MX2007001101A - Derivado novedoso de glucitol, profarmaco del mismo y sal del mismo y agente terapeutico que lo contiene para la diabetes. - Google Patents

Abstract

La invencion provee un derivado de glucitol que tiene la funcion de reducir un nivel de azucar en sangre y que tiene propiedades preferidas requeridas para medicinas, tales como actividad de larga duracion; y una composicion medicinal para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades que se atribuyen a la hiperglicemia, tales como diabetes, complicaciones de la diabetes, y obesidad; el derivado es un compuesto representado por la formula (1): en donde m es un entero seleccionado de entre. 1-3; R1 a R4 cada uno independientemente es alquilo opcionalmente sustituido, etc.; Ar' es naftilo opcionalmente sustituido; y A es heteroarilo opcionalmente sustituido, un profarmaco del compuesto, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable; tambien se proveen una medicina, una composicion medicinal, y los similares cada uno conteniendo el compuesto.

Description

DERIVADO NOVEDOSO DE GLUCITOL, PROFARMACO DEL MISMO Y SAL DEL MISMO Y AGENTE TERAPÉUTICO QUE LO CONTIENE PARA LA DIABETES CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención se refiere a derivados de glucitol, sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales son útiles como fármacos. Particularmente, la presente invención se refiere a derivados de glucitol, sus profármacos y sus sales las cuales son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la diabetes tal como la diabetes dependiente de insulina (diabetes tipo I) y la diabetes independiente de insulina (diabetes tipo II), complicaciones diabéticas y enfermedades tales como obesidad ocasionada por hiperglicemia por la inhibición del cotransportador 2 de Na+-glucosa (SGLT2).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En años recientes, el número de pacientes diabéticos se ha incrementado debido a la occidentalización de los hábitos dietéticos y a la falta crónica de ejercicio y los similares. En los pacientes diabéticos, la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina están reducidas debido a la hiperglicemia crónica y esto estimula una elevación adicional en los niveles de azúcar sanguíneo para deteriorar la condición de la enfermedad. Como los agentes terapéuticos para la diabetes, se han utilizado fármacos de biguanida, fármacos de sulfonilurea, fármacos inhibidores de la glicosidasa, agentes que mejoran la resistencia a insulina y los similares. Sin embargo, como los efectos laterales asociados con estos agentes, se ha reportado la acidosis láctica ocasionada por los fármacos de biguanida, y se ha reportado la hipoglicemia ocasionada por los fármacos de sulfonilurea y se ha reportado diarrea ocasionada por los inhibidores de glicosidasa, y por lo tanto la condición actual es que se desea intensamente el desarrollo de agentes terapéuticos para la diabetes que tengan un mecanismo de acción novedoso diferente a estos fármacos. Se reportó (véase el documento no de patente 1 ) que la florizina, un derivado de glucosa que se presenta de manera natural, inhibe la reabsorción del exceso de glucosa en el riñon mediante la inhibición del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) presente en el sitio S1 del túbulo contorneado próximo del riñon y promueve la excreción de glucosa para exhibir una disminución de los niveles de azúcar en sangre, y desde entonces se ha llevado a cabo el estudio de manera intensa de los agentes terapéuticos para la diabetes basados en la inhibición del SGLT2. Por ejemplo, en la Publicación de Patente Japonesa 2000- 080041 A (documento de patente 1 ), publicación internacional Nos. WO 01/068660 (documento de patente 2), WO 04/007517 (documento de patente 3) y los similares, se reportan los compuestos utilizados como inhibidores del SGLT2. Sin embargo, se contempla como un problema que bajo administración oral, esos compuestos se hidrolizan fácilmente por la glucosidasa presente en el intestino delgado o las similares, y su acción farmacológica desaparece rápidamente. En el caso de la florizina, se reportó que la floretina, la aglicona de la florizina, inhibe fuertemente un transportador de azúcar del tipo de difusión facilitada. Por ejemplo, cuando la florizina se administra intravenosamente a una rata, se reportó un efecto adverso de la reducción de la concentración de glucosa intracerebral (con referencia a, por ejemplo, el documento no de patente 2). Posteriormente, con el objeto de prevenir dicha descomposición y mejorar la eficiencia de la absorción, se han llevado a cabo algunos intentos para convertir dichos compuestos hacia profármacos de los mismos. Cuando se administra un profármaco, es deseable que el profármaco se metabolice adecuadamente en o cerca de un órgano blanco para cambiar hacia un compuesto activo. Sin embargo, puesto que varias enzimas metabólicas están presentes en un cuerpo vivo y es considerable la variabilidad individual, en muchos casos, es difícil proveer una acción de un profármaco de manera estable. Además, se ha intentado la conversión del enlace glicosídico del compuesto hacia un enlace carbono-carbono (referencia a los documentos de patente 4 a 8). Sin embargo, se necesita una mejoría adicional de las propiedades como un fármaco, incluyendo actividad, estabilidad metabólica y las similares.

Documento de patente 1 : publicación de patente japonesa 2000-080041 A Documento de patente 2: publicación internacional No. WO 01/068660 panfleto Documento de patente 3: publicación internacional No. WO 04/007517 panfleto Documento de patente 4: publicación de patente de E.U.A. 2001/041674 A Documento de patente 5: publicación de patente de E.U.A. 2002/137903 A Documento de patente 6: publicación internacional No. WO 01/027128 panfleto Documento de patente 7: publicación internacional No. WO 02/083066 panfleto Documento de patente 8: publicación internacional No. WO 04/013118 panfleto Documento no de patente 1 : J. Clin. Invest., 93, 397-404 (1994) Documento no de patente 2: Stroke, 14, 388 (1983) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Problemas a ser resueltos por la invención El objetivo de la presente invención es proveer derivados de glucitol que tienen propiedades adecuadas como fármacos. El objetivo de la presente invención es particularmente proveer derivados de glucitol los cuales tienen una acción que disminuye el nivel de azúcar en sangre y además tienen propiedades adecuadas como fármacos tales como efecto prolongado, estabilidad metabólica y seguridad. Además, el objetivo de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas las cuales se utilizan en la profilaxis o terapia de diabetes tal como la diabetes dependiente de insulina (diabetes tipo I) y la diabetes independiente de insulina (diabetes tipo II), complicaciones diabéticas y enfermedades tales como obesidad ocasionada por hiperglicemia.

Medios para resolver el problema Como el resultado de persistentes investigaciones por los presentes inventores con el objeto de lograr los objetivos anteriormente descritos, los inventores encontraron que los derivados de glucitol representados por la fórmula (I) tienen una excelente actividad inhibidora de SGLT2, y la presente invención ha sido completada. Es decir, de conformidad con un aspecto de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (I) ( i) en donde m es un entero seleccionado de 1 a 3; R1, R2, R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente a partir de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-C6 se puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C7-C-?4 en cuál puede estar sustituido con uno o más Rb, y -C(O=)Rx; Rx es un alquilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo alcoxi de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, o -NReRf; Ar1 es un grupo naftilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb; A es un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb en donde el grupo heteroarilo puede formar un anillo fusionado con un carbociclo aromático o un heterociclo aromático, con la condición de que cuando A es un anillo benzo fusionado que contiene dos o más anillos, el grupo -(CH2)m- está asociado en un heterociclo en A; Ra se selecciona independientemente a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfinilo de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfonilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alcoxicarbonilo de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, y un grupo alquilcarbonilo de C Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; Rb se selecciona independientemente a partir de un grupo alquilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo cicloalquilo de C3-C8 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo aralquilo de C7-C-?4 en cuál puede estar sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alcoxi de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C-pCß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfinilo de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfonilo de C-pCß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alquilcarbonilo de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilendioxi de C1-C3, y un grupo heterociclilo; Rc se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de C C6, y un grupo di(alquilo de CrC6)amino; Rd se selecciona independientemente de un grupo alquilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7-C? , un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro un grupo amino, un grupo alquilamino de C-?-C6, y un grupo di(alquilo de CrC6)amino; Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CGCQ el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, o un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd; Rf es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; Rg es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con Rc, un grupo alquilcarbonilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, o un grupo alquilsulfonilo de C Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; o Re y Rf, y Rf y Rg pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros de junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos. o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (la): (la) en donde A, R1, R2, R3, R4 y m son los mismos como se definió anteriormente, o un profármaco o una sal del mismo farmacológicamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (Ib): ra— A ( I b ) en donde A, Ar1, R1, R2, R3, R4 y m son los mismos como se definió anteriormente, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

