ES2319263T3 - Derivados de glucopiranosilooxipirazol y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general:** ver fórmula** donde uno de Q y T representa un grupo representado por la fórmula general: ** ver fórmula** mientras el otro representa un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un grupo representado por la fórmula general: HO-A 1 donde A 1 representa un grupo alquileno inferior; R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo, o un grupo representado por la fórmula general: HO-A 2 - donde A 2 representa un grupo alquileno inferior; y con la condición de que R 2 no representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo de halógeno cuando R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo donde el término "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico" significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término"grupo haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el término "profármaco" significa un compuesto que es convertido en un derivado de glucopiraniloxipirazol representados por la fórmula general (I) como forma activa del mismo in vivo.
Description
Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su
utilización como medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de
glucopiranosiloxipirazol, sus sales farmacéuticamente aceptables o
sus profármacos que son útiles como medicamentos, sus intermedios de
producción y sus usos farmacéuticos.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a derivados de glucopiranosiloxipirazol que tienen una
actividad inhibidora de SGLT2 humano, representados por la fórmula
general:
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donde uno de Q y T representa un
grupo representado por la fórmula
general:
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mientras el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}- donde A^{1} representa un grupo
alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior; y con la condición de que R^{2} no representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior
o un átomo de halógeno cuando R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus profármacos que son útiles como
agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad tal
como la diabetes, las complicaciones diabéticas o la
obesidad.
La diabetes es una de las enfermedades
relacionadas con el estilo de vida con los antecedentes de los
hábitos alimentarios y la carencia de ejercicio. Por tanto, se
realizan terapias de dieta y ejercicio en pacientes con diabetes.
Además, cuando su suficiente control y continua realización son
difíciles, se realiza simultáneamente el tratamiento con fármacos.
Ahora, se han empleado biguanidas, sulfonilureas y mejoradores de la
sensibilidad a la insulina como agentes antidiabéticos. No
obstante, las biguanidas y las sulfonilureas muestran ocasionalmente
efectos adversos tales como acidosis láctica e hipoglucemia,
respectivamente. En caso de utilizar mejoradores de la sensibilidad
a la insulina, se observan ocasionalmente efectos adversos tales
como edema, y esto también tiene que ver con el progreso de la
obesidad. Por lo tanto, con el fin de resolver estos problemas, se
ha deseado desarrollar agentes antidiabéticos que tengan un nuevo
mecanismo.
En los últimos años, ha progresado el desarrollo
de agentes antidiabéticos de nuevo tipo, que promueven la excreción
de glucosa urinaria y un nivel de glucosa en sangre inferior
evitando la reabsorción de glucosa en exceso en el riñón (J. Clin.
Invest., Vol. 79, pág. 1510-1515 (1987)). Además, se
informa de que SGLT2 (cotransportador 2 de Na^{+}/glucosa) se
encuentra presente en el segmento S1 del túbulo proximal del riñón
y participa principalmente en la reabsorción de la glucosa filtrada
a través del glomérulo (J. Clin. Invest., Vol. 93, pág.
397-404 (1994)). Por consiguiente, la inhibición de
la actividad de SGLT2 humano previene la reabsorción de glucosa en
exceso en el riñón, con posterioridad promueve la excreción de
glucosa en exceso a través de la orina, y normaliza el nivel de
glucosa en sangre. Por lo tanto, se ha deseado el rápido desarrollo
de agentes antidiabéticos, que tengan una potente actividad
inhibidora sobre SGLT2 humano y que tengan un nuevo mecanismo.
Además, puesto que tales agentes promueven la excreción de glucosa
en exceso a través de la orina y del consiguiente descenso de la
acumulación de glucosa en exceso en el organismo, también se espera
que tengan un efecto de prevención o alivio de la obesidad y un
efecto diurético. Además, se considera que los agentes son útiles
para diferentes enfermedades relacionadas que se producen
acompañando al progreso de la diabetes o la obesidad debido a la
hiperglucemia.
En cuanto a los compuestos que tienen un radical
pirazol, se describe que WAY-123783 aumentaba la
cantidad de glucosa excretada en ratones normales. No obstante, sus
efectos en seres humanos no se describen en absoluto (J. Med.
Chem., Vol. 39, págs. 3920-3928 (1996)).
Los autores de la presente invención han
estudiado concienzudamente para encontrar compuestos que tienen una
actividad inhibidora de SGLT2 humano. Como resultado, encontraron
que los compuestos representados mediante la fórmula general (I)
anterior muestran una actividad inhibidora de SGLT2 humano, formando
de este modo la base de la presente invención.
La presente invención proporciona los siguientes
derivados de glucopiranosiloxipirazol, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus profármacos que ejercen una actividad inhibidora de
SGLT2 humano y muestran un excelente efecto hipoglucémico
excretando la glucosa en exceso en la orina a través de la
prevención de la reabsorción de glucosa en el riñón, y sus
intermedios de producción, y proporciona sus usos farmacéuticos.
Esto es, la presente invención se refiere a un
derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula
general:
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donde uno de Q y T representa un
grupo representado por la fórmula
general:
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mientras el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}-donde A^{1} representa
un grupo alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo
de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior
cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior; y con la condición de que R^{2} no representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior
o un átomo de halógeno cuando R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, sus sales farmacéuticamente
aceptables o sus profármacos donde el término "grupo alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa un
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el término
"profármaco" significa un compuesto que es convertido en un
derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) como forma activa del mismo
in vivo.
in vivo.
Asimismo la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica, un inhibidor de SGLT2 humano y un agente
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con
la hiperglucemia, que comprende como ingrediente activo un derivado
de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula general (I)
anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo.
La presente invención se refiere a un uso de un
derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un profármaco del mismo para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglu-
cemia.
cemia.
La presente invención se refiere a una
combinación farmacéutica que comprende (A) un derivado de
glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula general (I)
anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado del
grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un
potenciador de la secreción de insulina, una preparación de
insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un estimulador de
quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil
peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un
inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la
glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida enlazada a alfa
N-acetilada, factor de crecimiento insulínico tipo
I, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del
factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento
epidérmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado de ácido fíbrico, un agonista del adrenoceptor
\beta_{3}, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del receptor de
hormonas tiroideas, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos, un inhibidor de lipoxigenasa, un
inhibidor de carnitina palmitoil-transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina,
un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un
agente bloqueador simpático, un agente antihipertensivo de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha_{2}, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario.
La presente invención se refiere a un uso de (A)
un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un profármaco del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado
del grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a la
insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida,
un potenciador de la secreción de insulina, una preparación de
insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un estimulador de
quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil
peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un
inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la
glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-KB, un inhibidor de la peroxidasa lipídica, un
inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, factor de crecimiento insulínico tipo I, factor
de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de
crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico,
factor de crecimiento nervioso, un derivado de carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado de ácido fíbrico, un agonista del adrenoceptor
\beta_{3}, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del receptor de
hormonas tiroideas, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos, un inhibidor de lipoxigenasa, un
inhibidor de carnitina palmitoil-transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de
angiotensina II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina,
un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un
agente bloqueador simpático, un agente antihipertensivo de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha_{2}, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario, para la fabricación
de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento
de una enfermedad asociada con la hiperglucemia.
Además, la presente invención se refiere a un
derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general:
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donde uno de Q^{2} y T^{2}
representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-B-D-glucopiranosiloxi
y el otro representa un grupo alquilo inferior o un grupo
haloalquilo inferior; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo
inferior cíclico, un grupo alquilo inferior sustituido con alquilo
inferior acíclico o un grupo representado por la fórmula general:
P^{10}-O-A^{1}- donde P^{10}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
A^{1} representa un grupo alquileno inferior; R^{0} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo
inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un
grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un
grupo alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo
que puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{20}-O-A^{2}- representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y A^{2}
representa un grupo alquileno inferior; y con la condición de que
R^{0} no representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un
grupo haloalquilo inferior o un átomo de halógeno cuando R
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el término "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquil(inferior)tio" significa un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono; el término "grupo alquileno inferior" significa un
grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquenilo inferior"
significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquilo
inferior cíclico" significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7
miembros; el término "grupo alcoxi inferior cíclico" significa
un grupo alcoxi cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o
diferentes.
La presente invención se refiere a un derivado
de bencilpirazol representado por la fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{00} representa un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo
alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
p^{20}-O-A^{2}- donde P^{20}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
A^{2} representa un grupo alquileno inferior; R^{3} representa
un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo donde el término "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o
diferentes.
Como profármacos de los derivados de
glucopiranosiloxipirazol mencionados anteriormente, se ilustran un
compuesto representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno de Q^{1} y T^{1}
representa un grupo representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P representa un átomo de
hidrógeno o un grupo que forma un profármaco; y el otro representa
un grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{11}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico, un
grupo que forma un profármaco o un grupo representado por la fórmula
general: P^{1}-O-A^{1}- donde
P^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un
profármaco; y A^{1} representa un grupo alquileno inferior;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un
grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo
alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2} donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un
profármaco; y A^{2} representa un grupo alquileno inferior; y con
la condición de que R^{12} no representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo de
halógeno cuando al menos uno de P, R^{11} y R^{12} representa
un grupo que forma un profármaco y R^{11} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior donde el término "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa un
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el término
"profármaco" significa un compuesto que es convertido en un
derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) como forma activa del mismo in
vivo.
En la presente invención, el término
"profármaco" significa un compuesto que es convertido en un
derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) anterior como forma activa del mismo in
vivo. Como ejemplos de los grupos que forman profármacos, en
los casos en los que tales grupos se localizan en un grupo hidroxi,
se ilustra un grupo protector de hidroxi utilizado generalmente como
profármaco tal como un grupo acilo inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo y un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido con alcoxi
inferior, y en los casos en los que tales grupos se localizan en un
átomo de nitrógeno, se ilustra un grupo protector de amino
utilizado generalmente como profármaco tal como un grupo acilo
inferior, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un
grupo acil(inferior)oxi-metilo y un
grupo alcoxi(inferior)carboniloximetilo.
En la presente invención, el término "grupo
alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un
grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo terc-butilo, un
grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo
terc-pentilo, un grupo hexilo o similares; el
término "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un
grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi,
un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo
terc-pentiloxi, un grupo hexiloxi o similares; y el término
"grupo alquil(inferior)tio" significa un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono tales como a metiltio, un grupo etiltio, un grupo
propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo
isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo
terc-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un
grupo neopentiltio, un grupo terc-pentiltio, un grupo
hexiltio o similares. El término "grupo alquileno inferior"
significa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono tales como a metileno, un grupo etileno,
un grupo trimetileno, un grupo propileno o similares; el término
"grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono
tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo
1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo
1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un
grupo 2-metilalilo, un grupo
2-metil-1-propenilo
o similares; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros tal como un
grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un
grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o similares; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros tal como un grupo ciclopropiloxi, un
grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo
ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi o similares; y el término
"grupo alquilideno(inferior)metilo cíclico"
significa un grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros tal
como un grupo ciclopropilidenometilo, un grupo
ciclobutilideno-metilo, un grupo
ciclopentilidenometilo, un grupo ciclohexilidenometilo o similares.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y el término
"grupo haloalquilo inferior" significa el grupo alquilo
inferior anterior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o
diferentes definidos antes. El término "grupo acilo inferior"
significa un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que
tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo acetilo, un
grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo
pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo ciclohexilcarbonilo o
similares; y el término "grupo acilo inferior sustituido con
alcoxi inferior" significa el grupo acilo inferior anterior
sustituido con grupo alcoxi inferior anterior. El término "grupo
alcoxi(inferior)carbonilo" significa un grupo
alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de
2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo
isopropiloxicarbonilo, un grupo butiloxicarbonilo, un grupo
isobutiloxicarbonilo, un grupo sec-butiloxicarbonilo, un
grupo terc-butiloxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un
grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo
neo-pentiloxicarbonilo, un grupo
terc-pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, y un
grupo ciclohexiloxicarbonilo; el término "grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo" significa
el grupo acilo inferior anterior sustituido con el grupo
alcoxi(inferior)carbonilo anterior tal como un grupo
3-(etoxicarbonil)propionilo; y el término "grupo
alcoxi(inferior)carbonilo" sustituido con alcoxi
inferior significa el grupo alcoxi(inferior)carbonilo
anterior sustituido con el grupo alcoxi anterior tal como un grupo
2-metoxietoxicarbonilo. El término "grupo
aciloxi(inferior)metilo" significa un grupo
hidroximetilo O-sustituido con el grupo acilo inferior
anterior; y el término "grupo
alcoxi(inferior)carboniloximetilo" significa un
grupo hidroximetilo O-sustituido con el grupo
alcoxi(inferior)carbonilo anterior. El término
"grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo" significa un grupo univalente derivado de un
heterociclo aromático tal como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, imidazol, furazano, tetrazol,
piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina o similares.
El término "grupo protector de hidroxi" significa un grupo
protector de hidroxi utilizado en síntesis orgánica general tal como
un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo o
similares.
similares.
\newpage
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos se pueden preparar de acuerdo con el
siguiente procedimiento:
donde X e Y representan un grupo
eliminable tal como un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o un
grupo tosiloxi; R^{3} representa un grupo alquilo inferior o un
grupo haloalquilo inferior; R^{4} representa un grupo metilo o un
grupo etilo; R^{5} representa un grupo alquilo inferior, un grupo
alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo
alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un grupo
representado por la fórmula general:
P^{10}-O-A^{1}- donde P^{10} y
A^{1} tienen los mismos significados que se han definido antes; y
R, R^{0}, R^{1}, R^{2}, Q, Q^{2}, T y T^{2} tienen los
mismos significados que se han definido
antes.
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Procedimiento
1
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (VII) se puede preparar condensando un derivado
bencílico representado por la anterior fórmula general (V) con un
cetoacetato representado por la anterior fórmula general (VI) en
presencia de una base tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, una mezcla disolvente de los mismos y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 1 hora a 1 día, basándose su variación en
la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Un derivado de bencilpirazol representado por la
anterior fórmula general (IV) de la presente invención se puede
preparar condensando un compuesto representado por la anterior
fórmula general (VII) con hidrazina o monohidrato de hidrazina en
un disolvente inerte. En cuanto al disolvente inerte utilizado en la
reacción, se pueden ilustrar tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo,
una mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
reacción es usualmente de la temperatura ambiente a la temperatura
de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 1
día, basándose su variación en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados. El derivado de
pirazolona obtenido representado por la anterior fórmula general
(IV) se puede utilizar también en el procedimiento 3 después de
convertirlo en una sal del mismo de la manera habitual.
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Procedimiento
3
1) En el caso de los derivados de bencilpirazol
representados por la anterior fórmula general (IV) donde R^{3} es
un grupo alquilo inferior, se puede preparar un grupo
correspondiente al compuesto representado por la anterior fórmula
general (VIII) sometiendo un derivado de bencilpirazol
correspondiente representado por la anterior fórmula general (IV) a
glucosilación utilizando
acetobromo-\alpha-D-glucosa
en presencia de una base tal como carbonato de plata en un
disolvente inerte. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción
de glucosilación, se pueden ilustrar tetrahidrofurano y similares.
La temperatura de reacción es usualmente de la temperatura ambiente
a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente
de 1 hora a 1 día, basándose su variación en la sustancia de
partida, el disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
2) En el caso de los derivados de bencilpirazol
representados por la anterior fórmula general (IV) donde R^{3} es
un grupo haloalquilo inferior, un grupo correspondiente al compuesto
representado por la anterior fórmula general (VIII) se puede
preparar sometiendo un derivado de bencilpirazol correspondiente
representado por la anterior fórmula general (IV) a glucosilación
utilizando
acetobromo-\alpha-D-glucosa
en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un
disolvente inerte. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción
de glucosilación, se pueden ilustrar acetonitrilo, tetrahidrofurano
y similares. La temperatura de reacción es usualmente de la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 1 hora a 1 día, basándose su variación en
la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
En los compuestos representados por la anterior
fórmula general (IV) de la presente invención como sustancias de
partida, pueden existir los tres siguientes tautómeros, basándose su
variación en el cambio de las condiciones de reacción. Los
compuestos representados por la anterior fórmula general (IV) de la
presente invención incluyen todos los compuestos descritos como se
expone a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{0} y R^{3} tienen los
mismos significados que se han definido
antes.
