC₅₀이다.

달리 명시하지 않는 한, 화학 구조식 또는 잔기의 기재에 사용되는 경우의 용어 "치환된"은, 그의 수소 원자 중 하나 이상이 원자, 화학 잔기 또는 관능기, 예컨대 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH₂), 아민 (1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH₂뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 염화물, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl₃, -CF₃, -C(CF₃)₃), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소 기를 제공함), 포스포디에스테르, 황화물, 술폰아미도 (예를 들어, SO₂NH₂), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-) (이들로 제한되지는 않음)로 대체된, 상기 구조식 또는 잔기의 유도체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어 "치환된"은, 그의 수소 원자 중 하나 이상이 알콜, 알콕시, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH₂), 아민 (1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아릴, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH₂뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl₃, -CF₃, -C(CF₃)₃), 헤테로알킬, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 또는 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 대체된, 상기 구조식 또는 잔기의 유도체를 지칭한다.

달리 명시하지 않는 한, 화합물에 대해 "치료적으로 유효한 양"은 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물에 대해 "치료적으로 유효한 양"은 질환 또는 병태의 치료 또는 관리에 있어 치료적 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적으로 유효한 양"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 또는 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 또는 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 환자가 명시된 질환 또는 장애를 겪는 동안 취하는, 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는 조치를 고려한다.

달리 명시하지 않는 한, 용어 "포함하다"는 "~을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, ~이지만, 이들로 한정되지는 않는다"와 동일한 의미를 갖는다.

달리 명시하지 않는 한, 일련의 명사 바로 앞의 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로서 간주되어야 한다. 예를 들어, 어구 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.

보다 큰 화합물의 일부분을 구성하는 화학 잔기가, 단일 분자로 존재하는 경우에 흔히 부여되는 명칭 또는 그의 라디칼로서 흔히 부여되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있음을 주목해야 한다.예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학 잔기에 부착된 잔기를 기재하기 위해 사용되는 경우, 동일한 의미가 부여된다. 따라서, 하기 2개 어구 "X가 피리딜인 XOH" 및 "X가 피리딘인 XOH"는 동일한 의미가 부여되고, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.

구조식 또는 구조식의 일부분의 입체화학이, 예를 들어 볼드체 또는 파선으로 명시되지 않은 경우, 상기 구조식 또는 구조식의 일부분은 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로서 이해되어야 함을 또한 주목해야 한다. 게다가, 그림에 불충족 원자가를 갖는 것으로 나타난 임의의 원자는 충분한 수의 수소 원자에 부착되어 원자가를 만족시키는 것으로 추정된다. 또한, 하나의 파선에 평행한 하나의 실선으로 도식화된 화학 결합은, 원자가가 허용되는 경우 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 둘 모두를 포함한다.

5.2. 화합물

본 발명은 부분적으로, 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O, S 또는 NR₃이고; X가 O인 경우, R₁은 OR_1A, SR_1A, SOR_1A, SO₂R_1A 또는 N(R_1A)₂이고; X가 S인 경우, R₁은 수소, OR_1A, SR_1A, SOR_1A 또는 SO₂R_1A이고; X가 NR₃인 경우, R₁은 OR_1A, SR_1A, SOR_1A, SO₂R_1A 또는 R_1A이고; 각각의 R_1A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₂는 플루오로 또는 OR_2A이고; 각각의 R_2A, R_2B 및 R_2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R₃은 수소, C(O)R_3A, CO₂R_3A, CON(R_3B)₂, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R_3A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R_3B는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다. 상기 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제20080113922호 및 제20080221164호를 참조한다.

특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; B는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O, S 또는 NR₃이고; Y는 O, S, SO, SO₂, NR₄, (C(R₅)₂)_p, (C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q, (C(R₅)₂)_q-C(O)O-(C(R₅)₂)_q, (C(R₅)₂)_q-OC(O)-(C(R₅)₂)_q, (C(R₅)₂)_q-C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q, (C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)-(C(R₅)₂)_q 또는 (C(R₅)₂)_q-NR₄C(O)NR₄-(C(R₅)₂)_q이고; X가 O인 경우, R₁은 OR_1A, SR_1A, SOR_1A, SO₂R_1A 또는 N(R_1A)₂이고; X가 S인 경우, R₁은 수소, OR_1A, SR_1A, SOR_1A 또는 SO₂R_1A이고; X가 NR₃인 경우, R₁은 OR_1A, SR_1A, SOR_1A, SO₂R_1A 또는 R_1A이고; 각각의 R_1A는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₂는 플루오로 또는 OR_2A이고; 각각의 R_2A, R_2B 및 R_2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R₃은 수소, C(O)R_3A, CO₂R_3A, CON(R_3B)₂, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R_3A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R_3B는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; 각각의 R₄는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R₅는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, OR_5A, SR_5A 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R_5A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고; p는 0 내지 3이고; 각각의 q는 독립적으로 0 내지 2이다.

