KR100778988B1 - 나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규화합물 - Google Patents

나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006007306938-pct00094
상기 식에서,
(1) 고리 A는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이거나,
(2) 고리 A는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이거나, 또는
(3) 고리 A는 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이고, 고리 B는 독립적으로 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이고;
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
Y는 -(CH2)n-이고;
n은 1 또는 2이다.
나트륨-의존성 글루코스 수송체, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 고혈당증, 고지질혈증

Description

나트륨-의존성 수송체에 대해 저해 활성을 갖는 신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST SODIUM-DEPENDENT TRANSPORTER}
본 발명은 소장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 수송체(SGLT)에 대해 저해 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
당뇨병 치료에 있어서 식이요법 및 운동요법이 필수적이긴 하지만, 이러한 요법들이 환자의 증상을 충분히 제어하지 못하는 경우에는 인슐린 또는 경구용 당뇨병치료제가 추가로 사용된다. 현재, 당뇨병치료제로서 바이구아나이드 화합물, 설포닐우레아 화합물, 인슐린 내성 개선제 및 α-글루코시다제 저해제가 사용되고 있다. 그러나, 이들 당뇨병치료제는 여러가지 부작용을 수반한다. 예를 들어, 바이구아나이드는 락트산 산독증을 유발하고, 설포닐우레아 화합물은 심각한 저혈당증을 야기시키며, 인슐린 내성 개선제는 부종 및 심부전증을 일으키고, α-글루코시다제 저해제는 복부팽만(abdominal bloating) 및 설사를 유발한다. 이러한 상황으로 인해, 상기한 부작용이 없이 당뇨병을 치료할 수 있는 신규한 약물의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
최근, 고혈당증이 당뇨병의 발병 및 진행성 장애에 관여한다는 것, 즉 글루코스 독성 이론이 보고되었다. 즉, 만성적인 고혈당증으로 인해 인슐린 분비가 감 소되고 또한 인슐린 감수성이 저하되며, 그 결과 혈중 글루코스 농도가 높아져 당뇨병이 자가-악화된다는 것이다(문헌[Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985)] 및 문헌[Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990)] 등을 참조한다]. 따라서, 고혈당증을 치료함으로써, 전술한 자가-악화성 사이클을 중단시켜 당뇨병을 치료하거나 예방할 수 있다.
고혈당증을 치료하는 한가지 방법으로서, 혈중 글루코스 농도가 정상으로 되도록 과량의 글루코스를 직접 소변으로 배출시키는 방법이 고려된다. 예를 들어, 신장의 근위 곡세관에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 수송체를 저해함으로써 신장에서의 글루코스 재흡수를 저해하고, 이로써 소변으로의 글루코스의 배출이 촉진되어 혈중 글루코스 농도가 감소된다. 실제로, 당뇨병이 있는 동물 모델에게 SGLT 저해 활성을 갖는 플로리진을 연속적으로 피하 투여한 결과, 고혈당증이 정상으로 회복되고 혈중 글루코스 수준이 오랜 기간 동안 정상으로 유지될 수 있어 인슐린 분비 및 인슐린 내성이 향상됨이 확인되었다(문헌[Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987)], [동일 문헌, vol. 80, p. 1037 (1987)] 및 [동일 문헌, vol. 87, p. 561 (1991)] 등을 참조한다).
또한, 당뇨병이 있는 동물 모델을 SGLT 저해제로 오랜 기간 동안 치료하여도, 상기 동물의 신장에서 부작용이 나타나거나 혈중 전해질 수준의 불균형이 초래되지 않으면서도 인슐린 분비 반응 및 인슐린 감수성이 개선되며, 그 결과 당뇨성 신장병증 및 당뇨성 신경병증의 발병 및 진행이 방지되었다(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999)] 및 문헌[British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)] 등을 참조한다).
전술한 바로부터, SGLT 저해제가 당뇨병 환자에서 혈중 글루코스의 수준을 낮추어 인슐린 분비 및 인슐린 내성을 개선시키고, 또한 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 발병 및 진행을 방지할 것으로 예상할 수 있다.
제WO 01/27128호에는 하기 구조를 갖는 아릴 C-글리코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007306938-pct00001
이 화합물은 SGLT 저해제로서 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용하다고 기재되어 있다.
<발명의 개시>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112006007306938-pct00002
상기 식에서,
(1) 고리 A는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이거나,
(2) 고리 A는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이며, 이때 Y는 상기 융합 헤테로바이시클릭 고리의 헤테로시클릭 고리에 연결되거나, 또는
(3) 고리 A는 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이고, 이때 당 잔기 X-(당) 및 잔기 -Y-(고리 B)는 둘 다 상기 융합 헤테로바이시클릭 고리의 동일한 헤테로시클릭 고리상에 존재하며, 고리 B는 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리이고;
X는 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
Y는 -(CH2)n-이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 I의 화합물은 포유동물 종의 소장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코스 수송체에 대해 저해 활성을 나타내며, 따라서 당뇨병 또는 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신장병증 및 더딘 상처 회복)을 치료하는데 유용하다.
<발명을 실시하는 최적의 방식>
이하에서, 본 발명의 화합물 (I)을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 상세한 설명에서 사용되는 각각의 용어들의 정의는 이하에 개시한 바와 같다.
"할로겐 원자" 또는 "할로"란 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미하고, 염소 및 불소가 바람직하다.
"알킬 기"란 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기, 부틸 기, t-부틸 기, 이소부틸 기, 펜틸 기, 헥실 기, 이소헥실 기, 헵틸 기, 4,4-디메틸펜틸 기, 옥틸 기, 2,2,4-트리메틸펜틸 기, 노닐 기, 데실 기, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체가 있다. 또한, 상기 알킬 기는 필요에 따라 임의로 그리고 독립적으로 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 치환될 수 있다.
"알킬렌 기" 또는 "알킬렌"이란 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 포화 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 메틸렌 기, 에틸렌 기, 프로필렌 기, 트리메틸렌 기 등이 있다. 필 요에 따라, 상기 알킬렌 기는 상기 "알킬 기"에서와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 알킬렌 기들이 벤젠 고리의 2개의 다른 탄소 원자에 결합하는 경우, 이들은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리형(annelated) 5원, 6원 또는 7원의 탄소환을 형성하며, 1개 이상의 하기 정의된 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐 기"란 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기가 바람직하고, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 비닐 기, 2-프로페닐 기, 3-부테닐 기, 2-부테닐 기, 4-펜테닐 기, 3-펜테닐 기, 2-헥세닐 기, 3-헥세닐 기, 2-헵테닐 기, 3-헵테닐 기, 4-헵테닐 기, 3-옥테닐 기, 3-노네닐 기, 4-데세닐 기, 3-운데세닐 기, 4-도데세닐 기, 4,8,12-테트라데카트리에닐 기 등이 있다. 상기 알케닐 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"알케닐렌 기"란 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 기가 바람직하며, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 비닐렌 기, 프로페닐렌 기, 부타디에닐렌 기 등이 있다. 필요에 따라, 상기 알킬렌 기는 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 알케닐렌 기들이 벤젠 고리의 2개의 다른 탄소 원자에 결합하는 경우, 이들은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리형 5원, 6원 또는 7원의 탄소환(예를 들어, 융합된 벤젠 고리)을 형성하며, 1개 이상의 하기 정의된 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐 기"란 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 쇄를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기이고, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 2-프로피닐 기, 3-부티닐 기, 2-부티닐 기, 4-펜티닐 기, 3-펜티닐 기, 2-헥시닐 기, 3-헥시닐 기, 2-헵티닐 기, 3-헵티닐 기, 4-헵티닐 기, 3-옥티닐 기, 3-노니닐 기, 4-데시닐 기, 3-운데시닐 기, 4-도데시닐 기 등이 있다. 상기 알키닐 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬 기"란 탄소수 3 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 1가 포화 탄화수소 고리를 의미하고, 탄소수 3 내지 7의 모노시클릭 포화 탄화수소 기가 더욱 바람직하다. 그의 예로는 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 시클로헵틸 기, 시클로옥틸 기, 시클로데실 기 등의 모노시클릭 알킬 기 및 바이시클릭 알킬 기가 있다. 이들 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다. 상기 시클로알킬 기는 임의로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리(이들 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다)와 축합될 수 있으며, 상기 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬리덴 기"란 탄소수 3 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 2가 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 탄소수 3 내지 6의 모노시클릭 포화 탄화수소 기가 바람직하다. 그의 예로는 시클로프로필리덴 기, 시클로부틸리덴 기, 시클로펜틸리덴 기, 시클로헥실리덴 기 등과 같은 모노시클릭 알킬리덴 기 및 바이시클릭 알킬리덴 기가 있다. 이들 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다. 나아가, 상기 시클로알킬리덴 기는 임의로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리(이들 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다)와 축합될 수 있으며, 상기 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐 기"란 1개 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 4 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 1가 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐 기는 탄소수 4 내지 7의 모노시클릭 불포화 탄화수소 기이다. 그의 예로는 시클로펜테닐 기, 시클로펜타디에닐 기, 시클로헥세닐 기 등과 같은 모노시클릭 알케닐 기가 있다. 이들 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다. 나아가, 상기 시클로알케닐 기는 임의로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리(이들 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다)와 축합될 수 있으며, 상기 축합된 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"시클로알키닐 기"란 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 6 내지 12의 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 시클로알키닐 기는 탄소수 6 내지 8의 모노시클릭 불포화 탄화수소 기이다. 그의 예로는 시클로옥티닐 기 및 시클로데시닐 기와 같은 모노시클릭 알키닐 기이다. 이들 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있다. 나아가, 상기 시클로알키닐 기는 임의로 그리고 독립적으로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리(이들 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다)와 축합될 수 있으며, 상기 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"아릴 기"란 탄소수 6 내지 10의 모노시클릭 또는 바이시클릭 1가 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 그의 예로는 페닐 기 및 나프틸 기(1-나프틸 기 및 2-나프 틸 기를 포함함)가 있다. 이들 기는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다. 나아가, 상기 아릴 기는 임의로 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리(이들 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다)와 축합될 수 있으며, 상기 축합된 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리는 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리를 의미하고, 바람직한 것은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원의 불포화 탄화수소 고리이다. 그의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 등이 있다. 이들 중에서, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸이 바람직하게 사용될 수 있다. "불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"는 필요에 따라 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리"란 상기 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리와 축합된 포화 또는 불포화 탄화수소 고리로 이루어진 탄화수소 고리를 의 미하며, 여기서 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요에 따라 고리내에 임의로 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 함유할 수 있다. "불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리"는, 예를 들어 벤조티오펜, 인돌, 테트라히드로벤조티오펜, 벤조푸란, 이소퀴놀린, 티에노티오펜, 티에노피리딘, 퀴놀린, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인다졸, 디히드로이소퀴놀린 등을 포함한다. 나아가, "헤테로시클릭 고리"는 또한 그의 가능한 N-옥사이드 또는 S-옥사이드를 포함한다.
"헤테로시클릴"이란 상기 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리의 1가 기, 및 상기 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리의 포화된 버젼(version)의 1가 기를 의미한다. 필요에 따라, 상기 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 후술하는 치환기들에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있다.
"알카노일 기"란 카르보닐 기에 "알킬 기"가 결합하여 형성된 것과 포르밀 기를 의미한다.
"알콕시 기"란 산소 원자에 "알킬 기"가 결합하여 형성된 것을 의미한다.
상기 각각의 기에 대한 치환기는, 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로 기, 시아노 기, 옥소 기, 히드록시 기, 머캅토 기, 카르복실 기, 설포 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 아릴 기, 헤테로시클릴 기, 알 콕시 기, 알케닐옥시 기, 알키닐옥시 기, 시클로알킬옥시 기, 시클로알케닐옥시 기, 시클로알키닐옥시 기, 아릴옥시 기, 헤테로시클릴옥시 기, 알카노일 기, 알케닐카르보닐 기, 알키닐카르보닐 기, 시클로알킬카르보닐 기, 시클로알케닐카르보닐 기, 시클로알키닐카르보닐 기, 아릴카르보닐 기, 헤테로시클릴카르보닐 기, 알콕시카르보닐 기, 알케닐옥시카르보닐 기, 알키닐옥시카르보닐 기, 시클로알킬옥시카르보닐 기, 시클로알케닐옥시카르보닐 기, 시클로알키닐옥시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기, 헤테로시클릴옥시카르보닐 기, 알카노일옥시 기, 알케닐카르보닐옥시 기, 알키닐카르보닐옥시 기, 시클로알킬카르보닐옥시 기, 시클로알케닐카르보닐옥시 기, 시클로알키닐카르보닐옥시 기, 아릴카르보닐옥시 기, 헤테로시클릴카르보닐옥시 기, 알킬티오 기, 알케닐티오 기, 알키닐티오 기, 시클로알킬티오 기, 시클로알케닐티오 기, 시클로알키닐티오 기, 아릴티오 기, 헤테로시클릴티오 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 모노알카노일아미노 기, 디알카노일아미노 기, 모노알콕시카르보닐아미노 기, 디알콕시카르보닐아미노 기, 모노아릴카르보닐아미노 기, 디아릴카르보닐아미노 기, 알킬설피닐아미노 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설피닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 모노아릴카르바모일 기, 디아릴카르바모일 기, 알킬설피닐 기, 알케닐설피닐 기, 알키닐설피닐 기, 시클로알킬설피닐 기, 시클로알케닐설피닐 기, 시클로알키닐설피닐 기, 아릴설피닐 기, 헤테로시클릴설피닐 기, 알킬설포닐 기, 알케닐설포닐 기, 알키닐설포닐 기, 시클로알킬설포닐 기, 시클로알케닐설포닐 기, 시클로알키닐설포닐 기, 아릴설포닐 기 및 헤테로시클릴설포닐 기 를 포함한다. 전술한 바와 같은 각각의 기는 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또한, 할로알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 할로알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 할로페닐 기 또는 할로헤테로시클릴 기와 같은 용어는 각각 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 기, 저급 알킬 기, 알콕시 기, 저급 알콕시 기, 페닐 기 또는 헤테로시클릴 기(이하, 알킬 기 등으로 지칭한다)를 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 7개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 기 등이고, 더욱 바람직한 것은 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 기 등이다. 유사하게, 히드록시알킬 기, 히드록시-저급 알킬 기, 히드록시알콕시 기, 히드록시-저급 알콕시 기 및 히드록시페닐 기와 같은 용어는 1개 이상의 히드록시 기에 의해 치환된 알킬 기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개의 히드록시 기에 의해 치환된 알킬 기 등이고, 더욱 바람직한 것은 1 또는 2개의 히드록시 기에 의해 치환된 알킬 기 등이다. 또한, 알콕시알킬 기, 저급 알콕시알킬 기, 알콕시-저급 알킬 기, 저급 알콕시-저급 알킬 기, 알콕시알콕시 기, 저급 알콕시알콕시 기, 알콕시-저급 알콕시 기, 저급 알콕시-저급 알콕시 기, 알콕시페닐 기 및 저급 알콕시페닐 기와 같은 용어는 1개 이상의 알콕시 기에 의해 치환된 알킬 기 등을 의미한다. 바람직한 것은 1 내지 4개의 알콕시 기에 의해 치환된 알킬 기 등이고, 더욱 바람직한 것은 1 또는 2개의 알콕시 기에 의해 치환된 알킬 기 등이다.
단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴알킬" 및 "아릴알콕시"는 아릴 치환기를 갖는 상기 알킬 및 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서의 화학식들에 대한 정의에서 사용된 "저급"이란 용어는 달리 정의하지 않으면 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄를 의미한다. 더욱 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄를 의미한다.
"전구약물"이란 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록시 기를 아세테이트, 피발레이트, 메틸카르보네이트, 벤조에이트 등을 생성하는 통상적인 방법으로 알킬, 알콕시 또는 아릴에 의해 치환된 아실화제와 반응시켜 형성시킨 에스테르 또는 카르보네이트를 의미한다. 또한, 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록시 기를 축합제를 사용하여 통상적인 방법에 의해 α-아미노산 또는 β-아미노산 등과 반응시켜 유사하게 형성시킨 에스테르 또는 아미드도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약학상 허용되는 염은, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸 글루코사민, 트리에탄올아민 및 데히드로아비틸아민과 같은 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 입체이성질체의 혼합물, 또는 각각의 순수하거나 실질적으로 순수한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 임의로 치환기들중 어느 하나를 함유하는 탄소 원자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 기하학적 이성(시스-화합물, 트랜스-화합물)의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 카르보닐과 같은 불포화 결합을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 또한 이들 이성질체 또는 이들의 혼합물도 포함한다. 라세미 혼합물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 출발 화합물을 본 발명의 화합물의 제조 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 형태로 수득하는 경우, 이들은 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 그의 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 동질이상을 포함한다.