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Procedimiento
4-1
Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la anterior fórmula general (IX) se puede preparar
sometiendo un compuesto representado por la anterior fórmula general
(VIII) a hidrólisis alcalina y opcionalmente separación de un grupo
protector de hidroxi de la manera habitual. En cuanto al disolvente
utilizado en la hidrólisis alcalina, se pueden ilustrar metanol,
etanol, tetrahidrofurano, agua, una mezcla disolvente de los mismos
y similares, y en cuanto a la base utilizada, se pueden ilustrar
hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a
temperatura ambiente, y el tiempo de reacción es usualmente de 30
minutos a 6 horas, basándose su variación en la sustancia de
partida, el disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4-2
Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención se puede preparar sometiendo un compuesto representado
por la anterior fórmula general (III) a hidrólisis alcalina y
opcionalmente separación de un grupo protector de hidroxi de la
manera habitual. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción
de hidrólisis, se pueden ilustrar metanol, etanol, tetrahidrofurano,
agua, una mezcla disolvente de los mismos y similares, y en cuanto
a la base, se pueden ilustrar hidróxido de sodio, metóxido de
sodio, etóxido de sodio y similares. La temperatura de reacción es
usualmente de 0ºC a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción
es usualmente de 30 minutos a 6 horas, basándose su variación en la
sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-1
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (III) de la presente invención se puede preparar
sometiendo un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la
anterior fórmula general (VIII) a N-alquilación
opcionalmente utilizando un agente N-alquilante representado
por la anterior fórmula general (X) en presencia de una base tal
como carbonato de potasio o carbonato de cesio en un disolvente
inerte, y opcionalmente a desprotección de la manera habitual. En
cuanto al disolvente inerte utilizado en la N-alquilación, se
pueden ilustrar acetonitrilo, N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, una mezcla disolvente de los mismos y similares.
La temperatura de reacción es usualmente de la temperatura ambiente
a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente
de 30 minutos a 1 día, basándose su variación en la sustancia de
partida, el disolvente y la temperatura de reacción utilizados. El
compuesto obtenido representado por la anterior fórmula general
(III) se puede utilizar también en el procedimiento
4-2 después de convertirlo en una sal del mismo de
la manera habitual.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5-2
Un compuesto representado por la fórmula general
(I) anterior de la presente invención se puede preparar sometiendo
un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la anterior
fórmula general (IX) a N-alquilación opcionalmente
utilizando un agente N-alquilante representado por la
anterior fórmula general (X) en presencia de una base tal como
carbonato de potasio o carbonato de cesio, y ocasionalmente una
cantidad catalítica de yoduro de sodio en un disolvente inerte, y
opcionalmente a desprotección de la manera habitual. En cuanto al
disolvente inerte utilizado en la N-alquilación, se pueden
ilustrar N,N-dimetilformamida,
1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, etanol, una mezcla disolvente de los mismos y
similares. La temperatura de reacción es usualmente de la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 10 minutos a 1 día, basándose su
variación en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
6
Un profármaco de un derivado de
glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula general (I)
anterior (incluyendo un profármaco representado por la anterior
fórmula general (II)) se puede preparar introduciendo grupos
protectores de hidroxi y/o amino generalmente susceptibles de ser
utilizados en un profármaco en un grupo hidroxi y/o un átomo de
nitrógeno de un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por
la anterior fórmula general (II) de la manera habitual.
\newpage
Por ejemplo, la reacción de transformación en un
profármaco en el procedimiento 6 anterior se puede realizar de
acuerdo con el siguiente procedimiento o procedimientos
análogos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P^{0} representa un grupo
protector de hidroxi tal como un grupo acilo inferior, un grupo
acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo
inferior sustituido con alcoxi(inferior)carbonilo, un
grupo alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo sustituido con
alcoxi inferior o un grupo benciloxicarbonilo; P^{6} representa
un grupo acilo inferior; P^{7} representa un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo; P^{8} representa un
grupo acilo inferior o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo; R^{6} representa un grupo
acilo inferior o un grupo alcoxi(inferior)carbonilo;
R^{7} representa un grupo acil(inferior)oximetilo o
un grupo alcoxi(inferior)-carboniloximetilo;
R^{8} representa un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alquilo
inferior sustituido con alquilo inferior cíclico, un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior, un
grupo acilo inferior sustituido con
alcoxi(inferior)-carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido con alcoxi
inferior, un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo representado por
la fórmula general:
P^{21}-O-A^{1}- donde P^{21}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi tal
como un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido con
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo sustituido con
alcoxi inferior o un grupo benciloxicarbonilo; y A^{1} representa
un grupo alquileno inferior; X^{1} y X^{2} representan un grupo
eliminable tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro; uno de
Q^{3} y T^{3} representa un grupo representado por la fórmula
general:
donde P^{20} representa un átomo
de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo; y el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloacilo inferior; R^{32}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi
inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, o un grupo fenilo que
puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{22}-O-A^{2}- donde P^{22}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo; y A^{2} representa un
grupo alquileno inferior; y con la condición de que al menos uno de
P^{20} y P^{22} representa un grupo acilo inferior o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo y uno de Q^{4} y T^{4}
representa un grupo representado por la fórmula
general:
donde P^{30} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi tal como un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con
alcoxi(inferior)-carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido con alcoxi
inferior o un grupo benciloxicarbonilo; y el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{42}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi
inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, o un grupo fenilo que
puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{32}-O-A^{2}- donde P^{32}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi
tales como un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo sustituido con
alcoxi inferior o un grupo benciloxicarbonilo; y A^{2} representa
un grupo alquileno inferior; y con la condición de que al menos uno
de P^{21}, P^{30} y P^{32} representa un grupo protector de
hidroxi tal como un grupo acilo inferior, un grupo acilo inferior
sustituido con alcoxi inferior, un grupo acilo inferior sustituido
con alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo sustituido con
alcoxi inferior o un grupo benciloxicarbonilo; y R^{1}, R^{2},
Q y T tienen los mismos significados que se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
7
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IIa) se puede preparar protegiendo un átomo de
nitrógeno de un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por
la fórmula general (I) anterior con un anhídrido de ácido alifático
representado por la anterior fórmula general (XI) en un ácido
alifático tal como ácido acético usualmente de 0ºC a la temperatura
de reflujo usualmente durante 30 minutos a 1 día, o
alternativamente, con un derivado de succinimida representado por
la anterior fórmula general (XII) en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano usualmente de la temperatura ambiente a la
temperatura de reflujo durante 1 hora a 1 día. El tiempo de
reacción se puede variar apropiadamente basándose en la sustancia de
partida, el disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
8
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (XIII) se puede preparar introduciendo un grupo
hidroximetilo en un átomo de nitrógeno de un derivado de
glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula general (I)
anterior utilizando formaldehído en diversos disolventes. En cuanto
al disolvente utilizado en la reacción, se pueden ilustrar agua,
metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, una mezcla disolvente de
los mismos y similares. La temperatura de reacción es usualmente de
0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 30 minutos a 1 día, basándose su variación en la
sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
9
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IIb) se puede preparar protegiendo el grupo
hidroximetilo de un compuesto representado por la anterior fórmula
general (XIII) con un reactivo de protección representado por la
anterior fórmula general (XIV) en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, picolina,
lutidina, colidina, quinuclidina,
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en un
disolvente inerte o sin disolvente. En cuanto al disolvente inerte
utilizado en la reacción, se pueden ilustrar diclorometano,
acetonitrilo, acetato de etilo, éter diisopropílico, cloroformo,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano, acetona, terc-butanol, una
mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
reacción es usualmente de -40ºC a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 2 días, basándose
su variación en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utili-
zados.
zados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
10
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IIc) o un compuesto análogo del mismo se pueden
preparar protegiendo un átomo de nitrógeno y/o un grupo hidroxi de
un derivado de glucopiraniloxipirazol representado por la fórmula
general (I) anterior con un reactivo de protección representado por
la anterior fórmula general (XV) en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, picolina,
lutidina, colidina, quinuclidina,
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano
en un disolvente inerte o sin disolvente. En cuanto al disolvente
inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar diclorometano,
acetonitrilo, acetato de etilo, éter diisopropílico, cloroformo,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano, acetona, terc-butanol, una
mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
reacción es usualmente de -40ºC a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 2 días, basándose
su variación en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
11
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IId) o un compuesto análogo del mismo se pueden
preparar sometiendo un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIc) a desacilación en presencia de una base débil
tal como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato
de potasio en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol.
La temperatura de reacción es usualmente de 0ºC a la temperatura de
reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de 15 minutos a 1
día, basándose su variación en la sustancia de partida, el
disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
12
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IIe) o un compuesto análogo del mismo se pueden
preparar protegiendo un átomo de nitrógeno de un compuesto
representado por la anterior fórmula general (IId) con un anhídrido
de ácido alifático representado por la anterior fórmula general (XI)
en un ácido alifático tal como ácido acético usualmente de 0ºC a la
temperatura de reflujo usualmente durante 30 minutos a 1 día, o
alternativamente, con un derivado de succinimida representado por la
anterior fórmula general (XII) en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano usualmente de la temperatura ambiente a la
temperatura de reflujo durante 1 hora a 1 día, y adicionalmente
alternativamente, con un reactivo de protección representado por la
anterior fórmula general (XIV) en presencia de una base tal como
piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, picolina,
lutidina, colidina, quinuclidina,
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en un
disolvente inerte tal como diclorometano, acetonitrilo, acetato de
etilo, éter diisopropílico, cloroformo, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano,
acetona, terc-butanol o una mezcla disolvente de los mismos,
o sin disolvente usualmente de -40ºC a la temperatura de reflujo
durante 30 minutos a 2 días. El tiempo de reacción se puede variar
apropiadamente basándose en la sustancia de partida, el disolvente y
la temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
13
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (XVI) se puede preparar introduciendo un grupo
hidroximetilo en un átomo de nitrógeno de un compuesto representado
por la anterior fórmula general (IId) utilizando formaldehído en
diversos disolventes. En cuanto al disolvente utilizado en la
reacción, se pueden ilustrar agua, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, una mezcla disolvente de
los mismos y similares. La temperatura de reacción es usualmente de
0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
usualmente de 30 minutos a 1 día, basándose su variación en la
sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de reacción
utilizados.
\newpage
Procedimiento
14
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (IIf) o un compuesto análogo del mismo se pueden
preparar protegiendo un grupo hidroximetilo de un compuesto
representado por la anterior fórmula general (XVI) con un reactivo
de protección representado por la anterior fórmula general (XIV) en
presencia de una base tal como piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, picolina, lutidina, colidina,
quinuclidina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina o
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano en un
disolvente inerte o sin disolvente. En cuanto al disolvente inerte
utilizado en la reacción, se pueden ilustrar diclorometano,
acetonitrilo, acetato de etilo, éter diisopropílico, cloroformo,
tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano, acetona, terc-butanol,
una mezcla disolvente de los mismos y similares. La temperatura de
reacción es usualmente de -40ºC a la temperatura de reflujo, y el
tiempo de reacción es usualmente de 30 minutos a 2 días, basándose
su variación en la sustancia de partida, el disolvente y la
temperatura de reacción utilizados.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
15
Un profármaco representado por la anterior
fórmula general (II g) se puede preparar sometiendo un compuesto
representado por la anterior fórmula general (IIf) a desprotección
en presencia de un catalizador de paladio tal como polvo de
paladio-carbono en un disolvente inerte. En cuanto
al disolvente inerte utilizado en la reacción, se pueden ilustrar
metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, una mezcla
disolvente de los mismos y similares. La temperatura de reacción es
usualmente de 0ºC a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
reacción es usualmente de 30 minutos a 1 día, basándose su variación
en la sustancia de partida, el disolvente y la temperatura de
reacción empleados.
De los compuestos representados por la anterior
fórmula general (III), los siguientes compuestos donde R^{0} es
un grupo fenilo que puede tener 1-3 grupos iguales o
diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo
hidroxi, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que
contiene 1-4 átomos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un
átomo de nitrógeno en el anillo también se puede preparar de
acuerdo con el siguiente procedimiento:
donde R^{10} representa un grupo
fenilo que puede tener 1-3 grupos iguales o
diferentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo
hidroxi, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que
contiene 1-4 átomos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un
átomo de nitrógeno en el anillo; Y^{1} representa un grupo
eliminable tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo
de yodo; y R, Q^{2} y T^{2} tienen los mismos significados que
se han definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
16
Un compuesto representado por la anterior
fórmula general (IIIa) se puede preparar sometiendo un derivado de
glucopiraniloxipirazol representado por la anterior fórmula general
(XVII) que se puede preparar utilizando la sustancia de partida
correspondiente de una manera similar a los procedimientos 1 a 3
anteriores y 5-1 a una reacción de acoplamiento de
Suzuki utilizando un compuesto borato representado por la anterior
fórmula general (XVIII) en presencia de una base tal como fluoruro
de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y
terc-butóxido de potasio, y un catalizador metálico
tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
bis(dibencilidenacetona)paladio(0), dicloruro
de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en diversos
disolventes. En cuanto al disolvente utilizado en la reacción, se
pueden ilustrar 1,2-dimetoxietano, tolueno, etanol,
agua, una mezcla disolvente de los mismos y similares. La
temperatura de reacción es usualmente de la temperatura ambiente a
la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es usualmente de
1 hora a 1 día, basándose su variación en la sustancia de partida,
el disolvente y la temperatura de reacción utilizados.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior y los profármacos
de la presente invención obtenidos mediante los procedimientos de
producción anteriores se pueden aislar y purificar mediante métodos
de separación convencionales tales como recristalización
fraccionada, purificación utilizando cromatografía, extracción con
disolvente y extracción en fase sólida. Los procedimientos para el
aislamiento o la purificación se pueden realizar ocasionalmente en
cualquier procedimiento de producción de los derivados de
glucopiranosiloxi-pirazol representados por la
fórmula general (I) anterior y sus profármacos.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos se pueden convertir en sus sales
farmacéuticamente aceptables de la manera habitual. Los ejemplos de
tales sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares,
sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido
fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido oleico, ácido láctico, ácido
esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido propiónico,
ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico,
ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares, sales de ácido con aminas
orgánicas tales como 2-aminoetanol, piperidina,
morfolina, pirrolidina y similares, y sales con bases inorgánicas
tales como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio,
una sal de magnesio y similares.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos incluyen sus solvatos con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como etanol y agua.
Entre los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos, existen dos isómeros geométricos en
cada compuesto que tiene un enlace insaturado. En la presente
invención, se puede emplear cualquiera del isómero cis(Z) o
isómero trans(E).
Entre los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos, existen dos isómeros ópticos, el
isómero R y el isómero S, en cada compuesto que tiene
un átomo de carbono asimétrico excluyendo el radical
glucopiranosiloxi. En la presente invención, se puede emplear
cualquiera del isómero R o el isómero S, y también se
puede emplear una mezcla de ambos isómeros.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención y sus profármacos muestran una excelente actividad
inhibidora de SGLT2 humano. Por otra parte, puesto que
WAY-123783 tiene una actividad inhibidora de SGLT2
humano extremadamente débil, no se puede esperar que ejerza un
efecto suficiente como inhibidor de SGLT2 humano. Por lo tanto, los
derivados de glucopiranosiloxipirazol representados de la presente
invención y sus profármacos son extremadamente útiles como fármacos
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con
la hiperglucemia tales como la diabetes, las complicaciones
diabéticas (p. ej., retinopatía, neuropatía, nefropatía, ulcera,
macroangiopatía), obesidad, hiperinsulinemia, trastorno del
metabolismo de la glucosa, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo de lípidos,
aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva,
edema, hiperuricemia, gota o similares.
Además, los compuestos de la presente invención
se pueden utilizar adecuadamente combinados con al menos un miembro
seleccionado entre fármacos distintos de los inhibidores de SGLT2.
Los ejemplos de los fármacos que se pueden utilizar combinados con
los compuestos de la presente invención incluyen un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
una preparación de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico
tipo I, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), un
análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (p.
ej., PDGF-AA, PDGF-BB,
PDGF-AB), el factor de crecimiento epidérmico
(EGF), el factor de crecimiento nervioso, un derivado de carnitina,
uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado de ácido fíbrico, un antagonista del adrenoceptor
\beta_{3}, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del receptor de
hormonas tiroideas, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos, un inhibidor de lipoxigenasa, un
inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa, un inhibidor de la
escualeno sintasa, un potenciador del receptor de lipoproteínas de
baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un secuestrante de
ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de sodio/ácidos
biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima
conversora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra,
un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la
enzima conversora de endotelina, un antagonista del receptor de
endotelina, un agente diurético, un antagonista de calcio, un agente
antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador simpático, un
agente antihipertensivo de acción central, un agonista del
adrenoceptor \alpha_{2}, un agente antiplaquetario, un
inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricosúrico y un
alcalinizador urinario.
