BRPI0413232B1 - Composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto - Google Patents

Composto tendo atividade inibitória contra transportador dependente de sódio, composição farmacêutica compreendendo o composto, uso do composto na preparação de um medicamento e processo para a preparação do composto Download PDF

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BRPI0413232B1
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ring
halogen atom
benzene
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Nomura Sumihiro
Kawanishi Eiji
Ueta Kiichiro
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Abstract

"novos compostos tendo atividade inibitória contra os transportadores dependentes de sódio". composto de fórmula (i) onde anel a e anel b são: (1) anel a é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído e anel b é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, ou um anel benzênico opcionalmente substituído, (2) anel a é um anel benzênico opcionalmente substituído, e anel b é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído ou um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, ou (3) anel a é um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído e anel b são independentemente um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituido, ou um anel benzênico opcionalmente substituído; x é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; y é - (ch~ 2~) n- (n é 1 ou 2) ; um sal farmaceuticamente aceitável desse, ou um pró-medicamento desse.

Description

(54) Título: COMPOSTO TENDO ATIVIDADE INIBITÓRIA CONTRA TRANSPORTADOR DEPENDENTE DE SÓDIO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O COMPOSTO, USO DO COMPOSTO NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (51) Int.CI.: C07H 19/06 (30) Prioridade Unionista: 01/08/2003 US 60/491.534 (73) Titular(es): MITSUBISHI TANABE PHARMA CORPORATION (72) Inventor(es): SUMIHIRO NOMURA; EIJI KAWANISHI; KIICHIRO UETA
1/210 “COMPOSTO TENDO ATIVIDADE INIBITÓRIA CONTRA TRANSPORTADOR DEPENDENTE DE SÓDIO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O COMPOSTO, USO DO COMPOSTO NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO
E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO
Campo técnico
A presente invenção se relaciona a um novo composto que tem uma atividade inibidora contra transportador de glicose dependente de sódio (SGLT) estando presente no intestino ou rim.
Fundamento
Embora a terapia dietética e a terapia de exercícios sejam essenciais no tratamento de diabete melito, quando essas terapias não controlam suficientemente as condições de pacientes, insulina ou um agente antidiabético oral é adicionalmente usada. No momento, estão sendo usados como um agente antidiabético compostos de biguanida, compostos de sulfoniluréia, agentes para melhoria da resistência a insulina e inibidores de α-glicosidase. Entretanto, esses agentes antidiabéticos têm vários efeitos colaterais. Por exemplo, compostos de biguanida causam acidose lática, compostos de sulfoniluréia causam significativa hipoglicemia, agentes que melhoram a resistência à insulina causam edema e insuficiência cardíaca, e inibidores de αglicosidase causam edema abdominal e diarréia. Sob tais circunstâncias, deseja-se desenvolver novos medicamentos para o tratamento de diabete melito que não tenham tais efeitos colaterais.
Recentemente, foi relatado que a hiperglicemia participa no surgimento e dano progressivo do diabete melito, ou seja, a teoria da toxicidade da glicose; ou de 25/09/2017, pág. 16/245
2/210 seja, a hiperglicemia crônica leva a uma diminuição na secreção de insulina e diminui a sensibilidade da insulina, e como um resultado, a concentração sangüínea de glicose é aumentada de forma que o diabete melito é auto-exacerbado [cf., Diabetologia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990) etc.] . Portanto, pelo tratamento da hiperglicemia, o ciclo de auto-exacerbação acima mencionado é interrompido de forma que a profilaxia ou tratamento de diabete melito se torna possível.
Como um dos métodos para tratamento de hiperglicemia, é considerada a excreção de uma quantidade em excesso de glicose diretamente na urina de forma que a concentração de glicose sangüínea é normalizada. Por exemplo, pela inibição do transportador de glicose dependente de sódio estando presente no túbulo convoluto proximal do rim, a reabsorção de glicose no rim é inibida, através da qual a excreção de glicose na urina é promovida, de forma que o nível sangüíneo de glicose é diminuído. Na verdade, é confirmado que pela administração subcutânea contínua de florizina com atividade inibidora de SGLT a modelos animais diabéticos, a hiperglicemia é normalizada e o nível sangüíneo de glicose destes pode ser mantido normal por um longo tempo, de forma que a secreção de insulina e a resistência à insulina sejam melhoradas [cf., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); ibid., vol. 80, p. 1037 (1987); ibid., vol. 87, p. 561 (1991) etc.].
Além disso, o tratamento de modelos animais diabéticos com agentes inibidores de SGLT por um longo período, a resposta de secreção de insulina e a sensibilidade à insulina dos animais são melhoradas, sem a ocorrência de de 25/09/2017, pág. 17/245
3/210 efeitos adversos no rim ou desequilíbrio nos níveis sangüíneos de eletrólitos e, como resultado, o surgimento e a progressão da nefropatia diabética e neuropatia diabética são evitados [cf., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42,
p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132,
p. 578 (2001) etc.].
A partir do exposto acima, espera-se que os inibidores de SGLT melhorem a secreção de insulina e a resistência à insulina ao diminuírem o nível sangüíneo de glicose em pacientes diabéticos e ainda evitem o surgimento e a progressão do diabete melito e de complicações diabéticas.
WO 01/27128 revela um composto de aril C-glicosida com a seguinte estrutura.
HO'^
HcU
Esse composto é revelado como sendo útil na profilaxia ou tratamento de diabete melito etc., como um inibidor de
SGLT.
Figure BRPI0413232B1_D0001
Revelação da invenção
A presente invenção se relaciona a um composto com a seguinte fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, ou um pró-medicamento desse.
Figure BRPI0413232B1_D0002
em que o anel A e o anel B são um dos seguintes: (1)
Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 18/245
4/210
opcionalmente substituído, e o anel B é um anel
heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente
substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado
opcionalmente substituído, ou um anel benzênico
5 opcionalmente substituído, (2) Anel A é um anel benzênico
opcionalmente substituído, e o anel B é um anel
heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente
substituído, ou um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído onde Y é ligado ao anel heterocíclico do anel heterobicíclico fundido, ou (3) Anel
A é um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, onde a porção de açúcar X(açúcar) e a porção de açúcar -Y-(anel B) estão ambas no mesmo anel heterocíclico do anel heterobicíclico fundido, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído, ou um anel benzênico opcionalmente substituído;
X é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; e 2 0 Y é -(CH2)n- (em que n é 1 ou 2).
O composto da fórmula I exibe uma atividade inibidora contra transportador de glicose dependente de sódio presente no intestino e no rim de espécies mamíferas, e é útil no tratamento de diabete melito ou complicações diabéticas, tais como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, e cicatrização retardada de feridas.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Daqui por diante, o presente composto (I) é ilustrado com mais detalhes.
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 19/245
5/210
As definições para cada termo usado na descrição da presente invenção são listadas abaixo.
O “átomo de halogênio” ou o “halo” significa cloro, bromo, flúor e iodo, e cloro e flúor são preferíveis.
O “grupo alquil” significa uma cadeia hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquil de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono é preferível, e o grupo alquil de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são grupo metil, grupo etil, grupo propil, grupo isopropil, grupo butil, grupo t-butil, grupo isobutil, grupo pentil, grupo hexil, grupo isohexil, grupo heptil, grupo 4,4-dimetilpentil, grupo octil, grupo 2,2,4-trimetilpentil, grupo nonil, grupo decil e vários isômeros de cadeia ramificada destes. Além disso, o grupo alquil pode opcional e independentemente ser substituído por 1 a 4 substituintes como listados abaixo, se necessário.
O “grupo alquileno” ou o “alquileno” significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono é preferível, e o grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno etc. Se necessário, o grupo alquileno pode opcionalmente ser substituído da mesma forma que o “grupo alquil” mencionado anteriormente.
de 25/09/2017, pág. 20/245
6/210
Quando grupos alquileno como definidos acima se anexam a dois átomos de carbono diferentes do anel benzênico, eles formam um carbociclo anelado de cinco, seis ou sete membros juntamente com os átomos de carbono aos quais estão anexados, e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes definidos abaixo.
O “grupo alquenil” significa um hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. 10 Grupo alquenil preferível é um grupo alquenil de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquenil de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são grupo vinil, grupo 215 propenil, grupo 3-butenil, grupo 2-butenil, grupo 4pentenil, grupo 3-pentenil, grupo 2-hexenil, grupo 3hexenil, grupo 2-heptenil, grupo 3-heptenil, grupo 4heptenil, grupo 3-octenil, grupo 3-nonenil, grupo 4decenil, grupo 3-undecenil, grupo 4-dodecenil, grupo
4,8,12-tetradecatrienil etc. O grupo alquenil pode opcional e independentemente ser substituído por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário.
O “grupo alquenileno” significa um hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo alquenileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono é preferível, e o grupo alquenileno de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 21/245
7/210 etc. Se necessário, o grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário.
Quando grupos alquenileno como definidos acima se anexam a dois átomos de carbono diferentes do anel benzênico, eles formam um carbociclo anelado de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel benzeno fundido) juntamente com os átomos de carbono aos quais estão anexados, e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes definidos abaixo.
O “grupo alquinil” significa um hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos uma ligação tripla. O grupo alquinil preferível é um grupo alquinil de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e o grupo alquinil de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são grupo 2-propinil, grupo 3-
butinil, grupo 2-butinil, grupo 4-pentinil, grupo 3-
pentinil, grupo 2-hexinil, grupo 3-hexinil, grupo 2-
heptinil, grupo 3-heptinil, grupo 4-heptinil , grupo 3-
octinil, grupo 3-noninil, grupo 4-decinil, grupo 3-
undecinil , grupo 4-dodecinil etc. O grupo alquinil pode
opcional e independentemente ser substituído por 1 a 4
substituintes, como mencionado abaixo, se necessário.
O “grupo cicloalquil” significa um anel hidrocarboneto monovalente saturado monocíclico ou bicíclico tendo de 3 a átomos de carbono, e o grupo hidrocarboneto monocíclico saturado tendo de 3 a 7 átomos de carbono é mais preferível. Exemplos destes são um grupo alquil monocíclico e um grupo alquil bicíclico, tais como grupo ciclopropil, de 25/09/2017, pág. 22/245
8/210 grupo ciclobutil, grupo ciclopentil, grupo ciclohexil, grupo cicloheptil, grupo ciclooctil, grupo ciclodecil etc. Esses grupos podem ser substituídos opcional e independentemente por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário. O grupo cicloalquil pode opcionalmente ser condensado com um anel hidrocarboneto saturado ou um anel hidrocarboneto insaturado (o referido anel hidrocarboneto saturado e anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 dentro do anel, se necessário), e o anel hidrocarboneto saturado condensado e o anel hidrocarboneto insaturado podem ser opcional e independentemente substituídos por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
O “grupo cicloalquilideno significa um anel hidrocarboneto saturado divalente monocíclico ou bicíclico tendo de 3 a 12 átomos de carbono, e o grupo hidrocarboneto monocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono é preferível. Exemplos destes são um grupo alquilideno monocíclico e um grupo alquilideno bicíclico, tais como grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilidino, grupo ciclohexilideno etc. Esses grupos podem ser substituídos opcional e independentemente por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquilideno pode opcionalmente ser condensado com um anel hidrocarboneto saturado ou um anel hidrocarboneto insaturado (o referido anel hidrocarboneto saturado e anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 dentro do anel, de 25/09/2017, pág. 23/245
9/210 se necessário), e o anel hidrocarboneto saturado condensado e o anel hidrocarboneto insaturado podem ser opcional e independentemente substituídos por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
O “grupo cicloalquenil” significa um anel hidrocarboneto insaturado monovalente monocíclico ou bicíclico, tendo de 4 a 12 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo cicloalquenil preferível é um grupo hidrocarboneto insaturado monocíclico, tendo de 4 a 7 átomos de carbono. Exemplos destes são grupos alquenil monocíclicos, tais como grupo ciclopentenil, grupo ciclopentadienil, grupo ciclohexenil etc. Esses grupos podem ser substituídos opcional e independentemente por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquenil pode ser opcionalmente condensado com um anel hidrocarboneto saturado ou um anel hidrocarboneto insaturado (o referido anel hidrocarboneto saturado e anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 dentro do anel, se necessário), e o anel hidrocarboneto saturado condensado e o anel hidrocarboneto insaturado podem ser opcional e independentemente substituídos por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
O “grupo cicloalquinil” significa um anel hidrocarboneto insaturado monocíclico ou bicíclico, tendo de 6 a 12 átomos de carbono, e tendo pelo menos uma ligação tripla. O grupo cicloalquinil preferível é um grupo hidrocarboneto insaturado monocíclico tendo de 6 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes são grupos alquinil de 25/09/2017, pág. 24/245
10/210 monocíclicos, tais como grupo ciclooctinil, grupo ciclodecinil. Esses grupos podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo cicloalquinil pode ser opcional e independentemente condensado com um anel hidrocarboneto saturado ou um anel hidrocarboneto insaturado (o referido anel hidrocarboneto saturado e anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 dentro do anel, se necessário), e o anel hidrocarboneto saturado condensado ou o anel hidrocarboneto insaturado pode ser opcional e independentemente substituído por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
O “grupo aril” significa um grupo hidrocarboneto aromático monovalente monocíclico ou bicíclico, tendo de 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos destes são grupo fenil, grupo naftil (incluindo grupo 1-naftil e grupo 2-naftil). Esses grupos podem ser substituídos opcional e independentemente por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo, se necessário. Além disso, o grupo aril pode opcionalmente ser condensado com um anel hidrocarboneto saturado ou um anel hidrocarboneto insaturado (o referido anel hidrocarboneto saturado e anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO ou SO2 dentro do anel, se necessário), e o anel hidrocarboneto saturado condensado ou o anel hidrocarboneto insaturado pode ser opcional e independentemente substituído por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
de 25/09/2017, pág. 25/245
11/210
O “anel heterocíclico monocíclico insaturado” significa um anel hidrocarboneto insaturado contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados entre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e o preferível é um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado de 4 a 7 membros contendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados entre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos destes são piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol etc. Dentre esses, piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol e tiazol podem ser preferivelmente usados. O “anel heterocíclico monocíclico insaturado” pode opcional e independentemente ser substituído por 1-4 substituintes como mencionado abaixo, se necessário.
O “anel heterobicíclico insaturado fundido” significa anel hidrocarboneto composto de um anel hidrocarboneto condensado saturado ou insaturado com o anel heterocíclico monocíclico insaturado acima mencionado, em que o referido anel hidrocarboneto saturado e o referido anel hidrocarboneto insaturado podem opcionalmente conter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre, SO, ou SO2 dentro do anel, se necessário. O “anel heterobicíclico insaturado fundido” inclui, por exemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina etc. Além disso, o “anel heterocíclico” de 25/09/2017, pág. 26/245
12/210 também inclui possíveis N- ou S-óxidos destes.
O heterociclil significa um grupo monovalente do anel heterocíclico monocíclico insaturado acima mencionado ou do anel heterobicíclico insaturado fundido e um grupo monovalente da versão saturada do anel heterocíclico monocíclico insaturado ou do anel heterobicíclico insaturado fundido acima mencionados. Se necessário, o heterociclil pode opcional e independentemente ser substituído por 1 a 4 substituintes, como mencionado abaixo.
O grupo alcanoil” significa um grupo formil e aqueles formados pela ligação de um grupo alquil” a um grupo carbonil.
O grupo alcoxi” significa aqueles formados pela ligação de um grupo alquil” a um átomo de oxigênio.
O substituinte para cada grupo acima inclui, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto, um grupo carboxil, um grupo sulfo, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquinil, um grupo aril, um grupo heterociclil, um grupo alcoxi, um grupo alqueniloxi, um grupo alquiniloxi, um grupo cicloalquiloxi, um grupo cicloalqueniloxi, um grupo cicloalquiniloxi, um grupo ariloxi, um grupo heterocicloxi, um grupo alcanoil, um grupo alquenilcarbonil, um grupo alquinilcarbonil, um grupo cicloalquilcarbonil, um grupo cicloalquenilcarbonil, um grupo cicloalquinilcarbonil, um grupo arilcarbonil, um de 25/09/2017, pág. 27/245
13/210 grupo heterociclilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alqueniloxicarbonil, um grupo alquiniloxicarbonil, um grupo cicloalquiloxicarbonil, um grupo cicloalqueniloxicarbonil, um grupo cicloalquiniloxicarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo heterocicloxicarbonil, um grupo alcanoiloxi, um grupo alquenilcarboniloxi, um grupo alquinilcarboniloxi, um grupo cicloalquilcarboniloxi, um grupo cicloalquenilcarboniloxi, um grupo cicloalquinilcarboniloxi, um grupo arilcarboniloxi, um grupo heterociclilcarboniloxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono ou dialcanoilamino, um grupo mono ou dialcoxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo mono ou diarilcarbamoil, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquenilsulfinil, um grupo alquinilsulfinil, um grupo cicloalquilsulfinil, um grupo cicloalquenilsulfinil, um grupo cicloalquinilsulfinil, um grupo arilsulfinil, um grupo heterociclilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquenilsulfonil, um grupo alquinilsulfonil, um grupo cicloalquilsulfonil, um grupo cicloalquenilsulfonil, um grupo cicloalquinilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclilsulfonil. Cada grupo como mencionado acima pode ser opcionalmente substituído por esses substituintes.
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14/210
Além disso, os termos tais como um grupo haloalquil, um grupo haloalquil inferior, um grupo haloalcoxi, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo halofenil ou um grupo haloheterociclil significam um grupo alquil, um grupo alquil inferior, um grupo alcoxi, um grupo alcoxi inferior, um grupo fenil ou um grupo heterociclil (daqui em diante chamado um grupo alquil etc.) sendo substituído por um ou mais átomos de halogênio, respectivamente. Aqueles preferíveis são um grupo alquil etc. sendo substituído por 1 a 7 átomos de halogênio, e mais preferível um grupo alquil etc. sendo substituído por 1 a 5 átomos de halogênio. Similarmente, os termos tais como um grupo hidroxialquil, um grupo hidroxialquil inferior, um grupo hidroxi-alcoxi, um grupo hidroxi-alcoxi inferior e um grupo hidroxifenil significam um grupo alquil etc., sendo substituído por um ou mais grupos hidroxi. São preferíveis um grupo alquil etc., sendo substituído por 1 a 4 grupos hidroxi, e mais preferível um grupo alquil etc., sendo substituído por 1 a 2 grupos hidroxi. Além disso, os termos tais como um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialquil inferior, um grupo alcoxi-alquil inferior, um grupo alcoxialquil inferior, um grupo alcoxialcoxi, um alcoxialcoxi inferior, um grupo alcoxialcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, um grupo alcoxifenil e um grupo alcoxifenil inferior significam um grupo alquil etc., sendo substituído por um ou mais grupos alcoxi. São preferíveis um grupo alquil etc., sendo substituído por 1 a 4 grupos alcoxi, e mais preferível um grupo alquil etc., sendo substituído por 1 a 2 grupos alcoxi.
Os termos arilalquil e arilalcoxi, usados de 25/09/2017, pág. 29/245
15/210 isoladamente ou como parte de outro grupo, se referem a grupos alquil e alcoxi, como descritos acima, tendo um substituinte aril.
The termo inferior, usado nas definições para as fórmulas na presente especificação, significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, a menos que definido de forma diferente. Mais preferivelmente, significa uma cadeia de carbono linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono.
O pró-medicamento significa um éster ou carbonato, que é formado por reação de um ou mais grupos hidroxi do composto da fórmula I com um agente de acetilação substituído por um alquil, um alcoxi ou um aril por um método convencional para produzir acetato, pivalato, metilcarbonato, benzoato etc. Além disso, o pró-medicamento inclui também um éster ou amida, que é formada similarmente formado pela reação de um ou mais grupos hidroxi do composto da fórmula I com um α-aminoácido ou um βaminoácido etc., usando um agente de condensação por um método convencional.
O sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I inclui, por exemplo, um sal com um metal alcalino como, por exemplo, lítio, sódio, potássio etc.; um sal com um metal terroso alcalino como, por exemplo, cálcio, magnésio etc.; um sal com zinco ou alumínio; um sal com uma base orgânica como amônio, colina, dietanolamina, lisina, etilenodiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil glucosamina, trietanolamina e dehidroabietilamina; um sal com um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido de 25/09/2017, pág. 30/245
16/210 hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc.; ou um sal com um ácido orgânico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico etc.; ou um sal com um aminoácido ácido, como ácido aspártico, ácido glutâmico etc.
O composto da presente invenção também inclui uma mistura de estereoisômeros, ou cada isômero puro ou substancialmente puro. Por exemplo, o presente composto pode opcionalmente ter um ou mais centros assimétricos em um átomo de carbono contendo qualquer um dos substituintes. Portanto, o composto da fórmula I pode existir na forma de enantiômero ou diastereômero, ou uma mistura destes. Quando o presente composto (I) contém uma ligação dupla, o presente composto pode existir na forma de isomerismo geométrico (cis-composto, trans-composto), e quando o presente composto (I) contém uma ligação insaturada como, por exemplo, carbonil, então o presente composto pode existir na forma de um tautômero, e o presente composto também inclui esses isômeros ou uma mistura destes. O composto de partida na forma de uma mistura racêmica, enantiômero ou diastereômero, pode ser usado nos processos para a preparação do presente composto. Quando o presente composto é obtido na forma de um diastereômero ou enantiômero, eles podem ser separados por um método convencional, como cromatografia ou cristalização fracional.
Além disso, o presente composto (I) inclui um sal de 25/09/2017, pág. 31/245
17/210 intramolecular, hidrato, solvato ou polimorfismo destes.
O anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído da presente invenção é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxil, um grupo mercapto, um grupo carboxil, um grupo sulfo, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquinil, um grupo aril, um grupo heterociclil, um grupo alcoxi, um grupo alqueniloxi, um grupo alquiniloxi, um grupo cicloalquiloxi, um grupo cicloalqueniloxi, um grupo cicloalquiniloxi, um grupo ariloxi, um grupo heterocicloxi, um grupo alcanoil, um grupo alquenilcarbonil, um grupo alquinilcarbonil, um grupo cicloalquilcarbonil, um grupo cicloalquenilcarbonil, um grupo cicloalquinilcarbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alqueniloxicarbonil, um grupo alquiniloxicarbonil, um grupo cicloalquiloxicarbonil, um grupo cicloalqueniloxicarbonil, um grupo cicloalquiniloxicarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo heterocicloxicarbonil, um grupo alcanoiloxi, um grupo alquenilcarboniloxi, um grupo alquinilcarboniloxi, um grupo cicloalquilcarboniloxi, um grupo cicloalquenilcarboniloxi, um grupo cicloalquinilcarboniloxi, um grupo arilcarboniloxi, um grupo heterociclilcarboniloxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um de 25/09/2017, pág. 32/245
18/210 grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono ou dialcanoilamino, um grupo mono ou dialcoxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo mono ou diarilcarbamoil, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquenilsulfinil, um grupo alquinilsulfinil, um grupo cicloalquilsulfinil, um grupo cicloalquenilsulfinil, um grupo cicloalquinilsulfinil, um grupo arilsulfinil, um grupo heterociclilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquenilsulfonil, um grupo alquinilsulfonil, um grupo cicloalquilsulfonil, um grupo cicloalquenilsulfonil, um grupo cicloalquinilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclilsulfonil em que cada substituinte pode opcionalmente ser adicionalmente substituído por esses substituintes.
O anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído da presente invenção é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo hidroxi, um grupo mercapto, um grupo carboxil, um grupo sulfo, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilideno metil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquinil, um grupo aril, um grupo heterociclil, um grupo alcoxi, um de 25/09/2017, pág. 33/245
19/210 grupo alqueniloxi, um grupo alquiniloxi, um grupo cicloalquiloxi, um grupo cicloalqueniloxi, um grupo cicloalquiniloxi, um grupo ariloxi, um grupo heterocicloxi, um grupo alcanoil, um grupo alquenilcarbonil, um grupo alquinilcarbonil, um grupo cicloalquilcarbonil, um grupo cicloalquenilcarbonil, um grupo cicloalquinilcarbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alqueniloxicarbonil, um grupo alquiniloxicarbonil, um grupo cicloalquiloxicarbonil, um grupo cicloalqueniloxicarbonil, um grupo cicloalquiniloxicarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo heterocicloxicarbonil, um grupo alcanoiloxi, um grupo alquenilcarboniloxi, um grupo alquinilcarboniloxi, um grupo cicloalquilcarboniloxi, um grupo cicloalquenilcarboniloxi, um grupo cicloalquinilcarboniloxi, um grupo arilcarboniloxi, um grupo heterociclilcarboniloxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono ou dialcanoilamino, um grupo mono ou dialcoxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo mono ou diarilcarbamoil, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquenilsulfinil, um grupo alquinilsulfinil, um grupo cicloalquilsulfinil, um grupo cicloalquenilsulfinil, um grupo cicloalquinilsulfinil, um grupo arilsulfinil, um grupo heterociclilsulfinil, um grupo de 25/09/2017, pág. 34/245
20/210 alquilsulfonil, um grupo alquenilsulfonil, um grupo alquinilsulfonil, um grupo cicloalquilsulfonil, um grupo cicloalquenilsulfonil, um grupo cicloalquinilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclilsulfonil, em que cada substituinte pode opcionalmente ser ainda substituído por esses substituintes.
