MX2012010021A - Metodos para usar inhibidores de cotransportadores 1 y 2 de glucosa y sodio. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para mejorar la salud cardiovascular y/o salud metabólica de pacientes, particularmente los que padecen diabetes tipo 2, , así como compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para ello.

Description

MÉTODOS PARA USAR INHIBIDORES DE COTRANSPORTADORES 1 Y 2 DE GLUCOSA Y SODIO Campo de la Invención Esta invención se relaciona con métodos para mejorar la salud cardiovascular y/o metabólica de pacientes, particularmente los que padecen de diabetes tipo 2, y con compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para ello.

Antecedentes de la Invención La Diabetes mellitus Tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) es un trastorno caracterizado por elevada glucosa sérica. Un modo para reducir la glucosa sérica en pacientes que padecen de la enfermedad es inhibir la reabsorción de glucosa en el riñon. El riñon desempeña un papel importante en el control total de glucosa, ya que glucosa se filtra a través de los glomérulos en la velocidad de aproximadamente 8 g/h y casi completamente se absorbe de nuevo en el túbulo proximal vía cotransportadores de glucosa del sodio (SGLTs) . Komoroski, B. , et al., Clin Pharmacol Ter. 85(5):513-9 (2009). El cotransportador de glucosa del sodio 2 (SGLT2) es uno de 14 dominio transmembranal SGLTs y es responsable de absorber de nuevo la mayor parte de glucosa se filtró el glomérulo. Asi, la inhibición de SGLT2 es un enfoque racional al tratamiento de T2DM. Id.

Se ha descrito una gran cantidad de inhibidores de SGLT2. Ver, P-ej, Patentes Estadounidenses Núms . 6,414,126; 6,555,519; y 7,393,836. Uno de ellos, dapagliflozin, se ha administrado a pacientes T2D con la promesa de resultados. En términos particulares, los pacientes aleatorizaron al compuesto en un estudio de 14 días niveles plasmáticos de ayuno reducidos mostrados y mejoraron la tolerancia de glucosa comparado con el placebo. Komoroski en 513. En un estudio de 12 semanas, los pacientes aleatorizados al compuesto mostraron una mejora de la hemoglobina Ale, un poco de pérdida de peso y alguna mejora de la tensión arterial sistólica comparado con el placebo. List, J.F., et al., Diabetes Care. 32 (4) : 650-7 (2009).

La mayor parte de esfuerzos farmacéuticos dirigidos al descubrimiento y desarrollar inhibidores de SGLT2 ' se han concentrado en idear inhibidores selectivos para el transportador SGLT2. Washburn, W.N., Expert Opin. Ter. Patents 19 (11) : 1485, 1499, 1486 (2009). Esto está por lo visto basado, al menos parcialmente, en el hecho que mientras los humanos que carecen de un gen SGLT2 funcional parecen vivir normales vive aparte de la exposición de la elevada excreción de glucosa urinaria los que albergan una mutación génica SGLT1 experimentan una malabsorción de glucosa y galactosa. Id. A diferencia de SGLT2, que se expresa exclusivamente en el riñon humano, SGLT1 también es expresado para en el intestino delgado y corazón. Id.

Breve Descripción de la Invención Esta invención se dirige, en parte, a un método para mejorar la salud cardiovascular y/o metabólica de un paciente, que comprende la administración a un paciente que lo necesita una cantidad segura y eficaz de un inhibidor dual de cotransportadores 1 y 2 de sodio y glucosa ("inhibidor dual de SGLT1/2") que también tiene una estructura de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, diversos sustitutos de que se definen aqui. En una modalidad particular, el paciente obtiene de forma concomitante otro agente terapéuti'co, como un hipoglucemiante, agente antihiperglucémico, agente para disminuir lipidos/hipolipidémico, agente antiobesidad, agente antihipertensivo o supresor del apetito.

En una modalidad de la invención, la administración efectúa una disminución en glucosa plasmática del paciente. En una modalidad, la administración efectúa una tolerancia de glucosa oral mejorada en el paciente. En una modalidad, la administración disminuye el nivel de glucosa plasmática post-prandial del paciente. En una modalidad, la administración disminuye el nivel de fructosamina plasmática del paciente. En una modalidad, la administración disminuye el nivel HbAlc del paciente. En una modalidad, la administración reduce la tensión arterial del paciente {p.ej, sistólico y diastólico) . En una modalidad, la administración reduce los niveles del triglicérido del paciente.

En una modalidad particular de la invención, el inhibidor dual de SGLTl/2 es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, donde: cada RIA es indistintamente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; cada R6 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR6A, 0R6A, SR6A, S0R6A, S02R6A, C (O) R6A, C02R6A, C02H, CON (R6A) (R6A) , CONH (R6A) , C0NH2, NHC (0) R6A, o NHS02R6A; cada R6A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR7A, 0R7A, SR7A, SOR7A, S02R7A, C (O) R7A, C02R7A, C02H, CON (R7A) (R7A) , CONH (R7A) , CONH2, NHC (O) R7A, o NHS02R7A; cada R7A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo; m es 1-4; n es 1-3; y p es 0-2; donde cada alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo son opcionalmente sustituidos con el uno o más de alcoxilo, amino, ciano, halo, hidroxilo o nitro.

En una modalidad particular, la cantidad segura y- eficaz es 300mg/día o menos (p.ej, 250, 200, 150, 100, o 50mg/dia o menos) . Los pacientes particulares son diabéticos o prediabéticos .

Breve Descripción de las Figuras Ciertos aspectos de esta invención pueden entenderse en cuanto a las figuras, que proporcionan resultados obtenidos de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo el ensayo clínico de la Fase 2a, donde las dosis de 150 mg. y de 300 mg. de un compuesto de . la invención se administran oralmente una vez al día a pacientes con Diabetes mellitus Tipo 2.

La Figura 1 muestra los niveles de glucosa plasmática de pacientes en el grupo placebo y en grupos de tratamiento de 150mg/dia y 300mg/día sobre el curso del estudio.

La Figura 2 muestra que la media de cada grupo da como resultado una prueba de tolerancia a glucosa administrada sobre el curso del estudio.

La Figura 3 muestra el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) del nivel plasmático medio de glucosa de cada grupo sobre el curso del estudio.

La Figura 4 muestra los resultados de la media del valor de cada grupo de evaluación homeostática modelo (HOMA) . Las cuantificaciones se obtienen antes de que el estudio comenzara y nuevamente durante el día 27.

La Figura 5 proporciona cuantificaciones de la media de cada grupo del nivel de glucosa post-prandial sobre el curso del estudio.

La Figura 6 proporciona cuantificaciones del nivel de fructosamina plasmática de la media de cada grupo sobre el curso del estudio.

La Figura 7 proporciona el cambio porcentual de la media de cada grupo en el nivel de hemoglobina Ale sobre el curso del estudio.

La Figura 8 muestra el cambio de la media de tensión arterial diastólica en cada grupo como se cuantifica durante el día 28 del estudio comparado con el valor de referencia.

La Figura 9 muestra el cambio de la media de tensión arterial sistólica en cada grupo como se cuantifica durante el dia 28 del estudio comparado con el valor de referencia.

La Figura 10 muestra el cambio de la media de presión arterial en cada grupo como se cuantifica durante el dia 28 del estudio comparado con el valor de referencia.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se basa, en parte, en conclusiones proporcionadas y obtenidas aquí de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo de la Fase 2a, donde las dosis 150mg/día y 300mg/día de un inhibidor dual de SGLT1/2 se administran a pacientes con Diabetes mellitus Tipo 2. El inhibidor dual de SGLT1/2 es (2S, 3R, R, 5S, 6R) -2- ( 4-cloro-3- ( 4-etoxibencil) fenil) -6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol, que tiene la estructura : La naturaleza sorprendente de las conclusiones del estudio clínico particularmente en comparación con resulta mencionó para inhibidores de SGLT2 selectivos como el dapagliflozin puede atribuirse a la capacidad del compuesto de inhibir tanto SGLT2 como SGLT1. La inhibición de SGLT1 se ha unido a un aumento del péptido parecido a un glucagón 1 niveles (GLP-1) . Ver, p.ej, Moriya, R., et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E1358-E1365 (2009). Los niveles GLP-1 aumentados se conocen se benefician a pacientes diabéticos, y varios fármacos de Diabetes bien conocidos, incluyendo sitagliptina, vildagliptin, y saxagliptin, funcionan al inhibir la enzima (DPP-4) responsable de la degradación GLP-1.