특정 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

상기 식에서, 각각의 R₆은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C≡CR_6A, OR_6A, SR_6A, SOR_6A, SO₂R_6A, C(O)R_6A, CO₂R_6A, CO₂H, CON (R_6A)(R_6A), CONH(R_6A), CONH₂, NHC(O)R_6A, NHSO₂R_6A, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R_6A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R₇은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C≡CR_7A, OR_7A, SR_7A, SOR_7A, SO₂R_7A, C(O)R_7A, CO₂R_7A, CO₂H, CON(R_7A)(R_7A), CONH(R_7A), CONH₂, NHC(O)R_7A, NHSO₂R_7A, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; 각각의 R_7A는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; m은 1 내지 3이고; n은 1 내지 3이다.

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

일부는 하기 화학식의 화합물이다:

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:

<화학식 II>

상기 식에서, A는 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고; X는 O 또는 NR₃이고; R₂는 플루오로 또는 OR_2A이고; 각각의 R_2A, R_2B 및 R_2C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, C(O)알킬, C(O)아릴 또는 아릴이고; R₃은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고; R₈은 수소 또는 C(O)R_8A이고; R_8A는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시 또는 아릴이고; R_9A 및 R_9B는 각각 독립적으로 OR_9C 또는 SR_9C이거나, 또는 함께 합쳐져 O, S 또는 NR_9C를 제공하고; 각각의 R_9C는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이다.

본원에 개시된 적용가능한 다양한 화학식에 관하여, 본 발명의 특정 화합물은, A가 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로사이클이 되도록 하는 화합물이다. 다른 경우에, A는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이다. 일부 경우에, A는 임의로 치환된 융합된 비시클릭 헤테로사이클이다.

일부 경우에, B는 임의로 치환된 6원 아릴 또는 헤테로사이클이다. 다른 경우에, B는 임의로 치환된 5원 헤테로사이클이다. 다른 경우에, B는 임의로 치환된 융합된 비시클릭 헤테로사이클이다.

일부 경우에, X는 O이다. 다른 경우에, X는 S이다. 다른 경우에, X는 NR₃이다.

일부 경우에, Y는 (C(R₄)₂)_p이고, 예를 들어 p는 1이다. 일부 경우에, Y는 (C(R₅)₂)_q-C(O)-(C(R₅)₂)_q이고, 예를 들어 각각의 q는 독립적으로 0 또는 1이다.

일부 경우에, R₁은 OR_1A이다. 다른 경우에, R₁은 SR_1A이다. 다른 경우에, R₁은 SOR_1A이다. 다른 경우에, R₁은 SO₂R_1A이다. 다른 경우에, R₁은 N(R_1A)₂이다. 다른 경우에, R₁은 수소이다. 다른 경우에, R₁은 R_1A이다.

일부 경우에, R_1A는 수소이다. 다른 경우에, R_1A는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 저급 알킬)이다.

일부 경우에, R₂는 플루오로이다. 다른 경우에, R₂는 OR_2A이다.

일부 경우에, R_2A는 수소이다.

일부 경우에, R_2B는 수소이다.

일부 경우에, R_2C는 수소이다.

일부 경우에, R₃은 수소이다. 다른 경우에, R₃은 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 치환된 메틸)이다.

일부 경우에, R₄는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이다.

일부 경우에, 각각의 R₅는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, CF₃)이다.

일부 경우에, R₆은 수소, 히드록실, 할로겐, OR_6A 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 할로겐화된 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 경우에, R₆은 수소이다. 일부 경우에, R₆은 할로겐 (예를 들어, 클로로)이다. 일부 경우에, R₆은 히드록실이다. 일부 경우에, R₆은 OR_6A (예를 들어, 메톡시, 에톡시)이다. 일부 경우에, R₆은 임의로 치환된 메틸 (예를 들어, CF₃)이다.

일부 경우에, R₇은 수소, C≡CR_7A, OR_7A 또는 임의로 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 임의로 할로겐화된 메틸, 에틸 또는 이소프로필)이다. 일부 경우에, R₇은 수소이다. 일부 경우에, R₇은 C≡CR_7A이고, R_7A는 예를 들어, 임의로 치환된 (예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된) 모노시클릭 아릴 또는 헤테로사이클이다. 일부 경우에, R₇은 OR_7A (예를 들어, 메톡시, 에톡시)이다. 일부 경우에, R₇은 아세틸레닐, 또는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 특정 화합물은 하기 화학식 I(a)의 화합물이다:

<화학식 I(a)>

다른 화합물은 하기 화학식 I(b)의 화합물이다:

<화학식 I(b)>

다른 화합물은 하기 화학식 I(c)의 화합물이다:

<화학식 I(c)>

다른 화합물은 하기 화학식 I(d)의 화합물이다:

<화학식 I(d)>

다른 화합물은 하기 화학식 I(e)의 화합물이다:

<화학식 I(e)>

다른 화합물은 하기 화학식 I(f)의 화합물이다:

<화학식 I(f)>

화학식 I(a) 내지 I(d)의 특정 화합물에서, X는 O이다. 다른 경우에, X는 S이다. 다른 경우에, X는 NR₃이고, R₃은 예를 들어, 수소이다. 화학식 I(a) 내지 I(f)의 특정 화합물에서, R_1A는 수소이다. 다른 경우에, R_1A는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 특정 화합물은,

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸술포닐)-테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-2,3,4,5-테트라올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이소프로폭시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이소프로폭시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일}-N-프로필-아세트아미드;

(2R,3S,4S,5S)-5-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2,3,4,5-테트라히드록시-펜타날 옥심;

(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-온 옥심;

(2S,3R,4R,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-5-플루오로-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4-디올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-히드록시-벤질)-페닐]-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에탄술피닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에탄술포닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

아세트산 (2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2-메틸술파닐-테트라히드로-피란-3-일 에스테르;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메탄술포닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-에탄온;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 알릴 아미드;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-메톡시테트라히드로-2H-티오피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-1-메틸-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(3S,4R,5R,6S)-2-벤질옥시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-(4'-에톡시-비페닐-3-일)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-메톡시-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-디메틸아미노-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-프로필술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-이미다졸-1-일-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

{(3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일옥시}-아세트산 메틸 에스테르;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(4-메틸-피페리딘-1-일)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(5-메틸-티아졸-2-일아미노)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-페녹시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일}-N-메틸-아세트아미드;

아세트산 (2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-디아세톡시-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-2-메톡시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-페톡시)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-메톡시-페닐술파닐)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-메톡시-벤젠술피닐)-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-히드록시-프로폭시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-히드록시-에틸술파닐)-테트히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-머캅토-에톡시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,3-디히드록시-프로폭시)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-에틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-페닐]-(4-에톡시-페닐)-메탄온;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[(4-에톡시-페닐)-히드록시-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-에톡시-벤질)-4-메틸-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-메틸술파닐-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-{(4-에톡시-페닐)-[(Z)-프로필이미노]-메틸}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(티아졸-2-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(피리미딘-5-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤질]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-아세트아미드;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(푸란-2-일메틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[(4-에톡시-페닐)-이미노-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-에톡시-페닐)-히드록시-메틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-카르복실산 알릴아미드;

N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-에틸)-아세트아미드;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시-페닐)-1-히드록시-에틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

디메틸-티오카르밤산 O-{4-[2-클로로-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시-테트라히드로-피란-2-일)-벤질]-페닐} 에스테르;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-에톡시-페닐)-에틸]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

디에틸-디티오카르밤산 (2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일 에스테르;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-클로로-3-{4-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-벤질}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-(4-클로로-3-{4-히드록시-3-[1-(2-메틸아미노-에틸)-알릴]-벤질}-페닐)-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-페닐]-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-메탄술피닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4S,5R)-1-벤질-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-벤질]-4-클로로-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-클로로-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤질]-페닐}-6-메톡시-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리딘-1-일}-아세트아미드;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-1-이소부틸-피페리딘-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(2-메틸-테트라히드로-푸란-3-일술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(R)-2-아미노-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-테트라히드로-피란-2-일술파닐}-프로피온산;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-시클로펜틸술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-시클로헥실술파닐-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-(3-메틸-부틸술파닐)-테트라히드로-피란-3,4,5-트리올;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-3,4,5-트리히드록시-피페리리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;

(3S,4R,5R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시-벤질)-페닐]-6-히드록시메틸-피페리딘-3,4,5-트리올, 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

5.3. 사용 방법

본 발명은 심혈관 및/또는 물질대사 건강의 증진이 필요한 환자에게 안전하고 유효한 양의 본 발명의 이중 SGLT1/2 억제제 (즉, 상기 5.2 부분에 개시된 화합물 (이중 SGLT1/2 억제제이기도 함))를 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 및/또는 물질대사 건강을 증진시키는 방법을 포함한다.

이러한 증진이 필요한 환자에는 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 당뇨병 (제1형 및 제2형), 혈액농축과 연관된 장애 (예를 들어, 혈색소침착증, 진성 적혈구 증가증), 과혈당증, 고혈압, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 지질 장애, 비만, 신부전 (예를 들어, 제1 단계, 제2 단계 또는 제3 단계 신부전) 및 X 증후군과 같은 질환 또는 장애를 앓는 환자가 포함된다. 특정 환자는 제2형 진성 당뇨병을 앓고 있거나 또는 이에 걸릴 위험이 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 공복 혈당 수준이 (예를 들어, 약 50, 55 또는 60 mg/dl 초과만큼) 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자에서의 경구 내당능이 향상된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 식사 후 혈당 수준이 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈장 프룩토사민 수준이 (예를 들어, 약 30, 40 또는 50 μmol/l 초과만큼) 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로, 4주의 처치 후 환자의 HbA1c 수준이 (예를 들어, 약 1.0, 1.1 또는 1.2％ 초과만큼) 저하된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 및 이완기 혈압)이 감소된다. 한 실시양태에서, 상기 투여로 환자의 트리글리세리드 수준이 감소된다.

