TWI341843B - - Google Patents

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1341843 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於作為醫藥品之吡唑衍生物或其藥 學容許之鹽或其前驅藥，含該衍生物之醫藥組成物及 藥用途，及其製造中間體。 更詳言之，本發明係關於用於作為糖尿病、耐糖能 常、空腹時血糖異常、糖尿病性併發症或肥胖症等高 症所引起疾病之預防或治療藥，並具有人SGLT1活性 作用之咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥， 衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途，及其製造中間體 【先前技術】 糖尿病為以飲食習慣之改變或運動不足為背景之生 習慣病之一種。因此對糖尿病患者實施飲食療法或運 法，但如無法充分控制或繼續實施飲食療法或運動療 則併用藥物療法。藉由大規模臨床試驗已確認，治療 病以阻止慢性併發症之發病或病情進展，必須長期之 控制血糖（參照下述文獻1及2 )。再者，關於耐糖能 常或大血管障害之眾多疫學研究，顯示除糖尿病外， 型之耐糖能力異常亦為大血管障害之危險因子，改正 高血糖之必要性亦受注目（參照下述文獻3 )。 近年來由於糖尿病患者數之急遽增加而有各種藥劑 開發為糖尿病治療藥，尤其，如為改善飯後高血糖而 之能夠延遲小腸消化、吸收糖質之α -葡萄糖苷酶（α -glucosidase)抑制藥。又，其中之一之阿卡波糖（Acar 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 理 其醫 力異 血糖 抑制 含該 〇 活 動療 法時 糖尿 嚴格 力異 境界 飯後 被 使用 bo s e ) 6 1341843 因適用於耐糖能力異常者，而有報告其具有預防或延遲糖 尿病發病之效果（參照下述文獻4 )。但因α -葡萄糖苷酶抑 制藥不作用於攝取單糖之葡萄糖引起之血糖上升（參照下 述文獻5 )，同時伴隨最近飲食中糖質構成之改變，期望開 發表現更廣泛糖質吸收抑制作用之藥劑。 另一方面，已知負責吸收糖質之小腸存在S G L Τ 1 (鈉依賴 性葡萄糖輸送載體1)。又根據報告SGLT1在因先天性異常 而功能不全之患者，其葡萄糖與乳糖之吸收不良（參照下述 文獻6〜8 )，並已確認S G L Τ 1與葡萄糖及乳糖之吸收有關 (參照下述文獻9及1 0 )。 再者，於OLETF大鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病性之大 鼠，確認SGLT1之mRNA及蛋白質增加，葡萄糖等之吸收亢 進等（參照下述文獻1 1及1 2 )。又於糖尿病患者，通常其 糖質之消化 '吸收亢進，例如於人類小腸，確認SGLT1之 mRNA及蛋白質高度表現（參照下述文獻13)。 因此如抑制人S G L Τ 1則可阻止小腸吸收葡萄糖等糖質進 而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制延遲糖質 之吸收應有用於改正飯後之高血糖。又於糖尿病患者糖質 之吸收亢進，小腸增加SGLT]亦可能為其一原因，故糖尿 病之預防治療極需早日研發具有強力抑制人S G L Τ 1活性作 用之藥劑。 文獻 1 : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, rN. Engl.J.Med.」，1993 年 9 月，第 329 卷，第 14 號，ρ·977-986; 7 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 文獻 2 : U K P r 〇 s p e c t i v e D i a b e t e s S t u d y G r 〇 u p, 「Lancet」， 1998 年 9 月，第 352 卷，第 9131 號， p.837-853 ； 文獻 3 :富永頁琴，「内分泌.糖尿病料」，2 0 0 1年1 1 月，第 13 卷，第 5 號，p. 534-542: 文 獻 4 :J e a η · -L 〇 u i S C h i a s s ο η 等 5名， 「L a n c e t J， 2 0 0 2 年 6 月， 第359 卷 第 9 3 2： 3號， Ρ . 2 0 72- -2077 ； 文 獻 5 :小 裕 之 等 3名 厂 5 日本 營 養 .食 糧學 會 έ志」， 1 9 92 年 > 第45 卷 ， 第 1號， Ρ. 27-： 3 1 » 文 獻 6 :馬 場 忠 雄 等 1名 厂 J 另冊日 本 臨床 領域別症 候 群 系3 J » 1998 年 ί 第1 9號 ，P· 5 5 2 - 554 文 獻 7 ：笠 原 道 弘 等 2名 厂 » 最新 醫 學 j ， 1996 年 1月， 第 51卷 第 1號， P .84-90 ♦ 文 獻 8 :土 屋 友 房 等 1名 厂 ， 曰本 臨 床 j ， 1997 年 8月， 第 55卷 ) 第 8號， P .2 13 1- 2 139； 文 獻 9 :金 井 好 克 1 「腎 與透 析」 > 1998 年12 月 ，第 45卷，臨時增刊號，p. 232-237; 文獻 10: E. Turk 等 4 名，「Nature」，1991 年 3 月，第 350 號，p.354-356; 文獻 11: Y.Fujita 等 5名「Diabetologia」，1998 年， 第 41 卷，p. 1459〜1466; 文獻 12: J. Dyer 等 5 名，「Biochem. Soc. Trans, j , 1997 年，第 25 卷，p.479S ；) 文獻 13: J.Dyer 等 4 名，「Am.J.Physiol.j , 2002 年 8 3丨2/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 Ϊ341843 2 月，第 282 卷，第 2 號，P.G241-G248 【發明内容】 本發明者等為發現具人S G L T 1活性抑制作用之化合 而再三研究之結果，獲知以下述一般式（I)代表之某種 衍生物，可如下述於小腸表現抑制人S G L T 1活性，發 異之血糖值上升抑制作用乃完成本發明。 本發明提供一種能表現抑制人S G L T 1活性，藉由於 阻止葡萄糖等糖質之吸收，以表現優異之血糖值上升 作用之新穎咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅 並提供含該衍生物之醫藥組成物及其醫藥用途，及其 中間體。 亦即本發明為： (1 )以下列一般式（I )代表之'•比唑衍生物或其藥理學： 之鹽， 物進 〇比0坐 揮優 小腸 抑制 藥’ 製造 :許

[式中： R1為氫原子，1-6烷基，C2-6鏈烯基，羥（C2-6烷）基 環烷基，C3-7環烷烷）基，可具有1〜3個選自鹵 子、羥基、氨基、（:Μ烷基及C!-6烷氧基中之同種或 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 > C 3 - 7 素原 F同 9 1341843 種取代基之芳基，或可具有1〜3個選自函素原子、羥基、 氨基、Ci-6烷基及0-6烷氧基中之同種或不同種環取代基 之芳（Ci-6烷）基； Q及T之任一方為以下列化學式代表之基，

或以下列化學式代表之基，

另一方則為C,-6烷基，鹵代（Ci-6烷）基，Ci-6烷氧（Ci-6烷） 基或C3-7環烧基， R2為氫原子，鹵素原子，羥基，Ci-S烷基，Ci-6烷氧基， Cl-6院硫基，鹵代（Cl-6坑）基，鹵代（Cl-6坑氧）基，Cl-6炫· 氧（C丨-6坑氧）基，C3-7環炫（（^-6燒氧）基，或以一般 式-A-R8(式中A為單鍵、氧原子、亞甲基、次乙基、-0(：}12-或-CH2〇- ，R8為C3-7環烷基，C2-6雜環烷基，可具有1〜 3個選自鹵素原子、羥基、氨基、Cm烷基、Cu烷氧基、 C2-6鏈稀氧基、鹵代（Cl-6烧）基、經（Cl-6院）基、緩基、C2-7 烷氣羰基、氰基及硝基等中之同種或不同種取代基之芳 基，或可具有選自鹵素原子或Ci-6烷基中之取代基之雜芳 基）代表之基； ‘ X為單鍵、氧原子或硫原子； 10 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 Y為單鍵' 亞烷基或C21亞鐽烯基（但如Y為單鍵時 X為單鍵）； Ζ為羰基或磺醮基； R4及R5可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3 個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取代基之Cn 烷基，或兩者結合與相鄒氮原子共同形成可具有選自Cn 烷基及羥（hi烷）基中之取代基之環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵素原子， Cl-6院基’ Cl-6烧氣基； 取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（Cm烷）胺基，一或二 〔羥（C丨-e烷）〕胺基，脲基，磺酿胺基，一或二（C丨-«烷） 眼基，一或二（C > 3烷）磺醯胺基，C2 -1醞胺基，C Η烷磺醞 胺基，或以一般式-CON(R9)Rl[)(式中R9及R10可相同或不 同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一 或二（C,-6烷）胺基' 一或二〔羥（Ci-6烷）〕胺基、脲基、一 或二（C16烷）脲基、C2-7醞胺基、（：烷磺醯胺基及氨甲醯 中之同種或不同種取代基之C5烷基，或兩者結合與相鄰 氮原子共同形成可具有選自烷基及羥（Ch烷）基中之 取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C ^ 6雜環 烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、羥基、氨基、Cm烷 基及Cl6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有 選自函素原子及烷基中之取代基之雜芳基，可具有選 自C i 1烷基及羥（C卜6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基， 及可具有Cm烷基為取代基之Cm芳香族環胺基]; (2 ) 如前述（1 )之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Y為Ch亞烷基或C2-6亞鏈烯基，R4及R5之任一方為可具 有1〜3個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種取代基 之Ci-6烷基，另一方為氫原子、或可具有1〜3個選自下述 取代基群（i )中之同種或不同種取代基之C , · 6烷基，

II 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 341843 取代基群（i)為羥基，氨基，一或二（Cm烷）胺基，一 〔羥（C丨-6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基，一或二（C丨-6 服基’ 一或二（Cl-6坑）項酿胺基，C2-7SS胺基，Cl-6：)^· 胺基，或以一般式-COIUiOR111(式中R9及R1。可相同 同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自羥基、氨基 或二（Cl-6烧）胺基、一或二〔經（Cl-6烧）〕胺基、脲基 或二（Ci-S烷）脲基、C2-7醯胺基、Ci-6烷磺醯胺基及氨 中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，或兩者結合與 氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基 取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6 烷基，可具有1〜3個選自函素原子、羥基、氨基、C 基及Cl-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可 選自鹵素原子及Ci-6烷基中之取代基之雜芳基，可具 自Ci-6烷基及羥（Ci-G烷）基中之取代基之C2-6環狀胺；; 及可具有Cl 6烷基為取代基之C,-4芳香族環胺基； (3 ) 如前述（2 )之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽， R4及R5之任一方為可具有1個選自下述取代基群（iy 之取代基之C丨-6烷基，另一方為氫原子， 取代基群（iA)為以一般式-C0N(R9A)R'°A(式中R9A及尺 者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及 (Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環狀胺基）代表之基； (4 ) 如前述（1 )〜（3 )任一項之°比。坐衍生物或其藥理4 許之鹽，其中 X為單鍵，Y為三亞甲基或1-次丙烯基； 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 或二 烷） 石黃酿 或不 、 — 、 —— 曱醯 相鄰 中之 雜環 I - 6烧 具有 有選 I-- 其中 ”中 …兩 羥 择容 12 1341843 (5 ) 如前述（1 )〜（3 )任一項之°比°坐衍生物或其藥理學容 許之鹽，其中 X為氧原子，Y為次乙基或三亞甲基； (6 ) 如前述（1 )之。比唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 X為單鍵，Y為單鍵，R4及R5之一方為可具有1〜3個選 自下述取代基群（iB)中之同種或不同種取代基之Ci-6烷 基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自下述取代基群 (iB)中之同種或不同種取代基之Cre烷基， 取代基群（iB)為脲基，磺醯胺基，一或二（Ci-6烷）脲基， 一或二（Cl - 6院）項胺基，C丨-6统石夤醯胺基，或以一般 式-CON(R9B)Rll]B(式中R9B及R1I1B之任一方為可具有1〜3 個選自羥基、氨基、一或二（Ci-6烷）胺基、一或二〔羥（Ch 烧）〕胺基、脈基、一或二（Cl-6烧）脈基、C2-7S&胺基、Cl-6 烷磺醯胺基及氨曱醯中之同種或不同種取代基之C i - 6烷 基，另一方為氩原子或可具有1〜3個選自羥基、氨基、一 或二（Ci-6烷）胺基、一或二〔羥（Ch烷）〕胺基、脲基、一 或二（C16烷）脲基、C2-7醯胺基、Ch烷磺醯胺基及氨曱醯 中之同種或不同種取代基之C, - 6烷基，或兩者結合與相鄰 氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之 取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環烷基，C 2 - 6雜環 烷基，可具有1〜3個選自函素原子、羥基、氨基、C,-6烷 基及Ci-6烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有 選自鹵素原子及Cl6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選 自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環胺基，及 13 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 可具有Cl-6炫基為取代基之Cl-4芳香族環胺基； (7 ) 如前述（1 )之吼。坐衔生物或其藥理學容許之鹽，其中 R 1為氫原子或經（C 2 - 6炫）基，T為以下列化學式

或下列化學式代表之基，

Q為C丨-6烷基或鹵代（C丨-6烷）基，R3、R6及R7為氫原子；

(8 ) 如前述（1 )之毗唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q或T之任一方為以下列化學式代表之基，

0H 另一方為（：丨-6烷基、鹵代（C卜6烷）基、C丨-6烷氧（C丨-6烷）基 或C 3 - 7環坑基； (9 ) 如前述（7 )或（8 )之吡唑衍生物或其藥理學容許之 鹽，其中 14 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 τ為以下列化學式代表之基；

(1 0 )如前述（9 )之。比唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其中 Q為異丙基； (1 1 )如前述（1 )之吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽之前驅 藥； (12)如前述（11)之前驅藥，其中 Τ為以下列化學式代表之基

ΗΟ^'^^^ΟΗ

OH

其4位羥基被°比喃葡萄糖基或"比喃半乳糖基取代，或其6 位經基被°比喃葡萄糖基、°比喃半乳糖基、C 2 - 7醯基、C I - 6 烷氧（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰（C2-7醯）基、C2-7烷氧羰基、 芳（Cm烷氧羰）基或Cm烷氧（C2-7烷氡羰）基取代； (1 3 ) 如前述（1 )之。比唑衍生物，選自下述群中之化合物及 此等之藥理學容許之鹽： 15 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 4- ( ( 4 - { 3 - 〔1-氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯 基}-2 -甲苯基）甲基〕- 3- (/S-D-°比喃葡萄糖氧 5 -異丙基-1 Η - 0比。圭； 3 -(冷-D - °比喃半乳糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 -(2 -經乙基）°底°井-1_基〕叛基} - 1-(甲基）乙基敦 丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -"比唑； 3 -(召-D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 (3 - { 1 - 〔2 -(二甲胺基）乙基氨甲醯〕-1-(甲基 氨曱醯}丙基）笨基〕甲基} - 1 Η -。比唑； 4- 〔（4 - {3- 〔 1-(2 -胺乙基氨甲醯）-1-(甲基 氨曱醯〕丙基丨苯基）甲基〕- 3- (冷-D-吼喃半乳 基）-5 -異丙基- 坐； 3 - ( - D -吼喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 (3 - {I -〔（°底喷-I -基）幾基〕_ 1_ (甲基）乙基氨 丙基）苯基〕甲基j - 1 Η -吡唑； 3-(召-0-。比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4-{3-〔1_ (2_經乙基）°底°井-I -基〕幾基}_ 1_ (曱基）乙基氨 丙基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η -吡唑； 3 -(冷-D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 (3 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌啡-1 -基）羰基〕-1 -(曱 基氨甲醯}丙基）苯基〕甲基} - 1 Η - nl：唑； 3 - ( yS - D - °比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 (3 - { 1 - 〔（ 4 -異丙基哌。井-1 -基）羰基〕-1-( 乙基氨甲醞}丙基）笨基〕甲基} - 1H - °比唑； 3 - ( /3 - D - ° 比喃葡萄糖氧基）-4 - 〔 （ 4 - { 3 - 〔（ S) 羥基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕- 312/發明說明書(補件)/93-0】/92丨21803 〕丙 基）- {〔 4 -甲醯〕 4 - )乙基 )乙基 糖氧 4 - 甲醯} K 4 -甲醯〕 4 - 基）乙 4 - 甲基） -2 - 5 -異 16 1341843 丙基-1 Η - 〇比。坐； 3 - ( /3 - D - °比喃葡萄糖氧基）-4 - [ (4 - { ( 1 Ε) - 3 - 〔（S)-2 -羥基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙烯-1-基} 苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - 口比唑； 3-(/3 - D- °比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4- {〔4 -(2 - { 1 -〔（ 4 -曱基哌。井-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基 氨甲醯}乙氧基）-2 -曱笨基〕曱基} - 1H -。比唑； 3 - ( /3 - D - «比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 2 -〔 2 -羥基-1，1-二（甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1H - σ比。坐； 3-(冷-0-吼喃葡萄糖氧基）-4-〔（4-{2-〔1-{〔4-(2 -羥乙基）哌。并-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 乙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η -吼唑； 3 -(召-D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 乙氧基）- 2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -。比唑； 3 - (/3 -D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌。丼-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）-2 -曱笨基〕曱基} - 1 Η - 0比唑； 3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -曱苯基〕曱基}-1Η -吼唑； 3 -(召-D -咕喃葡萄糖氧基）-4 -〔 （ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌。井-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 17 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212 ] 803 1341843 丙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吡唑； 3 -(冷- D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌。井-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基 氨曱醞}丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基丨-1H - °比唑； 3 - ( /3 - D -吡喃半乳糖氡基）-1 - ( 3 -羥丙基）-5 -異 丙基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲 基）乙基氨甲醯}丙基）笨基〕甲基} - 1H - °比唑； 3 -(冷-D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-1Η-。比唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 _ (甲基）乙基氨甲醖丨丙基）苯基〕甲基} - 3 - (/3 - D - °比喃 半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑； 4 - {〔 2 -氣基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 _ (甲基）乙基氨甲醞1丙基）笨基〕甲基} - 3 -(冷-D -。比喃 葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -。比唑： (14) 如前述（1 3 )之°比唑衍生物，選自下述群中之化合物 及此等之藥理學容許之鹽： 3 - ( /3 - D --比喃半乳糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔 1 - { ( 4 -(2 -羥乙基）異丙基哌畊-1 -基）羰基} - 1 -(甲基）乙基 氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基]-5-異丙基-1Η-»比唑； 3 - ( /3 - D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕甲基丨-1 Η - nb唑； 3-(/3-0-°比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4-{3-〔1-{〔4-(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲酿〕 18 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212〗803 1341843 丙基}-2 -甲笨基）甲基〕-5-異丙基-lH-nl：唑； 3 - ( /3 - D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 - 〔（ 4 -曱基哌。并-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙 基氨曱醯丨丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -吡唑； 3-(/3 - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (2 - { 1 - ( (4 -曱基哌啫-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基 氦曱醯}乙氧基）-2 -甲笨基〕曱基} - 1 Η - η匕唑； 3 -(召-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 2 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼唑； 3 - (/3 - D -吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-1Η-°比唑； 3 -(召-D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲δΙ } 丙基）-2 -甲笨基〕甲基} - 1 Η -"比唑； 3 -(召- D-nt喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌。井-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）- 2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η - °比唑； 3 -(召-D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌啫-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲笨基〕甲基}-1Η -吡唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌。井-1 -基）羰基〕-1 _ (甲基）乙基氨甲醖丨丙基）苯基〕曱基丨-3 - (yS - D -吡喃 19

3 ] 2/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 半乳糖氡基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑； (15) 含有前述（1 )或（1 1 )之吡唑衍生物或其藥理學容許 之鹽、或其前驅藥為有效成分之人S G L Τ 1活性抑制劑； (16) 含有前述（1 )或（1 1 )之nt唑衍生物或其藥理學容許 之鹽、或其前驅藥為有效成分之飯後高血糖抑制劑； (17) 含有前述（1 )或（1 1 )之吡唑衍生物或其藥理學容許 之鹽、或其前驅藥為有效成分之高血糖症引起疾病之預防 或治療劑； (18) 前述（1 7 )之預防或治療劑，其中高血糖症引起之疾 病為選自糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖 症、高膜島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘 油血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血 壓、#血·性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症' 及痛風所構成 群中之疾病， (19) 含有前述（1 )或（1 1 )之咄唑衍生物或其藥理學容許 之鹽、或其前驅藥為有效成分之耐糖能力異常者或空腹時 血糖異常者變成糖尿病之移行阻止劑； (20) 含有前述（1 )或（1 1 )之吼唑衍生物或其藥理學容許 之鹽、或其前驅藥為有效成分之血中半乳糖值上升引起疾 病之預防或治療劑； (21) 前述（2 0 )之預防或治療劑，其中血中半乳糖值上升 引起之疾病為半乳糖血症； (22) 前述（1 5 )之人S G L Τ 1活性抑制劑，其劑型為緩釋性 製劑； 20 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 (23 ) 由（A )前述（1 )或（1 1 )之吡唑衍生物或其藥理學 之鹽、或其前驅藥，及（B )選自胰島素敏感性增強藥、 收抑制藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、S G L T 2活 制藥、姨島素或联島素類似物、升血糖激素受體拮抗 胰島素受體激酶刺激藥、三肽分解酶I I抑制藥、二肽 酶I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝 酸化酶抑制藥、葡萄糖-6 -填酸酯酶抑制藥、果糖二填 酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D 肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜 1、類升血糖激素胜肽-1類似物、類升血糖激素胜肽 激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動 醛糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白質激酶 C 藥、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄 N F - /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙酿化-連結酸性二肽分解酶抑制藥、胰島素樣生長因子-I、 板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮 因子、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）笞 羥基_ 1 -甲基乙内醯脲、E G B - 7 6 1、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Y- 128、止滨 瀉藥、羥甲基戊二醞輔酶 A還原酶抑制藥、纖維酸類 物、石3 -腎上腺素受體激動劑、乙醯輔酶 A :膽固醇 基轉移酶抑制藥、丙丁酚、甲狀腺受體激動劑、膽固 收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白 制藥、脂加氡酶抑制藥、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制藥 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 容許 糖吸 性抑 劑、 分解 糖磷 酸酯 -手 月太_ -1 劑、 抑制 因子 a -血小 增殖 、5 _ 藥、 化合 乙酿 醇吸 質抑 、角 21 1341843 鯊烯合成酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、菸鹼酸衍 生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽 固醇酯轉移蛋白抑制藥、食慾抑制藥、血管緊張素轉換酶 抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管緊張素I I受體拮抗 劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、利尿藥、 鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓藥、交感神經阻斷劑、 中枢性降血壓藥、α 2 -腎上腺素受體激動劑、抗血小板 藥、尿酸生成抑制藥、尿酸排泄促進藥、及尿鹼性化藥等 所構成群中之至少1種藥劑組合形成之醫藥； (24) 以下列一般式代表之吡唑衍生物或其鹽：

[式中 R11為氫原子，Cm烷基，C2-6鏈烯基，可具有保護基之 羥（C 2 - <；烷）基，C 3 - 7環烷基，C 3 - 7環烷（C ! - 6烷）基，可具有1 〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護 基之氨基、C,-6烷基及烷氧基中之同種或不同種取代 基之芳基，或可具有1〜3個選自函素原子、可具有保護基 之羥基、可具有保護基之氨基、C16烷基及C16烷氧基中 之同種或不同種環取代基之芳（C】-G烷）基； Q2及T2之任一方為2,3,4,6 -四-0 -乙醯-/3 -D -吡 。南ΐ]萄糖氧基或2,3，4，6 -四_0 -乙酿-/3 -D - σ比喃半 22 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 乳糖氧基，另一方則為C , - 6烷基、il代（C , - 6烷）基 烷氧（C , - 6烷）基或C 3 - 7環烷基； R 12為氫原子，函素原子，可具有保護基之羥基 基，Cl-6烧氧基，Cl-6烧硫基，il代（Cl-6炫>)基，函 烷氧）基，C丨-6烷氧（C丨-6烷氧）基，C3-7環烷（C2-S烷 或以一般式-A - R18(式中A為單鍵、氧原子、亞曱 乙基、_ OCH2 -或-CH2O- ; R18 為 C3-7 環烧基，C2 烷基，可具有1〜3個選自函素原子、可具有保護 基、可具有保護基之氨基、Ch烷基、Ci-6烷氧基 烯氧基、_代（Cm烷）基、可具有保護基之羥（Cu 可具有保護基之羧基、C2-7烷氧羰基、氱基及硝基 同種或不同種取代基之芳基，或可具有選自i素原 Ci-6烷基中之取代基之雜芳基）代表之基； X為單鍵、氧原子或硫原子； Y為單鍵、Cl6亞烷基或C2-6亞鏈烯基（但如Y為 X為單鍵）； Z為叛基或績8¾基； 尺14及R15可相同或不同，分別為氫原子或可具有 個選自下述取代基群（ii)中之同種或不同種基之C 基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自 基及羥（C 1 - 6烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基； R3、R6及R7可相同或不同，分別為氫原子，鹵竟 Cl-6院基，Cl-6烧氧基； 取代基群（i i )為可具有保護基之羥基，可具有保護 基，可具有保護基之一或二（Cre烷）胺基，可具有 之一或二〔羥（C,-6烷）〕胺基，脲基，磺醯胺基， (C丨-6烷）脲基，一或二（C I - 6烷）磺醯胺基，C 2 - 7醯胺 烷磺醯胺基，以一般式-CON(Rl9)R2°(式中R19及 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 ' C I - 6 ，C丨-6院 代（C丨-6 氧）基， '基、次 -6雜環 基之羥 、C 2 - 6 鍵 炫·）基、 等中之 子或 單鍵時 1〜3 1 - 6 C 1 - 6 烧 •原子， 基之氨 保護基 一或二 基，C丨-6 可相 23 1341843 同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自可具有保 護基之羥基、可具有保護基之氨基、可具有保護基之一或 二（Ci-6烷）胺基、可具有保護基之一或二〔羥（0-6烷）〕胺 基、脲基、一或二（C丨-6烷）脲基、C2-7醖胺基、C丨烷磺醖 胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，或兩 者結合與.相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6烷基及羥 (C G烷）基中之取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之基，C 3 - 7環 烷基，C2-6雜環烷基，可具有1〜3個選自鹵素原子、可具 有保護基之羥基、可具有保護基之氨基、Ci-6烷基及Cl 6 烷氧基中之同種或不同種取代基之芳基，可具有選自i素 原子及Cl6烷基中之取代基之雜芳基，可具有選自Ci-6烷 基及可具有保護基之羥（Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環狀 胺基，及可具有Ci-s烷基為取代基之芳香族環胺基]。 【實施方式】 於本發明，Ci-6烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 基、第三戊基、己基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷基。 Cl-6亞烷基為亞甲基、次乙基、三亞甲基、四亞甲基、次 丙基、1，1_二甲次乙基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈亞 烷基。羥（Ci-6烷）基為被羥基取代之上述c^6烷基。C2-s 烷基為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基' 第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳 原子數2〜6之直鏈或支鏈烷基，羥烷）基為2 -羥乙 基' 3-羥丙基等被羥基取代之上述C2-6烷基。（：！-6烷氧基 24 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊 氧基、第三戊氧基、己氧基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈 烷氧基。烷氧（Ci-6烷）基為被上述Ci-6烷氧基取代之上 述C丨-6烷基。C丨-6烷氧（Cl-6烷氧）基為甲氧曱氧基等被上述 C!-6烷氧基取代之上述Cl-6烷氧基。C2-6鏈烯基為乙烯基、 烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1- 丁烯基、2 - 丁烯基、 2 -甲基烯丙基等碳原子數2〜6之直鏈或支鏈鏈烯基。C2-6 亞鏈烯基為次乙烯基、次丙烯基等碳原子數2〜6之直鏈或 支鏈亞鏈烯基。C2-6鏈烯氧基為烯丙氧基等具有不飽和鍵 之上述C ! - 6烷氧基（甲氧基除外）。C ! - 6烷硫基為曱硫基、 乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁 硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三 戊硫基、己硫基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷硫基。一 或二（Ci-6烷）胺基為被上述Ci-6烷基單取代之胺基或被同 種或不同種上述Cl6烷基雙取代之胺基。一或二〔羥（Cn 烷）〕胺基為被上述羥（Ci-S烷）基單取代之胺基或被同種或 不同種上述羥（Ci-6烷）基雙取代之胺基。一或二（C】-6烷） 脲基為被上述0-6烷基單取代之脲基或被同種或不同種上 述Ci-6烷基雙取代之脲基。一或二（Cr6烷）磺醯胺基為被 上述C , - 6烷基單取代之磺醯胺基或被同種或不同種上述 C I - 6烷基雙取代之磺醞胺基。C 2 - 7醯胺基為被乙醯、丙醯、 丁醯、異丁醯、戊醞、新戊醯、己醯等碳原子數2〜7之直 鏈或支鏈醯基取代之胺基。C ! - 6烷磺醯胺基為被甲磺醯、 25 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 乙磺醞等碳原子數】〜6之直鐽或支鏈烷磺醯取代之胺 基。C3 -7環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基。C3-7環烷（Cl 6烷）基為被上述C3_7環烷基取代之上述 C i - 6烷基。C 3 - 7環烷（C 2 - 6烷氧）基為被上述C 3 - 7環烷基取代 之上述C,-6烷氧基（甲氧基除外）。（：2-6雜環烷基為由嗎啉、 硫代嗎啉、四氫°夫。南、四氫σ比喃、I雜環丙烧（a z i r i d i n e )、 氮雜環丁烧（a z e t i d i n e )、°比洛烧、咪咬琳、ug。坐啉、呢咬、 哌啫、吼唑烷等衍生之，在結合部以外之環中含有1〜2 個由氧原子、硫原子、及氮原子選取同種或不同種雜原子 之上述C3-7環烷基。鹵素原子為氟原子、氣原子、溴原子、 及碘原子。鹵代（C,-6烷）基為三氟甲基、五氟乙基等被】 〜5個同種或不同種之上述鹵素原子取代之上述C16烷 基。鹵代Ci-6烷氧基為被1〜5個同種或不同種之上述鹵素 原子取代之上述Cm烷氧基。C2-7烷氧羰基為甲氧羰基、 乙氣羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰 基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰 基、新戊氧羰基、第三戊氧羰基、己氧羰基等碳原子數2 〜7之直鏈或支鏈之烷氧羰基。芳基為笨基、萘基等1〜3 環性芳香族烴基。芳（C t - 6烷）基為被上述芳基取代之上述 C, 4烷基。雜芳基為由嘍唑、唑、異嚷唑、異pf唑、°比 咬、。密。定、0比°丼、。達°井、0比洛、。塞吩、。米。坐、°比。坐、P餐二 °坐、。塞二《坐 '四〇坐、σ夫咭（f u r a z a η )等衍生之，在結合部以 外之環中含有1〜4個由氧原子、硫原子、及氮原子選取同 種或不同種雜原子之5員環或6員環雜芳基。C 2 6環狀胺 26 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 基為嗎啉代基、硫代嗎啉基、1 -吖丙烷基、1 -三亞曱五 胺基、1 - °比°各院基、。底。定基、1 -咪啥琳基、1 - °底°并基、 。比唑烷基等之結合部位之氮原子以外可在環中具有1個由 氧原子、硫原子、及氮原子選取之雜原子之碳原子數2〜6 之5員環或6員環單環性胺基。C, - 4芳香族環狀胺基為1 -11米0坐基、1 - nb 〇各基、吼。坐基、1 -四。坐基等之結合部位之 氮原子以外可在環中具有1〜3個氮原子之碳原子數1〜4 之5員環芳香族單環性胺基。羥基保護基為苄基、甲氧甲 基、乙醯、新戊醯、笨醯、第三丁二甲基甲矽烷基、三異 丙基甲矽烷基、烯丙基等一般使用於有機合成反應之羥基 保護基。胺基保護基為罕氧羰基、第三丁氧羰基、苄基' 三氟乙醯等一般使用於有機合成反應之胺基保護基。羧基 保護基為¥基、第三丁二甲基甲矽烷基、烯丙基等一般使 用於有機合成反應之羧基保護基。 於本發明，例如，R 1以氫原子或羥（C 2 - 6烷）基較好，氫 原子更好。T以下式

或以下式代表之基較好。

27 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 Q以C , B烷基或函代（C , - 6烷）基較好，C , - 6烷基更好。Q之 C，- 6烷基以乙基或異丙基較好，異丙基更好。X以單鍵或氧 原子較好。再者，X為單鍵時，Y為Cl-6亞烧基或C2-6亞鏈 烯基較好，三亞甲基或1-次丙烯基更好；又X為氧原子 時，丫為Cie亞烷基較好，次乙基或三亞甲基更好。Z以羰 基較好。R2為氫原子、鹵素原子、C丨-6烷基' C丨-6烷氧基、 Cl-6炫氧（Cl-6烧氧）基、C3-7環坑（C2-6烧氧）基、或以一般 式- A-R8(式中A及R8如同前述意義）代表之基較好，氫 原子、氣原子、氟原子或甲基更好。R4及R5之任一方為 具有1〜3個羥基或具有以一般式-CON(Rg)R1(1 (式中R9及 R111可相同或不同，分別為氫原子，或可具有1〜3個選自 基、氨基、一或二（C丨-6烷）胺基、一或二〔羥（C丨-6烷）〕胺 基、服基、一或二（Cl-6院）脈基、C2-7SI胺基、Cl-6坑績酿 胺基及氨甲醯中之同種或不同種取代基之Ci-6烷基，或兩 者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自1-6烷基及羥 (Ci-6烷）基中之取代基之C2-6環狀胺基）代表之基之Ci-6烷 基，另一方則以氫原子較好，而任一方為具有以一般式-COWIR1"(式中R“及R1"為兩者結合與相鄰氮原子共 同形成可具有選自Ci-6烷基及羥（Ci-6烷）基中之取代基之 C 2 - 6環狀胺基）代表之基之C > - 6烷基，另一方則以氫原子更 好。R3、R6及R7以氫原子或鹵素原子較好，而以全為氫原 子更好。 於本發明之具體化合物，可例示如實施例1〜1 1 6說明 之化合物。其中以下列化合物或其藥理學容許之鹽較好， 28 312/發明說明書(補件)/93-0〗/9212丨803 1341843

(實施例44) (實施例48)

(實施例52) (實施例56)

0H 0H

(實施例57) (實施例59)

(實施例61) (實施例62)

(實施例66) (實施例73) 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 29 1341843

(實施例85) (實施例87)

(實施例89) (實施例99)

(實施例103) (實施例105)

(實施例109) (實施例112)

NH °^r0vf°ho^V^oh

HN

NH (實施例116) (實施例115) 312/發明說明書(補件)/93-〇丨/92121803 30 1341843 再者，以3 -(冷-D -吡喃半乳糖氧基）-4 - [ ( 4 - { 3 - 〔1 - {〔 4 - ( 2 -羥乙基）哌。井-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基） 乙基氨甲醯〕丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -吡唑； 3 -(召-D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕曱基} - 1H -。比唑；3 - (/3 - D- >比喃葡萄糖氧 基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 - ( 2 _ 羥乙基）哌畊-1 -基〕 羰基丨-1-(甲基）乙基氨曱醯〕丙基}-2 -甲苯基）甲 基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑；3 - ( yS - D -吡喃半乳糖氧 基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1-(曱基）乙基氨甲醯}丙基）笨基〕甲基}_ 1H -。比唑；3 - (yS - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基- 4 - {〔 4 - ( 2 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱 基）乙基氨甲醯丨乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - lH-nt唑； 3-(/3 - D-nt 喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2-〔1- {〔4- (2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 乙氧基}-2 -曱苯基）曱基〕-5-異丙基-1H - 口比唑；3_ (召-D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2_ {1-〔（°底。丼-I -基）拔基〕-1-(甲基）乙基氨甲酿}乙氡 基）_2_甲笨基〕甲基}_1Η-0Λσ坐；3_(/3 - D_0比味葡 萄糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1-(甲基）乙基氨甲醯}丙基）-2 -甲笨基〕甲 基} - 1 Η -。比唑；3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙 基-4 - {〔 4 - ( 3 - { 1 -〔（哌嗜- 1 -基）羰基〕-1 -(曱 31 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 1341843 基）乙基氨曱醯丨丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基丨-1H -吼唑； 3 -(召-D - »比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌。井-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醞} 丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1H -吡唑；4 - {〔2 -氟基-4-(3- { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲 醯}丙基）笨基〕曱基}-3-(冷-0-。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-1H - °比唑；及其藥理學容許之鹽較好。

本發明之前述以一般式（I )代表之化合物，可如依以下 方法製造。

32 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843

1) R11-NHNH2(VII) 或其1水合物或其鹽 2) 因應需要導入 保護基 y r°oocr ' R12 (VI) 1) r11-nhnh2(VII) 或其1水合物或其蜜 2) 因應需要導入保護基 製程 1-2