Definiciones Al menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo", significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclica que tiene de 2 a 20 (p.ej, 2 a 10 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluyendo al menos un doble enlace del carbono-carbono. Las porciones alquenílicas representativas incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alcoxilo", medios un - O-grupo-alquilo . Los ejemplos de grupos de alcoxilo incluyen, entre otras cosas, -OCH3, -OCH2CH3,-0 (CH2) 2CH3,-0 (CH2). 3CH3,-0 (CH2) 4CH3 y-0 (CH2) 5CH3.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", significa un de cadena recta, ramificada y/o cíclica ( "cicloalquilo" ) hidrocarburo que tiene de 1 a 20 (p.ej, 1 a 10 o 1 a 4) átomos de carbono. Las porciones de alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos se refieren "como alquilo inferior." Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otras cosas, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, °Ctilo, 2, 2 , -trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Las porciones de cicloalquilo pueden ser monociclicas o multicíclicas , y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de porciones de alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas {p.ej, l-etilo-4-metil-cyclohexilo) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados así como porciones de alquinilo y alquenilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" , significa una porción de alquilo unida a una porción de arilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alquilheteroarilo" o !'alquil-heteroarilo" , significa una porción de alquilo unida a una porción de heteroarilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" , significa una porción de alquilo unida a una porción del heterociclo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "alquinilo", significa que hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica que tiene de 2 a 20 (p.ej, 2 a 20 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluyendo al menos un triple enlace del carbono-carbono. Las porciones de alquinilo representativas incluyen acetilenilo, propinilo, 1 butinilo, de 2 butinilos, de 1 pentinilo, de 2 pentinilos, ,3-metil-l-butynilo, de 4 pentinilos, de 1 hexinilo, de 2 hexinilos, dé 5 hexinilos, de 1 heptinilo, de 2 heptinilos, de 6 heptinilos, de 1 octinilo, de 2 octinilos, de 7 octinilos, 1-nonynilo, 2-nonynilo, 8-nonynilo, 1-decynilo, 2-decynilo y 9-decynilo .

Al menos que se indique otra cosa, el término "arilo", significa un anillo aromático o unos compuestos aromáticos o parcialmente sistema del anillo aromático compuesto de carbono y átomos de hidrógeno. Una porción de arilo puede comprender múltiples anillos ligados o fusionó conjuntamente. Los ejemplos de porciones de arilo incluyen, entre otras cosas, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1,2,3,4 naftaleno del tetrahidro y tolilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" , significa una porción de arilo unida a una porción de alquilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "inhibidor dual de SGLT1/2", se refiere a un compuesto que tiene una proporción de SGLT1 IC50 a SGLT2 IC50 menor que aproximadamente 75, 50, o 25.

Al menos que se indique otra cosa, los términos "halógeno" y "halo", abarque flúor, cloro, bromo y yodo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "heteroalquilo" , se refiere a una porción de alquilo {p.ej, lineal, ramificado o cíclico) donde al menos un de sus átomos de carbono ha sido sustituido con un heteroátomo (p.ej, N, 0 o S) .

Al menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", significa una porción de arilo donde al menos un de sus átomos de- carbono ha sido sustituido con un heteroátomo {p.ej, N, O o S) . Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilalquilo" o "heteroaril-alquilo" , significa una porción de heteroarilo unida a una porción de alquilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "heterociclo" , se refiere a un sistema del anillo o el anillo monociclico o policiclico aromático, parcialmente aromático o no aromático comprendido de carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (p.ej, N, 0 o S) . Un heterociclo puede comprender múltiple (es decir, dos o más) los anillos fusionaron o unieron conjuntamente. Los heterociclos incluyen heteroarilos . Los ejemplos incluyen, entre otras cosas, benzo [1,3] dioxolilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxinilo, cinolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo-alquilo" , se refiere a una porción del heterociclo unida a una porción de alquilo.

Al menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilo", se refiere a un heterociclo no aromático .

Al menos que se indique otra cosa, el término "heterocicloalquilalquilo" o "heterocicloalquil.-alquilo" , se refiere a una porción de heterocicloalquilo unida a una porción de alquilo.

Al menos que se indique otra cosa, los términos "manejar", "manejo" y "manejo", abarcan la prevención de la recidiva de la enfermedad o trastorno especificada en un paciente que ha padecido ya de la enfermedad o trastorno y/o alargamiento del periodo de tiempo que un paciente que ha padecido de la enfermedad o trastorno permanece en la remisión. Los términos abarcan la modulación del umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o trastorno o cambio del modo que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.

Al menos que se indique otra cosa, el término "sales farmacéuticamente aceptables", se refiere a las sales preparadas de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y bases y ácidos y bases orgánicos. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, entre otras cosas, sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de lisina, N, N ' -dibenciletylenediamine, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina ) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, entre otras cosas, ácidos inorgánicos y orgánicos tal como acéticos, alginicos, antranilico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicolico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, ácido tartárico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico y ácido p-toluensulfónico .

Los ácidos no tóxicos específicos incluyen clorhídrico, bromhidrico, fosfórico, sulfúrico, y ácidos metansulfónicos . Los ejemplos de sales específicas así incluyen sales del mesilato y clorhidrato. Los otros son bien conocidos en la técnica. Ver, p-ej, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18va ed. [Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington : Te Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995) .

Al menos que se indique otra cosa, los términos "prevenir", "prevención" y "prevención", contemplan una acción que ocurre antes de que un paciente comience a padecer de la enfermedad o trastorno especificada, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, los términos abarcan la profilaxis.

Al menos que se indique otra cosa, una "cantidad profilácticamente efectiva", de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o condición o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condicionar o prevenir su recidiva. Una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, por sí solo o combinado con otros agentes, que proporciona una ventaja profiláctica en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis total o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico .

Al menos que se indique otra cosa, el término "IC50 de SGLT1", es el IC50 de un compuesto determinado al usar el ensayo de inhibición SGLT1 humano in vitro descrito en los Ejemplos, menor a.

Al menos que se indique otra cosa, el término "IC50 de SGLT2", es el IC50 de un compuesto determinado al usar el ensayo de inhibición SGLT2 humano in vitro descrito en los Ejemplos, menor a.

Al menos que se indique otra cosa, ' el término "sustituido", cuando usado para describir una estructura química o porción, se refiere a un derivado de esa estructura o porción donde uno o más de sus átomos de hidrógeno es sustituido con un átomo, porción química o grupo funcional tal como, entre otros, alcohol, aldehylde, alcoxilo, alcanoiloxilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (p.ej, metilo, etilo, propilo, t-butilo) , alquinilo, alquilcarboniloxilo (-OC (O) alquilo) , amida (-C (0) NH-alquilo - o-alkylNHC (0) alquilo), amidinilo (-C (NH) NH-alquilo o-C (NR) NH2) , amina (primario, secundario y terciario como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , aroilo, arilo, ariloxilo, azo, carbamoilo (-NHC (0) 0-alquilo - o-OC (0) NH-alquilo) , carbamilo (p.ej, C0NH2 , así como CONH-alquilo, CONH-arilo y CONH-arilalquilo) , carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido del ácido carboxilico, cloruro del ácido carboxilico, ciano, éster, epóxidq, éter (p.ej. Metoxilo, etoxilo) , guanidino,. halo, haloalquilo (p. ej, -CC13, -CF3, -C (CF3) 3), heteroalquilo, heraiacetalo, imina (primaria y secundaria) , isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxigeno (es decir, para proporcionar un grupo oxo) , fosfodiéster, sulfito, sulfonamido {p.ej, S02NH2), sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonilo) , sulfóxido, tiol (p.ej, sulfhidrilo, tioéter) y urea (-NHCONH-alquilo) . En una modalidad particular, el término sustituido se refiere a un derivado de esa estructura o porción donde uno o más de sus átomos de hidrógeno es sustituido con el alcohol, alcoxilo, alquilo (p.ej. Metilo, etilo, propilo, t-butilo) , amida (-C (0) NH-alquilo - o-alkylNHC (0) alquilo), amidinilo (-C (NH) NH-alquilo o-C (NR) NH2), amina (primario, secundario y terciario como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , arilo, carbamoilo (-NHC (0) 0-alquilo - o-OC (O) NH-alquilo), carbamilo (p.ej, C0NH2, asi como CONH-alquilo, CONH-arilo, y CONH-arilalquilo) , halo, haloalquilo (p. ej, -CC13, -CF3, -C (CF3) 3), heteroalquilo, imina (primaria y secundaria), isocianato, isotiocianato, tiol (p.ej, sulfhidrilo, tioéter) o urea (-NHCONH-alquilo) .

