TWI333955B - - Google Patents

Description

1333955 五、發明說明（1) 【技術領域】 本發明盘右田+人 物或其藥理學容^做醫藥品之°比°南葡萄糖氧基"比峻衍生 學容許之鹽11或其前驅藥’含該衍生物或其藥理 製造中間以^驅藥之醫藥組成物，及其醫藥用途：其 【習知技術】 糖尿病為以飲食生 慣病之-#。因& i k化或運動u為背景之生活習 法，但如I法尿病患者實施飲食療法或運動療 時則併用藥物療：或繼續實施(飲食療法或運動療法) 發為ϋ二：J:病f:數：急劇增加而有各種藥劑被開 小腸消化1 ί糖質二/,飯/而血糖而使用能夠延遲 曰太:盖作用於因攝取單糖葡萄糖引起之血糖上 伴隨最、/私Α·士食糧學會誌、45卷、27頁（1 992年）），同時 質吸收二糖質構成之變化，期望開發表現更廣泛糖 夤及收抑制作用之藥劑。 另:方面，己知負責吸收糖質之小腸存在著SGLT1(鈉依 ，性葡萄糖輸送載體丨）。又根據報告SGLT1有先天性異 吊 其力月b不全之患者，其葡萄糖與乳糖之吸收不良（曰 本臨床附錄領域別症候群19、55 5〜556頁；最新醫學、 51卷'84〜90頁（1996年）；日本臨床、55卷、8號、249〜 257頁（1997年））’並己確認3(；1^1與葡萄糖及乳糖之吸收 有關（腎與透析臨時増刊號、232〜237頁（1998年）；

1 第6頁 C: \2D-CX)DE\91 -08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（2)

Nature、350 號、354 〜456 頁（ι991 年））。 再者，於糖尿病患者通常其糖質之消化、吸收亢進，存 如於OLETF大豕鼠或以鏈脲黴素誘發糖尿病性症狀之韋斯 達（Wistar)品系大白鼠，確認SGLn之…^及蛋白質增 加，葡萄糖等之吸收亢進（Diabet〇1〇gia、41卷、1 459〜 1 466 1 ( 1 998 ^) ； Biochemical Society Transactions > 25 卷、479S 頁（ 1 997 年））。 因此如抑制人SGLT1則可抑制小腸吸收葡萄糖等糖質進 而抑制血糖值之上升，尤其根據上述之作用機制延遲糖質 之及收應有用於改正飯後之高血糖。又於糖尿病患者糖質 之吸收亢進，小腸增加SGLT1亦可能為其一原因，故糖尿 病之預防治療極需早日研發具有強力抑制ASGL：n活性作 用之藥劑。 【發明提示】 本4明者荨為發現具抑制人S G L T 1活性作用之化合物而 專心研究結果，獲知以下述一般式（1)代表之某種吡喃葡 萄糖氧基吼η坐衍生物，可如下述於小腸表現抑制sglti活 性’發揮優異之血糖值上升抑制作用乃完成本發明。 本發明提供能表現抑制SGLT1活性，於小腸抑制葡萄糖 等糖質之吸收’以表現優異之血糖值上升抑制作用之新賴 化合物® ' 亦即本發明與以下列一般式（I )代表之吡喃葡萄糖氧基 咕唾衍生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥有關， 土

\2D-0ODE\91-08\9llll430.ptd 第7頁 1333955

1333955 五、發明說明（4) _ 糖ί : : t奴予有效量之上述—般式(1 )代表之°比喃葡萄 之生物或其藥理學容許之鹽或其前驅藥所Λ 血糖症狀所引起疾病之預防及治療方法有關成 本發明與為製造因高血糖症狀 用醫藥組成物而使用上述一般式 .之防及治療 基-坐衍生物或其藥理學容二二？糖氧 本發明盥（A) I* *十.一如斗,τ、風Α八别·^樂有關。 衍生物或其藥理學容許V鹽或南葡萄糖氧基。比。坐 敏感性增強藥、吸收糖抑制荜：：驅：藥及⑻由姨島素 血糖素受體拮抗劑、胰島素典，'/ 島素類似物、胰高 "抑制藥、二肽分解酶! v抑 ？：㊁：、二肽分解酶 抑制藥、糖原磷酸酶抑制荜、白/路胺酸磷酸酶1B 、果糖二磷酸酶抑制藥、丙綱=酸脂酶抑制藥 抑制藥、D_手肌醇（chir〇in〇sit生P·制人樂、、肝糖新生 抑制藥、胰高血糖素樣胜肽 糖原。成酵素激酶 、血糖素樣胜肽-1激動（興奮）、血，素樣胜肽-1類似物 、香樹素激動劑、路糖還原崎二:樹:、山香樹素類似物 (advanced glycation)抑制藥、=哲、.’、端聚糖 胺基丁醆受體拮抗劑、鈉途徑 質激酶。抑制藥、r- 制藥、脂質過氧化酶抑制藥、/几j、轉錄因子NF- /c B抑 分解酶抑制藥、胰島素樣生長乙醯化-α -連結酸性二肽 子、血小板來源生長因子類似：子：唐=來源生長因 長因子、肉毒鹼衍生物、屈 ㈢殖因子、神經生 尿（喷咬核）誓、5-經基-卜甲基 $ 9頁 C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 五、發明說明（5) 乙内酿脲、Ερβ_7β1 辦甲臭 * _ ' blmoclomo1、Sul〇dexide、Υ-128、 輔酶A還原酶抑制藥、flb^te類化合物、 移3晦抑制激動劑、乙酿輔崎A :臆固醇乙酿基轉 制藥、脂崎、甲狀腺受體激動劑、膽固醇吸收抑 、脂加氧Ϊ抑· ΪΪ粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥 合成酶抑制：鹼棕櫚醯基轉移酶抑制藥、角i:烯 、膽汁酸吸附藥==白受體增強藥、菸驗酸衍生物 醋轉移蛋白抑制藥’、； = ;口轉移因子抑制藥、膽固醇 二：性肽鏈内切崎抑制藥、血管緊===制 利尿藥、約離子结抗劑、血管擴懷動劑、 阻斷劑、中枢性降血壓藥' “ ^血壓樂、交感神經 血亡板藥 '尿酸生成抑制藥、2尿酸排腺世：受體激動劑、抗 化藥等組成群中至少選 進樂、及尿鹼性 本發明與投予有效ί = 形成之醫藥有關。 萄糖氧基呲唑衍生物或其藥理與：心式（1 )代表之咄喃葡 ⑻由胰島素敏感性增強藥' 吸子心午之鹽或其前驅藥，及 胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制ί制樂、縮二胍藥、 類似物、胰高血糖素受體拮抗W'姨島素或胰島素 藥、二狀分解酶11抑制藥、二肤八 〃雙體激酶刺激 路胺酸鱗醆酶1Β抑制藥、糖原鱗抑制藥、蛋白質 磷酸脂酶抑制藥、果糖二磷酸酶一抑制藥、葡糖_6_ 制藥、肝糖新生抑制藥' D_手肌1樂、丙鲷駿脫氫酶抑 _ _ ° 糖原合成酵素激酶-3 mi C:\2D-00DE\91-08\911]1430.ptd

第10頁

丄 JJJJ 五、發明說明（6) 抑制藥、胰高血糖紊 .血糖素樣胜肽~ 1激^/胜肽 血糖素樣胜肽-1類似物、 香樹素激動劑、路糖興奮）f ' f樹素、香樹素類似物、 白質激酶C抑制藥、:原酶抑制，、終端聚糖抑制藥、蛋 劑、轉錄因子NF: π β: = f 丁 t %體拮抗齊1、鈉途徑拮抗 醯化…連，性抑制樂、月曰質過氧化酶抑制藥、N-乙 -1、血小= 解：：：藥、姨島素樣生長因子 上皮增殖因子、神經生 ^源生長因子類似物、 核、5-經A】Ψ ί長因子肉毒驗衍生物、尿（咳咬

I ^ sulodeχlde^' ：Γ28^ ^~761 ' blm〇Cl〇m〇1 藥、Π h t e類^ J 還原酶抑制 '甲狀腺受體激動劑、膽固醇吸收抑 / P I二0—1 虎給Ϊ 甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥、 ，棕櫚醯基轉移酶抑制藥、角鯊烯低 ::旨，白受體增強•、終驗酸衍生物、膽汁二％低： =汁酸轉移因子抑制藥、膽固醇_多蛋白抑制藥’、 制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性 切 管緊張素^受“抗劑 '内皮素轉換梅抑制 樂、内皮素受體激動劑、利尿藥、鈣離子拮抗劑、血 張性降血壓藥、交感神經阻斷劑、中樞性降血壓藥、〇 _S 腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制2 酸排泄促進藥、及尿鹼性化藥等組成群中至少選取丨種 劑組合所組成之因高血糖症狀所引起疾病之預防及治療方

C:\2D-OODE\91-O8\9llll430.ptd 五、發明說明（7) 法有關。 本發明與為製造因高血糖症 =醫藥組成物而使用(A)上述—二弓起疾病之預防及治療 二基吡唑衍生物或其藥理學容許：式(I)代表之咄喃葡萄糖 =騰島素敏感性增強藥、吸 二:气其前驅藥’及⑻ :分泌促進帛、瞻活性 "樂、縮二胍藥、騰島 :、騰高血糖素受體结抗劑1、騰島素或姨島素類似 肽分解酶Π抑制藥、二肽分解1ϋ素文體激酶刺激藥、三 磷酸酶1Β抑制藥、糖，IV t制藥、蛋白質酪胺酸 抑制藥、果糖2破#疏:二—P制藥、葡糖―6—碟酸脂酶 糖新生抑制藥了 ^ h卩，樂、丙酮酸脫氫酶抑制藥、肝 胰高血糖素樣胜二她，原合成酵素激酶_3抑制藥、 Ρφ n, 、血糖素樣胜肽-1類似物、血播夺媒 胜肽-1激動（興奮）劑 2類似㉜血糖素樣 C抑制藥' 2抑制藥、終端聚糖抑制藥、…激酶 因子NF- /c B # W = 丁馱文體拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄 漣…/ 制樂、脂質過氧化酶抑制藥、N-乙醯化-α- 肽分解酶抑制藥、騰島素樣生長因子-I、▲小 源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖 一 神經生長因子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苷、5一 笔土 1 甲基乙内酿脲、Egb-761、bimoclomol、 sulodexide、Y_128、羥甲基戊二醯輔酶a還原酶抑制藥、 iibrate類化合物、召3_腎上腺素受體激動劑、乙醯輔酶 A .膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥、丙丁酚、甲狀腺受體激 動劑 '膽固醇吸收抑制藥、脂酶抑制藥、微粒體三酸甘油

第12頁 五、發明說明（8) 脂轉化蛋白質抑制 移酶抑制藥、角蓄 強藥、於驗酸衍生 因子抑制藥、膽固 管緊張素轉換酶抑 張素Π受體拮抗劑 動劑、利尿藥、辦 感神經阻斷劑、中 劑、抗血小板藥、 尿鹼性化藥等組成 再者，本發明為 萄糖氧基吼β坐衍生 藥、脂 稀合成 物、膽 醇酯轉 制藥、 、内皮 離子拮 樞性降 尿酸生 群中至 有關於 物及其 加氧酶抑制藥、肉驗 酶抑制藥 '低比：2櫚醯基轉 汁酸吸附筚:蛋白受體增 孩疋A m 鈉共軛膽汁酸絲 移蛋白抑制藥、食慾抑5轉移 中性肽鏈内切酶抑制藥、：二血 素轉換酶抑制藥 W —血官擴張性降血壓藥、交 ，愿藥、α广腎上腺素受體激動 、抑制藥、尿酸排泄促進藥、及 少選取1種藥劑有關。 以下列—般式（I I )代表之吼喃葡 BS · JSL · ,Q2 (II) I ί τ2 R23 [式中R11為氫房ί T2之一方為2,3'r6 有保護基之經（C-烧基）基，$及 s . g. . r ， 5 6四-〇_乙醯_ ;S-D_吡喃葡萄糖氧基， 美）臭、院基、鹵代（Cl·6烷基）基、。卜6烷氧（C,-6烷 2 x p二3-7 &燒基，R23為_素原子、可具有保護基之輕 2 i·6二二C〗-6垸氧基、q_6烧硫基、函代（C"炫•基） ία 氧基）基、^烧氧烧氧基）基、‘環 ’凡μ ’元 土）基、以一般式-A-R32(式中A為單鍵、氧原 C:\2D-C0DE\91-08\91 Π1430.pid 第13頁 1333955

子、伸甲基、伸乙基、_0Ch2_或乂 〇3-7雜環烷基、可具有1〜3個由南2 ，32為C3_7環烷基、 之羥基、可具有保護基之胺基、C'、^子、可具有保護基 鏈婦氧基、齒代（Ch炫基）基 '可^ =基:C〗-6炫氧基、C2_6 基）基、可具有保護基之羧基、c2 〃有護基之羥（C】—6烷 等中選取同種或不同種取代基之芳夷氧&基、氰基、墙基 及c】_6烧基選取取代基之嘴。坐基、1 了具有由函素原子 烷基選取取代基之吡D定基）代表5可具有由鹵素原子及 式（II I)代表之咄喃葡萄糖氧基 ^基]，及以下列一般 坐竹生物及其鹽：

(III) [式中R〗1為氫原子或可具有保護基 T3之一方為羥基，另—方則為c 羥（G-e烷基）基，Q3及 基、烷氧（Cy烷基）基、或CN6，基、函代（Cm烷基） 可具有保護基之羥基、Ci 6烷茂3'7 %烷基’ R23為鹵素原子、 鹵代（C^6烷基）基、鹵代（Ci 6 < Cl-6烷氧基、Cu烷硫基' 基）基、ca_7環烧（cz_6烧氧基）其-)土 c丨燒氧（c卜6烧氧 R32(式中A為單鍵、氧原子、=甲=一般式— A-- CH20-，π為C37環烷基 T基、伸乙基、_〇CH2-4 鹵素原子、可具有保護基丄y %烷基、可具有1〜3個由 c〗·6烷基'Cl_6烷氧基、C26 =f装可具有保護基之胺基、 26縫烯氧基、齒代（C] 6烷基）基、

1333955 五、發明說明（ίο) 可具有保護基之羥（Ci 6烷基）基、可具有保護基之羧基、 CV7，氧幾基、氰基或硝基等中選取同種或不同種取代基 之芳基、可具有由齒素原子及(^6烷基選取取代基之噻唑 基、或可具有由自素原子及c^6烷基選取取代基之吡啶基） 代表之基]。 於本發明，C】·6烷基為曱·基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異了基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 基第戍基、己基等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烧基。 沒（Cm烧基）基為被羥基取代之上述烷基。& 6烷基為乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 土戊基異戊基、新戊基、第三戊基、己基等碳原子數 2〜6之直鏈或支鏈烷基’羥（Cm烷基）基為2_羥乙基'、3_ =基取代之上述C26烧基A院氧基為甲氧 :丁 ίί"*筮？氧基、*丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 :了氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、 第二戊氧基、己氧基等碳原子數丨〜6之直 基。c r元氧(c⑽基為被上 卜6院氧基)基為甲氧甲氧基等被上述

Vi有%二2二公氧基。一料氧基“丙氧基 荨具有不飽和鍵之上述L炫氧基（甲氧基除外）4 Μ 基：曱硫基、乙硫基、丙硫基、*丙硫基、丁硫▲ 6、里' 硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基？ 戍疏基、第三戊硫基、己硫基等碳原子數i〜6匕= 鏈炫硫基《Ο3—7環院基為環丙基、環丁基、環戊基、1次己支

C:\2D-C0DE\91-08\91111430.ptd

第15頁 1333955 五 '發明說明（11) ^環庚基等3〜7員環之環烷基。c3 7環烧（C2 6烷氧基）基 為被上述c：3_7環烷基取代之上述Ci 6烷氧基（甲氧基除外）。 〇3-7雜環烷基為4-四氫化咄喃基等在環中具有i 個由氧 原子、硫原子、及氮原子等選取同種或不同種雜原子之上 述C3—7環烷基。_素原子為氟原子、氯原子、溴原子、及 碘原子。画代（Cw烧基）基為三氟甲基、五氟乙基等被1〜 5個同種或不同種之上述卣素原子取代之上述c]_6烷基。函 代（Cw烷氧基）基為被1〜5個同種或不同種之丄6 ^取代之上述C〗—6烷氧基。（：2_7烷氧羰基為甲氧羰基、乙 羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異 第二丁氧裁基、第三丁氧幾基、戍氧獄基、異=、 新戊氧幾纟、第三戊氧幾基、己氧幾基等碳眉n ί鏈或支鏈之烧氧幾基。芳基為苯基、蔡基等二:; 香族烯烴基1基保護基W基、甲氧甲&、乙酿基、= 二丁一甲基甲矽烷基、烯丙基等一般使用 土 第 之羥基伴護Λ。胺芙俾噂I ;有機合成反應 ι私·丞保。隻基妝基保濩基為苄氧羰基、第三 :基、三氟乙醯基等一般使用於有機合成 基。羧基保護基為¥基 '第三丁二甲基曱;；=胺^保護 等-般使用於有機合成反應之羧基保護基。凡土、烯丙基 本發明之以上述一般式（丨）代表之化合 法製造。 』如以下述方