본 발명의 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 할로겐 원자, 니트로 기, 시아노 기, 옥소 기, 히드록실 기, 머캅토 기, 카르복실 기, 설포 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 아릴 기, 헤테로시클릴 기, 알콕시 기, 알케닐옥시 기, 알키닐옥시 기, 시클로알킬옥시 기, 시클로알케닐옥시 기, 시클로알키닐옥시 기, 아릴옥시 기, 헤테로시클릴옥시 기, 알카노일 기, 알케닐카르보닐 기, 알키닐카르보닐 기, 시클로알킬카르보닐 기, 시클로알케닐카르보닐 기, 시클로알키닐 카르보닐 기, 아릴카르보닐 기, 헤테로시클릴카르보닐 기, 알콕시카르보닐 기, 알케닐옥시카르보닐 기, 알키닐옥시카르보닐 기, 시클로알킬옥시카르보닐 기, 시클로알케닐옥시카르보닐 기, 시클로알키닐옥시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기, 헤테로시클릴옥시카르보닐 기, 알카노일옥시 기, 알케닐카르보닐옥시 기, 알키닐카르보닐옥시 기, 시클로알킬카르보닐옥시 기, 시클로알케닐카르보닐옥시 기, 시클로알키닐카르보닐옥시 기, 아릴카르보닐옥시 기, 헤테로시클릴카르보닐옥시 기, 알킬티오 기, 알케닐티오 기, 알키닐티오 기, 시클로알킬티오 기, 시클로알케닐티오 기, 시클로알키닐티오 기, 아릴티오 기, 헤테로시클릴티오 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 모노알카노일아미노 기, 디알카노일아미노 기, 모노알콕시카르보닐아미노 기, 디알콕시카르보닐아미노 기, 모노아릴카르보닐아미노 기, 디아릴카르보닐아미노 기, 알킬설피닐아미노 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설피닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 모노아릴카르바모일 기, 디아릴카르바모일 기, 알킬설피닐 기, 알케닐설피닐 기, 알키닐설피닐 기, 시클로알킬설피닐 기, 시클로알케닐설피닐 기, 시클로알키닐설피닐 기, 아릴설피닐 기, 헤테로시클릴설피닐 기, 알킬설포닐 기, 알케닐설포닐 기, 알키닐설포닐 기, 시클로알킬설포닐 기, 시클로알케닐설포닐 기, 시클로알키닐설포닐 기, 아릴설포닐 기 및 헤테로시클릴설포닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 이때 각각의 치환기는 임의로 이들 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리는 할로겐 원자, 니트로 기, 시아노 기, 옥소 기, 히드록시 기, 머캅토 기, 카르복실 기, 설포 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 아릴 기, 헤테로시클릴 기, 알콕시 기, 알케닐옥시 기, 알키닐옥시 기, 시클로알킬옥시 기, 시클로알케닐옥시 기, 시클로알키닐옥시 기, 아릴옥시 기, 헤테로시클릴옥시 기, 알카노일 기, 알케닐카르보닐 기, 알키닐카르보닐 기, 시클로알킬카르보닐 기, 시클로알케닐카르보닐 기, 시클로알키닐카르보닐 기, 아릴카르보닐 기, 헤테로시클릴카르보닐 기, 알콕시카르보닐 기, 알케닐옥시카르보닐 기, 알키닐옥시카르보닐 기, 시클로알킬옥시카르보닐 기, 시클로알케닐옥시카르보닐 기, 시클로알키닐옥시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기, 헤테로시클릴옥시카르보닐 기, 알카노일옥시 기, 알케닐카르보닐옥시 기, 알키닐카르보닐옥시 기, 시클로알킬카르보닐옥시 기, 시클로알케닐카르보닐옥시 기, 시클로알키닐카르보닐옥시 기, 아릴카르보닐옥시 기, 헤테로시클릴카르보닐옥시 기, 알킬티오 기, 알케닐티오 기, 알키닐티오 기, 시클로알킬티오 기, 시클로알케닐티오 기, 시클로알키닐티오 기, 아릴티오 기, 헤테로시클릴티오 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 모노알카노일아미노 기, 디알카노일아미노 기, 모노알콕시카르보닐아미노 기, 디알콕시카르보닐아미노 기, 모노아릴카르보닐아미노 기, 디아릴카르보닐아미노 기, 알킬설피닐아미노 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설피닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 모노아릴카르바모일 기, 디아릴카르바모일 기, 알킬설피닐 기, 알케 닐설피닐 기, 알키닐설피닐 기, 시클로알킬설피닐 기, 시클로알케닐설피닐 기, 시클로알키닐설피닐 기, 아릴설피닐 기, 헤테로시클릴설피닐 기, 알킬설포닐 기, 알케닐설포닐 기, 알키닐설포닐 기, 시클로알킬설포닐 기, 시클로알케닐설포닐 기, 시클로알키닐설포닐 기, 아릴설포닐 기 및 헤테로시클릴설포닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이며, 이때 각각의 치환기는 임의로 이들 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 비치환 또는 치환된 벤젠 고리는 할로겐 원자, 니트로 기, 시아노 기, 히드록시 기, 머캅토 기, 카르복실 기, 설포 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 아릴 기, 헤테로시클릴 기, 알콕시 기, 알케닐옥시 기, 알키닐옥시 기, 시클로알킬옥시 기, 시클로알케닐옥시 기, 시클로알키닐옥시 기, 아릴옥시 기, 헤테로시클릴옥시 기, 알카노일 기, 알케닐카르보닐 기, 알키닐카르보닐 기, 시클로알킬카르보닐 기, 시클로알케닐카르보닐 기, 시클로알키닐카르보닐 기, 아릴카르보닐 기, 헤테로시클릴카르보닐 기, 알콕시카르보닐 기, 알케닐옥시카르보닐 기, 알키닐옥시카르보닐 기, 시클로알킬옥시카르보닐 기, 시클로알케닐옥시카르보닐 기, 시클로알키닐옥시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기, 헤테로시클릴옥시카르보닐 기, 알카노일옥시 기, 알케닐카르보닐옥시 기, 알키닐카르보닐옥시 기, 시클로알킬카르보닐옥시 기, 시클로알케닐카르보닐옥시 기, 시클로알키닐카르보닐옥시 기, 아릴카르보닐옥시 기, 헤테로시클릴카르보닐옥시 기, 알킬티오 기, 알케닐티오 기, 알키닐티오 기, 시클로알킬티오 기, 시클로알케닐티오 기, 시클로알키닐티오 기, 아릴티오 기, 헤테로시클릴티오 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 모노알카노일아미노 기, 디알카노일아미노 기, 모노알콕시카르보닐아미노 기, 디알콕시카르보닐아미노 기, 모노아릴카르보닐아미노 기, 디아릴카르보닐아미노 기, 알킬설피닐아미노 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설피닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 모노아릴카르바모일 기, 디아릴카르바모일 기, 알킬설피닐 기, 알케닐설피닐 기, 알키닐설피닐 기, 시클로알킬설피닐 기, 시클로알케닐설피닐 기, 시클로알키닐설피닐 기, 아릴설피닐 기, 헤테로시클릴설피닐 기, 알킬설포닐 기, 알케닐설포닐 기, 알키닐설포닐 기, 시클로알킬설포닐 기, 시클로알케닐설포닐 기, 시클로알키닐설포닐 기, 아릴설포닐 기, 헤테로시클릴설포닐 기, 알킬렌 기, 알킬렌옥시 기, 알킬렌디옥시 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 이때 각각의 치환기는 임의로 이들 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 더구나, 상기 비치환 또는 치환된 벤젠 고리는 알킬렌 기로 치환되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리형 탄소환을 형성하는 벤젠 고리를 포함하며, 또한 알킬렌 기로 치환되어 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리와 같은 고리형 탄소환을 형성하는 벤젠 고리도 포함한다.
비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알 킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 아릴 기, 아릴옥시 기, 아릴알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기, 아릴설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다.
비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 아릴 기, 아릴옥시 기, 아릴알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기, 아릴설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이다.
비치환 또는 치환된 벤젠 고리는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 아릴 기, 아릴옥시 기, 아릴알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기, 아릴설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기, 알킬렌옥시 기, 알킬렌디옥시 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이며;
비치환 또는 치환된 벤젠 고리는 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고;
이들 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리 및 벤젠 고리상의 상기 치환기들 각각은 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 할로알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 페닐 기, 알킬렌옥시 기, 알킬렌디옥시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 실시태양으로, 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리가 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 페닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리가 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕시카르보닐아미노 기, 카르복시 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 페닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이며;
비치환 또는 치환된 벤젠 고리가 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 알콕 시카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 페닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고;
이들 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리 및 벤젠 고리상의 상기 치환기들 각각이 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 할로알콕시 기, 알카노일 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 카르복실 기, 히드록시 기, 페닐 기, 알킬렌디옥시 기, 알킬렌옥시 기 및 알콕시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물이 개시된다.
또다른 바람직한 실시태양으로,
(1) 고리 A가 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리 또는 벤젠 고리인 화합물;
(2) 고리 A가 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화합물; 및
(3) 고리 A가 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노 기, 니트로 기, 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 알콕시 기, 알카노일 기, 알킬티오 기, 알킬설포닐 기, 알킬설피닐 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 설파모일 기, 모노알킬설파모일 기, 디알킬설파모일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐 기, 페녹시 기, 페닐설포닐아미노 기, 페닐설포닐 기, 헤테로시클릴 기, 알킬렌 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리 또는 벤젠 고리인 화합물이 개시되며,
이들 고리 A 및 고리 B상의 상기 치환기들 각각은 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 할로알콕시 기, 알카노일 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 카르복실 기, 히드록시 기, 페닐 기, 알킬렌디옥시 기, 알킬렌옥시 기 및 알콕시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
더욱 바람직한 실시태양으로,
(1) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 옥소 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B가 (a) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원 자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리, (b) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 치환될 수 있다), 및 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 및 디-저급 알킬아미노 기로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 치환될 수 있다), 및 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이거나;
(2) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 페닐 기 또는 저급 알케닐렌 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B가 (a) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 (b) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 치환될 수 있다), 및 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 및 디-저급 알킬아미노 기로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 임의로 선택될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이거나; 또는
(3) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 옥소 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이고, 고리 B가 (a) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아 미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 치환될 수 있다), 및 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 및 디-저급 알킬아미노 기로부터 선택된 기로 임의로 선택될 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리, (b) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 (c) 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기로 치환될 수 있다), 및 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 및 디-저급 알킬아미노 기로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화합물이 개시된다.
또다른 바람직한 실시태양에서, Y가 -CH2-이고, 고리 A의 1번-위치인 X에 대하여 고리 A의 3번-위치에 연결되며, 고리 A가 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기, 페닐 기 및 저급 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B가 각각 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 페닐-저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 페닐 기, 할로페닐 기, 시아노페닐 기, 저급 알킬페닐 기, 할로-저급 알킬페닐 기, 저급 알콕시페닐 기, 할로-저급 알콕시 페닐 기, 저급 알킬렌디옥시페닐 기, 저급 알킬렌옥시 페닐 기, 모노-저급 알킬아미노페닐 기, 디-저급 알킬아미노페닐 기, 헤테로시클릴 기, 할로헤테로시클릴 기, 시아노헤테로시클릴 기, 저급 알킬헤테로시클릴 기, 저급 알콕시헤테로시클릴 기, 모노-저급 알킬아미노헤테로시클릴 기 및 디-저급 알킬아미노헤테로시클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화학식 I의 화합물이 개시된다.
또다른 바람직한 실시태양에서, Y가 -CH2-이고, 고리 A의 1번-위치인 X에 대하여 고리 A의 3번-위치에 연결되며, 고리 A가 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B가 저급 알킬 기 , 할로-저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 페닐 기, 할로페닐 기, 시아노페닐 기, 저급 알킬페닐 기, 할로-저급 알킬페닐 기, 저급 알콕시페닐 기, 헤테로시클릴 기, 할로헤테로시클릴 기 및 저급 알킬헤테로시클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화학식 I의 화합물이 개시된다.
나아가, 또다른 바람직한 실시태양으로, Y가 -CH2-이고, 고리 A의 1번-위치인 X에 대하여 고리 A의 3번-위치에 연결되며, 고리 A가 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B가 각각 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 할로겐 원자, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 페닐 기, 할로페닐 기, 시아노페닐 기, 저급 알킬페닐 기, 할로-저급 알킬페닐 기, 저급 알콕시페닐 기, 할로-저급 알콕시페닐 기, 헤테로시클릴 기, 할로헤테로시클릴 기, 시아노헤테로시클릴 기, 저급 알킬헤테로시클릴 기 및 저급 알콕시헤테로시클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화학식 I의 화합물이 개시된다.
더욱 바람직한 화합물로서, X가 탄소 원자이고, Y가 -CH2-인 화합물이 개시된다.
또한, 또다른 바람직한 화합물로서,
(1) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기 및 저급 알케닐렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이거나;
(2) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
고리 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 저급 알킬렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나;
(3) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할 로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이거나;
(4) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이고,
고리 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 저급 알킬렌 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나; 또는
(5) 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
고리 B가 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 시클로알킬 기, 시클로알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화합물이 개시된다.
Y가 고리 A의 1번-위치인 X에 대하여 고리 A의 3번-위치에 연결되고, 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며, 고리 B가 각각 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다) 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리인 화합물이 바람직하다.
Y가 고리 A의 1번-위치인 X에 대하여 고리 A의 3번-위치에 연결되고, 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기 및 옥소 기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 고리 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자 또는 페닐 기에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다), 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의뢰 치환된다) 및 저급 알킬렌 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화합물이 바람직하다.
바람직한 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 더욱 구체적으로는, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로이속사졸, 디히드로피리딘 및 테트라졸이 바람직하다. 바람직한 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 불포화 융합 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 더욱 구체적으로는, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 티에노티오펜 및 디히드로이소퀴놀린이 바람직하다.
더욱 바람직한 화합물은 고리 A가 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 페닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B가 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 페닐 기, 할로페닐 기, 저급 알킬페닐 기, 저급 알콕시페닐 기, 티에닐 기, 할로티에닐 기, 피리딜 기, 할로피리딜 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 티오펜, 푸란, 벤조푸란, 벤조티오펜 및 벤조티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리인 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 화합물은 Y가 -CH2-이고, 고리 A가 티오펜, 디히드로이소퀴놀린, 디히드로이속사졸, 트리아졸, 피라졸, 디히드로피리딘, 디히드로인돌, 인돌, 인다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린 및 이소인돌린으로 이루어진 군으로부터 선택된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이며, 이때 상기 헤테로시클릭 고리가 할로겐 원자, 저급 알킬 기 및 옥소 기로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 B가 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 및 할로-저급 알콕시 기로부터 선 택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화합물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 고리 A가
Figure 112006007306938-pct00003
이고, 이때 R1a, R2a, R3a, R1b, R2b 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 페닐 기, 페닐알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기 또는 페닐설포닐 기이며;
고리 B가
Figure 112006007306938-pct00004
이고, 이때
R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 페닐알킬 기, 알콕시알콕시 기, 히드록시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 페닐옥시 기, 페닐알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미 노 기, 알카노일아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기, 페닐설포닐 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 할로알콕시 기, 알킬렌디옥시 기, 알킬렌옥시 기, 모노알킬아미노 기 또는 디알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기 또는 할로알콕시 기에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는
R4a 및 R5a가 이들의 말단에서 서로 결합하여 알킬렌 기를 형성하고,
R4b, R5b, R4c 및 R5c가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 페닐알킬 기, 알콕시알콕시 기, 히드록시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 페닐옥시 기, 페닐알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알카노일아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 페닐설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기, 페닐설포닐 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 할로알콕시 기, 메틸렌디옥시 기, 에틸렌옥시 기, 모노알킬아미노 기 또는 디알킬아미 노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기 또는 할로알콕시 기에 의해 임의로 치환된다)인 화합물을 포함한다.
R1a, R2a, R3a, R1b, R2b 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 페닐 기이고;
R4a 및 R5a가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 페닐-저급 알킬 기, 페닐 기(페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 메틸렌디옥시 기, 에틸렌옥시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된다), 또는 헤테로시클릴 기(헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는
R4a 및 R5a가 이들의 말단에서 서로 결합하여 알킬렌 기를 형성하고;
R4b, R5b, R4c 및 R5c가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기인 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, 고리 B가
Figure 112006007306938-pct00005
이고, 이때
R4a가 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알 콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 메틸렌디옥시 기, 에틸렌옥시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이거나, 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 기이고,
R5a가 수소 원자이거나, 또는
R4a 및 R5a가 이들의 말단에서 서로 결합하여 저급 알킬렌 기를 형성하는 것인 화합물이 바람직하다.
또한, 고리 A가
Figure 112006007306938-pct00006
이고, 이때 R1a가 할로겐 원자, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기이고, R2a 및 R3a가 수소 원자이며;
고리 B가
Figure 112006007306938-pct00007
이고, 이때 R4a가 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 및 디-저급 알킬아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이거나, 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 기이고, R5a가 수소 원자이며;
Y가 -CH2-인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA로 나타낼 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00008
상기 식에서, RA는 할로겐 원자, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기이고;
RB는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이거나, 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기, 모노-저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 기이고;
RC는 수소 원자이거나, 또는
RB 및 RC는 함께 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 치환될 수 있는 융합 벤젠 고리를 형성한다.
이들 중에서, RB가 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 페닐 기이거나, 또는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 기인 화합물이 바람직하다.
바람직한 헤테로시클릴 기는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 고리, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원의 헤테로시클릴 고리를 포함한다. 구체적으로는, 티에닐 기, 피리딜 기, 피리미딜 기, 피라지닐 기, 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 퀴놀릴 기 및 테트라졸릴 기가 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서는, 고리 A가
Figure 112006007306938-pct00009
이고, 이때 R1a가 할로겐 원자, 저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기이고, R2a 및 R3a가 수소 원자이며;
고리 B가
Figure 112006007306938-pct00010
이고, 이때 R4b 및 R5b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기 또는 할로-저급 알콕시 기인 화합물이 바람직하다.
또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식 IB로 나타내는 화합물을 포함한다.
Figure 112006007306938-pct00011
상기 식에서, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 아릴옥시 기, 아릴알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알킬카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기 또는 아릴설포닐 기이고;
Figure 112006007306938-pct00012
로 나타내는 기는
Figure 112006007306938-pct00013
이고, 이때 R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 히드록시알킬 기, 알콕시알킬 기, 알콕시알콕시 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기, 시클로알킬리덴메틸 기, 시클로알 케닐 기, 시클로알킬옥시 기, 아릴옥시 기, 아릴알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, 아미노 기, 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 알킬카르보닐아미노 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노알킬카르바모일 기, 디알킬카르바모일 기, 알카노일 기, 알킬설포닐아미노 기, 아릴설포닐아미노 기, 알킬설피닐 기, 알킬설포닐 기 또는 아릴설포닐 기이며,
R6b 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 알콕시 기이다.
화학식 IB로 나타내는 화합물들중에서, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 히드록시-저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 시클로알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기 또는 저급 알콕시-저급 알콕시 기이고,
Figure 112006007306938-pct00014
로 나타내는 기가
Figure 112006007306938-pct00015
이고, 이때 R6a 및 R7a가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 시클로알킬 기, 히드록시-저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기, 저급 알콕시-저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 시클로알콕시 기, 할로-저급 알콕시 기 또는 저급 알콕시-저급 알콕시 기이거나, 또는
Figure 112006007306938-pct00016
로 나타내는 기가
Figure 112006007306938-pct00017
이고, 이때 R6b 및 R7b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 기, 할로-저급 알킬 기 또는 저급 알콕시 기인 화합물이 더욱 바람직하다.
또다른 바람직한 실시태양은 하기 화학식 IC로 나타내는 화합물을 포함한다.
Figure 112006007306938-pct00018
상기 식에서, 고리 B'는 비치환 또는 치환된 벤젠 고리, 비치환 또는 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 비치환 또는 치환된 불포화 융합 헤테로바이시클릭 고리이다.
고리 B'의 바람직한 예에는 각각 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기[저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다], 저급 알콕시 기[저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다], 저급 알카노일 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 저급 알콕시카르보닐 기; 카르바모일 기, 모노-저급 알킬카르바모일 기, 디-저급 알킬카르바모일 기, 페닐 기[페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다), 저급 알카노일 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 저급 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노-저급 알킬카르바모일 기 및 디-저급 알킬카르바모일 기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다], 헤테로시클릴 기[헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다), 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다), 저급 알카노일 기, 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 저급 알콕시카르보닐 기, 카르바모일 기, 모노-저급 알킬카르바모일 기 및 디-저급 알킬카르바모일 기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다], 알킬렌 기 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기(들)를 가질 수 있는, 벤젠 고리 및 헤테로시클릭 고리가 포함된다.