De conformidad con incluso un aspecto adicional de la presente invención, se provee un compuesto representado por la fórmula (le): en donde A, R1, R2, R3, R4 y m son los mismos como se definió anteriormente, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, Rb en la presente invención se selecciona independientemente de un grupo alquilo de C-i-Cß, un grupo haloalquilo de C C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo alquiltio de C-?-C6, un grupo alquilsulfonilo de CrC6, un grupo alquilsulfonilo de CrC6, y un grupo alquilendioxi de C1-C3. A es preferiblemente un grupo tienilo o un grupo benzotienilo en donde estos grupos pueden estar sustituido con uno o más Rb. Además, m en la presente invención es preferiblemente 1. Además, R1, R2, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente a partir de un átomo de hidrógeno y -C(=O)Rx, y Rx es un grupo alquilo de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, o un grupo alcoxi de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Ra. Como el compuesto incluido en la presente invención, por ejemplo, se pueden ilustrar los siguientes compuesto: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]t¡ofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-metoxibenzo[b]-tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-¡lmetil)-naftalen-1-il]-6-h¡droximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximet¡l-6-[3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-metiltiofen-2-ilmetil)naftalen-1 -il]tetrahidropiran-3,4,5-triol; y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-etiltiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto anteriormente descrito, un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable el cual se utiliza como un inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto anteriormente descrito, un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable el cual se utiliza para la profilaxis o terapia de diabetes [por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes tipo I) y diabetes independiente de insulina (diabetes tipo II)], complicaciones diabéticas ocasionadas por la hipergiucemia, u obesidad. De conformidad con incluso un aspecto adicional de la presente invención, se provee un método para la prevención o tratamiento de la diabetes [por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes tipo I) y diabetes independiente de insulina (diabetes tipo II)], complicaciones diabéticas ocasionadas por la hipergiucemia, u obesidad, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto anteriormente descrito, un profármaco o una sal del mismo farmacológicamente aceptable a un paciente. En las fórmulas (I), (la), (Ib) y (le) anteriormente descritas, los grupos representados por R1, R2, R3 y R4 incluyen, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C6, un grupo alquiloxi de C C6 alquilo de C C6, un grupo aralquilo de C -C?4, un grupo alquilcarbonilo de C Cß, un grupo aralquilcarbonilo de C?-C6, un grupo alcoxicarbonilo de d-C6 y un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-C-?4. Estos grupos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo alquilcarbonilo de C-i-Cß, un grupo carboxilo, un grupo amino, y un grupo amino sustituido. Como R1, R2, R3 y R4, se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de CrC6, y se prefiere particularmente un átomo de hidrógeno. En las fórmulas anteriormente descritas, Ar1 puede estar sustituido con, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de, un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de CrC6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo alquioxi de C C6, y un grupo alquiltio de CrC6 (estos cuatro grupos pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, y un grupo amino); un grupo metilendioxi; un grupo ciano; un grupo alquilsulfonilo de C Cß; un grupo alquilsulfonilamino de C Cß; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo amino sustituido; y un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros. En las fórmulas anteriormente descritas, A puede estar sustituido con uno a cuatro sustituyentes que son los mismos o que son diferentes, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de C C6, un grupo cicloalquilo de C3-C8, un grupo alquiloxi de C-?-C6 y un grupo alquiltio de CrC6 (estos cuatro grupos pueden estar sustituido con uno a cuatro sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo amino); un grupo metilendioxi; un grupo ciano; un grupo alquilsulfonilo de C-?-C6; un grupo alquilsulfonilamino de CrC6; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo amino sustituido; un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; y un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros. El grupo representado por A incluye, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo indolilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo furilo, un grupo benzofurilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo indazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo benzoisoxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo uracinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo triazolopiridilo, y un grupo pirrolopiridilo, y más preferidos son un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo furilo, un grupo benzofuranilo, y más preferidos son un grupo tienilo y un grupo benzotienilo. Cuando A es un anillo benzo fusionado que contiene dos o más anillos, el grupo -(CH2)m- en las fórmulas anteriormente descritas está conectado a un heterociclo en A.

El término "grupo alquilo de C-?-C6" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomo de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3-etilbutilo y 2-etilbutilo, y los grupos alquilo de C-r Cß preferidos incluyen, por ejemplo, grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen uno a tres átomos de carbono, y los particularmente preferidos son metilo y etilo. El término "grupo cicloalquilo de C3-C8" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término "grupo alcoxi de CrC6" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquiloxi que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono como la porción alquilo e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propox¡, i-propoxi, n-butoxi, s-butox¡, ¡-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 3-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, n-hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 1-metilpentoxi y 3-etilbutoxi. El término "grupo aralquilo de C7-C? " como se utiliza en esta especificación significa un grupo arilaquilo que tiene 7 a 14 átomos de carbono y que contiene un grupo arilo e incluye, por ejemplo, bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftilmetilo y 2-naftilmetilo. El término "grupo aralquiloxi de C7-C?4" como se utiliza en esta especificación significa un grupo arilalquiloxi que tiene 7 a 14 átomos de carbono y que contiene el grupo aralquilo anteriormente definido e incluye, por ejemplo, benciloxi, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1-naftilmetiloxi y 2-naftilmetiloxi. El término "grupo arilo" como se utiliza en esta especificación significa un grupo arilo que tiene un anillo hidrocarburo aromático que tiene seis a diez átomos de carbono e incluye, por ejemplo, fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo. El término "grupo heteroarilo" como se utiliza en esta especificación significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados a partir un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre e incluye, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo e isoquinolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros tales como un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo y un grupo piridilo, y se prefiere particularmente un grupo pirazolilo. El término "grupo ariloxi" como se utiliza en esta especificación significa un grupo ariloxi que tiene el grupo hidrocarburo aromático anteriormente definido que tiene seis a diez átomos de carbono como la porción arilo e incluye, por ejemplo, fenoxi, 1-naftoxi y 2-naftoxi. El término "grupo heteroariloxi" como se utiliza en esta especificación significa un grupo heteroariloxi que tiene el grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros anteriormente definido el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como la porción heteroarilo e incluye, por ejemplo, furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, piridaziniloxi, indoliloxi, quinoliniloxi e isoquinoliniloxi. Los grupos heteroariloxi preferidos son los grupos heteroariloxi de 5 a 6 miembros. El término "grupo alquilamino de C Cß" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquilamino que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono como la porción alquilo e incluye, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, s-butilamino, i-butilamíno, t-butilamino, n-pentilamino, 3-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 1-metilbutilamino, 1-etilpropilamino, n-hexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1 -metilpentilamino, 3-etilbutilamino y 2-etilbutilamino. El término "grupo di(alquilo de CrC6)amino" como se utiliza en esta especificación significa un grupo dialquilamino que tiene grupos alquilo de cadena recta o ramificada cada uno teniendo uno a seis átomos de carbono como las dos porciones alquilo las cuales pueden ser las mismas o pueden ser diferentes. El "grupo di(alquilo de CrCßJamino" incluye, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-i-propilamino, di-n-butilamino, metil-n-butilamino, metil-s-butilamino, metil-i-butilamino, metil-t-butilamino, etil-n-butilamino, etil-s-butilamino, etil-i-butilamino y etil-t-butilamino. El término "grupo alquiltio de CrC6" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquiltio que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono como la porción alquilo e incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, 3-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1-metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 2-etilbutiltio y 2-etilbutiltio. El término "grupo alquilsulfinilo de C Cß" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquilsulfinilo (-SO-R) que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono como la porción alquilo e incluye, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, s-butilsulfinilo, i-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, n-pentilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 1-etilpropilsulf?nilo, n-hexilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 3-etílbutilsulfinilo y 2-etilbutilsulf?nilo.

El término "grupo alquilsulfonilo de C Cß" como se utiliza en esta especificación significa un grupo alquilsulfonilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene uno a seis átomos de carbono como la porción alquilo e incluye, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, i-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, i-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, 4-metilpent¡lsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 3-etilbutilsulfonilo y 2-etilbutilsulfonilo. El grupo "-C(=O)-Rx" como se utiliza en esta especificación incluye, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de CrC6, un grupo aralquilcarbonilo de C7-C-?4, un grupo alcoxicarbonilo de C?-C6 y un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-C? . En la presente invención, el grupo alquilcarbonilo de C-pCß incluye, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo y pivaloilo, y se prefiere particularmente un grupo acetilo. El grupo aralquilcarbonilo de C7-C-?4 incluye, por ejemplo, un grupo bencilcarbonilo y un grupo naftilmetilcarbonilo, y se prefiere un grupo bencilcarbonilo. El grupo alcoxicarbonilo de C C6 incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo, y se prefiere un grupo metoxicarbonilo. El grupo aralquiloxicarbonilo de C7-C?4 incluye, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo y un grupo naftilmetiloxicarbonilo, y se prefiere un grupo benciloxicarbonilo.

El término "átomo de halógeno" como se utiliza en esta especificación incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El término "heterociclo de 4 a 7 miembros" como se utiliza en esta especificación significa un heterociclo el cual puede estar completamente saturado o parcialmente saturado o completamente insaturado y contiene un nitrógeno y puede contener adicionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre e incluye, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, y se prefiere la piperidina. El término "anillo de carbono aromático" como se utiliza en esta especificación significa un anillo de carbono aromático de 6 a 10 miembros e incluye, por ejemplo, un anillo benceno y un anillo naftaleno. El término "heterociclo aromático" como se utiliza en esta especificación significa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre e incluye, por ejemplo, un anillo pirrol, un anillo indol, un anillo tiofeno, un anillo benzotiofeno, un anillo furano, un anillo benzofurano, un anillo piridina, un anillo quinolina, un anillo isoquinolina, un anillo tiazolilo, un anillo benzotiazol, un anillo isotiazol, un anillo benzoisotiazol, un anillo pirazol, un anillo indazol, un anillo oxazol, un anillo benzoxazol, un anillo isoxazol, un anillo benzoisoxazol, un anillo ¡midazol, un anillo benzoimidazol, un anillo triazol, un anillo benzotriazol, un anillo pirimidina, un anillo uracilo, un anillo pirazina y un anillo piridazina. El término "grupo amino sustituido" como se utiliza en esta especificación incluye, por ejemplo, -NReRf-(en donde Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C6, un grupo alquilcarbonilo de C C6, un grupo carbamoilo o un grupo alcoxicarbonilo de C-i-Cß; Rf es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-?-C6; y Re y Rf puede formar un heterociclo de 4 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos). El término "grupo alquilendioxi de C1-C3" como se utiliza en esta especificación es un grupo divalente representado por la fórmula: -O-(alquileno de C-?-C3)-O- e incluye, por ejemplo, un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi y un grupo dimetilendioxi. El término "grupo heterociclilo" como se utiliza en esta especificación significa un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros el cual contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y puede estar completamente saturado o parcialmente saturado o completamente ¡nsaturado e incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pírazolinilo, oxazolinilo, morforinilo, tiomorforinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, hexametilenimino, furilo, tetrahidrofurilo, tienílo, tetrahidrotienilo, dioxolanílo, oxotiolanilo, y dioxanilo. La posición de sustitución en el grupo heterociclilo no se limita particularmente siempre y cuando se encuentre en la posición sustituible en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno. Además, los compuestos de la presente invención incluyen tautómeros, mezclas de varios tipos de estereoisómeros tales como isómeros ópticos y sus isómeros aislados. Los compuestos de la presente invención algunas veces forman sales de adición acida. Además dependiendo del tipo del sustituyente, estos algunas veces forman sales con bases. Dicha sales incluyen, por ejemplo, sales de adición acida de ácidos minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido etansulfónico; aminoácidos ácidos tales como ácido asparagínico y ácido glutámico. Además, la sales formadas con las bases incluyen sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales con aminoácidos básicos tales como lisina y omitína; y sales de amonio. Además, los compuestos de la presente invención incluyen los hidratos y diversos solvatos farmacéuticamente aceptables, polimorfos y los similares. Además, los compuestos de la presente invención no se limitan a los compuestos que se describirán en los ejemplos a continuación e incluyen todos los derivados de glucitol representado por la fórmula anteriormente descrita (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención incluye los compuestos que se convierten hacia los compuestos representados por la fórmula anteriormente descrita (I) por el metabolismo en un cuerpo vivo y sus sales farmacéuticamente aceptables, es decir, los denominados profármacos. Los grupos que forman los profármacos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) y aquellos descritos en Development of Drugs, 7 (Molecular Designíng), 163-198, Hirokawa Shoten, 1990. Los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante la aplicación de diversos métodos sintéticos conocidos dependiendo de las características clave basadas en el tipo del esqueleto básico o el sustituyente. En este caso, cuando existe un caso en que el grupo se protege preferiblemente con un grupo protector apropiado en la etapa de la materia prima o con un intermediario a partir de un punto de vista de la técnica de producción, el grupo protector se puede eliminar en los pasos posteriores para obtener un compuesto deseado. Los grupos que requieren la protección en el paso de producción incluyen, por ejemplo, un grupo hidroxi y un grupo carboxilo, y los grupos protectores para estos grupos incluyen los grupos protectores descritos en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición. El grupo protector utilizado y las condiciones de reacción para la introducción y eliminación del grupo protector se seleccionan de manera adecuada basándose en las técnicas conocidas tales como en los documentos anteriormente descritos. Los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora del transportador 2 de la glucosa dependiente de sodio (SGLT2) (J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)) en relación con la reabsorción de la glucosa renal. Mediante la inhibición de la reabsorción de la glucosa, el exceso de glucosa se excreta y la hiperglicemia se remedia sin producir una carga sobre las células ß del páncreas para llevar a cabo un efecto terapéutico sobre la diabetes y un efecto mejorado sobre la resistencia a la insulina. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto de la presente invención, se provee un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o de una condición la cual se puede mejorar mediante la inhibición de la actividad de SGLT2, por ejemplo, diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes y complicaciones diabéticas. El término "diabetes" como se utiliza en la presente invención incluye, la diabetes tipo I, diabetes tipo II y otros tipos de diabetes debidas a causas específicas. Además, el término "enfermedades relacionadas con la diabetes" como se utilizan en la presente invención incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperinsulínemia, trastorno sacarometabólico, híperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, lipogranulomatosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota.