En el caso de los usos del compuesto de la
presente invención combinado con uno o más de los fármacos
anteriores, la presente invención incluye o bien las formas de
dosificación de administración simultánea en forma de una sola
preparación o bien preparaciones separadas por medio de la misma o
diferente ruta de administración, y la administración a diferentes
intervalos de dosificación como preparaciones separadas por medio
de la misma o diferente ruta de administración. Una combinación
farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y
uno o más de los fármacos anteriores incluye tanto las formas de
dosificación como una sola preparación y preparaciones separadas
para combinarlas como se ha mencionado antes.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtener efectos más ventajosos que los efectos aditivos en la
prevención o el tratamiento de las enfermedades anteriores cuando se
utilizan adecuadamente combinados con los fármacos anteriores.
Asimismo, la dosis de administración se puede disminuir en
comparación con la administración de cualquier fármaco solo, o se
pueden evitar o bajar los efectos adversos de la administración
simultánea de fármacos distintos de los inhibidores de SGLT2.
Los compuestos concretos por lo que respecta a
los fármacos anteriores utilizados para combinarlos y las
enfermedades preferibles que se van a tratar se ejemplifican a
continuación. No obstante, la presente invención no está limitada a
esto, y por ejemplo, los compuestos concretos incluyen sus
compuestos libres, y sus sales farmacéuticamente aceptables u
otras.
Como mejoradores de la sensibilidad a la
insulina, se pueden ilustrar agonistas del receptor \gamma
activado por el proliferador de peroxisomas tales como
troglitazona, hidrocloruro de pioglitazona, maleato de
rosiglitazona, darglitazona sódica, GI-262570,
isaglitazona, LG-100641, NC-2100,
T-174, DRF-2189,
CLX-0921, CS-011,
GW-1929, ciglitazona, englitazona sódica y
NIP-221, agonistas del receptor \alpha activado
por el proliferador de peroxisomas tales como
GW-9578 y BM-170744, agonistas del
receptor \alpha/\gamma activado por el proliferador de
peroxisomas tales como GW-409544,
KRP-297, NN-622,
CLX-0940, LR-90,
SB-219994, DRF-4158 y
DRF-MDX8, agonistas del receptor retinoide X tales
como ALRT-268, AGN-4204,
MX-6054, AGN-194204,
LG-100754 y bexaroteno, y otros mejoradores de la
sensibilidad a la insulina tales como reglixane,
ONO-5816, MBX-102,
CRE-1625, FK-614,
CLX-0901, CRE-1633,
NN-2344, BM-13125,
BM-501050, HQL-975,
CLX-0900, MBX-668,
MBX-675, S-15261,
GW-544, AZ-242,
LY-510929, AR-H049020 y
GW-501516. Los mejoradores de la sensibilidad a la
insulina se utilizan preferiblemente para la diabetes, las
complicaciones diabéticas, la obesidad, la hiperinsulinemia, los
trastornos del metabolismo de la glucosa, la hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, los trastornos del
metabolismo de lípidos o la aterosclerosis, y más preferiblemente
para la diabetes, la hiperinsulinemia o los trastornos del
metabolismo de la glucosa debido a la mejora de la alteración de la
transducción de la señal de la insulina en tejidos periféricos y el
aumento de la absorción de glucosa en los tejidos desde la sangre,
conduciendo a la reducción del nivel de glucosa en sangre.
Como inhibidores de la absorción de glucosa, se
ilustran inhibidores de la \alpha-glucosidasa
tales como acarbosa, voglibosa, miglitol, CKD-711,
emiglitato, MDL-25.637, camiglibosa y
MDL-73,945, e inhibidores de la
\alpha-amilasa tales como AZM-127.
Los inhibidores de la absorción de glucosa se utilizan
preferiblemente para la diabetes, las complicaciones diabéticas, la
obesidad, la hiperinsulinemia o los trastornos del metabolismo de
la glucosa, y más preferiblemente para la diabetes o los trastornos
del metabolismo de la glucosa debidos a la inhibición de la
digestión enzimática gastrointestinal de los carbohidratos
contenidos en los alimentos, y la inhibición o el retraso de la
absorción de glucosa en el organismo.
Como biguanidas, se ilustran fenformina,
hidrocloruro de buformina, hidrocloruro de metformina y similares.
Las biguanidas se utilizan preferiblemente para diabetes, las
complicaciones diabéticas, la hiperinsulinemia o los trastornos del
metabolismo de la glucosa, y más preferiblemente para la diabetes,
la hiperinsulinemia o los trastornos del metabolismo de la glucosa
debidos a la disminución del nivel de glucosa en sangre por los
efectos inhibidores de la gluconeogenesis hepática, los efectos
aceleradores de la glucolisis anaerobia en tejidos o los efectos
mejoradores de la resistencia a la insulina en tejidos
periféricos.
Como potenciadores de la secreción de insulina,
se ilustran tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida,
gliclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida,
1-butil-3-metanilil-urea,
carbutamida, glibornurida, glipizida, gliquidona, glisoxapida,
glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina sódica, glipinamida,
fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, hidrato
cálcico de mitiglinida, repaglinida y similares. Los mejoradores de
la secreción de insulina se utilizan preferiblemente para la
diabetes, las complicaciones diabéticas o los trastornos del
metabolismo de la glucosa, y más preferiblemente para la diabetes o
los trastornos del metabolismo de la glucosa debido a la reducción
del nivel de glucosa en sangre mediante la actuación sobre las
células \beta pancreáticas y el aumento de la secreción de
insulina.
Como preparaciones de insulina, se ilustran la
insulina humana, los análogos de insulina humana, la insulina de
animales subnutridos y similares. Las preparaciones de insulina se
utilizan preferiblemente para la diabetes, las complicaciones
diabéticas o los trastornos del metabolismo de la glucosa, y más
preferiblemente para la diabetes o los trastornos del metabolismo
de la glucosa.
Como antagonistas del receptor de glucagón, se
ilustran BAY-27-9955,
NNC-92-1687 y similares; como
estimuladores de quinasas del receptor de insulina, se ilustran
TER-17411, L-783281,
KRX-613 y similares; como inhibidores de la
tripeptidil peptidasa II, se ilustran UCL-1397 y
similares; como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, se
ilustran NVP-DPP728A, TSL-225,
P-32/98 y similares; como inhibidores de la proteína
tirosina fosfatasa 1B se ilustran, PTP-112,
OC-86839, PNU-177496 y similares;
como inhibidores de la glucógeno fosforilasa, se ilustran
NN-4201, CP-368296 y similares; como
inhibidores de la fructosa-bifosfatasa, se ilustran
R-132917 y similares; como inhibidores de la
piruvato deshidrogenasa, se ilustran AZD-7545 y
similares; como inhibidores de la gluconeogénesis hepática, se
ilustran FR-225659 y similares; como análogos del
péptido 1 de tipo glucagón, se ilustran exendina-4,
CJC-1131 y similares; como agonistas del péptido 1
de tipo glucagón; se ilustran AZM-134,
LY-315902 y similares; y como amilina, análogos de
amilina o agonistas de amilina, se ilustran acetato de pramlintida
y similares. Estos fármacos,
glucosa-6-fosfatase inhibidores,
D-quiroinositol, inhibidores de la glucógeno
sintasa quinasa-3, se utiliza un péptido 1 de tipo
glucagón preferiblemente para la diabetes, las complicaciones
diabéticas, la hiperinsulinemia o los trastornos del metabolismo de
la glucosa, y más preferiblemente para la diabetes o los trastornos
del metabolismo de la glucosa.
Como inhibidores de la aldosa reductasa, se
ilustran gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat,
ADN-138, BAL-ARI8,
ZD-5522, ADN-311,
GP-1447, IDD-598, fidarestat,
sorbinilo, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat,
metosorbinilo, AL-1567, imirestat,
M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat,
AS-3201,NZ-314,
SG-210, JTT-811, lindolrestat y
similares. Los inhibidores de la aldosa reductasa se utilizan
preferiblemente para las complicaciones diabéticas debidas a la
inhibición de la aldosa reductasa y a la disminución de la
acumulación intracelular excesiva de sorbitol en la ruta acelerada
de polioles que están en condiciones hiperglucémicas continuas en
los tejidos en las complicaciones diabéticas.
Como inhibidores de la formación de productos
finales de glucosilación avanzada, se ilustran la piridoxamina,
OPB-9195, ALT-946,
ALT-711, el hidrocloruro de pimagedina y similares.
Los inhibidores de la formación de productos finales de
glucosilación avanzada se utilizan preferiblemente para las
complicaciones diabéticas debido a la inhibición de la formación de
los productos finales de glucosilación avanzada que se acelera en
condiciones hiperglucémicas continuas en la diabetes y disminuyen el
daño celular.
Como inhibidores de la proteína quinasa C, se
ilustran LY-333531, midostaurina y similares. Los
inhibidores de la proteína quinasa C se utilizan preferiblemente
para las complicaciones diabéticas debido a la inhibición de la
actividad proteína quinasa C que es acelerada en condiciones
hiperglucémicas continuas en la diabetes.
Como antagonista del receptor de ácido
\gamma-aminobutírico, se ilustran el topiramato y
similares; como antagonistas del canal de sodio, se ilustran
hidrocloruro de mexiletina, oxcarbazepina y similares; como
inhibidores del factor de transcripción
NF-\kappaB, se ilustran dexlipotam y similares;
como inhibidores de la peroxidasa lipídica, se ilustran mesilato de
tirilazad y similares; como inhibidores de la dipeptidasa ácida
ligada a \alpha N-acetilada, se ilustran
GPI-5693 y similares; y como derivados de carnitina,
se ilustran carnitina, hidrocloruro de levacecarnina, cloruro de
levocarnitina, levocarnitina, ST-261 y similares.
Estos fármacos, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, los análogos del
factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de
crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, uridina,
5-hidroxi-1-metil-hidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida e
Y-128 se utilizan preferiblemente para las
complicaciones diabéticas.
Como inhibidores de la hidroximetil glutaril
coenzima A reductasa, se ilustran cerivastatina sódica, pravastatina
sódica, lovastatina, simvastatina, fluvastatina sódica, hidrato
cálcico de atorvastatina, SC-45355,
SQ-33600, CP-83101,
BB-476, L-669262,
S-2468, DMP-565,
U-20685, BAY-x-2678,
BAY-10-2987, pitavastatina cálcica,
rosuvastatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemato,
mevastatina, crilvastatina, BMS-180431,
BMY-21950, glenvastatina, carvastatina,
BMY-22089, bervastatina y similares. Los inhibidores
de la hidroximetil glutaril coenzima A reductasa se utilizan
preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, los trastornos del metabolismo de lípidos o
la aterosclerosis, y más preferiblemente para la hiperlipidemia, la
hipercolesterolemia o la aterosclerosis debido a la disminución del
nivel de colesterol en sangre mediante la inhibición de la
hidroximetil glutaril coenzima A reductasa.
Como derivados de ácido fíbrico, se ilustran
bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato,
clofibrato, clofibrato aluminio, ácido clofíbrico, etofibrato,
fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato,
simfibrato, teofibrato, AHL-157 y similares. Los
derivados de ácido fíbrico se utilizan preferiblemente para la
hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, los trastornos del metabolismo de lípidos o
la aterosclerosis, y más preferiblemente para la hiperlipidemia, la
hipertrigliceridemia o la aterosclerosis debido a la activación de
la lipasa lipoproteica hepática y el aumento de la oxidación de
ácido grasos, conduciendo a la disminución del nivel de
triglicéridos en sangre.
Como agonistas del adrenoceptor \beta_{3},
se ilustran BRL-28410, SR-58611A,
ICI-198157, ZD-2079,
BMS-194449, BRL-37344,
CP-331679, CP-114271,
L-750355, BMS-187413,
SR-59062A, BMS-210285,
LY-377604,
SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 y similares. Los agonistas del adrenoceptor \beta_{3} se utilizan preferiblemente para la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o los trastornos del metabolismo de lípidos, y más preferiblemente para la obesidad o la hiperinsulinemia debido a la estimulación del adrenoceptor \beta_{3} en el tejido adiposo y el aumento de la oxidación de ácidos grasos, conduciendo a la inducción del gasto de energía.
SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 y similares. Los agonistas del adrenoceptor \beta_{3} se utilizan preferiblemente para la obesidad, la hiperinsulinemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o los trastornos del metabolismo de lípidos, y más preferiblemente para la obesidad o la hiperinsulinemia debido a la estimulación del adrenoceptor \beta_{3} en el tejido adiposo y el aumento de la oxidación de ácidos grasos, conduciendo a la inducción del gasto de energía.
Como inhibidores de la
acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, se
ilustran NTE-122, MCC-147,
PD-132301-2,
DUP-129, U-73482,
U-76807, RP-70676,
P-06139, CP-113818,
RP-73163, FR-129169,
FY-038, EAB-309,
KY-455, LS-3115,
FR-145237, T-2591,
J-104127, R-755,
FCE-28654,
YIC-C8-434, avasimibe,
CI-976, RP-64477,
F-1394, eldacimibe, CS-505,
CL-283546, YM-17E, lecimibide,
447C88, YM-750, E-5324,
KW-3033, HL-004, eflucimibe y
similares. Los inhibidores de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa se utilizan preferiblemente para la
hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia o
los trastornos del metabolismo de lípidos, y más preferiblemente
para la hiperlipidemia o la hipercolesterolemia debido a la
reducción del nivel de colesterol en sangre mediante la inhibición
de la acil-coenzima A colesterol
aciltransferasa.
Como agonistas del receptor de hormonas
tiroideas, se ilustran liotironina sódica, levotiroxina sódica,
KB-2611 y similares; como inhibidores de la
absorción de colesterol, se ilustran ezetimibe,
SCH-48461 y similares; como inhibidores de lipasa,
se ilustran orlistat, ATL-962,
AZM-131, RED-103004 y similares;
como inhibidores de la carnitina palmitoiltransferasa, se ilustran
etomoxir y similares; como inhibidores de la escualeno sintasa, se
ilustran SDZ-268-198,
BMS-188494, A-87049,
RPR-101821, ZD-9720,
RPR-107393, ER-27856 y similares;
como derivados de ácido nicotínico, se ilustran ácido nicotínico,
nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil y
similares; como secuestrantes de ácidos biliares, se ilustran
colestiramina, colestilan, hidrocloruro de colesevelam,
GT-102-279 y similares; como
inhibidores del cotransportador de sodio/ácidos biliares, se
ilustran 264W94, S-8921, SD-5613 y
similares; y como inhibidores de la proteína de transferencia de
ésteres de colesterol, se ilustran PNU-107368E,
SC-795, JTT-705,
CP-529414 y similares. Estos fármacos, probcol, los
inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de
triglicéridos, los inhibidores de lipoxigenasa y los potenciadores
del receptor de lipoproteínas de baja densidad se utilizan
preferiblemente para la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia o los trastornos del metabolismo de
lípidos.