고리 B'의 더욱 바람직한 예에는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기[저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다], 저급 알콕시 기[저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다], 모노-저급 알킬아미노 기, 디-저급 알킬아미노 기, 페닐 기[페닐 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다) 또는 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된다] 및 헤테로시클릴 기[헤테로시클릴 기는 할로겐 원자, 시아노 기, 저급 알킬 기(저급 알킬 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다) 또는 저급 알콕시 기(저급 알콕시 기는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 군으로부터 선 택된 치환기에 의해 치환될 수 있는 벤젠 고리가 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(6-에틸벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(5-티아졸릴)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
이들의 제약학상 허용되는 염; 및
이들의 전구약물로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존성 글루코스 수송체에 대해 우수한 저해 활성을 나타내며, 우수한 혈중 글루코스 저하 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병(1형 및 2형 당뇨병 등) 또는 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신장병증)의 예방 또는 치료에 유용하 거나, 또는 식후 고혈당증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 적합한 제약 제제 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제약 제제는, 예를 들어 고체 제제(예를 들어, 정제, 과립, 캡슐, 분말 등), 용액 제제, 현탁액 제제 또는 유화액 제제 등을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 제약 제제는, 예를 들어 좌제, 주입용 증류수, 생리학적 식염수 또는 글루코스 수용액을 사용하는 주사제 및 정맥내 점적제, 또는 흡입 제제를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 연령, 체중, 환자의 상태, 또는 치료할 질환의 종류 및 중증도에 따라 다를 수 있으며, 통상적으로는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg/일의 범위이다.
화학식 I의 화합물은, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 당뇨병치료제 및(또는) 다른 질환의 치료를 위한 하나 이상의 약제들과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이들 다른 약제들은 동일한 투여형으로 또는 별개의 경구 투여형이나 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 당뇨병치료제는, 예를 들어 인슐린, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제와 같은 당뇨병치료제 또는 고혈당증치료제, 또는 SGLT 저해와는 다른 작용 기작을 갖는 다른 당뇨병치료제를 포함하며, 이들 다른 당뇨병치료제들중 1, 2, 3 또는 4종을 바람직하게 사용할 수 있다. 이들의 구체적인 예는 바이구아니드 화합물, 설포닐우레아 화합물, α-글루코시다제 저해제, PPARγ 작용제(예를 들어, 티 아졸리딘디온 화합물), PPARα/γ 이중 작용제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 저해제, 미티글리니드 화합물, 및(또는) 나테글리니드 화합물, 및 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), PTP1B 저해제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, RXR 조절제, 및(또는) 글루코스 6-포스파타제 저해제이다.
다른 질환들의 치료제는, 예를 들어 비만치료제, 고혈압치료제, 항혈소판제, 죽상동맥경화증치료제 및(또는) 지질강하제를 포함한다.
화학식 I의 SGLT 저해제는 필요에 따라 당뇨병 합병증 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이들 약제들은, 예를 들어 PKC 저해제 및(또는) ACE 저해제를 포함한다.
이들 약제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태, 투여 경로, 투여형 등에 따라 다양할 수 있다.
이들 제약 조성물은 인간, 유인원, 개 등을 비롯한 포유동물 종에게, 예를 들어 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 투여형으로 경구 투여되거나, 주사제 형태로 비경구 투여되거나, 비측내로 투여되거나, 또는 경피 패치(patch) 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 공정에 의해 제조될 수 있다.
공정 1
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타난 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00019
상기 식에서, R11a는 수소 원자, 또는 히드록시 기의 보호기이고, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 히드록시 기의 보호기이며, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 히드록시 기의 보호기는 임의의 통상적인 보호기일 수 있으며, 벤질 기, 아세틸 기 및 알킬실릴 기(예를 들어, 트리메틸실릴 기)를 사용할 수 있다. 또한, 히드록시 기의 보호기는 인접한 히드록시 기와 함께 아세탈 또는 실릴아세탈을 형성할 수 있다. 상기 보호기의 예에는 알킬리덴 기(예를 들어, 이소프로필리덴 기, 2급-부틸리덴 기 등), 벤질리덴 기, 또는 말단에서, 예를 들어 R11c 및 R11d를 조합함으로써 형성될 수 있는 디알킬실릴렌 기(예를 들어, 디-3급-부틸실릴렌 기)가 포함된다.
탈보호는 제거할 보호기의 종류에 따라, 예를 들어 환원, 가수분해, 산 처리, 불소화물 처리 등과 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 벤질 기를 제거하는 경우, 탈보호는 (1) 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트)중에서 수소 분위기하에 팔라듐 촉매(예를 들어, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐)를 사용하여 촉매적 환원시키거나; (2) 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중에서 탈알킬화제, 예를 들어 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 삼염화붕소·디메틸설파이드 착체, 또는 요오도트리메틸실란으로 처리하거나; 또는 (3) 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중에서 루이스산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체)의 존재하에 저급 알킬티올, 예를 들어 에탄티올로 처리함으로써 수행될 수 있다.
보호기를 가수분해에 의해 제거하는 경우, 가수분해는 적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 등)중에서 화학식 II의 화합물을 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등)로 처리함으로써 수행될 수 있다.
산 처리는 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등)중에서 화학식 II의 화합물을 산(예를 들어, 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등)으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
불소화물로 처리하는 경우, 이는 적합한 용매(예를 들어, 아세트산, 저급 알코올(메탄올, 에탄올 등), 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등)중에서 화학식 II의 화합물을 불소화물(예를 들어, 수소 플루오라이드, 수소 플루오라이드-피리딘, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등)로 처리함으로서 수행될 수 있다.
탈보호 반응은 바람직하게는, 예를 들어 0℃ 내지 50℃의 온도, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 냉각 또는 가열하여 수행될 수 있다.
공정 2
X가 탄소 원자인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타난 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00020
상기 식에서, R12는 저급 알킬 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I-a의 화합물은 화학식 III의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
환원은 적합한 용매중에서 또는 용매의 부재하에 산의 존재하에서 실란 시약으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
산으로는, 예를 들어 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체, 사염화티탄 등과 같은 루이스산, 및 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등의 강한 유기산을 바람직하게 사용할 수 있다.
실란 시약으로는, 예를 들어 트리에틸실란, 트리이소프로필실란 등과 같은 트리알킬실란을 바람직하게 사용할 수 있다.
용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 종류의 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 또는 아세토니트릴/디클로로메탄 혼합물을 바람직하게 사용할 수 있다.
공정 3
X가 탄소 원자인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00021
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 I-b의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
환원은 공정 2와 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 다시 말하면, 환원은 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 루이스산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등)의 존재하에 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란 등)으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 본 발명의 화합물은 유기 합성 화학에서 널리 알려진 통상적인 방법, 예를 들어 재결정화, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
화학식 II, III 또는 IV로 나타내는 출발 화합물은 하기 단계 (a) 내지 (j)중 하나에 의해 제조할 수 있다.
단계 (a) 및 (b):
Figure 112006007306938-pct00022
상기 식에서, R13은 (1) X가 탄소 원자인 경우, 브롬 원자 또는 요오드 원자이거나, 또는 (2) X가 질소 원자인 경우, 수소 원자이고, R11e는 히드록시 기의 보호기이며, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
공정 (a):
화학식 II의 화합물들중에서, X가 탄소 원자인 화합물은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 화학식 V의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
커플링 반응은 화학식 VII의 화합물을 리튬첨가한 후, 반응물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
특히, 화학식 VII의 화합물을 알킬리튬으로 처리한 후, 반응물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킬 수 있다. 알킬리튬으로서, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬 등이 바람직하게 사용된다. 용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매일 수 있으며, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등이 바람직하게 사용된다. 이 반응은 냉각하(예를 들어, -78℃)에서 실온까지 수행될 수 있다.
환원은 공정 2와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 즉, 이는 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 루이스산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등)의 존재하에 화학식 V의 화합물을 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란 등)으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 (b)
화학식 II의 화합물중에서, X가 질소 원자인 화합물은 용매중에서 화학식 VII의 화합물을 실릴화한 후, 반응물을 루이스산의 존재하에 화학식 VIII의 화합물(예를 들어, α- 또는 β-D-글루코스 펜타아세테이트 등)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
실릴화 반응은 용매중에서 화학식 VII의 화합물을 실릴화제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 실릴화제는, 예를 들어 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 등을 포함한다.
용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2- 디메톡시에탄 등), 아세토니트릴 등일 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도에서 냉각 또는 가열하여 수행된다.
화학식 VIII의 화합물과의 반응은 루이스산의 존재하에 용매중에서 수행될 수 있다.
루이스산은, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 사염화티탄, 사염화주석, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체를 포함한다.
용매는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 아세토니트릴 등일 수 있다.
이 반응은 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃의 온도에서 냉각 또는 가열하면서 수행될 수 있다.
단계 (c):
화학식 II의 화합물들중에서, X가 탄소 원자이고 R11a가 수소 원자인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00023
상기 식에서, R13a는 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 II-a의 화합물은 화학식 VII-a의 화합물을 화학식 X의 화합물 또는 그의 에스테르와 커플링시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한 후, 화학식 IX의 화합물을 수화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물의 에스테르는, 예를 들어 그의 저급 알킬 에스테르 및 하기 화학식 XI로 나타내는 화합물을 포함한다.
Figure 112006007306938-pct00024
상기 식에서, R14가 저급 알킬 기이고, m이 0 또는 1이며, 다른 기호들은 상 기 정의한 바와 같다.
화학식 VII-a의 화합물과 화학식 X의 화합물 또는 그의 에스테르의 커플링 반응은 적합한 용매중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
염기는 알칼리 금속 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 불소화칼륨, 인산칼륨 등의 무기 염기, 및 트리-저급 알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 시클릭 3급 아민(예를 들어, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]-노나-5-엔, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데카-7-엔 등)과 같은 유기 염기를 포함한다.
팔라듐 촉매는 통상적인 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐)포스핀 팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(트리페닐)포스핀 염화팔라듐(II), 염화팔라듐(II)·1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 착체 등일 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 등; 아미드 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온 등; 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 크실렌 등; 디메틸설폭사이드; 물; 및 바람직한 경우, 이들 용매의 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 바람직하게는, 예를 들어 50℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 가열하여 수행된다.
화학식 IX의 화합물의 수화 반응은, 예를 들어 수소화붕소 첨가, 더욱 구체적으로는 적합한 용매중에서 디보란, 보란·테트라히드로푸란 착체 또는 9-보라바이시클로노난 등과 반응시킨 후, 염기(예를 들어, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물)의 존재하에 과산화수소 용액으로 처리하거나 또는 적합한 용매중에서 과붕산나트륨 및 옥소디퍼옥시몰리브덴(피리딘)(헥사메틸인산 트리아미드)과 같은 산화제로 처리함으로써 수행할 수 있다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 물, 및 바람직한 경우, 이들 용매의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 이 반응은 냉각 또는 가열과 같은 넓은 범위의 온도에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행할 수 있다.
단계 (d):
화학식 II의 화합물들중에서, 고리 A가 벤젠 고리인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00025
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 II-b의 화합물은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한 후, 화학식 XII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
커플링 반응은 단계 (a)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 이는 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 화학식 XIV의 화합물을 알킬 리튬(예를 들어, n-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬 등)으로 리튬첨가한 후, 반응물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
환원 반응은 (1) 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스산의 존재하에 -30℃ 내지 60℃에서 실란 시약(예를 들어, 트리에틸 실란 등과 같은 트리알킬 실란)으로 처리하거나, (2) 요오도트리메틸실란으로 처리하거나, 또는 (3) 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산 등과 같은 강산, 및 염화알루미늄 등 과 같은 루이스산)의 존재하에 환원제(예를 들어, 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등과 같은 보로히드라이드, 또는 수소화알루미늄리튬 등과 같은 수소화알루미늄)로 처리함으로써 수행할 수 있다.
단계 (e):
화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00026
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 III의 화합물은 단계 (a)의 합성 중간체인 화학식 V의 화합물을 탈보호시킨 후, 이 반응 화합물을 알코올 용매중에서 산으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 공정 1과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 이는 화학식 V의 화합물을 산 처리, 환원 또는 불소화물 처리 등으로 처리하여 수행할 수 있다.
탈보호 반응 후에, 반응 화합물은 적합한 알코올중에서 산으로 처리된다. 산은, 예를 들어 염산, 질산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산을 포함한다. 알코올은 반응을 방해하지 않는 통상적인 알킬 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 등을 포함한다.
추가로, 탈보호 반응 및 산 처리는 보호기의 종류에 따라 동일한 단계에서 수행할 수 있다.
단계 (f):
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00027
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
먼저, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 화학식 XV의 화합물을 수득한다. 그다음, 보호기를 화학식 XV의 화합물로부터 제거한 후에, 반응물을 알코올중에서 산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 수득한다.
커플링 반응은 단계 (a)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 화학식 XVI의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 알킬 리튬(예를 들어, n-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬 등)으로 처리한 후, 반응물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다.
보호기의 제거 및 산 처리는 단계 (e)와 유사한 방식으로 수행된다. 즉, 이는 화학식 XV의 화합물을 제거할 보호기의 종류에 따라 환원, 산 처리 또는 불소화물 처리에 의해 처리한 후, 반응물을 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등)중에서 산(예를 들어, 염산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등)으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
단계 (g):
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00028
상기 식에서, R20은 트리알킬스타닐 기, 디히드록시보릴 기 또는 이들의 에스테르이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 II의 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 적합한 용매중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 XVIII의 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
커플링 반응은 단계 (c)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 (h):
화학식 IV의 화합물들중에서, n이 1인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00029
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 IV의 화합물은 (1) 화학식 XXII의 화합물을 적합한 용매중에서 또는 용매의 부재하에 할로겐화제로 처리한 후, 반응물을 루이스산의 존재하에 화학식 XXI의 화합물과 축합시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계, (2) 화학식 XX의 화합물을 환원시키는 단계, 및 (3) 화학식 XIX의 화합물로부터 보호기를 제거하는 단계에 의해 제조할 수 있다
할로겐화제는 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 통상적인 할로겐화제를 포함한다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 용매일 수 있고, 예를 들어 디클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등을 언급할 수 있다.
또한, 본 발명의 반응에서, 반응은 적합하게는 디메틸포름아미드 등과 같은 촉매를 첨가함으로써 진행된다.
화학식 XXII의 화합물 및 화학식 XXI의 화합물의 축합 반응은 루이스산의 존재하에 적합한 용매중에서 프라이델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응과 같은 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
루이스산은 프라이델-크라프츠 반응에 통상적으로 사용되는, 염화알루미늄, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체, 염화주석(IV), 사염화티탄 등을 포함한다.
용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등을 포함한다.
환원 반응은 화학식 XX의 화합물을 산(예를 들어, 루이스산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등) 및 강한 유기산(예를 들어, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등))의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 실란 시약(예를 들어, 트리알킬 실란 등)으로 처리하거나, 또는 염기(예를 들어, 수산화칼륨 등)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 에틸렌 글리콜 등)중에서 히드라진으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 반응은, 예를 들어 -30℃ 내지 60℃의 온도에서 냉각 또는 가열하에 수행할 수 있다.
화학식 XIX의 화합물로부터 보호기를 제거하는 것은 공정 1과 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 (i):
화학식 II의 화합물들중에서, X가 질소 원자인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00030
상기 식에서, R21은 이탈기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
이탈기의 예에는 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자가 포함된다.
즉, 화학식 II-d의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 축합하여 제조할 수 있다.
축합 반응은 염기(예를 들어, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물)의 존재하에 아세토니트릴 등과 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다.
단계 (j):
화학식 II의 화합물들중에서, 고리 A가 저급 알킬 기에 의해 치환된 피라졸이고, X가 질소 원자이며, Y가 -CH2-인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00031
상기 식에서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 저급 알킬 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 II-e의 화합물은 화학식 XXV의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란 등), 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔 등))중에서 화학식 XXVI의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 목적하는 화합물들내에서 서로 전환될 수 있다. 상기 전환 반응은 목적하는 치환기의 종류에 따라 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
예를 들어, 고리 B의 치환기로서 아릴 기(예를 들어, 페닐 기) 또는 헤테로시클릴 기를 갖는 화합물은 고리 B의 치환기가 브롬 원자와 같은 할로겐 원자인 화합물을 적합한 페닐보론산, 페닐주석, 헤테로시클릴보론산 또는 헤테로시클릴주석과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
커플링 반응은 단계 (c) 또는 단계 (g)와 유사한 방식으로, 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 헤테로원자가 산화된 화합물(예를 들어, S-옥사이드, S,S-옥사이드 또는 N-옥사이드 화합물)은 상응하는 S-형태 또는 N-형태를 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
산화 반응은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소)중에서 산화제(예를 들어, 과산화수소, m-클로로과벤조산, 과아세트산 등과 같은 과산)로 처리함으로써 수행할 수 있다.
상기 각 단계들의 출발 화합물은 참조예 또는 후술하는 방법에 개시된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) 화학식 VII의 화합물들중에서, Y가 -CH2-인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00032
상기 식에서, R15는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 VII-b의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIX의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXVII의 화합물을 수득한 후, 수득된 화학식 XXVII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
본 단계의 커플링 반응은 단계 (a)와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 즉, 화학식 XXVIII의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 알킬 리튬(예를 들어, n-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬 등)으로 처리한 후, 반응물을 화학식 XXIX의 화합물과 반응시킨다.
환원 반응은 단계 (d)와 유사한 방식으로, 더욱 구체적으로는, (1) 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스산의 존재하에 -30℃ 내지 60℃에서 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 트리에틸실란 등과 같은 실란 시약으로 처리하거나, (2) 요오도트리메틸실란으 로 처리하거나, 또는 (3) 산(예를 들어, 트리플루오로아세트산 등과 같은 강산, 또는 염화알루미늄 등과 같은 루이스산)의 존재하에 환원제(예를 들어, 수소화붕소나트륨 등과 같은 보로히드라이드, 또는 수소화알루미늄리튬 등과 같은 수소화알루미늄)로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(2) 화학식 VII의 화합물들중에서, X가 탄소 원자이고, Y가 -CH2-인 화합물을 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00033
상기 식에서, R16은 할로겐 원자이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
본 방법은 전술한 바와 같은 단계 (h)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
즉, 화학식 VII-c의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등)중에서 또는 용매의 부재하에 화학식 XXXIII의 화합물을 할로겐화제(예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)로 처리하여 화학식 XXXII의 화합물을 수득한 후, 이 화합물을 루이스산(예를 들어, 염화알루미늄, 염화아연, 사염화티탄 등)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄 등)중에서 화학식 XXXI의 화합물과 축합시켜 화학식 XXX의 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 추가로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
환원 반응은 산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등과 같은 루이스산, 및 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등과 같은 강한 유기산)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란 등)으로 처리하거나, 또는 염기(예를 들어, 수산화칼륨 등)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 에틸렌 글리콜 등)중에서 히드라진으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(3) 화학식 VII의 화합물들중에서, X가 탄소 원자이고, Y가 -CH2-인 화합물을 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00034
상기 식에서, R17은 저급 알킬 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VII-c의 화합물은 화학식 XXXV의 화합물을 화학식 XXXIV의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXX의 화합물을 수득한 후, 수득된 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
커플링 반응은 단계 (a)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 화학식 XXV의 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 알킬 리튬(예를 들어, 3급-부틸 리튬, n-부틸 리튬 등)으로 리튬 첨가한 후, 반응물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킨다.