Al menos que se indique otra cosa, una "cantidad terapéuticamente efectiva", de un compuesto, es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o condición, o retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, por sí solo o combinado con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o condición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o causas de una enfermedad o condición, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Al menos que se indique otra cosa, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratamiento", contemplan una acción que ocurre mientras un paciente padece de la enfermedad o trastorno especificada, que reduce la severidad de la enfermedad o trastorno, o retarda o reduce de la progresión de la enfermedad o trastorno.

Al menos que se indique otra cosa, el término "incluir", tiene el mismo significado que "incluyen, entre otras cosas," y el término "incluir" tiene el mismo significado que "incluye, entre otras cosas." De forma similar, el término "tal ya que" tiene el mismo significado que el término "tal como, entre otros." Al menos que se indique otra cosa, los uno o más adjetivos que inmediatamente preceden a una serie de sustantivos deben interpretarse como aplicando a cada uno de los sustantivos. Por ejemplo, la frase "alky opcionalmente sustituido, arilo, o heteroarilo", tiene el mismo significado que "alky opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido." Débase observar que una porción química que es parte de un compuesto más espacioso puede describirse aquí al usar un nombre de común acuerdo esto cuando existe como una molécula individual o un nombre de común acuerdo su radical. Por ejemplo, los términos "piridina" y "piridilo" se conceden el mismo significado cuando usado para describir una porción unida a otras porciones químicas. Así, las dos frases "XOH, donde X es piridilo" y "XOH, . donde X es piridina", se conceden el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol , piridin-3-ol y piridin-4-ol .

Débase también observar que si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, negrito o líneas entrecortadas, la estructura o la porción de la estructura deben interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ello. Más aún, se supone que cualquier átomo mostrado en una figura con valencias insatisfechas se fije a bastantes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, las uniones químicas representadas con un proceso sólido paralelo a una línea entrecortada abarcan tanto individual como doble (p.ej, compuestos aromáticos) uniones, si permiten las valencias.

Compuestos Esta invención se dirige, en parte, a composiciones que comprenden y métodos para usar compuestos de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo, donde: A es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o heterociclo; X es O, S o NR3; cuando X es O, Rl es ORIA, SR1A, SORIA, S02R1A o N (RIA) 2; cuando X es S, Rl es hidrógeno, ORIA, SR1A, SORIA o S02R1A; cuando X es NR3, Rl es ORIA, SR1A, SORIA, S02R1A o RIA; cada RIA es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo de hidrógeno u opcionalmente sustituido; R2 es fluoro u 0R2A; cada uno de R2A, R2B y R2C es indistintamente' hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, C (0) alquilo, C (0) arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C (0) R3A, C02R3A, CON (R3B) 2, o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3A es indistintamente alquilo o arilo opcionalmente sustituido; y cada R3B es indistintamente alquilo o arilo de hidrógeno u opcionalmente sustituido. Éstos compuesto pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Ver, P-ej, la publicación núm. 20080113922 y 20080221164 de la solicitud de la patente de E.U.

Los compuestos particulares son de la fórmula: Unos son de la fórmula: Unos son de la fór Una modalidad de la invención abarca compuestos de la fórmula : y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo, donde: A es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o heterociclo; el B es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o heterociclo; X es 0, S o NR3; el Y es 0, S, De este modo, S02, NR , (C (R5) 2) p, (C (R5) 2) q-C (0) -(C (R5) 2) q, (C (R5) 2) q-C (0) 0-(C (R5) 2) q, (C (R5) 2) q-OC (0) - (C (R5) 2) q, (C (R5) 2) q-C (O) nR4-(C (R5) 2) q, (C (R5) 2) q-NR4C (0) - (C (R5) 2) q, o (C (R5) 2) q-NR4C (0) nR4-(C (R5) 2) q; cuando X es 0, Rl es ORIA, SR1A, SORIA, S02R1A o N (RIA) 2; cuando X es S, Rl es hidrógeno, ORIA, SR1A, SORIA o S02R1A; cuando X es NR3 , Rl es ORIA, SR1A, SORIA, S02R1A o RIA; cada RIA es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo de hidrógeno u opcionalmente sustituido; R2 es fluoro u OR2A; cada uno de R2A, R2B y R2C es indistintamente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, C (0) alquilo, C (0) arilo o arilo; R3 es hidrógeno, C (O) R3A, C02R3A, CON (R3B) 2, o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R3A es indistintamente alquilo o arilo opcionalmente sustituido; cada R3B es indistintamente alquilo o arilo de hidrógeno u opcionalmente sustituido; cada R4 es indistintamente alquilo de hidrógeno u opcionalmente sustituido; cada R5 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, 0R5A, SR5A o alquilo opcionalmente sustituido; cada R5A es indistintamente alquilo opcionalmente sustituido; p es 0-3; y cada q es indistintamente 0-2.

Los compuestos particulares son de la fórmula: Unos son de Unos son de la fórmula: Unos son de la fórmula: donde: cada R6 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR6A, 0R6A, SR6A, S0R6A, S02R6A, C (0) R6A, C02R6A, C02H, CON (R6A) (R6A) , CONH (R6A) , C0NH2, NHC (0) R6A, NHS02R6A o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R6A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, amino, ciano, nitro, C=CR7A, 0R7A, SR7A, S0R7A, S02R7A, C (0)· R7A, C02R7A, C02H, CON (R7A) (R7A) , CONH (R7A) , C0NH2, NHC (0) R7A, NHS02R7A o alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; cada R7A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido; m es 1-3; y n es 1-3.

Unos son de la fórmula: Unos son de la fórmula: Unos son de la fórmula: Una modalidad de la invención abarca compuestos de fórmula : y sales farmacéuticamente ' aceptables de lo mismo, donde: A = es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo o heterociclo; X es 0 o NR3; R2 es fluoro u 0R2A; cada uno de R2A, R2B y R2C es indistintamente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, C (0) alquilo, C (0) arilo o arilo; R3 es alquilo, arilo o heterociclo de hidrógeno u opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o C (0) R8A; R8A es alquilo de hidrógeno u opcionalmente sustituido, alcoxilo o arilo; R9A y R9B son cada cual indistintamente 0R9C o SR9C, o se obtienen conjuntamente para proporcionar 0, S o NR9C; y cada R9C es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido.

En cuanto a diversas fórmulas descritas aquí, ya que los compuestos aplicables, particulares de la invención son tales que A es arilo 6-miembro opcionalmente sustituido o heterociclo. En otros, A es el heterociclo 5-miembro opcionalmente sustituido. En algunos, A es un heterociclo biciclico fusionado opcionalmente sustituido.

En algunos, B es arilo 6-miembro opcionalmente sustituido o heterociclo. En otros, el B es el heterociclo 5-miembro opcionalmente sustituido. En otros, el B es un heterociclo biciclico fusionado opcionalmente sustituido.

En algunos, X es Ó. En otros, X es S. En otros, X es NR3.

En algunos, Y es (C (R4) 2) p y, por ejemplo, p es 1. En algunos, Y es (C (R5) ¦ 2) q-C (0) - (C (R5) 2) q y, por ejemplo, cada q es indistintamente 0 o 1.

En algunos, Rl es ÓR1A. En otros, Rl es SR1A. En otros, Rl es SORIA. En otros, Rl es S02R1A. En otros, Rl es N (RIA) 2. En otros, Rl es hidrógeno. En otros, Rl es RIA.