O anel benzênico opcionalmente substituído da presente invenção é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-5 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo hidroxi, um grupo mercapto, um grupo carboxil, um grupo sulfo, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquinil, um grupo aril, um grupo heterociclil, um grupo alcoxi, um grupo alqueniloxi, um grupo alquiniloxi, um grupo cicloalquiloxi, um grupo cicloalqueniloxi, um grupo cicloalquiniloxi, um grupo ariloxi, um grupo heterocicloxi, um grupo alcanoil, um grupo alquenilcarbonil, um grupo alquinilcarbonil, um grupo cicloalquilcarbonil, um grupo cicloalquenilcarbonil, um grupo cicloalquinilcarbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo heterociclilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alqueniloxicarbonil, um grupo alquiniloxicarbonil, um grupo um grupo grupo um cicloalquiloxicarbonil, cicloalqueniloxicarbonil, cicloalquiniloxicarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo heterocicloxicarbonil, um grupo alcanoiloxi, um grupo alquenilcarboniloxi, um grupo alquinilcarboniloxi, um grupo de 25/09/2017, pág. 35/245
21/210 cicloalquilcarboniloxi, um grupo cicloalquenilcarboniloxi, um grupo cicloalquinilcarboniloxi, um grupo arilcarboniloxi, um grupo heterociclilcarboniloxi, um grupo alquiltio, um grupo alqueniltio, um grupo alquiniltio, um grupo cicloalquiltio, um grupo cicloalqueniltio, um grupo cicloalquiniltio, um grupo ariltio, um grupo heterocicliltio, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo mono ou dialcanoilamino, um grupo mono ou dialcoxicarbonilamino, um grupo mono ou diarilcarbonilamino, um grupo alquilsulfinilamino, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfinilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo mono ou diarilcarbamoil, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquenilsulfinil, um grupo alquinilsulfinil, um grupo cicloalquilsulfinil, um grupo cicloalquenilsulfinil, um grupo cicloalquinilsulfinil, um grupo arilsulfinil, um grupo heterociclilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquenilsulfonil, um grupo alquinilsulfonil, um grupo cicloalquilsulfonil, um grupo cicloalquenilsulfonil, um grupo cicloalquinilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclilsulfonil, um grupo alquileno, um grupo alquilenooxi, um grupo alquilenodioxi e um grupo alquenileno, em que cada substituinte pode opcionalmente ser adicionalmente substituído por esses substituintes. Além disso, o anel benzênico opcionalmente substituído inclui um anel benzênico substituído com um grupo alquileno para formar um carbociclo anelado juntamente com os átomos de carbono aos quais estão anexados, e também inclui um anel benzênico substituído com um grupo alquenileno para formar um carbociclo anelado de 25/09/2017, pág. 36/245
22/210 como, por exemplo, um anel benzeno fundido juntamente com os átomos de carbono aos quais estão anexados.
O anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído é preferivelmente um anel heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído insaturado que pode ser dialquilamino, um alcoxicarbonilamino, por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialcoxi, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo aril, um grupo ariloxi, um grupo arilalcoxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou grupo alcanoilamino, um grupo um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo.
O anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído é preferivelmente um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo de 25/09/2017, pág. 37/245
23/210 grupo nitro, dialquilamino, um alcoxicarbonilamino, alcoxialcoxi, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo aril, um grupo ariloxi, um grupo arilalcoxi, um grupo ciano, um um grupo amino, um grupo mono ou grupo alcanoilamino, um grupo um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo.
O anel benzênico opcionalmente substituído é preferivelmente um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por
1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialcoxi, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo aril, um grupo ariloxi, um grupo arilalcoxi, um grupo ciano, um um grupo amino, um grupo mono ou grupo alcanoilamino, um grupo um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, um grupo grupo nitro, dialquilamino, um alcoxicarbonilamino, de 25/09/2017, pág. 38/245
24/210 arilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno, um grupo alquilenooxi, um grupo alquilenodioxi e um grupo alquenileno.
Em outra modalidade preferível, o anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo;
o anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo de 25/09/2017, pág. 39/245
25/210 amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo; e o anel benzênico opcionalmente substituído é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo alquenileno;
em que cada um dos substituintes acima mencionados no anel heterocíclico monocíclico insaturado, o anel heterobicíclico fundido insaturado e o anel benzênico também podem ser substituídos por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um de 25/09/2017, pág. 40/245
26/210 átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi, um grupo haloalcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo fenil, um grupo alquilenooxi, um grupo alquilenodioxi e um grupo oxo.
Como uma modalidade preferível, é mencionado um composto no qual o anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente heterocíclico monocíclico opcionalmente substituído substituído insaturado por 1-3 é um anel que pode ser substituintes, dialquilamino, um alcoxicarbonilamino, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo mono ou grupo alcanoilamino, um grupo um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo fenil, um grupo heterociclil e um grupo oxo;
o anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído é um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, a carboxi grupo, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo fenil, um grupo heterociclil e um grupo oxo; e de 25/09/2017, pág. 41/245
27/210 o anel benzênico opcionalmente substituído é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo alcoxicarbonilamino, um grupo monocíclico substituído um grupo carboxil, alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo fenil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo alquenileno;
em que cada um dos substituintes acima mencionados no anel heterocíclico monocíclico insaturado, o anel heterobicíclico fundido insaturado e o anel benzênico também podem ser substituídos por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi, um grupo haloalcoxi, um grupo alcanoil, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxil, um grupo hidroxi, um grupo fenil, um grupo alquilenodioxi, um grupo alquilenooxi, e um grupo alcoxicarbonil.
Como outras modalidades preferíveis, são mencionados:
(1) um composto no qual o Anel A é um anel heterocíclico que pode ser opcionalmente substituintes, selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo um grupo cicloalquil, um insaturado por 1-3 independentemente alquinil, grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, de 25/09/2017, pág. 42/245
28/210 um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo, e
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado, um anel heterobicíclico fundido insaturado, ou um anel benzênico, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo alquenileno;
(2) um composto no qual o Anel A é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um de 25/09/2017, pág. 43/245
29/210 átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo alquenileno, e
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo oxo; e de 25/09/2017, pág. 44/245
30/210 (3) um composto no qual o Anel A é um anel heterobicíclico insaturado fundido que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil e um grupo oxo, e
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado, um anel heterobicíclico fundido insaturado, ou um anel benzênico, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo alcoxi, um grupo alcanoil, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonil, um grupo alquilsulfinil, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo sulfamoil, um grupo mono ou dialquilsulfamoil, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou de 25/09/2017, pág. 45/245
31/210 dialquilcarbamoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenil, um grupo fenoxi, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonil, um grupo heterociclil, um grupo alquileno e um grupo oxo;
em que cada um dos substituintes acima mencionados no
Anel A e anel B pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi, um grupo haloalcoxi, um grupo alcanoil, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo carboxil, um grupo hidroxi, um grupo fenil, um grupo alquilenodioxi, um grupo alquilenooxi, e um grupo alcoxicarbonil.
Como modalidades mais preferíveis, é mencionado um composto no qual o Anel A e anel B são:
(1) Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo oxo, e o anel B é (a) um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquil inferior; um grupo haloalquil inferior; um grupo alcoxi inferior; um grupo haloalcoxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 46/245
32/210 inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; (b) um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenil que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclil que pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou (c) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenil que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclil que pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior;
(2) O Anel A é um anel benzênico que pode ser opcionalmente de 25/09/2017, pág. 47/245
33/210 substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo fenil ou um grupo alquenileno inferior, e o anel B é (a) um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquil inferior; um grupo haloalquil inferior; um grupo fenilalquil inferior; um grupo alcoxi inferior; um grupo haloalcoxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; (b) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo fenilalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenil que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclil que pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil de 25/09/2017, pág. 48/245
34/210 dialquilamino monocíclico inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou (3) O Anel A é um anel heterobicíclico insaturado fundido que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo oxo, e o anel B é (a) um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenil que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclil que pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou inferior; (b) um anel insaturado que pode ser substituído por um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquil inferior; um grupo haloalquil inferior; um grupo alcoxi inferior; um grupo haloalcoxi inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterocíclico opcionalmente heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um de 25/09/2017, pág. 49/245
35/210 grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou (c) um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo fenil que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e um grupo heterociclil que pode ser opcionalmente substituído com um grupo selecionado de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior.
Em outra modalidade preferível, é mencionado um composto da fórmula I, em que Y é -CH2- e é ligado na posição 3 do anel A, com relação a X sendo a posição 1, o Anel A é um anel benzênico que é substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, um grupo fenil, um grupo alquenileno inferior, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo fenilalquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi de 25/09/2017, pág. 50/245
36/210 inferior, um grupo fenil, um grupo halofenil, um grupo cianofenil, um grupo alquilfenil inferior, um grupo haloalquilfenil inferior, um grupo alcoxifenil inferior, um grupo haloalcoxifenil inferior, um grupo alquilenodioxi fenil inferior, um alquilenooxi fenil inferior, um grupo mono ou dialquilamino fenil inferior, um grupo heterociclil, um grupo haloheterociclil, um grupo cianoheterociclil, um grupo alquilheterociclil inferior, um grupo alcoxiheterociclil inferior, um grupo mono ou dialquilaminoheterociclil inferior.
Ainda em outra modalidade preferível, é mencionado um composto da fórmula I, em que Y é -CH2- e é ligado na posição 3 do anel A, com relação a X sendo a posição 1, Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, e um grupo oxo, e o anel B é um anel benzênico que pode ser substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo fenil, um grupo halofenil, um grupo cianofenil, um grupo alquilfenil inferior, um grupo haloalquilfenil inferior, um grupo alcoxifenil inferior, um grupo heterociclil, um grupo haloheterociclil, e um grupo alquilheterociclil inferior.
Além disso, como outra modalidade preferível, é mencionado um composto de fórmula I, em que Y é -CH2- e é ligado na posição 3 do anel A, com relação a X sendo a posição 1, Anel A é um anel heterocíclico monocíclico
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 51/245
37/210 insaturado que pode ser substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, e um grupo oxo, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser substituído por 1-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo fenil, um grupo halofenil, um grupo cianofenil, um grupo alquilfenil inferior, um grupo haloalquilfenil inferior, um grupo alcoxifenil inferior, um grupo haloalcoxifenil inferior, um grupo heterociclil, um grupo haloheterociclil, um grupo cianoheterociclil, um grupo alquilheterociclil inferior, um grupo alcoxiheterociclil inferior, e um grupo alcoxiheterociclil inferior
Como um composto mais preferível , um composto no qual
X é um átomo de carbono e Y é -CH2- é mencionado.
Além disso, como outro composto preferível, é mencionado um composto no qual o Anel A e anel B são:
(1) O Anel A é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalcoxi, um grupo fenil, um grupo alquenileno inferior, e de 25/09/2017, pág. 52/245
38/210
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalcoxi; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; e um grupo oxo, (2) O Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalcoxi, e um grupo oxo, e O Anel B é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi de 25/09/2017, pág. 53/245
39/210 inferior ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalcoxi; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo alquileno inferior, (3) O Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalcoxi, e um grupo oxo,
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalcoxi; um grupo fenil opcionalmente substituído por de 25/09/2017, pág. 54/245
40/210 um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; e um grupo oxo;
(4) O Anel A é um anel heterobicíclico insaturado fundido que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalcoxi, e um grupo oxo,
O Anel B é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalcoxi; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um de 25/09/2017, pág. 55/245
41/210 grupo haloalcoxi inferior; e um grupo alquileno inferior, ou (5) O Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalcoxi, e um grupo oxo,
O Anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado, cada um desses pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo alcoxi inferior; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalcoxi; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; e um grupo oxo.
É preferido um composto no qual Y é ligado na posição 3 do Anel A, com relação a X sendo a posição 1, o Anel A é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído de 25/09/2017, pág. 56/245
42/210 por um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil, e o anel B é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado que pode ser opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior ou um grupo alcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior ou um grupo alcoxi inferior; e um grupo oxo.
É preferido um composto no qual Y é ligado na posição 3 do Anel A, com relação a X sendo a posição 1, Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, e um grupo oxo, e o anel B é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo fenil; um grupo alcoxi inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior ou um grupo alcoxi inferior; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de 25/09/2017, pág. 57/245
43/210 de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior ou um grupo alcoxi inferior; e um grupo alquileno inferior.
Anel heterocíclico monocíclico insaturado preferível inclui um anel heterocíclico insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados entre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre. Mais especificamente, são preferidos furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina e tetrazol. Anel heterobicíclico insaturado fundido preferível inclui um anel heterocíclico insaturado fundido de 9 ou 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados entre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre. Mais especificamente, são preferidos indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno, e dihidroisoquinolina.
Compostos mais preferidos incluem um composto em que o Anel A é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, e um grupo fenil, e o anel B é um anel heterocíclico selecionados do grupo que consiste em tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno, e benzotiazol, em que o anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do seguinte grupo: um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo de 25/09/2017, pág. 58/245
44/210 alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo fenilalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo fenil, um grupo halofenil, um grupo alquilfenil inferior, um grupo alcoxifenil inferior, um grupo tienil, um grupo halotienil, um grupo piridil, um grupo halopiridil, e um grupo tiazolil.
Outros compostos preferidos incluem um composto no qual Y é -CH2-, Anel A é um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou um anel heterobicíclico fundido insaturado selecionados do grupo que consiste em tiofeno, dihidroisoquinolina, dihidroisoxazol, triazol, pirazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina e uma isoindolina, em que o anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionados do seguinte grupo: um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, e um grupo oxo, e o anel B é um anel benzênico que pode ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionados do seguinte grupo: um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, e um grupo haloalcoxi inferior.
Além disso, um composto preferível da fórmula I
Figure BRPI0413232B1_D0003
Figure BRPI0413232B1_D0004
ou em que Rla, R2a, R3a, Rlb, R2b e R3b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo de 25/09/2017, pág. 59/245
45/210 alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialcoxi, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo fenil, um grupo fenilalcoxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alcanoilamino, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alquilsulfonilamino, um grupo fenilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, ou um grupo fenilsulfonil, e o Anel B é
Figure BRPI0413232B1_D0005
em que R4a e R5a são cada um independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxi; um grupo alcóxi; um grupo alquil; um grupo haloalquil; um grupo haloalcoxi; um grupo hidroxialquil; um grupo alcoxialquil; um grupo fenilalquil; um grupo alcoxialcoxi; um grupo hidroxialcoxi; um grupo alquenil; um grupo alquinil; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalquilidenometil; um grupo cicloalquenil; um grupo cicloalquiloxi; um grupo feniloxi; um grupo fenilalcoxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino; um grupo mono ou dialquilamino; um grupo alcanoilamino; um grupo carboxil; um grupo alcoxicarbonil; um grupo carbamoil; um grupo mono ou dialquilcarbamoil; um grupo alcanoil; um grupo alquilsulfonilamino; um grupo fenilsulfonilamino; um de 25/09/2017, pág. 60/245
46/210 grupo alquilsulfinil; um grupo alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi, um grupo haloalcoxi, um grupo alquilenodioxi, um grupo alquilenooxi, ou um grupo mono ou dialquilamino; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi ou um grupo haloalcoxi, ou R4a e R5a são ligados um ao outro nos terminais desses para formar um grupo alquileno; e
R4b, R5b, r4c e R5c são cada um independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxi; um grupo alcoxi; um grupo alquil; um grupo haloalquil; um grupo haloalcoxi; um grupo hidroxialquil; um grupo alcoxialquil; um grupo fenilalquil; um grupo alcoxialcoxi; um grupo hidroxialcoxi; um grupo alquenil; um grupo alquinil; um grupo cicloalquil; um grupo cicloalquilidenometil; um grupo cicloalquenil; um grupo cicloalquiloxi; um grupo feniloxi; um grupo fenilalcoxi; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amino; um grupo mono ou dialquilamino; um grupo alcanoilamino; um grupo carboxil; um grupo alcoxicarbonil; um grupo carbamoil; um grupo mono ou dialquilcarbamoil; um grupo alcanoil; um grupo alquilsulfonilamino; um grupo fenilsulfonilamino; um grupo alquilsulfinil; um grupo alquilsulfonil; um grupo fenilsulfonil; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi, um grupo haloalcoxi, um grupo metilenodioxi, um grupo etilenooxi ou um grupo mono
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 61/245
47/210 ou dialquilamino; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo alcoxi ou um grupo haloalcoxi.
É mais preferido um composto em que Rla, R2a, R3a, Rlb,
R2b, e R3b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo fenil;
R4a e R5a são cada um independentemente um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo alquil inferior; um grupo haloalquil inferior; um grupo fenilalquil inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo metilenodioxi, um grupo etilenooxi ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior, ou R4a e R5a são ligados um ao outro nos terminais desses para formar um grupo alquileno inferior; e
R4b, R5kp R4c θ R5c são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior.
É ainda preferido um composto no qual o Anel B é
Fta , em que R4a é um grupo fenil opcionalmente substituído de 25/09/2017, pág. 62/245
48/210 por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, um grupo metilenodioxi, um grupo etilenooxi ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior, e
R5a é um átomo de hidrogênio, ou
R4a e R5a são ligados um ao outro nos terminais desses para formar um grupo alquileno inferior.
É ainda mais preferido um composto no qual o Anel A
Figure BRPI0413232B1_D0006
em que Rla é um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior, e R2a e R3a são átomos de hidrogênio; e anel B é
R‘
R1·'3 em que R4a é um grupo fenil opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior, e um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior, e R5a é um átomo de hidrogênio e Y é — CH2— .
Em outra modalidade preferível da presente invenção, de 25/09/2017, pág. 63/245
49/210 um composto preferível pode ser fórmula IA:
representado pela seguinte
Figure BRPI0413232B1_D0007
em que RA é um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior; RB é um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo haloalcoxi inferior ou um grupo mono ou dialquilamino inferior; e Rc é um átomo de hidrogênio; ou RB e Rc considerados em conjunto são um anel benzeno fundido que pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior.
Dentre eles, um composto no qual RB é um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior; ou um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior é preferido.
de 25/09/2017, pág. 64/245
50/210
Um grupo heterociclil preferido inclui um grupo heterociclil de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, ou um grupo heterociclil de 9 ou 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre. Especificamente, um grupo tienil, um grupo piridil, um grupo pirimidil, um grupo pirazinil, um grupo pirazolil, um grupo tiazolil, um grupo quinolil, e um grupo tetrazolil são preferidos.
Em outra modalidade preferível da presente invenção, é preferido um composto no qual o Anel A é
Figure BRPI0413232B1_D0008
em que Rla é um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior ou um grupo alcoxi inferior, e R2a e R3a são átomos de hidrogênio; e o anel B é
7,4 b ua.
5b
R em que R4b e R5b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi inferior ou um grupo haloalcoxi inferior.
Outra modalidade preferível inclui um composto representado pela seguinte fórmula IB:
Figure BRPI0413232B1_D0009
de 25/09/2017, pág. 65/245
51/210 em que R8, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialcoxi, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo ariloxi, um grupo arilalcoxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, ou um grupo arilsulfonil; e um grupo representado por:
O
Figure BRPI0413232B1_D0010
em que R6a e R7a são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi, um grupo alquil, um grupo haloalquil, um grupo haloalcoxi, um grupo hidroxialquil, um grupo alcoxialquil, um grupo alcoxialcoxi, um grupo de 25/09/2017, pág. 66/245
52/210 alquenil, um grupo alquinil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilidenometil, um grupo cicloalquenil, um grupo cicloalquiloxi, um grupo ariloxi, um grupo arilalcoxi, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo mono ou dialquilcarbamoil, um grupo alcanoil, um grupo alcanoil alquilsulfonilamino, um grupo arilsulfonilamino, um grupo alquilsulfinil, um grupo alquilsulfonil, ou um grupo arilsulfonil e R6b e R7b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil, um grupo haloalquil, ou um grupo alcoxi.
Entre os compostos representados pela fórmula IB, more é preferido um composto no qual R8, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo cicloalquil, um grupo hidroxialquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxi-alquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalcoxi, um grupo haloalcoxi inferior ou um grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior, e um grupo representado por:
Figure BRPI0413232B1_D0011
Figure BRPI0413232B1_D0012
em que R6a, R7a são cada um independentemente um de 25/09/2017, pág. 67/245
53/210 átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo cicloalquil, um grupo hidroxialquil inferior, um grupo haloalquil inferior, um grupo alcoxialquil inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalcoxi, um grupo haloalcoxi inferior ou um grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior ou um grupo representado
Figure BRPI0413232B1_D0013
em que R6b e R7b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquil inferior, um grupo haloalquil inferior ou um grupo alcoxi inferior.
Outra modalidade preferível inclui um composto representado pela seguinte fórmula IC:
Figure BRPI0413232B1_D0014
em que o Anel B' é um anel benzênico opcionalmente substituído, um anel heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou um anel heterobicíclico fundido insaturado opcionalmente substituído.
Exemplos preferíveis de Anel B' incluem um anel de 25/09/2017, pág. 68/245
54/210 benzênico e um anel heterocíclico, ambos podendo ter um substituinte(s) selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcanoil inferior; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo alcoxicarbonil inferior; um grupo carbamoil; um grupo mono ou dialquilcarbamoil inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um substituinte(s) selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcanoil inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonil inferior, a carbamoil grupo, ou um grupo mono ou dialquilcarbamoil inferior; um opcionalmente substituído por selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcanoil inferior, um grupo mono ou dialquilamino inferior, um grupo alcoxicarbonil inferior, a carbamoil grupo, ou um grupo mono ou dialquilcarbamoil inferior; um grupo alquileno; e um grupo oxo.
Exemplos mais preferíveis de Anel B' incluem um anel benzênico que pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo alquil inferior opcionalmente grupo heterociclil um substituinte(s) de 25/09/2017, pág. 69/245
55/210 substituído por um átomo de halogênio; um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo mono ou dialquilamino inferior; um grupo fenil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupo alcoxi inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogênio.
O composto preferido da presente invenção pode ser selecionado do seguinte grupo:
1-(β-D-glicopiranosil)
-2-ilmetil)benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil) tienilmetil]benzeno ;
1-(β-D-glicopiranosil) 20 metil)benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil) tienilmetil]benzeno;
1- (β-D-glicopiranosil) tienilmetil]benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil) tienilmetil]benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil) tienilmetil]benzeno;
1- (β-D-glicopiranosil) 30 tienilmetil]benzeno;
4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen
4-cloro-3-[5-(5-tiazolil)-24-cloro-3-(5-fenil-2-tienil4-metil-3-[5-(4-fluorfenil) -24-cloro-3-[5-(2-pirimidinil)-24-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-24-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-24-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 70/245
56/210
1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-flúor-2piridil)- 2-tienilmetil]benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-2piridil)- 2-tienilmetil]benzeno;
1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil]benzeno;
o sal farmaceuticamente aceitável desse; e o pró-medicamento desse.
O composto (I) da presente invenção exibe uma excelente atividade inibidora contra transportador de glicose dependente de sódio, e um excelente efeito de diminuição da glicose sangüínea. Portanto, o composto da presente invenção é útil no tratamento de ou na profilaxia do diabete melito (tipo 1 e tipo 2 diabete melito etc.) ou complicações diabéticas (tais como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, ou é útil no tratamento de hiperglicemia pós-prandial.
O composto (I) da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável desse pode ser administrado seja por via oral ou parenteral, e pode ser usado na forma de uma preparação farmacêutica adequada. Preparação farmacêutica adequada para administração oral inclui, por exemplo, preparação sólida, como comprimidos, grânulos, cápsulas, pós etc., ou preparações de solução, preparações de suspensão ou preparações de emulsão etc. Preparação farmacêutica adequada para administração parenteral inclui, por exemplo, supositórios; preparações de injeção e preparações de gotejamento intravenoso usando água destilada para injeção, soro fisiológico ou solução aquosa de glicose; ou preparações inalantes.
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57/210
A dosagem do presente composto (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável desse pode variar de acordo com as vias de administração, idades, peso corporal, condições do paciente ou tipos e gravidade de uma doença a ser tratada, e está normalmente na faixa de cerca de 0,1 a 50 mg/kg/dia, preferivelmente na faixa de cerca de 0,1 a 30 mg/kg/dia.
O composto da fórmula I pode ser usado, se necessário, em combinação com um ou mais de outros agentes antidiabéticos e/ou um ou mais agentes para o tratamento de outras doenças. O presente composto e esses outros agentes podem ser administrados na mesma forma de dosagem, ou em uma forma de dosagem oral separada ou por injeção.
Os outros agentes antidiabéticos incluem, por exemplo, agentes antidiabéticos ou anti-hiperglicêmicos incluindo insulina, secretagogos de insulina ou sensibilizadores à insulina ou outros agentes antidiabéticos com um mecanismo de ação diferente da inibição de SGLT, e 1, 2, 3 ou 4 desses outros agentes antidiabéticos podem preferivelmente ser usados. Exemplos concretos desses são compostos de biguanida, compostos de sulfoniluréia, inibidores da αglicosidase, agonistas de PPARy (por exemplo, compostos tiazolidinediona), agonistas duplos PPARo/γ, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4), compostos de mitiglinida, e/ou compostos de nateglinida e insulina, peptídeo glucagon-like 1 (GLP-1), inibidores de PTP1B, inibidores glicogênio fosforilase, moduladores RXR e/ou inibidores da glicose 6-fosfatase.
Os agentes para o tratamento de outras doenças incluem, por exemplo, um agente antiobesidade, um agente de 25/09/2017, pág. 72/245
58/210 anti-hipertensivo, um agente antiplaquetário, um agente antiaterosclerótico e/ou um agente hipolipidêmico.
Os inibidores de SGLT da fórmula I podem ser usados em combinação com agentes para o tratamento complicações diabéticas, se necessário. Esses agentes incluem, por exemplo, inibidores de PKC e/ou inibidores de ACE.
A dosagem daqueles agentes pode variar de acordo com idades, peso corporal e condições do pacientes, e das vias de administração, formas de dosagem etc.
Essas composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente a espécies mamíferas, incluindo seres humanos, macacos, cachorros etc., por exemplo, na forma de dosagem de comprimido, cápsula, grânulo ou pó, ou administradas por via parenteral na forma de preparação de injeção ou por via intranasal, ou na forma de emplastro transdérmico.