Además, el término "complicaciones diabéticas" como se utiliza en la presente invención incluye tanto complicaciones agudas como complicaciones crónicas. Las "complicaciones agudas" que incluyen, por ejemplo, hiperglicemia (cetoacidosis y los similares) y enfermedades infecciosas (tales como de la piel, tejidos blandos, tracto biliar, sistema respiratorio y tracto urinario) y las "complicaciones crónicas" incluyen, por ejemplo, microangiopatía (nefropatía y retinopatía), arterieesclerosis (tales como aterosclerosis, infarto al miocardio, trombosis cerebral y obstrucción arterial de la extremidad inferior), neuropatía (tales como un nervio sensitivo, un nervio motor y un nervio autonómico) y gangrena del pie. Las complicaciones diabéticas principales incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con un agente para el tratamiento de la diabetes, un agente terapéutico para la complicación diabética, un agente terapéutico para hipertensión o los similares los cuales tienen un mecanismo de acción diferente a aquel de los inhibidores de la actividad de SGLT2. Mediante la combinación de los compuestos de la presente invención con los otros agentes, se puede esperar un efecto aditivo en comparación con el efecto obtenido a partir de cada agente particular en las enfermedades anteriormente mencionadas. Los "agentes terapéuticos para la diabetes y agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas" los cuales son utilizables en combinación incluyen, por ejemplo, potenciadores de la sensibilidad a la insulina (tales como el agonista PPAR ?, agonista PPAR a/?, agonista PPAR d y agonista PPAR a/?/d), inhibidores de la glicosidasa, fármacos de biguanida, promotores de la secreción de insulina, preparaciones de insulina, antagonistas del receptor de glucagon, promotores del receptor cinasa de insulina, inhibidores de la tripeptídilpeptidasa II, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6- fosfatasa, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de la fructuosa bifosfatasa, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa, activadores de la glucocinasa, D-quiro-inositol, inhibidores de la glicógeno sintasa cinasa 3, péptido 1 semejante a glucagon, análogos del péptido 1 semejante a glucagon, agonistas del péptido 1 semejante a glucagon, amírina, análogos de amírina, agonistas de amirína, antagonistas del receptor glucocorticoide, inhibidores de la 11 ß-hidroxiestero¡de deshidrogenasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la proteína cinasa C, antagonistas del receptor del ácido ? aminobutíríco, antagonistas del canal de sodio, inhibidores del factor de transcripción NF-?ß, inhibidores del IKK ß, inhibidores de la lípido-peroxidasa, inhibidores de la dipeptidasa acida a asociada N acetilada, factor de crecimiento semejante insulina I, factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), análogos del factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento nervioso, derivados de carnitina, uridina, 5- hidroxi-1- metilhidantoína, EGB- 761 , bimoclomol, sulodexida, Y-128 y TAR- 428. Como los agentes terapéuticos para la diabetes y los agentes terapéuticos para la complicación diabética, se ilustran los siguientes. Los "fármacos de biguanida" incluyen, por ejemplo, clorhidrato de metformina y fenformina. Entre los "promotores de la secreción de insulina", las sulfonilureas incluyen, por ejemplo, gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida y clorpropamida, y no sulfonilureas incluyen, por ejemplo, nateglinida, repaglinida y mitiglidina. Las "preparaciones de insulina" incluyen insulina recombinante de humano e insulina derivada de animal, y se clasifican en tres grupos de conformidad con el tipo de acción, es decir, el tipo de acción inmediata (insulina de humano e insulina neutra de humano), el tipo medio (una suspensión acuosa de insulina-isofano insulina de humano, una suspensión acuosa de insulina neutra de humano-isofano insulina de humano y una suspensión acuosa de zinc insulina) y el tipo de acción prolongada (una suspensión de zinc insulina cristalina de humano). Los "inhibidores de glicosidasa" incluyen, por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol. Los agonistas PPAR ? de los "potenciadores de la sensibilidad a la insulina" incluyen, por ejemplo, troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, y agonistas duales PPAR a/? incluyen, por ejemplo, MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM 4156, LY 510929, DRF-4823 y TY-51501 , y los agonistas de PPAR d incluyen, por ejemplo, GW-501516. Los "inhibidores de la tripeptidilpeptidasa II" incluyen, por ejemplo, UCL-139. Los "inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV" incluyen, por ejemplo, NVP-DPP728A, LAF- 237, MK- 0431 , P32/98 y TSL- 225. Los "inhibidores de la aldosa reductasa" incluyen, por ejemplo, ascorbil gamolenato, toirestat, epalrestat, fidarestat, sorbinilo, ponalrestat, risarestat y zenarestat. Los "antagonistas del receptor del ácido ?- aminobutírico" incluyen, por ejemplo, topíramato. Los "antagonistas del canal de sodio" incluyen, por ejemplo, hidróxido de mexiletina. Los "inhibidores del factor de transcripción NF-?B" incluyen, por ejemplo, dexlipotam. Los "inhibidores de la lipoperoxidasa" incluyen, por ejemplo, tirilazad mesilato. Los "inhibidores de la dipeptidasa acida a asociada N acetilada" incluyen, por ejemplo, GPl- 5693. Los "derivados de carnitina" incluyen, por ejemplo, carnitina y clorhidrato de levacecarnitina. Los "agentes terapéuticos para la hiperlipidemia y los agentes terapéuticos para la hipertensión" que se pueden utilizar en combinación incluyen, por ejemplo, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, agonistas del receptor de ß3-adrenalina, activadores de AMPK, inhibidores de la acil coenzima A: colesterol acil transferasa, probucol, agonistas del receptor de la hormona tiroidea, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la lipasa, inhibidores de la proteína para la transferencia del triglicérido al microsoma, inhibidores de la lipooxigenasa, inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la escualeno sintasa, promotores del receptor de lipoproteína de baja densidad, derivados de ácido nicotínico, adsorbentes de ácido biliar, inhibidores del transportador del ácido biliar conjugado al sodio, inhibidores de la proteína de transferencia del colesteriléster, inhibidores de la enzima que convierte angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima que convierte endotelina, antagonistas del receptor de endotelína, diuréticos, antagonistas del calcio, agentes hipotensivos vasodilatadores, agentes bloqueadores simpáticos, agentes hipotensívos centrales, agonistas del receptor a2- adrenérgico, agentes antiplaquetarios, inhibidores de la formación del ácido úrico, estimulantes de la excreción del ácido úrico, agentes alcalinizantes de la orina, anorécticos, agonistas del receptor de adiponectina, agonistas de GPR40 y antagonistas de GPR40. Como los agentes terapéuticos para la hiperlipidemia y los agentes terapéuticos para la hipertensión, se ilustran los siguientes.