En algunos, RIA es hidrógeno. En otros, RIA es alquilo opcionalmente sustituido (p.ej, alquilo inferior opcionalmente sustituido) .

En algunos, R2 es fluoro. En otros, R2 es 0R2A.

En algunos, R2A es hidrógeno.

En algunos, R2B es hidrógeno.

En algunos, R2C es hidrógeno.

En algunos, R3 es hidrógeno. En otros, R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido (p.ej, metilo opcionalmente sustituido) .

En algunos, R4 es alquilo inferior de hidrógeno u opcionalmente sustituido.

En algunos, cada R5 es alquilo inferior de hidrógeno u opcionalmente sustituido (p.ej, metilo, etilo, CF3) .

En algunos, R6 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, OR6A o alquilo inferior opcionalmente sustituido (p.ej, metilo opcionalmente halogenado, etilo o isopropilo) . En algunos, R6 es hidrógeno. En algunos, R6 es halógeno (p.ej, cloro) . En algunos, R6 es el hidroxilo. En algunos, R6 es 0R6A {p.ej, metoxilo, etoxilo) . En algunos, R6 es metilo opcionalmente sustituido {p.ej, CF3) .

En algunos, R7 es hidrógeno, C=CR7A, 0R7A o alquilo inferior opcionalmente sustituido {p.ej, metilo opcionalmente halogenado, etilo o isopropilo) . En algunos, R7 es hidrógeno1. En algunos, R7 es C=CR7A y R7A es, por ejemplo, opcionalmente sustituido {p.ej, con alquilo inferior o halógeno) arilo monociclico o heterociclo. En algunos, R7 es 0R7A {p.ej, metoxilo, etoxilo) . En algunos, R7 es acetilenilo o metilo opcionalmente sustituido o etilo. compuestos particulares de la invención son de fórmula : Ka) Otros son de la fórmula: Otros son de la fórmula: Otros son de la- fórmula Kd) Otros son de la fórmula: Ke) Otros son de la fórmula: Kf) Particularmente los compuestos de las fórmulas I (a) -(d) , X es 0. En otros, X es S. En otros, X es NR3 y R3 es, or ejemplo, hidrógeno. Particularmente los compuestos de las fórmulas I (a) - (f) , RIA es hidrógeno. En otros, RIA es metilo opcionalmente sustituido o etilo.

Los compuestos específicos de la invención incluyen: (2S, 3R, R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6-(metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- ( 4-cloro-3- ( 4-etoxibencil ) fenil) -6- (metilsulfonilo) -tetrahidro-2H-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -tetrahidro-piran-2 , 3, , 5-tetraol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-etoxi-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-isopropoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-isopropoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4 -Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil ] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, R, S, 6S ) -2- [ 4 -Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil ] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , , 5-triol; N-{ (2S, 3S, 4R, 5R, 6S ) -6- [ -Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-il } -N-propilo-acetamida; (2R, 3S, S, 5S) -5- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - 2,3,4, 5-tetrahidroxi-pentanal oxime; (3S, R, 5R, 6S) -6- [ 4 -Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -3, 4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-one oxime; (2S, 3R, R, 5R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -5-fluoro-6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-hidroxi-bencil) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-hidroxi-bencil) -fenil] -piperidine-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil] -6-etanesulfinilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-etanesulfonilo-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; Acetic acid (2R, 3S, 4R, 5S, 6S) -4 , 5-diacetoxi-6- [4-cloro-3- (4 etoxi-bencil) -fenil] -2-metilsulfanilo-tetrahidro-piran-3-il ester; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil) -fenil] -6-metanesulfonilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; l-{ (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -3, 4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il } -etanon; ester metílico del ácido (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4, 5-trihidroxi-piperidine-l-carboxilico; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4 , 5-trihidroxi-piperidine-l-carboxilic acid allilo amida; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -1-metil-piperidine-3, 4 , 5-triol; (2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -2- [ 3- ( 4-Etoxi-bencil ) -fenil] -6-hidroximetil-l-metil-piperidine-3 , , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6-metoxitetrahidro-2H-tiopiran-3, 4, 5-triol; (2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6-hidroximetil-piperidine-3 , 4, 5-triol; (2S, 3S, 4R, 5R, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-hidroximetil-l-metil-piperidine-3 , , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [3- (4-Etoxi-bencil) -fenil ] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- [4-Cloro-3- ( -etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2-hidroxi-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (3S, R, 5R, 6S) -2-Benciloxi-6- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil ] -tetrahidro-piran-3 , 4,5-triol; (2S, 3R, R, 5S) -2- (4 ' -Etoxi-bifenil-3-il ) -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -6- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2-metoxi-etoxi ) -tetrahidro-pi'ran-3 , 4,5-triol (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [ 4 -Cloro-3- ( -etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2-dimetilamino-etoxi) -tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-propylsulfanilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-imidazol-l-il-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; { (3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3 , 4 , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-iloxi } -acetic acid metil ester; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (4-metil-piperidin-l-il) -tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (5-metil-tiazol-2-ilamino) -tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-fenoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; N-{ (2S, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -3 , 4 , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-il } -N-metil-acetamida; Acetic acid (2S, 3S, 4R, 5S, 6S) -4 , 5-diacetoxi-6- [4-cloro-3-(4-etoxi-bencil) -fenil] -2-metoxi-tetrahidro-piran-3-il ester; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [ 4 -Cloro-3- ( 4-etoxi-fenoxi ) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4-metoxi-fenilsulfanilo) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [ -Cloro-3- ( -metoxi-benzenesulfinilo) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, R, 5S) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil) -fenil] -6- (3-hidroxi-propoxi ) -tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4 -Cloro-3- ( -etoxi-bencil ) -fenil ] -6-(2-hidroxi-etylsulfanilo) -tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2-mercapto-etoxi ) -tetra idro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-(2 , 3-dihidroxi-propoxi) -tetrahidro-piran-3, , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{ 4-Cloro-3- [4- (2-metoxi-etoxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6-etylsulfanilo-tetrahidro-piran-3 , , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6-metilsulfanilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; [2-Cloro-5- ( (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -3,4, 5-trihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-piran-2-il) -fenil] - (4-etoxi-fenil) -metanone; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S ) -2- { 4 -Cloro-3- [ ( 4-etoxi-fenil ) -hidroxi-metil]-fenil} -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [3- (4-Etoxi-bencil) -4-metil-fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{ -Cloro-3- [4- ( 2-metilsulfanilo-etoxi ) -bencil ] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{4-Cloro-3- [4- (piridin-4-iloxi ) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4,5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- (4-Cloro-3-{ (4-etoxi-fenil) - [ (Z)- propylimino] -metil } -fenil) -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{ 4-Cloro-3- [4- (tiazol-2-iloxi) -bencil] -fenil}-6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- { 4-Cloro-3- [4- (pirimidin-5-iloxi ) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S)-2-{4-Cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-pirimidin-4-iloxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol;. 2-{ (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- [ 4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilsulfanilo } -acetamida; (2S, 3R, R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil] -6-(furan-2-ilmetilsulfanilo) -tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S ) -2- { 4-Cloro-3- [ (4-etoxi-fenil) -imino-metil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol ; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2-{3- [ ( 4-Etoxi-fenil ) -hidroxi-metil ] -fenil }-6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil] -3 , , 5-trihidroxi-piperidine-l-carboxilic acid bencil ester; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] - 3 , 4 , 5-trihidroxi-piperidine-l-carboxilic acid allilamida; N- (2-{ (2R, 3S, R, 5R, 6S) -6- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilsulfanilo} -etilo) -acetamida; (2S, 3R, R, 5S, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4 -etoxi-bencil ) -fenil ] -6- (2,2, 2-trifluoro-etylsulfañilo) -tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, R, 5S, 6S ) -2- { 4-Cloro-3- [ 1- (4-etoxi-fenil) -1-hidroxi-etilo] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; Dimetil-tiocarbamic acid 0- { - [2-cloro-5- ( (2S, 3R, R, 5S) 3,4, 5-trihidroxi-6-metoxi-tetrahidro-piran-2-il) -bencil] -fenil} ester; (2S, 3R, 4R, 5S, 6S) -2- { 3- [ 1- ( -Etoxi-fenil) -etilo] -fenil }-6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; Dietilo-ditiocarbamic acid (2R, 3S, R, 5R, 6S) -6- [4-cloro 3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran- 2-il ester; (2S, 3R, R, 5S, 6S) -2- ( -Cloro-3- { - [ (R) - ( tetrahidro-furan- 3-il) oxi] -bencil } -fenil) -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4,5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-etanesulfinilo-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- { 4-Cloro-3- [4- ( (S) -l-metil-pirrolidin-3-iloxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{ -Cloro-3- [4- (tetrahidro-piran-4-iloxi ) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- ( 4-Cloro-3- { 4-hidroxi-3- [1- (2-metilamino-etilo) -allilo] -bencil } -fenil) -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- { 4 -Cloro-3- [ 4- ( l-metil-piperidin-4-iloxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -6-metanesulfinilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3S, 4S, 5R) -l-Bencil-2- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -piperidine-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2-{ 3- [4- ( 2-Benciloxi-etoxi ) -bencil] -4-cloro-fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {3- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -bencil] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, , 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- { 4-Cloro-3- [4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -bencil ] -fenil } -6-metoxi-tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; 2-{ (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il } -acetamida; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -1-isobutilo-piperidine-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6- (2-metil-tetrahidro-furan-3-ilsulfañilo) -tetrahidro-piran- v 3,4, 5-triol; (R) -2-Amino-3-{ (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ilsulfanilo} -propionic acid; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4 -Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -6-cyclopentylsulfanilo-tetrahidro-piran-3, 4, 5-triól; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [ 4 -Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil ] -6-cyclohexylsulfanilo-tetrahidro-piran-3 , 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -6- (3-metil-butylsulfañilo) -tetrahidro-piran-3, 4 , 5-triol; (2S, 3R, R, 5S) -2- [3- ( 4 -Etoxi-bencil ) -fenil] -6-metoxi-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol ; 1- { (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3,4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il } -etanone; (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4 , 5-trihidroxi-piperidine-l-carboxilic acid bencil ester; (2S, 3S, 4S, 5R) -l-Bencil-2- [4-cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -piperidine-3 , 4, 5-triol; 2- { (2S, 3S, 4S, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -3, 4, 5-trihidroxi-piperidin-l-il } -acetamida ; (2S, 3S, S, 5R) -2- [4-Cloro-3- ( 4-etoxi-bencil ) -fenil] -1-isobutilo-piperidine-3, , 5-triol; (3S, 4R, 5R) -2- [4-Cloro-3- (4-etoxi-bencil) -fenil] -6-hidroximetil-piperidine-3, 4, 5-triol; y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.