O presente composto da fórmula I pode ser preparado pelos seguintes Processos.
Processo 1
O composto da método como mostrado
Figure BRPI0413232B1_D0015
fórmula I pode ser preparado no seguinte esquema:
por um
Figure BRPI0413232B1_D0016
ÕH
() (D em que Rlla é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção para um grupo hidroxi, e Rllb, Rllc e Rlld são cada um independentemente um grupo de proteção para um grupo hidroxi, e outros símbolos são usados, como definidos acima.
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59/210
O composto da fórmula I pode ser preparado pela desproteção do composto da fórmula II.
No composto da fórmula II, o grupo de proteção para o grupo hidroxi pode ser qualquer grupo de proteção convencional, e um grupo benzil, um grupo acetil e um grupo alquilsilil, como um grupo trimetilsilil, podem ser usados. Além disso, o grupo de proteção para o grupo hidroxi podem formar acetal ou sililacetal, em conjunto com grupos hidroxi adjacentes. Exemplos de tal grupo de proteção incluem um grupo alquilideno como, por exemplo, um grupo isopropilideno, um grupo sec-butilideno etc., um grupo benzilideno ou um grupo dialquilsilileno, como grupo diterc-butilsilileno etc., que pode ser formado, por exemplo, pela combinação de R11c e R11d no terminal deste.
A desproteção pode ser efetuada de acordo com os tipos de grupo de proteção a serem removidos, por exemplo, por processos convencionais tais como redução, hidrólise, tratamento de ácido, tratamento de fluoreto etc.
Por exemplo, quando deve ser removido um grupo benzil, a desproteção pode ser efetuada por (1) redução catalítica usando um catalisador de paládio (por exemplo, paládio-carbono, hidróxido de paládio) sob atmosfera de hidrogênio em um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol, acetato de etila); (2) tratamento com um agente desalquilante, como tribrometo de boro, tricloreto de boro, complexo tricloreto de boro-dimetilsulfeto, ou iodotrimetilsilana em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano); ou (3) tratamento com um alquiltiol inferior, como etanotiol, na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 74/245
60/210 em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano).
Quando um grupo de proteção é removido por hidrólise, a hidrólise pode ser efetuada por tratamento do composto de fórmula II com uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano, dioxana, metanol, etanol, água etc.).
O tratamento ácido pode ser efetuado por tratamento do composto de fórmula II com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético etc.) em um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol etc.).
No caso do tratamento de fluoreto, ele pode ser efetuado por tratamento do composto de fórmula II com a fluoreto (por exemplo, fluoreto de hidrogênio, fluoreto de hidrogênio-piridina, fluoreto de tetrabutilamônio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, ácido acético, a álcool inferior (metanol, etanol etc.), acetonitrila, tetrahidrofurano etc.).
A reação de desproteção pode ser preferivelmente efetuada sob resfriamento ou com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura de 0°C a 50°C, mais preferivelmente em uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente.
Processo 2
O composto da fórmula I, em que X é um átomo de carbono pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0017
Figure BRPI0413232B1_D0018
<l-a>
f III 1 de 25/09/2017, pág. 75/245
61/210 em que R12 é um grupo alquil inferior, e outros símbolos são usados, como definidos acima.
O composto da fórmula I-a pode ser preparado pela redução do composto da fórmula III.
A redução pode ser efetuada por tratamento com um reagente de silano, na presença de um ácido, em um solvente adequado ou na ausência de um solvente.
Como o ácido, por exemplo, um ácido de Lewis como complexo trifluoreto de boro-éter dietílico, tetracloreto de titânio etc., e um ácido orgânico forte como, por exemplo, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico
etc., pode preferivelmente ser de usado.
Como o reagente silano, por exemplo, um
trialquilsilano como, por exemplo, trietilsilano,
triisopropilsilano etc. pode preferivelmente ser usado.
Como o solvente, qualquer tipo de solvente pode ser usado, desde que ele não afete a reação e, por exemplo, acetonitrila, diclorometano, ou uma mistura de acetonitrila/diclorometano pode preferivelmente ser usada.
Processo 3
O composto da fórmula I, em que X é um átomo de carbono pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0019
Figure BRPI0413232B1_D0020
em que os símbolos são como acima definido.
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62/210
Especialmente, o composto da fórmula I-b pode ser preparado pela redução do composto da fórmula IV.
A redução pode ser efetuada de uma forma similar ao Processo 2. Em outras palavras, ela pode ser efetuada por tratamento com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano etc.), na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico etc.), em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.).
O composto da presente invenção assim obtido pode ser isolado e purificado por um método convencional bem conhecido na química orgânica sintética, como recristalização, cromatografia em coluna etc.
O composto de partida representado pela fórmula (II), (III) ou (IV) pode ser preparado por uma das seguintes etapas (a) - (j).
Etapas (a) e (b):
Figure BRPI0413232B1_D0021
Figure BRPI0413232B1_D0022
(b) Quando X é um átomo de nitrogênio
Figure BRPI0413232B1_D0023
Sililação
Figure BRPI0413232B1_D0024
de 25/09/2017, pág. 77/245
63/210
No esquema acima, R13 é (1) um átomo de bromo ou um átomo de iodo quando X é um átomo de carbono; ou (2) um átomo de hidrogênio quando X é um átomo de nitrogênio, R11e é um grupo de proteção para o grupo hidroxi e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Etapa (a):
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que X é um átomo de carbono pode ser preparado por acoplamento do composto da fórmula VII com o composto da fórmula VI para gerar o composto de fórmula V, seguido por redução do composto da fórmula V.
A reação de acoplamento pode ser efetuada por litiação do composto da fórmula VII, seguida por reação do resultante com o composto da fórmula VI.
Em particular, o composto da fórmula VII pode ser tratado com um alquillítio, seguido por reação do resultante com o composto da fórmula VI. Como o alquillítio, metil lítio, n-butil lítio, t-butil lítio etc. são preferivelmente usados. O solvente pode ser qualquer solvente que não atrapalhe a reação, e éteres tais como tetrahidrofurano, éter dietílico etc., são preferivelmente usados. Essa reação pode ser efetuada desde sob resfriamento (por exemplo, a -78°C) até a temperatura ambiente.
A redução pode ser efetuada de uma forma similar ao Processo 2. Especialmente, ela pode ser efetuada por tratamento do composto de fórmula V com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano etc.) na presença de um de 25/09/2017, pág. 78/245
64/210 ácido de Lewis (por exemplo, complexo trifluoreto de boroéter dietílico etc.) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.).
Etapa (b)
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que X é um átomo de nitrogênio pode ser preparado por sililação do composto da fórmula VII em um solvente, seguida por reação do resultante com o composto da fórmula VIII (por exemplo, um α- ou β-D-glicose pentaacetato etc.) na presença de um ácido de Lewis.
A reação de sililação pode ser efetuada por tratamento do composto de fórmula VII com um agente de sililação em um solvente. O agente de sililação inclui, por exemplo, N,Obis(trimetilsilil)acetamida, 1,1,1,3,3,3-hexametil-disil azano etc.
O solvente pode ser, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio etc., éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano etc., acetonitrila etc.
Essa reação é efetuada preferivelmente sob resfriamento ou com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura de 0°C a 60°C, preferivelmente em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 60°C.
A reação com o composto da fórmula VIII pode ser efetuada em um solvente na presença de um ácido de Lewis.
O ácido de Lewis inclui, por exemplo, trimetilsilil trifluormetanosulfonato, tetracloreto de titânio, tetracloreto de estanho, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico.
O solvente pode ser, por exemplo, hidrocarbonetos de 25/09/2017, pág. 79/245
65/210 halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio etc., acetonitrila etc.
Essa reação pode ser efetuada sob resfriamento ou com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura de 0°C a 100°C, preferivelmente em uma temperatura que varia da temperatura ambiente até 60°C.
Etapa (c):
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que X é um átomo de carbono e Rlla é um átomo de hidrogênio pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
(Vll-a )
HO, ,OH B οΆ, R11do^A Λ
-,11b
OR
OR1,C (X)
Figure BRPI0413232B1_D0025
em que R13a é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Especialmente, os compostos da fórmula ΙΙ-a pode ser preparado por acoplamento do composto da fórmula Vll-a com o composto da fórmula X ou um éster deste para gerar o composto da fórmula IX, seguido por hidratação do composto da fórmula IX.
O éster do composto da fórmula X inclui, por exemplo, a éster de alquil inferior deste, e um composto de 25/09/2017, pág. 80/245
66/210 representado pela fórmula XI:
Figure BRPI0413232B1_D0026
em que R14 é um grupo alquil inferior, m é 0 ou 1, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
A reação de acoplamento do composto da fórmula Vll-a com o composto da fórmula X ou um éster deste pode ser efetuada na presença de uma base e a catalisador de paládio em um solvente adequado.
A base inclui uma base inorgânica como um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio etc.), um carbonato de hidrogênio de metal alcalino (por exemplo, carbonato sódico de hidrogênio, carbonato potássico de hidrogênio etc.), um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc.), fluoreto de potássio, fosfato de potássio etc., e uma base orgânica como uma tri-alquilamina inferior (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina etc.), uma amina terciária cíclica (por exemplo, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno etc.).
O catalisador de paládio pode ser um catalisador convencional como tetrakis(trifenil)fosfinopaládio (0), acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), cloreto de bis(trifenil)fosfino paládio (II), cloreto de paládio (II) · complexo 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno etc.
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67/210
O solvente pode ser qualquer solvente inerte que não perturbe a reação, por exemplo, éteres tais como tetrahidrofurano, dioxana etc., solventes de amida como N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona etc., hidrocarbonetos aromático como tolueno, xileno etc., dimetilsulfóxido, água e, se desejado, uma mistura de dois ou mais desses solventes.
Essa reação é efetuada preferivelmente com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura de 50°C até o ponto de ebulição da mistura de reação, e mais preferivelmente em uma temperatura de 50°C a 100°C.
A reação de hidratação do composto da fórmula IX pode ser efetuada, por exemplo, por hidroboração, mais especificamente, por reação com diborano, complexo borano/tetrahidrofurano, ou 9-borabiciclononano etc. em um solvente adequado, seguida por tratamento com solução de peróxido de hidrogênio na presença de uma base, (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio etc.) ou por tratamento com um reagente de oxidação como perborato de sódio, e oxodiperoximolibdênio (piridina) (hexametilfosfórico triamida) em um solvente adequado.
O solvente pode ser qualquer solvente inerte que não perturbe a reação, por exemplo, éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxana, 1,2-dimetoxietano etc., hidrocarbonetos aromático como benzeno, tolueno, xileno etc., água e, se desejado, uma mistura de dois ou mais desses solventes. Essa reação pode ser efetuada em uma temperatura de uma ampla faixa como sob resfriamento ou com aquecimento, e preferivelmente realizada em uma temperatura de -10°C ao ponto de ebulição de 25/09/2017, pág. 82/245
68/210 da mistura de reação.
Etapa (d):
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que Anel A é um anel benzênico pode ser preparado em um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0027
em que os símbolos são como acima definido.
Especialmente, os compostos da fórmula ΙΙ-b podem ser preparados por acoplamento do composto da fórmula XIV com o composto da fórmula XIII, para gerar o composto da fórmula
XII, seguido por redução do composto da fórmula XII.
A reação de acoplamento pode ser efetuada em uma maneira similar à etapa (a) . Especialmente, ela pode ser efetuada por litiação do composto de fórmula XIV com um alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio, terc-butil lítio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.), seguido por reação do resultante com o composto (XIII).
A reação de redução pode ser efetuada por (1) tratamento com um reagente de silano (por exemplo, trialquil silano como trietil silano etc.) em um solvente
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69/210 adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.
-30°C a 60°C, na presença de um ácido de Lewis como complexo trifluoreto de boro-éter dietílico ou ácido trifluoracético, (2) tratamento com iodotrimetilsilano, ou (3) tratamento com um agente de redução (por exemplo, borohidretos como boro hidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio etc., hidretos de alumínio na presença de um forte como ácido como hidreto de lítio alumínio etc ácido (por exemplo, um ácido trifluoracético etc., e um ácido de Lewis como cloreto de alumínio etc.).
Etapa (e):
O composto da fórmula III método como mostrado no seguinte pode ser preparado por um
Figure BRPI0413232B1_D0028
Figure BRPI0413232B1_D0029
em que os símbolos são como acima definido.
Especialmente, o composto da fórmula III pode ser preparado pela desproteção do composto da fórmula V que é um intermediário sintético da etapa (a), seguido por tratamento do composto resultante com um ácido em um solvente alcoólico.
A reação de desproteção pode ser efetuada de uma forma similar ao Processo 1. Especialmente, ela pode ser efetuada ao submeter o composto V a um tratamento de ácido, redução, ou um tratamento de fluoreto etc.
Após a reação de desproteção, o composto resultante é tratado com um ácido em um álcool adequado. O ácido inclui,
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 84/245
70/210 por exemplo, um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico etc., um ácido orgânico como ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético etc. O álcool inclui um álcool de alquil convencional que não perturba a reação, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol etc.
Adicionalmente, a reação de desproteção e tratamento de ácido pode ser realizada na mesma etapa, dependendo do tipo do grupo de proteção.
Etapa (f):
O composto da fórmula IV pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0030
em que os símbolos são como acima definido.
Primeiramente, o composto da fórmula XVI é ligado ao composto da fórmula VI para gerar o composto da fórmula XV. Então, após os grupos de proteção serem removidos do composto da fórmula XV, o resultante é tratado com um ácido em um álcool para gerar o composto da fórmula IV.
A reação de acoplamento pode ser efetuada em uma maneira similar à etapa (a). Especialmente, o composto XVI é tratado com um alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio, de 25/09/2017, pág. 85/245
71/210 terc-butil lítio, etc,) em um solvente adequado (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.), seguida por reação do resultante com o composto VI.
A remoção dos grupos de proteção e o tratamento de ácido são realizados em uma maneira similar à etapa (e) . Especialmente, ela pode ser efetuada ao submeter o composto XV a redução, tratamento de ácido ou tratamento de fluoreto, dependendo do tipo do grupo de proteção a ser removido, seguido por tratamento do resultante com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoracético etc.) em um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol etc.).
Etapa (g):
O método composto da fórmula II pode ser preparado como mostrado no seguinte esquema:
por um
Figure BRPI0413232B1_D0031
(XVII ) em ctue R20 é um (II) grupo trialquilestanil, ou um grupo dihidroxiboril ou um éster desses e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Especialmente, o composto da fórmula II pode ser preparado por acoplamento do composto XVII com o composto XVIII em um solvente adequado, na presença de um catalisador de paládio e na presença ou na ausência de uma base.
A reação de acoplamento pode ser efetuada em uma de 25/09/2017, pág. 86/245
72/210 maneira similar à etapa (c).
Etapa (h):
Entre os compostos da fórmula IV, o composto no qual n é 1 pode ser preparado em um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0032
OR,1c OH (XIX) (IV) em que os símbolos são como acima definido.
Especialmente, o composto da fórmula IV pode ser preparado pelas etapas a seguir: (1) tratamento do composto da fórmula XXII com um agente de halogenação em um solvente adequado ou na ausência de um solvente, seguido por condensação do resultante com o composto da fórmula XXI na presença de um ácido de Lewis para gerar o composto de fórmula XX, (2) redução do composto de fórmula XX, e (3) remoção dos grupos de proteção do composto de fórmula XIX.
O agente de halogenação inclui um agente de halogenação convencional como cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila etc.
O solvente pode ser qualquer solvente que não atrapalhe a reação, e por exemplo, diclorometano, tetracloreto de carbono, tetrahidrofurano, tolueno etc.
de 25/09/2017, pág. 87/245
73/210 podem ser mencionados.
Além disso, na presente reação, a reação procede de forma adequada por adição de um catalisador como dimetilformamida etc.
A reação de condensação do composto (XXII) e do composto (XXI) pode ser efetuada de acordo com um método convencional conhecido como reação de Friedel-Crafts, na presença de um ácido de Lewis e em um solvente adequado.
O ácido de Lewis inclui cloreto de alumínio, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico, cloreto de estanho (IV), tetracloreto de titânio etc. que são convencionalmente usados em reação de Friedel-Crafts.
O solvente inclui hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, dicloroetano etc.
A reação de redução pode ser efetuada por tratamento do composto de fórmula XX com um reagente de silano (por exemplo, trialquil silano etc.) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.), na presença de um ácido (por exemplo, um ácido de Lewis como complexo trifluoreto de boro-éter dietílico etc. e um ácido orgânico forte como, por exemplo, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico etc.), ou por tratamento com uma hidrazina em um solvente adequado (por exemplo, etileno glicol etc.) na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de potássio etc.).
A presente reação pode ser efetuada sob resfriamento ou com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura de 30°C a 60°C.
A remoção dos grupos de proteção do composto de de 25/09/2017, pág. 88/245
74/210 fórmula XIX pode ser realizada de uma forma similar ao
Processo 1.
Etapa (i):
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que X 5 é um átomo de nitrogênio pode ser preparado por um método seguinte esquema:
como mostrado no
Figure BRPI0413232B1_D0033
Η (XXIII)
Figure BRPI0413232B1_D0034
Figure BRPI0413232B1_D0035
em que R21 é um grupo de partida e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Exemplos do grupo de partida incluem um átomo de 15 halogênio como átomo de cloro e átomo de bromo.
Especialmente, o composto da fórmula ΙΙ-d pode ser preparado por condensação do composto da fórmula XXIII com o composto da fórmula XXIV.
A reação de condensação pode ser efetuada em um 20 solvente adequado como acetonitrila etc., na presença de uma base (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de potássio etc.).
Etapa (j):
Entre os compostos da fórmula II, o composto em que 25 Anel A é a pirazol substituído por um grupo alquil inferior, X é um átomo de nitrogênio e Y é -CH2- pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0036
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 89/245
75/210 em que R22 e R23 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Especialmente, o composto II-e pode ser preparado por condensação do composto da fórmula XXV com o composto da fórmula XXVI em um solvente adequado (por exemplo, éteres tais como tetrahidrofurano etc., an aromático hidrocarbonetos como tolueno etc.).
Além disso, o composto da presente invenção pode ser convertido um no outro dentro dos compostos de objetivo da presente invenção. Tal reação de conversão pode ser realizada de acordo com um método convencional, dependendo de do tipo de substituintes de objetivo.
Por exemplo, um composto que tem como um substituinte de Anel B, um grupo aril como grupo fenil, ou um grupo heterociclil pode ser preparado por acoplamento do composto no qual substituintes do Anel B é um átomo de halogênio como um átomo de bromo, com um ácido fenilborônico adequado, fenilestanho, ácido heterociclilboroico ou heterociclilestanho.
A reação de acoplamento pode ser realizada em uma maneira similar à etapa (c) ou etapa (g) , ou em um método como descrito nos Exemplos a seguir.
No presente composto, o composto no qual o heteroátomo é oxidado (por exemplo, compostos de S-óxido, S,S-óxido, ou N-óxido) pode ser preparado por oxidação de uma S-forma ou N-forma correspondente.
A reação de oxidação pode ser efetuada por um método de 25/09/2017, pág. 90/245
76/210 convencional, por exemplo, por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, perácidos como peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético etc.) em um solvente adequado (por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano etc.).
Os compostos de iniciação das respectivas etapas acima descritas podem ser preparados pelos métodos como revelado nos Exemplos de referência ou um processo como mencionado abaixo.
(1) Entre os compostos da fórmula VII, o composto no qual Y é -CH2- pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0037
(XXIX ) em que R15 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Especialmente, o composto da fórmula Vll-b pode ser preparado por acoplamento do composto da fórmula XXVIII com o composto da fórmula XXIX para gerar o composto da fórmula XXVII, seguido por redução do composto obtido da fórmula
XXVII.
A reação de acoplamento da presente etapa pode ser realizada em uma maneira similar à etapa (a). Especialmente, o composto da fórmula XXVIII é tratado com um alquil lítio (por exemplo, n-butil lítio, terc-butil lítio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.), seguida por reação do de 25/09/2017, pág. 91/245
77/210 resultante com o composto da fórmula XXIX.
A reação de redução pode ser realizada em uma maneira similar à etapa (d), mais especificamente, por (1) tratamento com um reagente de silano como trietilsilano etc., em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.), a -30°C a 60°C, na presença de um ácido de Lewis como complexo trifluoreto de boro-éter dietílico ou ácido trifluoracético, (2) tratamento com iodotrimetilsilano, ou (3) tratamento com um agente de redução (por exemplo, borohidretos como boro hidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio etc., hidretos de alumínio como hidreto de lítio alumínio etc.) na presença de um ácido (por exemplo, um ácido forte como ácido trifluoracético etc., um ácido de Lewis como cloreto de alumínio etc.).
(2) entre os compostos da fórmula VII, o composto em que X é um átomo de carbono e Y é -CH2- pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0038
is ,13a Ηθ
Figure BRPI0413232B1_D0039
C(=O)
-,13a j13a
Figure BRPI0413232B1_D0040
(XXX) em que R16 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
O presente processo pode ser realizado em uma maneira similar à etapa (h) como acima mencionado.
Especialmente, o composto da fórmula VII-c pode ser de 25/09/2017, pág. 92/245
78/210 preparado por tratamento do composto da fórmula XXXIII com, (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila etc.) exemplo, diclorometano, em um solvente adequado (por tetracloreto de carbono, tetrahidrofurano, tolueno etc.) ou na ausência de a solvente, para gerar o composto da fórmula XXXII, subseqüentemente por condensação desse composto com o composto da fórmula XXXI em um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, tetracloreto de carbono, dicloroetano etc.) na presença de um ácido de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, tetracloreto de titânio etc.), para gerar o composto da fórmula XXX, e posterior redução do composto obtido.
A reação de redução pode ser efetuada por tratamento com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano etc.) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.), na presença de um ácido (por exemplo, um ácido de Lewis como complexo trifluoreto de boro-éter dietílico etc., e um ácido orgânico forte como, por exemplo, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico etc.), ou por tratamento com uma hidrazina em um solvente adequado (por exemplo, etileno glicol etc.) na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de potássio etc.).
(3) Entre os compostos da fórmula VII, o composto em que X é um átomo de carbono e Y é -CH2- pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0041
R13a (XXXV)
Figure BRPI0413232B1_D0042
Figure BRPI0413232B1_D0043
(Vll-c) de 25/09/2017, pág. 93/245
79/210 em que R17 é um grupo alquil inferior, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
O composto da fórmula VII-c pode ser preparado por acoplamento do composto da fórmula XXXV com o composto da fórmula XXXIV para gerar o composto da fórmula XXX, e subseqüentemente por redução do composto obtido.
A reação de acoplamento pode ser realizada em uma maneira similar à etapa (a) . Especialmente, o composto da fórmula (XXV) é lititiado com um alquil-lítio (por exemplo, terc-butil lítio, n-butil lítio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.), e subseqüentemente, por reação do resultante com o composto (XXIV).
A reação de redução pode ser realizada em uma maneira similar à etapa (a) . Especialmente, ela pode ser efetuada por tratamento do composto de fórmula XXX com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano etc.) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.), na presença de um ácido (por exemplo, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico, etc).
(4) entre os compostos da fórmula VII, o composto em que X é um átomo de carbono e Y é -CtR- pode ser preparado por um método como mostrado no seguinte esquema:
Figure BRPI0413232B1_D0044
de 25/09/2017, pág. 94/245
80/210 em que R18 é um grupo alquil inferior, e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
Especialmente, o composto da fórmula VII-c pode ser preparado por acoplamento do composto da fórmula XXVIII com o composto da fórmula XXXVI para gerar o composto da fórmula XXX, e subseqüentemente por redução do composto.
O presente processo pode ser realizado em uma maneira similar à etapa (3) . Especialmente, o composto da fórmula (XXVIII) é lititiado com um alquil-lítio (por exemplo, terc-butil lítio, n-butil lítio etc.) em um solvente adequado (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano etc.), e subseqüentemente, por reação do resultante com o composto (XXXVI) para gerar o composto da fórmula (XXX). Subseqüentemente, o composto da fórmula XXX é tratado com um reagente de silano (por exemplo, trietilsilano etc.) em um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, diclorometano etc.) na presença de um ácido (por exemplo, complexo trifluoreto de boro-éter dietílico, etc), para gerar o composto da fórmula (VII-c).
O composto da fórmula XIV em que Anel A é um anel benzênico é revelado em WO 01/27128 folheto.
O composto da fórmula VI é revelado em WO 01/27128 ou Benhaddu, S. Czernecki e cols., Carbohydr. Res., vol. 260, p. 243-250, 1994.
O composto da fórmula VIII pode ser preparado a partir de D-(+)-glucono-1,5-lactona de acordo com o método revelado em USP 6515117.
O composto da fórmula X e o composto da fórmula XI podem ser preparados pelo seguinte esquema de reação:
de 25/09/2017, pág. 95/245
81/210
Figure BRPI0413232B1_D0045
Figure BRPI0413232B1_D0046
Figure BRPI0413232B1_D0047
em que os símbolos são como acima definido.
Primeiramente, o composto da fórmula XXXVII é lititiado com t-butil lítio em um solvente adequado (por exemplo, tetrahidrofurano etc.) sob resfriamento (por exemplo, -78°C), seguido por reação com borato de trimetila para gerar o composto da fórmula X.
Depois, o composto da fórmula X reage com um 1,2-diol (por exemplo, pinacol etc.) ou 1,3-diol (por exemplo, 2,4dimetil-2,4-pentanediol etc.) para gerar o composto da fórmula XI.
Os outros compostos de iniciação são comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por um método padrão bem conhecido por uma pessoa de habilidade comum nesse campo.
Daqui por diante, a presente invenção será ilustrada por Exemplos e Exemplos de referência, mas a presente invenção não deve ser interpretada como sendo limitada por esses.
