TW593329B - Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and pharmaceutical uses thereof - Google Patents

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593329 五、發明說明（1) 【技術領域】 本發明與有用於當做醫藥品之D比喃葡 物及其藥理學容許之鹽、及其前驅荦、^咄唑衍生 其醫藥用途有關。 〃衣&中間體及 詳言之本發明與表現人SGLT2活性抑制於m 做糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症望乍用，有用於當 之預防或治療藥，以下列一般式（1^寻南血糖症引起疾病 基吡唑衍生物及其藥理學容許之脑、'^之」比喃葡萄糖氧 造中間體及其醫藥用途有關。| 一則驅藥、及其製

⑴ 另一方則 [式中Q及T，其一方為以下列一般式代表之 為低級烧基或低級齒统基， ^

R〗為氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級環烷基、低級 環烷低級烷基、、或以一般式Η0_Αι_(式中A1為低級伸烷基） 代表之基，R2為氳原子、低級烧基、低級炫氧基、低級烧

593329 五、發明說明（2) 硫基、低級_烷基、鹵素原子、低級鏈烯基、低級产 基、低級環烷氧基、低級次環烷基甲基、可具有丨、〜^烷 鹵素原子及羥基選取同種或不同種取代基之笨基、人=由 〜4個由氧原子、硫原子及氮原子選取同種或不同s 1 ^在環内之5員環或6員環芳香族雜環基、或以一般式^〇二 A2 -（式中A2為低級伸烷基）代表之基，但R1為氫 烧基時則R2不為氫原子、低級烧基、低級烧氧基、 硫基、低級_烷基、函素原子]。 -、、元 【習知技術】 世糖尿病為以飲食生活之變化或運動不足為背景之生活習 慣病之一種。因此對糖尿病患者實施飲食療法或運動療 ί則ϊ ΐ ΐ Ξ充分控制或繼續實施(飲食療法或運動療法) $貝丨=用柰物療法。目前有縮二胍藥（Biguanide)、碏 ::=(Sulf0nylurea) '及胰島素改善藥等使用為糖：病 >口療柰。但縮二胍藥有乳酸酸中毒、磺胺尿素藥有低血 糖南胰島素改善藥有浮腫等副作用，再加上有促進肥胖化 之慮L因此為消除此等問題，期望開發依據新穎機制與作 用之4几糖尿病藥。 、最近，有關在腎臟抑制再吸收過剩之糖，以促進尿糖排 泄使血糖值減低之新型糖尿病治療藥之研發在推動中 (J· CH、n· Invest.，V〇U，ΡΡ·1 5 1 0 — 1 5 1 5 ( 1 987))。 又最近報告於腎臟近端泌尿小管S1領域存在有sglt2 (鈉 依賴性葡萄糖輸送體2)，該％!^2主要與被腎小球過濾之 糖之再吸收有關（jciinlnvest，v〇1.93，^.397 — 4〇4

第7頁 593329 五、發明說明（3) ( 1 994))。是故，如能抑制人SGLT2以 1糖’則可由尿排泄過剩之糖使血糖值再：收過剩 早日開發具有強大人SGLT2活性抑制作用\化。因此期望 尿病藥。同時由於此種尿糖排液促進V能:與二 肥胖化之效果。再者對起因於高血糖防止 症之進展而發病之各種相關疾病亦有用/思糖尿病或肥胖 ，於具有咄唑骨架化合物，way_1237 正吊小家鼠之尿糖排泄量，但對 夠增加 述（J MFFi ΓΚ V Λ nr, 〈 1下用放果則無任何敘 Φ 【發明提示】 ’。ρ.392"928 ( 1 996 ))。 專為ίΓ具抑制人_2活性作用之化合物而 寻U研九結果，獲知以上述一般式（1)代 不優異之抑制人SGLT2活性乃完成本發明。σ ，頌 吸ίΓ月活性抑制作用，以抑制腎臟再 =述ΐΐί糖於尿中’而發揮優異降低血糖作 及其製造中間體及其醫“ 亦即本發明肖以下列_般式⑴代表之 生ϊίί藥理學容許之鹽、及其前驅藥、及其製造 中間體及其醫藥用途有關， 八

⑴

593329 五、發明說明（4) [式中Q及T，其一方為以π以 α ^ 為低級烷基或低級_烷基，，一：曼式代表之基，另一方則 R:為氫原子、低級垸基、低級鏈 ㈣低級烧基、或以一般式Hn，燒基 '低級 代表之基，R2為氫原子 h飞甲A為低級伸烷基） 硫基、低級鹵烷基、鹵夸语工、兀土、低級烷氧基、低級烷 基、低級環炫氧基、低級;^ 2級鍵烯基、低級環烷 齒素原子及羥基選取同二土甲基、可具有1〜3個由 〜4個由氧原子、硫原t及種取代基之苯基、含有】 子在環内之5員環或6員产二惫、子砥取同種或不同種雜原 Η 〇 - A2 -(式中A2為低級；=香：雜環基、或以-般式 低級烷基時則R2不為氫原子、:之基’但F為氫原子或 級烷硫基、低級_烷基、 低級烷基、低級烷氧基、低 本發明與含有上述一般式π ^ ] ° 唑衍生物及其藥理學容許之_代表^之咄喃葡萄糖氧基咣 藥組成物，人SGLT2活性如生丨二及其4驅樂為有效成分之醫 疾病之預防及治療劑有關。1 W ，及因高血糖症狀引起之 本發明與（A )上述一般式（I) 一 衍生物及其藥理學容許之a )之吡喃葡萄糖氧基咄唑 ^ 其鈾驅藥，及（B )由胰島素 第9頁 C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 593329

制!p制吸收糖藥、縮二胍藥、膜島素分泌促 ίΐ:二 胰高血糖素受體拮抗劑、•島素受體 樂、三肽分解酶11抑制藥、二肽分解酶IV抑制藥 :白貝酪胺酸磷酸酶1Β抑制藥、糖原磷酸酶抑制藥、葡 酸」1酶抑制藥、果糖二磷酸酶抑制藥、丙綱酸 脫虱酶抑制樂、肝糖新生抑制藥、D_手肌醇 (:二二。:1:01)、糖原合成酵素激酶_3抑制藥、胰高血 A 稞胜肽1類似物、血糖素樣胜肽-1 激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香 醛糖還原酶抑制藥、終端聚糖（ \ w 樂J白質激酶C抑制藥、胺基丁酸受體拮抗劑、納： 抗，、轉錄因子NF1B抑制藥、脂質過氧化酶抑制'、 生長因子-卜血小板來源生長因+、血小板來源 類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、於一長因子 尿(嘧啶核）[5-羥基-卜甲基乙内醯脲、EG:m物、 bimoclomol、sulodexide、Y-128、_ 甲其屮 _ 、、 原酶抑制藥、fibrate類化合物、点一跃土:醯輔酶A還 今ϊ 3月上腺素受艘、、私私 劑、乙醯輔酶A :膽固醇乙醯基轉移崎抑制藥 體激動 (probucol)、曱狀腺受體激動劑、膽固吸、 丁酚 酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑=制藥、脂 酶抑制藥、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制藥、'，、脂加氧 制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、菸鹼酸衍合成酶抑 吸附藥、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制 _ ^ 膽汁酸 杀、膽固醇酯轉移蛋

593329 五、發明說明（6) :制藥、食怒抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性 肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素n受體拮抗劑、

Gndot^hig] in it — 将供崎抑制藥、endothelin受體激動劑、利尿 樂、4¾離子枯轱亦| 74、血管擴張性降血壓藥、交感神經阻斷 I ..槐丨生降血壓藥、α2-腎上腺素受體激動劑、抗血小 板樂、尿酸生成永卩生，丨# … 风？卩制樂、尿酸排泄促進藥、及尿鹼性化藥 寻ΐ本群中至少選取1種藥劑組合形成之醫藥有關。 詰益她二本發明為有關於以下列一般式（111)代表之响口南 ^氧基吼°坐衍生物及其藥理學容許之鹽： R0

(III)

[糖式氧中^及Γ ’其—方為2,3,4,6H乙酿3+%喃葡萄 方則為低級齒烷基，Μ氫原子、低級燒 土舻；、二鏈烯基、低級環烷基、低級環烷低級烷基、或以 镥 ΞίΛ美之基，為氫原子、低級院基、低級院氧基 級環烧基:基板f ί原子、低級鏈烯基、低 &、、及娘烷虱基、低級次環烷基甲基、可星古 i固入由右1素原子及經基選取同種或不同種取代基之笨 由氧W硫原子及氮原子選取同種h " 在％内之5員壞或6員環芳香族雜環基、或以—

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593329 五、發明說明（8) [店式工中J及丁 ’其一方為以下列-般式代表之基（式中p為氫 原=或構成前驅藥之基）’另一方則為低級炫基或低級鹵 炫基， p〇〆

H〇、、、’ 丫、0H 0H

Rj虱原子、低級炫基、低級鏈烯基、低級環烧基、低級 广：二1芑基、或構成前驅藥之基、或以-般式pi-〇-A!- 之其Γ或構成前體藥物之基，A1為低級伸烧基） ί ί〗乂氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷 爪基、低、，及鹵烷基、鹵素原子、低 5辛：：；烧；基、低級次環烧基甲“二〜=由 /Λ 選取同種或不同種取代基之苯基、含有1 虱原子、硫原子及氮原子選取同種或不同種雜；^ 内之5員環或6員環芳香族雜環基、或以不一原 代(♦式之中：為氫原子或構成前驅藥之基，A2為低級伸 之基、π為氫原子或低級烧基時，R12不為氫原籌子成 J]、低級烷虱基、低級烷硫基、低級鹵烷基、-素原- 於本發明，前驅藥（Prodrug)乃指在生體 體之i述以-般式⑴代表Μ Μ⑽氧基;^活性本 之化合物而言。構成前驅藥之基為如該基位於經：時生:如 m C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第13頁 593329 五、發明說明（9) 低、、及Sm基、低級烧氧低級醯基、低級烧氧幾低級醢基、低 級烷氧羰基、低級烷氧低級烷氧羰基等之於前驅藥中所通 蓽使用之羥基保護基，而如該基位於氮原子時則如低級醯 基、低級烷氧羰基、低級烷氧低級烷氧羰基等之於前驅藥 中所通常使用之胺基保護基。

於本發明，低級烷基為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 ^、、異丁基、另丁基、特丁基、戊基、異戊基、新戊基、 特戍基、己基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷基。低級烷 氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 y氧基、另丁氧基、特丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊 氧基、特戊氧基、己氧基等破原子數1〜6之直鏈或支鏈烧 氧基。低級烷硫基為曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基 、、丁硫基、異丁硫基、另丁硫基、特丁硫基、戊硫基、異 戊石”|_基、新戊硫基、特戊硫基、己硫基等碳原子數1〜6之 直鍵或支鍵烧硫基。低級伸烧基為伸曱基、伸乙基、伸三 甲基、伸丙基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈伸烷基。低級 鏈稀基為乙烯基、烯丙基、1-丙稀基、異丙稀基、卜丁烯 基、2-丁烯基、2-曱烯丙基、2-甲基一丨—丙烯基等碳原子 數2〜6之直鏈或支鏈鏈烯基。低級環烷基為環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基等3〜7員環之環烷基。低級 環烧氧基為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、 壞庚氧基等3〜7員環之環烧氧基。低級次環烷基甲基為次 環丙烧基曱基、次環丁基曱基、次環戊基甲基、次環己基 曱基等3〜6員環之次環统基曱基。低級環烷低級烷基為被

C:\2D-CQDE\91-05\91103406.ptd 第14頁 593329 五、發明說明（10) ^ -—— 上述低級環烷基取代之上述低級烷基。_素原子為氟原 子、氣原子、溴原子、及碘原子。低級鹵烷基為被1〜3個 同種或不同種之上述_素原子取代之上述低級烷基。低級 醯基為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己 醯基、環己羰基等碳原子數2〜7之直鏈或支鏈醯基。低級 烷氧低級醯基為被上述低級烷氧基取代之上述低級醯基、。 低、、及娱：氧.基為曱氧幾基、乙氧羧基、丙氧幾基、異丙氧 羰基、I氧羰基、異丁氧羰基、另丁氧羰基、特丁 ^羰 基^戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、特戊氧羰基、 己氧羰基、環己氧羰基等碳原子數2〜7之直鏈或支環 二烷氧羰基。低級烷氧羰低級醯基為3一（乙氧羰基）丙醯基 ，被為被上述低級烷氧羰基取代之上述低級醯基。低級烷 氧低級燒氧幾基為2-甲氧乙氧幾基等被上述低級烧氧基^ 代之上述低級烷氧羰基。低級醯氧甲基為被上述醯基〇—取 代=經甲|。低級燒氧羰氧甲基為被上述烧氧幾基〇—取代 甲基。含有1〜4個由氧原子、硫原子及氮原子選取同 種雜原子在環内之5員環或6員環芳香族雜環基為 可由呋喃、噻吩、吡咯、鸣唑、異嘌唑、噻唑、昱 咄唑、喃唾、呋咱（furazan)、四唾、吡咬、噠哜 族…生之1價之基。經基保護 基為卞基、甲乳甲I、乙醯基等使用於 之羥基保護基。 Θ饿口成汉應 〜本發明之：上$ 一般式⑴代表之吡喃葡萄糖氧基吡„坐 衍生物及其前驅藥可如以下述方法製造。

593329 五、發明說明（π) 步驟1 (VI) (v) R°- 步驟2 °-< 〉nh2nh2 r。、 、0R4 ^ R3 人'NH °R3 或其1水合物 μ Ν Η (VII) (IV) 步驟3 乙醯溴-a -D-葡萄糖 3- -Λ/Τ2 步驟5-1 n〇_ 〇-V72 - Q2 乂 n'n 1)(依需要） Q2 乂 Ν' 1 R R5—X ⑴ Η (III) 2乂依需剪去除 (VIII) 保護基 步驟4-2 步驟4-1 1)水解 1)水解 2)(依需要法除保護基 2)(依需要法除保護基 ,τ 步驟 5·2 丁 R2

⑴ 1) (依需要） R5-x (X) 2) (依需要法除保護基

步驟6 前驅藥化 一般式(I)代表之 吡喃葡萄糖氧基 吡唑衍生物之前驅藥 画1_11 C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第16頁 593329 五、發明說明（12) [式中X及Y為齒素原子、曱磺醯氧基、對曱苯砝 消去取代基’R3為低級烧基或低級齒烷基，R4為曱基^乙 基，R5為低級烧基、低級鏈稀基、低 ’ ^ 代表之基 ’R、R°、R1、R2、Q、Q2、T、T2w^ 步驟1 在惰性溶劑中，氫化納、特丁醇卸等㈣ 述以一 = =(v)代表之苯化合物與上述以一般式（ν〇、δ 口上 之丙酮酸酯（keto-acetic acid ester)，可制士 义 般式（V I I )代表之化合物。使用溶劑 _衣田^上述以一 四一氫=室？基、或其混 應時間因使用原#、溶劑、 反應/皿度寺而異，但通常為1小時〜1日。 步驟2 在惰性溶劑中縮合上述以一般式（νιυ 肼或肼1水合物可製成上述以一般式（IV)代表2 25 2 何生物。使用於反應之惰性溶劑如 < 卞土 “ 劑等。反應溫度-般為室溫:迴=， 广=使常 ί 生物可依常法轉換為其鹽後使用於步驟3。、之比坐林钔何 步驟3 (1)於上述以一般式（IV)代表之窄基呲唑衍生物，如R3 593329 五、發明說明（13) 為低級烷基，則在惰性溶劑中、碳酸銀等鹼類存在下使用 乙醯溴—a—D—葡萄糖，將相當於上述以一般式（IV)代表之 爷基咄唑衍生物糖誓化，製成相當於上述以一般式（νιπ) 代表之化a物。使用於糖苷化反應之溶劑如四氫吱喃等， 反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、 溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。 (2)於上述以一般式（IV)代表之苄基吼唑衍生物，如… 為低級i烧基，則在惰性溶劑中、碳酸鉀等驗 用=溪—a—D-葡萄糖，將相當於上述以一般式⑴

之午基吡唑衍生物糖苔化，製成相當於上述以—般 、 (VI I I)代表之化合物。使用於糖苷化反應之溶劑如"乙浐、 四氫呋喃#，反應溫度一般為室溫〜迴流溫度； :使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為丨反上？: 又當做起始 化合物存在如下述之3種互變異構體，因反 ^表之 改變狀態。I發明之上述以—般式（IV)代 牛不同而

下述任何狀態之化合物。 m 化曰物包含

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 593329 五、發明說明（14) (式中RG、R3同如前述定義） 步驟4 - 1

將上述以一般式（V I I I)代表之化合物加驗水解後依需要 以常法去除羥基保護基，製成上述以一般式（丨χ)代表之吼 喃葡萄糖氧基υ比唾衍生物。使用於加驗水解之溶劑如甲 醇、乙醇:四氫呋喃、水、或其混合溶劑等。鹼類如氫氧 化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為〇艺〜室溫， 反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為 3 0分鐘〜6小時。 步驟4 - 2

將上述以一般式（I I I)代表之化合物加鹼水解後依需要 以常法去除羥基保護基，製成上述以一般式（丨）代表之本 發明之咄喃葡萄糖氧基，比唑衍生物。使用於加鹼水解之溶 劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或其混合溶劑等。鹼領 如氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為〇它 室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 通常為3 0分鐘〜6小時。 步驟5 - 1 上述以一般式（VI I I )代表之吡喃葡萄糖氧基吡唑衍生 依需要使用上述以一般式（X)代表之N_烷化劑，在惰性溶

C:\2D-C0DE\91-05\91103406.ptd 第19頁 593329 五、發明說明（15) Π去：酸IV碳酸錄等驗類存在们完化後，依需要以 去除經基保護基，製成上述以一般式（III)代表之本

N-二甲基甲醯胺=二=性溶劑如乙腈I 一加炎—、w ^ 南或其化合溶劑等。反應溫度 ::又ί :〉皿〜迴流溫度’反應時間因使用原/料、溶劑、反 應溫度寺而異，但通常為3〇分鐘〜 代表之化合物可依常法轉換為其 步驟5 - 2 上述以般式（I Χ )代表之ϋ比喃葡萄糖氧基π比唑行峰物# ^要使用上述以一般式⑴代表1‘劑“在丄^ :納？：：、碳酸铯等驗類存在下、及依需要催化：二 化後’㈣要以常法去除經基保護基，f 成上述以一般式（1)代表之本發明之化合衣 ^ m ^ ^ #J，： N, N - . ^ Ψ ^ ^ ^ Ν 酉子、或其混合溶劑等。反應溫度一 ㈤工 反應時間因使用原#、溶劑、反库；JJ::迴流溫度， 10分鐘〜1日。 汉忍恤度寺而異，但通常為 步驟6 以常法導入通常可能使用於前驅藥之羥美 之保護基於上述以一般式（丨）代表之土 S虱原子 氧基吼峻衍生物之經基及/或氮之°比喃葡萄糖 (I)代表之本發明之咄喃葡萄糖氧基 ^， (包含上述一般式（11)之前驅藥）。 订生物之則驅樂 m 第20頁 C: \2D-CODE\91-05\91103406.ptd 593329 五、發明說明（16) 於上述步驟6之前驅藥化反應，可如依下述方法或以下 述方法為標準之方法實施。 _