Los "inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa" incluyen, por ejemplo, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina y pitavastatina. Los "compuestos de fibrato" incluyen, por ejemplo, bezafibrato, beclobrato y binifibrato. Los "inhibidores de la escualeno sintasa" incluyen, por ejemplo, TAK-475, derivados de a- fosfonosulfonato (como los descritos en la patente de E.U.A. No. 5,712,396). Los "inhibidores de la acil coenzima A: colesterol acil transferasa" incluyen, por ejemplo, CI-1011 , NTE- 122, FCE- 27677, RP-73163, MCC-147 y DPU- 129. Los "promotores del receptor de lipoproteína de baja densidad" incluyen, por ejemplo, MD-700 y LY-295427. Los "inhibidores de la proteína para transferencia del triglicérido al microsoma (inhibidores de MTP)" incluyen, por ejemplo, los compuestos que se describen en las especificaciones de las Patentes de E.U.A. Nos. 5,739,135, 5,712,279, 5,760,246 y los similares. Los "anorécticos" incluyen, por ejemplo, agonistas de la adrenalina-noradrenalina (mazindol, efedrina y los similares), agonistas de la serotonina (inhibidores selectivos de la recaptura de serotonína tal como fluvoxamina), agonistas de la adrenalina-serotonina (sibutramina y las similares), agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4R) y hormonas que concentran el a- melanocito (a-MCH), leptina, transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART) y los similares. Los "agonistas del receptor de hormona tiroidea" incluyen, por ejemplo, liotironina sódica y levotiroxina sódica. Los "inhibidores de la absorción del colesterol" incluyen, por ejemplo, ezetimiba. Los "inhibidores de lipasa" incluyen, por ejemplo, orlistat. Los "inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa" incluyen, por ejemplo, etomoxir. Los "derivados del ácido nicotínico" incluyen, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol y nicorandil. Los "adsorbentes del ácido biliar" incluyen, por ejemplo, colestiramida, colestilano y clorhidrato de colesevelam. Los "inhibidores de la enzima que convierte angiotensina" incluyen, por ejemplo, captopril, enalapril maleato, aracepril y cilazapril. Los "antagonistas del receptor de angiotensina II" incluyen, por ejemplo, candesartan cilexetilo, losarían potásico y eprosartan mesilato. Los "inhibidores de la enzima que convierte endotelina" incluyen, por ejemplo CGS- 31447 y CGS- 35066. Los "antagonistas del receptor de endotelina" incluyen, por ejemplo, L-749805, TBC- 3214 y BMS- 182874. Por ejemplo, en la terapia de la diabetes y los similares, es adecuado que los compuestos de la presente invención se utilicen juntos con al menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste de los potenciadores de la sensibilidad a insulina (agonistas PPAR ?, agonistas PPAR a/?, agonistas PPAR d, agonistas PPAR a/?/d y los similares), inhibidores de la glicosidasa, fármacos de biguanida, promotores de la secreción de insulina, preparaciones de insulina e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV. Además, es adecuado que los compuestos de la presente invención se utilicen junto con al menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste de inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, inhibidores de la escualeno síntetasa, inhibidores de la acil coenzima A: colesterol acil transferasa, promotores del receptor de lipoproteína de baja densidad, inhibidores de la proteína para la transferencia del triglicérido al microsoma y anorécticos. Los fármacos de la presente invención se pueden administrar sistémicamente o tópicamente u oralmente o parenteralmente (por ejemplo, rectalmente, subcutáneamente, ¡ntramuscularmente, intravenosamente percutáneamente). Los compuestos de la presente invención que se utilizan como fármacos pueden estar en cualquier forma de una composición sólida, una composición líquida y otra composición, y la forma más adecuada se selecciona como sea necesario. Los fármacos de la presente invención se pueden producir mediante la incorporación de un vehículo farmacéuticamente aceptable dentro de los compuestos de la presente invención.

Específicamente, un excipiente, un filler, un aglutinante, un desintegrante, un agente de revestimiento, un agente para revestimiento de azúcar, un ajustador de pH, un agente solubilizante el cual se utiliza convencionalmente o solvente acuoso o no acuoso se añade a los compuestos de la presente invención para preparar tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos finos, polvos, líquidos y soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones o los similares mediante las técnicas convencionalmente empleadas para formulaciones farmacéuticas. Los excipientes y fillers incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, manteca de cacao, etilenglicol y otras sustancias usualmente utilizadas. Además, los compuestos de la presente invención se pueden elaborar hacia formulaciones mediante la formación de compuestos tipo clatrato con a-, ß- o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada. La dosis de los compuestos de la presente invención varía dependiendo de la enfermedad, el estado de la enfermedad, el peso, edad, sexo y la ruta de administración, y preferiblemente es de 0.1 a 1 ,000 mg/kg de peso/día, más preferiblemente de 0.1 a 200 mg/kg de peso/día y se pueden administrar una vez al día o de manera dividida varias veces al día. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante los métodos de producción como se muestra a continuación.

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante el método como se muestra en el esquema 1.

ESQUEMA 1 En donde R11 y R12 son los mismos como los sustituyentes anteriormente definidos en Ar1; y A es el mismo como se definió anteriormente.

Es decir, un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio o los similares) se deja actuar sobre un compuesto (lll), y luego se hace reaccionar con un compuesto (II) para obtener un compuesto (IV), y luego un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano o los similares) se deja actuar sobre el compuesto (IV) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, un complejo de trifluoruro de boro-dietil éter o los similares) para derivar un compuesto (V) y posteriormente, se lleva a cabo la debencilación mediante reacción de hidrogenacíón catalítica en la presencia de un catalizador de paladio, un método de uso del ácido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, un complejo de tricloruro de boro- dimetilsulfóxído, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter y etanetiol, un complejo de trifluoruro de boro-dietil éter y dimetiisulfóxido o los similares) o los similares para producir un compuesto (VI). Además, el compuesto (II) se puede sintetizar, por ejemplo, mediante el método como se describe en un documento [Carbohydr. Res., 260, 243 (1994)], y el compuesto (lll) se puede sintetizar, por ejemplo, mediante el método como se describe en los documentos de patente (Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/27128 y WO 04/013118). Los compuestos de la presente invención también se ponen producir mediante el método del esquema 2.

ESQUEMA 2 (VI M) En donde R11 y R12 son los mismos que los sustituyentes anteriormente definidos en Ar1; A es el mismo como se definió anteriormente; y X1 y X2 son átomos de halógeno. Es decir, un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio o los similares) se deja actuar sobre un compuesto (Vil), y luego se hace reaccionar con un compuesto (II) para obtener un compuesto (VIII), y luego un reactivo de silano (por ejemplo, trietílsilano o los similares) se deja actuar sobre el compuesto (VIII) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacétíco, un complejo de trifluoruro de boro-dietil éter o los similares) para derivar un compuesto (IX). El compuesto (IX) se convierte hacía un compuesto (X) mediante condiciones adecuadas de halogenación (por ejemplo, N-bromosuccinimida, bromo, bromuro ácido o los similares cuando X1 es un átomo de bromo), y luego el compuesto (X) se hace reaccionar con un haluro de heteroarilo (A-X2) en la presencia de un catalizador de paladio adecuado y posteriormente, se lleva a cabo la debencilacion medíante reacción de hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador de paladio, un método de uso de un ácido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, un complejo de tricloruro de boro- dimetiisulfóxido, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter y etanetiol, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter y dimetiisulfóxido o los similares) o los similares para producir un compuesto (VI) de la presente invención. Además, el compuesto (Vil) se puede sintetizar, por ejemplo, mediante el método como se describe en un documento de patente (publicación internacional No. WO 04/013118).

El intermediario anteriormente descrito (X) se puede producir mediante el siguiente método.

ESQUEMA 3 en donde R 1 y R12 son los mismos como los sustituyentes anteriormente definidos en Ar1; A es el mismo como se definió anteriormente; P es un grupo protector para el grupo hidroxi; y X1 es un átomo de halógeno. Es decir, el grupo hidroxi de un compuesto (XII) se protege con un grupo protector adecuado P (por ejemplo, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo tetrahidropiranilo o los similares), y luego un alquil-litio adecuado (por ejemplo, n-butil-litio o los similares) se deja actuar sobre el compuesto resultante, y posteriormente se hace reaccionar con un compuesto (II) para derivar un compuesto (XIII). Luego, un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano o los similares) se deja actuar sobre el compuesto (XIII) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter o los similares) para derivar un compuesto (XIV). Posteriormente, se lleva a cabo la desprotección para obtener un compuesto (XV), y luego el compuesto obtenido se sometió a condiciones adecuadas de halogenación (condiciones de uso de N- bromosuccinimida, bromo, tetrabromuro de carbono o los similares en la presencia de trifenilfosfina) para sintetizar un compuesto (X). Los compuestos de la presente invención también se pueden producir mediante el método del esquema 4.

ESQUEMA 4 en donde R11 y R12 son los mismos como los sustituyentes anteriormente definidos en Ar1; R13 se selecciona cada uno independientemente a partir de un grupo alquilo de C-?-C6 (por ejemplo, un grupo butilo o los similares); A es el mismo como se definió anteriormente; y X es un átomo de halógeno. Si es necesario, en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, acetato de sodio o los similares), un anhídrido ácido (por ejemplo, anhídrido trifluoroacético o los similares) se deja actuar sobre un compuesto (XVI), y luego se deja reaccionar con un compuesto (XVII) en la presencia de un ácido de Lewis adecuado (por ejemplo, un complejo de trifluoruro de boro-dietil éter o los similares) para obtener un compuesto (XVIII). Posteriormente, el compuesto (XVIII) se deja reaccionar con una hexaalquilditina (por ejemplo, hexabutilditina o los similares) en la presencia de un catalizador de paladio adecuado para derivar un compuesto (XIX) el posteriormente se hace reaccionar con A-CH2-X (en donde A es el mismo como se definió anteriormente; y X es un átomo de halógeno) en la presencia de un catalizador de paladio adecuado para obtener un compuesto (XX). Luego, se lleva a cabo la debencilación mediante reacción de hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador de paladio, un método de uso del ácido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, un complejo de tricloruro de boro- dimetiisulfóxido, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter y etanetiol, un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter y dimetiisulfóxido o los similares) o los similares para producir un compuesto (VI). El método para la producción de los compuestos de la presente invención no se limita a los métodos anteriormente descritos. Los compuestos de la presente invención también se pueden producir, por ejemplo, medíante la combinación adecuada de los pasos incluidos en los esquemas 1 a 4.

EJEMPLOS Los contenidos de la presente invención se explicarán con mayor detalle por los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales pero la presente invención no se limita a sus contenidos. Cada abreviatura en los siguientes ejemplos tiene el siguiente significado. RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (estándar TMS interno); EM: valor del análisis espectrométrico de masas; RMN, EM y CLAR se midieron mediante el siguiente equipo. RMN: JOEL JNM-EX- 270 (270 MHz) o Brucker ARX 300 (300 MHz); EM: LCQ de Thermo Finigan o Micromass ZQ o Quattro micro de Waters; CLAR: 2690/2996 (Detector) de Waters.