Métodos de uso Esta invención abarca métodos que mejoran la salud cardiovascular y/o metabólica de un paciente, que comprenden la administración a un paciente que lo necesita una cantidad segura y eficaz de un inhibidor dual de SGLT1/2 de la invención (es decir un compuesto descrito en la Sección 5.2 anteriormente que también es un inhibidor dual de SGLT1/2).

Los pacientes en la necesidad de tal mejora incluyen a los que padecen de enfermedades o trastornos como aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, diabetes (De tipo 1 y 2), trastornos asociados con hemoconcentration (p.ej, hemocromatosis, polycytemia vera), hiperglucemia, hipertensión, hypomagnesemia, hyponatremia, trastornos lipidíeos, obesidad, falla renal (p.ej, la etapa 1, 2 o 3 falla renal) , y Síndrome X. Los pacientes particulares pa'decen de o son en riesgo del padecimiento de, Diabetes mellitus Tipo 2.

En una modalidad de la invención, la administración efectúa una disminución en el nivel de glucosa plasmática en ayuno del paciente (p.ej, por el mayor que aproximadamente 50, 55, o 60mg/dl) . En una modalidad, la administración efectúa una tolerancia de glucosa oral mejorada . en el paciente. En una modalidad, la administración disminuye el nivel de glucosa plasmática post-prandial del paciente. En una modalidad, la administración disminuye el nivel de fructosamina plasmática del paciente (p.ej, por el mayor que aproximadamente 30, 40, o 50µ???1/1) . En una modalidad, la administración disminuye el nivel HbAlc del paciente (p.ej, por el mayor que aproximadamente 1,0, 1.1, o el 1,2 por ciento) después de cuatro semanas del tratamiento. En una modalidad, la administración reduce la tensión arterial del paciente (p.ej, sistólico y diastólico) . En una modalidad, la administración reduce los niveles del triglicérido del paciente .

En una modalidad particular, el paciente obtiene de forma concomitante otro agente terapéutico. Otros agentes terapéuticos incluyen agentes terapéuticos conocidos útiles en el tratamiento de los trastornos ya mencionados incluyendo: hipoglucemiantes ; agentes antihiperglucémicos; agentes para disminuir lipidos/hipolipidémicos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito .

Los ejemplos de hipoglucemiantes adecuados incluyen biguanidas {p.ej, metformina, fenformina) , inhibidores de la glucosidasa (p.ej, acarbosa, miglitol), insulinas (incluyendo secretagogues de la insulina y sensibilizadores de la insulina), meglitinides [p.ej, repaglinide) , sulfonilureas {p.ej, glimepiride, gliburida, gliclazide, chlorpropamida, y glipizide) , combinaciones de la biguanida/gliburida {p.ej, Glucovance) , tiazolidinediones {p.ej, troglitazone, rosiglitazone, y pioglitazone) , agonistas PPAR-alfas, agonistas PPAR-gamma, alfa/gamma de PPAR agonistas duales, inhibidores de la fosforilasa del glicógeno, inhibidores de la proteina de unión del ácido graso (aP2), péptido parecido a un glucagón 1 (GLP-1) u otros agonistas del receptor GLP-1 y peptidasa dipeptidilo IV inhibidores (DPP4) .

Los ejemplos de meglitinides incluyen nateglinide (Novartis) y KAD1229 (PF/Kissei) .

Los ejemplos de tiazolidinediones incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente Estadounidense Número 5,594,016), GL-262570 de la Glaxo-bienvenida, englitazone (CP-68722, Pfizer), darglitazone (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (doctor Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) .

Los ejemplos de agonistas PPAR-alfas, agonistas PPAR-gamma y alfa/gamma PPAR agonistas duales incluyen muraglitizar, peliglitazar, AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW 409544 (Glaxo-Wellcome) , GW 501516 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) asi como los descritos por Murakami y al, Diabetes 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 y en la Patente Estadounidense Número 6,653,314.

Los ejemplos de inhibidores aP2 incluyen los descritos en la solicitud del E.U. Ser. Núm. 09/391,053, Sep presentado. 7, 1999, y en solicitud del E.U. Ser. Núm. 09/519,079, presentado el 6 de marzo de 2000, empleando dosis como estipulado aquí.

Los ejemplos de inhibidores DPP4 incluyen sitagliptina (Janiuvia®, Merck) , vildagliptin (Galvus®, Novartis) , saxagliptin (Onglyza®, BMS-477118) , linagliptin (BI-1356) , dutogliptina (PHX1149T), gemigliptin (Ciencias de la vida de LG) , alogliptin (SYR-322, Takeda) , los descritos en WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , y W099/61431. ( PROBIODRUG) , NVP-DPP728A (l-[[[2-[ (5-cyanopiridin-2-il) amino] etilo] amino] acetilo] - de 2 cíanos (S) -pirro-lidine) (Novartis) como está descrito por Hughes y al, Bioquímica, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (tryptofilo-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinoline-3-carboxilic ácido (descrito por Yamada y al, Bioorg. & Med. Chem. Letón. 8 (1998) 1537-1540), 2-cyanopirrolidides y 4-cyanopirrolidides, como está descrito por Ashwort y al, Bioorg. & Med. Chem. Letón. , volumen 6, núm. 22, pps 1163-1166 y 2745-2748 (1996), los compuestos descritos en solicitud del E.U. Ser. No. 10/899,641, WO 01/868603 y Patente Estadounidense Número 6,395,767, empleando dosis como estipulado en las mayores que referencias.