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第21頁 593329

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptcl 第22頁 593329

五、發明說明（18) [式^ P為低級酿基、低級烧氧低級酿基、低級烧氧幾低 級酉迪土 ：低級烷氧羰&、低級烷氧低級羰基、$氧羰基等 皂^保濩基P為低級醯基，p7為低級烷氧羰基，π為低 級酉盘基或低級垸氧雜美，Μ袁/ 乳妓暴 κ為低級醯基或低級烷氧羰基， 為低級醯氧甲基或低級烧氧幾氧甲基，R8為低級烧基、 低級鍵；fcfp基、低紐搭、P | At Ζτ» 0 -、及衣J：兀基 低級^烷低級烷基、低級醯 基、低級烧氧低級酿|W γ Μ * Ι基低級浼氧羰低級醯基、低級烷氧 夢厌基、低級*完氧低幼、θ A ^ 而Π U / A Κ虱叛基、苄氧羰基、或以一般式 一 1為氫原子、低級醯基、低級烷氧低級醯

二：Ϊ烷：羰低級醯基、低級烷氧羰基、低級烷氧低級 ϊί 卞，幾基等經基保護基，A1為低級伸烧基）代 义=:，X 、Χ為溴原子、氯原子等消去取代基，Q3及Τ3之 一方為以下列一般式代表之基

(式中PM為氫原子、低級酸基、或低級烧氧幾基），另-方 則為低級烧基、或低級^烧基，R32為低級鏈稀基、低級環 浼基、低級％烷氧基、低級次環烷基甲基、可具有丨〜3個 由鹵素原^及规基選取同種或不同種取代基之苯基、含有 1 4 =由氧原0子、硫原子及氮原子選取同種或不同種雜原 子在裒内之5員環或β員環芳香族雜環基、或以一式 D22 _Q_ A2 ^ ^ φ D22 ^ . 為虱原子、低級醯基、低級烷氧羰基，A1

593329 五、發明說明（19) 為低級伸烷基）代表之基，但FG及P22中至少一方為低級醯 基或低級烧氧羰基，Q4及T4之一方為以下列一般式代表之 基 p30〇

HO、、'

OH (式中P3G為氮原子、低級酿基、低級烧氧低級酿基、低級 烷氧羰低級醯基、低級烷氧羰基、低級烷氧低級烷氧幾 基、苄氧羰基等羥基保護基），另一方則為低級院基、或 低級鹵烧基’ R42為低級鍵浠基、低級環烧基、低級環烧氧 基、低級次環炫基甲基、可具有1〜3個由鹵素原子及經基 選取同種或不同種取代基之笨基、含有1〜4個由氧原子、 硫原子及氮原子選取同種或不同種雜原子在環内之5員環 或6貝環芳香族雜環基、或以一般式P32 -〇一 A2 -（式中p32為氣 原子、低級酿基、低級烧氧低級酿基、低級烧氧叛低級醯 基、低級烧氧羰基、低級烧氧低級烷氧羰基、爷氧幾基等 羥基保護基，A2為低級伸烷基）代表之基，但ρ21、p3〇及p32 中至少一方為低級醯基、低級烷氧低級醯基、低級烧氧幾 低級醯基、低級烷氧羰基、低級烷氧低級烷氧羰基、窄氧 戴基等經基保護基，R1、R2、Q、T同如前述定義]。 步驟7 (1 )在醋酸等脂肪酸中使用以上述一般式（X丨）代表之脂 肪酸酐，一般於0 °c〜迴流溫度與以上述一般式（丨）代表之

C: \2D-mDE\91 -05\91103406 .ptd 第24頁 593329 五、發明說明（20) 吼喃葡萄糖氧基，比唑衍生物反應3 〇分鐘〜1 原子，或（2 )在四氫呋喃等惰性溶劑中使用以/保濩其氮 (X I I )代表之琥珀醯亞胺衍生物，一般於m 述一般式 ，以上士述一般式⑴代表之吼喃葡萄糖氧基％ =溫度 應1小％〜1日以保護其氮原子；即可製成上叮生物反 (II a)代表之前驅藥。又此等反應時間 以一般式 劑、反應溫度等而適當增減。 …使用原料、溶 步驟8 、^各種溶，中使用曱醛將羥曱基導入上述以一 代表之吡喃葡萄糖氧基D比唑衍生物之 ‘1 一般式（xm)代表之化合物。使用於二成t述以 卜 u切從⑺々、汉應之溶劑如水、甲 私、乙知、四氣呋喃、氯化甲烷、醋酸 甲醯胺、乙腈、戈直、、早入、〜卞丨镗 c ^ 5 - T * 士 ^ 及具，吧合洛劑荨。反應溫度一般為0 °c〜 迴k溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 異，但一般為3 0分鐘〜1日。 步驟9 在N丨生/ 合剑中或無溶劑下，及吼咬、三乙胺、N，n _二異 丙乙胺、甲基吡啶、二甲基吡啶、三曱基吡啶、奎寧環、 ^之/^-五曱基哌啶^^一重氮二環^^^辛烷等鹼 j存在下’冑用上述以—般式（XIV)代表之保護化試藥保 (上ί L身又式（x 111)代表之化合物之經曱*，製成上述 以瓜，1 1 b )代表之蝻驅藥。使用於反應之惰性溶劑如 氯化甲烷：乙腈、醋酸乙顆、二異丙醚、氣仿、四氫呋 南I，2 一甲氧基乙烷、I，4 -二嘴烷、丙酮、特丁醇、或

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第25頁 593329 593329 五、發明說明（21) 其混合溶劑等。反應溫度一般為—4 〇它〜、$泣、 時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異、，以溫度，反應 鐘〜2日。 ”，但一般為30分 步驟1 0 在惰性溶劑中或無溶劑下，及咄咬 丙乙胺、曱基吼咬、二曱基吼σ定、= 乙胺 Ν，Ν〜-田 甲基。比— 一異 1，2, 2, 6, 6-五曱基哌啶、h 4一重氮二環[2疋、奎寧環、 類存在下，使用上述以一般式（χν)代表之· · 2 ]辛烷等鹼 上述以一般式（I )代表之咄喃葡萄糖氧基=護化試藥保護 原子及/或羥基，製成上述以一般式（lie)坐衍生物之氮 _ 似物。使用於反應之惰性溶劑如氯化曱烷Y表^前驅藥類 酉旨、一異丙驗、氣仿、四氫咬ϋ南、1 2〜: &、醋酸乙 4-二咜烷、丙酮、特丁醇、或其混合溶劑=虱基乙烷、工， 般為-40 C〜迴流溫度，反應時間因使用原、反應溫度一 應溫度等而異，但一般為3 〇分鐘〜2曰。、；ί ’谷劑、反 步驟11 在曱醇、乙醇等醇性溶劑+，碳酸氫鋼 鉀等弱鹼類存在下，脫醯化上述以一妒人^納、碳酸 合物，製成上述以一般式（I I d )代表之前 c)代表之化 物。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫声，g+ ，、讀似 料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為丨5 用原 步驟12 、里〜丄日。 上述以一般式（I Id)代表之化合物之氮原子，以 酸等脂肪酸中使用以上述一般式⑴）代表之脂肪酸酐，酉二

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第26頁 593329 五、發明說明（22) 般於0 °C〜迴流溫度反應3 0分鐘〜1日以保護其氮原子；

(2 )在四氫呋喃等惰性溶劑中使用以上述一般式（X I I)代表 之琥珀醯亞胺衍生物，一般於室溫〜迴流溫度反應1小時 〜1曰以保護其氮原子；或（3 )在惰性溶劑如氣化甲烷、乙 腈、醋酸乙酯、二異丙_、氯仿、四氫吱喃、1，2 -二甲氧 基乙烷、1，4 -二，烷、丙酮、特丁醇、或其混合溶劑等存 在下或無溶劑下，及咄啶、三乙胺、N，N -二異丙乙胺、曱 基吡啶、二曱基咄啶、三曱基咄啶、奎寧環、j，2，2，6，6 一 五曱基哌啶、1，4-重氮二環[2· 2. 2 ]辛烷等鹼類存在下， 一般於反應溫度一 4 0 °C〜迴流溫度反應3 0分鐘〜2日，使 用上述以一般式（X I V )代表之保護化試藥保護其氮原子； 製成上述以一般式（11 e )代表之前驅藥或其類似物。又此 等反應時間因應使用原料、溶劑、反應溫度等而適當增 減。 步驟1 3 在各種溶劑中使用甲醛將羥曱基導入上述以一般式 (lid)代表之化合物之氮原子，製成上述以一般式（χνι)代 表之化合物。使用於反應之溶劑如水、甲醇、乙醇、四氫 呋喃、氯化甲烷、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、 或其混合溶劑等。反應溫度一般為〇它〜迴流溫度，反應 時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為3 〇分 鐘〜1日0 步驟1 4 在惰性溶劑中或無溶劑下，及吼咬、三乙胺、N，N-二異

593329 五、發明說明（23) 丙乙胺甲基比°疋、一甲基吼咬、三甲基比唆、奎寧環、 1，2, 2, 6, 6 -五曱基哌啶、l 4一重氮二環[2· 2· 2]辛烷等鹼 類存在下，使用上述以一般式（χιν)代表之保護化試藥保 護上述以一般式（XVI)代表之化合物之羥甲基，製成上述 以一般式（Ilf)代表之前驅藥類似物。使用於反應之惰性 溶劑如氣化甲烧、乙腈、醋酸乙、二異丙⑽、氣仿、四 氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、丨，4-二衊烷、丙酮、特丁 醇、或其混合溶劑等。反應溫度一般為〜4〇 t〜迴流溫 度，反應時間因使用原料、溶劑 '反應溫度等而異，但一 般為30分鐘〜2日。 步驟1 5 在惰性溶劑中，鈀碳粉等鈀類催化劑存在下，將上述以 一般式（Ilf) j表之化合物脫保護化，製成上述以一般式 (I I"g)代表之珂驅藥。使用於反應之溶劑如甲醇、乙醇、 四氫呋醋酸乙酯、或其混合溶劑等。反應溫度一般為 Λ〜显Γ “反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度 等而異，但一般為30分鐘〜1曰。 本發明之上述以一般式（ΙΠ)代表之咄喃葡 唑衍生物+ ’其R。為可具有！〜3個由鹵素原子； 同種或不同種取代基之苯基、或含有卜4個：二、 原子及氮原子選取同種或不同種 ：原子、: 員環芳香族雜環基之下述化合物， =5貝壤或6 俠下述方法製造。 第28頁 C:\2D-OODE\91-05\91103406.ptd 593329

HO， (XVIII) (式中R1G為可具有i〜3個由鹵素原子及羥基選取同種或不 :代基之苯基、或含有i〜4個由氧原子、硫原子及氮 子選取同種或不同種雜原子在環内之5員環或6員環芳 知雜環基，γι為氯原子、溴原子、碘原子等消去取代基， K、Q2、Τ2同如前述定義） 土

*依上述步驟1〜3及步驟5-i同樣方法使用相當之原料物 貝可製成之上述以一般式（XVI Π代表之咄喃葡萄糖氧基咣 唑衍生物，在各種溶劑中，在氟化鉋、碳酸鈉、碳酸鉀、 特丁醇鉀等鹼類及四個（三苯膦）鈀（〇)、雙（二·欠苄美丙 酉同）鈀（〇)、雙（三苯膦）二氯化鈀（11)等金屬^化劑ς在 下，使用上述以一般式（XVIII)代表之硼酸化合物進行鈐 木偶合反應（Suzuki coupling)製造上述以一般式（IIia7) 代表之化合物。使用於反應之溶劑如丨，2—二甲氧乙燒、a 本、乙醇、水、或其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜 迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 異，但一般為1小時〜1日。 於上述製造方法製得之本發明之上述以一般式（1)代表 之吼喊葡萄糖氧基吼吐衍生物及其前驅藥，使用習用離 方法如分級再結晶法、層析法等之绵仆掉制、+ π <、、也化精製法，溶劑提 法、固相提取法等分離純化精製法。又舲榮八雜从儿 ^ ^ 入此#分離純化精穿】

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第29頁 593329 五、發明說明（25) 操作亦可在本發 氧基咄唑衍生物 本發明之上述 生物及其前驅藥 可舉例如與鹽酸 酸等無機酸之酸 富馬酸、馬來酸 酸、丙酸、丁酸 酸、天冬胺酸、 酸加成鹽，2 -胺 鹽，納鹽、鉀鹽 又本發明之上 衍生物及其前驅 溶劑之溶劑合物 本發明之上述 生物及其前驅藥 構體存在，於本 及龙二述以一般式（1)代表之咄喃葡萄糖 一二：驅藥之製造過程中適當實施。 依^ ί )代表之吡喃葡萄糖氧基吡唑衍 、二法y成為其藥理學容許之鹽。此種鹽 加：t虱酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷 、、法二’ Γ酸、醋酸、己二酸、擰檬酸、 、苜-夂、礼酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石 酉文、丙二酸、蘋果酸、碳酸、谷胺 ΐΐΪ :苯t酸、對甲笨磺酸等有機酸之 t柄臨、哌啶、嗎啉、U比咯烷等有機胺之 、、鈣鹽、鎂鹽等無機鹼之鹽。 =式⑴代表之,比喃葡萄糖氧基吡唑 /、亦L含水合物或與乙醇等醫藥品容許之 :般式（I)代表之吡喃葡萄糖氧基吡嗤衍 中具有不飽和鍵之化合物，有2種幾何里 ^ 乂壬 發明可使用順式（Z)化合物或反式（E)化人 物之任一種化合物。 ^ σ 本發明之上述 生物及其前驅藥 碳原子之化合物 光異構體存在， 光異構體之混合 本發明之上述 一般式（I )代表之n比喃葡萄糖氧基σ比唑衍 中，除吼喃葡萄糖氧基部分外具有不對 ，有R構型化合物與s構型化合物之2種旋 於本發明可使用任一旋光異構體或此等旋 物。 一般式（I)代表之吼喃葡萄糖氧基吼唑衍

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第30頁 593329 五、發明說明（26)

其前驅藥表現優異之ASGLT2活性抑制作用。而WAY

Sfl 了2$ Ϊ ^GLT2活性抑制作用極弱，不能期望當做人 =其性抑制劑時表現滿意效果。因此本發明之t南葡 甸糖乳基咣唑衍生物及其前體藥物當做糖尿 併發症（如視網膜症、神經障礙、腎症、潰瘍、大^丙# 症）、肥胖症、高胰島素血症、糖代謝異常、古 = 高膽固醇血症、高三酸甘油酯血，症、脂肪代謝Ί症、 粥樣化性動脈硬化症、高血壓、瘀血性心力奢^吊 氏 it;血症、痛風等因高血糖症引起之疾病：預防庵 樂時亦極有用。 ^心預防或治療 又本發明之化合物可適當組合％!^2活性 至少1種藥劑而使用。可與本發明之化合物 二以外= 劑，如胰島|敏7¾彳生 > 强^ e使用之樂 :馬言敏感陡、強樂、吸收糖抑制_ :島素分泌促進藥、胰島素製劑、胰高血糖素：：：梁、 2、騰島素受體激酶刺激藥、三狀分解酶抗 为解酶IV抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酶18 二樂、一肽 酸酶抑制藥、葡萄糖-6_磷酸脂•抑制藥1樂、糖原磷 ::制藥、丙酮酸脫氫酶抑制•、肝糖新生=酸酶 ^(chir0ln〇sitol)、.SA p 則条、D-手肌 血糖素樣胜肽—i、血糖素樣3胜· /、、激酶_3抑制藥、胰高 一1激動（興奮）劑、香樹素、香去類似物、血糖素樣胜肽 劑、醛糖還原酶抑制藥、欢#二祕類似物、香樹素激動 抑制藥、蛋白質激酶C抑制藥而、glyCatl〇n) 貝過氣化酶抑

C-\2D-〇〇DE\91-〇5\91103406. ptd 593329 五、發明說明（27) 制藥、N -乙醯化-α -連结酩极一 口丄、4丄 樣生長因子-卜血小；二生：：:解：，f藥、姨島素 似+你玍長因子、血小板夾 子類似物、上皮增殖因子、神經生長因子、肉於 物、尿（㈣核）苔、5-經基一卜甲基乙内醯脲、、 ' ?U；〇d；X1±de ' 28 ' ^ ^ ^ ^ II ,ΙΑ ^ ，酶抑制樂、flbrate類化合物、石3_腎上 劑、乙醯輔酶A ··膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥=動 (Probuc^)、甲狀腺受體激動劑、膽固醇吸收抑γ ::制樂、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑脂‘ 制藥：低比重脂蛋白受體增強藥、於驗酸：f :合 ::樂、·共軛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽固醇酯轉移‘ 藥、食慾抑制藥、血管緊張素轉換晦抑制藥 '中性 肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素丨丨受體拮抗劑、 'endothelin^^^^#J ' 板藥、尿酸生成抑制筚:2尿：排進體筚，劑、抗血小 等。 呆冰文f 1疋進樂、及尿鹼性化藥 ΪI月ί Ϊ合物與1種或以上之上述藥劑組合使用時， 製劑同時投藥、當做各別製劑由相同 投藥途徑間隔投二J:!;:二U:製劑由相同或不同 藥劑組合-之醫%上: =

第32頁 C:\2D-C0DE\91-〇5\91103406.ptd 593329 五、發明說明（28) 式及當做組合各別製劑之投藥形式。 本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑適當組合使用 而獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果以上之有利 效果。又與單獨使用時比較，可減少其使用量，並可避免 或減輕SGLT2活性抑制劑以外併用藥劑之副作用。 以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合處理之疾 病，但本發明之内容並不限定於此等，而具體化合物包括 其遊離體及其藥理學容許之鹽。