특정 실시양태에서, 환자는 또 다른 치료제를 동시에 복용한다. 다른 치료제에는, 항-당뇨제; 항-고혈당제; 지질저하제/지질강하제; 항-비만제; 항-고혈압제 및 식욕감퇴제를 비롯한, 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 공지되어 있는 치료제가 포함된다.

적합한 항-당뇨제의 예에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 증감제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로로프로파미드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스(Glucovance)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제가 포함된다.

메글리티니드의 예에는 나테글리니드 (노바티스(Novartis)) 및 KAD1229 (PF/키세이(Kissei))가 포함된다.

티아졸리딘디온의 예에는 미쓰비시(Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시되어 있음), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자(Pfizer)), 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존(isaglitazone) (MIT/J＆J), JTT-501 (JPNT/P＆U), L-895645 (머크(Merck)), R-119702 (산쿄(Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디(Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우치(Yamanouchi))가 포함된다.

PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제 및 PPAR 알파/감마 이중 효능제의 예에는 무라글리타자르, 펠리글리타자르, AR-H039242 (아스트라/제네카(Astra/Zeneca)), GW-409544 (글락소-웰컴), GW-501516 (글락소-웰컴), KRP297 (쿄린 머크(Kyorin Merck))뿐만 아니라 문헌 [Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)], WO 01/21602 및 미국 특허 제6,653,314호에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

aP2 억제제의 예에는 1999년 9월 7일에 제출된 미국 출원 일련번호 09/391,053 및 2000년 3월 6일에 제출된 미국 출원 일련번호 09/519,079에 개시되어 있는 것들 (본원에 제시된 투여량 사용)이 포함된다.

DPP4 억제제의 예에는 시타글립틴 (자누비아(Januvia)^?, 머크), 빌다글립틴 (가브스(Galvus)^?, 노바티스), 삭사글립틴 (온글라이자(Onglyza)^?, BMS-477118), 리나글립틴 (BI-1356), 두토글립틴 (PHX1149T), 게미글립틴 (엘지 라이프 사이언시스(LG Life Sciences)), 알로글립틴 (SYR-322, 타케다(Takeda)), WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (프로바이오드럭(PROBIODRUG)), WO99/67278 (프로바이오드럭) 및 WO99/61431 (프로바이오드럭)에 개시되어 있는 것들, 문헌 [Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 의해 개시되어 있는 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노바티스), TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 의해 개시되어 있음), 문헌 [Ashworth et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 의해 개시된 2-시아노피롤리딘 및 4-시아노피롤리딘, 미국 출원 일련번호 10/899,641, WO 01/868603 및 미국 특허 제6,395,767호에 개시되어 있는 화합물 (상기 문헌에 제시된 투여량 사용)이 포함된다.

항-고혈당제의 예에는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (미국 특허 제5,614,492호에 개시되어 있음), 엑세나티드 (아밀린(Amylin)/릴리(Lilly)), LY-315902 (릴리), 리라글루티드 (노보노디스크(NovoNordisk)), ZP-10 (질랜드 파마슈티컬스 에이/에스(Zealand Pharmaceuticals A/S)), CJC-1131 (컨쥬켐 인크(Conjuchem Inc)) 및 WO 03/033671에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.

지질저하제/지질강하제의 예에는 MTP 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신타제 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, Na+/담즙산 공수송체 억제제, LDL 수용체 활성의 상향-조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (예를 들어, CETP 억제제, 예컨대 CP-529414 (화이자) 및 JTT-705 (아크로스 파마(Akros Pharma))), 및 니코틴산 및 이의 유도체가 포함된다.