Exemplo 1 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-etil-2-tienilmetil) benzeno
Figure BRPI0413232B1_D0048
Figure BRPI0413232B1_D0049
Figure BRPI0413232B1_D0050
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 96/245
82/210
Figure BRPI0413232B1_D0051
No esquema acima, Me é um grupo metil, Et é um grupo etil, TMSO e OTMS são um grupo trimetilsililoxi.
(1) 3-Bromo-(5-etil-2-tienilmetil)benzeno 1 (211 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml) - tolueno (4 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas n-butil lítio (2,44 M de solução de hexano, 0,29 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Então, uma solução de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono-l,5-lactona 2 (veja, USP 6.515.117) (233 mg) em tolueno (5 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi também agitada na mesma temperatura por uma hora para gerar um composto de lactol 3. Sem isolação desse composto, uma solução de ácido metanossulfônico (0,1 ml) em metanol (5 ml) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento em gelo, foi adicionada à mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1) para gerar um composto de éter metílico 4 (136 mg) de 25/09/2017, pág. 97/245
83/210 do lactol. APCI-Massa m/Z 412 (M+NH4) .
(2) Uma solução do composto acima de éter metílico 4 (100 mg) em diclorometano (5 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas sucessivamente triisopropilsilano (0,16 ml), e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (0,10 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos, e aquecida. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e 20 minutos e então novamente agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Sob resfriamento em gelo, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio: metanol = 19:1) para gerar o desejado 1-(β-ϋglicopiranosil)-3-(5-etil-2-tienilmetil)benzeno 5 (59 mg).
APCI-Massa m/Z 382 (M+NH4) .
Exemplo 2 5-(β-D-glicopiranosil)-1-(4-etilfenilmetil)-1Hpiridin-2-ona
MeWe
Figure BRPI0413232B1_D0052
Figure BRPI0413232B1_D0053
O
Figure BRPI0413232B1_D0054
de 25/09/2017, pág. 98/245
84/210
No esquema acima, tBu é um grupo terc-butil, OTIPS é um grupo triisopropilsililoxi e os outros símbolos são usados, como definidos acima.
(1) 5-Bromo-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona 6 (293 mg) e éster de ácido boróico de glucal 7 (1,0 g) foram dissolvidos em dimetoxietano (5 ml). À mistura foram adicionados dicloreto de bis(trifenil)fosfino paládio(II) (35 mg) e 2M carbonato de sódio (2,5 ml) e a mistura foi aquecida com agitação sob refluxo sob atmosfera de argônio por 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e a solução de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi coletada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 95:5 - 70:30) para gerar derivado de glucal 8 (276 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 654 (M+H).
(2) Uma solução de derivado de glucal 8 (260 mg) em tetrahidrofurano (5 ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de complexo borano-tetrahidrofurano (1,13 M solução de tetrahidrofurano, 1,06 ml), e a solução de reação foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. A mistura de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio (31 %, 5.0 ml) e 3N solução aquosa de hidróxido de sódio (5,0 ml) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Foi adicionada à mistura solução aquosa de tiossulfato de sódio a 20% (30 ml) e a mistura foi extraída
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 99/245
85/210 com éter. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 96:4
66.34) para gerar composto de C-glicosídeo 9 (59 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 672 (M+H).
(3) o composto de C-glicosídeo acima 9 (55 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 ml), e a ele foi adicionado fluoreto de tetrabutil amônio (1,0 M solução de tetrahidrofurano, 0.41 ml) . A mistura foi aquecida com agitação sob refluxo por 3 horas sob atmosfera de argônio, e a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 - 88:12) para gerar a desejada 5-(β-D-glicopiranosil)-1-(4-etilfenilmetil)1Hpiridin-2-ona 10 (10 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 376 (M+H) .
Exemplo_3_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (benzo [b] tiofen-2il metil)benzeno
Figure BRPI0413232B1_D0055
Figure BRPI0413232B1_D0056
Figure BRPI0413232B1_D0057
de 25/09/2017, pág. 100/245
86/210
No esquema acima, Bn é um grupo benzil.
(1) β-m-Bromofenil-tetra-O-benzil-C-glicosídeo 11 (veja, WO 01/27128)(1,00 g) foi dissolvido em éter dietílico (60 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas t-butil lítio (1,49 M solução de pentano, 0,99 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Então, uma solução de 2formilbenzo[b]tiofeno (286 mg) em éter dietílico (2 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi também agitada na mesma temperatura por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter dietílico, o extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10-50:50) para gerar um composto de álcool 12 (835 mg) . APCI-Massa m/Z 780 (M+NH4) .
(2) Uma solução do composto de álcool acima 12 (820 mg) em diclorometano (15 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas sucessivamente trietilsilano (0.52 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (0.20 ml). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Foi adicionada a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de de 25/09/2017, pág. 101/245
87/210
690 mg) em a 0°C, e ela e a etila = 94:6-75:25) para gerar o composto 13 (703 mg)
APCI-Massa m/Z 764 (M+NH4) .
(3) Uma solução do composto acima 13 diclorometano (20 ml) foi resfriada a iodotrimetilsilano (0.66 ml) foi adicionado a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Adição de iodotrimetilsilano e agitação em temperatura ambiente foram repetidos da mesma maneira por 3 vezes. A quantidade total do iodotrimetilsilano foi somada até 2,64 ml. Sob resfriamento em gelo, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com éter dietílico duas vezes e lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 - 89:11) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(benzo[b]tiofen2ilmetil)benzeno 14 (180 mg) . APCI-Massa m/Z 404 (M+NH4) .
Exemplo 4 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)4-metilbenzeno
Figure BRPI0413232B1_D0058
Figure BRPI0413232B1_D0059
Me OH
Me OH
Me
Figure BRPI0413232B1_D0060
de 25/09/2017, pág. 102/245
88/210
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) Uma solução de 2-clorotiofeno (447 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas nbutil lítio (1,59 M solução de hexano, 2,61 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e foi adicionada a ela em gotas uma solução de 5-bromo-2metilbenzaldeído 15 (750 mg) em tetrahidrofurano (5 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos para gerar um composto 16. Tolueno (30 ml) foi adicionado, e também foi adicionado a ela em gotas n-butil lítio (1,59 M solução de hexano, 2,37 ml). A mistura foi também agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e uma solução de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono1,5-lactona 2 (veja, USP 6,515,117) (1,76 g) em tolueno (5 ml) foi adicionada em gotas, e a mistura foi também agitada na mesma temperatura por uma hora e meia para gerar um composto de lactol 17. Subseqüentemente, uma solução de ácido metanossulfônico (1,22 ml) em metanol (25 ml) foi adicionada à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada à mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um composto bruto de éter metílico 18, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) Uma solução do composto bruto acima de éter metílico de 25/09/2017, pág. 103/245
89/210 em diclorometano (25 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas sucessivamente trietilsilano (3.01 ml), e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (2.39 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 0°C e agitada na mesma temperatura por 3 horas. Foi adicionada a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi 10 evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio: metanol = 100:0-92:8) para gerar o desejado 1-(β-Όglicopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 19 (183 mg) . APCI-Massa m/Z 402/404 (M+NH4) .
Em uma maneira similar ao método revelado em qualquer um dos Exemplos 1 a 4 acima, os compostos mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparados a partir dos materiais de iniciação correspondentes. Os números mostrados na coluna de “método de preparação” na Tabela indicam o número do
Exemplo, de acordo com o qual a preparação foi realizada.
Figure BRPI0413232B1_D0061
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 104/245
90/210
5 Cl ¢7 1 416/418 (M+NH4)
6 çr \/S^^n-Pr 1 396 (M+NH4)
7 OMe F 1 412 (M+NH4)
8 1 412 (M+NH4)
9 3 354 (M+NH4)
10 Çf ^/Sv.Cl v_T 3 388/390 (M+NH4)
11 çr γχ n-Pr 1 396 (M+NH4)
12 Cl 7 ^✓S^^n-Pr 1 430/432 (M+NH4)
13 OMe n-Pr 1 426 (M+NH4)
14 çr ΎΧ. Et 1 382 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 105/245
91/210
15 T ΎΧ Cl 1 416/418 (M+NH4)
16 Cl AO 1 442/444 (M+NH4)
17 Cl T YrEt ^Me 1 430/432 (M+NH4)
18 Cl T Aí? 2 444/446 (M+NH4)
19 Cl T '-_/S\^CI 1 422/424 (M+NH4)
20 Cl T u u 1 478/480 (M+NH4)
21 Cl T to/ s 2 470/472 (M+NH4)
22 Me T a/1 V/ s Cl 1 484/486 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 106/245
92/210
23 Cl T A Ai 1 450/452 (M+NH4)
Cl I A
Λ/ 11 Ϊ 436/438 (M+NH4)
24 V A 4
25 Cl T O Λ ^c| 1 504/506 (M+NH4)
26 Cl T S 1J --CF3 2 456/458 (M+NH4)
Cl I A
27 T S„J N 1 448/450 (M+NH4)
28 S 1J ,—Cl 1 464/466 (M+NH4)
29 Cl T S Ui 4 478/480 (M+NH4)
30 OMe T Al 1 434 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 107/245
93/210
31 Cl S~ O 1 438/440 (M+NH4)
32 çr S--z Me 1 418 (M+NH4)
33 çr S-r 1 422 (M+NH4)
34 çr S- ç. O 1 422 (M+NH4)
35 OEt ¢5 S- ç. o 1 448 (M+NH4)
36 $ S- ç. o 1 422 (M+NH4)
OMe S-
37 ç. ju 1 484 (M+NH4)
38 S--X Al 1 472 (M+NH4)
39 S- Me' O 1 418 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 108/245
94/210
40 çr S-1 a. 1 422 (M+NH4)
41 Mex S-. Ό 2 418 (M+NH4)
42 Me, S~ Ό 1 418 (M+NH4)
Cl I S--X-
43 í ír ^^^Me 1 452/454 (M+NH4)
Cl Me
44 í S- ó 1 452/454 (M+NH4)
Cl 1 S-_
45 í ^Aci 1 472/474 (M+NH4)
Cl I Me
46 í S--X- ^^^Me 1 466/468 (M+NH4)
47 Me S- Ό 1 418 (M+NH4)
Cl I _/ li ^.OMe
48 í 1 468/470 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 109/245
95/210
49 Cl ^^o^CI 1 472/474 (M+NH4)
50 Cl ¢5 2 506/508 (M+NH4)
51 CI-V AO 2 438/440 (M+NH4)
52 Cl ¢5 -CQ’ 2 456/458 (M+NH4)
53 2 440 (M+NH4)
54 AO 2 438/440 (M+NH4)
55 Cl ¢5 1 468/470 (M+NH4)
56 Cl ¢5 1 468/470 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 110/245
96/210
57 Cl sr Tf 2 456/458 (M+NH4)
Cl F
Y^Me
58 Y 1 470/472 (M+NH4)
Cl I S-
59 tV Y 2 456/458
Y F (M+NH4)
Cl F
s-
60 Y O 2 456/458 (M+NH4)
Cl Λ / S- Ά
61 ίΓΎ Cl 2 472/474
Υ (M+NH4)
F Λ / S-T
1
62 Y ,A 2 440 (M+NH4)
Me Λ / S-y
63 ίΥ YJ ^YCl 4 452/454
γ Cl (M+NH4)
ifV
64 ÇY S- o 2 438/440 (M+NH4)
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97/210
65 Et & S- o 1 432 (M+NH4)
cf3
66 S- Ό 2 472 (M+NH4)
Cl I A jl
67 ¢5 S vj 1) 1 464/466 (M+NH4)
68 Cl /S o xMe 1 478/480 (M+NH4)
Cl I T)
69 ¢5 S \J /A, F JJ 1 482/484 (M+NH4)
Cl I Ai ^F
70 /S \J 1 482/484 (M+NH4)
71 Cl VJ α OEt 1 508/510 (M+NH4)
Cl I A
72 /S Ά 1 508/510 (M+NH4)
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98/210
73 Cl ôjÈ! 1 508/510 (M+NH4)
74 ¢5 1 448 (M+NH4)
75 F fy0E 1 492 (M+NH4)
76 Çr 1 492 (M+NH4)
77 F uy? 1 466 (M+NH4)
78 Cl uYaF 1 482/484 (M+NH4)
79 ¢5 1 492 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 113/245
99/210
80 & a/1· 1 466 (M+NH4)
81 2 1 466 (M+NH4)
82 Me T 1 444 (M+NH4)
83 Me 2 1 462 (M+NH4)
84 Me T Ara’ 1 462 (M+NH4)
85 OMe 2 Ar° 2 460 (M+NH4)
86 Me T Me 1 458 (M+NH4)
87 Cl T 1 478/480 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 114/245
100/210
88 Cl z 1 498/500 (M+NH4)
89 Me 1 1 478/480 (M+NH4)
90 Me z 1 474 (M+NH4)
91 O cÇ”' Q„ 2 426 (M+H)
92 Me O âjr TX 2 440 (M+H)
93 TX 2 382 (M+NH4)
94 TX 2 382 (M+NH4)
95 TX 2 382 (M+NH4)
96 TX 2 382 (M+NH4)
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101/210
c'vV
97 V 2 416/418 (M+NH4)
cw
98 ¥ 2 416/418 (M+NH4)
99 (x 1 404 (M+NH4)
100 0 VJ Et 1 366 (M+NH4)
101 F 1 388 (M+NH4)
102 Cl ^3 1 422/424 (M+NH4)
Exemplo 103 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(benzotiazol-2-il metil)-4-metilbenzeno
Me
Figure BRPI0413232B1_D0062
ÕTMS 2
Figure BRPI0413232B1_D0063
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102/210
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) 1-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenzeno 20 (495 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml) tolueno (10 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas nbutil lítio (2,44 M solução de hexano, 0,67 ml), e sucessivamente foi adicionado em gotas t-butil lítio (2,44 M solução de pentano, 1,57 ml) . A mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos, e então, uma solução de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono1,5-lactona 2 (veja, USP 6.515.117) (2,17 g) em tolueno (5 ml) foi adicionado em gotas, e a mistura foi também agitada na mesma temperatura por 15 minutos para gerar um composto de lactolo 21. Sem isolação desse composto, uma solução de ácido metanossulfônico (1,5 ml) em metanol (25 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Sob resfriamento em gelo, foi adicionada à mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um composto de éter metílico 22, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) Uma solução do composto acima de éter metílico 22 em diclorometano (20 ml)- acetonitrila (10 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas sucessivamente trietilsilano (1,24 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (0,99 ml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na mesma de 25/09/2017, pág. 117/245
103/210 temperatura por 30 minutos. Sob resfriamento em gelo, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada e o solvente foi evaporado sob pressão
reduzida . 0 resíduo foi extraído com acetato de etila. 0
extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de
magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de
sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0-85:15) para gerar 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)4metilbenzeno 23 (200 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 402 (M+H).
Em uma maneira similar ao Exemplo 103, os compostos mostrados na Tabela 2 abaixo foram preparados a partir de materiais de iniciação correspondentes.
Tabela 2
0Jy°H
HO^ ÕH
Exemplos Anel A Anel B APCI-Massa m/Z
104 Cl çV 5 422/424 (M+H)
105 Cl Ò- óV 0 480/482 (M+NH4)
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104/210
Exemplo 106 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(1-oxibenzo[b] tiofen-2-ilmetil)benzeno
Figure BRPI0413232B1_D0064
Figure BRPI0413232B1_D0065
Figure BRPI0413232B1_D0066
No esquema acima, AcO e OAc são um grupo acetiloxi.
(1) O composto 24 (9,61 g) obtido no Exemplo 31 foi dissolvido em clorofórmio (100 ml), e à mistura foram adicionados anidrido acético (21,6 ml), piridina (18,5 ml), e 4-dimetilaminopiridina (128 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 dias. Então, clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) . A solução foi lavada sucessivamente com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, água, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e salmoura, seca sobre sulfato de e tratada com carbono ativado. O solvente foi sob pressão reduzida, e o cristalizado de etanol para gerar um tetraacetato 25 (6,14 g) . APCI-Massa m/Z 606/608 (M+NH4) .
(2) o composto de tetraacetato acima 25 (1,00 g) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), e sob resfriamento em gelo, ácido m-cloroperbenzóico (439 mg) foi adicionado a magnésio, evaporado resíduo foi composto de
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105/210 ele e a mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Ácido m-Cloroperbenzóico foi também adicionado a ela e a mistura foi agitada novamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 2:1-1:2) para gerar a sulfóxido composto 26 (295 mg) . APCI-Massa m/Z 622/624 (M+NH4) .
(3) o composto de sulfóxido acima 26 (293 mg) foi dissolvido em uma mistura de metanol (10 ml) tetrahidrofurano (5 ml), e metóxido de sódio (28% solução de metanol, 2 gotas) foi adicionado a ele e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1) para gerar 1-(β-ϋglicopiranosil)-4-cloro-3-(1-oxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno como um pó amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 454/456 (M+NH4) .
Exemplo 107 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(1,1-dioxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
O composto de alvo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 106. APCI-Massa m/Z 470/472 (M+NH4) .
Exemplo 108 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glico piranosil)pirazol
Figure BRPI0413232B1_D0067
106/210
Figure BRPI0413232B1_D0068
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) 3-(4-etilfenilmetil)-2,4-pentanediona 28 (700 mg) e 2,3,4,6-tetra-O-benzil-a,β-D-glicosehidrazona 29 (1,70 g) (veja, Schmidt, R. R. e cols., Líebígs Ann. Chem. 1981, 2309) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de argônio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml), e a mistura foi aquecida com agitação sob refluxo por horas. A mistura foi deixada isolada até estar resfriada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etila = 90:10 - 65:35) para gerar 3, 5dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil^-Dglicopiranosil)pirazol 30 (299 mg) como um semi-sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 737 (M+H).
(2) o composto de tetrabenzií L acima 30 (294 mg) foi
dissolvido em uma mistura de etanol (5 ml) e
tetrahidrofurano (4 ml), e foi adicionado a ele hidróxido
de paládio (100 mg) e a mistura foi agitada em temperatura
ambiente por 16 horas sob atmosfera de hidrogênio sob de 25/09/2017, pág. 121/245
107/210 pressão normal. Materiais insolúveis foram filtrados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter dietílico para gerar o desejado 3,5dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)pirazol 31 (118 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 377 (M+H).
Exemplo 109 4-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)1,2,3-triazol
Figure BRPI0413232B1_D0069
No esquema acima, n-Bu é n-butil grupo, e outros símbolos são usados, como definidos acima.
(1) Uma solução de 4-(bromometil)-l-(2,3,4,6-tetra-0acetil^-D-glicopiranosil)-1,2,3-triazol 32 (500 mg)(veja, Federico G. H. e cols., J. Med. Chem. (1979) 29, 496), trin-butil(4-etilfenil)estanho 33 (604 mg) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0) (59 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada sob aquecimento a 70°C por 12 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e então uma solução aquosa de fluoreto de potássio foi adicionada e ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi lavado com água, e secos de 25/09/2017, pág. 122/245
108/210 sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 50:50) para gerar 4-(4-etilfenilmetil)-1(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-1,2,3-triazol 34 (90 mg) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 518 (M+H) .
(2) a partir do composto de tetraacetato acima 34, o desejado 4-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)1,2,3triazol 35 foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(3) como um sólido incolor.
APCI-Massa m/Z 350 (M+H).
Exemplo 110 4-(4-Etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil) pirazol
Figure BRPI0413232B1_D0070
No esquema acima, TMS é um grupo trimetilsilil e outros símbolos são usados, como definidos acima.
(1) A uma solução de 4-(4-etilfenilmetil)pirazol 36 (495 mg) em acetonitrila (2,0 ml) foi adicionado N, 0bis (trimetilsilil)acetamida (1,05 ml) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 60°C por 2,5 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a de 25/09/2017, pág. 123/245
109/210 temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 4-(4-etilfenilmetil)-1trimetilsililpirazol bruto 37, que foi usado na reação subseqüente sem posterior purificação.
(2) o composto de N-silil acima 37 foi dissolvido em dicloroetano (7.0 ml), e adicionados a ele pó de peneira molecular 4A (500 mg), de 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-Dglicopiranose 38 (1,04 g) e trimetilsilil trifluormetano sulfonato (0,51 ml). A mistura foi agitada sob aquecimento a 80°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e materiais insolúveis foram filtrados. Subseqüentemente, o filtrado foi despejado em uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 80:20 - 50:50) para gerar 4-(4-etilfenilmetil)1-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)pirazol 39 (610 mg) como um semi-sólido incolor. APCI-Massa m/Z 517 (M+H) .
(3) a partir do composto de tetraacetato acima 39, o desej ado 4-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)pirazol 40 foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(3) como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 349 (M+H).
Em uma maneira similar ao Exemplo 110, os compostos mostrados na Tabela 3 abaixo foram preparados a partir de materiais de iniciação correspondentes.
Tabela 3
Figure BRPI0413232B1_D0071
Figure BRPI0413232B1_D0072
OH de 25/09/2017, pág. 124/245
HO
110/210
Exemplos Ring A APCI-Massa (m/Z)
111 ch3 - N T 363(M+H)
112 1 363(M+H)
113 XT T 376 (M+H)
114 T 393 (M+NH4)
115 oó 1 415 (M+NH4)
116
rL N 1 399(M+H)
117 1 399(M+H)
Exemplo 118 3-RS-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 125/245
111/210
Figure BRPI0413232B1_D0073
2,3-dihidroindol
Figure BRPI0413232B1_D0074
Figure BRPI0413232B1_D0075
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) a uma suspensão de hidróxido de potássio power (953 mg) e sulfato de sódio (6,0 g) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado 3-(4-etilfenilmetil)-lH-indol 41 (500 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora sob atmosfera de argônio. À mistura de reação foi adicionado uma solução de benzilcloro-a-D-glicose 42 (3,0
g) (veja, Cicchillo R. M. e cols., Carbohidrato Research (2000) 328, 431) em acetonitrila (20 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em 2N de solução aquosa de ácido clorídrico e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 20 85:15) para gerar 3-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-Obenzil-ap-D-glicopiranosil)-lH-indol 43 (1.04 g) como um xarope amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 758 (M+H).
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 126/245
112/210 (3) From the acima tetrabenzil composto 43, o desejado 3RS-(4-etilfenilmetil)-1-(β-D-glicopiranosil)-2,3— dihidroindol 44 foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 108-(2) como um pó rosa pálido. APCI-Massa m/Z 400 (M+H) .
Exemplo 119 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimi dinil)-2-tienilmetil)benzeno
Figure BRPI0413232B1_D0076
Figure BRPI0413232B1_D0077
Figure BRPI0413232B1_D0078
Figure BRPI0413232B1_D0079
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) A uma solução de ácido 5-boromo-2-clorobenzóico 45 (1,22 g) em uma mistura de tetrahidrofurano (20 ml) tolueno (20 ml) foi adicionado em gotas n-butil lítio (2,44
M solução de hexano, 4,26 ml) a -78°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos e foi adicionada a ela em gotas uma solução de 2,3,4,6-tetra-Obenzil^-D-glucolactona 46 (2,16 g) em tolueno (10 ml), e a mistura foi também agitada na mesma temperatura por 2
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 127/245
113/210 horas. Foi adicionada à mistura uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada por adição de solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um composto bruto 47 como óleo, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) o composto bruto acima 47 foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e a ele foram adicionados em gotas triisopropilsilano (2.46 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (1.52 ml) a -78°C. Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 0°C por uma hora, e foi adicionada a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi também agitada por 20 minutos. A mistura de reação foi acidificada por adição de solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 - 50:1) para gerar um composto 48 (1,41 g) como um óleo.
(3) O composto 48 (1,41 g) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e foi adicionada a ele cloreto de oxalila (2ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um cloreto de ácido correspondente. O composto foi dissolvido em clorofórmio (10 ml), e adicionado em gotas a uma solução de cloridrato de N,O-dimetilhidroxiamina (390 mg) e trietil de 25/09/2017, pág. 128/245
114/210 amina (1,12 ml) em clorofórmio (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, e a mistura de reação foi lavada sucessivamente com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, água, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 4:1-2:1) para gerar um composto 49 (784 mg) como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 739/741 (M+NH4) .
(4) O composto 49 (1,22 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml), e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M solução de tolueno, 4,2 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. Foi adicionada a ela solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para gerar um composto 50 (771 mg) como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 680/682 (M+NH4) .
(5) 2,5-dibromotiofeno 51 (1,31 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 ml) e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas n-butil lítio (2,59 M solução de hexano, 2,01 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos.
de 25/09/2017, pág. 129/245
115/210
Foi adicionada a ela em gotas uma solução do composto acima 50 (2.40 g) em tetrahidrofurano (15 ml) e a mistura foi agitada a -78°C por 2 horas. Foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1 - 4:1) para gerar um composto 52 (2,62 mg) como um óleo marrom pálido. APCI-Massa m/Z 842/844 (M+NH4) .
(6) O composto 52 foi tratado de modo similar ao Exemplo
3-(2) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-Dglicopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 53 como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 826/828 (M+NH4) .
(7) Uma solução mista do 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-Dglicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno acima 53 (200 mg), tri-n-butil(2-pirimidinil)estanho 54 (137 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (9 mg) em N-metil-2-pirrolidinona (5 ml) foi agitada a 100°C por 7 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada a ela e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e subseqüentemente com salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 4:1 - 2:1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzilβ-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2tienilmetil)benzeno 55 (93 mg) como um óleo marrom pálido.
de 25/09/2017, pág. 130/245
116/210
APCI-Massa m/Z 826/828 (M+NH4) .
(8) A uma solução do 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-Dglicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil) benzeno acima 55 (90 mg) em etanotiol (1,5 ml) foi adicionado complexo trifluoreto de boro - éter (0,42 ml) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada novamente a 0°C, e foram adicionadas a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila e tetrahidrofurano e o extrato foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1 - 9:1) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2pirimidinil)-2-tienilmetil)benzeno 56 (27 mg) como pó amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 449/451 (M+H).