胰島素敏感性增強藥可舉例如t r i g 1 i t a ζ ο n e、 pyog1i tazone HC1、1ocig1itazone maleate、 g1ug1i tazone Na、isag 1itazone、LG- 1 0064 1、 NC-2100 、T-174 、DRF-2189 、CLX-0921 、CS-Oil 、 GW — 1929、siglitazone、englitazone Na、NIP-221 等過 氧化酶體增殖藥活化受體7激動劑，GW-9578、BM-1 70744 等過氧化酶體增殖藥活化受體α激動劑，GW-409544、

KRP-297 、NN-622 、CLX-0940 、LR_90 、SB-219994 、 DRF-4158、DRF-MDX8等過氧化酶體增殖藥活化受體α / 7 激動劑，ALRT-268、AGN-4204、MX-60 54、AGN- 1 94204、 LG-100754、bexarotene 等維生素A 酸（retionoid)X 受體激 動劑，及reglixane 、 ΟΝΟ-5816 、ΜΒΧ-102 、CRE-1625 、 FK-614、CLX-09 0 1、CRE- 1 6 33、NN-2344、BM-13125、 BM-5Q1G50 、HQL-975 、CLX-0900 、MBX-668 、MBX-675 、 S-1 526 1、GW-544、AZ-242、LY-5 1 0 929、AR-H049020、 GW-50 1516等其他胰島素敏感性增強藥。胰島素敏感性增

C:\2D-C0DE\91-05\91103406.ptd 第33頁 、發明說明（29) 強樂特別有利於治療糖 高胰島素血症、糖代謝昱當、古t病性併發症、肥胖症 高三酸甘油 问脂血症、高膽固醇血症、 化症等，症、脂肪代謝異f、動脈粥樣化性動脈硬 異常而梢(神經)改善騰島素刺激傳 糖尿病、高胰島糖推入組織以降低血糖值，故對 糖吸收抑制劑可舉例如抑葡：t療？。 V〇glib〇Se、migllt(Dl、GK: 71^ 酶“―0、 MDL-25 β.7 CKD~7U 'emiglitate ^ 抑制藥1^=111)唆、MDL'73, 945等i葡萄糖誓酉每 AZM 127寻ο；-殿粉酶抑制越楚 ,.*»2 J. 別有利於户瘆播斥广,,R 条寺。糖吸收抑制劑特 ♦血e 。療糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰崑 =化異常，由於抑制食物中所含碳Si 萄糖:s中H素〉肖丨’而抑制或延緩體内吸收葡 ’、，文對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 ^Uf〇rmin =麗酉夂？田明）、methof〇rmin HC1(鹽酸曱福明）等。 =特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、高騰島; 血症、糖代謝異常，同時由於以在肝臟抑制糖之新生、: 組織促進嫌氣性解糖作用、及在末梢（神經）改善胰島素 性改善作用等而降低血糖值，故對糖尿病 '高胰島素血 症、糖代謝異常之治療更好。 胰島素分泌促進藥可舉例如曱苯磺丁脲（tolbutamide) 、chl〇ropropamide、曱磺氮言脲（t〇Uzamide)、醋磺環 己脲（acetoheximide)、glycur〇pyramide、格列本脲/ 乙

C:\2D-C0DE\91-05\91103406.ptd 第34頁 593329 五、發明說明（30)

石黃己脲（glyburide、glibenclamide)、格列齊特/甲石黃略 脲（gliclazide)、1- 丁基-3-間胺醯尿素（Ι-butyl - 3-metani ly lurea)、carbutamide、甲石黃冰脲 (gl ibornur ide)、格列咄畊/吼確環己脲（gl ipzide)、格 列嗜酮 / 環甲苯脲（gliquidone)、glisoxapide、 glybuthiazol 、glybuzole 、glyheximide 、 sodium glymidine 、glypinamide、phenbu t am i de 、甲績環己脲 (tolcyclamide) 、glimepiride 、nateglinide 、 mitiglinide calcium hydrate 、 repag1inide 等 ° 騰島素 分泌促進藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、糖 代謝異常，同時由於作用於胰臟沒細胞以增加胰島素分泌 而降低血糖值，故對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 胰島素製劑可舉例如人胰島素、人胰島素類似物、動物 來源胰島素等。胰島素製劑特別有利於治療糖尿病、糖尿 病性併發症、糖代謝異常，同時對糖尿病、糖代謝異常之 治療更好。 胰高血糖素受體拮抗劑如ΒΑγ-27 -99 55、NNC-92- 1 687 、胰島素受體激酶刺激藥如TER-1 7411、L-78328 1、

KRX-613，三肽基肽酶η抑制藥wUCL- 1 397，二肽基肽酶 IV 抑制藥如NVP - DPP728A、TSL-225、P-32/98，蛋白質酿 胺酸磷酸酶 1B 抑制藥如 ptp_112、0C-86839、PNU-1 77496 ’糖原磷酸酶抑制藥如NN-420 1、CP-368296，果糖二填 酸酶抑制藥如R-1 329 1 7，丙酮酸脫氫酶抑制藥如AZD一 7545，肝糖新生抑制藥如FR —22 56 5 9，胰高血糖素樣胜肽

593329 五、發明說明（31) -i=“:exendilW、CJC_1131 ’血糖素樣胜肽」激動 j /、田）诏如AZM-134、LY-3 1 5902，香樹素、香樹素類似 ^香樹素激動劑如pramlintide acetate。以上各藥 劑及葡萄糖-6-磷酸脂酶抑制藥、D_手肌醇 ”

Cchii^inosit〇I )、糖原合成酵素激酶—3抑制藥、胰高 血糖素樣胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併巧發 f二局：土素血症、糖代謝異常，同時對糖尿病 異常之治療更好。 醛糖還原酶抑制藥可舉例如ascorbyl gamolenate、 tolrestat、依帕司他㈠叩““乜七）、ADN — 138、βΑί一 ARI8、ZD-5 5 22、ADN-311、GP-1 44 7、IDD-59 8、 fidarestat 、s〇rvinyl 、p0nairestat 、risarestat 、 zenarestat minalrestat ^ methosorviny1 ^ AL-1 567 > imirestat 、M-16209 、TAT 、AD-5467 、zoP〇lrestat 、 AS-32:1、NZ — 314、SG —21〇、m — 8n、Hnd〇lrestat 等。 醛糖逛原酶抑制藥由於抑制醛糖還原酶使在糖尿病性併發 症組織發生持續性高血糖狀態聚醇代謝途徑亢進而蓄積^ 過剩細胞内山梨糖醇濃度降低，故特別有利於糖尿病性併 發症之治療。 v Φ 終端聚糖（advanced glycation)抑制藥如維生素匕胺 (pyridoxamine) 、〇ΡΒ—9195 、ALT-946 、ALT-711 、 pimagedine hydrochloride 等。終端聚糠（advanced gl Ration)抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖 狀態亢進之終端聚糖物生成而減輕細胞損傷，故特別有利

第36頁 C:\2D-00DE\91-05\91103406.ptd 593329 五、發明說明（32) ---—^ 於糖尿病性併發症之治療。 蛋白質激酶C抑制藥如LY-33353 1、midostaur in等。蛋 白^激酶C抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糠 狀態亢進之蛋白質激活性，故特別有利於糖尿病性併 · 發症之治療。 r 基丁酸受體拮抗劑如t 〇 P i r a m a t e，鈉途徑拮抗劑 如褒酉夂美西律（mexiletine HC1)、oxcarbazepine 等，轉 錄因子NF_ /c B抑制藥如dexi ipotam，脂質過氧化酶抑制藥 如t i r i 1 a z a d m e s y 1 a t e、N -乙酸化-α -連結酸性二肽s每抑 制樂如G Ρ I - 5 6 9 3，肉毒驗衍生物如肉毒驗、 _ levacecarnine hydrochloride、氯化左旋肉毒鹼 (levocarnitine chloride)、左旋肉毒鹼 (levocarnitine)、ST-261等。以上各藥劑及胰島素樣生 長因子-1、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類 似物、上皮增殖因子、神經生長因子、尿（嘧啶核）苷、5一 經基-1-曱基乙内醯脲、EGB - 761 'bimoclomol、 sulodexide、Y-128等特別有利於糖尿病性併發症之治 療。 經曱基戍^一 輔酶A运原酶抑制藥可舉例如v & $ f t丨η Na、pravastatin Na、洛伐牠丁（i〇vastatin)、新伐他丁 _ (simvastatin)、：fluvastatin Na ' atorvastatin

Calcium trihydrate ' SC-4533355 、 SQ-33600 、 CP-83101 、BB-476 、L-669262 、S-2468 、DMP-565 、 U-20685 、BAY-x-2678 、BAY-10-2987 、calcium

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BMS- 1 874 1 3、SR-5 9 0 6 2A、BMS-2 1 0 28 5、LY —3 77fif)4 SWR-0342SA 、AZ-40140 、SB-226552 、D-7114 、 、 BRL-35135 、FR-149175 、BRL-26830A 、CL-3i6243 、 AJ-9 677、GW-4273 53、N-5984、GW-2 6 96 等。石 _ 跃上腺 素受體激動劑特別有利於治療肥胖症、莴丄s _ ^ & 问姨島素血症、咼 醇血症、高三酸甘油醋血•、脂肪代謝異 吊，亚由於刺激脂肪yS3一腎上腺素受體促進脂肪酸氧化以 消耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素血症之治療。 乙醯輔酶A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥可舉例如

ΝΤΕ-122 、MCC-147 、PD-132301-2 、DUP-129 、U-73482 、 U-76807、RP-70 676、P-0 6 1 3 9、CP- 113818、RP一73 1 63、 FR-129169 、FY-038 、EAB-309 、KY-455 、LS-3115 、 FR-145237 、T-2591 、J-l〇4127 、R-755 、FCE-28654 、 YIOC8-434、avasimibe、C 卜9 76、RP-64477、F- 1 394、 eldasimibe、CS-5 0 5、CL-28354 6、YM-17E、lecimibe、 447C88 、YM-750 、E-5324 、KW-3033 、HL-004 、

e f 1 u c i m i b e專。乙醯輔酶A ·膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥 特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酉旨 血症、脂肪代謝異常，並由於抑制乙醯輔酶A :膽固醇乙 醯基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽 固醇血症之治療。 甲狀腺受體激動劑如蛾曱腺胺酸納（1 i 01 h y r ο n i n e Na)、左旋甲狀腺素鈉（iev〇thyroxine Na)、KB-26ll，膽 固醇吸收抑制藥如6261^111^6、8(：11-4846 1，月旨酶抑制藥如

\\312\2d-code\91-05\9l103406.ptd 第39頁

593329 五、發明說明（35) orlistat、ATL-962、AZM- 131、RED- 103004，肉驗栋摘醯 基轉移酶抑制藥如e t 〇 m ο X i r，角鯊稀合成酶抑制藥如 SDZ-268-1 98、BMS- 1 88494、A-87 0 49、RPR-101821、 ZD- 9 72 0、RPR- 1 0 7393、ER-2785 6 等，菸鹼酸衍生物如終 鹼酸、菸醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司 /氧曱咄畊（ac i p i mox)、尼可地爾/硝菸酯（n i corand i 1) 等，膽汁酸吸附藥如膽苯烯胺（or消膽胺

cholestyramine)、cho 1 estyrane、colesevelam hydrochloride、GT-102-279等，納共車厄膽汁酸轉移因子 抑制藥如264W94、S -8921、SD -5613，膽固醇酯轉移蛋白 抑制藥如PNU- 1 0 7368E、SC-795、JTT-70 5、CP-529414 等。以上各藥劑及丙丁酚（pr〇bu col)、微粒體三酸 轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥、低比重脂蛋白受是 增強藥等特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三 酸甘油酯血症、脂肪代謝異常。 一 食慾抑制藥可舉例如一元胺再吸收抑制藥、血清素再安

ΐ H藥、/放血清素刺激藥、▲清素激動劑（尤其5HV 激動劑）、去甲腎上腺素再吸收抑制藥、釋放去 2C

素刺激藥、-腎上腺素受體激動劑、万2_腎上腺姊 激動劑、乡巴胺激動劑、木麻酚酸受體激動劑 受體激動劑二Η3_組胺受體激動齊卜L'组胺酸、萊： 二去叩IT0、來普亭類似物、萊普亭受體激動劑、里曰皮 =H，動獻尤其MC3_R激動劑、MC4_R激動劑）” …素…I]激荷爾蒙、古柯鹼及安非他命調節轉錄物、

593329 五、發明說明（36) 才匕〜木蛋白貝、知抑制素激動劑、降血弼素、降血躬素基 因相關胜肽、蠶素、縮膽囊素激動劑（尤其^卜八激動 劑）、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙、促腎上腺皮質激素 釋放荷爾蒙類似物、尿皮質素、生長激素抑制素、生長激 素抑制素類似物、生長激素抑制素受體激動劑、腦下垂體 腺苷酸環化酶活化胜肽、腦來源神經生長因子、c i丨丨ary neurotrophic factor、促曱狀腺激素釋放荷爾蒙、神經 降壓肽、sauvagine、神經肽γ拮抗劑、opi〇id pept ide拮 抗劑、咖啡驗拮抗劑、黑素濃縮荷爾蒙受體激動劑、 agout i相關蛋白質抑制劑、木蝴蝶苷受體拮抗劑等。具體 而言’一元胺再吸收抑制藥如mazind〇l、血清素再吸收抑 制藥如鹽酸右务I拉明（dexfenfluramine HC1)、芬氟拉 明 / 氟本丙胺（fenfluramine)、sibutrainine hydrochloride ^ fluvoxamine maleate ' sertraline HC1 荨’血清素激動劑如in〇triptan 'norfenfluramine，去 甲腎上腺素再吸收抑制藥Wbupr〇pi〇ne、GW-3 20 65 9，釋 放去甲腎上腺素刺激藥如r〇l ipram、YM-992，yS2 -腎上腺 素受體激動劑如安非他命（苯導丙胺）、右旋安非他命、苯 丁胺、苄曱苯丙胺、偏安非他命、苯甲二嗎啉、苯甲嗎 琳、安非潑拉S同（diethylpropion)、苯基丙醇胺、 clobenzorex，多巴胺激動劑如ER一 230、doprexin、曱磺 酸溴隱亭（bromocriptine Mesylate)，木麻酚酸受體激動 劑如rimonaba.nt，了-胺基丁酸受體激動劑如 topiramate，H3 -組胺受體激動劑如GT-2394，萊普亭、萊

\\312\2d-code\91-05\91103406.ptd 第41頁 593329

普亭類似物、萊普亭受體激動劑如LY-355 1 0 1，縮膽囊素 激動劑（尤其 CCK-A 激動劑）如 SR-146131、SSR-1 25 1 80、、 BP-3·200 、A-71623 、FPL-15849 、GI-248573 、GW〜7178 、 GI - 181771、GW-7854、A-7 1 378，神經肽 Y 拮抗劑如 SR-120819-A、PD-160170、NGD-95-l、BIBP-3226、 1229-U-91 、CGP-71683 、BIBO-3304 、CP-671906-01 、 J -1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病 性併發症、肥胖症、糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血 症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動 脈硬化症、高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血 症、痛風等，並由於在中樞食慾調節系中促進或抑制腦— 元胺及生理活性胜肽之作用以抑制食慾、減少熱能之攝 取，故更適合肥胖症之治療。 血管緊張素轉換酶抑制藥可舉例如曱巯丙脯酸/卡托普 利（captopril)、恩納普利（enalapril maleate)、 alacepril 、delapril HC1 、ramipril 、lisinopril 、 imidapril HC1、benazepril HC1、seronapril 1 水合 物、cilazapril 、fosinopril Na 、perindopril er bum i ne Λ calcium move 11 i pr i1、kinapril HC1、 spirapril HC1 、temocapril hydrochloride 、 trando1apr i 1、calcium zofenopril、moexipril HC1、 rentiapril等。血管緊張素轉換酶抑制藥特別有利於治療 糖尿病性併發症、高血壓。 中性肽鏈内切酶抑制藥如omapatr i lat、MDL - 1 00240、

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第42頁 593329 五、發明說明（38) fasidotril、sainpai:rilat、GW-6 6 0 5 1 1 X、mixanpril、 SA-7060、E- 4030、SLV-306、ecadotril 等。中性肽鏈内 切酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。 血管緊張素II受體拮抗劑如candesartan cilexetil、 candesartan cilexetil/hydrochlorothiazide 、 1 osar ten K、eprosartan mesylate、valsarten、 telmisartan - irbesarten - EXP-3174、L- 1 58809、 EXP-331 2、olmesartan、tasosartan、K丁-3-671、 6入-0113、1^-64276、£丛1)-9 04 23、88-9701 等。血管緊張 素I I受體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血 壓。 endothelin 轉換酶抑制藥如 CGS-31 447、CGS-350 66、 SM-19712 等，endothelin 受體拮抗劑如 L-749805、 TBC-3214 、BMS-182874 、BQ-610 、TA-0201 、SB-215355 、 PD- 1 80988、sitaxsentan、BMS-1 9 3884、darusentan、 TBC-3711 、 bosentan 、 tezosentan Na 、卜104132 、 YM-598 、S-0139 、SB-234551 、RPR-118031A 、ATZ-1993 、 RO-61-1790 、ABT—546 、enlasentan 、BMS—207940等。此 等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合 於高血壓之治療。 利尿樂可舉例如氣σ塞酮（chlorthalidone)、 metolazone、環戊氯嘆併（CyCi〇penthiazide)、三氣甲口底 噻畊（trichlormethazide)、氫氯噻啡 (hydrochlorthiazide)、氫氧口塞。井（hydrofluthiazide)、

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第43頁 593329 五、發明說明（39) benzylhydrochlorthiazide 、penflutizide 、曱氣嚷°井 (methychlothiazide)、吲達胺（indapamide)、 tripamide 、mefruside 、azosemide 、ethacrynic acid 、 torasemide、piretanide、呋噻米（f urosem i de )、丁尿胺 (bumetanide) ' met i crane、potassium canrenoate、螺 内酯（spironolactone)、氨苯蝶。定（triamterene)、胺苯 鹼、cicletanine hydrochloride 、LLU- α 、 PNU-80873A、異山梨 Sl(isosorbide)、D- 甘露醇、D-山梨 糖醇、果糖、甘油、乙醯唾胺（acetazolamide)、 metazolamide 、 FR-179544 、 OPC-31260 、 lixivaptan 、 conivaptan hydrochloride等。利尿藥有利於治療糖尿病 性併發症、南血壓、齋血性心力衰竭、浮腫等，並由於增 加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓、 齋血性心力衰竭、浮腫之治療。 妈離子拮抗劑可舉例如a r a n i d i p i n e、e f ο n i d i p i n e hydrochloride、尼卡地平/鹽酸硝苯窄胺咬（nicardipine HC1) 、barnidipine hydrochloride 、benidipine hydrochloride 、manidipine hydrochloride 、 cilnidipine、尼索地平/石肖苯異丙π定（nis〇idipine)、尼 群地平/石肖苯乙吼咬（nitrendipine)、nifedipine、 nilvadipine、felodipine、amlodipine bes ilate、 pranidipine 、 1ercanidipine hydrochloride 、 isradipine 、 ergodipine 、 azelnidipine 、 lacidipine 、 vatanidipine hydrochloride 、 lemildipine 、diltiazem