Como supresores del apetito, se ilustran
inhibidores de la absorción de monoaminas, inhibidores de la
absorción de serotonina, estimuladores de la liberación de
serotonina, agonistas de serotonina (especialmente agonistas de
5HT_{2C}), inhibidores de la reabsorción de noradrenalina,
estimuladores de la liberación de noradrenalina, agonistas del
adrenoceptor \alpha_{1}, agonistas del adrenoceptor
\beta_{2}, agonistas de dopamina, antagonistas receptores
cannabinoides, antagonistas del receptor de ácido
\gamma-aminobutírico, antagonistas de histamina
H_{3}, L-histidina, leptina, análogos de leptina,
agonistas de receptores de leptina, agonistas de receptores de
melanocortina (especialmente, agonistas de MC3-R,
agonistas de MC4-R), hormona estimuladora de
melanocitos \alpha, transcrito regulado por cocaína y anfetamina,
proteína mahogany, agonistas de enterostatina, calcitonina, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina, bombesina, agonistas de
colecistoquinina (especialmente agonistas de
CCK-A), hormona liberadora de corticotropina,
análogos de la hormona liberadora de corticotropina, agonistas de
la hormona liberadora de corticotropina, urocortina, somatostatina,
análogos de somatostatina, agonistas del receptor de somatostatina,
péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria, factor
neurotrófico derivado de cerebro, factor neurotrófico ciliar,
hormona liberadora de tirotropina, neurotensina, sauvagina,
antagonistas del neuropéptido Y, antagonistas de péptidos opioides,
antagonistas de galanina, antagonistas de la hormona concentradora
de melanina, inhibidores de la proteína relacionada con agouti y
antagonistas del receptor de orexina. Concretamente, como
inhibidores de la absorción de monoaminas, se ilustran mazindol y
similares; como inhibidores de la absorción de serotonina, se
ilustran hidrocloruro de dexfenfluramina, fenfluramina,
hidrocloruro de sibutramina, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de
sertralina y similares; como agonistas de serotonina, se ilustran
inotriptano, (+)-norfenfluramina y similares; como
inhibidores de la reabsorción de noradrenalina, se ilustran
bupropion, GW-320659 y similares; como estimuladores
de la liberación de noradrenalina, se ilustran rolipram,
YM-992 y similares; como agonistas del adrenoceptor
\beta_{2}, se ilustran anfetamina, dextroanfetamina,
fentermina, benzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina,
fenmetrazina, dietilpropion, fenilpropanolamina, clobenzorex y
similares; como agonistas de dopamina, se ilustran
ER-230, doprexina, mesilato de bromocriptina y
similares; como antagonistas de receptores cannabinoides, se
ilustran rimonabant y similares; como antagonistas del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, se ilustran topiramato
y similares; como antagonistas de histamina H_{3}, se ilustran
GT-2394 y similares; como leptina, análogos de
leptina o agonistas del receptor de leptina, se ilustran
LY-355101 y similares; como agonistas de
colecistoquinina (especialmente agonistas de
CCK-A), se ilustran SR-146131,
SSR-125180, BP-3,200,
A-71623, FPL-15849,
GI-248573, GW-7178,
GI-181771, GW-7854,
A-71378 y similares; y como antagonistas del
neuropéptido Y, se ilustran
SR-120819-A,
PD-160170, NGD-95-1,
BIBP-3226,
1229-U-91,
CGP-71683, BIBO-3304,
CP-671906-01,
J-115814 y similares. Los supresores del apetito se
utilizan preferiblemente para la diabetes, las complicaciones
diabéticas, la obesidad, los trastornos del metabolismo de la
glucosa, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, los trastornos del metabolismo de lípidos,
aterosclerosis, hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva,
el edema, la hiperuricemia o la gota, y más preferiblemente para la
obesidad debido a la estimulación o inhibición de las actividades
de las monoaminas intracerebrales o los péptidos bioactivos en el
sistema regulador del apetito central y la supresión del apetito,
conduciendo a la reducción de la entrada de energía.
Como inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina, se ilustran captopril, maleato de enalapril,
alacepril, hidrocloruro de delapril, ramipril, lisinopril,
hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de benazepril, monohidrato
de ceronapril, cilazapril, fosinopril sódico, perindopril, erbumina,
moveltipril cálcico, hidrocloruro de quinapril, hidrocloruro de
espirapril, hidrocloruro de temocapril, trandolapril, zofenopril
cálcico, hidrocloruro de moexipril, rentiapril y similares. Los
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina se utilizan
preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la
hipertensión.
Como inhibidores de la endopeptidasa neutra, se
ilustran omapatrilat, MDL-100240, fasidotril,
sampatrilat, GW-660511X, mixanpril,
SA-7060, E-4030,
SLV-306, ecadotril y similares. Los inhibidores de
la endopeptidasa neutra se utilizan preferiblemente para las
complicaciones diabéticas o la hipertensión.
Como antagonistas del receptor de angiotensina
II, se ilustran candesartan, cilexetil, candesartan
cilexetil/hidroclo-
rotiazida, losartan potásico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 y similares. Los antagonistas de receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión.
rotiazida, losartan potásico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 y similares. Los antagonistas de receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la hipertensión.
Como inhibidores de la enzima conversora de
endotelina, se ilustran CGS-31447,
CGS-35066, SM-19712 y similares;
como antagonistas del receptor de endotelina, se ilustran
L-749805, TBC-3214,
BMS-182874, BQ-610,
TA-0201, SB-215355,
PD-180988, sitaxsentan sódico,
BMS-193884, darusentan, TBC-3711,
bosentan, tezosentan sódico, J-104132,
YM-598, S-0139,
SB-234551, RPR-118031A,
ATZ-1993,
RO-61-1790, ABT-546,
enlasentan, BMS-207940 y similares. Estos fármacos
se utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas o la
hipertensión, y más preferiblemente para la hipertensión.
Como agentes diuréticos, se ilustran
clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
bencil-hidroclorotiazida, penflutizida,
meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida, azosemida, ácido
etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida,
meticrane, canrenoato potásico, espironolactona, triamtereno,
aminofilina, hidrocloruro de cicletanina,
LLU-\alpha, PNU-80873A,
isosorbida, D-manitol, D-sorbitol,
fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida,
FR-179544, OPC-31260, lixivaptan,
hidrocloruro de conivaptan y similares. Los fármacos diuréticos se
utilizan preferiblemente para las complicaciones diabéticas, la
hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva o el edema, y más
preferiblemente para la hipertensión, la insuficiencia cardíaca
congestiva o el edema debido a la reducción de la presión sanguínea
o a la mejora del edema mediante el aumento de la excreción
urinaria.
Como antagonistas de calcio, se ilustran
aranidipina, hidrocloruro de efonidipina, hidrocloruro de
nicardipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de
benidipina, hidrocloruro de manidipina, cilnidipina, nisoldipina,
nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de
amlodipino, pranidipina, hidrocloruro de lercanidipina, isradipina,
elgodipina, azelnidipina, lacidipina, hidrocloruro vatanidipina,
lemildipina, hidrocloruro de diltiazem, maleato de clentiazem,
hidrocloruro de verapamil, S-verapamil, hidrocloruro
de fasudil, hidrocloruro de bepridil, hidrocloruro de galopamil y
similares; como agentes antihipertensivos vasodilatadores, se
ilustran indapamida, todralazina hidrocloruro, hidralazina
hidrocloruro, cadralazina, budralazina y similares; como agentes
bloqueadores simpáticos, se ilustran hidrocloruro de amosulalol,
hidrocloruro de terazosina, hidrocloruro de bunazosina,
hidrocloruro de prazosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de
propranolol, atenolol, tartrato de metoprolol, carvedilol,
nipradilol, hidrocloruro de celiprolol, nebivolol, hidrocloruro de
betaxolol, pindolol, hidrocloruro de tercatolol, hidrocloruro de
bevantolol, maleato de timolol, hidrocloruro de carteolol,
hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol,
sulfato de penbutolol, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de
tilisolol, nadolol, urapidil, indoramina y similares; como agentes
antihipertensivos de acción central, se ilustran reserpina y
similares; y como agonistas del adrenoceptor \alpha_{2}, se
ilustran hidrocloruro de clonidina, metildopa,
CHF-1035, acetato de guanabenz, hidrocloruro de
guanfacina, moxonidina, lofexidina, hidrocloruro de talipexol y
similares. Estos fármacos se utilizan preferiblemente para la
hipertensión.
Como agentes antiplaquetarios, se ilustran
hidrocloruro de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato
de etilo, hidrocloruro de sarpogrelato, dihidrocloruro de dilazep,
trapidil, beraprost sódico, aspirina y similares. Los agentes
antiplaquetarios se utilizan preferiblemente para la aterosclerosis
o la insuficiencia cardíaca congestiva.
Como inhibidores de la síntesis de ácido úrico,
se ilustran alopurinol, oxipurinol y similares; como agentes
uricosúricos, se ilustran benzbromarona, probenecida y similares; y
como alcalinizadores urinarios, se ilustran hidrógenoocarbonato de
sodio, citrato potásico, citrato sódico y similares. Estos fármacos
se utilizan preferiblemente para la hiperuricemia o la gota.
En el caso de la utilización combinada con
fármacos distintos de los inhibidores de SGLT2, por ejemplo, en el
uso para la diabetes, es preferible la combinación con al menos un
miembro del grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a
la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida,
un potenciador de la secreción de insulina, una preparación de
insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un estimulador
de quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil
peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un
inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la
glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato
deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis hepática,
D-quiroinositol, un inhibidor de la glucogenosintasa
quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un análogo del péptido 1
de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de tipo glucagón,
amilina, un análogo de amilina, un agonista de amilina y un supresor
del apetito; es más preferible la combinación con al menos un
miembro del grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a
la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida,
un potenciador de la secreción de insulina, una preparación de
insulina, un antagonista del receptor de glucagón, un estimulador de
quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil
peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un
inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la
glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina y un agonista de
amilina; y lo más preferible es la combinación con al menos un
miembro del grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a
la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una
biguanida, un potenciador de la secreción de insulina y una
preparación de insulina. De un modo similar, en el uso para las
complicaciones diabéticas, es preferible la combinación con al menos
un miembro del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa,
una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, una
preparación de insulina, un antagonista del receptor de glucagón,
un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de
la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil
peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, inhibidores de la
glucógeno sintasa quinasa-3, un péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de la glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un
antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la
enzima conversora de endotelina, un antagonista del receptor de
endotelina y un agente diurético; y es más preferible la
combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en un
inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima
conversora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra
y un antagonista del receptor de angiotensina II. Además, en el uso
para la obesidad, es preferible la combinación con al menos un
miembro del grupo que consiste en un mejorador de la sensibilidad a
la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una
biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, una
preparación de insulina, un antagonista del receptor de glucagón,
un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de
la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa
IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor
de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un agonista del adrenoceptor \beta_{3} y un supresor
del apetito; y es más preferible la combinación con al menos un
miembro del grupo que consiste en un agonista del adrenoceptor
\beta_{3} y es más preferible un supresor del apetito.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se
utilizan diferentes formas de dosificación dependiendo de sus usos.
Como ejemplos de las formas de dosificación, se ilustran los
polvos, los gránulos, los gránulos finos, los jarabes secos, los
comprimidos, las cápsulas, las inyecciones, las soluciones, las
pomadas, los supositorios, las cataplasmas y similares, que se
administran oralmente o parenteralmente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
preparar mediante mezcla o dilución y disolución con aditivos
farmacéuticos apropiados tales como excipientes, disgregantes,
aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes
isotónicos, antisépticos, agentes humectantes, emulsionantes,
agentes dispersantes, agentes estabilizantes, adyuvantes de la
disolución y similares, y formular la mezcla de acuerdo con métodos
farmacéuticamente convencionales dependiendo de sus formas de
dosificación. En el caso del uso del compuesto de la presente
invención combinado con fármacos distintos de los inhibidores de
SGLT2, se pueden preparar formulando cada ingrediente activo junto
o individualmente.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la
presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la
dosificación de un compuesto representado por la fórmula general (I)
anterior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo como ingrediente activo se decide
apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal y
el grado de los síntomas y el tratamiento de cada paciente, que se
encuentra aproximadamente en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día
por ser humano adulto en el caso de la administración oral y
aproximadamente en el intervalo de 0,01 a 300 mg por día por ser
humano adulto en el caso de la administración parenteral, y la
dosis diaria se puede dividir en una a varias dosis por día y
administrar adecuadamente. Asimismo, en el caso del uso del
compuesto de la presente invención combinado con los fármacos
distintos de los inhibidores de SGLT2, la dosificación del
compuesto de la presente invención se puede reducir dependiendo de
la dosificación de los fármacos distintos de los inhibidores de
SGLT2.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia,
Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. No obstante, la presente invención no
está limitada a eso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,27
g) en tetrahidrofurano (40 mL) se le añadió bromuro de
ciclopropiltrifenil-fosfonio (2,6 g), y la mezcla
se agitó a 70ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió tereftalaldehidato de metilo (1,0 g), y la mezcla se agitó a
70ºC durante 7 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/diclorometano = 1/1) para producir
4-(ciclopropilidenometil)benzoato de metilo (0,80 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,15-1,30 (2H, m),
1,40-1,50 (2H, m), 3,91 (3H, s),
6,75-6,85 (1H, m), 7,55-7,60 (2H,
m), 7,95-8,05 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0,16 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió
4-(ciclopropilide-
nometil)benzoato de metilo (0,80 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (0,4 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 3 días. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida para producir alcohol 4-(ciclopropilidenometil)bencílico (0,69 g).
nometil)benzoato de metilo (0,80 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (0,4 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 3 días. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida para producir alcohol 4-(ciclopropilidenometil)bencílico (0,69 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,15-1,25 (2H, m),
1,35-1,50 (2H, m), 1,61 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,68
(2H, d, J = 6,0 Hz), 6,70-6,80 (1H, m),
7,30-7,35 (2H, m), 7,50-7,55 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución de alcohol
4-(ciclopropilidenometil)bencílico (0,21 g) y trietilamina
(0,18 mL) en tetrahidrofurano se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se separó
mediante filtración. Se añadió una disolución del metanosulfonato
de 4-(ciclopropilidenometil)bencilo obtenido en
tetrahidrofurano a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,052
g) y acetoacetato de metilo (0,14 mL) en
1,2-dimetoxietano, y la mezcla se agitó a 70ºC
durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una
disolución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión
reducida. A una disolución del residuo en tolueno se le añadió
hidrazina anhidra (0,12 mL), y la mezcla se agitó a 95ºC durante 10
minutos. El disolvente de la mezcla de reacción se separó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para
producir
5-metil-4-{[4-(ciclopropilidenometil)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,032 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,10-1,20 (2H, m),
1,30-1,45 (2H, m), 2,00 (3H, s), 3,52 (2H, s),
6,65-6,75 (1H, m), 7,05-7,15 (2H,
m), 7,35-7,45 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una suspensión de
5-metil-4-{[4-(ciclopropilidenometil)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,026 g) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(0,049 g) en tetrahidrofurano se le añadió carbonato de plata (0,036
g), y la mezcla se agitó a 60ºC durante la noche protegiéndola de
la luz. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de aminopropil sílice (eluyente: tetrahidrofurano)
y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para producir
5-metil-4-{[4-(ciclopropilidenometil)-fenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,010 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,10-1,20 (2H, m),
1,30-1,45 (2H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03
(3H, s), 2,06 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,50-3,70 (2H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4
Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,35
(3H, m), 5,50-5,65 (1H, m),
6,65-6,75 (1H, m), 7,05-7,15 (2H,
m), 7,35-7,45 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
A una disolución de
4-bromoestireno (1,83 g) en diclorometano (5 mL) se
le añadió dietilcinc (1 mol/L, 30 mL) en atmósfera de argón a 0ºC,
y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se
añadió a la mezcla cloroyodometano (4,3 mL), y la mezcla se templó
a temperatura ambiente y se agitó durante 9 días. A la mezcla de
reacción se le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida para producir
4-ciclopropilbromobenceno. El
4-ciclopropilbromobenceno obtenido se disolvió en
tetrahidrofurano (25 mL) y se enfrió a -78ºC. A la disolución se le
añadió gota a gota terc-butil litio (disolución en pentano
de 1,45 mol/L, 9,4 mL) en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a
-78ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una
disolución de N,N-dimetilformamida (1,2 mL) en
tetrahidrofurano (16 mL), y la mezcla se templó a 0ºC y se agitó
durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con
éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 12/1) para producir
4-ciclopropilbenzaldehído (0,72 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,60-0,75 (2H, m),
1,05-1,15 (2H, m), 1,80-1,95 (1H,
m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,7'0-7,80
(2H, m), 9,94 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
A una disolución de
4-ciclopropilbenzaldehído (0,71 g) en metanol (10
mL) se le añadió borohidruro de litio (disolución en
tetrahidrofurano de 2 mol/L, 3,7 mL), y la mezcla se templó a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con una disolución de 1 mol/L
de ácido clorhídrico y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir alcohol
4-ciclopropilbencílico (0,69 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,60-0,75 (2H, m),
0,90-1,00 (2H, m), 1,80-1,95 (1H,
m), 4,62 (2H, s), 7,00-7,10 (2H, m),
7,20-7,30 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una disolución de alcohol
4-ciclopropilbencílico (1,1 g) en tetrahidrofurano
(23 mL) se le añadieron trietilamina (1,2 mL) y cloruro de
metanosulfonilo (0,66 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La materia insoluble se separó mediante
filtración. Se añadió una disolución del metanosulfonato de
4-ciclopropilbencilo obtenido en tetrahidrofurano a
una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,34 g) y acetoacetato de
metilo (0,91 mL) en 1,2-dimetoxietano (26 mL), y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 13 horas. En la mezcla de reacción se
vertió una disolución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato de
sodio, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (23 mL), a la
disolución se le añadió monohidrato de hidrazina (1,1 mL), y la
mezcla se agitó a 100ºC durante 10 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la materia insoluble resultante se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y después hexano y se secó a
presión reducida para producir
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(1,22 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,50-0,65 (2H, m),
0,80-0,95 (2H, m), 1,75-1,90 (1H,
m), 2,01 (3H, s), 3,58 (2H, s), 6,85-7,10 (4H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una suspensión de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)-metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,23 g) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(0,45 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió carbonato de plata
(0,33 g), y la mezcla se agitó a 40ºC durante 36 horas
protegiéndola de la luz. La mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de aminopropil sílice (eluyente:
tetrahidrofurano) y sucesivamente mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2) para
producir
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,30 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,55-0,70 (2H, m),
0,85-1,00 (2H, m), 1,75-1,90 (1H,
m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10
(3H, s), 3,54 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,8 Hz),
3,80-3,90 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz),
4,30 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,35 (3H, m),
5,50-5,65 (1H, m), 6,85-7,05 (4H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,97
g) en tetrahidrofurano (80 mL) se le añadió
4-(dietilfosforilmetil)benzoato de metilo (5,8 g) a 0ºC, y
la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le
añadió una disolución de propionaldehído (1,6 mL) en
tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió
una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
5/1) para producir
(E)-4-(but-1-en-1-il)benzoato
de metilo (2,5 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,11 (3H, t, J = 7,5 Hz),
2,20-2,35 (2H, m), 3,90 (3H, s),
6,35-6,45 (2H, m), 7,35-7,45 (2H,
m), 7,90-8,00 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,2 g) en éter dietílico (100 mL) se le añadió una disolución de
4-(but-1-en-1-il)benzoato
de metilo (2,5 g) en éter dietílico (20 mL) a 0ºC, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla
de reacción a 0ºC, a la mezcla se le añadieron agua (1,2 mL), una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 1,2 mL) y agua (3,6
mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos.