환원 반응은 단계 (a)와 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 즉, 이는 산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 화학식 XXX의 화합물을 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란 등)으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(4) 화학식 VII의 화합물들중에서, X가 탄소 원자이고, Y가 -CH2-인 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00035
상기 식에서, R18은 저급 알킬 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화학식 VII-c의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXXVI의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXX의 화합물을 수득한 후, 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
본 방법은 단계 (3)과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 즉, 화학식 XXVIII의 화합물은 적합한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)중에서 알킬 리튬(예를 들어, 3급-부틸 리튬, n-부틸 리튬 등)으로 리튬 첨가한 후, 반응물을 화학식 XXXVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XXX의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 XXX의 화합물은 산(예를 들어, 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체 등)의 존재하에 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등)중에서 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란 등)으로 처리하여 화학식 VII-c의 화합물을 수득한다.
고리 A가 벤젠 고리인 화학식 XIV의 화합물은 제WO 01/27128호 팜플렛에 개시되어 있다.
화학식 VI의 화합물은 제WO 01/27128호 또는 문헌[Benhaddu, S. Czernecki 등, Carbohydr . Res ., vol. 260, p. 243-250, 1994]에 개시되어 있다.
화학식 VIII의 화합물은 미국 특허 제6,515,117호에 개시된 방법에 따라 D-(+)-글루코노-1,5-락톤으로부터 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물 및 화학식 XI의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006007306938-pct00036
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
먼저, 화학식 XXXVII의 화합물을 냉각(예를 들어, -78℃)하에 적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란 등)중에서 t-부틸 리튬으로 리튬 첨가한 후, 트리메틸 보레이트와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득한다.
그다음, 화학식 X의 화합물을 1,2-디올(예를 들어, 피나콜 등) 또는 1,3-디올(예를 들어, 2,4-디메틸-2,4-펜탄디올 등)과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득한다.
다른 출발 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 널리 알려진 표준 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 실시예 및 참조예에 의해 설명할 것이나, 본 발명은 이로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-에틸-2- 티에닐메틸 )벤젠
Figure 112006007306938-pct00037
상기 반응식에서, Me는 메틸 기이고, Et는 에틸 기이며, TMSO 및 OTMS는 트리메틸실릴옥시 기이다.
(1) 3-브로모-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠(1)(211 mg)을 테트라히드로푸란(2 ml)-톨루엔(4 ml)중에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 0.29 ml)을 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 그다음, 톨루엔(5 ml)중의 2,3,4,6-테트라키스-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(2)(미국 특허 제6,515,117호를 참조한다)(233 mg)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 추가로 교반하여 락톨 화합물(3)을 수득하였다. 이 화합물을 단리하지 않고, 상기 반응 용액에 메탄올(5 ml)중의 메탄설폰산(0.1 ml) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 빙냉하에, 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔 류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 락톨의 메틸 에테르 화합물(4)(136 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 412(M+NH4).
(2) 디클로로메탄(5 ml)중의 상기 메틸 에테르 화합물(4)(100 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리이소프로필실란(0.16 ml) 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(0.10 ml)를 연속적으로 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반하고, 가온시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 20분간 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 빙냉하에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하여 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠(5)(59 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 382(M+NH4).
실시예 2 5-(β-D- 글루코피라노실 )-1-(4- 에틸페닐메틸 )-1H-피리딘-2-온
Figure 112006007306938-pct00038
상기 반응식에서, tBu는 3급-부틸 기이고, OTIPS는 트리이소프로필실릴옥시 기이며, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 5-브로모-1-(4-에틸페닐메틸)-1H-피리딘-2-온(6)(293 mg) 및 글루칼의 보론산 에스테르(7)(1.0 g)를 디메톡시에탄(5 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물에 비스(트리페닐)포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드(35 mg) 및 2M 탄산나트륨(2.5 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기하에 5시간 동안 환류하에 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 수거하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 - 70:30)로 정제하여 무색 분말로서 글루칼 유도체(8)(276 mg)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 654(M+H).
(2) 테트라히드로푸란(5 ml)중의 글루칼 유도체(8)(260 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 보란·테트라히드로푸란 착체(1.13 M 테트라히드로푸란 용액, 1.06 ml) 용액을 적가한 후, 반응 용액을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 과산화수소 수용액(31 %, 5.0 ml) 및 3N 수산화나트륨 수용액(5.0 ml)의 혼합물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 20% 티오황산나트륨 수용액(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 96:4 - 66:34)로 정제하여 무색 분말로서 C-글루코시드 화합물(9)(59 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 672(M+H).
(3) 상기 C-글루코시드 화합물(9)(55 mg)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해시키고, 여기에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 0.41 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 3시간 동안 환류하에 교반하면서 가열하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 88:12)로 정제하여 무색 분말로서 원하는 5-(β-D-글루코피라노실)-1-(4-에틸페닐메틸)-1H-피리딘-2-온(10)(10 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 376(M+H).
실시예 3 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠
Figure 112006007306938-pct00039
상기 반응식에서, Bn은 벤질 기이다.
(1) β-m-브로모페닐-테트라-O-벤질-C-글루코시드(11)(제WO 01/27128호를 참조한다)(1.00 g)를 디에틸 에테르(60 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 t-부틸 리튬(1.49 M 펜탄 용액, 0.99 ml)을 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반하였다. 그다음, 디에틸 에 테르(2 ml)중의 2-포르밀벤조[b]티오펜(286 mg)의 용액을 적가하고, 혼합물을 추가로 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 90:10 - 50:50)로 정제하여 알코올 화합물(12)(835 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 780(M+NH4).
(2) 디클로로메탄(15 ml)중 상기 알코올 화합물(12)(820 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸실란(0.52 ml) 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(0.20 ml)를 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 94:6 - 75:25)로 정제하여 화합물(13)(703 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 764(M+NH4).
(3) 디클로로메탄(20 ml)중의 상기 화합물(13)(690 mg)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 요오도트리메틸실란(0.66 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 요오도트리메틸실란을 첨가하고 교반하는 것을 동일한 방식으로 3회 반복하였다. 요오도트리메틸실란의 총량은 2.64 ml이었다. 빙냉하에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한 후, 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 89:11)로 정제하여 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠(14)(180 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 404(M+NH4).
실시예 4 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠
Figure 112006007306938-pct00040
상기 식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(10 ml)중의 2-클로로티오펜(447 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 2.61 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(5 ml)중의 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드(15)(750 mg)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하여 화합물(16)을 수득하였다. 톨루엔(30 ml)을 첨가하고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 2.37 ml)을 추가로 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 추가로 교반하고, 톨루엔(5 ml)중의 2,3,4,6-테트라키스-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(2)(미 국 특허 제6,515,117호를 참조한다)(1.76 g)의 용액을 적가한 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 30분간 추가로 교반하여 락톨 화합물(17)을 수득하였다. 이어서, 메탄올(25 ml)중의 메탄설폰산(1.22 ml)의 용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 조질 메틸 에테르 화합물(18)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 디클로로메탄(25 ml)중의 상기 조질 메틸 에테르 화합물(18)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸실란(3.01 ml), 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(2.39 ml)를 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 92:8)로 정제하여 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(19)(183 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 402/404(M+NH4).
상기 실시예 1 내지 4중 어느 하나에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 하기 표 1a 내지 1k에 나타낸 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 하기 표에서 "제조 방법"의 행에 표시된 숫자들은 실시예 번호를 지시하며, 그에 따라 제조 방법을 수행하였다.
Figure 112006007306938-pct00041
Figure 112006007306938-pct00042
Figure 112006007306938-pct00043
Figure 112006007306938-pct00044
Figure 112006007306938-pct00045
Figure 112006007306938-pct00046
Figure 112006007306938-pct00047
Figure 112006007306938-pct00048
Figure 112006007306938-pct00049
Figure 112006007306938-pct00050
Figure 112006007306938-pct00051
실시예 103 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(벤조티아졸-2-일메틸)-4-메틸벤젠
Figure 112006007306938-pct00052
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 1-(벤조티아졸-2-일메틸)-5-브로모-2-메틸벤젠(20)(495 mg)을 테트라히드로푸란(5 ml) - 톨루엔(10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 0.67 ml)을 적가하고, t-부틸 리튬(2.44 M 펜탄 용액, 1.57 ml)을 연속적으로 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 톨루엔(5 ml)중의 2,3,4,6-테트라키스-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(2)(미국 특허 제6,515,117호를 참조한다)(2.17 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 추가로 교반하여 락톨 화합물(21)을 수득하였다. 화합물을 단리하지 않고, 메탄올(25 ml)중의 메탄설폰산(1.5 ml)의 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 빙냉하에, 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 메틸 에테르 화합물(22)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 디클로로메탄(20 ml)- 아세토니트릴(10 ml)중의 상기 메틸 에테르 화합물(22)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리에틸실란(1.24 ml), 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(0.99 ml)를 연속적으로 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 빙냉하에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 85:15)로 정제하여 무색 분말로서 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(벤조티아졸-2-일메틸)-4-메틸벤젠(23)(200 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 402(M+H).
실시예 103과 유사한 방식으로, 하기 표 2에 나타낸 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006007306938-pct00053
실시예 106 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(1-옥시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠
Figure 112006007306938-pct00054
상기 반응식에서, AcO 및 OAc는 아세틸옥시 기이다.
(1) 실시예 31에서 수득된 화합물(24)(9.61 g)을 클로로포름(100 ml)에 용해시키고, 이 혼합물에 아세트산 무수물(21.6 ml), 피리딘(18.5 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(128 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3.5일간 교반하였다. 그다음, 클로로포름을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시켰다. 용액을 10% 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 활성 탄소로 처리하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 테트라아세테이트 화합물(25)(6.14 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 606/608(M+NH4).
(2) 상기 테트라아세테이트 화합물(25)(1.00 g)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 여기에 빙냉하에서 m-클로로과벤조산(439 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 m-클로로과벤조산을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 - 1:2)로 정제하여 설폭사이드 화합물(26)(295 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 622/624(M+NH4).
(3) 상기 설폭사이드 화합물(26)(293 mg)을 메탄올(10 ml) - 테트라히드로푸란(5ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 나트륨 메톡사이드(28% 메탄올 용액, 2 방울)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여 담황색 분말로서 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(1-옥시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 454/456(M+NH4).
실시예 107 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(1,1-디옥시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠
표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로 제조하였다. APCI-질량 m/Z 470/472(M+NH4).
실시예 108 3,5-디메틸-4-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)피라졸
Figure 112006007306938-pct00055
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 3-(4-에틸페닐메틸)-2,4-펜탄디온(28)(700 mg) 및 2,3,4,6-테트라-O-벤질-α,β-D-글루코스히드라존(29)(1.70 g)(문헌[Schmidt, R. R. 등, Liebigs Ann. Chem. 1981, 2309]을 참조한다)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(20 ml)에 용해시킨 후, 혼합물을 환류하에 교반하면서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각될 때까지 방치한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 90:10 - 65:35)로 정제하여 담황색 반고체로서 3,5-디메틸-4-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)피라졸(30)(299 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 737(M+H).
(2) 상기 테트라벤질 화합물(30)(294 mg)을 에탄올(5 ml) 및 테트라히드로푸란(4 ml)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 수산화팔라듐(100 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정상압하 수소 분위기하에서 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 무색 분말로서 원하는 3,5-디메틸-4-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)피라졸(31)(118 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 377(M+H).
실시예 109 4-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-1,2,3-트리아졸
Figure 112006007306938-pct00056
상기 반응식에서, n-Bu는 n-부틸 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(10 ml)중의 4-(브로모메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1,2,3-트리아졸(32)(500 mg)(문헌[Federico G. H. 등, J. Med . Chem .(1979) 29, 496]), 트리-n-부틸(4-에틸페닐)주석(33)(604 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(59 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 70℃에서 12시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 여기에 불소화칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 90:10 - 50:50)로 정제하여 무색 고체로서 4-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-1,2,3-트리아졸(34)(90 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 518(M+H).
(2) 상기 테트라아세테이트 화합물(34)로부터, 원하는 4-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-1,2,3-트리아졸(35)을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 무색 고체로서 제조하였다. APCI-질량 m/Z 350(M+H).
실시예 110 4-(4-에틸 페닐메틸 )-1-(β-D- 글루코피라노실 )피라졸
Figure 112006007306938-pct00057
상기 반응식에서, TMS는 트리메틸실릴 기이고, 다른 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 아세토니트릴(2.0 ml)중의 4-(4-에틸페닐메틸)피라졸(36)(495 mg)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.05 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기하에 60℃에서 2.5시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조질 4-(4-에틸페닐메틸)-1-트리메틸실릴피라졸(37)을 수득한 후, 이를 더 정제하지 않고 이후 반응에 사용하였다.
(2) 상기 N-실릴 화합물(37)을 디클로로에탄(7.0 ml)에 용해시키고, 여기에 분자체 4A 분말(500 mg), 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스(38)(1.04 g) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.51 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기하에 80℃에서 3시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여거하였다. 이어서, 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 80:20 - 50:50)로 정제하여 무색 반고체로서 4-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)피라졸(39)(610 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 517(M+H).
(3) 상기 테트라아세테이트 화합물(39)로부터, 원하는 4-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)피라졸(40)을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 무색 오일로서 제조하였다. APCI-질량 m/Z 349(M+H).
실시예 110과 유사한 방식으로, 하기 표 3에 나타낸 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006007306938-pct00058
실시예 118 3- RS -(4-에틸 페닐메틸 )-1-(β-D-글루코피라노실)-2,3-디히드로인돌
Figure 112006007306938-pct00059
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 아세토니트릴(50 ml)중의 수산화칼륨 분말(953 mg) 및 황산나트륨(6.0 g)의 현탁액에 3-(4-에틸페닐메틸)-1H-인돌(41)(500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴(20 ml)중의 벤질클로로-α-D-글루코스(42)(3.0 g)(문헌[Cicchillo R. M. 등, Carbohydrate Research (2000) 328, 431]을 참조한다)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 수용액에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 85:15)로 정제하여 담황색 시럽으로서 3-(4-에틸페닐메틸)-1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α,β-D-글루코피라노실)-1H-인돌(43)(1.04 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 758(M+H).
(3) 상기 테트라벤질 화합물(43)로부터, 원하는 3-RS-(4-에틸페닐메틸)-1-(β-D-글루코피라노실)-2,3-디히드로인돌(44)을 실시예 108-(2)와 유사한 방식으로 담분홍색 분말로서 제조하였다. APCI-질량 m/Z 400(M+H).
실시예 119 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐-메틸)벤젠
Figure 112006007306938-pct00060
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(20 ml) - 톨루엔(20 ml)의 혼합물중의 5-브로모-2-클로로과벤조산(45)(1.22 g)의 용액에 아르곤 분위기하에 -78℃에서 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 4.26 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, 여기에 톨루엔(10 ml)중의 2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코락톤(46)(2.16 g)의 용액을 적가한 후, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 10% 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조질 화합물(47)을 오일로서 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 조질 화합물(47)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 여기에 트리이소프로필실란(2.46 ml) 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(1.52 ml)를 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 20분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1 - 50:1)로 정제하여 화합물(48)(1.41 g)을 오일로서 수득하였다.
(3) 화합물(48)(1.41 g)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(2ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다. 화합물을 클로로포름(10 ml)에 용해시키고, 클로로포름(10 ml)중의 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(390 mg) 및 트리에틸아민(1.12 ml)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응 혼합물을 10% 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:1)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(49)(784 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 739/741(M+NH4).
(4) 상기 화합물(49)(1.22 g)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 디이소부틸알루미늄 히드라이드(1.0 M 톨루엔 용액, 4.2 ml)를 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 여기에 10% 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 담황색 오일로서 화합물(50)(771 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 680/682(M+NH4).
(5) 2,5-디브로모티오펜(51)(1.31 g)을 테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 n-부틸 리튬(2.59 M 헥산 용액, 2.01 ml)을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(15 ml)중의 상기 화합물(50)(2.40 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1)로 정제하여 담갈색 오일로서 화합물(52)(2.62 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 842/844(M+NH4).
(6) 상기 화합물(52)을 실시예 3-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(53)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 826/828(M+NH4).
(7) N-메틸-2-피롤리디논(5 ml)중의 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(53)(200 mg), 트리-n-부틸(2-피리미디닐)주석(54)(137 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(9 mg)의 혼합 용액을 아르곤 분위기하에 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아테테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 - 2:1)로 정제하여 담갈색 오일로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸)벤젠(55)(93 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 826/828(M+NH4).
(8) 에탄티올(1.5 ml)중의 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸)벤젠(55)(90 mg)의 용액에 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(0.42 ml)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 19:1 - 9:1)로 정제하여 담황색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸)벤젠(56)(27 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 449/451(M+NH4H).
실시예 120 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐-메틸)-4-메틸벤젠
Figure 112006007306938-pct00061
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 실시예 4에서 수득된 화합물(19)을 실시예 106-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 570/572(M+NH4).
(2) 테트라히드로푸란(8 ml)중의 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57)(200 mg), 6-플루오로피리딘-3-보론산(58)(117 mg), 트리-3급-부틸포스핀·테트라플루오로붕산 부가물(24 mg), 불소화칼륨(80 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(27 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 2일간 교반하였다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 90:10 - 70:30)로 정제하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(59)(44 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 631(M+NH4).
(3) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(59)(39 mg)을 1,4-디옥산(4 ml)-테트라히드로푸란(4 ml)에 용해시키고, 여기에 2N 수산화나트륨(2 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 시트르산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(60)(34 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 463(M+NH4).
실시예 121 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(2-(5-페닐-2-티에닐)에틸)벤젠
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-1-(2-(5-페닐-2-티에닐)에틸)-벤젠으로부터 실시예 1과 유사한 방식으로 수득하였다. APCI-질량 m/Z 478/480(M+NH4).