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第44頁 593329 五、發明說明（40) hydrochloride 、clentiazem maleate 、 verapamil hydrochloride 、 S-verapamil 、 fasudil hydrochloride、bepridil hydrochloride、鹽酸甲氧帕 米（gallopamil HC1)等。血管擴張性降血壓藥如H丨達胺 (indapamide)、todra 1azine hydrochloride、 hydralazine HC1、cadralazine、budra 1 az i ne 等。交感 神經阻斷劑如a m o s u 1 a 1 o 1 h y d r o c h 1 o r i d e、鹽酸特拉峻15井 /鹽酸四喃唾嘴（t e r a z o s i η H C 1 )、鹽酸布那吐口并 (bunazosin HC1)、鹽酸布拉嗤喷/鹽酸旅ϋ坐喷（prazosin HC1)、曱石黃酸多沙唾 ° 丼（doxazosin Mesylate)、 propranolol HC1、atenolol ' metopro1o1 tartrate、 carvedi1o1、nipradilol、celiprolol hydrochloride、 neb i vo1o 1、betaxolol HC1 'pindolol、tertatolol hydrochloride、貝凡洛爾（bevantolol)、timolol maleate 、carteolol HC1 、bisoprolol hemifumarate 、 bopindolol malonate、penbutolol sulfate、鹽酸醋丁 洛爾（acebutolol HC1) 、tilisolol hydrochloride 、納 多洛爾/萘多醇（nadolol)、烏拉地爾（urapidil)、 indoramin等。中樞性降血壓藥如利血平（reserpine)。 α2-腎上腺素受體激動劑如c〇inidine HC1、methyldopa 、CHF-1035、胍那辛 / 氣苯胺胍（guanabenz acetate)、脈 法新/ 氯苯乙胍（guafacine)、moxonidine、lofexidine、 talipexole hydrochloride等。以上各藥劑特別適合治療 1¾ jfo.壓 〇

C:\2D-00DE\91.〇5\91103406.ptd 第45頁 593329 五、發明說明（41) 抗血小板藥如ticlopidine hydrochloride、雙嘧達莫/ 二 17比待摩（dipyridamole)、cilostazol、ethyl i cosapentate、sarpogre1 ate hydrochloride、dilazep dihydrochloride、唑嘧胺（trapidil/trapymin)、 beraprost sodium 、 P可士比林等。抗血小板藥特另》J有用於 治療動脈粥樣化性動脈硬化症、齋血性心力衰竭。 尿酸生成抑制劑如別嘌醇（811〇1)1]1^11〇1)、〇^1)111^11〇1 等，尿酸排泄促進藥如苯溴馬隆/苯溴香豆酮 (benzbrom—arone)、丙磺舒 / 二丙苯磺胺（pr〇benecid)等， 尿驗性化藥如碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。以上 樂劑特別適合治療南尿酸血症、痛風。 i 如與SGLT2活性抑制劑以外之藥劑組合使用時，於户 ，病^子由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制荜、、。缩二 騰島素分泌促進藥、冑島素製劑、騰高血 抬杬刎、胰島素受體激酶刺激藥、三 ”又體 二肽基肽酶IV抑制筚、蛋白併二 一 土肽-每II抑制藥、 , r制梁蛋白質酪胺酸磷酴施1 R如心— 原磷酸梅抑制藥、葡_牆β " 抑制藥、糖 酸酶抑制藥f : 磷酸脂酶抑制藥、果糖-_ s夂酶抑制樂、丙酮酸脫氫酶禾摁一忪 手肌醇(chiroinosit〇1) /肝糖新生抑制藥、D、 胰高血糖素樣胜肽、血糖素梯口 ”激酶-3抑制藥、 衣诏姨向血糖素受體拮 胜肽-1激動劑、香樹素、香：音:肽::類似物、血糖素樣 及食慾抑制藥等組成群中至小;^類似物、香樹素激動劑、 =，而由胰島素敏感性增強二&取1種樂劑組合使用較 藥、胰島素分泌促進藥、胰^素，收糖抑制藥、縮二胍 第46頁 C:\2D-C0DE\91-05\9n03406.ptd 593329 五、發明說明（42) 島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶II抑制磁 肽基肽㈣抑制藥、蛋白質：^、一 :酸酶抑制藥、葡萄糖+她t酶抑制=，樂、糖原 酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑斩、果搪-以醆

^^(chir〇ln〇s:tol) . μΛ , J 高血糖素樣胜肽—i、血糖素於口成酵气激酶-3抑制藥、胰 肽-1激動劑、香樹素、香樹； 颁似#、血糖素樣胜 組成群中至少選取i種藥劑組合Y用更好及香樹素激動劑等 感性增強藥、吸收糖抑制 亚由胰島素敏 藥、及胰島素製劑等組成雜+ ^:,樂、胰島素分泌促進 最好。同樣於治療糖尿病 二：：1種藥劑組合使用 藥、吸收糖抑制藥、縮=素敏感性增強 素製劑、胰高血糖素受俨 t π 〃刀泌促進藥、胰島 藥、三肽基肽酶Π抑；；拮抗劑盆姨島素受體激峰刺激 酪胺酸磷酸酶1Β抑制单了 ^ 一肽土肽酶1 V抑制藥、蛋白質 磷酸脂酶抑制藥、果糠、，原石森酸酶抑，藥、葡萄糖-6、 制藥、肝糖新生抑制藥：D恤每，藥、·丙㈣脫氫•抑 原合成酵素激酶-3抑制藥手T醇（c h丨r 〇 i η 〇 s i t ο 1 )、糖 樣胜肽-1類似物、血糖音：胰咼血糖素樣胜肽-1、血糠素 素類似物、香樹素激動劑：：動劑、香樹素、香樹 (advanced gl yca ti〇n) 减酶抑制藥、終端聚糖 胺基丁酸受體拮抗劑、知/樂、蛋白質激酶c抑制藥、r〜 制藥、脂質過氧化酶抑制J徑结:轉錄因子NF— /cB抑 酶抑制藥、胰島素樣生 ，、 6駄化-α _連結酸性二肽 〜因子I、血小板來源生長因子、

C: \2D-mDE\91 -05\91103406.ptd 第47頁 593329 五、發明說明（43) =小板來源生長因子類似物、上皮增殖因+、神 因 :、肉毒驗衍生物、尿(物）苗、5_經基_ 醯脲、EGB-761、bim〇Clomol、sul〇dexide I張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切崎抑制藥、血管緊‘ 素Π受體拮抗劑、endothelin轉換酶抑制藥、⑸ u ^體激動劑、及利尿藥等組成群中至少選取丨種藥劑纟且人 性: = Ϊ::;Ρ制;二素轉換酶抑 劑等組成群中至少選則種藥：組二以^ :胖症’由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮。二胍 二騰島素分泌促進藥、騰島素製劑、騰高血糖素受體枯 :I :胰島素受體激酶刺激藥、三肽基肽酶11抑制藥、二 妙二：酶1^制？、蛋白質酪胺酸磷酸酶_制藥：糖原 牛-欠酶抑制藥、葡萄糖_6_磷酸脂酶抑制藥、果糖二’、 嗨抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝 - β ㈣(cMrolnosltol)、糖原合成酵素激酶 二，樣胜肽]、血糖素樣胜肽]類似物 樂、膜 腎敫：劑去香樹素、香樹素類似物、香樹素激動：樣胜 J好及食慾抑制藥等組成群中至少選取丨種腺藥t 使用本發明之醫藥組成物於實際治療時 用各種劑型，如粉劑、顆粒劑、細粒劑、 ’因應用法而使 無水糖聚劑、片

593329 五、發明說明（44) 劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓夷 等，並以經口或非經口方式投藥。 土 J、貼付劑 乂 Ϊ::組成物’因應其劑型’以調劑學上使用之方法 衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳丄稀？卜緩 穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或=釋“”、 依常法調劑製造之。又與SGLT2活性抑睪·^谷解， 合使用時，各活性成分可同時或各別以J:外之樂劑組 化而製造。 义1目Π方法製劑 使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其 上述一般式（I)代表之化合物或其藥理學容許之^刀 患者之年齡、性別、體重、疾病及治療二= 且决疋三但經口投藥時成人每日約01〜1 000mg範圍非 投樂時則成人每日約0.01〜3 0 0mg範圍，並以每日^欠 或分成數次適當投藥。又與SGLT2活性抑制劑以外之藥劑 、、’ 5使用日守本發明之化合物之投藥量可因應s G L T 2活性 抑制劑以外之藥劑之投藥量而予以減量 【實施例】 —以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内 谷’但本發明不受該内容之限制。 參考例1 4-（次環丙烧基曱基）苯甲酸甲酯 力^環丙基三苯基溴化鱗（2· 6g)於氫化鈉（6〇%、〇. 27g)之 四氫呋喃（40mL)懸浮液中，7〇 t攪拌2小時。其次加對甲

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd ~ 第49頁 593329 五、發明說明（45) 醛基笨曱酸甲酯（1· 〇g)於該反應混合物，70攪拌7曰。 此反應混合物加水後用二乙醚提取（extract)。有機液相 以水、飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶 劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑··己烷/氣化曱烷 = 1/1)精製，得4-(次環丙烷基曱基）苯甲酸甲酯（〇· 8〇g)。 'h-nmr (CDC ι3) δ ppm: 1.15- 1.30 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m) 3.91 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m) 參考例2 4-（次環丙烷基曱基）苄醇 加4-（次環丙烷基甲基）苯曱酸甲酯（〇· 8〇g)於氫化鋁鋰 (0 · 1 6g)之四氫呋喃（3 〇mL)懸浮液中，室溫攪拌5小時。此 反應混合物加水後攪拌3日。滤除不溶物，減壓餚除滤液 中之溶劑，得4 -（次環丙烷基甲基）芊醇（〇. 69g)。 H~'NMR (CDCI3) ^ ppmi 1.15- 1.25 (2H，m)，1.35-1·50 (2H, m)，1·61 (1H，t，J=6.〇Hz)，4.68 (2H，d, J=6.0Hz)，6.70-6.80 (1H, m), 7.30-7.35 (2H，m)，7·50一7.55 (2H，m) 實施例1 5 -曱基-4-{[4-（次環丙烷基曱基）苯基]曱基卜L2一二氫 - 3 Η -吼口坐琳- 3 -酮 加曱石黃醯氣（0· 10mL)於4-(次環丙烧基甲基）辛醇（〇.21g )及三乙胺（0.18mL)之四氫咬喃溶液中，室溫攪拌30分 鐘，濾除不溶物。所得4_(次環丙烷基甲基）曱績酸爷酯之 四鼠ϋ夫喃溶液加入氮化納（6 0 %、〇 · 〇 5 2 g)及乙酿乙酸甲酉旨

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第50頁 593329

(0· 14mL)之1 2-二曱氧基乙烷懸浮液中，7〇攪拌5小 時。此反應混合物加飽和碳酸氫鈉水溶液後用二乙醚提 取。有機液相以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。此 之甲苯溶液加無水耕（O.UmL)後，95t攪拌1〇分鐘。減;^ 餾除反應混合物中之溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出 溶劑：氣化甲烷/曱醇= 10/1)精製，得5一甲基 / 環丙烧基甲基）苯基]甲基h，2—二氯:3Λ基坐V;!丄次 0·32g)。 4一NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.10-1.20 (2H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 2.00 (3H, s), 3.52 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 實施例2 5-曱基-4 - {[4-(次環丙烧基曱基）苯基]曱基卜3 一（2, 3, 4 ，6-四一 0-乙醯一 /3 - D-wb11南葡萄糖氧基）一 ΐΗ_σ比口坐 加碳酸銀（0.036g)於5-甲基-4- {[4-（次環丙烷基曱基） 苯基]甲基}-1，2 -二氫-311-口比°坐琳-3 -酮（〇.〇26g)及乙酿漠 - α -D-葡萄糖（〇· 〇49g)之四氫呋喃懸浮液中，反應容器隔 絕光線，6 0 °C授拌1夜。反應混合物以胺丙基石夕膠管柱層 析法（洗出溶劑：四氫呋喃）精製後，再以矽膠管柱層析法 (洗出溶劑··己烷/醋酸乙酯=1 / 3 )精製，得5 -曱基 -4 - {[4-（次環丙烧基甲基）苯基]甲基卜3-（2, 3, 4, 6-四-〇-乙醯-/3 - D -咄喃葡萄糖氧基）-1 Η -。比唑（〇 · 〇 1 〇 g)。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.10-1.20 (2H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第 51 頁 593329

(1H, dd, ]=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4. 1, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 參考例3 4 -環丙基苯曱酸

在〇 °C、星氣流下加二乙基鋅（lm〇1/L、3〇mL)於4 -演苯 乙稀（1· 83g)之氯化甲烷（5mL)溶液，〇艺攪拌1〇分鐘。此 反應混合物加氯破甲烷（4· 3mL)，升溫至室溫攪拌9曰。加 飽和氯化銨水溶液於反應混合物後用二乙醚提取。有機液 相以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得4_環丙基溴苯。 ，知4 - %丙基溴笨溶解於四氫呋喃（2 5以），冷卻至_ 7 ^ c °在氮氣流下滴加特丁基鋰（1· 45m〇1/L戊烷溶液、 9· 4mL)於此溶液’ —78它攪拌3〇分鐘。其次加N，N一二曱基 甲fe(l。· 2mL)之四氫呋喃（16mL)溶液於此反應混合物。

升1至0 C撥掉1小時。加飽和氯化銨水溶液於反應混合物 後用一乙提取。有機液相以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除 /合d’查以石夕膠官杈層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯 = 12/1)精製，得4〜環丙基苯甲醛（(L72g)。 ^-NMR (CDC 13) δ Ppm： 0.60-0.75 (2H, m), 1.05-1.15 (2H> i. 80-1.95 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m)，7.7〇-7.80(2H，n〇，9.94(iHs) 參考例4 4 -環丙基芊醇

C:\2D-C0DE\91-05\91103406.ptd 第52頁 593329 五、發明說明（48) 在0 °C加棚氫化鋰（2 m ο 1 / L四氫咬喃溶液、3 · 7 m L)於4〜環 丙基苯曱醛（0· 71g)之曱醇（lOmL)溶液中’升溫至室溫後 攪拌3 0分鐘。此反應混合物加水後用二乙醚提取。有機液 相以1 m ο 1 / L鹽酸及飽和食鹽水洗清，無水硫酸鈉乾燥。減 壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋 酸乙酯= 5/1)精製，得4_環丙基苄醇（0.69g)。 - NMR (CDC 1 3) (5 ppm: 0.60-0.75 (2H, m), 0.90-1.00 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 4.62 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m)

實施例3 5-曱基-4 - [4-（環丙苯基）曱基]-1，2-二氫-3H-11比吐琳-3 -酮

加三乙胺（1· 2mL)及曱石黃醯氣（〇· 66mL)於4-環丙基笮醇 (1 · 1 g )之四氫呋喃（2 3mL )溶液中，室溫攪拌2小時，渡除 不溶物。所得4-環丙基甲磺酸苄酯之四氫呋喃溶液加入氫 化鈉（60%、0· 34g)及乙醯乙酸曱酯（〇· 91mL)之h 2一二曱氧 基乙烷（26mL)懸浮液中，80。(：攪拌13小時。此反應混合物 注入飽和碳酸氫鈉水溶液後用二乙醚提取，有機液相以無 水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣溶解於甲苯（卩化^後 加肼1水合物（l」mL)，loot：攪拌1〇小時。 濾取不溶物，依次用水、己烷爷、、主，分广令部主至/皿 -4-(4-(環丙苯基）甲^^先工’:壓乾燥^得卜甲基 (1.22g) 〇 Η」U —風-3^比唾琳_3_酮 593329 五、發明說明（49) 】H —NMR (CD3〇D) δ ppm: 0.50-0.65 (2H, m)? 0.80-0.95 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.01 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.85-7.10 (4H? m) 實施例4 5-甲基-4-[(4 -環丙苯基）曱基]-3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯-/3 - D - °比喃葡萄糖氧基）—1 Η -。比口坐 加石炭酸銀（0.33g)於5-甲基-4-[4-（環丙苯基）曱基]-1，2 -二氮-3H - σ比吐琳-3_酉同（0.23g)及乙酿>臭-a-D-葡萄糖（0. 45g)之四氫呋喃（5mL)懸浮液中，反應容器隔絕光線，40 t：攪拌3 6小時。反應混合物以胺丙基矽膠管柱層析法（洗 出溶劑：四氫呋喃）精製。再以矽膠管柱層析法（洗出溶 劑：己烷/醋酸乙酯= 1/2)精製，得5_甲基-4-[ (4 -環丙苯 基）甲基]-3 -（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯- /5-D-咄喃葡萄糖氧基） - 1H -吼唾（0.30g)。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 0.55-0.70 (2H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 15.8Hz), 3.61 (1H, d, J = 15.8Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 2. 3, 12.4Hz), 4.30 (1H, dd, J=4.1, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.85-7.05 (4H, m) 參考例5 (E)-4-（丁-1-烯-1-基）苯甲酸曱酯 在0 °C加4 -(二乙磷醯曱基）苯甲酸曱酯（5 · 8g )於氫化鈉 (6 0%、0· 97g)之四氫呋喃（80mL)懸浮液中，攪拌30分鐘。

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第 54 頁 593329

==盤（、1· 6π^)之四氫呋喃（1〇mL)溶液於此反應混合物， ，狐授f 30分鐘。加飽和氯化銨水溶液於反應混合物後用 二乙醚k取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓 田合刈。奴渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑··己烷/醋酸 曰一 5/1)精製，得（E) 一4-（ 丁-1-烯-1-基）苯甲酸曱酯 〔2· 5g)。 ^-NMR (CDC13) δ ppm： 1.11 (3H, t, J=7.5Hz), 2.20-2.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.35-6.45 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m) 參考例6 (E)-4-( 丁-l-烯-b 基）窄醇 在〇°C加（E)-4-( 丁―卜烯基）笨甲酸甲酯二 乙鱗（20mL)溶液於氫化結裡（1 2g)之 饬由4妯、η、μλ ( )二乙醚（100mL)懸浮 ^ ^ 又分鐘。反應混合物冷卻至0 t，加水（1 2mL)、虱乳化鈉水溶液（15%、丨· 2mL)、 / 溫攪拌5分鐘。濾除不溶物，減壓餾 * m 至 Ψ β ifr ^ it! ^ ti . 牙谷劑。殘渣以矽膠 枉層析法（冼出/合劑：己烷/醋酸乙 ~4-( 丁]-烯-!-基）窄醇（19g)。， 3 2/1)精製’传（E) ^-NMR (CDC 13) δ Dpm： 1.09 (3H, t, J=7.5Hz), 1· 60 (iH，t，j = 6 〇hz)，2.15-2.30 (2H，…4 66 伽 d, J=6.0Hz), 6.27 (1H, dt, J=15.9, 6.3Hz), 6.37 (1H, d, J = i5.9Hz)，7 25-7 40 (4H, m) ，· · 實施例5 (E)-4-{[4-( 丁-1-烯-1〜基）苯基]曱基} 〜5-曱基-1，2-二 氫