La materia insoluble se separó mediante filtración, y el producto
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 2/1) para producir alcohol
(E)-4-(but-1-en-1-il)bencílico
(1,9 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (1H, t, J = 6,0
Hz), 2,15-2,30 (2H, m), 4,66 (2H, d, J = 6,0 Hz),
6,27 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,9 Hz),
7,25-7,40 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 3 utilizando alcohol
4-(but-1-en-1-il)bencílico
en lugar de alcohol 4-ciclopropilbencílico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,99 (3H, s),
2,10-2,25 (2H, m), 3,51 (2H, s), 6,23 (1H, dt, J =
16,0, 6,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,05-7,10
(2H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 4 utilizando
(E)-4-{[4-(but-1-en-1-il)fenil]metil}-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,86 (3H, s), 2,01
(3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (3H, s),
2,10-2,25 (2H, m), 3,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,63
(1H, d, J = 15,6 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,3 Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65 (1H,
m), 6,10-6,25 (1H, m), 6,25-6,35
(1H, m), 6,95-7,10 (2H, m),
7,15-7,25 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
A una disolución de alcohol
4-bromobencílico (2,8 g) y diisopropiletilamina (2,5
g) en diclorometano (30 mL) se le añadió éter clorometilmetílico
(1,3 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y la mezcla se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
5/1) para producir
1-bromo-4-[(metoximetiloxi)metil]benceno
(3,0 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
3,40 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,70 (2H, s),
7,20-7,30 (2H, m), 7,45-7,55 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
A una disolución de
1-bromo-4-[(metoximetiloxi)-metil]benceno
(3,0 g) en tetrahidrofurano (52 mL) se le añadió
n-butil litio (disolución en hexano de 1,6 mol/L,
9,3 mL) a -78ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió borato de triisopropilo (2,6 g), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la
mezcla de reacción se le añadió una disolución de 1 mol/L de ácido
clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida para producir
ácido 4-[(metoximetiloxi)metil]fenilbórico (2,5 g).
Una mezcla del ácido
4-[(metoximetiloxi)metil]-fenilbórico
obtenido (2,5 g), 2-bromotiazol (1,2 g), fluoruro
de cesio (2,2 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (0,16 g) en 1,2-dimetoxietano (40 mL), etanol
(10 mL) y agua (10 mL) se agitó a 85ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se le
añadió, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5/1) para producir
2-{4-[(metoximetiloxi)metil]fenil}tiazol (0,80 g). A
una disolución de
2-{4-[(metoximetiloxi)-metil]fenil}tiazol
(0,80 g) en etanol (10 mL) se le añadió una disolución de 2 mol/L de
ácido clorhídrico (5 mL), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 5
horas. Se añadió a la mezcla ácido clorhídrico concentrado (0,10
mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción
se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo =2/1 - 1/1) para producir alcohol
4-(tiazol-2-il)bencílico
(0,33 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
4,76 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 3,7
Hz), 7,40-7,50 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 3,7 Hz),
7,90-8,05 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 3 utilizando alcohol 4-
(tiazol-2-il)bencílico en
lugar de alcohol 4-ciclopropilbencílico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
2,03 (3H, s), 3,60 (2H, s),
7,25-7,30 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 3,1 Hz),
7,80-7,85 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,1 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 4 utilizando
5-metil-4-{[4-(tiazol-2-il)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,13 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,71 (1H, d, J =
16,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,7,
12,2 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,8, 12,2 Hz), 5,15-5,35
(3H, m), 5,55-5,65 (1H, m),
7,15-7,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 3,2 Hz),
7,80-7,90 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
A una disolución de dietilfosfonoacetato etilo
(4,4 mL) en tetrahidrofurano (40 mL) se le añadió hidruro de sodio
(60%, 0,88 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió una disolución de
mono-(dietilacetal) de tereftalaldehído (4,2 g) en
tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron
una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 3/1) para producir
4-(dietoximetil)cinamato de etilo (5,8 g). A una disolución
del 4-(dietoximetil)cinamato de etilo obtenido (5,8 g) en
tetrahidrofurano (50 mL) se le añadió platino sobre polvo de carbono
al 5% (0,58 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de en atmósfera de hidrógeno durante 10 horas. La materia
insoluble se separó mediante filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. Se añadió una disolución del residuo
en tetrahidrofurano (20 mL) a una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (1,1 g) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0ºC. La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 40 minutos. Después
de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se añadieron agua (1,1 mL),
una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (1,1 mL) y agua
(3,3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el
disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida para
producir dietilacetal de
4-(3-hidroxipropil)benzaldehído (4,7 g). A
una disolución del dietilacetal de
4-(3-hidroxipropil)benzaldehído obtenido (4,7
g) en dimetilformamida (100 mL) se le añadió hidruro de sodio (60%,
1,2 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió bromuro de bencilo (2,5 mL), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con hexano. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida para producir
dietilacetal de 4-[3-(benciloxi)propil]benzaldehído
(6,4 g). A una disolución del dietilacetal de
4-[3-(benciloxi)propil]-benzaldehído
obtenido (6,4 g) en tetrahidrofurano (60 mL) se le añadió una
disolución de 2 mol/L de ácido clorhídrico (10 mL) a 0ºC, y la
mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió
agua, y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato
de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el
disolvente se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en
etanol (50 mL), y a la disolución se le añadió borohidruro de sodio
(1,1 g) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 14 horas mientras volvía
gradualmente a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se
le añadió metanol, y la mezcla se concentró a presión reducida. Al
residuo se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó
a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
3/1 - 2/1) para producir alcohol
4-[3-(benciloxi)propil]bencílico (3,7 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85-2,00 (2H, m);,
2,65-2,80 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,51
(2H, s), 4,66 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,15-7,40 (9H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A una disolución de alcohol
4-[3-(benciloxi)propil]bencílico (2,0 g) en
tetrahidrofurano (26 mL) se le añadieron trietilamina (1,1 mL) y
cloruro de metanosulfonilo (0,60 mL) a 0ºC, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La materia insoluble se
separó mediante filtración. Se añadió una disolución del
metanosulfonato de 4-[3-(benciloxi)propil]bencilo
obtenido en tetrahidrofurano a una suspensión de hidruro de sodio
(60%, 0,31 g) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de
etilo (1,1 mL) en 1,2-dimetoxietano (26 mL), y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción se
le añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó
a presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno (20 mL). A
la disolución se le añadió hidrazina anhidra (0,74 mL), y la mezcla
se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 10/1) y sucesivamente mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
20/1) para producir
4-({4-[3-(benciloxi)propil]fenil}metil)-5-trifluorometil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,84 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85-1,95 (2H, m);,
2,60-2,70 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79
(2H, s), 4,49 (2H, s), 7,05-7,20 (4H, m),
7,25-7,40 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una disolución de
4-({4-[3-(benciloxi)propil]fenil}metil)-5-trifluorometil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,83 g) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(1,5 g) en acetonitrilo (12 mL) se le añadió carbonato de potasio
(0,55 g), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 20 horas. La materia
insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente del
producto filtrado se separó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1-1/2) para
producir
4-({4-[3-(benciloxi)propil]fenil}metil)-5-trifluorometil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,64 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,80-1,95 (5H, m), 2,02 (3H, s),
2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 3,47
(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,74 (2H, s), 3,75-3,85 (1H,
m), 4,18 (1H, dd, 2,2, 12,7 Hz), 4,26 (1H, dd, 4,5, 12,7 Hz), 4,50
(2H, s), 5,15-5,35 (3H, m),
5,35-5,45 (1H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 7,20-7,40 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una disolución de
4-{[4-(3-benciloxi)propil]fenil}
metil)-5-trifluorometil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,64 g) en metanol (10 mL) se le añadió polvo de
paladio-carbono al 10% (0,13 g), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 11
horas. La materia insoluble se separó mediante filtración, el
disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir
4-{[4-(3-hidroxipropil)fenil]metil}-5-trifluorometil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,45 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,80-1,90 (2H, m), 1,92 (3H, s),
2,03 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,60-2,70
(2H, m), 3,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,75 (2H, s),
3,75-3,85 (1H, m), 4,15-4,30 (2H,
m), 5,10-5,40 (4H, m), 7,05-7,15
(4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
A una suspensión de yoduro de
isopropiltrifenilfosfonio (9,5 g) en tetrahidrofurano (90 mL) se le
añadió n-butil litio (disolución en hexano de 1,5 mol/L, 15
mL) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió una disolución de tereftalaldehidato de metilo
(3,3 g) en tetrahidrofurano (10 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
vertió en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de aminopropil sílice (eluyente: hexano/acetato de
etilo = 3/1) y después mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo = 10/1) para
producir
4-(2-metilprop-1-en-1-il)-benzoato
de metilo (3,4 g). A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(0,68 g) en éter dietílico (120 mL) se le añadió una disolución de
4-(2-metilprop-1-en-1-il)benzoato
de metilo (3,4 g) en éter dietílico (30 mL) a 0ºC, y la mezcla se
calentó a reflujo durante 50 minutos. Después de enfriar la mezcla
de reacción a 0ºC, agua (0,69 mL), se añadieron una disolución
acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,69 mL) y agua (2 mL), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
materia insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente
del producto filtrado se separó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 - 2/1) para producir
alcohol
4-(2-metilprop-1-en-1-il)bencílico
(2,8 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,60 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1,86 (3H, s), 1,90
(3H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, s),
7,15-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una disolución de alcohol
4-(2-metilprop-1-en-1-il)bencílico
(0,60 g) y tetrabromuro de carbono (1,2 g) en diclorometano (12
mL) se le añadió trifenilfosfina (0,97 g) a 0ºC, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió agua, y la mezcla se extrajo con hexano. La
capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano) para producir
4-(2-metilprop-1-en-1-il)bromuro
de bencilo. A una disolución de acetoacetato de metilo (0,44 mL) en
tetrahidrofurano (17 mL) se le añadió hidruro de sodio (60%, 0,18
g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió una disolución de
4-(2-metilprop-1-en-1-il)bromuro
de bencilo en tetrahidrofurano (3 mL), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3,5 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada
de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y la mezcla se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó a
presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno (8 mL). A la
disolución se le añadió monohidrato de hidrazina (0,54 mL), y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC, y los precipitados resultantes se recogieron mediante
filtración, se lavaron con agua y hexano, y se secaron a presión
reducida para producir
5-metil-4-{[4-(2-metilprop-1-en-1-il)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,31 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,79 (3H, d, J = 0,8 Hz), 1,85 (3H, d, J = 1,3
Hz), 2,01 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,15-6,25 (1H, m),
7,05-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 4 utilizando
5-metil-4-{[4-(2-metil-prop-1-en-1-il)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,83 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,87 (3H, s), 2,01
(3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,12 (3H, s), 3,57 (1H, d, J =
15,6 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,80-3,90 (1H,
m), 4,13 (1H, dd, J = 2,1, 12,6 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 3,9, 12,6
Hz), 5,15-5,35 (3H, m), 5,50-5,65
(1H, m), 6,15-6,25 (1H, m),
7,00-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
A una disolución de acetoacetato de metilo (3,2
mL) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió hidruro de sodio
(60%, 1,3 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió bromuro de
4-bromobencilo (7,5 g), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua,
y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
se separó a presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno
(50 mL). A la disolución se le añadió monohidrato de hidrazina (4,4
mL), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los precipitados
resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua
y hexano, y se secaron a presión reducida para producir
4-[(4-bromofenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(4,0 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
2,00 (3H, s), 3,52 (2H/s),
7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,45 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 4 utilizando
4-[(4-bromofenil)-metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07
(3H, s), 2,12 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,60 (1H, d, J =
16,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,05-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 3,3, 12,3 Hz),
5,10-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H,
m), 6,95-7,10 (2H, m), 7,30-7,40
(2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mezcla de
4-[(4-bromofenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,099 g), ácido 4-fluorofenilborónico (0,046 g),
fluoruro de cesio (0,050 g) y
tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0038 g) en
1,2-dimetoxietano (1,3 mL), etanol (0,3 mL) y agua
(0,3 mL) se agitó a 85ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 - 1/2 - 1/5) para producir
4-{[4-(4-fluorofenil)fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,061 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05
(3H, s), 2,16 (3H, s), 3,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,70 (1H, d, J =
15,9 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 2,0,
12,5 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,5 Hz), 5,15-5,30
(3H, m), 5,55-5,65 (1H, m),
7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,25 (2H,
m), 7,35-7,55 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
A una suspensión de
4-hidroxibenzaldehído (0,12 g) y carbonato de cesio
(0,49 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió bromuro
de ciclobutilo (0,15 g), y la mezcla se agitó a 65ºC durante la
noche. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de 1
mol/L de hidróxido de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con éter
dietílico. La capa orgánica se lavó con una disolución de 0,5 mol/L
hidróxido de sodio acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. El disolvente se separó a presión reducida para
producir 4-ciclobutiloxibenzaldehído (0,13 g). A
una disolución del 4-ciclobutiloxibenzaldehído
obtenido (0,13 g) en metanol (10 mL) se le añadió borohidruro de
sodio (0,056 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una
disolución de 1 mol/L de ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo
con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida para
producir alcohol 4-ciclobutiloxibencílico (0,12
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,50 (1H, t, J = 5,8 Hz),
1,60-1,75 (1H, m), 1,80-1,95 (1H,
m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,40-2,50
(2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,60-4,70 (1H,
m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,20-7,30
(2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 3 utilizando alcohol
4-ciclobutiloxibencílico en lugar de alcohol
4-ciclopropilbencílico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,55-1,70 (1H, m),
1,70-1,85 (1H, m), 1,90-2,05 (5H,
m), 2,30-2,45 (2H, m), 3,50 (2H, s),
4,55-4,65 (1H, m), 6,65-6,75 (2H,
m), 6,95-7,10 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 4 utilizando
4-{[4-(ciclobutil-
oxi)fenil]-metil}-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona en lugar de 5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
oxi)fenil]-metil}-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona en lugar de 5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,55-1,95 (2H, m), 1,88 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s),
2,00-2,25 (2H, m), 2,35-2,50 (2H,
m), 3,52 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,58 (1H, d, J = 15,6 Hz),
3,80-3,90 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz),
4,30 (1H, dd, J = 3,7, 12,3 Hz), 4,50-4,65
(1H,m),5,15-5,35 (3H,m),
5,50-5,60(1H,m), 6,65-6,75
(2H, m), 6,95-7,05 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 14 utilizando ácido
4-(benciloxi)fenilborónico en lugar de ácido
4-fluorofenilborónico.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,15 (3H, s), 3,62(1H, d, J = 16,0 Hz),
3,69(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,10-4,20 (1H, m), 4,25-4,40 (1H,
m), 5,10 (2H, s), 5,15-5,35 (3H, m),
5,55-5,65 (1H, m), 6,95-7,55 (13H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una disolución de
4-({4-[4-(benciloxi)fenil]fenil}
metil)-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,14 g) en metanol (3 mL) se le añadió polvo de
paladio-carbono al 10% (0,030 g), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 11
horas. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el
disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
aminopropil sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1 - 1/5 -
diclorometano/metanol = 10/1) para producir
4-{[4-(4-hidroxifenil)fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,071 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05
(3H, s), 2,15 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,69 (1H, d, J =
15,7 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,10-4,20 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 3,9, 12,6 Hz),
5,12 (1H, s ancho), 5,15-5,35 (3H, m),
5,55-5,65 (1H, m), 6,80-6,90 (2H,
m), 7,10-7,25 (2H, m), 7,35-7,50
(4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 14 utilizando ácido
3-fluorofenilborónico en lugar de ácido
4-fluorofenilborónico acid.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06
(3H, s), 2,16 (3H, s), 3,63 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,71(1H,d,
J = 16,1 Hz), 3,80-3,90 (1H, m),
4,05-4,20 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 4,0, 12,4 Hz),
5,15-5,35 (3H, m), 5,55-5,65 (1H,
m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,15-7,50
(7H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
A una disolución de
2-(p-tolil)piridina (1,7 g) y
N-clorosuccinimida (1,5 g) en tetracloruro de carbono (30
mL) se le añadió
\alpha,\alpha-azobisisobutironitrilo (0,033 g),
y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La materia
insoluble se separó mediante filtración, y el producto filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 5/1 - 3/1) para producir cloruro de
4-(piridin-2-il)bencilo (1,1
g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
4,65 (2H, s), 7,20-7,30 (1H, m),
7,45-7,55 (2H, m), 7,65-7,80 (2H,
m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,65-8,75
(1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 11 utilizando
cloruro de
4-(piridin-2-il)bencilo en
lugar de bromuro de 4-bromobencilo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
2,03 (3H, s), 3,60 (2H, s),
7,20-7,30 (2H, m), 7,31 (1H, ddd, J = 1,2, 4,7, 7,3
Hz), 7,80-8,00 (4H, m), 8,63 (1H, ddd, J = 0,9,
1,6, 4,7 Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A una disolución de
5-metil-4-{[4-(ciclopropilidenometil)fenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,010 g) en metanol (2 mL) se le añadió metóxido de sodio
(disolución en metanol al 28%, 0,0020 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua
destilada, eluyente: metanol) para producir
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-{[4-(ciclopropilidenometil)fenil]metil}-1H-pirazol
(0,0070 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,05-1,20 (2H, m),
1,30-1,45 (2H, m), 2,06 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,60-3,90 (4H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,60-6,70
(1H, m), 7,00-7,20 (2H, m),
7,30-7,45 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A una disolución de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)-metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1Hpi-
razol (0,14 g) en etanol (8,4 mL) se le añadió una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,63 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 6/1) para producir 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol (0,087 g).