실시예 122 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-(3-디 메틸아미노페닐 )-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 120-(1)에서 수득한 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57) 및 3-디메틸아미노페닐보론산을 사용하고 실시예 120-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-디메틸아미노페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 638(M+NH4H).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-디메틸아미노페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 470(M+H).
실시예 123 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(3-시아노 페닐 )-2-티에닐-메틸)벤젠
(1) 1,2-디메톡시에탄(12 ml)중의 실시예 119-(6)에서 수득한 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(53)(1.24 g), 3-시아노페닐보론산(270 ml), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(54 mg) 및 2M 탄산나트륨 수용액(2.3 ml)의 혼합 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 7:1 - 5:1)로 정제하여 무색 오일로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠(1.12 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 849/851(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 사용하고 실시예 3-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 489/491(M+HNH4).
실시예 124 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4-메틸-3-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐-메틸)벤젠
(1) 1,4-디옥산(18 ml)중의 실시예 120-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57)(600 mg), 트리-n-부틸(5-피리미디닐)주석(600 mg), 트리-3급-부틸포스핀·테트라플루오로붕산 부가물(116 mg), 불소화세슘(414 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(91 mg)의 혼합 용액을 아르곤 분위기하에 100℃에서 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 75:25 - 40:60)로 정제하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(266 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 597(M+H).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(5-(5-피리미디닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 사용하고, 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 429(M+H).
실시예 125 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(2-페닐-5-티아졸릴메틸) 벤젠
표제 화합물을 5-브로모-2-클로로-1-(2-페닐-5-티아졸릴메틸)벤젠으로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. APCI-질량 m/Z 448/450(M+H).
실시예 126 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 19에서 수득된 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)벤젠을 사용하고, 실시예 106-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 590/592(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5--클로로-2-티에닐메틸)벤젠 및 트리-n-부틸(3-피리딜)주석을 사용하고, 실시예 124와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 448/450(M+H).
실시예 127 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-(3-시아노 페닐 )-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 120-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57) 및 3-시아노페닐보론산을 사용하고, 실시예 120-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 637(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 사용하고, 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 469(M+NH4).
실시예 128 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-피라지닐)-2-티에닐메틸)벤젠
Figure 112006007306938-pct00062
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(100 ml)중의 메시틸 브로마이드(4.74 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 t-부틸 리튬(1.43 M 펜탄 용액, 33 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란(70 ml)중의 t-부틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(61)(4.94 g) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-트리메틸실릴-D-글루코노-1,5-락톤(2)(미국 특허 제6,515,117호를 참조한다)(11.10 g)의 혼합 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하여 화합물(62)을 수득하였다. 이 화합물을 단리하지 않고, 상기 반응 용액에 메탄올(50 ml)중의 메탄설폰산(3.75 ml)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 19:1)로 정제하여 담황색 분말로서 락톨의 메틸 에테르 화합물(63)(4.55 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 422/424(M+NH4).
(2) 화합물(63)을 실시예 106-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 화합물(64)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 590/592(M+NH4).
(3) 포름산(50 ml)중의 상기 화합물(64)(7.10 g)의 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공비 증류시켜 무색 분말로서 화합물(65)을 수득하였다. 더 정제하지 않고, 이 화합물을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시켰다. 여기에 옥살릴 클로라이드(1.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 디클로로에탄(50 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 2-브로모티오펜(66)(2.63 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 염화알루미늄(8.26 g)을 점차적으로 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 - 5:1)로 정제하여 담황색을 띠는 분말로서 화합물(67)(7.01 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 678/680(M+NH4).
(4) 상기 케톤 화합물(67)(7.01 g)을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, 여기에 나트륨 보로히드라이드(401 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 물, 2N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 분말로서 화합물(68)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 메탄올(50 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 나트륨 메톡사이드(28% 메탄올 용액, 5방울)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 분말로서 탈아세틸화 화합물(69)을 수득하였다. 더 정제하지 않고, 이 화합물을 디클로로메탄(170 ml) - 아세토니트릴(70 ml)에 용해시킨 후, 여기에 트리에틸실란(10.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(8.1 ml)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 분말로서 조질 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(70)을 수득하였다. 더 정제하지 않고, 이를 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후, 여기에 아세트산 무수물(10.0 ml), 피리딘(8.57 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(258 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 이 용액을 물, 1N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71)(3.17 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 634/636(M+NH4).
(5) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71)(600 mg)을 1,4-디옥산(11 ml)에 용해시켰다. 여기에 트리-n-부틸(피라지닐)주석(72)(720 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(206 mg) 및 요오드화구리(I)(51 mg)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브(500W)로 조사하면서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여거한 후, 여액을 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 75:25 - 30:70)로 정제하고, 헥산-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 담황색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-피라지닐-2-티에닐메틸)벤젠(73)(263 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 617/619(M+H).
(6) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-피라지닐-2-티에닐메틸)벤젠(73)을 사용하고, 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-피라지닐-2-티에닐메틸)벤젠(74)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 449/451(M+H).
실시예 129 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-에톡 시벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-에톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 482/484(M+NH4).
실시예 130 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-(3-디 플루오로메틸페닐 )-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 120-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57) 및 3-포르밀페닐보론산을 사용하고, 실시예 120-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 640(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(100 mg)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, 여기에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.30 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 - 1:1)로 정제하여 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(82 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 662(M+NH4).
(3) 상기 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 사용하고, 실시예 120-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 494(M+NH4).
실시예 131 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-페닐-3-피리딜메틸)벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-페닐-3-피리딜메틸)벤젠을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 442/444(M+H).
상기 실시예들 중 임의의 것에 개시된 방법과 유사한 방식으로, 하기 표 4a 내지 4d에 나타낸 화합물들을 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 하기 표에서 "제조 방법"의 행에 표기된 숫자들은 실시예 번호를 지시하며, 그에 따라 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006007306938-pct00063
Figure 112006007306938-pct00064
Figure 112006007306938-pct00065
Figure 112006007306938-pct00066
실시예 157 1-(β- D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-이소프로필 옥시 벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-이소프로필옥시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 496/498(M+NH4).
실시예 158 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4-메틸-3-(2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 120-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-클로로-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(57)(12.0 g)을 테트라히드로푸란(120 ml) 및 메탄올(360 ml)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(24.2 ml) 및 10% 팔라듐 탄소 촉매(습윤, 3.6 g)를 첨가한 후, 이 혼합물을 정상압하 수소 분위기하에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 테트라히드로푸란으로 세척한 후, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 무색 결정으로 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(2-티에닐메틸)벤젠(7.79 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 536(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 368(M+NH4).
실시예 159 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 158-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-(2-티에닐메틸)벤젠(11.08 g)을 클로로포름(100 ml)에 용해시키고, 여기에 0℃에서 클로로포름(13 ml)중의 브롬(3.71 g) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 10% 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 80:20 - 67:33)로 정제하여 무색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(7.13 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 614/616(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 446/448(M+NH4).
실시예 16 0 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠
2-페닐티오펜 및 3-브로모벤즈알데히드를 실시예 4와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 430(M+NH4).
실시예 161 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-시아노-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 159-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(500 mg)을 N,N-디메틸아세트아미드(10 ml)에 용해시키고, 여기에 시안화아연(98 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(77 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(47 mg) 및 아연 분말(14 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 불용성 물질을 여거하였다. 여액의 유기층을 물로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 50:50)로 정제하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-시아노-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠(207 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 561(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-시아노-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-시아노-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 393(M+NH4).
실시예 162 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4-플루오로-3-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)나프탈렌
4-브로모-1-플루오로-2-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)나프탈렌을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 482(M+H).
실시예 163 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4- 클로로벤젠
실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71)을 실시예 160-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 466/468(M+NH4).
실시예 164 1-(β-D-글 루코피라노실 )-4-메틸-3-(5-(2-피리미디닐)-2-티에닐메틸)벤젠
실시예 159-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠 및 트리-n-부틸(2-피리미디닐)주석(54)을 실시예 128-(5) 및 (6)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 429(M+H).
실시예 165 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4-메틸-3-(5-(2-티아졸릴)-2-티에닐메틸)벤젠
실시예 159-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠 및 트리-n-부틸(2-티아졸릴)주석을 실시예 128-(5) 및 (6)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 434(M+H).
실시예 166 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-에틸-3-피리딜메틸)벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-에틸-3-피리딜메틸)벤젠을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 394/396(M+H).
실시예 167 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-에틸 벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
6-에틸벤조[b]티오펜 및 하기 참조예 16-(1)에서 수득되는 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 실시예 4와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 466/468(M+H).
실시예 168 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71)(500 mg)을 1,2-디메톡시에탄(15 ml)에 용해시키고, 여기에 6-플루오로피리딘-3-보론산(58)(228 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(94 mg) 및 블소화세슘(738 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 75:25 - 60:40)로 정제하여 무색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠(454 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 634/636(M+H).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 483(M+NH4), 466(M+H).
실시예 169 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(6-메톡시-3-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71) 및 6-메톡시피리딘-3-보론산을 실시예 168과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 478/480(M+H).
실시예 170 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(6-메톡시-2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71) 및 트리-n-부틸(6-메톡시-2-피리딜)주석(문헌[Gros, Philippe; Fort, Yves. Synthesis (1999), 754-756]을 참조한다)을 실시예 128-(5) 및 (6)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 478/480(M+H).
실시예 171 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(1-옥소-2-이소인돌리닐 메틸 )벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(1-옥소-2-이소인돌리닐메틸)벤젠을 실시예 2와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 437/439(M+NH4).
실시예 172 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(1-페닐-4-피라졸릴메틸)벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(1-페닐-4-피라졸릴메틸)벤젠을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 431/433(M+H).
실시예 173 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(6-에톡시-2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71) 및 트리-n-부틸(6-에톡시-2-피리딜)주석(제WO 00/74681호를 참조한다)을 실시예 128-(5)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-에톡시-2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 660/662(M+H).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-에톡시-2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠(245 mg)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해시키고, 여기에 에탄올(5 ml)중의 수소화나트륨(오일, 9 mg)의 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 90:10)로 정제하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(6-에톡시-2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠(145 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 429/494(M+H).
실시예 174 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-n- 프로필옥시 벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-n-프로필옥시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 496/498(M+NH4).
실시예 175 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(6-(2-플루오로 에틸옥시 )벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
5-브로모-2-클로로-1-(6-(2-플루오로에틸옥시)벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 실시예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 500/502(M+NH4).
실시예 176 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-(4-디 플루오로메틸페닐 )-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 159-(1)로부터의 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠 및 4-포르밀페닐보론산을 실시예 168-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(4-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 640(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(4-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 130-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 원하는 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 662(M+NH4).
(3) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 494(M+NH4).
실시예 177 1-(β-D- 글루코피라노실 )-3-(5-(3,4-디 플루오로페닐 )-2-티에닐메틸)-4-메틸 벤젠
(1) 실시예 159-(1)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠 및 3,4-디플루오로페닐보론산을 실시예 168-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 648(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 실시예 106-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-3-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2-티에닐메틸)-4-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 480(M+NH4).
실시예 178 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(3-디 플루오로메틸페닐 )-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71) 및 3-포르밀페닐보론산을 실시예 168-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 660/662(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 130-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 682/684(M+NH4).
(3) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 120-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 514/516(M+NH4).
실시예 179 1-(β-D- 글루코피라노실 )-4- 클로로 -3-(5-(4-디 플루오로메틸페닐 )-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 실시예 128-(4)에서 수득된 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-3-(5-브로모-2-티에닐메틸)-4-클로로벤젠(71) 및 4-포르밀페닐보론산을 실시예 168-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(4-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 660/662(M+NH4).
(2) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(4-포르밀페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 130-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 682/684(M+NH4).
(3) 상기 1-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 실시예 120-(3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-(5-(4-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)-벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 514/516(M+NH4).
하기 표 5에 나타낸 화합물들을 상기 실시예들중 하나와 유사한 방식으로 상응하는 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112006007306938-pct00067
Figure 112006007306938-pct00068
Figure 112006007306938-pct00069
Figure 112006007306938-pct00070
Figure 112006007306938-pct00071
참조예 1 3-브로모-1-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 테트라히드로푸란(25 ml)중의 1,3-디브로모벤젠(3.7 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 5.55 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(10 ml)중의 5-에틸-2-티오펜카르복스알데히드(2.0 g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 97:3 - 85:15)로 정제하여 담황색 시럽으로서 3-브로모페닐-5-에틸-2-티에닐메탄올(2.97 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 279/281(M+H-H2O).
(2) 상기 3-브로모페닐-5-에틸-2-티에닐메탄올(2.90 g)을 디클로로메탄(38 ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 트리에틸실란(6.18 ml) 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(2.45 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 점차적으로 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄층을 수거한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 시럽으로서 원하는 3-브로모-1-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠(2.57 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 281/283(M+H).
참조예 2 5-브로모-1-(4-에틸 페닐메틸 )-1H-피리딘-2-온
5-브로모-1H-피리딘-2-온(1.04 g) 및 4-에틸벤질 브로마이드(1.43 g)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ml)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨(1.66 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 - 3:1)로 정제하여 무색 결정으로서 5-브로모-1-(4-에틸페닐메틸)-1H-피리딘-2-온(1.58 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 292/294(M+H).
참조예 3
Figure 112006007306938-pct00072
상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의한 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(70 ml)중의 실릴화 글루칼(75)(문헌[Parker 등, Org . Lett. 2000, 2, 497-499] 참조)(7.00 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 t-부틸 리튬(1.45 M 펜탄 용액, 49.0 ml)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 30분간 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리메틸 보레이트(8.90 ml)를 한번에 적가하였다. 15분 후에, 반응 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 여기에 물(100 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 반응물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 화합물(76)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 화합물(76)의 전체량을 톨루엔(65 ml)에 용해시키고, 여기에 피나콜(2.24 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기하에 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 황색 반고체로서 화합물(7)(10.4 g)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다. APCI-질량 m/Z 569(M+H).
참조예 4 5- 브로모 -2- 메틸벤즈알데히드
(1) 메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(일본 특허 공개공보 제평09-263549호를 참조한다)(16.12 g)를 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 여기에 10% 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40분간 50℃에서 교반하였다. 빙냉하에, 상기 혼합물을 10% 염산 수용액을 첨가하여 pH 1로 조정하고, 물로 희석하였다. 침전된 분말을 여과하여 수거하고, 건조시켜 5-브로모-2-메틸벤조산(14.1 g)을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 213/215(M-H).
(2) 상기 5-브로모-2-메틸벤조산(10.0 g)을 디클로로메탄(100 ml)에 현탁시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(8.1 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5-브로모-2-메틸벤조일 클로라이드를 수득하였다. 이 벤조일 클로라이드를 디클로로메탄(200 ml)에 용해시키고, 여기에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염을 첨가하였다(12.3 g). 상기 혼합물에 트리에틸아민(20 ml)을 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물, 10% 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일로서 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-메틸벤즈아미드(12.25 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 258/260(M+H).
(3) 테트라히드로푸란(100 ml)중의 상기 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-메틸벤즈아미드(12.2 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(1.0 M 톨루엔 용액, 75 ml)를 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 10% 염산 수용액(50 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 고체화시켜 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드(8.73 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 213/215(M+H+MeOH-H2O).
참조예 5 5-브로모- 2-클로로 -1-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 5-브로모-2-클로로벤조산(5.00 g)을 디클로로메탄(10 ml)에 현탁시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(2.2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 수득하였다. 이 화합물 및 2-에틸티오펜(2.38 g)을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 여기에 염화알루미늄(3.11 g)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 찬 10% 염산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 10% 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:1)로 정제하여 오일로서 5-브로모-2-클로로페닐 5-에틸-2-티에닐 케톤(5.29 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 329/331(M+H).
(2) 디클로로메탄(50 ml) - 아세토니트릴(50 ml)중의 상기 5-브로모-2-클로로페닐 5-에틸-2-티에닐 케톤(5.29 g)의 용액을 빙냉하에 냉각시키고, 여기에 트리에틸실란(7.69 ml) 및 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(6.1 ml)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 다시 빙냉하에 냉각시켰다. 상기 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 액체로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠(4.52 g)을 수득하였다.
참조예 6 3-브로모-1-(5-n- 프로필 -2-티에닐메틸)벤젠
3-브로모벤조산 및 2-n-프로필티오펜을 사용하고, 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 7 5-브로모-(5-에틸-2-티에닐메틸)-2-메톡시 벤젠
(1) 테트라히드로푸란(36 ml)중의 2-에틸티오펜(3.00 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.56 M 헥산 용액, 17.1 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, -78℃로 냉각시킨 후, 여기에 테트라히드로푸란(60 ml)중의 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(5.74 g)의 현탁액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시킨 후, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 85:15)로 정제하여 담황색 시럽으로서 5-브로모-2-메톡시페닐-5-에틸-2-티에닐메탄올(5.99 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 309/311(M+H-H2O).
(2) 상기 5-브로모-2-메톡시페닐-5-에틸-2-티에닐메탄올을 참조예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 5-브로모-(5-에틸-2-티에닐메틸)-2-메톡시벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 311/313(M+H).
참조예 8 3-브로모-1-(5-에틸-2-티에닐메틸)-4-메톡시 벤젠
2-에틸티오펜 및 3-브로모-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 9 3-브로모-1-(4-n- 프로필 -2-티에닐메틸)벤젠
(1) 3-n-프로필티오펜 및 3-브로모벤즈알데히드를 사용하고, 참조예 7-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 3-브로모페닐-4-n-프로필-2-티에닐 메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 293/295(M+H-H2O).
(2) 아세토니트릴(10 ml)중의 상기 3-브로모페닐-4-n-프로필-2-티에닐 메탄올(2.4 g)의 용액을 아세토니트릴(10 ml)중의 클로로트리메틸실란(4.54 ml) 및 요오드화나트륨(5.36 g)의 혼합 용액에 2시간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분간 추가로 교반하고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨(1.0 g)의 수용액(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 티오황산나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 3-브로모-1-(4-n-프로필-2-티에닐)벤젠(1.97 g)을 수득하였다.
참조예 10 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-n- 프로필 -2-티에닐메틸)벤젠
5-브로모-2-클로로벤조산 및 2-n-프로필티오펜을 사용하고, 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 11 5-브로모-2-메톡시-1-(5-n- 프로필 -2-티에닐메틸)벤젠
2-n-프로필티오펜 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 325/327(M+H).
참조예 12 3-브로모-1-(4-에틸-2-티에닐메틸)벤젠
3-에틸티오펜 및 3-브로모벤즈알데히드를 사용하고, 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 281/283(M+H).