Exemplo_12 0_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (6- (2-flúor-3piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno
Figure BRPI0413232B1_D0080
ea
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) O composto 19 obtido no Exemplo 4 foi tratado de modo de 25/09/2017, pág. 131/245
117/210 similar ao Exemplo 106- (1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4metilbenzeno 57 como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 570/572 (M+NH4) .
(2) Uma solução do 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-Dglicopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima 57 (200 mg), ácido 6-fluorpiridina-3-boróico 58 (117 mg), adduct tri-terc-butilfosfino-ácido tetrafluorbórico (24 mg), fluoreto de potássio (80 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (27 mg) em tetrahidrofurano (8 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias sob atmosfera de argônio. Foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10 - 70:30) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5-(6-flúor-3-piridil)-2tienilmetil)-4-metilbenzeno 59 (44 mg) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 631 (M+NH4) .
(3) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosil)-3-(5(6-flúor-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima 59 (39 mg) foi dissolvido em
1,4-dioxana (4 ml) tetrahidrofurano (4 ml), e foi adicionado a ele 2N hidróxido de sódio (2 ml)
A mistura foi agitada em
A mistura foi temperatura ambiente por uma hora. acidificada por adição de uma solução aquosa de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com uma solução saturada de 25/09/2017, pág. 132/245
118/210 aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura, e então seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o desejado 1-(β-Όglicopiranosil)-3-(5-(6-flúor-3-piridil)-2-tienilmetil)-4metilbenzeno 60 (34 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z
63 (M+NH4) .
Exemplo 121 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(2-(5-fenil-2tienil)etil)benzeno
O composto de alvo foi obtido em uma maneira similar ao Exemplo 1, a partir de 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2tienil)etil)benzeno. APCI-Massa m/Z 478/480 (M+NH4).
Exemplo 122 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-(3-dimetilamino fenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 57 obtido no Exemplo 120(1) e ácido 3-dimetilaminofenilboróico foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo 120-(2) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno. APCIMassa m/Z 638 (M+H).
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 470 (M+H).
Exemplo 123 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3-ciano fenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) Uma solução mista de 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-e-Dglicopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 53 (1,24 g) obtida no Exemplo 119 -(6), ácido 3cianofenilboróico (270 ml), dicloreto de de 25/09/2017, pág. 133/245
119/210 bis(trifenilfosfino)paládio (II) (54 mg) e 2M de solução aquosa de carbonato de sódio (2,3 ml) em 1,2-dimetoxietano (12 ml) foi aquecida sob refluxo por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 7:1 - 5:1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benzeno (1,12 g) como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 849/851 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-benzil-e-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 3-(3) para gerar o composto de alvo como um pó incolor. APCIMassa m/Z 489/491 (M+NH4) .
Exemplo_124_1- (β-D-glicopiranosil) -4-metil-3- (5- (5pirimidinil)-2-tienilmetil)benzeno (1) Uma solução mista de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-Dglicopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 57 (600 mg) obtido no Exemplo 120-(1), tri-n-butil(5pirimidinil)estanho (600 mg), adduct tri-terc-butilfosfino -ácido tetrafluorbórico (116 mg), fluoreto de césio (414 mg), e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (91 mg) em 1,4-dioxana (18 ml) foi aquecida sob refluxo a 100°C por 3 horas sob atmosfera de argônio. Materiais insolúveis foram filtrados, e o filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com salmoura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em de 25/09/2017, pág. 134/245
120/210 coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 75:25 40:60) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-3-Dglicopiranosil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil) benzeno (266 mg) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 597 (M+H).
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-4metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o composto de alvo como um pó incolor. APCIMassa m/Z 429 (M+H).
Exemplo 125 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(2-fenil-5tiazolilmetilbenzeno
O composto de alvo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1, iniciando de 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5tiazolilmetil)benzeno. APCI-Massa m/Z 448/450 (M+H).
Exemplo 126 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3-piridil) -2-tienilmetil)benzeno (1) 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-cloro-2tienilmetil)benzeno obtido no Exemplo 19 foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)4-cloro3-(5-cloro-2-tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 590/592 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-cloro-2-tienilmetil)benzeno acima e tri-nbutil(3-piridil)estanho foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo 124 para gerar o composto de alvo como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 448/450 (M+H). Exemplo 127 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-(3-cianofenil)-2tienil-metil)-4-metilbenzeno de 25/09/2017, pág. 135/245
121/210 (1) 1- (2,3,4,ó-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosil)-3-(5cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 57 obtido no Exemplo 120-(1) e ácido 3-cianofenilboróico foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo 120-(2) para gerar 1(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5—(3— cianofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno. APCI-Massa m/Z
637 (M+NH4) .
(2) O l-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glicopiranosil)-3-(5— (3-cianofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o composto de alvo como um pó incolor. APCIMassa m/Z 469 (M+NH4) .
Exemplo 128 1-(β-D-glicopiranosil)—4-cloro-3-(5-pirazinil2-tienilmetil)benzeno
Figure BRPI0413232B1_D0081
Figure BRPI0413232B1_D0082
Figure BRPI0413232B1_D0083
Figure BRPI0413232B1_D0084
122/210
No esquema acima, os símbolos são como acima definido.
(1) Uma solução de brometo de mesitila (4,74 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas tbutil lítio (1,43 M solução de pentano, 33 ml) . A mistura foi agitada a -30°C a -20°C por uma hora, e então, uma solução mista de 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butila 61 (4,94 g) e 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5lactona 2 (veja, USP 6,515,117) (11,10 g) em tetrahidrofurano (70 ml) foi adicionado em gotas a ela a 78°C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora para gerar um composto 62. Sem isolação desse composto, uma solução de ácido metanossulfônico (3,75 ml) em metanol (50 ml) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Foi adicionada à mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1) para gerar um composto de éter metílico 63 (4.55 g) do lactol como pó amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 422/424 (M+NH4) .
(2) O composto 63 foi tratado de modo similar ao Exemplo
106-(1) para gerar o composto 64. APCI-Massa m/Z 590/592 (M+NH4) .
(3) Uma solução do composto acima 64 (7,10 g) em ácido de 25/09/2017, pág. 137/245
123/210 fórmico (50 ml) foi agitada a 50°C por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno, duas vezes, para gerar um composto 65 como um pó incolor. Sem posterior purificação, esse composto foi dissolvido em diclorometano (50 ml) . Foram adicionados a ele cloreto de oxalila (1,3 ml) e N,N-dimetilformamida (uma gota) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um cloreto de ácido correspondente, que foi dissolvido em dicloroetano (50 ml), sem posterior purificação. À solução foi adicionado 2-bromotiofeno 66 (2,63 g) e a mistura foi resfriada a 0°C. foi adicionado gradualmente a ela cloreto de alumínio (8,26 g), e subseqüentemente a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi despejada em água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila =10:1-5:1) para gerar um composto 67 (7.01 g) como um pó amarelado pálido. APCI-Massa m/Z 678/680 (M+NH4) .
(4) o composto de cetona acima 67 (7,01 g) foi dissolvido em etanol (50 ml), e a ele foi adicionado sódio borohidreto (401mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com sucessivamente com água, 2N solução aquosa de 25/09/2017, pág. 138/245
124/210 de ácido de cloridrato, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um composto 68 como pó amarelo pálido, que foi dissolvido em metanol (50 ml) sem posterior purificação. À solução, metóxido de sódio (28% solução de metanol, 5 gotas) foi adicionado e então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um composto desacetilado 69 como pó amarelo pálido. Sem posterior purificação, ele foi dissolvido em diclorometano (170 ml) acetonitrila (70 ml), e foi adicionada a ela trietilsilano (10,2 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. Foi adicionada a ela em gotas complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (8,1 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Foi adicionada à mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um 1-(e-D-glicopiranosil)-3-(5-bromo-2tienilmetil)4-clorobenzeno bruto 70 como um pó marrom pálido. Sem posterior purificação, esse foi dissolvido em diclorometano (30 ml), e foram adicionados a ele anidrido acético (10,0 ml), piridina (8,57 ml) e 4dimetilaminopiridina (258 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada sucessivamente com água, 1N solução aquosa de ácido clorídrico, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. A de 25/09/2017, pág. 139/245
125/210 solução foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol para gerar 1-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-Dglicopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)4-clorobenzeno 71 (3,17 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 634/636 (M+NH4) .
(5) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)4-clorobenzeno acima 71 (600 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxana (11 ml) . Foram adicionados a ele tri-n-butil(pirazinil)estanho 72 (720 mg), tetrakis (trifenilfosfino)paládio (0) (206 mg) e iodeto de cobre (I) (51 mg) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 100°C por 1,5 hora, sob irradiação por um microondas (500 W) . A mistura foi diluída com acetato de etila, os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi lavado com água. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila =75:25-30:70), e cristalizado de hexano-éter dietílico para gerar 1(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5pirazinil-2-tienilmetil)benzeno 73 (263 mg) como cristais amarelos pálidos. APCI-Massa m/Z 617/619 (M+H).
(6) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benzeno acima 73 foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5pirazinil-2-tienilmetil)benzeno 74 como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 449/451 (M+H).
Exemplo 129 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6-etoxibenzo [b]tiofen-2-ilmetil)benzeno de 25/09/2017, pág. 140/245
126/210
5-Bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 482/484 (M+NH4) . Exemplo 130 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-(3-difluormetil fenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 57 obtido no Exemplo 120-(1) e ácido 3-formilfenilboróico foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo 120-(2) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno. APCI-Massa m/Z 640 (M+NH4) .
(2) O 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima (100 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e foi adicionada a ele trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,30 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila =9:1-1:1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-pD-glicopiranosil)-3-(5-(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil) -4-metilbenzeno (82 mg) . APCI-Massa m/Z 662 (M+NH4) .
(3) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima obtido foi usado e tratado em uma maneira similar ao
Exemplo 120-(3) para gerar o desejado 1-(p-Dglicopiranosil)-3-(5-(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)de 25/09/2017, pág. 141/245
127/210
4-metilbenzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 494 (M+NH4) .
Exemplo 131 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6-fenil-3piridilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-l-(6-fenil-3-piridilmetil)benzeno foi usado e tratado em uma maneira similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 442/444 (M+H).
Em uma maneira similar ao método revelado em qualquer um dos Exemplos acima, os compostos mostrados na Tabela 4 abaixo foram preparados a partir de materiais de iniciação correspondentes. Os números mostrados na coluna de método de preparação na Tabela indicam o número do Exemplo, de acordo com o qual a preparação foi realizada em maneira similar.
Tabela 4
Figure BRPI0413232B1_D0085
(/vc,H ηο-^ΑΛοη
OH
Exem pios Anel A R4a Método de Preparação APCI-Massa (m/Z)
132 ch3 ç AZ>cf· 1 512 (M+NH4)
133 (Jr cf3 1 512 (M+NH4)
134 ch3 (V —'Çj/- ch2ch3 4 472 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 142/245
128/210
135 ch3 T —^^>—ch3 4 458 (M+NH4)
136 τ A 4 48 6 (M+NH4)
137 oÁ Cl 1 456/458 (M+NH4)
138 ch3 Y -o 2 458 (M+NH4)
139 T -o 2 4 98 (M+NH4)
140 Çr A ch2ch3 1 472 (M+NH4)
141 ch3 T N=^ 1 428(M+H)
142 Cl 4 488/490 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 143/245
129/210
143 ch3 z -o 1 428(M+H)
144 ch3 —OCH3 1 474 (M+NH4)
145 1 488 (M+NH4)
146 ch3 V T/ F 1 4 63 (M+NH4)
147 ¢+ cf3 1 43 6 (M+NH4)
148 ch3 z XXF 1 4 68 (M+NH4)
149 -o 1 4 62 (M+NH4)
150 ch3 llV r,—N CH3 —( )--CHa 103 484(M+H)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 144/245
130/210
151 ch3 -CN 124 4 69 (M+NH4)
152 Cl jOO 122 498/500(M+H)
153 Cl A 128 454/456(M+H)
154 Cl 3 A 2 470/472 (M+NH4)
155 Cl 122 489/491 (M+NH4)
156 Cl -Q F 122 466/468(M+H)
Exemplo 157 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6isopropiloxi benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-l-(6-isopropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 496/498 (M+NH4) .
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 145/245
131/210
Exemplo_158_1- ( β-D-glicopiranosil) -4-:metil-3- (2-tienil metil)benzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno 57 (12,0 g) obtido no
Exemplo 120-(1) foi dissolvido em tetrahidrofurano (120 ml) e metanol (360 ml), e foram adicionados a ele trietilamina (24,2 ml) e 10% catalisador de paládio carbono (úmido, 3,6 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de hidrogênio sob pressão normal. Os materiais insolúveis foram filtrados, lavados com tetrahidrofurano, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavada sucessivamente com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e água, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado de etanol para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-e-D-glicopiranosil)-4-metil-3(2-tienilmetil)benzeno (7,79 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 536 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-4metil3-(2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(e-Dglicopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 368 (M+NH4) .
Exemplo_159_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (5-bromo-2-tienil metil)-4-metilbenzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-4-metil3(2-tienilmetil)benzeno (11.08 g) obtido no Exemplo 158-(1) foi dissolvido em clorofórmio (100 ml), e foi adicionada em de 25/09/2017, pág. 146/245
132/210 gotas a ele a 0°C uma solução de bromo (3.71 g) em clorofórmio (13 ml) . A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 hora, e então em temperatura ambiente por 1 hora, e a mistura foi despejada em uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 80:20 67:33) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-Dglicopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (7.13 g) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 614/616 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(βD-glicopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)4-metilbenzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 446/448 (M+NH4) .
Exemplo_160_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (5-fenil-2-tienil metil)benzeno
2-Feniltiofeno e 3-bromobenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo 4 para gerar o composto-alvo. APCIMassa m/Z 430 (M+NH4) .
Exemplo_161_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (5-ciano-2-tienil metil)-4-metilbenzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (500 mg) obtido no Exemplo 159-(1) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (10 ml), e foram adicionados a ele cianeto de zinco (98 mg), de 25/09/2017, pág. 147/245
133/210 tris(dibenzilidenoacetone)dipaládio(0) (77 mg), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (47 mg) e zinco power (14 mg). A mistura foi 120°C de um dia para o outro. A solução de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e água e os materiais insolúveis foram filtrados. A camada orgânica do filtrado foi lavada duas vezes com água e sucessivamente lavada com salmoura. Após secagem da mesma sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 - 50:50) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5-ciano-2-tienilmetil)-4metilbenzeno (207 mg) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 561 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5ciano-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(βD-glicopiranosil)-3-(5-ciano-2-tienilmetil)4-metilbenzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 393 (M+NH4) .
Exemplo 162 1-(p-D-glicopiranosil)-4-flúor-3-(5-(2piridil)2-tienilmetil)naftaleno
4-Bromo-1-flúor-2-(5-(2-piridil)-2tienilmetil)naftaleno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 482 (M+H) .
Exemplo_163_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (5-bromo-2-tienil metil)-4-clorobenzeno
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para de 25/09/2017, pág. 148/245
134/210 gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 466/468 (M+NH4) . Exemplo_164_1- (β-D-glicopiranosil) -4-metil-3- (5- (2pirimidinil)-2-tienilmetil)benzeno
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil) -3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno obtido no Exemplo 159(1) e tri-n-butil(2-pirimidinil)tin 54 foram tratados de modo similar ao Exemplo 128-(5) e (6) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 429 (M+H).
Exemplo_165_1- (β-D-glicopiranosil) -4-metil-3- (5- (2tiazolil)-2-tienilmetil)benzeno
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno obtido no Exemplo 159(1) e tri-n-butil(2-tiazolil)estanho foram tratados de modo similar ao Exemplo 128-(5) e (6) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 434 (M+H).
Exemplo 166 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6-etil-3piridilmetil)benzeno
5- Bromo-2-cloro-1-(6-etil-3-piridilmetil)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o compostoalvo. APCI-Massa m/Z 394/396 (M+H).
Exemplo 167 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(6etilbenzo [b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
6- Etilbenzo[b]tiofeno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtidos no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo 4 para gerar o composto-alvo. APCIMassa m/Z 466/468 (M+H).
Exemplo 168 1-(e-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-flúor-3piridil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 (500 mg) obtido no de 25/09/2017, pág. 149/245
135/210
Exemplo 128-(4) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (15 ml), e foram adicionados a ele ácido 6-fluorpiridina-3boróico 58 (228 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (94 mg) e fluoreto de césio (738 mg). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. A solução de reação foi despejada em uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 75:25 60:40) para gerar 1-(2,3,4,6tetra-O-acetil-p-Dglicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-flúor-3-piridil)-2tienilmetil)benzeno (454 mg) como um sólido incolor. APCIMassa m/Z 634/636 (M+H).
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(6-flúor-3-piridil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)4-cloro-3-(5-(6-flúor-3piridil)-2-tienilmetil)benzeno como um pó incolor. APCIMassa m/Z 483 (M+NH4), 466 (M+H).
Exemplo 169 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6metoxi-3piridil)-2-tienilmetil)benzeno
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) e ácido 6-metoxipiridina-3-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo 168 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 478/480 (M+H).
Exemplo 170 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6metoxi-2piridil)-2-tienilmetil)benzeno de 25/09/2017, pág. 150/245
136/210
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-e-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) e tri-n-butil(6-metoxi-2-piridil)estanho (veja, Gros, Philippe; Fort, Yves. Synthesis (1999), 754-756) foram tratados de modo similar ao Exemplo 128-(5) e (6) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 478/480 (M+H). Exemplo_171_1- (β-D-glicopiranosil) -4-cloro-3- (1-oxo-2isoindolinilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-isoindolinilmetil)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 2 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 437/439 (M+NH4) .
Exemplo 172 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(1-fenil-4pirazolilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4-pirazolilmetil)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 431/433 (M+H).
Exemplo 173 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-etoxi2piridil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) e tri-n-butil(6-etoxi-2-piridil)estanho (veja, WO 00/74681) foram tratados de modo similar ao Exemplo 128(5) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-Dglicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-etoxi-2-piridil)-2tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 660/662 (M+H).
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(6-etoxi-2-piridil)-2-tienilmetil)benzeno acima (245 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml), foi adicionada a ele uma solução de hidreto de sódio (óleo, 9 de 25/09/2017, pág. 151/245
137/210 mg) em etanol (5 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 - 90:10) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro3-(5(6-etoxi-2-piridil)-2-tienilmetil)benzeno (145 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 429/494 (M+H).
Exemplo_174_1-(β-D-glicopiranosil) -4-cloro-3- ( 6-npropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(6-n-propiloxibenzo[b]tiofen-2ilmetil)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 496/498 (M+NH4) . Exemplo_175_1- ( β-D-glicopiranosil) -4-cloro-3- (6- (2fluoretiloxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(6-(2-fluoretiloxi)benzo[b]tiofen-2ilmetil)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo 1 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 500/502 (M+NH4) . Exemplo_17 6_1- (β-D-glicopiranosil) -3- (5- (4difluormetil fenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (1) 1-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno do Exemplo 159-(1) e ácido 4-formilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo 168-(1) para gerar ^^^^^-tetra-O-ace^l^D-glicopiranosil)-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)-4metilbenzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 640 (M+NH4).
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5(4-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 130-(2) para gerar o desejado 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3de 25/09/2017, pág. 152/245
138/210 (5- (4-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 662 (M+NH4) .
(3) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5(4-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)3-(5-(4-difluormetilfenil)2-tienilmetil)-4-metilbenzeno como um pó incolor. APCIMassa m/Z 494 (M+NH4) .
Exemplo 177 1-(β-D-glicopiranosil)-3-(5-(3,4difluorfenil)2-tienilmetil)-4-metilbenzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno obtido no Exemplo 159(1) e ácido 3,4-difluorfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo 168-(1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5-(3,4-difluorfenil)-2tienilmetil)-4-metilbenzeno como cristais incolores. APCIMassa m/Z 648 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5(3,4-difluorfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 106-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)-3(5-(3,4-difluorfenil)-2tienilmetil)-4-metilbenzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 480 (M+NH4) .
Exemplo 178 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3difluor metilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) e 3-formilfenilboroic ácido foram tratados de modo similar ao Exemplo 168-(1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetilβ-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3-formilfenil)-2de 25/09/2017, pág. 153/245
139/210 tienilmetil)benzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 660/662 (M+NH4) .
(2) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 130-(2) para gerar 1(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 682/684 (M+NH4) .
(3) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 120-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)4-cloro-3-(5-(3difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 514/516 (M+NH4) .
Exemplo_17 9_1- (β-D-glicopiranosil) -4-cloro-3- (5- (4difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 1- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-3-(5bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenzeno 71 obtido no Exemplo 128-(4) e ácido 4-formilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo 168-(1) para gerar 1-(2,3,4,6-tetra-Oacetil-β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(4-formilfenil)2tienilmetil)benzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 660/662 (M+NH4) .
(2) O 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4cloro-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 130-(2) para gerar 1(2,3,4,6-tetra-O-acetilβ-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-(5-(4difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 682/684 (M+NH4) .
(3) o 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glicopiranosil)-4de 25/09/2017, pág. 154/245
140/210 cloro-3-(5-(4-difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo 120-(3) para gerar o desejado 1-(β-D-glicopiranosil)4-cloro-3-(5-(4difluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 514/516 (M+NH4) .
Os compostos mostrados na Tabela 5 abaixo foram preparados em uma maneira similar a um dos Exemplos acima a partir de materiais de iniciação correspondentes.
Tabela 5
)-CH2^T)
Λ .^OH
HO^ ^OH
OH
Exemplos Ç J)-CH2 Θ APCI-Massa (m/Z)
Me F
180 (Γι' \/S F 480 (M+NH4)
Cl
181 ^S 500/502
F (M+NH4)
Cl
182 -S CHF- F 532/534 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 155/245
141/210
183 Cl 437/439* (M-H) (*ESI-Mass)
Ay '\<-S L> hn^n _/ u v N N
Me
_„S \—F
184 O 496/498
Cl (M+NH4)
Cl
185 /V -\-S L> /^N S 454/456 (M+H)
Cl
s-^S O N^N 7 t
186 v „N N N'Me 470/472 (M+NH4)
Cl F
187 iiT^ x^S Τλ 500/502
F (M+NH4)
Cl
S
188 La Vj( F 516/518
Cl (M+NH4)
Cl
-\.s 454/456 (M+H)
189 T> Ά-S
Me
vS /^\
190 Lr M OMe 458 (M+H)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 156/245
142/210
191 Me ÇT w 458 (M+H)
192 Me A S NA ιΓΎΥν/Υ 434 (M+H)
193 Me 450 (M+NH4)
194 Cl 507/509 (M+NH4)
195 Me oEt 488 (M+NH4)
196 Cl 482/484 (M+NH4)
197 Cl íVô-O x n Ay n 437/439 (M+H)
198 Cl || cn 507/509 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 157/245
143/210
199 Cl 406/408 (M+H)
IÍ3 N
Cl
200 ΙΐΊ^ T> -Q F 466/468 (M+H)
Me
ΙΐΊ^ / N
201 V4 F 446 (M+H)
Me
202 \.S u //N 434 (M+H)
Me
rS Xu^F
203 IX 487
CN (M+NH4)
Me
íiY^^l O cn
204 487
F (M+NH4)
Me
/ \— F
205 \T chf2 512 (M+NH4)
Cl
„S
206 Q ϊ 530/532
ochf2 (M+NH4)
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 158/245
144/210
207 Me 510 (M+NH4)
AA .S M ochf2
Me
ΙΐΊ^ 'v-S / Vcn 470 (M+NH4)
208 Ta V_N
Cl
_S />—CN 490/492 (M+NH4)
209 AA Ta V ÍTCN ^N
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210 T> A—ochf2 504/506
AA (M+NH4)
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AA t> p—ochf2 (M+NH4)
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212 AA Ta ΛΧ CN 470 (M+NH4)
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213 AA T> ΛΧ CN 490/492 (M+NH4)
Me
214 líd AA /\^S Ta -O N 417 (M+H)
Exemplo de referência 1 3-Bromo-1-(5-etil-2-tienilmetil) benzeno (1) Uma solução de 1,3-dibromobenzeno (3,7 g) em
Petição 870170071838, de 25/09/2017, pág. 159/245
145/210 tetrahidrofurano (25 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas nbutil lítio (2,44 M solução de hexano, 5,55 ml). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de 5-etil-2tiofenocarboxaldeído (2,0 g) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e a ela foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amônio e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 97:3 - 85:15) para gerar 3-bromofenil-5-etil-2tienilmetanol (2.97 g) como um xarope amarelo pálido. APCIMassa m/Z 279/281 (M+H-H2O) .
(2) o 3-bromofenil-5-etil-2-tienilmetanol (2,90 g) foi dissolvido em diclorometano acima (38 ml) e a mistura foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. À mistura foram adicionados trietilsilano (6,18 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (2,45 ml), e a mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de um período de uma hora. A mistura foi basificada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e a camada de diclorometano foi coletada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar o desejado 3bromo-(5-etil-2-tienilmetil)benzeno (2,57 g) como um xarope incolor. APCI-Massa m/Z 281/283 (M+H).
de 25/09/2017, pág. 160/245
146/210
Exemplo de referência 2 5-Bromo-l-(4-etilfenilmetil)-1Hpiridin-2-ona
5-Bromo-lH-piridin-2-ona (1,04 g) e brometo de 4etilbenzila (1,43 g) foram dissolvidos em N,Ndimetilformamida (15 ml), e a ela foi adicionado carbonato de potássio (1,66 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída com acetato de etila e lavada sucessivamente com água e salmoura. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 10:1 - 3:1) para gerar 5-bromo-l-(4etilfenilmetil)-lH-piridin-2-ona (1,58 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 292/294 (M+H).