593329 五、發明說明（51) —3 Η — 口比口坐σ林一 3 —酉同 用與實施例3相同方法’並以（Ε)-4-( 丁-1-稀-1-基）辛 醇取代4-環丙基爷醇，合成得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.5Hz), 1.99 (3H, s), 2.10-2.25 (2H, m), 3.51 (2H, s), 6.23 (1H, dt, J = 16.0, 6.2Hz), 6.32 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 實施例6 (E)-4 - {[4-（丁-1-烯-1-基）苯基]曱基卜5-曱基-3- (2, 3, 4，6-四一0-乙酿一/3—0-11比11南葡萄糖氧基）-111-17比°坐 用與實施例4相同方法，並以（E) -4-{[4-( 丁-1-烯-1 -基）苯基]甲基}-5-甲基-1，2 -二氫-3H-咄唑啉-3 -酮取代5-甲基-4- [4-(環丙苯基）曱基]-1，2 -二氫-3H-咣唑啉-3-酮，合成得標題化合物。 b-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.07 (3H, t, 1=7.3Hz), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-2.25 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.63 (1H, d, 1 = 15.6Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.3Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.10-6.25 (1H, m), 6.25-6.35 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m) 參考例7 1-漠代-4-[(甲氧曱基氧代）曱基]苯 在0T：加氣甲基曱基醚（1. 3g)於4-溴辛醇（2. 8g)及二異 丙基乙胺（2.5g)之氣化曱烷（30mL)溶液中，室溫攪拌14小

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第56頁 593329 五、發明說明（52) 時。此反應混合物加水後用二乙醚提取。有機液相以水洗 清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以石夕膠管柱層 析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯= 5/1 )精製，得卜溴代一4一 [(甲氧甲基氧代）甲基]苯（3. Og)。 NMR (CDC 1 3) δ ppm: 3.40 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 參考例8 4-（0塞0坐-2-基）辛醇 在-78 °C加正丁基鋰（1. 6mol/L己烷溶液、9· 3mL)於1-溴 代-4 - [(甲氧甲基氧代）甲基]苯（3.0g)之四氫呋喃（5 2mL) 溶液中’攪拌3 0分鐘。此反應混合物加獨酸三異丙酉旨 (triisopropyl boric acid ester、2.6g)後室溫授拌 1 小 時。反應混合物加1 mo 1 /L鹽酸後用醋酸乙酯提取。有機液 相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得4 —[(甲 乳曱基氧代）甲基]本基石朋酸（2.5g)。4-[(甲氧曱基氧代） 曱基]本基硼酸（2 · 5 g)、2 -漠噻ο坐（1 · 2 g)、I化|色 (2.2g)、四個（三苯膦）鈀（0)(〇16g)之一二曱氧基乙烷 (40mL)、乙醇（10mL)、及水（1〇1111〇混合物於85χ：攪拌24小 時。減壓濃縮此反應混合物，其殘逢加水後用二乙醚提 取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除、、容 劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酉旨 = 5/1)精製，得2-丨4-[(曱氧曱基氧代）曱基]苯基}噻唑（〇·

593329 五、發明說明（53)

8〇g)。加2mol/L鹽酸（5mL)於2- {4 - [(甲氧曱基氧代）甲基] 苯基} σ塞嗤（0.80g)之乙醇（10mL)溶液中，5〇。。攪拌5小 時。其次加濃鹽酸（〇· lmL)再攪拌}小時。此反應混合物加 水後用醋酸乙S旨提取。有機液相以無水硫酸乾燥，減 德除溶劑。殘潰以石夕膠管柱層析法(洗出溶劑、乾己烧: 乙_ = 2/1〜1/1 )精製’得4-(噻唑-2 -基）芊醇（〇· 33g)。 lH-NMR (CDC 1 3) δ P pm : 4.76 (2H, d, J-4.6HZ), 7.33 (1H, d, J=3.7Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7. 87 (1H, d, J=3.7Hz), 7.90-8. 05 (2H, m) ’ f施例7 5-曱基-4 - {[4-( σ塞唾-2 -基）苯基] 吐琳-3-酮 甲基} 1，2 -二氫一3Η-吼 用與貫施例3相同方法，並以4 -(。塞σ坐一 2 ϊ哀丙基卞知’合成付標題化合物。 基）苄醇取代4- lH~NiMR (DMS〇-d6) δ ppm: 2.03 (3H, s), 3.60 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7 74 r,w , ，“ e UH, d ]-〇 m n 7.80-7·85 (2H，m)，7·88 (1H，d，J=3.lHz) ， Z) f施例8 5-曱基-3-( 2, 3, 4, 6-四-〇-乙醯-点吡 一 -4 - {[4-（噻唑-2 -基）苯基]甲基}-ih -吼0坐 糖氧基） 用與實施例4相同方法，並以5-甲基一4一丨「 基）苯基]甲基}-1，2-二氫-3H-吡唑啉-3—綱（°塞唾一2--4- [4-(環丙苯基）曱基]η，2一二氫_3H_ n比代-甲基 外3〜， 成得標題化合物

人

593329 五、發明說明（54) 4-NMR (CDC 1 3) δ p pm ； 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.64 (1H，d, J = 16.0Hz), 3.71 (1H’ d，J = 16.0HZ)，3·8〇-3.90 (1H，m), 4.14 (1H， dd, J-2.7, 12.2Hz), 4.32 (1H, dd, J=3.8, 12.2Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 OH, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7. 29 〇H, d> J=3>2Hz)> ^ 8〇_?> g〇 ^ m) 參考例9 4 - [3 -（苄氧基）丙基]苄醇

在0 C加氫化鈉（6 0 %、〇 · 8 8 g )於二乙基亞鱗羧基醋酸乙 酯（4· 4mL)之四氫呋喃（4〇mL)溶液中，攪拌1〇分鐘。其次

加對本一（曱）备單一乙基乙縮酸（terephthaiaidehyde m^nodiethylacetal、4· 2g)之四氫呋喃（10mL)溶液，室溫 攪掉1 · 5小時。加飽和氣化銨水溶液及水於反應混合物後 用二乙醚提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減 壓顧除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋 酸乙酷= 3/1)精製，得4-(二乙氧曱基）肉桂酸乙酯（5. 8g) 。加5%白金碳粉（〇.58g)於上得4 -（二乙氧甲基）肉桂酸乙 酿（5· 8g)之四氫吱喃（5〇mL)溶液，在室溫、氫氣流下攪拌 1 〇小時。渡除不溶物，減壓濃縮濾液中之溶劑。此殘渣之 四氫吱喃（20mL)溶液，在〇它加入於氫化鋁鋰（1. lg)之四 氫吱喃（1 00mL)懸浮液。此混合物加熱至7〇它並攪拌4〇分 鐘。反應混合物冷卻至〇 t，加水（丨· lmL)、15%氫氧化鈉 水溶液（l.lmL)、及水（3 3mL)後，室溫攪拌1〇分鐘。濾除 不溶物’減壓濃縮濾液中之溶劑，得4 -（ 3 -羥丙基）苯曱醛

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593329 五、發明說明（56) 攪拌1小時後濾除不溶物。所得4-[ 3_(笮氧基）丙基]芊基 甲磺酸之四氫呋喃溶液，加入氫化鈉（60%、〇· 31 g)及4, 4, 4-三氟乙醯醋酸乙酯（l」mL)之1，2 -二甲氧基乙烷（26mL) 懸浮液中’ 8 0 C攪拌1 6小時。加飽和氯化銨水溶液於反應 混合物後用二乙醚提取。提取物以水洗清，無水硫酸鎂乾 燥。減壓餾除溶劑，殘渣溶解於曱苯（2〇mL)後加無水肼 (〇 · 74mL)，80 °C攪拌1 8小時。減壓濃縮反應混合物，殘渣 以矽膠官柱層析法（洗出溶劑：氣化曱烷/甲醇=1 〇/1)精 製。再以矽膠官柱層析法（洗出溶劑··氯化曱烷/甲醇 = 2(^1)精製，得4-（{ 4- [3-（苄氧基）丙基]苯基丨甲基）〜5一 三氟曱基-1，2 -二氫-3H-吡唑啉一 3 —酮（〇.84g)。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm ： 1.85-1.95 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.48 (2H, t, J=6.5Hz), 3.79 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m), 7.25-7.40 (5H, in) f施例1 0 4_({4-[3-(辛氧基）丙基]苯基丨曱基）_5_三氟曱基_3〜 (2, 3, 4’ 6_四-〇-乙醯_ e_D_ n比喃葡萄糖氧基）_1H—吼唑 加碳酸鉀（0. 55g)於4-({4__[3_(窄氧基）丙基]苯基}甲 基）-5-二亂曱+基-1，2_二氫_3H_咄唑啉_3_酮（〇83g)及乙 醯溴-α-D- f]萄糖（1. 5g)之乙腈（12mL)溶液中，6〇它攪拌 20小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑。殘逢 膠管^層析法（洗出溶劑··己燒^酸乙醋=1/1〜1/2)精 製，付4-({4-[3-(苄氧基）丙基]苯基}曱基）_卜三氟曱基

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第61頁 593329 五、發明說明（57) -3 -（2，3， 4，6 -四-0-乙酸-/5 - D- 口比喃葡词糖氧基）- 1H-口比 口坐（0 · 6 4 g) 〇 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.80- 1.95 (5H, m), 2.02 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 3.47 (2H, t, J=6.2Hz), 3.74 (2H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.18 (1H, dd, 2.2, 12.7Hz), 4.26 (1H, dd, 4.5, 12.7Hz), 4.50 (2H, s), 5.15-5.35 (3H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.40 (5H, m) 實施例1 1 4-丨[4 -（3-羥丙基）苯基]曱基卜5-三氟曱基-3-（2 ,3,4,6- 四- 0 -乙酿-冷- D -吼喃葡萄糖氧基）- 1 Η - ϋ比口坐 加10%1巴碳粉（0· 13g)於4-({4-[3-(窄氧基）丙基]苯基} 曱基）一5-三氟甲基一 3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯一 yS-D-口比喃葡 萄糖氧基）- 1Η-ϋ比°坐（0.64运）之曱醇（10mL)溶液中，在室 溫、氫氣流下攪拌1 1小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中 之溶劑。殘渣以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：己烧/醋酸乙 酯= 1/2)精製，得4-{ [4-（3 -羥丙基）苯基]曱基卜5 -三氟曱 基- 3-（2，3， 4，6-四_0 -乙酿- /5 - D- 口比〇南葡萄糖氧基）-1H - 口比唾（0 · 4 5 g )。 i — NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.80- 1.90 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.60-2.70 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.3Hz), 3.75 (2H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 5.10-5.40 (4H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 參考例10 4 一（2 -甲丙一 1-稀-1 一基）苄醇 在0°C加正丁基裡（1.5mol/L戊烧溶液、15mL)於異丙三

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第62頁 593329 發明說明（58)

本基碘化銕（9. 5g)之四氫呋喃（9〇mL)懸浮液中，攪拌i5分 ，、/、人加對曱醛基笨曱酸曱酯（3 _ 3g)之四氫呋喃（1 〇mL) 溶液於此反應混合物，室溫攪拌3小時。此反應混合物注 入飽和氯化銨水溶液中後用二乙醚提取。有機液相以無水 硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。其殘渣以胺丙基矽膠管柱層 析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=3 /丨）精製。再以矽膠管 柱層析法（洗出溶劑：氯化甲烷/醋酸乙酯= 10/1)精製，得 4一（2一曱丙一卜稀一卜基）苯曱酸曱酯（3.4g)。在0°C加4-(2 -甲1-稀-1-基）笨甲酸曱酯（34g)之二乙醚（3〇mL)溶液 於氮化紹鐘（〇· 68g)之二乙醚（12〇mL)懸浮液中。反應混合 物加熱迴流5 0分鐘。其反應混合物冷卻至〇艺，加水 (〇· p9mL)、15°/◦氫氧化鈉水溶液（〇· 69mL)、及水（2mL)，室 溫揽掉3 0分鐘。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑。殘 產以石夕膠官柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜 2/1)精製’得4 一（2—曱丙-1-烯-卜基）苄醇（2.8g)。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.60 (1H, t, J=5.6Hz), 1.86 (3H, s), 1.90 (3H, s), 4.67 (2H, d, 1=5.6Hz), 6.26 (1H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m) —

實施例1 2 5-甲基-4-{ [4-（2-曱丙一；[-烯一 1-基）苯基]甲基卜1,2-二氫 - 3 Η -吼口坐琳~ 3 -酉同 在0°c加三苯基膦（0.97g)於4-（2 -甲丙-1-烯-1—基）芊醇 (〇.60g)及四溴化碳（1.2g)之氯化曱烷（12mL)溶液中，室 溫授拌3 · 5小時。其反應混合物加水後用己烷提取。有機

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 593329 五、發明說明（59) 液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，殘渣以 矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷）精製，得4 -（ 2 -曱丙- 1 -烯-1-基）芊基溴。在0 °C加氫化鈉（60%、0. 18g)於乙醯醋 酸曱酯（0.44mL)之四氫咬喃（17mL)溶液中，授拌10分鐘。 此反應混合物加4 - ( 2 -甲丙-1 -稀-1 -基）苄基演之四氫咬喃 (3 m L)溶液後力口熱迴流3 . 5小時。此反應混合物加飽和氯化 銨水溶液後用二乙醚提取。有機液相以水洗清，無水硫酸 鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於曱苯（8mL )，加肼1水 合物（0. 54mL)，80 °C攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至0 °C，濾取析出物，用水及己烧洗清，減壓乾燥，得5 -甲基 -4 - {[4 -（2-曱丙-1-烯-1-基）苯基]曱基卜1，2 -二氫-3H-吼 σ坐琳-3-酮（0.31g)。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.79 (3H, d, J-0.8Hz), 1.85 (3H, d, J = 1.3Hz), 2.01 (3H, s), 3.52 (2H, s), 6.15-6.25 (1H, m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例1 3 5-甲基-4-{[4-（2-甲丙-1-烯-1-基）苯基]曱基} - 3- （2,3, 4,6-四-0-乙醯一泠一比喃葡萄糖氧基）一 1H-吼唾 用與實施例4相同方法，並以5-曱基-4_{ [4-(2-曱丙-1-稀-1-基）苯基]曱基}-1，2 -二氮- 3H - 0比°坐琳-3 - S同取代5-甲 基-4-[4-（環丙苯基）曱基]-1，2 -二氳-3H-吼唑啉-3 -酮， 合成得標題化合物。 h — NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.83 (3H, s), 1.86 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.57 (1H, d, J=15.6Hz), 3.65 (1H, d, J=15.6Hz),

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第64頁 593329 五、發明說明（60) 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.1, 12.6Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.9, 12.6Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 參考例Π 4- [(4 -溴苯基）曱基]-5一曱基—i，2 -二氫-3H-吡唑啉-3-酮 在0 °C加氫化鈉（60%、1. 3g)於乙醯醋酸曱酯（3. 2mL)之 四氫呋喃（1 0 0mL )溶液中，攪拌5分鐘。此反應混合物加4 -溴笨（曱）Sf溴（7· 5g)，加熱迴流3小時。此反應混合物水 後用二乙醚提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥， 減壓趨除溶劑。殘渣溶解於曱苯（5 〇mL )，加肼1水合物（4 · 4mL )’ 8 Q °C攪拌3 0分鐘。反應混合物冷卻至〇它，濾取析 出物’用水及己烧洗清，減壓乾燥，得4一[ (4一溴苯基）甲 基]5曱基-1，2 -二氫—3Η-吼吐琳-3_酮（4.〇g)。 -NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.00 (3H, s), 3.52 (2H, s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 參考例1 2 4- [ (4 -漠苯基）甲基卜5—曱基一3一（2, 3, 4, 6一四一〇-乙醯一冷 - D -吼喃葡萄糖氧基）〜j H —咄唑 用與實施例4相同方法，並以4-[ (4-溴笨基）曱基]一5一曱 基-1，2 -二氫-3H -咄唑啉一3_酮取代5-曱基-4 - [4-（環丙苯 基）曱基]-1，2 - 一氫-3H -吼嗤琳-3-酮，合成得標題化合 物0

C! \2D-CODE\9]-05\91103406.ptd 第65頁 593329 五、發明說明（61) ^-NMR (CDC 1 3) S ppm: 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.54 (1H, d, 1 = 16.0Hz), 3.60 (1H, d, 1 = 16.0Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, 1=3.3, 12.3Hz), 5.10-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m) 實施例1 4 4- {[4-(4-氟苯基）苯基]甲基卜5-甲基-3-(2, 3,4, 6 -四-0-乙酸-/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼嗤 將4—[(4 —溴苯基）曱基]一5—曱基一3 —（2，3，4，6—四一0—乙酷 -泠-〇-吼°南葡萄糖氧基）-111-吼嗤（0.099忌）、4-氟苯基石朋 酸（ 0.046g)、氟化鉋（ 0.05 0g)、及四個（三苯基膦）鈀（0) (0.0038g)之1，2 -二曱氧乙烷（1.3mL)、乙醇（0.3mL)、及 水（0 · 3mL )之混合物在8 5 °C攪拌1 8小時。反應混合物以矽 膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=1 / 1〜1 / 2〜 1/5)精製，得4-{[4-(4-氟苯基）苯基]曱基卜5-甲基 一3 -（2，3，4，6-四一0-乙酸一 比口南葡萄糖氧基）—II{一口比口坐 (0· 061g)。 4一NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.70 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.14 (1H, dd, 1=2.0, 12.5Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.l, 12.5Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m) 參考例1 3