참조예 13 3-브로모-1-(4- 클로로 -5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠
(1) N,N-디메틸포름아미드(60 ml)중의 5-에틸-2-티오펜카르복스알데히드(6.0 g)의 용액에 N-클로로숙신이미드(8.57 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이어서 60℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 N-클로로숙신이미드(4.00 g)를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 33:1)로 정제하여 무색 오일로서 4-클로로-5-에틸-2-티오펜카르복스알데히드(3.1 g)를 수득하였다.
상기 4-클로로-5-에틸-2-티오펜카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 황색 오일로서 3-브로모-1-(4-클로로-5-에틸-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 347/349(M+H+MeOH).
참조예 14 5-브로모-2- 클로로 -1-(4,5,6,7-테트라히드로 벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
(1) 에틸렌 글리콜(100 ml)중의 4-케토-4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐(9.83 g)의 용액에 히드라진 수화물(10.4 ml) 및 수산화칼륨(13.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 190℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐(2.75g)을 수득하였다.
(2) 상기 4,5,6,7-테트라히드로티아나프텐을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 341/343(M+H).
참조예 15 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-에틸-4-메틸-2-티에닐메틸)벤젠
2-아세틸-3-메틸티오펜을 참조예 14와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 329/331(M+H).
참조예 16 5-브로모-2- 클로로 -1-(2-티에노[3,2-b]티에닐메틸)벤젠
(1) 5-브로모-2-클로로벤조산을 참조예 4-(2) 및 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 233/235(M+H+MeOH-H2O).
(2) 상기 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드 및 티에노[3,2-b]티오펜(문헌[Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465-3470]을 참조한다)을 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-2-클로로-1-(2-티에노[3,2-b]티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 343/345(M+H).
참조예 17 5-브로모-2- 클로로 -1-(5- 클로로 -2-티에닐메틸)벤젠
2-클로로티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 18 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-페닐메틸-2-티에닐메틸)벤젠
2-벤조일티오펜을 참조예 14와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 377/379(M+H).
참조예 19 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(2-티에닐)-2-티에닐메틸)벤젠
2,2'-바이티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 사용하고, 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 369/371(M+H).
참조예 20 5-브로모-1-(5-(5- 클로로 -2-티에닐)-2-티에닐메틸)-2-메틸 벤젠
(1) 디메톡시에탄(100 ml)중의 2-브로모-5-클로로티오펜(4.11 g), 티오펜-2-보론산(4.00 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.20 g) 및 2M 탄산나트륨 수용액(31.3 ml)의 용액을 아르곤 분위기하에 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 담황색 오일로서 2-(5-클로로-2-티에닐)티오펜(3.37 g)을 수득하였다.
(2) 참조예 4-(1)에서 수득된 상기 2-(5-클로로-2-티에닐)티오펜 및 5-브로모-2-메틸벤조산을 사용하고, 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 5-브로모-1-(5-(5-클로로-2-티에닐)-2-티에닐메틸)-2-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 383/385(M+H).
참조예 21 5-브로모-2- 클로로 -1-(4- 클로로 -5-에틸-2-티에닐메틸)-벤젠
2-아세틸-3-클로로티오펜(일본 특허 공개공보 제2000-34230호를 참조한다)을 참조예 14와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 347/349(M+H).
참조예 22 5- 클로로 -4-메틸 티오펜
표제 화합물을 일본 특허 공개공보 제평10-324632호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
참조예 23 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(5- 클로로 -2-티에닐)-2-티에닐메틸)벤젠
2-(5-클로로-2-티에닐)티오펜 및 5-브로모-2-클로로벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 24 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-트리 플루오로메틸 -2-티에닐메틸)-벤젠
2-트리플루오로메틸티오펜(일본 특허 공개공보 제2000-34239호를 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 25 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠
(1) 2-(2-피리딜)티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 5-브로모-2-클로로페닐)-5-(2-피리딜)-2-티에닐메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 380/382(M+H).
(2) 트리플루오로아세트산(45 ml)중의 상기 5-브로모-2-클로로페닐-5-(2-피리딜)-2-티에닐메탄올(3.52 g)의 용액을 트리플루오로아세트산(45 ml)중의 나트륨 보로히드라이드(1.75 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 수산화칼륨 수용액으로 염기성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 - 4:1)로 정제하여 무색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠(2.42 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 364/366(M+H).
참조예 26 5-브로모-1-(5- 클로로 -2-티에닐메틸)-2-페닐 벤젠
(1) 5-브로모-2-요오도벤조산(문헌[Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304]을 참조한다) 및 2-클로로티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-1-(5-클로로-2-티에닐메틸)-2-요오도벤젠을 수득하였다.
(2) 디메톡시에탄(10 ml)중의 상기 5-브로모-1-(5-클로로-2-티에닐메틸)-2-요오도벤젠(1.0 g)의 용액에 페닐보론산(310 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(85 mg) 및 2M 탄산나트륨 수용액(3.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 오일로서 5-브로모-1-(5-클로로-2-티에닐메틸)-2-페닐벤젠(683 mg)을 수득하였다.
참조예 27 2- 클로로티에노 [3,2-b]티오펜
테트라히드로푸란(30 ml)중의 티에노[3,2-b]티오펜(문헌[Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465-3470]을 참조한다)(1.27 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 5.70 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란(5 ml)중의 헥사클로로에탄(2.14 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 가온시켰다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 고체로서 2-클로로티에노[3,2-b]티오펜(1.19 g)을 수득하였다.
참조예 28 1-(벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )-5-브로모-2-메톡시 벤젠
티아나프텐을 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 331/333(M-H).
참조예 29 1-(벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )-5-브로모-2- 클로로벤젠
티아나프텐 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 30 3-브로모-1-(5-메틸 벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
5-메틸벤조[b]티오펜 및 3-브로모벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 31 3-브로모-1-(6-플루오로 벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
(1) 디메틸설폭사이드(100 ml)중의 2,4-디플루오로벤즈알데히드(5.0 g)의 용액에 메틸 티오글리콜레이트(3.45 ml) 및 트리에틸아민(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 7:1)로 정제하여 무색 분말로서 6-플루오로-2-메톡시카르보닐벤조[b]티오펜(1.32 g)을 수득하였다. GC-EI-질량 m/Z 210(M).
(2) 상기 6-플루오로-2-메톡시카르보닐벤조[b]티오펜을 참조예 4-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일카르복실산을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 195(M-H).
(3) 상기 6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일카르복실산을 참조예 4-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 6-플루오로-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)벤조[b]티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 240(M+H).
(4) 테트라히드로푸란(10 ml)중의 1,3-디브로모벤젠(493 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 0.86 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(3 ml)중의 상기 6-플루오로-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)벤조[b]티오펜(500 mg)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 - 85:15)로 정제하여 담황색 고체로서 3-브로모페닐 6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일 케톤(479 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 335/337(M+NH4).
(5) 상기 3-브로모페닐 6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일 케톤을 참조예 5-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 3-브로모-1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 수득하였다.
참조예 32 1-(벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )-3-브로모-4-플루오로 벤젠
티아나프텐 및 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 33 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2- 에톡시벤젠
티아나프텐 및 5-브로모-2-에톡시벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 34 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2- 플루오로벤젠
티아나프텐 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 35 2-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-4- 브로모 -1- 메톡시 -나프탈렌
2,4-디브로모-1-메톡시나프탈렌(문헌[J. Clayden, 등, Org . Lett., 5, (2003) 831]을 참조한다) 및 벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 36 3- 브로모 -1-(5- 트리플루오로메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
5-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-일카르복실산을 참조예 31-(3), (4) 및 (5)와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 37 3- 브로모 -1-(3- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 38 3- 브로모 -1-(5- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
2,5-디플루오로벤즈알데히드를 참조예 31과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 39 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-3- 브로모 -4-메틸벤젠
(1) 3-브로모-4-메틸벤조산을 참조예 4-(2) 및 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 213/215(M+H+MeOH).
(2) 상기 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드 및 티아나프텐을 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-3-브로모-4-메틸벤젠을 수득하였다.
참조예 40 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-3- 브로모 -5-메틸벤젠
3,5-디브로모톨루엔 및 벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 41 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
5-메틸벤조[b]티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 42 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(7- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
7-메틸벤조[b]티오펜(문헌[Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95]을 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 43 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5- 클로로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
5-클로로벤조[b]티오펜(문헌[Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95]을 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 44 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5,7- 디메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
5,7-디메틸벤조[b]티오펜(문헌[Yoshimura, Y. 등, J. Med . Chem . 43 (2000) 2929-2937]을 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 45 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2-메틸벤젠
(1) 디에틸 에테르(20 ml)중의 티아나프텐(543 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 1.74 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각된 디에틸 에테르(10 ml)중의 참조예 4-(2)에서 수득된 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-메틸벤즈아미드(1.15 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 95:5)로 정제하여 담황색 시럽으로서 5-브로모-2-메틸페닐 벤조[b]티오펜-2-일 케톤(995 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 331/333(M+H).
(2) 상기 5-브로모-2-메틸페닐 벤조[b]티오펜-2-일 케톤을 참조예 5-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-브로모-2-메틸벤젠을 수득하였다.
참조예 46 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 메톡시벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
6-메톡시벤조[b]티오펜(제WO 97/25033호를 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 47 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 클로로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
(1) 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 31-(1) 및 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르복실산을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 211/213(M-H).
(2) 퀴놀린(20 ml)중의 상기 6-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르복실산(3.0 g) 및 구리 분말(1.2 g)의 용액을 210℃에서 40분간 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 불용성 물질을 여거하였다. 여액을 10% 염산 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 결정으로서 6-클로로벤조[b]티오펜(1.79 g)을 수득하였다.
(3) 상기 6-클로로벤조[b]티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 5-브로모-2-클로로-1-(6-클로로벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 수득하였다.
참조예 48 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 트리플루오로메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 49 1- 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 -3- 브로모 -4-클로로벤젠
3-브로모-4-클로로벤조산을 참조예 39와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 50 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
2,4-디플루오로벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 51 5- 브로모 -2- 플루오로 -1-(6- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
참조예 50의 제조 방법에서 수득된 6-플루오로벤조[b]티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 52 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-3- 브로모 -5-클로로벤젠
1-클로로-3,5-디브로모벤젠 및 벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 53 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(7- 메톡시벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
7-메톡시벤조[b]티오펜(제WO 02/094262호를 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 367/369(M+H).
참조예 54 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5- 메톡시벤조[b]티오펜 -2- 메틸 )-벤젠
5-메톡시벤조[b]티오펜(제WO 97/25033호를 참조한다) 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 367/369(M+H).
참조예 55 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
2,5-디플루오로벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 56 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(7- 플루오로 -6- 메틸벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
2,3-디플루오로-4-메틸벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 369/371(M+H).
참조예 57 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(4- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
2,6-디플루오로벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 58 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(7- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
2,3-디플루오로벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 59 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(4- 클로로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 참조예 47과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 60 5- 브로모 -2- 플루오로 -1-(5- 플루오로벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-벤젠
참조예 55의 제조 방법에서 수득된 5-플루오로벤조[b]티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 61 3- 브로모 -2- 클로로 -1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
(1) 3-브로모-2-클로로벤조산(문헌[Frederic Gohier 등, J. Org . Chem . (2003) 68 2030-2033]을 참조한다)을 참조예 4-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 N-메톡시-N-메틸-3-브로모-2-클로로벤즈아미드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 278/280/282(M+H).
(2) 상기 N-메톡시-N-메틸-3-브로모-2-클로로벤즈아미드를 참조예 45와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 3-브로모-2-클로로-1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠을 수득하였다.
참조예 62 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2-에틸벤젠
(1) 디클로로메탄(50 ml)중의 2-에틸벤조산(10.0 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드(7.0 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 방울)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 상응하는 산 클로라이드를 수득하였다. 상기 산 클로라이드를 메탄올(60 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 메틸 2-에틸벤조에이트를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 메틸 2-에틸벤조에이트를 분자체 13X(분말, 70 g)와 혼합하고, 이 혼합물을 교반하면서, 여기에 브롬(5.2 ml)을 80℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 탄산칼륨(7.4 g), 물(70 ml) 및 메탄올(350 ml)을 적가한 후, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 메탄올(500 ml) - 물(500 ml)의 혼합 용액에 현탁시킨 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 이전에 수득한 여액과 합친 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 감압하에 증류시켜 메틸 5-브로모-2-에틸벤조에이트(2.44 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 260/262(M+NH4).
(3) 상기 메틸 5-브로모-2-에틸벤조에이트를 참조예 4-(1) 및 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-에틸벤즈아미드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 272/274(M+H).
(4) 상기 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-에틸벤즈아미드 및 티아나프텐을 참조예 45와 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-브로모-2-에틸벤젠을 수득하였다.
참조예 63 1-( 벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2- 트리플루오로메틸벤젠
(1) 5-브로모-2-요오도벤조산(문헌[Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304]을 참조한다)을 참조예 4-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-요오도벤즈아미드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 370/372(M+H).
(2) N-메틸-2-피롤리디논(12 ml)중의 상기 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-요오도벤즈아미드(2.67 g)의 용액에 구리(I) 브로마이드(124 mg) 및 메틸 플루오로설포닐(디플루오로)아세테이트(1.34 ml)를 첨가하고, 혼합물을 가열하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 묽은 수성 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 85:15)로 정제하여 무색 오일로서 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-트리플루오로메틸벤즈아미드(1.59 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 312/314(M+H).
(3) 상기 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-트리플루오로메틸벤즈아미드 및 티아나프텐을 참조예 45와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 1-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-브로모-2-트리플루오로메틸벤젠을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 369/371(M+-H).
참조예 64 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠
2-페닐티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 363/365(M+H).
참조예 65 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(4-메틸 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-요오도티오펜 및 4-메틸페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 175(M+H).
(2) 상기 2-(4-메틸페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(4-메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 377/379(M+H).
참조예 66 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(2-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-플루오로브로모벤젠 및 티오펜-2-보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 액체로서 2-(2-플루오로페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(2-플루오로페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(2-플루오로페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 381/383(M+H).
참조예 67 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(4-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-요오도티오펜 및 4-플루오로페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 2-(4-플루오로페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(4-플루오로페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다.
참조예 68 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(4-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-브로모티오펜 및 4-에톡시페닐보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 2-(4-에톡시페닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 205(M+H).
(2) 상기 2-(4-에톡시페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(4-에톡시페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 407/409(M+H).
참조예 69 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(3-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-브로모티오펜 및 3-에톡시페닐보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 2-(3-에톡시페닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 205(M+H).
(2) 상기 2-(3-에톡시페닐)티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(3-에톡시페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 407/409(M+H).
참조예 70 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(2-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-요오도티오펜 및 2-에톡시페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 2-(2-에톡시페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(2-에톡시페닐)티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-(2-에톡시페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 407/409(M+H).
참조예 71 5-브로모-2-플루오로-1-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠
2-페닐티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 347/349(M+H).
참조예 72 5-브로모-1-(5-(4-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-플루오로 벤젠
참조예 68-(1)에서 수득된 2-(4-에톡시페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 391/393(M+H).
참조예 73 5-브로모-1-(5-(2-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-플루오로 벤젠
참조예 70-(1)에서 수득된 2-(2-에톡시페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 391/393(M+H).
참조예 74 5-브로모-2-플루오로-1-(5-(2-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
참조예 66-(1)에서 수득된 2-(2-플루오로페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 365/367(M+H).
참조예 75 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(3-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-요오도티오펜 및 3-플루오로페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 2-(3-플루오로페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(3-플루오로페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 76 5-브로모-1-(5-(3-에톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-플루오로 벤젠
참조예 69-(1)에서 수득된 2-(3-에톡시페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 391/393(M+H).
참조예 77 5-브로모-2-플루오로-1-(5-(3-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
참조예 75-(1)에서 수득된 2-(3-플루오로페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 78 5-브로모-2-플루오로-1-(5-(4-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
참조예 67-(1)에서 수득된 2-(4-플루오로페닐)티오펜 및 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 79 5-브로모-2-메틸-1-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠
2-페닐티오펜 및 참조예 4-(1)에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 343/345(M+H).
참조예 80 5-브로모-1-(5-(3-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-메틸 벤젠
참조예 75-(1)에서 수득된 2-(3-플루오로페닐)티오펜 및 참조예 4-(1)에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 81 5-브로모-1-(5-(4-플루오로 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-메틸 벤젠
참조예 67-(1)에서 수득된 2-(4-플루오로페닐)티오펜 및 참조예 4-(1)에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 82 5-브로모-2-메톡시-1-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠
2-페닐티오펜을 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 359/361(M+H).
참조예 83 5-브로모-2-메틸-1-(5-(3-메틸 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-브로모티오펜 및 3-메틸페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 2-(3-메틸페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(3-메틸페닐)티오펜 및 참조예 4에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 357/359(M+H).
참조예 84 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(3-메틸 페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
참조예 83-(1)에서 수득된 2-(3-메틸페닐)티오펜 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 377/379/381(M+H).
참조예 85 5-브로모-2- 클로로 -1-(5-(3- 클로로페닐 )-2-티에닐메틸)-벤젠
(1) 2-브로모티오펜 및 3-클로로페닐보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 2-(3-클로로페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(3-클로로페닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 86 5-브로모-1-(5-(3- 클로로페닐 )-2-티에닐메틸)-2-메틸 벤젠
참조예 85-(1)에서 수득된 2-(3-클로로페닐)티오펜 및 참조예 4-(1)에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 87 5-브로모-1-(5-(3-메톡시 페닐 )-2-티에닐메틸)-2-메틸 벤젠
(1) 3-메톡시브로모벤젠 및 티오펜-2-보론산을 참조예 26-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 황색 액체로서 2-(3-메톡시페닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 191(M+H).
(2) 상기 2-(3-메톡시페닐)티오펜 및 참조예 4에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 373/375(M+H).
참조예 88 4- 브로모 -2-(4- 에틸페닐메틸 )-2H-이소퀴놀린-1-온
4-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(제EP 0 355 750호를 참조한다)을 참조예 2와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 342/344(M+H).
참조예 89 4- 브로모 -2-(4- 에틸페닐메틸 )-8- 메틸 -2H-이소퀴놀린-1-온
(1) 디클로로메탄(20 ml)중의 8-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.15 g)의 용액에 디클로로메탄(4 ml)중의 브롬(1.26 g)의 용액을 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 4-브로모-8-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(1.86 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 238/240(M+H).
(2) 상기 4-브로모-8-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 참조예 2와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 356/358(M+H).
참조예 90 4- 브로모 -2-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
(1) 테트라히드로푸란(40 ml)중의 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드(4.78 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(0.5 M 테트라히드로푸란 용액, 50 ml)를 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 97:3 - 84:16)로 정제하여 무색 오일로서 4-브로모-2-티에닐-4-에틸페닐메탄올(5.37 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 279/281(M+H-H2O).