C: \2D-0®E\91 -08\91111430.ptd 第16頁

1333955 五、發明說明（12) X1

(IV) .R4 步驟 1-1 r5ooc

R4C0CH2C00R (V)

吵。 (XI) 步驟! 1-5 P〇CI3 步鰥, 1-2

(III) rm-nhnh2(VI I) 或其〗水合物或其鹽 2)依需要消去保詆签 (VI) 1 ) Rn-NHNH2(VI I) 1) 或其〗水合物或其鹽i 2) 依需要消去保詆基I 步驟 1-7 1) 遝原劑 2) 依搭要0烷化

(XIII) 丨 步驟；乙ES漠-a -D-節萄糖: 1-8 —

⑴

(II) 步驟 1-9 1) 水解 2) 依需要消去保誔基 0-烷化還原硝基 (式中X1為鹵素原子、曱磺醯氧基、對曱苯磺醯氧基等消 去取代基，Υ為MgBr、MgCl、MgI、或裡原子，R4為Cu烧 基、鹵代（<ν6烷基）基、（V6烷氧（Cw烷基）基、或C3_7環烷 基，R5 為(：卜6 烷基，R1、R2、Rn、R23、Q、Q2、Q3、T、T2 及

C: \2D-roDE\91 -08\91111430. ptd 第17頁 1333955

τ3同如前述定義） 步驟1-1 在惰性溶劑中’氫化鈉、第三丁醇鉀等鹼類存在下縮合 上述以一般式（IV)代表之苯化合物與上述以一般式（v)代〇 表之丙_酸酯（keto-acetic acid ester)，可製成上述以 一般式（VI )代表之化合物。使用溶劑如丨，2 _二甲氧基乙 炫、四氫咳喃、N，N-二甲基曱醯胺、或其混合溶劑等。反 應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶 劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。 步驟1 -2 在惰性溶劑中縮合上述以一般式（VI )代表之化合物與上 述以一般式（VII)代表之肼化合物或其1水合物或其鹽了並 依需要以常法導入保護基於其羥基，可製成上述以一般式 (IΠ)代表之辛基咄唑衍生物。使用於縮合反應之惰性溶 劑如甲苯、四氫呔喃、氯仿、甲醇、乙醇、或其混合溶劑 等，鹼類如三乙胺、二異丙基乙胺、咄啶、曱醇鈉、乙醇 鈉等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用 原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為i小時〜i曰。又 所彳于以上述一般式（I II )代表之辛基咄唑衍生物可依常法 適當轉換為其鹽後使用於其次之步驟。 步驟1-3 在惰性溶劑中，胺基化鈉等鹼類存在下縮合上述以一般 式（VIII )代表之二硫代碳酸酯（di thi〇carb〇nic acid ester)化合物與上述以一般式（ιχ)代表之酮化合物，可製

1333955 五、發明說明（14) ' 成上述以一般式（X )’代表之化合物。使用於反應之惰性溶 劑如曱本尋。反應溫度一般為_ 2 〇〜室溫，反應時間因 使用原料 '溶劑、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜1 曰° 步驟1-4 在惰性溶劑中，三乙胺、二異丙基乙胺等鹼類存在下縮 &上述以一般式（X)代表之化合物與上述以一般式（Vi〗）代 表之肼化合物或其1水合物或其鹽後，依需要以常法導入 保護基於其羥基，可製成上述以一般式（χι)代表之笨氧基 吼唾衍生物。使用於縮合反應之惰性溶劑如乙腈等。反^ 溫度一般為0 °C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶心 劑、反應溫度等而異，但通常為1小時〜1曰。 步驟1-5 在U !·生/合劑中，使用氣氧化磷及N，N —二甲基甲醯胺將 述以一般式（XI)代表之化合物進行Vilsmeier反應， ΐί以："般式（ΧΠ)代表之W合物 :二如，N- 一甲基甲醯胺等。反應溫度一般為〇。匸〜迴流 。為=二因曰使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但 步驟1-6 在惰性溶劑中縮合上述以一般式（χ⑴代表之化合物與 上述以一般式（XI11 )代表之格利雅試劑或鋰試劑，可製 =述以一般式（XIV)代表之化合物》使用於反應之惰性溶 劑如四氫呋喘、二乙峻、或其混合溶劑等。反應溫度一般

第19頁 C: \2D-CX»E\91 -08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（15) . 為一 7 8 t〜室溫，尽應時間因使用原料、溶劑 '反應溫度 等而異’但通常為30分鐘〜1曰。 步驟1 -7

在惰性溶劑中，鹽酸等酸存在或不存在下，使用鈀碳粉 等鈀類催化劑’將上述以一般式（XIV)代表之化合物催化 還原，可製成本發明之上述以一般式（〗丨丨）代表之苯基〇比 唑衍生物；如上述以一般式（X I V )代表之化合物具有硫原 子時，則依需要再於三氟醋酸及二甲硫醚（(1111^1：41 s u 1 f i d e )之水溶液中通常以〇 〜迴流溫度酸處理3 〇分鐘 〜1日，即可製成本發明之上述以一般式（111)代表之苯基 吡唑衍生物。使用於催化還原之溶劑如甲醇、乙醇 '四^ 呋喃、醋酸乙酯、醋酸、異丙醇、或其混合溶劑等。反應 溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶 劑、反應溫度等而異，但一般為3 〇分鐘〜！日。如因上述 催化還原而R23轉換為羥基時，則與下述步驟4相同方法導 入脫離之取代基。又所得上述以一般式（ΙΠ)代表之苯基 。比哇衍生物可依常法適當轉換為其鹽後使用於其次之 驟。 步驟1 - 8

(1 )於上述以般式（11 I )代表之苯基吡唑衍生物，其 m; ?基：Ci-6烧氧(ci-6烧基)基、或環燒 ^ ^ '合^中’碳醆銀、氫化鈉等鹼類存在下，俊 用乙溴a D葡萄糖將相當於上述以一般式（IH)代表 之苯基吡唑衍生物糖^匕 相當於本發明

1333955 五、發明說明（16) 般式（I I )代表之化令物◦使用於反應之惰性溶 喃、二甲氧基乙烷' N，N-二曱基甲醯胺 '或其，、j二四氫呋 等《反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時二二溶劑 料、溶劑、反應溫度等而異’但一般為丨小時〜Y因使用原 (2 )於上述以一般式（I Π )代表之苯基吡唑衍 1。 或T3之任一方為齒代心）院基時，在惰性溶劑勿，其φ 等鹼類存在下，使用乙醯溴_ α _D_葡萄糖將认碳酸鉀 一般式（III)代表之苯基吡唑衍生物糖菩化，田於上述以 本發明之上述以一般式（11)代表之化合物。&成相當於 惰性溶劑如四氫呋喃、乙腈、或其混合溶劑 於反應之 一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用^ ^應溫度 應溫度等而異，但一般為1小時〜i日。 〆’合劑、反 (3)於上述以—般式（1 1 1 )代表之苯基咄唑衍4礼 或T3之任一方為C2 6烷基、Ci 6院氧（C〗6烷基）基 ，其Q3 基時，在含水惰性溶劑中，氫氧化鈉、氫或c^7環烷 等鹼類及辛基三（正丁基）氣化銨、辛其二（正化鉀、碳酸鉀 銨、四（正丁基）硫酸氫銨等招間移動ϋ劑存丁基^臭化 乙酿邊-a-D-葡萄糖將上述以—般式⑴丨 在下」使用 唑衍生物糖苔化，製成相當於本之本基吡 代表之化合物。使用於反岸之^ ^以—般式（Η) —一 又用％汉愿您『月性溶劑如氣化甲炫、甲 苯、、三氟曱基笨、或其混合溶劑等。反應溫度一般為〇。。 〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而 異，但通常為3 〇分鐘〜1日。 又所得上述以一般式（丨丨）代表之糖笞化苯基吡唑衍生物

第21頁 1333955 五、發明說明（π) 可依常法適當轉換為其鹽後使用於其次之步驟。 步驟1 - 9 上述以一般式（II )代表之化合物經加驗水解後，依需要 進行消去保護基、〇-烷基化、或硝基還原’即可製成本發 明之上述以一般式（ί )代表之吡喃葡萄糖氧基吡唑衍生 物。使用於水解反應之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、 水、或其混合溶劑等，鹼類如氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉 等。反應溫度一般為〇〜迴流溫度，反應時間因使用原 料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 〇分鐘〜1日。如 上述水解後’ R23具有保護基之化合物可依常法適當處理以 消去保護基。又因步驟1 - 7之催化還原反應而R23轉換為羥 基時’則與下述步驟4相同方法導入脫離之取代基。再者 R2具有頌基之上述以一般式（丨）代表之化合物，於上述反 應完成後依常法’另外在醋酸乙酯等惰性溶劑中使用氧化 鉑等白金類催化劑於室溫〜迴流溫度催化還原3 〇分鐘〜^ 曰’即可轉換成具有胺基之相當化合物。 又當做起始原料之本發明之上述以一般式（丨丨丨）代表之 化合物中Rn為氫原子之化合物存在如下示之3種互變異 體，因反應條件不同而改變狀態，但本發明之上述以、— 式（III)代表之化合物包含下示任何狀態之化合物。 k C:\2D.O0DE\91-08\91111430.ptd 第22頁 1333955 五、發明說明（18) 一 (式中R4及R23如同前述定義） 本發明之上述以一般式（1)代表之化合物中 基）基之化合物亦可如依下示方法製造。 為技（Cw烧 步驟2 (II a) .1)水解_! 2) R,2-X2 (XV) (la) (式中X2為鹵素 去取代基，R12 (C2_6院基）基， 步驟2 上述以一般式（I I a 方法水解後，使用上 性溶劑中、碳酸鉀、 劑量填化納存在下N-依需要以常法適當處 以一般式（la)代表之 N -烧化反應之惰性溶 曱磺醯氧基、對甲苯 有保護基之經I烧基二乳基等消 、Q、Q2、τ及T2同如前述土定義：為羥 ):表之化合物以與上述步驟卜 般式uv)代表之烧化劑，在惰 文絶等驗類存在下、及依需要催化 烷^，並如為具保護基之化合物時則 。理请去保護基’即製成本發明之上述 比南葡萄糖氧基π比唑衍生物。使用於 Μ如乙腈、乙醇、1,2 -二尹氧基乙 C: \2D-OODE\9J-08\9111J430.ptd 第23頁 1333955 五、發明說明（19) ' 烷、四氫呋喃、N，N -二甲基甲醯胺、二甲亞艰、或其混合 溶劑等。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使 用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為〗〇分鐘〜^ 曰° 本發明之上述以一般式（I )代表之化合物中R2為羥基之 化合物亦可如依下示方法製造。

och2r33 (lib) 步驟3 —-— ])水解 2) 還原劑 3) 依需要消去保護基

(式中R33之取代基為齒素原子、可具有保護基之羥基、可 具有保護基之胺基、Cw烷基、Ci 6烷氧基、C2 6鏈烯氧基、 鹵代（c】_6烷基）基、可具有保護基之羥（Ci6烷基）基、可具 有保濩基之羧基、（：2_7烷氧羰基、可具有由氰基及硝基等 中選取1〜3個取代基之芳基，R1、R11、卩及丁如同前述定 義） 步驟3 上述以一般式（I I b )代表之化合物以與上述步驟卜9相同 方法水解後，在惰性溶劑中，使用鈀碳粉等鈀類催化劑進 · 行催化還原，並依需要以常法適當處理消去保護基，製成 本發明之上述以一般式（Ib)代表之。比喃葡萄糖氧基吼唑衍 ‘ 生物。使用於催化還原反應之溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋

1333955

五、發明說明（20) 喃、醋酸乙酯 '醋酸、異丙醇、或其混合溶劑等。反應溫 度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、 反應溫度等而異’但一般為1 0分鐘〜。 本發明之上述以一般式（I )代表之化合物中R2為以一般 式-OCH，-或以一般式_〇Ri代表之基之化合物（式中R34之 「取ϋ為鹵素原子、羥基、胺基' 烷基、Cl-6烷氧基、 2-6 * 氧基、鹵代（Cw烷基）基、羥（(：1 6烷基）基、羧基、 rf’f基、可具有由氣基及硝基等中選取1〜3個取代 暴之方基）亦可如依下示方法製造。

(lb) 工程4 1) r33ch2-x3 (XVI) 2) 依需要消去保護基

(Ic) 步驟4 Q及T如冋前述定義） t述以一般式b)代表之吡喃葡萄糖氧其„比唑彳汗& 4 ^ ^ it ^ ^CXVI) „ ^ ^ ^ ^ ^ 碳酸绝、碳酸鉀、氳氧化鈉、二異 青1浴炤t、 化，ϋ如為具保護基之化合物； …葡萄糖i基：ΙίίΓ ΐ上述以一般式(Ic)代表 溶劑如乙猜、=Λ何院化反應之惰性 ，一甲氧基乙烷、四氫呋喃、Ν，Ν- 1333955 五、發明說明（21) 二甲基甲醯胺、丙酮、或其混合溶劑等。反應溫度一般為 0 C〜迴流溫度’反應時間因使用原料 '溶劑、反應溫度 等而異，但通常為1小時〜1曰。

工程5 工程1 ~ 9 ----- (R33)2-i+ (XVII)】）水解 之高热酸琴·粵硼化.2)依需要消^保護基 si.酸鹽或六氟磷酸鹽 .. (式中R丨、R丨丨' R33 ' R34、Q、Q2、T及T2如同前述定義） 步驟5 在惰性溶劑中、銅與三乙胺等鹼類存在下，將上述以一 般式（I I c)代表之糖苷化芊基吡唑衍生物與上述以一般式 (XVI I )代表之化合物之高氣酸鹽、硼氟化氫酸鹽、或六氟 镇酸鹽進行縮合後’以與上述步驟1 — 9相同方法處理，可 製成本發明之上述以一般式（I d)代表之η比喃葡萄糖氧基„比 唑衍生物。使用於縮合反應之溶劑如氣化甲烧。反應溫度 一般為0。(：〜室溫’反應時間因使用原料 '溶劑、反應溫 度等而異，但通常為1小時〜1曰。 於上述製造方法使用為起始物質之上述以—般式（IV)代 表之化合物可依文獻s己述方法或依據其方法為準之方法等 製造。例如取代基R23為以一般式-0 C H2 R33 (式中之R33如同前 述定義）代表之基之化合物’可如依下示方法製造。

1333955 五、發明說明（22)

步驟A OHC 〇H R33rw γ厂 0CH2R33 (XVIII) (XIX)' (XX) 步驟B HO.

步驟c

〇CH2R33 OCHqR33 (m) 2 _臟化劑（IVa) 還原劑 (式中X4為鹵素原子、甲績酿氧基、對甲苯績酿氧基等消 去取代基，R33及X1如同前述定義）

步驟A

在惰性溶劑中、碳酸鉀、碳酸鉋等鹼類存在下〇_烷化上 述以一般式（XVI11)代表之水楊醛與上述以一般式（χιχ)代 表之窄基化合物’可製成上述以一般式（XX)代表之化合 物。使用於反應之’隋性溶劑如乙猜 '乙醇 '甲醇、1，2 _二 曱氡基乙烷、四氫呋喃、Ν，Ν_二甲基曱醯胺、或其混合溶 劑等。反應溫度一般為〇它〜迴流溫度，反應時間因使用 原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為丨小時〜1曰。 步驟Β

在各種溶劑中，使用硼氫化鈉、氫化鋁鋰等還原劑還原 上述以一般式（XX)代表之化合物，可製成上述以一般式 (XXI)代表之芊醇化合物。使用於反應之溶劑，如使用硼 氫化鈉為還原劑時可舉例如甲醇、乙醇等正質子性溶劑、 或其與四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷之混合溶劑等，如使用 氫化鋁鋰為還原劑時可舉例如四氫呋喃、二乙醚、丨，2-二 甲氧基乙烷、或其混合溶劑等。反應溫度一般為〇 t〜迴 流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異， 但通常為1小時〜1曰。

第27頁 C:\2D-00DE\91-08\91111430.ptd 1333955

五、發明說明（23) 步驟C 將上述以 中’三乙胺 磺醯氯或對 或無溶劑存 其鹵化，即 使用於確酿 ?夫喃、N, N -反應溫度·-溶劑、反應 於画化之溶 應溫度一般 劑、反應溫 於上述製 之化合物， 等純化精製 方法。 一般式（XXI)代表之化合物：（1)在惰性溶劑 、二異丙基乙胺、咕咬等驗類存在下，使用甲 甲苯項酿氣使其續酿化；或（2)在惰性溶劑中 在下，使用三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳使 製成上述以一般式（IVa)代表之苄基化合物。 化之溶劑，如乙腈、i，2—二甲氧基乙烷、四氫 ^曱基曱醯胺、氣化曱烷、或其混合溶劑等。 身又為0 C〜迴流溫度，反應時間因使用原料、 溫度等而異，但通常為15分鐘〜12小時。使 丄如氣化甲烷、氣仿 '或其混合溶劑等。反 迴流溫度，反應時間因使用原料、溶 又寻而異，但一般為30分鐘〜1曰。 造方法製得之本發明之上述以一 可使用習用分Μ古t i A β 鈿式（I )代表 法，溶劑= 級再結晶法、層析法 刎楗取法、固相提取法等分離純化精製 本發明之上述以 衍生物依常法可成為ίί(Ι),代h表之吡喃葡萄糖氧基呲唑 與鹽酸、溴化氫酸、二學谷許之鹽。此種鹽可舉例如 酸之酸加成鹽，曱酸、、紐虱酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機 酸、丙酸、檸檬酸、甲磺酸、笨磺酸、對甲笨磺 酸、草酸、丙二酸酒石酸、反丁稀二酸、丁 麩胺酸、天門冬胺酸耸古一奴、乳酸 '蘋果酸、碳酸、 有機酸之酸加成鹽，鈉鹽、鉀鹽等