MTP 억제제의 예에는 미국 특허 제5,595,872호, 미국 특허 제5,739,135호, 미국 특허 제5,712,279호, 미국 특허 제5,760,246호, 미국 특허 제5,827,875호, 미국 특허 제5,885,983호 및 미국 특허 제5,962,440호에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

HMG CoA 리덕타제 억제제의 예에는 메타스타틴 및 관련 화합물 (미국 특허 제3,983,140호에 개시되어 있음), 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물 (미국 특허 제4,231,938호에 개시되어 있음), 프라바스타틴 및 관련 화합물 (예컨대, 미국 특허 제4,346,227호에 개시되어 있음), 심바스타틴 및 관련 화합물 (미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호에 개시되어 있음)이 포함된다. 본원에 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 리덕타제 억제제에는, 플루바스타틴 (미국 특허 제5,354,772호에 개시되어 있음), 세리바스타틴 (미국 특허 제5,006,530호 및 제5,177,080호에 개시되어 있음), 아토바스타틴 (미국 특허 제4,681,893호, 제5,273,995호, 제5,385,929호 및 제5,686,104호에 개시되어 있음), 아타바스타틴 (닛산(Nissan)/산쿄의 니스바스타틴 (NK-104)) (미국 특허 제5,011,930호에 개시되어 있음), 비사스타틴 (시오노기(Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522)) (미국 특허 제5,260,440호에 개시되어 있음), 및 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 관련 스타틴 화합물, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체 (미국 특허 제4,613,610호에 개시되어 있음), 메발로노락톤 유사체의 인덴 유사체 (PCT 출원 WO 86/03488에 개시되어 있음), 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체 (미국 특허 제4,647,576호에 개시되어 있음), 설(Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 메발로노락톤의 이미다졸 유사체 (PCT 출원 WO 86/07054에 개시되어 있음), 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체 (프랑스 특허 제2,596,393호에 개시되어 있음), 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체 (유럽 특허 출원 0221025에 개시되어 있음), 메발로노락톤의 나프틸 유사체 (미국 특허 제4,686,237호에 개시되어 있음), 옥타히드로나프탈렌 (예컨대, 미국 특허 제4,499,289호에 개시되어 있음), 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴) (유럽 특허 출원 0142146 A2에 개시되어 있음), 및 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (미국 특허 제5,506,219호 및 제5,691,322호에 개시되어 있음)가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.

지질저하제의 예에는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522가 포함된다.

HMG CoA 리덕타제 억제에 유용한 포스핀산 화합물의 예에는 GB 2205837에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

스쿠알렌 신타제 억제제의 예에는 미국 특허 제5,712,396호에 개시된 α-포스포노-술포네이트, 문헌 [Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 의해 개시된 것들 (이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트 포함), 뿐만 아니라 다른 공지된 스쿠알렌 신타제 억제제 (예를 들어, 미국 특허 제4,871,721호 및 제4,924,024호 및 문헌 [Biller, S. A., et al., Current Pharmaceutical Design. 2, 1-40 (1996)]에 개시되어 있음)가 포함된다.

본원에 사용하기에 적합한 추가적인 스쿠알렌 신타제 억제제의 예에는 테르페노이드 피로포스페이트 (문헌 [P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 의해 개시되어 있음), 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프레스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체 (문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293]에 의해 개시되어 있음), 문헌 [McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 의해 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌 [Capson, T. L, PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 의해 보고된 시클로프로판이 포함된다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체의 예에는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 프로부콜 및 관련 화합물 (미국 특허 제3,674,836호에 개시되어 있음) (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스(Secholex), 폴리섹시드(Policexide)), 뿐만 아니라 리포스타빌 (론-풀랑크(Rhone-Poulenc)), 에이사이(Eisai) E-5050 (N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC, 로슈(Roche)), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요쿠(Tanabe Seiyoku)), 아지노모토(Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜리나미드 (스미토모(Sumitomo)), 산도즈(Sandoz) 58-035, 아메리칸 사이안아미드(American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 폴리(디알릴메틸아민) 유도체 (예컨대, 미국 특허 제4,759,923호에 개시되어 있음), 4차 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 아이오넨 (예컨대, 미국 특허 제4,027,009호에 개시되어 있음), 및 공지되어 있는 다른 혈청 콜레스테롤 저하제가 포함된다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 ACAT 억제제의 예에는 TS-962 (다이쇼 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)), 또는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)]; [Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85]; [Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30]; [Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50]; [Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.]; [Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25]; [Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995). 8(6), 359-62]에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

지질저하제의 예에는 LD2 수용체 활성의 상향-조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드) 및 LY295427 (일라이 릴리(Eli Lilly))이 포함된다.

콜레스테롤 흡수 억제제의 예에는 SCH48461 (쉐링-플라우(Schering-Plough))뿐만 아니라, 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)] 및 [J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

회장(ileal) Na⁺/담즙산 공수송체 억제제의 예에는 문헌 [Drugs of the Future. 24, 425-430 (1999)]에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.

리폭시게나제 억제제의 예에는 15-리폭시게나제 (15-LO) 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체 (WO 97/12615에 개시되어 있음), 15-LO 억제제 (WO 97/12613에 개시되어 있음), 이소티아졸론 (WO 96/38144에 개시되어 있음) 및 15-LO 억제제 (문헌 [Sendobry et al., Brit. J.Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design. 1999, 5, 11-20]에 의해 개시되어 있음)가 포함된다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항-고혈압제의 예에는 베타 아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민(musolimine), 부메타미드, 트리암테렌, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트라센탄 및, 미국 특허 제5,612,359호 및 제6,043,265호에 개시되어 있는 화합물), 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO 00/01389에 개시되어 있는 화합물), 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트(omapatrilat) 및 게모파트릴라트(gemopatrilat)) 및 니트레이트가 포함된다.