(2) 상기 4-브로모-2-티에닐-4-에틸페닐메탄올을 참조예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 91 5- 브로모 -2-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드를 참조예 90과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 279/281(M-H).
참조예 92 3- 브로모 -2-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
(1) 2,3-디브로모티오펜 및 4-에틸벤즈알데히드를 참조예 1-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 황색 오일로서 3-브로모-2-티에닐-4-에틸페닐메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 279/281(M+H-H2O).
(2) 디에틸 에테르(10 ml)중의 상기 3-브로모-2-티에닐-4-에틸페닐메탄올(12.4 g)의 용액을 디에틸 에테르(35 ml)중의 수소화알루미늄리튬(2.6 g) 및 염화알루미늄(9.0 g)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 3-브로모-2-(4-에틸페닐메틸)티오펜(8.77 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 279/281(M+H).
참조예 93 5- 브로모 -3-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
5-브로모-3-티오펜카르복스알데히드(문헌[Amishiro, N. 등, Chem . Pharm . Bull. 47 (1999) 1393-1403]을 참조한다)를 참조예 90과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 94 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
(1) 5-브로모-2-클로로-3-티오펜카르복실산(일본 특허 공개공보 제평10-324632호를 참조한다)을 참조예 4-(2) 및 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 오일로서 5-브로모-2-클로로-3-티오펜카르복스알데히드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 239/241/243(M+H+MeOH-H2O).
(2) 상기 5-브로모-2-클로로-3-티오펜카르복스알데히드를 참조예 90과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 95 5- 브로모 -3- 클로로 -2-(4- 에틸페닐메틸 )티오펜
(1) 테트라히드로푸란(75 ml)중의 디이소프로필아민(6.8 ml)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 30.5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(40 ml)중의 3-클로로-2-티오펜카르복실산(3.92 g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄(6.0 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 묽은 염산 수용액에 붓고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화시켜 황색 고체로서 5-브로모-3-클로로-2-티오펜카르복실산(3.79 g)을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 239/241(M-H).
(2) 상기 5-브로모-3-클로로-2-티오펜카르복실산을 참조예 94와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-3-클로로-2-(4-에틸페닐메틸)티오펜을 수득하였다.
참조예 96 3- 브로모 -1-( 벤조[b]티오펜 -3- 일메틸 )벤젠
티아나프텐-3-카르복스알데히드를 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 97 3- 브로모 -1-(5-에틸-2- 푸릴메틸 )벤젠
(1) 5-에틸-2-푸릴알데히드를 참조예 1-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 3-브로모페닐-5-에틸-2-푸릴메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 263/265(M+H-H2O).
(2) 상기 3-브로모페닐-5-에틸-2-푸릴메탄올을 참조예 9-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 98 3- 브로모 -1-( 벤조[b]푸란 -2- 일메틸 )벤젠
2-벤조[b]푸란카르복스알데히드를 참조예 97과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 99 1-( 벤조[b]푸란 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2-클로로벤젠
벤조[b]푸란 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 100 1-( 벤조티아졸 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2-메틸벤젠
(1) 벤조티아졸 및 참조예 4에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 7-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 결정으로서 5-브로모-2-메틸페닐-(벤조티아졸-2-일)메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 334/336(M+H).
(2) 디클로로메탄(30 ml)-톨루엔(10 ml)중의 상기 5-브로모-2-메틸페닐-(벤조티아졸-2-일)메탄올(2.60 g)의 용액에 산화망간(IV)(3.42 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 무색 결정으로서 5-브로모-2-메틸페닐 벤조티아졸-2-일 케톤(2.45 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 332/334(M+H).
(3) 상기 5-브로모-2-메틸페닐 벤조티아졸-2-일 케톤을 참조예 14-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 오일로서 1-(벤조티아졸-2-일메틸)-5-브로모-2-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 318/320(M+H).
참조예 101 1-( 벤조티아졸 -2- 일메틸 )-5- 브로모 -2-클로로벤젠
벤조티아졸 및 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 100과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 338/340(M+H).
참조예 102 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(5- 페닐 -2- 티아졸릴메틸 )벤젠
(1) N,N-디메틸아세트아미드(100 ml)중의 티아졸(10.0 g), 요오도벤젠(2.63 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.36 g) 및 아세트산칼륨(3.46 g)의 용액을 가열하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 90:10)로 정제하여 담황색 고체로서 5-페닐티아졸(1.50 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 162(M+H).
(2) 참조예 16-(1)에서 수득된 상기 5-페닐티아졸 및 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드를 참조예 100과 유사한 방식으로 처리하여 황색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(5-페닐-2-티아졸릴메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 364/366(M+H).
참조예 103 3-(4- 에틸페닐메틸 )-2,4- 펜탄디온
아세토니트릴(100 ml)중의 요오드화나트륨(15.0 g)의 현탁액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 클로로트리메틸실란(12.7 ml), 2,4-펜탄디온(2.05 ml) 및 4-에틸벤즈알데히드(2.68 g)를 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 추가로 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 티오황산나트륨 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 담황색 오일로서 3-(4-에틸페닐메틸)-2,4-펜탄디온(2.72g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 219(M+H).
참조예 104 트리-n- 부틸(4-에틸페닐)주석
테트라히드로푸란(20 ml)중의 마그네슘(896 mg)의 용액에 디브로모에탄(0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란(20 ml)중의 1-브로모-4-에틸벤젠(5.7 g)의 용액을 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 트리부틸주석 클로라이드(9.49 g)를 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 불소화칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 불용성 물질을 여거하였다. 여액의 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 알루미나 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 원하는 트리-n-부틸(4-에틸페닐)주석(10.7 g)을 수득하였다. EI-질량 m/Z 337(M-Bu).
참조예 105 4-(4- 에틸페닐메틸 ) 피라졸
(1) 톨루엔(100 ml)중의 4-에틸벤질 브로마이드(10.0 g), 말로노니트릴(6.64 g), 탄산칼륨(6.94 g) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(648 mg)의 혼합 용액을 실온에서 17시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 무색 고체로서 2-(4-에틸페닐메틸)말로노니트릴(3.28 g)을 수득하였다.
(2) 에탄올(35 ml)중의 상기 2-(4-에틸페닐메틸)말로노니트릴(1.30 g) 및 히드라진 수화물(0.86 ml)의 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 여기에 히드라진 수화물(0.43 ml)을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 담분홍색 분말로서 3,5-디아미노-4-(4-에틸페닐메틸)피라졸(2.63 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 217(M+H).
(3) 상기 3,5-디아미노-4-(4-에틸페닐메틸)피라졸(1.30 g)을 50% 인산 수용액(19 ml)에 첨가하고, 여기에 물(10 ml)을 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 질산나트륨(912 mg) 수용액(4 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 여기에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 90:10)로 정제하여 담갈색 반고체로서 원하는 4-(4-에틸페닐메틸)피라졸(414 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 187(M+H).
참조예 106 3-(4- 에틸페닐메틸 )-5- 메틸 -1H- 피라졸
(1) 4-에틸페닐아세트산(3.0 g)(일본 특허 공개공보 제소63-233975호를 참조한다)을 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(6.0 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비증류시켜 조질 4-에틸페닐아세틸 클로라이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 디클로로메탄(30 ml)중의 염화마그네슘(1.74 g)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 t-부틸 아세토아세테이트(3.03 ml) 및 피리딘(2.96 ml)을 첨가한 후, 이어서 디클로로메탄(30 ml)중의 상기 4-에틸페닐아세틸 클로라이드 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반하고, 여기에 시트르산 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 15:1)로 정제하여 담황색 오일로서 t-부틸 2-아세틸-4-(4-에틸페닐)-3-옥소부티레이트(4.75 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 322(M+NH4).
(3) 트리플루오로아세트산(60 ml)중의 상기 t-부틸 2-아세틸-4-(4-에틸페닐)-3-옥소부티레이트의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 1-(4-에틸페닐)-4-히드록시-3-펜텐-2-온(4.00 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 205(M+H).
(4) 톨루엔(20 ml)중의 상기 1-(4-에틸페닐)-4-히드록시-3-펜텐-2-온(3.98 g) 및 히드라진 수화물(4.0 ml)의 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 황색 오일로서 3-(4-에틸페닐메틸)-5-메틸-1H-피라졸(3.12 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 201(M+H).
참조예 107 3-(4- 에틸페닐메틸 )-6- 히드록시피리딘
(1) 디클로로메탄(200 ml)중의 6-클로로니코티노일 클로라이드(10.0 g) 및 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(6.65 g)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(17.2 g)을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물, 5% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 오일로서 N-메톡시-N-메틸-6-클로로니코틴아미드(11.73 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 201/203(M+H).
(2) 테트라히드로푸란(40 ml)중의 N-메톡시-N-메틸-6-클로로니코틴아미드(4.2 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 4-에틸페닐마그네슘 브로마이드(0.5 M 테트라히드로푸란 용액, 55 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 여기에 10% 염산 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 무색 결정으로서 6-클로로-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤(3.68 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 246/248(M+H).
(3) 상기 6-클로로-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤(1.68 g)을 N-메틸-2-피롤리디논(20 ml)에 용해시키고, 여기에 벤질알코올(815 ml) 및 60% 수소화나트륨(275 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 95:5)로 정제하여 무색 오일로서 6-벤질옥시-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤(1.68 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 318(M+H).
(4) 상기 6-벤질옥시-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤(865 mg)을 에틸렌 글리콜(8.5 ml)에 용해시키고, 여기에 히드라진 수화물(0.44 ml) 및 수산화칼륨(550 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 190℃에서 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 0:100)로 정제하여 무색 분말로서 원하는 3-(4-에틸페닐메틸)-6-히드록시피리딘(256 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 214(M+H).
참조예 108 3-(4- 에틸페닐메틸 )-2- 히드록시피리딘
(1) 2-클로로니코티노일 클로라이드를 참조예 107-(1), (2) 및 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 2-벤질옥시-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 318(M+H).
(2) 상기 2-벤질옥시-3-피리딜 4-에틸페닐 케톤(1.69 g)을 에탄올(15 ml)에 용해시키고, 여기에 나트륨 보로히드라이드(403 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 혼합물을 물 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 조질 2-벤질옥시-3-피리딜-4-에틸페닐메탄올을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(3) 상기 2-벤질옥시-3-피리딜-4-에틸페닐메탄올을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 여기에 진한 염산(1.0 ml) 및 10% 팔라듐-탄소(500 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 정상압하 수소 분위기하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물 및 이어서 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:0 - 97:3)로 정제하여 담갈색 고체로서 원하는 3-(4-에틸페닐메틸)-2-히드록시피리딘(307 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 214(M+H).
참조예 109 3-(4- 에틸페닐메틸 )-1H-인돌
(1) 메탄올(60 ml)중의 인돌(6.00 g)의 용액에 수산화나트륨(2.25 g) 및 4-에틸벤즈알데히드(7.56 g)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 3일간 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 98:2 - 70:30)로 정제하여 무색 고체로서 4-에틸페닐-(1H-인돌-3-일)메탄올(2.10 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 234(M+H-H2O).
(2) 상기 4-에틸페닐-(1H-인돌-3-일)메탄올을 참조예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 원하는 3-(4-에틸페닐메틸)-1H-인돌을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 236(M+H).
참조예 110 3-(4- 에틸페닐메틸 )-1H- 인다졸
(1) N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)중의 아연 분말(712 mg) 및 디브로모에탄(0.04 ml)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 10분간 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 클로로트리메틸실란(0.04 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 활성 아연 용액에 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)중의 4-에틸벤질 브로마이드(1.74 g)의 용액을 0℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여 N,N-디메틸포름아미드중의 4-에틸벤질아연 브로마이드의 용액을 제조하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 테트라히드로푸란(20 ml)중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(167 mg) 및 트리(2-푸릴)포스핀(135 mg)의 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 1-t-부톡시카르보닐-3-요오도-1H-인다졸(2.0 g) 및 상기 4-에틸벤질아연 브로마이드(N,N-디메틸포름아미드 용액)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 - 92:8)로 정제하여 무색 오일로서 1-t-부톡시카르보닐-3-(4-에틸페닐메틸)-1H-인다졸(1.37 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 337(M+H).
(3) 상기 1-t-부톡시카르보닐-3-(4-에틸페닐메틸)-1H-인다졸(1.35 g)을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, 여기에 28% 나트륨 메톡사이드 용액(메탄올 용액, 1.0 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 원하는 3-(4-에틸페닐메틸)-1H-인다졸(800 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 237(M+H).
참조예 111 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-2- 티에닐메틸 )벤젠
(1) 4-브로모벤조트리플루오라이드 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 2-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(4-트리플루오로메틸페닐)티오펜 및 참조예 4에서 수득한 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 원하는 5-브로모-2-메틸-1-(5-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 425/427(M+H+MeOH).
참조예 112 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-2- 티에닐메틸 )벤젠
(1) 3-브로모벤조트리플루오라이드 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 2-(3-트리플루오로메틸페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(3-트리플루오로메틸페닐)티오펜 및 참조예 4에서 수득한 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 원하는 5-브로모-2-메틸-1-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다.
참조예 113 2-(4- 에틸페닐 )티오펜
2-브로모티오펜 및 4-에틸페닐보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 114 2-(4- 메틸페닐 )티오펜
(1) 2-브로모티오펜 및 4-메틸페닐보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 115 2-(2,3- 디히드로 -5-벤조[b] 푸라닐 )티오펜
(1) 디에틸 에테르중의 5,7-디브로모-2,3-디히드로벤조[b]푸란(제WO 02/070020호를 참조한다)(3.0 g)을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 5.09 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 결정으로서 5-브로모-2,3-디히드로벤조[b]푸란(2.0 g)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 5-브로모-2,3-디히드로벤조[b]푸란 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 결정으로서 원하는 2-(2,3-디히드로-5-벤조[b]푸라닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 203(M+H).
참조예 116 4- 브로모 -2-(5- 클로로 -2- 티에닐메틸 )-1- 플루오로나프탈렌
(1) 테트라히드로푸란(15 ml)중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.04 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.58 M 헥산 용액, 4.43 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(12 ml)중의 1-브로모-4-플루오로나프탈렌(1.50 g)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(11 ml)중의 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드(1.07 g)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아미노실란-처리된 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 담황색 분말로서 4-브로모-1-플루오로-2-나프틸-5-클로로-2-티에닐메탄올(2.00 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 353/355(M+H-H2O).
(2) 상기 4-브로모-1-플루오로-2-나프틸-5-클로로-2-티에닐메탄올을 참조예 1-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 황색 고체로서 원하는 4-브로모-2-(5-클로로-2-티에닐메틸)-1-플루오로나프탈렌을 수득하였다.
참조예 117 5- 브로모 -2,4-디메틸-1-(5- 페닐 -2- 티에닐메틸 )벤젠
(1) 2,4-디메틸벤조산(20.0 g)을 클로로포름(100 ml)에 현탁시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(6.8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올(200 ml)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 오일로서 메틸 2,4-디메틸벤조에이트를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 메틸 2,4-디메틸벤조에이트(19.75 g) 및 활성화 산화중성알루미늄(120 g)의 혼합물에 브롬(9.25 ml)을 실온에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르(1000 ml)로 희석하였다. 불용성 물질을 여거하고, 디에틸 에테르(500 ml)로 세척하였다. 합친 여액을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 여액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(40 ml)로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 메틸 5-브로모-2,4-디메틸벤조에이트(6.34 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 243/245(M+H).
(3) 상기 메틸 5-브로모-2,4-디메틸벤조에이트를 참조예 4-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 5-브로모-2,4-디메틸벤조산을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 227/229(M-H)
(4) 상기 5-브로모-2,4-디메틸벤조산 및 2-페닐티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 5-브로모-2,4-디메틸-1-(5-페닐-2-티에닐메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 357/359(M+H).
참조예 118 5- 브로모 -1-(5- 페닐 -2- 티에닐메틸 )-2- 트리플루오로메틸 벤젠
(1) 5-브로모-2-요오도벤조산(문헌[Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304]을 참조한다)을 참조예 117-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 갈색 고체로서 메틸 5-브로모-2-요오도벤조에이트를 수득하였다.
(2) N-메틸-2-피롤리디논(20 ml)중의 상기 메틸 5-브로모-2-요오도벤조에이트(4.65 g)의 용액에 구리(I) 브로마이드(235 mg) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(2.6 ml)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 10% 염산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액의 유기층을 물로 4회 세척한 후, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 여액을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 80:1)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 5-브로모-2-트리플루오로메틸벤조에이트(3.55 g)를 수득하였다.
(3) 상기 메틸 5-브로모-2-트리플루오로메틸벤조에이트를 참조예 4-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담갈색 결정으로서 5-브로모-2-트리플루오로메틸벤조산을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 267/269(M-H).
(4) 상기 5-브로모-2-트리플루오로메틸벤조산 및 2-페닐티오펜을 참조예 5-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 결정으로서 5-브로모-2-트리플루오로메틸페닐 5-페닐-2-티에닐 케톤을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 411/413(M+H).
(5) 메탄올(20 ml) - 테트라히드로푸란(10 ml)중의 상기 5-브로모-2-트리플루오로메틸페닐 5-페닐-2-티에닐 케톤(670 mg)의 혼합 용액에 나트륨 보로히드라이드(62 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(10 ml) - 아세토니트릴(20 ml)에 용해시켰다. 여기에 트리에틸실란(0.78 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 삼불소화붕소·디에틸 에테르 착체(0.52 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 여기에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 원하는 5-브로모-1-(5-페닐-2-티에닐메틸)-2-트리플루오로메틸벤젠(565 mg)을 수득하였다.
참조예 119 5- 브로모 -1-(5-(3- 에틸페닐 )-2- 티에닐메틸 )-2- 메틸 벤젠
(1) 1-브로모-3-에틸벤젠 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 액체로서 2-(3-에틸페닐)티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 2-(3-에틸페닐)티오펜 및 참조예 4에서 수득한 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 9와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 오일로서 5-브로모-1-(5-(3-에틸페닐)-2-티에닐메틸)-2-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 371/373(M+H).
참조예 120 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5-(2- 피리딜 )-2- 티에닐메틸 )벤젠
(1) 2-(2-피리딜)티오펜 및 참조예 4에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 7-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 5-브로모-2-메틸페닐-5-(2-피리딜)-2-티에닐메탄올을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 360/362(M+H).
(2) 트리플루오로아세트산(40 ml)중의 상기 5-브로모-2-메틸페닐-5-(2-피리딜)-2-티에닐메탄올(1.59 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.68 g)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 여기에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 무색 고체로서 원하는 5-브로모-2-메틸-1-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)벤젠(1.38 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 344/346(M+H).