1333955 五、發明說明（24) 無機驗之鹽，精胺酸、離胺酸等有錢之加成鹽。 又本發明之上述以一般式⑴代表之化 乙醇等醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。 匕3有水成 衍Ϊ :: 士述？ 一般式(1)代表之°比喃葡萄糖氧基v比吐 槿姊广則驅樂中具有不飽和鍵之化合物有2種幾何異 ^ = ^在，於本發明可使用順式（2)化合物 合 物之任一種化合物。 人化。 行ί二月i 士述：一般式⑴代表之°比嗔葡萄糖氧基°比°坐 其則驅樂t，除°比喃葡萄糖氧基部分外具有不對 籌型化合物與s構型化合物之2㈣ 合:本發明可使用任-旋光異構體或此等旋 用相告^^述以敖式（1)代表之化合物之前驅藥可使 乂上Λ 中之由經基(°比喃葡萄糖部分之經基、 ^有時疋存在於R^R2之經基）、環狀亞胺基⑶為氯原子 :其、广胺基(R3為胺基取代芳基時）等中選取1個以上任意 八二_制適t導入構成前驅藥之基後，依需要以適當常法 :於經基、環狀亞胺基'及胺基上之構成前

Κ二Λ 心醯基、Cl·6烧氡(c-醯)基、CW (1：^ΐ), ϊ ： ；-；? VH ,cr TC2-7 ^ ^ ^ ,r ,r ' ； 1 “2·7酿氧）乙基、（C2-7烧氧獄）氧甲基、 卜[(C2_7烷乳羰）氧]乙基、（c37環烷）氧 環峨獄氧]乙基等义7酿基為乙酿基乳二=7 C:\2D-00DE\91-〇8\9l111430.ptd 第29頁 1333955 五'發明說明（25) 基、異丁酿基、戍酿基、第三戊醯基、已酿基等碳原子數 2〜7之直鏈或支鏈醯基^ Cw烷氧（醯）基為被上述Ci6烧 氧基取代之上述C2_7醯基’ CM烷氧羰（C2_7醯）基為被上^ C2—7烧氧羰基取代之上述[Η醯基，C!_6烷氧（c2_7烧氧幾）基 為被上述4-6烷氧基取代之上述C2-7烷氧羰基，（c2 7醯氧）甲 基為被上述(：2_7醯基〇-取代之羥甲基，1-((：2_7醯氧）乙基為 被上述CL?醯基〇 -取代之1-羥乙基，（[Μ炫氧羰）氧甲基^ 被上述Cw烧氧叛基〇_取代之羥甲基，烷氧羰 乙基為被上述Ch烷氧羰基〇-取代之卜羥乙基。又（q環 烷）氧羰基為具有上述Cl?環烷基之環狀烷氧羰基，（3c7 ^ 烷）氧羰氧曱基為被上述（CM環烷）氧羰基〇_取代之羥^衣 η基你1Γ [ (C3-7環烷）氧羰氧]乙基為被上述（C3-7環烷）氧幾美 0-取代之1-羥乙基。 行ί ϊ ϊ以—般式⑴代表之°比°南葡萄糖氧基吼0坐 何，，在下述抑制人SGLT1活性作用確認試驗中表現 之P制人SGLT1活性作用，並在使用大白家鼠之 =升作用確認試驗中發揮優異之抑制血糖值上升糖 4 ’本發明之上述以一般式⑴代表之。 吡^生物在小腸表現優異之抑制人似=糖氧基 顯者抑制血糖值之上升。是故本發 用並能 代表…葡萄糠氧基吼唾衍生 以：般式⑴ scm活性相關之如糖尿病、糖 做與小腸 症、神經障礙、腎症、潰瘍、大血管症:發月症(如視網膜 島素血症、糖代謝異常、高脂血症 '高膽固醇血症、高姨

C:\2D-C0DE\91-〇8\9l111430.ptd 第30頁 1333955

五、發明說明（26) =甘^旨血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣 Ϊ因性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風 血糖症所引起疾病《預防或治療藥時極為有用。 ^本發明之化合物可適當組合SGLT1活性抑制劑以外之 > 1種樂劑而使用。可與本發明之化合物組合使用之藥 胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥 ' 縮二胍藥、 、SGLT2活性抑制藥、騰島素或胰島素 筚狀ί=素受體拮抗劑、膝島素受體激酶刺激 L二肽刀解酶11抑制藥、二肽分解酶IV抑制藥、蛋白暫 妒酸磷酸酶1Β抑制藥、糖原磷酸酶抑制藥、葡糖_6_ J脂=:彳藥、果糖二•酸酶抑制藥、丙_酸：：二 。樣樣胜肽-1、企糖素樣胜肽M類似物、血 糖素樣胜肽-1激動（興奮）劑、香樹素、香樹素 =激動齊卜醛糖還原酶抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白 二r::j/NF、"基丁酸受體拮抗劑、鈉途經拮抗 二1轉錄因子NFiB抑制藥、月旨質過氧化酶抑制藥、 • - α -連結gn肽分解酶抑制藥、騰島素樣生長 小板來源生長因子（PDGF)、血小板來源生長因子 (mF)類似物（如PDGF_AA、PDGF,、pdgf ab)、長 ;J)因子(『F)其神經生長因子、肉毒鹼衍生*、尿(嘧啶θ bim〇cl〇mol、sulodexide、γ_128、羥甲基戊二醯 原酶抑制藥、fibrate類化合物、沒广腎上腺素受體激動<

C:\2D-O0DE\91-08\91111430_ptd 第31頁 1333955

效果。又與單獨使用時比較，可減少其使用量，並可避免 或減輕SGLT1活性抑制劑以外併用藥劑之副作用。 以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合處理之疾 病’但本發明之内容益不限定於此等，而具體化合物包括

C:\2D-00DE\9l·〇8\911丨1430.ptd 第 32 頁 1333955 五、發明說明（28) 其遊離體或別的藥理學容許之鹽。 膜島素敏感性增強藥可舉例如t r i g 1 i t a ζ ο n e、 pyoglitazone HC1 、 1ocig1itazone maleate 、 gluglitazone Na 、GI-262570 、 isaglitazone 、 LG-100641 、NC-2100 、T-174 、DRF-2189 、CLX-0921 、 CS-011 、GW-1929 、siglitazone 、englitazone Na 、 NIP-221等過氧化酶體增殖藥活化受體7激動劑， GW-9578、BM-170744等過氧化酶體增殖藥活化受體α激動 劑 ’GW-409544 、KRP-297 、NN-622 、CLX-0940 、LR-90 、 SB-21 9994、DRF-4158、DRF-MDX8等過氧化酶體增殖藥活 化受體 α/χ激動劑，ALRT-268 、AGN-4204 、MX-6054 、 AGN-194204、LG-100754、bexarotene 等維生素A 酸 (retionoid)X 受體激動劑，及 regiixane、〇n〇-5816、 MBX-102 'CRE- 1 625 ' FK-614 ' CLX-090 1 'CRE-1 633 ' NN-2344 、BM-13125 、BM-501050 、HQL-975 、CLX-〇9〇〇 、 MBX-668 、MBX-675 、S-15261 、GW-544 、AZ-242 、 LY-5 1 0929、AR-H049020、GW-501516 等其他胰島素敏感性 增強藥。胰島素敏感性增強藥特別有利於治療糖尿病、糖 尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、糖代謝異常、高 脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異 常、動脈粥樣化性動脈硬化症等’同時由於在末梢（神經j 改善姨島素刺激傳達機制異常，而促進血液中葡萄糖攝取 組織以降低血糖值’故對糖尿病、高胰島素血症、糖代謝 異常之治療更好。

第33頁 1333955 五、發明說明（29) 糖：收抑制劑可舉例如抑葡糖菩酶(acarb〇se)、 IS 丄：、…1“01、CKD-7U、emiglitate、 法I 一 ’A7 7、CamigUb〇Se、ΜΗ-73, 945 等 葡糖苷跑知 =樂，UM-127“-澱粉酶抑制藥 抑 有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症 ΐί、„異常，同時由於抑制食物中所含碳水化合I 在消化裔官中進行酵素消化，而抑制或延緩體内吸收 糖’故對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 縮一胍藥可舉例如苯乙雙胍（phenf〇rmin)、bUf〇rmin HClj鹽酸福明）、meth〇f〇rmin Ηπ (鹽酸曱福明）等。縮二 胍藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、高胰島素 血症、糖代謝異常，同時由於以在肝臟抑制糖之新生、在 組織促進嫌氣性解糖作用、及在末梢（神經）改善胰島素抗 性改善作用等而降低血糖值’故對糖尿病、高胰島素血 症、糖代謝異常之治療更好。 膝島素分泌促進藥可舉例如甲苯磺丁脲（t〇lbutamide) 、氯確丙脲（chloropropamide)、甲磺氮草脈 (tolazamide)、醋石黃環己服（acetoheximide)、glycuro-pyramide、格列本脲乙磺己脲（giibenclamide)、甲磺咯 脲（gliclazide)、1-丁基-3-間胺醯尿素（l-butyl-3-metani ly lurea) ' carbutami de、曱磺冰脲 (glibornuride)、吡磺環己脲（glipzide)、環甲苯脲 (g1i quidone)、glisoxapide、glybuthiazol、 g1ybuzo1e ' g1yhex i m i de 'glimidine Na、

III

C:\2D-00DE\91-08\91111430.ptd 第34頁 1333955 五、發明說明（30) glypinamide 'phenbutamide、甲績環己服 (tolcyclamide) 、glimepiride 、nateglinide 、 mitiglinide Ca-hydrate、repaglinide等。騰島素分泌 促進藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、糖代謝 異常’同時由於作用於胰臟沒細胞以增加胰島素分泌而降 低血糖值，故對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 SGLT2活性抑制劑可舉例如τ_1〇95、及日本公開專利公 報第平10-237089號、日本公開專利公報第2〇〇1_288178 號、專利公報W00 1 / 1 61 47 '專利公報/271 28、專利公 報W00 1 /68660、專利公報W001/74834、專利公報 WO01 /74835、專利公報W002/28872等記載之化合物。 SGLT2活性/卩制劑特別適合於糖尿病、糖尿病性併發症、 肥胖症、高胰島素血症、及糖代謝異常等之治療，同時由 於抑制腎臟泌尿小管再吸收葡萄糖而減低血糖值，故對糖 尿病、肥胖症、高胰島素血症、及糖代謝異常之治療更 好。 胰島素或胰島素類似物可舉例如人胰島素、人胰島素類 各Γ勿來源肤島素、人或動物來源姨島素類似物等。 胰島素製㈣別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、糖 代謝異常，同時對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 胰高血糖素受體拮抗劑如βαυ_27_9955、ΝΝ(:_92_ 1 687、胰島素受體激晦刺激藥如TER_n4ii、l_7832 KRX-613，三肽基肽酶U抑制藥*ucl_ 1 397，二 IV#f，i^NVP-DPP728A.TSL-225 >Ρ-32/98 ：^；Π

1333955 五、發明說明（31) 胺酸磷酸酶1B抑制藥如ρτρ_112、〇(>86839、pNu_ 1 77496，糖原磷酸酶抑制藥如NN 42〇1、cp_368296，果糖 二磷酸酶抑制藥如R- 1 3291 7，丙酮酸脫氫酶抑制藥如 -7545 ,肝糖新生抑制藥如FR_225659，胰高血糖素樣胜肽 -1類似物如exendin-4、CJC-1131，血糖素樣胜肽4激動 (興奮）劑如AZM-134、LY-3 1 5902，香樹素、香樹素類似 物及香树素激動劑如pramlintide acetate 〇以上各藥 劑及葡糖-6-磷酸脂晦抑制藥、D_手肌醇、糖原合成酵素 激酶-3抑制藥、胰高血糖素樣胜肽_丨等特別有利於治療糖 尿病、糖尿病性併發症、高胰島素血症、糖代謝異常，同 時對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。 膝糖還原酶抑制藥可舉例如asc〇byl gam〇lenate、 tolrestat、依帕司他（epalrestat)、ADN_138、 BAL-ARI8 、ZD-5522 、ADN-311 、GP-1447 'IDD-598 、 fidarestat 、s〇rvinyl 、p〇nalrestat 、risarestat 、 zenarestat 、minalrestat 、methosorvinyl 、AL-1567 、 imirestat 、M-16209 、TAT 、AD-5467 、Z〇P〇Irestat 、 AS-3201 、 NZ-314 、 SG-210 、 JTT-811 、 lindolrestat 等。 酿糖還原酶抑制藥由於抑制醛糖還原酶使在糖尿病性併發 症組織發生持續性高血糖狀態聚醇代謝途徑亢進而蓄積之 過剩細胞内山梨糖醇濃度降低’故特別有利於糖尿病性 發症之治療。 終端聚糖（advanced glycat ion)抑制藥如維生素B6胺 (pyridoxamine) 、〇PB-9195 、ALT-946 'ALT-711 、 C:\2D-00DE\9l-08\91111430.ptd 第36頁 1333955

Pimagedine HCi等。終端聚糖 高血糖狀態…终端聚糖物 知傷，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。 粍.，田胞 蛋白質激酶c抑制藥如LY_33353 1、mid〇staurin等。 白質激酶C抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性 狀態尤進之蛋自質激酶C活性，故特別有料 病 發症之治療》 内陡併 胺基丁酸受體拮抗劑如t〇piramate，鈉途徑拮抗 如鹽酸美西律（mexiletine HC1)、〇xcarbazepine^，轉

錄因子NF- /cB抑制藥如dexlipotam，脂質過氧化酶抑制藥 如tirilazad mesylate、N-乙醯化-連結酸性二肽酶^ 制藥如GP I - 5 6 9 3，肉毒鹼衍生物如肉毒鹼、 levacecarmine HC1、氯化左旋肉毒鹼（levocarnitine chloride)、左旋肉毒驗（ievocarnitine)、st-261 等。以

上各樂劑及騰島素樣生長因子-1、血小板來源生長因子、 血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因 子、尿（嘧咬核）苷、5 -羥基-1-曱基乙内醯脈、EGB-761、 bimoclomol、sulodexide、Y-128等特別有利於糖尿病性 併發症之治療。 羥曱基戊二醯輔酶Α還原酶抑制藥可舉例如vastat in Na 'pravastatin Na、洛伐牠丁（lovastatin)、新伐牠丁 (simvastatin) ' f luvastat in Na 'atorvastatin Ca-trihydrate 、SC-4533355 、SQ-33600 'CP-83101 、 BB-476 、L-669262 、S-2468 'DMP-565 'U-20685 、

(1333955 五、發明說明（33) BAY-x-2678 ' BAY-1 0-2987 ' pitavastatin Ca、 rosuvastat i n Ca 'colestolone 'dalvastatin、 aci tamate 'mevastatin、cri1vastatin 'BMS-1 80431、 BMY- 21950 、glenvastatin 'carvastatin 、BMY-22〇89 、 b e r v a s t a t i n等。羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制藥特別有 利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、 脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於抑制經 甲基戊二醯輔酶A還原酶使血中膽固醇降低，故更適合高 脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治 療。 fibrate 類化合物可舉例如bezafibrate、beclobrate、 binifibrate、環丙貝特（ciprofibrate)、 c 1 i η o f i b r a t e、c 1 o f i b r a t e、c 1 o f i b r a t e A1、c 1 o f i b r i c acid ' etofibrate ' f enof i brate 'gemfibrozil、 nicof ibrate 'pirifibrate ' ronifibrate、 simfibrate 、茶貝特（theofibrate) 、AHL-157 等。 f i brate類化合物特別有利於治療高胰島素血症、高脂血 症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、 動脈粥樣化性動腋硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶 及促進脂肪酸氧化以降低血中三酸甘油酯，故更適合高脂 血症、高三酸甘油酯血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治 療。 石3-腎上腺素受體激動劑可舉例如BRL-2841 0、SR-SSBllA 、 ICI-198157 、ZD-2079 、BMS-194449 、BRL-

C:\2D-CODE\91-08\91111430.ptd 第38頁 1333955

37344 、CP-331679 、CP-114271 、L-750355 、 BMS-187413 、SR-59062A 、BMS-210285 'LY-377604 ' SWR-0342SA 、AZ-40140 、 SB-226552 、D-7114 、 BRL-35135 'FR-149175 'BRL-26830A 'CL-316243 > AJ-9677、GW-427353、N-5984、GW-2696 #。α3-腎上腺 素文體激動劑特別有利於治療肥胖症、高胰島素血症、高 脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝$ 常’並由於剌激脂肪沒s-腎上腺素受體促進脂肪酸氧化以 消耗熱能，故更適合肥胖症、高胰島素血症之治療。 乙酿輔酶A :膽固醇乙酿基轉移酶抑制藥可舉例如