항-비만제의 예에는 베타 3 아드레날린성 효능제, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 약물, 5HT_2C 효능제 (예컨대, 아레나(Arena) APD-356); MCHR1 길항제 (예컨대, 시냅틱(Synaptic) SNAP-7941 및 타케다 T-226926), 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제 (예컨대, 시냅틱 SNAP-7941 및 타케다 T-226926), 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, 11-베타-HSD-1 억제제, 아디포넥틴 수용체 조절제, 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF, 예컨대 레제네론(Regeneron)에 의한 액소킨(AXOKINE)), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (예컨대, SR-141716 (사노피(Sanofi)) 또는 SLV-319 (솔베이(Solvay))), 및/또는 식욕감퇴제가 포함된다.

베타 3 아드레날린성 효능제의 예에는 AJ9677 (타케다/다이니폰(Dainippon)), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자), 또는 공지되어 있는 다른 베타 3 효능제 (미국 특허 제5,541,204호, 제5,770,615호, 제5,491,134호, 제5,776,983호 및 제5,488,064호에 기재됨)가 포함된다.

리파제 억제제의 예에는 오를리스타트 및 ATL-962 (알리짐(Alizyme))가 포함된다.

세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제 (또는 세로토닌 수용체 효능제)의 예에는 BVT-933 (바이오비트럼(Biovitrum)), 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 ＆ 존슨(Johnson ＆ Johnson)) 및 액소킨 (레제네론)이 포함된다.

티로이드 수용체 베타 화합물의 예에는 티로이드 수용체 리간드, 예컨대 WO97/21993 (유. 칼 에스에프(U. Cal SF)), WO99/00353 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB98/284425 (카로바이오)에 개시되어 있는 것들이 포함된다.

모노아민 재흡수 억제제의 예에는 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌이 포함된다.

식욕감퇴제의 예에는 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및 마진돌이 포함된다.

5.4. 제약학적 제제

본 발명은, 하나 이상의 본 발명의 이중 SGLT1/2 억제제를 임의로 1종 이상의 제2 활성 성분 (예컨대, 5.3 부분에 상기 기재된 것들)과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

특정 제약 조성물은 환자에의 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 경구 투여용으로 적합한 개별 투여 형태에는 정제 (예를 들어, 저작성 정제), 캐플릿(caplet), 캡슐 및 액제 (예를 들어, 향미용 시럽)가 포함된다. 이러한 투여 형태는 소정 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지되어 있는 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)]을 참조한다.

전형적인 경구 투여 형태는 종래의 제약학적 조합 기법에 따라, 친밀한 혼합물의 활성 성분(들)을 1종 이상의 부형제와 조합함으로써 제조된다. 정제 및 캡슐의 투여 용이성으로 인해, 이들은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태에 해당된다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수용성 또는 비수용성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 종래의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 일정하게 그리고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 형태로 형상화함으로써 제조된다. 붕해제는 신속한 용해를 가능하게 하기 위해 고체 투여 형태에 혼입될 수 있다. 윤활제 또한 투여 형태 (예를 들어, 정제)의 제조를 용이하게 하기 위해 혼입될 수 있다.

6. 실시예

6.1. 시험관내 인간 SGLT2 억제 분석

인간 나트륨/글루코스 공수송체 제2 유형 (SGLT2; 식별 번호(accession number) P31639; GI:400337)을 포유류 발현용 pIRESpuro2 벡터 내로 클로닝하였다 (구조체: HA-SGLT2-pIRESpuro2).

HEK293 세포를 인간 HA-SGLT2-pIRESpuro2 벡터로 형질감염시키고, 안정한 벌크 세포주를 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신의 존재하에 선별하였다. 인간 HA-SGLT2 세포를 10％ FBS, 1％ GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 유지시켰다.

인간 HA-SGLT2를 발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트 (30,000개 세포/웰)에서 10％ FBS, 1％ GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지 내에서 시딩(seeding)한 다음, 37℃, 5％ CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 흡수 완충액 (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES, 5 mM 트리스(Tris), 1 mg/ml 소혈청 알부민 (BSA), pH 7.3)으로 세척하였다. 시험 화합물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 20 ㎕의 흡수 완충액을 세포에 첨가하였다. 이어서, ¹⁴C-AMG (100 nCi)를 함유한 20 ㎕의 흡수 완충액을 세포에 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃, 5％ CO₂에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 흡수 완충액으로 세척한 후, 섬광 유체 (40 ㎕/웰)를 첨가하고, 섬광 계수기 (탑코울터(TopCoulter) NXT; 패커드 인스트러먼츠(Packard Instruments))를 사용하여 방사능을 계수함으로써 ¹⁴C-AMG 흡수율을 측정하였다.