Los ejemplos de agentes antihiperglucémicos incluyen el péptido parecido a un glucagón 1 (GLP-1) , GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como está descrito en la Patente Estadounidense Número 5,614,492), exenatide (Amylin/Lilly) , LY-315902 (Lilly), liraglutide (NovoNordisk) , ZP-10 (Productos farmacéuticos de Zealand A/S) , CJC-1131 (Conjuchem Inc) y los compuestos descritos en WO 03/033671.

Los ejemplos de agentes para disminuir lípidos/hipolipidémicos incluyen inhibidores MTP, HMG inhibidores de la reductasa de CoA, inhibidores de la sintetasa del escualeno, fibric derivados ácidos, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, Na +/bile inhibidores del cotransportador ácidos , -reguladores de actividad del receptor de la lipoproteina de baja densidad, secuestrantes de ácido biliar, éster de colesterol transfiere la proteina (p.ej, inhibidores de CETP, como el CP-529414 (Pfizer) y JTT-705 (Akros Pharma) ) , y ácido nicotinico y derivados de lo mismo.

Los ejemplos de inhibidores MTP incluyen los descritos en la Patente Estadounidense Número 5,595,872, Patente Estadounidense Número 5,739,135, Patente Estadounidense Número 5,712,279, Patente Estadounidense Número 5,760,246, Patente Estadounidense Número 5,827,875, Patente Estadounidense Número 5,885,983 y Patente Estadounidense Número 5, 962, 40.

Los ejemplos de inhibidores de la reductasa de CoA HMG incluyen mevastatin y compuestos relacionados, como está descritos en la Patente Estadounidense Número 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, como está descritos en la Patente Estadounidense Número 4,231,938, pravastatin y compuestos relacionados, tal como está descrito en la Patente Estadounidense Número 4,346,227, simvastatin y compuestos relacionados, como está descritos en Patentes de EE.UU. Números 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la reductasa de CoA HMG que pueden emplearse aquí incluyen, entre otras cosas, fluvastatiri, descrito en la Patente Estadounidense Número 5,354,772, cerivastatin, como está descrito en Patentes de EE.UU. Números 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatin, como está descrito en Patentes de EE.UU. Números 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyo ' s nisvastatin (NK-104 ) ) , como está descrito en la Patente Estadounidense Número 5,011,930, visastatin (Shionogi^Astr.a/Zeneca (ZD-4522)), como está descrito en la Patente Estadounidense Número 5,260,440, y compuestos statin relacionados descritos en la Patente Estadounidense Número 5,753,675, análogos de pirazol de derivados mevalonolactone, como está descritos en la Patente Estadounidense Número 4,613,610, indene análogos de derivados mevalonolactone, como está descritos en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6- [2- ( substituted-pirrol-l-il) - alquilo) el piran-2-ones y derivados de lo mismo, como está descritos en la Patente Estadounidense Número 4,647,576, los 45355 subcutáneamente de Searle (un derivado ácido pentanedioic 3-sustituido) dicloroacetate, análogos de imidazol de mevalonolactone, como está descrito en la solicitud de PCT WO 86/07054, - 3-carboxi-2-hidroxi-propane-fosfonic derivados ácidos, como está descritos en núm. 2,596,393 de Patente francés, pirrol 2,3 disustituido, furan y derivados del tiofeno, como está descritos en la Solicitud de Patente Europea núm. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactone, como está describió en la Patente Estadounidense Número 4,686,237, octahidronaftalenes , tal como está descrito en la Patente Estadounidense Número 4,499,289, análogos del ceto de mevinolin (lovastatina) , como está descrito en la Solicitud de Patente Europea No. 0.142.146 A2, y quinolino y derivados de piridina, como está descritos en Patentes de EE.UU. Números 5,506,219 y 5,691,322.

Los ejemplos de agentes hipolipidémicos incluyen pravastatin, lovastatina, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin, y ZD-4522.

Los ejemplos de compuestos ácidos fosfinico útiles en la inhibición de HMG reductasa de CoA incluyen los descritos en GB 2205837.

Los ejemplos de inhibidores de la sintetasa del escualeno incluyen a-fosfono-sulfonates descrito en la Patente Estadounidense Número 5,712,396, los descritos por Biller et al., J. Med. Chem. 1988, volumen 31, núm. 10, pps 1869-1871, incluyendo isoprenoide (fosfinilo-metilo) fosfonatos, asi como otros inhibidores de la sintetasa del escualeno conocidos, por ejemplo, como está descrito en Patentes de EE.UU. Números 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S. A., et al., Diseño Farmacéutico Actual, 2, 1-40 (1996) .

Los ejemplos de inhibidores de la sintetasa del escualeno adicionales adecuados para el uso aquí incluyen pirofosfatos del terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo del difosfato de farnesilo A y pirofosfato del preescualeno (PSQ-PP) análogos como está descritos por Corey y Volante, J. Son. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293, fosfinylfosfonates mencionó por McClard, R. W.et al., J. A. C . S . , 1987, 109, 5544 y ciclopropanos mencionó por Capson, T. L., disertación de PhD, junio de 1987, departamento. Med. Chem. U de Utah, Resumen, índice de materias, pps 16, 17, 40-43, 48-51, Breve descripción.

Los ejemplos de derivados ácidos fibric que pueden emplearse combinados los compuestos de esta invención incluyen fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate y lo similar, probucol, y compuestos relacionados, como está descritos en la Patente Estadounidense Número 3,674,836, probucol y gemfibrozil que se prefiere, secuestrantes de ácido biliar, como el cholestyramine, colestipol y DEAE-Sefadex (Secholex, Policexide), asi como lipostabil (Ródano-Poulenc) , Eisai electrónico 5050 (un derivado de la etanolamina N-sustituido) , imanixil (HOE 402), tetrahidrolipstatin (TL) , istigmastanylfos-forylcholine (SPC, Roche) , aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (azulene derivado), melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, Cyanamid americano CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de la urea disustituidos), ácido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, p-aminosalicylic ácido, aspirina, poli derivados (diallylmetilamine) , tal como está descrito en la Patente Estadounidense Número 4,759,923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e ionenes, tal como está descrito en la Patente Estadounidense Número 4,027,009, y otros agentes de disminución de colesterol séricos conocidos.

Los ejemplos del inhibidor ACAT que puede emplearse compuestos combinados de esta invención incluyen los descritos en Fármacos de los Futuros 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; Nicolosi et al., Aterosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137 (1), 77-85; Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Rev del fármaco (1998), 16 (1), 16-30; Smit, C, et al., Bioorq. Med. Chem. Letón. (1996), 6 (1), 47-50; Krause et al., Editor (es) : Ruffolo, Robert R. , Hijo; Hollinger, annfred A., Inflamación: Vías de Mediadores (1995), 173-98, Editor: CRC, Boca Ratón, Florida; Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; Fuerte et al., Chemtracts: Orq. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co . Ltd) .

Los ejemplos de agentes hipolipidémicos incluyen-reguladores de la actividad del receptor LD2, como el MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) .

Los ejemplos de inhibidores de absorción de colesterol incluyen el SCH48461 (Schering-Plough) , asi como los descritos en la Aterosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) .

Los ejemplos de Na del íleon +/bile inhibidores del cotransportador ácidos incluyen compuestos como está descritos en Fármacos del Futuro, 24, 425-430 (1999) .

Los ejemplos de inhibidores de lipooxigenasa incluyen inhibidores (15-LO) de 15 ' lipooxigenasas, como derivados bencimidazol , como está descritos en WO 97/12615, inhibidores 15-LO, como está descritos en WO 97/12613, isotiazolonas, como está descritas en WO 96/38144, e inhibidores 15-LO, como está descritos por Sendobry et al., Inglés. J. Farmacología (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., Diseño Farmacéutico Actual, 1999, 5, 11-20.

Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para usarlos combinado con compuestos de esta invención incluyen la beta bloqueadores adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (L-tipo y T-tipo; p.ej, diltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine y mybefradil), diuréticos (p.ej, clorotiazida, hi'droclorotiazida, flumetiazide, hidroflumetiazide, bendroflumetiazide, metilclorotiazide, triclorometiazide, politiazida, benztiazide, ácido etacrínico tricrynafen, chlortalidone, furosemida, musolimine, bumetamida, triamtrenene, amiloride, spironolactone) , inhibidores de la renina, inhibidores de ACE {p.ej, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), AT 1 antagonistas del receptor (p.ej, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor de ET (p.ej, sitaxsentan, atrsentan y compuestos descritos en Patentes de EE.UU. Números 5,612,359 y 6,043,265), antagonista ET/AII Dual (p.ej, compuestos descritos en O 00/01389) , endopeptidasa neutra (NEP) inhibidores, vasopepsidase inhibidores (inhibidores del NEP-ACE duales) {p.ej, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos.