NTE-122 、MCC-147 、PD-1323(U-2 'DUP-129 、U-73482 、 U-76807 'RP-70676 、P-06139 'CP-113818 、RP-73163 、 FR-129169 、FY-〇38 、EAB-309、KY_455、LS-3115、FR-145237 、T-2591 、J-l〇4127 、R-755 、FCE-28654 、YIC- C8-434 、 avasimibe 、CI-976 、RP-64477 'F-1394 、 eldasimibe 、CS-505 、CL-283546 、YM-17E 、lecimibe 、 447C88 、YM-750 、E-5324 、KW-3033 、HL-004 、

ef lucimibe等。乙醯輔酶A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥 特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯 血症、脂肪代謝異常，並由於抑制乙醯輔酶A :膽固醇乙 醯基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽 固醇血症之治療。 曱狀腺受體激動劑如碘曱腺胺酸鈉（1 iothyronine Na)、左旋曱狀腺素納（levothyroxine Na)、KB-2611 ’ 膽

C:\2D-O0DE\91-08\91111430.ptd 第39頁 1333955 五、發明說明（35) 固醇吸收抑制藥如ezetimibe 'SCH-48461，脂崎抑制藥士 〇ristat、ATL:96 2、AZM_131、RED_1 03004 ’ 肉驗棕‘酿口 暴轉移酶抑制藥如e t 〇 m ο X i r，角鯊婦合成酶抑制藥如 SDZ-268-198 、BMS-188494 、A-87049 、RPR-l〇l82;、 ZD-9720、RPR-i〇7393、ER-27856 等，菸鹼酸衍生物如菸 鹼酸、菸醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、氧曱。於 料心―n等，膽汁酸吸附藥二 本佈知（c h ο 1 e s t y r a m i n e )、c h ο 1 e s t y r a n e、c ο 1 e s e HC1、GT-1 02-279等，鈉共軛膽汁酸轉移因子抑eJeUm 264W94、S-8921、SD-5613，膽固醇酯轉移蛋白扣、 ，_68E、SC_795、m_ 7〇5、cp =以 ，劑及丙丁酚、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質：上二 力4酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥 月: 療而脂血症、高膽固醇血症、高有利於〉。 謝異常。 奴甘，由S日血症、脂肪代 收=制；：舉例如一元胺再吸收讀、血清幸再吸 激動劑去甲腎上腺素再吸收抑制？、激釋動放 =，T2C-素刺激樂、％-腎上腺素受體激動 ：上腺 激動劑、多巴胺激動劑、太总祕絲"：!仏腎上腺素受體 工h體激動劑、h3_組胺受體激動齊卜二r胺基 争（Uptine)、萊普亭類似物、萊普古< ，1馱、萊普 質素受體激動劑（尤其MC3-R激動劑動劑、黑皮 黑素細胞刺激荷爾蒙、古 R激動劑）、α 一 古柯驗及安非他命調節轉錄物、桃

C:\2D-O0DE\91-08\91111430.ptd 第40頁 1333955

化心木蛋白質、腸抑制素激動劑、降血鈣素、降血鈣素基 卞因相關胜肽、蠶素、縮膽囊素激動劑（尤其cck_a激動

:匕？足腎/腺皮質激素釋放荷爾蒙 '促腎上腺皮質激素 釋放何爾象類似物、尿皮質素、生長激素抑制t、生長激 素抑制素類似物、生長激素抑制素受體激動劑、腦下垂體 腺菩酸環化酶活化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經 營養，子（cilial_y neutrophic fact〇r)、促甲狀腺激素 釋放何爾蒙、神經降壓肽、Sau Vag i ne、神經肽γ拮抗劑、 opioid peptide拮抗劑、咖啡鹼拮抗劑、黑素濃縮荷爾蒙 受體激動劑、agout i相關蛋白質抑制劑、木蝴蝶苷受體拮 抗劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制藥如mazind〇1 '血 清素再吸收抑制藥如鹽酸右芬氟拉明（dexfenf luramine HC1)、芬氟拉明 / 氟苯丙胺（fenfluramine)、sibutramine HC1、馬來酸氟戍月亏胺/氟曱沙明（fiuv〇xamine maieate) 'sertraline HC1 專，血清素激動劑如in〇triptan、 (Onorfenf luramine(諾氟拉明），去曱腎上腺素再吸收抑

制藥如bupropi one、GW- 320659，釋放去曱腎上腺素刺激 藥如rolipram、YM-992，点2-腎上腺素受體激動劑如安非 他命（苯導丙胺）、右旋安非他命、苯丁胺、苄甲苯丙胺、 偏安非他命、苯甲二嗎啉、苯甲嗎啉、安非潑拉酮 (d i e t h y 1 p r 〇 p i 〇 η )、苯基丙醇胺、c 1 〇 b e η ζ 〇 r e X，多巴胺 激動劑如E R - 2 3 0、d o p r e x i n、曱石夤酸漠隱亭 (bromocriptine mesylate)，木麻盼酸受體激動劑如 rimonabant，τ-胺基丁酸受體激動劑如topiramate，H3-

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第41頁 1333955

組胺受體激動劑如GT-2394 ’萊普亭、萊普亭類似物、萊 普亭受體激動劑如LY-355 1 0 1 ’縮膽囊素激動劑（尤其 CCK-A 激動劑）如 SR-146131、SSR-1 251 80、BP-3.2〇〇、 A - 71 6 2 3、F P 1 5 8 4 9、GI - 2 4 8 5 7 3、G W - 71 7 8、 GI-181771、GW-7854 'A-71 378 ’ 神經肽 γ 拮抗劑如 SR-120819-A 、PD-160170 、NGD-95-l 、ΒΙΒΡ-3226 、 1229-U-91 、CGP- 71683 、ΒΙΒΟ-3304 、CP-671906-〇i 、 J - 1 1 5 8 1 4等。食慾抑制藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病 性併發症、肥胖症 '糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血 症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動 脈硬化症、高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血 症、痛風等’並由於在中枢食慾調節系中促進或抑制腦一 元胺及生理活性胜肽之作用以抑制食慾、減少熱能之攝 取，故更適合肥胖症之治療。 血管緊張素轉換酶抑制藥可舉例如曱疏丙脯酸/卡托普 利（captopril)、恩納普利（enalapril maleate)、 alacepril、delapril HC1、雷米普利（ramipril)、賴諾 普利（lisinopril)、imidapril HC1、洛丁新片 (lotensin = benazepril HC1)、seronapril 1 水合物' cilazapril 、f〇sinopril Na 、perindopril erbumine 、 calcium moveltipril 'kinapril HC1 'spirapril HC1 ' teraocapril HC1 ' trandolapril ' calcium zofenopril ' moexipri 1 HC1、rentiapri 1等。血管緊張素轉換酶抑制 藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。

C:\2D.G0DE\91-08\9111143O.ptd 第42頁 1333955 五、發明說明（38) 中性肽鏈内切酶抑制藥如〇mapatrilat、mdl-i〇〇240、 fasidotril ' sampatrilat 'GW-660511X ^mixanpril ' SA-7060、E-4030、SLV-306、ecadotril 等。中性月太鏈内 切酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。 血官緊張素II受體拮抗劑如candesartan cilexetil、 c a n d e s a r t a n c i 1 e x e t i 1 / h y d r o c h 1 o r o t h i a z i d e、 losarten K 、eprosartan mestlate 'valsarten 、 telmisartan 'irbesarten 'EXP-3174 、L-158809 、 EXP-3312 'olmesartan 'tasosartan 'KT-3-671、 GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701 等。血管緊張 素I I交體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血 壓。 内皮素轉換酶抑制藥如CGS-31 447、CGS-35066、 SM-19712等，内皮素受體拮抗劑如1^_7498〇5、TBC_3214、 BMS-182874 、BQ-610 'TA-0201 'SB-215355 、 PD 1 80988 ' sitaxsentan ' BMS- 1 9 3884 ' darusentan ' TBC-3711 、 bosentan 、 tezosentan Na 、 J-l04132 、 YM-598 'S-0139 'SB-234551 'RPR-118031A 'ATZ-1993 ' RO-61-1790 、ABT-546 、enlasentan 、BMS-207940等。此 等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合 於雨血壓之治療。 利尿藥可舉例如氯噻酮（chi〇rthal idone)、 metolazone、環戍氣嗔秦（CyCi〇penthiazide)、三氣甲 口辰噻嗪（trichlor-methazide)、氫氯噻嗉

C: \2D-OODE\91-〇8\91Π1430_ptd 第43頁 1333955 五、發明說明（39) (hydrochlorthiazide)、氫氟噻嗉（hydrofluthiazide)、 benzylhydrochlorthiazide、penflutizide、曱氣噻嗉 (methychlothiazide)、吲達胺（indapamide)、麴帕胺 (tr ipamide) ' mef luside、阿佐嘴米（azosem i de )、 ethacryn i c acid ' torasemide、吡咯他尼（p i r e tan i de ) 、口夫 °塞米（furosemide)、丁尿胺（bumetanide)、 me t i crane 'potassium canrenoate、螺内酯 (spironolactone)、氨苯蝶啶（triamterene)、胺苯鹼、 cicletanine HC1 'LLU-α 、PNU-80873A 、異山梨酯 (isosorbide)、D-甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙 醯唑胺（acetazolamide)、metazolamide、FR-1 79544、 OPC-31260 、lixivaptan 、conivaptan HC1 等。利尿藥有 利於治療糖尿病性併發症、高血壓、瘀血性心力衰竭、浮 腫等’並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別 適合於高血壓、療血性心力衰竭、浮腫之治療。 弼離子拮抗劑可舉例如a r a n i d i p i n e、e f ο n i d i p i n e H C 1 、尼卡地平/鹽酸硝苯苄胺啶（nicardipine HC1)、 barnidipine HC1 'benidipine HC1 'manidipine HC1 ' cilnidipine、尼索地平/石肖苯異丙咬（nis〇idipine)、尼 群地平/硝苯乙咄咬（nitrendipine)、nife(jipine、 nilvadipine ' 費樂地平 / 二氣苯η 比咬（fei〇dipine)、 amlodipine besilate 'pranidipine ' 1ercanidipine HC1、依拉地平（isradipine) 'ergodipine、 azelnidipine 、樂息平（iacidipine) 、vatanidipine

C:\2D-Q0DE\91-08\91111430.ptd 第44頁 1333955 五、發明說明（40) HC1、1 emi 1 di pine、鹽酸地爾硫卓（di 11 iazem HC1 )、 clentiazem maleate、鹽酸維拉帕来（verapamii HC1)、 S-verapamil、fasudil HC1、鹽酸辛丙洛（bepridil HC1)、鹽酸甲氧帕米（gallopamil HC1)等。血管擴張性降 血壓藥如 丨達胺（indapamide)、todrarazine HC1、鹽酸 海卓拉肼/鹽酸肼苯噠嗉（hydralazine HC1)、 cadralazine '布酞嗉/己腙酞嗉（budralazine)等。交感 神經阻斷劑如amosuralol HC1、鹽酸特拉》坐嗉/鹽酸四喃 。坐嗔（terazosin HC1)、鹽酸布那唾嗔（bunazosin HC1)、 鹽酸布拉β坐β秦/鹽酸》底唾d秦（p r a ζ 〇 s i η H C1 )、甲績酸多沙 °坐嗪（doxazosin mesylate)、普萘洛爾/萘氧丙醇胺 (propranolol HC1) 'atenolol 、酒石酸美多普洛/甲氧乙 心安（metoprolol tartrate ) ' car ved i 1 ο 1、 nipradilol、鹽酸塞利路爾（celiprolol HC1)、 nebivolol、betaxolol HC1、pindolol ' 鹽酸特他洛爾 (tertatolol HC1)、貝凡洛爾（bevantolol)、馬來酸養嗎 洛爾（timolol maleate) 'carteolol HC1 、富馬酸比索洛 爾（bisoprolol hemifumarate)、丙二酸波0弓丨洛爾 (b 〇 p i n d ο 1 ο 1 m a 1 ο n a t e )、硫酸喷布洛爾/硫酸戊丁心安 (penbutolol sulfate)、鹽酸醋 丁洛爾（acebutolol HC1)、tilisolol HC1 、納多洛爾/ 蔡多醇（nadolol)、烏 拉地爾（urapidil)、e5|n朵拉明（indoramin)等。中柩性降 血壓藥如利血平（reserpine)。α2-腎上腺素受體激動劑 如。〇111丨(^1^11(：1、甲基苯丙胺酸/曱基多巴

C:\2D-0»E\91-08\91111430.ptd 第45頁 1333955 五、發明說明（41) (methyldopa)、CHF-l〇35、胍那节 /氣苯胺胍（guanabenz acetate)、鹽酸胍法新/鹽酸氣苯乙胍（guafacine HC1)、 m^oxonidine、洛非西定（1〇fexidine)、taHpex〇ie HC1 等。以上各藥劑特別適合治療高血壓。 k血小板藥如鹽酸嘍氣匹定（ticl〇pidine HC1)、雙嘧 達莫 / 一 比待摩（dipyridamole)、cilostazol、二十五酸 乙 δ曰（ethyl icosapentate)、sarpogretate HC1、二鹽酸 地拉齊普/二鹽酸雙酯嗉（dilazep 2HC1)、唑嘧胺 (trapidil/trapymin)、beraprost Na、阿士 比林等。抗 血小板藥特別有用於治療動脈粥樣化性動脈硬化症、瘀血 性心力衰竭❶ 、 尿酉夂生成抑制劑如別嘌醇（a 1 1 〇 p u r i n 〇 1 )、〇 X y u r丨η 〇 1 等’尿酸排泄促進藥如苯溴馬隆/苯溴香豆酮 (benzbromarone)、丙磺舒 / 二丙苯磺胺（pr〇benecid)等， ，鹼性化藥如碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、擰檬酸鈉等。以上各 藥劑特別適合治療高尿酸血症、痛風。 如與SGLT1活性抑制劑以外之藥劑組合使用時，於治療 糖尿病最好由胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮、_ 胍藥、胰島素分泌促進藥、SGLT2活性抑制劑、胰島素或— 胰島素類似物、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激5酶 刺激藥、三肽基肽酶丨丨抑制藥、二肽基肽酶Iv抑制藥' 白質酷·胺酸鱗酸酶1B抑制藥 '糖原碟酸酶抑制藥、^糖 -6·•麟酸脂酶抑制藥、果糖二磷酸酶抑制藥、丙鋼酸脫^ 酶抑制藥、肝糖新生抑制藥' D-手肌醇、糖原合成酵虱 畔京激

五 '發明說明（42) 酶-3抑制藥、胰高血糖素樣胜肽」、血 f、血糖素樣胜肽_】激動劑、香樹素、香肽—】類似 铋素激動劑、及食懲抑制 群：树：類似物、香 ?合使用較好，而由姨島素敏感少㈣種藥劑 樂、縮二胍藥、姨島素分泌促進藥、曰=、吸收糖抑制 受體激酶刺激藥、三狀基體括抗:丨、姨島素 制樂、蛋白質酪胺酸磷酸酶“抑制’、—肽基肽酶IV抑 藥、葡糖-6-磷酸脂酶抑制藥、糠、*搪原磷酸酶抑制 綱酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑制華―：酸酶抑制藥、丙 成酵素激酶-3抑制藥、姨高m肌醇、糖原合 肽-1類似物、血糖素樣胜肽-i激動3 i太―1、血糖素樣胜 似物、及香樹素激動劑等組成群u樹素、香樹素類 二胍藥、胰島素分泌促進J 3樂、吸收糖抑制藥、縮 素或膜島素類似物等組成群中=Τ2活性抑制劑、及姨島 最好。同樣於治療糖尿種藥劑組合使用 藥、吸收糖抑制藥、縮發=胰島素敏感性增強 SGLT2活性抑制劑、胰糸 '胰島素分泌促進藥、 受體拮抗劑、騰島辛受，' 或姨島素類似物、胰高血糖素 藥、二肽基肽酶激：刺激藥、三肽基㈣"抑制 藥、糖原磷酸酶抑制藥 —蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制 二磷酸酶抑制藥、丙酮：：-6-磷酸脂誨抑制藥、果糖 藥、D-手肌醇、糖片人立酶抑制藥、肝糖新生抑制 糖原δ成酵素激酶-3抑制藥、騰高血糖素

I C: \2D-OODE\91 -08\9Π n430.ptd 第47頁 !333955 五、發明說明（43) ，胜狀-1、血糖素樣胜肽類似物、血糖素樣胜肽_ 1激動 劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動劑、醛糖還原崎 抑制藥、終端聚糖抑制藥、蛋白質激酶c抑制藥' 7 __胺美 =酸受體拮抗劑 '鈉途徑拮抗劑、轉錄因子NF_凡B抑制土 藥、脂質過氧化酶抑制藥、N_乙醯化-α -連結酸性二肽 抑制藥、胰島素樣生長因子_丨、血小板來源生長因子、血 小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因 子、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苷、5一羥基甲基乙 酿服、EGB-761、bimoclomol、sulodexide、Υ-128、血管 緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切酶抑制藥、血管二 素11受體拮抗劑、内皮素轉換酶抑制藥、激、 劑、及利尿藥等組成群中至少選取!種藥劑組合，吏又用體較數動 :’而由醛糖還原酶抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制藥、 内：酶抑制藥、及灰管緊張素"受體拮抗劑等組 成群中至）k取1種藥劑組合使用更好。又於治療肥胖 症’由膜島素敏感性增強攀 '明你她_^吐丨ο 果及收糖抑制樂 '縮二胍藥、