Exemplo de referência 3 o, .o η. ,Si.t_
Έυ'
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ΌΤΙ PS
Figure BRPI0413232B1_D0086
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Me-J—^-Me
Figure BRPI0413232B1_D0087
No esquema acima, os símbolos são como acima definido. (1) Uma solução de glucal sililado 75 (veja, Parker e cols., Org. Lett. 2000, 2_, 497-499) (7, 00 g) em tetrahidrofurano (70 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. A ela foi adicionado em gotas t-butil lítio (1,45 M solução de pentano, 49,0 ml) por um período de 10 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 minutos, e então aquecida até a temperatura ambiente e também agitada por 30 minutos. A mistura foi resfriada novamente a -78°C e a ela foi adicionado borato de de 25/09/2017, pág. 161/245
147/210 trimetila (8,90 ml) em uma porção. Após 15 minutos, a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de um período de uma hora, e a ela foi adicionada água (100 ml) a 0°C. A mistura foi agitada por 30 minutos, e extraída duas vezes com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e então lavado com salmoura. O resultante foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto 76, que foi usado na reação subseqüente sem posterior purificação.
(2) a quantidade total do composto acima 76 foi dissolvida em tolueno (65 ml) e a ele foi adicionado pinacol (2.24 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 17 horas. A solução de reação foi despejada em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar o composto 7 (10,4 g) como um semi-sólido amarelo, que foi usado na reação subseqüente sem posterior purificação. APCI-Massa m/Z 569 (M+H).
Exemplo de referência 4 - 5-Bromo-2-metilbenzaldeído (1) Metil 5-bromo-2-metilbenzoato (veja, Publicação de
Patente Japonesa não examinada No. 9-263549) (16,12 g) foi dissolvido em metanol (100 ml), e a ele foi adicionada solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio (50 ml) . A mistura foi agitada a 50°C por 40 minutos. Sob resfriamento em gelo, a mistura foi ajustada a pH 1 por adição de solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e diluída com água. O pó precipitado foi coletado por filtração, e seco para gerar ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (14,1 g) . ESIde 25/09/2017, pág. 162/245
148/210
Massa m/Z 213/215 (M-H).
(2) o ácido 5-bromo-2-metilbenzóico acima (10,0 g) foi suspenso em diclorometano (100 ml), e foram adicionados a ele cloreto de oxalila (8,1 ml) e N,N-dimetilformamida (2 gotas). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloreto de 5-bromo-2-metilbenzoila. Esse cloreto de benzoila foi dissolvido em diclorometano (200 ml), e a ele foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (12,3 g) . Foi adicionado à mistura em gotas trietilamina (20 ml) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila, e lavada sucessivamente com água, solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, água, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e salmoura. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2metilbenzamida (12.25 g) como óleo. APCI-Massa m/Z 258/260 (M+H) .
(3) Uma solução da N-metoxi-N-metil-5-bromo-2metilbenzamida acima (12,2 g) em tetrahidrofurano (100 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio. Foi adicionado à mistura em gotas diisobutil hidreto de alumínio (1,0 M solução de tolueno, 75 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. Solução aquosa a 10% de ácido clorídrico (50 ml) foi adicionada a ela e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes, e lavada sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato de 25/09/2017, pág. 163/245
149/210 sódico de hidrogênio e salmoura. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado para gerar 5-bromo-2metilbenzaldeído (8,73 g). APCI-Massa m/Z 213/215 (M+H+MeOH-H2O) .
Exemplo de referência 5 5-Bromo-2—cloro-1-(5-etil-2tienilmetil)benzeno (1) ácido 5-Bromo-2-clorobenzóico (5.00 g) foi suspenso em diclorometano (10 ml), e a ele foram adicionados cloreto de oxalila (2,2 ml) e N,N-dimetilformamida (2 gotas). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloreto de 5-bromo-2-clorobenzoila. Esse composto e 2etiltiofeno (2.38 g) foram dissolvidos em diclorometano (20 ml), e a eles foi adicionado cloreto de alumínio (3.11 g) a 0°C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora. A mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico fria e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, água, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:1) para gerar 5bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona (5.29 g) como um óleo. APCI-Massa m/Z 329/331 (M+H).
(2) Uma solução da 5-bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona acima (5,29 g) em diclorometano (50 ml) acetonitrila (50 ml) foi resfriada sob resfriamento em de 25/09/2017, pág. 164/245
150/210 gelo, e a ela foram adicionados em gotas trietilsilano (7,69 ml) e complexo trifluoreto de boro-éter dietílico
(6,1 ml). Subseqüentemente, a mistura foi agitada em
temperatura ambiente por 3,5 horas e foi resfriada
novamente sob resfriamento em gelo. Foi adicionada à
mistura uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de
hidrogênio, e a mistura foi extraída com clorofórmio, lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(5-etil-2tienilmetil)benzeno (4,52 g) como um líquido incolor. Exemplo de referência 6 3-Bromo-1-(5-n-propil-2tienilmetil)benzeno
Ácido 3-Bromobenzóico e 2-n-propiltiofeno foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 7 5-Bromo-(5-etil-2-tienilmetil)2metoxibenzeno (1) Uma solução de 2-etiltiofeno (3.00 g) em tetrahidrofurano (36 ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas n-butil lítio (1,56 M solução de hexano, 17,1 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e resfriada a -78°C, e a ela foi adicionado em gotas a suspensão de 5-bromo-2metoxibenzaldeído (5,74 g) em tetrahidrofurano (60 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas, aquecida a 0°C, e a ela foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura, e de 25/09/2017, pág. 165/245
151/210 secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 - 85:15) para gerar 5-bromo-2-metoxifenil-5etil-2-tienilmetanol (5,99 g) como um xarope amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 309/311 (M+H-H2O) .
(2) o 5-bromo-2-metoxifenil-5-etil-2-tienilmetanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1-(2) para gerar 5-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)-2-metoxibenzeno como óleo. APCI-Massa m/Z 311/313 (M+H).
Exemplo de referência 8 3-Bromo-1-(5-etil-2-tienilmetil)-4metoxibenzeno
2-Etiltiofeno e 3-bromo-4-metoxibenzaldeído foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 9 3-Bromo-1-(4-n-propil-2-tienil metil)benzeno (1) 3-n-Propiltiofeno e 3-bromobenzaldeído foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 7 -(1) para gerar 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienil metanol. APCI-Massa m/Z 293/295 (M+H-H2O).
(2) Uma solução do 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienil metanol acima (2,4 g) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução mista de clorotrimetilsilano (4,54 ml) e iodeto de sódio (5,36 g) em acetonitrila (10 ml) a 0°C, por um período de 2 horas. A mistura foi posteriormente agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e resfriada novamente a 0°C. Uma solução aquosa (10 ml) de hidróxido de sódio (1,0 g) foi adicionada a ela e a mistura foi agitada a 0°C por 0,5 hora. A mistura foi extraída com acetato de de 25/09/2017, pág. 166/245
152/210 etila, lavada sucessivamente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 3-bromo-1-(4-n-propil-2tienil)benzeno (1,97 g) como um óleo incolor.
Exemplo de referência 10 5-Bromo-2-cloro-1-(5-n-propil-2tienilmetil)benzeno
Ácido 5-Bromo-2-clorobenzóico e 2-n-propiltiofeno foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 11 5-Bromo-2-metoxi-1-(5-n-propil-2tienilmetil)benzeno
2-n-Propiltiofeno e 5-bromo-2-metoxibenzaldeído foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z
325/327 (M+H).
Exemplo de referência 12 3-Bromo-1-(4-etil-2tienilmetil)benzeno
3-Etiltiofeno e 3-bromobenzaldeído foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 281/283 (M+H).
Exemplo de referência 13 3-Bromo-1-(4-cloro-5-etil-2-tienil metil)benzeno (1) A uma solução de 5-etil-2-tiofenocarboxaldeído (6,0 g) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionado Nclorosuccinimida (8,57 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e subseqüentemente agitada sob aquecimento a 60°C por 2 horas. Nclorosuccinimida (4,00 g) foi também adicionada e a mistura de 25/09/2017, pág. 167/245
153/210 foi também agitada sob aquecimento a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi despejada em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 33:1) para gerar 4-cloro-5-etil-2tiofenocarboxaldeído (3,1 g) como um óleo incolor.
(2) O 4-cloro-5-etil-2-tiofenocarboxaldeído acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1 para gerar 3-bromo-1-(4-cloro-5-etil-2-tienilmetil)benzeno como um óleo amarelo. APCI-Massa m/Z 347/349 (M+H+MeOH).
Exemplo de referência 14 5-Bromo-2-cloro-1-(4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (1) A uma solução de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (9,83 g) em etileno glicol (100 ml) foram adicionados hidrato de hidrazina (10,4 ml) e hidróxido de potássio (13,0 g) e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 190°C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e despejada em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (2,75g) como um óleo incolor.
(2) O 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo2-cloro-1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 341/343 de 25/09/2017, pág. 168/245
154/210 (M+H) .
Exemplo de referência 15 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-etil-4metil-2-tienilmetil)benzeno (3) 2-Acetil-3-metiltiofeno foi tratado de modo similar ao
Exemplo de referência 14 para gerar o composto-alvo. APCIMassa m/Z 329/331 (M+H).
Exemplo de referência 16 - 5-Bromo-2-cloro-1-(2-tieno[3,2b]tienilmetil)benzeno (1) ácido 5-Bromo-2-clorobenzóico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) e (3) para gerar 5bromo-2-clorobenzaldeído. APCI-Massa m/Z 233/235 (M+H+MeOHH2O) .
(2) o 5-bromo-2-clorobenzaldeído acima e tieno[3,2b]tiofeno (veja, Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465 - 3470) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(2-tieno[3,2-b]tienilmetil)benzeno como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 343/345 (M+H).
Exemplo de referência 17 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-cloro-2tienilmetil)benzeno
2-Clorotiofeno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 18 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-fenilmetil2-tienilmetil)benzeno
2-Benzoiltiofeno foi tratado de modo similar ao
Exemplo de referência 14 para gerar o composto-alvo. APCIMassa m/Z 377/379 (M+H).
Exemplo de referência 19 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(2-tienil)2-tienilmetil)benzeno
2,2'-Bitiofeno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no de 25/09/2017, pág. 169/245
155/210
Exemplo de referência 16-(1) foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 369/371 (M+H).
Exemplo de referência 20 - 5-Bromo-1- (5-(5-cloro-2tienil)-2-tienilmetil)-2-metilbenzeno (1) A uma solução de 2-bromo-5-clorotiofeno (4,11 g) , ácido tiofeno-2-boróico (4,00 g), tetrakis(trifenilfosfino) paládio (0) (1,20 g) e 2M de solução aquosa de carbonato de sódio (31,3 ml) em dimetoxietano (100 ml) foi aquecida sob refluxo sob atmosfera de argônio por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada e extraída com acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno (3,37 g) como um óleo amarelo pálido.
(2) o 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno acima e ácido 5-bromo-2metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram usados e tratados em uma maneira similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-1-(5-(5-cloro-2-tienil)-2tienilmetil)-2-metilbenzeno como um sólido incolor. APCIMassa m/Z 383/385 (M+H).
Exemplo de referência 21 - 5-Bromo-2-cloro-1-(4-cloro-5etil-2-tienilmetil)benzeno
2-Acetil-3-clorotiofeno (veja, Publicação de Patente
Japonesa não examinada No. 2000-34230) foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 14 para gerar o compostoalvo. APCI-Massa m/Z 347/349 (M+H).
Exemplo de referência 22 - 5-Cloro-4-metiltiofeno
O composto de alvo foi preparado de acordo com um método descrito na Publicação de Patente Japonesa não de 25/09/2017, pág. 170/245
156/210 examinada No. 10-324632.
Exemplo de referência 23 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(5-cloro-2tienil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(5-Cloro-2-tienil)tiofeno e ácido 5-bromo-2clorobenzóico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 24 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5trifluormetil-2-tienilmetil)benzeno
2-Trifluormetiltiofeno (veja Publicação de Patente Japonesa não examinada No. 2000-34239) e 5-bromo-2clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 25 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(2piridil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-(2-Piridil)tiofeno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7-(1) para gerar 5bromo-2-clorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 380/382 (M+H).
(2) Uma solução do 5-bromo-2-clorofenil-5-(2-piridil)-2tienilmetanol acima (3,52 g) em ácido trifluoracético (45 ml) foi adicionado a uma solução de sódio borohidreto (1,75 g) em ácido trifluoracético (45 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Ácido trifluoracético foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com uma solução aquosa de hidróxido de potássio e extraído com éter dietílico. O extrato foi seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em de 25/09/2017, pág. 171/245
157/210 coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1-4:1) para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-piridil)-2-tienil metil)benzeno (2.42 g) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 364/366 (M+H).
Exemplo de referência 26 - 5-Bromo-1-(5-cloro-2tienilmetil)-2-fenilbenzeno (1) ácido 5-Bromo-2-iodobenzóico (veja, Jorg Frahn, A.Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) e 2-clorotiofeno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-iodobenzeno como um óleo incolor.
(2) A uma solução do 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2iodobenzeno acima (1,0 g) em dimetoxietano (10 ml) foram adicionados ácido fenilboróico (310 mg), cloridrato de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (85 mg) e 2M solução aquosa de carbonato de sódio (3,8 ml) e a mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro. Foi adicionada a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-fenilbenzeno (683 mg) como óleo.
Exemplo de referência 27 - 2-Clorotieno[3,2-b]tiofeno (1) Uma solução de tieno[3,2-b]tiofeno (veja, Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1997, 3465 - 3470) (1,27 g) em tetrahidrofurano (30 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas n-butil lítio (1,59 M solução de de 25/09/2017, pág. 172/245
158/210 hexano, 5,70 ml) . A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e resfriada novamente a -78°C. Foi adicionada a ela uma solução de hexacloroetano (2,14 g) em tetrahidrofurano (5 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e aquecida a 0°C. Foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 2-Clorotieno[3,2-b]tiofeno (1,19 g) como um sólido.
Exemplo de referência 28 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-metoxibenzeno
Tianafteno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. ESI-Mass m/Z 331/333(M-H).
Exemplo de referência 29 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-clorobenzeno
Tianafteno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no
Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 30 - 3-Bromo-1-(5metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Metilbenzo[b]tiofeno e 3-bromobenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 31 - 3-Bromo-1-(6fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (1) A uma solução de 2,4-difluorbenzaldeído (5,0 g) em dimetilsulfóxido (100 ml) foram adicionados tioglicolato de metila (3,45 ml) e trietilamina (10 ml) e a mistura foi de 25/09/2017, pág. 173/245
159/210 agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 7:1) para gerar 6-flúor-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno (1,32 g) como um pó incolor. GC-EI-Massa m/Z 210 (M).
(2) o 6-flúor-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(1) para gerar ácido 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-il-carboxílico como um pó incolor. ESI-Mass m/Z 195 (M-H).
(3) o ácido 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-il-carboxílico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) para gerar 6-flúor-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)benzo[b]tiofeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 240 (M+H).
(4) Uma solução de 1,3-dibromobenzeno (493 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas nbutil lítio (2,44 M solução de hexano, 0,86 ml). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e a ela foi adicionada em gotas uma solução do 6-flúor-2(N-metoxi-N-metilcarbamoil)benzo[b]tiofeno acima (500 mg) em tetrahidrofurano (3 ml) . A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 95:5-85:15) para de 25/09/2017, pág. 174/245
160/210 gerar 3-bromofenil 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-il cetona (479 mg) como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 335/337 (M+NH4) .
(5) a 3-bromofenil 6-fluorbenzo[b]tiofen-2-il cetona acima foi tratada de modo similar ao Exemplo de referência 5-(2) para gerar 3-bromo-1-(6-fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno como um sólido incolor.
Exemplo de referência 32 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3bromo-4-fluorbenzeno
Tianafteno e 3-bromo-4-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 33 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-etoxibenzeno
Tianafteno e 5-bromo-2-etoxibenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 34 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-fluorbenzeno
Tianafteno e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 35 - 2-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4bromo-1-metoxinaftaleno
2,4-Dibromo-1-metoxinaftaleno (veja, J. Clayden, et al. Org. Lett., 5, (2003) 831) e benzo[b]tiofeno-2carboxaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 1 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 36 - 3-Bromo-1-(5trifluormetilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno de 25/09/2017, pág. 175/245
161/210
Ácido 5-Trifluormetilbenzo[b]tiofen-2-il-carboxílico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 31(3), (4), e (5) para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 37 - 3-Bromo-1-(3metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
3-Metilbenzo[b]tiofeno-2-carboxaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 38 - 3-Bromo-1-(5fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2.5- Difluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 31 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 39 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3bromo-4-metilbenzeno (1) ácido 3-Bromo-4-metilbenzóico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) e (3) para gerar 3bromo-4-metilbenzaldeído como cristais incolores. APCIMassa m/Z 213/215 (M+H+MeOH).
(2) o 3-bromo-4-metilbenzaldeído acima e tianafteno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar (Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3-bromo-4-metilbenzeno como um sólido incolor.
Exemplo de referência 40 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3bromo-5-metilbenzeno
3.5- Dibromotolueno e benzo[b]tiofeno-2-carboxaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 1 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 41 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Metilbenzo[b]tiofeno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído de 25/09/2017, pág. 176/245
162/210 obtido no Exemplo de referência 16- (1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 42 - 5-Bromo-2-cloro-1-(7metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
7-Metilbenzo[b]tiofeno (veja, Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no
Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 43 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Clorobenzo[b]tiofeno (veja, Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no
Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 44 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5,7dimetilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5,7-Dimetilbenzo[b]tiofeno (veja, Yoshimura, Y. e cols., J. Med. Chem. 43 (2000) 2929-2937) e 5-bromo-2clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 45 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-metilbenezene (1) Uma solução de tianafteno (543 mg) em éter dietílico (20 ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas n-butil lítio (2,44 M solução de hexano, 1,74 ml) . A mistura de reação foi agitada na de 25/09/2017, pág. 177/245
163/210 mesma temperatura por 3 horas. A mistura de reação foi adicionado em gotas a uma solução de N-metoxi-N-metil-5bromo-2-metilbenzamida (1,15 g) obtida no Exemplo de referência 4-(2) em éter dietílico (10 ml) resfriada a 78°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. Foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0-95:5) para gerar 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona (995 mg) como um xarope amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 331/333 (M+H).
(2) a 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5-(2) para gerar 1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-bromo-2metilbenezeno como um óleo incolor.
Exemplo de referência 46 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
6-Metoxibenzo[b]tiofeno (veja, WO 97/25033) e 5-bromo2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 47 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (1) 4-Cloro-2-fluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 31-(1) e (2) para gerar ácido 6clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico como cristais incolores. ESI-Mass m/Z 211/213 (M-H).
de 25/09/2017, pág. 178/245
164/210 (2) Uma solução do ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2ilcarboxílico acima (3,0 g) e copper pó (1,2 g) em quinolina (20 ml) foi agitada a 210°C por 40 minutos. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com éter dietílico, e materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10% de ácido clorídrico e salmoura, e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 6-clorobenzo[b]tiofeno (1,79 g) como cristais incolores.
(3) o 6-clorobenzo[b]tiofeno acima e 5-bromo-2clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(6-clorobenzo[b]tiofen-2ilmetil)benzeno como cristais incolores.
Exemplo de referência 48 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6trifluormetilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2-flúor-4-trifluormetilbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 49 - 1-Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3bromo-4-clorobenzeno
Ácido 3-Bromo-4-clorobenzóico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 39 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 50 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2,4-Difluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo.
de 25/09/2017, pág. 179/245
165/210
Exemplo de referência 51 - 5-Bromo-2-flúor-1-(6fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
6- Fluorbenzo[b]tiofeno produzido no processo de preparação do Exemplo de referência 50 e 5-bromo-2fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 52 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3bromo-5-clorobenzeno
1-Cloro-3,5-dibromobenzeno e benzo[b]tiofeno-2carboxaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 1 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 53 - 5-Bromo-2-cloro-1-(7metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
7- Metoxibenzo[b]tiofeno (veja, WO 02/094262) e 5bromo-2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 367/369 (M+H).
Exemplo de referência 54 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Metoxibenzo[b]tiofeno (veja, WO 97/25033) e 5-bromo2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 367/369 (M+H).
Exemplo de referência 55 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2,5-Difluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 56 - 5-Bromo-2-cloro-1-(7-flúor-6metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno de 25/09/2017, pág. 180/245
166/210
2.3- Dium substituinte selecionado do grupo-4metilbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 369/371 (M+H).
Exemplo de referência 57 - 5-Bromo-2-cloro-1-(4fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2,6-Difluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 58 - 5-Bromo-2-cloro-1-(7fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2.3- difluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 59 - 5-Bromo-2-cloro-1-(4clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
2-Cloro-6-fluorbenzaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 47 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 60 - 5-Bromo-2-flúor-1-(5fluorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Fluorbenzo[b]tiofeno produzido no processo de preparação do Exemplo de referência 55 e 5-bromo-2fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 61 - 3-Bromo-2-cloro-1(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (1) ácido 3-Bromo-2-clorobenzóico (veja, Frederic Gohier e cols., J. Org. Chem. (2003) 68 2030-2033.) foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) para gerar Nmetoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida como óleo.
APCI-Massa m/Z 278/280/282 (M+H).
(2) a N-metoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida acima foi de 25/09/2017, pág. 181/245
167/210 tratada de modo similar ao Exemplo de referência 45 para gerar 3-bromo-2-cloro-1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno como um sólido incolor.
Exemplo de referência 62 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-etilbenzeno (1) A uma solução de ácido 2-etilbenzóico (10,0 g) em diclorometano (50 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (7,0 ml) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um cloreto de ácido correspondente. O cloreto de ácido foi dissolvido em metanol (60 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e lavado sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar metil 2-etilbenzoato, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) o metil 2-etilbenzoato acima foi misturado com peneira molecular 13 X (pó, 70 g), e com agitação da mistura, bromo (5,2 ml) foi adicionado em gotas a ela a 80°C. A mistura foi também agitada na mesma temperatura por 1,5 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foram adicionados a ela carbonato de potássio (7,4 g), água (70 ml) e metanol (350 ml) e a mistura foi agitada por 8 horas. Materiais insolúveis foram filtrados e suspensos em uma solução mista de metanol (500 ml) - água (500 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado de 25/09/2017, pág. 182/245
168/210 foi combinado com o filtrado previamente obtido e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida, para gerar metil 5-bromo-2etilbenzoato (2,44 g) . APCI-Massa m/Z 260/262 (M+NH4) .
(3) o metil 5-bromo-2-etilbenzoato acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(1) e (2) para gerar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamida como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 272/274 (M+H).
(4) a N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamida acima e tianafteno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 45 para gerar 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-etilbenzeno como óleo.
Exemplo de referência 63 - 1-(Benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5bromo-2-trifluormetilbenzeno (1) ácido 5-Bromo-2-iodobenzóico (veja, Jorg Frahn, A.Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) para gerar Nmetoxi-N-metil-5-bromo-2-iodobenzamida como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 370/372 (M+H).
(2) A uma solução da N-metoxi-N-metil-5-bromo-2iodobenzamida acima (2,67 g) em N-metil-2-pirrolidinona (12 ml) foram adicionados brometo de cobre (I) (124 mg) e (dium substituinte selecionado do grupo)acetato de metil flúorsulfonila (1,34 ml) e a mistura foi agitada sob aquecimento por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e então foi adicionada amônia aquosa diluída e a mistura foi extraída com acetato de etila. O de 25/09/2017, pág. 183/245
169/210 extrato foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 85:15) para gerar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2trifluormetilbenzamida (1,59 g) como um óleo incolor. APCIMassa m/Z 312/314 (M+H).
(3) a N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-trifluormetilbenzamida acima e tianafteno foram tratados de modo similar ao
Exemplo de referência 45 para gerar 1-(Benzo[b]tiofen-2ilmetil)-5-bromo-2-trifluormetilbenzeno como um sólido incolor. ESI-Mass m/Z 369/371 (M-H).
Exemplo de referência 64 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-fenil-2tienilmetil)benzeno
2-Feniltiofeno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 363/365 (M+H).
Exemplo de referência 65 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(4metilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Iodotiofeno e ácido 4-metilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(4-metilfenil)tiofeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 175 (M+H).
(2) o 2-(4-metilfenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-2cloro-1-(5-(4-metilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 377/379 (M+H).
Exemplo de referência 66 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(2fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Fluorbromobenzeno e ácido tiofeno-2-boróico foram de 25/09/2017, pág. 184/245
170/210 tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(2-fluorfenil)tiofeno como um líquido incolor. (2) o 2-(2-fluorfenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-2cloro-1-(5-(2-fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 381/383 (M+H).
Exemplo de referência 67 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(4fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Iodotiofeno e ácido 4-fluorfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(4-fluorfenil)tiofeno como um pó incolor.
(2) o 2-(4-fluorfenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-2cloro-1-(5-(4-fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno como um pó incolor.
Exemplo de referência 68 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(4etoxifenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Bromotiofeno e ácido 4-etoxifenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(4-etoxifenil)tiofeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 205 (M+H).
(2) o 2-(4-etoxifenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-2cloro-1-(5-(4-etoxifenil)-2-tienilmetil)benzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 407/409 (M+H).
Exemplo de referência 69 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(3etoxifenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Bromotiofeno e ácido 3-etoxifenilboróicoforam tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(3-etoxifenil)tiofeno como um óleo incolor.
de 25/09/2017, pág. 185/245
171/210
APCI-Massa m/Z 205 (M+H).
(2) o 2-(3-etoxifenil)tiofeno acima e 5-bromo-2clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-etoxifenil)-2tienilmetil)benzeno como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 407/409 (M+H).
Exemplo de referência 70 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(2etoxifenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Iodotiofeno e ácido 2-etoxifenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(2-etoxifenil)tiofeno como um sólido amarelo pálido.