EJEMPLO 1 (2S, 2R, 4R, 5S, 6R)-2-r3-(benzoíb1tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il1-6- hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol (1 ) Síntesis de (benzo[b1tiofen-2-¡l)-(4-bromo-naftalen-2- ¡Dmetanol Bajó una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 2.04 ml, 3.27 milimoles) a una solución benzotiofeno (0.48 g, 3.58 milimoles) en THF anhidro (10 ml) a -78°C durante 5 minutos. La solución de reacción se agitó a -78°C por 10 minutos, y luego a temperatura ambiente por 20 minutos. Una solución de 4-bromonaftalen-2-carbaldehído (0.73 ml, 3.11 milimoles) en THF anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción resultante a -78°C y se agitó a -78°C por dos horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con dietil éter, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice [n-hexano: acetato de etilo (10:1 ) para obtener el compuesto el título (1.0 g, 75.6%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.72 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 6.22 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.17 (1 H, s), 7.25- 7.36 (2H, m), 7.52- 7.70 (3H, m), 7.77 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J = 8.1 Hz) (2) Síntesis de 2-(4- bromonaftalen-2-ilmetil) benzofbltiofeno En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota trietilsilano (0.48 ml, 3.01 mílimoles) y un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter (0.34 ml, 2.71 milimoles) a una solución de (benzo[b]-tiofen-2-il)-(4-bromonaftalen-2-il)metanol (1.0 g, 2.71 milimoles) en cloruro de metileno (30 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas, y luego se añadió una solución acuosa de metanol al 50% (1 ml) y se añadió adicionalmente agua a la misma y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo: n-hexano (1 :40)] para obtener el compuesto del título (0.82 g, 85.6%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.34 (2H, s), 7.05 (1 H, s), 7.23- 7.33 (2H, m), 7.48- 7.59 (2H, m), 7.66- 7.79 (5H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz) (3) Síntesis de (3R,4S,5S,6R)-2-r3-(benzorb1tiofen-2-ilmetil) naftalen-1 -¡11-3,4,5- trisbenciloxi-6- benciloximetiltetrahidropiran-2-ol Bajó una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota a una solución de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmetil)-benzo[b]tiofeno (0.81 g, 2.29 milímoles) en un THF anhidro (15 ml) a -78°C durante cinco minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C 5 minutos, y luego se añadió a la misma gota a gota una solución de 3,4,5-trisbenciloxi-6- benciloximetiltetrahidropiran-2-ona (1.36 g, 2.52 milimoles) en THF anhidro (10 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 2 horas. A la mezcla de reacción obtenida se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con dietil éter y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice [n-hexano: acetato de etilo (10:1 )] para obtener el compuesto del título (1.4 g, 75%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.47 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 3.52 (1 H, s), 3.74 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.10-4.28 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.46 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.59 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.76 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.88 (2H, s), 4.97 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.21-7.33 (18H, m), 7.42 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 8.7 Hz) EM (ESI+): 836 [M+Na]+ (4) Síntesis de (2S.3R,4R,5S.6R)-2-[3-(benzorbltiofen-2-ilmetin naftalen-1-¡l1-3.4,5-tr¡sbenc¡loxi-6-benciloximetiltetrahidropirano En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota trietilsilano (0.34 ml, 2.06 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter (0.24 ml, 1.89 milimoles) a una solución de (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrahidropiran-2-ol (1.4 g, 1.72 milimoles) en cloruro de metileno (15 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas, y luego se añadió agua a la misma y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)] para obtener el compuesto del título (1.1 g, 80.2%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.42 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.66-3.96 (6H, m), 4.09 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.37 (2H, s), 4.51 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.87-4.96 (4H, m), 6.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (2H, t, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.21- 7.30 (17H, m), 7.37- 7.50 (2H, m), 7.60 (2H, s), 7.68 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 8.4 Hz) EM (ESI+): 820 [M+Na]+ (5) Síntesis de (2S,3R.4R.5S.6R)-2-[3-(benzofbltiofen-2-ilmetil) naftalen-1-il1-6-hidroximetiltetrahidropiran-3,4,5-triol En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota dimetiisulfóxido (3.5 ml) y el complejo de trifluoruro de boro- dietil éter (1.75 ml, 13.8 milímoles) a una solución de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetíl) naftalen-1-il]-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrahidropirano (1.1 g, 1.38 milimoles) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres días. Se añadió agua (10 ml) a la misma y la mezcla resultante se extrajo entonces con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice [cloruro de metileno: metanol (30:1 )] para obtener el compuesto del título (0.35 g, 58.2%). 1H-RMN (CD3OD) d: 3.63- 3.51 (3H, m), 3.69- 3.81 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 12 Hz), 4.40 (2H, s), 4.90 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44- 7.49 (2H, m), 7.64- 7.74 (4H, m), 7.81 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 8.1 Hz) EM (ESI+): 459 [M+Na]+ EJEMPLO 2 (2S.3R.4R,5S,6R)-2-r3-(5- fluorobenzorb1tiofen-2-ilmetil) naftalen-1-in-6- hidrox¡metiltetrahidropirano-3,4,5-triol (1 ) Síntesis de 1-(2,2-dimetoxietilsulfanilo)-4-fluorobenceno En una corriente de nitrógeno, se añadieron 4-fluorobencenetiol (2.5 ml, 23.4 milímoles) y 2-bromo-1 ,1 -dimetoxietano (3.0 ml, 25.7 milimoles) a una solución de metóxido sódico en metanol (0.5 M, 74.9 ml, 37.4 milimoles) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos, y luego se calentó y se sometió reflujo por cinco horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se le añadió agua fría. La mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (4.52 g, 89%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.05 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.35 (6H, s), 4.49 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 6.85 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz) (2) Síntesis de 5-fluorobenzo[b]tiofeno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido polifosfórico (10 g) al clorobenzoilo anhidro (150 ml). Bajo reflujo, se añadió 1-(2,2- dimetoxietilsulfanil)-4-fluorobenceno (4.0 g, 18.5 milimoles) a la solución resultante durante 1.5 horas, y la solución obtenida se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se separó una capa orgánica. A la capa de ácido polifosfórico se le añadió agua y se extrajo con cloruro de metíleno. Todas las capas orgánicas así obtenidas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :50)] para obtener el compuesto del título (420 mg, 15%). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.10 (1 H, dt, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 7.45- 7.54 (2H, m), 7.77 (1 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz). (3) Síntesis de 4-bromonaftalen-2-carbaldehído Bajo una atmósfera de nitrógeno, se diluyó una solución de cloruro de oxalilo cloruro de metileno (2.0 M, 4.88 ml) con cloruro de metíleno (40 ml), y se añadió gota a gota a la misma dimetiisulfóxido (0.9 ml, 12.7 milimoles) a -78°C. A esta solución, se le añadió gota a gota una solución de (4-bromonaftalen-2-il)-metanol (1.15 g, 4.88 mílimoles) como se sintetizó de conformidad con un documento [J. Med. Chem., 37, 2485 (1993)] en cloruro de metileno (10 ml) durante 10 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a -78°C por 15 minutos y a -45°C por una hora, y luego se le añadió gota a gota a la misma trietilamina (4.0 ml, 29.3 milimoles) y se agitó a 0°C por 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (890 mg, 78%). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.66 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.78 (1 H, 1, J = 8.0 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.27- 8.33 (3H, m), 10.11 (1 H, s) (4) Síntesis de (4-bromonaftalen-2-il)-(5-fluorobenzo[b]t¡ofeno-2-iQmetanol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 1.68 ml, 2.68 milimoles) a una solución de 5-fluorobenzo[b]tiofeno (410 mg, 2.68 milimoles) en THF (10 ml) y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. A esta solución, se le añadió gota a gota una solución de 4-bromonaftalen-2-carbaldehído (600 mg, 2.55 milimoles) en THF (5 ml) a -78°C. La mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura por dos horas, y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)] para obtener el compuesto del título (680 mg, 69%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.75 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 7.04 (1 H, dt, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.48-7.63 (2H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 7.82- 7.94 (3H, m), 8.21 (1 H, d, J = 8.4 Hz) (5) Síntesis de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmetil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilsilano (0.18 ml, 2.11 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro- dietil éter (0.25 ml, 1.94 milimoles) a una solución de (4-bromo-naftalen-2-il)-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-il)metanol (260 mg, 0.65 milimoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :100)] para obtener el compuesto del título (520 mg, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.32 (2H, s), 7.02 (2H, dt, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.25- 7.82 (7H, m), 8.20 (1 H, d, J = 9.0 Hz) (6) Síntesis de (3R.4S,5S.6R)-3.4.5-trisbenciloxi-6-benciloximetil-2-[3-(5-fluorobenzo[b1tiofen-2-ilmetil)haftalen-1-intetrahidropiran-2-ol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butíl-litio hexano (1.6 M, 0.97 ml, 1.55 milimoles) a una solución de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmetil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno (520 mg, 1.41 milimoles) en THF (15 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. A esta solución, se le añadió gota a gota una solución de 3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrahidropiran-2-ona (835 mg, 1.55 milimoles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78°C por una hora, y se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con éter, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (780 mg, 66%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.48 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 3.52 (1 H, s), 3.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 4.10-4.28 (4H, m), 4.34 (2H, s), 4.47 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.59 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.76 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.88 (2H, s), 4.97 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 6.94- 7.07 (4H, m), 7.22- 7.37 (19H, m), 7.43 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J = 8.7 Hz) (7) Síntesis de (3R.4R.5S.6R)-3.4,5-trisbencilox¡-6-benciloximetil-2-[3-(5-fluorobenzofb1tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropirano En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilsilano (0.19 ml, 1.21 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro- dietiléter (0.14 ml, 1.11 milimoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloxímetil-2-[3-(5-fluorobenzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropíran-2-ol (770 mg, 0.93 milímoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas, y luego se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla obtenida se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (550 mg, 73%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.43 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.79-3.93 (6H, m), 4.10 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 4.35 (2H, s), 4.51 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 12.3 Hz), 4.69 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.89- 4.92 (4H, m), 6.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.94- 7.07 (5H, m), 7.21- 7.59 (20H, m), 7.74 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 8.4 Hz) (8) Síntesis de (2S.3R,4R.5S,6R)-2-[3-(5-fluorobenzorb]t¡ofen-2-¡lmetil)-naftalen-1-il1-6-h¡droximetil-tetrahidropirano-3.4,5-triol Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron dimetilsulfuro (1.72 ml) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.86 ml, 6.8 milimoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetil-2-[3-(5-fluorobenzo[b]-tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropirano (550 mg, 0.68 milimoles) en cloruro de metileno (15 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 días, luego se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio, y posteriormente el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = cloruro de metileno: metanol (40:1)] para obtener el compuesto del título (50 mg, 46%). 1H-RMN (CD3OD) d: 3.51- 3.80 (5H, m), 3.90 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 4.39 (2H, s), 4.90 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.01 (1 H, dt, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.37 (1 H, dt, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.44- 7.49 (2H, s), 7.63- 7.73 (3H, m), 7.80 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 8.7 Hz) EM (ESI+): 477 [M+Na]+ EJEMPLO 3 (2S.3R.4R.5S,6R)-2-r3-(benzorb1tiofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1-in-6- hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol (1 ) Síntesis de 2,4-dibromo-1-metoxinaftaleno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió bromo (9.88 ml, 192.8 milimoles) a una solución de 1-metoxinaftaleno (15.3 g, 96.4 milimoles) en cloruro de metileno (450 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas, luego se añadió una solución acuosa saturada de Na2S2O5 y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (29.4 g, 98%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.00 (3H, s), 7.59- 7.65 (2H, m), 7.91 (1 H, s), 8.12- 8.20 (2H, m) (2) Síntesis de 4-bromo-1-metox¡naftalen-2-carbaldehído En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 56.9 ml, 91.1 milimoles) a una solución de 2,4-d¡bromo-1-metoxi-naftaleno (30.3 g, 95.9 milimoles) en THF (1 ,800 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. A esta mezcla, se le añadió N,N-d¡metilformamida (8.9 ml, 115.1 milimoles) a -78°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura por tres horas, y luego se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :8)] para obtener el compuesto del título (3.85 g, 15%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.15 (3H, s), 7.64- 7.79 (2H, m), 8.16 (1 H, s), 8.26- 8.29 (2H, m), 10.52 (1 H, s) (3) Síntesis de benzofb]tiofen-2-il-(4-bromo-1-metoxi-naftalen-2-iOmetanol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 6.2 ml, 9.90 milimoles) a una solución de benzotiofeno (1.33 g, 9.90 milimoles) en THF (20 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. A esta mezcla, se le añadió gota a gota una solución de 4-bromo-1-metox¡naftalen-2-carbaldehído (2.5 g, 9.43 milimoles) en THF (30 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por dos horas y luego se añadió a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)] para obtener el compuesto del título (3.12 g, 83%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.08 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 3.91 (3H, s), 6.58 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.28- 7.35 (2H, m), 7.57- 7.69 (3H, m), 7.77-7.81 (1 H, m), 7.95 (1 H, s), 8.10- 8.25 (2H, m). (4) Síntesis de 2-(4-bromo-1-metoxinaftalen-2-il-metiObenzofbltiofeno En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota trietilsilano (2.48 ml, 15.5 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (1.08 ml, 8.54 milimoles) a una solución de benzo[b]tiofen-2-il-(4-bromo-1-metoxinaftalen-2-il)metanol (3.1 g, 7.76 milimoles) en cloruro de metileno (60 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente por dos horas, y luego se añadió una solución acuosa de metanol al 50% (1 ml) y se añadió adicionalmente agua (30 ml) a la misma. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :50)] para obtener el compuesto del título (2.38 g, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.04 (1 H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.56- 7.75 (5H, m), 8.13- 8.21 (2H, m) (5) Síntesis de (3R,4R.5S,6R)-2-[3-(benzo[b1tiofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1 -¡11-3,4, 5-tris-benciloxí-6-benciloximetiltetrahidrop¡ran-2-ol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 1.09 ml, 1.75 milimoles) a una solución de 2-(4-bromo-1-metoxinaftalen-2-ilmetil)-benzo[b]tiofeno (610 mg, 1.59 milimoles) en THF (9 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por cinco minutos, y a esta solución se le añadió gota a gota una solución de 3,4,5- trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrah¡dro-piran-2-ona (940 mg, 1.75 milimoles) en THF (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78°C por dos horas. A la misma se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción. La mezcla de reacción obtenida se extrajo con éter, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :6) para obtener el compuesto del título (859 mg, 64%). ,1H-RMN (CDCI3) d: 3.45-3.98 (20H, m), 6.66- 7.67 (27H, m), 7.87 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 8.7 Hz) (6) Síntesis de (3R,4R.5S.6R)-2-r3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-metox¡naftalen-1-il1-3,4,5-tr¡s-benc¡loxi-6-benc¡loximetiltetrahidropirano En una corriente de nitrógeno, se añadieron gota a gota trietilsilano (0.33 ml, 2.04 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.14 ml, 1.12 milimoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1-il]-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloxi-metíltetrahidropiran-2-ol (859 mg, 1.02 milimoles) en cloruro de metileno (17 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora, y luego se añadió agua (20 ml) a la misma. La mezcla obtenida se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)] para obtener el compuesto del título (517 mg, 61 %). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.52- 4.89 (20H, m), 6.51 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.93- 7.67 (26H, m), 8.18 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 8.7 Hz) (7) Síntesis de (2S,3R,4R,5S.6R)-2-r3-(benzorbltíofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1-il1-6-hidrox¡metil-tetrahidropíran-3,4,5-triol Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron dímetilsulfuro (1.6 ml) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.79 ml, 6.23 milímoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4- metoxinaftalen-1-il]-3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrahidropirano (515 mg, 0.62 milimoles) en cloruro de metileno (10 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres días, luego se añadió agua (10 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio, y posteriormente el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = cloruro de metileno: metanol (20:1 )] para obtener el compuesto del título (82 mg, 28%). H-RMN (CD3OD) d: 3.49- 3.90 (7H, m), 3.94 (3H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.22- 7.76 (7H, m), 8.16- 8.19 (1 H, m), 8.33- 8.36 (1 H, m) EM (ESI-): 465 [M-1]- EJEMPLO 4 (2R.3S.4R.5R,6S)-2-hidroximetil-6-r3-(5-metoxibenzo-rb1tiofen-2- ¡lmetil)naftalen-1-¡l]tetrahidrop¡rano-3,4,5-triol (1 ) Síntesis de 1-(2,2-dimetoxietilsulfanil)-4-metoxi-benceno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 4-metoxibencenetiol (3.07 ml, 25.0 milimoles) y 2- bromo-1 ,1 -dimetoxietano (3.25 ml, 27.5 milimoles) a una solución de metóxido de sodio en metanol (0.5 M, 80.0 ml, 40.0 milimoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos, y luego se calentó a reflujo por cinco horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua fría. La mezcla resultante se extrajo con éter, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (5.30 g, 93%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.00 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.33 (6H, s), 3.70 (3H, s), 4.47 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz) (2) síntesis de 5-metox¡benzo[b]tiofeno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido polifosfórico (10 g) a clorobenceno anhidro (150 ml). A la mezcla resultante, se le añadió 1-(2,2-dímetoxietilsulfan¡l)-4-metoxibenceno (5.2 g, 22.7 milimoles) bajo reflujo durante 1.5 horas y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego la capa orgánica se separó. A la capa de ácido polifosfórico, se le añadió agua y la solución obtenida se extrajo con cloruro de metileno. Todas las capas orgánicas así obtenidas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :40)] para obtener el compuesto del título (1.1 g, 30%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.51 (3H, s), 7.00 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (2H, m), 7.44 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8.8 Hz) (3) Síntesis de (4-bromonaftalen-2-il)-(5-metoxibenzo-[b]t¡ofen-2-¡Dmetanol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio hexano (1.6 M, 1.48 ml, 2.36 milimoles) a una solución de 5-metoxibenzo[b]tiofeno (388 mg, 2.36 milimoles) en THF (6 ml) a -78°C y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos. A esta solución, se le añadió gota a gota una solución de 4-bromonaftalen-2-carbaldehído (530 mg, 2.25 milimoles) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por dos horas, y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)] para obtener el compuesto del título (725 mg, 77%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.62 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 3.83 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.10 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.52- 7.65 (3H, m), 7.83- 7.88 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.22 (1 H, d, J = 8.1 Hz) (4) Síntesis de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmetil)-5-fluorobenzo[b]tiofeno En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota (4-bromonaftalen-2-il)-(5-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)metanol (260 mg, 0.65 milimoles) a una solución de yoduro del trimetilsililo (0.46 ml, 3.26 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) a 0°C durante dos horas, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por una hora. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de tíosulfato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)] para obtener el compuesto del título (130 mg, 52%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.84 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.91 (2H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.98 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.51- 7.61 (3H, m), 7.70-7.79 (3H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.2 Hz) (5) Síntesis de (2R,3S,4R,5R)-3,4,5-trisbencilox¡-2-benc¡loximetil-6-[3-(5-metoxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-¡ptetrahidropiran-6-ol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n- butil-litio hexano (1.6 M, 0.31 ml, 0.50 milimoles) a una solución de 2-(4-bromonaftalen-2-il-metil)-5-metoxibenzo[b]tiofeno (173 mg, 0.45 milimoles) en THF (15 ml) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos y a esta solución, se le añadió una solución de 3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetil-tetrahidropiran-2-ona (267 mg, 0.50 milimoles) en THF (2 ml). La solución de reacción se agitó a -78°C por una hora, y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción. La solución de reacción obtenida se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)] para obtener el compuesto del título (279 mg, 73%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.46- 3.50 (2H, m), 3.74 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.00 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 4.05 (1 H, d, J = 10.4 Hz), 4.10-4.28 (4H, m), 4.34 (2H, s), 4.47 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 4.59 (1 H, d, J = 11.9 Hz), 4.76 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.88 (2H, s), 4.96 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.88- 6.98 (4H, m), 7.04- 7.09 (2H, m), 7.21- 7.35 (16H, m), 7.42 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 8.7 Hz) (6) Síntesis de (2R,3S.4R.5R)-3,4,5-trisbenciloxi-2-benc¡lox¡metil-6-[3-(5-metoxibenzofbltíofen-2-ilmetil)naftalen-1-illtetrahidropirano En una corriente de nitrógeno, se añadieron trimetilsilano (0.093 ml, 0.58 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.041 ml, 0.32 milímoles) a una solución de (2R,3S,4R,5R)-3,4,5-trisbenciloxi-2-benciloximetil-6-[3-(5-metoxibenzo-[b]tiofen-2-¡lmetil)naftalen-1 -il]tetrahidropiran-6-ol (245 mg, 0.29 milimoles) en cloruro de metileno (3 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora, y luego se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :6)] para obtener el compuesto del título (271 mg, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.42 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 3.63-3.99 (9H, m), 4.09 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 4.35 (2H, s), 4.52 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.87- 4.96 (4H, m), 6.50 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.88 (1 H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 6.95- 6.99 (3H, m), 7.05- 7.10 (2H, m), 7.21- 7.30 (15H, m), 7.37- 7.50 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 8.2 Hz) (7) Síntesis de (2R.3S.4R.5R,6S)-2-hidroximetil-6-r3-(5-metoxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmetil)naftalen-1-il]-tetrahidropiran-3,4,5-triol Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron dimetilsulfuro (0.66 ml) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.33 ml, 2.62 milimoles) a una solución de (2R,3S,4R,5R)-3,4,5-trisbencíloxi-2-benciloximetil-6-[3-(5-metoxibenzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropirano (217 ml, 0.262 milimoles) en cloruro de metileno (4 ml) bajo enfriamiento hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres días, y luego se añadió una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio, y luego ei solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = cloruro de metileno: metanol (30:1 )] para obtener el compuesto del título (85 mg, 65%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.51- 3.63 (3H, m), 3.69- 3.80 (5H, m), 3.90 (1 H, d, J = 11.6 Hz), 4.37 (2H, s), 4.90 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.04 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.43- 7.49 (2H, m), 7.57 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.79- 7.82 (1 H, m), 8.27 (1 H, d, J = 9.3 Hz) EM (ESI+): 489 [M+Na]+ EJEMPLO 5 (2S,3R.4R,5S,6R)-2-r3- 5-etilbenzorbUiofen-2-ilmetil)naftalen-1-in-6- hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol (1 ) Síntesis de 1-(2,2-dimetoxietilsulfan¡l)-4-benceno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 4-etilbencenetiol (3.50 ml, 25.4 milimoles) y 2- bromo-1 ,1-dimetoxíetano (3.3 ml, 27.9 milimoles) a una solución de metóxido de sodio en metanol (0.5 M, 81.4 ml, 40.7 milimoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 10 minutos, y luego se calentó a reflujo por cinco horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua fría. La mezcla resultante se extrajo con éter y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (5.31 g, 93%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.36 (6H, s), 4.51 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz) (2) Síntesis de 5-etilbenzo[bltiofeno Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido polifosfórico (10 g) al clorobenceno anhidro (150 ml). A la solución resultante, se le añadió 1-(2,2-dimetoxietilsulfanil)-4-etilbenceno (5.31 g, 23.5 milimoles) bajo reflujo durante 1.5 horas y se continuó el calentamiento a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego la capa orgánica se separó. Se añadió agua a la capa de ácido polifosfórico y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno. Todas las capas orgánicas así obtenidas se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)] para obtener el compuesto del título (0.98 g, 26%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.18- 7.28 (2H, m), 7.40 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J = 8.3 Hz) (3) Síntesis de (4-bromonaftalen-2-ilM5-etilbenzo-fb1tiofen-2-¡Dmetanol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n- butil-litio hexano (1.6 M, 1.44 ml, 2.30 milimoles) a una solución de 5-etilbenzo[b]tiofeno (373 mg, 2.30 milimoles) en THF (15 ml) a -78°C, y la solución de reacción se agitó a la misma temperatura por 5 minutos. A esta mezcla, se le añadió gota a gota una solución de 4- bromonaftalen-2-carbaldehído (515 mg, 2.19 milimoles) en THF (5 ml) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura por dos horas y a -20°C por 30 minutos, y luego se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)] para obtener el compuesto del título (780 mg, 90%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.24 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.23 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 7.14 (2H, s), 7.52-7.70 (4H, m), 7.83-7.93 (3H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz) (4) Síntesis de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmet¡l)-5-et¡lbenzo[b]tiofeno En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilsilano (0.63 ml, 3.93 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.27 ml, 2.16 milimoles) a una solución de (4-bromo-naftalen-2-il)-(5-etilbenzo[b]-tiofen-2-il)metanol (780 mg, 1.96 milímoles) en cloruro de metileno (20 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas. A la solución obtenida se le añadió metanol (10 ml) y agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = n-hexano)] para obtener el compuesto del título (460 mg, 62%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.27 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.34 (2H, s), 7.10 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.48-7.79 (7H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.3 Hz) (5) Síntesis de (3R.4R.5S,6R)-3,4.5-trisbenciloxi-6-benciloximetil-2-[3-(5-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-¡l]tetrahidropiran-2-ol En una corriente de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n- butil-litio hexano (1.6 M, 0.83 ml, 1.33 milimoles) a una solución de 2-(4-bromonaftalen-2-ilmet¡l)-5-etilbenzo-[b]tiofeno (460 mg, 1.21 milimoles) en THF (15 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por cinco minutos y a esta solución se le añadió gota a gota una solución de 3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetiltetrahidro-píran-2-ona (844 mg, 1.57 milimoles) en THF (5 ml). La solución de reacción se agitó a -78°C por cinco minutos y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó (sulfato de magnesio anhidro), y luego el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)] para obtener el compuesto del título (1.06 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 3.45- 4.78 (12H, m), 4.89 (2H, s), 4.92-4.98 (1 H, m), 6.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.01- 7.44 (21 H, m), 7.59 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 8.6 Hz) (6) Síntesis de (3R,4R,5S.6R)-3.4.5-trisbenciloxi-2-benciloximetil-6-[3-(5-et¡lbenzo[b1tiofen-2-ilmet¡l)naftalen-1-il1tetrahidropirano En una corriente de nitrógeno, se añadieron trietilsilano (0.60 ml, 3.78 milimoles) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (0.17 ml, 1.32 milimoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trísbencilox¡-6-benciloxi-metil-2-[3-(5-etilbenzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1 -il]tetrahidropiran-2-ol (1.06 g, 1.26 milímoles) en cloruro de metileno (20 ml) a -40°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por una hora, y luego se añadió a la misma una solución acuosa de metanol al 50% (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)] para obtener el compuesto del título (670 mg, 65%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.60-4.00 (6H, m), 4.09 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 4.35 (2H, s), 4.46-4.72 (3H, m), 4.82-4.98 (4H, m), 6.50 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.85- 7.85 (27H, m), 8.37 (1 H, d, J = 8.2 Hz) (7) Síntesis de (2R,3S,4R.5R.6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-etilbenzorb1t¡ofen-2-¡lmetil)naftalen-1-¡l1-tetrah¡drop¡ran-3,4,5-triol Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron dimetilsulfuro (2.66 ml) y un complejo de trifluoruro de boro-dietiléter (1.03 ml, 8.12 milimoles) a una solución de (3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trisbenciloxi-2-benciloximetil-6-[3-(5-etilbenzo[b]-tíofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropirano (670 mg, 0.81 mílimoles) en cloruro de metileno (4 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 días, y luego se añadió una solución acuosa de metanol al 50% (20 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [solución de desarrollo = cloruro de metileno: metanol (50:1 )] para obtener el compuesto del título (119 mg, 32%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45-3.65 (3H, m), 3.66- 3.82 (2H, m), 3.89 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.39 (2H, s), 4.90 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.05- 7.15 (2H, m), 7.40- 7.55 (3H, m), 7.58- 7.66 (2H, m), 7.37 (1 H, s), 7.78- 7.85 (1 H, m), 8.24- 8.32 (1 H, m) EM (ESI+): [M+Na]+ Las estructuras de los compuestos de los ejemplos anteriormente descritos se mostrarán en el cuadro 1.