(III) 製程 1 ~ 8

V-Z-N R11 (XI) 製程 1-5 POCI3 Y-Z-N. 乙醞溴-a-D~葡萄糖 或乙醞澳-α-D-半乳糖

還原劑 (XIII) (XIV) R14 -r15 R4 丨、R5

製程 1-9 1) 水解 2) 因應需要去除保護基 Nd 還原硝基 Rl

Y—Z 一 N, ⑴ 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 33 1341843 (式中L1為鹵素原子、曱磺醯氧基、對甲笨磺醯氧基等消 去取代基，L2 為 MgBr、MgCl、Mgl、Znl、ZnBr' Z n C1 或 經原子，R為C丨-6烧基、鹵代（Cl - 6炫）基、Cl - 6院氧（C丨-6 炫）基或C3-7環炫基，R°為〇1-6烧基，Q3及T3之任一方為 經基，另一方為C丨-6烧基、鹵代（Cl - 6烧）基、Cl-6炫氧（Cl - 6 烷）基或 C3-7 環烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、 RM、Ri5、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述定義） 製程1 — 1 在惰性溶劑中，氫化鈉、第三丁醇鉀等鹼類存在下將前 述以一般式（I V )代表之笮化合物與前述以一般式（V )代表 之乙酮酸酯縮合，可製成前述以一般式（V I )代表之化合 物。使用於反應之惰性溶劑如1 , 2 -二甲氧基乙烷、四氫 呋喃、N , N -二甲基甲醯胺、其混合溶劑等。反應溫度一般 為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫 度等而異，但通常為1小時〜1曰。 製程1 - 2 在惰性溶劑中、鹼類存在或不存在下，將前述以一般式 (V I )代表之化合物與前述以一般式（V I I )代表之肼化合物 或其1水合物或其鹽縮合後，並依需要以常法導入保護基 於其羥基可製成前述以一般式（I I I )代表之¥基吼唑衍生 物。使用於縮合反應之惰性溶劑如甲笨、四氩σ夫喊、氣仿、 曱醇、乙醇、其混合溶劑等，鹼類如三乙胺、Ν，Ν -二異丙 基乙胺、nt啶、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為室溫 〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 34 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 異，但通常為1小時〜1日。又所得前述以一般式（I I I )代 表之¥基π唑衍生物可依常法適當轉換為其鹽後使用於其 次之製程。 製程1-3 在惰性溶劑中，胺基化鈉等鹼類存在下將前述以一般式 (V I I I )代表之二硫碳酸S旨化合物與前述以一般式（I X )代表 之酮化合物縮合，可製成前述以一般式（X )代表之化合物。 使用於反應之惰性溶劑如甲苯等。反應溫度一般為一2 0 °C 〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 但通常為30分鐘〜1日。 製程1 - 4 在惰性溶劑中，三乙胺、N, N -二異丙基乙胺等鹼類存 在下，將前述以一般式（X )代表之化合物與前述以一般式 (V I I )代表之肼化合物或其1水合物或其鹽縮合後，依需要 以常法導入保護基於其羥基，可製成前述以一般式（X I )代 表之¥氧基°比。坐衍生物。使用於反應之惰性溶劑如乙腈 等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原 料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。 製程1—5 在惰性溶劑中，使用氣氧化磷及N，N -二曱基曱醯胺將 前述以一般式（XI)代表之化合物進行Vilsmeier反應製成 前述以一般式（X I I )代表之吡唑醛化合物。使用於反應之溶 劑如N，N -二曱基甲醯胺等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫 度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通 35 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 常為30分鐘〜1日。 製程1-6 在惰性溶劑中縮合前述以一般式（X I I )代表之化合物與 前述以一般式（X I I I )代表之格利雅試劑、R e f 〇 r m a t s k y試 劑或鋰試劑，可製成前述以一般式（X I V )代表之化合物。使 用於反應之溶劑如四氫呋喃、二乙醚、其混合溶劑等。反 應溫度一般為一78 °C〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、 反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1日。 製程1-7 在惰性溶劑中，鹽酸等酸存在或不存在下，使用鈀碳粉 等鈀類催化劑，將前述以一般式（X I V )代表之化合物催化還 原，可製成本發明之前述以一般式（I I I )代表之¥基吼唑衍 生物；若為前述以一般式（X I V )代表之化合物具有硫原子 時，則依需要再於三氟醋酸及二甲硫（〇 r曱硫醚）之水溶液 中' 通常以0 °C〜迴流溫度酸處理3 0分鐘〜1日，即可製 成本發明之前述以一般式（I I I )代表之苄基》比唑衍生物。使 用於催化還原之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、 醋酸、異丙醇、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴 流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 但一般為3 0分鐘〜1日。又所得前述以一般式（I I I )代表 之苄基。比唑衍生物可依常法適當轉換為其鹽後使用於其次 之製程。 製程1 - 8 (1 ) 於前述以一般式（I I I )代表之苄基σ比。坐衍生物，其Q3 36 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 或T3之任一方為Cl6烷基、Cl-6烷氡（(：1-6烷）基或C2-7 基時，在惰性溶劑中，碳酸銀、氫化鈉等鹼類存在下 用乙醯溴-a - D -葡萄糖或乙醯溴-α - D -半乳糖將相當 述以一般式（I I I )代表之苄基吼唑衍生物糖誓化，製成 於本發明之前述以一般式（I I )代表之化合物。使用於 之惰性溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、Ν , Ν -二曱基 胺、其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度 應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般 小時〜1日。 (2 ) 於前述以一般式（I I I )代表之苄基吡唑衍生物， 或Τ3之任一方為鹵代（C, - 6烷）基時，在惰性溶劑中， 鉀等鹼類存在下，使用乙醯溴-a - D -葡萄糖或乙醯溴 a - D -半乳糖將相當於前述以一般式（I I I )代表之芊基 衍生物糖苷化，製成相當於本發明之前述以一般式（I 表之化合物。使用於反應之惰性溶劑如四氫°夫鳴、乙 其混合溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反 間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1 〜1日。 (3 ) 於前述以一般式（I I I )代表之¥基吡唑衍生物， 或Τ3之任一方為C2-6院基、Cl-6烧氧（Cl-6烧）基或C2-7 基時，在含水惰性溶劑中，氫氧化納、氫氧化钟、碳 等鹼類及¥基三（正丁基）氣化銨、¥基三（正丁基）溴 銨、四（正丁基）硫酸氫銨等相間移動催化劑存在下， 乙酿 >臭-a - D — ΐ]词糖或乙酿 >臭-a - D —t乳糖將前述以 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 環烷 ，使 於前 相當 反應 曱醯 ，反 為1 其Q3 碳酸 β比0坐 I )代 腈、 應時 小時 其Q3 環烷 酸鉀 化 使用 一般 37 1341843 式（I I I )代表之苄基吡唑衍生物糖苷化，製成相當於本發明 之前述以一般式（I I )代表之化合物。使用於反應之惰性溶 劑如氣化曱烷、甲苯、三氟甲基苯、其混合溶劑等。反應 溫度一般為〇 °c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、 反應溫度等而異，但通常為3 〇分鐘〜1日。 又所得前述以一般式（I I )代表之糖苷化苄基吼唑衍生 物可依常法適當轉換為其鹽並分離後使用於其次之製程。 製程1-9 前述以一般式（I I )代表之化合物經加鹼水解後，依需要 進行消去保護基或硝基還原，即可製成本發明之前述以一 般式（I )代表之吡唑衍生物。使用於水解反應之溶劑如甲 醇、乙醇、四氫°夫喃、水、其混合溶劑等，驗類如氫氧化 鈉' 甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為0 °c〜迴流溫度， 反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為 30分鐘〜1日。如上述水解後，在R11、R12、R14及/或R15 具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。再 者R2具有硝基之前述以一般式（I )代表之化合物，於上述 反應完成後依常法，另外在醋酸乙酯等惰性溶劑中使用氡 化鉑等白金類催化劑於室溫〜迴流溫度催化還原3 0分鐘 〜1日，即可轉換成相當於具有胺基之化合物。 又當做起始原料之本發明之前述以一般式（I I I )代表之 化合物中，R11為氫原子之化合物，存在如下示之3種互變 異構體，因反應條件不同而改變狀態，但本發明之前述以 一般式（I I I )代表之化合物包含下示任何狀態之化合物。 38 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843

(式中 R、R3、R6、R1' R12、R"、R15、X、Y 及 Z 如同前述 定義）

本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中，R 1為C I - 6 烷基、C 2 - 6鏈烯基、羥（C 2 - 6烷）基、C 3 - 7環烷基、C 3 - 7環烷 (Cl6烷）基或可具有1〜3個選自鹵素原子、羥基、氨基、 Cl6烷基及Li烷氧基中之同種或不同種環取代基之芳 (Cl-6院）基之化合物，亦可依以下方法製造。

X-Y-2 •R Vs HN-N (Ila) 14 製程2 - 1) 水解 2) R21-L3 (XV) 3) 因應需要去除 保護基

(la) (式中L3為鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲笨磺醯氧基等消 去取代基，！^21為Cl6烷基、C2-6鏈烯基、可具有保護基之 羥（C2-6烷）基、Cl:環烷基、C3-7環烷（Cl 6烷）基或可具有1 〜3個選自鹵素原子、可具有保護基之羥基、可具有保護 39 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 基之氨基、及Ci-6烷基及Cl-6烷氧基中之同種或不同種環 取代基之芳（Ci-c烷）基，尺”為Ci-6烷基、C2-6鏈烯基、（C2-6 烷）基、（：3-7環烷基、C3-7環烷（Ci-6烷）基或可具有1〜3個 選自齒素原子、羥基、氨基及C,-6烷基及Ci-6烷氧基中之 同種或不同種環取代基之芳（Ci-6烷）基，R2' R3、R4、R5、 R6、R7、R12、R"、R15、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述 定義） 製程2 前述以一般式（I I a )代表之化合物以與上述製程1 - 9 相同方法水解後，使用前述以一般式（X V )代表之烷化劑， 在惰性溶劑中、碳酸鉋、碳酸鉀等鹼類存在下、及依需要 催化劑量碘化鈉存在下進行N -烷化，並如為具保護基之 化合物時則依需要以常法適當處理消去保護基，即製成本 發明之前述以一般式（I a )代表之°比唑衍生物。使用於N -烷化反應之惰性溶劑如乙腈、乙醇、1 , 2 -二曱氧基乙烷、 四氫呋喃、N, N -二甲基甲醯胺、二甲亞颯、其混合溶劑等。 反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、 溶劑、反應溫度等而異，但通常為1 0分鐘〜1日。 本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中R 1為氬原子 之化合物亦可如依以下方法製造。

製程3-2 11 hn^ (XVIII) R15 2 )因應需要去除保護基 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 40 1341843 (式中 R2、R3 ' R4、R5 ' R6 ' R7 ' R12 ^ R14、R15、( T2、X、Y及Z如同前述定義） 製程3 - 1 在惰性溶劑中將前述以一般式（X V I )代表之化 用鈀碳粉等鈀類催化劑進行催化還原消去苄基， 發明之前述以一般式（X V I I )代表之化合物。使用 原反應之溶劑如曱醇、乙醇、四氫呋喃、醋酸乙 合溶劑等。反應溫度一般為o°c〜迴流溫度，反 使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1 曰° 製程3 - 2 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺氏 二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑有 三乙胺、Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在或不存a 要適當添加1 -羥基苯並三唑，使前述以一般式 表之化合物與前述以一般式（X V I I I )代表之胺衍 合，並依需要以常法適當處理消去保護基，可製 之前述以一般式（I I a )代表之化合物。使用於縮洽 劑如N，N -二甲基甲醯胺、氣化曱烷、四氫呋喃 溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應 用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為1小 製程3 - 3 前述以一般式（I I a )代表之化合物經加驗水解 要進行消去保護基，即可製成本發明之前述以一 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212 ] 803 3、Q2、T、 合物，使 可製成本 丨於催化還 *酯、其混 應時間因 小時〜2 /基）碳化 l在下，及 主下，依需 (XVII )代 生物縮 ί成本發明 '反應之溶 、其混合 時間因使 時〜2曰。 後，依需 般式（I b ) 41 1341843 代表之°比唑衍生物。使用於水解反應之溶劑如曱醇、乙醇、 四氫呋喃、水、其混合溶劑等，鹼類如氫氧化鈉、甲醇鈉、 乙醇鈉等。反應溫度一般為〇 °c〜迴流溫度，反應時間因 使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 0分鐘〜】 日。與製程1- 9相同，如上述水解後，在R12、R14及/或 Ri5具有保護基之化合物可依常法適當處理以消去保護基。 本發明之前述以一般式（I )代表之化合物中R 1為氫原 子、X為單鍵、Y為（：2-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基之化合物 亦可如依以下方法製造。

(XIX)

(lib) U因應需要去除保護基 (式中L4為氣原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基等 之消去取代基、Y1為單鍵或C!…亞烷基、R2' R3、R4、Rs' R6、R7、R12、R14、Ri5、Q、Q2、T、T2、X、Y 及 Z 如同前述 定義） 製程4 - 1 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉、醋酸鈀、四個（三笨膦）钯、 42 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212〗803 1341843 二苄叉丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類催化劑，三個 (2 -甲笨基）三苯膦、三苯膦等膦配位基存在或不存在下， 及三乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氟化铯等鹼類存在 下，將前述以一般式（X I X )代表之吡唑衍生物與前述以一般 式（XX)代表之稀煙衍生物進行Heck反應，可製成前述以一 般式（X X I )代表之nt唑衍生物。反應使用溶劑如乙腈、甲 苯、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫度一般為0 °C〜迴 流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 但通常為1小時〜2日。 製程4 - 2 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉等鈀類催化劑，將前述以一 般式（X X I )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式 (X X I I )代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如曱醇、乙 醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般 為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫 度等而異，但一般為1小時〜2曰。 製程4 - 3 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及三乙胺、 Ν,Ν -二異丙基乙胺等鹼類存在下，依需要適當添加1-羥 基苯並三。坐，使前述以一般式（XVII)代表之化合物與前述 以一般式（X V I I I )代表之胺衍生物進行縮合，並依需要以常 法適當處理消去保護基，可製成本發明之前述以一般式 (I I b )代表之化合物。使用於縮合反應之溶劑如Ν，Ν -二甲 43 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 基曱ss胺、氣化甲坑、四氫咳°南、其混合溶劑等。 度一般為o°c〜迴流溫度，反應時間因使用原料、 反應溫度等而異，但一般為1小時〜2日。 製程4 - 4 前述以一般式（I I b )代表之化合物經加鹼水解後 要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明 以一般式（I c )代表之°比°坐衍生物。使用於水解反應 如甲醇、乙醇、四氣σ夫喃、水、其混合溶劑等，驗 氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為0°C 溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 通常為30分鐘〜1日。與製程1 - 9相同，如上述4 在R 12、R M及/或R 15具有保護基之化合物可依常法 理以消去保護基。 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 反應溫 溶劑、 ，依需 之前述 之溶劑 類如氫 〜迴流 異，但 ^解後， 適當處 44 1341843

Ύ1-Ζ-ΟΗ HN-r" (XXI) 製程5-1

1) R14 HNR15(XVIII) 2)因應需要去除保護基7 f

(XXIII) 'R15

製程5-3

HN-N (Id) )水解 2)因應需要去除 保護基 R14 ，y1-z_n’、d15 製程5-4

製程5-5

1) 催化還原 2) 因應需要去除 保護基 1) 催化還原 2) 因應需要去除 保護基

,Y1-Z_N: 、r15 ,Υ1-Ζ—Ν’, R14

hn-n (Ic) 1) 水解 2) 因應需要去除 r4 保護基

、R5 (式中 L4、R2、R3、R4 ' R5 ' R6 ' R7 ' R12 ' R14 ' R15 ' Q ' Q2 ' T、T2、X、Y及Z如同前述定義） 製程5 - 1 在惰性溶劑中，1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽、雙環己基碳化二亞胺等縮合劑及三乙胺、 45 3 12/發明說明書(補件)/93-01/92丨21803 1341843 N，N -二異丙基乙胺等鹼類存在下，依需要適當添加1-羥 基苯並三唑，使前述以一般式（X X I I )代表之化合物與前述 以一般式（X V I I I )代表之胺衍生物進行縮合，並依需要以常 法適當處理消去保護基，可製成本發明之前述以一般式 (I I c )代表之化合物。使用於縮合反應之溶劑如N，N -二甲 基曱醯胺、氣化甲烷、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫 度一般為0°C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、 反應溫度等而異，但一般為1小時〜2日。 製程5 - 2 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉、醋酸鈀、四個（三苯膦）鈀' 二¥又丙酮鈀、雙（三苯膦）二氣化鈀等鈀類催化劑，三個 (2 -甲苯基）三笨膦、三苯膦等膦配位基存在或不存在下， 及三乙胺、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氟化铯等鹼類存在 下，將前述以一般式（X I X )代表之吡唑衍生物與前述以一般 式（XXIII)代表之烯烴衍生物進行Heck反應，可製成前述 以一般式（I I c )代表之°比。坐衍生物。反應使用溶劑如乙腈、 曱苯、四氫呋喃、其混合溶劑等。反應溫度一般為〇 °C〜 迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 但通常為1小時〜2曰。 製程5 - 3 前述以一般式（I I c )代表之化合物經加鹼水解後，依需 要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明之前述 以一般式（I d )代表之吼。坐衍生物。使用於水解反應之溶劑 如甲醇、乙醇、四氫°夫味、水、其混合溶劑等，驗類如氩 46 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 2 ] 803 1341843 氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為o °c〜迴流 溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但 通常為30分鐘〜1日。與製程1-9相同，如上述水解後， 在R12、R14及/或R15具有保護基之化合物可依常法適當處 理以消去保護基。 製程5 - 4 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉等鈀類催化劑，將前述以一 般式（I I c )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式 (I I b )代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如曱醇、乙 醇、四氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般 為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫 度等而異’但一般為1小時〜2曰。 製程5 - 5 在惰性溶劑中，使用鈀碳粉等鈀類催化劑，將前述以一 般式（I d )代表之化合物催化還原，可製成前述以一般式（I c ) 代表之化合物。使用於催化還原之溶劑如曱醇、乙醇、四 氫呋喃、醋酸乙酯、其混合溶劑等。反應溫度一般為0°C 〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 異，但一般為1小時〜2日。 製程5 - 6 前述以一般式（I I b)代表之化合物經加鹼水解後，依需 要以常法適當處理以消去保護基，即可製成本發明之前述 以一般式（I c )代表之°比吐衍生物。使用於水解反應之溶劑 如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、其混合溶劑等，鹼類如氫 47 312/發明說明書(補件)/93-01/92丨21803 1341843 氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉等。反應溫度一般為o°c〜迴流 溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但 通常為3 0分鐘〜1日。與製程1 - 9相同，如上述水解後， 在R12、R14及/或R15具有保護基之化合物可依常法適當處 理以消去保護基。 於前述製造方法所得本發明之前述以一般式（I )代表之 化合物，可使用習用分離方法如分級再結晶法、層析法等 純化法、溶劑提取法、固相提取法等進行分離純化。 本發明之前述以一般式（I )代表之吼唑衍生物，可依常 法成為其藥理學容許之鹽。此種鹽可舉例如與鹽酸、溴化 氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽， 曱酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、丙酸、檸檬 酸' 琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬 來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、穀胺酸、天冬胺酸等有機酸 之酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽等無機鹼之鹽，N -甲基-D-還 原葡萄糖胺（glucamine)、Ν,Ν’-二笮基乙二胺、2 -氨基 乙醇、三（羥曱基）胺基曱烷、精胺酸、離胺酸等有機鹼之 加成鹽。 本發明之前述以一般式（I )代表之化合物，包含與水或 乙醇等醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。 本發明之前述以一般式（I )代表之吡唑衍生物或其前驅 藥中，具有不飽和鍵之化合物有2種幾何異構體存在，但 於本發明可使用順式（Ζ)化合物或反式（厶）化合物之任一種 化合物。 48 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 本勒 ^明 1之前 •述以- -趣 ί式（I )代 表 之0比 唑 衍生 物或 其 前 驅 藥 中 除 口比 葡 萄 糖 氧 基 或0比 喊 半 乳糖 氧 基部 分外 具 有 不 對 稱 碳 原 子 之 化 合 物 有 允構 型 化 合物 與 構 型化 合 物 之 2 種 旋 光 異 構， 趙· 存 在 但 於本， 皆丨 明 可使 用 任一 旋光 異 構 體 或 此 等 旋 光 異 構 體 之 混 合 物。 本 發 明 之 前 述 以 — 般 式 (I )代表之化合物之前驅i % ，可 使 用 相 當 之 鹵 化 物 等 前 驅 藥化 試 劑 ，在 選 自前 述以 — 般 式 (I )代表之化合物之羥基（ π比喃 葡 萄 糖部 分 或0比 喃半 乳 糖 部 分 之 羥 基 、 及 有 時 存 在 於 R'或 R 2之羥基） 、環 狀胺 基 (R1 為 氫 原 子 時 )及胺基（R1 、R2 、 R4 或 R 5為具取代基之； 按基時） 中 1 個 以 上 任 意 之 基 依 常法 適 當 導入 構 成前 驅藥 之 基 後 依 需 要 以 適 當 常 法 分 離精 製 而 製成 〇 使用 於羥 基 或 胺 基 之 構 成 前 驅 藥 之 基 1 可 舉例 如 C： 2 - 7酿 基 ' C. -6院 氧丨 ：-7 酿 )基 、C 2 - 1 氧 m (丨 C2- 7酿）基 、 C2- 7烷氧羰基 、芳< ：c2 -7 烧 氧 羰 )基、 C -1-6 烧 氧 ,0 C2- 7 Ύλ L氧幾 .) 基 等； 使 用於 環狀 胺 基 之 構 成 前 马區 藥 之 基 1 可 舉 例 如 C 2 -7 醯 基、 C丨 -6烷氧（C: Ϊ - 7 醯 ) 基 、 c2 -7烧. 氡罗炭（C: ! - 7 酿 )基 ，' c； Ϊ - 7 烧 氧羰 基 、C】 -6炫( 氧 (C 2-7 烷 氧 羰 )基 、（ C2 -7 i 5& 氧 )曱 基、 1 -( 〔C 2 - 7 醯 氧）乙基’ ( C2 -7 烷 氧 羰 )氧甲基、 1 - ( (C 2 - 7烧 氧 羰 )氧： )乙基、 (C3 -7 3 衰) 完） 氧 羰 氧 甲 基 、 1 - ((〇3 -7 3 環烷） 氧 羰 氡〕 乙 基等 ° C 2-7 酿 基 為 乙 醯 基 、 丙 醯 基 、 丁 醯 基、 異 丁 酿基 、 戊醯 基、 第 三 戊 m 基 、 己 醯 基 等 碳 原 子 數 1〜7 ^之直鏈或支鏈8S基 ，C 1 - 6 烷 氡 (C 2-7 醯 基為4 波: 前. 述 C丨· .6烷氧基取代之前述 C 2 - 7 ί 臨基 ， C2-7烷氧羰（C2-7 0S)基為被前述C2-7烷氧羰基取代之前述 49 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 C 2 - 7 SS 基，； 魏基，C I - 6 :!； 前述C 2 - 7院 取代之羥甲 取代之1 -羰基0 -取 前述C 2 - 7院 羰基為具有 氧羰氧甲基 基，1 -〔（ 羰基0 -取 如0比喃葡萄 糖基或°比喃 0比喃葡萄糖 本發明之 在下述抑制 SGLT1活性 用確認試驗 發明之前述 異之SGLT1 糖之吸收， 乳糖值。是〗 生物，其藥 組成物，當 f ( C2 -7 ') 究氧羰）基為 被 前 述 芳 基 取 代 之 C 2 - 7 烷 氧 之氧（ C2 -7烷氧羰）基 為 被 前 述 C丨 -6 烷 氧 基取 代 之 氧 羰 基 ，（C2 -7 S& 氧 )曱 基 為 被 前 述 C :2 - 7 δδ基 0 - 基 > 1 -(C 2 . .7醯氧： )乙 基 為 被 前 述 C 2-7 酿基 0 - 羥 乙 基 ，（:c2- 7烷氧羰） 氧 曱 基 為 被 前 述 C 2 - 7 烧 氧 代 之 羥 甲基 ，1 -[ (C 2 - _ 1妓 :氡 m :) 氧 ) 乙基 為 被 氧 羰 基 0 -取代之 1 - .乙 -基 〇 又 ( C3- 7環烷） 氧 前 述 C 3-7 % 烧基之 環 狀： 院 氧】 基 J (C 3 - 7環 燒 ) 為 被 前 述（C 3-7環烷 )氡羰基〇- 取 .代之羥曱 ：C3 -7 . 環: 晚）氧 羰氧〕 乙 基 為 被 前 述 (C 3 - 7環炫 .) 氧 代 之 1 -羥乙基。再 如 構 成 前 驅 藥 之 .基 ，可 舉 例 糖 基 或 吡喃 半乳糖 基 以 導 入 羥 基 於 °比喃 葡 萄 半 乳 糖 基之 4位或 6 位 較 好 > 而 以 導 入羥 基 於 基 之 4 位或 6位更 好 0 前 述 以 一般 式（I )代表之°比。坐 .衍生 .物’ 例如，

人S G L T 1活性作用確認試驗中表現強大之人 抑制作用，並在使用大鼠之抑制血糖值上升作 中發揮優異之血糖值上升抑制作用。因此，本 以一般式（I )代表之吡唑衍生物，在小腸表現優 活性抑制作用，藉由阻止或延遲葡萄糖或半乳 而可顯著抑制血糖值之上升，及/或減低血中半 次含有本發明之前述以一般式（I )代表之吡唑衍 理學容許之鹽及其前驅藥作為有效成分之醫藥 做飯後高血糖抑制劑、耐糖能力異常（I G T )患者

312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 50 1341843 或空腹時血糖異常（I F G )患者之糖尿病移行阻止劑，及與小 腸S G L T 1活性相關之如糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血 糖異常、糖尿病性併發症（如視網膜症、神經障礙、腎疾病、 潰癌 '大血管症）、肥胖症、高狭島素血症 '高脂血症、高 膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥 樣化性動脈硬化症、高血壓、疾' 血性心力衰竭、浮腫、高 尿酸血症、痛風等因高血糖症引起之疾病之預防或治療 藥，並作為因血中半乳糖值上升引起之半乳糖血症之預防 或治療藥時極為有用。 又本發明之化合物可適當組合SGLT1活性抑制劑以外之 至少1種藥劑而使用。作為可與本發明之化合物組合使用 之藥劑，如胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍 藥' 胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制藥、胰島素或胰 島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺 激藥、三肽分解酶 I I抑制藥、二肽分解酶 I V抑制藥、蛋 白質酪胺酸磷酸酯酶 1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡 萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮 酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇（D -chiroinositol)、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血 糖激素胜肽-1、類升血糖激素胜肽-1類似物 '類升血糖 激素胜肽-1激動（興奮）劑、香樹素、香樹素類似物、香 樹素激動劑、酸糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥 (advanced glycation endproducts)、蛋白質激酶 C抑制 藥、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、納途徑拮抗劑、轉錄因子 51 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 N F - /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制藥、N -乙醞 連結酸性二肽分解酶抑制藥（N - a c e t y 1 a t e d - α linked- acid- dipeptidase)、騰島素樣生長[ 血小板來源生長因子（P D G F )、血小板來源生長因 類似物（如 PDGF - AA ' PDGF - BB > PDGF - AB) > 上 子（E G F )、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧 5 -羥基-1-甲基乙内醯脲、EGB - 761'必莫克 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、Y - 128、 瀉藥、羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制藥、纖維 物、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、乙SS輔酶 A :膽 基轉移酶抑制藥、丙丁酚、甲狀腺受體激動劑、 收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉化 制藥、脂加氧酶抑制藥、肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑 鯊烯合成酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥、 生物、膽汁酸吸附藥、鈉共概膽汁酸轉移因子抑 固醇酯轉移蛋白抑制藥、食慾抑制藥、血管緊張 抑制藥、中性肽鍵内切酶抑制藥、血管緊張素I I 劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、 鈣離子拮抗劑、血管擴張性降血壓藥、交感神經 中樞性降血壓藥、α 2 -腎上腺素受體激動劑、古 藥、展酸生成抑制藥、尿酸排泄促進藥、及尿驗'\i 本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑組合 本發明包含作為單一製劑同時投藥、作為各別製 或不同投藥途徑同時投藥、及作為各別製劑由相 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 化-- 1 子-I、 子（PDGF) 皮增殖因 定核）苷、 默 止瀉藥、 酸類化合 固醇乙酿 膽固醇吸 蛋白質抑 制藥、角 於驗酸衍 制藥、膽 素轉換酶 受體拮抗 利尿藥、 阻斷劑、 ,血小板 化藥等。 使用時， 劑由相同 同或不同 52 1341843 投藥途徑間隔投藥等任一投藥形態，而本發明 上述藥劑組合而成之醫藥亦包含如上述當做單 藥形態及當做組合各別製劑之投藥形態。 本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑適 而獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果 效果。又與單獨使用時比較，可減少其使用量 或減輕S G L T ]活性抑制劑以外併用藥劑之副作 以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合 病，但本發明之内容並不限定於此等，而具體 其遊離體及其他藥理學容許之鹽。 胰島素敏感性增強藥可舉例如曲格列酮 (troglitazone)、鹽酸吡格列酮（pioglitazon 來酸羅格列酮（rosiglitazone maleate)、達杉 (dargl i tazone Na)、G I - 262570、伊沙格歹丨J 细 (isaglitazone)' LG - 100641、NC - 2100、T -2 18 9、CLX - 0 9 2 1、CS - 011、GW- 1 9 2 9、環格 (ciglitazone)、恩格列酮納（englitazone Na) 等過氧化酶體增殖藥活化受體r激動劑，6\^-1 7 0 7 4 4等過氧化酶體增殖藥活化受體α激動$ 409544、KRP - 297、ΝΝ - 622、CLX - 0940、LR 219994、 DRF- 4158、 DRF- MDX8 等過氧化酶 i 化受體 α / 7 激動劑，ALRT - 268、AGN - 4204、 AGN - 194204、LG - 100754、倍沙樂添（bexarot 素A酸（retionoid)X受體激動劑，及樂力散（r< 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 之化合物與 一製劑之投 當組合使用 以上之有利 ，並可避免 用。 處理之疾 化合物包括 e H C 1 )、馬 列酮鈉 174' DRF-列酮 'NIP- 221 9 5 7 8 ' BM -則，G W --9 0' SB -g增殖藥活 MX - 6 0 5 4 > e n e )等維生 sg1i xane) ' 53 1341843 ΟΝΟ - 5816' MBX - 102' CRE - 1625、FK - 614、CLX-CRE - 1 6 3 3 > NN - 2 3 4 4、BM- 13125' BM - 5 0 1 0 5 0 ' HQL CLX - 0 9 0 0 ' MBX - 668、MBX - 675、S- 15261、GW -AZ - 24 2 ' LY - 510929、AR - H 0 4 9 0 2 0 ' GW - 501516 胰島素敏感性增強藥。胰島素敏感性增強藥特別有 療糖尿病、耐糖能力異常 '糖尿病性併發症、肥胖 月夷島素血症、高脂血症、高膽固醇血症 '高三酸甘 症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症等， 由在末梢（神經）改善胰島素刺激傳達機制異常，而 液中葡萄糖摻入組織以降低血糖值，故對糖尿病、 力異常、高胰島素也症之治療更好。 糖吸收抑制劑可舉例如阿卡波糖（a c a r b 〇 s e )、伏 糖（voglibose)、米格列醇（roiglitol)、CKD- 711、 醋（emiglitate)、 MDL- 25,637、卡格列波糖 (camiglibose)、 MDL- 73,945 等 α -葡糖贫酶抑制 A Ζ Μ - 1 2 7等α -澱粉酶抑制藥等之S G L Τ 1活性抑制 之化合物。糖吸收抑制劑特別有利於治療糖尿病、 力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症 由於抑制食物中所含碳水化合物在消化器官中進行 化，而抑制或延緩體内吸收葡萄糖，故對耐糖能力 治療更好。 縮二胍藥可舉例如笨乙雙胍、鹽酸丁雙脈（b u f 〇 r H C 1 ) '鹽酸二甲雙胍（metforminHCl)等。縮二胍藥 利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 0 9 0 1 ' -9 7 5 ' 544、 等其他 利於治 症、高 油酷血 同時藉 促進血 耐糖能 格列波 乙格列 藥， 藥以外 耐糖能 ，同時 酵素消 異常之 min 特別有 、高胰 54 1341843 島素血症’同時由於以在肝臟抑制糖之新生、在組織 嫌氣性解糖作用 '及在末梢（神經）改善胰島素抗性改 用等而降低血糖值’故對糖尿病、耐糖能力異常、高 素血症之治療更好。 胰島素分泌促進藥可舉例如甲笨磺丁脈、氣確丙脲 項氣 脈、醋々環己腺、格列°比服（glyclopyramide) 列本脲（glibenclamide)、格列齊特（Gliclazide) 、 1 基-3 -間胺醯尿素、氨續丁服（carbutaniide)、格列 (g 1 i b 〇 r n u r i d e )、格列吡'秦（g !丨p丨z丨d e )、格列嗤酮 (gliduidone)、格列派特（giisoxepide)、格列嘴咕 (glybuthiazole) ' 格列丁唑（giybuz〇le)、格列已脲 (glyhexamide)、格列嘧啶鈉（giimidine Na)、格列 4 (glypinamide)、苯磺丁脲（phenbutamide)、f 磺環己 格列美脲（g 1 i m e p i r i d e )、那格列奈（n a t e g 1 i n i d e )、 格列奈水合鈣鹽（mitiglinide Ca-hydrate)、瑞格列 (repaglinide)等’並包含R〇 - 28 - 1675等葡糖激酶 劑。胰島素分泌促進藥特別有利於治療糖尿病 '耐糖 異常、糖尿病性併發症，同時由於作用於胰臟点細胞 加胰島素分泌而降低血糖值，故對糖尿病、耐糖能力 之治療更好。 S G L T 2活性抑制劑可舉例如T - 1 0 9 5、及日本專利4; 平]0 - 2 3 7 0 8 9號、特開2 0 0 I - 2 8 8 1 7 8號、專利公報 WOO 1 / 1 61 47 >專利公報W 0 0 1 / 2 7 1 2 8、專利公報 W0 0 1 / 6 8 6 6 0 '專利公報W 0 0 1 / 7 4 8 3 4、專利公報 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨21803 促進 善作 胰島 、甲 、格 -丁 波脲 -脲 脲' 米地 奈 活化 能力 以增 異常 卜開 55 1341843 WOO 1 / 74 8 3 5、專利公報W00 2/ 28 8 7 2、專利公報 W002/36602、專利公報 W002/44192、專利公報 WO02/53573 等記載之化合物。SGLT2活性抑制劑特別適合於糖尿病、 耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症 等之治療，同時由於抑制腎臟泌尿小管再吸收葡萄糖而減 低血糖值，故對糖尿病、耐糖能力異常、肥胖症、高胰島 素血症之治療更好。 胰島素或胰島素類似物可舉例如人胰島素、動物來源胰 島素、人或動物來源之胰島素類似物。肤島素或胰島素類 似物特別有利於治療糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併 發症，同時對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 升血糖激素受體拮抗劑如BAY - 27 - 9955、NNC - 92-1687、胰島素受體激酶刺激藥如TER - 17411、L - 783281、 K R X - 6 1 3，三肽基肽酶I I抑制藥如U C L - 1 3 9 7，二肽基肽 酶 IV 抑制藥如 NVP - DPP728A、TSL - 225、P - 32/98，蛋 白質酪胺酸磷酸酯酶 1B抑制藥如PTP - 112、0C - 86839、 P N I) - 1 7 7 4 9 6，肝糖磷酸化抑制藥如N N - 4 2 (Π、C P -368296，果糖二磷酸酯酶抑制藥如R - 132917，丙酮酸脫 氫酶抑制藥如A Z D - 7 5 4 5，肝糖新生抑制藥如？!？-2 2 5 6 5 9，類升血糖激素胜肽-1類似物如e X e n d i η - 4、 C J C - 1 1 3 1，類升血糖激素胜肽-1激動（興奮）劑如A Z Μ-ΐ 3 4 、 L Y - 3 1 5 9 0 2，香樹素、香樹素類似物、或香樹素激動 劑如醋酸普拉林替（p r a m 1 i n t i d e a c e t a t e )。以上各藥劑及 葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素 56 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨2丨803 1341843 激酶 -3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1等特別有利於治 療糖尿病、而ί糖能力異常、糖尿病性併發症、高联島素血 症，同時對糖尿病、耐糖能力異常之治療更好。 醛糖還原酶抑制藥可舉例如抗壞血酸加莫利（a s c 〇 b y j gamolenate)、 托瑞司他（tolrestat)、 依柄司他 (epalrestat)、A D N - 138、B A L - ARI8、2D- 5522、ADN-311 、GP- 1447、 IDD- 598、菲達司他（fidarestat)、索比 尼爾（sorbinil)、泊那司他（ponalrestat)、利沙司他 (risarestat)、折那司他（zenarestat)、米那司他 (minalrestat)、甲索維尼（methosorvinyi)、 AL- 1567、 伊米司他（imirestat)、Μ - 16209、 TAT、AD - 5467、。坐泊 司他（zopolrestat)、AS - 3201、NZ - 314、SG - 2 10' J TT -811、林多司他（lindolrestat)等。醛糖還原酶抑制藥由於 抑制醛糖還原酶使在糖尿病性併發症組織發生持續性高 血糖狀態聚醇代謝途徑亢進而蓄積之過剩細胞内山梨糖醇 濃度降低，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。 終端聚糖抑制藥如維生素Be胺、0PB - 9195、ALT - 946、 ALT - 711、鹽酸皮馬蓋定（pimagedine HC1)等《終端聚糖 抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖狀態亢進之 終端聚糖物生成而減輕細胞損傷，故特別有利於糖尿病性 併發症之治療。 蛋白質激酶 C抑制藥如L Y - 3 3 3 5 3 1、米哚妥林 (m i d 〇 s t a u r i η )等。蛋白質激酶 C抑制藥由於抑制在糖尿 病狀態因持績性高血糖狀態亢進之蛋白質激酶 C活性，故 57