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第66頁 593329 五、發明說明（62) 4 -環丁氧基苄醇 加環丁基溴（〇· 15g)於4 -羥基苯曱醛（0· 12g)及碳酸铯 (0.49g)之N，N -二曱基甲醯胺（2mL)懸浮液中，在65°C攪拌 1夜。此反應混合物加1 mo 1 /L氫氧化鈉水溶液後用二乙驗 提取。有機液相以0 · 5mo 1 /L氫氧化納水溶液、水、及飽和 食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥。減壓鶴除溶劑，得4 —環丁 氧基苯曱醛（〇· 13g)。加硼氫化鈉（0· 〇56g)於上得4—環丁 氧基苯甲醛（0· 13g)之曱醇（10mL)溶液中，室溫授拌1夜。 反應混合物加1 m ο 1 / L鹽酸水溶液後用二乙_提取。有機、夜 相以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑，得4〜環丁氧美罕醇 (0. 1 2g)。 4 一 NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.50 (1H, t, 1 = 5. 8Hz), 1.60-1.75 (1H, m), 1.80Ί.95 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 4.61 (2H, d, J=5.8Hz), 4.60-4.70 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 實施例1 5 二氣- 3 Η -吼唑 4-{ [4-（環丁氧基）苯基]曱基卜5-甲基-1，2〜 啉-3-酮 醇取代4 -環

用與實施例3相同方法，並以4 -環丁氧基节 丙基卞醇’合成得標題化合物。 4一NMR (DMS〇 — cl6) δ ppm: 1.55-1.70 (1H，m), 1· 70-1· 85 (1H，m), 1.90-2.05 (5H，m)，2.30-2.45 (2h m)，3.50 (2H，s)，4. 55-4.65 (1H，m)，6.65-6.75 (2H，m), 6.95-7.10 (2h 讯) 實施例1 6

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593329 五、發明說明（63) 4-{[4_(環丁氧基）苯基]曱基}-5-甲基-3-（2,3，4，6-四-0-乙酸-/5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - 17比唾 用與實施例4相同方法，並以4 - {[ 4 -(環丁氧基）苯基]曱 基}-5-曱基-1，2-二氯-311-13比17坐琳-3-酉同取代5-曱基_4-[4-(環丙苯基）曱基]-1，2 -二氮-3Η_σ比ϋ坐琳-3_酿]，合成得 標題化合物。 b-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.55~1.95 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.00-2.25 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 15.6Hz), 3.58 (1H, d, 1 = 15.6Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.30 (1H, dd, J=3.7, 12.3Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 5.15-5.35 (3H,m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 參考例1 4 4 -（{[4-（4_笮氧基）苯基]苯基}甲基）-5-甲基-3-（2,3,4,6 一四-0 -乙酸一 /5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - ϋ比口坐 用與實施例4相同方法，並以4 -(苄氧基）苯基硼酸取代 4 -氟苯基硼酸，合成得標題化合物。 ^-NMR (CD C 1 3) S ppm: 1.85 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.69 (1H, d, J=16.0Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.95-7.55 (13H, m) 實施例1 7 4-{[4-（4-羥苯基）苯基]甲基}-5-曱基-3-（2,3,4,6~四-0-

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第68頁 593329 五、發明說明（64) 乙酸-/3 - D - p比σ南葡萄糖氧基）- 1 Η -吼ϋ坐 加10%1巴碳粉（0.030g)於4-({[4-(4-辛氧基）苯基]苯基} 曱基）—5-曱基一3- （2，3，4，6-四一0-乙酸-/3 -D-口比喃葡萄糖 氧基）-1H-吼唑（0. 14g)之曱醇（3mL)溶液中，在氫氣流下 、室溫攪拌11小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑。 殘渣以胺丙基石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：己烧/酷酸乙适旨 = 1/1〜1/5〜氣化曱烷/甲醇二10/1)精製，得4- { [4-（4-羥 苯基）苯基]曱基}-5-曱基-3-（2,3,4,6-四-0-乙醯-万咄-口比喃葡萄糖氧基）-1 Η - ϋ比嗤（0 · 0 7 1 g )。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.85 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.62 (1H, d, 1 = 15.7Hz), 3.69 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J=3.9, 12.6Hz), 5.12 (1H, brs), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (4H, m) 實施例1 8 4- {[4 -（3-氟苯基）苯基]曱基}-5-曱基-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯~ /5 - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）_ 1 Η - °比°坐 用與實施例14相同方法，並以3-氟苯基硼酸取代4-氟苯 基酸，合成得標題化合物。 !H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.71 (1H, d, J = 16.1Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.15-7.50 (7H, m)

第69頁 C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 593329 五、發明說明（65) 參考例1 5 4 -（吼0定-2 -基）爷基氣 加α，α -重氮雙異丁腈（0· 0 0 3 3g)於2-(對甲苯基）咄啶 (1· 7g)及N-琥珀醯氯亞胺（ί· 5g)之四氯化碳（30mL)溶液 中，加熱迴流5小時。濾除不溶物，減壓濃縮濾液。殘渣 以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：己烧/醋酸乙S旨=1 / 5〜1 / 3 ) 精製，得4-(吼啶-2-基）罕基氣（1. lg)。 NMR (CDC 1 3) δ ppm: 4.65 (2H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.65-8.75 (1H, m) 實施例1 9 5-曱基-4-{ [4-( 口比啶-2 -基）苯基]甲基}-1，2 -二氫-3H-咄 哇琳- 3 -嗣 用與參考例11相同方法，並以4-(咄啶-2-基）苄基氯取 代4-溴苯（曱）醯溴，合成得標題化合物。 ^-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 2.03 (3H, s), 3.60 (2H, s), 7.20-7.30 (2H, ,), 7.31 (1H, ddd, J-1.2, 4.7, 7.3Hz), 7.80-8.00 (4H, m), 8.63 (1H, ddd, J=〇-9, 1.6, 4.7Hz) 實施例2 0 3_( /5 - D_n比喃葡萄糖氧基）_5-甲基-4-{[4 -（3 -次環丙烧基 曱基）苯基]曱基}-1Η-吼唑 加甲醇鈉（28%甲醇溶液、0. 0 02 0 mL)於5-甲基-4- { [4-(次環丙烷基曱基）苯基]曱基卜3-（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯- /5

C:\2D-CODH\91-05\91103406.ptd 第70頁

南葡萄糖氡基）〜1Ηι比唑（〇 〇 J 〇 )之曱醇（2mL)溶液 ODS； ^^0 ^ # ° ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ " 制 法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精 衣’付（万一 D—咄喃葡萄糖氧基）-5-曱基-4 - {[4-（3-次環 丙；^基甲基）苯基]曱基卜1H_吼唾（uQ70g)。 ppm: ^-NMR (CD3OD) δ 1.05-1.20 (2H m) "mr , ’ ，1,30 h 45 (2H，m)，2.06 (3H，s), 3.25-3.45 (4H，m)， 3. 60-3. 90 (4H m、 ς λΠ r 1/Λ ,

^ 5.00-5.10 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 7.00-7.20 (2H m)，7.3(M.45(2H，m) 實施例21

3-（沒-D- nb喃葡萄糖氧基）一5一曱基一4—[(4 —環丙苯基）曱 基]-1 Η - p比唾 加2mol/L氫氧化鈉水溶液（〇.63mL)於5-曱基-4-[(4-環 丙苯基）曱基]-3- （2, 3, 4, 6-四-〇-乙醯- /3-D-吼喃葡萄糖 氧基）- 1H-吼唑（〇.i4g)之曱醇（8.4mL)溶液中，室溫攪拌 3 0分鐘。減壓濃縮此反應混合物，殘渣以石夕膠管柱層析法 (洗出溶劑：氯化曱；I：完/甲醇=6 / 1)精製’得3 -（ /3 - D 比喃 葡萄糖氧基）-5-曱基-4-[(4_環丙苯基）曱基]- 1H-吼唑（ 0·087g)。 -NMR (CD3〇D) δ ppm: 0.55-0· 70 (2H, m)，0.85-0.95 (2H, m), 1.75—1· 90 (1H，m)，2· 04 (3H，s)， 3.25 - 3· 45 (4H，m)，3.60-3.90 (4H，m)，5.00 - 5.10 (1H，m)，6.85-7.15 (4H， m) 實施例22

C:\2D-C0DE\91 -05\91103406.ptcl 第 71 頁 593329 五、發明說明（67) (E) -4- {[4-（丁-卜烯-1-基）苯基]曱基卜3-（ /3 - D-口比喃葡 萄糖氧基）- 5 -曱基- 1 Η - ϋ比嗤 用與實施例21相同方法，並以（Ε)-4-{[4 -（丁 -1-稀-1 -基）苯基]曱基}一5-曱基一3 -（2，3,4，6-四一0 -乙酸一 /3 - D — ρ比 喃葡萄糖氧基）-1Η-吡唑取代5-曱基-4- [ (4 -環丙苯基）曱 基]-3-（2，3，4，6-四-〇-乙醯-点-0-13比喃葡萄糖氧基）-111-吼嗤，合成得標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.07 (3H, t, J=7.4Hz), 2.05 (3H, s), 2.15-2.25 (2H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J = 16.0, 6.5Hz), 6.33 (1H, d, J = 16.0Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m) 實施例2 3 3 -（ yS-D-13比n南葡萄糖氧基）-5-甲基-4-{[4 -（嘆°坐-2 -基）苯 基]曱基卜1H-吼唑 用與實施例21相同方法，並以5-曱基-3- (2，3，4，6-四 -0-乙酿-冷-D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {[4 -（°塞。坐-2-基）苯 基]甲基卜1H -咄唑取代5-甲基-4- [(4 -環丙苯基）曱基]-3-(2，3，4，6-四一0-乙酉盛一/3-0-口比口南葡萄糖氧基）一111一11比11坐， 合成得標題化合物。 4-NMR (CD3〇D) δ ppm: 2.10 (3H, s), 3.25-3.50 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=3. 1Hz), 7.80-7.90 (3H, m) 實施例2 4

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第72頁 593329 五、發明說明（68) 3 -（ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）一4 ^{[4 -（3 -藥丙基）笨基]甲 基} -5-三氟曱基—1H—咄唑 加甲醇鈉（28%甲醇溶液、0· 〇68mL)於4-{ [4-（3〜羥丙基） 苯基]曱基卜5-三氟甲基一3一（2, 3, 4, 6-四乙醯〜比 喃葡萄糖氧基）-ΐΗ-π比唑（(K45g)之甲醇（7mL)溶液中，室 溫攪拌3 0分鐘。減壓濃縮此反應混合物，殘渣以矽膠管枉 層析法（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇=6/1)精萝一，得/5 -D-咄喃葡萄糖氧基）一4一丨[4一（3—羥丙基）^ ^ p彡 氟甲基-1Η-σ比口坐（〇.i7〇g)。 土 H —NMR (CD3OD) δ ppm: 的，3.54 (2H, t， * 4* 95-5. 〇5 (1H, 1· 75-1.85 (2H，πι)，2.62 (2H，t，J=7.6Hz)，3.30-3.45 (4H， J=6.2Hz)，3.68 (1H, dd, J=5.2, 12.2Hz), 3, 75-3·95 (3H，jn) m), 7.05-7.15 (4H, m) 實施例2 5 3-（点-D- 口比喃葡萄糖氧基）一 5一甲基-4〜（2一 兩一卜烯 - 1-基）苯基]曱基}-1Η -咄唑 用與實施例21相同方法，並以5-曱基〜(2一甲兩 - 1-烯-1-基）苯基]曱基卜3-（2, 3, 4, 四〜〇〜4於〜$ 口比 喃葡飼糖氧基）- ΙΗ-口比0坐取代5 -甲基〜4〜[(4 ® 菜基）肀 基]- 3- （2，3，4，6 -四-0-乙醯-/5 - Di比略μ實 炎）- lH〆 M G兩匍萄糠氧泰^ ϋ比唑，合成得標題化合物。 1η - NMR (CD C 13) δ ppm: 1.81 (3H, d, 1 = 1.0Hz), 1.86 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3 〇ς 〇 lr 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00^5. 10 (1H, m) 1c U，6]5〜6.25 (1H, m), 7.00-7.20 (4H, m)

(4H, m), 593329 五、發明說明（69) 實施例2 6 4 - {[4-（4_氟苯基）苯基]曱基}-3-（点-D- 17比喃葡萄糖氧基） 一 5 -曱基一 1 Η - 17比口圭 用與實施例21相同方法’並以4-{[4-(4-氟苯基）苯基] 曱基}一5-曱基一3- （2, 3, 4, 6 -四一 0-乙酿一 /3 -D-吼喃葡萄糖 氧基）-1Η-吼唑取代5-曱基-4 - [(4 -環丙苯基）曱基]-3-(2，3，4，6-四-0-乙驗-冷-0-吼喃葡萄糖氧基）-111-口比唾， 合成得標題化合物。 lH~NMR (CD3〇D) 5 ppm: 2.10 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, πι), 5.05-5.15 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25^7.35 (2H, m), T. 40-7.50 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m) 實施例2 7 4-{[4-（環丁氧基）苯基]曱基卜3-( /3 - D-吼喃葡萄糖氧基） 一 5 —曱基一 1 H - 口比哇 用與實施例21相同方法，並以4 - {[ 4-(環丁氧基）苯基] 甲基卜5-甲基-3- (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-/3 - D-咄喃葡萄糖 氧基）-1Η -吼唑取代5-曱基-4 - [(4 -環丙苯基）曱基]-3-（2, 3,4,6-四-0-乙醯-召-0-°比喃葡萄糖氧基）-111-吼唾，合成 得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.60-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (5H, m), 2.35^2.50 (2H, m), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)

C:\2D-CQDE\91-05\91103406.ptd 第74頁 593329 五、發明說明（70) 實施例2 8 3-（ /3 -D-吼喃葡萄糖氧基）-5-甲基-1-異丙基-4-[ (4-環丙 苯基）曱基]-1 Η-咄唑 在80 °C加2 -埃丙烧（0· 043mL)於3-( /3 - D-13比喃葡萄糖氧 基）-5-曱基-4- [ (4 -環丙笨基）曱基]-1H -吼唑及碳酸鉋 (2311^)之1^，1^二曱基曱醯胺（1.511^)懸浮液中，攪拌35分 鐘。反應混合物加水後用ODS固相提取法（洗清溶劑：蒸餾 水、洗出溶劑：曱醇）精製。所得粗精製物再以製備矽膠 薄層層析法（展開溶劑：氯化曱烷/甲醇二7/1 )精製，得 3-（ /3-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-甲基-1-異丙基-4- [(4 -環丙 苯基）甲基]-1H- 口比唑（45mg)。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 0.50-0.65 (2H, m), 0.80-0.95 (2H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.07 (3H, s), 3.15-3.50 (4H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.85-7.10 (4H, m) 實施例2 9 3-（ /5 - D-吼喃葡萄糖氧基）-4-{ [4-（4-羥苯基）苯基]甲 基}-5-曱基-111-°比哇 用與實施例2 1相同方法’並以4 - {[ 4 - ( 4 -經苯基）苯基] 曱基卜5-曱基-3- (2, 3, 4, 6-四-0-乙醯- /5-D-咄喃葡萄糖 氧基）-1H -吼唑取代5-曱基-4-[(4 -環丙苯基）曱基]-3-(2, 3,4，6-四-0-乙醯-/5-0-吼°南葡萄糖氧基）-111-吼吐，合成 得標題化合物。

C:\2D-CODE\9I-05\9]103406.ptd 第75頁 593329 五、發明說明（71) ^-NMR (CD3OD) (5 ppm: 2.09 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (4H, m) 實施例3 0 4-{[4-(3 -氟苯基）苯基]曱基}-3-（ /3 - D-11比喃葡萄糖氧基） - 5 -曱基- 1 Η -吼口坐 用與實施例21相同方法，並以4-{[4_(3- 苯基）苯基] 甲基}-5-曱基-3- （2，3，4，6-四-0-乙酷- /5 - 比喃葡萄糖 氧基）-1H-吼唑取代5_曱基-4-[( 4 -環丙苯基）曱基]-3-（2, 3, 4, 6-四-0-乙醯- /5-D -17比喃葡萄糖氧基）-1H-吼嗤，合成 得標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.10 (3H, s), 3.25-3.55； (4H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 實施例3 1 3-（ /3 -D-吡喃葡萄糖氧基）-5-曱基-4- { [4-（咣啶-2-基）苯 基]曱基} -1 Η - p比σ坐 用與實施例4相同方法，並以5-曱基-4-{[ 4-(呲啶-2-基）苯基]曱基}-1，2 -二氫-3Η-咄唑啉-3 -酮取代5_曱基 -4 - [(4-環丙苯基）曱基]-1，2-二氫-3Η-吼11坐琳-3 - S同合成 得5 -曱基-4-{[4-（ 口比啶-2 -基）苯基]甲基卜3 -（2, 3, 4, 6-四 -0 -乙酿-/5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -。比°坐。再用與實施例 I 21相同方法，並以5-曱基-4- [4-(吼啶-2 -基）苯基]甲

：:\2D-CODE\91-O5\91103406.ptd 第76頁 593329 五、發明說明（72) 基}-3-（2,3,4,6 -四-〇〜乙醯—々一p-咄喃葡萄糖氧基）_ih- 吼唑取代5-甲基-4-[ (4〜環丙苯基）甲基]一3一（2, 3, 4, 6一四 -0-乙醯_ /3-D-咄喃葡萄糠氧基）-1H—吡唑，合成得標題化 合物。 1H —NMR (CD3〇D) δ ppm： 2.10 (3H, s), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3. 90 (4H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.75-7.95 (4H, ^ 8.50-8.60 (1H, m) 實施例3 2 3-（ /3 - D-吼。南葡萄糠氧基）一5一甲基一卜（環丙曱基）一4一 [(4 一 環丙苯基）曱基]-IH-u比唾 用與實施例28相同方法，並以（溴甲基）環丙烷取代2 -碘 丙烷，合成得標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ p pm . 0.25-0.40 (2H，m)，0.45-0· 65 (4H, m)，0.80一0· 95 (2H, m)，1.05-1.25 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.08 (3h, s)} 3^ 25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.85-7.10 ^ 實施例3 3 3-（ /3 - D-吼喃葡萄糖氧基）一卜（2-羥乙基）一5一曱基一 4 —[(4一 環丙苯基）曱基]-1Η ~ ϋ比唾 在40 °C加醋酸（2 -溴乙基）酯（〇· 〇35mL)於3-( /3 - D-吡喃 葡萄糖氧基）-5-甲基-4- [ (4 -環丙苯基）甲基]- 1H-吼唑 (3 3mg)及碳酸鉋（1 38mg)之N，N-二甲基甲醯胺（lmL)懸浮液 中，攪拌2小時。反應混合物加水後用〇DS固相提取法（洗 清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）精製。所得粗精製物