(2) o 2-(2-etoxifenil)tiofeno e 5-bromo-2-clorobenzaldeído acima obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-etoxifenil)-2-tienilmetil) benzeno como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 407/409 (M+H). Exemplo de referência 71 - 5-Bromo-2-flúor-1-(5-fenil-2tienilmetil)benzeno
2-Feniltiofeno e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 347/349 (M+H).
Exemplo de referência 72 - 5-Bromo-1-(5-(4-etoxifenil)-2tienilmetil)-2um substituinte selecionado do grupobenzeno
2-(4-Etoxifenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 68-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 391/393 (M+H).
Exemplo de referência 73 - 5-Bromo-1-(5-(2-etoxifenil)-2de 25/09/2017, pág. 186/245
172/210 tienilmetil)-2um substituinte selecionado do grupobenzeno
2-(2-Etoxifenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 70-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 391/393 (M+H).
Exemplo de referência 74 - 5-Bromo-2-flúor-1-(5-(2fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(2-Fluorfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 66-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 365/367 (M+H).
Exemplo de referência 75 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(3fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Iodotiofeno e ácido 3-fluorfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(3-fluorfenil)tiofeno como óleo.
(2) o acima 2-(3-fluorfenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto de alvo as pó.
Exemplo de referência 76 - 5-Bromo- 1-(5-(3-etoxifenil)-2tienilmetil)-2-um substituinte selecionado do grupobenzeno
2-(3-Etoxifenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 69-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 391/393 (M+H).
Exemplo de referência 77 - 5-Bromo-2-flúor-1-(5-(3fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(3-Fluorfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 75-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para de 25/09/2017, pág. 187/245
173/210 gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 78 - 5-Bromo-2-flúor-1-(5-(4fluorfenil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(4-Fluorfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 67-(1) e 5-bromo-2-fluorbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 79 - 5-Bromo-2-metil-1-(5-fenil-2tienilmetil)benzeno
2-Feniltiofeno e ácido 5-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o compostoalvo. APCI-Massa m/Z 343/345 (M+H).
Exemplo de referência 80 - 5-Bromo-1-(5-(3-fluorfenil)-2tienilmetil)-2metilbenzeno
2-(3-Fluorfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 75-(1) e ácido 5-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 81 - 5-Bromo-1-(5-(4-fluorfenil)-2tienilmetil)-2metilbenzeno
2-(4-Fluorfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 67-(1) e ácido 5-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 82 - 5-Bromo-2-metoxi-1-(5-fenil-2tienilmetil)benzeno
2-Feniltiofeno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 359/361 (M+H).
de 25/09/2017, pág. 188/245
174/210
Exemplo de referência 83 - 5-Bromo-2-metil-1-(5-(3metilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Bromotiofeno e ácido 3-metilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(3-metilfenil)tiofeno como um óleo incolor.
(2) o 2-(3-metilfenil)tiofeno acima e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 357/359 (M+H).
Exemplo de referência 84 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(3-metil fenil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(3-Metilfenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 83-(1) e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o compostoalvo. APCI-Massa m/Z 377/379/381 (M+H).
Exemplo de referência 85 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-(3-cloro fenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-Bromotiofeno e ácido 3-clorofenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(3-clorofenil)tiofeno como um óleo incolor.
(2) o 2-(3-clorofenil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto de alvo como um óleo incolor.
Exemplo de referência 86 - 5-Bromo-1-(5-(3-clorofenil)-2tienilmetil)-2-metilbenzeno
2-(3-Clorofenil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 85-(1) e ácido 5-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto de alvo de 25/09/2017, pág. 189/245
175/210 como um óleo incolor.
Exemplo de referência 87 - 5-Bromo-1-(5-(3-metoxifenil)-2tienilmetil)-2metilbenzeno (1) 3-Metoxibromobenzeno e ácido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 26-(2) para gerar 2-(3-metoxifenil)tiofeno como um líquido amarelo. APCI-Massa m/Z 191 (M+H).
(2) o 2-(3-metoxifenil)tiofeno acima e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar o composto de alvo como um óleo amarelo. APCI-Massa m/Z 373/375 (M+H).
Exemplo de referência 88 - 4-Bromo-2-(4-etilfenilmetil)-2Hisoquinolin-1-ona
4-Bromo-2H-isoquiolin-1-ona (veja, EP0355750) foi tratada de modo similar ao Exemplo de referência 2 para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 342/344 (M+H).
Exemplo de referência 89 - 4-Bromo-2-(4-etilfenilmetil)-8metil-2H-isoquinolin-1-ona (1) A uma solução de 8-metil-2H-isoquiolin-1-ona (1,15 g) em diclorometano (20 ml) foi adicionado em gotas uma solução de bromo (1,26 g) em diclorometano (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter para gerar 4-bromo-8-metil-2H-isoquinolin-1-ona (1,86 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 238/240 (M+H).
(2) a 4-bromo-8-metil-2H-isoquinolin-1-ona acima foi tratada de modo similar ao Exemplo de referência 2 para gerar o composto de alvo como cristais incolores. APCIde 25/09/2017, pág. 190/245
176/210
Massa m/Z 356/358M+H).
Exemplo de referência 90 - 4-Bromo-2-(4-etilfenilmetil) tiofeno (1) Uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxaldeído (4,78 g) em tetrahidrofurano (40 ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas brometo de 4-etilfenilmagnésio (0,5 M solução de tetrahidrofurano, 50 ml) . A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e a ela foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 97:3 - 84:16) para gerar 4-bromo-2-tienil-4etilfenilmetanol (5.37 g) como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 279/281 (M+H-H2O) .
(2) o 4-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1-(2) para gerar o composto de alvo como um óleo incolor.
Exemplo de referência 91 - 5-Bromo-2-(4-etilfenilmetil) tiofeno
5-Bromo-2-tiofenocarboxaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 90 para gerar o compostoalvo. ESI-Mass m/Z 279/281 (M-H).
Exemplo de referência 92 - 3-Bromo-2-(4-etilfenilmetil) tiofeno (1) 2,3-Dibromotiofeno e 4-etilbenzaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 1-(1) para gerar
3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol como um óleo amarelo.
de 25/09/2017, pág. 191/245
177/210
APCI-Massa m/Z 279/281 (M+H-H2O) .
(2) Uma solução de 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol acima (12,4 g) em éter dietílico (10 ml) foi adicionada em gotas em uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (2,6 g) e cloreto de alumínio (9,0 g) em éter dietílico (35 ml) a 0°C. Subseqüentemente, a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e então despejada em gelo. A mistura foi extraída com éter dietílico, lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar
3-bromo-2-(4-etilfenilmetil)tiofeno (8,77 g) como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 279/281 (M+H).
Exemplo de referência 93 - 5-Bromo-3-(4-etilfenilmetil) tiofeno
5-Bromo-3-tiofenocarboxaldeído (veja, Amishiro, N. e cols., Chem. Pharm. Bull. 47 (1999) 1393-1403.) foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 90 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 94 - 5-Bromo-2-cloro-3-(4-etilfenil metil)tiofeno (1) ácido 5-Bromo-2-cloro-3-tiofenocarboxílico (veja, Publicação de Patente Japonesa não examinada No. 10-324632) foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) e (3) para gerar 5-bromo-2-cloro-3-tiofenocarboxaldeído como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 239/241/243 (M+H+MeOH-H2O).
(2) o 5-bromo-2-cloro-3-tiofenocarboxaldeído acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 90 para de 25/09/2017, pág. 192/245
178/210 gerar o composto de alvo como um óleo incolor.
Exemplo de referência 95 - 5-Bromo-3-cloro-2-(4-etilfenil metil)tiofeno (1) Uma solução de diisopropilamina (6.8 ml) em tetrahidrofurano (75 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas nbutil lítio (1,59 M solução de hexano, 30,5 ml). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de ácido 3cloro-2-tiofenocarboxílico (3,92 g) em tetrahidrofurano (40 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e a ela foi adicionado em gotas 1,2-dibromo1,1,2,2-tetraum substituinte selecionado do grupoetano (6,0 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora e então aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico e a solução foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de um solvente misto de éter diisopropílico e hexano para gerar ácido 5-bromo-3-cloro-2tiofenocarboxílico (3,79 g) como um sólido amarelo. ESIMass m/Z 239/241 (M-H).
(2) o ácido 5-bromo-3-cloro-2- tiofenocarboxílico acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 94 para gerar 5-bromo-3-cloro-2-(4-etilfenilmetil)tiofeno como um óleo incolor.
Exemplo de referência 96 - 3-Bromo-1-(benzo[b]tiofen-3ilmetil)benzeno
Tianafteno-3-carboxaldeído foi tratado de modo similar de 25/09/2017, pág. 193/245
179/210 ao Exemplo de referência 1 para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 97 - 3-Bromo-1-(5-etil-2furilmetil)benzeno (1) 5-Etil-2-furaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1-(1) para gerar 3-bromofenil-5-etil2-furilmetanol como óleo. APCI-Massa m/Z 263/265 (M+H-H2O) .
(2) o 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 9-(2) para gerar o composto de alvo como óleo.
Exemplo de referência 98 - 3-Bromo-1-(benzo[b]furan-2ilmetil)benzeno
2-Benzo[b]furancarboxaldeído foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 97 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 99 - 1-(Benzo[b]furan-2-ilmetil)-5bromo-2-clorobenzeno
Benzo[b]furano e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o compostoalvo.
Exemplo de referência 100 - 1-(Benzotiazol-2-ilmetil)-5bromo-2-metilbenzeno (1) Benzotiazol e 5-bromo-2-metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7-(1) para gerar 5-bromo-2metilfenil-(benzotiazol-2-il)metanol como cristais amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 334/336 (M+H).
(2) A uma solução do 5-bromo-2-metilfenil-(benzotiazol-2il)metanol acima (2,60 g) em diclorometano (30 ml) -tolueno (10 ml) foi adicionado óxido de manganês (IV) (3,42 g) e a de 25/09/2017, pág. 194/245
180/210 mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
Materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 5-bromo-2metilfenil benzotiazol-2-il cetona (2,45 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 332/334 (M+H).
(3) a 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il cetona acima foi tratada de modo similar ao Exemplo de referência 14-(1) para gerar 1-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenzeno como óleo. APCI-Massa m/Z 318/320 (M+H).
Exemplo de referência 101 - 1-(Benzotiazol-2-ilmetil)-5bromo-2-clorobenzeno
Benzotiazol e 5-bromo-2-clorobenzaldeído obtido no
Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 100 para gerar o compostoalvo. APCI-Massa m/Z 338/340 (M+H).
Exemplo de referência 102 - 5-Bromo-2-cloro-1-(5-fenil-2tiazolilmetil)benzeno (1) Uma solução de tiazol (10,0 g), iodobenzeno (2,63 ml), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0) (1.36 g) e acetato de potássio (3,46 g) em N,N-dimetilacetamida (100 ml) foi agitada sob aquecimento a 100°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionado ao resíduo acetato de etila. A mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 90:10) para gerar 5-feniltiazol (1,50 g) como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 162 (M+H).
(2) o 5-feniltiazol acima e 5-bromo-2-clorobenzaldeído de 25/09/2017, pág. 195/245
181/210 obtido no Exemplo de referência 16-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 100 para gerar 5bromo-2-cloro-1-(5-fenil-2-tiazolilmetil)benzeno como um sólido amarelo. APCI-Massa m/Z 364/366 (M+H).
Exemplo de referência 103 - 3-(4-Etilfenilmetil)-2,4pentanediona
Uma suspensão de iodeto de sódio (15,0g) em acetonitrila (100ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas clorotrimetilsilano (12,7ml), 2,4-pentanediona (2,05ml) e
4-etilbenzaldeído (2,68g), sucessivamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas e também agitada a 60°C por 10 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em uma solução aquosa de tiossulfato de sódio. A mistura foi extraída com éter dietílico e o extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para gerar 3-(4-etilfenilmetil)-2,4pentanediona (2,72g) como um óleo amarelo pálido. APCIMassa m/Z 219 (M+H).
Exemplo de referência 104 - Tri-n-butil(4-etilfenil)estanho
A uma solução de magnésio (896 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionado dibromoetano (0,1 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A ela foi adicionada em gotas uma solução de 1-bromo-4etilbenzeno (5,7 g) em tetrahidrofurano (20 ml), e subseqüentemente a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi resfriada a de 25/09/2017, pág. 196/245
182/210
-78°C, e a ela foi adicionado em gotas cloreto de tributil estanho (9,49 g) . A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e então em temperatura ambiente por uma hora. À mistura de reação foram adicionados solução aquosa a 10% de fluoreto de potássio e acetato de etila e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Materiais insolúveis foram filtrados. A camada orgânica do filtrado foi lavada com água e salmoura sucessivamente e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de alumina (hexano) para gerar o desejado tri-n-butil(4-etilfenil)tin (10,7 g) como um óleo incolor. EI-Mass m/Z 337 (M-Bu).
Exemplo de referência 105 - 4-(4-Etilfenilmetil)pirazol (1) Uma solução mista de brometo de 4-etilbenzila (10,0 g), malononitrila (6,64 g), carbonato de potássio (6,94 g) e brometo de tetra-n-butilamônio (648 mg) em tolueno (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi despejada em água e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 6:1) para gerar 2-(4etilfenilmetil)malononitrila (3,28 g) como um sólido incolor.
(2) Uma solução da 2-(4-etilfenilmetil)malononitrila acima (1,30 g) e hidrato de hidrazina (0,86 ml) em etanol (35 ml) foi aquecida sob refluxo por 4 horas. Hidrato de hidrazina (0,43 ml) foi também adicionado e a mistura foi aquecida de 25/09/2017, pág. 197/245
183/210 sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de acetato de etila-éter dietílico para gerar 3,5-diamino-4-(4etilfenilmetil)pirazol (2,63 g) como um pó rosa pálido. APCI-Massa m/Z 217 (M+H).
(3) o 3,5-diamino-4-(4-etilfenilmetil)pirazol acima (1,30 g) foi adicionado a solução aquosa a 50% de ácido fosfórico (19 ml), e também foi adicionada a ela água (10 ml) . A mistura foi resfriada a 0°C e a ela foi adicionada em gotas uma solução aquosa (4 ml) de nitrito de sódio (912 mg). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e também agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada novamente a 0°C, 10% solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionado a ela para ajustar o pH da mistura de reação para 7. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 - 90:10) para gerar o desejado 4-(4-etilfenilmetil)pirazol (414 mg) como um semi-sólido marrom pálido. APCI-Massa m/Z 187 (M+H).
Exemplo de referência 106 - 3-(4-Etilfenilmetil)-5-metillH-pirazol (1) ácido4-Etilfenil acético (3.0 g) (veja, Publicação de patente Japonesa não examinada 63-233975) foi dissolvido em diclorometano (15 ml), e foram adicionados cloreto de oxalila (6,0 ml) e N,N-dimetilformamida (uma gota). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A de 25/09/2017, pág. 198/245
184/210 mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno para gerar cloreto de 4-etilfenilacetila bruto, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) Uma suspensão de cloreto de magnésio (1,74 g) em diclorometano (30 ml) foi resfriada a 0°C, e foram adicionados acetoacetato de t-butila (3,03 ml) e piridina (2,96 ml), e sucessivamente foi adicionada uma solução do cloreto de 4-etilfenilacetila acima em diclorometano (30 ml) . A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2,5 horas, e uma solução aquosa de ácido cítrico foi adicionada. A mistura foi extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila =15:1) para gerar 2acetil-4-(4-etilfenil)-3-oxobutirato de t-butila (4,75 g) como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 322 (M+NH4) .
(3) Uma solução do 2-acetil-4-(4-etilfenil)-3- oxobutirato de t-butila acima em ácido trifluoracético (60 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 1-(4-etilfenil)-4-hidroxi-3-penten-2-ona (4.00 g) como um óleo amarelo. APCI-Massa m/Z 205 (M+H).
(4) Uma solução da 1-(4-etilfenil)-4-hidroxi-3-penten-2-ona acima (3,98 g) e hidrato de hidrazina (4,0 ml) em tolueno de 25/09/2017, pág. 199/245
185/210 (20 ml) foi agitada sob aquecimento a 100°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e lavada sucessivamente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetato de etila =2:1) para gerar 3-(4-etilfenilmetil)-5-metil-1H-pirazol (3,12 g) como um óleo amarelo. APCI-Massa m/Z 201 (M+H).
Exemplo de referência 107 - 3-(4-Etilfenilmetil)-6hidroxipiridina (1) A uma solução de cloreto de 6-cloronicotinoila (10,0 g) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxiamina (6,65 g) em diclorometano (200 ml) foi adicionada em gotas trietilamina (17,2 g) a 0°C. Subseqüentemente a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada sucessivamente com água, solução aquosa a 5% de ácido cítrico, água e salmoura, e então seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (11,73 g) como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 201/203 (M+H).
(2) Uma solução da N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (4,2 g) em tetrahidrofurano (40 ml) foi resfriada a 0°C, e a ela foi adicionado em gotas brometo de 4etilfenilmagnésio (0,5 M solução de tetrahidrofurano, 55 ml) . A mistura foi agitada a 0°C por 4 horas, e então em temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada novamente a 0°C e foi adicionada a ela solução aquosa a 10% de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob de 25/09/2017, pág. 200/245
186/210 pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 20:1) para gerar 6-cloro-3-piridil 4-etilfenil cetona (3,68 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 246/248 (M+H).
(3) a 6-cloro-3-piridil 4-etilfenil cetona acima (1,68 g) foi dissolvida em N-metil-2-pirrolidinona (20 ml), e foram adicionados álcool benzílico (815 ml) e 60% hidreto de sódio (275 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas, e então a 90°C por uma hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e subseqüentemente com salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 - 95:5) para gerar 6-benziloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona (1,68 g) como um óleo incolor. APCIMassa m/Z 318 (M+H).
(4) a 6-benziloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona acima (865 mg) foi dissolvida em etileno glicol (8,5 ml), e foram adicionados hidrato de hidrazina (0.44 ml) e hidróxido de potássio (550 mg). A mistura foi agitada sob aquecimento a 190°C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água três vezes, e subseqüentemente com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de de 25/09/2017, pág. 201/245
187/210 etila = 100:0 - 0:100) para gerar a desejada 3-(4etilfenilmetil)-6-hidroxi piridina (256 mg) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 214 (M+H).
Exemplo de referência 108 - 3-(4-Etilfenilmetil)-2hidroxipiridina (1) cloreto de 2-Cloronicotinoila foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 107-(1), (2) e (3) para gerar 2-benziloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 318 (M+H).
(2) a 2-benziloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona acima (1,69 g) foi dissolvido em etanol (15 ml), e foi adicionado borohidreto de sódio (403 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com água e sucessivamente com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 2-benziloxi-3piridil-4-etilfenilmetanol bruto como um óleo incolor, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(3) o 2-benziloxi-3-piridil-4-etilfenilmetanol acima foi dissolvido em metanol (10 ml), e foram adicionados ácido clorídrico concentrado (1,0 ml) e 10% paládio-carbono (500 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas sob atmosfera de hidrogênio sob pressão normal.
Materiais insolúveis foram filtrados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com água e sucessivamente com salmoura e seco sobre sulfato de sódio.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de 25/09/2017, pág. 202/245
188/210 (clorofórmio:metanol = 100:0 - 97:3) para gerar o desejado 3-(4-etilfenilmetil)-2-hidroxi piridina (307 mg) como um sólido marrom pálido. APCI-Massa m/Z 214 (M+H).
Exemplo de referência 109 - 3-(4-Etilfenilmetil)-1H-indol
(1) a uma solução de indol (6,00 g) em metanol (60 ml)
foram adicionados hidróxido de sódio (2,25 g) e 4-
etilbenzaldeído (7, 56 g), e a mistura foi agitada em
temperatura ambiente por 3 dias sob atmosfera de argônio. Foi adicionada a ela água e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com éter dietílico, e o extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 98:2 70:30) para gerar 4-etilfenil-(1H-indol-3-il)metanol (2,10 g) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 234 (M+H-H2O) .
(2) o 4-etilfenil-(1H-indol-3-il)metanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 1-(2) para gerar o desejado 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indol como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 236 (M+H).
Exemplo de referência 110 - 3-(4-Etilfenilmetil)-1H-indazol (1) uma mistura de pó de zinco (712 mg) e dibromoetano (0,04 ml) em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) foi agitada sob aquecimento a 70°C por 10 minutos sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e clorotrimetilsilano (0,04 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de zinco ativada foi adicionada em gotas uma solução de brometo de 4-etilbenzila (1,74 g) em N,Ndimetilformamida (10 ml) a 0°C por um período de 2 horas.
de 25/09/2017, pág. 203/245
189/210
Subseqüentemente, a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas, para preparar uma solução de brometo de 4-etilbenzilzinco em N,N-dimetilformamida, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) Uma solução de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (167 mg) e tri(2-furil)fosfino (135 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos sob atmosfera de argônio. Foram adicionados 1-tbutoxicarbonil-3-iodo-1H-indazol (2,0 g) e o bromento de 4etilbenzilzinco acima (solução de N,N-dimetilformamida) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi despejada em água e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 - 92:8) para gerar 1-tbutoxicarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol (1,37 g) como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 337 (M+H).
(3) o 1-t-butoxicarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol acima (1,35 g) foi dissolvido em metanol (15 ml), e foi adicionada a ela solução a 28% de metóxido de sódio (solução de metanol, 1,0 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Foi adicionada a ela uma solução aquosa de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado de hexano para gerar o desejado 3-(4etilfenilmetil)-1H-indazol (800 mg) como cristais de 25/09/2017, pág. 204/245
190/210 incolores. APCI-Massa m/Z 237 (M+H).
Exemplo de referência 111 - 5-Bromo—2-metil-1-(5-(4trifluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 4-Bromobenzotrifluoreto e acido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(4-trifluormetilfenil)tiofeno como cristais incolores.
(2) o 2-(4-trifluormetilfenil)tiofeno acima e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o desejado 5-bromo—2-metil-1-(5-(4trifluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 425/427 (M+H+MeOH).
Exemplo de referência 112 - 5-Bromo—2-metil-1-(5-(3trifluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 3-Bromobenzotrifluoreto e acido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(3-trifluormetilfenil)tiofeno como um óleo incolor.
(2) o 2-(3-trifluormetilfenil)tiofeno acima e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para gerar o desejado 5-bromo—2-metil-1-(5-(3trifluormetilfenil)-2-tienilmetil)benzeno como um óleo incolor.
Exemplo de referência 113 - 2-(4-Etilfenil)tiofeno
2-Bromotiofeno e ácido 4-etilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 114 - 2-(4-Metilfenil)tiofeno de 25/09/2017, pág. 205/245
191/210
2-Bromotiofeno e ácido 4-metilfenilboróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar o composto-alvo.
Exemplo de referência 115 - 2-(2,3-Dihidro-5benzo[b]furanil)tiofeno (1) 5,7-Dibromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano (veja, WO
02/070020) (3,0 g) em éter dietílico foi resfriado a -78°C sob atmosfera de argônio e a ele foi adicionado em gotas nbutil lítio (2,44 M solução de hexano, 5,09 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com éter dietílico e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano (2.0 g) como cristais amarelo pálido, que foram usados na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) O 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano acima e ácido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar o desejado 2-(2,3-dihidro5-benzo[b]furanil)tiofeno como cristais amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 203 (M+H).
Exemplo de referência 116 - 4-Bromo-2-(5-cloro-2tienilmetil)-1-fluornaftaleno (1) Uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,04 g) em tetrahidrofurano (15 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas nbutil lítio (1,58 M solução de hexano, 4,43 ml). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de 1-bromo-4fluornaftaleno (1,50 g) em tetrahidrofurano (12 ml) a de 25/09/2017, pág. 206/245
192/210
78°C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por uma hora, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de 5cloro-2-tiofenocarboxaldeído (1,07 g) em tetrahidrofurano (11 ml) a -78°C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e a ela foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica gel tratada com aminossilano (hexano:acetato de etila = 3:1) para gerar 4bromo-1-flúor-2-naftil-5-cloro-2-tienilmetanol (2,00 g) como pó amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 353/355 (M+H-H2O) .
(2) o 4-bromo-1-flúor-2-naftil-5-cloro-2-tienilmetanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência
1- (2) para gerar o desejado 4-bromo-2-(5-cloro-2tienilmetil)-1-fluornaftaleno como um sólido amarelo. Exemplo de referência 117 - 5-Bromo-2,4-dimetil-1-(5-fenil2- tienilmetil)benzeno (1) ácido 2,4-dimetilbenzóico (20,0 g) foi suspenso em clorofórmio (100 ml), e foram adicionados cloreto de oxalila (6,8 ml) e N,N-dimetilformamida (2 gotas). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (200 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O de 25/09/2017, pág. 207/245
193/210 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar metil 2,4-dimetilbenzoato como um óleo amarelo pálido, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) a uma mistura do metil 2,4-dimetilbenzoato acima (19,75 g) e óxido neutro de alumínio ativado (120 g) foi adicionado em gotas bromo (9,25 ml) com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas, e diluída com éter dietílico (1000 ml) . Materiais insolúveis foram filtrados e lavados com éter dietílico (500 ml). O filtrado combinado foi lavado sucessivamente com solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. O filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol (40 ml) para gerar metil 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato (6.34 g) como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 243/245 (M+H).
(3) o metil 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(1) para gerar ácido 5-bromo-2,4-dimetilbenzóico como cristais incolores.
ESI-Mass m/Z 227/229 (M-H) (4) o ácido 5-bromo-2,4-dimetilbenzóico e 2-feniltiofeno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-2,4-dimetil-1-(5-fenil-2tienilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z
357/359 (M+H).