312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 特別有利於糖尿病性併發症之治療。 7 _胺基丁酸受體拮抗劑如妥比那梅（t 〇 p i r a m a t e )，鈉 途徑拮抗劑如鹽酸美西律（m e x i 1 e t i n e H C 1 )、奧卡西平 (oxcarbazepine)等，轉錄因子NF - /c B抑制藥如得力寶丹 (d e x 1 i ρ o t a m )，脂質過氧化酶抑制藥如甲磺酸替拉札特 (tirilazad mesylate)' N- 乙醞化-α -連結酸性二肽酶 抑制藥如G Ρ I - 5 6 9 3，肉毒鹼衍生物如肉毒鹼 '鹽酸左旋 西卡敏（levacecarmineHCl)、氣化左旋肉毒鹼、左旋肉毒 鹼、ST - 261等。以上各藥劑及胰島素樣生長因子-I、血 小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增 殖因子、神經生長因子、尿（°密。定核）苷、5 -經基_ I -甲 基乙内醯脲、EGB - 761、必莫克默（bimoclomol)、舒得塞 (sulodexide)' Y- 1 28等特別有利於糖尿病性併發症之治 療。 止瀉藥或瀉藥可舉例如聚卡波菲爾的（ρ ο 1 y c a r b ο p h i 1 C a )、鞣酸蛋白、次硝酸鉍等。此等藥劑特別有利於伴隨糖 尿病等之下痢、便秘等之治療。 羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶抑制藥可舉例如西力伐他 丁納（cerivastatin Na) ' 普伐他丁鈉（pravastatin Na) ' 洛伐他丁 （lovastatin)、辛維司丁 （simvastatin)、氟伐他 丁納（fluvastatin Na)、阿托伐他丁的水合物 (atorvastatin calcium hydrate)、SC - 4 5 3 5 5、SQ -3 3 6 0 0 ' CP - 83101、BB - 476、L - 669262、S - 2468、DMP-565、U - 20685、BAY - x - 2678、BAY - 10 - 2987、必他伐 58 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 他丁約（pitavastatin Ca)、樂施伐他丁妈（rosuvastatin Ca)、可列史特隆（colestolone)、達伐他丁 (dalvastatin)、阿昔達美（acitamate)、美伐他丁 (mevastatin)、克利伐他丁（(：1^1乂35亡31;111)、81^5-180431、 BMY- 21950、格林伐他丁 （glenvastatin)、卡伐 他丁 （carvastatin)'BMY- 22089、巴伐他丁 （bervastatin) 等。羥甲基戊二醯輔酶 A還原酶抑制藥特別有利於治療高 脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異 常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於抑制羥甲基戊二醯 輔酶A還原酶使血中膽固醇降低，故更適合高脂血症、高 膽固醇血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。 纖維酸類化合物可舉例如笨紮貝特（b e z a f i b r a t e )、倍 氣貝特（beclobrate)、必寧貝特（binifibrate)、環丙貝特 (ciprofibrate)、可麗諸貝特（clinofibrate)、氣貝特 (clofibrate)、鋁氣貝特（clofibrate A1)、氣纖維酸 (clofibric acid)、易得貝特（etofibrate)、非法貝特 (fenofibrate)、健菲布脂（gemfibrozil)、菸貝特 (n i c 〇 f i b r a t e )、必利貝特（p i r i f i b r a t e )、樂你貝特 (ronifibrate)、新貝特（simfibrate)、茶貝特 (t h e o f i b r a t e )、A H L - 1 5 7等。纖維酸類化合物特別有利 於治療高姨島素血症 '高脂血症、高膽固醇血症、高三酸 甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症， 並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪酸氧化以降低 血中三酸甘油酯’故更適合高脂血症、高三酸甘油酯血症' 59 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 1341843 動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。 厶3 -腎上脉素受體激動劑可舉例如BRL - 28410、SR-5 8 6 1 1 A ' ICI - 198157、ZD - 2079、BMS- 194449、BRL-37344、CP - 331679、CP - 114271、L - 750355、BMS -1 8 7 4 1 3、SR- 5 9 0 62A、BMS - 2 1 0 2 8 5 ' LY - 3 7 7 6 0 4、SWR -0 3 4 2 SA ' AZ - 40140、SB - 226552、D - 7114' BRL - 35135 ' FR - 149175、BRL - 26830A、CL - 316243、AJ - 9677、GW-427353、N - 5984、GW - 2696' YM178 等。召「腎上腺素 受體激動劑特別有利於治療肥胖症、高胰島素血症、高脂 血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常， 並由於刺激脂肪；5 3 -腎上腺素受體促進脂肪酸氣化以消 耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素血症之治療。 乙醞輔酶 A :膽固醇乙醞基轉移酶抑制藥可舉例如 ΝΤΕ - 122、MCC - 147、PD - 1 3 2 3 0 1 - 2、DUP - 129、U -73482、U - 76807、RP - 70676、Ρ - 06139、CP - 113818、 RP - 73163、FR - 129169、FY - 038、EAB - 309、K Y - 455、 LS - 3 115' FR - 145237、T - 2591、J - 104127、R - 755、 FCE - 28654、YIC - C 8 - 434、阿伐西米（avasimibe)、CI-976' RP- 64477 ' F - 1394、易達西米（eldacimibe)、 CS-5 0 5 ' CL - 283546s YM - 17E、力西米（lecimibide)、447C88、 YM - 750 ' E- 5324、 KW- 3033、 HL- 004、易福西米 (e f丨u c i m i b e )等。乙醯輔酶 A :膽固醇乙醞基轉移酶抑制 藥特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油 酯血症、脂肪代謝異常，並由於抑制乙醞輔酶 A :膽固醇 60 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 乙醯基轉移酶以降低血令膽固醇，故更適合高脂血症、高 膽固醇血症之治療。 甲狀腺受體激動劑如三蛾甲狀腺氨酸納（liothyronine sodium) ' 左旋甲狀腺素納（levothyroxine sodium)、K B -2611等，膽固醇吸收抑制藥如易希替米（ezetimibe)、 SCH - 48461，月旨晦抑制藥如歐力司他（〇1^51;&1;)、八1'1^-9 6 2 ' AZM -13 1' RED - 1 0 3 0 04*肉鹼棕櫊醯基轉移酶抑制 藥如依托莫西（etomoxir)，角鯊炼合成酶抑制藥如SDZ-2 6 8 - 198、BMS - 188494、A - 87049、RPR - 101821、ZD -9720' RPR - 107393' ER - 27856等，菸鹼酸衍生物如菸鹼 酸、菸醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司 (Acipimox)、尼可地爾（Nicorandil)等，膽汁酸吸附藥如 考來烤胺（Colestyramine)、固樂司替蘭（colestilane)、 鹽酸固樂西維蘭（colesevelam HC1) 、 GT- 102- 279 等， 鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥如264W94、S - 8921、SD-5613，膽固醇酯轉移蛋白抑制藥如PNU - 107368E、SC-795、JTT - 705、CP - 529414 等。以上各藥劑 '丙 丁酚、 微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥及 低比重脂蛋白受體增強藥等特別有利於治療高脂血症、高 膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常。 食慾抑制藥可舉例如一元胺再吸收抑制藥、血清素再吸 收抑制藥、釋放血清素刺激藥、血清素激動劑（尤其5 Η T 2 c -激動劑）、去甲腎上腺素再吸收抑制藥、釋放去曱腎上腺素 刺激藥、α，-腎上腺素受體激動劑、/3 2 -腎上腺素受體 61 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨2丨803 1341843 激動劑、多巴胺激動劑、木麻酚酸受體激動劑、7 -胺基 丁酸受體激動劑、Η 3 -組胺受體激動劑、L -組胺酸、萊普 亭（1 e p t i n e )、萊普亭類似物、萊普亭受體激動劑、黑皮質 素受體激動劑（尤其M C 3 - R激動劑、M C 4 - R激動劑）、α -黑素細胞刺激荷爾蒙、古柯鹼及安非他命調節轉錄物、桃 花心木蛋白質、腸抑制素激動劑、降J&L約素、降血妈素基 因相關胜肽、蠶素、縮膽囊素激動劑（尤其C C Κ - Α激動 劑）、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙、促腎上腺皮質激素釋 放荷爾蒙類似物、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙激動劑、 尿皮質素、生長激素抑制素、生長激素抑制素類似物、生 長激素抑制素受體激動劑、腦下垂體腺每酸環化酶活化胜 肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養因子（c i 1 i a 1 y neutrophic factor)、促甲狀腺激素釋放荷爾蒙、神經降 壓肽、舒巴淨（s a u v a g i n e )、神經肽Y结抗劑、鴉片胜肽 (〇 p i 〇 i d p e p t i d e )拮抗劑、咖啡驗拮抗劑、黑素濃縮荷爾 蒙受體激動劑、阿格地（a g 〇 u t i )相關蛋白質抑制劑、木蝴 蝶苷受體拮抗劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制藥如嗎 (°米。坐）（m a z i n d ο 1 )、血清素再吸收抑制藥如鹽酸右芬氟拉 明（dexfenfluramine HC1)、芬氟拉明（fenfluramine)、鹽 酸西布得拉明（sibutramine HC1)、馬來酸三氟戊肪胺 (Fluvoxamine Maleate)、鹽酸血得林（sertraline HCI) 等，血清素激動劑如伊諾得利普丹（i η 〇 t r i p t a η )、諾芬氟 拉明 （（+ )norfenfluramine)，去甲腎上腺素再吸收抑制 藥如氨非他酮（bupropion)、GW - 320659，釋放去甲腎上腺 62 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 1341843 素刺激藥如樂利普蘭（r ο 1 i p r a m ) ' Υ Μ - 9 9 2， /： 素受體激動劑如安非他命（苯導丙胺）、右旋安 丁胺、¥甲苯丙胺、偏安非他命、苯甲二嗎啉、 安非潑拉_、苯基丙醇胺、氣罕佐樂（clobenzc 胺激動劑如ER- 230、多普利辛（doprexin)、' 亭（Bromocriptine Mesylate)，木麻酚酸受體 莫那邦（rimonabant)，r -胺基丁酸受體激動 梅（t 〇 p i r a m a t e )，H 3 -組胺受雜激動劑如G T -亭、萊普亭類似物、萊普亭受體激動劑如LY -膽囊素激動劑（尤其CC K - A激動劑）如SR - 1 4 ( 125180、BP - 3. 2 0 0 ' A - 71623、FPL - 15849、G: GW - 7 178' G I - 181771、GW - 7854、A - 71378 拮抗劑如 SR - 1 2 0 8 1 9 - A、PD - 160170、NGD -BIBP- 3 2 2 6 ' 1 2 2 9 - U - 9 1 ' CGP - 7 1 68 3 ' BIBO -6 7 1 9 0 6 - 0 1、J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥特別； 糖尿病、耐糖能力異常、糖尿病性併發症、肥 血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酷血症、脂肪 動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、#血性心 腫 '高尿酸血症、痛風等，並由於在中框食慾 進或抑制腦一元胺及生理活性胜肽之作用以抑 少熱能之攝取，故更適合肥胖症之治療。 血管緊張素轉換酶抑制藥可舉例如曱巯丙脯 (captoril)、馬來酸依那普利（Enalapril Male 西普利（alacepril)、鹽酸得拉普利（delapril 312/發明說明書(補件)/93·01 /92121803 丨2 -腎上腺 非他命、笨 笨甲嗎啉、 | r e X )，多巴 f磺酸溴隱 激動劑如利 劑如妥比那 2394 ，萊普 355101，縮 >13 1' SSR -[-2 48 5 7 3 > ，神經肽Y 95 - 1 ' 3 3 0 4 > CP -穿利於治療 胖症、高脂 代謝異常、 力衰竭、浮 調節系中促 制食慾、減 酸 ate)'阿拉 HC1) '雷米 63 1341843 普利（R a m i p r i 1 )、賴諾普利（1 i s i η 〇 p r i I )、咪唑普利 (imidapril HC1)、鹽酸貝那普利（Benazepril HC1)、西樂 那普利（seronapril )、西拉查普利（cilazapril)、福西諾 普利納（fosinopril Na)、皮林多普利益布明（perindopril erbumine)、莫弗地普利約（calcium moveltipril)、鹽酸 基那普利（k i n a p r i 1 H C 1 )、鹽酸螺旋普利（s p i r a p r i 1 HC1 )、鹽酸替莫卡普利（temocapri 1 HC1 )、都蘭多普利 (trandolapril)' 佐芬普利妈（calcium zofenopril)、鹽 酸莫西普利（moexipril HC1)、樂替普利（rentiapril)等。 血管緊張素轉換酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發 症、高血壓。 中性狀鏈内切酶抑制藥如奥馬曲拉（〇 m a p a t r i 1 a t)、 MDL - 100240、法西度得利（fasidotril)、山帕曲拉 (sampatrilat)、GW - 660511X、美山普利（[^\3叩1-11)、5八-7060、 E- 4030、 SLV- 306、 ecadotril 等。中性肽鍵内切 酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。 血管緊張素I I受體拮抗劑如康得沙丹西利得 (candesartan cilexetil)、康得沙丹西利得/氫氣。塞B秦 (candesartan cilexetil /hydrochlorothiazide)、樂沙 丹钟（losarten K)、益普樂沙丹（eprosartan mesylate) ' 況沙丹（v a 1 s a r t e π )、得美沙丹（t e 1 m i s a r t a η )、益必沙丹 (irbesarten)' EXP- 3174' L- 158809、 EXP- 3312、歐美 沙丹（olmesartan)、大索沙丹（tasosartan)、 KT- 3- 671 、 GA - 0 113' RU - 64276' EMD - 90423、BR - 9 7 0 1 等。血管 64 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 緊張素11受體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高 j6l 壓。

内皮素轉換酶抑制藥如CGS - 3 1 4 4 7、CGS - 3 5 0 6 6 ' SM -19712等，内皮素受體拮抗劑如L - 749805、TBC - 3214、 BMS - 182874 ' BQ - 610、TA - 0201 ' SB - 215355、PD -180988、西他仙丹（sitaxsentan)、 BMS- 193884、達樂仙 丹（darusentan)'TBC- 3711' 寶仙丹（bosentan)、替佐仙 丹納（tezosentan Na)、J - 104132、Υ Μ - 598、S - 0139、 SB - 234551、RPR - 1 1 8 0 3 1 A > ΑΤΖ - 1993、RO - 61 - 1790、 A B T - 546 、印拉仙丹（enlasentan)、 B M S - 207940 等 〇 此 等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高▲壓，並特別適合 於高血壓之治療。 利尿藥可舉例如氯°塞酮、美多拉松（m e t ο 1 a ζ ο n e )、環戊 氣噻嗉、三氣甲哌噻。秦、氫氣噻嗉' 氫氟嘍。泰、¥氫氣售 °秦（benzylhydrochlorthiazide) ' 戊氟替嚷 (penflutizide)、曱氯°塞°秦、°5丨達胺、麴帕胺、甲氟嘴

(mefluside)、阿佐。塞米、益他克力寧酸（ethacrynic

acid) '多拉西邁（torasemide)、”比1»各他尼、0夫嘆米、·^ D J尿 胺、美地克命（meticrane)、康樂酸鉀（potassium canrenoate)、螺内酷、氨苯蝶咬、胺笨驗、鹽酸喜克为& 寧（cicletanine HC1)、LLU - a、PNU - 80873A、異山梨 D -甘露醇、D -山梨糖醇、果糖、甘油、乙醯唑胺、μ 咪胺（methazolamide)、 FR- 179544、 0PC- 31260、力尾 0伐 丹（lixivaptan)、鹽酸可尼伐丹（conivaptan HCI)笨 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨2丨803 65 1341843 尿藥有利於治療糖展病性併發症、高血壓、疾·血性心力衰 竭、浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫， 故特別適合於高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫之治療。 約離子抬抗劑可舉例如阿拉尼地平（a r a n i d i p i n e )、鹽 酸益福尼地平（efonidipine HC1)、鹽酸尼卡地平 (nicardipine HC1)、鹽酸巴尼地平（barnidipine HC1)、 鹽酸必尼地平（b e n i d i p i n e H C 1 )、鹽酸馬尼地平 (manidipineHCI)、喜爾尼地平（cilnidipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、尼弗地平 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、非洛地平 (felodipine)、苯項酸氨氣地平（amlodipine basylate)、 普拉尼地平（pranidipine)、鹽酸樂加尼地平 (lercanidipine HC1)、依拉地平（isradipine) ' 益高地平 (elgodipine)、阿塞爾尼地平（azelnidipine)、拉西地平 (lacidipine)、鹽酸伐他尼地平（vatanidipine HC1)、樂 美地平（lemildipine)、鹽酸地爾硫卓（diltiazem HC1)、 馬來醆可侖替善（clentiazem maleate)、鹽酸維拉帕米 (verapamil HC1)、S-維拉帕米（S-verapamil)、鹽酸博舒 爾（Fasudil HC1)、鹽酸 ¥ 普地爾（（Bepridil Hydrochloride)、 Gallopamil Hydrochloride 等 ° 血管擴 張性降血壓藥如e引達帕胺（Indapamidea)、（Todralazine Hydrochloride)、鹽酸肼屈 °秦（Hydralazine Hydrochloride)、 Cadralazine、布屈 °秦（Budralazine)等。 交感神經阻斷劑如 A mo s u 1 a 1 ο 1 Hydrochloride、鹽酸特拉 66 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨8〇3 1341843 0坐0 秦（Terazosin Hydrochloride)、鹽酸布那。坐0 秦 (Bunazosin Hydrochloride)、鹽酸0底》坐。秦（Prazosin Hydrochloride)、甲磺酸多沙唑"秦（Doxazosin Mesilate)、鹽酸普萘洛爾（Propranolol Hydrochloride)、yS-受容體遮斷劑（Atenol)、石阻滯劑 (Metoprolol Tartrate)、卡維地洛（Carvedilol)、 Nipradilol 、鹽酸塞利洛爾（Celiprolol

Hydrochloride) ' Nebivolol、鹽酸倍他洛爾（Betaxolol Hydrochloride)、b-阻斷劑（Pindolol)、Tertatolol Hydrochloride 、鹽酸貝凡洛爾（Benvantolol Hydrochloride)、馬來酸 °塞嗎洛爾（Timolol Maleate)、鹽 酸卡替洛爾（Carteolol Hydrochloride)、富馬酸披索洛爾 (Bi soprolol Fumarate)、波吲洛爾丙二酸鹽（Bopindolol Malonate) 、 Nipradilol 、硫酸噴布洛爾（Penbutolol Sulfate) >召-阻斷劑（鹽酸醋丁醯心安，A c e b u t o 1 o 1 Hydrochloride) 、 Tilisolol Hydrochloride、交感神經貝 他阻斷劑之 Nadolol，烏拉地爾（Urapidil)、 Indoramin、 中樞性降血壓藥如利血平（Reserpine)，而α -腎上腺素受 體激動劑則例如：酸可樂定（C 1 ο n i d i n e H y d r 〇 c h 1 〇 r i d e )、 甲基多巴（Methyldopa) 、 CHF-1035 、 Guanabenz Acetate ' Guanfacine Hydrochloride 、莫食尼定（Moxonidine)、洛 非西丁 （Lofexidine)、鹽酸他利克索（Talipexole Hydro.chloride)、抗血小板藥如：酸氣匹定（Ticlopidine Hydrochloride) ' 雙嘧達莫（Dipyridamole)、西洛他唑 67 312/發明說明書(補件)/93-〇 1 /92丨2丨803 f341843 (Ci lostazol )、抗血小板聚集藥（Ethyl Isosapentate) ' 鹽酸沙格雷8旨（Sarpogrelate Hydrochloride)、鹽酸雙酯 ° 桊（Dilazep Hydrochloride)' 曲匹地®(Trapidil)、貝前 歹1J 素納（Beraprost Sodium)、阿司匹靈（acid, Aspirin)。 抗血小板藥特別有用於治療動脈粥樣化性硬化症，瘀血性 心力衰竭。 尿酸生成抑制劑如別嘌吟醇（A 1 1 〇 p u r i η ο I )、 Οχ i pur i no 1，尿酸排泄促進藥則如本補麻隆 (benzbromarone)、尿酸排泄促進劑之Probencid，尿驗性 化藥如：碳氩化鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。以上各藥劑 特別適合治療高尿酸血症、痛風。 例如與S G L T 1活性抑制劑以外之藥劑組合使用時，於治 療糖尿病最好由姨島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮 二胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素 或胰島素類似物、升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激 酶刺激藥、三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、 蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡 萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮 酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成 酵素激酶-3抑制藥 '類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、 香樹素激動劑、及食慾抑制藥等組成群中至少選取1種藥 劑組合使用較好；而由胰島素敏感性增強藥、縮二胍藥、 胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素 68 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 Γ341843 類似物、升血糖激素受趙拮抗劑、肤島素受體激酶刺激藥、 三肽基肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、蛋白質酪 胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶 抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、 肝糖樣胜肽-1激動劑 '香樹素、香樹素類似物、及香樹 素激動劑等組成群中至少選取1種藥劑組合使用更好；並 由胰島素敏感性增強藥、縮二胍藥、胰島素分泌促進藥、 SGLT2活性抑制劑、及胰島素或胰島素類似物等組成群中 至少選取1種藥劑組合使用最好。同樣於治療糖尿病性併 發症由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、 胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素 類似物、升血糖激素受體拮抗劑、姨島素受雜激酶刺激藥、 三肽基肽酶I I抑制藥、二狀基肽酶I V抑制藥、蛋白質絡 胺酸磷酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸酯酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶 抑制藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶-3抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、 肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素 激動劑、醛糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白質激 酶 C抑制藥、7 -胺基丁酸受體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、 轉錄因子N F - /c B抑制藥、脂質過氣化酶抑制藥、N -乙醯 化-α -連結酸性二肽酶抑制藥、胰島素樣生長因子-I、 69 312/發明說明書(補件)/93-0 ] /9212丨803 ί341843 血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮 增殖因子、神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）笞、 5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲、E G Β - 7 6 1、必莫克默 (bimoclomol)、舒得塞（sulodexide)、 Υ- 128、血管緊張 素轉換晦抑制藥、中性肽键内切酶抑制藥、血管緊張素I I 受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制藥、内皮素受體激動劑、 及利尿藥等組成群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而 由醛糖還原酶抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽 鏈内切酶抑制藥、及血管緊張素I I受體拮抗劑等組成群中 至少選取1種藥劑組合使用更好。又於治療肥胖症，由胰 島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二胍藥、胰島素分 泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或胰島素類似物、 升血糖激素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽基 肽酶I I抑制藥、二肽基肽酶I V抑制藥、蛋白質酪胺酸磷 酸酯酶1 B抑制藥、肝糖磷酸化抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸 酶抑制藥、果糖二磷酸酯酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制 藥、肝糖新生抑制藥、D -手肌醇、肝糖合成酵素激酶 _ 3 抑制藥、類升血糖激素胜肽-1、肝糖樣胜肽-1類似物、 肝糖樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素 激動劑、/3 3 -腎上腺素受體激動劑、及食慾抑制藥等組成 群中至少選取1種藥劑組合使用較好；而由SGLT2活性抑 制劑、石3 -腎上腺素受體激動劑 '及食慾抑制藥等組成群 中至少選取1種藥劑組合使用更好。 使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，因應用法而使 70 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 用各種劑型，如粉（散）劑、顆粒劑、細粒劑、無水糖漿劑、 片（從）劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓塞劑、貼 付劑等，並以經口或非經口方式投藥。又本發明之醫藥組 成物亦包含消化器官附著性製劑等緩釋性製劑（國際公開 專利第W 0 9 9 / 1 0 0 1 0號小冊、國際公開專利第W 0 9 9 / 2 6 6 0 6 號小冊、日本專利特開2 0 0 1 - 2 5 6 7號公報）。 此等醫藥組成物，因應其劑型，以調劑學上使用之方法 與適當之賦形劑、分解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩 衝劑、等滲透壓劑、防腐劑、濕润劑、乳化劑、分散劑、 穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適當混合或稀釋•溶解， 依常法調劑製造之。又與SGLT1活性抑制劑以外之藥劑組 合使用時，各活性成分可同時或各別以上述相同方法製劑 化而製造。 使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其有效成分之 前述以一般式（I )代表之化合物或其藥理學容許之鹽或其 前驅藥之投藥量，依患者之年齡、性別、體重、疾病及治 療程度等而適當決定，但經口投藥時成人每日約0. 1〜 1 0 0 0 m g範圍，非經口投藥時則成人每日約0 . 0 1〜3 0 0 m g範 圍，並以每日1次或分成數次適當投藥。又與SGLT1活性 抑制劑以外之藥劑組合使用時，本發明之化合物之投藥量 可因應S G L T 1活性抑制劑以外之藥劑之投藥量而予以減 量 0 【實施例】 以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内 71 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 容，但本發明不受該内容之限制。 參考例1 2 -氨基-2-甲基丙醯胺 加1-羥基苯並三唑（0.63g)、l -乙基-3 - (3 -二甲基 胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.2U)、三乙胺（1.76mL)及 28%氨水溶液（2mL)於 2 - ¥氧羰基胺基-2 -甲基丙酸（lg) 之N，N’-二甲基曱醯胺（10mL)溶液中，於室溫攪拌1夜。 反應混合物注入水中，用醋酸乙醋提取（e X t r a c t )。有機層 依次用0.5mol/L鹽酸、水、lmol/L氫氧化鈉水溶液、水 及飽和食鹽水洗清，無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑得 2 - ¥氧羰基胺基-2 -甲基丙醯胺（0.26g)。將此溶解於甲 醇（5 m L )，加1 0 %鈀碳粉（3 0 m g )在氫氣環境下攪拌3小時。 濾除不溶物後，減壓下濃縮濾液得標題化合物（0 . 1 1 g)。 Ή - NMR (DMS0 - de) 5 ppm ： 1.15(6H,s),1.9(2H,brs),6.83(lH,brs)>7.26(lH,brs) 參考例2 4 - ί ( 4 -溴笨基）甲基-1，2 -二氫-5 -異丙基-3 Η -吼 。坐 -3 - 明 力口 4 -甲基-3 -氧代戊酸乙酯（1 5 · 2 g)於氫化鈉（6 0 %、 3 · 8 5 g )之四氫呋喃（2 5 0 m L )懸浮液中，於0°C攪拌1 0分鐘。 加4 -溴¥基溴（2 0 g )之四氫呋喃（1 0 0 m L )溶液於此反應混 合物，室溫攪拌1夜。此反應混合物加水，用醋酸乙酯提 取。有機層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。其殘渣 之甲笨（1 0 m L )溶液加1水合肼（8 . 0 1 g )，1 0 0 °C攪拌1夜。 72 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 冷卻反應，混合物至室溫後，減壓餾除溶劑。其殘渣加醋酸 乙酯（2 0 m L )，室溫攪拌2小時。濾取析出之結晶。此速取 之結晶，依次以水、正己烷洗清。在減壓下、4 0 °C乾燥得 標題化合物（1 1 , 5 g )。 Ή - NMR (DMSO - d« ) <5 ppm ： 】.07(6H，d，J=7.]Hz)，2.75-2.9(]H，m)，3.55(2H,s)，7.05-7. 15(2H, ηι), 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H, m ) 參考例3 3 - (2, 3, 4, 6 -四-〇 -乙醯-β - D-。比喃葡萄糖氣基）- 4 - ί ( 4 -溴笨基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吮唑 力〇乙醯溴-α - Ρ -葡萄糖（7 . 0 g )、¥基三正丁基氱化胺 (5.3g)、5mol/L氫氧化鈉水溶液（8.5mL)於4 -〔（4 -溴苯 基）甲基-1,2 -二氫-5 -異丙基-3H -吡唑-3 -酮 (5 . 0 g )之氮化甲烷（5 0 m L )懸浮液中，室溫攪拌1夜》分取 有機層，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：正己烷/ 醋酸乙酯=1 / 1 )，得標題化合物（4 · 1 2 g )。 Ή —NMR (CDC13) <5 ppm: 1.1-1.25 (6H, m), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.64 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.8-3.95 OH, m), 4.15 (1H, dd, J-12.4Hz, 2.2Hz), 4.32 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.53 OH, d, J=7.5Hz), 6.95-7-05 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m) 73 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 參考例4 3 - (2,3,4,6-四-0-乙醯- β- D-。比喃葡萄糖氣基）-4-({4 - 〔（1Ε)-3 -羧某丙烯-1-基]笨基}甲基）-5-異丙基 -1 Η - nb。坐 加三乙胺（2.4g)'醋酸鈀（II)(0.11g)及三（2 -甲笨基） 膦（0.29g)於 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡 萄糖氧基）-4 - 〔（ 4 -溴笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - 。比唑（3.0g)及3 - 丁烯酸（l.Og)之乙腈（15mL)溶液中，遮 光下迴流1夜。減壓傑除溶劑後，殘渣以石夕勝管柱層析法 精製（洗出溶劑：醋酸乙酯〜氣化甲烷/甲醇=1 0 / 1 )，得標 題化合物（1 . 7 4 g )。 Ή-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.66 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.3Hz, 1.8Hz), 4.33 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.8Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.4-5.5 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 參考例5 3 - (2, 3, 4,6 -四-0-乙醯- β- D-吡喃葡萄糖氣基）-4-((4- ί(1Ε)-2 -羧基乙烯基〕笨基}甲基）-5 -異丙 基 -1 Η -。比唑 使用丙烯酸替代3 - 丁烯酸，以與參考例4相同方法得 標題化合物。 74 3丨2/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 ¢341843 Ή-NMR (CDC 13) (5 ppm: 1.19 (6H, d, J=7.3Hz), 1.84 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.66 (1H, d, J=16.2Hz), 3.73 (1H, d, J=16.2Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J = 12.6Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.1Hz), 5.15-5.35 (3H, m), 5.5 (1H, d, J=7.7Hz), 6.4 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.15-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.71 (1H, d, 3 = 15.7Hz) 實施例1 4 - (M-ί 3 -(氣曱醯曱基氨甲醯）丙基]笨基}甲基）-3-(/3 - D- °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1H -吡唑 加甘氨醯胺鹽酸鹽（0.12g)、1-羥基苯並三唑 (0 . 0 9g) ' 1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（0.15g)及三乙胺（0.27g)於 3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β - D -吡喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕笨基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吡唑 (0.34g)之N，N’-二甲基甲醖胺（lmL)溶液中，室溫攪拌1 夜。慮除不溶物後，遽液加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液 (0 . 5 m L )，室溫攪拌1小時。濾除不溶物後，濾液以反相製 備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG120 ODS，5#m，12〇A，20x 50mm，流速 30mL/min 線性梯度， 水 / 乙月青二 9 0 / 1 0 〜1 0 / 9 0 )，得 4 - ( { 4 - 〔 （ 1 E ) - 3 -(氨甲 醯甲基氨甲醯）丙烯-1-基〕笨基}甲基）-3 -(召-D - °比 喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑（0 . 0 3 g)。將此溶解 於甲醇（1 m L )，加1 0 %鈀碳粉（0 . 0 1 g )，在氫氣及室溫環境 下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題 化合物（0.02g)。 75 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 ¢341843 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 4 - {〔 4 - ( 3 -氡甲SS丙基）笨基]甲基} - 3 - ( /3 - D -吡 喃葡萄糖氣某）-5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用氣化銨替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方 法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05- 1.2 (6H，m), 1.8-1.95 (2H，m)，2.19 (2H，t, ]=7·6Ηζ), 2.58 (2H，t， J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例3 4 - (U-ί 3 - (2 -氛甲醯乙基氣甲醯）丙基1笨基}甲基）-3 - ( /9 - D -吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑 使用3 -胺基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.4 (2H, t, J=6.7Hz), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例4 76 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 4- ({4 -〔 3 - (2 -胺乙某氨甲醯）丙基]笨基}曱基）-3-(泠-D --比喃葡葙糖氣基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用Ν -苄氧基羰基-1,2 -二胺基乙烷鹽酸鹽替代甘 氨醞胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8 (2H, t, J=6. 1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 4 - U4 - i 3 - (3 -胺丙基氨甲醢）丙基]笨基}甲基）-3-(厶-D -吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑 使用Ν - ¥氡基羰基-1,3 -二胺基丙烷鹽酸鹽替代甘 氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J-7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (2H, t，J:7.1Hz)，2.85-2.95 (1H，m), 3.22 (2H， t, ] = 6.7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例6 4 - (M - 〔 3 - (4 -胺丁某氨甲醯）丙基]笨基}曱基）-3_ (/? - D -吼喃葡萄糖氡基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用Ν - ¥氧基羰基-1,4 -二胺基丁烷鹽酸鹽替代甘 77 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 Ϊ341843 氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5 p pm : 1.1- 1.2 (6H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 4 -〔（4 - {3 -〔（S) - 1-氦甲醯-2 - (4 -羥笨基）乙基氣 甲醯〕丙基}笨基）甲基]-3 -(召-D- °比喃葡萄糖氡基）- 5 - 異丙基 -1H - °比。坐 使用L -酪氨醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1.2 (6H, in), 1.7-1.8 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.44 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.9Hz( 9.3Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J=13.9Hz, 5.5Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.57 (1H, dd, J=9. 3Hz, 5.5Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.95-7.15 (6H, m) 實施例8 4 -丨〔4 - (3 -苄基氦甲醯丙基）笨基]甲基} - 3 - (/3 - D-17比喃葡萄糖氧基）-5 - 異丙基 -1 Η - °比。坐 使用¥基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方 法得標題化合物。 78 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 Ή-NMR (CDjOD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, in), 1.85Ί.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.33 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m), 7.15-7.45 (5H, m) 貫施例9 3-(yg - D-。比喃銷萄糖氣基）-5 -異丙基-4- {〔4-(3 -笨乙基氣甲醞丙基）苯基1甲基丨-1Η-°比唑 使用笨乙基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同 方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.12 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t, J=7.7Hz), 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.3 (7H, m) 實施例1 0 3 - (/3 - D - °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4 - ({4-〔3 - (3 - °比啶茱甲基氨甲醯）丙基1 笨基丨甲基）-1H -吡 〇圭 使用3 -咄啶甲基胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 】相同方法得標題化合物。 Ή — NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6Hz), 2.56 (2H, t, 79 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 /341843 J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.37 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, in), 7.0-7.15 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.4-8.45 (1H, m), 8.45-8.5 (1H, m) 實施例1 1 3-( )g-D-°比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4- ί (4 -(3 - ί 2 - ( 2 - °比啶基）乙基氣甲醯Ί丙基}苯基）甲基]-1 Η - ρ比口坐 使用2 - ( 2 -胺乙基）吡啶替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.11 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-3.0 (3H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.52 (2H, t, J=6.9Hz), 3.6- 3.9 (4H, in), 5.0-5.1 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.2-7.35 (2H, m), 7.7- 7.8 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m) 實施例1 2 3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4- ί (4 -(3-ί 2 -(二甲胺基）乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基〕-1Η- 口比。坐 使用Ν,Ν -二甲基乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5 ppm: 1.05-1.2 (6H，m)，1.8-1.95 (2H，m)，2.17 (2H，t, J=7.6Hz)，2.25 (6H，s), 2.42 (2H, t, J=6. 9Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.4 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 80

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 實施例1 3 3-(/3-D-°比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙茱-4- ί ( 4 -13 -〔 2 -(嗎啉-4 -基）乙某氨甲醯]丙基丨笨基）甲基〕- 1 Η - 口比0坐 使用4 - ( 2 -胺乙基）嗎啉替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, πι), 1.8Ί.95 (2H, m), 2.17 (2H, 1, J=7.6Hz), 2.4-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m)

實施例M 3 - (/9 - D-吡喃葡萄糖氣基）-4 - Ii4 - (3 - 12- [ ^ (2 -羥乙基）氨基）乙基氨甲醯丨丙基）笨基）甲某丨- 5-異丙基 -1 Η -。比。坐 使用Ν, Ν -雙（2 -羥乙基）乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸 鹽，以與實施例】相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) ¢5 p pm : 1.1-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.5-2.7 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=6.4Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 5 81 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 Π341843 3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙某-4- fi4-(3 - (3 - ί雙（2 -羥乙基）氨基1丙基氨甲醯丨丙基）苯基〕 曱基} - 1 Η - °比0坐 使用Ν,Ν -雙（2 -羥乙基）-1,3 -二氨基丙烷替代甘氨 醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή —NMR (CD3OD) δ ppm: 3.05- 1.2 (6H, in), 1.6-1.75 (2H, m), 1/8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.5Hz), 2.5- 2.75 (8H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.21 (2H, t, J=6. 7Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例1 6 3 - (/3 - D- °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4- 〔（4- f 3 - Γ 3 -(二甲胺基）丙基氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基〕-1Η-口比口坐 使用Ν,Ν -二曱基-1,3 -二氨基丙烷替代甘氨醯胺鹽 酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDsOD) δ ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.6-1.75 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.22 (6H, s), 2.3-2.35 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.17 (2H, t, J=6.9Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 7 3 - ( /5 - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ί ( 4 - { 3 - ί 2 -(咪 唑-1 -基）乙基氨甲醯]丙基丨笨基）甲基]-1 Η -。比唑_ 使用1 - ( 2 -氨乙基）咪唑替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 82

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 仍41843 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.1-1.15 (6H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=6.8Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4,03 (2H, t, J=7.0Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.9-7.0 (1H, m), 7.0-7.15 (5H, m), 7.6-7.7 (1H, m) 實施例1 8 3 - - D - °比喃葡萄糖氣基）-4 - ({4-i 3 - (2 -羥乙基） 氨甲醯丙基〕苯基丨甲某）-5 -異丙基-1Η-°比唑 使用2 -氨基乙醇替代甘氨醖胺鹽酸鹽，以與實施例1 相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) 6 ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J-7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.27 (2H, t, J=5.8Hz), 3.3-3.5 (4H, m), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 9 3 - ( /9 - D - °比喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { 3 -「2 -羥基-1-(羥甲基）乙基]氨甲醯丙基丨笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η - °比口全 使用2 -氨基-1,3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與 實施例〗相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5 p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J-7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.45 (4H, m), 3.55-3.95 (9H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 83 312/發明說明書(補件)/93-0 ] /92】21803 拕41843 實施例2 Ο 3 - ( /3 - D -吼喃銷萄糖氣基）-4 - ί ( 4 - U - ί 2 -羥基-k羥甲基-1-(甲基）乙基1氨甲醯丙基丨苯基）甲基1 - 5 - 異丙基 -1 Η - a比1*坐 使用2 -氨基-2-甲基-1,3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽 酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5 ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.22 (3H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2. 85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (8H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 1 3-(^ - D-°比喃葡萄糖氣基）-4-ί(4 - i3-〔2 -羥基- 1.1- 噔（羥甲基）-乙基氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基]- 5-異丙基 -1 Η - °比0坐 使用三（羥曱基）氨基甲烷替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例I相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.23 (2H, t, J=7.5Hz), 2.59 (2H, t, J-7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例22 84

312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 4 - r ( 4 - { 3 - 「（ S ) - 1 -(氨甲醯）乙基氨甲醯1丙基1笨 基）甲基1 - 3- (/3 - D- °比喃葡葙糖氣基）-5 -異丙基- 1 Η - 0比吐 使用L -氨基丙醞胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與 實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.32 (3H, d, J=7.2Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 4.32 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例23 4- f (4 - { 3 - i(S)-l -氨甲醯-2-羥乙基氨甲醯〕丙 基1笨基）甲基1-3 -(召-D-吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙 基 -1 Η - °比。坐 使用L -絲氨醯胺鹽酸鹽替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 4.4 (1H, t, J=5.2Hz), 5.0-5.1 (1H, m)( 7.05-7.15 (4H, m) 實施例24 4 - i ( 4 - {3-il -氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯1丙基1 笨基）甲基1 - 3 - (/3 - D -吼喃葡萄糖氣基）-5 -異丙- 85