騰島素分泌促進藥、S 丨T ?:壬<MrAI ★ I 類似* P J主 抑制劑、騰島素或姨島素 類似物、姨间血糖素受體拮抗劑、 藥、三肽基肽酶11抑制藥、-肽其B“素又體激酶刺激 竹市J樂一肽基肽酶I V抑制薙、|白晳 ，胺酸填酸，抑制藥、糖原碟酸酶抑㈣4糖二： 酸脂酶抑制藥、果糖二磷酸酶抑 二 藥、肝糖新生抑制藥、"d、丙酮酸脫氫酶抑制 制藥、腌-血揸去ΐ 糖原合成酵素激酶_3抑 制樂、膜问血糖素樣胜肽、血 糖素樣胜肽-1激動劑、香樹辛、^策胜肽-1類似物、血 J罟树素香樹素類似物、香樹素激 if 第48頁 C:\2D-(DDE\91-08\91111430.ptd 1333955

動劑、冷3 -腎上腺素受體激動劑、及食慾抑制 中至少選取ϊ種藥劑組合使用較好，而由SGlT2”群 劑、Z?3-腎上腺素受體激動劑、及食慾抑制藥等組 至少選取1種藥劑組合使用更好。 群中 使用本發 用各種劑型 劑、膠囊劑 等，並以經 此等醫藥 與適當之賦 衝劑、等滲 穩定劑、助 依常法調劑 合使用時， 化而製造。 明之醫 ，如粉 、注射 口或非 .组成物 形劑、 透壓劑 溶劑等 製造之 各活性 :組成物於貫際治療時，因應用法而使 劑、顆粒劑、細粒劑1水糖毁 吏 劑 '液劑、軟膏劑、检塞劑、貼付 經口方式投藥。 :因應其劑型’以調劑學上使用之方法 为解劑、黏合劑，骨劑、稀釋劑、緩 、：腐劑、濕潤劑 '乳化劑、分散劑*: 醫樂品添加物適當混合或稀釋·溶解， 成i Π1活性抑制劑以外之藥劑組 成分可同時或各別以μ、+. 1 又分 Λ上述相同方法製劑 使用本發明之醫藥組成物於實際治療時， 上述一般式（I)代表之化合物或其藥理學容之越成刀^ 驅藥之投藥量，依患者之年齡、性別、°午之肌或其刖 耘度4而適且決疋，但經口投藥時成人每日約〇 i〜 lOOOmg範圍，非經口投藥時則成人每日約〇 〇1〜3〇〜〇mg範 Γι π並：每：1 _人或分成數次適當投藥。又與SGLT1活性抑 制d以外之樂劑組合使用時，本發明之化合物之投藥量可 因應SGLT1活性抑制劑以外之藥劑之投藥量而予以減量。 【實施例】

1333955 五、發明說明（45) 以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内 容，但本發明不受該内容之限制° 參考例1 (2-苄氧基苯基）甲醇

溶解2-羥基苯甲醛（19.3g)與亨基溴（25.9g)於N，N〜二甲 基甲醯胺（50mL)後，在0 °C加碳酸鉋（59· Og)，室溫攪拌1 夜。此反應混合物加水後用二乙醚提取（e X t r a c t)。有機 液相依序以1 mo 1 /L氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗 清，無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑得2 -苄氧基笨甲 醛。此2-苄氧基苯甲醛溶解於曱醇（10 OmL)，在〇。<：加硼氣 化鈉（sodium borohydride)(5.73g)，室溫攪拌1 夜。減壓 濃縮此反應混合物後用二乙醚提取。有機液相依序以 1 mol /L氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗清，無水硫酸 鎂乾燥後’減壓餾除溶劑得標題化合物（3 2. 4 g )。 'h-NMR (CDC13) <5 ppm: 2.28 (1H, t, J=6.6Hz), 4.74 (2H, d, J=6.6Hz), 5.13 (2H, s), 6.93-7.00 (2H, m), 7.23-7.45 (7H, m) 參考例2 [2-(2-曱¥氧基）苯基]甲醇 用2 -甲苄基溴取代苄基溴’以同參考例1之方法合成標 題化合物。 μ 'h-NMR (CDC 13) δ PPm: 2.24 (1Η, t, ]=6.6Hz), 2.38 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m), 7.37-7.42 OH, m)

1333955 五、發明說明（46) 參考例3 [2-(2, 5-二甲苄氧基）苯基]曱醇 用曱磺酸2, 5-二甲苄基酯取代苄基溴，以同參考例1之 方法合成標題化合物。 'h-NMR (CDC13) (5 ppm: 2.26 (1H, t, J=6.6Hz), 2.33 (6H, s), 4.71 (2H, d, J=6.6Hz), 5.05 (2H, s), 6.94-7.20 (5H, m), 7.23-L34 (2H, m) 參考例4 [2-(四氫0比喃-4 -基氧基）苯基]甲醇 用甲磺酸4 -四氫吡喃基酯取代芊基溴，以同參考例1之 方法合成標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm: 1.78-1.86 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.27 (1H, t, J=6. 5Hz), 3.58-3.65 (2H, m) 3.94-4.01 (2H, m), 4.55-4.63 (1H, m), 4.72 (2H, d, J=6.5Hz), 6.86-6.97 (2H, m), 7.23-7.33 (2H, m) 參考例5 [2-(3-甲氧苄氧基）苯基]甲醇 用甲續酸3 -甲氧苄基酯取代苄基溴，以同參考例1之方 法合成標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm: 2.29 (1H, t, J=6. 6Hz), 3.86 (3H, s), 4.75 (2H, d, 1=6.6Hz), 5.10 (2H, s), 6.84-6.88 (1H, m), 6.92-7.02 (4H, m), 7.23-7.32 (3H, m)

第51頁 C:\2D-OODE\91 -08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（47) 參考例6 [2-(3-甲苄氧基）苯基]曱醇 用曱磺酸3-曱苄基酯取代苄基溴，以同參考例1之方法 合成標題化合物。 'h-NMR (CDC13) δ ppm: 2.32 (1H, 1, J=6.6Hz), 2.38 (3H, s), 4.74 (2H, d, J=6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.93-6.99 (2H, m), 7.13-7.33 (6H, m) 參考例7 (2-苯氧苯基）甲醇 以少量分批加2-苯氧基苯曱酸（3 24mg)於氫化鋁鋰 (172mg)之四氫呋喃（10mL)懸浮液中，室溫攪拌1夜。以少 量分批加水（1 m L)於此反應混合物中，搜拌3 0分鐘。反應 混合物以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑得標題化合物 (2 5 6mg) 〇 'h-NMR (CDCI3) s ppm: 2.00(lH,t，J=6.4Hz)，4.75(2H，d，J=6.4Hz)，6.85-6.89 (lH，m)，6.96- 7.02 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.44-7.47 (1H, m) 參考例8 (2-苯氧甲基苯）甲醇

第52頁 C: \2D-Q»E\91 -08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（48) 用2 -笨氧曱基苯曱酸取代2 -苯氧基苯曱酸，以同參考例 7之方法合成標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm： 2.16 (1H, t, ]=6.2Hz), 4.76 (2H, d, J=6.2Hz), 5.16 (2H, s), 6.97 7.03 (3H, m), 7.27-7.48 (6H, m) 參考例9 以同參考例1之方法合成標 [2-(4-氣苄氧基）苯基]曱醇 用4 -氣芊基溴取代芊基溴 題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 2.17 (1H, t, J=6.5Hz), 4.74 (2H, d, J=6.5Hz), 5.09 (2H, s), 6.88 7.00 (2H, in), 7.23-7.38 (6H, m) 參考例1 0 以同參考例1之方法合成標 [2-(3-氯苄氧基）苯基]甲醇 用3-氣芊基溴取代¥基溴 題化合物β 'h-NMR (CDCI3) 0 ppm: 2.16 (1H, br-s), 4.76 (2H, br-s), 5.10 (2H, s), 6. 88-6. 93 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.23-7.37 (5H, m), 7.41-7.42 (IH, m)

C:\2D-G0DE\91-08\91111430.ptd 第53頁 I333955 五、發明說明（49) I考例1 1 以同參考例1之方法合成標 [2-(2-氣辛氧基）苯基]甲醇 用2 -氣苄基溴取代芊基溴 題化合物。 'h-NMR (CDCI3) 5 PPm: 2.25 (1H, t, 1=6.2Hz), 4.76 (2H, d, J=6.2Hz), 5.22 (2H, s), 6.93-7.02 (2H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m) _ I考例1 2 (2-甲氧曱氧基苯基）曱醇 用氣曱基曱基鍵取代苄基漠，以同參考例1之方法合成 標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm: 2.27 (1H, t, J=6.5Hz), 3.50 (3H, s), 4.71 (2H, d, J=6.5Hz), 5.24 (2H, s), 6.99-7.03 (1H, m), 7.08-7.12 OH, m), 7.23-7.33 (2H, m) I考例1 3 醋酸m-曱苯酯- 加醋酸酐（519mg)與咄啶（439mg)於3-曱基苯酚（500mg) 之氣化甲烷（1 OmL) 溶液中，室溫攪拌1 2小時。反應混合 物注入lmol/L鹽酸中後用二乙醚提取。有機液相依序以飽 和碳酸氫鈉水溶液、水洗清’無水硫酸錢乾燥後’減廢顧

第54頁 C:\2D-OODE\91-08\9J111430.ptd 1333955 五、發明說明（50) 除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙 酯/己坑=1/8)，得標題化合物（583mg)。 'h-NMR (CDC13) <5 ppm: 2.29 (3H, s), 2.35 (3H，s), 6.85-6. 95 (2H, m)，7.00-7.10 (1H, m)，7. 20-7.30 (1H, m) 參考例1 4 醋酸3-溴甲苯酯 乙酸m-甲苯基酯（ 583mg)、N-溴琥珀酸亞胺（691mg)、及 α，α -偶氮雙（異丁腈）（l3mg)之四氣化碳（1〇mL)懸浮液 泰 加熱迴流1小時。反應混合物冷卻至室溫後濾除不溶物， >農縮滤液得標題化合物（8 9 3 m g)。 'Η —NMR (CDC13) 6 ppm： 2.30 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.00-7. 10 (1H, m), 7. 10-7.20 (1H, m), 7.20-7.40 (2H, m) 參考例1 5 4-甲基-3-氧代硫基戊酸〇-苄基 於0 °C，以5分鐘時間滴加二硫代碳酸=〇-芊酯=s_甲酯 (6.90莒）及3-甲丁基—2-酮（3.0〇2)之曱苯（2〇11^)溶液於胺 基鈉（2.71g)之曱苯（6〇mL)懸浮液中後，升溫至室溫攪拌2 小時。反應混合物注入水中後用1 m ο 1 / L鹽酸調整為酸性， 以二乙醚提取。有機液相以水洗清’無水硫酸鎂乾燥，減

第55頁 1333955

五、發明說明（51) 壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己炫/醋 酸乙酷= 10/1)精製，得標題化合物（5.90g)。 'H-NMR (CDC 1 3) <5 ppm： 1.17 (6H, d, J=6. 9Hz), 2.45 (1H, heptet, J=6. 9Hz), 5.45 (2H, s), 5.77 (1H, s), 7.30-7.45 (5H, m), 13.77 (lH, s) 參考例1 fi 卞氧基-1-(2 -經乙基-異丙基_1Η-°比〇坐 加2 -羥乙基肼（i. 9〇g)於4-甲基-3 -氧代硫基戊酸〇_窄基 _ (5_90g)及三乙胺（5.05g)之乙腈（6〇mL)溶液中，室溫撥掉 3小時。反應混合物注入水中後用二乙醚提取。有機液相 以飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘 J查以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑.己统/醋酸乙g| = 1 / 1 )精 製’得標題化合物（5. 9 0 β)。 'h-NMR (CDC 1 3) δ P Pm : 1.22 (6H, d, J=6.8Hz), 2.86 (lH. hePtet, I=6.8Hz), 3.78 (1H, t, J=6.0Hz), 3.90-4.05 (4H, m), 5.14 (2H, S), 5·50 (1H> s)，7.25 7.5〇 (5H’ m) _ 參考例1 7 1-(2-苯甲酿氧基乙基）-3- ¥氧基-5-異丙基-1H-咄唾 於(TC加三乙胺（1.4〇g)與氣苯（1·432)於苄氧基 -1-(2 -羥乙基）-5 -異丙基吼。坐（2.41^)之氣化曱烷

C:\2D-OTE\91*08\91111430.ptd 第56頁 ΙΪ333955 五、發明說明（52) -- (4 5mL)溶液中，糌批 酸乙醋提取。有分鐘。反應混合物注入水中後用醋 顧除溶劑。殘洁以水洗清，無水硫酸錢乾燥，減壓 p ^ Ί/, ^矽膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯/ 己烷=1/6〜1/1)精釗 伯表’得標題化合物（1. 35g)。 'H-NMR (CDCl3) δ ppm； 6.8Hz), 2.92 (1H, heptet, J=6.8Hz), 4.28 (2H, t, J=5.7Hz), 4.67 (2H’ t, J-5.7Hz)，5. 15 (2H, s), 5 49 (lH, s), ? 2〇—7 6〇 (8H, m), 7. 90-8. 05 (2H, m) 參考例1 8 1-(2-苯甲酿氧基乙基）_3_苄氧基_4_曱醯一 5_異丙基_1H_ U比B坐 於 80 C 加碟酿氣（ph〇sphorus oxychloride)(625g)於 1-(2-苯甲酸基乙基）-3-苄氧基-5-異丙基-iH-吡唑 (1.35g)之Ν,Ν-二曱基甲醯胺（i〇mL)溶液中，攪拌i小時。 反應混合物冷卻至室溫後注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用 二乙驗提取。有機液相依序以水洗清，無水硫酸鎮乾燥 後，減壓餾除溶劑》殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：醋酸乙酯/己烷=1/3)，得標題化合物（I 2〇g)。 'h-NMR (CDC 13) <5 ppm： 1.34 (6H, d, J=7.1Hz), 3.28 (1H, heptet, J=7.1Hz), 4.38 (2H, t, 1=5. 5Hz), 4.70 (2H, t, J=5.5Hz),5.26 (2H, s). 7.25-7.65 (8H, m), 7.95-8.05 (2H,m), 9.84 (1H, s) 參者例1 9 4-(2 -苄氧基窄基）-1-(2-苄氧基乙基）-3-( ρ-ρ-ϋ比喃葡萄

C:\2D-OODE\91-〇8\91J11430. ptd 第57頁 1333955 五、發明說明（53) 糖氧基）-5-三氟甲基-in-吡唑 加（2 -溴乙氧甲基）苯（379g)與碳酸鉋（ 957mg)於4_(2-辛 氧基辛基）-3-( /5-D-"比喃葡萄糖氧基）-5-三氟甲基-1Η-»比 °坐（3 00邶）之N，N-二甲基甲醯胺（3mL)溶液中，80 °C攪拌1. 5小時。反應混合物注入水中後用醋酸乙酯提取。有機液 相以水洗清’無水硫酸鎂乾燥’減壓餾除溶劑。殘渣以矽 膠管柱層析法（洗出溶劑：氯化甲烷/曱醇=2〇/1〜1〇/1)精 製’得標題化合物（1 5 4 m g ) ρ 'h-NMR (CD3OD) δ ppm： 3.25-3.40 (4H, m), 3.63 (1H, dd, J = 5.0, 12.0Hz), 3.76 (1H, dd, J=2.3, 12.0Hz), 3.80-3.90 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, t, 1=5.4Hz), 4.48 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.28 (1H, d, J=T-4Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d, I=7.3Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.45 (10H, m) 參考例2 f) (2 -環己氧苯基）甲醇 用曱磺酸環己基酯取代苄基溴，以同參考例1之方法合 成標題化合物。

'h-NMR (CDC13) δ pPm'· 1.35-1.90 (10H, m), 2.00-2. 10 (2H，m), 2.52 (1H, t, J=6.5Hz)，4.45-4.55 (1H， m). 4.67 (2H, d, J=6.5Hz), 6.8〇_6·95 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m) 參考例2] 4-(2-辛氧基辛基）-1-( 2-爷氧基乙基）-5-乙基-3-( $-D-吡喃葡萄糖氧基）吡唑

C:\2D-(»DE\9l-〇8\91111430.ptd 第 58 頁 丨1333955 五、發明說明（54) 用4-(2-芊氧基芊基）-5-乙基〜3-(石-D-吼喃葡萄糖氧 基）-取代4-(2-甲氧基苄基）-3-( /S-D-吼喃葡萄糖氧基） -5-三氟甲基-1H-吡唑，以同參考例19之方法合成標題化 合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm：. 0.86 (3H, t, J=7.7Hz), 2.47 (2H, q, J=7.7Hz), 3.20-3.45 (4H, m), 3.64 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.70-3.85 (5H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.00-5.15 (3H, ni), 6.75-6.85 (1H, m), 6.96 (IH, d, J=7.7Hz), 7.05-7.50 (12H, m) 參考例2 2 (3-第三丁基二甲甲矽烷氧基甲笨基）甲醇 在冰冷下加氫化鈉（60%、318 mg)於1,3 -苯二甲醇（lg)之 四氫呋喃（1 OmL)溶液中’攪拌30分鐘。加第三丁基二曱矽 烷基氯（1. 0 9g )於此反應混合物，室溫攪拌4曰。反應混合 物加冰水後用二乙醚提取。提取物以水洗清，無水硫酸鎂 乾燥，減壓德除溶劑。殘渣以石夕膠管柱層析法（洗出溶 劑：己烷/醋酸乙酯= 5/1)精製，得標題化合物（528mg)。 'h-NMR (CDC 13) <5 ppm: 0.10 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.59 (1H, t, J=5.9Hz), 4.70 (2H, d, J=5.9Hz), 4.75 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m) 參考例23 3-第三丁基二曱曱矽烷氧甲基苄基溴 在室溫加三笨基膦（549mg)於（3-第三丁基二甲甲矽烷氧