참조예 121 2-(5- 플루오로 -2- 티에닐 )티오펜
테트라히드로푸란(90 ml)중의 2,2'-바이티오펜(7.40 g)을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 28.0 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분(one 30 minutes)간 교반하고, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 N-플루오로벤젠술폰이미드(15.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 천천히 가온시킨 후, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 이 용액을 헥산으로 2회 추출한 후, 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색 오일로서 2-(5-플루오로-2-티에닐)티오펜(5.89 g)을 수득하였다.
참조예 122 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5-(3- 피리딜 )-2- 티에닐메틸 )벤젠
2-(3-피리딜)티오펜을 참조예 120과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 344/346(M+H).
참조예 123 5- 브로모 -1-(5-(4- 메톡시페닐 )-2- 티에닐메틸 )-2-메틸벤젠
(1) p-브로모아니솔 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 2-(4-메톡시페닐)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 191(M+H).
(2) 상기 2-(4-메톡시페닐)티오펜 및 참조예 4-(1)에서 수득된 4-브로모-2-메틸벤조산을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 5-브로모-1-(5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐메틸)-2-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 373/375(M+H).
참조예 124 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5-(1,2- 메틸렌디옥시 벤젠-4-일)-2- 티에닐메틸 )벤젠
4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시)벤젠을 참조예 119와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 125 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(2-(5- 페닐 -2- 티에닐 )에틸)벤젠
(1) 톨루엔(100 ml) 용액중의 5-브로모-2-클로로벤질 알코올(10.66 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(10 ml) 및 피리딘(2 방울)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하에 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 물, 10% 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 결정으로서 5-브로모-2-클로로벤질 클로라이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 5-브로모-2-클로로벤질 클로라이드를 아세토니트릴(100 ml)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라에틸암모늄 시아나이드(8.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 물, 10% 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 고체로서 5-브로모-2-클로로페닐아세토니트릴을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(3) 상기 5-브로모-2-클로로페닐아세토니트릴을 물(90 ml) - 황산(75 ml)에 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 하룻밤 동안 가열하에 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 추가로 희석하고, 0℃로 냉각시켰다. 용매를 기울여 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 상기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 10% 수산화나트륨으로 추출하였다. 추출물에 진한 염산을 첨가하여 용액을 산성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 수거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 무색 결정으로서 5-브로모-2-클로로페닐아세트산(6.67 g)을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 247/249(M-H).
(4) 상기 5-브로모-2-클로로페닐아세트산을 참조예 118-(4) 및 (5)와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(2-(5-페닐-2-티에닐)에틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 377/379(M+H).
참조예 126 5- 브로모 -1-(5-(6- 플루오로 -2- 피리딜 )-2- 티에닐메틸 )-2-메틸벤젠
(1) 2-브로모-6-플루오로피리딘 및 티오펜-2-보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 황색 오일로서 2-(6-플루오로-2-피리딜)티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 180(M+H).
(2) 상기 2-(6-플루오로-2-피리딜)티오펜을 참조예 120과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 원하는 5-브로모-1-(5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸)2-메틸벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 362/364(M+H).
참조예 127 5- 브로모 -2- 메틸 -1-(5- 트리플루오로메틸 -2- 티에닐메틸 )-벤젠
2-트리플루오로메틸티오펜(일본 특허 공개공보 제2000-34239호를 참조한다) 및 참조예 4에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 참조예 7과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
참조예 128 5- 브로모 -1-(5-(5- 플루오로 -2- 티에닐 )-2- 티에닐메틸 )-2-메틸벤젠
참조예 4-(1)에서 수득된 5-브로모-2-메틸벤조산 및 참조예 121에서 수득된 2-(5-플루오로-2-티에닐)티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 367/369(M+H).
참조예 129 3- 브로모 -2- 플루오로 -6- 메틸 -1-(5- 페닐 -2- 티에닐메틸 )벤젠
4-브로모-3-플루오로톨루엔 및 5-페닐-2-티오펜카르복스알데히드를 참조예 116과 유사한 방식으로 처리하여 담청색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 361/363(M+H).
참조예 130 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(2- 페닐 -5- 티아졸릴메틸 )벤젠
(1) 참조예 125-(3)에서 수득된 5-브로모-2-클로로페닐아세트산(2.0 g)을 디클로로메탄(40 ml)에 용해시키고, 여기에 옥살릴 클로라이드(0.77 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5-브로모-2-클로로페닐아세틸 클로라이드를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 테트라히드로푸란(20 ml)중의 칼륨 t-부톡사이드(1.35 g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 메틸 이소시아노아세테이트(1.33 ml)를 첨가하였다. 그다음 테트라히드로푸란(20 ml)중의 상기 5-브로모-2-클로로페닐아세틸 클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. 여기에 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 황색 고체로서 5-브로모-2-클로로-1-(4-메톡시카르보닐-5-옥사졸릴메틸)벤젠(1.12 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 330/332(M+H).
(3) 상기 5-브로모-2-클로로-1-(4-메톡시카르보닐-5-옥사졸릴메틸)벤젠(1.37 g)을 6N 염산 수용액(20 ml)에서 하룻밤 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 탄소 분말로 처리하였다. 탄소 분말을 여거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 담갈색 고체로서 조질 1-(3-아미노-2-옥소프로필)-5-브로모-2-클로로벤젠·염산염(1.73 g)을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다. APCI-질량 m/Z 262/264(M+H).
(4) 에틸 아세테이트(30 ml) - 물(15 ml)중의 상기 1-(3-아미노-2-옥소프로필)-5-브로모-2-클로로벤젠·염산염(1.70 g)의 혼합 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 벤조일 클로라이드(0.99 ml) 및 탄산수소나트륨(2.39 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트 = 95:5)로 정제하여 무색 고체로서 1-(3-벤조일아미노-2-옥소프로필)-5-브로모-2-클로로벤젠(710 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 366/368(M+H).
(5) 톨루엔(20 ml)중의 상기 1-(3-벤조일아미노-2-옥소프로필)-5-브로모-2-클로로벤젠(710 mg)의 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약(2.35 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 90:10)로 정제하여 무색 고체로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(2-페닐-5-티아졸릴메틸)벤젠(512 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 364/366(M+H).
참조예 131 t-부틸 5- 브로모 -2- 클로로벤조산
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 5-브로모-2-클로로벤조산(11.75 g)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(8.10 g)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열하에 교반하였다. 여기에 t-부탄올(7.40 g) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(7.60 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 40℃에서 하룻밤 동안 가열하에 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물(3회), 2% 염산 수용액(2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 상기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 오일로서 t-부틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(12.53 g)를 수득하였다.
참조예 132 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 에톡시벤조[b]티오펜 -2- 일메틸 )벤젠
(1) 디클로로메탄(27 ml)중의 참조예 46에서 수득된 5-브로모-2-클로로-1-(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠(2.70 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 삼불소화붕소(0.83 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 이어서 반응 혼합물을 포화 시트르산 수용액으로 산성으로 만들었다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 담록색 결정으로서 5-브로모-2-클로로-1-(6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠(2.01 g)을 수득하였다. ESI-질량 m/Z 351/353(M-H).
(2) 상기 5-브로모-2-클로로-1-(6-히드록시-벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠(500 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시키고, 여기에 요오도에탄(0.23 ml) 및 탄산칼륨(390 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 98:2 - 80:20)로 정제하여 담분홍색 오일로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(6-에톡시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠(492 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 381/383(M+H).
참조예 133 5- 브로모 -2- 클로로 -3-(5- 페닐 -2- 티에닐메틸 )티오펜
5-브로모-2-클로로-3-티오펜카르복실산(일본 특허 공개공보 제평10-324632호를 참조한다) 및 2-페닐티오펜을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 367/369(M+H).
참조예 134 6- 플루오로 -2- 피리딜보론산 피나콜 에스테르
테트라히드로푸란(10 ml)중의 2-브로모-6-플루오로피리딘(1.0 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란(10 ml)중의 n-부틸 리튬(2.59 M 헥산 용액, 2.24 ml)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 45분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(10 ml)중의 트리이소프로폭시보란(1.28 g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 가온시킨 후, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 여기에 테트라히드로푸란(10 ml)중의 피나콜(0.91 g)의 용액을 적가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 불용성 물질을 여거하였다. 여액을 2.5% 수산화나트륨으로 추출하고, 추출물을 0℃로 냉각시킨 후, 2N 염산 수용액으로 약한 산성으로 만들었다. 이를 디에틸 에테르로 추출하고, 소량의 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 고체화시켜 무색 고체로서 6-플루오로-2-피리딜보론산 피나콜 에스테르(850 mg)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 224(M+H).
참조예 135 5- 브로모 -2- 클로로 -1-(6- 페닐 -3- 피리딜메틸 )벤젠
(1) 5-브로모-2-클로로벤조산을 참조예 4-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-클로로벤즈아미드를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 278/280(M+H).
(2) 상기 N-메톡시-N-메틸-5-브로모-2-클로로벤즈아미드 및 2,5-디브로모피리딘을 참조예 31-(4)와 유사한 방식으로 처리하여 담황색 고체로서 5-브로모-2-클로로페닐 6-브로모-3-피리딜 케톤을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 374/376(M+H).
(3) 상기 5-브로모-2-클로로페닐 6-브로모-3-피리딜 케톤 및 페닐보론산을 참조예 20-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 황색 결정으로서 5-브로모-2-클로로페닐 6-페닐-3-피리딜 케톤을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 372/374(M+H).
(4) 상기 5-브로모-2-클로로페닐 6-페닐-3-피리딜 케톤을 참조예 14-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 결정으로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(6-페닐-3-피리딜메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 358/360(M+H).
참조예 136 5-브로모-2- 클로로 -1-(6-이소프로필 옥시벤조 [b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
참조예 132-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로-1-(6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠 및 2-요오도프로판을 참조예 132-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 395/397(M+H).
참조예 137 4-브로모-1-플루오로-2-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)나프탈렌
(1) 테트라히드로푸란(40 ml)중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.13 ml)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(2.44 M 헥산 용액, 10.0 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(20 ml)중의 1-브로모-4-플루오로나프탈렌(5.0 g)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드(5.16 ml)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 담황색 결정으로서 4-브로모-1-플루오로-2-나프트알데히드(4.43 g)를 수득하였다. APCI-질량 m/Z 267/269(M+NH4).
(2) 상기 4-브로모-1-플루오로-2-나프트알데히드 및 2-(2-피리딜)티오펜을 참조예 120과 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 4-브로모-1-플루오로-2-(5-(2-피리딜)-2-티에닐메틸)나프탈렌을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 398/400(M+H).
참조예 138 5-브로모-2- 클로로 -1-(6-에틸-3-피리딜메틸)벤젠
(1) 참조예 135-(2)로부터의 5-브로모-2-클로로페닐 6-브로모-3-피리딜 케톤(3.2 g)을 테트라히드로푸란(80 ml)에 용해시키고, 여기에 트리에틸알루미늄(1.0 M 헥산 용액, 9.9 ml), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(570 mg) 및 염화세륨(III)(7.3 g)을 첨가한 후, 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 99:1 - 85:15)로 정제하여 무색 고체로서 5-브로모-2-클로로페닐 6-에틸-3-피리딜 케톤(1.98 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 324/326(M+H).
(2) 상기 5-브로모-2-클로로페닐 6-에틸-3-피리딜 케톤을 참조예 14-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(6-에틸-3-피리딜메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 310/312(M+H).
참조예 139 6-에틸 벤조 [b]티오펜
(1) 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 및 에틸 티오글리콜레이트를 참조예 31-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 고체로서 6-브로모-2-에톡시카르보닐벤조[b]티오펜을 수득하였다.
(2) 상기 6-브로모-2-에톡시카르보닐벤조[b]티오펜을 참조예 138-(1)과 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 6-에틸-2-에톡시카르보닐벤조[b]티오펜을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 235(M+H).
(3) 상기 6-에틸-2-에톡시카르보닐벤조[b]티오펜(1.26 g)을 테트라히드로푸란(4 ml) 및 메탄올(8 ml)에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 일수화물(677 mg)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 상기 용액을 10% 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들었다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하여 무색 결정으로서 6-에틸벤조[b]티오펜-2-일카르복실산(1.15 g)을 수득하였다. ESI-I-질량 m/Z 205(M-H).
(4) 상기 6-에틸벤조[b]티오펜-2-일카르복실산을 참조예 47-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 오일로서 원하는 6-에틸벤조[b]티오펜을 수득하였다.
참조예 140 5-브로모-2- 클로로 -1-(1-옥소-2-이소인돌리닐 메틸 )벤젠
(1) 5-브로모-2-클로로벤질 알코올(3.0 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해시키고, 여기에 티오닐 클로라이드(2.35 ml) 및 피리딘(2 방울)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하에 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 오일로서 5-브로모-2-클로로벤질 클로라이드(3.34 g)를 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
(2) 상기 5-브로모-2-클로로벤질 클로라이드(3.34 g)를 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해시키고, 여기에 칼륨 프탈이미드(2.63 g)를 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 무색 결정으로서 5-브로모-2-클로로-1-(프탈이미드-2-일메틸)-벤젠(3.33 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 350/352(M+H).
(3) 상기 5-브로모-2-클로로-1-(프탈이미드-2-일메틸)-벤젠(4.3 g)을 아세트산(43 ml)에 용해시키고, 여기에 아연 분말(8.02 g)을 첨가한 후, 혼합물을 3일간 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 희석한 후, 이를 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1 - 4:1)로 정제하여 무색 분말로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(1-옥소-2-이소인돌리닐메틸)벤젠(1.39 g)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 336/338(M+H).
참조예 141 5-브로모-2- 클로로 -1-(1-페닐-4-피라졸릴메틸)벤젠
(1) 디에틸 에테르(30 ml)중의 1-페닐-4-브로모피라졸(문헌[M. A. Khan, 등, Can . J. Chem .,(1963) 41 1540]을 참조한다)(2.23 g)의 용액을 아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬(1.59 M 헥산 용액, 6.9 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃ 내지 -10℃에서 5시간 동안 교반하고, 여기에 동일한 온도에서 디에틸 에테르(30 ml)중의 참조예 16-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드(2.19 g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(30 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 83:17 - 80:20)로 정제하여 황색 오일로서 5-브로모-2-클로로페닐-1-페닐-4-피라졸릴메탄올(831 mg)을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 363/365(M+H).
(2) 상기 5-브로모-2-클로로페닐-1-페닐-4-피라졸릴메탄올을 참조예 120-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 무색 분말로서 원하는 5-브로모-2-클로로-1-(1-페닐-4-피라졸릴메틸)벤젠을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 347/349(M+H).
참조예 142 5-브로모-2- 클로로 -1-(6-n- 프로필옥시벤조 [b]티오펜-2-일메틸)벤젠
참조예 132-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로-1-(6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠 및 1-브로모프로판을 참조예 132-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 395/397(M+H).
참조예 143 5-브로모-2- 클로로 -1-(6-(2-플루오로 에틸옥시 )벤조[b]티오펜-2-일 메틸 )벤젠
참조예 132-(1)에서 수득된 5-브로모-2-클로로-1-(6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일메틸)벤젠 및 1-브로모-2-플루오로에탄을 참조예 132-(2)와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. APCI-질량 m/Z 399/401(M+H).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007042043677-pct00073
    상기 식에서,
    고리 A는
    Figure 112007042043677-pct00100
    이고, 이때
    R1a, R2a 및 R3a는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 페닐 기이며;
    고리 B는
    Figure 112007042043677-pct00096
    이고, 이때
    R4a는 (1) 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기, 할로-C1-6 알콕시 기, 메틸렌디옥시 기, 에틸렌옥시 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기; 또는 (2) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기이고, R5a는 수소 원자이고,
    X는 탄소 원자이고,
    Y는 -(CH2)n-이고; 이때 n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure 112007042043677-pct00097
    이고, 이때
    R1a가 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기이고,
    R2a 및 R3a가 각각 수소 원자이며;
    R4a가 (1) 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기, 할로-C1-6 알콕시 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기; 또는 (2) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기이고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기는 티에닐 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 피라지닐 기, 피라졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택되고,
    Y가 -CH2-인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R4a가 (1) 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기 또는 할로-C1-6 알콕시 기로 치환된 페닐 기; 또는 (2) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기이고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기는 티에닐 기 및 피리딜 기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  4. 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    Figure 112007042043677-pct00098
    상기 식에서,
    RA는 할로겐 원자, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기이고;
    RB는 (1) 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기, C1-6 알콕시 기, 할로-C1-6 알콕시 기, 또는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노 기로 치환된 페닐 기; 또는 (2) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 할로겐 원자, 시아노 기, C1-6 알킬 기, 할로-C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알콕시 기로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기이고,
    RC는 수소 원자이고,
    여기서 상기 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 기는 티에닐 기, 피리딜 기, 피리미디닐 기, 피라지닐 기, 피라졸릴 기 및 티아졸릴 기로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서,
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(3-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(4-시아노페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠;
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-2-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠; 및
    1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(3-디플루오로메틸페닐)-2-티에닐메틸]벤젠
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 1-(β-D-글루코피라노실)-4-클로로-3-[5-(6-플루오로-3-피리딜)-2-티에닐메틸]벤젠인 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
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  26. 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시킴으로써 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007042043677-pct00085
    Figure 112007042043677-pct00086
    상기 식들에서, 고리 A, 고리 B, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R11a는 수소 원자 또는 히드록시 기의 보호기이며, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 히드록시 기의 보호기이다.
  27. 하기 화학식 III의 화합물을 환원시킴으로써 하기 화학식 I-a의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112007042043677-pct00087
    Figure 112007042043677-pct00088
    상기 식들에서, 고리 A, 고리 B 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R12는 C1-6 알킬 기이다.
  28. 하기 화학식 VII-a의 화합물을 하기 화학식 X의 보론산 화합물 또는 하기 화학식 XI의 보론산 에스테르 화합물과 커플링(coupling)시키고;
    생성된 하기 화학식 IX의 화합물을 수화시키고;
    생성된 하기 화학식 II-a의 화합물로부터 보호기를 제거함으로써
    하기 화학식 I-a의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I-a>
    Figure 112007042043677-pct00089
    Figure 112007042043677-pct00090
    <화학식 X>
    Figure 112007042043677-pct00091
    <화학식 XI>
    Figure 112007042043677-pct00099
    <화학식 IX>
    Figure 112007042043677-pct00092
    <화학식 II-a>
    Figure 112007042043677-pct00093
    상기 식들에서, 고리 A, 고리 B 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R13a는 브롬 원자 또는 요오드 원자이며, R11b, R11c 및 R11d는 각각 독립적으로 히드록시 기의 보호기이고, R14는 C1-6 알킬 기이고, m은 0 또는 1이다.
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