312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 2丨803 1341843 基-1 Η - °比。坐 使用2 -氨基-2-甲基丙醯胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以 與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) (5 p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例25 4- i ( 4 - { 3 - i 2 -(乙醯胺基）乙基氨甲醯1 丙基}笨基） 甲基3-(/3 - D-。比喃葡萄糖氡基）-5 -異丙基-1H- 口比口坐 使用N -乙醯乙二胺替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例 1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5 p pm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.8-1.95 (5H, m), 2.16 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (8H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例2 6 4 - ( { 4 - ί(1Ε)-3 -氨甲醯丙烯-1-基]笨基}甲基）- 3 - (/3 - D- °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1H -吡唑 加氣化銨（8 m g )、1 -羥基苯並三唑（9 m g )、1 -乙基-3 -(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（15mg)及三乙胺 (21mg)於 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄 86

312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 ^341843 糖氧基）-4- ({4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯-1-基〕苯基} 甲基）-5 -異丙基- 1H -吼唑（32mg)之N，N’-二甲基甲 S备胺（1 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。濾除不溶物後，濾液加 5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（〇 . 5 m L )，室溫攪拌1小時。濾除 不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG 1 20 ODS，5 // m > 1 20 A > 20x 50mm，流速 3 0 m L / m i η線性梯度，水/乙腈=9 0 Μ 0〜1 0 / 9 0 )，得標題化 合物（7 m g )。 Ή-NMR (CD3〇D) δ p pm : 1.05- 1.2 (6H, ηι), 2.8-2.95 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6- 3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.15-6.35 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=15.6Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 實施例27 3 -(召-D- ° 比喃葡萄糖氣基）-4-ί(4 - ί ( 1 Ε ) - 2 - ί 2 -羥基-1-羥甲基-1-(甲基）乙基氨甲醖]乙烯基丨笨基） 甲基1 - 5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用2 -氨基-2 -甲基-1 , 3 -丙二醇替代氣化銨，並 使用3 -（2,3，4，6 -四-0-乙醯-β-D -。比喃葡萄糖氧 基）-4 - ({4 -〔（1Ε) - 3 -羧基乙烯基〕笨基}甲基）-5-異丙基-1 Η -吼唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醖-β -D-nt喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯- 1 -基〕笨基}甲基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑，以與實施例 2 6相同方法得標題化合物。 87

3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.3 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, in), 5.05-5.15 (1H, m), 6.64 (1H, d, J=15.9Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例28 3 - ( β - D - °比嘀葡萄糖氡基）-4 -〔（ 4 - { ( 1 E ) - 2 -〔 2 -羥基-1,1-螯（羥甲基）乙基氨甲醞]乙烯基丨笨基）甲 基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑

使用三（羥甲基）氨基甲烷替代氣化銨，並使用3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - ▽比喃葡萄糖氧基）-4-({4 -〔（1Ε) - 2 -羧基乙烯基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η - 0比0坐替代3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙酿-β - D - 0比喃 葡萄糖氧基）-4 - ({4 -〔（1Ε) - 3 -羧基丙烯- 1-基]笨 基}甲基）-5 -異丙基-1 Η -咄唑，以與實施例2 6相同方 法得標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) 6 ppm: · 1.05-1.2 (6H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J = 12. 1Hz, 5. 3Hz), 3. 7-3.9 (9H, m)，5.05-5, 15 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.48 (1H, d, J = 15.7Hz) 實施例29 4 - i ( 4 - ((IE) - 2 - f 1 -氨甲醯-1 -(甲基）乙某氣甲醞〕 乙烯基}笨基）甲基]-3 - （召-D -。比喃葡萄糖氡基）-5-異丙基一 1 Η - nl 88 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92 ] 21803 Ϊ341843 使用2 -氨基-2 -曱基丙醯胺替代氣化銨，並使用3-(2,3,4,6 -四-〇-乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）- 4-({4 -〔（1Ε) - 2 -羧基乙烯基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η - 〇比0坐替代3 - (2,3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃 葡萄糖氡基）-4 - ({4 -〔（1Ε) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯 基}甲基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與實施例2 6相同方 法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.52 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.1Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.6 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例30 3-(/3 - D-°比喃葡萄糖氣基）-4- ί ( 4 - { 3 - il-(2- 羥乙基氨曱醯）-1-(甲基）乙基氨甲醯1丙基丨笨基）甲 基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑 加1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.61g)、l -羥基苯並三唑（0.43g)及2 -氨基乙醇（1.16g) 於2 -笮氧基羰基氨基-3 -曱基丙酸（0.5g)之氣化曱烷 (5 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應液加水後，用氣化甲烷 提取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑所得殘渣溶解於 曱醇（5 m L )後，加1 0 %鈀碳粉（0 · 1 0 g )，在氫氣及室溫環境 下攪拌4小時。濾除不溶物，減壓餾除溶劑得2 - ( 2 -氨 89

3丨2/發明說明書(補件)/93-01/9212丨803 Ϊ341843 基-2 -甲基丙醯氨基）乙醇（O.llg)。加1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（32mg)、1-羥基苯 並三唑（23mg)及2 - (2 -氨基-2 -曱基丙醯氨基）乙醇 (O.llg)於 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄 糖氧基）_4-({4_ 〔（1Ε)-3 -緩基丙稀-1-基〕苯基} 曱基）-5 -異丙基-1Η -。比唑（70mg)之Ν，Ν’_二甲基甲 醯胺（0 . 5 m L )溶液中，室溫视拌1夜。遽除不溶物後，遽液 加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（0 . 2 5 m L )，室溫搜拌1小時。反 應混合物加醋酸（0 · 0 9 m L )後用水（1 m L )稀釋。濾除不溶物 後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製 CAPCELL PAK UG 1 2 0 0DS，5 μ I，1 20 A > 2 0 x 5 0 mm > 流速 30mL/min線性梯度，水/乙腈= 90/10〜10/90)，得3-(β - D-。比喃葡萄糖氧基）-4-(4 - { ( 1 E) - 3 - [ 1 - ( 2 -羥乙基氨甲醯）-1-曱基乙基氨曱醯〕丙烯-1-基}苯基） 曱基）-5 -異丙基-1H - °比唑（14mg)。將此溶解於曱醇 (0 . 5 m L )，力α 1 0 %鈀碳粉（7 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌2 小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物 (1 1 mg )。 Ή-NMR (CD3OD) <5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.56 (2H, t, J=5.8Hz), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例3 1 90 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 /341843 k 〔（ 4 - { 3 - ί 1 -氨甲醯甲基氨甲醯-1 -(曱基）乙基氨 曱醯〕丙基丨苯基）甲基1- 3 -(召-D-吼喃葡萄糖氣基）-5 - 異丙基-1 Η - 吡。坐 使用甘氨醞胺鹽酸鹽及三乙胺替代2 -氨基乙醇，以與 實施例3 0相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5 ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (6H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 參考例6 3 - (2,3,4,6 -四-0 - 乙醯-β - D - °比喃丰乳糖氣基）- 4 - 〔（ 4 -溴笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用乙醯溴-a - D -半乳糖替代乙醯溴-a - D -葡萄 糖，以與參考例3相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm : 1.17 (6H, d, 1=7.3Hz), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.0Hz), 3.66 (1H, d, J = 16.0Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=8.2Hz), 6. 95-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m) 參考例7 3 - (2,3,4,6- 四 -Ο - 乙- β - D - 0比喊半导糖氧某）一 4 - ({4 - ί (1E)- 3 -羧基丙烯- 1 -基]笨基}曱基）-5二 91 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 f341843 異丙基 -1 Η - °比〇坐 使用3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醞-β - D -吡喃半乳糖 氡基）-4 - 〔（ 4 -溴苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -。比唑 替代3 - (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-β-D -吼喃葡萄糖氧 基）-4 - 〔（ 4 -溴笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑， 以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.26 (2H, d, J=6.9Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.69 (1H, d, J=16.2Hz), 4.05-4.3 (3H, m), 5.1 (1H, dd, 1=10.1Hz, 3.5Hz), 5.3-5.5 (3H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.9Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 10.0-12.0 (1H, br) 實施例32 3 - ( - D - °比喃丰乳糖氣基）-4 - i ( 4 - { 3 - i 2 -羥基- 1-羥曱基-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙基丨苯基）甲基]-5 - 異丙基 -1 Η - °比°坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - 比喃半乳糖 氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲 基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β- D-»比喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- [ ( 1 E) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1H -咄唑，並 使用2 -氨基-2 -曱基-1,3 -丙二醇替代甘氨醯胺鹽酸 鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 92 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 f341843 Ή-NMR (CD3OD) (5 ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.22 (3H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.4Hz), 2.58 (2H, t, J=7. 5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.6Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.05-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例33 4 - ( (4 - {3-「l -氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醢]丙基} 苯基）曱基]- 3- (；8-D -吡喃半乳糖氣基）-5 -異丙 基 -1 Η - °比。坐 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃半乳糖 氧基）-4-({4_ 〔UE)-3 -羧基丙烯-1-基〕笨基}甲 基）-5 -異丙基- 1 Η -吼唑替代3 - ( 2 , 3，4，6 -四-0 -乙醯-β- D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- [ ( 1 Ε) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η - η匕唑，並 使用2 -氨基-2 -曱基-1 , 3 -甲基丙醯胺替代甘氦醯胺 鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5ppm: 1.1-1.15 (6H, m), 1.44 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz)( 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.65 (1H, in), 3.65-3.8 (5H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例34 4 - ({4- [3 - (2 - 胺乙基胺續5&) 丙基〕笨基}甲某）- 93

3丨2/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 f341843 3 - ( /5 - D - °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑 稀丙基項酸鈉（2 · 0 g )之亞硫酿氣（1 Ο . 4 m L )懸浮液在7 Ο °C加熱攪拌1 . 5日。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑。 所得殘渣溶解於無水四氫呋喃（1 0 m L )後，減壓餾除溶劑。 所得殘渣再溶解於無水四氫呋喃（1 0 m L )後，減壓餾除溶劑 得烯丙基磺醯氣（1 · 2 6 g)。在室溫加烯丙基磺醯氣（0 . 2 5 g ) 於N - ¥氧基羰基-1,2 -二胺基乙烷鹽酸鹽（0.82g)、三 乙胺（0 · 6 3 g )之氣化甲烷（5 m L )懸浮液中，攪拌1夜。反應 液加水急冷後，分取有機層。有機層依次以1 m ο 1 / L鹽酸、 飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾 燥。減壓餾除溶劑得N - ( 2 -苄氧基羰基胺乙基）烯丙基磺 醯胺（82nig)。將此溶解於乙腈（0.25mL)，加3 - (Ζ,β,Ιδ-θ-Ο- 乙醢 -β-D- 吼 喃葡萄 糖氧基 ）-4- 〔（4-溴苯 基）甲基〕-5 -異丙基-1H - °比唑（70mg)、三乙胺（57mg)、 醋酸鈀（II)(3mg)及三（2 -甲苯基）膦（7mg)，在遮光下迴流 1夜。減壓餾除溶劑後，殘渣溶解於f醇（0 · 5 m L)。此溶液 加5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 . 2 5 m L )於室溫授拌1小時。遽， 除不溶物後，遽液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公司 製 CAPCELL PAK UG120 ODS，5 ^ L > 1 20 A > 20x 50mm，流 速30mL/min線性梯度，水/甲醇= 90/10〜10/90)，得4-ί： { 4 - 〔 （ 1 E ) - 3 - ( 2 - 苄氧基 羰基胺 乙基胺 磺醯） 丙烯- 1-基〕苯基}甲基）-3-(冷- D-°比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1 Η -。比唑（1 4 tn g )。將此溶解於甲醇（0 · 5 m L )，加 1 0 %鈀碳粉（5 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除 94 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（1 0 m g )。 Ή-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 2.85-2. 95 (1H, m), 2.95-3.05 (4H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 實施例35 4 -〔（4 - {3-i (1-氣曱醯-1-(甲基）乙基胺碏醯）丙基〕 笨基}甲基）-3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙 基-1 Η - °比唑 在室溫加烯丙基磺醯氯（0.75g)於2 -氨基-2 -甲基丙 酸苄S旨對甲苯項酸鹽（參照Tetrahedron,】991， Vol. 47, Νο·2, pp. 259-270 ; 3.9g)、三乙胺（2.7g)之氣化甲烧（15mL) 懸浮液中，攪拌1夜。反應液加水急冷後，分取有機層。 有機層依次以1 m ο 1 / L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水 洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑得N - 〔 1 -苄 氧基羰基-2 -(曱基）乙基〕烯丙基磺醯胺（0.48g)。加三 乙胺（0.32g)、醋酸鈀（II)(14mg)及三（2 -甲笨基）膦（39mg) 於3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D- 0比喃葡萄糖羥 基）-4 - 〔（ 4 -溴笨基）曱基〕-5 -異丙基- 1 Η -。比唑 (0.40g)及Ν - 〔1- ¥氧基羰基- 2- (曱基）乙基〕烯丙基 磺醯胺（0 . 4 8 g )之乙腈（1 m L )溶液中，在遮光下迴流1夜。 減壓餾除溶劑後，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑： 正己烷/醋酸乙酷= 1/1〜醋酸乙能），得3-(2,3,4,6- 95 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 四- 0 -乙醯- β- D-»比喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4- { ( 1 E ) - 3 - 〔 1-苄氧基羰基-1-(曱基）乙基胺磺醯〕丙 烯-1-基丨笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -吡唑（O.llg)。 將此溶解於甲醇（11111)，加10%鈀碳粉（5〇11^)，在氫氣及室 溫環境下攪拌2小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑 得3_ (2，3，4，6 -四_ 〇 -乙酿-β - D_ 0比味葡萄糖氧 基）_ 4- ( ( 4 - { 3 - 〔 1-幾基-1-（甲基）乙基胺續醯〕 丙烯-l-基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1}1-°比唑 (95mg)。加1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（19mg)、l -羥基苯並三唑（13mg)於3 - -0- 乙酿 - β-D- ° 比 喃葡萄 糖氧基 ）- 4- 〔（4- {3- 〔I -緩基_ 1_ (甲基）乙基胺石黃酿〕丙稀-1_基}笨基） 甲基〕-5 -異丙基-1H -吼唑（50mg)之N，N -二甲基甲醯 胺（0 . 5 m L )溶液中，將氨氣通入此溶液中約2分鐘後，於室 溫搜拌1夜。遽除不溶物後，濾液加5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶 液（0 · 2 5 m L )，室溫攪拌1小時。加醋酸（0 · 0 9 m L )於此反應 混合物後，用水（1 m L)稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製 備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG120 0 D S 1 5 μ L 1 1 2 0 A > 2 0 x 5 0 mm 1 流速 30mL/min 線性梯度， 水/甲醇=90/10〜10/90)，得標題化合物（14mg)。 Ή-NMR (CD3OD) 5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.7 (2H, t, J-7.4Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.05-7.2 (4H, m) 參考例8 96 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 ί341843

羥基三甲基乙酸芊SI 加苄基溴（2 . 9 m L )於羥基三甲基乙酸（3 g )及碳酸鉀 (3 . 9 g )之N , N -二甲基甲醯胺（2 5 m L )懸浮液中，室溫攪拌5 小時。將反應混合物注入水中用二乙醚提取。有機層以水 洗清2次後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑得標題化 合物（4 · 7 g )。 丨Η - NMR (CDCIO 5 ppm : 1. 22(6H, s), 2. 33( 1 H, t, J = 6. 7Hz), 3. 58(2H, d, J = 6. 7Hz), 5. 15(2H, s), 7. 3 - 7. 4(5H, m ) 參考例9 4-(2-苄氣基羰基-2 -甲基丙氣基）笨并甲醛 加偶氮甲酸二乙酯（40%甲苯溶液、llmL)於4 -羥基苯并 甲醛（2. 7g)、羥基三甲基乙酸笮酯（4. 7g)及三苯基膦（6. 4g) 之四氮呋喃（2 2 m L )溶液中，室溫攪拌2日。將反應混合物 注入水中用二乙醚提取。有機層以水洗清後，用無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：正己烧/醋酸乙S旨=6 / 1〜4 / 1 )，得標題化合物 (〇· 97g)。 Ή-NMR (CDC13) 5ppm: 1.36 (6Η, s), 4.07 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 9.89 (1H, s) 參考例1 0 i4 - (2 - ¥氧基羰基-2-曱基丙氣基）笨基]甲醇 加硼氫化鈉（59mg)於4 - (2 -苄氡基羰基-2 -甲基丙 97 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 f341843 氧基）笨并甲搭（〇.97g)之四氫呋喃（20mL)溶液中，室溫攪 拌3小時。將反應混合物注入〇 . 5 m ο 1 / L鹽酸中用二乙醚提 取。有機層以水及飽和食鹽水依次洗清後，用無水硫酸納 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：正己烷/醋酸乙酯=6 / 1〜3 / 2 )，得標題化合物（0 , 9 5 g )。 Ή-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.34 (6H, s), 1.51 (1H, t, J=5.9Hz), 3.99 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=5.9Hz), 5.15 (2H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.25-7.35 (7H, m) 參考例1 1 4 -丨i 4 - (2 -笮氣基羰基-2-甲基丙氣基）苯基1甲基i_ 1，2 -二氫-5-異丙基-1Η-°比唑-3-酮 在冰冷下加三乙胺（0.48mL)及曱烷磺醯氣（0.26mL)於 (4-(2-芊氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲醇（0.95g) 之四氫呋喃（8 πι L )溶液中，室溫攪拌1小時後，濾除不溶 物。將所得甲磺醯酸〔4 - ( 2 - ¥氧基羰基-2 -甲基丙氧 基）笨基〕甲酯之四氫呋喃溶液，加入於氫化鈉（60 %、139mg) 及4 -甲基-3 -氧代戊酸乙酯（0,52g)之四氫。夫喃（15mL) 懸浮液中，加熱迴流1 5小時。加1 m ο 1 / L鹽酸於反應混合 物中，用二乙鰱提取。有機層以水洗清，用無水硫酸鈉乾 燥後，減壓飽除溶劑。加1水合肼（0 · 1 6 m L )於其殘逢之乙 醇（1 0 m L )溶液中，室溫攪拌2日。減壓濃縮反應混合物， 殘澶以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇= 30/ ] ~ 2 0/1)-得標題化合物（0 · 2 5 g )。 98 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 Ι3Γ41843 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.94 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (5H, m) 參考例1 2 _3_ __ ( 2，3 , 4 , 6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖氧基）-_4 - {〔 4 - ( 2 - 笮氧 基羰基 - 2 - 甲基丙 氡基） 笨基〕 甲基 } -5 - 異丙基 -1 Η - °比。坐 加5mol/L氩氡化鈉水溶液（〇.35mL)於4 - {〔 4 - (2 -苄 氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二氫- 5-異丙基-1H -吼〇坐-3 -酮（0.25g)、乙酿漠-a - D -葡萄 糖（0.48g)及辛基（正丁基）氣化銨（〇.l8g)之氣化甲烷（5mL) 溶液中，室溫攪拌3小時。反應混合物以胺丙基矽膠管柱 層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 1〜1 / 3 )，得 標題化合物（0 · 2 8 g )。 Ή-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.16 (6H, d, 1=7.1Hz), 1.32 (6H, s), 1.86 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=16.0Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 3.92 (1H, d, J=8.7Hz), 3.94 (1H, d, J=8.7Hz), 4.15 (1H, dd, J = 12.5Hz( 2.4Hz), 4.31 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.2Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5. 3 (3H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 6.7-6.75 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m) 參考例1 3 99 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1^41843 3 - (2,3,4,6- 四 -0 - 乙醯 -β - D - °比喃葡萄糖氧基）-4二{〔4 - (2 -羧基-2 -甲基丙氣基）笨基〕甲基} - 5 -異 丙基-1 Η -。比。坐· 將3 - (2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-β-D -吡喃葡萄糖氧 基）-4 - {〔4 - (2 -苄氧基羰基-2-曱基丙氧基）苯基〕 曱基} - 5 -異丙基-1H -吡唑（0.28g)溶解於曱醇（6mL)後 加1 0 %鈀碳粉（5 4 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌1夜。濾 除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（0 . 2 5 g)。

Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm : 1.16 (6H, d, J=6.7Hz), 1.33 (6H, s), 1.88 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 OH, m), 3.54 (1H, d, J=15.8Hz), 3.6 (1H, d, J=15.8Hz)> 3.8-3.9 (1H, m), 3.91 (1H, d, J=8.8Hz), 3.93 (1H, d, J=8.8Hz), 4.15 (1H, dd, J = 12.5Hz, 2.0Hz), 4.32 (1H, dd, J = 12.5H, 4.0Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 實施例3 6 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖氧基）- 4 - ί (4 - { 2 - ί (S) -1-(氨甲醖）乙基氨甲醯1 - 2-甲 基丙氣基 > 笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η -吡唑 力口 L -丙氨醯胺鹽酸鹽（46mg)、三乙胺（0.08mL) 、1- 羥基笨并三唑（38mg)及1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（O.llg)於3 - (2, 3, 4,6 -四-0 -乙 醞-β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4 - ( 2 -羧基-2 _ 甲基丙氧基）笨基〕甲基} - 5 -異丙基-1Η -吼唑（0.l3g) 100

312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1/41843 之Ν,Ν -二甲基甲醞胺（2mL)溶液中，室溫攪拌1夜。反應 混合物注入水中，以醋酸乙酯提取。有機層以水、飽和碳 酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水依次洗清後，用無水硫酸 鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：氣化曱烷/甲醇=2 0 W〜1 0 / 1 )，得標題化合物 (〇·14g)。 Ή-NMR (CDC 13) δ p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=7.5Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-2. 95 (1H, m), 3.57 (1H, d, J=16.0Hz), 3.62 (1H, d, J=16.0Hz), 3.8-3.9 (2H, m), 3.94 (1H, d, J=9.1Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.4 (4H, m), 5.58 (1H, d, J=8.0Hz), 6.2-6.35 (1H, br), 6.67 (1H, d, J=7.3Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例37 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖氣基）- 4 - 〔（4-{2 - ί2 -羥基-1.1-二（甲基）乙基氨甲醯1- 2 -甲基丙氧基}笨基）甲基1 - 5-異丙基-1Η-°比唑 使用2 -氨基-2-甲基-1-丙醇替代L -丙氨醯胺鹽 酸鹽，以與實施例3 6相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3〇D) <5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.5 (2H, s), 3.6 (2H, s), 101 3 ] 2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1^41843 3.89 (2H, s), 3.9-4.0 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=7.9Hz), 6.75-6.9 (3H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例3 8 3 ~ (2,3,4,6- 四 -0 - 乙酿 -β - D - p比鳴葡萄糖氣基）_ 4-〔（4 - (2-Γ 1-氨甲醞-1-(甲基）乙基氨甲醯]-2-甲基丙氣基I笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吡唑 使用2 -氨基-2-甲基丙醯胺替代L -丙氨醯胺鹽酸 鹽，以與實施例3 6相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) <5ppm: 1.1-1.2 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-4.0 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.4Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m) 實施例39 4 - i (4 - ( 2 - i(S)-l-(氨甲醯）乙基氨甲醯1 - 2-甲 基丙氣基丨笨基）甲基]-3 - (β-D-nb喃葡萄糖氧基）- 5 - 異丙基 -1 Η - °比。坐 加甲醇鈉（28%甲醇溶液、0.04mL)於3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯- β- D-。比喃葡萄糖氧基）-4- ( ( 4 - { 2 - 〔（S) - 1-(氨甲醯）乙基氨甲醯〕-2-甲基丙氧基}苯基） 甲基〕-5 -異丙基-1H - °比唑（0.14g)之甲醇（4mL)溶液 中，室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，殘渣以ODS 固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲醇）， 102 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Λ41843 得標題化合物（9 4 m g )。 Ή-NMR (CDjOD) <5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.29 (3H, s), 1.3 (3H, s), 1.35 (3H, d, ]=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.3-4.45 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 0 3 - ( β - D - °比喃Ιό萄糖氣某）-4 - i U - { 2 - f 2 -羥基-1,1-二（曱基）乙基氨曱醯〕-2 -甲基丙氧基丨笨基）甲 基〕_5_ 異丙基 -1Η-°比。坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙SS - β - D - 0比味葡萄糖 氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔2-羥基-1，1-二（甲基）乙基氨 甲醯〕-2-甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1H-口比。全替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙SS - β - D - 0比0^葡萄 糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔（S)-l-(氨曱醯）乙基氨甲 醖〕-2-甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -咄 唑，以與實施例39相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.27 (6H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例4 1 4 -〔（ 4 - { 2 - i 1 -氨甲醯-1 -(甲基）乙基氨甲醯1 ~ 2 - 103 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨2丨803 1/41843 f基丙氧基}笨基）曱基]-3 - (β-D -吡喃葡萄糖氡 基）-5 - 異丙基 -1 Η - °比。坐 使用3 - (2，3，4,6 -四-0 -乙醞-β - D -。比喃葡萄糖 氧基）-4- [ (4 - {2 - 〔1-氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲

Si〕 - 2-甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吼 唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -。比喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔（S) - 1-(氨甲醯）乙基氨甲醯〕-2 -甲基丙氧基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吡唑，以 與實施例3 9相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDjOD) <5 p pm : 1.05- 1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.49 (6H, s), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.93 (2H, s), 5.0-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例42 3-(/9 - D-° 比喃葡萄糖氧基）-4 - U4- ( 3 - { 1 - Γ 2 - 羥基-1 -(羥甲基）乙基氨甲醯]-1 -(甲基）乙基氨甲醯1 丙基）笨基]甲基丨-5-異丙基-1H -吡唑 使用2 -氨基-1,3 -丙二醇替代2 -氣基乙醇，以與實 施例3 0相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) (5 p pm : 1.05- 1.2 (6H, in), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 104 312/發明說明書(補件)/93-0〗/92121803 (341843 貫施例4 3 3 -(泠-D - °比喃葡萄糖氣基）-4 - { ί 4 - ( 3 - { 1 - ί 2 - 羥基-1-雙（羥甲基）乙基氨甲醯1 -1-(甲基）乙基氨甲 醯丨丙基）笨基1甲基丨-5 -異丙基-1 Η -咄唑 使用三（羥甲基）氨基甲烷替代2 -氨基乙醇，以與實施 例30相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m)，1.42 (6H, s)，1.8-1.95 (2H，m)，2.18 (2H，t，卜7.5Hz)， 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, in) 參考例1 4 4 -滇-2 -甲基苄醇 在冰冷下加甲硼烷·二甲基硫化物配位化合物（7 . 0 7 g ) 於4 -溴-2 -甲基笨甲酸（1 0 g )之四氫呋喃（6 0 m L )溶液 中。反應混合物於室溫攪拌5分鐘後，在7 5 °C攪拌2曰。 反應混合物冷卻至室溫後，加飽和碳酸鉀水溶液，分離有 機層。有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾 燥，減壓餾除溶劑得標題化合物（9 . 0 g )。 Ή - NMR (CDCIO <5 ppm ： 1.55-1.65(lH,m)，2.36(3H,s)，4.64(2H，d，J=5.4Hz)，7.2-7 . 2 5 ( 1 Η，m )，7 . 3 - 7 . 3 5 ( 2 Η，m ) 參考例1 5 4 - ί (4 -溴-2 -甲笨基）甲基]-1，2 -二氫-5 -異丙 105 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 I爲41843 基 -3 Η -。比°坐 -3 ~ S同 在冰冷下加亞硫醯氣（3 · 8 m L )於4 -溴-2 -甲基笮醇 (9 · 0 g )之氮化甲烷（5 0 m L )溶液中，反應混合物於室溫攪拌 1夜。減壓濃縮反應混合物，得4 -溴-2 -甲基苄基氣 (9.8g)。在冰冷下加4 -曱基-3 -氡代戊酸乙酯（7.5g)於 氫化鈉（6 0 %、2 · 1 g )之四氫呋喃（9 0 m L )懸浮液中，反應混合 物於室溫攪拌1小時。加4 -溴-2 -甲基苄基氣（9. 8 g)於 此反應混合物，在7 0 °C攪拌3日。反應混合物注入飽和氣 化銨水溶液中，用二乙醚提取。有機層以水及飽和食鹽水 洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。加1水合肼 (5 . 4 m L )於其殘渣之甲苯（2 0 m L )溶液中，9 0 °C攪拌1夜。減 壓濃縮反應混合物後，殘渣以正己烷-二乙醚（1 0 / 1 )處理 使結晶化。渡取結晶，依次以正己坑、水及正己院洗清後， 減壓乾燥得標題化合物（1 2 · 4 g)。 'H-NMR (DMS〇-d6) <5 p pm : 1.05 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.45 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24 (1H, dd, ]=8.2Hz, 1.8Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.5-12.0 (2H, br) 參考例1 6 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - nb喃葡萄糖氣基）- 4 - 〔（ 4 -溴-2 -曱笨基）甲基1 - 5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用4 -〔（ 4 -溴-2 -甲苯基）甲基〕-1，2 -二氫-5 -異丙基-3 Η - 0比唑-3 -酮替代4 - 〔（ 4 -溴笨基）甲基- 1，2 -二氫-5 -異丙基-3Η -。比〇坐-3 -嗣，以與參考例3 106 3 i 2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 相同方法得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 1.1- 1.2 (6H, m), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.7Hz), 3.59 (1H, d, J = 16. 7Hz), 3. 8-3. 9 (1H, m), 4. 05-4.2 (1H, m), 4. 3 (1H, dd, J=12. 4Hz, 4. 0Hz), 5.1- 5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.25-7.3 (1H, m) 參考例1 7 3 ~ (2，3，4，6 - 四 ~ 0 ~ 乙酿 -3 - D - °比喊葡萄糖氧基）- 4 - ((4- ί(1Ε)-3 -翔基丙烯-1-基-2-甲笨基1甲 基} - 5 -異丙基-1 Η -吼唑 使用3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖 氧基）-4- 〔（4 -溴-2-曱苯基）曱基〕-5-異丙基- 1H - °比吨替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿_ β_ 0比0南 葡萄糖氧基）-4-〔（4 -溴笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H-0比唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 1 3) <5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.13 (2H, d, J=7. 3Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.64 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.1-5.3 (3H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 16. 1Hz), 6.85 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15 (1H, s) 參考例1 8 107

312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1^41843 3~ (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β - D -。比喃葡萄糖氧基）- 4 - ( { 4 - ί(1Ε)-2 -羧基乙烯基]-2-甲笨基}曱基）- 5 - 異丙基 -1 Η - °比0坐· 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 - 6醢-β - D -。比喃葡萄糖 氧基）-4- 〔（4 -溴-2-甲笨基）甲基〕-5-異丙基-

1 Η - °比唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醞-β - D - 0比喃 葡萄糖氡基）-4 -〔（ 4 -溴笨基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑，並使用丙烯酸替代3 - 丁烯酸，以與參考例4相同 方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDC 13) (5 p pm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.73 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.8-2.9 (1H, m), 3.58 (1H, d, J=17.2Hz), 3.69 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.2Hz), 4.35 (1H, dd, J=12.4Hz, 3.9Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.45 (1H, d, J=7.8Hz), 6.4 (1H, d, J=15.8Hz), 6.93 (1H, d, 1-7.8Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.69 OH, d, J = 15.8Hz)

實施例4 4 4- i (4 - ( 3 - [1-氦甲醯-1-(甲基）乙基氨甲酿]丙 基}-2 -甲笨基）甲基]-3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氣基）-5 - 異丙基 -1 Η - °比1^坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D - D比喃葡萄糖 氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯-1-基〕-2-甲 苯基I甲基）-5 -異丙基-1 Η -。比唑替代3 - ( 2，3，4, 6 -四-0 -乙酿-β - D - 〇比喃葡萄糖氧基）-4 - (Μ- 108 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803