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第59頁 1333955 五、發明說明（55) 基曱苯基）甲醇（528mg)及四溴化碳（694mg)之氯化甲垸 (1 OmL)溶液中，攪拌2小時》反應混合物以矽膠管柱層析 法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯= 5/1 )精製，得標題化合物 (660mg)。 'h-NMR (CDC13) <5 ppm: 0.10 (6H, s), 0.95 (9H； s), 4.50 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.20-7.40 (4H, m) 實施例1 4-(2-苄氧基芊基）-5-第三丁基-1，2 -二氫比e坐-酮 在〇°C加曱磺醯氣（115 //L)於（2-苄氧基苯基）曱醇 (214mg)及三乙胺（l4〇eL)之四氫呋喃（lmL)溶液中，室溫 攪拌1小時，濾除不溶物。所得（2-苄氧基苯基）曱磺酸甲^ 酯之四氫呋喃溶液加入氫化鈉（6〇%、4〇mg)及4, 4 -二甲其 -3-氧代戊酸甲酯之1，2-二甲氧基乙烷（2mL)懸浮液中， C授拌1夜。反應混合物加〇. 5 m ο 1 / L鹽酸後用二乙越提 取。有機液相以無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。加耕j 水合物（0. 146mL)於殘渣之甲苯（2mL)溶液，11〇 〇c授掉j 夜。反應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液相見以無水 硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以胺丙基矽膠管柱層'析 法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=1/1〜曱醇）精' 化合物（20mg)。 付知越 'h-NMR (CDC 1 3) δ ppm：

1.24 (9H, s), 3.92 (2H, s), 5.14 (2H, s)，6.83-6.93 (2H，m), 6.99-7.03 (1H m), 7. 12-7· 17 (1H，in)，7.32-7.35 (1H，m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.46-7.49 (2H C:\2D-00DE\91-08\91111430.ptd 第60頁 1333955

實施例2 萄糖氧基）-5-異丙基 4-(2-苄氧基苄基）-3-( )5-1)-咕。南葡 一 1 Η _ 〇比口坐 加碳酸銀（127mg)於4-(2-节氧基罕基）_5_異丙基m 2_ 二氫呲唑-3-酮（U4mg)及乙醯演_ 卜葡萄糖（丨”叫’）之 乙腈（2mL)懸汗液中’冑反應容器隔絕光線後室溫搜抑 曰。反應混合物以胺丙基矽膠管柱層析法（洗出溶劑萨 酸乙酯/己烷=1/1)精製，得5-異丙基_4_(2_罕氧基罕基 -3-(2, 3, 4’ 6-四-〇-乙醯-沒-D-咄喃葡萄糖氧基卜1H_吡 唑。此5-異丙基-4-(2-亨氧基罕基）_3_(2, 3, 4, 四_〇一乙 醯-石-D-吡喃葡萄糖氧基卜1H_咄唑之四氫呋喃（lmL)與曱 醇（0. 5 mL)之混合溶液加曱醇鈉（28%曱醇溶液、5〇 vL)後 室溫搜拌1夜。減壓濃縮反應混合物，殘渣以^夕膠管柱声 析法（洗出溶劑：氣化甲烷/曱醇=1 0/1〜5/1 )精製，得^ 題化合物（22mg)。 'h-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.04-1.07 (6H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.62-3.67 (IH.m), 3.77-3.83 (3H, m), 5.04-5.08 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.03-7.13 (2H, m), 7.27-7.46 (5H, m) 實施例3 4-(2-辛氧基芊基）-3_(石―!)-。比喃葡萄糖氧基）_5〜五氣乙

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第61頁 1333955 五、發明說明（57) 基_ 1 Η -。比。坐 加碳酸釺（23mg)於4-(2_¥氧基窄基）_5_五氟乙基_12_ =氫吡唑-3-酮（55mg)及乙醯填…^ _D葡萄糖（63mg)之乙 月~ (2mL)命液中，室溫攪拌3日。反應混合物以胺丙基矽膠 管柱層析法（洗出溶劑：醋駿乙酷/ [烧=1/1〜醋酸乙酷） 精製，仔4-(2-卞氧基苄基卜5〜五氟乙基_3_ (2,3,4,6_四 -0-乙醯-β-D-咄喃葡萄糖氧基^丨^咄唑。此4_(2_窄氧 ^节基）-5-五氟乙基-3-(2,3,46_四_〇乙醯_点―卜吡喃 葡萄糖氧基）-1Η-咣唑之四氫呋喃（lmL)與甲醇（〇 5mL)之 混合溶液加甲醇鈉（28%甲醇溶液、5〇 a L)後室溫攪拌j夜 。減壓濃縮反應混合物，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶 劑·氣化曱烧/甲醇=1 〇 / 1〜5 / 1 )精製，得標題化合物 (33mg)。 !H —NMR (CD3OD) d p pm : 3.30-3.40 (4H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, in), 3.87-3.97 (2H,m), 5.13 (2H, s), 5.1S-5.32 (1H, m), 6.77-6. 88 (2H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.08-7.12 (IH, di), 7.25-7.45 (5H, m) 實施例4 3-( /5-D-咄喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-[2-(2-甲苄氧基） 苄基]-1 Η-吡唑 加碳酸鉀（14〇11^)之水（〇.511^)溶液於5-異丙基-4-[2-(2-甲苄氧基）苄基]-1,2 -二氫吡唑-3 -酮（6 8mg)、乙醯溴-α-D-葡萄糖（92mg)、及窄基三正丁基氯化胺（63mg)之氣

C:\2D-00DE\91-08\91111430.ptd 第62頁 1333955

化甲烧（2mL)溶液中，冑溫槐拌μ。反應混合物以氣 烷提取。有機液相以無水硫酸鎂乾燥，減 含5-異丙基+[2一（2_甲窄氧基）辛基]一3一（23,4,/四_付 0-乙醯-万-D_ η比喃葡萄糖氧基）_1Η一吡唑之殘渣❶加甲 鈉（>28%甲醇溶液、〇. 187lflL)於該殘渣之四氫呋喃（imL)與 曱醇（0.5mL)之混合溶液，室溫攪拌i小時。反應混合物以 2m，ol/L鹽酸中和後減壓濃縮，殘漬以矽膠管柱層析法（洗 出溶劑：氯化甲烷/甲醇=10/1〜5/1)精製，得標題化合物

'h —NMR (CD3OD) δ ppm: 0.98-1.08 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 3.48-3.42 (4H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 5.03-5.,08 (3H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 6.96-7.24 (6H, m), 7.37-7.41 (1H, in) 實施例5 4 [2 (2,5- 一甲V氧基）辛基]-3-(y5-D-«>比喃葡萄糖氧基） -異丙基- ΐΗ-ηΛ。坐

加氫化鈉（60%、18mg)於4-[2-(2,5-二曱苄氧基）苄基] -5 -異丙基-i，2 -二氫咄唑-3 -酮（15 2mg)之N，N -二甲基曱醯 知（1 m L)溶液中’室溫授掉1 5分鐘。此反應混合物加乙酿 溴- a -D-葡萄糖（214mg)之N，N-二甲基甲醯胺（lmL)溶液， 室溫搜拌1夜。反應混合物加水後以醋酸乙酯提取》有機 液相以無水硫酸鎂乾燥’減壓傑除溶劑。殘渣以胺丙基矽 膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯/己烷=〗/ 1〜醋酸乙

1333955 五 '發明說明（59) 酯）精製，得4-[2-(2,5-二甲苄氧基）苄基卜5_異丙基_3_ (2, 3’ 4, 6-四_0-乙醯-吡喃葡萄糖氧基）_1H-吡唑。 加甲醇納（28%曱醇溶液、〇.4〇〇mL)於此4_[2_(2,5_二甲苄 ，基）苄基]-5-異丙基-3-(2, 3, 4, 6 -四乙醯_ /9-D-吡喃 葡萄糖氧基）-1Η-η比唾之四氫呋喃（lmL)與甲醇（〇 5訧）之 混合溶液’室溫授拌1夜。反應混合物以2m〇丨/L鹽酸.冲和 後減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑··氯化甲 烷/曱醇mom—s/d精製，得標題化合物（33mg)。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.97-1.08 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.76-2.90 (1H, m), 3.25-3.43 (4H, m), 3.63-3.87 (4H, m), 5. 00-5.10 (3H, m), 6.76-6.88 (1H, m), 6.95-7.23 (6H, m) 實施例6 3-(々-D-咣喃葡萄糖氧基）_4_(2-羥罕基）_5_異丙基_1H_ D比吐 *力:10%鈀碳粉（4〇11^)於4-(2-辛氧基午基）_3_(;5_1)_11比喃 葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-咄唑（2〇0mg)之曱醇（51^)溶液 中，在氫氣體環境下室溫攪拌3小時。濾除不溶物，減壓 濃縮濾液，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氣化甲烷/ 曱醇= 6/1)精製，得標題化合物（i46mg)。 lH-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.09-1.22 (6H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.29-3.45 (4H, m), 3.63-3.88 (4H,m), 5.05-5.12 (1H, bi), 6.66-6.77 (2H, m), 6.90-6.98 (2H, m)

第64頁 1333955 五、發明說明（60) ' 實施例7 4-(2-羥¥基）-1-(2-羥乙基）-5-異丙基勺，2_二氫咄唑_3 酮

在-78°C、氬氣體環境下加正丁基鋰（16m〇1几戊烷溶 液、4. 33mL)於2-辛氧基溴苯（1· 66g)之四氫呋喃（5〇mL)溶 液中’授拌5分鐘。反應混合物加κ 2-笨曱醯氧基乙基） -3-罕氧基-4-甲醯-5-異丙基-1H-咄唑（ 620mg)之四氫二喃 (5mL)溶液後，升溫至〇t，攪拌30分鐘。反應混合物加飽 和氣化銨水溶液後用醋酸乙酯提取。有機液相以無水硫酸 鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶 劑：醋酸乙酯/己烷=1/1〜2/1)精製，得2_{3-辛氧基_4_ [(辛氧基苯基）經曱基]_5_異丙基咄唑-丨-基}乙醇（448mg) 。加10%鈀碳粉（448mg)於上得2-{3 -芊氧基-4-[(辛氧基苯 基）羥曱基]-5 -異丙基咄唑-i-基}乙醇（448mg)之甲醇 (5mL)溶液中’在氫氣體環境下室溫攪拌3小時。濾除不溶 物’減壓餾除濾液中溶劑，得標題化合物（22〇mg)。 4 'h-NMR (CDC 13) δ ppm:

1.35 (6H, d, J=7. 2Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.64 (2H, s), 3.85-4.05 (4H, m), i 6.75-6. 90 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m) 實施例8 4-.( 2 -羥窄基）-卜（2 -羥乙基）-5-異丙基-3-(2, 3,4, 6 -四 -0-乙醯-yS-D-吡喃葡萄糖氧基比。坐 加2mol/L氫氧化鈉水溶液（〇. 81mL)於4-(2 -羥节基）一】

1333955 五、發明說明（61) (2-羥乙基）-5-異丙基-1，2-二氫吡唑-3-酮（90 mg)、乙醯 溴_ a -D-葡萄糖（161mg)、及窄基三正丁基氣化胺㈠^㈣） 之氣化甲烷（5mL)溶液中，室溫攪拌3小時。反應混合物以 胺丙基石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：醋酸乙酯/己烷=丨/丨〜 醋酸乙酷）精製’得標題化合物（35mg)。 H — NMR (CDCI3) δ ppm:

1.16 (3H. d, J=7.2Hz), 1.19 (3H, d, J=7.2Hz), 1.89 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.00-3.20 (1H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.80-4.30 (7H, m), 5.10-5.30 (3H, m), 5.50 (1H, d, J=7.8Hz), 5.60-5.80 (1H, br-s), 6.70-6.85 (2H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m) 管施例9 4-(2-卞氧基笮基）-3-(沒-卩-。比味葡萄糖氧基）一卜（2_經乙 基）_5_異丙基比》坐 加％基溴（20mg)及破酸钟（18mg)於4-(2 -經辛基）-1-(2-技乙基）-5 -異丙基-3-(2, 3, 4,6-四-〇-乙醯_ y5_D_咄喃葡 萄糖氧基）-1Η-咣唑（35mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3mL)溶液 中，室溫攪拌1 4小時。反應混合物注入水中後用醋酸乙酯 提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶 劑。殘渣以石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：己烧/醋酸乙酿 = 1/3〜醋酸乙醋）精製，得4 —(2_辛氧基罕基）_卜（2_羥乙 基）-5-異丙基-3-(2,3,4, 6-四_〇_乙醯-点-D_0比喃葡萄糖 氧基）-1Η_吡唑（33mg)。加甲醇鈉（28%曱醇溶液、9/U)於 此4 (2卞氧基辛基）-i-(2—羥乙基）_5_異丙基_3_(23,4,

1333955 五、發明說明（62) 6_四-〇-乙醯—y5_D-t>比喊葡萄糖氧基）-1H-d比。坐（33mg)之曱 醇（3mL)溶液中，室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物， 殘渣以0DS固相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑：曱 醇）精製，得標題化合物（20mg)。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.00-1.15 (6H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J=5.1, 12.0Hz), 3.75-3.90 (5H, m), 4.07 (2H, t, J=5.9Hz), 5.05-5.20 (3H,m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.55 (5H, m) 實施例10 3- （ 喃葡萄糖氧基）-4-(2-經窄基）-1-(2 -經乙 基）-5-三氟曱基-1H-吡唑 用4-(2-苄氧基芊基）-:1-(2-辛氧基乙基）-3-( /3-D-吼喃 葡萄糖氧基）-5 -三氟曱基-1H- °比唑取代4-(2-苄氧基苄基） -3-(々-Ι) -°比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-吡唑，以同實 施例6之方法合成得標題化合物。 *H-NMR (CD3OD) δ p pm ： 3.25-3.45 (4H, ,),3.65 (1H, dd, ^5.0, 12. 1Hz), 3.75-3.95 (5H, ,),4.20 (2H, t, J-5.9HZ), 5.29 (1H, d, J=7.6Hz), 6.60-6.85 (3H, n,), 6.90-7.05 OH, m) 實施例11 4- (2-¥氧基苄基）-3-( Θ-D-吼喃葡萄糖氧基）-1-(2 -羥乙 基）-5-三氟曱基-1H-咄唑

C:\2D-00DE\91-08\91111430.ptd 第67頁 1333955

五、發明說明（63) 加芊基溴（49mg)及碳酸鉀（43mg)於3-( β -D-咣嗝葡萄糖 氧基）-4-(2-羥窄基）_卜（2-羥乙基）_5-三氟甲基〜1Η〜吼。坐 (lllmg)之Ν，Ν-二甲基甲酿胺（〇.5mL)溶液中，室溫搜摔η 小時。反應混合物注入水中後用醋酸乙酯提取。有機液相 以水洗清，無水硫酸鎂乾燥’減壓餾除溶劑。殘造以石夕膠 管柱層析法（洗出溶劑：氣化甲烷/甲醇=1 〇 / 1〜5 / 1 )精々 製，得標題化合物（108mg)。 *H-NMR (CD3〇D) δ ppm： 3.25-3.45 (4H, m), 3.64 (1H, dd, J=4.5, 12-lHz). 3.80 (1H, dd, 1-1-7, 12.1Hz), 3.85-4.00 (4H, m), 4.20 (2H, t, J=6.〇Hz), 5. 14 (2H, s), 5.31 (1H, · d, J=7.6Hz), 6.75-7.00 (3H, m), 7.05-7.15 〇H, m), 7.25-7.50 (5H, m) 實施例1 2 3-(々-D-n比喃葡萄糖氧基）_4_[2_(3_羥苄氧基）苄基] 異丙基-1 Η - π比0坐 加醋酸3-漠曱基苯基酯〇311]12)及碳酸鉀（1()51]12)於 3-(々-D-吼喃葡萄糖氧基）_4_(2_羥辛基）_5_異丙基_1Η_ 咄唑（150mg)之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（lmL)溶液中，室溫攪拌 1 3小時。反應混合物注入水中後用醋酸乙酯提取。有機液 相j水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽 膠官柱層析法（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=1〇/1〜5/1 )精 製:得4-[2-(3-乙醯氧窄氧基）苄基]_3_ (沒_D_咄喃葡萄 糖氡基）-5 -異丙基-ιΗ_η比唑。加甲醇鈉（28%甲醇溶液、5 "L)於此4-[2-(3-乙醯氧苄氧基）苄基]_3_(石_D 。比喃葡