593329 五、發明說明（73) 溶解於曱醇（lmL)後加2mol/L氫氧化鈉水溶液（〇. 〇4mL)， 室溫攪拌3 0分鐘。減壓餾除溶劑，殘渣以〇 d s管柱層析法 (展開溶劑：甲醇/水= 3/2)精製，得3-( /5 -D-吡喃葡萄糖 氧基）-1-( 2-羥乙基）-5-甲基-4-[(4-環丙苯基）甲基]一1 η一 口比 口坐（8 m g )。 lH-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.45-0.55 (2H, m), 0.70-0.85 (2H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.01 (3H, s), 3.15-3.35 (4H, m), 3.50-3.65 (3H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.90 (2H, t, J=5.5Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m) 實施例3 4 3-（々-D - 口比喃葡萄糖氧基）-5〜曱基-i —環戊基—4 一 [(4 —環丙 苯基）甲基]-1H-吼唑 用與貫施例2 8相同方法，並以溴環戊烧取代2 _蛾丙燒， 合成得標題化合物。 ]H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.55-0.65 (2H, m), 0.80-1*00 (2H, m), 1.50-1.75 (2II, m), 1.75-2.10 (7H, m), 2.07 (3H, s), 3.15-3.45 (4H, m), 3.55-3.85 (4H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.85-7.10 (4H, m)

參考例1 6 4 - [(4-乙苯基）甲基]- 5-曱基〜1,2 -二氫-3H-u比峻琳-3-酉同 加曱磺醯氣（1.4mL)於4-乙基苄醇（2.5g)及三乙胺 (2· 5mL)之四氫吱喃（35mL)溶液中，室溫攪拌1小時，濾除 不溶物。所得曱磺酸-4-乙苄基酯之四氫呋喃（3 5mL )溶液 加入氫化鈉（60%、0.72g)及乙醯醋酸甲酯（1.9mL)之1，2-

C:\2D-CODE\91 -05\91103406.pid 第78頁 593329 五、發明說明（74) 二甲氧乙烷（40mL)懸浮液中，70 °C攪拌2小時。此反應混 合物加飽和氯化銨水溶液後用二乙醚提取。有機液相以無 水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。其殘渣之曱苯（50mL)溶液 加肼1水合物（2. 7mL)，80 °C攪拌2小時。反應混合物冷卻 至室溫後加己烷，濾取析出物，用水及己烷洗清。減壓乾 燥得4 - [(4-乙苯基）曱基]- 5-曱基-1，2_二氫咄唑啉-3 -酮（1· 2g)。 1H-NMR (DMS〇一d6) δ ppm: 1.13 (3H, t, J=7.6Hz), 2.00 (3H, s), 2.45-2.60 (2H, m), 3.49 (2H, s), 7.00-7.15 (4H, m) 參考例1 7 4 - [(4 -乙苯基）甲基]-5 -曱基-3 -（2, 3, 4, 6_四-0-乙龜- /5 -D-吼喃葡萄糖氧基）-lH-吼唑

加碳酸銀（0· 83g)於4- [ (4-乙苯基）甲基]一5 一 :基一 I 2一 二氫-3H- η比唑啉-3-酮（0· 65g)及乙醯漠-葡萄糖 (1· 2g)之四氫呋喃（15mL)懸浮液中，反應容器隔絕光線’ 60 t攪拌丨夜。反應混合物以胺丙基矽膠管柱層析法（洗出 溶劑：四氫呋喃）精製。再以矽膠管枉層析法（洗出溶劑·· 己烷/醋酸乙酯= 1/3)精製，得4-[(4—乙苯基）'基]_5一曱 基-3-(2, 3，4, 6-四_0_乙醯_ 0 一D一比喃葡萄糖氧基）一1 H — 吼唑（0 · 6 1 g)。 4一NMR (CDC 13) δ ppm: \ 〇 n9 s) 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.86 (3H, s), 2.02 (3H, s；, _ /,ττ ^ τ = 7Hz). 3. 63 (ΊΗ

C:\2D-CODE\9l-05\91103406.ptd 第 79 頁 593329 五、發明說明（75) ^ J = 15.7Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.4, 12.5Hz), 4.31 (iH, dd，J=4.1, 12.5Hz), 5.10-5.35 (3H, m), 5.50-5.65 (1H, m), 7.00-7.15 («! m), 8.91 (1H, brs) ’ 參考例1 8 1 -（2-爷氧乙基）- 4-[(4-乙苯基）甲基]- 3 -（石- D-吼喃葡萄 糖氧基）-5-甲基-1Η-π比峻 加苄基（2 -溴乙基）醚（〇· 03 5mL)於4-[(4-乙苯基）曱基] -5-曱基-3-(2，3,4,6-四-〇-乙醯-/5-1)_吼喃葡萄糖氧基） -1H -吼唑（0· 30g)及碳酸鉋（〇· 〇91g)之乙腈（0· 4mL)懸浮 液中，8 0 °C攪拌3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫後繼續攪 拌1夜。此反應混合物加曱醇（〇· 4mL)及2mol/L氫氧化鈉水 溶液（0 · 5 5mL )，室溫攪拌1小時。反應混合物加水後用CBA 固相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製。 再以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=丨〇 / 1〜 5/1)精製，得1 -（2-苄氧乙基）_4—[(4 一乙苯基）曱基卜3 一 (冷-D-吡喃葡萄糖氧基）一5一甲基一 JR 一 p比唑（QQUg)。 ^-NMR (CD3OD) δ p pm ： 1.17 (3H, t, J=7.6Hz), 2.〇8 (3H, s), 2.56 (2H, q, I=7.6Hz), 3.25-3. 45 (4H, m), 3.60-3.90 (6H, m), 4.〇5»4.20 (2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, .m), 7.00-7.30 (9H, m) ’ 參考例1 9 氫- 3 Η - σ比口坐琳- 3 - 5-曱基-4 - [(4-甲硫笨基）曱基]一l 2 酮 用與參考例1 6相同方法 並以4 -甲硫基节醇取代4 -乙基

593329 五、發明說明（76) 苄醇，合成得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1.99 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m) 參考例2 0 5-曱基-4 - [(4-曱硫苯基）甲基]-3-（2, 3,4, 6 -四-0-乙醯-冷一 D - ϋ比喃葡萄糖氧基）一 1 Η -吼口坐 用與參考例1 7相同方法，並以5 -甲基- 4 - [( 4 -曱硫苯基） 曱基]-1，2 -二氫-3Η- 口比。坐琳-3_酮取代4-[(4-乙苯基）甲 基]-5-曱基-1，2 -二氫·~3Η-ρ比嗤琳嗣，合成得標題化合 物。 !Η —NMR (CDC13) δ ppm: 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2. 4, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4. 1, 12.4Hz), 5.15-5.30 (3H, m), 5. 55-5.65 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 8.65-8.85 (1H, brs) 參考例2 1 3-( /5 -D-吼喃葡萄糖氧基）-5-甲基-4- [(4-甲硫苯基）曱 基]-1 Η - 13比嗤 力口曱醇鈉（28%曱醇溶液、0.042mL)於5 -曱基-4 -[(4-曱 硫苯基）曱基]-3- （2, 3, 4, 6_四-0-乙醯-点-D -咄喃葡萄糖 氧基）-1 Η - ϋ比嗤（0 · 4 2 g )之乙醇（5 m L )溶液中，室溫授拌1小 時。減壓濃縮反應混合物，殘〉'查以石夕膠管柱層析法（洗出 溶劑：氯化曱烷/曱醇= 5/1)精製，得3 -（ /3-D-吼喃葡萄糖

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第81頁 593329 五、發明說明（77) 氧基）-5-曱基-4 - [(4-甲硫苯基）曱基]-1H- 口比唑（〇.23g)。 !H-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.06 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.20-3.45 (4H, m), 3.55^3.75 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m) 參考例2 2 4_[(4-異丙氧苯基）曱基]-5-曱基-1，2 -二氫-3H - σ比唾琳 - 3 -酮 _ 加三乙胺（0· 28mL)及甲磺醯氣（0· 16mL)於4-異丙氧爷醇 (0.34g)之四氫呋喃（6mL)溶液中，室溫攪拌30分鐘，濾除 不溶物。所得甲磺酸4-異丙氧芊基酯之四氫呋喃溶液加入 氫化鈉（60%、81 mg)及乙醯醋酸甲酯（0.20 mL)之1，2-二甲 氧乙烷（10mL)懸浮液中，80 °C攪拌1夜。此反應混合物注 入飽和碳酸氫鈉水溶液中後用二乙醚提取。有機液相以飽 和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，其 = 溶解於曱苯（5mL)後加肼1水合物（〇· 19mL) , 8〇。 ' ’一 夜。減壓顧除溶劑，耗以柱層析 氯化甲匕甲醇，川精製，得4、[(4_異丙氧苯1)-广 基]-5-曱基-1，2-二氫-3H—比唾嘴—3_嗣（9 ^-NMR (DMS〇-d6) δ ppm: 1.22 (6H, d, J=6.0Hz), 1.99 (3H, s), 3.45 (2H, s)> 4< 40.4.6〇 (1H, 6.65-6.80 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m) 參考例2 3

4 - [(4-異丙氧苯基）曱基]f A - yS_D-吡喃葡萄糖氧基ιΗ〜，比土啥 ’，，—四—〇一乙醯

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第82頁 593329 五、發明說明（78) 加碳酸銀（66mg)於4 - [(4-異丙氧苯基）甲基]一5-甲基一 1， 2 -二氫-3 Η -咄唑啉-3 -酮（4 6 mg)及乙醯溴-α - D -葡萄糖 (99 mg)之4Α分子篩（molecular sieve)四氫呋喃（3mL)懸浮 液中，反應容器隔絕光線，6 5 °C攪拌1夜。反應混合物以 胺丙基矽膠管柱層析法（洗出溶劑：四氫呋喃）精製。再以 製備石夕膠薄層層析法（洗出溶劑··醋酸乙酯/己烷=2 / 1 )精 製，得4 - [(4 -異丙氧苯基）甲基]一5 一曱基一 3 一（2, 3, 4, 6-四 -0-乙酿--D- 口比喃葡萄糖氧基）一 ιΗ_咄唑（42nig)。 !H-~NMR (CDCI3) δ ppm: 1. 25-1.35 (6H, m), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (1H, dd, J=4.0, 12.4Hz), 4.40-4.55 (1H, m), 5.15-5.35 (3H, m), 5.50-5.60 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 參考例2 4 -4 - [(4-異丙氧苯基）曱基]- 5-

3-(点-D-吼喃葡萄糖氧基） 曱基一 1 Η — 口比σ坐

加lmol/L氯氧化納水溶液（〇· 53mL)於4_[(4-異丙氧与 基)〆曱基]5甲基一3 一（2, 3,4, 6一四一 〇一乙酿一点一 ρ一口比喃畜 糖5基}…1H比"坐aimg}之乙醇（3mL)溶液中，室溫攪 : L減=除溶劑，殘渣以_固相提取法(洗清溶齊 =水' =;劑：甲醇）精製，得如比喃“ 乳基）-4 - L(4-異丙氣^ 。 門礼本基）曱基]一5-曱基〜1 Η-吡唑（39mj

593329 五、發明說明（79) ___ ]h-nmr (CD3OD) δ pPm： 1.26 (6H, d, J=5.9Hz), 2.05 (3H s) 3 2 3；75-3·90 (1H· ^4·45-4·60^^-!!^1^5" (3H,m), ^ m), 7.00-7.15 (2H, m) AU UH> 6.70-6.80 (2H, JUfe 例 3 5 4 一 [(4-乙苯基）曱基]一3一（万〜 ^ 乙基）- 5 -曱基- 1 Η -吼唑 比喃葡萄糖氧基）- 1 -（ 2 -羥 加1 0 %鈀碳粉（催化劑量）於 令 基）甲基]-3-( 沒-D-吡喃葡萄糖t2-窄氧乙基）一4-[(4-乙苯 〇. 〇12g)之乙醇（2mL)溶液中^基甲基_1Η- °比唑（ 鐘。濾除不溶物，減壓館除、、*氫氣流下、室溫攪拌3 0分 基]-3-"-D-口比鳴葡萄糖Κ)Ί4~[(4_乙苯基）甲 -lH-.b〇M0.011g) 〇平飞基）+ (2-經乙基甲基 ^-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 2.11 (3H, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.50 (4H, m), 3.55-3.95 (6H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例3 6 3-（ /3 - D- 口比喃葡萄糖氧基）-卜（3 —羥丙基）一5一甲基—4 — [(4 — 曱硫苯基）曱基]-1H-吼唑 加3-漠、丙醇（0.022mL)於3 -（ y3 - D-吼喃葡萄糖氡基）一5一 甲基-4- [(4-曱硫苯基）曱基]-1H-咄唑（0· 0 20g)及碳酸絶 (0· llg)之N，N-二甲基曱醯胺（0· 5mL)懸浮液中，4〇 ^搜掉 1夜。反應混合物加水後用〇 d s固相提取法（洗清溶劑· 1 餾水、洗出溶劑：曱醇）精製。再以矽膠營柱層析法（、先、出

593329

593329 五、發明說明（81) 1 -（環丙曱基）-3-（石一D-咄喃葡萄糖氧基）-5-甲基-4-[(4-甲硫苯基）曱基]一 1H—吼唑 加碳酸鉋（0.40g)、溴甲基環丙烷（〇· 0 9 9mL)、及碘化鈉 (催化劑量）於3-（ A 一°比喃葡萄糖氧基）一5-曱基-4 - [ (4-甲硫苯基）甲基]一1 H—吼唑（0· 〇81g)之N，N -二甲基甲醯胺 (1 mL )懸浮液中，室溫攪拌7日。反應混合物加水後用醋酸 乙S旨提取。有機’夜相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓|留 除溶劑。殘渣以矽膠官柱層析法（洗出溶劑··氯化曱烷/甲 醇= 10/1〜8/1)精製’得1-(環丙曱基咄喃葡萄 糖氧基）-5-曱基-4-[(4-甲硫苯基）甲基]— 比唑 (0 · 0 41 g ) 〇 ]H-NMR (CD3〇D) (5 ppm: 0.25-0.40 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m), 1.05-1.25 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.90 (6H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.25 (4H, m) 實施例3 9 4-[ (4-曱硫苯基）甲基]-3-( /5 -D-吼喃葡萄糖氧基χ 一（3一 經丙基）-5-曱基-1H - ϋ比口坐 加卞基（3 -溴丙基）乙驗[(3 -溴丙基） bromopropyl)ether](〇· 〇39mL)於4 - [(4-乙苯基）曱基]一5-曱基一 3-(2，3，4，6 -四-〇-乙酿-石-D- 〇比。南葡萄糖氧基）一 1 Η- nb唾（〇 · 〇 3 0 g )及碳酸铯（〇 · 〇 9 1 g )之乙腈（〇 · 4mL )懸浮液 中’ 8 0 C攪拌3 0分鐘。此反應混合物加曱醇（q . 4 m l )及 2mol /L氫氧化鈉水溶液（〇· 55mL)，室溫授拌1夜。反應混 C:\2D-CODE\91-05\91]03406.ptd 第86頁 593329

合物加水後用ODS固相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶 劑·曱醇）精製。其洗出液加1 〇 %把碳粉（催化劑量）後，在 氫氣流下、至溫攪拌3日。濾除不溶物，減壓餾除溶劑。 殘液以0DS液相層析法（洗出溶劑：甲醇/水=4〇/6〇)精製， 得4 - [(4-曱硫笨基）曱基]一3 一（石一d - π比喃葡萄糖氧基）一1 -（3 - 羥丙基）-5-曱基-1H-咄唑（0.0080g)。 NMR (CD3OD) δ ppm: 1.18 (3H, t, 1=7. 5Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.57 (2H, q, J=7.5Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.90 (4H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m) 實施例4 0 1-（環丙甲基）-3 -（ /3 - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-異丙氧 苯基）曱基]- 5-甲基-1Η-π比唾 在50 °C加溴曱基環丙烷（〇· 0 5 0g)於3-- D-吼喃葡萄糖 氧基）- 4-[(4-異丙氧苯基）曱基]- 5 -曱基-1H-吼唆（0.050g )、碳酸铯（0· 20g)及碘化鈉（催化劑量）之N，N-二甲基曱醯 胺（lmL)懸浮液中，攪拌3日。反應混合物加水後用0DS固 相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製。其 次再以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氯化曱烷/曱醇= 8/1 ) 精製，得1_(環丙曱基）-3-（ /3 -D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[(4 -異丙氧苯基）甲基]-5-曱基-1H-吼唑（0.034g)。 ^-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.25-0.35 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 1.10-1.25 (1H, m), 1.26 (6H} d, J=6. 1Hz), 2.09 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)

C:\2D-GODE\91-05\91103406.ptd 第87頁 593329 五、發明說明（83) 复例4 1 1〜環戊基-3-( /3-D-吼喃葡萄糖氧基）—4-[(4-異丙氧苯基） 甲基]-5-曱基-1H - °比°坐 在8 0 °C加環戊基溴（〇· 0 0 5 5g) 3-( /5 -D-吼喃葡萄糖氧 基）〜4 - [(4-異丙氧苯基）曱基]-5-曱基-1H-口比11 坐（0.050g) 及碳酸鉋（0· 20g)之N，N-二甲基曱醯胺（lmL)懸浮液中，攪 掉3 0分鐘。冷卻後反應混合物加水，用〇 ]) s固相提取法（洗 清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製。其次再以矽膠 管柱層析法（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=8 / 1 )精製，得！ _ 環戊基-3-（ /5-D-吼喃葡萄糖氧基）一4 - [(4-異丙氧笨基）曱 基]- 5-甲基-1H-咄唑（〇.〇34g)。 ^-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.26 (6H, d, J = 6. 1Hz), 1.55-1.75 (2H, m), 1.80-2.05 (6H, m), 2.03 (3H, s), 3. 15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3,60-3.75 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J=2. 6, 12.0Hz), 4.40-4.65 (2H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 免施例4 2 1 -（環丙曱基）-4-[(4-異丙氧笨基）甲基]一5一曱基〜3 — (6 —〇-丙酿-/3-D- u比喃葡萄糖氧基）-1H-吡唑 在0 °C加丙醯氯（〇· 〇〇88g)於1 -（環丙甲基）一3-（万-D-吼 喃葡萄糖氧基）-4-[(4-異丙氧苯基）曱基]一5一曱基y η一吼 唑（0· 40g)之2, 4, 6-三甲基咄啶（1 · 5mL)溶液中，攪拌3小