A 5341843 〔（IE) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑，並使用2 -氨基-2 -曱基丙醯胺替代甘氨醯胺 鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.1-1.2 (6H, in), 1.44 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.6Hz), 2.3 (3H, S), 2.55 (2H, t, 1=7. 6Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (3H, in), 4.95-5.1 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (1H, m) 實施例4 5 4 - i (4 - {(IE)- 2-[ 1-氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醞1 乙烯基}-2 -甲笨基）甲基1 - 3- (厶- D-°比喃葡萄糖氣 基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖 氧基）_4-({4- 〔（1Ε)-2-叛基乙稀基〕_2-甲苯基} 甲基）-5 -異丙基-1Η -。比唑替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）-4-({4- [ ( 1 Ε)- 3 -敌基丙稀_ I·'基〕笨基}曱基）_ 5_異丙基-1Η_ 0比 唑，並使用2 -氨基-2 -曱基丙醯胺替代氣化銨，以與實 施例2 6相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CD3OD) δ p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.52 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.85 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.0 (1H, d, J=7.9Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 15.8Hz) 實施例4 6 109 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 『341843 3 -(石-D - ° 比喃葡萄糖氧基）-4-f (4 - U1E) - 2-〔2-羥基-1-羥甲基-〗-(甲基）乙基氛甲醯]乙烯基丨- 2-甲笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用3 - (2,3,4,6-四-0-乙醞-β - D -吼喃葡萄糖 氧基）-4-({4- [UE)-2 -羧基乙烯基〕-2-甲笨基} 曱基）-5 -異丙基- 1 Η -"比唑替代3 - ( 2 , 3, 4 , 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- [ ( 1 Ε)-3_敌基丙稀-1-基〕笨基}甲基）-5_異丙基-1Η - °比 唑，並使用2 -氨基-2 -甲基-1，3 -丙二醇替代氣化 銨，以與實施例26相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDjOD) (5 p pm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.3 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.85 (8H, m), 5.04 OH, d, J-6. 1Hz), 6.62 (1H, d, J = 15.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.6Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=15.5Hz) 實施例4 7 3 -(召-D - °比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4- 「（4- {(IE) - 2 - ί 2 -(胺石黃S鱼氨基）乙基氨甲 8¾] 乙炼基} - 2 ~ 甲笨基）甲基1 - 5-異丙基-1Η-°比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯- β- D- °比喃葡萄糖 氧基）_4-({4- 〔（1E) - 2 -缓基乙稀基〕-2 -甲苯基} 甲基）-5 -異丙基-1 Η -。比唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D - 〇比喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- [ ( 1 Ε)- 3 -羧基丙烯-1-基〕笨基}甲基）-5 -異丙基-1Η-0比 110 3 12/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 ^341843 唑’並使用N -胺磺醯乙二胺替代氣化銨，以與實施例2 6 相同方法得標題化合物。 . 丨H-NMR (CD3〇D) <5ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.75-2.9 (1H, m), 3.19 (2H, t, J=6.3Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.47 (2H, t, J=6.3Hz), 3.6-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (3H, m), 5.04 (1H, d, J=7.3Hz), 6.54 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.0 (1H, d, J=7.9Hz), 7.27 (1H, d, J=7.9Hz), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=15.7Hz) 參考例1 9 3 ~ (2,3,4,6 - 四 -0 - 乙S蓝 -β - D - °比喊半孚L糖氧基）- 4 - 〔（4 - {3-'〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯]丙基} 笨基）甲基Ί - 5-異丙基-1Η-°比唑 在室溫加1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（0.18g)、l -羥基苯并三唑（0.13g)、2 -氨基-2-曱基丙酸¥酯對曱苯磺酸鹽（1.16g)及三乙胺（0.64g)於 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃半乳糖氧基）-4- ({4- 〔 （1E)- 3- 羧 基丙烯 - 1- 基〕 笨基 } 曱基 ）- 5-異丙基-1Η -吼唑（0.4g)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（2mL)溶 液中，攪拌1夜。反應混合物加水後，用氯化甲烷提取。 有機層以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減 壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己 烷/醋酸乙酯= 1/1〜醋酸乙酯），得3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - D比味半乳糖氧基）-4- ( (4 - {(1E)- 3- 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙烯-1- 111 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 ¢341843 基1苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑（0 . 1 8 g)。將此溶 解於甲醇（2 m L )，加1 0 %鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣環境下，室 溫攪拌4小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中溶劑得標題 化合物（0 . 1 5 g )。 Ή - NMR (CDC 1 3) (5 ppm ： 1.05-1.2 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.6 (2H, t, J=7.4Hz), 2.8-2.95 (1H，m)，3.59 (1H，d，J:16.1Hz), 3.68 (1H，d，J = 16.1Hz), 4.0-4-1 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=11.0Hz, 8. 2Hz), 4.27 (1H, dd, J=11.0Hz, 5.6Hz), 5.08 (1H, dd, J=10.3Hz, 3.5Hz), 5.37 (1H, d, J=8.1Hz), 5.4-5.5 (2H, m), '6.19 (1H, s), 6.95-7. 1 (4H, m) 參考例2 0 3 - (2, 3,4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖氣基）- 4 - f ( 4 ~ { 3 ~ 〔1一鍵基-1-(甲基）乙基氨甲否盛〕丙基} 笨基）甲基1 - 5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯- β_ D -吼喃葡萄糖 氧基）-4-((4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲 基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D - D比喃半乳糖氧基）-4 - ( { 4 - 〔（ ] E ) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕笨基}甲基）-5 -異丙基-1H - °比唑，以 與參考例1 9相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCI3) δ ppm ： 1.05-1.2 (6H, in), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.85-1.95 (2H, 112 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 Ϊ341843 in), 2.0 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (2H, t, J=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 15.7Hz), 3.66 (1H, d, J-15.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 11.9Hz, 2.2Hz), 4.34 (1H, dd, J = 11.9Hz, 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m) 參考例2 1 3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D-吡喃葡萄糖氡基）-4 -〔（4 - {3-ί 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙基}-2 -甲笨基）甲基1 - 5-異丙基-1Η-。比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D - 0比鳴葡萄糖 氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕-2-甲 笨基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吡唑替代3 - (2, 3,4,6-四-0-乙醯- β- D-吡喃半乳糖氧基）-4-({4-((1 Ε ) - 3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}曱基）-5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與參考例1 9相同方法得標題化合物。 丨Η - NMR (CDCIO <5 ppm : 1.05-1.15 (6H, di), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.85-1. 95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, m), 2.05 (3H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.61 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=12.2Hz, 3.4Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.38 (1H, d, J=8.1Hz), 6.23 OH, s), 6.77 (1H, d，J=7.8Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8Hz)，6.93 (1H, s) 113 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 I§41843 實施例4 8 3 -(厶-D -吼喃丰乳糖氣基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {ί 4 -(2 -羥乙基）哌咐-1 -基]羰基丨-1 -(甲基）乙基氦甲醯] 丙基丨笨基）甲基]-5-異丙基-1Η -吡唑 力口 1 -乙基-3 - ( 3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1 2 m g ) ' 1-經基苯并三。坐（9mg)及1- (2 -經乙基）°底°终 (54mg)於 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -。比喃半乳 糖氡基）-4- 〔（4 - {3- 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲 醞〕丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1H - °比唑（0.4g)之 Ν,Ν -二甲基曱醯胺（0.5mL)溶液中，室溫攪拌1夜。加 5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（0 . 2 5 m L )於此反應混合物，室溫搜 拌1小時。反應混合物加醋酸（0 . 1 m L )後，用水（1 m L )稀釋。 濾除不溶物後，濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公 司製 CAPCELL PAK UG120 0DS， 5 μ L ' 120 A - 20x 50mm， 流速3 0 m L / m i η線性梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 6 0 )，得標 題化合物（4mg)。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.05-1.15 (6Η, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, 1=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (12H, m), 3.87 (1H, d, J=3.4Hz), 5.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例4 9 3 - ( /3 - D -。比喃葡萄糖氣基）-4 - { i 4 - ( 3 - { 1 - 〔 2 - 114 3 12/發明說明書(補件V93-0丨/92丨2丨803 ΙΪ41843 羥基-1-(羥甲某）乙基氨甲醯Ί - 1-(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）笨基1甲某丨-5-異丙基-】H-°比唑 使用3 - (2, 3, 4，6 -四-0 -乙8& - β - D - σ比喃葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {3 -〔 1-羧基- 1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -"比唑替代3_ (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - 0比喃半乳糖氡基）-4-〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}笨基） 甲基〕-5-異丙基- 比唑，並使用2 -氨基-1，3- 丙二醇替代1 - ( 2 -羥乙基）哌哜，以與實施例4 8相同方 法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7. 5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例5 0 3-(/? - D-吼喃葡萄糖氣基）-4 - {〔 4-(3 - U - ί 2 -羥基-1,1-雙（羥甲基）乙基氨甲醯]-1-(甲基）乙某氨 甲醞丨丙基）笨基]甲基丨-5 -異丙基-1Η - °比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {3 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基丨笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑替代3-(2,3,4,6-四-0 -乙醞-β ~ D -吡喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}笨基） 115 312/發明說明書(補件)/93-01/9212丨803 Ϊ341843 曱基〕-5 -異丙基-1H -。比唑，並使用三（羥甲基）氮基曱 烷替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相同方法得 標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.2 (4H, m) 實施例5 1 3 - ( β -D -°比喃 半乳 糖氧基 )- 4 - (( .4 - (3 - ί 1 - r 2 - 羥 乙基氨曱 醯]- 1 - (甲 基） 乙 基氨 甲 醯 }丙基 ) 笨基]甲 棊 } - 5 · -異 丙基- 1 Η - .吼 口坐 使用 2 - 氨基乙 醇替 代 1 - (2 -經 乙 基 )°底畊 以與實施 例 48相 同方法得 標題 化合物 〇 Ή -NMR (CDaOD) δ ppm 1 • 1-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, S), 1.8-1.9 (2Η, m), 2. 19 (2H, t, J=7.6Hz), 2 .57 (2Η, t, J=7. 6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.28 (2H, t, J=5.8Hz), 3. 45-3. 65 (4Η, m), 3.65-3.8 (5H, m),； U6 (1H, d, J=2.7Hz), 5.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7 .0-7. 15 (4H, m) 實 施例 52 3 - ( β -D -°比喃 半乳 糖氧基 )- 5 - 異 丙 暴 -4 _ ί r 4 - (3 -{ 1 -〔 2 -(二 .甲胺基 )乙 基 氨甲 醯 1 1 - ( 甲某）乙基 氨 甲醯} 丙基）笨基 .]甲基 }- 1 Η -η匕 〇坐 使用 N, N -二甲 基乙 烯 二胺 替 代1 (2 _ 羥乙 基）°底 畊，以與實施例48相同方法得標題化合物。 116 3丨2/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 【341843 H- NMR (CD3OD) δ ppm 1.1-1.15 (6Η? m), 1.41 (6Η, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.24 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.8Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, id), 3.28 (2H, t, J=6.8Hz), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.3Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例53 3 -(召-D- °比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4- {〔4-(3 - Π - ί2-(二甲胺基）乙某氛甲醞Ί -1-(甲基）乙基 氨曱醯}丙基）茉基]甲基丨-1H -。比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D - 0比喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1_(曱基）乙基氨甲醯〕 丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑替代3-(2,3,4,6-四-0-乙醞-β - D -吼喃半乳糖氧基）_4-〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕丙基）苯基） 甲基〕-5-異丙基-1Η-。比唑，並使用Ν,Ν -二甲基乙二 胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌啡’以與實施例4 8相同方法得 標題化合物》 Ή - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.23 (6H, s), 2.41 (2H, t, J-6.8Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 117 312/發明說明書(補件)/93-0 ] /92121803 1^41843 實施例5 4 3-(/3 - D-。比喃銷萄糖氧基）-5 -異丙基-4- iid-CS- {1- [3 -(二甲胺基）丙基氨甲醯]-1-(甲基）乙基 氦甲醯丨丙基）笨某〕甲基丨-1H - °比唑 使用3 - (2, 3，4，6 -四-0-乙醯- β- D-0比喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕 丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑替代3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - 11比喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基） 曱基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑，並使用Ν，Ν -二甲基-1 , 3 -丙烷二胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.1-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.6-1.7 (2H, in), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.22 (6H, s), 2.35 (2H, t, J-7.6Hz), 2.57 (2H, 1, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.18 (2H, t, J=6.6Hz), 3.3-3.45 (4H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例55 3 - (/3 - D - 口比喃葡萄糖氣基）-4-i (4 - {3-i 1- (i4-(2 -羥乙基）哌畊-1 -基]羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲醯] 丙基}笨基）甲基]-5-異丙基-111-°比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -。比喃葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {3 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 118 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1^41843 丙基}求基）甲基〕~ 5 -異丙基-1H -吼。坐替代3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - 〇比喃半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醞〕丙基丨笨基） 甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比。坐，以與實施例4 8相同方法 得標題化合物。 1 Η - NMR ( CDgOD ) (5 ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.5Hz), 2.35-2.55 (6H, m), 2.58 (2H, t, J=7.3Hz), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (10H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例56 4 - i ( 4 - ( 3 - i 1-(2 -胺乙基氨甲醯）-1-(甲基）乙基 氨甲醖1丙基丨笨基）曱基）- 3-(i3-D -吡喃半乳糖氡 基）-5 - 異丙基 -1H - °比。坐 使用乙二胺替代1 - ( 2 -羥乙基）哌"井，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.1-1.2 (6Η, m), 1.41 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.7 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.51 (1H, dd, J=9. 8Hz, 3.2Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, J=3.2Hz), 5.07 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 7 3 - ( /3 - D -。比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌。井-1 -基）羰基]-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）笨基1甲基丨-1Η-°比唑 119

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 使用哌畊替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施例4 8相 同方法得標題化合物。 'H- NMR (CD3OD) δ ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J-8.0Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例5 8 3-(/3 - D- °比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4- {〔4-(3-U-〔（哌畊-1-基）羰基]-1-(曱基）乙基氨甲醯1 丙基）笨基〕甲基丨-1H-"比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -。比唑替代3 -(2,3,4,6-四-0 -.乙酿-β - D - 0比0南半乳糖氧基）-4-〔（4 - {3 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基丨苯基） 甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，並使用哌畊替代1 - (2 -羥乙基）哌°井，以與實施例4 8相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.5-2.85 (6H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例59 3 -(厶-D -。比喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { 3 -〔 1 - U 4 - _ 120 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 (2 -耗乙某）哌咁-]-基1羰基丨-】-(甲基）乙基氨甲S|〕 丙基1-2 -甲茉臬）甲基Ί - 5-異丙基-1H-。比唑 使用3 - （2，3,4，6_四-0_乙酿-β - D_ °比喊葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑替代3 -(2, 3,4,6 -四-0-乙醯-β - D - nb喃半乳糖氡基）_ {3-〔1- 羧基 -1-( 甲基） 乙基氨 曱醯〕丙基 }-2_ 曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與實施例4 8 相同方法得標題化合物。 丨Η - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.05- 1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.35-2.6 (8H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45-3.75 (9H, m), 3.8 (1H, d, J^ll.lHz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.8-7.0 (3H, m) 實施例6 0 3 -(召-D -吼喃半乳糖氣基）-4 - {「4 - ( 3 - {] - [ 2 - 羥基-1,1-够（羥甲基）乙某ϋ.甲醞]-1-(甲基）乙基氨 甲醯丨丙基）笨基]甲基丨-5 -異丙基-1Η-°比唑 使用三（羥甲基）氨基甲烷替代1 - ( 2 -羥乙基）哌嗜，以 與實施例48相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) 6 ppm 1.05- 1.2 (6Η, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.9 (13H, m), 5.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 121 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 實施例6 1 3 - ( /3 - D - °比喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4 - {〔 ΙΟ - { 1 - 〔 （ 4 - 甲 基哌啡 - 1 - 基） 羰基〕 - 1 - ( 甲基） 乙基 氨甲醯丨丙基）苯基1甲基丨-1 Η - °比唑 使用1 -甲基哌畊替代1 - (2 -羥乙基）哌畊，以與實 施例48相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) (5 ppm 1.1-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.3-2.45 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.6Hz, 3.2Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.4Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例62 3-(/3 - D-°比喃丰乳糖氧基）-5 -異丙基-4- {id-CS - { 1 - ί ( 4 -異丙基哌畊-1 -基）羰基1 - 1 -(甲基） 乙基氨甲醯丨丙基）笨基]甲基丨-1 Η -吡唑 使用1 -異丙基哌畊替代1 - ( 2 -羥乙基）哌。丼，以與實 施例48相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.03 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.35-2.7 (7H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.4Hz), 3.55-3.8 (10H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J-7.8Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 122

312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 實施例6 3 3 - ( β - D - »比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4 - ( { 4 -〔(1 E ) - 2 - { 1 - ί 2 -(二甲胺基）乙基氛甲 8S] ~ 1— 乙基 氛甲醖丨乙烯臬1茉基丨甲基）-1Η-°比唑 加三乙胺（15mL)於3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β-D -吡喃葡萄糖氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-2 -羧基乙烯基〕 苯基}曱基）-5 -異丙基-1Η - nt唑（1.2g)之Ν，Ν -二曱 基甲醯胺（1 5 m L )及氣化甲烧（1 0 m L )溶液中。此混合物加 1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (0. 56g) ' 1 -羥基笨并三唑（0.4g)及2 -氨基-2 -甲基丙 酸（2 , 0 g )之水（1 5 m L )溶液，室溫搜拌I夜。反應混合物加 2 m ο 1 / L醋酸水溶液中和後，用醋酸乙酯提取。有機層依次 以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除 溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯〜 氣化甲烷/甲醇= 7/1〜3/1)，得3 - (2,3, 4,6_四-0 -乙 醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（4 - {(1E) - 2 - 〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕乙烯基}苯基）甲基〕- 5-異丙基-1Η -咁唑（0.44g)«將此溶解於Ν,Ν -二F基甲醯 胺（0.3mL)，加1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（0.18g)、l -羥基笨并三唑（0.13g)及N，N -二甲 基乙二胺（0.55g)，室溫攪拌1夜。反應液加5mol/L氫氧 化鈉水溶液（1 . 5 m L )，室溫攪拌I小時。反應混合物加醋酸 (1 tn L )後，用水（3 m L )稀釋。濾除不溶物後，濾液以反相製 備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG1 20 123 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 ODS，5#L，12〇A，2 0 x 5 0 mm 1 流速 30niL/min 線性梯度， 水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 6 0 )，得標題化合物（7 1 m g )。 Ή - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H，m)，1.49 (6H，s)，2.27 (6H，s)，2.46 (2H，t，J=6.7Hz)， 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 5.05-5.15 (1H, m), ;6.61 (1H, d, J=15.7Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.5 (3H, m) 實施例64 3 - ( β - D -。比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4-({4-ί ( 1 Ε) - 2 - ( 1 - 〔 2 -(哌-并-1 -基）羰基〕-1 -(甲基） 乙基氨甲醯丨乙烯基]笨基丨甲基）-lH-nb唑 使用哌畊替代N, N -二甲基乙二胺，以與實施例6 3相同 方法得標題化合物。 1Η - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.05-1.15 (6H, m)( 1.51 (6H, s), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m)，3.5-3.9 (8H, m), 5.05-5. 15 (1H，m)，6.55 (1H，d, J-15.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4~7.55 (3H, m) 實施例65 3 - (β - D - nb 喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（4 - i ( I Ε) - 2 - i 1 -{ i 4 - ( 2 -羥乙基）哌啡-1 -某1羰基丨-1 _ (甲基）乙基 氨甲醞]乙烯基丨笨基）甲基）-5 -異丙基-1 Η - nb唑 使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代N，N -二甲基乙二胺，以 與實施例6 3相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDaOD) δ ppm 124 312/發明說明書(補件yw-o 1沒21218〇3 1341843 1.1-1.2 (6H, m)，1.51 (6H，s)，2.35-2.65 (6H，m)，2.85-2.95 (1H，m)， 3.25-3.45 (4H, m), 3.55-3.9 (10H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=15.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m) 實施例6 6

3— (β-D -吼喃葡萄糖氣基）-4- ί (4 - i 3 - ί (S) - 2 -羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙基丨茉基）曱基〕-5-異 丙基 -1 Η - °比0坐 使用（S) - 2 -氨基-1-丙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽，以 與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm 1.05-1.2 (9H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.5 (6H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (1H, d, J = 11.9Hz), 3.85-4.0 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例67 Φ 3 - ( β - D -吡喃半乳糖氣基）-4 - ί ( 4 - ( 3 - ί (S) - 2 -羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯1丙基丨笨基）甲基〕-5-異 丙基 -1 Η - °比。坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃半乳糖 氧基）-4-（{4_ 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲 基5 -異丙基_ π比11坐替代3 -（2,3,4,6 -四_ 0- 乙醯-β - D -。比喃葡萄糖氡基）-4- （{4- [ (1Ε) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕笨基丨甲基）-5 -異丙基- ΙΗ-"比唑，並 125 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 使用（S) - 2 -氨基-1-丙醇替代甘氨醜胺鹽酸鹽，以與實 施例1相同方法得標題化合物。 'H- NMR (CD3OD) δ ppm 1.05-1.2 (9H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, 1, J-7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-4.0 (7H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例68 3 ~ ( β - D -。比喃丰乳糖氣基）-4 -「（ 4 - { 3 - i 2 -羥基-1,1-二（甲基）乙基氨曱醯1丙基丨茉某）甲基]-5-異丙 基 -1 Η - 0比0坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - 11比喃半乳糖 氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕笨基}甲 基）-5 -異丙基-1H -。比唑替代3 - (2,3,4,6-四-0-乙醯-β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕笨基！甲基）-5 -異丙基-1Η -吡唑，並 使用2 -氨基-2 -曱基-1-丙醇替代甘氨醯胺鹽酸鹽， 以與實施例1相同方法得標題化合物。 1Η - NMR (CD3OD) δ ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.25 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.15 (2H, t, ]=7.6Hz), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.65-3.8 (5H, in), 3.8-3.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例69 4 - C (4 -_{3 - 〔 CS) - 5 -氣基-5 -(氦曱醢）戊基氛甲醯1 126 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 丙基1笨基）甲基1 - 3 - ( β - D -吼喃半乳糖氧基）-5 - i 丙基 ~ 1 Η - 口比0坐 使用3 - (2, 3，4, 6 -四-0-乙醞-β - D - °比喃半乳糖 氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕苯基}甲 基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑替代3 - ( 2，3 , 4，6 -四-0 -乙酿-β-D - 0比。南葡萄糖氧基）-4 - ({4- [ ( 1 Ε) - 3 -緩 基丙烯-1-基〕笨基}甲基）-5_異丙基-1Η -吡唑，並 使用（S) - 2 - ¥氧基羰基氨基-6 -氨基己醯胺鹽酸鹽替 代甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή- NMR (CD3〇D) 5 ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.3-1.6 (5H, m), 1.6-1.75 (1H, m), 1.8-1.9 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=7.7Hz), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.15 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.28 (1H, t, J=6.4Hz), 3.52 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.1Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例70 4- i C4 - { 3 - i(S) - 2 -氨某-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}笨基）甲基]-3 - (β-D - °比喃葡萄糖氡基）-5 -異 丙基 -1 Η - 吼g坐 加10% I巴碳粉於3 - (2,3,4,6 -四-0_乙醯_ β_ 口比 喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- 〔（1E) - 3 -羧基丙烯-1-基〕 苯基}甲基）-5 -異丙基-1H -"比唑（1.6g)之甲醇（20mL) 溶液中，在氩氣環境下、室溫攪拌3小時。濾除不溶物， 127 312/發明說明書(補件)/93-01 /92〗21803 1341843 減壓濃縮濾液，得3 - ( 2，3, 4, 6 -四-Ο -乙醯-β -喃葡萄糖羥基）-4 - {〔 4-(3 -羧基丙基）笨基〕气 5 -異丙基-1H - °比嗤（1.5g)。將此溶解於N，N -二 S盘胺（15mL)，力〇(S) - 2 -氨基-1-丙醇（0.89g)、] 笨并三唑（0.48g) 、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙；1 二亞胺鹽酸鹽（0 . 6 8 g )，室溫攪拌1夜。反應混合物 中，用氣化曱烷提取2次。提取物以水及飽和食鹽 後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得3 - ( 2, 3 四-0-乙醯- β- D-0比喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4- 〔（S) - 2 -羥基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯 基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑（1 . 6 4 g)。將所得3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -咄喃葡萄糖氧基） 〔（4 - {3-〔（S)-2 -羥基-1-(甲基）乙基氨曱醯 笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -吡唑（0.19g)溶解於 烷（2mL)，在冰冷下加三乙胺（0.058mL)及甲磺醯氣 (0 . 0 3 2 m L )，室溫攪拌1小時。反應混合物注入水中 化甲烷提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清後 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於N, N -. 曱醯胺（1 m L )後加疊氮化鈉（0 . 1 8 g )，1 0 0 °C攪拌1夜 混合物冷卻至室溫，加5 m ο 1 / L氫氧化納水溶液（1 , 攪拌1小時。反應混合物加醋酸（1 tn L )及水（2 m L )， 溶物。濾液以反相製備管柱層析法精製（資生堂公i CAPCELL PAK UG120 ODS，5// m，1 2 0 A > 2 0 x 5 0 mm， 3 0 m L / m i n線性梯度，水/乙腈=9 0 / I 0〜〗0 / 9 0 )，得 3 ] 2/發明說明書(補件)/93-01 /92】21803 -D - 0 比 ?基}-曱基甲 -羥基 k )碳化 注入水 水洗清 ,4,6--{ 3 -基）曱 -4 -〕丙基} 氣化甲 ，用氣 ，用無 二曱基 。反應 5 m L )， 濾除不 ]製 流速 4 - 128 1341843 〔（4-{3- 〔（lS)-2 -疊氮基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}苯基）甲基〕-3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿- β - D-°比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1Η -吼0坐（18mg)。將此溶 解於F醇（1 m L )，加1 0 %鈀碳粉（0 . 0 1 g )，在氫氣環境下、 室溫攪拌4小時。濾除不溶物，減壓濃縮濾液，得標題化 合物（1 2 m g )。 'Η- NMR (CD3OD) δ ppm 1.05-1.2 (9Η, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.1-2.25 (2H, m), 2.5-2.65 (4H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.6-3.9 (5H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 1 4 - 〔（4- {3- i2 -氨基-1,1-二（甲基）乙基氛曱醯]丙 基1笨基）甲基〕- 3- (β-ϋ-°比喃半乳糖氣基）-5 -異丙 基 ~ 1 Η ~ °比°坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -咄喃半乳糖 氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基〕笨基}曱 基）-5 -異丙基-1 Η -。比唑替代3 - ( 2, 3，4，6 -四-0 -乙醞-β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - ({4- 〔（1Ε) - 3 -羧 基丙烯-1-基〕笨基}甲基）-5 -異丙基-lH-nt唑，並 使用2 -氨基-1- ¥氧基钱基氨基-2-(甲基）丙烧替代 甘氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 1Η - NMR (CDaOD) 5 ppm 1.05-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.7Hz), 129 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=9.8Hz, 3.7Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.7Hz), .7. 0-7.15 (4H, m) 實施例72 4 -〔（4 - {3 - i (R)-5 -氨基-1-(羥甲基）戊基氨甲醯〕 丙基丨笨基）甲基]- 3- (β-Ρ -吡喃半乳糖氣基）-5 -異 丙基 -1 Η - B比峻 使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -吡喃半乳糖 氧基）_4-({4- 〔（1Ε)-3 -後基丙稀-I-基〕苯基}甲 基）_ 5 -異丙基-1H_ 0比嗤替代3 - (2，3，4，6_四_ 0_ 乙醯- β- D- 口比喃葡萄糖氡基）-4 - ({4- 〔（1Ε)-3 -羧 基丙烯-1-基〕苯基}甲基）-5 -異丙基-1H -呲唑，並 使用（R)-2 -氨基-6-苄氧基羰基氨基-1-己醇替代甘 氨醯胺鹽酸鹽，以與實施例1相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) (5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.2-1.7 (6H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, t, J=7. 6Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3z), 2.8-3.0 (1H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.65-3.95 (7H, m), 5.0-5.15 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 3 3 - (β - D - »比喃葡萄糖氣基）-4- ί (4 - { (ΙΕ) - 3 -〔（S)-2 -羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙烯- l-基} 笨基）甲基]-5-異丙基-1Η -吡唑 使用（S) - 2 -氨基-1 -丙醇替代氣化銨，以與實施例 130 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 2 6相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) 5 ppm 1-05-1.2 (9H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.09 (2H, d, J=7.4Hz), 3.25-3.55 (6H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 6.47 〇H, d, J = 15.9Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m) 實施例74 3 - (β - D - °比喃葡萄糖氣基）-4 - { f4- (- 3 - ( ( S)- 1 - 〔 2 -羥基-1 -(羥甲基）乙基氨甲醯]乙基氨甲醯}丙 基）笨基]甲基}-5 -異丙基-1H -吼唑 加1-羥基苯并三唑（2.31g) 、1-乙基-3 - (3 -二曱 基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（3. 25g)、（S) - 2 -氨基丙酸 辛酯（8.34g)於 3 - ( 2 , 3 , 4, 6 -四-0 -乙酿-D - 吼0南 葡萄糖經基）-4 -（{4 -〔（1Ε) - 3 -叛基丙烤_ 1 -基〕苯 \ 基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑（7.13g)之Ν,Ν -二甲基 甲醯胺（3 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水 中，用酯酸乙酯提取2次。提取物以水及飽和食鹽水洗清 後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱 層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2 )，得3 -(2,3,4,6-四-0-乙醯- β- D-0比喃葡萄糖氧基）-4_ 〔（4 - {(1E) - 3- 〔（S) - 1-(芊氧基羰基）乙基氨曱醞〕 丙烯-l-基}苯基）甲基〕-5-異丙基-lH-η匕唑 (3 . 2 5 g )。將此溶解於甲醇（4 0 m L )，加1 0 %鈀碳粉（1 · 0 g )， 在氩氣環境下、室溫攪拌1夜。濾除不溶物，減壓濃縮濾 液，得3 - (2, 3, 4,6 -四-0-乙醯-β - D -吡喃葡萄糖氧 131 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 基）-4 - 〔（4- {3 - 〔（S)-l-(羧基）乙基氨曱醢〕丙基} 苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑（2 . 2 5 g )。將所得3-(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4 - {3- 〔（S)-l-(羧基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲 基〕-5 -異丙基-1H -吼唑（0.09g)之N，N -二甲基甲醯 胺（0.5mL)溶液加1-羥基苯并三唑（0.026g) 、1_乙基- 3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.037g)、2 -氨 基-1 , 3 -丙二醇（0 . 1 2 g )，室溫攪拌1小時。反應混合物 加5 m ο 1 / L氫氧化鈉水溶液（0 . 5 m L )，室溫搜拌1小時。反 應混合物加醋酸（0 · 3 m L )及水（1 m L )，濾除不溶物。濾液以 反相製備管柱層析法精製（資生堂公司製CAPCELL PAK UG 1 2 0 0DS，5 μ I，120 A > 2 0 x 5 0 mm > 流速 30mL/min 線性 梯度，水/乙腈=9 0 / 1 0〜1 0 / 9 0 )，得標題化合物（0 . 0 1 7 g )。 Ή - NMR (CDoOD) δ ppm 1.1-1.2 (6H, m), 1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.3 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.95 (9H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例75 3-(P-D-° 比喃葡萄糖氣基）-4- ί (4 - { 3 - i (S) - 1 -(2 -羥乙基氨甲醯）乙基氨甲醞]丙基}笨基）甲基1-5-異丙基 -1 Η - ρ比0坐 使用2 -氨基乙醇替代2 -氨基-1 , 3 -丙二醇，以與實 施例74相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) ά ppm 132 3 12/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1.1-1.15 (6H, m), 1.31 (3H, d, J=7.0Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (6H, m), 3.58 (2H, t, J-5.7Hz), 3.6-3.8 (3H, m), 3.83 (1H, d, J=11.9Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例76 3 - (β-D - °比喃葡萄糖氡基）-5 -異丙基-4- {〔4-— (3 - {(S) - 1-ί (4 -甲基哌。井-1-基）蒺基〕乙基氨甲醯} 丙基）笨基]甲基丨-1Η -咣唑 使用1 -曱基哌畊替代2 -氨基-1，3 -丙二醇，以與實 施例74相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (CDsOD) 5 ppm 1.05-1.2 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=7.0Hz), 1.8Ί.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.25-2.55 (7H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.45-3.75 (6H, m), 3.77 (1H, d, J = 16.0Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.75-4.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例7 7 3-(β-Ρ-°比喃 a 萄糖氣基）- 4- ί (4 - { 3 - ί (S) - 1 -{ ί 4 - ( 2 -羥乙基）哌啡-1 -某1羰基丨乙基氨甲醯]丙基} 笨基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑 使用1 - ( 2 -羥乙基）哌啫替代2 -氨基-1，3 -丙二 醇，以與實施例74相同方法得標題化合物。 1Η - NMR (CDaOD) <5 ppm 133 312/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 1341843 1.1-1.15 (6H, m), 1.26 (3H, d, J=6.9Hz), 1.8-1.95 (2H, m), 2.2 (2H, t, J=7.4Hz), 2.4-2.65 (8H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.45-3.75 : (8H, m), 3.77 (1H, d, J=16.4Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.9Hz), 4.75-4.9 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 7.0-7.15 (4H, m) 參考例2 2 (4 -苄氡基-2-甲笨基）曱醇 加碳酸鉀（8 . 8 7 g )及¥基溴（6 · 3 6 m L )於4 -溴-3 -甲基 酚（10g)之Ν,Ν -二曱基甲醯胺（50mL)溶液中，室溫攪拌1 夜。反應混合物注入水中，用二乙醚提取。有機層水洗後， 用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑，得4 -苄氧基-1 -溴-2 -甲苯（1 4 . 6 g )。將此溶解於四氫呋喃（2 0 0 m L )，在氬 氣及一78°C環境下加正丁基裡（2.66mol/L、正己炫溶液、 2 1 . 7 m L)，攪拌1 0分鐘。反應混合物加N，N -二甲基甲醯 胺（1 0 . 1 m L )後，升溫至0 °C，攪拌3 0分鐘。反應混合物注 入水中，用二乙醚提取。有機層水洗後，用無水硫酸鎂乾 燥，減壓餾除溶劑，得4 -芊氧基-2-甲基笨并甲醛。將 此溶解於乙醇（lOOmL)，加硼氩化鈉（1.99g)，室溫攪拌1 夜。反應混合物加甲醇後減壓濃縮，其殘渣加飽和碳酸氫 鈉水溶液，用二乙醚提取。有機層依次以飽和碳酸氫鈉水 溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓 餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷 /醋酸乙酯=6 / 1〜3 / 1〜1 / 1 )得標題化合物（1 0 . 5 g )。 Ή - NMR (CDC13) δ ppm ： 1.37 (1H, t, J-5.8Hz), 2.36 (3H, s), 4.64 (2H, d, J-5.8Hz), 5.06 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 134 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 參考例23 4 - [(4 -苄氣基-2-曱笨基）甲基]-1,2 -二氫-5-異 丙基 -3 Η ~ ρ比0坐 -3 - 嗣 在冰冷下加三乙胺（7.36mL)及曱磺醯氣（3.91mL)於 (4 - ¥氧基-2 -甲苯基）甲醇（10.5g)之四氫呋喃（80mL) 溶液中，攪拌1小時後，濾除不溶物。所得曱磺醯酸（4 -苄氧基-2 -甲苯基）甲酯之四氫呋喃溶液，加入氫化鈉 (60% ' 2.11g)及4 -曱基-3 -氧代戊酸（7.99g)之四氫呋 °南（1 6 0 m L )懸浮液中，迴流1 5小時。反應混合物加1 m ο 1 / L 鹽酸，用二乙域提取。水洗有機層，無水硫酸錢乾燥後， 減壓餾除溶劑。其殘渣溶解於甲苯（3 0 m L )後，加1水合肼 (6 . 6 8 m L )，於1 0 0 °C攪拌1夜。反應混合物注入水中後， 用醋酸乙酯提取。有機層以飽和食鹽水洗清後，無水硫酸 鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以正己烷處理並濾取析出結 晶，減壓乾燥得標題化合物（1 2 . 3 g )。 Ή - NMR (DMSO - de) δ ppm: 1.04 (6H, d, J = 6.8Hz), 2.24 (3H, s), 2.65-2.8 (1H, m), 3.44 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例24 4 - 〔（4 -芊氣基-2-甲笨基）甲基〕-5-異丙基- 3- (2,3,4,6 - 四 -0 - 第三戍酿-β- D - °比味葡萄糖氧基）-1 Η - °比°坐 使用4 - 〔（ 4 -苄氧基-2 -曱苯基）甲基〕-1 , 2 -二 135 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 氫_ 5 -異丙基-3H -。比〇坐-3_嗣替代4 - {〔4_ (2_ % 氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕曱基}-1，2 -二氫- 5-異丙基-3H - >>比唑-3 -酮，並使用2,3,4,6 -四-0-第 三戊醞-ct-D -吼喃葡萄糖基溴替代乙醯溴- α- D-葡 萄糖（Kunz，H.;Harreus,A.; Liebigs Ann. Chem. 1982,41-48 Velarde, S. ;Urbina,J. ;Pena M.R. J，0 r g . C h e m · 1 9 9 6, 6 1 , 9 5 4 1 - 9 5 4 5 )，以與參考例 1 2 相 同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCla) δ ppm ： 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J-12.6Hz, 4.8Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J二7.8Hz), 6.64 (1H, dd，J=8.4Hz, 2.8Hz)，6.77 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例25 4- [(4 -羥基-2-甲笨基）甲基]-5-異丙基-3- (2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β- D -吼喃葡萄糖氡基）-1 Η _ 口比a坐 溶解4- 〔（4 -苄氧基-2-曱苯基）甲基〕-5-異丙 基- 3 -（2,3,4,6 -四-0 -第三戊酿-β - D_ 0比味葡萄 糖氧基）-1H - °比吐（5g)於四氫°夫味（18mL)’加10%纪碳粉 (5 0 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物， 減壓餾除濾液中溶劑得標題化合物（4 . 4 5 g)。 Ή - NMR (CDCla) δ ppm ： 136

312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 1.0-1.2 (42H, m), 2.24 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.7Hz), 4.15 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.6 (1H, s), 5. 15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.65 (1H, d, J=8.0Hz), 6.5 (1H, dd, J=8. 3Hz, 2.9Hz), 6.61 (1H, d, J=2.9Hz), 6.78 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例26 4 -溴丁酸苄酯 加偶氮二羧酸二乙酯（4 0 %甲苯溶液、2 . 8 8 m L )於4 -溴丁 酸（lg)、¥醇（0.65旦）及三苯基膦（1.57g)之四氫呋喃（12mL) 混合物中，室溫攪拌3小時。反應混合物注入水中，用二 乙醚提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，無水硫酸鎂 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：正己烷/醋酸乙酯=2 0 / 1 )得標題化合物（0 · 6 9 g )。 Ή - NMR (CDC 1 3) δ ppm : 2. 15-2. 25(2H, m), 2. 56(2H, t, J = 7. 1Hz), 3. 46(2H, t, J = 6. 5 Hz ), 5. 1 3(2H, s), 7. 25-7. 4(5H, m) 參考例27 4 - ( { 4 - i 3 _ (苄氡基羰基）丙氧基1 - 2 -曱笨基}甲基）- 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊醞-β - D - 口比 喃葡萄糖氣某）-1 Η - °比唑 力〇 4 -溴丁酸¥酯（0 . 1 g )、碳酸鉋（0 . 1 8 g )及催化劑量碘 化鈉於4 - 〔（4 -羥基-2-甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 3 - (2,3,4,6 -四-〇 -第三戊醞-β- D - 0比咕葡萄糖氧 基）-1Η -吡唑（0.2g)之Ν,Ν -二甲基甲醞胺（3mL)溶液 中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提 137 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥， 減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正 己烷/醋酸乙酯=3 / 1〜2 / 1 )，得標題化合物（0 . 1 6 g )-'H- NMR (CDCI3) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (IH, m), 3.53 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.2Hz), 4.1 (1H, dd( J=12.5Hz, 4.1Hz), 4.16 (1H, dd, J = 12.5Hz, 2.0Hz), 5.13 (2H, s), 5.15-5.25 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.6Hz), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.54 (1H, dd, J=8. 5Hz, 2.7Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7Hz), 6.81 (1H, d, J-8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例28 1，2 -二氫-4- 〔（4 -碘笨某）甲某]-5-異丙某- 3H- °比口坐 -3 - _ 使用4 -碘芊醇替代（4 -芊氧基-2 -甲笨基）甲醇，以 與參考例23相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3OD) δ ppm ： 1. 12(6H, d, J = 7. 3Hz), 2. 8-2. 95(1H, m), 3. 63(2H, s), 6. 9-7. 0(2H, in), 7. 5-7. 6(2H, m ) 參考例29 3 - (2,3,4,6- 四 -Ο - 第三戍醜-3 - D - °比喊半乳糖氣 基）-4- ί(4 -碘笨基）甲基Ί - 5-異丙基-1Η-。比唑 使用1，2 -二氩-4- 〔（4 -碘笨基）甲基〕-5 -異丙 基-3Η - °比。坐-3 -酮替代4 - {〔4_ (2 -辛氧基殘基-2 -曱基丙氧基）笨基〕甲基}-Ι,2 -二氫-5-異丙基- 138 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨2丨803 1341843 1 Η - °比唑-3 -酮，並使用乙醯溴-α - D -半乳糖替代乙 醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標題化 合物。 Ή - NMR (CDC13) δ ppm ： 1.15-1.2 (6H, m), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.8-2.95 (1H, in), 3.58 (1H, d, J=16.0Hz), 3.65 (1H, d, J = 16.0Hz), 4.0-4.1 OH, m), 4.15-4.25 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.7Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H,： m), 5.56 (1H, d, J=8.3Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m) 參考例3 0 { 4 - 〔 2-(苄氧基羰基）乙氡基1笨基丨甲醇 加笮基溴（0 . 6 5 m L )於3 - 〔 4 -(羥曱基）苯氧基〕丙酸 (0.98g)及碳酸鉀（0.9g)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（5mL)溶液 中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水中’用二乙醚提取。 提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己 烷/醋酸乙酯=2 / 1〜1 / 1 )得標題化合物（1 . 1 g )。 Ή - NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1. 5-1. 55(1H,m), 2. 85(2H,t, J=6. 4Hz),4. 28(2H, t, J=6. 4H z),4.62(2H，d，J=5.9Hz)，5.18(2H，s)，6.85-6.9(2H，m)，7. 25-7.4(7H,m) 參考例31 4 -羥基-2-甲基笨并甲醛 在冰冷下加氣甲基甲醚（1 1 . 4 mL )於4 -溴-3 -甲基酚 (14g)及Ν,Ν -二異丙基乙胺（39.1mL)之氣化甲烷（150mL) 139