Los agentes antiobesidad de ejemplos incluyen la beta 3 agonistas adrenérgicos , unos inhibidores de la lipasa, serotonina (y dopamina) inhibidores de reabsorción, fármacos de la beta del receptor de la tiroides, 5HT2C agonistas, (como la Arena APD-356) ; Antagonistas de MCHR1 como 7941 de cierre a PRESIÓN Sinápticos y Takeda T-226926, melanocortin receptor (MC4R) agonistas, antagonistas del receptor hormonal que concentra la melanina (MCHR) (como 7941 de cierre a PRESIÓN Sinápticos y Takeda T-226926) , galanin moduladores del receptor, orexin antagonistas, agonistas de CCK, NPY1 o NPY5 antagonsist, NPY2 y moduladores NPY4, corticotropin liberación de agonistas del factor, receptor de la histamina 3 moduladores (H3) , 11-beta-HSD-l inhibidores, adinopectin moduladores del receptor, inhibidores de la reabsorción de monoamina ?· agentes de liberación, un factor neurotrófico ciliary (CNTF, como AXOKINE por Regeneron) , BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) , leptin y moduladores del receptor leptin, canabinoide 1 antagonistas del receptor (como SR-141716 (Sanofi) o SLV-319 (Solvay) ) , y/o un agente anorectic .

Los ejemplos de la beta 3 agonistas adrenérgicos incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas de la beta 3 conocidos, como está descritos en Patentes de EE.UU. Números 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064.

Los ejemplos de inhibidores de la lipasa incluyen orlistat y ATL-962 (Alizyme) .

Los ejemplos de la serotonina (y dopoamine) inhibidores de reabsorción (o agonistas del receptor de la serotonina) incluyen BVT-933 (Biovitrum) , sibutramine, topiramato (Johnson & Johnson) y axokine (Regeneron) .

Los ejemplos de compuestos de la beta del receptor de la tiroides incluyen ligandos del receptor de la tiroides, como los descritos en W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) .

Los ejemplos de inhibidores de la reabsorción de monoamina incluyen fenfluramine, dexfenfluramine, fluvoxamine, fluoxetina, paroxetina, sertralina, chlorfentermine, cloforex, clortermine, picilorex, sibutramine, dexamfetamine, fentermine, fenilpropanolamina y mazindol.

Los ejemplos de agentes anorectic incluyen dexamfetamine, fentermine, fenilpropanolamina y mazindol.

Formulaciones farmacéuticas Esta invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden el uno o más inhibidor dual de SGLT1/2 de la invención, opcionalmente combinada con uno o más segundos ingredientes activos, como los descritos anteriormente en la Sección 5.3.

Las ciertas composiciones farmacéuticas son formas de dosificación unitaria individual adecuadas para la administración oral a un paciente. Las formas farmacéuticas de dosificación individuales adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos (p.ej, comprimidos masticables ) , comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (p.ej, jarabes saborizados) . Tales formas farmacéuticas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por métodos de la farmacia conocida a los expertos en la técnica. Ver, p.ej, las Ciencias Farmacéuticas de Remington, 18vo editor (Publicación del Impermeable, Easton PA: 1990) .

Las formas de dosificación oral comunes se preparan combinando el ingrediente (s) activos en una mezcla intima con al menos un excipiente según métodos de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. A causa de su facilidad de la administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias de administración oral más ventajosas. De ser deseado, los comprimidos pueden recubrirse por métodos acuosos o no acuosos convencionales. Tales formas farmacéuticas de dosificación pueden prepararse por métodos convencionales de la farmacia. En términos generales, las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéuticas de dosificación se preparan al uniforme e intimamente mezclar los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego al conformar el producto en la presentación deseada si es necesario. Los agentes disgregantes pueden incorporarse en formas farmacéuticas de dosificación sólidas a la instalación la rápida disolución. Los lubricantes también pueden incorporarse para facilitar la elaboración de formas farmacéuticas de dosificación, (p.ej, comprimidos) .

E emplos Ensayo In Vitro de inhibición de SGLT2 humano Cotransportador de sodio/glucosa humano de tipo 2 (SGLT2; número de acceso P31639; GI : 400337) se clona en el vector pIRESpuro2 para la expresión de mamífero (constructor HA-SGLT2-pIRESpuro2) .

Las células de HEK293 son transíectadas con el vector HA-SGLT2-pIRESpuro2 humano y la línea celular estable a granel se selecciona en la presencia de 0.5 µg/ml de la puromicina. Las células de HA-SGLT2 humanas se mantienen en medios DMEM que contienen el suero fetal de bovino del 10%, GPS del 1% y 0.5 µ?/??? de la puromicina.

Las células HEK293 que expresan para HA-SGLT2 humano se siembran en 384 placas del pocilio (30.000 células/pocilio) en medios DMEM que contienen el suero fetal de bovino del 10%, G.PS del 1% y 0.5 pg/ml de la puromicina, luego incubada durante la noche en 37 C, C02 del 5%. Las células se lavan luego con el amortiguador de la absorción (NaCl de 140 mm, KC1 de 2 mm, CaC12 de 1 mm, MgC12 de 1 mm, HEPES de 10 mm, 5 mM Tris, lmg/ml albúmina sérica de bovino (BSA) , pH 7.3). Veinte microlitros del amortigüador de la absorción con o sin analizar compuestos se agregan a las células. Luego, 20 microlitros del amortiguador de la absorción que contiene 14C-AMG (100 nCi) se agregan a las células. Las placas celulares se incuban en 37 °C, C02 del 5% durante 1-2 horas. Después de lavar las células con el amortiguador de la absorción, el liquido del centelleo , se agrega (40 microlitros/pocillos) y la absorción 14C-AMG se cuantifica al contar la radiactividad al usar un centelleo coulter (TopCoulter NXT; Instrumentos de Packard) .

Ensayo In Vitro de inhibición de SGLT1 humano Cotransportador de sodio/glucosa humano de tipo 1 (SGLT1; número de acceso NP_000334; GI: 4507031) se clona en el vector pIRESpuro2 para la expresión de mamífero (constructo: HA-SGLTl-pIRESpuro2 ) .

Las células de HEK293 son transfectadas con el vector HA-SGLTl-pIRESpuro2 humano y la linea celular estable a granel se selecciona en la presencia de 0.5 pg/ml de la puromicina. Las células de HA-SGLT1 humanas se mantienen en medios D EM que contienen el suero fetal de bovino del 10%, GPS del 1% y 0.5 pg/ml de la puromicina.

Las células HEK293 que expresan para HA-SGLT1 humano se siembran en 384 placas del pocilio (30.000 células/pocilio) en medios DMEM que contienen el suero fetal de bovino del 10%, GPS del 1% y 0.5 pg/ml de la puromicina, luego incubada durante la noche en- 37 C, C02 del 5%. Las células se lavan luego con el amortiguador de la absorción (NaCl de 140 mm, KC1 de 2 mm, CaC12 de 1 mm, MgC12 de 1 mm, HEPES de 10 mm, 5 mM Tris, lmg/ml albúmina, sérica de bovino (BSA) , pH 7.3) . Veinte microlitros del amortiguador de la absorción con o sin analizar compuestos se agregan a las células. Luego, 20 microlitros del amortiguador de la absorción que contiene 14C-AMG (100 nCi) también son adicionados a células. Las placas celulares se incuban en 37 °C, C02 del 5% durante 1-2 horas. Después de lavar las células con el amortiguador de la absorción, el liquido del centelleo se agrega (40 microlitros/pocillos) y la absorción 14C-AMG se cuantifica al contar la radiactividad al usar un centelleo coulter (TopCoulter NXT; Instrumentos de Packard) .