razol (0,14 g) en etanol (8,4 mL) se le añadió una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,63 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 6/1) para producir 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol (0,087 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,55-0,70 (2H, m),
0,85-0,95 (2H, m), 1,75-1,90 (1H,
m), 2,04 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,85-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
(E)-4-{[4-(but-1-en-1-il)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,07 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,05 (3H, s),
2,15-2,25 (2H,m), 3,30-3,45 (4H, m),
3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J = 16,0, 6,5
Hz), 6,33 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,05-7,15 (2H, m),
7,20-7,25 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(tiazol-2-il)-fenil]metil}-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) 6 ppm:
2,10 (3H, s), 3,25-3,50 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,05-5,15 (1H,
m), 7,30-7,40 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 3,1 Hz),
7,80-7,90 (3H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una disolución de
4-{[4-(3-hidroxipropil)fenil]metil}-5-trifluorometil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,45 g) en metanol (7 mL) se le añadió metóxido de sodio
(disolución en metanol al 28%, 0,068 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 6/1) para producir
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-{[4-(3-hidroxipropil)fenil]metil}-5-trifluorometil-1H-pirazol
(0,17 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,75-1,85 (2H, m), 2,62 (2H, t,
J = 7,6 Hz), 3,30-3,45 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,2
Hz), 3,68 (1H, dd, J = 5,2, 12,2 Hz), 3,75-3,95
(3H, m), 4,95-5,05 (1H, m),
7,05-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
5-metil-4-{[4-(2-metilprop-1-en-1-il)fenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,81 (3H, d, J = 1,0 Hz), 1,86 (3H, s), 2,06
(3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,80 (3H, m), 3,80-3,90 (1H,
m); 5,00-5,10 (1H, m), 6,15-6,25
(1H, m), 7,00-7,20 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
4-{[4-(4-fluorofenil)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,10 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,05-5,15 (1H,
m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,35
(2H, m), 7,40-7,50 (2H, m),
7,50-7,65 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
4-{[4-(ciclobutil-
oxi)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
oxi)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol en lugar de 5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,60-1,90 (2H, m),
2,00-2,15 (5H, m), 2,35-2,50 (2H,
m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,60-3,75
(3H, m), 3,75-3,90 (1H, m),
4,50-4,70 (1H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,65-6,75 (2H, m), 7,00-7,15
(2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A una suspensión de
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol
(56 mg) y carbonato de cesio (23 mg) en N,N-dimetilformamida
(1,5 mL) se le añadió 2-yodopropano (0,043 mL) a
80ºC, y la mezcla se agitó durante 35 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió agua, y la mezcla se purificó mediante
extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua
destilada, eluyente: metanol). El producto bruto obtenido se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en capa fina
preparativa (disolvente de desarrollo: diclorometano/metanol =7/1)
para producir
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1-isopropil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol
(45 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,50-0,65 (2H, m),
0,80-0,95 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37
(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,07 (3H,
s), 3,15-3,50 (4H, m), 3,60-3,85
(4H, m), 4,30-4,50 (1H, m),
4,95-5,10 (1H, m), 6,85-7,10 (4H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
4-{[4-(4-hidroxifenil)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,09 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,15-7,25
(2H, m), 7,30-7,45 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
4-{[4-(3-fluorofenil)-fenil]metil}-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,10 (3H, s), 3,25-3,55 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,15 (1H,
m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,25-7,35
(3H, m), 7,35-7,45 (2H, m),
7,45-7,55 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El
5-Metil-4-{[4-(piridin-2-il)fenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetraacetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4
utilizando
5-metil-4-{[4-(piridin-2-il)fenil]metil}-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)-metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
Después el compuesto del título se preparó de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 21 utilizando
5-metil-4-{[4-(piridin-2-il)fenil]-metil}-3-(2,3,4,6-tetraacetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
en lugar de
5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,10 (3H, s), 3,30-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (4H, m), 5,00-5,15 (1H,
m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,75-7,95
(4H, m), 8,50-8,60 (1H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 28 utilizando
(bromometil)ciclopropano en lugar de
2-yodopropano.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,25-0,40 (2H, m),
0,45-0,65 (4H, m), 0,80-0,95 (2H,
m), 1,05-1,25 (1H, m), 1,75-1,90
(1H, m), 2,08 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,90 (6H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 6,85-7,10 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
A una suspensión de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol
(33 mg) y carbonato de cesio (138 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió
2-bromoacetato de etilo (0,035 mL) a 40ºC, y la
mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió agua, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase
sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente:
metanol). El producto bruto obtenido se disolvió en metanol (1 mL),
y a la disolución se le añadió una disolución acuosa de 2 mol/L de
hidróxido de sodio (0,04 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. El disolvente se separó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
en ODS (disolvente de elución: metanol/agua = 3/2) para producir
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-4-[(4-ciclopropilfenil)metil]-1H-pirazol
(8 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,45-0,55 (2H, m),
0,70-0,85 (2H, m), 1,65-1,80 (1H,
m), 2,01 (3H, s), 3,15-3,35 (4H, m),
3,50-3,65 (3H, m), 3,65-3,75 (3H,
m), 3,90 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,95-5,05 (1H, m),
6,80-6,90 (2H, m), 6,90-7,00 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo 28 utilizando bromociclopentano
en lugar de 2-yodopropano.
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,55-0,65 (2H, m),
0,80-1,00 (2H, m), 1,50-1,75 (2H,
m), 1,75-2,10 (7H, m), 2,07 (3H, s),
3,15-3,45 (4H, m), 3,55-3,85 (4H,
m), 4,45-4,65 (1H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 6,85-7,10 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
16
A una disolución de alcohol
4-etilbencílico (2,5 g) y trietilamina (2,5 mL) en
tetrahidrofurano (35 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo
(1,4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La materia insoluble se separó mediante filtración. Se añadió
una disolución del metanosulfonato de 4-etilbencilo
obtenido en tetrahidrofurano a una suspensión de hidruro de sodio
(60%, 0,72 g) y acetoacetato de metilo (1,9 mL) en
1,2-dimetoxietano (40 mL), y la mezcla se agitó a
70ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se
extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida.
A una disolución del residuo en tolueno (50 mL) se le añadió
monohidrato de hidrazina (2,7 mL), y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió hexano a la mezcla. Los
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua
y hexano, y se secaron a presión reducida para producir
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(1,2 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,00 (3H, s),
2,45-2,60 (2H, m), 3,49 (2H, s),
7,00-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
17
A una suspensión de
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(0,65 g) y
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(1,2 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se le añadió carbonato de plata
(0,83 g), y la mezcla se agitó a 60ºC durante la noche
protegiéndola de la luz. La mezcla de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de aminopropil sílice (eluyente:
tetrahidrofurano), y sucesivamente mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/3) para
producir
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,61 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz). 1,86 (3H, s), 2,02
(3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,58 (2H, c, J =
7,6 Hz), 3,56 (1H. d, J = 15,7 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,7 Hz),
3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,5 Hz),
4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,5 Hz), 5,10-5,35 (3H, m),
5,50-5,65 (1H, m), 7,00-7,15 (4H,
m), 8,91 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
18
A una suspensión de
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,091 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió éter bencil(2-bromoetílico) (0,035 mL), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,55 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en CBA (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1 - 5/1) para producir para producir 1-(2-benciloxietil)-4-[(4-etilfenil)-metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1H-pirazol (0,012 g).
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,091 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió éter bencil(2-bromoetílico) (0,035 mL), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,55 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en CBA (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1 - 5/1) para producir para producir 1-(2-benciloxietil)-4-[(4-etilfenil)-metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1H-pirazol (0,012 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,08 (3H, s), 2,56
(2H, c, J = 7,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,60-3,90 (6H, m), 4,05-4,20 (2H,
m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 7,00-7,30 (9H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 16 utilizando
alcohol 4-metiltiobencílico en lugar de alcohol
4-etilbencílico.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,99 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,50 (2H, s),
7,05-7,20 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 17 utilizando
5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
en lugar de
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07
(3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,50-3,65 (2H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 2,4, 12,4
Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,1, 12,4 Hz), 5,15-5,30 (3H,
m), 5,55-5,65 (1H, m), 7,00-7,10
(2H, m), 7,10-7,20 (2H, m),
8,65-8,85 (1H, s ancho)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
A una disolución de
5-metil-4-[(metiltiofenil)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,42 g) en etanol (5 mL) se le añadió metóxido de sodio
(disolución en metanol al 28%, 0,042 mL), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 5/1) para producir
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1H-pirazol
(0,23 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
2,06 (3H, s), 2,42 (3H, s),
3,20-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,80-3,90 (1H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 7,05-7,20 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
A una disolución de alcohol
4-isopropoxibencílico (0,34 g) en tetrahidrofurano
(6 mL) se le añadieron trietilamina (0,28 mL) y cloruro de
metanosulfonilo (0,16 mL), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La materia insoluble se separó
mediante filtración. una disolución del metanosulfonato de
4-isopropoxibencilo obtenido en tetrahidrofurano se
le añadió a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 81 mg) y
acetoacetato de metilo (0,20 mL) en
1,2-dimetoxietano (10 mL), y la mezcla se agitó a
80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una
disolución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
se separó a presión reducida, y el residuo se disolvió en tolueno (5
mL). A la mezcla se le añadió hidrazina anhidra (0,19 mL), y la
mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. El disolvente se separó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol =
10/1) para producir
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(95 mg).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta ppm:
1,22 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,99 (3H, s), 3,45
(2H, s), 4,40-4,60 (1H, m),
6,65-6,80 (2H, m), 6,95-7,10 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
A una suspensión de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
(46 mg),
acetobromo-\alpha-D-glucosa
(99 mg) y tamices moleculares 4A en tetrahidrofurano (3 mL) se le
añadió carbonato de plata (66 mg), y la mezcla se agitó a 65ºC
durante la noche protegiéndola de la luz. La mezcla de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de aminopropil
sílice (eluyente: tetrahidrofurano), y sucesivamente mediante
cromatografía sobre gel de sílice en capa fina preparativa
(disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano = 2/1) para
producir
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(42 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,25-1,35 (6H, m), 1,88 (3H, s),
2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s),
3,45-3,65 (2H, m), 3,80-3,90 (1H,
m), 4,13 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 4,0, 12,4
Hz), 4,40-4,55 (1H, m), 5,15-5,35
(3H, m), 5,50-5,60 (1H, m),
6,70-6,80 (2H, m), 6,95-7,05 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
24
A una disolución de
4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1Hpi-
razol (61 mg) en etanol (3 mL) se le añadió una disolución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,53 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para producir 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol (39 mg).
razol (61 mg) en etanol (3 mL) se le añadió una disolución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,53 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para producir 3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol (39 mg).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,26 (6H, d, J = 5,9 Hz), 2,05 (3H, 5), 3,
25-3, 45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H, m),
3,75-3,90 (1H, m), 4,45-4,60 (1H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,80
(2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A una disolución de
1-(2-benciloxietil)-4-[(4-etilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1H-pirazol
(0,012 g) en etanol (2 mL) se le añadió una cantidad catalítica de
polvo de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 30
minutos. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el
disolvente se separó a presión reducida para producir
4-[(4-etilfenil)-metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol
(0,011 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,11 (3H, s), 2,56
(2H, c, J = 7,6 Hz), 3,25-3,50 (4H, m),
3,55-3,95 (6H, m), 3,95-4,05 (2H,
m), 5,05-5,15 (1H, m), 7,00-7,15
(4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
A una suspensión de
3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1H-pirazol
(0,020 g) y carbonato de cesio (0,11 g) en
N,N-dimetilformamida (0,5 mL) se le añadió
3-bromopropanol (0,022 mL), y la mezcla se agitó a
40ºC durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y
la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS
(disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y
sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 5/1) para producir
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1H-pirazol
(0,011 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,85-1,95 (2H, m), 2,10 (3H, s),
2,42 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,45-3,55 (2H, m), 3,60-3,75 (3H,
m), 3,82 (1H, dd, J = 1,8, 12,2 Hz), 3,95-4,10 (2H,
m), 5,00-5,15 (1H, m); 7,05-7,20
(4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
A una suspensión de
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,036 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió yoduro de alilo (0,010 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-alil-4-[(4-etilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1H-pirazol (0,018 g).
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,036 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió yoduro de alilo (0,010 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0,5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-alil-4-[(4-etilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-1H-pirazol (0,018 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,04 (3H, s), 2,57
(2H, c, J = 7,5 Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,95 (4H, m), 4,50-4,65 (2H,
m), 4,80-4,95 (1H, m), 5,00-5,20
(2H, m), 5,85-6,00 (1H, m),
7,00-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
A una disolución de
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1H-pirazol
(0,081 g) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadieron
carbonato de cesio (0,40 g), bromometilciclopropano (0,099 mL) y
una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 7 días. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol = 10/1 - 8/1) para producir
1-(ciclopropilmetil)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-1H-pirazol
(0,041 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,25-0,40 (2H, m),
0,40-0,60 (2H, m), 1,05-1,25 (1H,
m), 2,10 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,25-3,45 (4H, m),
3,55-3,90 (6H, m), 5,00-5,10 (1H,
m), 7,00-7,25 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
A una suspensión de
4-[(4-etilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,091 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió bencil(3-bromopropil)eter (0,039 mL), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,55 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol). Al eluyente resultante se le añadió una cantidad catalítica de polvo de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 días. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida en ODS (eluyente: metanol/agua = 40/60) para producir 4-[(4-etilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-1H-pirazol (0,0080 g).