CUADRO 1 Mediante la operación de los mismos productos como en los ejemplos anteriormente descritos, los compuestos de la presente invención como se establecen en el cuadro a continuación se prepararon con el uso de las materias primas correspondientes y reactivos.

CUADRO 2 EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Prueba para la acción confirming de la inhibición de los cotransportadores de Na*- glucosa de humano (SGLT1 y SGLT2) (1 ) Preparación del vector de expresión de SGLT1 de humano El PCR se llevó a cabo mediante KOD+ADN polimerasa (un producto de Toyobo Co.; Ltd.) mediante la toma de una librería de ADNc derivada de intestino delgado de humano (un producto de Clontech) como un molde con el uso de un iniciador de ADN sintético para amplificar el ADNc de SGLT1 de humano. Entonces, el fragmento amplificado se clonó en el vector pcRII-Topo con el uso de un equipo promotor de la clonación dual Topo TA (un producto de Invitrogen) y se introdujo dentro de células competentes de E. coli (TOP10, un producto de Invitrogen), y las clonas que exhibieron resistencia a la ampicilina se hicieron proliferar en un medio LB que contenía ampicilina (50 mg/L). A partir de las E. coli proliferadas, se purificó un plásmido de conformidad con el método usual (véase Maniatis et al., Molecular Cloning), mediante la toma de este plásmido como un molde, se llevó a cabo la PCR mediante la KOD+ADN polimerasa con el uso de un iniciador de ADN sintético dentro del cual se habían introducido sitios de reconocimiento para la enzima de restricción para amplificar el ADNc de SGLT1 de humano (un fragmento añadido con un sitio de reconocimiento para Eco Rl en el lado hacia el extremo 5' y un sitio de reconocimiento para Hind lll en el lado hacia el extremo 3'). Este fragmento amplificado se sometió a digestión con Eco Rl y Hind lll para conectar los fragmentos digeridos a sus sitios de reconocimiento en el vector de expresión pcDNA 3.1 (-) (un producto de Invitrogen) con el uso de un equipo de ligación rápida de ADN (un producto de Roche Diagnostics). El vector de expresión conectado ss introdujo dentro de células competentes de E. coli (DH5ALFA, un producto de Invitrogen) y se hizo proliferar en un medio LB que contenía ampicilina para obtener un vector de expresión de SGLT1 de humano de conformidad con el método usual. (2) Preparación del vector de expresión de SGLT2 de humano El PCR se llevó a cabo mediante KOD+ADN polimerasa mediante la toma de una librería de ADNc derivada de riñon de humano (un producto de Clontech) como un molde con el uso de un iniciador de ADN sintético para amplificar el ADNc de SGLT2 de humano. Entonces, el fragmento amplificado se clonó en el vector pcRI I-Topo con el uso del equipo promotor de la clonación dual Topo TA y luego se introdujo dentro de células competentes de E. colí (TOP10), y las clonas que exhibieron resistencia a la ampicilina se hicieron proliferar en un medio LB que contenía ampicilina (50 mg/L). A partir de las E. coli proliferadas, se purificó un plásmido de conformidad con el método usual. Mediante la toma de este plásmido como un molde, se llevó a cabo la PCR mediante la KOD+ADN polimerasa con el uso de un iniciador de ADN sintético dentro del cual se habían introducido sitios de reconocimiento para la enzima de restricción para amplificar el ADNc de SGLT2 de humano (un fragmento añadido con un sitio de reconocimiento para Xho I en el lado hacia el extremo 5' y un sitio de reconocimiento para Hind lll en el lado hacia el extremo 3'). Este fragmento amplificado se sometió a digestión con Xho I y Hind lll para conectar los fragmentos digeridos a sus sitios de reconocimiento en el vector de expresión pcDNA 3.1(-) con el uso de un equipo de ligación rápida de ADN. El vector de expresión conectado se introdujo dentro de células competentes de E. coli (DH5a) y se hizo proliferar en un medio LB que contenía ampicilina para obtener un vector de expresión de SGLT2 de humano de conformidad con el método usual. (3) Preparación de la célula para expresión estable de SGLT1 de humano y de la célula para expresión estable de SGLT2 de humano El vector de expresión de SGLT1 de humano o el vector de expresión de SGLT2 de humano se digirió con la enzima de restricción Pvu I, se introdujo dentro de las células CHO-K1 con el uso de FuGene (un producto de Roche Diagnostics). Después de la introducción del gen, la células se incubaron en un medio DMEM (un producto de Gibco) que contiene penicilina (50 U/mL, un producto de Sigma), estreptomicina (50 mg/L, un producto de Sigma), geneticina (200 mg/L, un producto de Nacalai Tesque) y suero bovino fetal al 20% en la presencia de 5% de C02 a 37°C por aproximadamente tres semanas para obtener clonas resistentes a geneticina. A partir de estas clonas, las células capaces de expresar de manera estable SGLT1 de humano o SGLT2 de humano se seleccionaron y obtuvieron mediante el uso de la actividad de toma de azúcar dependiente de sodio (metil-a-D-glucopiranósido) como un índice. (4) Determinación de la actividad de la inhibición de la toma de metil-a-D- qlucopiranósido Las células CHO para la expresión estable de SGLT1 de humano o las células CHO para la expresión estable de SGLT2 de humano se sembraron en una placa de 96 pozos a una densidad de 30,000 a 40,000 células/pozo y se incubaron por cuatro a seis días. A continuación, el medio de la placa de cultivo se removió, y se añadió un regulador de pH para pretratamiento (un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colína, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM del ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hídroximet¡l)-aminometano y que tenía un pH de 7.4) en una cantidad de 150 µL reposo y luego se dejó reposar a 37°C por 20 minutos. El regulador de pH para pretratamiento se removió y el regulador de pH para pretratamiento se añadió de nuevo en una cantidad de 50 µL por pozo y luego se dejó reposar a 37°C por 20 minutos. A 100 ml de un regulador de pH (un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de sodio, 1 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de metíl-a-D-glucopiranósído, 10 mM del ácido [4-(2-hidroxietil)-1- piperaziniljetansulfónico y tris (hidroximetil)- aminometano y que tenía un pH de 7.4), se le añadió y se mezcló con 6.3 mL de metil-a-D-(U-14C) glucopiranósido (200 mCi/L, un producto de Amersham Pharmacia Biotech) para preparar un regulador de pH para toma, y un compuesto prueba se disolvió en este regulador de pH para toma y la solución resultante se utilizó como un regulador de pH para la determinación de la actividad inhibidora. Además, como un control, se utilizó un regulador de pH para toma libre del compuesto prueba. Además, con el objeto de determinar una toma básica en la ausencia del compuesto prueba y de sodio, se preparó un regulador de pH básico para toma que contenía 140 mM de cloruro de colina en lugar del cloruro de sodio de la misma manera y se utilizó en la determinación. El regulador de pH para pretratamiento se removió a partir de los pozos de la placa de cultivo y se añadió un regulador de pH para la determinación de la actividad inhibidora en una cantidad de 35 µL por pozo y se dejó reposar a 37°C por 45 minutos. Posteriormente, el regulador de pH para la determinación de la actividad inhibidora se removió y se añadió un regulador de pH para lavado (una solución de regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de metil-a-D- glucopiranósido, 10 mM del ácido 2-[4-(2-hidroxi-etil)-1-píperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)aminometano y que tenía un pH de 7.4) en una cantidad de 300 µL por pozo y se removió inmediatamente. Esta operación de lavado se repitió de nuevo, y se añadió una solución solubilizante de la célula (1 M de hidróxido de sodio y 0.1 % de lauril sulfato de sodio) en una cantidad de 30 µL por pozo para solubilizar a las células. A la misma se le añadieron 15 µL de ácido clorhídrico 2M, y 40 µL de la solución obtenida se transfirió a una placa Luma (un producto de Packard) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche para evaporar el solvente. Se determinó la radiactividad de la muestra en la placa en un Topcount (elaborado por Packard). La concentración del compuesto prueba (valor IC50) la cual inhibió el 50% de la toma, cuando el valor obtenido por la deducción de una toma básica a partir de la toma del control se consideró como 100%, se calculó a partir de la curva de concentración-inhibición mediante el uso de un software aritmético (ELfit ver.3). Como un resultado, los compuestos de la presente invención exhibieron una acción remarcable de la inhibición de SGLT2. Los valores Cl50 para la inhibición de SGLT2 de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Prueba para la determinación de la vida media en sangre en rata Un compuesto prueba se administró intravenosamente a una rata macho SD (8 semanas de edad, Japan SLC) y la sangre se recolectó a los 2 minutos, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas y 8 horas después de la administración, respectivamente. La sangre obtenida se centrifugó para obtener el plasma. La muestra de plasma (0.01 ml) y agua (0.4 ml) se añadieron a un tubo añadido con una sustancia estándar interna de fenitoína (250 ng), y se añadió dietiléter (2 ml) al mismo y la solución obtenida se agitó por cinco minutos, y luego se centrifugó por 10 minutos y se recuperó una capa orgánica y se sometió a secado por nitrógeno, y se añadió una fase móvil al sólido obtenido para disolverlo y la solución resultante se tomó como una muestra para determinación. La muestra para determinación se inyectó dentro de LC-EM/EM y se determinó bajo las siguientes condiciones. Columna: ODS (2.0 x 150 mm) Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM = 4/6 (v/v) Velocidad de flujo: 0.2 mL/minuto Cantidad de muestra inyectada: 10 µL Análisis de masa: ESI (+) La concentración de plasma obtenida mediante el método de LC-EM/EM se sometió a un análisis no dividido con el uso del estándar WinNonlin elaborado por Pharsight Corporation para calcular los parámetros farmacocinético. La vida media en la capa final es como se muestra en el cuadro 4.