6.2. 시험관내 인간 SGLT1 억제 분석

인간 나트륨/글루코스 공수송체 제1 유형 (SGLT1; 식별 번호 NP_000334; GI: 4507031)을 포유류 발현용 pIRESpuro2 벡터 내로 클로닝하였다 (구조체: HA-SGLT1-pIRESpuro2).

HEK293 세포를 인간 HA-SGLT1-pIRESpuro2 벡터로 형질감염시키고, 안정한 벌크 세포주를 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신의 존재하에 선별하였다. 인간 HA-SGLT1 세포를 10％ FBS, 1％ GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 유지시켰다.

인간 HA-SGLT1을 발현하는 HEK293 세포를 384 웰 플레이트 (30,000개 세포/웰)에서 10％ FBS, 1％ GPS 및 0.5 ㎍/ml의 퓨로마이신을 함유하는 DMEM 배지 내에서 시딩한 다음, 37℃, 5％ CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 흡수 완충액 (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 10 mM HEPES, 5 mM 트리스, 1 mg/ml 소혈청 알부민 (BSA), pH 7.3)으로 세척하였다. 시험 화합물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 20 ㎕의 흡수 완충액을 세포에 첨가하였다. 이어서, ¹⁴C-AMG (100 nCi)를 함유한 20 ㎕의 흡수 완충액을 또한 세포에 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃, 5％ CO₂에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 흡수 완충액으로 세척한 후, 섬광 유체 (40 ㎕/웰)를 첨가하고, 섬광 계수기 (탑코울터 NXT; 패커드 인스트러먼츠)를 사용하여 방사능을 계수함으로써 ¹⁴C-AMG 흡수율을 측정하였다.

6.3. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 약리학

제2형 진성 당뇨병을 앓는 환자 (n = 36)에게 28일 동안 2가지 경구 용량 (1일 1회 150 mg 또는 300 mg으로서 주어짐) 중 하나의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 또는 매칭되는 플라시보를 제공하였다. 예비 데이터는, 플라시보와 비교하여, 상기 둘 모두의 용량 수준에 대해서 28일 투여 기간에 걸친 유의하고 지속적인 당뇨를 나타냈다. 이상 반응은 대체로 가벼웠고, 이는 플라시보를 비롯한 모든 용량 군 전체에 걸쳐 균일하게 분포되었으며, 용량-제한 독성에 대한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다.

본 연구에서, 메트포르민을 복용 중인 환자는 0일 (처음 투여 시작일) 전 16일 동안 상기 약물을 중단하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 플라시보 군 및 150 mg/일 처치 군 및 300 mg/일 처치 군의 환자에서의 공복 혈당 수준은 상기 기간 내내 증가하였다. 처치 시, 처치 군 둘 모두의 환자는 통계적으로 유의한, 공복 혈당 수준에서의 급격한 감소 (플라시보에 대해 15.1 mg/dl가 감소한 것과 비교하여, 4주에 150 mg 및 300 mg 용량 군에서는 각각 53.4 mg/dl 및 65.9 mg/dl가 감소함)를 나타냈다. 특히, 300 mg 용량 군의 환자 중 상당한 백분율 (42％)의 환자가 플라시보와 비교하여 투여 4주에 <105 mg/dl의 공복 혈당 수준을 달성하였다 (p=0.037).

연구 과정에 걸쳐, 환자의 내당능은 통상적인 방식으로 시험하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 처치 군 둘 모두의 환자는 플라시보 군에서의 내당능보다 큰 내당능을 나타냈다.

도 3은 환자의 평균 글루코스 혈장 수준의 곡선 하 면적 (AUC)을 나타낸다. 처치 1일 후 만에, 150 mg/일 처치 군 및 300 mg/일 처치 군 둘 모두가, 통계적으로 유의한, 이들의 평균 혈당 AUC에서의 감소를 나타냈다.

도 4에 나타난 바와 같이, 150 mg/일 처치 군 및 300 mg/일 처치 군에 무작위화로 노출된 환자들은 플라시보와 비교하여 향상된 인슐린 감수성을 나타냈다. 이 도면은 상기 군들의 항상성 모델 평가 (HOMA) 값의 개요를 제공한다.

도 5에 나타난 바와 같이, 처치 군 둘 모두의 환자는 플라시보와 비교하여 통계적으로 유의한, 식사 후 글루코스 수준에서의 급격한 감소를 나타냈다.

프룩토사민 (당화 알부민)은 대체로 혈당의 단기 조절을 평가하기 위해 측정된다. 도 6은 상기 화합물이 환자의 평균 혈장 프룩토사민 수준에 미치는 영향을 나타낸다.