(0,030 g) y carbonato de cesio (0,091 g) en acetonitrilo (0,4 mL) se le añadió bencil(3-bromopropil)eter (0,039 mL), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron metanol (0,4 mL) y una disolución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,55 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol). Al eluyente resultante se le añadió una cantidad catalítica de polvo de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 días. La materia insoluble se separó mediante filtración, y el disolvente del producto filtrado se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida en ODS (eluyente: metanol/agua = 40/60) para producir 4-[(4-etilfenil)metil]-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-5-metil-1H-pirazol (0,0080 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz),
1,85-2,00 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,57 (2H, c, J =
7,5 Hz), 3,25-3,45 (4H, m),
3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,90 (4H,
m), 3,95-4,10 (2H, m), 5,00-5,10
(1H, m), 7,00-7,15 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
A una suspensión de
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(0,050 g), carbonato de cesio (0,20 g) y una cantidad catalítica de
yoduro de sodio en N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió
bromometilciclopropano (0,050 g) a 50ºC, y la mezcla se agitó
durante 3 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla
se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de
lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol = 8/1) para producir
1-(ciclopropilmetil)-3-(B-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(0,034 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,25-0,35 (2H, m),
0,45-0,55 (2H, m), 1,10-1,25 (1H,
m), 1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,09 (3H, s),
3,25-3,45 (4H, m), 3,55-3,75 (3H,
m), 3,75-3,90 (3H, m), 4,45-4,55
(1H, m), 5,00-5,10 (1H, m),
6,70-6,85 (2H, m), 7,00-7,15 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
A una suspensión de
3-(B-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(0,050 g) y carbonato de cesio (0,20 g) en
N,N-dimetilformamida (1 mL) se le añadió bromuro de
ciclopentilo (0,055 g) a 80ºC, y la mezcla se agitó durante 30
minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua
a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción
en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada,
eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 8/1)
para producir
1-ciclopentil-3-(B-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol
(0,034 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz),
1,55-1,75 (2H, m), 1,80-2,05 (6H,
m), 2,03 (3H, s), 3,15-3,30 (1H, m),
3,30-3,45 (3H, m), 3,60-3,75 (3H,
m), 3,77 (1H, dd, J = 2,6, 12,0 Hz), 4,40-4,65 (2H,
m), 5,00-5,10 (1H, m), 6,70-6,85
(2H, m), 7,00-7,15 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
A una disolución de
1-(ciclopropilmetil)-3-(\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pi-
razol (0,40 g) en 2,4,6-trimetilpiridina (1,5 mL) se le añadió cloruro de propionilo (0,0088 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadieron monohidrato de ácido cítrico (3,3 g) y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-(ciclopropilmetil)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(6-O-propionil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0,20 g).
razol (0,40 g) en 2,4,6-trimetilpiridina (1,5 mL) se le añadió cloruro de propionilo (0,0088 g) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadieron monohidrato de ácido cítrico (3,3 g) y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-(ciclopropilmetil)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(6-O-propionil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0,20 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,25-0,35 (2H, m),
0,45-0,55 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz),
1,15-1,25 (1H, m), 1,26 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,07
(3H, s), 2,29 (2H, c, J = 7,6 Hz), 3,30-3,55 (4H,
m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,7 Hz),
4:22 (1H, dd, J = 5,4, 12,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 2,3, 12,0 Hz),
4,45-4,55 (1H, m), 5,05-5,15 (1H, m)
6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,15 (2H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
A una disolución de
1-(ciclopropilmetil)-3-(B-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pi-
razol (0,050 g) en 2,4,6-trimetilpiridina (1 mL) se le añadió cloroformiato etilo (0,035 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron monohidrato de ácido cítrico (3,3 g) y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-(ciclopropilmetil)-3-(6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol (0,043 g).
razol (0,050 g) en 2,4,6-trimetilpiridina (1 mL) se le añadió cloroformiato etilo (0,035 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron monohidrato de ácido cítrico (3,3 g) y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se purificó mediante extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol), y sucesivamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) para producir 1-(ciclopropilmetil)-3-(6-O-etoxicarbonil-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol (0,043 g).
RMN H^{1} (CD_{3}OD) \delta ppm:
0,25-0,35 (2H, m),
0,45-0,55 (2H, m), 1,05-1,25 (1H,
m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,1 Hz),
2,08(3H, s), 3,30-3,50 (4H, m), 3,62 (1H, d,
J = 16,2 Hz), 3,67 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6,6 Hz),
4,13 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 5,2, 11,7 Hz), 4,37 (1H,
dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,45-4,55 (1H. m),
5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (2H,
m), 7,00-7,15 (2H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
1
La preparación de la genoteca de ADNc para la
amplificación por PCR se realizó mediante transcripción inversa de
ARN total sacado de riñón humano (gen Ori) con oligo dT como
cebador, utilizando el Sistema de Preamplificación SUPERSCRIPT
(Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). El fragmento de ADN
que codifica SGLT2 humano se amplificó mediante la reacción PCR, en
la que se utilizó como molde la genoteca de ADNc de riñón humano
descrita antes y los siguientes oligonucleótidos 0702F y 0712R,
presentados como Números de Secuencia 1 y 2 respectivamente, se
utilizaron como cebadores. El fragmento de ADN amplificado se ligó
en pCR-Blunt (Invitrogen), un vector para la
clonación, de acuerdo con el método normalizado del kit. La
Escherichia coli HB101 se transformó de acuerdo con el
método habitual y después se realizó la selección de los
transformantes sobre el medio de agar LB que contenía 50 \mug/mL
de kanamicina. Después de extraer y purificar el ADN plasmídico de
uno de los transformantes, se realizó la amplificación del
fragmento de ADN que codificaba SGLT2 humano mediante la reacción
PCR, en la que los siguientes oligonucleótidos 0714F y 0715R,
presentados como los Números de Secuencia 3 y 4 respectivamente, se
utilizaron como cebadores. El fragmento de ADN amplificado se
digirió con enzimas restricción, XhoI y Hind III, y después se
purificó con Wizard Purification System (Promega). Este fragmento
de ADN purificado se insertó en los sitios de restricción
correspondientes de pcDNA3.1 (-) Myc/His - B (Invitrogen), un
vector para la expresión de la proteína de fusión. La Escherichia
coli HB101 se transformó de acuerdo con un método habitual y
después se realizó la selección del transformante en el medio de
agar LB que contenía 100 \mug/mL de ampicilina. Después de
extraer y purificar el ADN plasmídico de este transformante, se
analizó la secuencia de bases del fragmento de ADN insertado en los
sitios de clonación múltiple del vector pcDNA3.1 (-) Myc/His - B.
Este clon tenía una sola sustitución de bases (ATC que codifica para
la isoleucina-433 fue sustituido por GTC) comparado
con el SGLT2 humano referido por Wells et al (Am. J.
Phisiol., Vol. 263, págs. 459-465 (1992)).
Sucesivamente, se obtuvo un clon en el que la valina es sustituida
por la isoleucina 433. Este vector plasmídico que expresa SGLT2
humano en el que el péptido presentado como Número de Secuencia 5
está fusionado al resto alanina carboxi terminal fue denominado
KL29.
- Número de Secuencia 1
- ATGGAGGAGCACACAGAGGC
- Número de Secuencia 2
- GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
- Número de Secuencia 3
- AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
- Número de Secuencia 4
- AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
- Número de Secuencia 5
- KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
KL29, el plásmido que codifica SGLT2 humano, se
transfectó en células COS-7 (RIKEN CELL BANK
RCB0539) mediante electroporación. La electroporación se realizó
con GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) en
condiciones: 0,290 kV, 975 \muF, 2 x 10^{6} células
COS-7 y 20 \mug de KL29 en 500 \muL de medio
OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES) en la cubeta de tipo 0,4 cm. Después de la
transferencia del gen, las células se cosecharon mediante
centrifugación y se resuspendieron en medio OPTI-MEM
I (1 mL/cubeta). A cada pocillo de una placa de 96 pocillos se le
añadieron 125 \muL de esta suspensión celular. Después del cultivo
durante la noche a 37ºC en CO_{2} al 5%, se añadieron a cada
pocillo 125 \muL de medio DMEM que contenía suero bovino fetal al
10% (Sanko Jyunyaku), 100 unidades/mL de penicilina G sódica
(Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), y 100 \mug/mL de
sulfato de estreptomicina (Gibco-BRL: LIFE
TECHNOLOGIES). Estas células se cultivaron hasta el día siguiente y
después se utilizaron para la medición de la actividad inhibidora de
la absorción de
metil-\alpha-D-glucopiranósido.
Después de disolver un compuesto de ensayo en
dimetilsulfóxido y diluir con el tampón de absorción (un tampón de
pH 7,4 que contenía cloruro sódico 140 mM, cloruro potásico 2 mM,
cloruro cálcico 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
5 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)aminometano) 5 mM, cada
diluyente se utilizó como muestra de ensayo para la medición de la
actividad inhibidora. Después de la separación del medio de las
células COS-7 que expresan SGLT2 humano
transitoriamente, a cada pocillo se le añadieron 200 \muL del
tampón de pretratamiento (un tampón de pH 7,4 que contenía cloruro
de colina 140 mM, cloruro potásico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM,
cloruro de magnesio 1 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)-aminometano 5 mM),
y las células se incubaron a 37ºC durante 10 minutos. Después de
retirar el tampón de pretratamiento, se añadieron de nuevo 200
\muL del mismo tampón, y las células se incubaron a 37ºC durante
10 minutos. El tampón para la medición se preparó añadiendo y
mezclando 7 \muL de
metil-\alpha-D-(U-14C)glucopiranósido
(Amersham Pharmacia Biotech) a 525 \muL de la muestra de ensayo
preparada. Para el control, se preparó el tampón para la medición
sin ningún compuesto de ensayo. Para la estimación de la absorción
basal en ausencia de un compuesto de ensayo y sodio, se preparó de
una manera similar el tampón para la medición de la absorción basal,
que contenía cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro sódico.
Después de retirar el tampón de pretratamiento, se añadieron a cada
pocillo 75 \muL de cada tampón para la medición, y las células se
incubaron a 37ºC durante 2 horas. Después de retirar el tampón para
la medición, se añadieron a cada pocillo 200 \muL del tampón de
lavado (un tampón de pH 7,4 que contenía cloruro de colina 140 mM,
cloruro potásico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM, cloruro de magnesio 1
mM,
metil-\alpha-D-glucopiranósido
10 mM, ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico
10 mM y tris(hidroximetil)aminometano 5 mM) y se
retiró inmediatamente. Después de dos lavados adicionales, las
células se solubilizaron mediante la adición de 75 \muL de una
disolución acuosa de 0,2 mol/L de hidróxido de sodio a cada
pocillo. Después de transferir los productos lisados celulares a la
PicoPlate (Packard) y añadir 150 \muL de
MicroScint-40 (Packard) a cada pocillo, se midió la
radiactividad con un contador de centelleo de microplacas TopCount
(Packard). La diferencia de absorción se obtuvo como el valor del
100% restando la radiactividad de la absorción basal de la del
control y después se calcularon las concentraciones a las que se
inhibía 50% de la absorción (CI_{50}) a partir de la curva de
concentración-inhibición mediante el método de
mínimos cuadrados. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla
1.
Los derivados de glucopiranosiloxipirazol
representados por la fórmula general (I) anterior de la presente
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos
muestran un excelente efecto hipoglucémico mediante la excreción de
la glucosa en exceso en la orina a través de la prevención de la
reabsorción de glucosa en el riñón debido a que muestran una
excelente actividad inhibidora de SGLT2 humano. La presente
invención puede proporcionar fármacos para la prevención o el
tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal
como la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad o
similares. Además, puesto que los compuestos representado por la
anterior fórmula general (III) o (IV) o sus sales son importantes
como intermedios en la producción de los compuestos representado
por la fórmula general (I) anterior, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus profármacos, los compuestos representado por la
fórmula general (I) anterior, sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus profármacos de la presente invención pueden
preparar fácilmente a través de tales compuestos.
- Número de Secuencia 1:
- Cebador de ADN sintético
- Número de Secuencia 2:
- Cebador de ADN sintético
- Número de Secuencia 3:
- Cebador de ADN sintético
- Número de Secuencia 4:
- Cebador de ADN sintético
- Número de Secuencia 5:
- Péptido fusionado al resto alanina carboxilo terminal de SGLT2 humano
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
\hskip1cmNISHIMURA, Toshihiro
\hskip1cmFUSHIMI, Nobuhiko
\hskip1cmFUJIKURA, Hideki
\hskip1cmKATSUNO, Kenji
\hskip1cmKOMATSU, Yoshimitsu
\hskip1cmISAJI, Masayuki
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE
GLUCOPIRANOSILOXIPIRAZOL Y SUS USOS FARMACÉUTICOS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PCT-A0205
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP P2001-051278
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2001-02-26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP P2001-052903
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2001-02-27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de ADN sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido fusionado al resto alanina
carboxilo terminal de SGLT2 humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
Claims (34)
1. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno de Q y T representa un
grupo representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mientras el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1} donde A^{1} representa un grupo
alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior; y con la condición de que R^{2} no representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior
o un átomo de halógeno cuando R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un profármaco del mismo donde el término
"grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el
término "grupo alquil(inferior)tio" significa un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquileno inferior"
significa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alquenilo
inferior" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o
ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquilo inferior cíclico" significa un grupo alquilo cíclico de
3 a 7 miembros; el término "grupo alcoxi inferior cíclico"
significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alquilideno(inferior)metilo cíclico"
significa grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el
término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término
"grupo haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el
término "profármaco" significa un compuesto que es convertido
en un derivado de glucopiraniloxipirazol representados por la
fórmula general (I) como forma activa del mismo in
vivo.
2. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde R^{2} representa
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un profármaco del mismo.
3. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 1, donde R^{1} representa
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}-donde A^{1} representa
un grupo alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo
de halógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo.
4. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado mediante la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno de Q^{1} y T^{1}
representa un grupo representado por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde P representa un átomo de
hidrógeno o un grupo que forma un profármaco; el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{11}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico, un
grupo que forma un profármaco o un grupo representado por la fórmula
general: P^{1}-O-A^{1}- donde
P^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un
profármaco; y A^{1} representa un grupo alquileno inferior;
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un
grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo
inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi
inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que
puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un
profármaco; y A^{2} representa un grupo alquileno inferior; y con
la condición de que R^{12} no representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo
alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo de
halógeno cuando al menos uno de P, R^{11} y R^{12} tiene un
grupo que forma un profármaco y R^{11} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
donde el término "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1
a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes; y el término
"profármaco" significa un compuesto que es convertido en un
derivado de glucopiraniloxipirazol representados por la fórmula
general (I) como forma activa del mismo in vivo.
5. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 4, donde R^{12}
representa un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior
cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{2}-O-A^{2}- donde P^{2}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un profármaco;
y A^{2} representa un grupo alquileno inferior o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 4, donde R^{11}
representa un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior
cíclico, un grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior
cíclico, un grupo que forma un profármaco o un grupo representado
por la fórmula general:
P^{1}-O-A^{1}- donde P^{1}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo que forma un profármaco;
y A^{1} representa un grupo alquileno inferior: R^{12}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo
haloalquilo inferior o un átomo de halógeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 4, representado por la
fórmula general:
donde uno de Q y T representa un
grupo representado por la fórmula
general:
mientras el otro representa un
grupo alquilo inferior o un grupo haloalquilo inferior; R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}- donde A^{1} representa un grupo
alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo haloalquilo inferior, un átomo de halógeno, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior; y con la condición de que R^{2} no representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior
o un átomo de halógeno cuando R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
8. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 7, donde R^{2} representa
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alcoxi inferior cíclico, un grupo
alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que puede
tener 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados
entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un grupo
heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{2}- donde A^{2} representa un grupo
alquileno inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 7, donde R^{1} representa
un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo inferior cíclico, un
grupo alquilo inferior sustituido con alquilo inferior cíclico o un
grupo representado por la fórmula general:
HO-A^{1}-donde A^{1} representa
un grupo alquileno inferior; R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo
de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
4-6, donde al menos uno de P, R^{11} o R^{12}
tiene un grupo que forma un profármaco, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
11. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en la reivindicación 10, donde cada grupo que
forma un profármaco en P, P^{1} y P^{2} es un grupo acilo
inferior, un grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior,
un grupo acilo inferior sustituido con
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo o un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido con alcoxi
inferior, y un grupo que forma un profármaco en R^{11} excluyendo
que P^{1} sea un grupo acilo inferior, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
acil(inferior)-oximetilo o un grupo
alcoxi(inferior)carboniloximetilo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo donde el término "grupo
acilo inferior" significa un grupo acilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono; el
término "grupo acilo inferior sustituido con alcoxi inferior"
significa un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que
tiene de 2 a 7 átomos de carbono sustituido con un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el
término "grupo alcoxi(inferior)carbonilo"
significa alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que
tiene de 2 a 7 átomos de carbono; el término "grupo acilo
inferior sustituido con alcoxi(inferior) carbonilo significa
un grupo acilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 2
a 7 átomos de carbono sustituido con alcoxicarbonilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono;
el término "grupo alcoxi(inferior)carbonilo
sustituido con alcoxi inferior significa alcoxicarbonilo de cadena
lineal, ramificado o cíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono
sustituido con un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
acil(inferior)oximetilo" significa un grupo
hidroximetilo sustituido en O con un grupo acilo de cadena lineal,
ramificado o cíclico que tiene de 2 a 7 átomos de carbono; y el
término "grupo alcoxi(inferior)carboniloximetilo"
significa un grupo hidroximetilo sustituido en O con un grupo
alcoxicarbonilo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de
2 a 7 átomos de carbono.
12. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un derivado de glucopiraniloxipirazol como
se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones
1-11, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
o un profármaco del mismo.
13. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 12, donde la composición es un
inhibidor de SGLT2 humano.
14. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 12 o 13, donde la composición es
un fármaco para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia.
15. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 14, donde la enfermedad asociada
con la hiperglucemia se selecciona del grupo que consiste en la
diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la
hiperinsulinemia, los trastornos del metabolismo de la glucosa, la
hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia,
los trastornos del metabolismo de lípidos, la aterosclerosis, la
hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, el edema, la
hiperuricemia y la gota.
16. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 15, donde la enfermedad asociada
con la hiperglucemia es la diabetes.
17. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 15, donde la enfermedad asociada
con la hiperglucemia son las complicaciones diabéticas.
18. Una composición farmacéutica como se ha
reivindicado en la reivindicación 15, donde la enfermedad asociada
con la hiperglucemia es la obesidad.
19. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol como
se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del
mismo para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia.
20. Un uso de un derivado de
glucopiraniloxipirazol como se ha reivindicado en una cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo para
la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o
el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia.
21. Una combinación farmacéutica que comprende
(A) un derivado de glucopiraniloxipirazol reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1-11, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, y
(B) al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en un
mejorador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la
absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción
de insulina, una preparación de insulina, un antagonista del
receptor de glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de
insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor
de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor de factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado de ácido fíbrico, un agonista del adrenoceptor
\beta_{3}, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del receptor de
hormonas tiroideas, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos, un inhibidor de lipoxigenasa, un
inhibidor de carnitina palmitoil-transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un
agente bloqueador simpático, un agente antihipertensivo de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha_{2}, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario.
22. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 21 para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad asociada con la hiperglucemia.
23. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 22 donde un componente (B) es al menos un miembro
seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
una preparación de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina y un supresor del apetito, y la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es la diabetes.
24. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 23, donde un componente (B) es al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
una preparación de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina y un agonista de
amilina.
25. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 24, donde un componente (B) es al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina y
una preparación de insulina.
26. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 22, donde un componente (B) es al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
una preparación de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, inhibidores de la
glucógeno sintasa quinasa-3, un péptido 1 de tipo
glucagón, un análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista
del péptido 1 de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un
agonista de amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un
inhibidor de la formación de productos finales de la glucosilación
avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un
antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la
enzima conversora de endotelina, un antagonista del receptor de
endotelina y un agente diurético, y la enfermedad asociada con la
hiperglucemia es las complicaciones diabéticas.
27. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 26, donde un componente (B) es al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la
aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra y un
antagonista del receptor de angiotensina II.
28. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 22, donde un componente (B) es al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de
glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina,
una preparación de insulina, un antagonista del receptor de
glucagón, un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un
inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la
dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina
fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor
de la glucosa-6-fosfatasa, un
inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor
de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un agonista del adrenoceptor \beta_{3} y un supresor
del apetito, y la enfermedad asociada con la hiperglucemia es la
obesidad.
29. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 28 donde un componente (B) es al menos un miembro
seleccionado del grupo que consiste en un agonista del adrenoceptor
\beta_{3} y un supresor del apetito.
30. Una combinación farmacéutica reivindicada en
la reivindicación 29, donde el supresor del apetito es un fármaco
seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la
reabsorción de monoaminas, un inhibidor de la reabsorción de
serotonina, un estimulador de la liberación de serotonina, un
agonista de serotonina, un inhibidor de la reabsorción de
noradrenalina, un estimulador de la liberación de noradrenalina, un
agonista del adrenoceptor \alpha_{1}, un agonista del
adrenoceptor \beta_{2}, un agonista de dopamina, un agonista
del receptor cannabinoide, un antagonista del receptor de ácido
\gamma-aminobutírico, un agonista de histamina
H_{3}, L-histidina, leptina, un análogo de
leptina, un agonista del receptor de leptina, un agonista del
receptor de melanocortina, la hormona estimuladora de melanocitos
\alpha, el transcrito regulado por cocaína y anfetamina, la
proteína mahogany, un agonista de enterostatina, calcitonina,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, bombesina, un
agonista de colecistoquinina, hormona liberadora de corticotropina,
un análogo de la hormona liberadora de corticotropina, un agonista
de la hormona liberadora de corticotropina, urocortina,
somatostatina, un análogo de somatostatina, un agonista del receptor
de somatostatina, el péptido activador de la adenilato ciclasa de
la pituitaria, el factor neurotrófico derivado de cerebro, el factor
neurotrófico ciliar, la hormona liberadora de tirotropina,
neurotensina, sauvagina, un agonista del neuropéptido Y, un
antagonista del péptido opioide, un antagonista de galanina, un
antagonista de la hormona concentradora de melanina, un inhibidor
de la proteína relacionada con agouti y un antagonista del receptor
de orexina.
31. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol (A)
reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo,
combinado con (B) al menos un miembro seleccionado del grupo que
consiste en un mejorador de la sensibilidad a la insulina, un
inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador
de la secreción de insulina, una preparación de insulina, un
antagonista del receptor de glucagón, un estimulador de quinasa del
receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II,
un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la glucógeno
fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor
de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucogenosintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1 de
tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de la
hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa, un
derivado de ácido fíbrico, un agonista del adrenoceptor
\beta_{3}, un inhibidor de la acil-coenzima A
colesterol aciltransferasa, probcol, un agonista del receptor de
hormonas tiroideas, un inhibidor de la absorción de colesterol, un
inhibidor de lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de
transferencia de triglicéridos, un inhibidor de lipoxigenasa, un
inhibidor de carnitina palmitoil-transferasa, un
inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, un derivado de ácido nicotínico, un
secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador
de sodio/ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de
transferencia de ésteres de colesterol, un supresor del apetito, un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un inhibidor de
la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de angiotensina
II, un inhibidor de la enzima conversora de endotelina, un
antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un
antagonista de calcio, un agente antihipertensivo vasodilatador, un
agente bloqueador simpático, un agente antihipertensivo de acción
central, un agonista del adrenoceptor \alpha_{2}, un agente
antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un
agente uricosúrico y un alcalinizador urinario para la prevención o
el tratamiento de enfermedad asociada con la hiperglucemia.
32. Un uso de (A) un derivado de
glucopiraniloxipirazol reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un profármaco del mismo, y (B) al menos un
miembro seleccionado del grupo que consiste en un mejorador de la
sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa,
una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, una
preparación de insulina, un antagonista del receptor de glucagón,
un estimulador de quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de
la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil
peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la
glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de
la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la
piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeogénesis
hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la
glucógeno sintasa quinasa 3, un péptido 1 de tipo glucagón, un
análogo del péptido 1 de tipo glucagón, un agonista del péptido 1
de tipo glucagón, amilina, un análogo de amilina, un agonista de
amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la
formación de productos finales de la glucosilación avanzada, un
inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor de
ácido \gamma-aminobutírico, un antagonista del
canal de sodio, un inhibidor del factor de transcripción
NF-\kappaB, un inhibidor de la peroxidasa
lipídica, un inhibidor de la dipeptidasa ácida ligada a \alpha
N-acetilada, el factor de crecimiento insulínico tipo I, el
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor
de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento
epidérmico, el factor de crecimiento nervioso, un derivado de
carnitina, uridina,
5-hidroxi-1-metilhidantoína,
EGB-761, bimoclomol, sulodexida,
Y-128, un inhibidor de hidroximetilglutaril
coenzima A reductasa, un derivado de ácido fíbrico, un agonista del
adrenoceptor \beta_{3}, un inhibidor de la
acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probcol,
un agonista del receptor de hormonas tiroideas, un inhibidor de la
absorción de colesterol, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la
proteína microsomal de transferencia de triglicéridos, un inhibidor
de lipoxigenasa, un inhibidor de carnitina
palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno
sintasa, un potenciador del receptor de lipoproteínas de baja
densidad, un derivado de ácido nicotínico, un secuestrante de ácidos
biliares, un inhibidor del cotransportador de sodio/ácidos
biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima
conversora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra,
un antagonista del receptor de angiotensina II, un inhibidor de la
enzima conversora de endotelina, un antagonista del receptor de
endotelina, un agente diurético, un antagonista de calcio, un agente
antihipertensivo vasodilatador, un agente bloqueador simpático, un
agente antihipertensivo de acción central, un agonista del
adrenoceptor \alpha_{2}, un agente antiplaquetario, un
inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricosúrico y un
alcalinizador urinario, para la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
asociada con la hiperglucemia.
33. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol
representado por la fórmula general:
donde uno de Q^{2} y T^{2}
representa un grupo
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosiloxi
y el otro representa un grupo alquilo inferior o un grupo
haloalquilo inferior; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquilo
inferior cíclico, un grupo alquilo inferior sustituido con alquilo
inferior cíclico o un grupo representado por la fórmula general:
P^{10}-O-A^{1}- donde P^{10}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
A^{1} representa un grupo alquileno inferior; R^{0} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi
inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo haloalquilo
inferior, un átomo de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un
grupo alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un
grupo alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo
que puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general:
P^{20}-O-A^{2}- donde P^{20}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y
A^{2} representa un grupo alquileno inferior; y con la condición
de que R^{0} no representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio
inferior, un grupo haloalquilo inferior o un átomo de halógeno
cuando R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior, o una sal del
mismo
donde el término "grupo alquilo inferior"
significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo alcoxi inferior"
significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono; el término "grupo
alquil(inferior)tio" significa un grupo alquiltio
de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
el término "grupo alquileno inferior" significa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; el término "grupo alquenilo inferior" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "grupo
alquilideno(inferior)metilo cíclico" significa
grupo alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término
"átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de
cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; y el término "grupo
haloalquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1
a 3 átomos de halógeno iguales o diferentes.
34. Un derivado de bencilpirazol representado
por la fórmula general:
donde
R^{00}
representa un grupo alquenilo inferior, un grupo
alquilo inferior cíclico, un grupo alcoxi inferior cíclico, un
grupo alquilideno(inferior)metilo, un grupo fenilo que
puede tener 1-3 grupos iguales o diferentes
seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, un
grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene
1-4 átomos iguales o diferentes seleccionados entre
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en
el anillo, o un grupo representado por la fórmula general; P^{20}
-O-A^{2}- donde P^{20} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; y A^{2} representa un
grupo alquileno inferior; y R^{3} representa un grupo alquilo
inferior o un grupo haloalquilo inferior, o una sal del mismo donde
el término "grupo alquenilo inferior" significa un grupo
alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono; el término "grupo alquilo inferior cíclico"
significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 7 miembros; el término
"grupo alcoxi inferior cíclico" significa un grupo alcoxi
cíclico de 3 a 7 miembros; el término "un grupo
alquilideno(inferior)metilo" significa un grupo
alquilidenometilo cíclico de 3 a 6 miembros; el término "átomo de
halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo alquileno
inferior" significa un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término
"grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y el
término "grupo haloalquilo inferior" significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno iguales o
diferentes.
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| WO2002036602A1 (fr) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives du pyrazole et remedes au diabete contenant ces derniers |
| EP1344780A4 (en) * | 2000-11-30 | 2004-01-28 | Kissei Pharmaceutical | GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION |
| CZ305971B6 (cs) * | 2000-12-28 | 2016-06-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Deriváty glukopyranosyloxypyrazolu a jejich použití v léčivech |
| CA2438593C (en) * | 2001-02-26 | 2010-09-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof |
| WO2002068440A1 (fr) | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci |
| JP4292570B2 (ja) | 2001-04-27 | 2009-07-08 | 味の素株式会社 | Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 |
| CA2448741C (en) | 2001-05-30 | 2010-06-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor |
| US20030087843A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-05-08 | Washburn William N. | O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use |
| US7956041B2 (en) | 2002-04-26 | 2011-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus |
| JP4606876B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2011-01-05 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
| WO2004031203A1 (ja) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| EP1568380A4 (en) * | 2002-12-04 | 2009-10-21 | Kissei Pharmaceutical | PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES DUE TO HYPERGLYCEMIA |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| AU2003289440A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
| CA2529878C (en) * | 2003-06-20 | 2012-11-20 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| SI1651658T2 (sl) | 2003-08-01 | 2020-12-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija |
| US8785403B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-07-22 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Glucopyranoside compound |
| CA2539032A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| TW200606129A (en) | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| TWI365186B (en) | 2005-01-31 | 2012-06-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Indole derivatives |
| KR101196454B1 (ko) * | 2005-03-17 | 2012-11-01 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 글루코피라노실옥시피라졸 유도체의 제조방법 |
| EP1910391A1 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Processes for preparing pyrazole-o-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
| JP5298025B2 (ja) * | 2006-12-04 | 2013-09-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体 |
| UY30730A1 (es) * | 2006-12-04 | 2008-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| CL2008000133A1 (es) * | 2007-01-19 | 2008-05-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| SI2200606T1 (sl) | 2007-09-10 | 2017-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Postopek za pripravo spojin, uporabnih kot inhibitorjev SGLT |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| US8791077B2 (en) * | 2008-05-22 | 2014-07-29 | Astrazeneca Ab | Method for treating hyperuricemia employing an SGLT2 inhibitor and composition containing same |
| CA2733795C (en) * | 2008-08-28 | 2013-12-31 | Pfizer Inc. | Dioxa-bicyclo[3.2.1.]octane-2,3,4-triol derivatives |
| US9056850B2 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US9006288B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-04-14 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| RS56054B1 (sr) | 2009-01-12 | 2017-09-29 | Biokier Inc | Smeša i metod za lečenje dijabetesa |
| US9314444B2 (en) | 2009-01-12 | 2016-04-19 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of NASH |
| US20110009347A1 (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| JP5658751B2 (ja) | 2009-07-10 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ | １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法 |
| EA201290158A1 (ru) * | 2009-09-23 | 2012-08-30 | Биокиер, Инк. | Композиция и способ лечения диабета |
| RS55909B1 (sr) | 2009-10-14 | 2017-09-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
| DK2496583T3 (en) | 2009-11-02 | 2015-02-02 | Pfizer | Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES |
| WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| SI2568988T1 (sl) | 2010-05-11 | 2016-10-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farmacevtske formulacije, obsegajoče 1-(beta-D-glukopiranozil)-2-tienilmetilbenzenske derivate kot inhibitorje SGLT |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| RS55056B1 (sr) | 2011-04-13 | 2016-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2 |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
| TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| PT2981271T (pt) | 2013-04-05 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim Int | Utilizações terapêuticas de empagliflozina |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| DK2986304T3 (da) | 2013-04-18 | 2022-04-04 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf. |
| AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| JP7413346B2 (ja) | 2019-03-06 | 2024-01-15 | 第一三共株式会社 | ピロロピラゾール誘導体 |
| WO2024038195A1 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Dsm Ip Assets B.V. | Synthesis of hmo propionate |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2659655B1 (fr) | 1990-03-19 | 1992-07-24 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5274111A (en) | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
| US5264451A (en) | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
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| US5731292A (en) | 1992-11-12 | 1998-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents |
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