CUADRO 4 Aplicabilidad industrial Mediante la presente invención se proveen compuestos de glucitol los cuales exhiben una acción excelente de la actividad inhibidora de SGLT2, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para la diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes o complicaciones diabéticas.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I):

( I) en donde m es un entero seleccionado de 1 a 3; R1, R2, R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente a partir de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-Cß se puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C -C-? en cuál puede estar sustituido con uno o más Rb, y -C(0=)Rx; Rx es un alquilo de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo alcoxi de C?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, o -NReRf; Ar1 es un grupo naftilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb; A es un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rb en donde el grupo heteroarilo puede formar un anillo fusionado con un carbociclo aromático o un heterociclo aromático, con la condición de que cuando A es un anillo benzo fusionado que contiene dos o más anillos, el grupo -(CH2)m- está asociado en un heterociclo en A; Ra se selecciona independientemente a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de d-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfinilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfonílo de d-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alcoxicarbonílo de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, y un grupo alquilcarbonilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; Rb se selecciona independientemente a partir de un grupo alquilo de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo cicloalquilo de C3-C8 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo aralquilo de C7-C?4 en cuál puede estar sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alcoxi de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfinilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilsulfonilo de C?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alquilcarbonilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilendioxi de C1-C3, y un grupo heterociclilo; Rc se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de CrC6, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de CrC6, y un grupo di(alquilo de C-?-C6)amino; Rd se selecciona independientemente de un grupo alquilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7-C14, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro un grupo amino, un grupo alquilamino de C?-C6, y un grupo di(alquilo de CrC6)amino; Re es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, o un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd; Rf es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C-pCß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; Rg es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C6 el cual puede estar sustituido con Rc, un grupo alquilcarbonilo de C C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo el cual puede estar sustituido con Rd, un grupo heteroarilo el cual puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxicarbonílo de d-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Rc, o un grupo alquilsulfonilo de C-i-Cß el cual puede estar sustituido con uno o más Rc; o Re y Rf, y Rf y Rg pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros de junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , representado por la fórmula (la): (la) en donde A, R1, R2, R3, R4 y m son los mismos como se definió en la reivindicación 1 , o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , representado por la fórmula (Ib):

(I b ) en donde A, Ar1, R1, R2, R3, R4 y m son los mismos como se definió en la reivindicación 1 , o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Rb se selecciona independientemente de un grupo alquilo de C-?-C6, un grupo haloalquilo de C C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi de C-?-C6, un grupo alquiltio de C-pCß, un grupo alquilsulfonilo de C Ce, un grupo alquilsulfonilo de C C6, y un grupo alquilendioxi de C C3, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A es preferiblemente un grupo tienilo o un grupo benzotienilo en donde estos grupos pueden estar sustituido con uno o más Rb, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque m es 1 , o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente a partir de un átomo de hidrógeno y -C(=0)Rx, y Rx es un grupo alquilo de C-?-C6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, o un grupo alcoxi de CrC6 el cual puede estar sustituido con uno o más Ra, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8.- Un compuesto seleccionado a partir de: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-hidroximetíl-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-¡l]-6-hidroximetil-tetrah¡dropiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-4-metoxinaftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-metoxibenzo[b]-tiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-tr¡ol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-h¡droximetíl-tetrahidropiran-3,4,5- triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(5-clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol; (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-metiltiofen-2-ilmetil)naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol; y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-hidroximetil-6-[3-(5-et¡ltiofen-2-ilmetil)-naftalen-1-il]tetrahidropiran-3,4,5-triol, o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, útil como un inhibidor del cotransportador de Na+- glucosa.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11.- El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un profármaco o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento útil para prevenir o tratar la diabetes, complicaciones diabéticas ocasionadas por la hiperglicemia, u obesidad en un paciente.

12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde la diabetes es diabetes dependiente de insulina (diabetes tipo I) o diabetes independiente de insulina (diabetes tipo II).