1333955 五、發明說明（64) 萄糖氧基）-5 -異丙基-1Η-°比唑（12mg)之甲醇（2mL)之溶液 中，室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，殘渣以ODS固 相提取法（洗清溶劑：蒸餾水、洗出溶劑··甲醇）精製，得 標題化合物（8 m g)。 'h-NMR (CD3〇D) <5 ppm: 1.066 (3H, d, J=6.8Hz), 1.072 (3H, d, J=6.8Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 5.00-5.15 (3H, in), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-7.00 (4H, m), 7.00-7.20 (3H, m) 實施例1 3 4-(2- _氧基苄基）-3-( y5-D-qb°南葡萄糖氧基）-1-(3 -經丙 基）-5-三氟甲基-1H-D比。坐 用3 -溴丙-1 -醇取代（2 -溴乙氧甲基）苯，以同參考例1 9 之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3〇D) δ ppm:

1.95-2.10 (2H, m), 3.25-3.45 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.65 (1H, dd, J=4.8, 12.2Hz), 3.80 (1H, dd, 1=2.0, 12.2Hz), 3.90 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=7. 1Hz), 5.14 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 實施例1 4 4-[2-(3-溴窄氧基）辛基]-3-( /3-D -。比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基_ 1 Η - D比0坐

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第69頁 1333955 五、發明說明（65) 用3-( 0-D-DitD南葡萄糖氧基）- 4-(2-經¥基）-5-異丙基 _1Η_ο比唾取代3-( /5-D-0比。南葡萄糖氧基）-4-(2 -經亨基） -1-(2 -經乙基）-5-三氟甲基_1Η-ΠΛ°坐，並用3 -漠苄基漠取 代苄基溴，以同實施例11之方法合成得標題化合物。 *H-NMR (CD3OD) δ ppm： 1.00-1.15 (6H, m), 2.80-2.95 (IH, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.60-3.70 (ΙΗ,πι), 3.75-3.90 (3H, m), 5.05-5. 10 (1H, m), 5. 13 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, s) 實施例1 5 4-[2-(3-氣苄氧基）苄基]-3-( /3-D -吼喃葡萄糖氧基）-5-異丙基_ 1 Η - °比°坐 用3-( /3-D-"比喃葡萄糖氧基）-4-(2 -羥苄基）-5-異丙基 -1H- 〇比°坐取代3-( )5-D-d比°南葡萄糖氧基）-4-(2 -經辛 基）-卜（2-羥乙基）-5-三氟曱基-1H-吡唑，並用3-氯苄基 溴取代苄基溴，以同實施例11之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.00-1.15 (6H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3.60-3.70 (lH.m), 3.75-3.90 (3H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.75-6.90 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45 (1H, s) 實施例1 6 4-[2-(3-氟苄氧基）辛基]-3-( yS-D -吼喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-D比。坐

C:\2D-O0DE\91-08\911I143O.ptd 第70頁 1333955

五、發明說明（66) 用3-(点-D-咄喃葡萄糖氧基）-4-(2-羥苄基）_5_異丙其 -1H-咄唑取代3-(沒-D -吡喃葡萄糖氧基）-4-(2-声爷美）土 1-(2-羥乙基）-5-三氟甲基-1H-0比唑，並用3-氟辛基演取 代芊基溴，以同實施例11之方法合成得標題化合物' 'h —NMR (CD3OD) δ ppm: 1.00-1.10 (6H, m)，2.80-2.95 (1H，m)，3.25-3.40 (4H，m)，3.60-3.70 3.75-3.85 (3H, m), 5.00-5-10 (IH, m), 5.15 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 6.94 (IH, d, J:7.6Hz)，7.00-7.20 (4H，m), 7.25 (1H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.45 (1H, m)

實施例1 7 3-( y?-D-吡喃葡萄糖氧基）-4-[2-(3-羥曱基窄氧基）辛 基]_5 -異丙基-1H - n比。坐

在室溫加3-第三丁基二曱曱矽氧曱基苄基溴（197mg)於 3-( A-D-。比喃葡萄糖氧基）-4-(2 -羥窄基）-5 -異丙基_1H_ 咄唑（1 64mg)及碳酸鉀（1 I5mg)之N, N-二甲基甲醯胺（5mL) 懸浮液中’攪拌2 0小時。反應混合物注入水中後用醋酸乙 酷提取。提取物以水洗清’無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶 劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氯化甲烷/曱醇 = 20/1〜10/1〜5/1)精製’得4-[2-(3-第三丁基二甲甲石夕 氧甲基竿氧基）苄基]-3-(召―D-»比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙 基-1H-"比。坐。在室溫加四正丁基氟化胺（lm〇1/L四氫呋喃 溶液、0.065mL)於上得4-[2-(3-第三丁基二甲甲矽氧甲基 辛氧基）牟基]-3- (/S-D-n比喃葡萄糖氧基）-5_異丙基-1H-咄唑之四氫呋喃（2mL)溶液中，攪拌〗5小時。濃縮反應混

1333955 五、發明說明（67) 合物，殘渣以0 D S固相提取法（洗清溶劑：蒸德水、洗出溶 劑：甲醇）精製，得標題化合物（22mg)。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.06 (3H, d, J=7. 1Hz), 1.07 (3H, d, J=7.1Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 3. 60-3. 70 (1H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 4.62 (2H, s), 5.00-5.10 OH, m), 5.13 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m)； 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.44 (1H. s) 實施例1 8 5-乙基-3-( /3-D-n比喃葡萄糖氧基）-4-(2 -經苄基）-1-(2-經乙基）-1 Η - °比σ坐 用4-(2-笮氧基芊基）-1-(2-苄氧基乙基）-5-乙基-3-(冷-0-°比喃葡萄糖氧基）-11!-'>比唑取代4-(2-苄氧基苄基） _3-(/5-1)-11比°南葡萄糖氧基）-5 -異丙基，以同實 施例6之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm： 0.98 (3H, t, 1-7. 6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.66 (1H, dd, J-5.1, 11.9Hz), 3.69 (2H, s), 3.75-3.90 (3H, m), 4.01 (2H, t, J=5.5Hz), 5.05-5.15 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.90-7.05 (2H, m) 實施例1 9 4-(2-苄氧基芊基）-5-乙基-3_( 比喃葡萄糖氧基）- 1 - (2 -經乙基）-1 Η - °比〇坐 用5-乙基-3-( 々-D-。比喃葡萄糖氧基）-4-(2 -羥笮基）-1

C:\2D-(H)E\91-08\91111430.ptd 第72頁 1333955 五、發明說明（68) -(2 -經乙基）-1Η-°比唑取代3-( yS-D-n比喃葡萄糖氧基）-4-(2-羥¥基）-1-(2-羥乙基）-5-三氟曱基-lH-η比唑，以同實 施例1 1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 2.49 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.45 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J=5.4, 11.8Hz), 3.70-3.90 (5H, m), 3.99 (2H, t, J=5.5Hz), 5.05-5.20 (3H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 OH, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m) 實施例2 0 4-[2-(2-氟爷氧基）窄基]-3-( /5-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1 Η - °比°坐 用3-( /3-D-d比π南葡萄糖氧基）-4-(2 -經爷基）-5-異丙基 -1Η-°比唑取代3-( 比喃葡萄糖氧基）-4-(2 -經笮 基）-1 -(2 -羥乙基）-5 -三氟曱基-1H -吡唑，以同實施例1 1 之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.00-1.10 (6H, m), 2. 75-2.90 (1H, m), 3.25-3.45 (4H, .), 3.60-3.70 (ΙΗ,π,), 3.76 (2H, s), 3.81 (1H, d, ] = 11.6Hz), 5.00-5.15 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.75-6.90 (1H, m), 6.99 (1H, d, J-8.2Hz), 7.00-7.25 (4H, n,), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m) 實施例21 4-(2- ¥氧基¥基）-3-(石-D-吼喃葡萄糖氧基）-5 -三氟甲

第73頁 C: \2D-OODE\91-08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（69) 基_ 1 Η - π比唾 用4-(2 -苄氧基苄基）-5 -三It甲基-1,2 -二氫0比0坐-3-嗣 取代4-(2-芊氧基苄基）-5-五氟乙基-1,2-二氫吡唑-3-酮，以同實施例3之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 3.25-3.38 (4H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.88-3.96 (2H,m), 5.14 (2H, s), 5.16-5.22 (1H, m), 6.68-6.97 (3H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.27-7.45 (5H, m) 實施例2 2 4-(2_爷氧基辛基）-5-乙基-1，2 -二氣°比。坐-3-酮 用3-氧代戊酸曱酯取代4, 4-二甲基-3-氧代戊酸曱酯， 以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDC 13) δ ppm: 1.05 (3H, t, J=7.6Hz), 2.44 (2H, q, J=7.6Hz), 3.73 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.83-6.93 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.28-7.48 (5H, m) 實施例2 3 4-(2-苄氧基芊基）-5-甲氧曱基-1,2-二氫吼唑-3 -酮 用4-曱氧基-3-氧代丁酸曱酯取代4, 4-二甲基-3-氧代 戊酸甲酯，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) <5 ppm: 3.19 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.23 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.28-7.47 (5H, m) ·

第74頁 C:\2D-C0DE\91-08\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（70) 實施例2 4 4 - [2-(2-氣爷氧基）辛基]-5 -三IL甲基-1,2 -二氫0比0坐-3-酮 用4,4,4一三氟基一 3-氧代丁酸乙酯取代4,4_二甲基_3_氧 代戊酸曱酯，並用[2-(2 -氣苄氧基）苯基]曱醇取代（2-苄 氧基苯基）曱醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 3.73 (2H, br-s), 5.15 (2H, s), 6.85-7.55 (8H, m) 實施例2 5 4-[2-(3 -氯窄氧基）辛基]-5-三氣曱基-1，2-二氫0比0坐-酮 用4,4,4-三氟基-3-氧代丁酸乙酯取代4,4一二甲基-3 -氧 代戊酸甲酯，並用[2-(3-氯苄氧基）苯基]曱醇取代（2-苄 氧基苯基）甲醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm： 3.78 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.85-7.45 (8H, m) 實施例2 6 4-[2-(4，氯窄氧基）爷基]-5-三氟曱基-1, 2 -二氫°比。坐-3-酮 用4,4,4_三氟基一 3_氧代丁酸乙酯取代4,4_二曱基_3_氧

C: \2D-(X»E\91 -08\91111430.ptd 第75頁 1333955 五、發明說明（71) 代戊酸曱酯，並用[2-(4-氯苄氧基）苯基]曱醇取代（2-苄 氧基苯基）甲醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 *H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.77 (2H, s), 5. 15 (2H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7. 19-7.28 (2H, m), 7.37-7.44 '(4H, m) 實施例2 7 4-(2-甲氧甲氧辛基）-5-三氟甲基-1,2-二氫p比0坐-3-酮 用4,4,4-三氟基-3-氧代丁酸乙酯取代4, 4-二曱基-3-氧 代戊酸曱酯，並用（2-曱氧曱氧苯基）曱醇取代（2-苄氧基 苯基）曱醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) δ ppm: 3.51 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7. 13-7. 18 (1H, m) 實施例2 8 4-(2-苄氧基苄基）-3-( ；5-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-曱氧曱 基-1 Η - °比。坐 用4-(2-苄氧基苄基）一 5-曱氧甲基-1,2 -二氫咄唑-3 -酮 取代4-(2-苄氧基爷基）-5 -異丙基-1,2 -二氫咄唑-3 -酮， 以同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 3.12 (3H, s), 3.28-3.40 (4H, m), 3.62-3.67 (iH, m), 3.76-3.83 (3H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 5.03-5.10 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.93-6.98 (IH, m)t 7.07-7.17 (2H, m), 7.27-7.43 (5H, m)

C: \2D-CXDE\9] -08\9111 ]430.ptd 第76頁 1333955 五、發明說明（72) 實施例2 9 4-[2-(2-氣爷氧基）窄基]-3-( 々-D- »比喃葡萄糖氧基）-5-三氟曱基-1H-咄唑 用4-[2-(2 -氣辛氧基）爷基]-5 -三氟J曱基-1,2 -二氫0比 。坐-3_嗣取代4_(2-节氧基辛基）_5_五氣乙基_1, 2 -二氫D比 唑-3-酮，以同實施例3之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3〇D) <5 ppm: 3.24-3.42 (4H，m)，3.60-3.69 (1H, m)，3.75-3.83 (1H，m)，3.90-4.00 (2H，m)， 5.15-5.30 (3H, m), 6.78-6.96 (3H, m), 7.08-7.16 (1H, m), 7.27-7.55 (4H, m) 實施例3 0 4-[2-(3-氣笮氧基）苄基]-3-( yS-D-«比喃葡萄糖氧基）-5-三氤曱基-1 Η-吡唑 用4-[2-(3 -氯苄氧基）牟基]-5 -三氟曱基-1,2-二氫吡唑 -3 -酬取代4-(2 -窄氧基爷基）-5 -五氣乙基-1, 2 -二氮。比。坐 -3 -酮，以同實施例3之方法合成得標題化合.物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 3.23-3.38 (4H, m), 3.55-3.98 (4H, m), 5.04-5.30 (3H, m), 6.75-6.95 (3H, m), '7.03-7.14 (1H, m), 7.23-7.45 (4H, m) 實施例3 1 4-[2-(4-氯苄氧基）苄基]-3-( yS-D -吼喃葡萄糖氧基）-5-三氟曱基-1H-吡唑 用4-[2-(4-氯苄氧基）苄基]-5 -三氟曱基-1,2-二氫。比唑

C:\2D-TODE\91-08\91111430.ptd 第77頁 1333955 五、發明說明（73) -3 -酮取代4-(2-苄氧基苄基）-5-五氟乙基-1，2 -二氫°比°坐 -3 -酮，以同實施例3之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 3.20-3.40 (4H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 3.88-3.96 (2H,m), 5.10 (2H, s), 5.10-5.30 (1H, m), 6.77-6.96 (3H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.32-7.42 (4H, m) 實施例3 2 4-(2-辛氧基苄基）-5-乙基-3-( /3-D-。比喃葡萄糖氧基）-1Η -0比。坐 用4_(2_辛氧基窄基）-5-乙基-1，2 -二氫D比0坐-3-酮取代 4-(2-苄氧基苄基）-5 -異丙基-1，2 -二氫吼°坐-3-酮，以同 實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.97 (3H, t, J=7.6Hz), 2.38 (2H, q, J=7.6Hz), 3.25-3.40 (4H, m), 3.61 3. 67 (1H, m), 3. 75-3. 87 (3H, m), 5. 02-5. 10 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6. 79-6. 86 (1H, m), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.27-7.47 (5H, m). 實施例3 3 4-(2-亨氧窄基）-5-五氟乙基-1，2 -二氫11比0坐-3-酮 用4,4, 5, 5, 5 -五氟基-3-氧代丁酸乙酯取代4,4-二甲基 -3 -氧代戊酸曱酯，以同實施例1之方法合成得標題化合 物。 'h-NMR (CDC 1 3) <5 ppm: 3.78 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.32-7.46 (5H, m)

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第78頁 1333955 五、發明說明（74) 實施例34 4-(2-曱氧甲氧辛基）-3-( /3-D-"比喃葡萄糖氧基）-5-三氟 甲基-1 Η - °比。坐 用4-(2-曱氧曱氧苄基）-5 -三氟甲基-1，2 -二氫吡唑-3- 嗣取代4-(2_辛氧基辛基）-5-五氟乙基-1，2-二氫°比。坐- 3- 酮，以同實施例3之方法合成得標題化合物。 -'h-NMR (CD3OD) δ ppm： 3.27-3.40 (4H, π,), 3.42 (3H, s), 3.64-3.72 (1H, m), 3.80-3.93 (3H, m), 5.16-5.30 (3H, m), 6.83-7.14 (4H, m) 實施例3 5 4-(2-辛氧基辛基）-5-第三丁基石-卩-吼。南葡萄糖氧 基）-1 Η - °比。坐 用4_(2_节氧基辛基）-5-第三丁基-1,2 -二氫0比口坐-3-酮 取代4-(2-芊氧基窄基）-5 -異丙基-1,2 -二氫吡唑-3 -酮， 以同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.19 (9H, s), 3.27-3.35 (3H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.93 (2H, s), 5.05-5.10 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.75-6.82 (1H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.43-7.49 (2H, m) 實施例3 6 5 -異丙基-4-(2 -苯氧甲基芊基）-1,2 -二氫吼唑-3 -酮 用4-曱基-3 -氧代戊酸乙酯取代4 ,4-二曱基-3-氧代戊酸

第79頁 C:\2D-OODE\91-O8\91111430.ptd 1333955 五、發明說明（75) 曱酯，並用（2-苯氧曱基苯基）曱醇取代（2-苄氧基苯基）曱 醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDC 13) δ PPm： 1.12 (6H, d, J-7.0HZ), 2.99 (1H, heptet, I=7.0Hz), 3.81 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.93-7.04 (3H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.42-7.47 (1H, m) 實施例3 7 5 -異丙基-4-(2 -苯氧基辛基）-1，2 -二氫吡唑-3 -酮 用4-曱基-3-氧代戊酸乙酯取代4, 4-二甲基-3-氧代戊酸 曱酯，並用（2-苯氧基苯基）曱醇取代（2-苄氧基苯基）曱 醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDC 1 3) (5 ppm: 1.12 (6H, d, J=7.0Hz), 2.93 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.72 (2H, s), 6.85-7.15 (6H, m), 7.24-7.33 (3H, m) 實施例3 8 5 -異丙基-4-[2-(2-曱苄氧基）苄基]-1,2 -二氫吡唑-3 -酮 用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯取代4, 4-二曱基-3 -氧代戊酸 曱酯，並用[2-(2-曱苄氧基）苯基]甲醇取代（2-苄氧基苯 基）曱醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) <5 ppm:

1.09 (6H，d,】=7·〇Ηζ)，2.40 (3H，s)，2.90 UH，heptet，】=7.0Hz)，3.72 (2R s), 5.09 (2H, s), 6.85-6.96 (2H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 7.42-7.45 (1H, m 實施例3 9

C:\2D-C0DE\91-08\91111430.ptd 第80頁 1333955 五、發明說明（76) 5 -異丙基-4-[2-(3-曱罕氧基）苄基]-1,2 -二氫吡唑-3 -酮 用4-曱基-3 -氧代戊酸乙酯取代4 ,4-二曱基-3-氧代戊酸 甲酯，並用[2-(3-甲苄氧基）苯基]甲醇取代（2-苄氧基苯 基）曱醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.10 (6H, d, J=7.0Hz), 2.38 (3H, s), 2.93 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.75 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.10-7.33 (6H, m) 實施例4 0 5 -異丙基-4-[2-(3-甲氧苄氧基）¥基]-1，2 -二氫吡唑-3- 酮 用4-曱基-3-氧代戊酸乙酯取代4, 4-二曱基-3-氧代戊酸 曱酯，並用[2-(3-甲氧芊氧基）苯基]曱醇取代（2-苄氧基 苯基）曱醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.11 (6H, d, J = 7.0Hz), 2;95 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.83-6.92 (3H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m) 實施例41 5 -異丙基- 4- [2-(四氫D比喃氧基）节基]-1，2 -二氫°比0坐 -3-酮 用4-曱基-3-氧代戊酸乙酯取代4, 4-二甲基-3-氧代戊酸 曱酯，並用[2-(四氫吡喃-4 -氧基）苯基]曱醇取代（2-苄氧 基笨基）甲醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。

C:\2D-a»E\91-08\91111430.ptd 第81頁 1333955 五、發明說明（77) 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1.15 (6H, d, J = 7.0Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.93 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.57-3.65 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.96-4.03 (2H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.03-7.14 (2H, m) 實施例4 2 4-[2-(3-曱辛氧基）窄基]-3-(yS-D-nb喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H- B比0坐 用5 -異丙基-4-[2-(3-曱苄氧基）芊基]-1，2-二氫吡唑 -3_嗣取代4_(2_节氧基辛基）_5_異丙基-1，2 -二氮σ比。坐-3 -酮，以同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.01-1.10 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.81-2.92 (IH, m), 3.23-3.50 (4H, in), 3.60-3.85 (4H, m), 5.03-5.10 (3H, m), 6.77-6.84 (1H, m), 6.90-7.30 (7H, m) 實施例4 3 3-(々-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-4-[2-(3-曱氧苄氧 基）芊基]-1 Η-。比唑 用5 -異丙基-4-[2-(3-曱氧¥氧基）苄基]-1,2 -二氫吡唑 -3 -酮取代4-(2 -苄氧基苄基）-5 -異丙基-1,2 -二氫吡唑-3-酮，以同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.93-0.98 (6H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.53-3.60 (2H,m), 3.65-3.73 (5H, m), 4.95-5.03 (3H, m), 6.67-7.01 (7H, m), 7.14-7.21 (]H, m)

C: \2D-00DE\91-08\91111430.ptd 第82頁 1333955 五、發明說明（78) 實施例4 4 3-( /9-D-吡喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-[2-(四氫吼喃- 4-氧基）苄基]-1H-。比唑 二氫 氫。比 用5 -異丙基-4-[2-(四氫0比喃-4-氧基）苄基]-1，2 吡唑-3 -酮取代4-(2- ¥氧基苄基）-5 -異丙基-1，2-二 唑-3-酮，以同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.96-1.08 (6H, η), 1.63-1.75 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.72-2.83 (lH.tn), _ 3.17-3.33 (4H, m), 3.43-3.92 (8H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 4.92-5.01 (1H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 6.82-7.03 (3H, in) 實施例4 5 3-(《-D-n比喃葡萄糖氧基）-5 -異丙基-4-(2 -苯氧曱苄基） _ 1 Η - 0比0坐 用5 -異丙基-4-(2-苯氧曱苄基）-1,2 -二氫咣唑-3 -酮取 代4-(2_节氧基爷基）-5 -異丙基-1,2 -二氫°比〇坐-3-酿]，以 同實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.05-1. 15 (6H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.27-3.40 (4H, m), 3.60-3.66 (lH,m), « 3.75-3.93 (3H, m), 5.02-5.20 (3H, in), 6.90-7.04 (3H, m), 7.08-7.31 (5H, m), 7.38-7.43 (1H, m) 實施例4 6 3-(沒-D-"比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-4-( 2-苯氧苄基）-1 Η - D比0坐 用5 -異丙基-4_(2 -苯氧罕基）_1，2 -二氫°比0坐-3 -酮取代

C: \2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第83頁 1333955 五、發明說明（79) 4_(2-窄氧基窄基）-5 -異丙基-1,2 -二氫0比0坐-3-嗣，以同 實施例2之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.08-1.17 (6H, m), 2.85-2.95 (IH, m), 3.27-3.45 (4H, m), 3.64-3.88 (4H,m), 5.07-5.13 (1H, m), 6.83-6.95 (3H, m), 7.03-7.38 (6H, m) 實施例4 7 4-[2-(2,5-二曱苄氧基）苄基]-5 -異丙基-1,2-二氫吡唑 _ 3 _飼 用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯取代4, 4-二曱基-3-氧代戊酸 甲酯，並用[2-(2, 5 -二甲苄氧基）苯基]曱醇取代（2-苄氧 基苯基）甲醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 h-NMRKDCli^ppm: 1.07 (6H, d, J-7.0HZ), 2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.88 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.72 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85-6.96 (2H, m), 7.05-7.19 (5H, m) 實施例48 4-(2-辛氧基窄基）-5 -異丙基-1，2-二氫口比〇坐-3-酮 用4-曱基-3 -氧代戊酸乙酯取代4 ,4-二甲基-3 -氧代戊酸 曱酯，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 *H-NMR (CDCI3) <5 ppm: 1.12 (6H, d，J=7.0Hz), 2.95 (1H, heptet, J=7.0Hz), 3.75 (2H，s)，5.13 (2H’ s), 6.87-6.94 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.30-7.47 (5H, m) 實施例49

C:\2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第84頁 1333955 五、發明說明（80) 4-(2-苄氧基苄基）-5 -三氟曱基-1，2 -二氫。比唑-3 -酮 用4, 4,4_三氟基-3-氧代丁酸乙酯取代4,4 -二曱基-3-氧 代戊酸曱酯，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDC13) (5 ppm: 3.77 (2H, s), 5. 18 (2H, s), 6.98-7.06 (2H； m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.39-7.48 (5H, m) 實施例5 0 4-(2 -環己氧基辛基）-5 -異丙基-1, 2 -二氫吡唑-3 -酮 用4-甲基-3-氧代丁酸乙酯取代4 ,4 -二曱基-3-氧代戊酸 曱酯，並用（2 -環庚氧基苯基）曱醇取代（2 -苄氧基苯基）曱 醇，以同實施例1之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CDCI3) <5 ppm: 1.18 (6H, d, J=7.0Hz), 1.40-1.90 (10H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.01 (lH.heptet, J=7.0Hz), 3.68 (2H, s), 4.45-4.55 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 實施例5 1 4-（2_環己氧基辛基）-3-( 南葡萄糖氧基）-5 -異丙 基-1 Η -吼〇坐 用4-(2 -環庚氧基苄基）-5 -異丙基-1Η-咄唑取代4-[2-(2,5 -二甲苄氧基）芊基]-5 -異丙基-1，2 -二氫吡唑-3 -酮， 以同實施例5之方法合成得標題化合物。 'h-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.95-1.10 (6H, m), 1.30-1.80 (10H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.15-3.35 (4H, m), 3.50-3.75 (4H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4. 95-5. 00 (1H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 6.85-7.05 (2H, m)

C: \2D-OODE\91-08\91111430.ptd 第85頁 1333955 五、發明說明（81) 試驗例1 抑制人SGLT1活性作用確認試驗 (1) 選殖人SGLT1及重組表現載體 將人小腸來源之全RNACtotal RNAKOri gene公司製品） 以oligo dT(寡聚去氧胸苷）為引子（primer)反轉錄，製成 PCR (Polymerase Chain Reaction、聚合酶鏈鎖反應）放 大用〇0—基因庫。以此〇0“基因庫為模板（七6111?1316)用 PCR 法放大Hediger 等報告之人 SGLT1 (ACCESSION : M24 84 7) 第1至第200 5驗基序列（base sequence)，並插入pcDNA3. 1 _ (-)(Invi trogen公司製品）之多選殖部位。插入之dna鹼基 序列與己報告者完全相同。 (2) 確立人SGLT1安定表現株 人S G L T1表現載體以S c a I消化成直鏈狀D N A後以脂轉染法 (1ipo-fection) (Ef fectene Transfection Reagent ： QIAGEN)導入CH0-K1 細胞中。以lmg/mL G418 (LIFE T E C N 0 L 0 G IE S公司製品）獲得新徽素耐性細胞株，用後述方 法測疋曱基-o;-D_ I]萄糖"比味誓之攝取（inc〇p0rati〇n)活 性。選取顯示最大攝取活性株定名為CS1 - 5-11 D，隨後在 _ 20 0 // g/mLG418存在下培養。

(3 )測定抑制甲基-a - D-葡萄糖》比喃苷（α _mg )之攝取活性 CS1 -5 - 11 D細胞株以每孔3 X 1 04個濃度接種於96孔微量 培養板，經培養2日後供攝取試驗之用。攝取用緩衝液（含 140mM氣化鈉、2mM氣化鉀、lmM氣化鈣、氣化鎂、5mM

C: \2D-0M)E\91 -〇8\91111430.ptd 第86頁 1333955 五、發明說明（82) 三羥曱基胺基曱烷、10mM 2-[4-(2 -羥乙基）-1-哌啶醯]乙 磺酸，pH7. 4)含有非放射性標識α -mg(Sigma公司製品）與 Ci4 標識 α-MG (Amersham Pharmacia Biotech 公司製品）之 混合物’其最終濃度調整為1 mM。供試化合物溶解於二甲 亞颯，用蒸餾水適當稀釋後添加於含lmM a -MG之攝取用緩 衝液即成測定用緩衝液。對照組測定用緩衝液不含供試化 合物，而基礎攝取測定用緩衝液則以1 4〇mM氯化膽鹼取代 氯化鈉。去除上述培養板各孔中之CS-1培養基，每孔加 1 80 // L·前處理用緩衝液（不含α -mg之基礎攝取測定用緩衝 液）’於37 C靜置10分鐘。此操作再重複1次後，去除前處 理用緩衝液’每孔各加7 5 // L測定用緩衝液與基礎攝取用 緩衝液，於3 7 °C靜置。1小時後去除測定用緩衝液，每孔 以1 8 0以L清洗用緩衝液（含1 〇—非放射性標識α -mg之基礎 攝入測定用緩衝液）洗清2次。其次每孔加75仁L 0. 2mo 1 /L 氫氧化鈉以溶解細胞，移此細胞溶液於PiC0_Plate (Packard‘公司製品、微微量培養板）。加150 Μ 1 c r 〇 s c i n t - 4 0 (P a c k a r d公司製品、樣品稀釋計數用溶 液）後’以微量閃爍計數器TopCount (Microscintillation counter 、 Packard 公司製品）測定 放射活性。對照組之攝取量減去基本攝取量之值為1 〇 〇 %， 計异供試化合物各濃度之曱基-a-D-葡萄糖〇比喃苷攝取 量。以羅傑氏標繪圖法（R〇ge t ’ s p 1 〇 t )計算供試化合物抑 制攝取曱基-α-D-葡萄糖吼喃苷50%之濃度（ic5Q值）。結果 如下列表1所示。

C:\2D-O0DE\91-08\9llll43O.ptd 第87頁 1333955 五、發明說明（83) [表1 ] 供試化合物 IC50 值（nM) 實施例 2 _ 18 實施例 9 8 實施例11 13 實施例1 2 35 實施例1 3 30 實施例1 5 1 實施例1 9 80 實施例21 14 實施例51 194 試驗例2 大白家鼠之抑制血糖值上升作用確認試驗 (1 )製作模擬糖尿病實驗大白家鼠 ίο週齡大白家鼠以腹腔内投與煙醯胺（ 230mg/kg)，經15 分鐘後在乙趟麻醉下由尾靜脈注射鏈脲黴素（65mg/kg)。 上述投藥2週後將大白家鼠絕食約5小時，進行葡萄糖負荷 (2 mg/kg)試驗。選取15分鐘後血漿中葡萄糖濃度表現250 〜450mg/dL之動物，供下述液體飼料負荷試驗。 (2 )液體飼料負荷試驗 模擬糖尿病實驗大白家鼠絕食約1 6小時後投藥，投藥組 經口投與懸浮於〇. 5%羧甲基纖維素（CMC)之供試藥物 (1 Omg/kg)，對照組則僅經口投與〇. 5%CMC。投藥直後再經 口投與I5kcal/kg液體飼料（東方Oriental酵母工業公司製

C:\2D-C0DE\91-08\91111430.pld 第 88 頁 1333955 五、發明說明（84) 品、No_ 0 38、對照組含糊精•麥芽糖）^投藥直前及投藥 後定時由尾動脈進行採血，並立即以肝素處理。血液經遠 心分離後分取血漿，定量葡萄糖濃度。投藥直前（〇小時） 及投藥後0 · 5小時、1小時之血漿中葡萄糖濃度如表2所 示。表中數據以平均值±標準誤差表示。 [表2] 供試化合物 血漿中葡萄糖濃度（mg/dL) 0小時 0. 5小時 1小時 對照組 132 ± 7 254 ± 16 291 ± 21 —' 實施例 2 126 ± 7 194± 7 219 ± 16 試驗例3 '-一~ 急性毒性試驗 雌性17週齡C57BL/6J品種小家鼠（日本可麗亞製，體重 20〜23kg，1組5隻）經絕食4小時後，以lg/kg用量經口投 與懸洋於0. 5%羧甲基纖維素鈉之供試化合物，觀8 時。其結果如表3所示。 y' [表3] 供試化合物 死亡例 實施例 2 L_ 0/5 【產業上利用之可能性]

本發明之上述以—般式（1 )代表之吼味葡萄糖氧A „比唑 容許之鹽或其前驅藥表現抑制：觀1 值之上升尤根據上述之作用機制延遲糖質之吸收應有

C: \2D-OODE\9]-08\91111430.ptd 第89頁 1333955 五、發明說明（85) 用於改正飯後之高血糖。因此，依據本發明，可提供優良 之糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症等因高血糖症所引起 疾病之預防或治療劑。又本發明之上述以一般式（Π )及 (I I I )代表之苄基吡唑衍生物及其鹽為製造上述以一般式 (I )代表之吼喃葡萄糖氧基吼唑衍生物時之重要中間體， 經該化合物即可容易製造本發明之上述以一般式（I )代表 之°比°南葡萄糖氧基°比°坐衍生物。

C:\2D-OODE\91 -08\91111430.ptd 第90頁 1333955 圖式簡單說明

C: \2D-a»E\91-08\91111430.ptd 第91頁

Claims (1)

1. 葡萄糖氡“， 或其藥理學容許之 以下列一般式代表：

   [式中之R1為氫原子 表之基， 或羥（G-6烷基）基 T為以下列一般式代

   \為Cl-6烷基、鹵代烷基）基或c =以一般式-A-RH式中a為-0CH2、，1、6境氧（Cy烷基）基，於 環烧基或可具有i〜3個由_素2原子R3為Ca_7環烷基、（：3 7雜 烧氡基及羥（Cw烷基）基中選取同、輕基、C,—6烷基、Cw 代基之芳基）代表之基]。 或不同種之基作為取 2.

   ‘種醫藥組成物，其特徵為. 項之吼喃葡萄糖氧基吡唑衍生物或申請專利範圍第！ 效成分，係為用於飯後高血糖的改正=理學容許之鹽為; m 或抑制血糖值上升- 因南血糖症所引起疾病之預防或治療藥。

   _ 案號 91111430 六、申請專利範圍 Η 曰 修正 3. 如申請專利範圍第2項之鑿越〜丄 症所引耜也由a山k 〇 通市組成物，其中因高血糖 征尸；r引起疾病為由糖尿病、 胰島本rk、广地A & 糖尿病性併發症、肥胖症、高 厥《7 ；r、血症、糖代謝異常、古 三酸甘喃萨厶β 冋月日血症、高膽固醇血症、高 症、古'曰；正、月曰肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化 父=in性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風 所組成群中選取之疾病。 其中因高血糖 其中因高血糖 其中因高血糖 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物 症引起之疾病為糖尿病。 5. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物 症引起之疾病為糖尿病性併發症。 6. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物 症引起之疾病為肥胖症。 7. 種申凊專利範圍第1項之"比喃葡萄糖氧基吡唑衍生 物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造用於飯後高 血·糖之改正或抑制血糖值上升的因高血糖症所引起疾病之 預防或治療用醫藥組成物。 第93頁 91111430(替換）-2.ptC