312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 溶液中，室溫攪拌5日。反應混合物注入飽和檸檬酸水溶 液中，用二乙趟提取。提取物依次以水、lmol/Lli氧化納 水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶劑，得4 -溴-3 -甲基-1 -(甲氧甲氧基）笨 (1 6 · 7 g )。將此溶解於四氩呋喃（2 5 0 m L )，在氬氣及一 7 8 °C 環境下加正丁基鋰（2.64mol/L、正己烷溶液、32.7mL)，於 相同溫度攪拌1 5分鐘。反應混合物加N, N -二甲基甲醯胺 (1 6 . 6 m L )，在冰冷下攪拌1小時。反應混合物注入飽和氣 化銨水溶液中，用二乙醚提取。提取物依次以飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓 餾除溶劑，得2 -甲基- 4-(曱氧甲氧基）苯并甲醛 (12.9g)。將此溶解於四氫呋喃（70mL) -甲醇（10mL)，加濃 鹽酸（6 m L)，於5 0°C攪拌1 . 5小時。反應混合物注入飽和 碳酸氫鈉水溶液中，用醋酸乙酯提取。提取物以飽和食鹽 水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣在6 0 °C加熱下溶解於醋酸乙酯（3 0 m L )，徐徐加正己烷（1 0 0 m L ) 後，在相同溫度攪拌1 0分鐘。混合物回溫至室溫，加正己 烷（1 7 0 m L )，攪拌1夜。濾取析出結晶，以正己烷洗清後， 減壓乾燥得標題化合物（5 . 6 g ) » Ή - NMR (CDCIs) (5 ppm: 2. 63(3H, s), 5. 47(1H,s), 6. 7(1H, d, J=2. 3Hz), 6. 79(1H,dd ,J = 8. 4Hz, 2. 3Hz),7. 73(lH,d, J = 8.4Hz), 10. 11(1H, s) 參考例32 4 - (2 -羧基乙氡基）-2 -甲基茉#甲醛 140 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 加β -丙酸内酯（4.6mL)於4 -羥基-2 -甲基苯并甲醛 (5g)及第三丁氧基鉀（4.12g)之四氫呋喃（60mL)混合物 中，室溫攪拌4小時。反應混合物注入1 m ο 1 / L鹽酸中，用 醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水 硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣懸浮於醋酸乙酯（2 0 m L)-正己烷（1 0 0 m L )後濾取，以正己烷洗清後，減壓乾燥得標題 化合物（7 . 2 g )。 Ή - NMR (CDC1 3) (5 ppm ： 2.65 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.4Hz), 4.32 (2H, t, J=6.4Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.76 (1H, d, J=8.7Hz), 10.12 (1H, s) 參考例33 4 - i 2 - ( ¥氣基羰基）乙氣基]-2 -甲基笨并甲醛 在室溫下加苄基溴（8. 2mL)於4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲基苯并甲醛（7.2g)及碳酸鉀（14.3g)之N，N -二甲基 甲醯胺（7 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物注入水 中，用二乙醚提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用 無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法 精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=4 / 1〜3 η )得標題化合 物（6 · 4 7 g )。 丨Η - NMR (CDCIO (5 ppm ： 2.64 (3H, s), 2.88 (2H, t, J-6.3Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.3Hz), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.83 (1H, dd, J-8.5Hz, 2.4Hz), 7.3-7.4 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 10.12 (1H, s) 141 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 參考例34 {4- 〔 2-(苄氡基類基）乙氣基]-2-甲笨基}甲醇 使用4- 〔2-(苄氧基羰基）乙氧基〕-2-甲基苯并曱 醛替代4 - (2 - ¥氧基羰基-2-曱基丙氧基）苯并甲醛， 以與參考例1 0相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCla) 5 ppm ： 1.38 (1H, t, J = 5.7Hz), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=6.4Hz), 4.26 (2H, t, ]=6.4Hz), 4.63 (2H, d, 1=5. 7Hz), 5.18 (2H, s), 6.7-6.75 (2H, m), 7.22 (1H, d, J-8.2Hz), 7.3-7.4 (5H, m) φ 參考例35 4-({4-「2-(苄氣基羰基）乙氡基1笨基}甲基）-1,2-二氫 -5- 異丙基 - 3H-p比口坐 -3- 嗣 使用{4- 〔2-(笮氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲醇替代 〔4 - (2 - ¥氧基幾基-2 -甲基丙氧基）苯基〕曱醇，以與 參考例1 1相同方法得標題化合物。 *H - NMR (DMSO - de) δ ppm ： _ 1.05-1.1 (6H, m), 2.75-2.85 (3H, m), 3.5 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5.9Hz), 5.14 (2H, s), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 參考例3 6 4 - ({4-[2 -(苄氡基羰基）乙氣基]-2 -甲笨基}甲某）-5_ 異丙基 _ 3H— 。生 _ 3_ _ 使用{4- 〔2 -(苄氧基羰基）乙氧基〕-2-甲苯基}甲 醇替代〔4 - (2 -苄氧基羰基-2-曱基丙氧基）苯基〕甲 醇，以與參考例1 1相同方法得標題化合物。 142 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 Ή - NMR (CDCla) δ ppm ： 1.12 (6H, d，J=6.8Hz), 2.3 (3H，s)，2.75-2.9 (3H，m)，3.6 (2H, s)，4.23 (2H, t, ]=6.2Hz), 5.17 (2H, s), 6.62 (1H, dd, 1=8.5Hz, 2.7Hz), 6.7 (1H, d, J=2.7Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例37 .3 (2,3,4,6- 四 乙酿- β- Ρ-°比味葡萄糖氧基）- 4 - ({4- 〔2 -(苄氣基羰基）乙氡基1笨基}曱基）-5 -異 丙基 -1 Η -。比〇坐 使用4 - ({4 -〔2 - (¥氧基羰基）乙氧基〕苯基丨甲基）-1，2-二氫-5-異丙基-311-吡唑-3-酮替代4-{〔4-(2 - ¥氧基羰基-2 -甲基丙氧基）笨基〕甲基}-1，2 -二 氫-5-異丙基-3Η -吡唑-3-酮，以與參考例12相同方 法得標題化合物。 1 Η - NMR ( C D C 1 3) δ ppm·· 1.1-1.2 (6H，m)，1.87 (3H，s), 2.01 (3H, s)，2.03 (3H，s)，2.06 (3H, s)， 2.82 (2H，t，J:6.4Hz)，2.85-2.95 (1H，m)，3.57 (1H，d, J=15.9Hz)，3.63 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.15 OH, m), 4.22 (2H, t, 1=6.4Hz), 4.31 (1H, dd, J-12.4HZ, 4.0Hz), 5.16 (2H, s), 5.2-5.3 (3H, m), 5.58 (1H, d, J=7.6H2), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 參考例38 -3 (.2,3,4,6-四-0-乙醯-β - D --比喃丰乳糖氣基）- 4二_U 4_ 〔2 -(芊氡基羰基）乙氡基]笨基}曱基）-5 -異 丙基 -1 Η - °比〇坐 使用4 - ({4-〔2 - (¥氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲基）- 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 143 1341843 1，2 -二氫-5 -異丙基-3H - »比唑-3 -酮替代4 - {〔4-(2 -苄氡基羰基-2-曱基丙氧基）苯基〕甲基}-1，2 -二 氫_5 -異丙基- 3H-p比0坐-3-酮，並使用乙醢漠- α-D -半乳糖替代乙醞溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相 同方法得標題化合物》 Ή - NMR (CDCla) 5 ppm ： 1.1-1.2 (6H, in), 1.88 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.8-2.9 (3H, m), 3.58 (1H, d, J=16.1Hz), 3.65 (1H, d, J=16.1Hz), 4.0-4.25 (5H, m), 5.09 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.17 (2H, s), 5.4-5.45 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=8.2Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m) 參考例39 3 - (2,3,4,6-四-0-乙醯- β- D-吡喃葡葙糖氧基）-4-((4-〔2-(芊氣基羰基）乙氣某1-2 -甲笨基1甲基）-5 -異丙基-1H -。比唑 使用4 - ({4 -〔2 -(芊氧基羰基）乙氧基〕-2 -甲笨基} 甲基）_ 1,2 -二氣_ 5_異丙基-3H_ 0比咬-3_嗣替代 4 - {〔4 - (2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）笨基〕甲基}-1，2 -二氫_ 5_異丙基-3H_ p比峻-3_綱，以與參考例 1 2相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC 13) δ ppm ： 1.05-1.15 (6Η, m), 1.8 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.7-2.85 (3H, m), 3.49 (1H, d, J = 16.2Hz), 3.59 (1H, (1, J = 16.2Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.12 (1H( dd, J = 12.4Hz, 2.3Hz), 4.21 (2H, t( J=6.6Hz), 4.3 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.15-5.3 (5H, m), 5.56 (1H, d, 144 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 J=8.0Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.67 (1H, d, J=2.4Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例40 3 - (2,3,4,6-四-0-乙醯-β-D -吡喃葡萄糖氣基）_ 4 - { [ 4 - (2 -翔基乙氣基）苯基1甲基}-5 -異丙基- 1 Η - a比嗤 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D - °比味葡萄糖 氧基）-4 - ({4-〔 2 -(苄氧基羰基）乙氧基〕苯基}甲基）-5_異丙基_ 1H_ e比。坐替代3 - (2,3,4,6 -四_ 0_乙酿_ β-D-»比喃葡萄糖氧基）-4-{〔4- (2 -苄氧基羰基- 2 -甲基丙氧基）笨基〕甲基}-1，2 -二氫-5-異丙基- 1 Η -吼唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) δ ppm : 1.1- 1.15 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.6 (2H, s), 3.9-3.95 (1H, m), 4.1- 4.15 (1H, m), 4.18 (2H, t, 1=6.2Hz), 4.3 (1H, dd, 1 = 12.4Hz, 4.0Hz), 5.05-5.15 (2H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例4 1 3-(2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃半乳糖氧基）-4-{〔4- (2 -羧基乙氣基）笨基]甲基1-5 -異丙基-1H -哺唑 使用3_ (2,3,4,6 -四_ 0 -乙酿-β_ D - 〇比喃半乳糖 氧基）-4 - ({4-〔2 -(苄氧基羰基）乙氡基〕苯基}曱基）-5_異丙基-1Η_ *比0坐替代3_ (2,3，4,6_四_0_乙酿_ β-D -吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4- (2 -苄氧基羰基- 2 -甲基丙氧基）笨基〕曱基}-1，2 -二氫-5-異丙基- 145 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1 Η - nt唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。 1 Η - N M R (C D 3 0 D) δ ppm: 1.1- 1.2 (6H, m)，1.9 (3H，s)，1.95 (3H，s)，1.99 (3H，s)，2.16 (3H，s)， 2.71 (2H, t, J=6.1Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.61 (2Ht s), 4.05-4.2 (5H, m), 5.19 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.8 (2H, m), 7.0-7.05 (2H, m) 參考例42 3 - (2.3,4,6-四-0-乙醯- β- Ι)-°比喃葡萄糖氣基）， 4 - { ί 4 - (2 -羧基乙氣基）-2-甲苯基]甲基1-5 -異 丙基 -I Η - 吼。坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖 氧基）-4 -（{4 -〔2 -(芊氧基羰基）乙氧基〕- 2 -甲苯基} 甲基）-5 -異丙基-1Η -吡唑替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β- D -吡喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4- (2 -苄氧 基羰基-2-甲基丙氧基）笨基〕甲基}-1, 2 -二氪-5-異 丙基-1 Η - °比唑，以與參考例1 3相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.1- 1.15 (6H, m), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.7 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.53 (1H, d, J=16.4Hz), 3.58 (1H，d，J = 16.4Hz)，3.85-3.95 (1H，m)，4.08 (1H，dd，1 = 12.4Hz, 2.4Hz), 4.17 (2H, t, J=6.2Hz), 4.28 (1H, dd, 1=12.4Hz, 4.1Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.27 (1H, t, J=9.6Hz), 5.43 (1H, d, J=7.9Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J=2.5Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 146 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 參考例43 4 - {〔4 - (3 -羧茱丙氡基）-2 -甲笨基1甲基1- 5 -異丙 基-3 - (2，3，4，6 - 四 -0 - 第三戍酿-β - D - °比喃葡萄 糖氧基）-1 Η -吡唑 使用4 - ({ 4 -〔 3 -(苄氧基羰基）丙氧基〕-2 -甲苯基} 曱基）-5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊醞-β - D -咣喃葡萄糖氧基）-1 Η -吡唑替代4 - 〔（ 4 -苄氱 基-2-曱笨基）甲基〕-5-異丙基- 3- (2,3,4,6 -四-0 -第三戊醞-β - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η - °比唑，以與 參考例2 5相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.5-2.6 (2H, in), 2.7-2.8 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 3.95-4.0 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 12.4Hz, 1.9Hz), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.53 (1H, d, J=8.3Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.7Hz), 6.67 (1H, d, J=2.7Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例4 4 2 -氨基-2 -甲基丙酸芊酯鹽酸鹽 加碳酸鉀（4.15§)及¥基溴（2.85mL)於2 -(第三丁氧基 羰基氨基）-2 -甲基丙酸（4.06g)之N，N -二甲基甲醯胺 (4 0 m L )溶液中，室溫攪拌2小時。反應混合物注入水中， 用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無 水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣（固體）以正己烷處理 並濾取後，減壓乾燥結晶得2 -(第三丁氧基羰基氨基）_ 147 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 2 -甲基丙酸苄酯（4 . 4 4 g)。所得2 -(第三丁氧基羰基氨 基）-2 -甲基丙酸苄酯（4_44g)加鹽酸（4moI/L、1,3 -二邊 烷溶液、1 5 m L )後室溫攪拌1夜。反應混合物以二乙醚稀 釋，攪拌1小時。濾取不溶物，用二乙醚洗清，減壓乾燥 得標題化合物（3 . 4 g )。 丨Η - NMR (DMSO - de) δ ppm ： 1.49(6H，s)，5.25(2H，s)，7_3-7.45(5H，m)，8.54(3H，brs) 參考例4 5 3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -吡喃葡萄糖氣基）- 4 - f (4 - { 2 - ί 1 -芊氣基羰基-1 -(甲某）乙基氨甲醯] 乙氡基1-2 -甲笨基）甲基]-5-異丙基-1Η -吡唑 加2 -氨基-2 -曱基丙酸苄酯鹽酸鹽（57mg)、1-羥基 笨并三0圭（31ing)、l_乙基_ 3 - (3_二曱基胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（60mg)及三乙胺（0.087mL)於3 - (2,3,4,6-ra - 0- 乙酿 - β- D- 0 比 咕 葡萄 糖氧基 ）- 4- { 〔4- (2-羧基乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基丨-5-異丙基-1H -咄唑 (0.14g)之Ν,Ν -二曱基甲醯胺（3mL)溶液中，室溫攪拌4 小時。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以 水及飽和食鹽水洗清後，用無水琉酸納乾燥，減壓礙除溶 劑》殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲 醇=40/1〜20/1)，得標題化合物（0.15g)。 Ή-NMR (CDC13) <5 ppm： 148 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1.1-1.15 (6H, m), 1.56 (6H, s), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (3H, ra), 4.29 (1H, dd, J=12.5Hz, 4.0Hz), 5.1-5.3 (5H, m), 5.56 (1H, d, J=8.1Hz), 6.53 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.67 (1H, d, J=2.5Hz), 6.8 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例4 6 3 — (2,3,4,6-四-O -乙酿-β - D - g比0^ fe 萄糖氡基）- 4 - 〔（4-{2 - 〔（S)-l-(苄氧基羰基）乙基氨曱醯〕乙氧 基}-2 -甲笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吡唑 使用（S) - 2 -氨基丙酸苄酯對甲苯磺醯酸鹽替代2 -氨 基-2 -曱基丙酸苄酯鹽酸鹽，以與參考例45相同方法得 標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, in), 1.38 (3H, d, J=7.3Hz), 1.82 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.5Hz), 3.58 (1H, d, J=16.5Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 ' (1H, dd, J=12.2Hz, 2.5Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J=12.2Hz, 4.2Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 5.0-5.2 (4H, m), 5.28 (1H, t, J=9.5Hz), 5.43 (1H, d, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例47 4 - i (4 - { 3 - 〔1-苄氣基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氣基} - 2 -甲笨基）甲基〕-5 -異丙基-3 - (2,3,4,6-四 -0 - 第三戊醯-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）-1H - °比唑 149 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 使用4-{[4-(3 -羧基丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙基-3- (2, 3, 4, 6 -四-0-第三戊醯- β- D- 0比 喃葡萄糖氧基）-1 Η -吡唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙 醞-β- D-»比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧 基）-2 -甲笨基〕甲基}-5 -異丙基-1H -咬唑，以與參 考例45相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCls) δ ppm ： 1.0-1.2 (42H, m), 1.52 (6H, s), 1.95-2.1 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7.3Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.8-3.95 (3H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 5.1-5.25 (4H, m), 5.36 (1H, t, J=9.1Hz), 5.65 (1H, d( J=8.3Hz), 6.05 (1H, brs), 6.53 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.5Hz), 6.65 (1H, d, J=2.5Hz), 6.81 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例48 3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D -吡喃葡萄糖氣基）_ 4- ί (4 - (2 - Γ1-羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氡 基}-2 -甲茉基）甲基]-5-異丙基-1H -吡唑 溶解3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯-β-D - °比喃葡萄糖 氣基）-4 - ((4-(2- 〔 1 -芊氧基羰基-1 -(甲基）乙基 氨甲醯〕乙氧基）-2 -甲笨基）甲基〕-5-異丙基-1H-吡唑（0.15g)於甲醇（5mL)中，加10¾鈀碳粉（50mG)，在氫 氣及室溫環境下攪拌1夜。濾除不溶物，減壓餾除濾液中 溶劑得標題化合物（〇 · 1 3 g )。 Ή - NMR (CDjOD) δ ppm ： 150 312/發明說明書(補件)/93-01/92 m803 1341843 1.05- 1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.6 (2H, t, J=6.3Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.4Hz), 3.58 (1H, d, 1=16.4Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.2Hz), 4.16 (2H, t, J=6.3Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.4Hz, 4.0Hz), 5.0-5.15 (2H, in), 5.28 (1H, t, J=9.5Hz), 5.43 (1H, d, J=8.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6Hz), 6.77 (1H, d, J=8.5Hz) 參考例4 9 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖氣基）- 4 - ί (4 - ί 2 - ί ( S ) - I -(羧某）乙某氨甲醯]乙氣基} - 2 -甲笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吡唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖 氧基）-4- [ (4 - { 2 - 〔（S)-l-(苄氧基羰基）乙基氨甲 醯）乙氧基}-2_甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -咣唑 替代3 - (2，3，4,6 -四-0 -乙醖-β - D - °比喃葡萄糖氧 基）-4 - 〔（ 4 - { 2 - 〔 1 -苄氧基羰基-1 -(甲基）乙基氨 甲醯〕乙氧基}-2_甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η -吡 唑，以與參考例48相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.05- 1.15 (6H, m), 1.39 (3H, d, J=7.3Hz), 1.82 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 2.75-2.9 (1H, m), 3.52 (1H, d, J=16.6Hz), 3.58 (1H, d, J=16.6Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 12.4Hz, 2.5Hz), 4. 1-4.25 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.4Hz, 4.0Hz), 4.4 (1H, q, J=7.3Hz), 5.0-5.15 (2H, m), 5.28 OH, t, J=9.4Hz), 5.43 (1H, d, J=8.0Hz)( 6.62 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.7Hz), 6.72 (1H, d, J=2.7Hz), 6.77 (1H, d, J=8.3Hz) 151 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 參考例5 Ο 4 - ί (4 - { 3 - ί]_羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙氧 基} - 2 -甲笨基）甲基]-5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 - 第三戍酿-β-D - »比葡萄糖氧基）-1H - 0比啥 使用4 - [(4-(3- 〔 1 -笮氧基羰基-1 -(甲基）,乙基 氨甲醯〕丙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-3-(2,3,4,6-四-0_第三戊酿-β - D - 0比鳴葡萄糖氧 基）-111-11比〇坐替代3-(2,3，4，6_.四_〇_乙酿-0_〇_ 。比喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔1-笮氧基羰基-1- (曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基}-2 -甲苯基）曱基〕-5-異 丙基-1 Η -吼唑，以與參考例4 8相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1. 05-1.2 (42H, in), 1.44 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9-4.0 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.4Hz，1·8Ηζ)，4.】7 (1H, dd，J = 12,4Hz, 4.2Hz), 5.05-5.2 (2H，m), 5.39 (1H, t, J-9.5Hz), 5.58 (1H, d, J=7.9Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J=2.6Hz), 6.8 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例5 1 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β-D -吡喃半乳糖氣基）- 4 - ί (4 - { 4 - ίΐ -羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯]丁基} 笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η -吡唑 152 312/發明說明書(補件)/93-01/921218〇3 1341843 在氬氣及室溫環境下，將3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - »比喃半乳糖氧基）_ 4 — 〔（ 4 -碘苯基）甲基〕-5 - 異丙基-1Η - °比。坐（0.43g)、4 -戊快酸（94mg)、四（三笨基 鱗）纪（0)(37mg)、峨化亞銅（12mg)及三乙胺（0.45mL)之四 氫°夫11南（5 m L )混合物授拌1夜。反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L 鹽酸中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清 後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱 層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 2〜醋酸乙 S旨），得3_ (2,3,4,6 -四- 0 -乙酿-β - D -0比0南半乳糖 氣基4 -丨〔4_ (4 -羧基丁烯-1 -基）笨基〕甲基}-5-異丙基-1Η - °比唑（0.37g)。將此溶解於Ν,Ν -二曱基甲醞 胺（6mL)，加2 -氨基-2 -曱基丙酸苄酯鹽酸鹽（0.15g)、 1-羥基苯并三唑（86mg)、l -乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（0.22g)及三乙胺（0.32inL)，室溫攪拌1 夜。反應混合物注入0 . 5 m ο 1 / L鹽酸中，用醋酸乙酯提取。 提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減 壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑··氣化 甲烷 / 甲醇= 20/1)，得 3 - (2, 3,4, 6 -四-0 -乙醯-β-D - »比喃半乳糖氧基）-4 - 〔（ 4 - { 4 - 〔 1 -苄氧基羰基- 1-(甲基）乙基氨甲醯〕丁烯-1-基丨笨基）甲基〕-5-異 丙基-1Η -吼°坐（0.36g)。將此溶解於甲醇（5mL)，加10% 鈀碳粉（5 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌2小時。濾除不 溶物，減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（0 . 3 1 g)。 Ή - NMR (CD3〇D) 5 ppm : 153 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1.1-1.2 (6H, in), 1.44 (6H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 1.88 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.1-2.2 (5H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.55-3.7 (2H, m), 4.05-4.2 (3H, m), 5.19 (1H, dd, J=10.4Hz, 3.5Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 5.46 (1H, d, J=8. 1Hz), 7.0-7.1 (4H, m) 實施例78 4 - 〔（4 - {2 - fl -氨曱醯-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氧 基}-2_甲笨基）甲基]- 3-(β-Ρ -吼喃葡萄糖氧基）- 5 - 異丙基 -1 Η - °比〇坐 加2 -氨基-2 -甲基丙醯胺（47mg)' 1-羥基苯并三唑 (50mg)' 1 -乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（118mg)及三乙胺（0.13mL)於 3 - (2,3,4,6_ 四-0 -乙 醯- β- D-。比喃葡萄糖氡基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧 基）-2 -曱笨基〕曱基} - 5 -異丙基-1H -吼唑（0.2g)之 N , N -二甲基甲醯胺（3 m L)溶液中，室溫攪拌1夜。反應混 合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽 水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽 膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇=2 0 / 1〜 10/1)’ 得 3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄 糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔1-氨曱醯-1-(曱基）乙基氨 甲醯〕乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H -吡 唑（0 · 1 2 g )。將此溶解於甲醇（3 m L )，加曱醇鈉（2 8 %甲醇溶 液、0 · 0 6 m L )，室溫攪拌1小時。反應混合物加醋酸 (0 . 1 m L )，減壓濃縮，殘渣以0 D S固相提取法精製（洗清溶 154 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨21803 1341843 劑：蒸餾水、洗出溶劑··甲醇），得標題化合物（8 0 m g )。 丨 H- NMR ( C D 3 0 D ) <5 ppm : 1.05- 1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.81 (1H, d, J=11.9Hz), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, 1=8.4Hz) 實施例7 9 4 - i(4 - {2 - il -氨甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氣 基}笨基）甲基]- 3- (β-Ρ-π喃葡萄糖氣基）-5-異 丙基-1 Η -。比唑 使用3 -（2,3,4,6-四-0 -乙醢-β - D - 0比。南葡萄糖 氧基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）笨基〕甲基} - 5 -異丙 基-1Η -。比0坐替代 3 - (2,3,4,6 -四-〇 -乙酿-β - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯 基〕甲基} - 5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與實施例7 8相同方 法得標題化合物。 Ή - NMR (CD = OD) 5 ppm: 1.5- 1.15 (6H, m), 1.47 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 4.19 (2H, t, J-6.2Hz), 5.05- 5.1 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 實施例8 0 3-(β-Ρ -吼喃葡萄糖氣基）-4 - 〔（4 - {2 - i2 -羥基-1,1-二（甲基）乙基氨甲醯]乙氧基丨笨基）甲基〕-5 -異 丙基 -1 Η - °比ρ坐 155 312/發明說明書(補件)/93-01/92〗21803 1341843 使用3 - ( 2 , 3，4 , 6 -四-Ο -乙醯-β - D - °比喃葡萄糖 氡基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）笨基〕甲基} - 5 -異丙 基-1H - 0比唑替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D-吼喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱苯 基〕甲基}-5 -異丙基-1Η-»比唑，並使用2 -氨基- 2-曱基-1-丙醇替代2 -氨基-2-甲基丙醯胺，以與實施 例7 8相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 1.1-1.15 (6H, m), 1.27 (6H, s), 2.59 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.85 (4H, m), 4.16 (2H, t, J=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 參考例52 1-(2 -氨基-2-甲基丙醯）-4 -甲基哌畊 加1，1 ’ -羰基雙-1 Η -咪唑（1 . 7 8 g )於2 -笮氧基羰基 氨基-2 -甲基丙酸（2.37g)之四氫呋喃（20mL)溶液中，室 溫攪拌1小時。反應混合物加1 -甲基哌畊後，在4 0 °C攪 拌3. 5日。反應混合物加甲醇，減壓濃縮後，殘渣以矽膠 管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇=2 0 / 1 )，得 1-(2- ¥氧基羰基氨基-2 -甲基丙醯）-4 -曱基哌°井 (1 · 9 9 g )。將此溶解於甲醇，加1 0 %鈀碳粉（0 . 4 g )，在氫氣 及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶物，減壓餾除濾液中 溶劑，得標題化合物（1 . 1 4 g )。 Ή - NMR ( CDgOD) (5 ppm ： 1.39(6H，s)，2.3(3H，s),2.44(4H，t，J=5.1Hz)’3.77(4H，br 156 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 S ) 參考例5 3 2 - (2 -氨基-2 -甲基丙醯氨基）乙醇 使用2 -氨基乙醇替代1 -甲基哌。并，以與參考例5 2相 同方法得標題化合物β Ή - NMR (CDaOD) ¢5 ppm ： 1.31(6H，s)，3.25U5(2H，m)，3.6(2H，t,J = 5.8Hz) 實施例8 1 3 - (β-D -吡喃葡萄糖氣基）-5-異丙基-4-{〔4_ (2 - <】-ί ( 4 -甲基哌畊-1 -基）辩基〕-1 -(甲基）乙基 氣甲醯丨乙氣基）笨基〕甲基}-1Η -吡唑 使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D-»比喃葡萄糖 氣基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）笨基〕甲基}-5_異丙 基-1H - p比0坐替代 3 - (2,3,4,6 -四 _ 0 -乙酿-β - D_ '•比喃葡萄糖氧基）-4-{〔4-(2 -羧基乙氧基）_2_甲笨 基〕曱基}-5 -異丙基-1H -吡唑，並使用1-(2 -氨基-2 -曱基丙醯）-4，甲基哌畊替代2 -氨基-2-甲基丙醯 胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 丨Η - NMR (CDjOD ) δ ppm·· 1.05-1.2 (6Η, m), 1.45 (6H, s), 2.2 (3H, s), 2.3-2.5 (4H, m), 2.6 (2H, 1, J=5.7Hz), 2. 85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.9 (8H, m), 4.18 (2H, t, J=5.7Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 實施例82 3-(β-Ε)-°比喃半乳糖氣基）-5-異丙基- 4- {ί4- 157 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 (2 - { 1 - ί ( 4 -甲基哌畊-1 -杲）稃基1 - 1 -(甲基）乙基 氨甲醯丨乙氧基）茉基]甲基丨-1Η-°比唑 使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃半乳糖 氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）笨基〕甲基}-5 -異丙 基_ 1H - 0比咬替代3 - (2,3,4,6 -四-0_乙醯_ β - D_ 。比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱笨 基〕甲基} - 5 -異丙基-1H - °比唑，並使用1- (2 -氨基- 2 -甲基丙醯）-4 -甲基哌畊替代2 -氨基-2 -甲基丙醯 胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.05- 1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.6 (2H( t, J=5.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J=9.7Hz, 3.2Hz), 3.55-3.9 (11H, m), 4.18 (2H, t, ]=5.6Hz), 5.08 (1H, d, J=7.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05- 7.2 (2H, m) 實施例8 3 3 - ( β - D -。比喃葡萄糖氣基）-4 - f ( 4 - { 2 - ί 1 - ( 2 - 羥乙基氨甲醯）-1-(甲基）乙某氨甲醯〕乙氣基丨笨基）甲 基1 - 5-異丙基-1Η-»比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖 氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）苯基〕曱基}-5 -異丙 基-1H -吼〇坐替代3 - (2，3，4，6 -四_ 0_乙醯_ β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4 - (2 -竣基乙氧基）_ 2 -甲本 基〕甲基} - 5 -異丙基-1H - °比唑，並使用2 - (2 -氨基-2 -甲基丙醯氨基）乙醇替代2 -氨基-2 -曱基丙醯胺，以 158 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 與實施例78相同方法得標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm： 1.1- 1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.24 (2H, t,〗=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H，m), 3.51 (2H，t，J=5.9Hz)，3.6-3.85 (4H, in), 4.19 (2H, t, ]=6.2Hz), 5.05-5.1 (1H, m), 6.8-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m) 實施例84 3-(β-Ρ-° 比喃葡萄糖氡基）-4- ί ( 4 - {2 - i (S) - 2 -羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氣基丨笨基）甲基]- 5-異丙基-1 Η -吡唑 使用3_ (2,3,4,6 -四-0_乙酿-β_ D_ 0比01¾葡萄糖 氧基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙 基-1H - 0比0坐替代 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D-。比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲笨 基〕甲基} - 5 -異丙基-1H -吡唑，並使用（S) - 2 -氨基-1 -丙醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例78相 同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) 5 ppm : 1.1- 1.15 (9H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.7Hz), 3.49 (1H, dd, J=10.9Hz, 5.6Hz), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-3.85 (1H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, in), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例85 3-(P-D-°比喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4- {〔4- 159 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 (2 - {1- 〔（4 -甲基哌。丼-1-基）羰基]-1-(甲基）乙基 氨甲醞j乙氣某）-2-甲笨基~1曱基丨-1H -吼唑 使用3 - (2，3，4，6 -四-0 -乙醞-β - D - 口比喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 乙氧基} - 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑替代 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕曱基}-5 -異丙 基-I Η -吡唑，並使用1 -甲基哌啫替代2 -氨基-2 -甲 基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) 5 ppm : 1.1- 1.15 (6H, in), 1.45 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (4H, brs), 2.6 (2H, t, J-5.7Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.8Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.15 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.87 (1H, d, J-8.4Hz) 實施例8 6 3 - ( β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基- 1.1- 噔（羥甲基）乙基氨甲醯]乙氣基丨-2 -甲笨基）甲 基]-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用三（羥甲基）氨基甲烷替代2 -氨基-2-曱基丙醯 胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR ( CD3〇D ) (5 ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.68 (2H, t, J-6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, in), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.75 (9H, m), 3.81 (1H, d, J-12.0Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.74 (1H, d, J-2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 160 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 實施例8 7 3 - (β-D - °比喃葡萄糖氡基）-4 - ί(4 - {2 - ί2 -羥基- 1,1-二（甲基）乙墓氨甲醯1乙氣基丨-2 -甲茉基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用2 -氦基-2-甲基-1-丙醇替代2 -氨基-2-甲 基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) δ ppm : 1.05-1.2 (6H, tn), 1.27 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75- 2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.82 (1H, d，]=11.9Hz)，4.16 (2H，t，J=6.2Hz), 4·95-5.05 (1H，m), 6.62 (]H，dd， J=8.4Hz, 2.0Hz), 6.72 (1H, d, J=2.0Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例8 8 3 - ( β - D - nb喃葡萄糖氣基）-4 - [ ( 4 - { 2 - i 2 -羥基- 1-羥甲基-1-(甲基）乙基氨甲醖1乙氡基丨-2 -甲笨基） 甲基1 - 5 -異丙基-1 Η -。比唑 使用2 -氨基-2-甲基-1，3 -丙二醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醞胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.1-1.15 (6Η, m), 1.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.63 (2H, t, ]=6.2Hz), 2.75- 2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (7H, m), 3.81 (1H, d, J = 11.8Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.73 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 OH, d, J-8.4Hz) 實施例89 161 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 ( β - D - ° 比喃葡萄糖氣基）-4 - ί ( 4 - { 2 - 〔 1 - {〔 4 -il -羥乙基）哌畊-1 -基]羰基} - I -(甲基）乙基氨甲醖1 _乙氧基1-2 -甲笨基）曱基]-5-異丙基-1H-。比唑 使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醖- β- D-。比喃葡萄糖 氧基）-4〜〔（4 - {2 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 乙氧基} - 2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑替代 3 - (2,3,4,6_四-0-乙醞-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）- 4 - {[4 - (2 -羧基乙氡基）-2 -甲苯基〕甲基} - 5 -異丙 基-1 Η - °比唑，並使用1 - (2 -羥乙基）哌畊替代2 -氨 基-2 -甲基丙醞胺，以與實施例78相同方法得標題化合 物。 Ή - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.05-1.2 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.35-2.55 (6H, m), 2.6 (2H, t, J=5.7Hz), 2.75-2.9 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.57 (2H, 1, 1=5.8Hz), 3.6-3.8 (7H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.9Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例90 3-(β-Ρ-°比喃葡萄糖氧基）-4- [(4 - {2- il-(2- 羥乙基氨甲醯）-1-(甲基）乙基氨甲醯]乙氣基丨-2-甲 笨基）甲基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -。比喃葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {2 - 〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕 162 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 乙氧基}-2 -曱笨基）曱基〕-5-異丙基-ΙΗ-吼唑替代 3 - (2,3,4,6 -四-〇 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱笨基〕曱基}-5 -異丙 基-1 Η -吼唑，並使用2 -氨基乙醇替代2 -氨基-2 -甲 基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 'Η- NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1.15 (6H，m)，1.45 (6H，s)，2.29 (3H, s)，2.63 (2H，t，J=6.2Hz)， 2.75-2.85 (1H, m), 3.24 (2H, t, J=5.9Hz), 3.3-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t,, J-5.9Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, ]=12.0Hz), 4.18 (2H, t, ]=6.2Hz), '5.0-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 1 3- (β-Ρ-% 喃葡萄糖氣基）-4- Γ ( 4 - { 2 - Γ 1 - ( 3 - 羥丙基氣甲醯）-1-(甲基）乙基氣甲醯]乙氡基丨-2-曱 笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η -吡唑 使用3-(2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D-0比喃葡萄糖 氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醢〕 乙氧基} - 2 -甲笨基）曱基〕-5-異丙基-1H -吡唑替代 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4- {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱笨基〕甲基}-5 -異丙 基-1H-。比唑，並使用3 -氨基-1-丙醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 163 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2 (2H, t, J=6.6Hz), 3.25-3.4 (4H, m), 3.51 (2H, t, J=6.2Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.15 (1H, in), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例92 4-〔（4 - {2-〔（S) - 1-(氨甲醯）乙基氨甲醯]乙氣基}- 2 -甲笨基）甲基1 - 3- (g-D -呲喃葡萄糖氣基）-5 -異 丙基-1 Η -。比α坐 使用L -丙氨醯胺鹽酸鹽替代2 -氨基-2-曱基丙醯 胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) d ppm ： 1.1-1.15 (6H, m), 1.36 (3H, d, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 2.6-2.85 (3H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.81 (1H, d, J = 12.1Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J-8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例93 3 - ( β - D -吡喃葡萄糖氣基）-4 - ί 4 - { 2 - ί (S) - 1 -(2 -羥乙基氨甲醯）乙基氨甲醯]乙氡基丨-2 -甲茉基1甲 基} - 5 -異丙基-1 Η -。比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-β - D -。比喃葡萄糖 氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔（S)-l-(羧基）乙基氨甲醯〕乙 氧基}- 2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H-·比唑替代 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醞-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5_異丙 164 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 1341843 基-1 Η - °比唑，並使用2 -氨基乙酵替代2 -氨基-2 -甲 基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 'Η- NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.05-1. 15 (6H, m), 1,34 (3H, d, J=7. 2Hz), 2.29 (3H, s), 2.67 (2H, 1, J=6. 1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.55 (2H, t, J=5.8Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.0Hz), 4.19 (2H, t, J=6.1Hz), 4.35 (1H, q, 3=7.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.73 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例94 4 - i ( 4 - { 2 - i ( S) - 1 -氨甲醖-2 -羥乙基氨甲醖〕乙 氣基1-2 -甲苯基）甲基]- 3- (β-Ρ-°比喃葡萄糖氣 基）-5-異丙某-1Η- °比唑 使用L -絲氨醯胺鹽酸鹽替代2 -氨基-2 -甲基丙醯 胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 'Η - NMR (CDaOD) ¢5 ppm ： 1.05-1.2 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.9 (3H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.9 (6H, m), 4.21 (2H, t, J-6.0Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=2.2Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例95 3 - ( β - D -吡喃葡萄糖氣基）-4 - i ( 4 - { 2 - i 2 -羥基-1-(羥甲基）乙基氨曱醯Ί乙氣某丨-2-甲笨基）甲基1 - 5 - 異丙基 -1 Η - °比0坐 使用2 -氨基-1，3 -丙二醇替代2 -氨基-2-甲基丙 165 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 醯胺’以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, in), 2.29 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.55-3.7 (7H, m), 3.86 (1H, d, J=11.6Hz), 3.9-4.0 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例9 6 3-(3-D -吡喃葡萄糖氣基）-4- 「4 - {2- 「（S)-l- (3 -羥丙基氨甲醞）乙基氨甲醯1乙氡基丨-2 -甲笨基1甲 基} - 5 - 異丙基 -1H - °比°坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D - 0比_葡萄糖 氧基）-4- 〔（4-{2- 〔（S)-l-(羧基）乙基氨甲醯〕乙 氧基} - 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1H - 0比嗤替代 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - «比喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 5 -異丙 基-1Η -吡唑，並使用3 -氨基-1-丙醇替代2 -氨基-2 -甲基丙醞胺，以與實施例7 8相同方法得標題化合物。 丨Η- NMR (CD3OD) δ ppm:

I 1.05-1.15 (6H, m), 1.34 (3H, d, J=7.2Hz), 1.6-1.7 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=6.2Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.54 (2H, t, J=6.2Hz), 3.6-3.7 (3H, in), 3.82 (1H, d, J=11.6Hz), 4.19 (2H, t, J=6.2Hz), 4.32 (1H, q, J=7.2Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 166 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 實施例9 7 3 - ( β - D -。比喃丰乳糖氧基）-4 - 「（ 4 - { 4 - ί 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌。井-1 -基]羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲醯1 丁基丨笨基）甲某1 -5 -異丙基-1Η-°比唑 使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醞-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-4 - 〔（4 - {4 -〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丁基}笨基）甲基〕- 5 -異丙基-1Η - 0比。坐替代3 -(2,3,4,6-四-◦-乙醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）-4-{〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲笨基〕甲基} - 5 -異丙基-1 Η -。比唑，並使用1 - ( 2 -羥乙基）哌畊替代2 -氨基-2 -甲基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) δ ppm: 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 2.18 (2H, t, J=6.8Hz), 2.4-2.65 (8H, m), 2. 85-2.95 (1H, m), 3.5-3.8 (13H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.08 (1H,' d, J=7.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8.0Hz) 實施例9 8 3 - (β - D - °比°南半乳糖氡基）_ 5 - 異丙基 一4 - { [ 4 -(4 - Μ -〔（ 4 -甲墓哌畊-1 -基）羰基1 -]-(甲基）乙基 氨甲醯丨丁基）苯基]甲基丨-1Η -吡唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醯- β- D- 0比喃半乳糖 氧基）-4 -〔（4 - {4 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丁基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吡唑替代3-(2,3,4, 6 -四- 0 -乙酿-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）-4 -{〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲笨基〕甲基} - 5 -異丙基_ 167 3 12/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1 Η -。比唑，並使用1 -甲基哌畊替代2 -氨基-2 -甲基丙 醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合物。 'Η - N M R ( C D 3 0 D ) <5 ppm·· 1.05-1.15 (6H, in), 1.41 (6H, s), 1.55-1.65 (4H, m), 2.18 (2H, t, J=6.9Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (4H, brs), 2.57 (2H, t, J=6.6Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 5.08 (1H, d, J-7.7Hz), 7.04 (2H, d, J=7.9Hz), 7.1 (2H, d, J=7.9Hz) 實施例99 3-(13-1)-°比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 - i (哌畊-1 -基）羰基1 - 1 -(甲基）乙基氨甲醞} 乙氧基）-2 -甲笨基1甲基1-1H -吼唑 加1-笮基0;^4(12mg)、1-經基笨并三0坐（8mg)、1-乙 基-3 - (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（16mg)及三 乙胺（0.023mL)於 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡 喃葡萄糖氧基）-4- [ (4 - {2 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙 基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -甲笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H-°比唑（40mg)之Ν,Ν -二甲基甲醯胺（lmL)溶液中，室溫攪拌 1夜。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以 水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸納乾燥，減壓擬除溶 劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：氣化甲烷/甲 醇= 30/1 〜15/1)，得 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β-D -"比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔（ 4 - ( 2 - { 1 - 〔（ 4 -笮基哌 。并-1-基）羰基〕-1-(甲基）乙基氨甲醯}乙氧基）-2_ 曱笨基）曱基〕-5 -異丙基-1 Η - »比唑 （3 1 m g )。將此溶解 168 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨2丨803 1341843 於甲醇（3mL)，加甲醇鈉（28%曱醇溶液、0.02mL)，室溫攪 拌1小時。反應混合物加醋酸（0 · 1 m L )，減壓濃縮，殘渣以 0 D S固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱 醇），得4 - {〔（ 4 - ( 2 - { 1 - 〔（ 4 -苄基哌。井- 1 -基）羰 基〕-1-(甲基）乙基氨甲醯丨乙氧基）-2 -曱笨基）甲 基〕- 3- (p-D -吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1H -吡 唑（2 4 m g )。將此溶解於甲醇（3 m L )，加1 0 %鈀碳粉（1 0 m g )， 在氫氣及室溫環境下攪拌1夜。濾除不溶物，減壓餾除濾 液中溶劑，得標題化合物（2 0 m g )。 Ή - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.45 (6H, s), 2.3 (3H, s), 2.5-2.9 (7H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45-3.75 (7H, m), 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 4.17 (2H, t, J=5.7Hz), 4,95-5.05 (1H, m), 6.62 (】H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz)，6.71 (1H, d，J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 0 3 - ( β - D - °比喃丰乳糖氣基）-5 -異丙基-4-{〔4-(4 - { 1 -〔（哌畊-1 -某）羰基]-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丁基）笨基]甲基丨-1 Η - °比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醢-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-4 -〔（4 - {4 -〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕 丁基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η -"比唑替代3 -(2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -咄喃葡萄糖氧基）-Αία- {2- 〔1- 羧基 - 1- ( 甲基） 乙基氨 甲醯〕 乙氧基 }_ 2 -曱苯基）甲基〕-5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與實施例 169 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 9 9相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (CD30D) δ ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.41 (6H, s), 1.5-1.65 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.58 (2H, t, J=6.8Hz), 2.72 (4H, brs), 2.85-2.95 (1H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.1 (2H, d, J=8. 0Hz) 賁施例1 0 1 4 - i (4 - { 2 - i ( S) - 5 -氨基-1 -(氨甲醯）戊基氨甲醯] 乙氡基1-2 -甲苯基）甲基]- 3- (β-Ρ -吡喃葡葙糖氣 基）-5 -異丙基-1Η - »比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醢-β - D - °比喃葡萄糖 氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -曱笨基〕甲基}-異丙基-1H - °比。坐替代3_ (2,3,4,6 -四-0 -乙酿_ β-D -吡喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔1-羧基-1_ (甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基丨-2-甲笨基）曱基〕-5-異 丙基-1 Η -吡唑，並使用（S) - 2 -氨基-6 - ( ¥氧基羰基 氨基）己醯胺鹽酸鹽替代1 -苄基哌喷，以與實施例9 9相 同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CD3〇D) (5 ppm ： 1.1-1.2 (6H, m), 1.3-1.95 (6H, m), 2.3 (3H, s), 2.6-2.9 (5H, m), 3.3-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.8Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=9.3Hz, 4.8Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.72 (1H, d, J=2.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 170 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 實施例1 Ο 2 4 -〔（ 4 - { 2 - 〔（ S ) - 5 -氨基-5 -(氨甲醯）戊基氨甲醯] I羞基}-2 -甲笨基）曱基1 - 3- (β-Ρ -吡喃葡萄糖氧 基）-5 - 異丙基 -1 Η - °比°坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙酿-β - D - °比喃葡萄糖 氧基）-4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲笨基〕曱基}- 5 -異丙基-1 Η -吡唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯- β-D -吡喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔1-羧基-1- (甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -甲笨基）甲基〕-5-異 丙基-1 Η -吼唑，並使用（S) - 2 -氨基-6 -(苄氧基羰基 氨基）己醞胺鹽酸鹽替代1 -苄基哌畊，以與實施例9 9相 同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDsOD) δ ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.3-1.8 (6H, m), 2.29 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=6.1Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.21 (2H, t, 1=6.9Hz), 3.3-3.4 (5H, m), 3.6-3.7 (3H, m), 3.81 (1H, d, J=11.5Hz), 4.18 (2H, t, J-6. 1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 3 3-(3-0-。比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-4-{〔4-(3 - ί 1 - f (哌°井-1 -基）羰基]-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）-2 -甲笨基1甲基}-1Η -吡唑 使用3 - ( 2，3，4，6 -四-0 -乙醯-β - D -"比喃葡萄糖 氧基）-4 - 〔（4 - {3 - 〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨曱醯〕 】7] 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212】803 1341843 丙基卜2 -曱笨基）甲基〕_ 5 _異丙基H _吼唑替代3 — (2’3’4’6_四-〇_乙醜_ ρ_ 〇吡喃葡萄糖氧基）_ * _ {2_ 〔1_羧基—1_(曱基）乙基氨曱醯〕乙氧基甲苯基） 甲基〕-5 -異丙基叫H，吡唑，並使用卜（窄氧基羰基)哌噃替 代1 _芊基哌畊，以與實施例99相同方法得標題化合物。 ppm : Η - NMR (CDsOD) s .1.05-1.2 (6H, in), 1.42 (6H, s), K8-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, t, 1=7.2Hz), 2.3 (3H，s)，2.55 (2H, t, j=7 5Hz), 2.65-2.9 (5H，m), 3.2-3.45 (4H, m)， 3.5-3.9 (8H, m)，4.95-5.05 (ih，m), 6.8-6.9 (2H，m)，6.9-7.0 (ih，m), 實施例1 0 4 ~ (〔 4 ^--~~~·L^(S) - 5 -氨基-5 -(氨甲酼、戎臬裊 甲醢-丄：1 - 基氣甲醯1丙基）苯基Ί甲基 (β D—--!·比 基）-5 -異丙基-1 Η -咐.地 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四_ 〇 _乙醖_ p _ D _吡喃半乳糖氧基）_ 4- 〔（4 - {3- 〔1_羧基- ι_(曱基）乙基氨曱醯〕丙基}笨基） 曱基〕-5 -異丙基_ 1H_吡唑替代3_ (2346_四_〇一乙 醯- β-D-”比喃葡萄糖氡基）_4_〔（4_{2_〔卜羧基（甲 基）乙基氨甲醢〕乙氧基丨_2_甲笨基）甲基〕異丙基_1Η_ 吡唑，並使用（S)- 6 -氨基_ 2_ (苄氧基羰基氨基）己醯胺鹽酸鹽 替代1 -午基吸畊’以與實施例9 9相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) δ Ρριη ： 1.卜 1.2 (6H，m)，1.2-1.6 (11H，m)，nu (1H，m)，(2H，m)，2 ]9 (2H, t, J=7.8Hz), 2.58 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.1-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.52 (ih, dd, J=9.7Hz, 3.4Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.8 (5H, m), 3.86 (1H, d, 5.08 (1H, d, J=8.〇Hz), 7.0-7.]5 (4H, m) 312/發明說明書(捕件)/93-01 /92121803 1341843 實施例1 Ο 5 3-(已-0-。比喃葡萄糖氣基）-5-異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌。井-1 -基）羰基1 - 1 -(甲某）乙某氣甲醯} 丙氣基）-2 -甲茱基]甲某丨-1H -吡唑 加1 - ( ¥氧基羰基）哌畊（43mg)、1 -羥基苯并三唑 (】9mg)、l -乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（50mg)及三乙胺（0.027mL)於 4-〔（4 - {3-〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2_曱笨基）曱基〕- 5-異丙基_ 3_ (2,3,4,6 -四-0 -第三戍酿-β_ D - 0比喃 葡萄糖氡基）-1Η - °比唑（0.12g)之Ν，Ν -二曱基甲醯胺 (3 m L )溶液中，室溫攬拌1夜。反應混合物注入水中，濾取 析出結晶，以水洗清後，減壓濃縮得4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔 1 - {〔4 -(苄氧基幾基）°瓜17丼-1-基〕幾基} - 1-(甲基）乙基 氨甲醯〕丙氧基}-2 -曱笨基）甲基〕-5-異丙基- 3-(2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-p - D -。比喃葡萄糖氧 基）-1 Η -吡唑（0 · 1 4 g )。將此溶解於乙醇（4 m L )，加1 0 %鈀 碳粉（3 0 m g )，在氫氣及室溫環境下攪拌1 . 5小時。濾除不 溶物，減壓餾除濾液中溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製 (洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇=1 0 / 1〜5 / 1 )，得5 -異丙基-4 - { [ 4 - (3 - { 1 -[(哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基） 乙基氨甲醯丨丙氧基）-2 -甲笨基〕甲基丨-3 - (2, 3,4, 6-四-〇-第三戊醯- β- D-0比喃葡萄糖氧基）-]H-0比0坐 (8 9 m g )。將此溶解於曱醇（6 m L )，加甲醇鈉（2 8 %甲醇溶液、 0 . 0 8 7 m L )，5 0°C攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮，殘渣 173 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 1341843 以0 D S固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲 酵），得標題化合物（5 4 m g )。 Ή - NMR (CDsOD) (5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 2.55-2.9 (5H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.5-3.7 (7H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 6 3 - ( β - D -。比喃葡萄糖氣基）-4 - 〔（ 4 - { 3 - 〔 1 - { [ 4 -(2 -韃乙基）哌畊-1 -基1羰基丨-1 -(甲某）乙基氨曱醯〕 丙氧基} - 2 -甲笨基）甲基]-5-異丙基-】H-°比唑 加1 - ( 2 -羥乙基）哌畊（7 m g)、1 -羥基苯并三唑 (7mg) ' 1-乙基-3 - (3 -二曱基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸 鹽（13mg)及三乙胺（0,018mL)於 4-〔（4 - {3-〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醢〕丙氧基}-2 -曱笨基）甲基〕- 5-異丙基-3 - (2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β- D - 0比喃葡 萄糖氧基）-1Η -吡唑（40mg)之Ν,Ν -二曱基甲醯胺（2mL) 滚液令，室溫攪拌1夜》反應混合物注入水中，用醋酸乙 酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：氣化曱烷 / 曱醇=1 5 / 1 )，得 4 - ( (4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌。井-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氧基} - 2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-3 - (2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β - D - 0比喃葡萄糖氧基）-1H -吡唑 174 312/發明說明書(補件)/93 -0 ] /92121803 1341843 (2 7 m g )。將此溶解於曱醇（2 m L )，加曱醇鈉（2 8 %曱醇溶液、 0 · 0 1 5 m L )，5 0 °C攪拌1夜。反應混合物減壓濃縮，殘渣以 0 D S固相提取法精製（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：甲 醇），得標題化合物（1 2mg)。 Ή - NMR (CD3〇D) 5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.5 (8H, in), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (9H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.1Hz), 5.0-5.05 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.7 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 實施例1 0 7 3-C3-D -吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4-{[4_ (3 - { 1 - ί ( 4 -甲基哌畊-1 -某）羰基]-1 -(甲基）乙基 氨甲醯丨丙氣某）-2 -甲笨基1甲基丨-1 Η - °比唑 使用1 -甲基哌。片替代1 - ( 2 -羥乙基）哌畊，以與實施 例1 0 6相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (CDaOD) δ ppm ： i 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25-2.45 (9H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.55-3.75 (7H, m), 3.75-3.85 I (1H, m), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 5.03 (1H, d, J=7.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 6.7 (1H, d, J-2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz) 實施例1 0 8 3 - ( 3 - D -吡喃葡萄糖氣基）-4 - ί (4 - (3 - ί 1 - ( 2 _ 羥乙基氨甲醯）-1 -(甲基）乙某氛甲醯1丙氧基丨-2 -甲_ 笨基）甲基1 - 5 -異丙基-1 Η - °比唑 175 312/發明說明書(補件)/93-01 /92 ] 21803 1341843 使用2 -氨基乙醇替代1 - ( 2 -羥乙基）哌。丼，以與實 施例1 0 6相同方法得標題化合物》 Ή - NMR (CD3〇D) δ ppm ： 1.05- 1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s) 7 1.95-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, 1 t, J=7.4Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.2-3.4 (6H, m), 3.56 (2H, t, J=5.9Hz), 3.6- 3.7 (3H, m), 3.75-3.85 (1H( m), 3.94 (2H, t, 3=6.1Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.61 OH, dd, ]=8.4Hz, 2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4Hz) 參考例5 4 】- (3 -苯甲酸基丙基）-1, 2 -二fc - 4- ί(4 -碘笨基） 甲基1 - 5-異丙基- 3H -吡唑-3 -酮 在室溫下加三異丙基甲矽烷基氣（3. lg)於1,2 -二氫-4 - 〔（4_峨笨基）甲基〕-5-異丙基_3Η_σ比。垒-3_綱 (5g)及咪唑（],19g)之Ν，Ν -二甲基曱醢胺（20mL)溶液 中，攪拌3小時。反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。 提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減 壓餾除溶劑，得4 -〔（ 4 -碘苯基）甲基]-5 -異丙基-3 -三異丙基曱矽烷氡基-1 Η -。比唑（7 · 2 7 g )。所得4 - 〔（ 4 - 碘笨基）甲基〕-5-異丙基-3-三異丙基曱矽烷基氧-1H -吡唑（3g)之N，N -二甲基甲醯胺（10mL)溶液，在冰冷 下加氫化鈉（5 5 %、0 . 3 3 g )，攪拌2 0分鐘。反應混合物在同 上溫度下加1-苯曱酸基-3 -氣丙烷（3, 0g)之N，N -二甲 基曱醯胺（1 0 m L )溶液及碘化鉀（0 · 2 5 g )，室溫攪拌1夜。反 176 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212】803 1341843 應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和 食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣 以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯= 20/1〜10/1)，得1- (3 -苯甲酸基丙基）-4 - 〔（4 -碘苯 基）曱基〕-5 -異丙基-3 -三異丙基曱矽烷氧基-1H -咣 〇坐（2.55g)。將此溶解於四氫0夫喃（3mL)，加4mol/L鹽酸 (1,4-二uf烷溶液、1 OmL)，室溫攪拌1夜。反應混合物用 醋酸乙酯稀釋後注入水中，分離有機層。有機層以飽和食 鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣加 正己烷/醋酸乙酯（2 0 / I )混合溶劑（1 0 mL )，室溫攪拌1小 時。濾取析出結晶，以正己烷/醋酸乙酯（2 0 / 1 )混合溶劑洗 清後，減壓乾燥得標題化合物（0 . 8 5 g )。 Ή - NMR (DMSO - de) δ ppm: 1.06 (6H, d, J=7.3Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.95-3.1 (1H, m), 3.6 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=6.9Hz), 4.27 (2H, t, J=6. 1Hz), 6.94 (2H, d, J=8.3Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 9.51 (1H, s) 參考例5 5 2 -氨基-2 -甲基丙酸笮酯 溶解2 -氨基-2 -甲基丙酸苄酯鹽酸鹽（l,48g)於醋酸 乙酯（60mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL)，分離有機層。 有機層以飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾 除溶劑得標題化合物（1 . 2 g )。 Ή - NMR (CDCla) δ ppm ： 177 312/發明說明書(補件)/93-01/92丨2丨803 1341843 1.37(6H, s), 5.14(2H, s), 7.3-7.45(5H, m) 參考例5 6 3 - (2,3,4,6-四-Ο -乙 S& - β - D - ρ 比0^半乳糖氧基）一 I - (3 -苄氧基丙基）-4- ( (4 - { 3 ~ 〔1-叛基~~1~~(甲 基）乙基氨甲醞]丙基}笨基）甲基1 - 5-異丙基-1H -吡 口坐 加5mol/L氫氧化納水溶液（0.85mL)於1- (3 -苯曱酸基 丙基）-1,2 -二氫-4- 〔（4 -碘苯基）甲基〕-5-異丙 基-3H -吡唑-3 -酮（0.85g)、乙醯溴-a - D -半乳糖 (0.91g)及罕基三（正丁基）氣化銨（0.53g)之氣化甲烷 (2 . 5 5 mL )混合物中，室溫攪拌6小時。反應混合物用氣化 甲烷稀釋後注入水中，分離有機層。有機層以飽和食鹽水 洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。加3 - 丁烯 酸（0.36g)、三乙胺（1.71g)、醋酸鈀（II)(38mg)及三（2-甲苯基）膦（O.lg)於上得殘渣之乙腈（2.5mL)溶液中，迴流 3小時。減壓餾除溶劑，殘渣溶解於醋酸乙酯，用水洗清" 水層以醋酸乙酯提取，集合有機層以水及飽和食鹽水洗清 後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於四氫 呋喃（5mL)，加2 -氨基-2 -甲基丙酸苄酯（1.63g)、1 -羥基苯并三唑（0.46g)、1-乙基-3 - (3 -二甲基胺丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽（0. 6 5 g )，室溫攪拌2日。反應混合物注 入水中，用醋酸乙酯提取》提取物以水及飽和食鹽水洗清 後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱 層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯=1 / 1 )，得3 - 178 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 (2,3,4,6-四-〇 -乙酿-β_ D - 〇比0南半乳糖氧基）-ΙΟ- 苄氧 基丙基 ）-4- ((4 - {(1E) - 3 - 〔1-羧基-1- (曱基）乙基氨甲醯〕丙烯- l-基}苯基）甲基〕-5-異丙 基-1H -吼°坐（0.558)。將此溶解於甲醇（5mL)，加10%纪 碳粉（0 . 1 5 g )，在氫氣及室溫環境下攪拌3小時。濾除不溶 物，減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（0 . 4 8 g )。 Ή - NMR (CDC 13) <5 ppm ： 1.1-1.2 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.85-2.2 (16H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7. 1Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.71 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, t, J=5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (2H, m), 5.51 (1H, d, J=8.2Hz), 6.19 (1H, s), 6.95-7.05 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m) 實施例1 0 9 3 - (β-D -吡喃丰乳糖氣基）-1- (3 -羥丙基）-5 -異 丙基-4- {〔4-(3 - {1-〔（哌畊-1-基）羰基]-1-(甲 基）乙基氨甲醯I丙基）笨基]甲基}-1Η-°比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-1-(3 -苄氧基丙基）-4 -〔（4-{3-〔1-羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕-5-異丙基-1H - °比吐替代3_ (2,3,4,6-四-0 -乙酿-β - D - 0比喃 葡萄糖氧基）-4- ((4-(2- 〔1-羧基-1-(甲基）乙基 氨曱醞〕乙氧基}-2 -曱苯基）甲基〕-5-異丙基-1H-吡唑，以與實施例9 9相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDaOD) (5 ppm ： 179 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 1.1- 1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-2.0 (4H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.45-3.9 (14H, m), 4.08 (2H, t, J=7.0Hz), 5.11 (1H, d, J=7.8Hz), 7.0-7.15 (4H, m) 實施例1 1 0 3 (2，3, 4，6- 四 -Ο - 乙酿-β - p - p比咕半乳糖氧基）- 4 - ί (4 - { 3 - 〔 1 - { ί 4 -(苄氣基羰基）哌畊-1 -基]羰 基丨-1-(甲基）乙基氨甲醖]丙基丨笨基）甲基〕-5-異丙 基 -1 Η _ 口比。坐 溶解3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}笨基）甲基〕-5-，異丙基-1Η -吡唑（37g)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（180mL)中，加1-(苄氧基羰基）哌畊 (28.4g)、l -羥基笨并三唑（10.5g)、l -乙基-3 - (3 -二 甲基胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（14. 8g)後室溫攪拌1夜。 反應混合物注入水中，用醋酸乙酯提取2次。提取物以水 及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。 殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己烷/醋酸乙酯 =1 / 2〜醋酸乙酯），得標題化合物（4 0 · 5 g )。 Ή - NMR (CDCls) δ ppm ： 1.1- 1.2 (6H, m), 1.56 (6H, s), 1.85-1.95 (5H, m), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (2H, t, J=7.5Hz), 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t, ]=7.5Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.4-3.55 (4H, m), 3.55-3.75 (6H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.09 (1H, dd, J = 10.6Hz, 3.3Hz), 5.14 (2H, s), 5.35-5. 45 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=7.8Hz), 6.39 (1H, s), 6.95-7.1 (4H, m), 7.3-7.4 (5H, m) 180 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 實施例1 1 1 4 - [ (4 - { 3 - ί 1 - { ί 4 -(芊氧基羰基）哌。泮-1 -基]羰 基丨-1-(甲基）乙基氨甲醯]丙基丨笨基）甲基]-3-(3-D -吼喃丰乳糖氣基）-5 -異丙基-1 Η -吼唑 加曱醇鈉（28%曱醇溶液、8.24tnL)於3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙S& - β - D -0比喃半乳糖氧基）-4- ( ( 4 - { 3 - ( 1 _ {〔 4 -(苄氧基羰基）哌。丼-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基 氨甲醯〕丙基丨笨基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -吼唑（39.5g) 之甲醇（1 6 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應混合物加醋酸 (2. 7 m L )，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：氣化甲烷/甲醇=1 0 / 1 )，得標題化合物（2 1 · 3 g)。 丨Η - NMR (CD3〇D) δ ppm : 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.9 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=7.8Hz), 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.35-3.8 (15H, m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=7.9Hz), 5.12 (2H, s), 7.04 (2H, d, 1=8.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例5 7 i4 -苄氧基-2 -(四氫-4H - °比喃-4 -氣基）笨基1甲醇 在冰冷下加甲績醯氣（2.93mL)於四氫-4H - 比味-4 -醇（3.62g)及三乙胺（5.6mL)之四氫呋喃（35mL)溶液中，室 溫攪拌1小時後，濾除不溶物。濾液加N，N -二甲基甲醯 胺（7 0 m L )、4 -苄氡基-2 -羥基笨并曱醛（5 · 3 9 g )及碳酸铯 (2 3 g )，8 0 °C攪拌1 2小時。反應混合物注入水中，用醋酸 181 312/發明說明書(補件)/93-01 /92丨21803 1341843 乙酯提取。提取物以水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸 鎂乾燥，減壓餾除溶劑*殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：正己烷/醋酸乙酯= 4/1〜2/1)，得4 -苄氧基-2-(四氫-4H - 0比喃-4 -氧基）苯并甲裕（4.58g)。將此溶解 於乙醇（70mL)，在冰冷下加硼氫化鈉（0.28g)，室溫攪拌3 小時。反應混合物加曱醇後減壓濃縮。殘漁加飽和碳酸氫 鈉水溶液，用醋酸乙酯提取。提取物依次以飽和碳酸氩鈉 水溶液、水及飽和食鹽水洗清後，用無水硫酸鎂乾燥，減 壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：正己 烷/醋酸乙酯=3/1〜1/1)，得標題化合物（4. 45g) 〇 Ή - NMR (CDCls) 6 ppm ： 1.75-1.85 (2Η, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (1H( t, J=6.3Hz), 3.5-3.65 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, d, J=6.3Hz), 5.05 (2H, 's), 6.5-6.6 (2H, in), 7.19 (1H, d, J=7.7Hz), 7.3-7.45 (5H, m) 參考例58

4 - {〔4 -笮氣基-2 -(四氫- 4H -吡喃-4-氣基）笨基〕 甲基} - 1,2 -二氫-5 -異丙基-3H -咄唑-3 -酮 在冰冷下加三乙胺（2.27 mL)及曱磺醯氯（1.21 mL)於 〔4 -苄氧基- 2- (四氫- 4H -咄喃-4-氧基）苯基〕甲醇 (4 . 4 5 g )之四氫呋喃（2 8 m L )溶液中，视拌1小時後，濾除不 溶物。所得曱磺醯酸〔4 -苄氧基-2-(四氫- 4H -咣喃-4 -氧基）笨基〕甲酯之四氩D夫喃溶液，加入氫化納（55%、 710mg)及4 -甲基-3 -氧代戊酸（2.25g)之四氫0夫喃 (5 6 m L )懸浮液中，加熱迴流8小時。反應混合物加1 m ο 1 / L 182 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 鹽酸’用二乙醚提取。有機層以水洗清，無水硫酸鎂乾燥， 減壓餾除溶劑。殘渣之甲苯（8 m L )溶液加1水合肼 (3 . 4 3 m L ) ’ 1 0 0 °C授拌8小時。反應混合物以矽膠管柱層析 法精製（洗出溶劑··氯化甲烷/甲醇=2 0 / 1〜1 0 / 1 )，得標題 化合物（〗.6 9 g )。 丨H- NMR (CDC13) δ ppm: 1.16 (6H, d, J=7. 1Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.9-3.05 (1H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.0 (2H, s), 6.45-6.55 (2H, m), 7.0 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7. 45 (5H, m) 參考例59 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醞-β - D -吡喃半乳糖氡基）-4- ί(4 -苄氣基-2-甲笨基）甲基]-5-異丙基-1Η- ρ比口坐 使用4- 〔（4 -苄氧基-2-甲苯基）甲基〕-1,2 -二 氫-5-異丙基_3Η-0比吐_3-嗣替代4 - {〔4-(2 -罕 氧基羰基-2 -甲基丙氧基）苯基〕甲基} - 1,2 -二氫- 5-異丙基-3 Η - 11比唑-3 -酮，並使用乙醖溴-a - D -半乳 糖替代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法 得標題化合物。 1 Η - NMR ( CDC 1 3) (5 ppm ： 183 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨21803 1341843 1.05-1.2 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=16.4Hz), 3.62 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.07 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.51 (1H, d, J=7.9Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.2-7.45 (5H, m) 參考例6 0 4 - {〔4 - ¥氧基 -2-(四氫 - 4H - g比嗔 ~ 4 ~ 氧基）笨基] 甲基} - 5 -異丙某-3 - (2,3,4,6 -四-0 -笫三戊醯-β - D - 咬喊葡萄糖氣基）-1Η - »比°坐 使用4 - {〔4 -笮氧基-2 -(四氫-4Η - 0比喃_ 4 -氧基） 笨基〕曱基}-1，2_二氫-5-異丙基- 3Η -吡唑-3-酮 替代4 -丨〔4-(2 -苄氧基羰基-2-甲基丙氧基）苯基〕 甲基} - 1，2 -二氫-5 -異丙基- 3H -。比唑-3-酮，並使 用2, 3, 4, 6 -四-0-第三戊醯-α-D -"比喃葡萄糖溴替 代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標 題化合物。 Ή - NMR (CDC 13) 5 ppm ： 1.0-1.2 (42H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m),: ：3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.1Hz), 4.19 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 4.4-4.5 (1H, in), 4.99 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.66 (1H, d, J=8.0Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.3Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, m) 參考例6 1 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β-D -吡喃半乳糖氣基）-4- 〔（4 -羥基-2-甲笨基）甲基]-5-異丙基-1H -吡 184 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙fife - β - D_ 0比0^半乳糖 氡基）-4- 〔（4 -苄氧基-2-曱苯基）甲基〕-1Η-«比唑 替代4 - 〔（4 -芊氧基-2-甲苯基）曱基〕-5-異丙基-3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -第三戊醯-β - D -吼喃半乳糖氧 基）-1 Η -吼唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCls) <5 ppm： '1.1-1.2 (6H, m), 1.83 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), :2.25 (3H，s)，2.75—2.9 (1H，m), 3.5 (1H，d, J = 16.6Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.6Hz); 4.0-4.05 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.78 (1H, brs), 5.06 (1H, dd, ]=10.4Hz, 3.5Hz), 5.35-5.45 (2H, m)，5,5 (1H，d,〗=8.2Hz)，6.52 (1H, dd, J=8.1Hz， 2.6Hz), 6.62 (1H, d, ]=2.6H2), 6.76 OH, d, 1-8.1Hz) 參考例62 4-ίΓ4 -羥基- 2- (四氪- 4H -吼喃-4-氣基）笨基〕 甲基} - 5 ~ 異丙基 -3 - (2,3,4,6- 四 ~ 0 - 第三戊酿-β-D - »比喃葡萄糖氧基）-1H -吡唑 使用4 - {〔4 -苄氧基- 2- (四氫-4H -吡喃-4-氧基） 苯基〕曱基}-5 -異丙基- 3- (2,3, 4,6 -四-0-第三戊 醯-β-D -吡喃葡萄糖氧基）-1H - »比唑替代4 -〔（4 -苄 氧基-2-甲笨基）甲基〕-5-異丙基- 3- (2,3,4,6-四-0-第三戊醯- β- D-吼喃葡萄糖氧基）-1Η -吡 唑，以與參考例2 5相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC1 3) δ ppm ： 185 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 16. 5Hz), 3.55-3.65 (3H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (2H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.14 (1H, brs), 5.15-5.3 (2H, in), 5.3-5.4 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.1Hz), 6.22 (1H, dd, J=8.2Hz, 2.3Hz), 6.37 (1H, d, 1=2.3Hz), 6.78 (1H, d, J=8.2Hz) 參考例63 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃丰乳糖氣基）-4-({4-[3-(芊氣基羰基）丙氧基]-2 -甲笨基}甲基）-5 - 異丙基 -1H - a比-坐 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃半乳糖 氧基）-4 -〔（4 -羥基-2-甲苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η -咄唑替代4 - 〔（4 -羥基-2-甲苯基）曱基〕-5 -異 丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊酿-β - D - 〇比喃葡 萄糖氧基）-1 Η -吡唑，以與參考例2 7相同方法得標題化 合物。 Ή - NMR (CDC 13) <5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, in), 1.81 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.1Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, 1-16. 5Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.5Hz), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 10. 6Hz, 3.6Hz), 5.13 (2H, s), 5.35-5.45 :(2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 6.66 (1H, d, J=2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例64 4 - ( { 4 - i 3 -(芊氣基羰基）丙氣基]-2 -(四氪-4 H -吡 186