Exemplo de referência 118 - 5-Bromo-1-(5-fenil-2tienilmetil)-2-trifluormetilbenzeno (1) ácido 5-Bromo-2-iodobenzóico (veja. Jorg Frahn, A.Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) foi tratado de de 25/09/2017, pág. 208/245
194/210 modo similar ao Exemplo de referência 117-(1) para gerar metil 5-bromo-2-iodobenzoato como um sólido marrom.
(2) A uma solução do metil 5-bromo-2-iodobenzoato acima (4,65 g) em N-metil-2-pirrolidinona (20 ml) foram adicionados brometo de cobre (I) (235 mg) e metil 2,2difluor-2-(fluorsulfonil)acetato (2,6 ml), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 120°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada, e foram adicionados solução aquosa a
10% de ácido clorídrico e acetato de etila. Materiais insolúveis foram filtrados, e uma camada orgânica do filtrado foi lavada com água por 4 vezes, subseqüentemente lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexan:acetato de etila = 80:1) para gerar metil 5-bromo-2trifluormetilbenzoato (3.55 g) como um óleo incolor.
(3) o metil 5-bromo-2-trifluormetilbenzoato acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(1) para gerar ácido 5-bromo-2-trifluormetilbenzóico como cristais marrom pálido. ESI-Mass m/Z 267/269 (M-H).
(4) o ácido 5-bromo-2- trifluormetilbenzóico acima e 2feniltiofeno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5-(1) para gerar 5-bromo-2-trifluormetilfenil 5fenil-2-tienil cetona como cristais amarelo pálido. APCIMassa m/Z 411/413 (M+H).
(5) a uma solução mista da 5-bromo-2-trifluormetilfenil 5fenil-2-tienil cetona acima (670 mg) em metanol (20 ml) tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionado borohidreto de de 25/09/2017, pág. 209/245
195/210 sódio (62 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (10 ml) - acetonitrila (20 ml) . Foi adicionado trietilsilano (0,78 ml) e a mistura foi resfriada a 0°C. A ela foi adicionado em gotas complexo trifluoreto de boro-éter dietílico (0,52 ml) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos e foi adicionada a ela uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar o desejado 5-bromo-1-(5-fenil-2-tienilmetil)-2trifluormetilbenzeno (565 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de referência 119 - 5-Bromo-1-(5-(3-etilfenil)-2tienilmetil)-2-metilbenzeno (1) ácido 1-Bromo-3-etilbenzeno e tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(3-etilfenil)tiofeno como um líquido amarelo pálido.
(2) o 2-(3-etilfenil)tiofeno acima e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 9 para gerar 5-bromo-1-(5-(3-etilfenil)-2-tienilmetil)-2metilbenzeno como um óleo amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 371/373 (M+H).
Exemplo de referência 120 - 5-Bromo-2-metil-1-(5-(2piridil)-2-tienilmetil)benzeno (1) 2-(2-Piridil)tiofeno e 5-bromo-2-mehtilbenzaldeído de 25/09/2017, pág. 210/245
196/210 obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7-(1) para gerar 5-bromo2-metilfenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 360/362 (M+H).
(2) Uma solução do 5-bromo-2-metilfenil-5-(2-piridil)-2tienilmetanol acima (1,59 g) em ácido trifluoracético (40 ml) foi resfriada a 0°C e foram adicionados a ela gradualmente triacetoxiborohidreto de sódio (4,68 g) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora, e resfriada novamente a 0°C. 10% solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada a ela para basificar a mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para gerar o desejado 5-bromo-2-metil-1-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil) benzeno (1,38 g) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 344/346 (M+H).
Exemplo de referência 121 -2-(5-flúor-2-tienil)tiofeno
2,2'-Bitiofeno (7,40 g) em tetrahidrofuran(90 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e a ela foram adicionados em gotas n-butil lítio (1,59 M solução de hexano, 28,0 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e resfriada novamente a -78°C. Foi adicionada a ela N-fluorbenzenossulfonimida (15,5 g), e a mistura foi gradualmente aquecida, e agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, e a solução foi extraída com hexano duas vezes, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e salmoura e de 25/09/2017, pág. 211/245
197/210 seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano) para gerar 2-(5-flúor-2-tienil)tiofeno (5,89 g) como um óleo incolor.
Exemplo de referência 122 - 5-Bromo-2-metil-1-(5-(3piridil)-2-tienilmetil)benzeno
2-(3-Piridil)tiofeno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 120 para gerar o comosto de alvo como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 344/346 (M+H).
Exemplo de referência 123 - 5-Bromo-1-(5-(4-metoxifenil)-2tienilmetil)-2metilbenzeno (1) p-Bromoanisol e ácido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(4-metoxifenil)tiofeno como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 191 (M+H).
(2) o 2-(4-metoxifenil)tiofeno acima e ácido 4-bromo-2metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar 5-bromo-1-(5-(4-metoxifenil)-2-tienilmetil)-2metilbenzeno como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 373/375 (M+H).
Exemplo de referência 124 - 5-bromo-2-metil-1-(5-(1,2Metilenodioxibenzen-4-il)-2-tienilmetil)benzeno
4-Bromo-1,2-(metilenodioxi)benzeno foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 119 para gerar o composto de alvo como um pó incolor.
Exemplo de referência 125 - 5-Bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil2-tienil)etil)benzeno (1) A uma solução de álcool 5-bromo-2-clorobenzílico (10,66 g) em solução de tolueno (100 ml) foram adicionados cloreto de 25/09/2017, pág. 212/245
198/210 de tionila (10 ml), e piridina (2 gotas) e a mistura foi agitada sob aquecimento a 100°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada sucessivamente com água,uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloreto de 5-bromo-2-clorobenzila como cristais amarelo pálido, que foram usados na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) o cloreto de 5-bromo-2-clorobenzila acima foi dissolvido em acetonitrila (100 ml), e a mistura foi resfriada a 0°C. Foi adicionada a ela cianeto de tetraetilamônio (8,8 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada sucessivamente com água, solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 5-bromo-2clorofenilacetonitrila como um sólido amarelo pálido, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(3) a 5-bromo-2-clorofenilacetonitrila acima foi adicionada a água (90 ml) - ácido sulfúrico (75 ml), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 160°C de um dia para o outro. A mistura foi também diluída com água e resfriada a 0°C. O solvente foi removido por decantação e o resíduo foi dissolvido em éter dietílico. A solução foi lavada com água de 25/09/2017, pág. 213/245
199/210 e salmoura, e extraída com 10% hidróxido de sódio. Ao extrato foi adicionado ácido clorídrico concentrado para tornar a solução ácida. Os precipitados foram coletados por filtração, e purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio) para gerar ácido5-bromo-2clorofenil acético (6.67 g) como cristais incolores. ESIMass m/Z 247/249 (M-H).
(4) o ácido 5-bromo-2-clorofenil acético acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 118-(4) e (5) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2tienil)etil)benzeno como um sólido amarelo pálido. APCIMassa m/Z 377/379 (M+H).
Exemplo de referência 126 - 5-Bromo-1-(5-(6-flúor-2piridil)-2-tienilmetil)2metilbenzeno (1) 2-Bromo-6-fluorpiridina e ácido tiofeno-2-boróico foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 20-(1) para gerar 2-(6-flúor-2-piridil)tiofeno como um óleo amarelo.
APCI-Massa m/Z 180 (M+H).
(2) o 2-(6-flúor-2-piridil)tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 120 para gerar o desejado 5-bromo-1-(5-(6-flúor-2-piridil)-2-tienilmetil)2metilbenzeno como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 362/364 (M+H).
Exemplo de referência 127 - 5-Bromo-2-metil-1-(5trifluormetil-2-tienilmetil)benzeno
2-Trifluormetiltiofeno (veja, Publicação de patente japonesa não examinada No. 2000-34239) e 5-bromo-2metilbenzaldeído obtido no Exemplo de referência 4 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 7 para de 25/09/2017, pág. 214/245
200/210 gerar o composto de alvo como um óleo incolor.
Exemplo de referência 128 - 5-Bromo-1-(5-(5-flúor-2tienil)-2-tienilmetil)-2-metilbenzeno
Ácido 5-Bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo de referência 4-(1) e 2-(5-flúor-2-tienil)tiofeno obtido no Exemplo de referência 121 foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto de alvo como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 367/369 (M+H). Exemplo de referência 129 - 3-Bromo-2-flúor-6-metil-1-(5fenil-2-tienilmetil)benzeno
4-Bromo-3-fluortolueno e 5-fenil-2-tiofeno carboxaldeído foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 116 para gerar o composto de alvo como um pó azul pálido. APCI-Massa m/Z 361/363 (M+H).
Exemplo de referência 130 -5-Bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5tiazolilmetil)benzeno (1) ácido 5-Bromo-2-clorofenil acético (2,0 g) obtido no Exemplo de referência 125-(3) foi dissolvido em diclorometano (40 ml), e foram adicionados cloreto de oxalila (0,77 ml) e N,N-dimetilformamida (uma gota) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloreto de 5-bromo-2-clorofenilacetila, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) Uma solução de t-butóxido de potássio (1,35 g) em tetrahidrofurano (20 ml) foi resfriada a 0°C, e foi adicionado isocianoacetato de metila (1,33 ml). Então, uma solução co cloreto de 5-bromo-2-clorofenilacetila acima em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas e então em temperatura ambiente de 25/09/2017, pág. 215/245
201/210 de um dia para o outro. A mistura foi resfriada novamente a 0°C. Foi adicionada solução aquosa a 10% de ácido cítrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para gerar 5-bromo-2-cloro1-(4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetil)benzeno (1,12 g) como um sólido amarelo. APCI-Massa m/Z 330/332 (M+H).
(3) o 5-bromo-2-cloro-1-(4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetil) benzeno acima (1,37 g) foi aquecido sob refluxo em 6N solução aquosa de ácido clorídrico (20 ml) de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com pó de carbono. O pó de carbono foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloridrato de 1(3-amino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenzeno bruto (1,73 g) como um sólido marrom pálido, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação. APCI-Massa m/Z 262/264 (M+H).
(4) Uma solução mista do cloridrato de 1-(3-amino-2oxopropil)-5-bromo-2-clorobenzeno acima (1,70 g) em acetato de etila (30 ml) - água (15 ml) foi resfriada a 0°C. foram adicionados cloreto de benzoila (0,99 ml) e carbonato sódico de hidrogênio (2,39 g) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetato de etila = 95:5) para gerar 1-(3de 25/09/2017, pág. 216/245
202/210
Benzoilamino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenzeno (710 mg) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 366/368 (M+H).
(5) A uma solução do 1-(3-Benzoilamino-2-oxopropil)-5bromo-2-clorobenzeno acima (710 mg) em tolueno (20 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (2,35 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 90:10) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-tiazolilmetil)benzeno (512 mg) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 364/366 (M+H).
Exemplo de referência 131 - ácido t-Butil 5-bromo-2clorobenzóico
A uma solução de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (11,75 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionado 1,1'carbonildiimidazol (8,10 g), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 40°C por uma hora. Foram adicionados tbutanol (7,40 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,60 g) e a mistura foi também agitada sob aquecimento a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com éter dietílico, e lavada sucessivamente com água (3 vezes), solução aquosa a 2% de ácido clorídrico (duas vezes), uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar tbutil 5-bromo-2-clorobenzoato (12,53 g) como um óleo amarelo pálido.
de 25/09/2017, pág. 217/245
203/210
Exemplo de referência 132 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6etoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (1) Uma solução de 5-bromo-2-cloro-1(6metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (2,70 g) obtida no Exemplo de referência 46 em diclorometano (27 ml) foi resfriada a 0°C sob atmosfera de argônio, e a ela foi adicionado em gotas tribrometo de boro (0,83 ml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada por 30 minutos. A mistura foi basificada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio, e subseqüentemente, a mistura de reação foi acidificada com uma solução aquosa saturada de ácido cítrico. A mistura foi extraída com clorofórmio, e secos sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de clorofórmio-hexano para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno (2,01 g) como cristais verde pálido. ESI-Massa m/Z 351/353 (M-H).
(2) o 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2ilmetil)benzeno acima (500 mg) foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (5 ml) e foram adicionados iodoetano (0,23 ml) e carbonato de potássio (390 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Foi adicionada a ela água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 98:2 80:20) para gerar o desejado 5- bromo-2-cloro-1-(6etoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno (492 mg) como óleo de 25/09/2017, pág. 218/245
204/210 rosa pálido. APCI-Massa m/Z 381/383 (M+H).
Exemplo de referência 133 - 5-Bromo-2-cloro-3-(5-fenil-2tienilmetil)tiofeno
Ácido 5-Bromo-2-cloro-3-tiofenocarboxílico (veja, Publicação de patente japonesa não examinada No. 10-324632) e 2-feniltiofeno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 5 para gerar o composto de alvo como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 367/369 (M+H).
Exemplo de referência 134 - pinacol éster de ácido 6-flúor2-piridilboróico
Uma solução de 2-bromo-6-fluorpiridina (1,0 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e foi adicionada uma solução de nbutil lítio (2,59 M solução de hexano, 2,24 ml) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 45 minutos, e a ela foi adicionada em gotas uma solução de triisopropoxiborano (1,28 g) em tetrahidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas, aquecida e também agitada em temperatura ambiente por uma hora. Subseqüentemente, uma solução de pinacol (0,91 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionada em gotas e agitada em temperatura ambiente por minutos. Materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi extraído com 2,5% hidróxido de sódio, e o extrato foi resfriada a 0°C, e foi feito levemente ácido com 2N de solução aquosa de ácido clorídrico. Foi extraída com éter dietílico, lavada com uma pequena quantidade de salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi solidificado com hexano para gerar pinacol éster de ácido 6-flúor-2de 25/09/2017, pág. 219/245
205/210 piridilboróico (850 mg) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 224 (M+H).
Exemplo de referência 135 5-Bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3piridilmetil)benzeno (1) ácido 5-Bromo-2-clorobenzóico foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 4-(2) para gerar N-metoxiN-metil-5-bromo-2-clorobenzamida como um sólido incolor.
APCI-Massa m/Z 278/280 (M+H).
(2) a N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-clorobenzamida acima e 2,5-dibromopiridina foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 31-(4) para gerar 5-bromo-2clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona como um sólido amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 374/376 (M+H).
(3) a 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona acima e ácido fenilboróico foram tratados de modo similar ao
Exemplo de referência 20-(1) para gerar 5-bromo-2clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona como cristais amarelos . APCI-Massa m/Z 372/374 (M+H).
(4) a 5-bromo-2-clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 14-(1) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3piridilmetil)benzeno como cristais incolores. APCI-Massa m/Z 358/360 (M+H).
Exemplo de referência 136 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6isopropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno obtido no Exemplo de referência 132-(1) e 2iodopropano foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 132-(2) para gerar o composto do título. APCIMassa m/Z 395/397 (M+H).
de 25/09/2017, pág. 220/245
206/210
Exemplo de referência 137 -4-Bromo-1-flúor-2-(5-(2piridil)-2-tienilmetil)naftaleno (1) Uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,13 ml) em tetrahidrofurano (40 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio, e foi adicionada a ela em gotas nbutil lítio (2,44 M solução de hexano, 10.0 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e foi adicionada em gotas a -78°C uma solução de 1-bromo-4fluornaftaleno (5,0 g) em tetrahidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e foi adicionada em gotas a ela a -78°C N,N-dimetilformamida (5,16 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e foi adicionada a ela uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter diisopropílico e hexano para gerar 4-bromo-1-flúor-2-naftaldeído (4,43 g) como cristais amarelo pálido. APCI-Massa m/Z 267/269 (M+NH4) .
(2) o 4-bromo-1-flúor-2-naftaldeído acima e 2-(2piridil)tiofeno foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 120 para gerar o desejado 4-bromo-1-flúor-2(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naftaleno como um pó incolor.
APCI-Massa m/Z 398/400 (M+H).
Exemplo de referência 138 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6-etil-3piridilmetil)benzeno (1) 5-Bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona (3,2 g) from Exemplo de referência 135-(2) foi dissolvido em tetrahidrofurano (80 ml), e foram adicionados de 25/09/2017, pág. 221/245
207/210 trietilalumínio (1,0 M solução de hexano, 9,9 ml), tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (570 mg) e cloreto de cério (III) (7,3 g) e a mistura foi agitada a 30°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com metanol, e a solução de reação foi basificada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio. Os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi extraído com acetato de etila e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 99:1 - 85:15) para gerar 5bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona (1,98 g) como um sólido incolor. APCI-Massa m/Z 324/326 (M+H).
(2) a 5-bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona acima foi tratada de modo similar ao Exemplo de referência 14-(1) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1-(6-etil-3piridilmetil)benzeno como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 310/312 (M+H).
Exemplo de referência 139 - 6-Etilbenzo[b]tiofeno (1) 4-Bromo-2-flurobenzaldeído e tioglicolate de etila foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 31(1) para gerar 6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno como um sólido incolor.
(2) o 6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 138-(1) para gerar 6-etil-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno como um óleo incolor. APCI-Massa m/Z 235 (M+H).
(3) o 6-etil-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno acima (1,26 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 ml) e metanol (8 ml), e foi adicionado a ela hidróxido de lítio monohidrato (677 de 25/09/2017, pág. 222/245
208/210 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água e a solução foi acidificada com uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico. Os precipitados foram coletados por filtração e lavados com água para gerar ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2ilcarboxílico (1,15 g) como cristais incolores. ESI-I-Mass m/Z 205 (M-H).
(4) o ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2- ilcarboxílico acima foi tratado em uma maneira similar ao Exemplo de referência 47(2) para gerar o desejado 6-etilbenzo[b]tiofeno como um óleo incolor.
Exemplo de referência 140 - 5-Bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2isoindolinilmetil)benzeno (1) álcool 5-Bromo-2-clorobenzílico (3,0 g) foi dissolvido em tolueno (30 ml), e foram adicionados cloreto de tionila (2,35 ml) e piridina (duas gotas) e a mistura foi aquecida sob agitação a 100°C por 2 horas. A mistura foi resfriada, lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar cloreto de 5-bromo-2-clorobenzila (3,34 g) como um óleo marrom pálido, que foi usado na etapa subseqüente sem posterior purificação.
(2) o cloreto de 5-bromo-2-clorobenzila acima (3,34 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml), e foi adicionada a ela potássio ftalimida (2,63 g) e a mistura foi aquecida sob agitação a 70°C por 3 horas. A solução de reação foi despejada em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco de 25/09/2017, pág. 223/245
209/210 sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de éter diisopropílico para gerar 5-bromo-2-cloro-1-(ftalimid-2ilmetil)benzeno (3,33 g) como cristais incolores. APCIMassa m/Z 350/352 (M+H).
(3) o 5-bromo-2-cloro-1-(ftalimid-2-ilmetil)benzeno acima (4,3 g) foi dissolvido em ácido acético (43 ml), e foi adicionada a ele pó de zinco (8,02 g) e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 dias. A mistura foi resfriada e diluída com clorofórmio e ela foi basificada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 6:1 - 4:1) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1(1-oxo-2-isoindolinilmetil)benzeno (1,39 g) como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 336/338 (M+H).
Exemplo de referência 141 - 5-Bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4pirazolilmetil)benzeno (1) Uma solução de 1-fenil-4-bromopirazol (veja, M. A.
Khan, e cols., Can. J. Chem., (1963) 41 1540) (2,23 g) em éter dietílico (30 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de argônio e foi adicionada a ela em gotas n-butil lítio (1,59 M solução de hexano, 6,9 ml). A mistura foi agitada a -20°C a -10°C por 5 hora, e foi adicionada em gotas na mesma temperatura uma solução de 5-bromo-2-clorobenzaldeído (2,19 g) obtido no Exemplo de referência 16-(1) em éter dietílico (30 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, e foi adicionada a ela tetrahidrofurano (30 ml) e a mistura foi agitada a 0°C por de 25/09/2017, pág. 224/245
210/210 mais 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 83:17 80:20) para gerar 5-bromo-2-clorofenil-1-fenil-4pirazolilmetanol (831 mg) como um óleo amarelo. APCI-Massa m/Z 363/365 (M+H).
(2) o 5-bromo-2-clorofenil-1-fenil-4-pirazolilmetanol acima foi tratado de modo similar ao Exemplo de referência 120(2) para gerar o desejado 5-bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4pirazolilmetil)benzeno como um pó incolor. APCI-Massa m/Z 347/349 (M+H).
Exemplo de referência 142 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6-npropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno obtido no Exemplo de referência 132-(1) e 1bromopropano foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 132-(2) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 395/397 (M+H).
Exemplo de referência 143 - 5-Bromo-2-cloro-1-(6-(2fluoretiloxi)benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benzeno
5-Bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil) benzeno obtido no Exemplo de referência 132-(1) e 1-bromo2-fluoretano foram tratados de modo similar ao Exemplo de referência 132-(2) para gerar o composto-alvo. APCI-Massa m/Z 399/401 (M+H).
de 25/09/2017, pág. 225/245
1/7

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) :
    h^Aoh oh em que:
    Anel A é
    R1a é um átomo de halogênio, um grupo alquil C1-6, ou um grupo alcoxi C1-6;
    10 R2a e R3a são átomos de hidrogênio;
    Anel B é
    R4a é um grupo fenil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil C1-6, um grupo
    15 haloalquil C1-6, um grupo alcoxi C1-6, um grupo haloalcoxi C1-6, e um grupo mono ou dialquilamino C1-6; ou um grupo heterociclil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil C1-6, ou um grupo alcoxi C1-6, em que o grupo heterociclil é selecionado a partir de um
    20 grupo tienil, um grupo piridil, um grupo pirimidinil, um grupo pirazinil, um grupo pirazolil, um grupo tiazolil, um grupo quinolil, ou um grupo tetrazolil;
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 6/13
    7J1
    R5a é um átomo de hidrogênio;
    X é um átomo de carbono; e
    Y é -CH2-;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4a é um grupo fenil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil Ci-6, um grupo haloalquil Ci-6, um grupo alcoxi Ci-6 ou um grupo haloalcoxi
    10 Ci-6, ou um grupo heterociclil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil Ci-6, ou um grupo alcoxi Ci-6.
  3. 3. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    mesmo, caracterizado pele ' fato de ter a seguinte fórmula 15 Ra S O -Rb cr\ ft*OH Rc 20 *OH ÕH
    em que RA é um átomo de halogênio, um grupo alquil Ci-6 ou um grupo alcóxi Ci-6,' RB é (1) um grupo fenil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil
    25 Ci-6, um grupo haloalquil Ci-6, um grupo alcoxi Ci-6, um grupo haloalcoxi Ci-6 ou um grupo mono ou dialquilamino Ci-6,' ou (2) um grupo heterociclil substituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquil Ci-6, um grupo haloalquil Ci-6, um grupo alcóxi Ci-6, ou um grupo haloalcoxi
    30 Ci-6, em que o grupo heterociclil é selecionado a partir de
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 7/13
    3/7 um grupo tienil, um grupo piridil, um grupo pirimidinil, um grupo pirazinil, um grupo pirazolil, um grupo tiazolil, um grupo quinolil, ou um grupo tetrazolil; e RC é um átomo de hidrogênio.
    5 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de:
    1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorfenil)-2tienilmetil]benzeno;
    10 1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2tienilmetil]benzeno;
    1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil) -2tienilmetil]benzeno;
    1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-flúor-215 piridil)- 2-tienilmetil]benzeno;
    1-(β-D-glicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-2piridil)- 2-tienilmetil]benzeno; ou
    1-(β-D-glicopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluormetilfenil)-2-tienilmetil]benzeno;
    20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(β-Dglicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorfenil)-2tienilmetil]benzeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável
    25 do mesmo.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 1-(β-Dglicopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-flúor-3-piridil)- 2tienilmetil]benzeno; ou um sal farmaceuticamente aceitável
    30 do mesmo.
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 8/13
  4. 4/Ί
    Ί. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura química: çh3 S /=\ VÁJ-F <A>0H HC\ ÕH
    8. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto como definido em qualquer uma das
    15 reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
    9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por também compreender um
    20 outro agente antidiabético.
    10. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento como uma substância terapêutica ativa.
    25 11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou surgimento de diabetes mellitus, retinopatia diabética,
    30 neuropatia diabética, nefropatia diabética, cicatrização de
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 9/13
  5. 5/7 ferimentos retardada, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, níveis sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicações diabéticas, aterosclerose ou hipertensão.
    12. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, isoladamente, ou em combinação com um outro agente antidiabético, um agente para tratar complicações diabéticas, um agente antiobesidade, um agente antihipertensivo, um agente antiplaquetário, um agente antiaterosclerótico e/ou um agente hipolipidêmico caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 e 2.
    13. Processo para a preparação de um composto caracterizado por ter a fórmula I:
    em que Anel A, Anel B, X e Y são como definidos na reivindicação 1, que compreende a desproteção de um composto de fórmula II:
    ( II ) em que Anel A, Anel B e Y são como definidos na
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 10/13
  6. 6/7 reivindicação 1, R11a é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção para um grupo hidroxi e R11b, R11c e R11d são cada um independentemente um grupo de proteção para um grupo hidroxi.
    14. Processo para a preparação de caracterizado por ter a fórmula I-a: CA- Sv O^ >OH ( I-a ) HO. ^OH Oh
    um composto em que Anel A, Anel B e Y são como definidos na reivindicação 1, que compreende a redução de um composto de fórmula III:
    em que Anel A, Anel B e Y são como definidos reivindicação 1, e R12 é um grupo alquil C1-6.
    15. Composto caracterizado por ter a fórmula II:
    na ( II ) em que Anel A, Anel B e Y são como definidos na reivindicação 1, R11a é um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção para um grupo hidroxi e R11b, R11c e R11d são cada
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 11/13
  7. 7/7 um independentemente um grupo de proteção para um grupo hidroxi.
    Petição 870180000669, de 04/01/2018, pág. 12/13
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