도 7은 환자의 당화 헤모글로빈 (헤모글로빈 A1c; HbA1c) 수준에서의 평균 변화율을 나타낸다. HbA1c는 연장된 기간에 걸친 평균 혈당 농도를 확인하기 위해 주로 사용되는 헤모글로빈의 형태이다. 150 mg/일 처치 군 및 300mg/일 처치 군에 무작위로 노출된 환자들은 그들의 HbA1c 수준에서의 현저한 감소를 나타냈다. 겨우 투여 4주 후 만에, HbA1c의 평균 백분율은 플라시보 군에서 0.49가 감소한 것과 비교하여, 150 mg 용량 군에서 1.15만큼 (p=0.036) 그리고 300 mg 용량 군에서 1.25만큼 (p=0.017) 유의하게 감소하였다. HbA1c 수준은 두 용량 군 모두의 환자 절반에 대해 7％ 이하로 감소하였고, 기준선 수준은 150 mg, 300 mg 및 플라시보 군에 대해 각각 8.22％, 8.50％ 및 8.20％였다.

놀랍게도, 150 mg/일 처치 군 및 300 mg/일 처치 군의 환자는 플라시보와 비교하여 투여 28일 후, 감소된 평균 이완기 및 수축기 혈압을 또한 나타냈다. 도 8 및 9를 참조한다. 또한 도 10에 나타난 바와 같이, 두 처치 군 모두의 환자의 평균 동맥 혈압 또한 감소했다.

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물의 투여가 환자의 혈청 트리글리세리드 수준을 저하시키고, 체중을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.

<표 1>

이러한 결과는, 4주 처치 기간 내에 상기 화합물을 제공받은 환자들이 혈압 조절, 체중 감소, 및 혈당 파라미터에서의 향상과 연관된 트리글리세리드 수준에서의 향상을 나타냈음을 입증한다.

상기 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims

당뇨병 또는 당뇨병 전증 환자의 심혈관 또는 물질대사 건강의 증진에 사용하기 위한, 300 mg/일 이하 (예를 들어, 250, 200, 150, 100 또는 50 mg/일 또는 그 미만) 용량의 하기 화학식의 이중 SGLT1/2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염:

상기 식에서,
각각의 R_1A는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R₆은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR_6A, OR_6A, SR_6A, SOR_6A, SO₂R_6A, C(O)R_6A, CO₂R_6A, CO₂H, CON(R_6A)(R_6A), CONH(R_6A), CONH₂, NHC(O)R_6A 또는 NHSO₂R_6A이고;
각각의 R_6A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R₇은 독립적으로 수소, 히드록실, 아미노, 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 헤테로알킬, 헤테로사이클, 니트로, C≡CR_7A, OR_7A, SR_7A, SOR_7A, SO₂R_7A, C(O)R_7A, CO₂R_7A, CO₂H, CON(R_7A)(R_7A), CONH(R_7A), CONH₂, NHC(O)R_7A 또는 NHSO₂R_7A이고;
각각의 R_7A는 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
m은 1 내지 4이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 2이고;
여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클은 알콕시, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, 증진이 약 50, 55 또는 60 mg/dl 초과만큼의 환자의 공복 혈당 수준의 저하인 용도.
제1항에 있어서, 증진이 약 1.0, 1.1 또는 1.2％ 초과만큼의 환자의 HbA1c 수준의 저하인 용도.
제1항에 있어서, 증진이 약 30, 40 또는 50 μmol/l 초과만큼의 환자의 혈장 프룩토사민 수준의 저하인 방법.
제1항에 있어서, 증진이 환자의 혈압의 저하인 용도.
제5항에 있어서, 혈압이 이완기 혈압인 용도.
제1항에 있어서, 증진이 환자의 트리글리세리드 수준의 저하인 용도.
제1항에 있어서, 이중 SGLT1/2 억제제가 하기 화학식을 갖는 것인 용도:
제8항에 있어서, 이중 SGLT1/2 억제제가 하기 화학식을 갖는 것인 용도:
제9항에 있어서, 이중 SGLT1/2 억제제가 하기 화학식을 갖는 것인 용도:
제10항에 있어서, R_7A가 메틸 또는 에틸인 용도.
제10항에 있어서, R_1A가 메틸인 용도.
제12항에 있어서, 이중 SGLT1/2 억제제가 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올인 용도.
제1항에 있어서, 환자가 항-당뇨제, 항-고혈당제, 지질저하제/지질강하제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 식욕감퇴제인 제2 치료제를 복용했거나 또는 현재 복용 중인 용도.
제14항에 있어서, 제2 약제가 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민)인 용도.
제15항에 있어서, 제2 약제가 DPP-4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 듀토글립틴)인 용도.