C:\2D-CODE\9I-05\9】103406.ptd 第88頁 593329 五、發明說明（84) 時。反應混合物加檸檬酸1水合物（3. 3g)及水後，用ODS固 相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱醇）精製。其 次再以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氯化曱烷/甲醇二10/1) 精製，得1 -（環丙曱基）_4_[(4-異丙氧苯基）甲基]- 5-甲基 一3 -（6 — 0-丙醯-点一比喃葡萄糖氧基）一 1H-口比〇坐（0. 20g)。 lH-NMR (CD3〇D) δ ppm: 0.25-0.35 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 1.05 (3H, t, 1=7.6Hz), 1.15-1.25 (1H, m), 1.26 (6H, d, 1=6.3Hz), 2.07 (3H, s), 2.29 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 3.82 (2H, d, J=6.7Hz), 4.22 (1H, dd, J=5.4, 12.0Hz), 4.32 (1H, dd, 1=2.3, 12.0Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例4 3 1 -（環丙甲基）- 3 -（6-0_乙氧魏基-/3 - 比σ南葡萄糖氧基） 一4- [(4-異丙氧苯基）曱基]-5-曱基-1H -吡唑 加氣甲酸乙酯（0· 03 5g)於1-(環丙甲基）-3-（ /3 - D-吼喃 葡萄糖氧基）-4-[ (4-異丙氧苯基）曱基]-5-曱基-1H-咏唑 (0.050g)之2,4，6 -三曱基吼咬（lmL)溶液中，室溫攪拌1 夜。反應混合物加檸檬酸1水合物（3. 3g)及水後，用ODS固 相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑··曱醇）精製。其 次再以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇二1 0 / 1 ) 精製，得1-(環丙曱基）-3-（6-0-乙氧羰基-y3-D-吼喃葡萄 糖氧基）-4-[(4-異丙氧苯基）曱基]-5-甲基-1H-吼唑 (0·043g)。

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第89頁 593329

五、發明說明（85) -NMR (CD3〇D) δ ppm: 0.25-0.35 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 1.05-1.25 (1H, m), 1.23 (3H, t, 1Hz), 1.26 (6H, d, J=6.1Hz), 2.08 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.67 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.82 (2H, d, 1=6.6Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.23 (1H, dd, 1=5.2, 11.7Hz), 4.37 (1H, dd, J=2.1, 11.7Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 試驗例Ί AAGLT2活性抑制作用硿認試驗 1 )製造表現人SGLT2之質體載體

使用SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibe〇 -BRL : LIFE TECHNOLOGIES製品、前置放大系統），將人腎 臟來源之全RNA(total RNA)(0ri gene公司製品）以〇lig〇 dT(寡聚去氧胸苔）為引子（px*imer)反轉錄，製成pcr (Polymerase Chain Reaction、聚合酶鏈鎖反應）放大用 cDNA基因庫。上述人腎臟cDNA基因庫為模板（template)， 下列以序列編號1及2表示之募核苷酸0 70 2F及071 2R為引子 進行PCR反應，放大編碼人SGLT2之DNA片段。依選殖用载 體pCR-Blunt(Invitrogene公司製品）之套件（kit)之標準 方法將上得被放大之DNA片段與選殖用載體pCR-Blunt連接 (ligation)。以常法將其導入大腸桿菌HB101競爭細胞 (competent cell、東洋紡股份有限公司製品）中後，用含 卡那黴素（Kanamycin)50 //g/mL之LB洋菜培養基選取被轉 形菌株。取其中1轉形菌株，萃取純化質體DNA，下列以序 列編號3及4表示之募核苔酸071 4F及071 5R為引子進行PCR

593329 五、發明說明（86) 反應，放大編碼人SGLT2之DNA片段。用限制酶Xho I與 H i n d I I I消化此被放大之D N A片段後，以W i z a r d D N A Purification System(Pr omega公司製品、純化DNA 用套 件）純化。此純化之DNA片段插入融合蛋白質表現用載體 pcDNA3· l(-)Myc/His-B(Invitrogene 公司製品）之對應限 制酶位點（s i t e )。以常法導入大腸桿菌HB1 0 1競爭細胞（東 洋紡股份有限公司製品）中後，用含安比西林（Amp i c i 1 i η) 1 0 0 // g/mL之LB洋菜培養基選取轉形菌株。由該轉形菌株 萃取純化質體DNA，檢查插入載體pcDNA3.1(-)Myc/His-B 多選殖位點之DNA片段之驗基序列（Base sequence)。如與 Wei Is 等Am. J· Physiol.，Vol· 2 6 3, ρρ·45 9-46 5 ( 1 992 )) 報告之人S G L Τ 2比較時，本選殖系（c 1 ο η e )具有1驗基之改 變（第433編碼異白胺酸之ATC取代為GTC)。於是獲得第433 殘基之異白胺酸改變為纈胺酸之選殖系。在羧基末端方最 後之殘基丙胺酸之後，融合以下列序列編號5表示之胜肽 之表現人SGLY2之質體載體命名為KL29。 序列編號2 序列編號3 序列編號4 序列編號5 序列編號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC GGCATAGAAGCCCCAGAGGA AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2)調製人SGLT2暫時性表現細胞（Transient Expression Cell) 用電氣穿孔法導入人SGLT2表現質體KL29於C0S-7細胞

C:\2D-00DE\91-05\91103406.ptd 第91頁 593329 五、發明說明（87) (RIKEN CELLBANK RCB0 539 )中。電穿孔法使用 Genepulser II(Bio - Rad Laboratories 製品、基因脈衝器），在含 5〇〇 //L OPTI-MEM I 培養基（Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）、COS-7細胞2 x 106個、及2 0 // g KL2 9之〇· 4cm比色 管（cuvette)中以0.290kV、975 //F條件下進行。基因導入 後之細胞以遠心分離回收，加lmL OPT I-MEM I培養基於1 比色管份細胞使其懸浮。分注該細胞懸浮液於9 6孔微量培 養板（96-well microplate)，每孔125 //L。在37 °C、

5%C〇2條件下培養1夜後每孔加125 //L含10%牛胎兒血清（三 光純藥股份有限公司製品）、100 unit/mL青黴素G納 (Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）、1〇〇 eg/mL 硫酸 鏈徽素（Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）之DMEM 培 養基（Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）。培養至翌日 供測定抑制摻入（i n c 〇 r ρ 〇 r a 1: i ο η )曱基-α - D -吼喃葡萄糖 苷活性之用。 3 )測定掺入（incorp〇rati〇n)曱基-α - D -口比喃葡萄糖苷之 抑制活性 溶解供試化合物於二甲亞颯，以摻入用緩衝液（含14〇mM 氣化鈉、2mM氯化鉀、ImM氯化鈣、lmM氯化鎂、5mM曱基-α -D -咄喃葡萄糖苷、1 〇mM 2 - [ 4 -（ 2 -羥乙基）-1 -哌啶醯] 乙磺酸、5mM三羥甲基胺基曱烷，pΗ7· 4)稀釋製成測定抑 制活性用樣品。去除上述培養板各孔中之、SGLT2暫時性 表現細胞COS-7之培養基，每孔加2 0 0 # L前處理用緩衝液 (含1 40mM氣化膽鹼、2mM氣化鉀、1 mM氣化鈣、lmM氣化

C:\2D-CODE\91-05\91103406.ptd 第92頁 五、發明說明（88) 〜 ' -----—— g多 审甘10 mM 2一[4〜（2一羥乙基）-1-哌啶醯]乙磺酸、5mM三羥 田r y τ沉，ρΗ7· 4)，於37 t靜置10分鐘。去除前處理 用緩衝液，_ 、、—丹加同一緩衝液2 0 0 //L，於37 t靜置10分鐘。 ⑶上述測定抑制活性用樣品各525 //L各加甲基-a-D-n 南葡萄Pharmacia Biotech 製 =7 = ^製成測定用緩衝液。另調製不含供試化合物之測 ^用緩衝液為對照組用。又為供試化合物不存在下及鈉不 :在下之基本摻入測定用，調製含140mM氯化膽鹼以取代 ^化納之基本摻入測定用緩衝液。去除前處理用緩衝液， 每孔加7 5 # L測定用緩衝液，於3 7 °C靜置2小時。去除測定 1緩衝液’每孔加2〇〇 洗淨用緩衝液（含140mM氯化膽 驗、2mM氣化鉀、imM氣化鈣、；imM氣化鎂、！〇mM曱基一 〇； D吼喃葡萄糖苷、l〇mM 2 - [4-(2 -經乙基）-1-旅π定醯]乙 石黃酸、5mM三羥甲基胺基曱烷，ρΗ7· 4)並立即去除。此洗 淨操作再進行2次後，每孔加75 // L 0· 2Ν氫氧化鈉使細胞 洛液化。移此細胞溶液於P i c 〇 _ Ρ 1 a t e ( p a C k a r d製品、微 微量培養板），加 15〇#L Microscint-40 (Packard 製品、 樣品稀釋計數用溶液）後，以微量閃爍計數器 (Microscintillation counter) TopCount (Packard 製 品）測定放射活性。對照組之摻入量減去基本摻入量之值 為1 0 0 %，由濃度-抑制曲線以最小自乘法（平方法）計算抑 制5 0 %摻入量之濃度（I C5Q值）。結果如下列表1所示。

593329 五、發明說明（89) [表1] 供試化合物 IC5，（nM) 供試化合物 IC，（nM) 實施例 20 15 實施例 26 150 實施例 ------- 21 實施例 27 210 實施例 22 實施例 32 26 實施例 23 ’ 實施例 38 45 實施例 24 一 57___ 實施例 39 47 實施例 ---—--- 25 WAY-123783 > 1 0 0 0 0 0 【產業上利用之可能性】 本發明之上述以一般式（I )代表之吼喃葡萄糖氧基咣。坐 衍生物及其藥理學容許之鹽及其前驅藥，表現優異之人

SGLT2活性抑制作用，以抑制腎臟再吸收糖、排泄過剩之 糖於尿中’而發揮優異降低血糖作用。因此本發明能夠去 疾病之預防或治療劑。 之化合物及其鹽在製造 j —般式（111)或（IV)代表

糖氧基吼Π坐衍生物及发f 以般式（I )代表之11比σ南葡萄 要中間體，經過此等^藥理學容許之鹽及其前驅藥時為i 代表之咄喃葡萄糖氧=物可簡易製造上述以一般式（I) 其前驅藥。 土 ϋ比唾衍生物及其藥理學容許之鹽2

593329 圖式簡單說明

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Claims (1)

1. -7 593329 本 曰. —惠HJ1103406 六、申請專利範圍 鹽^學容許之 藥，其特徵^基取代之該等之前驅

   [烧式:二二^下列一般式代表之基，另-方則為c-

   # ^ Λ · Ρ2 ^ / 73又八1ιυ 式中Α1為C卜6伸烷基）代 為虱原子、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基、C〗-6烷硫基、 烷)基、_素原子、c2_6鏈烯基、C"環烷基、Ch環 Γ二（C3-6次環烧基）甲基、或可具有1〜3個由齒素原 子及羥基之選取同種或不同種取代基之苯基、吡啶基、嗜 唑基产以一般式H0_A2-(式中A2為Ci 6伸烷基）代表之基；但 ^為氫原子或Cu烷基時則R2不為氫原子、Ci 6烷基、Ci_6烷 氧基、Cu烧硫基、鹵（Ch院）基、或鹵素原子]。 2·如申請專利範圍第1項之咄喃葡萄糖氧基吡唑衍生 物，或其藥理學容許之鹽或其羥基以C27醯基或C27烷氧羰

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   =取代之^該气之前驅藥，其中，R2為‘鍵烯基、Ch環垸 士#!/衷炫氧基、（Cw伸環炫基）甲基、或可具有1〜3個 σ定美’、原子及Μ基選取之同種或不同種取代基之苯基、Π比 =二。嘍唑基或以—般式ΗΟ_Α2-(式中Α2為Ch伸烷基）代表 ,, 申μ專利範園第1項之吼喃葡萄糖氧基吼唑衍生 物，或其華理學交％ ^ 基取代之^耸Γ ΐ之鹽或其羥基以C2-?醯基或C2—7烷氧羰 基、C m 1引驅藥’其中，R1為C2-6鍵烯基、C3_7環烷 ^ ^)； Γ； 4^ ^H〇-A1-( ^ ^A1 ^ 烷硫基、鹵（(Γ尸）二虱原子、Cl-6烷基、CH烷氧基、Cl-6 4如=Ul_6烷）基、或IS素原子。 物，·‘其第1項之吼喃葡萄糖氧基t坐衍生 干谷許之鹽，其中，以下列一般式代表：

   [^中Q及T之一方為下列一般式（式中p為氫原子、Cl?醯基 ，烷氧羰基）代表之基，另一方則為CM烷基或鹵 烷）基， 6

   C:

   第97頁 593329

   r r I η燒基、c2_6鍵缚基 環烷其、Γ严π (k说）基、k醯基 c3_7衣坑基、c"壞烧 逮 修正 六、申請專利範圍 R11為氫原子 Ρ-Ο-Αΐ-(式中？1為 y孔衩基、或以一般式 ^伸炫基）代表之基’;'R12為=基或W氧幾基^為 基、Cu烷硫基、鹵（c烷）A、Cl_6烷基、C1-6烷氧 c3_7環烧基、c :6 二、南素原子、C2_6鏈烯基、 31衣烷虱基、(h 7今严β贫、田甘 1〜3個由齒素原子及經基選：：裱烷基）甲基、或可具有 基、咄啶基、嘍唑美式以t ί之同種或不同種取代基之苯 子、C2-7酿基或C2，燒%% Α，、又Α^Ρ2〜〇 一 Α2一（式中Ρ2為氫原 但Ρ、R11、Ri2中至7 ^厌土 為Cl-6伸燒基）代表之基； ^ ^ ,, ^ , ：12;c; ^ J ^ ^ 基、烷硫基、_(c ) A .，、子 Η烷基、Ch烷氧 r ‘由心由 口Ul_6烷）基、或鹵素原子]。 •士申％專利範圍第4項之吡喃葡 物，或其藥理學容許之趟，且：甸上糖，基咄唑衍生 ^ ^ ^ C3.7 ^ ^ t (c：7 „ ；t ^ ^2 ^ ^ ^ C3.7 it 個由齒素原子及經基選取之同種戍)甲基、或可具有1〜3 ^ P2-〇：r( '2-1 醯基或C2_7燒氧幾基，An6伸燒基）代m虱原子、c 物6. ΐ 1 ?專利範圍第4項之吼喃葡萄糖氧基唑衍生 物’或其樂理學容許之鹽’其中’ R]1 丁生 烧基、。環烧(Cl_6烧)基、c2_7醯基、c 2 ί工Cr7 ¥ 般式P -0-A1-(式中pi為氫原子、Ch醯基或e A1為(：卜6伸烧基）代表之基；Ri2為氫原子、。ϋ、，土 ’ 氧基、烧硫基、鹵（Ch烷）基、或鹵素原子。1〜6烷

   第 98 頁 -------- 593329 六 案號 91103406 Λ_η 修正 申請專利範圍 7.如申請專利範圍第4項之吡喃葡萄糖氧基咄唑衍生 物，或其藥理學容許之鹽’其中之,比„南葡萄糖氧基吼。坐衍 生物或其藥理學容許之鹽以下列一般式代表：

   另一方則為Cp6 [式中Q及T之一方為下列一般式代表之基 烷基或鹵（(：卜6烷）基， 土

   二為氫原子、Cl_6烧基、c2_6鏈烯基、c37環烧基、c37環燒 t ϊ 以：般ίΓΑ1_(式中A1為Ci-6伸烧基)代^ 基，R為虱原子、。烷基、Ci 6烷氧基、Ci 6烷硫基、齒 (Ch烷）基、鹵素原子、（：2_6鏈烯基、Cm環烷基、c”環 氧基、（C3_7次環烧基）曱基、或可具有i〜3個由函素 及經基選取之同種或不同種取代基之苯 :、于 基或以一般式HO-A2-(式中Μ為c伸烧夹）讲本;.塞唑 為氫原子或烷基時則R2不為t6 土 表之基’但Ri 基、k烧硫基、鹵（C"垸）基、、虱占、、!-6燒基、燒氧 8.如申請專利範圍第7項之函素” ]〇 、之％喃葡萄糖氧基吡唑衍生

   593329 --〜j號911034並 . 日 六、申請專利^ "" --一^-_ 物’或其藥理學容許 烧基、（V7環烷氧基、 個由函素原子及羥基 u比啶基、嘍唑基或以 表之基。 之鹽，其中，R2為C2_6 (C3-7次環烧基）甲基 選取之同種或不同種 一般式HO-A2-(式中A2 鏈烯基、C3_7環 、或可具有1〜3 取代基之苯基、 為Cl-6伸烷基）代 物9.: : 5專利範圍第7項之吼喃葡萄糖氧基吡唑衍生 二美或其藥理學容許之鹽，其中， 上;生 燒基、G 7環校f Γ 、…、朴 签 匕3-7咏 伸烧基/代表之基6，ΐ)為%^乂 —。般(式中A1為C" C烷炉美r^cr 為虱原子、Cl-6烷基、CH烷氧基、 L1_6烷&基、函（CH烷）基、或_素原子。 I 〇 ·如申請專利範圍第4 $ 7工音Φ杠· tS . 基吼唑衍每物，七甘第 項中員比喃葡萄糖氧 土 b上仃生物或其樂理學容許之鹽，其中，p、R11 中至少有1個具有Cl7醯基或C27烷氧羰基。 II ·種於預防或治療高血糖症所引起之疾病的醫藥 、、且成物，其特徵為含有申請專利範圍第丨至9項中任一項之 :=萄糖氧基咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅 樂為有效成分。 12.如申請專利範圍第丨丨項之用於預防或治療高血糖症 所引起之疾病的醫藥組成物，其中因高血糖症引起之疾病 為由糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、 糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血 症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、 齋血性心力哀竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等組成群中選 取之疾病。

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   申請專利範圍 所1弓Ϊ·去如申請專利範圍第11項之用於預防或治療高血糖症 糖尿病已之疾病的醫藥組成物，其中因高血糖症引起疾病為 11·如申請專利範圍第11項之用於預防或治療高血糖症 棰尸起之疾病的醫藥組成物，其中因高血糖症引起疾病為 糖尿病性併發症。 、屄馬 1 =·如申請專利範圍第11項之用於預防或治療高血糖症 起之疾病的醫藥組成物，其中因高血糖症引起 肥胖症。 m m馬 16 ·如申請專利範圍第1項之咄喃葡萄糖氧基吡唑衍生 勿，或其藥理學容許之鹽，其特徵為以下列一般式代表：

   [〆式中Q2及T2之一方為2, 3, 4, 6 -四-〇_乙醯；3 -d_吡喃葡萄糖 氧基，另一方則為C!—6烷基或鹵（Ch烷）基，R與R1代表咅 相同，且RG與R2代表意義相同]。 "我