312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 喃-4 -氣基）笨某}甲基）-5 -異丙基-3 - (2, 3, 4, 6-四 -0 - 第三戍酿 -β-D - p比喃葡萄糖氧基）-1H - °比°坐 使用4 - {〔4 -羥基-2-(四氫- 4H - °比喃-4-氧基） 苯基〕曱基}_ 5 -異丙基-3_ (2,3,4,6 -四-0_第三戊 酿-β - D - 〇比味葡萄糖氧基）-- 0比嗓替代4 -〔（4 -經 基-2-曱苯基）甲基〕-5-異丙基- 3- (2,3,4,6 -四-0 -第三戊酿- β- D- »比味葡萄糖氣基）-1Η-0比0坐，以與 參考例2 7相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC13) 5 ppm: 1.0-1.2 (42H, m), 1.75-1. 85 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2；56- (2H, t, J = 7.3Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, ni), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.5Hz), 5.66 (1H, d, J=8.1Hz), 6.3 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.5Hz), 6.38 (1H, d, J-2.5Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例6 5 3 - ( 2, 3 , 4 , 6 - 四 -Ο - 乙酿 -β - D - 0比喃半乳糖氧基）一 4 - {ί4 - (3 -羧基丙氧基）-2 -甲笨基·]甲基} - 5 -異丙 基 -1 Η - °比°坐 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-4-((4 -〔3-(苄氧基羰基）丙氧基〕-2-甲苯基} 甲基）-5 -異丙基-1H -吼唑替代4 -〔（4 -笮氧基- 2-甲苯基）甲基〕-5-異丙基- 3- (2,3,4,6 -四-0-第三 戊醯-β - D - 〇比喃葡萄糖氧基）-1H -吼唑，以與參考例 2 5相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC1 3) δ ppm ： 187 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 1.05-1.15 (6H, m), 1.78 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 2. 75-2.85 (1H, m), 3.49 (1H, d, J=16.8Hz), 3.6 (1H, d, J=16.8Hz), 3.98 (2H, t, J=6.3Hz), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 5.06 OH, dd, J=10.3Hz, 3.4Hz), 5.3-5.45 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.68 (1H, d, J=2.4Hz), 6.78 (1H, d, ,J=8.6Hz) 參考例6 6 4 - {〔4 - (3 -羧基丙氣基）-2 -(四氤-4H - »比喃-4-氣 基）笨基〕甲基} - 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三 戍酿-β - D - p比鳴葡萄糖氧基）-1H - °比嗅 使用4 - ({4-〔3 -(芊氧基羰基）丙氧基〕-2 -(四氫-4H -咄喃-4 -氧基）笨基}甲基）-5 -異丙基3-(2,3,4,6-四-0-第三戊醯- β- D-吡喃葡萄糖氧基）-1H - «比唑替代4 - 〔（4 -苄氧基-2 -甲苯基）甲基〕-5_ 異丙基-3 - (2,3,4,6-四-0 -第三戊醯-β - D -吡喃 葡萄糖氧基）-1 Η - °比°坐，以與參考例2 5相同方法得標題 化合物。 丨Η - NMR (CDC 13) δ ppm : 1.0- 1.2 (42H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.1- 4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.2-5.3 (2H, m), 5.36 (1H, t, J=9.2Hz), 5.52 (1H, d, ]=7.7Hz), 6.33 (1H, dd, ]=8.1Hz, 2.1Hz), 6.41 (1H, d, J=2.1Hz), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz) 參考例6 7 188 312/發明說明書(補件)/93-01/92丨21803 1341843 3 - (2,3,4,6 -四- 0 -乙醯-β - D - °比喃半乳糖氧基）- 4 - 〔 （4 — ( 3 - [ 1 - 辛氡基幾基—1 ~ (甲基）乙基氣甲酿〕 丙氧基1-2 -甲苯基）甲基]-5-異丙基-1Η-»比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醞-β - D -吼喃半乳糖 氧基）-4 - {〔 4-(3 -羧基丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}_ 5 -異丙基-1H - °比唑替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基丨-5 -異丙基-1 Η - °比唑，以與參考例 4 5相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1.05-1.15 (6H, m), 1.53 (6H, s), 1.83 (3H, s), 1.95-2.1 (8H, m), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (2H, t, J=7.2Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.5 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.6 (1H, d, J = 16.6Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=I0.4Hz, 3.5Hz), 5.15 (2H, s), 5.35-5.45 ：(2H, m), 5.52 (1H, d, J=8.1Hz), 6.06 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 6.66 (1H, d, J=2.6Hz), 6.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例68 4 - { i 4 - { 3 - 〔1-苄氣基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氧基}-2-(四氫- 4H -吼喃-4-氡基）笨基]甲基}_ 5 -異丙基-3- (2, 3, 4, 6 -四-0-第三戊醯- β- D-。比 喃葡萄糖氣基）-1Η - °比唑 使用4 - {〔4 - (3 -叛基丙氧基）_ 2 -(四氫-4Η - 0比 喃-4 -氧基）苯基〕曱基} - 5 -異丙基-3 - (2, 3, 4, 6-四-0 -第三戊醞-β - D - 17比喃葡萄糖氧基）-1Η - 11比唑 189 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 替代3-(2,3，4, 6 -四-0-乙醯-β- D-°比喃葡萄糖氧 基）-4 - {〔4 - (2 -羧基乙氧基）-2 -曱笨基〕甲基} - 5-異丙基-1 Η -吡唑，以與參考例4 5相同方法得標題化合 物。 Ή - NMR (CDC 1 3) 0 ppm ： 1.0-1.2 (42H, m), 1.54 (6H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.0-2.1 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=7.2Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 3.5-3.65 (4H, m), 3.8-4.05 (5H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.36 (1H, t, J-9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.5Hz), 6.09 (1H, brs), 6.29 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.4 (1H, d, J=2.2Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.4 (5H, m) 參考例69 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - °比喃丰乳糖氣基）_ 4 - i (4-(3- [1-羰基-1-(甲某）乙基氨曱醯]丙氧 基}-2 -曱笨基）甲基1 - 5-異丙基-1Η-°比唑 使用3 - (2,3,4,6-四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖 氡基）-4- ( (4 - { 3 - 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基 氨甲醯〕丙氧基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1H-吡唑替代3 - ( 2, 3，4 , 6 -四-0 -乙醯-β - D - 0比喃葡萄 糖氧基）-4 - ( (4 - { 2 - 〔 1 -苄氧基羰基-1 -(甲基）乙 基氨曱醯〕乙氧基} - 2 -甲苯基）曱基〕-5 -異丙基-1Η-。比唑，以與參考例48相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCla) <5 ppm ： 190 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92 ] 21803 1341843 1.05-1.15 (6H, m), 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0- 2.2 (8H, m), 2.26 (3H, s), 2.4 (2H, t, J=6.9Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.49 OH, d, J=16.6Hz), 3.59 OH, d, 1=16.6Hz), 3.98 (2H, t, ]=6.1Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.9Hz, 5.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 5.3-5.45 (3H, m), 6.24 (1H, s), 6.59 OH, dd, J=8.2Hz, 2.7Hz), 6.69 (1H, d, J=2.7Hz), 6.75 (1H, d, J=8.2Hz) 參考例70 4-((4-(3- [1-羰基-1-(甲基）乙基氨曱醞〕丙氣 基}_ 2 -(四氫-4H -吡喃-4-氣臬）笨基〕甲基}-5_異 丙基-3- (2, 3, 4,6 -四-0-第三戊醯- β- D-吡喃葡 萄糖氣基）-1 Η - °比唑 使用4 - {〔 4 - { 3 - 〔 1 -苄氧基羰基~ 1 -(甲基）乙基 氨甲醯〕丙氧基丨- 2- (四氫- 4Η -吼喃-4-氧基）笨基〕 甲基} - 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6-四-0 -第三戊酿-β - D -吡喃葡萄糖氧基）-1 Η -咣唑替代3 - ( 2，3，4，6 -四-0-乙醯- β- D- "比喃葡萄糖氧基）-4- ( ( 4 - { 2 - 〔1-苄氧基羰基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕乙氡基丨- 2-甲笨基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -咄唑，以與參考例4 8 相同方法得標題化合物。 Ή-NMR (CDCla) (5 ppm： 1.0- 1.2 (42H, οι), 1.54 (6Η, s), 1.7-1.9 (2H, m), 1.95-2.15 (4H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.8-2.95 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.05 (4H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 5.15-5.3 (2H, m), .5.36 (1H, t, J=9.4Hz), 5.56 (1H, d, J=8.4Hz), 6.17 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=8. 1Hz), 6.41 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8. 1Hz) 實施例1 1 2 3 - ( β - D - nb喃半乳糖氡基）-5 -異丙基-4 - { Γ 4 - 191 3丨2/發明說明書(補件)/93-0丨/92丨21803 1341843 (3 - U -〔（哌咁-1 -基）Μ基Ί - 1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲茉基]甲基丨-1Η-°比唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0-乙醞-β - D - 0比喃半乳糖 氧基）-4_〔（4 - {3 -〔1-敌基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氧基1-2 -甲笨基）甲基〕-5-異丙基-1Η -吡唑替代 3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醢-β - D - nb喃葡萄糖氧基）-4- ( (4 - {2 - 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧 基}-2 -甲苯基）甲基〕-5-異丙基-1Η-°比唑，並使用 1 - ( ¥氧基羰基）哌啫替代1 - ¥基哌畊，以與實施例9 9 相同方法得標題化合物》 Ή - NMR (CDgOD) δ ppm : 1.05-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.4Hz), 2.55-2.9 (5H, m), 3.45-3.8 (11H, m), 3.85 (1H, d, J=3.2Hz), 3.95 (2H, t, J=6. 1Hz), 5.04 (1H, d, J=7. 5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8. 2Hz, 2.4Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.2Hz) 實施例1 I 3 3-(β- D-°比喃半乳糖氧基）-5-異丙基-4- f (4 -{ 3 -〔 1 - {ί 4 - ( 2 -羥乙基）哌。井-1 -基1羰基} - 1 -(曱 基）乙基氨甲醯]丙氣基丨-2-甲笨基）甲基]-1Η-°比唑 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖 氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔 1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氧基} - 2 -曱笨基）甲基〕-5 -異丙基- 1 Η - nb唑替代 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖氧基）- 4 - {〔 4-(2 -羧基乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基}-5 -異丙 192 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 基-1 Η - °比唑，並使用1 - (2 -羥乙基）哌嘈替代2 -氨 基-2 -曱基丙醯胺，以與實施例78相同方法得標題化合 物。 丨H-NMR (C D 3 0 D) δ ppm: 1.05-1.15 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.3-2.55 (8H, in), 2.7-2.85 OH, m), 3.45-3.8 (13H, m), 3.85 (1H, d, J=2.9Hz), 3.94 (2H, t, J=6.0Hz), 5.04 (1H, d, J=7.6Hz), 6.6 (1H, d, J=8.5Hz), 6.7 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz) 實施例1 1 4 3 - (β - D -吡喃葡萄糖氣基）-5 -異丙基-4 - { [4-(3 -丨1 - ί (哌喷-1 -基）羰基1 - 1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氡基）-2-(四氫- 4Η -吡喃-4-氣基）苯基]甲基}-1 Η - °比唾 使用4-{〔4-{3_ 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙氧基}-2-(四氩- 4H -吼喃-4-氧基）笨基〕甲基}_ 5 -異丙基-3 - (2,3,4,6 -四-0-第三戊醯-β-D -吡 喃葡萄糖氧基）-1H -吡唑替代4-〔（4 - {3-〔1_羧基-1-(曱基）乙基氨甲醯〕丙氧基}-2_曱苯基）甲基〕- 5-異丙基- 3 - (2,3,4,6 -四-0 -第三戊酿-β - D - σ比痛 葡萄糖氡基）-1 Η -。比唑，以與實施例1 0 5相同方法得標題 化合物。 Ή - NMR (CDaOD) 5 ppm ： 193 312/發明說明書(補件)/93-0丨/92121803 1341843 1.05- 1.2 (6H, in), 1.42 (6H, s), 1.7-1.85 (2H, m), 1.95-2.1 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=7.他），2.6-2.8 (4H，m)，2.8-2.95 (1H，m)，3.25-3.45 (4H, m)’ 3.5- 3.75 (9H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.1Hz), 3.9-4.0 (4H, m), 4.5-4.65 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=7.1Hz), 6.4 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.5Hz), 6.54 (1H, d, J=2.5Hz), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz) 參考例7 1 4 - 〔（ 4 -溴-2 -氟笨基）甲基Ί - 1 , 2 -二氫-5 -異丙 基 -3 Η ~ ρ比0坐 -3 ~ 酮 使用4 -溴-2 -氟苄基溴替代4 -溴苄基溴，以與參考 例2相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC 13) δ ppm ： ,1.17 (6H, d, J=7. 1Hz), 2.85-3.05 (1H, m), 3.67 (2H, s), 7.0-7.3 (3H, m) 參考例72 3 - (2, 3, 4, 6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃半乳糖氣基）- 4 - 〔（ 4 -溴-2 -氟笨基）甲基]-5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用4 -〔（ 4 -溴-2 -氟苯基）甲基〕-Κ 2 -二氫-5 -異丙基-3Η -吡唑-3 -酮替代4 - {〔4 - (2 -苄氧基羰 基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基-二氫-5-異丙 基-3 Η - °比唑-3 -酮，並使用乙醯溴-a - D -半乳糖替 代乙醯溴-a - D -葡萄糖，以與參考例1 2相同方法得標 題化合物。 丨H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.15-1.25 (6H, in), 1.92 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.9-3.0 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=16.1Hz), 3.67 (1H, d, J=16.1Hz), 4.05-4.25 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J = 10.4Hz, 3.4Hz), 5.35-5.45 (2H, m), 5.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m) 194 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 參考例73 3 - (2,3,4,6- 四 -0 - 乙醯-β - D - °比喃半乳糖氧基）-4-({4- ί(1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基]-2-氟苯基}甲 基）-5 - 異丙基 -1Η - ρ比。坐 使用3 - (2, 3, 4, 6 -四-0-乙醞-β - D - 0比喃半乳糖 氧基）-4- 〔（4 -溴-2-氟笨基）甲基〕-5-異丙基- 1H - 11比0坐替代3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D - η匕喃 葡萄糖氧基）-4-〔（4 -溴苯基）曱基〕-5 -異丙基-1Η-吡唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή- NMR (CDCls) ά ppm： 1.1-1.2 (6H, m), 1.89 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m)，3.27 (2H，d，J=6.9Hz), 3.59 (1H, d, J = 16.2Hz)，3.7 (1H, d, J = 16.2Hz), 4.05-4.3 (3H, m), 5.1 (1H, dd, J=10.2Hz, 3.5Hz), 5.3-5.5 (3H, m), 6.2-6.35 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.9-7.15 (3H, m) 參考例74 1 - ( 2 -氨基-2 -甲基丙醯）-4 -(苄氣基羰基）哌°丼 加1 - ( ¥氧基羰基）哌畊（1 6 . 3 g)、1 -羥基苯并三唑 (8.02g)及1-乙基-3 - (3*·二甲基胺丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽（111.4g)於2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2 -甲基 丙酸（1 0 g )之四氫呋喃（2 0 m L )溶液中，室溫攪拌1夜。反應 混合物注入水中，用醋酸乙酯提取。提取物以水及飽和食 鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣於 6 0 °C加熱下溶解於正己烷/醋酸乙酯（1 / 1 )之混合溶劑 195 3】2/發明說明書(補件)/93-0 ] /92】2丨803 1341843 (4 0 m L )，室溫攪拌1夜。此反應混合物再加相同溶劑 (3 0 m L )，再櫈拌1夜。濾取析出結晶，以相同溶劑洗清後， 減壓乾燥得4 -苄氧基羰基-1-〔2 -(第三丁氧基羰基氨 基）-2 -曱基丙醯〕哌畊（13.5g)。所得4 -苄氧基羰基-1-〔2 -(第三丁氧基羰基氨基）-2 -曱基丙醯〕哌畊（5g) 之四氫D夫鳴（30mL)溶液加鹽酸（4mol/L、4 -二哮炫溶液、 4 0 m L)，室溫攪拌1夜後，濾取析出結晶。所得結晶加醋酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機層。有機層以飽和 食鹽水洗清後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑，得標 題化合物（3.65g)。 Ή - NMR (CDC13) δ ppm ： 1.41 (6H, s), 3.45-3.55 (4H, m), 3.7-3.95 (4H, br), 5.15 (2H, s), 7.25-7.4 (5H, m) 實施例1 1 5 4 - {〔 2 -氟-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲 基）乙基氨甲醯}丙基）笨基〕曱基} - 3 - (β-D -吡喃半乳 糖氧基）-5 -異丙基-1H - »比唑 使用3_ (2,3,4,6 -四_ 0_乙酿-β_ D -咕嗔半乳糖 氧基）-4-({4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯-1-基〕-2-氟 笨基}甲基）-5 -異丙基-1H - »比唑替代3 - (2, 3, -0- 乙 酿- β-D- 〇 比 味葡萄 糖氧基 ）-4- 〔（4 - {2- 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨曱醯〕乙氧基}-2 -曱苯基） 甲基〕-5-異丙基-1H - 口比唑，並使用1- (2 -氨基- 2-甲基丙醯）-4 -(苄氧基羰基）哌畊替代1 -苄基哌。丼，以 196 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 與實施例9 9相同方法得標題化合物。 丨Η - NMR (CD30D) δ ppm : 1.1-1.2 (6H, m), 1.42 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, 1=7.6Hz), 2.6 (2H, t, J=7.6Hz), 2.7-2.85 (4H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.45-3.85 (11H, :m), 3.85-3.9 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=7.8Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (1H, m) 參考例75 4 _ 漠 _ 2 _ 氩罕醇 使用4 -溴-2 -氣笨曱酸替代4 -溴-2 -曱基苯甲 酸，以與參考例1 4相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDC13) ^ ppm ： 1. 9-2. 0(1H,m),4. 73(2H,d, J=5. 5Hz), 7. 3-7. 45(2H,m), 7. 45-7. 55(1H,m) 參考例7 6 4 - 〔（ 4 -溴-2 -氣笨基）甲基]-1，2 -二氪-5 -異丙 基 - 3 Η - ρ 比口坐-3 - _ 使用4 -溴- 2 -氣苄醇替代4 -溴-2 -甲基笮醇，以 與參考例1 5相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR (D M S Ο - d e) δ ppm: 1.07 (6H, d, J=6.9Hz), 2.7-2.85 (1H, m), 3.61 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.46 (1H, dd, J-8.5Hz, 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J=2.0Hz) 197 3丨2/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 參考例77 3 - (2,3,4,6- 四 -〇 - 乙酿-β - D - p比喊葡萄糖氧基）- 4 - ί (4 -溴-2 -氣笨基）甲基1 - 5 -異丙基-1 Η - °比唑 使用4 -〔（4 -溴-2 -氣笨基）甲基〕-1,2 -二氫- 5-異丙基-3 Η -。比唑-3 -酮替代4 - {〔 4 - (2 -苄氧基羰 基-2-甲基丙氧基）苯基〕甲基} - 1，2 -二氫-5-異丙 基-3 Η -吼°坐-3 -嗣，以與參考例1 2相同方法得標題化 合物。 1Η - NMR (CDCIO <5 ppm ： 1.17 (6H，d，J=7.0Hz)，1.9 (3H，s)，2·01 (3H，s)，2.03 (3H，s)，2.07 (3H， s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.74 (1H, d, J = 16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.05-4.2 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 12.8Hz, 4.3Hz), 5.1-5.35 (3H, m), 5.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.24 (1H, dd, J=8. 2Hz, ；1.8Hz), 7.49 (1H, d, J=1.8Hz) 參考例78 3 ~ (2，3 ,4，6 - 四 - 0 - 乙酿-β - D ~ n比喃葡萄糖氣某）- 4 - ( { 4 - ί(1Ε)-3 -羧基丙烯-1-基]-2-氣茉基}甲 基）_ 5 - 異丙基 _ 1 Η - °比°坐 使用3 - (2，3，4,6_四-0-乙酿-β - D - 0比0^葡萄糖 氧基）-4 - 〔（ 4 -溴-2 -氣笨基）甲基〕-5 -異丙基- 1Η - 17比。圭替代 3 -（2,3,4,6-四- 0 -乙酿-β_ D-0比％ 葡萄糖氡基）-4 -〔（4 -溴笨基）甲基〕-5 -異丙基-1Η-吡唑，以與參考例4相同方法得標題化合物。 Ή - NMR (CDCIj) (5 ppm ： 198 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 1.1-1.2 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.27 (2H, d, J=6.4Hz), 3.68 (1H, d, J=16.7Hz), 3.78 (1H, d, J=16.7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J=12.6Hz, 3.8Hz), 5.15-5.3 (3H, m), 5.43 OH, d, J=7.8Hz), 6.2-6.35 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.96 (1H, d, J=1.6Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 7.36 (1H, d, J=1.6Hz) 實施例1 1 6 4 - if 2 -氣-4 - ( 3 - { 1 - i (哌畊-1 -基）羰基]-1 -(甲 基）乙基氨甲醯丨丙基）笨基]甲基} - 3 - (β - D -吡喃葡萄 糖氣基）-5 -異丙基-1Η -咄唑 使用3 - (2,3,4,6 -四-0 -乙醯-β - D -吡喃葡萄糖 氧基）-4- （{4- 〔（1Ε)-3-羧基丙烯-1-基〕-2-氣 苯基}甲基）-5 -異丙基-1Η -吼唑替代3 - (2, 3,4,6-四-0-乙醯- β- D- 11比喃葡萄糖氧基）-4- 〔（4 - {2- 〔1-羧基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -甲苯基） 甲基〕-5 -異丙基-1 Η -吼唑，並使用1 - ( 2 -氨基-2 _ 曱基丙醯）-4 -(笮氧基羰基）哌畊替代1 -芊基哌哜，以 與實施例9 9相同方法得標題化合物。 1 Η - NMR ( CD3〇D) δ ppm·· 1.1-1.2 (6H, m), 1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.7Hz), 2.59 (2H, t, J=7.6Hz), 2.65-2.95 (5H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.5-3.9 (8H, in), 5.09 (1H, d, J=7. 1Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.2 (1H, d, J-1.3Hz) 試驗例1 人S G L T 1活性抑制作用確認試驗 199 3 12/發明說明書(補件)/93-0丨/9212丨803 1341843 (1 )選殖人SGLT1及重組表現載體 將人小腸來源之全RNA(total RNA)(Ori gene公司製品） 以寡去氧胸苷（oligo dT)為引子反轉錄，製成PCR (Polymerase Chain Reaction、聚合酶鏈鎖反應）放大用 cDNA (互補DNA)基因庫。以此cDNA基因庫為模板用PCR 法放大 Hediger 等報告之人 SGLT1(ACCESSI0N:M24847)之 第1至第2005驗基序列（base sequence)，並插入於 pcDNA3. 1( — )(Invitrogen公司製品）之多選殖位點。插入 之DNA鹼基序列與已報告者完全相同。 (2)確立人SGLT1安定表現株 人S G L T 1表現載體以S c a I消化成直鏈狀D N A後以脂轉 染法（lipo-fection) (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN)導入 CH0-K1 細胞中。使用 lmg/mLG418 (LIFETECNOLOGIES公司製品）獲得新黴素耐性細胞株，以 後述方法測定攝取（incoporation)甲基- a -D_葡萄糖n比味 苷之活性。選取顯示最大攝取活性株定名為CS1-5-11D， 隨後在200#g/mLG418存在下培養。 (3 )測定抑制攝取甲基-a -D-葡萄糖咄喃苷（a -MG )之活性 CS1-5-11D細胞株以每孔3χ104個濃度接種於96孔微 量培養板’經培養2日後供攝取實驗之用。攝取用緩衝液 (含140mM氣化鈉、2mM氣化鉀、ImM氣化鈣' ImM氣化鎂、 10mM 2-[4-(2-羥乙基）-1-哌'井基]乙磺酸、5mM三羥甲基 胺基甲烷之緩衝液，PH7.4)含有非放射性標識a-MG(Sigma 公司製品）與 CM 標識 a -MG (Amersham Pharmacia Biotech 200 312/發明說明書(補件)/93-01/92121803 1341843 公司製品）之混合物，其最終濃度調整為1 m Μ。供試化合物 溶解於二甲亞用蒸餾水適當稀釋後添加於含1 mΜ α -ΜG 之攝取用緩衝液即成測定用緩衝液。對照組測定用緩衝液 不含供試化合物，而基礎攝取測定用緩衝液則以1 4 0 m Μ氣 化膽鹼取代氣化鈉。去除上述培養板各孔中之CS-1培養 基，每孔加180//L前處理用緩衝液（不含α-MG之基礎攝 取測定用緩衝液），於3 7 °C靜置1 0分鐘。此操作再重複1 次後，去除前處理用緩衝液，每孔各加7 5 μ L測定用緩衝 液與基礎攝取用緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定 用緩衝液，每孔以1 8 0 // L清洗用緩衝液（含1 0 m Μ非放射性 標識a -MG之基礎攝取測定用緩衝液）洗清2次。每孔加75 y L 0 . 2 m ο 1 / L氫氧化鈉以溶解細胞，移此細胞溶液於 Pico-Plate(Packard公司製品、微微量培養板）。加150 Microscint-40 (Packard公司製品、樣品稀釋計數用 溶液）後，以微量閃爍計數器T 〇 p C 〇 u n t (Microscintillation counter、 Packard 公司製品）測定 放射活性。以對照組之攝取量減去基本攝取量之值為 100%，計算供試化合物各濃度之甲基-a -D-葡萄糖吡喃苷 攝取量。以對元標繪（logitplot)計算抑制50%攝取甲基-α -D-葡萄糖'比喃苷之供試化合物濃度（I C5。值）。結果如下 列表1所示。 [表1 ] 供試化合物 IC5» 值（nM) 實施例 15 113 201 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 實 施 例 18 18 1 實 施 例 2 1 12 實 施 例 24 24 實 施 例 27 237 實 施 例 28 267 實 施 例 29 43 1 實 施 例 30 52 實 施 例 3 1 96 實 施 例 32 220 實 施 例 33 1 74 實 施 例 34 245 實 施 例 35 115 實 施 例 48 3 1 實 施 例 57 39 實 施 例 6 1 18 202 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212丨803 1341843 試驗例2 大白家鼠之抑制血糖值上升作用確認試驗 (1 )製作模擬糖尿病實驗大白家鼠 雄性8週齡韋斯特（W i s t e r )品種大白家鼠（日本查理士 力巴公司）以腹腔内投予煙醯胺（2 3 0 m g / k g )，經1 5分鐘後 在乙醚麻醉下由尾靜脈注射鏈脲黴素（85mg/kg)。上述投藥 1週後將大白家鼠絕食1夜，進行葡萄糖負荷（2g/kg)試 驗。選取1小時後血漿中葡萄糖濃度表現300mg/dL以上之 動物，供下述液體飼料負荷試驗之用。 (2 )液體飼料負荷試驗 模擬糖尿病實驗大白家鼠絕食1夜後投藥，投藥組經口 投予懸浮於蒸餾水之供試藥物（1 m g / k g )，對照組則僅經口 投予蒸餾水。投藥直後再經口投予1 7 . 2 5 k c a 1 / k g液體飼料 (東方酵母工業公司製品、Ν ο. Ο 3 8、對照組配合糊精•麥芽 糖）。投藥直前及投藥後定時由尾動脈進行採血，並立即以 肝素處理。血液經遠心分離後分取血漿，以葡萄糖氧化酶 法定量葡萄糖濃度。投藥直前（0小時）及投藥後〇 . 5小時、 1小時之血漿中葡萄糖濃度如表2所示。表中數據以平均 值±標準誤差表示。 203 312/發明說明書(補件)/93-01 /9212 ] 803 1341843 [表2] 供試化合物 血漿中葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0 . 5小時 1小時 對照組 1 1 7± 8 326± 46 297± 35 實施例2 1 1 1 8± 9 1 56± 1 5 178± 19 對照組 121± 7 313± 33 303± 63 實施例3 0 121± 6 163± 8 187± 9 對照組 140± 11 280± 22 287± 23 實施例32 125± 8 223± 20 278± 32 實施例3 3 1 27± 11 2 0 7 ± 8 251± 21 對照組 1 1 6± 1 1 241± 15 237± 10 實施例48 U 2± 5 139± 4 132± 4 對照組 1 33± 9 2 3 6 ± 9 210± 11 實施例57 1 26± 6 1 49± 7 158± 10 對照組 1 22± 6 2 7 7± 1 6 272± 21 實施例6 1 1 1 6± 6 136± 6 172± 37 試驗例3 急性毒性試驗 雌性6週齡I C R品種小家鼠（日本可麗亞製，體重3 2〜 3 7kg，1組5隻）經絕食4小時後，以1 g / k g用量經口投予 懸浮於蒸餾水溶液之供試化合物，觀察2 4小時。其結果如 表3所示。 [表3 ] 供試化合物 死亡例 實施例5 7 0/5 (產業上利用之可能性） 本發明之前述以一般式（I )代表之°比唑衍生物、其藥理 學容許之鹽及其前驅藥表現人S G L T 1活性抑制作用，能夠 阻止小腸吸收葡萄糖等糖質進而抑制血糖值之上升，尤其 204 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803 1341843 根據上述之作用機制延遲糖質之吸收應有用於改正飯後之 高血糖。因此，依據本發明，可提供優良之糖尿病、耐糖 能力異常、糖尿病性併發症、肥胖症等因高血糖症引起之 疾病之預防或治療劑。又本發明之前述以一般式（I I )代表 之吡唑衍生物及其鹽，為製造前述以一般式（I )代表之吡唑 衍生物時之重要中間體，經該化合物即可容易製造本發明 之前述以一般式（I )代表之化合物。

205 312/發明說明書(補件)/93-01 /92121803

Claims (1)

1341843 拾、申請專利範圍 公告本 MAR - 2 2011 替換本 100. 3. 21 1. 一種吡唑衍生物，其特徵為以下列一般式代表

[式中：

R1為氫原子或羥（C2-6烷）基； Q及T之任一方為以化學式

或化學式

代表之基，另一方則為C! -6烷基； R2為氫原子，鹵素原子，Ci-6烷基，或以一般式-A-R8 (式 中A為氧原子，R8為C2-s雜環烷基）代表之基； X為單鍵或氧原子； Y為C丨-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基； Z為幾基或靖醯基； 206 92121803 1341843 R4及R5可相同或不同，分別為氫原子，或可具有I〜3 個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種的基之C16烷 基； R3、R 6及R7分別為氫原子； 取代基群（1)為羥基，氦基，一或二（Cm烷）胺基，一或二 〔羥（C I - s烷）〕胺基，磺醯胺基，C 2 -7醯胺基，以一般式-CONU^RU(式中R9及R111可相同或不同，分別為氫原子， 或可具有1〜3個選自經基、氨基、一或二（Ci-6烧）胺基及 氨甲醯基中之同種或不同種的基作為取代基之Ci-6烷基， 或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自1-6烷基及 羥（C · - 6烷）基中的基作為取代基之C 2 - 6環狀胺基）代表之 基，可具有1〜3個羥基作為取代基之芳基，雜芳基，及 C2-6環狀胺基]; 或其藥理學上可容許之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或其藥理學上可 容許之鹽，其中， 丫為Ct-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基，R4及R5之任一方為具有 1〜3個選自下述取代基群（i)中之同種或不同種的基之 1-6烷基，另一方為氫原子、或可具有1〜3個選自下述取 代基群（i)中之同種或不同種的基之烷基， 取代基群（i)為經基，氛基’ 一或二（Cl-6烧）胺基，一或二 〔羥（C丨-6烷）〕胺基，磺醯胺基，C 2 - 7醯胺基，以一般 式-C0N(R9)R1()(式中R9及R"可相同或不同，分別為氫原 子，或可具有1〜3個選自經基、氨基、一或二（Ci-6烧）胺 207 92121803 1341843 基、及氨甲醯基中之同種或不同種的基作為取代基之Cn 烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Ci-6 烷基及羥（C i - 6烷）基中的基作為取代基之C 2 - 6環狀胺基）代 表之基，可具有1〜3個羥基作為取代基之芳基，雜芳基， 及C2-6環狀胺基。 3 .如申請專利範圍第2項之吡唑衍生物或其藥理學上可 容許之鹽，其中， R4及R5之任一方為具有1個選自下述取代基群（iA)中的基 之C丨-6烧基，另一方為氫原子， 取代基群（iA)為以一般式-C0N(R9A)R"A(式中尺“及…“兩 者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自G-s烷基及羥 ((^-6烷）基中的基作為取代基之C2-6環狀胺基）代表之基。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之吡唑衍生物或 其藥理學上可容許之鹽，其中，X為單鍵，Y為三亞甲基或 1 -亞丙煉基。 5.如申請專利範圍第1至3項中任一項之。比。坐衍生物或 其藥理學上可容許之鹽，其中， X為氧原子，Y為次乙基或三亞甲基。 6 .如申請專利範圍第1項之。比唑衍生物或其藥理學上可 容許之鹽，其中， X為單鍵，R4及R5之任一方為具有1〜3個選自下述取代 基群（iB)中之同種或不同種的基之C1S烷基，另一方為氫 原子或可具有1〜3個選自下述取代基群（iB)中之同種或 不同種的基之（^-6烷基， 208 92121803 1341843 取代基群（iB)為磺醯胺基，以一般式-CON(R9B)l^°8(式中R9B 及1^°8之任一方為具有1〜3個選自羥基、氨基、一或二（Ch 烷）胺基、及氨曱醯基中之同種或不同種的基作為取代基之 1-6烷基，另一方為氫原子或可具有1〜3個選自羥基、氨 基、一或二（(：1-6烷）胺基、及氨甲醯基中之同種或不同種 的基之Crs烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具 有選自Ci-6烷基及羥（(^-6烷）基_的基作為取代基之C2-6 環狀胺基）代表之基，可具有1〜3個羥基作為取代基之芳 基，雜芳基，及C2-6環胺基。 Φ 7 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或其藥理學上可 容許之鹽，其中， R1為氫原子或羥（C2-6烷）基，T為以化學式

代表之基，0為Ci-6烷基，R3、R6及R7為氫原子。 8.如申請專利範圍第1項之。比哇衍生物或其藥理學上可 容許之鹽，其中， 209 92121803 1341843 Q或T之任一方為以下列化學式代表之基，

另一方為〇1-6院基。 9 .如申請專利範圍第7或8項之吡唑衍生物或其藥理學 上可容許之鹽，其中， Τ為以下列化學式代表之基：

1 0 .如申請專利範圍第9項之吡唑衍生物或其藥理學上 可容許之鹽，其中，Q為異丙基。 1 1 .如申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或其藥理學上 可容許之鹽，其係選自下列群中之化合物及該等之藥理學 上可容許之鹽： 4- 〔（4 - {3- 〔1-氦甲醯-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙 基}-2_曱苯基）曱基〕- 3- (^ - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -。比唑； 3 -(冷-D -吡喃半乳糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 3 -〔 1 - {〔 4 -(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基丨-1 -(甲基）乙基氨甲〕 丙基}苯基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -。比唑； 210 92121803 1341843 3- (yS - D-吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4- {〔4- (3 - { 1 - 〔2 -(二甲胺基）乙基氨曱醯〕-1-(甲基）乙基 氨甲醯丨丙基）苯基〕曱基}-1Η-。比唑； 4- ( (4 - { 3 - 〔 1-(2 -胺乙基氨甲醯）-1-(甲基）乙基 氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕- 3- (冷-D-吡喃半乳糖氧 基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑； 3 - (/3 - D -。比。南半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯} 丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -。比唑； 3-(/3-0-。比喃葡萄糖氧基）-4-〔（4-{3-〔1-{〔4-(2 -經乙基）0底。并-1_基〕截基}_ 1_ (甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}-2 -曱笨基）曱基〕-5-異丙基-1Η--比唑； 3 - ( /3 - D -吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（ 4 -曱基哌讲-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基 氨甲醯}丙基）苯基〕曱基} - 1Η -。比唑； 3-(>5 - D-0比。南半乳糖氧基）- 5 -異丙基_4-{〔4_ (3 - { 1 - 〔（ 4 -異丙基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基） 乙基氨甲醯}丙基）笨基〕甲基} - 1Η-°比唑； 3 -(冷-D -。比喃葡萄糖氧基）-4 - 〔（4 - {3 - 〔（S) - 2_ 羥基-1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙基}苯基）甲基〕-5-異 丙基-1 Η - °比。坐； 3-(/S-D-。比喃葡萄糖氡基）-4- [ (4 - {(1E) - 3 - 〔（S)-2 -羥基〜1-(甲基）乙基氨甲醯〕丙-1-烯基} 笨基）甲基〕-5~異丙基-111-。比唑； 211 92121803 1341843 3-(/3 - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基 氨曱醯}乙氧基）-2 -曱苯基〕曱基} - 1 Η -。比唑； 3 -(沒-D -吡喃葡萄糖氧基）-4 -〔（ 4 - { 2 -〔 2 -羥基-1,1-二（曱基）乙基氨甲醯〕乙氧基} - 2 -曱苯基）曱基〕-5 -異丙基- 1Η-。比0坐； 3 -(召-D - ° 比。南葡萄糖氧基）-4-〔（4 - {2-〔 1- {〔4-(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕 乙氧基}-2 -甲苯基）曱基〕-5-異丙基-1Η-。比唑； 3-(/3 - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - {I -〔（。底。井-1_基）幾基〕_ 1_ (甲基）乙基氨甲酿} 乙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η -吡唑； 3 - (/3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 -丨1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙基）-2 -甲笨基〕曱基}-1Η -吡唑； 3-(yS - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌讲-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲苯基〕甲基} - 1 Η --比唑； 3-(/3 - D-0 比喃葡萄糖氧基）-4_〔（4_ {3-〔1_ {〔4-(2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲 醯〕丙氧基} - 2 -甲笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -吡唑； 3 - (/9 - D-。比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（ 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基 氨曱醯}丙氧基）-2 -甲苯基〕曱基丨-1H -吡唑； 212 92121803 1341843 3 - ( /3 - D -吡喃半乳糖氧基）-1 - ( 3 -羥丙基）-5 -異 丙基-4 - {〔 4 - (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲 基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕曱基} - 1H -。比唑； 3 - (/? - D-吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨曱醯} 丙氧基）-2 -曱苯基〕甲基} - 1H-。比唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - ( 3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氦曱醯}丙基）苯基〕曱基} - 3 - (/3 - D -。比喃 半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑； 4 - {〔 2 -氣基-4 - (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯}丙基）苯基〕曱基} - 3 - (y3 - D -。比喃 葡萄糖氧基）- 5 -異丙基-1H -。比。生。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之吡唑衍生物或其藥理學上 可容許之鹽，其係選自下列群中之化合物及該等之藥理學 上可容許之鹽： 3 -(冷-D-吡喃半乳糖氧基）-4 -〔（4 - {3 -〔1- {(4-(2 -羥乙基）哌畊-1-基）羰基} - 1-(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基丨笨基）甲基〕-5 -異丙基-1H -。比。坐； 3 -(召-D -吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 -丨1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -。比唑； 3 - (yS _D_ σ 比咕葡萄糖氧基）-4_〔（4 - {3-〔 1_ {〔4_ (2 -羥乙基）哌畊-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨甲醯〕 丙基}-2 -甲苯基）甲基〕-5 -異丙基-1Η -吡唑； 213 92121803 1341843 3 -(召-D -吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（ 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基 氨甲醯}丙基）苯基〕甲基} - 1 Η -。比唑； 3-(/?-0-°比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-4-(〔4_ (2 - { 1 - 〔（ 4 -甲基哌啡-1 -基）羰基〕- 1 -(甲基）乙基 氨曱醯}乙氧基）-2 -甲苯基〕曱基丨-1H-。比唑； 3 - (/3 - D -。比喃葡萄糖氧基）-4 -〔（4 - {2 -〔1- {〔4-(2 -羥乙基）哌啡-1 -基〕羰基} - 1 -(甲基）乙基氨曱醯〕 乙氡基}-2 -曱笨基）曱基〕-5-異丙基-1H -吡唑； 3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(2 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氦曱醞} 乙氧基）-2 -曱苯基〕甲基}-1Η -吡唑； 3-(/3 - D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4-(3 - { 1 -〔（哌啡-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨曱醯} 丙基）-2 -甲笨基〕甲基} - 1H -吡唑； 3-(^ - D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4_ (3 - U -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(甲基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲笨基〕甲基} - 1 Η -。比唑： 3 - ( /3 - D -吡喃半乳糖氧基）-5 -異丙基-4-{〔4- (3 - { 1 -〔（哌畊-1 -基）羰基〕-1 -(曱基）乙基氨甲醯} 丙氧基）-2 -甲笨基〕甲基丨-1 Η -吡唑； 4 - {〔 2 -氟基-4 - (3 - {1-〔（。底°并-1-基）幾基〕-1-(甲基）乙基氨甲醞}丙基）苯基〕曱基}-3- (yS-D-。比喃 半乳糖氧基）-5 -異丙基-1 Η -吡唑。 214

92121803 1341843 1 3 . —種抑制人S G L Τ 1活性之醫藥組成物，其特徵為含 有申請專利範圍第1項之。比唑衍生物或其藥理學上可容許 之鹽為有效成分。 1 4. 一種抑制飯後高血糖之醫藥組成物，其特徵為含有 申請專利範圍第1項之吡唑衍生物或其藥理學上可容許之 鹽為有效成分。 1 5 . —種高血糖症引起疾病之預防或治療用醫藥組成 物，其特徵為含有申請專利範圍第1項之。比唑衍生物或其 藥理學上可容許之鹽為有效成分。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之預防或治療用醫藥組成 物，其中，高血糖症引起之疾病為選自糖尿病、耐糖能力 異常、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血· 症、高膽固醇血症、高三酸甘油血症、脂肪代謝異常、動 脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、疮血性心力衰竭、浮腫、 高尿酸血症、及痛風所構成群中之疾病。 17. —種阻止耐糖能力異常者或空腹時血糖異常者變成 糖尿病之移行之醫藥組成物，其特徵為含有申請專利範圍 第1項之吡唑衍生物或其藥理學上可容許之鹽為有效成 分。 1 8 . —種血中半乳糖值上升引起疾病之預防或治療用醫 藥組成物，其特徵為含有申請專利範圍第1項之吼唑衍生 物或其藥理學上可容許之鹽為有效成分。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之預防或治療用醫藥組成 物，其中，血中半乳糖值上升引起之疾病為半乳糖血症。 215 92121803 1341843 2 Ο .如申請專利範圍第1 3項之抑制人S G L Τ 1活性之f 藥組成物，其令，劏型為缓釋性製劑。 2 1 . —種吡唑衍生物，其特徵為以下列一般式代表：

[式中， RU為氫原子，或可具有保護基之羥（（：2-6烷）基； Φ Q2及T2之任一方為2，3,4，6_四-0_乙酿_ /3 - D - 0比 喃葡萄糖氧基或2，3，4，6 -四-0 -乙醖-/5 - D -吡喃半 乳糖氧基，另一方則為C , - S烷基； 為氫原子，鹵素原子，Cm烷基，或以一般式-A-Ria(式中A為氧原子：R18為Ch雜環烷基）代表之基； X為單鍵或氡原子：

Y為Cu亞烷基或C2-6亞鏈烯基； Z為羰基或磺醯基； R14及R15可相同或不同，分別為氫原子或可具有1〜3 個選自下述取代基群（Π)中之同種或不同種的基之C,-6烷 基； R3、R6及R7分別為氫原子； 取代基群（i i )為可具有保護基之羥基，可具有保護基之氨 基，可具有保護基之一或二烷）胺基，可具有保護基 之一或二〔羥（C 1 4烷）〕胺基，磺醯胺基，C 2 - 7醮胺基，以 216 92121803 1341843 一般式-CON(Rl9)R2°(式中R19及R2°可相同或不同，分別 為氫原子，或可具有1〜3個選自可具有保護基之羥基、可 具有保護基之氨基、可具有保護基之一或二（Ci-6烷）胺 基、及氨甲醯基中之同種或不同種的基作為取代基之Cn 烷基，或兩者結合與相鄰氮原子共同形成可具有選自Cn 烷基及可具有保護基之羥（1-6烷）基中的基作為取代基之 C 2 - 6環狀胺基）代表之基，可具有1〜3個可具有保護基之 羥基作為取代基之芳基，雜芳基，及C2-s環狀胺基]; 或其鹽。 217 92121803