Farmacología de (2S , 3R, 4R, 5S , 6R) -2- (4-cloro-3- (4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol Los pacientes (n = 36) con Diabetes mellitus Tipo 2 recibieron una de dos dosis orales de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-cloro-3-fenilo (4-etoxibencil) ) -6- (metiltiol) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol, determinado como 150 mg. o 300 mg. una vez al día, o correspondencia del placebo, durante 28 días. Los datos preliminares mostraron glucosuria significativo y prolongado durante el periodo de dosificación de 28 días para ambas concentraciones de dosis en comparación al placebo. Los acontecimientos adversos son generalmente leves y regularmente distribuidos a través de todos los grupos de la dosis, incluyendo el placebo, y ningunas pruebas de toxicidades que limitan la dosis se observan.

En este estudio, los pacientes en metformina se obtienen apagado del fármaco 16 días antes del día 0, el día dosificando primero comenzó, como se muestra en la Figura 1, los niveles de glucosa plasmática en ayuno de pacientes en el grupo del placebo y en el 150mg/día y grupos de tratamiento 300mg/día aumentados durante ese período. Mediante tratamiento, los pacientes en ambos grupos de tratamiento mostraron una disminución rápida, estadísticamente significativa en niveles de glucosa plasmática en ayuno, con reducciones en la semana cuatro de 53.4mg/dl y 65.9mg/dl en los grupos de la dosis de 150 mg. y de 300 mg., respectivamente, en comparación con 15.1mg/dl para el placebo. Notablemente, un porcentaje considerable (el 42%) de pacientes en el grupo de la dosis de 300 mg. logró niveles de glucosa plasmática en ayuno de <105mg/dl en la semana cuatro de la dosificación en comparación con del placebo (p=0.037) .

Sobre el curso del estudio, la tolerancia de glucosa de los pacientes se analiza en una manera convencional, como se muestra en la Figura 2, los pacientes en ambos grupos de tratamiento mostraron la mayor tolerancia de glucosa que aquellos en el grupo del placebo.

La Figura 3 muestra el área bajo la curva del nivel plasmático medio de glucosa (AUC) de los pacientes. Después sólo un día del tratamiento, tanto el 150mg/dia como los grupos de tratamiento 300mg/dia mostraron disminuciones estadísticamente significativas en sus ABC (áreas bajo la curva) de glucosa plasmática de la media.

Como se muestra en la Figura 4, los pacientes aleatorizaron al 150mg/día y los grupos de tratamiento 300mg/día mostraron la sensibilidad de la insulina mejorada comparado con el placebo. Esta figura proporciona breve descripción de la evaluación modela homeostática de los grupos (HOMA) valores.

Como se muestra en la Figura 5, los pacientes en ambos grupos de tratamiento mostraron una disminución rápida, estadísticamente significativa en niveles de glucosa post-prandial comparado con el placebo.

Fructosamina (albúmina glicada) a menudo se mide para evaluar el control a corto plazo del azúcar sanguíneo. La Figura 6 muestra el efecto del compuesto a los niveles de fructosamina plasmática de la media de los pacientes.

La Figura 7 muestra el cambio porcentual de la media de los pacientes en la hemoglobina glycated (hemoglobina Ale; HbAlc) niveles. HbAlc es una forma de hemoglobina usada principalmente para identificar la concentración de glucosa plasmática promedio sobre periodos prolongados del periodo de tiempo. Los pacientes aleatorizaron al 150mg/día y los grupos de tratamiento 300mg/día mostraron una disminución notable en su media niveles de HbAlc. Después de sólo cuatro semanas de la dosificación, por ciento promedio HbAlc considerablemente se reduce en 1,15 en el grupo de la dosis de 150 mg. (p=0.036) y en 1,25 en el grupo de la dosis de 300 mg. (p=0.017), en comparación con 0.49 en el grupo del placebo. Los niveles de HbAlc se reducen a menos que o igual al 7% para la mitad de los pacientes en ambos grupos de la dosis; los niveles de referencia son el 8,22%, el 8,50% y el 8,20% para 150 mg., 300 mg., y grupos del placebo, respectivamente.

Sorprendentemente, los pacientes en el 150mg/día y grupos de tratamiento 300mg/día también mostraron la media disminuida tensiones arteriales diastólicas y sistólicas después de 28 días de la dosificación comparado con el placebo. Ver Figuras 8 y 9. Y como se muestra en la Figura 10, la media presiones arteriales de pacientes en ambos grupos de tratamiento también disminuidos.

Como se muestra menor a en la Tabla 1, se descubre esa administración del compuesto también disminuyó los niveles del triglicérido séricos de los pacientes y efectuó la pérdida de peso: Tabla 1 Estos resultados demuestran gue dentro de un periodo de tratamiento de cuatro semanas, los pacientes que reciben el compuesto mostraron mejoras de control de la tensión arterial, reducción del peso y niveles del triglicérido que se asocian con mejoras de parámetros glucémicos.

Todas las publicaciones (p.ej, patentes y solicitudes patente) citadas con anterioridad se incorporan aquí referencia en su totalidad.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una dosis de 300mg/dia o menos (p.ej, 250, 200, 150, 100, o 50mg/dia o menos) , de un inhibidor dual de SGLT1/2 de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para usarlo en el mejoramiento de la salud cardiovascular o metabólica de un paciente diabético o prediabético, donde: cada RIA es indistintamente hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclo; cada R6 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, S02R6A, C (0) R6A, C02R6A, C02H, CON (R6A) . (R6A) , CONH (R6A) , CONH2, NHC (0) R6A, o NHS02R6A; cada R6A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo; cada R7 es indistintamente hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo, arilo, ciano, halógeno, heteroalquilo, heterociclo, nitro, C=CR7A, OR7A, SR7A, S0R7A, S02R7A, C (0) R7A, C02R7A, C02H, CON (R7A) (R7A) , CONH (R7A) , CONH2, NHC (0) R7A, o NHS02R7A; cada R7A es indistintamente alquilo, arilo o heterociclo; m es 1-4; n es 1-3; p es 0-2; y donde cada alquilo, arilo, heteroalquilo o heterociclo son opcionalmente sustituidos con uno o más de alcoxilo, amino, ciano, halo, hidroxilo o nitro.

2. El uso según la reivindicación 1, donde la mejora es una disminución del nivel de glucosa plasmática en ayuno del paciente por más de aproximadamente 50, 55, o 60mg/dl.

3. El uso según la reivindicación 1, donde la mejora es una disminución del nivel HbAlc del paciente por más de aproximadamente 1.0, 1.1, o 1.2 por ciento

4. El método según la reivindicación 1, donde la mejora es una disminución del nivel de fructosamina plasmática del paciente por más de aproximadamente 30, 40, o 50µp??1/1.

5. El uso según la reivindicación 1, donde la mejora es una disminución de la tensión arterial del paciente.

6. El uso según la reivindicación 5, donde la tensión arterial es la tensión arterial diastólica.

7. El uso según la reivindicación 1, donde la mejora es una disminución de los niveles de triglicéridos del paciente.

8. El uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor dual de SGLT1/2 es de la fórmula:

9. El uso según la reivindicación 8, donde el inhibidor dual de SGLT1/2 es de la fórmula:

10. El uso según la reivindicación 9, donde el inhibidor dual de SGLT1/2 es de la fórmula

11. El uso según la reivindicación 10, donde R7A es metilo o etilo.

12. El uso según la reivindicación 10, donde RIA es metilo.

13. El uso según la reivindicación 12, donde el inhibidor dual de SGLT1/2 es (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-3-(4-etoxibencil) fenil) -6- (metiltio) tetrahidro-2H-piran-3 , 4, 5-triol .

14. El uso según la reivindicación 1, donde el paciente ha ingerido o ingiere actualmente, un segundo agente terapéutico, donde segundo agente terapéutico es un hipoglucemiante, agente antihiperglucémico, agente para disminuir lipidos/hipolipidémico, agentes antiobesidad, agente antihipertensivo o un supresor del apetito.

15. El uso según la reivindicación 14, donde el segundo medicamento es biguanida {p.ej, metformina, fenformina) .

16. El uso según la reivindicación 15, donde el segundo medicamento es un inhibidor de DPP-4 (p.ej, sitagliptina, dutogliptina) .